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ASPECTOS NUTRIGENTICOS E

NUTRIGENMICOS NO
CNCER

Expresso Gnica

Como os nutrientes influenciam o funcionamento dos genes?


Como a dieta interage com o genoma?

Como os genes podem afetar a forma pelo qual o corpo aproveita a


comida?

Resumindo...
NUTRIGENTICA
+
NUTRIGENMICA

Quais os componentes alimentares


que efetivamente fazem bem, por
que e para quem eles funcionam?

Prncipios da nutrigenmica e nutrigentica


Os componentes da dieta atuam no genoma humano, direta ou
indiretamente, alterando a expresso gnica
Sob certas circunstncias, e em alguns indivduos, a dieta pode ser um

fator de risco srio para algumas doenas


Alguns genes regulados pela dieta (polimrficos e suas variantes
normais) provavelmente desempenham um papel no desenvolvimento de
doenas crnicas
Influencia da dieta sobre a sade depende do constituio gentica de
cada indivduo

Os hbitos alimentares so reconhecidos como um


importante fator ambiental que influencia o risco e o
comportamento do tumor
Embora alguns pesquisadores tenham estimado que cerca de
30% a 40% de todos os casos de cncer se relacionam com
hbitos alimentares, a percentagem real altamente
dependente dos alimentos consumidos e o tipo especfico de
cncer
Compostos que abrangem categorias to diversas como minerais,
aminocidos, hidratos de carbono, cidos graxos, carotenides,
flavonides, terpenos, glucosinolatos, isotiocianatos, etc..
podem influenciar mltiplas vias envolvidas com o cncer,
que podem atuar de forma aditiva ou sinrgica quando
combinados com a dieta humana.

A relao entre dieta e cncer tem avanado nos ltimos anos, mas
permanence no muito esclarecida com respeito aos componentes da
dieta no risco e preveno do cncer
Evidncias dos resultados dos estudos de clinical trials, observaes
epidemiologicas, modelos pr-clnicos, e sistemas de cultura de
clulas tem fornecido conhecimento sobre a biologia da preveno do
cncer

O sequenciamento do genoma humano abriu a porta para uma nova


fase da cincia nutricional
Existem tambm muitos avanos de conhecimento do controle da
expresso gnica que pode esclarecer o desenvolvimento do cancer,
incluindo mecanismos que regula a estrutura da cromatina,
processos epigenticos, fatores de transcrio e RNAs no
codificante que sugerem evidncias que fatores ambientais, tais
como a dieta, inflencia estes processos.

O conhecimento sobre como a dieta induz as respostas fenotpicas depende:


perfil gentico individual (nutrigentica)
expresso de genes (nutrigenmica e transcriptmica)
alteraes nas quantidades e atividades de protenas (protemica)
mudanas em compostos de baixo peso molecular (metabulmica)

coletivamente conhecidos como "omics"


importante na identificao de pessoas que respondem das que
no respondem a determinada dieta

O estudo da nutrigenmica tem o potencial para identificar


quais os componentes dos alimentos trazem consequncias
positivas ou negativas e esclarece os mecanismos de ao
e, mais importante ainda, quando que os alimentos podem
ser manipulados para reduzir o risco de cncer

Desvendar os efeitos de componentes bioativos dos alimentos


nos genes e suas protenas codificadas, bem como identificar
influncias genticas na dieta essencial para identificar
aquelas pessoas que sero beneficiadas daquelas que no
sero em relao as estratgias para a preveno do cncer

Biomarcador: qualquer substncia, estrutura ou processo


que pode ser monitorado em tecidos ou fluidos que avalia a
incidncia ou comportamento biolgico de uma doena.

Biomarcadores so necessrios para avaliar de forma


confivel a "ingesto ou exposio a um alimento especfico
em um ou mais "efeitos" biolgicos especficos, e
efetivamente prev a suscetibilidade individual

Interrelao entre exposio, efeito e suscetibilidade dos biomarcadores


com risco de doena. Fatores de suscetibilidade podem agir,
positivamente ou negativamente, na relao entre os efeitos da exposio
da dieta e na sade

Vrios processos celulares podem explicar a resposta aos


componentes bioativos dos alimentos na comida ou suplementos
dietticos influenciando o crescimento do cncer e/ou o
comportamento do tumor

A capacidade de vrios nutrientes


influenciar o mesmo ou mltiplos
processos biolgicos levanta
questes sobre possveis
sinergias ou interaes
antagnicas que podem ocorrer
dentro e entre os alimentos

INSTABILIDADE DO DNA
Agentes endgenos, incluindo agentes metilantes e espcies reativas de
oxignio podem levar a danos no DNA.

Alguns nutrientes, como cidos graxos insaturados e ferro, podem


influenciar esse processo promovendo a formao de agentes nocivos,
enquanto outros componentes, tais como alguns flavonides e folato, podem
funcionar para melhorar os mecanismos de reparo.

Ex: fraces aquosas de pimenta Fushimi aumenta o reparo contra


os dmeros de pirimidina de ciclobutano induzidos por radiao
ultravioleta em fibroblastos humanos (Nakamura et al., 2005) e o
consumo de kiwis aumentou a capacidade de reparo do DNA em
linfcitos humanos (Freese, 2006).

INSTABILIDADE DO DNA
Outros dados apontam para o papel crucial do folato na
manuteno da sntese normal do DNA e reparo (Beetstra et al.,
2005; Friso, 2005).
Componentes dietticos que removem as espcies reativas de
oxignio, como os flavonides, vitaminas E e C e isotiocianatos tm
demonstrado estimular o reparo de danos oxidativos ao DNA.
A suplementao diettica com cenouras cozidas aumentou o
reparo de 8-oxodG (um indicador de danos oxidativos no DNA) em
glbulos brancos, enquanto que uma quantidade semelhante de caroteno e -caroteno fornecido como cpsulas no teve efeito
(Astley et al., 2009)
Alguns componentes dietticos tambm podem retardar o reparo
como foi sugerido aps a exposio ao lcool (Hong et al., 2005)

PROLIFERAO CELULAR E APOPTOSE


Alteraes no reparo do DNA, progresso do ciclo celular e
apoptose so alvos moleculares importantes dos componentes da
dieta na preveno do cncer
Os componentes da dieta que modulam a proliferao celular
incluem compostos fenlicos, tais como genistena e 3-galato de
epigalocatequina, que provocam a parada do ciclo celular pela
induo de CDI (p21 e p27) e a inibio de CDK4, CDK2, ciclina D1 e
ciclina E (Agarwal, 2000).

Os isotiocianatos tambm podem induzir a expresso de p21 e inibir


a proliferao celular no ponto de controle G2-M (Visanji, 2004).
Compostos alil sulforoso bloqueiam o ciclo celular na fase G2 / M
presumivelmente pela inibio da atividade de p34 (cdc2) quinase por
meio de alteraes na formao de complexos de ciclina e
hiperfosforilao (Knowles et al., 2000).

PROLIFERAO CELULAR E APOPTOSE


Muitos alimentos da dieta que previnem o cncer (selnio,
epigalocatequina-3-galato, isotiocianato de feniletil, cido retinico,
sulforafano, curcumina, apigenina, quercetina e resveratrol) induzem a
apoptose (Martin, 2006; Hu and Hong, 2004).
Compostos da dieta geralmente induz stress oxidativo, com baixa
regulao das molculas anti-apoptoticas, tais como Bcl-2 ou Bcl-x,
e aumento da expresso das molculas pr apoptticas, tais como
Bax ou Bak (Chen e Kong, 2005).

As protenas alvos comuns do ciclo celular e apoptose


(biomarcadores) relevantes para a patognese do cncer podem ser
teis no apenas para o diagnstico, mas tambm para o
desenvolvimento de estratgias preventivas, incluindo mudanas na
dieta.

ANGIOGNESE
A preveno da formao de novos vasos sanguneos resulta na
reduo do tamanho do tumor e metstase e outro mecanismo
pelo qual os componentes da dieta inibem o crescimento tumoral.
Os componentes da dieta que inibem a angiognese incluem cidos
graxos poli-insaturados, linhaa, polifenis como epigalocatequina-3galato, resveratrol, curcumina e genistena (Dulak et al., 2005).
O extrato polifenlico de uva vermelha na pele inibe a angiognese
no modelo de Matrigel, diminui a motilidade basal de clulas
endoteliais e tumorais e reverte o efeito quimiosttico de S1P e
VEGF das clulas humanas de fibrosarcoma HT-1080, glioblastoma
U-87 e clulas de meduloblastoma DAOY (Barthomeuf et al., 2006).

Uma variedade de nutrientes pode influenciar uma srie de alvos


intracelulares chaves que esto associados com o cncer.
Os componentes bioativos dos alimentos servem como reguladores
da expresso de genes e/ou modulam produtos gnicos.
A anlise microarray pode identificar genes e eventos relacionados
importantes que so alterados e podem, portanto, servir como
biomarcadores moleculares e/ou auxiliar na identificao e
caracterizao das vias moleculares bsicas influenciadas pelos
componentes alimentares.
As alteraes da expresso gnica nos leuccitos humanos aps o
consumo do caf da manh rico em protenas ou com alto teor de
carboidratos demonstraram o potencial do perfil de expresso gnica
para estudar os efeitos da dieta no sangue (van Erk et al., 2006).

BIOMARCADORES DE SUSCETIBILIDADE
A suscetibilidade ao cncer e a resposta aos componentes da
dieta podem ser influenciadas pelos genes de um indivduo,
exposies ambientais e estado fisiolgico.

Alguns dos polimorfismos que ocorrem em sequncia codificante dos


genes so de particular interesse porque podem causar uma
substituio de aminocidos e, portanto, alterar a funo biolgica de
uma protena.

INTERAO GENE NUTRIENTE


SNP no gene MTHFR que codifica a metilenotetrahidrofolato reductase
Substituio de T por C no codo 677 (substituio alanina com valina)
converso de 5,10-metilenotretrahidrofolato para 5metilenotetrahidrofolato (forma de folato que circula no plasma)

Indivduos com este polimorfismo parecem que tem que


aumentar a ingesto de folato e riboflavina na dieta

Vrios estudos epidemiolgicos analisaram a freqncia de SNP e o


status do folato em relao ao risco de cncer colorretal e a maioria,
mas no todos, sugerem que o gentipo TT est associado com risco
diminudo, particularmente em combinao com alto folato na dieta.
(revisado por Ulrich et al., 2005)

INTERAO GENE NUTRIENTE

Estudo caso-controle verificou que a glutationa peroxidase 1


(gene hGPX1), uma enzima dependente de selnio envolvida
na destoxificao do perxido de hidrognio, possui um
polimorfismo que exibe uma substituio de prolina para leucina
no codon 198.

Este polimorfismo conferiu um risco relativo para cncer


de pulmo de 1,8 para heterozigotos e 2,3 para
variantes homozigticas comparado com os tipos
selvagens homozigotos.

(Ratnasingh et al., 2000)

INTERAO GENE NUTRIENTE

A superxido dismutase de mangans (MnSOD) a principal


enzima antioxidante nas mitocndrias. Um SNP no codon 16
codifica para uma alanina em vez de uma valina na protena.
Esta alterao de aminocidos afeta a estrutura secundria da
protena e a protena contendo alanina mais eficientemente
transportada para a mitocndria

O risco de cncer de mama e prstata parece ser


aumentado por esse polimorfismo

Nutricionista

Exigncia de uma nova formao slida em gentica e


familiarizao com o papel dos nutrientes e de outros
constituintes alimentares na modulao da expresso dos
genes, assim como compreenso da associao entre genes,
doena e ambiente, a fim de desempenhar um papel
proeminente na recomendao de terapia preventiva
nutricional e de alterao de estilo de vida.