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PROGRAMA

Taller
GESTIN DE RIESGOS DE LOS EQUIPOS MDICOS
23 de febrero de 2010, Saln 250 de la Universidad de La Habana
Palabras de apertura. Ing. Dulce Mara Martnez Pereira, Directora del CCEEM.
Conferencia: Introduccin a la gestin de los riesgos de los Equipos Mdicos: el
papel de las normas. DraC. Rosa Mayelin Guerra Bretaa. Ctedra de
Calidad, Metrologa y Normalizacin de la UH y CTN No. 11 Equipos
Mdicos.
Panel: La gestin de los riesgos de los biomateriales: incorporacin al SGC y
casos de estudio. MC. Mara del Carmen Meizoso Valds, Dra. Mayra de la
Caridad Prez Alvarez. Centro de Biomateriales.
Presentacin del libro: Gestin de la calidad de los materiales y dispositivos
mdicos: requisitos, normativa y regulaciones. -- ISBN 978-959-16- 1144-4.
Editorial Universitaria, 2009. Guerra Bretaa, Rosa Mayeln.

Gestin de la calidad de los


materiales y dispositivos
mdicos: requisitos,
normativa y regulaciones

Rosa Mayeln Guerra Bretaa

Portada

Gestin de la calidad de los materiales y


dispositivos mdicos: requisitos, normativa y
regulaciones

Rosa Mayeln Guerra Bretaa

Pgina legal

610-Gue-G
Gestin de la calidad de los materiales y dispositivos mdicos: requisitos, normativa y
regulaciones. -- Ciudad de La Habana : Editorial Universitaria, 2009. -- ISBN 978-959-161144-4. -- 121 pg.
1. Guerra Bretaa, Rosa Mayeln
2. Biomateriales; Dispositivos Mdicos; Gestin de la Calidad
Edicin: Rosa Mayeln Guerra Bretaa
Digitalizacin: Dr. C. Ral G. Torricella Morales

Rosa Mayeln Guerra Bretaa <mayelin@biomat.uh.cu>, 2009


Universidad de La Habana - Editorial Universitaria (Cuba), 2009.
La Editorial Universitaria publica bajo licencia Creative Commons de tipo Reconocimiento No
Comercial Sin Obra Derivada, se permite su copia y distribucin por cualquier medio siempre que
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ndice general

Gestin de la calidad de los materiales y dispositivos mdicos: requisitos, normativa y regulaciones.............1


Portada..........................................................................................................................................................3
Pgina legal...................................................................................................................................................4
ndice general................................................................................................................................................5
Introduccin................................................................................................................................................8
1- CONCEPTOS Y DEFINICIONES......................................................................................................11
1.1- Definiciones generales................................................................................................................11
1.2- Definiciones aplicables a la clasificacin y registro sanitario......................................................13
1.3- Definiciones aplicables a la gestin del riesgo............................................................................15
1.1- Definiciones aplicables a los sistemas de gestin de la calidad ................................................16
1.2- Definiciones aplicables a las Buenas Prcticas de Fabricacin..................................................17
1.3- Definiciones aplicables a la evaluacin de la conformidad.........................................................19
2- ARMONIZACIN INTERNACIONAL Y REGLAMENTACIN .........................................................21
2.1- Panorama internacional..............................................................................................................21
2.2- Programa Regulador de Equipos Mdicos en Cuba...................................................................25
3- NORMALIZACIN............................................................................................................................30
3.1- La normalizacin internacional de los equipos mdicos.............................................................30
3.2- Clasificacin de las normas para equipos mdicos....................................................................32
3.3- Normalizacin de equipos mdicos en Cuba..............................................................................34
4- GESTIN DEL RIESGO...................................................................................................................35
4.1- Proceso de gestin del riesgo ....................................................................................................36
4.1.1- Anlisis del riesgo.................................................................................................................38
4.1.2- Evaluacin del riesgo............................................................................................................38
4.1.3- Control del riesgo..................................................................................................................38
4.1.4- Informacin pos-producin...................................................................................................39
4.2- Evaluacin de los materiales y dispositivos mdicos .................................................................39
5- CARACTERIZACIN FSICO-QUMICA DE LOS BIOMATERIALES...............................................40
5.1- Caracterizacin de la composicin qumica de los biomateriales...............................................40
5.1.1- Materiales polimricos y monmeros...................................................................................42
5.1.2- Materiales cermicos y metales............................................................................................45
5.1.3- Materiales compuestos.........................................................................................................47
5.2- Determinacin de sustancias potencialmente biodisponibles.....................................................47
5.2.1- Anlisis de los extractos.......................................................................................................48
5.2.2- Anlisis del material..............................................................................................................48

5.3- Caracterizacin qumico-fsica y mecnica.................................................................................49


5.3.1- Propiedades mecnicas.......................................................................................................50
5.3.2- Propiedades trmicas...........................................................................................................50
5.3.3- Propiedades elctricas.........................................................................................................50
5.3.4- Propiedades pticas.............................................................................................................50
5.3.5- Otras propiedades................................................................................................................50
5.4- Caracterizacin superficial de los materiales..............................................................................51
6- EVALUACIN BIOLGICA..............................................................................................................54
6.1- Principios generales de la evaluacin biolgica..........................................................................54
6.1.1- Caracterizacin del dispositivo mdico.................................................................................56
6.1.2- Evaluacin del dispositivo mdico........................................................................................58
6.1.3- Problemas por resolver en la aplicacin de la ISO 10993....................................................59
7- INVESTIGACIONES CLNICAS........................................................................................................62
7.1- Principios ticos y metodolgicos de las investigaciones clnicas..............................................62
7.2- Nmero de sujetos necesarios y seleccin de los participantes.................................................64
7.3- Buenas Prcticas Clnicas y Control de la Calidad de las investigaciones clnicas....................66
8- GESTIN DE LA CALIDAD..............................................................................................................68
8.1- Sistemas de gestin de la calidad ISO 13485............................................................................68
8.2- Buenas Prcticas de Fabricacin................................................................................................70
8.3- Relacin entre las dos normativas..............................................................................................70
Apndice 1...............................................................................................................................................74
Apndice 2...............................................................................................................................................79
Apndice 3...............................................................................................................................................83
Apndice 4...............................................................................................................................................84
1 Citotoxicidad in vitro (NC-ISO 10993-5:2002).................................................................................84
1.1 Ensayos de extractos................................................................................................................84
1.2 Ensayos de contacto directo.....................................................................................................85
1.3 Ensayos por contacto indirecto (Difusin).................................................................................85
1.4 Medicin de la citotoxicidad......................................................................................................85
1.5 Lneas celulares........................................................................................................................85
1.5 Materiales de control.................................................................................................................85
2 Genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva (NC ISO 10993-3:2005).......................85
2.1 Ensayos de genotoxicidad .......................................................................................................86
2.2 Ensayos de carcinogenicidad...................................................................................................86
2.3 Ensayos de toxicidad reproductiva...........................................................................................87
3 Interaccin con la sangre (ISO 10993-4:2002)...............................................................................87
4 Estudios de implantacin (NC-ISO 10993-6:2004).........................................................................90
5 Estudios toxicocinticos (NC-ISO 10993-16:2005).........................................................................92
5.1 Absorcin..................................................................................................................................93
5.2 Distribucin...............................................................................................................................93
5.3 Metabolismo y excrecin..........................................................................................................93

6 Establecimiento de los lmites permisibles para las sustancias lixiviables (NC-ISO 10993-17:2009)
........................................................................................................................................................94
7 Ensayos de toxicidad sistmica (NC ISO 10993-11:2003)..............................................................96
7.1 Muestra de ensayo ..................................................................................................................97
7.2 Mtodos de extraccin..............................................................................................................97
7.3 Seleccin de los procedimientos de ensayo de la toxicidad sistmica.....................................98
7.4 Seleccin de los procedimientos de ensayo para evaluar la pirogenicidad..............................99
8 Ensayos de irritacin y sensibilizacin (ISO 10993-10:2002).........................................................99
8.1 Ensayos de irritacin in vivo...................................................................................................100
8.2 Ensayos de irritacin cutnea en humanos............................................................................101
8.3 Ensayos de sensibilizacin.....................................................................................................103
Apndice 5.............................................................................................................................................104
Apndice 6.............................................................................................................................................109
Bibliografa.............................................................................................................................................117

Introduccin
Los equipos, materiales y dispositivos mdicos comprenden una amplia variedad de productos, que
van desde materiales y dispositivos descartables hasta materiales y dispositivos implantables y
equipos activos de alto riesgo mdico. De manera general, se define como equipo mdico (Centro
de Control Estatal de Equipos Mdicos, 2008) cualquier instrumento, aparato, implemento,
mquina, implante, reactivo in vitro o calibrador, software, material u otro artculo similar o
relacionado:
1. Destinado por el fabricante para ser utilizado en seres humanos, solo o en combinacin,
para uno o ms de los propsitos especficos de:
diagnstico, prevencin, control y tratamiento o alivio de una enfermedad;
diagnstico, control, tratamiento y alivio o compensacin de una lesin;
investigacin, reemplazo, modificacin y soporte de la anatoma o de un proceso
fisiolgico;
apoyo o preservacin de la vida;
control de la concepcin;
desinfeccin de equipos mdicos;
suministro de informacin para fines mdicos o diagnsticos por medio del examen
in vitro de especmenes obtenidos del cuerpo humano.
2. Que no cumpla la funcin principal para la que est destinado en el cuerpo humano por
medios farmacolgicos, inmunolgicos o metablicos, pero que puede ser asistido por
tales medios.
En la normativa de Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) de MERCOSUR (1995) se emplea el
trmino producto mdico, mientras que en la normativa europea en castellano (Comisin Europea,
1993) - especficamente en Espaa se utiliza el de producto sanitario, en lugar del trmino
genrico de equipo mdico empleado en Cuba y en la normativa internacional.
Un trmino utilizado en el campo de la ciencia y la tecnologa de los materiales y dispositivos
mdicos es el de biomateriales, definidos como materiales (sintticos o naturales; slidos o
lquidos) utilizados en dispositivos mdicos o en contacto con sistemas biolgicos (Soares, 2005).
Aunque se ha desarrollado una ciencia particular de los biomateriales, est claro que, generalmente,
ellos slo pueden ser utilizados formando parte de un dispositivo mdico y por tanto deben ser
estudiados en su forma final (Ratner et al., 1996). En este trabajo se utiliza indistintamente la
terminologa materiales de uso mdico y biomateriales.
El desarrollo de materiales, dispositivos y equipos mdicos, en general, es de fundamental
importancia ya que est encaminado a la mejora de la calidad de vida de las personas, caracterizada
por un aumento en la expectativa de vida, su repercusin en la salud en general y el bienestar de la
poblacin. Se considera que, desde el punto de vista estratgico, las innovaciones en esta rea traen
innumerable ventajas para los pases, considerando el alto valor agregado de estos productos, la
demanda creciente interna y, sobretodo, el aspecto social, o sea, la posibilidad de acceso de la
poblacin de a esos productos (Grupo Biotecnologa en Salud Humana- Brasil, 2004). El desarrollo
tecnolgico de los biomateriales y dispositivos mdicos y la transferencia de esta tecnologa al
sector productivo deben ir acompaados por un adecuado cumplimiento de las regulaciones
existentes, con el fin de que no comprometan la condicin clnica y la seguridad de los pacientes u
otras personas.

Cuando se habla en trminos de gestin de la calidad de los materiales y dispositivos mdicos se


trata de enfatizar en aquellos aspectos de la gestin encaminados a garantizar que estos productos
cumplan con los requisitos exigidos. Seguridad y eficacia son los requisitos esenciales, que deben
cumplir los productos mdicos incluyendo los biomateriales. Los fabricantes e investigadores en
este sector tienen la responsabilidad legal y el compromiso social de garantizar el cumplimiento de
estos requisitos en sus productos. Para ello, los pases han incluido en su legislacin de salud
disposiciones que eliminan o reducen a niveles aceptables la ocurrencia de eventos adversos, que
puedan generar daos a consecuencia del uso de los productos mdicos. En estas legislaciones se
han establecido procedimientos de control en correspondencia con la clasificacin de riesgo de los
productos. La evaluacin de la relacin beneficio vs. riesgo del uso de la nueva tecnologa se
realiza a partir de los informes presentados por sus fabricantes o suministradores.
En Cuba es el Centro de Control Estatal de Equipos Mdicos (CCEEM) el que tiene el mandato
estatal desde el ao 1992 para ejercer la evaluacin, el registro, la regulacin y el control de los
equipos mdicos de produccin nacional y de importacin.
Como la industria de los equipos mdicos constituye una tendencia global cada vez mayor, crece la
necesidad de regulaciones harmonizadas y normas internacionales para el diseo/desarrollo y el
desempeo de tales productos. Un gran esfuerzo para la armonizacin internacional de las normas y
requisitos legales en este sector est siendo realizado por el Grupo de Armonizacin Internacional
(Global Harmonization Task Force - GHTF).
La gestin de los riesgos asociados al uso de un equipo mdico debe ser realizada considerando el
uso/finalidad a que est destinado, o su desempeo, y los riesgos asociados propiamente al
producto, as como los riesgos y beneficios asociados a los procedimientos clnicos y las
circunstancias de uso. El anlisis y control de los riesgos por el fabricante se basan en la
informacin recogida en todas las etapas del ciclo de vida del producto mdico, desde la fase de
diseo/desarrollo hasta la de posproduccin. As, el desarrollo, evaluacin, fabricacin y utilizacin
de los equipos mdicos, incluyendo los biomateriales, se realizan en una amplia y compleja red
social de instituciones (Figura 1), que engloba a especialistas de diferentes profesiones, tales como:
reguladores, fabricantes, distribuidores, investigadores y evaluadores (fsicos, qumicos, bilogos,
bioingenieros), mdicos, estomatlogos y pacientes.
A g e n cias
R eg ulado ras
P r o f esio n al es
m dicos y
est o m a t l o go s

P ro d uctos
Infor m a ci n
d e l c li e n t e

C e r t if i c a c i n
R e gistro M d ic o
Infor m es
Siste m a C alida d
F a b ric a nte s y
e m p resas
su m i nist ra do ras

C o n s u lt a s
Infor m es
de ensayos

A c r e d it a c i n

L a b o rato rios
de Ensayos

Pacientes
Infor m a ci n
d e l c li e n t e

Figura 1 Relacin entre los fabricantes de equipos mdicos y otras instituciones de la sociedad
En este complejo escenario, las universidades y los centros de investigacin participan
desarrollando proyectos robustos de nuevos materiales y equipos mdicos y evaluando la calidad de
esos productos a travs de ensayos normalizados y acreditados. En ocasiones, las organizaciones de
educacin y de investigacin tambin participan en los procesos productivos, gestionando
adecuadamente las interfaces investigacin/desarrollo - produccin con vistas a completar el ciclo
virtuoso de la innovacin.

Si bien los aspectos reglamentarios generales son aplicables a todos los equipos mdicos, en este
amplio campo, los materiales y dispositivos (por ejemplo: adhesivos quirrgicos, materiales de
injerto, catteres, jeringas, prtesis ortopdicas, lentes, tubos de circulacin extra corprea, stents,
materiales para odontologa, etc.) tienen su especificidad, por lo que deben estudiarse
separadamente. Es por ello que, el propsito de este libro es ofrecer de forma sucinta los aspectos
involucrados en la gestin de la calidad de los materiales y dispositivos de uso en salud, para
favorecer las investigaciones, la produccin y la comercializacin de estos productos, acompaado
del adecuado cumplimiento de los requisitos regulatorios. No se tratan en el documento los aspectos
especficos relacionados con el equipamiento electromdico por lo que se ha preferido utilizar el
trmino dispositivos mdicos, ms cercano al objeto de estudio de esta publicacin desde el punto
de vista de la lgica comn. Es en el contexto mencionado que son tratados temas, tales como: las
regulaciones existentes para el registro mdico de los equipos mdicos en Cuba, la normativa
internacional aplicable a estos productos, los aspectos relativos a la gestin del riesgo en todas las
etapas del ciclo de vida de los productos, as como los requisitos de gestin de la calidad en el
diseo/desarrollo, fabricacin, comercializacin y seguimiento postventa.

1 Conceptos y definiciones

10

Captulo 1
1- Conceptos y definiciones
En el sector de los equipos, materiales y dispositivos mdicos se utiliza una gran cantidad de
conceptos que no siempre corresponden con el uso habitual de los mismos, por lo que es de gran
importancia conocer las definiciones que se dan a esos trminos con fines reguladores. Adems,
algunas de estas definiciones son de aplicacin particular para un aspecto especfico del proceso de
registro mdico-sanitario. En este Captulo se dan las definiciones fundamentales de acuerdo al
alcance de este Manual.

1.1-

Definiciones generales

El Reglamento para la Evaluacin y el Control Estatal de Equipos Mdicos (Centro de Control


Estatal de Equipos Mdicos, 2008) adopta el concepto de equipos mdicos segn las
recomendaciones del documento concerniente a esta definicin, aprobado por el Global
Harmonitation Task Force (2005). Las notas que aparecen en este acpite forman parte de esta
recomendacin internacional.
Equipo mdico: Cualquier instrumento, aparato, implemento, mquina, implante, reactivo in vitro o
calibrador, software, material u otro artculo similar o relacionado:
1. Destinado por el fabricante para ser utilizado en seres humanos, solo o en combinacin,
para uno o ms de los propsitos especficos de:
diagnstico, prevencin, control y tratamiento o alivio de una enfermedad;
diagnstico, control, tratamiento y alivio o compensacin de una lesin;
investigacin, reemplazo, modificacin y soporte de la anatoma o de un proceso
fisiolgico;
apoyo o preservacin de la vida;
control de la concepcin;
desinfeccin de equipos mdicos;
suministro de informacin para fines mdicos o diagnsticos por medio del examen
in vitro de especmenes obtenidos del cuerpo humano.
2. Que no cumpla la funcin principal para la que est destinado en el cuerpo humano por
medios farmacolgicos, inmunolgicos o metablicos, pero que puede ser asistido por
tales medios.
Nota 1: La definicin de un equipo para el diagnstico in vitro incluye, por ejemplo, reactivos,
calibradores, recogida de muestras y equipos de almacenamiento, materiales de control e
instrumentos o aparatos relacionados. La informacin suministrada por tal equipo de diagnstico in
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1 Conceptos y definiciones

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vitro puede ser para fines diagnsticos, de monitoreo o de compatibilidad. Estos equipos de
diagnstico in vitro, incluyendo reactivos y similares, sern evaluados por la autoridad competente
correspondiente en cada pas1.
Nota 2: Los productos que pueden ser considerados como equipos mdicos, segn lo establecido
por cada pas, para los cuales todava no hay un enfoque armonizado son:
Medios para personas discapacitadas o impedidas fsicamente.
Dispositivos para el diagnstico y tratamiento de enfermedades y lesiones en animales.
Accesorios para dispositivos mdicos (vase la nota 3).
Sustancias para la desinfeccin.
Dispositivos que incorporan tejidos animales y humanos, los cuales pueden cumplir los
requisitos definidos, pero que estn sujetos a diferentes controles.
Nota 3: Los accesorios destinados especficamente por los fabricantes para ser utilizados junto con
un equipo mdico padre, para permitir que ese equipo mdico cumpla el propsito para el que
est destinado, deben estar sujetos a los mismos procedimientos del Grupo de Armonizacin
Internacional (GHTF), que se aplican al propio equipo mdico. Es decir, un accesorio podr ser
clasificado como si fuera un equipo mdico. Esto puede dar por resultado que el accesorio tenga
una clasificacin diferente a la del equipo mdico padre.
Nota 4: Los componentes de los equipos mdicos generalmente son controlados mediante el sistema
de control de la calidad del fabricante y los procedimientos de valoracin de conformidad para el
equipo. Hay pases que incluyen los componentes en la definicin de equipo mdico.
Accesorio: Cualquier artculo destinado especficamente por el fabricante para ser utilizado junto
con un equipo mdico, para que este ltimo pueda usarse segn la finalidad prevista por su
fabricante.
Equipo mdico a la medida: Cualquier equipo especialmente fabricado segn la prescripcin escrita
de un mdico debidamente calificado, en la que este haga constar, bajo su responsabilidad, las
caractersticas especficas del diseo, y que est destinado a ser utilizado nicamente por un
paciente determinado. La citada prescripcin podr ser extendida a cualquier otra persona que, en
virtud de sus calificaciones profesionales, est autorizada para ello. Los equipos confeccionados
segn mtodos de fabricacin continua o en serie, que necesiten una adaptacin para satisfacer
necesidades especficas del mdico o de otro profesional, no se considerarn equipos mdicos a la
medida.
Equipo mdico destinado a investigaciones clnicas: Equipo mdico experimental, no destinado a la
comercializacin, que sigue las regulaciones establecidas, en un ambiente clnico adecuado para
seres humanos.
Equipo mdico para propsitos especiales: Equipo usado para una emergencia o si las terapias
convencionales fallaran.
Equipo mdico radiolgico: Equipo mdico diseado para la obtencin de imgenes diagnsticas y
con fines teraputicos, a partir del empleo de radiaciones ionizantes y no ionizantes.
1

El Reglamento para el Control Estatal de equipos Mdicos excluye en su alcance a los reactivos y medios de
diagnstico in vitro, los cuales se rigen por regulaciones especficas establecidas por el Bur Regulatorio para la
Proteccin de la Salud (BRPS).
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1 Conceptos y definiciones

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Equipo mdico para diagnstico in vitro: Equipo mdico previsto por el fabricante para el anlisis
de muestras derivadas del cuerpo humano para proporcionar informacin para fines de diagnstico,
seguimiento o compatibilidad. Se puede utilizar solo o en combinacin con accesorios u otros
equipos mdicos. Ejemplos: Reactivos, calibradores, productos para la toma y almacenamiento de
muestras, materiales de control e instrumentos, aparatos o artculos relacionados.

1.2-

Definiciones aplicables a la clasificacin y registro sanitario

Para fines de la aplicacin de la legislacin sanitaria, el universo de equipos mdicos ha sido


subdividido en varias categoras, definidos de la forma siguiente (Oficina Nacional de
Normalizacin, 2005a):
Equipo mdico activo: Equipo mdico acoplado a una fuente de energa elctrica o cualquier fuente
de energa diferente a la generada directamente por el cuerpo humano o la gravedad.
Equipo mdico de implante: Equipo mdico destinado a:
introducirse de manera total o parcial en el cuerpo humano o un orificio natural, o
reemplazar la superficie epitelial o la superficie del ojo
mediante una intervencin quirrgica y que debe permanecer dentro, despus del procedimiento por
un espacio de al menos 30 das y slo podr retirarse mediante intervencin mdica o quirrgica.
Nota: Esta definicin se aplica a los equipos mdicos de implante y no a los equipos mdicos
activos de implante.
Equipo mdico activo de implante: Equipo mdico activo destinado a ser introducido de manera
total o parcial, por va mdica o quirrgica dentro del cuerpo humano o en un orificio natural
mediante intervencin mdica y est destinado a permanecer dentro despus del procedimiento.
Equipo mdico estril: categora de equipo mdico destinado a satisfacer los requisitos de
esterilidad
Las definiciones siguientes se aplican exclusivamente al proceso de registro sanitario de equipos
mdicos y puede tener un significado distinto en otro contexto (Centro de Control Estatal de
Equipos Mdicos, 2008).
Eficacia: Probabilidad de que individuos de una poblacin definida obtengan un beneficio de la
aplicacin de una tecnologa mdica (equipo mdico) a un problema determinado en condiciones
ideales de uso.
Eficacia clnica: Comportamiento de un equipo mdico especfico y su eficacia en relacin con el
objetivo previsto cuando se aplica correctamente a sujetos adecuados.
Efectividad: Probabilidad de que individuos de una poblacin definida obtengan un beneficio de la
aplicacin de una tecnologa mdica (equipo mdico) a un problema determinado en condiciones
normales de uso.
Ensayo o evaluacin preclnica biolgica: Conjunto de ensayos, mediante un plan, que se realizan
segn el tipo de equipo mdico, generalmente en animales o con tejidos de experimentacin. Estos
ensayos son previos a su empleo en seres humanos, con el objetivo de garantizar un nivel adecuado
de seguridad para el paciente. Incluyen, adems, la compatibilidad de los materiales utilizados en el
diseo del equipo, con especial nfasis en aquellos que son considerados biomateriales.

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1 Conceptos y definiciones

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Ensayo preclnico tcnico: Conjunto de ensayos que se realizan mediante un programa, para
comprobar la correspondencia del equipo mdico con los requisitos establecidos y la
documentacin del proyecto. Comprende la evaluacin de:
1. Los requisitos tcnico-mdicos de funcionamiento.
2. Los requisitos de seguridad, de acuerdo con la clasificacin del equipo mdico.
3. Los ndices de fiabilidad.
4. Los requisitos ambientales.
Evaluacin de la conformidad (1): Toda actividad relativa a la determinacin directa e indirecta de
que se cumplieron los requisitos pertinentes. En el contexto regulador se refiere a los requisitos
esenciales de seguridad, eficacia y efectividad.
Evaluacin del desempeo: Revisin del desempeo de un equipo mdico, basado en datos
disponibles, literatura cientfica y, cuando resulte apropiado, en investigaciones de laboratorio, con
animales o clnicas.
Evaluacin Estatal: La Evaluacin Estatal para el Registro de los Equipos Mdicos es una actividad
cientfico-tcnica ejecutada por el CCEEM, segn un modelo y sus aplicaciones, de acuerdo con un
conjunto de reglas y principios reconocidos internacionalmente. Establece la forma de aprobacin
de las especificaciones tcnico-mdicas, de los programas y del plan de ensayo, del anlisis de la
posibilidad de riesgos al operar los equipos, as como de los mtodos de ensayos y del modo de
supervisar, con el rigor requerido. Analiza los resultados de los referidos en-sayos, y asegura la
factibilidad tecnolgica de su fabricacin y explotacin, de modo que permita la comprobacin de
los requisitos exigidos para un equipo mdico.
Evento o incidente adverso: Son los acontecimientos inesperados o indeseados que ocurren o
potencialmente pueden ocurrir, durante el uso o con el uso de un equipo mdico, y que pueden
afectar la seguridad de pacientes, usuarios u otros.
Fabricante: Persona natural o jurdica con plena responsabilidad por el diseo, fabricacin,
ensamble, procesamiento y etiquetado de un equipo mdico, que lo procesa y prueba, incluidos los
esterilizadores, remanufacturadores, empacadores y rtulos, con vista a su comercializacin en su
propio nombre, independiente de que estas operaciones sean efectuadas por esta misma persona o
por designacin de una tercera.
Importador: Persona natural o jurdica que recibe equipos mdicos de suministradores extranjeros,
con el propsito de ofrecerlos para su venta comercial y/o distribucin en el pas.
Instrucciones para el uso: Informacin suministrada por el fabricante para orientar al usuario sobre
el equipo mdico, acerca del uso apropiado del producto y de cualquier precaucin que se deba
tomar.
Investigacin clnica: Cualquier estudio sistemtico, diseado y planeado para seres humanos,
acometido para verificar la seguridad y desempeo de un equipo mdico especfico.
Modificacin significativa: Modificacin que afecta la seguridad y efectividad de los equipos
mdicos. Incluye las modificaciones:
del proceso tecnolgico de produccin;

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1 Conceptos y definiciones

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de los procedimientos de control de calidad, los mtodos, los ensayos, la pureza y la


esterilidad del equipo mdico y de los materiales utilizados en su fabricacin;
del diseo del equipo mdico, sus caractersticas particulares, principio de operacin,
especificaciones, fuentes de energa, software y/o accesorios;
del campo de aplicacin, incluso, una nueva o su ex-tensin, cualquier adicin o
eliminacin de una contraindicacin del equipo mdico, advertencia y cualquier
cambio en el periodo de vencimiento;
de las instrucciones para el uso.
Proceso de inscripcin: Proceso obligatorio previo a las solicitudes de evaluacin y registro de los
equipos mdicos, y se basa en una valoracin del sistema de gestin de la calidad del fabricante.
Registro sanitario de un equipo medico: Accin por la cual la autoridad reguladora emite un
Certificado de Registro en el que consta la fecha, el nmero de orden y las aplicaciones para las
cuales ha sido registrado el equipo. Constituye la autorizacin de uso que emite el CCEEM, a partir
de la solicitud de un fabricante inscrito.
Suministrador: Persona natural o jurdica que recibe productos mdicos terminados de otro
establecimiento, con el propsito de ofrecerlos para su venta comercial a un comprador.
Usuario: Persona natural o jurdica que utiliza y opera los equipos mdicos con fines teraputicos,
diagnsticos, preventivos o de alivio de una enfermedad o estado anormal. Se considerar tambin
usuario, a los efectos de este reglamento, a la persona que brinda servicios de mantenimiento,
reparacin o ejecute los procedimientos de inspecciones a los equipos mdicos.

1.3-

Definiciones aplicables a la gestin del riesgo

Para los efectos de la Norma ISO 14971:2007 (Organizacin Internacional de Normalizacin,


2007), se aplican los siguientes trminos y definiciones2:
Dao: Lesin o dao fsico a la salud de las personas, o daos a la propiedad o al ambiente.
Peligro: Fuente potencial de dao.
Situacin peligrosa: Circunstancia en la que las personas, la propiedad, o el ambiente estn
expuestos a uno o ms peligros.
Nota: Un peligro no puede dar lugar a un dao hasta que una secuencia de sucesos u otras
circunstancias (incluyendo la utilizacin normal) conduzca a una situacin peligrosa.
Riesgo: Combinacin de la probabilidad de ocurrencia de un dao y la severidad de tal dao.
Riesgo residual: Riesgo que permanece despus de que se han tomado las medidas de control del
riesgo.
Anlisis del riesgo: Utilizacin sistemtica de la informacin disponible para identificar los peligros
y estimar el riesgo.
Nota: El anlisis del riesgo incluye el anlisis de las secuencias diferentes de sucesos que pueden
producir situaciones peligrosas y dao.

Se excluyen las definiciones relacionada con la gestin del riesgo, dadas en otros acpites de este Captulo.
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1 Conceptos y definiciones

15

Determinacin del riesgo: Proceso global que comprende un anlisis del riesgo y una evaluacin del
riesgo.
Control del riesgo: Proceso en el que se toman las decisiones y se implementan las medidas por las
que se reducen los riesgos, o se mantienen dentro de unos niveles especificados.
Estimacin del riesgo: Proceso utilizado para asignar valores a la probabilidad de ocurrencia de un
dao y a la severidad de tal dao.
Evaluacin del riesgo: Proceso de comparacin del riesgo estimado frente a criterios de riesgo para
determinar la aceptabilidad del mismo.
Gestin de los riesgos: Aplicacin sistemtica de las polticas, los procedimientos y las prcticas de
gestin a las tareas de anlisis, evaluacin, control y seguimiento del riesgo.
Archivo de gestin de los riesgos: Conjunto de registros y otros documentos que produce la gestin
de los riesgos.
Seguridad: Ausencia de riesgo inaceptable.
Severidad: Medida de las consecuencias posibles de un peligro.
Ciclo de vida: Todas las fases en la vida de un equipo mdico, desde la concepcin inicial hasta su
retirada del servicio y desecho.
Utilizacin prevista; propsito previsto: Utilizacin para la que est prevista un equipo, proceso o
servicio conforme a las especificaciones, instrucciones e informacin proporcionadas por el
fabricante.
Error de utilizacin: Accin u omisin de un acto que origina una respuesta de un equipo mdico
diferente a la prevista por el fabricante o a la esperada por el usuario.
Nota 1: El error de utilizacin incluye las equivocaciones, los deslices y las incorrecciones.
Nota 2: Una respuesta fisiolgica inesperada del paciente no se considera en s misma un error del
usuario.

1.1-

Definiciones aplicables a los sistemas de gestin de la calidad

En este contexto se utilizan los trminos y definiciones generales de la ISO 9000 (Oficina Nacional
de Normalizacin, 2005b) aplicables a los sistemas de gestin de la calidad, conjuntamente con las
definiciones especficas para los sistemas de gestin de la calidad de equipos mdicos (Oficina
Nacional de Normalizacin, 2005a). Se tendr en cuenta que:
los requisitos y definiciones que se apliquen especficamente a los equipos mdicos, se
aplicarn de igual forma a los servicios relacionados que ofrezca la organizacin,
estas definiciones deben considerarse genricas mientras que las definiciones
establecidas en las regulaciones nacionales pueden presentar pequeas diferencias y
tener prioridad.
Las definiciones fundamentales en este contexto son las siguientes:
Alta direccin: Persona o grupo de personas que dirige(n) a un fabricante al nivel ms alto.
Calidad (1): grado en el que un conjunto de caractersticas inherentes cumple con los requisitos.

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1 Conceptos y definiciones

16

Nota: "Inherente", en contraposicin a "asignado", significa que existe en algo, especialmente como
una caracterstica permanente.
Etiquetado: Informacin en forma de texto o grfica
estampada al equipo mdico o a alguno de sus envases o envolturas, o
acompaando al equipo mdico,
relacionada con la identificacin, descripcin tcnica y utilizacin del equipo mdico, excluyendo
los documentos de transportacin.
Nota: Algunas regulaciones regionales y nacionales se refieren al etiquetado como informacin
suministrada por el fabricante.
Evidencia objetiva: Datos que apoyan la existencia o la veracidad de algo.
Nota: La evidencia objetiva se puede obtener mediante observacin, medicin, ensayo u otros
medios.
Poltica de la calidad: intenciones globales y orientacin de una organizacin relativas a la calidad
tal como se expresan formalmente por la alta direccin.
Nota 1: Generalmente la poltica de la calidad es coherente con la poltica global de la organizacin
y proporciona un marco de referencia para el establecimiento de los objetivos de la calidad.
Nota 2: Los principios de gestin de la calidad pueden constituir la base para el establecimiento de
la poltica de la calidad.
Posproduccin: Parte del ciclo de vida de un equipo mdico despus de que se ha completado su
diseo y su fabricacin. Ejemplos: El transporte, el almacenamiento, la instalacin, la utilizacin, el
mantenimiento, la reparacin, los cambios del producto, la retirada del servicio y el desecho.
Procedimiento: Forma especificada de efectuar una actividad o un proceso.
Proceso: Conjunto de actividades interrelacionadas o mutuamente influyentes que transforma las
entradas en salidas.
Registro: Documento que indica los resultados alcanzados o que proporciona la evidencia de
actividades efectuadas.
Sistema de gestin de la calidad: sistema de gestin para dirigir y controlar una organizacin con
respecto a la calidad.
Notificaciones previas: Aviso que emite la organizacin, posterior a la entrega del equipo mdico,
para ofrecer informacin adicional y/o aconsejar qu acciones deben tomarse para
el uso de un equipo mdico;
la modificacin de un equipo mdico;
la devolucin de un equipo mdico a la organizacin que lo suministr; o
la destruccin de un equipo mdico
Nota: La emisin de una notificacin previa pudiera ser exigida para cumplir con las regulaciones
nacionales y regionales.

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1 Conceptos y definiciones

17

Queja del cliente: Comunicacin escrita, electrnica u oral que alegue deficiencias relacionadas con
la identidad, calidad, durabilidad, fiabilidad, seguridad o funcionamiento de un equipo mdico que
ha salido al mercado.

1.2-

Definiciones aplicables a las Buenas Prcticas de Fabricacin

Algunas de las definiciones que se dan en la normativa de Buenas Prcticas de Fabricacin


(MERCOSUR, 1995), ya fueron dadas en este Manual a partir de las normas ISO (Oficina Nacional
de Normalizacin, 2005b y 2005b), por lo que no se incluyen en este acpite. Entre los conceptos
imprescindibles para abordar el tema de la gestin de la calidad de los materiales y dispositivos
mdicos estn:
Producto mdico: todo producto para la salud tal como equipamiento, aparato, material, artculo o
sistema de uso o aplicacin mdica, odontolgica o laboratorial, destinado a prevencin,
diagnstico, tratamiento o rehabilitacin.
Calidad (2): Totalidad de aspectos y caractersticas que posibilitan a un producto mdico responder
a las exigencias de adecuacin al uso, incluyendo la seguridad y el desempeo.
Componente: Materia prima, sustancia, pieza, parte, software, hardware, embalaje o rtulo usados
durante la fabricacin de un producto mdico, destinado a ser incluido como parte de un producto
terminado.
Datos iniciales de diseo: Descripcin de los requisitos fsicos y de desempeo de un producto
mdico que son utilizados como base de su diseo.
Datos finales de diseo: Resultado del trabajo en cada fase del diseo y del final de todo el trabajo
de diseo. Los datos finales del diseo terminado estn conformados por el producto, su embalaje,
las especificaciones asociadas, los diseos, la produccin, las especificaciones del sistema de
calidad que estn incluidas en el registro maestro del producto (RMP).
Especificaciones: Documentos que definen los requisitos a los cuales un producto, componente,
actividad de produccin o de asistencia tcnica o un sistema de calidad deben estar conformes.
Establecer: definir, documentar e implementar.
Gerencia ejecutiva: Empleados graduados de un fabricante que tienen autoridad para establecer o
efectuar cambios en la poltica de calidad, exigencias del sistema de calidad o efectuar alteraciones
en los procedimientos de diseo del producto o su produccin, distribucin, asistencia tcnica,
mantenimiento o instalacin.
Lote o partida: Cantidad de un producto elaborado en un ciclo de fabricacin o esterilizacin cuya
caracterstica esencial es la homogeneidad.
Material de fabricacin: Material o sustancia, sin incluir producto terminado empleados en el
proceso de fabricacin o para facilitar este proceso, incluyendo agentes de limpieza, agentes para la
liberacin de moldes, aceites lubricantes, residuos de agentes esterilizantes como xido de etileno,
entre otros, incluyendo subproductos del proceso de fabricacin.
No-conforme: Componente, material de fabricacin o producto terminado fuera de la
especificaciones, antes o despus de su distribucin.

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1 Conceptos y definiciones

18

Nmero de control: Combinacin distintiva de letras, nmeros, o ambos, a partir de los cuales
puede ser determinado la historia completa de compras, fabricacin, embalado, rotulado y
distribucin de un lote o partida de productos terminados.
Proceso especial: Cualquier proceso cuyos resultados no pueden ser completamente verificados por
ensayos e inspecciones subsecuentes.
Produccin: Todas las actividades consecutivas desde la transferencia del diseo hasta el punto de
distribucin.
Producto terminado: Cualquier producto o accesorio adecuado para el uso, embalado y rotulado, y
aprobado para su comercializacin por el fabricante.
Reclamo: Comunicacin por escrito, oral o electrnica relativa a la no aceptacin de la identidad,
calidad, durabilidad, confiabilidad, seguridad, eficacia o desempeo de un producto.
Registro histrico de producto: Compilacin de registros conteniendo la historia completa de la
produccin de un producto terminado.
Registro histrico de diseo: Compilacin de registros conteniendo la historia completa del diseo
de un producto terminado.
Registro maestro de producto (RMP): Compilacin de registros conteniendo los diseos completos
del producto, su formulacin y especificaciones, procedimientos y especificaciones de fabricacin y
de compras, los procedimientos y requisitos del sistema de calidad, del producto terminado, su
embalaje, rotulado, asistencia tcnica, mantenimiento e instalacin.
Reprocesamiento: Una parte o la totalidad de una operacin de fabricacin destinada a corregir la
no-conformidad de un componente o de un producto terminado.
Revisin de diseo: examen sistemtico y completo del diseo para evaluar la adecuacin del
producto a sus requisitos a fin de evaluar la capacidad del diseo en satisfacer dichos requisitos,
identificar problemas, con el diseo en relacin a los requisitos y para proponer soluciones para
esos problemas.
Sistema de calidad: la estructura organizacional, las responsabilidades, los procedimientos, las
especificaciones, los procesos y los recursos necesarios para implementar el gerenciamiento de la
calidad.
Validacin: en relacin a un producto, significa establecer y documentar evidencia que el producto
se ajusta al uso pretendido. Con relacin a un proceso, significa establecer y documentar evidencia
de que el proceso producir consistentemente un resultado que satisfaga las especificaciones
predeterminadas y los atributos de calidad.
Verificacin: confirmacin y documentacin, con evidencia objetiva vlida, que los requisitos
especificados fueron alcanzados. La verificacin incluye el proceso de examinar los resultados de
una actividad para determinar la conformidad con las especificaciones establecidas para dicha
actividad y asegurar que el producto sea adecuado al uso pretendido.

1.3-

Definiciones aplicables a la evaluacin de la conformidad

En este epgrafe se refieren solamente algunos de los trminos relativos a la evaluacin de la


conformidad, presentes en la norma NC ISO /IEC 17000 (Oficina Nacional de Normalizacin,
2005c).

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1 Conceptos y definiciones

19

Evaluacin de la conformidad (2): demostracin de que se cumplen los requisitos especificados


relativos a un producto, proceso, sistema, persona u organismo.
Nota 1: El campo de la evaluacin de la conformidad incluye actividades tales como, el
ensayo/prueba, la inspeccin y la certificacin, as como la acreditacin de organismos de
evaluacin de la conformidad.
Nota 2: La expresin objeto de evaluacin de la conformidad u objeto se utiliza para abarcar el
material, producto, instalacin, proceso, sistema, persona u organismo particular al que se aplica la
evaluacin de la conformidad. Un servicio est cubierto por la definicin de producto.
Requisito especificado: necesidad o expectativa establecida.
Nota: Los requisitos especificados pueden establecerse en documentos normativos, tales como la
reglamentacin, las normas y las especificaciones tcnicas.
Muestreo: obtencin de una muestra representativa del objeto de evaluacin de la conformidad, de
acuerdo con un procedimiento.
Ensayo/prueba: determinacin de una o ms caractersticas de un objeto de evaluacin de la
conformidad, de acuerdo con un procedimiento.
Nota: El trmino ensayo/prueba se aplica en general a materiales, productos o procesos.
Inspeccin: examen del diseo de un producto, del producto, proceso o instalacin y determinacin
de su conformidad con requisitos especficos o, sobre la base del juicio profesional, con requisitos
generales.
Nota: La inspeccin de un proceso puede incluir la inspeccin de personas, instalaciones, tecnologa
y metodologa.
Auditora: proceso sistemtico, independiente y documentado para obtener registros, declaraciones
de hechos u otra informacin pertinente y evaluarlos objetivamente para determinar en qu medida
se cumplen los requisitos especificados.
Nota: Mientras que auditora se aplica a los sistemas de gestin, evaluacin se aplica tanto a los
organismos de evaluacin de la conformidad, como de forma ms general.
Revisin: verificacin de la aptitud, adecuacin y eficacia de las actividades de seleccin y
determinacin, y de los resultados de dichas actividades, con respecto al cumplimiento de los
requisitos especificados por un objeto de evaluacin de la conformidad.
Atestacin: emisin de una declaracin, basada en una decisin tomada despus de la revisin, de
que se ha demostrado que se cumplen los requisitos especificados.
Nota 1: La declaracin resultante, que se denomina declaracin de la conformidad, expresa el
aseguramiento de que los requisitos especificados se han cumplido. Este aseguramiento, por s solo,
no constituye ninguna garanta contractual o legal.
Alcance de la atestacin: extensin o caractersticas de los objetos de evaluacin de la conformidad
cubiertos por la atestacin.
Declaracin: atestacin de primera parte (que lleva a cabo la persona o la organizacin que provee
el objeto).

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1 Conceptos y definiciones

20

Certificacin: atestacin de tercera parte (que lleva a cabo una persona u organismo que es
independiente de la persona u organizacin que provee el objeto y tambin de los intereses del
usuario en dicho objeto) relativa a productos, procesos, sistemas o personas.
Nota 1: La certificacin de un sistema de gestin a veces tambin se denomina registro.
Nota 2: La certificacin es aplicable a todos los objetos de evaluacin de la conformidad, excepto a
los propios organismos de evaluacin de la conformidad, a los que es aplicable la acreditacin.
Acreditacin: atestacin de tercera parte relativa a un organismo de evaluacin de la conformidad
que manifiesta la demostracin formal de su competencia para llevar a cabo tareas especficas de
evaluacin de la conformidad.
Vigilancia: repeticin sistemtica de actividades de evaluacin de la conformidad como base para
mantener la validez de la declaracin de la conformidad.
Suspensin: invalidacin temporal de la declaracin de la conformidad, para todo o parte del
alcance de la atestacin especificado.
Retirar/revocar: accin de anular la declaracin de conformidad.
Apelacin: solicitud del proveedor del objeto de evaluacin de la conformidad al organismo de
evaluacin de la conformidad o al organismo de acreditacin, de reconsiderar la decisin que tom
en relacin con dicho objeto.
Queja: expresin de insatisfaccin, diferente de la apelacin, presentada por una persona u
organizacin a un organismo de evaluacin de la conformidad o a un organismo de acreditacin,
relacionada con las actividades de dicho organismo, para la que se espera una respuesta.
Aprobacin: permiso para comercializar o utilizar un producto o un proceso, para fines establecidos
o bajo condiciones establecidas.
Nota: La aprobacin puede basarse en el cumplimiento de requisitos especificados o de
procedimientos especificados.
Designacin: autorizacin gubernamental para que un organismo de evaluacin de la conformidad
lleve a cabo actividades especificadas de evaluacin de la conformidad.
Autoridad que designa: organismo establecido dentro del gobierno o facultado por ste para
designar organismos de evaluacin de la conformidad, suspender o retirar su designacin o quitar la
suspensin de su designacin

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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

21

Captulo 2
2- Armonizacin internacional y reglamentacin
La reglamentacin por parte de las agencias gubernamentales, para garantizar la seguridad, la
eficacia y la calidad de los materiales y dispositivos mdicos, puede ser de gran beneficio para el
ptimo aprovechamiento de la tecnologa, ya que estos son productos cuya complejidad va
aumentando y cuya importancia es cada vez mayor para la prestacin de los servicios de salud.
Segn la Organizacin Panamericana de la Salud (Organizacin Panamericana de la Salud, 2000),
algunos de los aspectos que demuestran la necesidad de establecer programas para la
reglamentacin de los dispositivos mdicos son: la complejidad tecnolgica de este tipo de
productos; la creciente globalizacin del mercado; el aumento de la oferta de dispositivos usados y
reconstruidos; la reutilizacin de dispositivos descartables; la utilizacin cada vez mayor de
equipamientos y dispositivos en consultorios mdicos y en el hogar; pacientes con mayor acceso a
las informaciones y conocimiento de los riesgos asociados a los productos mdicos; etc.
Los principios para el establecimiento de programas reguladores nacionales en materia de
dispositivos mdicos deben incluir la aplicacin de normas internacionales de seguridad y eficacia,
la utilizacin de un enfoque de sistemas de calidad para la fabricacin de dispositivos mdicos y la
adopcin de un enfoque armonizado de la reglamentacin, mediante el empleo de normas y
prcticas aceptadas internacionalmente.

2.1-

Panorama internacional

El primer programa regulador de dispositivos mdicos fue establecido por la Food and Drug
Administration (FDA) de los Estados Unidos a travs del documento Medical Devices Amendments
de 1976 (Martnez, et al., 2003). As, las regulaciones para dispositivos mdicos tomaron un
carcter propio, diferenciado de las regulaciones relativas a los medicamentos. La FDA tiene
establecido un control de los dispositivos mdicos basado en el proceso de Notificacin PreComercializacin 510k para los productos de bajo y mediano riesgo (Clases I y II) y un proceso de
Aprobacin Pre-Mercado PMA para los productos de alto riesgo mdico (Clase III). Estos
procesos de evaluacin pre-mercado se combinan con la aplicacin de las Buenas Prcticas de
Fabricacin y la Vigilancia Pos-Mercado (Food and Drug Administration, 2009).
Canad, Europa, Japn y Australia establecieron sus programas reguladores a partir de los aos 80.
En la dcada de los 90s se fueron fortaleciendo los programas reguladores de los pases mas
desarrollados y amplindose a una mayor variedad de equipos mdicos. En la Unin Europea (UE),
en 1993 fue aprobada la Directiva 93/42/CEE del Consejo relativa a los productos sanitarios
(Comisin Europea, 1993). As, la marca CE es una certificacin europea que atesta la conformidad
con los requisitos de salud y seguridad de acuerdo con las directivas europeas, que son transpuestas
(internalizadas) a los estados participantes de la EU conforme la legislacin de cada pas.
Es de destacar que, la evaluacin del cumplimiento de los requisitos esenciales de seguridad y
eficacia de los equipos mdicos, no se realiza de igual forma en todas las regiones y los pases,

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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

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significndose dos tendencias importantes (Martnez, Mont y Santos, 2001). En Europa, las
Directivas de la CE establecen las bases normativas para la evaluacin premarcado, as como la
existencia de Organismos Notificados que de manera descentralizada otorgan la marca CE,
siguiendo procedimientos de evaluacin determinados en dependencia de la Clasificacin de Riesgo
de los productos, la cual se realiza siguiendo las reglas establecidas en las Directivas3. La otra
tendencia (Estados Unidos y Canad) se basa en la existencia de una agencia que de forma
centralizada realiza la evaluacin premercado y la vigilancia postmercado de los productos, todo
ello en correspondencia tambin con una clasificacin de los productos en cuanto al riesgo,
realizada por un panel de expertos.
En Amrica Latina y el Caribe, desde 1994 la OPS viene trabajando, en conjunto con el Bur de
Equipos y Dispositivos Mdicos de Canad, la FDA y el Instituto de Investigaciones de Servicios
de Emergencia (ECRI) para establecer y fortalecer la reglamentacin del sector en los pases de la
regin. El objetivo de la OPS es colaborar con los estados miembros para la creacin y el
fortalecimiento de los sistemas de reglamentacin de equipos y dispositivos mdicos con el objetivo
de garantizar la seguridad y la eficiencia de los productos utilizados por la sociedad. As, la OPS
foment la armonizacin de las exigencias para la reglamentacin en varios pases (Colombia,
Cuba, Mxico y Panam), donde patrocin la presentacin del modelo canadiense en seminarios
nacionales e internacionales (Martnez, et al., 2003).
Los pases que componen el Mercado Comn del Cono Sur MERCOSUR, cuya base jurdica es el
Tratado de Asuncin, desde 1994 vienen trabajando en sus legislaciones sanitarias, la cual es
tratada en los Grupos Ad-Hoc de Productos Mdicos y de Productos para Diagnstico de Uso InVitro de la Comisin de Equipos Mdicos del Subgrupo de Trabajo - SGT n 11: Salud. Esta
legislacin armonizada es sometida al Grupo del Mercado Comn GMC como Recomendaciones,
que despus de ser aprobadas por el GMC pasan a ser Resoluciones que deben ser internalizadas
por los Estados Partes. En este caso, el modelo de evaluacin adoptado se basa en una evaluacin
Pre-comercializacin, el Registro del Producto y la Vigilancia Pos-comercializacin. La Resolucin
GMC No. 72/98 (MERCOSUR, 1998) dispone sobre los Requisitos Esenciales de Seguridad y
Eficacia de los Productos Mdicos y la Resolucin GMC No. 40/00 (MERCOSUR, 2000) clasifica
estos productos conforme su potencial riesgo a la salud y prev las informaciones que deben ser
presentadas a la autoridad sanitaria para que esta pueda evaluar el riesgo de los productos, con
vistas al adecuado control sanitario. Para la clasificacin de los productos segn el potencial riesgo
a la salud se utiliza como referencia, la prevista en la Directiva 93/42/CEE (Comisin Europea,
1993). Cuanto mayor el potencial riesgo del producto, mas estrictos son los requisitos reguladores
aplicables.
Tambin en los aos 90s surgen las tendencias de armonizacin internacional de las regulaciones
del sector. La Global Harmonization Task Force (GHTF) es un grupo voluntario de representantes
de autoridades reguladoras y de la industria fundado en 1992 como un consorcio mundial
voluntario, integrado por autoridades de salud pblica encargadas de la administracin de sistemas
nacionales de reglamentacin de equipos y dispositivos mdicos, en colaboracin con
representantes de la industria. Desde sus inicios, la GHTF est constituida por delegados de los
cinco miembros que la fundaron (Australia, Canad, Estados Unidos, Japn y la Unin Europea),
representando tres reas geogrficas, y por representantes de varios otros pases, incluyendo pases
da Amrica Latina y del Caribe, cuyos sistemas de reglamentacin se encuentran en diferentes
3

Algunos pases europeos, como Espaa, tienen un solo Organismo Notificado para el otorgamiento de la Marca CE
a los productos sanitarios.
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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

23

etapas de desarrollo. En la 9na. Conferencia del GHTF, celebrada en Mayo del 2002 en Singapur,
se destacaron los avances logrados en la participacin de la Regin de Amrica Latina en este
cnclave internacional, con la presencia en esa ocasin de siete pases del rea (Per, Chile,
Mxico, Panam, Colombia, Brasil y Cuba) atendiendo a decisiones en cuanto a poltica regulatoria
de sus respectivos Ministerios de Salud y siguiendo las estrategias definidas por las
recomendaciones de la OPS (Centro de Control Estatal de equipos Mdicos, 2002).
Los objetivos de la GHTF son: promover un alto nivel de salud pblica; fomentar el desarrollo de
un ambiente de reglamentacin flexible que permita proteger mejor la salud pblica y, as, facilitar
el acceso a importantes nuevas tecnologas; promover la reduccin voluntaria de diferentes
reglamentaciones y eliminar los controles duplicados injustificados que no sean necesarios para
garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los equipos y dispositivos mdicos, con el consecuente
mayor acceso mundial a los nuevos productos; facilitar la creacin de un sistema internacional de
vigilancia, durante la comercializacin, como forma de reducir las probabilidades de que
recurrencia de efectos adversos, y fomentar la cooperacin internacional entre los pases que ya
tengan elaboradas sus reglamentaciones y aquellos que las estn elaborando. Hasta el momento, la
GHTF ha celebrado 12 Conferencias Anuales (Global Harmonization Task Force, 2009) y ha
evolucionado desde una organizacin para el desarrollo de consenso internacional hasta una
organizacin orientada a trabajar eficazmente por un cambio significativo en las prcticas
internacionales reguladoras de equipos mdicos.
La GHTF organiza sus actividades en cinco grupos de estudio GE (Global Harmonization Task
Force, 2008), los cuales elaboran documentos sobre diferentes temas relacionados con equipos y
dispositivos mdicos . Cada grupo de estudio est constituido por representantes de los pases
miembros que son peritos tcnicos en un campo de especializacin determinado. Los documentos
son producidos por consenso y sometidos a la consulta de grupos y personas que no forman parte
del grupo de estudio, antes de ser pasados a la GHTF con la recomendacin que sta los apruebe.
Los propsitos de los GE son los siguientes:
El GE1 tiene el encargo de comparar los sistemas de reglamentacin de equipos y dispositivos
mdicos utilizados en todo el mundo y, sobre la base de esa comparacin, determinar los
elementos o principios que sean adecuados para la armonizacin y aquellos que podran
entorpecer el establecimiento de reglamentaciones uniformes. Adems, el grupo tambin tiene
a su cargo la elaboracin de un formulario estandarizado para los pedidos de registro y las
exigencias de armonizacin en el etiquetado de los producto.
El GE2 es el encargado de examinar as notificaciones de efectos adversos actuales, la
vigilancia durante la comercializacin y otras formas de seguimiento de los equipos y
dispositivos mdicos y de analizar las exigencias que son diferentes entre los pases que ya
tienen elaborados sus sistemas de reglamentacin de equipos y dispositivos mdicos, con el
objetivo de armonizar los sistemas de recoleccin de dados y de notificacin.
El GE3 est encargado de examinar las exigencias de los sistemas de calidad existentes en los
pases que ya tienen elaborados sus sistemas de reglamentacin de equipos y dispositivos
mdicos y determinar reas que se presten a la armonizacin.
El GE4 recibi el encargo de examinar las prcticas de auditora de los sistemas de calidad
(inicialmente entre los miembros fundadores de la GHTF) y de elaborar documentos de
orientacin estableciendo principios armonizados para el proceso de auditora.

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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

24

El GE5 tiene el encargo de promover la convergencia de los requisitos reguladores para la


seguridad y el desempeo clnicos de equipos y dispositivos mdicos. Este Grupo est
dedicado al establecimiento de definiciones harmonizadas para los trminos comunes
(investigacin clnica, datos clnicos, evaluacin clnica y evidencia clnica). Adems, este
Grupo desarrolla guas armonizadas sobre el contenido y formato de los reportes de las
investigaciones clnicas, y como conducir y documentar la evaluacin clnica.
En la Tabla 1 se da un listado de los documentos aprobados por los cinco Grupos de Estudio de la
GHTF.
Tabla 1. Documentos emitidos por los Grupos de Estudio de la. Global Harmonization Task
Force (2008)
Ttulo
SG1-N55:2009

Descripcin
Definition of the Terms Manufacturer, Authorised Representative,
Distributor and Importer
SG1-N46:2008
Principles of Conformity Assessment for In Vitro Diagnostic (IVD) Medical
Devices
SG1-N45:2008
Principles of In Vitro Diagnostic (IVD) Medical Devices Classification
SG1-N11:2008
Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the
Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED)
SG1-N44:2008
Role of Standards in the Assessment of Medical Devices
SG1-N15:2006
Principles of Medical Devices Classification
SG1-N40:2006
Principles of Conformity Assessment for Medical Devices
SG1-N43:2005
Labelling for Medical Devices
SG1-N29R16:2005 Information Document Concerning the Definition of the Term "Medical
Device"
SG1-N41R9:2005 Essential Principles of Safety & Performance of Medical Devices
SG2-N79R11:2009 Medical Devices: Post Market Surveillance: National Competent Authority
Report Exchange Criteria and Report Form
SG2-N54R8:2006 Medical DevicesPost Market Surveillance: Global Guidance for Adverse
Event Reporting for Medical Devices
SG2-N57R8:2006 Medical Devices Post Market Surveillance: Content of Field Safety Notices
SG2-N79R8:2006 Medical Devices: Post Market Surveillance: National Competent Authority
Report Exchange Criteria and Report Form
SG2/N47R4:2005 Review of Current Requirements on Postmarket Surveillance
SG2/N38R15:2005 Application Requirements for Participation in the GHTF National
Competent Authority Report Exchange Program
SG2-N8R4:2000
Guidance on How to Handle Information Concerning Vigilance Reporting
Related to Medical Devices
SG2-N16R5:2000 Charge & Mission Statement
SG3/N17/2008
Quality Management System Medical Devices Guidance on the Control
of Products and Services Obtained from Suppliers
SG3/N15R8/2005 Implementation of Risk Management Principles and Activities Within a
Quality Management System
SG3/N99-10:2004 Quality Management Systems - Process Validation Guidance
(Edition 2)
SG4/N28R4:2008 Guidelines for Regulatory Auditing of Quality Management Systems of
Medical Device Manufacturers - Part 1: General Requirements
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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

25

Ttulo
Descripcin
SG4/N33R16:2007 Guidelines for Regulatory Auditing of Quality Management Systems of
Medical Device Manufacturers Part 3: Regulatory Audit Reports
SG4/N30R20:2006 Guidelines for Regulatory Auditing of Quality Management Systems of
Medical Device Manufacturers Part 2: Regulatory Auditing Strategy
SG4 (00) 3
Training Requirements for Auditors (Guidelines for Regulatory Auditing of
Quality Systems of Medical Device Manufacturers - Part 1: General
Requirements - Supplement 2)
SG5/N2R8:2007
Clinical Evaluation
SG5/N1R8:2007
Clinical Evidence Key Definitions and Concepts
Siguiendo las tendencias globales, la mayor parte de los modelos de evaluacin y control de
equipos mdicos se basan en garantizar su calidad (eficacia y seguridad) a partir de los aspectos
reflejados en la Figura 2.
R e g is t ro
de Pro d u cto

A u t o ri za ci n de
la E m p re s a

T e c n o vigila ncia

G A R A N TI A DE
LA CALIDAD
Sis te ma de C ali d a d
e n la Fa b ric a ci n

I n ve s ti g a ci n
C l ni c a

R e g l a me nt a c i n
T c nica

Figura 2 Modelo de garanta de la calidad de los productos mdicos

2.2-

Programa Regulador de Equipos Mdicos en Cuba

El Centro para el Control Estatal de Equipos Mdicos (CCEEM), es la Autoridad Nacional


Reguladora de Equipos Mdicos, que garantiza la calidad, seguridad, eficacia y efectividad de los
equipos mdicos utilizados en el Sistema Nacional de Salud (Centro de Control Estatal de Equipos
Mdicos, 2008). El CCEEM fue creado en enero de 1992, a partir de la experiencia internacional
existente. Ya desde marzo de 1991 se haba establecido el Registro Sanitario de Equipos Mdicos y
para junio de 1992 se present la primera versin del Programa Regulador de Equipos Mdicos en
Cuba, teniendo como documento base el Reglamento para la Evaluacin Estatal y el Registro de
Equipos Mdicos en su primera edicin (Centro de Control Estatal de Equipos Mdicos, 1992).
El diseo del Programa se fundament en el anlisis de las caractersticas de los programas
existentes y de las particularidades propias de nuestro Pas (Martnez, Mont y Santos, 2001;
Martnez, et al., 2003). As, se establecieron los Requisitos Esenciales y la Clasificacin por Riesgo,

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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

26

sobre la base del modelo Europeo y se adopt la centralizacin de los Procesos de Evaluacin y
Registro similar a los modelos de Canad y Estados Unidos. El desarrollo y perfeccionamiento de
este Programa incorpora sistemticamente las recomendaciones emanadas de la GHTF y la OPS y
est soportado en tres pilares fundamentales (Figura 3):
I. Evaluacin y aprobacin premarcado para el Registro.
II. Vigilancia postmercado.
III. Sistemas de Calidad en la produccin y posproduccin.

Requisitos Essenciales

E
v
a
l
u
a
c
i

V
i
g
i
l
a
n
c
i
a

E
s
t
a
t
a
l

Auditora
e
Inspeccin
del
SISTEMA
DE
CALIDAD

EL ESTADO DEL CONOCIMIENTO


LAS NORMAS DE SEGURIDAD
LAS LEYES Y REGULACIONES

Figura 3 Pilares en que se basa el Programa Regulador Cubano (Martnez, et al., 2003)
El registro sanitario de un equipo mdico es un requisito imprescindible y obligatorio para su
autorizacin de comercializacin y utilizacin en el Sistema Nacional de Salud. Este proceso se
genera a partir de:
a) Nuevo tipo de equipo mdico.
b) Extensin del campo de aplicacin de un equipo mdico ya registrado.
c) Nuevo modelo de un equipo mdico.
d) Modificacin significativa de un modelo de equipo mdico ya introducido en el Sistema
Nacional de Salud.
En su concepcin actual, la evaluacin y el control estatal de los equipos mdicos abarcan las
actividades siguientes:
a) Sistema de gestin de la calidad de los fabricantes.
b) Inscripcin y reinscripcin de los fabricantes, suministradores e importadores.
c) Evaluacin estatal para el Registro Sanitario.
d) Otorgamiento de Registro Sanitario para la autorizacin de uso de los equipos mdicos en
el Sistema Nacional de Salud.

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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

27

e) Emisin, a solicitud de los fabricantes nacionales, del Certificado para la Exportacin de


equipos mdicos.
f) Vigilancia de los equipos mdicos.
g) Inspeccin y auditora a los equipos mdicos.
h) Acciones para la elaboracin, revisin y puesta en vigor de la documentacin reguladora.
i) Autorizacin para el uso de los equipos mdicos destinados a propsitos especiales.
j) Autorizacin de las pruebas de puestas en servicio de los equipos mdicos radiolgicos, que
se usarn en Radiodiagnstico, Medicina Nuclear y Radioterapia.
k) Autorizacin para la importacin de los equipos mdicos.
l) Medidas ante las violaciones del reglamento y la anulacin del Registro Sanitario.
Las Resoluciones del Bur Regulatorio para la Proteccin de la Salud Pblica (BRPSP), as como
las Regulaciones y Guas emitidas por el CCEEM (Centro de Control Estatal de Equipos Mdicos,
2009), recogen los requisitos documentales del proceso de evaluacin de la conformidad con los
requisitos esenciales para el registro sanitario de los equipos mdicos y regulan todo el proceso de
evaluacin premercado y de los sistemas de calidad, as como, el seguimiento postventa y la
vigilancia. En la Tabla 2 se da un listado de los documentos regulatorios aplicables al registro
sanitario de los biomateriales de produccin nacional. En el momento actual, varios de estos
documentos estn en plan de modificacin producto de la necesidad de tomar acciones para la
implementacin del Reglamento para la Evaluacin y el Control Estatal de los Equipos Mdicos, a
aprobado recientemente en su versin actual (Centro de Control Estatal de Equipos Mdicos, 2008).
Por este motivo el CCEEM ha establecido la regulacin transitoria ER.e-4 (Centro de Control
Estatal de Equipos Mdicos, 2009), donde se expone la vigencia y la situacin de los documentos
contenidos en la Base Tcnico Legal del Programa Regulador de equipos mdicos, tomando en
consideracin el alcance de las mismas para el cumplimiento de lo dispuesto por el Reglamento. En
base a estos cambios, algunas regulaciones y gua del CCEEM han sido derogadas y otras tienen
una aplicacin parcial, lo que se refleja en la Tabla 2.
En el caso de aquellos productos de alta tecnologa que combinan medicamentos y dispositivos
mdicos en una sola presentacin o durante su uso, su categorizacin se rige por lo dispuesto en las
directrices para la delimitacin entre medicamentos y equipos y dispositivos mdicos (Delgado,
Snchez y Marinovna, 2006), elaboradas de conjunto entre el Centro para el Control Estatal de la
Calidad de los Medicamentos (CECMED) y el CCEEM (Bur Regulatorio para la Proteccin de la
Salud Pblica, 2002).
Tabla 2. Documentos emitidos por el Centro de Control Estatal de Equipos Mdicos (2009)
para el registro sanitario de los biomateriales producidos por fabricantes nacionales
Ttulo
Descripcin
RESOLUCIONES MINISTERIALES
Ministerio de Salud
Reglamento para la Evaluacin y el Control Estatal de Equipos
Pblica Res. No.184/08 Mdico. Aprobado: 2008.09.22.
Bur Regulatorio para la Reglas de Clasificacin de los Equipos Mdicos.
Proteccin de la Salud
Aprobado: 2008.12.11.
Pblica. Res. No. 17/08
Bur Regulatorio para la Requisitos Esenciales para el Registro de los Equipos Mdicos.
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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

Ttulo
Proteccin de la Salud
Pblica. Res. No. 18/08
Bur Regulatorio para la
Proteccin de la Salud
Pblica. Res. No. 19/08
Bur Regulatorio para la
Proteccin de la Salud
Pblica. Res. No. 04/02
REGULACIONES
ER. e-4
ER-1a
ER-2b
ER-4
ER-6
ER-9
ER-10
ER-11a
ER-12.
ER-14
GUAS
GE-4a
GE-5
GT-06

28

Descripcin
Aprobado: 2008.12.11. I
ndicaciones Tcnicas para el Etiquetado de los Equipos Mdicos.
Aprobado: 2008.12.11.
Directrices para la delimitacin entre Medicamentos y Equipos
Mdicos.
Aprobado: 2002.08.26.
Regulacin transitoria para la implementacin del Reglamento para la
Evaluacin y el Control Estatal de Equipos Mdicos.
Aprobado: 2009.07.29
Procedimiento para la Evaluacin y Registro de un Equipo Mdico.
Aprobado: 1992.07.20. (Aplicacin Parcial).
Inscripcin de fabricantes de Equipos Mdicos.
Aprobado: 2000.04.24. (Aplicacin Parcial).
Prrroga del Registro de un Equipo Mdico
Aprobado: 1993.12.22. (Aplicacin Parcial).
Requisitos para la realizacin de Ensayos Clnicos a los Equipos
Mdicos. Aprobado:1996.12.06. (Aplicacin Parcial).
Empleo de las Normas en la Evaluacin y Registro de los Equipos
Mdicos. Aprobado:1999.05.07. (Aplicacin Parcial).
Requisitos para el Reporte Usuario de Eventos Adversos
Aprobado:1999.12.07. (Aplicacin Parcial)
Requisitos para sistemas de gestin de la calidad para la fabricacin de
Equipos Mdicos. Aprobado:2007.05.26.27
Apelacin ante inconformidades. Aprobado: 2000.11.15. (Aplicacin
Parcial).
Reporte del fabricante. Aprobado: 2002.20.03. (Aplicacin Parcial).
Gua para la Confeccin del plan y el Informe Final de Investigaciones
Clnicas. Aprobado: 2003.06.25
Gua para la Aplicacin de las Buenas Prcticas Clnicas en la
Ejecucin de las Investigaciones Clnicas para la Evaluacin de los
Equipos Mdicos. Aprobado: 1996.12.27
Gua Tcnica para la Realizacin de Investigaciones Preclnicas
Biolgicas con Equipos Mdicos. Aprobado: 1998.05.04

En el Apndice 1 se dan los Requisitos Esenciales de Seguridad y Eficacia para el registro de un


Equipo Mdico, segn se establece en la Resolucin No. 18/08 del Bur Regulatorio para la
Proteccin de la Salud Pblica (2008b). El procedimiento de evaluacin estatal y los requisitos a
cumplir por los equipos mdicos durante su uso, se establecen en dependencia de la clasificacin de
los mismos segn la clase de riesgo. En la Tabla 3 se muestran las cuatro categoras de riesgo de los
equipos mdicos y algunos ejemplos de materiales/dispositivos a los que se aplican las mismas.
Tabla 3. Categoras de riesgo de los equipos mdicos
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2- Armonizacin internacional y reglamentacin

Categora
Nivel de Riesgo
I
Bajo riesgo

IIa

Riesgo bajo-moderado

IIb

Riesgo moderado-alto

III

Alto riesgo

29

Ejemplos de materiales/dispositivos mdicos


Vendajes sencillos, apsitos de algodn, paales para
incontinencia, materiales de impresin dental, prtesis
dentales removibles, vendajes para hemorragias nasales,
cuero para aparatos ortopdicos.
Vendajes de gasa no impregnadas con medicamentos,
aparatos de ortodoncia, prtesis dentales fijas, puentes,
coronas, materiales de relleno dental.
Apsitos para quemadura severas, apsitos para heridas
ulceradas crnicas, lentes de contacto para uso continuo a
largo plazo, adhesivos quirrgicos, implantes maxilofaciales,
sustitutos protsicos de articulaciones, cementos seos (sin
medicamentos), suturas internas no absorbibles,
desinfectantes destinados a ser usados con equipos mdicos,
soluciones para lentes de contacto, condones, diafragmas
anticonceptivos.
Catteres cardiovasculares, catteres neurolgicos, suturas
absorbibles, adhesivos biolgicos, prtesis de vlvulas
cardacas, endoprtesis vertebrales y vasculares, implantes
con revestimientos bioactivos, implantes de mama, cementos
seos con antibiticos, catteres recubiertos con heparina,
apsitos que incorporen agentes antimicrobianos, vlvulas
cardacas de origen porcino, suturas preparadas con
intestinos de carnero,dispositivos intrauterinos.

En la clasificacin del equipo mdico influyen numerosos factores, como son: la duracin del
contacto del equipo mdico con el organismo humano, el grado de invasividad, si el equipo mdico
le aporta medicamentos o energa al paciente, si est destinado a tener un efecto biolgico en el
paciente y los efectos locales frente a los sistmicos (por ejemplo, las suturas convencionales frente
a las absorbibles). Cuando se aplica ms de una norma de clasificacin al equipo mdico, se debe
asignar la categora ms alta indicada. En el Apndice 2 se recogen la Reglas de Clasificacin de
los equipos mdicos, establecidas en la Resolucin No. 17/08 del Bur Regulatorio para la
Proteccin de la Salud Pblica (2008a).

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3- Normalizacin

30

Captulo 3
3- Normalizacin
Las regulaciones para el registro de los materiales y dispositivos mdicos exigen a los
suministradores la comprobacin del cumplimiento de las normas o regulaciones tcnicas aplicables
al producto. Desde finales de la dcada de los 1990 las organizaciones internacionales y nacionales
de normalizacin vienen trabajando en Guas para la seleccin de las normas para la evaluacin de
la seguridad y eficacia de estos productos (Organizacin Internacional de Normalizacin, 2006b).
En este Captulo se tratan aspectos generales de la normalizacin en el sector y las particularidades
de esta actividad en Cuba.

3.1-

La normalizacin internacional de los equipos mdicos

La globalizacin cada vez mayor de la economa mundial hace cada vez ms necesaria la
normalizacin internacional para la armonizacin de los requisitos tcnicos de los productos con el
objetivo de romper las barreras tcnicas al comercio. Esto es especialmente importante para los
materiales, dispositivos y equipos, mdicos con el propsito de garantizar la seguridad y eficacia en
su utilizacin.
Normas internacionales son aquellas normas que son adoptadas por una organizacin internacional
con actividades de normalizacin, o por una organizacin internacional de normalizacin, y puestas
a disposicin del pblico. Entre esas organizaciones estn las siguientes: Organizacin
Internacional de Normalizacin (International Organization for Standardization - ISO), Comisin
Eletrotcnica Internacional (International Electrotechnical Commission - IEC) y Unin
Internacional de Telecomunicacin (International Telecommunication Union - ITU.
La ISO, creada en 1946, establece recomendaciones tcnicas internacionales y facilita la
coordinacin internacional y la unificacin de las normas industriales con la excepcin de los
asuntos de la electrotcnica y la transmisin, los que forman parte del alcance de las actividades de
la IEC. Desarrolla sus actividades de normalizacin por medio de Comits Tcnicos (ISO TC) que
se dedican a un sector industrial especfico o a aspectos genricos que abarcan muchos sectores,
como son el caso de las normas de gestin de la calidad y de gestin ambiental.
En el campo de la normalizacin de equipos mdicos, la ISO ha creado una serie de Comits
Tcnicos que abarcan los aspectos de la terminologa, las especificaciones y mtodos de ensayo de
los dispositivos y equipos mdicos, as como de los materiales utilizados en su produccin y
utilizacin. En la Tabla 4 se da un listado de los Comits Tcnicos de la ISO dedicados a la
normalizacin en el sector de los materiales y dispositivos mdicos (Organizacin Internacional de
Normalizacin, 2009).

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3- Normalizacin

31

Tabla 4 Comits Tcnicos de la ISO para la normalizacin de materiales y dispositivos


mdicos
Ttulo
ISO TC 76
ISO TC 84
ISO TC 106
ISO TC 121
ISO TC 150
ISO TC 157
ISO TC 168
ISO TC 170
ISO TC 173
ISO TC 194
ISO TC 198

Descripcin
Aparatos de transfusin, perfusin y de inyeccin de uso mdico
Dispositivos mdicos para inyecciones
Productos y equipos para odontologa
Equipos de anestesia y reanimacin respiratoria
Implantes quirrgicos
Contraceptivos mecnicos
Prtesis y ortesis
Instrumentos quirrgicos
Sistemas y ayudas tcnicas para discapacitados
Evaluacin biolgica de dispositivos mdicos
Esterilizacin de productos sanitarios

En la dcada de los 90s, considerando el intenso trabajo de la GHTF, la ISO identific la necesidad
de crear un Comit Tcnico Horizontal para la normalizacin de los aspectos de calidad, eficacia y
seguridad de los equipos mdicos. Es as que en 1994 la ISO estableci el ISO /TC 210 Gestin de
la calidad y aspectos generales correspondientes para los dispositivos mdicos (Quality
management and corresponding general aspects for medical devices), que ha elaborado 17
documentos internacionales (12 normas y 5 enmiendas o adiciones), entre las cuales estn las
siguientes (Organizacin Internacional de Normalizacin, 2009):
ISO 13485:2003 Medical devices -- Quality management systems -- Requirements for regulatory
purposes (ISO 13485:2003/Cor 1:2009)
ISO/TR 14969:2004 Medical devices -- Quality management systems -- Guidance on the
application of ISO 13485: 2003
ISO 14971:2007 Medical devices -- Application of risk management to medical devices
ISO 15223:2000 Medical devices -- Symbols to be used with medical device labels, labelling and
information to be supplied (ISO 15223:2000/Amd 1:2002; Amd 2:2004)
ISO 15223-1:2007 Medical devices -- Symbols to be used with medical device labels, labelling and
information to be supplied -- Part 1: General requirements (ISO 15223-1:2007/Amd
1:2008)
ISO 15225:2000 Nomenclature -- Specification for a nomenclature system for medical devices for
the purpose of regulatory data exchange (ISO 15225:2000/Amd 1:2004)
ISO/TR 16142:2006 Medical devices -- Guidance on the selection of standards in support of
recognized essential principles of safety and performance of medical devices
ISO/TS 19218:2005 Medical devices -- Coding structure for adverse event type and cause
Adems de los organismos internacionales, existen organismos regionales y nacionales de
normalizacin. Las normas regionales son normas establecidas por un limitado grupo de pases de
un mismo continente, que posibilitan el aumento de la calidad de los bienes y servicios peculiares
de la regin y facilitan el intercambio comercial. Organizaciones regionales de normalizacin son,
por ejemplo:

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3- Normalizacin

32

CEN (Comit Europeo de Normalizacin);


COPANT (Comisin Pan-Americana de Normas Tcnicas);
AMN (Asociacin MERCOSUR de Normalizacin).
Por mencionar uno de ellos, la Asociacin MERCOSUR de Normalizacin es una asociacin civil,
sin fines lucrativos, no gubernamental, reconocida por el Grupo del Mercado Comn GMC a
travs de la Resolucin No. 2/92, como nico forum responsable por la gestin de la normalizacin
voluntaria en MERCOSUR. Tiene como objetivo, la promocin del desarrollo de la normalizacin
y actividades conexas, as como de la calidad de los productos y servicios en los pases miembros
de MERCOSUR, con especial nfasis para el desarrollo industrial, cientfico y tecnolgico, en
beneficio de la integracin econmica y comercial, del intercambio de bienes y de la prestacin de
servicios, facilitando, a vez, la cooperacin en las esferas tcnica, cientfica, econmica y social. La
AMN desarrolla sus actividades de normalizacin por medio de Comits Sectoriales MERCOSUR
(CSM) los cuales representan los diferentes segmentos industriales de la sociedad.
Entre las normas nacionales reconocidas internacionalmente en el sector de los biomateriales, y de
los materiales en general, estn las elaboradas por el American Society for Testing and Materials
Committee F-4 (ASTM F-4) de los Estados Unidos, organizado en 1971. Por otra parte, la
American Dental Association elabora las normas americanas sobre materiales dentales. Los
documentos elaborados por estas dos organizaciones son revisados y aceptados por el American
National Standards Institute (ANSI).

3.2-

Clasificacin de las normas para equipos mdicos

Las normas pueden ser clasificadas de diversas maneras. Con respecto al alcance de su utilizacin,
las normas en el sector de los materiales, dispositivos y equipos mdicos pueden clasificarse en tres
niveles (Braybrook, 1997):
Nivel I. Normas generales Nivel Horizontal. Estas normas son aplicables a una gran cantidad de
equipos mdicos diferentes, y estn relacionadas con uno o varios aspectos de la seguridad. Las
normas de sistemas de gestin y acreditacin de laboratorios tambin pueden ser consideradas en
este nivel. Ejemplos de las normas de nivel I son4:
ISO 10993 Grupo de normas para la evaluacin biolgica.
ISO 14971 Aplicacin de la gestin de riesgo a los equipos mdicos.
ISO 14155 Grupo de Normas para las investigaciones clnicas.
ISO 13485 Sistemas de gestin de la calidad. Requisitos para fines regulatorios.
ISO/IEC 17025 Requisitos generales para competencia de los laboratorios de ensayo y
calibracin.
Nivel II. Normas para grupos de productos Nivel semihorizontal. Las normas en este nivel son
aquellas aplicables a un grupo especfico de productos y proveen requisitos especficos de
seguridad y calidad. Ellas incluyen mtodos de ensayo y especificaciones para el diseo,
construccin y uso de los dispositivos mdicos. Algunos ejemplos de estas normas son:
4

Los lectores de este Manual debern referirse a las versiones vigentes de las normas de referencia en el momento de su
utilizacin.
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3- Normalizacin

33

ISO 14630 Implantes quirrgicos no activos Requisitos generales.


ISO/TR 14283 Implantes para ciruga - Principios fundamentales.
ISO 7405 Odontologa. Evaluacin preclnica de la biocompatibilidad de los dispositivos
mdico usados en odontologa. Mtodos de ensayo para materiales dentales.
ISO 6018 Implantes ortopdicos: Requisitos generales para la marcacin, embalaje y
etiquetado.
Nivel III. Normas de productos (tipos) Nivel vertical. Son aplicables a uno o pocos productos y
recogen todos los aspectos de seguridad. Estn regidas por las normas de los niveles I y II y dan
requisitos adicionales especficos e indicaciones para los ensayos. Ejemplos de estas normas son las
producidas por el ISO TC 150 Implantes quirrgicos (Organizacin Internacional de
Normalizacin, 2009), el cual ha desarrollado un conjunto de 126 normas en los aspectos reflejados
en la Tabla 5. Entre estas normas estn, por citar algunos ejemplos, las siguientes:
ISO 5833 Implantes Ortopdicos. Cemento seo acrlico.
ISO 13779- 1 Implantes quirrgicos Hidroxiapatita - Parte 1: Hidroxiapatita cermica.
ISO 13779- 2 Implantes quirrgicos Hidroxiapatita - Parte 2: Recubrimientos a base de
hidroxiapatita.
ISO 6474 Implantes quirrgicos - Materiales cermicos a base de almina de alta pureza.
ISO 13782 Implantes quirrgicos: Materiales metlicos - Tantalio puro para aplicaciones e
implantes quirrgicos
ISO 14602 Implantes quirrgicos no activos - Implantes para osteosntesis - Requisitos
especficos.
ISO 15142 Implantes quirrgicos - Sistemas de clavos intramedular metlicos
Tabla 5 Subcomits de normalizacin pertenecientes al ISO TC 150 Implantes quirrgicos
Ttulo
TC 150/SC 1
TC 150/SC 2
TC 150/SC 3
TC 150/SC 4
TC 150/SC 5
TC 150/SC 6
TC 150/SC 7

Descripcin
Materiales
Implantes cardiovasculares y sistemas extracorpreos
Implantes para neurociruga
Dispositivos de reemplazo seo y articular
Dispositivos para osteosntesis y de la columna vertebral
Implantes activos
Productos mdicos para ingeniera de tejidos

Otros ejemplos de normas verticales, elaboradas en este caso por el ISO TC 106/SC 1, son las
siguientes:
ISO 4049 Odontologa. Materiales selladores, restauradores y cargas basadas en polmeros
odontolgicos.
ISO 6874 Odontologa. Sellantes de Fisuras y Fosas basados en polmeros odontolgicos.

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3- Normalizacin

3.3-

34

Normalizacin de equipos mdicos en Cuba

En abril de 1997 se cre el Comit Tcnico de Normalizacin de Equipos Mdicos de Cuba (NC
CTN 11), con la participacin del CCEEM, la Oficina Nacional de Normalizacin (ONN) y otras
entidades en representacin de los usuarios (MINSAP) y fabricantes de estos productos (Oficina
Nacional de Normalizacin, 1997). Las actividades que desarrolla el NC CTN 11 estn
encaminadas, fundamentalmente, a la adopcin de las normas internacionales, lo que favorece la
armonizacin con las tendencias internacionales y el perfeccionamiento del Programa de
Evaluacin Estatal y el Registro de Equipos Mdicos en Cuba (Centro de Control Estatal de
Equipos Medicos, 1998).
Las principales normas adoptadas mediante el trabajo de este Comit son las relacionadas con los
aspectos de calidad, los requisitos generales, la terminologa, simbologa y nomenclatura, as como
la evaluacin de los equipos mdicos, la gestin del riesgo y la esterilizacin de los productos
sanitarios. Es de destacar que Cuba es miembro permanente de ISO TC 210 e ISO TC 194, por lo
que el NC CTN 11 funciona como contrapartida de estos comits internacionales.
La necesidad de desarrollar metodologas para la evaluaci nde la seguridad biolgica y de la
biocompatibilidad de materiales y dispositivos, documentadas en normas y guas, determin que en
septiembre del propio ao 1997 se crera un Subcomit del NC CTN 11 (Ros, et al., 2006),
constituido por expertos en este campo. Estos especialistas forman parte, a su vez, de la Red
Funcional de Implantologa, creada por el MINSAP a propuesta del CCEEM en 1996, para la
realizacin de evaluacin biolgica de dispositivos mdicos implantables (Salud Pblica, 1996).
En colaboracin con otros CTN cubanos, el NC CTN 11 tambin trabaja en aspectos de la
normalizacin abordados por TC 62 de la Organizacin Electrotcnica Internacional (IEC) y el TC
18 de la Organizacin Internacional de Metrologa Legal (OIML).
El NC CTN 11 tambin desarrolla normas cubanas de productos, especificaciones y mtodos de
ensayo en el campo de los materiales, dispositivos y equipos mdicos, con lo que se enriquece la
base normalizativa para la evaluacin de la conformidad de estos productos. Ejemplos de estas
normas son:
NC-305:2005 Biomateriales- Hidroxiapatita. Especificaciones y mtodos de ensayo.
NC-306:2005 Biomateriales- Adhesivo tisular de 2-cianoacrilato de n-butilo. Especificaciones
y mtodos de ensayo.

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4- Gestin del riesgo

35

Captulo 4
4- Gestin del riesgo
Las nuevas tecnologas mdicas estn acompaadas por un aumento significativo de los riesgos
potenciales a que estn expuestos los pacientes y usuarios (mdicos, personal de enfermera,
tcnicos y otros profesionales de la salud). La decisin de adoptar una nueva tecnologa mdica
requiere de un anlisis exhaustivo de la relacin existente entre los riesgos y los beneficios
asociados al proceder clnico y a las circunstancias de uso del producto. En este contexto, la gestin
del riesgo representa un nuevo enfoque para el control de los riesgos relacionados al uso de los
productos mdicos, actuando integralmente sobre los factores que influye en la seguridad.
Son muy diversos los actores sociales interesados en la gestin del riesgo de los productos mdicos,
incluyendo a los profesionales de la salud, organizaciones que prestan servicios de salud, pacientes,
industrias, gobiernos y pblico en general. Cada una de estas partes interesadas puede tener una
percepcin diferente sobre la gravedad de determinado riesgo. El fabricante debe realizar juicios
certeros respecto a la seguridad de un producto mdico y realizar un control de riesgos, como parte
de su Sistema de Gestin de la Calidad, considerando los intereses de todas las partes interesadas.
Ese control tiene como objetivo eliminar o reducir a niveles aceptables los eventos adversos
previsibles ocasionados por el uso de una determinada tecnologa, que puedan generar daos a la
salud, segn se representa en la Figura 4.
U s o incorrecto
del producto

Efecto adverso
in e vit a bl e

D e f e cto d el
prod ucto

E v e n t o a d v e r s o p re visi bl e

D A O A LA S ALUD

Efecto adverso
desc o nocido

E v e n t o a d v e r s o i m p r e vi si bl e

Sit u a ci n n o
e st u di a d a

Figura 4. Fuentes de dao a la salud provocada por una tecnologa

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4- Gestin del riesgo

36

La gestin del riesgo contribuye al perfeccionamiento del proceso innovador del producto mdico,
identificando los efectos adversos previsibles y disminuyndolos desde la etapa inicial de diseo.
En este Captulo se esclarecen los principios generales, mtodos y actividades de gestin de riesgos
establecidos en la norma internacional ISO 14971:2007 (Organizacin Internacional de
Normalizacin, 2007), la cual se encuentra en estudio por el NC CTN 11 para ser adoptada como
norma cubana. Los diferentes aspectos de la caracterizacin de los materiales y dispositivos
mdicos, como fundamento para la evaluacin de la seguridad en la etapa de diseo, son tratados en
los Captulos del 5 al 7.

4.1-

Proceso de gestin del riesgo

La norma ISO14971:2007 especifica un proceso para que un fabricante identifique los peligros
asociados con los equipos mdicos, incluidos los equipos mdicos para diagnstico in vitro, para
estimar y evaluar los riesgos asociados, para controlar estos riesgos, y para realizar el seguimiento
de la eficacia de los controles (Organizacin Internacional de Normalizacin, 2007). Los requisitos
contenidos en esta norma proporcionan a los fabricantes un marco de referencia en el que la
experiencia, la intuicin y la opinin se aplican de forma sistemtica para gestionar los riesgos
asociados con la utilizacin de los equipos mdicos (dem). En el acpite 4 del Captulo 1 se
dieron las definiciones relativas a la gestin del riesgo.
En la norma se establecen las responsabilidades de la direccin en el proceso de gestin del riesgo y
las competencias profesionales de las personas responsables por las tareas de gestin del riesgo.
El proceso de gestin del riesgo deber ser planificado y documentado por el fabricante, debiendo
incluir las etapas siguientes: anlisis del riesgo, evaluacin del riesgo, control del riesgo, la
informacin de produccin y posproduccin. La documentacin de cada una de estas etapas genera
el archivo de gestin del riesgo. En la Figura 5 se muestra una representacin esquemtica del
proceso general de gestin del riesgo.
La informacin de gestin del riesgo debe facilitar la trazabilidad de cada peligro para: el anlisis
del riesgo, la evaluacin del riesgo, la implementacin y verificacin de las medidas de control y la
determinacin de que el riesgo residual es aceptable.
Cuando el proceso de gestin del riesgo se aplica a los biomateriales y dispositivos mdicos es de
gran importancia la estimacin de los riesgos biolgicos, incluyendo los riesgos toxicolgicos. Las
normas de la serie ISO 10993 Evaluacin biolgica de los dispositivos mdicos ofrecen
orientaciones sobre los ensayos aplicables para el anlisis del riesgo atendiendo a la composicin
qumica del material y al uso/finalidad destinado del dispositivo mdico.
En el ao 2006, el ISO/TC 194 public una norma que describe el proceso mediante el cual los
fabricantes pueden identificar los peligros biolgicos asociados con los dispositivos mdicos,
estimar y evaluar los riesgos, controlar estos riesgos y monitorear la efectividad de las medidas de
control. (Organizacin Internacional de Normalizacin, 2006c).
A continuacin se da un resumen de las actividades principales a realizar en cada etapa del proceso
de gestin del riesgo.

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4- Gestin del riesgo

37

A n li sis d e ri e s g o s
I d e n t if i c a c i n d e l u s o / fi n a l i d a d
d e stin a d o s
I d e n t if i c a c i n d e l p e l i g r o
E s ti m a c i n d el rie s g o

D e te r min a ci n
d e l ri e s g o

E v a lu a ci n d el rie sg o
D e c isio n e s r e s p e c t o a la
a c e p t a b i li d a d d e l ri e s g o

C o n t r o l d e l ri e s g o
A n li sis d e o p ci o n e s
I m p le m e n ta ci n
E v alu a ci n d el rie sg o
r esidu al
A c e p t a c i n d e l ri e s g o g l o b a l

Infor m e d e
g e st i n d e l ri e s g o

Inf or m a c i n p o s - p r o d u c ci n
E x p e rie n cia p o s- p r o d u c ci n
A n l i s i s c r ti c o d e l a
e x p e rie n cia d e g e s ti n d el
ri e s g o

Ar c hiv o d e
g e st i n d e l ri e s g o

Figura 5 Representacin esquemtica del proceso de gestin del riesgo

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4- Gestin del riesgo

4.1.1-

38

Anlisis del riesgo

El expediente de la realizacin del anlisis del riesgo debe incluir las informaciones siguientes:
Descripcin e identificacin del producto mdico analizado;
Identificacin de las personas y de la organizacin que realizaron el anlisis;
Datos del anlisis;
Uso/finalidad destinados para el producto y cualquier uso incorrecto razonablemente
previsible.
Lista de todas las caractersticas cualitativas y cuantitativas que puedan afectar la seguridad
del producto;
Lista de los peligros conocidos o previsibles asociados al producto, tanto en condiciones
normales como en condiciones de fallo;
Estimacin de los riesgos para cada peligro identificado;
Sistema utilizado para la categorizacin cuantitativa o cualitativa de la estimacin de la
probabilidad o niveles de gravedad.
Los posibles peligros asociados a los productos mdicos incluyen los biolgicos, ambientales, los
relacionados con el uso correcto o incorrecto de los productos, etc. En anexos informativos, la
norma ISO proporciona orientaciones tiles para el anlisis del riesgo.

4.1.2-

Evaluacin del riesgo

Para cada peligro identificado, el fabricante debe decidir si el riesgo estimado es lo suficientemente
bajo como para que no sea necesario aplicar medidas de control para su reduccin. Los criterios
para la evaluacin del riesgo debern estar definidos en el plan de gestin del riesgo. En anexo
informativo, la norma proporciona orientaciones tiles para la toma de decisiones de la
aceptabilidad del riesgo.

4.1.3-

Control del riesgo

Cuando es necesaria la reduccin de los riesgos, el fabricante debe implementar las medidas de
control que sean apropiadas, de modo que el riesgo residual asociado a cada peligro sea considerado
aceptable. Las medidas de control del riesgo pueden reducir la probabilidad de ocurrencia, la
gravedad del dao a la salud, o ambos.
Para el control del riesgo el fabricante debe utilizar las medidas siguientes:
Seguridad inherente al diseo, incluyendo la aplicacin de normas relevantes como parte de
los criterios de diseo.
Medidas de proteccin en el propio producto o en el proceso de produccin.
Informaciones para la seguridad.
El fabricante debe verificar la implementacin y la eficacia de las medidas de control del riesgo.
Adems, las medidas de control deben ser analizadas crticamente para identificar si han sido
introducidos otros peligros como resultado de las medidas tomadas. Si esto sucediese, deben ser
determinados los riesgos asociados a estos nuevos peligros.
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4- Gestin del riesgo

39

Luego de la aplicacin de las medidas de control, el riesgo residual debe ser evaluado. Si el riesgo
residual fuese mayor que los criterios establecidos en el plan de gestin del riesgo, deben ser
aplicadas medidas posteriores de control.
Si el riesgo residual se considera inaceptable y no fuera factible un control del riesgo adicional, el
fabricante puede recoger y revisar los datos y las publicaciones relacionadas con el producto para
determinar si los beneficios mdicos de la utilizacin prevista compensan el riesgo residual. Si esta
evidencia no avala la conclusin de que los beneficios mdicos compensan el riesgo residual,
entonces el riesgo permanece inaceptable. Si los beneficios mdicos compensan el riesgo residual,
entonces se considera aceptable y el fabricante debe incluir en el informe de gestin del riesgo las
informaciones relevantes necesarias para explicar los riesgos residuales.
Despus de la implementacin y verificacin de todas las medidas de control del riesgo, el
fabricante debe decidir si el riesgo residual general es aceptable, utilizando los criterios definidos en
el plan de gestin del riesgo. Si la evidencia sobre los beneficios mdicos del uso
finalidad/destinados no ofrecen el soporte necesario para concluir que stos son mayores que el
riesgo residual general, entonces el riesgo se considera inaceptable.

4.1.4-

Informacin pos-produccin

El fabricante debe establecer y mantener un procedimiento sistemtico para analizar crticamente


las informaciones obtenidas sobre el producto o productos semejantes en la etapa de posproduccin. Las informaciones relevantes relacionadas con la seguridad deben realimentar las
entradas para el proceso de gestin del riesgo. Se consideran relevantes las informaciones de posproduccin cuando:
existe el peligro de que estas informaciones no se conocieran anteriormente;
los riesgos estimados provenientes de un peligro ya no se consideran aceptables;
la determinacin original ha sido invalidada de alguna forma.

4.2-

Evaluacin de los materiales y dispositivos mdicos

La evaluacin del riesgo de los materiales y dispositivos mdico se realiza tomando en


consideracin la naturaleza qumica de los materiales y los resultados de los ensayos de seguridad
biolgica. La profundidad de la investigacin para la evaluacin de riesgo va a depender del
uso/finalidad destinado del dispositivo mdico y de la naturaleza y duracin del contacto con el
paciente. La norma ISO 10993 Parte 1 (Organizacin Internacional de Normalizacin, 2003a)
recoge los principios fundamentales de la evaluacin biolgica de los biomateriales y dispositivos
mdicos. La norma especifica que los ensayos deben ser realizados sobre el producto en las
condiciones de uso. La serie de normas ISO 10993 es aplicable cuando los materiales o dispositivos
entra en contacto con el cuerpo humanos directamente o no.
El conocimiento de estudios previos realizados sobre el material/dispositivo encontrados en la
literatura cientfica, la experiencia clnica anterior y otros datos relevantes, debern ser analizados
crticamente a fin de establecer cualquier necesidad de estudios adicionales. En los siguientes
captyulos se especifican los aspectos fundamentales de la evaluacin fsico-qumica, biolgica y
clnica de los materiales/dispositivos mdicos.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

40

Captulo 5
5- Caracterizacin fsico-qumica de los biomateriales
De acuerdo al enfoque de gestin de riesgos de la ISO 14971, la caracterizacin qumica de los
materiales es la primera etapa de la identificacin de los peligros y el anlisis de riesgos. Desde el
punto de vista qumico los aspectos fundamentales son:
1. Composicin qumica
Componentes mayoritarios.
Componentes minoritarios.
2. Sustancias potencialmente biodisponibles (migrables y productos de degradacin)
El ISO/TC 194 Biological evaluation of medical devices ha elaborado varias normas de la familia
ISO 10993 relacionadas con la caracterizacin qumica de los materiales/dispositivos
mdicos, la mayor parte de las cuales ya han sido adoptadas como normas cubanas por NC
CTN 11. Ellas son:
NC-ISO 10993-9:2006 Evaluacin biolgica de los equipos mdicos - Parte 9: Sistema para la
identificacin y cuantificacin de productos de degradacin potenciales (ISO 10993-9:1999)
NC-ISO 10993-13:2006 Evaluacin biolgica de equipos mdicos - Parte 13: Identificacin y
cuantificacin de productos de degradacin de equipos mdicos polimricos (ISO 1099313:1998)
NC-ISO 10993-14:2009 Evaluacin biolgica de equipos mdicos - Parte 14: Identificacin y
cuantificacin de los productos de degradacin de materiales (ISO 10993-14:2001,)
NC-ISO 10993-15:2009 Evaluacin biolgica de equipos mdicos - Parte 15: identificacin y
cuantificacin de los productos de degradacin de metales y aleaciones (ISO 1099315:2000)
ISO 10993-18:2005 Evaluacin biolgica de equipos y dispositivos mdicos - Parte 18:
Caracterizacin qumica de materiales.
ISO/TS 10993-19:2006 Evaluacin biolgica de equipos y dispositivos mdicos - Part 19:
Caracterizacin fisicoqumica, morfolgica y topogrfica de los materiales.
La caracterizacin del material no determina su uso como biomaterial, pero puede y debe ser
utilizada como una pre-seleccin de las condiciones a ser ensayadas en las etapas siguientes de
evaluacin biolgica.

5.1-

Caracterizacin de la composicin qumica de los biomateriales

La norma ISO 10993-18 (la norma cubana se encuentra en fase de anteproyecto) describe un marco
de referencia para la identificacin del material y para la identificacin y cuantificacin de sus
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5- Caracterizacin fsico-qumica

41

constituyentes qumicos. El procedimiento descrito en la norma es aplicable solamente a los


materiales/productos en contacto directo o indirecto con el cuerpo.
La informacin sobre la caracterizacin qumica generada puede utilizarse:
como parte de la evaluacin de la seguridad biolgica global de un dispositivo mdico
(Normas NC-ISO 10993-1 y NC-ISO 14971),
para la medicin del nivel de una sustancia lixiviable en un dispositivo mdico para permitir la
evaluacin del cumplimiento con los lmites permisible (NC-ISO 10993-17),
para valorar la equivalencia de un material propuesto (o un prototipo) con un material (o un
dispositivo) clnicamente establecido,
para seleccionar nuevos materiales potencialmente idneos para un dispositivo mdico a
utilizar en una aplicacin clnica determinada.
El proceso de la generacin de los datos de caracterizacin qumica, descrito en la norma
ISO
10993-18, consta de cinco etapas como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 6. Estas
etapas son:
Etapa 1: Informacin cualitativa.
Etapa 2: Equivalencia del material.
Etapa 3: Informacin cuantitativa.
Etapa 4: Evaluacin de los riesgos cuantitativa.
Etapa 5: Exposicin clnica estimada a los productos qumicos presentes.
Las etapas 2) y 4) son parte del proceso de evaluacin de los riesgos y no se recogen en la ISO
10993-18. Los mtodos analticos utilizados para la caracterizacin qumica deben seleccionarse o
desarrollarse nuevos mtodos de forma tal que aporten la informacin requerida para la evaluacin
toxicolgica. Estos mtodos analticos deben validarse de forma apropiada con respecto a las
caractersticas analticas siguientes: exactitud; precisin; especificidad; lmite de detencin; lmite
de cuantificacin; linealidad; intervalo de aplicacin; robustez; idoneidad del sistema analtico.
En cada etapa del procedimiento de caracterizacin, debe tomarse una decisin sobre la idoneidad
de los datos obtenidos como base del anlisis de los riesgos.
Los mtodos para la caracterizacin qumica de los biomateriales estn determinados por el tipo de
material en s, ya sean polimricos (sintticos o naturales), cermicos, metlicos o materiales
compuestos. En las Tablas 6-9 se muestran ejemplos de parmetros cuali y cuantitativos cuya
determinacin puede ser relevante y ejemplos de mtodos de caracterizacin qumica (no
exhaustivos ni exclusivos) que pueden utilizarse, referidos en la ISO 10993:18 para cada una de las
clases principales de biomateriales, segn su composicin qumica. En el Apndice 3 se recogen las
abreviaturas empleadas para hacer referencia a los mtodos analticos.
Sibila (1988) ha editado un compendio de las tcnicas analticas empleadas en la caracterizacin y
el anlisis qumico de materiales. Abraham y Cuadrado (2004), por su parte, han resumido los
principales mtodos de caracterizacin de los biomateriales. A continuacin se describen
someramente algunos de estos mtodos.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

42

C O MI E N Z O
C A R A C T E RI Z A CI N Q UI MI C A
( N C -I S O 1 0 9 9 3 - 1: 2 0 0 3 , a p a rta d o 3. 2)
S e i d e n t if i c a n l o s m a t e r i a l e s
y c o m p o n e nt e s q u m ic o s
pr e s e nt e s , inc l uy e n d o l os
re si d u o s. S e est a bl ec e n
ot r os d at os r elev a nt e s , p o r
e j e m p l o , l a e s p e c if i c a c i n
d el m at e rial.
E T AP A 1

Para
el a n lis is
d e l os ries g o s,
el m at eri al es e q uiv ale nt e a
o t r o u t il i z a d o e n u n p r o d u c t o p a r a
el m is m o s u s o c o n el m i s m o
pr o c e s a d o y
e s t e r i li z a c i n

Si

S E D E TI E N E L A
C A R A C T E RI Z A CI N Y SE
D O C U ME N TA P A R A LA
E V AL U A CI O N D E LA S E G U R I D A D
BI O L O G I C A A L A P LI C A R L A
N C -I S O 1 0 9 9 3 - 1: 2 0 0 3

E T AP A 2

No
S e es t a bl ec e l a
c o m p o sici n
c u a n t it a t i v a c o m p l e t a .
E T AP A 3

No

P a rt ie n d o
D e l o s d at os
toxic ol gic o s,
e xiste al g n pr o d u ct o
q u m ic o e n c a nti d a d
s i g n if i c a t iv a s i t o d o s
h a n r e s ulta d o
li x iv i a d o s ?

Si

S e u t i li z a l a
e xtra cci n p ar a
e s ti m a r l a
e x p o s i c i n c l n i c a .
E T AP A 5

E T AP A 4

Figura 6 Diagrama de flujo del proceso de caracterizacin qumica de los materiales


(Organizacin Internacional de Normalizacin, 2005)

5.1.1-

Materiales polimricos y monmeros

Los materiales polimricos pueden poseer formulaciones muy complejas y, siempre que sea
posible, los fabricantes de dispositivos mdicos deben obtener toda la informacin sobre la
composicin del material de los suministradores. En ausencia de estos datos, o para corroborar el
cumplimiento de los requisitos de calidad establecidos, deben aplicarse tcnicas analticas
apropiadas (Tablas 6 y 7) con vistas a obtener los datos sobre la composicin del material
polimrico. Adems, existen biomateriales que, aunque su uso final es en forma polimrica, se
ofertan como monmeros que pueden polimerizar al contactar con el organismo, como es el caso de
los adhesivos cianoacrlicos, o en el momento de su utilizacin, como los sellantes dentales. Otro
caso es el de los cementos seos acrlicos que se ofertan en dos partes: una parte lquida
(monmero) y una parte slida (polmero).

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5- Caracterizacin fsico-qumica

43

El primer paso en el anlisis de un polmero debe ser obtener su espectro FTIR. Esto dar
informacin sobre los grupos funcionales de la molcula y, si es un compuesto ya conocido (es
decir, reportado previamente), el espectro IR puede dar una identificacin positiva del mismo. Se
puede tambin hacer un estimado (grosero) de la pureza. En algunas aplicaciones como son las
resinas dentales se ha estudiado el grado de conversin de los dobles enlaces por espectroscopa IR
(Guerra, Ortiz y Durn, 1996).
Tabla 6 Parmetros y metodologas de ensayo para anlisis de polmeros
Ejemplos de parmetros a
analizar
Estructura qumica
Configuracin de la cadena qumica:
Anlisis de los grupos
funcionales laterales
Presencia de dobles enlaces

Caracterizacin del polmero


Configuracin de la cadena fsica:
Tacticidad
Presencia de enlaces
intercatenarios
Ramificaciones
Aditivos, residuos del proceso,
elementos traza o impurezas.
Antioxidantes, agentes de
soplado
Retardadores de llama y agentes
blanqueantes.
Material de carga

Ejemplos de mtodos
MS, RMN, FTIR
Valoracin (titulacin)
Espectroscopa (RMN)
Espectroscopa (IR/UV)
Indice de iodo
Espectroscopa (IR/RMN)
Espectroscopa (RMN 13C)
DSC
Extraccin sol-gel
DMTA
Espectroscopa (RMN)
HPLC, GC

GC
HPLC
HPLC
Difraccin de rayos X
Residuo de ignicin
XRF de la disolucin
Composicin de la superficie
FTIR
XPS
Monmero residual
GC, HPLC
Catalizadores, iniciadores residuales ICP
HPLC
Masa molecular y/o distribucin de GPC
la masa molecular
Anlisis de grupos funcionales
terminales
Osmometra
Dispersin de luz en condiciones
estticas
Viscosimetra de la solucin
Sedimentacin

Cualitativo
X

Cuantitativo
X

X
X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
-

X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X

X
X

X
X

Tabla 7 Parmetros y metodologas de ensayos para anlisis de macromolculas naturales

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5- Caracterizacin fsico-qumica

Ejemplos de parmetros a analizar


Identidad
Estructura qumica

44

Ejemplos de mtodos
Colorimtrico
2D Page
GPC
Anlisis y secuenciacin de
aminocidos
FTIR
1H y 13C RMN
Titulacin

Configuracin de la cadena qumica:


Anlisis de los grupos funcionales
Espectroscopa
laterales
Configuracin de la cadena fsica
Espectroscopa (RMN 13C)
Tacticidad
DSC
Extraccin de sol gel
Presencia de enlaces
Anlisis de puentes disulfuro
intercatenarios
DMTA
Ramificaciones
Espectroscopa
Masa molecular y/o distribucin de la GPC
masa molecular
Anlisis de grupos terminales
Osmometra
Dispersin de luz en condiciones
estticas
Viscosimetra de la solucin
Sedimentacin
Impurezas
HPLC
GC
2D PAGE
Dilisis

Cualitativo
X
X
X
X
X
X

Cuantitativo
X
X
-

X
X
X
X
X
-

X
X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X

X
X
X
X
X
X

Si el polmero es suficientemente soluble (del orden de 1 %), entonces la RMN de alta resolucin
da tambin informacin sobre los grupos funcionales en la molcula, as como de la posicin de una
estructura respecto a otra. Nuevamente puede obtenerse informacin sobre la pureza del material.
La difraccin de rayos-X permite determinar si el polmero es parcialmente cristalino. Adems,
ayuda en la identificacin de la estructura qumica y da informacin sobre la conformacin
preferencial de las cadenas en las regiones cristalinas.
La determinacin de la viscosidad, pesos moleculares y su distribucin se realizan por mtodos
viscosimtricos y por Cromatografa de Permeacin por Gel (GPC). Estas determinaciones son de
gran importancia, por ejemplo, para el estudio de las caractersticas reolgicas de los cementos
seos y por la influencia de la masa molecular resultante en las propiedades mecnicas del cemento.
Las tcnicas de anlisis trmico diferencial y calorimetra diferencial de barrido permiten
determinar la temperatura de fusin (Tf), la temperatura de transicin vtrea (Tg) y la estabilidad
trmica del polmero. Por otra parte, la termogravimetra da informacin de la estabilidad trmica
del polmero, as como permite determinar la presencia de materiales ms voltiles como solventes,
monmero residual y oligmeros.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

45

La microscopa ptica permite conocer la estructura cristalina del polmero y su punto de fusin. Es
una de las primeras tcnicas para describir la morfologa del polmero. La microscopa electrnica y
la difraccin de rayos-X se necesitan para describir la morfologa a escala de la submicra.
Para la determinacin de los aditivos y el monmero residual, pueden utilizarse las tcnicas
cromatogrficas, tanto de gases (CG) como de lquidos (HPLC), precedidas en muchos casos por
tcnicas de extraccin y concentracin de estos componentes minoritarios, que se detallan ms
adelante.
El contenido de metales pesados y otros catalizadores organometlicos se determina por
espectrometra de absorcin atmica (EAA). En las farmacopeas se refieren ensayos qumicofsicos especficos para la determinacin de algunas sustancias presentes a niveles de trazas en los
materiales polimricos.
La caracterizacin qumico-fsica de los monmeros se rige por las tcnicas del anlisis estructural
orgnico, con vistas a la identificacin y a la determinacin de la pureza del producto. Estas
tcnicas son aplicables, tambin, al control de la calidad de las materias primas orgnicas que
participan en la elaboracin de los materiales finales. Para ello, se emplean las tcnicas de FTIR y
RMN. La espectrometra RAMAN es un suplemento de FTIR y puede utilizarse especficamente
cuando el material a analizar est en solucin acuosa. Otra tcnica espectroscpica que brinda
importante informacin estructural es la Espectrometra de Masas, la cual, en muchos casos, nos
permite conocer la masa molecular del producto y las masas de los fragmentos ms caractersticos.
Si el compuesto es suficientemente voltil y trmicamente estable, la CG es la tcnica de eleccin
para la determinacin de la pureza del producto. La tcnica de HPLC se utiliza para determinar la
pureza cuando la muestra no es lo suficientemente voltil o estable en la condiciones de CG. En
algunos casos, la RMN puede utilizarse para la estimacin semicuantitativa de la presencia de
determinadas impurezas en los monmeros.

5.1.2-

Materiales cermicos y metales

Las tcnicas clsicas de anlisis qumico juegan un papel muy importante en la identificacin y
anlisis elemental de los compuestos inorgnicos, aunque tambin son tiles una serie de tcnicas
instrumentales de anlisis elemental y anlisis estructural inorgnico. FTIR y RAMAN son tcnicas
particularmente tiles para la identificacin de las estructuras inorgnicas al igual que las orgnicas.
La difraccin de rayos-X es muy importante no slo para la identificacin de compuestos, sino
tambin en la identificacin de estructuras cristalinas y anlisis de fases. Estos son aspectos de gran
importancia para las cermicas y los semiconductores.
Las tcnicas de anlisis qumico clsico, la fluorescencia de rayos-X y otras tcnicas de emisin son
ampliamente utilizadas para el anlisis elemental cuali y cuantitativo de los compuestos
inorgnicos. La cromatografa inica es muy til para la identificacin de los iones inorgnicos. Por
esta tcnica pueden realizarse los anlisis cuali y cuantitativos de cationes y aniones. Por otra parte,
las tcnicas de anlisis electroqumico son de gran importancia para una serie de aniones y cationes
inorgnicos.
El anlisis trmico diferencial, la calorimetra diferencial de barrido y el anlisis termogravimtrico
dan informacin acerca de los puntos de fusin, otras temperaturas de transicin de fase y la
estabilidad trmica de los compuestos inorgnicos.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

46

Tabla 8 Parmetros y metodologas de ensayos para anlisis de metales y aleaciones


Ejemplos de parmetros a
analizar
Composicin qumicab

Ejemplos de mtodosa

Cualitativo

Cuantitativo

X
X

Fluorescencia de rayos X
Espectroscopa de emisin a vaco
Anlisis de combustin (C, S)
Absorcin atmica
Gas liberado por fusin (N,O,H)
ICP
Titulomtrico
Gravimtrico
Electroltico
Colorimtrico
Fases cristalogrficas
Difraccin de rayos X,
Difraccin electrnica del rea seleccionada
Distribucin elemental entre
EDXISEM, XPS
fases
Muestra para microscopa electrnica
Composicin especfica de fase EDXISEM, XPS
o composicin superficial
Estructura micro/macroscpica Metalografa

a La eleccin del anlisis debe hacerse por expertos en la materia dado que el mtodo ptimo
puede depender de las combinaciones especficas de los elementos que componen la
aleacin.
b Los metales y aleaciones se suministran a menudo con composicin qumica documentada.
Cuando el anlisis del producto existe ya disponible, no es generalmente necesario repetir el
anlisis de aquellos elementos ya notificados.
Tabla 9 Parmetros y metodologas de ensayos para anlisis de materiales cermicos
Ejemplos de parmetros a analizar
Composicin qumica, elementos traza a
Aniones
Valencia
Fases
Estructura microscpica
Caracterizacin de agentes lixiviados

Ejemplos de mtodos
Fluorescencia de rayos X, ICP
Cromatografa inica
Anlisis colorimtrico
Difraccin de rayos X
Microscopa
ICP

Cualitativo
X
X
X
X
X

Cuantitativo
X
X
X
X

Los tipos de aditivos que deberan considerarse en cualquier anlisis incluyen, entre otros, los
facilitadores de la sinterizacin, agentes liberadores del molde, cementadores, pigmentos y
recubrimientos.

5.1.3-

Materiales compuestos

Estos materiales son muy difciles de caracterizar qumicamente en su forma final ya que en
muchos casos la presencia del material de relleno (mayoritario) obstaculiza la caracterizacin
estructural de la matriz polimrica. En estos casos, los ensayos a realizar son fundamentalmente
referentes a las sustancias extrables, aditivos residuales y metales pesados. Tambin puede
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5- Caracterizacin fsico-qumica

47

separarse el relleno, solubilizando el material polimrico, para estudiar las dos fases de manera
independiente.

5.2-

Determinacin de sustancias potencialmente biodisponibles

Adems de los componentes principales, la mayora de los biomateriales contienen componentes


minoritarios e impurezas que pueden migrar al medio biolgico e inducir una respuesta tisular aun
cuando el componente principal sea estable. A este grupo de sustancias se les denomina migrables,
extrables o lixiviables. Por otra parte, es ampliamente conocido que, como resultado de los
cambios intencionados o no intencionados que ocurren en un material se pueden generar productos
de degradacin en forma de partculas y ocurrir modificaciones su la estabilidad superficial. Estos
cambios pueden suceder durante la fabricacin, esterilizacin, implantacin y almacenamiento del
dispositivo mdico. Tambin existen biomateriales que estn diseados para degradarse en una
aplicacin mdica determinada. Adems, la liberacin de sustancias de la superficie del material
puede inducir varios procesos, por ejemplo: reacciones qumicas, migracin, de-polimerizacin, etc.
De igual forma, cuando los biomateriales/dispositivos son sistemas multicomponentes, pueden tener
lugar otros procesos, como son: la ruptura de las estructuras, de-laminacin y migracin de
substancias de un componente a otro.
Por ser las sustancias extrables y los productos de degradacin potencialmente biodisponibles bajo
las condiciones de uso del biomaterial, es necesario realizar ensayos in vitro de extraccin y/o
degradacin para su identificacin y cuantificacin y, de esta forma, estimar el riesgo que ellas
provocan. El nivel de tolerancia por el organismo de los productos de degradacin depende de su
naturaleza y concentracin. Los estudios de degradacin y toxicocinticos in vivo son realizados
solamente despus de la obtencin de resultados adecuados en los estudios in vitro. Para los
productos de degradacin conocidos y clnicamente aceptados no se necesitan otras investigaciones.
Las normas NC-ISO 10993-9, NC-ISO 10993-13, NC-ISO 10993-14 y NC-ISO 10993-15
establecen los fundamentos y mtodos para los ensayos de degradacin de los biomateriales.
Se entiende por biodegradacin la alteracin sufrida por el biomaterial que afecta su integridad o su
comportamiento, cuando se expone a un medio fisiolgico o simulado. Bioresorcin es el proceso
mediante el cual los materiales se degradan en el medio fisiolgico y los subproductos se eliminan o
se bioabsorben completamente. Este es el caso de los polmeros y las cermicas reabsorbibles, que
son diseados deliberadamente para ser transformados in vivo a subproductos no dainos que son
despus eliminados por el organismo.
Los estudios de extraccin y los de degradacin se diferencian entre si en que, si bien los primeros
se realizan en aquellos disolventes que garantizan la mejor extraccin de los componentes
lixiviables del material, los estudios de degradacin se efectan por lo general en medios que
simulan a los fluidos biolgicos. En ambos casos se analizan cuali y cuantitativamente los extractos
obtenidos y, adems, en los estudios de degradacin es de gran importancia el anlisis del material
antes y despus de su exposicin a las soluciones de ensayo. Por otra parte, en los ensayos de
degradacin los materiales pueden ser sometidos a esfuerzos mecnicos externos que simulen las
condiciones de uso del dispositivo en cuestin. Los ensayos de biodegradacin pueden realizarse
tanto en tiempo real como acelerados, por ejemplo, aumentando la temperatura. Otro aspecto de
gran importancia es el anlisis de la variacin de las propiedades mecnicas de los dispositivos en
los ensayos de degradacin in vitro.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

5.2.1-

48

Anlisis de los extractos

El anlisis de los extractos da informacin cuali y cuantitativa de las sustancias migrables y/o los
productos de degradacin.
En el caso de los polmeros la seleccin de los anlisis qumicos debe basarse en las fracciones
migrables conocidas y todos los posibles modos de degradacin para el polmero especfico que se
est evaluando. Puede incluir el anlisis de los aditivos, como plastificantes y antioxidantes,
monmeros y otras estructuras de bajo peso molecular, fragmentos polimricos, etc.
Para el anlisis de los extractos acuosos en los ensayos de disolucin/degradacin de los materiales
cermicos, por lo general se utilizan los mtodos de anlisis de la calidad del agua conocidos y
normados internacionalmente. Estos mtodos incluyen las determinaciones de calcio y magnesio,
floruros, cadmio, arsnico, metales pesado, boratos, aluminio, etc., en dependencia del tipo de
cermica de que se trate.
Para el estudio de la degradacin de los metales y las aleaciones se utilizan los ensayos de corrosin
por inmersin y los de polarizacin potenciosttica (ensayos electroqumicos). En los extractos se
realizan las determinaciones analticas de los iones metlicos disueltos. La cantidad y el tipo de
iones que pasan al electrolito dependen de los factores siguientes: pH, temperatura, tiempo,
condiciones hidrodinmicas, concentracin de oxgeno disuelto en el electrolito, etc. Los mtodos a
utilizar para determinar la concentracin de los iones son los clsicos establecidos en Qumica
Analtica y tambin existen algunos mtodos estandarizados internacionalmente.
Las tcnicas para los anlisis de los extractos en los ensayos con materiales compuestos se adecuan
en base a los componentes mayoritarios presentes en el mismo, ya sean polimricos, cermicos o
metlicos, y en dependencia de los mecanismos estimados de disolucin/degradacin.

5.2.2-

Anlisis del material

La caracterizacin de los materiales antes y despus de la exposicin a las soluciones de ensayo da


una informacin importante sobre los mecanismos y los productos de degradacin.
Para describir los cambios ocurridos en los materiales polimricos en los ensayos de
disolucin/degradacin se miden los parmetros siguientes:

Balance Msico: Se miden los cambios en la masa de la muestra seca hasta peso constante
antes y despus del ensayo.

Variacin del peso molecular: Puede determinarse mediante mediciones viscosimtricas o


por GPC, tratando de utilizar el mismo disolvente en ambas mediciones.

Propiedades trmicas: Cambios en la Tg y la Tf.

Cambios en la estructura qumica (segn las tcnicas ya descritas).

Cambios superficiales y en la masa del material: Se observan por microscopa electrnica y


otras tcnicas de anlisis superficial. Los cambios en la masa interna del material se estudian
en la superficie de fractura producida por congelacin en nitrgeno lquido.

En las cermicas se analizan los aspectos siguientes:

Balance Msico.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

49

Productos reprecipitados en la superficie por rayos X, IR, microscopa ptica y electrnica,


etc.

Propiedades mecnicas.

En el caso de los materiales compuesto se analiza:

Balance Msico

Propiedades mecnicas

Anlisis qumicos (a los componentes por separado)

Cambios superficiales, en la masa del material y en la interfase relleno/matriz para


determinar la calidad de la adherencia.

En ocasiones se realizan estudios de erosin del composite y las partculas obtenidas se analizan
desde el punto de vista de su tamao y su composicin. En todos los casos se analizan las
propiedades importantes de mantener sin variacin apreciable en las condiciones de uso. Para citar
un ejemplo la estabilidad del color en los materiales compuestos dentales.
La mayora de los metales y aleaciones utilizados en los dispositivos mdicos tiene una
composicin y estructura compleja, por lo que el estudio detallado de estos materiales implica
mtodos largos y costosos de investigacin dificultndose el control rpido de los mismos. En este
caso las muestras se examinan antes del ensayo por microscopa ptica para visualizar las
heterogeneidades (poros, fosas, fronteras entre granos, precipitados, etc. La microscopa electrnica
da informacin sobre la rugosidad, el pulido, las rozaduras y rajaduras, las impurezas y
precipitados. Despus del ensayo se vuelven a observar las muestras con las mismas tcnicas para
determinar los efectos ocurridos. Se determinan los productos de la corrosin como los xidos,
cloruros, hidrxidos, etc.

5.3-

Caracterizacin qumico-fsica y mecnica

Adems del conocimiento de las caractersticas qumicas del biomaterial, el estudio de las
propriedades fsico-qumicas del producto final permite evaluar su biofuncionalidad. Entre estas
propiedades estn las siguientes:

Propiedades mecnicas.

Propiedades elctricas y magnticas.

Propiedades pticas.

Propiedades trmicas.

Propiedades superficiales.

La norma ISO/TS 10993-19:2006 da una compilacin de los parmetros y mtodos de ensayo para
la identificacin y evaluacin de las propiedades fsico-qumicas, morfolgicas y topogrficas de
los materiales en los dispositivos mdicos en su forma final de uso. Esa caracterizacin est
limitada a las propiedades relevantes para la evaluacin biolgica y la eficacia clnica de los
dispositivos mdicos en el uso/finalidad destinado.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

5.3.1-

50

Propiedades mecnicas

La seleccin de un material para una aplicacin dada es un problema extremadamente complejo.


Inevitablemente, debe llegarse a un compromiso entre las propiedades ideales y las que se pueden
lograr realmente. Para cada implante en particular, el componente diseado debe soportar las cargas
que encontrar en su servicio cuando es expuesto al ambiente corrosivo de los fluidos corporales.
Adems, el material debe ser factible de fabricar de forma econmica, teniendo en cuenta las
tecnologas disponibles. Algunos de estos atributos son consecuencia directa de las propiedades
mecnicas. Muchos libros de texto dedicados a la ciencia de los biomateriales, recogen las
propiedades mecnicas a evaluar, en dependencia del uso destinado del dispositivo mdico (Ratner,
Hoffman, Schoen y Lenons, 1996; Cuadrado y Abraham, 2004; Park y Bronzino, 2003; Dee, Puleo
y Bizios, 2002). Entre las propiedades mecnicas de inters estn:

Resistencia mecnica en traccin, compresin, flexin y cizalla.

Mdulo de elasticidad.

Fatiga.

Deformacin plstica (ductilidad, maleabilidad).

Dureza (resistencia a la abrasin, resistencia a la indentacin).

Friccin, desgaste.

5.3.2-

Propiedades trmicas

Entre estas propiedades las ms estudiadas son las temperaturas de transicin de fases (temperaturas
de fusin y ebullicin), pero existen otras de gran importancia para los biomateriales como son: el
calor de fusin y el calor especfico.
Las propiedades trmicas tienen una importancia fundamental en materiales como los de
restauracin dental (amalgamas y resinas). Especficamente, el coeficiente de expansin trmica y
la conductividad trmica de estos biomateriales influye grandemente en la aparicin de grietas entre
la restauracin y el esmalte.

5.3.3-

Propiedades elctricas

Las propiedades elctricas de los biomateriales son importantes en aplicaciones como los
marcapasos y estimuladores, as como en los implantes piezoelctricos para estimular el
crecimiento seo. Entre estas propiedades las ms importantes son: la resistencia elctrica, la
resistividad, la piezoelectricidad y la piroelectricidad.

5.3.4-

Propiedades pticas

Estas propiedades tienen una importancia fundamental en los materiales utilizados en contacto con
los ojos, como los lentes de contacto, as como para la esttica de los materiales dentales. Entre
ellas pueden mencionarse: el ndice de refraccin, el color y su estabilidad, etc.

5.3.5-

Otras propiedades

Con vistas a la obtencin de imgenes diagnsticas pueden ser de gran importancia propiedades
como la radiopacidad y las propiedades acsticas y ultrasnicas.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

51

Propiedades como la densidad, permeabilidad, difusividad de gases y fluidos y la porosidad, entre


otras, pueden ser importantes para la adecuada biofuncionalidad de los implantes.
Especficamente los cementos y adhesivos deben caracterizarse desde el punto de vista de su
tensin superficial (para lquidos en contacto con superficies slidas) y su adhesividad.

5.4-

Caracterizacin superficial de los materiales

Cualquier aplicacin de un biomaterial involucra la creacin de, al menos, una interfaz entre el
material y el sistema biolgico. En las articulaciones artificiales se crea una interfaz entre el hueso y
la parte de anclaje de la prtesis y otra entre las dos superficies que articulan. En los implantes
vasculares se crean interfaces entre el biomaterial y la sangre y entre el biomaterial y las paredes de
los vasos sanguneos, etc. En esas interfaces, los constituyentes moleculares del sistema biolgico
(fluido extracelular y componentes celulares) interaccionan con los constituyentes moleculares del
biomaterial en una zona interfacial muy estrecha (< 1 nm), por lo que las propiedades superficiales
a escala atmica tienen gran importancia ya que ellas dirigen las respuestas biolgicas que ocurren
en las interfaces.
El biomaterial no puede considerarse perfectamente estable (inerte), sino que existen sustancias que
migran a los fluidos biolgicos y a los tejidos. En el caso de los metales esta proceso de denomina
corrosin. Por otra parte, la superficie puede tambin reaccionar con los iones inorgnicos u
orgnicos, el agua y otros constituyentes de los fluidos biolgicos lo que causa la remodelacin de
la superficie. Ejemplo de esto pueden ser las reacciones con los radicales oxidantes que se liberan
en las reacciones inmunolgicas.
Reacciones elementales pueden ser las de adsorcin y desorcin de las biomolculas en la
superficie. Si el proceso de adsorcin-desorcin es completamente reversible, ste no afecta al
sistema biolgico. Si por el contrario, las molculas desorbidas sufren cambios conformacionales
producto de la interaccin con la superficie el sistema biolgico puede responder fuertemente
(positiva o negativamente) a la perturbacin de las especies desorbidas. Los cambios qumicos o
conformacionales de las biomolculas inducidos por la superficie son un canal importante a travs
del cual sta puede afectar la respuesta biolgica.
Otro aspecto importante es cmo la superficie interacciona con las molculas de agua del biofluido
y con las envolturas acuosas que rodean a las protenas. Se pueden distinguir varias posibilidades,
La superficie puede mantener una capa de agua fuertemente enlazada que no afecta la envoltura
acuosa de las protenas. En este caso existe siempre como mnimo una doble capa de agua entre la
superficie virgen del material y las biomolculas. El extremo opuesto es que la interaccin sea de
tal magnitud que las molculas de agua sean repelidas de la superficie y que no exista agua
separando la superficie y las protenas. Teniendo en cuenta la gran variedad de biomateriales y
biomolculas existentes, en los sistemas vivos reales pueden darse tanto los casos extremos como
todos los intermedios. Puede existir adems la posibilidad de que los biomateriales metlicos y
cermicos sean capaces de tener alguna actividad cataltica in vivo.
Existen algunas caractersticas estructurales de la superficie que son relevantes para su
comportamiento, as como elementos biolgicos que pueden enlazarse geomtricamente con estas
estructuras superficiales. Por ejemplo, los defectos a escala atmica y las rugosidades superficiales
a escala nanomtrica pueden interactuar con los grupos funcionales de las protenas. En la escala
macroscpica, las irregularidades superficiales o las estructuras producidas en la escala de los 10
m pueden influir en el comportamiento de las clulas.

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5- Caracterizacin fsico-qumica

52

Las propiedades qumicas de la superficie estn determinadas en primera instancia por la capa
atmica externa. El campo de fuerzas qumico (o potencial de interaccin) de la superficie tiene un
radio de accin muy corto, del orden de algunos . La fuerza de interaccin entre los tomos
superficiales y una biomolcula en particular puede variar grandemente en dependencia de la
composicin atmica de ambos. En principio, existen todas las posibilidades, desde la interacciones
muy dbiles de Van der Waals, hasta los fuertes enlaces covalentes e inicos, con los puentes de
hidrgeno como caso intermedio. Los enlaces fuertes son esencialmente irreversibles, mientras que
los ms dbiles son reversibles, adems, los enlaces pueden romperse espontneamente producto de
las fluctuaciones trmicas. La fuerza motriz para saturar los enlaces superficiales es puramente
termodinmica, saturando los enlaces la energa total del sistema disminuye. Como esta energa est
localizada en la superficie se le llama energa superficial. Simplificando de alguna forma, puede
decirse que una alta densidad de enlaces insaturados fuertes representan una alta energa superficial,
mientras que una baja densidad y/o enlaces insaturados dbiles representa una baja energa
superficial.
Las superficies presentan estructuras nicas por una serie de factores:

Accesibilidad. Las molculas en la superficie externa del BM estn en contacto directo con
el medio, ellas son el objetivo esencial del ataque y las alteraciones producidas por la fase
adyacente.

Minimizacin de la energa superficial. La creacin de una nueva superficie en un material


slido, por ejemplo, su separacin en dos piezas o el maquinado, envuelve la ruptura de
enlaces qumicos, formndose enlaces insaturados. Estas estructuras pueden llegar a la
saturacin por un reordenamiento de los tomos superficiales, producto de la movilidad de
los grupos funcionales o de los segmentos de las cadenas en el caso de los polmeros. Si se
est en presencia de un medio lquido o gaseoso, los enlaces insaturados pueden reaccionar
con las molculas ambientales. Un caso sencillo es la oxidacin de las superficies metlicas,
la cual ocurre en menos de un segundo. Adems, esta superficie oxidada puede mantener
enlaces no saturados a su vez, lo que puede originar la absorcin de una monocapa de
molculas contaminantes en la superficie. Por otra parte, puede ocurrir la migracin de los
aditivos desde la masa del material hacia la superficie, logrndose en muchos casos una
menor energa superficial.

El anlisis de superficies presenta problemas especiales:

Necesidad de una sensibilidad adecuada para medir pequeas cantidades de material en la


zona superficial

Necesidad de separar la seal superficial de la seal mayoritaria de la masa de material.

Degradacin de la superficie de los materiales orgnicos por la accin de la radiacin.

Reordenamientos superficiales.

En el medio biolgico existe usualmente una interfaz slido-lquido, no una interfaz slidovaco, que es la que se necesita en muchos estudios superficiales. Durante la operacin de
secado, puede ocurrir una extensa reorganizacin de la superficie. Es por ello que, cuando se
logran realizar estudios en condiciones de alta hidratacin, stos presentan un alto valor.

Otro aspecto muy importante est relacionado con un campo en rpido desarrollo que es el
reconocimiento molecular. Muchas de estas reacciones altamente especficas ocurren en las

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5- Caracterizacin fsico-qumica

53

superficies, por ejemplo, en las paredes celulares, en tejido conectivo, etc. Para estudiar este alto
grado de especificidad, se necesitaran tcnicas de anlisis superficial a nivel del en lo que
respecta tanto a la qumica (fuerzas de interaccin), como a la organizacin geomtrica. Los medios
de que se dispone actualmente no permiten definir la superficie con este grado de resolucin.
El anlisis superficial por una sola tcnica no da informacin suficiente para entender las
interacciones biolgicas complejas. Es necesario integrar la informacin obtenida por mltiples
tcnicas para obtener un cuadro general de la superficie. Entre las tcnicas empleadas para el
anlisis de superficies estn las siguientes (Sibila, 1988; Ratner, Hoffman, Schoen y Lenons, 1996;
Abraham y Cuadrado, 2004; Dee, Puleo y Bizios, 2002):

ESCA (XPS): Electron spectroscopy for chemical analysis ( X-ray photoelectron


spectroscopy)

AES (SAM): Auger electron spectroscopy (Scanning Auger microprobe)

SIMS: Secondary ion mass spectrometry

ISS: Ion scattering spectroscopy

LEED: Low-energy electron diffraction

STM: Scanning tunneling microscopy

ATR-IR: Attenuated total reflectance IR

Contact angle methods

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6- Evaluacin biolgica

Captulo 6
6- Evaluacin biolgica
Hasta hace algn tiempo se minimizaba la importancia del enfoque biolgico en el estudio de los
materiales usados en los equipos mdicos, ya que prevaleca el concepto de la inercia toxicolgica
de estos productos. Es decir, se consideraba que los biomateriales eran en principio inofensivos al
ser humano y slo se le prestaba atencin a los aspectos fsico-qumicos y tecnolgicos. Sin
embargo, en la actualidad se ha demostrado que los biomateriales son compuestos qumicamente
tan reactivos como los medicamentos, pudiendo provocar reacciones adversas en los tejidos con los
que contactan directa o indirectamente. Algunos de estos efectos pueden no manifestarse
inmediatamente, sino que son efectos a largo plazo.
Para estudiar las manifestaciones biolgicas de los biomateriales se disean los estudios preclnicos
biolgicos, los cuales constituyen experimentos en los cuales los materiales son estudiados de
forma prospectiva en sistemas de ensayo in vitro y/o in vivo, bajo condiciones de laboratorio para
determinar su seguridad con respecto a la salud humana. Es de destacar que, de los enfoques
simplistas respecto a la biocompatibilidad de un material que centraban su atencin solamente en
las reacciones en el sitio del implante, se ha pasado paulatinamente a enfoques ms globales que
tienen en cuenta el impacto sobre el sistema inmune, los efectos genotxicos, la reaccin del
material con la sangre y otros aspectos que incluyen los estudios toxicocinticos para los productos
de degradacin y sustancias migrables.
La reaccin adversa se define como la respuesta perjudicial que no fuera buscada y, por tanto, no
deseada, que aparece en las condiciones de uso de un determinado producto mdico. Estas
respuestas tienen caractersticas cuantitativas ya que pueden depender de la dosis, la concentracin,
la duracin del tratamiento, y cualitativas ya que pueden variar de un individuo a otro. Un aspecto
distintivo de la toxicologa de los biomateriales respecto a la de los medicamentos, es que en el caso
de estos ltimos se trata generalmente de la toxicologa de especies activas nicas, mientras que los
biomateriales son casi siempre mezclas de sustancias con mayor o menor actividad txica cada una
de ellas.

6.1-

Principios generales de la evaluacin biolgica

Como ya fue mencionado en el Captulo 4, para la evaluacin biolgica de los materiales y


dispositivos mdicos se han elaborado un conjunto de normas internacionales que ofrecen guas
para estos estudios. La Norma ISO 10993:2003 Evaluacin biolgica de los equipos mdicos
Parte 1: Evaluacin y ensayo, adoptada como norma cubana en el 2005, establece los ensayos
biolgicos iniciales y complementarios para los equipos mdicos segn su categorizacin
(Organizacin Internacional de Normalizacin, 2003a). las diferentes partes de esta familia de
normas profundizan en los requerimientos de cada una de la pruebas biolgicas establecidas.
La ISO 10993-1 cubre una serie de aspectos fundamentales relacionados con la evaluacin
biolgica (Figura 7):

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6- Evaluacin biolgica

Id e n tific a c i n d el u s o p r e vi s t o y
la a plic a ci n d el e q uip o m d ic o

C a r a ct e ri z a ci n d el e q u i p o m d i c o

E v al u a ci n d e l a e x p o sici n d el
e q u i p o m d i c o al m e d i o bi ol g i c o
Figura 7 El proceso de evaluacin biolgica segn la ISO 10993-1:2003
1. Principios generales aplicables a la evaluacin biolgica de los equipos mdicos y
materiales en el marco de la evaluacin de la seguridad.
2. Procedimiento para la identificacin y caracterizacin de los peligros biolgicos,
potencialmente relacionados al producto. Categorizacin de los equipos mdicos.
3. Procedimiento para la evaluacin de la exposicin real y del efecto resultante, de
acuerdo a los peligros biolgicos identificados, mediante la adecuada seleccin y
ejecucin de los ensayos apropiados.
Uno de conceptos fundamentales del proceso de evaluacin biolgica es el de biocompatibilidad.
Antiguamente este concepto se igualaba a la inercia, y la estabilidad qumica era sinnimo de
biocompatibilidad. Ya en la actualidad, estas concepciones han cado en desuso y se considera
como principal y primera consideracin la adecuacin del equipo mdico para el uso previsto, la
cual, obviamente, est directamente relacionada con las caractersticas y propiedades del material.
Esto lleva al segundo punto importante en la evaluacin de la biocompatibilidad, y es que el equipo
debe ser evaluado en su estado final y en su aplicacin y entorno establecido por el uso previsto.
La biocompatibilidad del producto final (el dispositivo mdico en su forma de uso) est
determinada por factores de diversa naturaleza, entre ellos, las caractersticas del material y de su
superficie, el diseo y la fabricacin. Las caractersticas del material y del producto incluyen las
propiedades toxicolgicas del material y sus elementos constituyentes, del potencial de las
sustancias que componen el material para migrar al medio circundante, una vez implantado, de su
degradacin o estabilidad, la resistencia al calor y otros mtodos esterilizantes, resistencia a los
productos qumicos, las radiaciones, sus propiedades fsicas, mecnicas y morfolgicas. El diseo y
la forma del producto final tambin pueden influir en su biocompatibilidad y biofuncionalidad.
Finalmente, las propiedades microbiolgicas, si es un producto estril o no, tambin tienen su
efecto en la biocompatibilidad. En el producto final, todos estos efectos estn relacionados entre s e
interactan entre ellos, por lo que todos estos aspectos deben tenerse en cuenta al disear un
programa de evaluacin de la seguridad biolgica.
La ISO 10993-1 da el procedimiento para la identificacin y caracterizacin de los peligros
biolgicos relacionados al producto y el procedimiento para la evaluacin de la exposicin real y la
evaluacin del efecto resultante, de acuerdo a los peligros biolgicos identificados mediante la
seleccin y ejecucin de los ensayos apropiados. Este enfoque es muy superior a los sistemas de
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6- Evaluacin biolgica

ensayos toxicolgicos tradicionales, ya que tiene en cuenta tanto la seguridad biolgica como la
funcionalidad del dispositivo, incluyendo la naturaleza del material, los tejidos y/o fluidos que
contacta, la frecuencia y duracin del contacto. Adems, prev recoger toda la informacin
disponible de ensayos previos para optimizar la experimentacin biolgica.
La extensin y el tipo de ensayos que se requieren para evaluar la seguridad potencial de un equipo
mdico va a depender de los siguientes factores:
La naturaleza, grado, duracin, frecuencia y condiciones de exposicin o contacto de los
humanos con el equipo, en el uso normal que se pretende;
La naturaleza qumica y fsica del producto final;
La actividad toxicolgica de los elementos qumicos o compuestos en la formulacin del
producto final;
Ciertos ensayos (ej.): aquellos diseados para evaluar efectos sistmicos no deben ser
aplicados donde se excluye la presencia de materiales lixiviables, o donde estos tiene un
conocido y aceptable perfil de toxicidad;
La relacin del rea superficial de equipo al tamao del cuerpo receptor;
La informacin existente basada en la literatura, experiencia y ensayos no clnicos;
La proteccin de los humanos es el objetivo principal de este documento; un objetivo
secundario es asegurar el bienestar de los animales y minimizar el nmero y exposicin de los
animales de ensayo.

6.1.1-

Caracterizacin del dispositivo mdico

La ISO 10993-1 clasifica los equipos mdicos de acuerdo a la naturaleza y duracin del contacto,
como se muestra en la Tabla 10.
Tabla 10. Clasificacin de los equipos mdicos segn la ISO 10993-1:2003

Por el tipo de contacto


No contacto *
Contacto superficial
Dispositivos de comunicacin externa
Implantables

Por la duracin del contacto


Exposicin limitada (menos de 24 horas)
Exposicin prolongada (de 24 horas a 30 das)
Contacto permanente (a partir de los 30 das)

* Los equipos mdicos que no contactan con el cuerpo del paciente directa o indirectamente no son
incluidos en el objeto de esta ISO 10993.

Los dispositivos en contacto superficial incluyen los que contactan con:

Piel: dispositivos que contactan solamente con la superficie de la piel intacta; por ejemplo,
prtesis externas, tiras o cintas adhesivas y vendas de compresin.

Membranas mucosas: dispositivos que contactan con las membranas mucosas intactas; por
ejemplo, lentes de contacto, catteres urinarios, equipos intraintestinales e intravaginales
(tubos estomacales, segmoidoscopios, colonoscopios, gastroscopios), tubos endotraquiales,
broncoscopios, prtesis dentales, equipos de ortodoncia y dispositivos intrauterinos;

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6- Evaluacin biolgica

Superficies desgarradas o daadas: dispositivos que contactan con superficies del cuerpo
desgarradas o daadas; por ejemplo, vendajes o dispositivos de cura y parches oclusivos
para ulceras, quemaduras y tejidos de granulacin.

Los dispositivos de comunicacin externa incluyen aquellos que contactan con los sitios de
aplicacin siguientes:

Va sangunea, indirecta: dispositivos que contactan la va sangunea en un punto y sirven


como un canal para la entrada al sistema vascular; ejemplos, dispositivos de administracin
de soluciones y de sangre;

Tejido / hueso / dentina: dispositivos que contactan con el tejido, hueso o sistemas pulpa /
dentina; ejemplos: sistemas de drenajes, cementos dentales, materiales de obturacin dental
y grapas de piel.

Sangre circulante: dispositivos que contactan la sangre circulante, ejemplos catteres


intravasculares, tubos de oxigenadores extracorpreos y de dilisis, hemoadsorbentes e
inmunoadsorbentes.

Los dispositivos implantables incluyen aquellos que contactan con los sitios de aplicacin
siguientes:

Tejido / hueso:
dispositivos que contactan principalmente con el hueso; ejemplos, clavos ortopdicos,
placas, sustitutos de articulaciones, prtesis seas, cementos y dispositivos intraseos
dispositivos que contactan tejidos y fluidos de tejidos principalmente; ejemplos,
sustitutos de tendones, implantes de mamas, laringes artificiales y grapas de ligaduras.

Sangre: dispositivos que contactan principalmente con la sangre; ejemplos, vlvulas de


corazn, injertos vasculares y catteres de administracin interna de medicamentos.

La duracin del contacto puede ser categorizada como sigue:

exposicin limitada (A): equipos cuyo uso o contacto nico o mltiple no exceda las 24
horas;

exposicin prolongada (B): equipos cuyo uso o contacto nico, mltiple o a largo plazo
exceda las 24 horas;

contacto permanente (C): equipos cuyo uso o contacto nico, mltiple o a largo plazo
exceda los 30 das.

Si un material o equipo puede ser ubicado en ms de una categora por la duracin de contacto,
deben aplicarse los requerimientos de ensayos ms rigurosos. Ante exposiciones mltiples, la
decisin sobre la categora que un equipo es ubicado debe tomar en cuenta el efecto acumulativo
potencial, teniendo presente el periodo de tiempo sobre el cual ocurre la exposicin.

6.1.2-

Evaluacin del dispositivo mdico

Una vez categorizado el dispositivo mdico segn las indicaciones de la ISO 10993-1 pueden
identificarse los riesgos biolgicos potenciales a considerar de acuerdo a la categora del equipo. En
general, los efectos txicos debidos a la utilizacin de un material/dispositivo mdico pueden
manifestarse de diferentes formas:

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6- Evaluacin biolgica

Respuestas locales: inflamacin, edema, necrosis, fibrosis, alteraciones celulares,


infecciones, etc.

Efectos txicos sistmicos.

Respuestas alergizantes e inmunes.

Efectos sobre la sangre: trombosis, hemlisis, agregacin plaquetaria, alteracin de


protenas, destruccin de enzimas, alteracin de factores de coagulacin y otros.

Respuestas carcinognicas, genotxicas, embriotxicas o teratognicas.

La evaluacin de peligro potencial relacionado a cada factor de riesgo relevante identificado se


realiza mediante una serie de ensayos biolgicos. Esta evaluacin biolgica se compone de una fase
inicial que comprende fundamentalmente ensayos in vitro y algunos in vivo, los cuales se reflejan
en la Tabla 11. Se realizan, adems, ensayos complementarios, fundamentalmente a los
materiales/dispositivos implantables, que comprenden los ensayos recogidos en la Tabla 12. Debido
a la diversidad de materiales y dispositivos mdicos existente, no todos los ensayos identificados en
una categora sern necesarios o realizables para un dispositivo determinado. Pueden ser necesarios
ensayos adicionales no indicados en las Tablas 11 y 12 o puede no ser prctica la ejecucin de
alguno de ellos.
En la Tabla 13 se muestran de manera muy resumida los ensayos que se realizan comnmente para
la evaluacin biolgica, sealando qu se estudia en cada uno de ellos y cual es la normativa
aplicable (se refiere la normativa internacional en el caso en que la norma cubana aun est en
proceso de elaboracin). Adems de los ensayos reflejados en esta Tabla, estn aquellos
relacionados con los efectos txicos de las sustancias migrables y los productos de degradacin, a
los cuales se refiere la normativa siguiente:
NC ISO 10993-16:2005 Evaluacin biolgica de los equipos mdicos - Parte 16: Diseo del estudio
toxicocintico de productos de degradacin y sustancias lixiviables (ISO 10993-16:1997).
NC ISO 10993-17:2009 Evaluacin biolgica de equipos y dispositivos mdicos Parte 17:
establecimiento de los limites permisibles para sustancias lixiviables (ISO 10993-17:2002).
Otro aspecto a sealar es que la experimentacin en animales es costosa y est limitada por razones
ticas. La normativa vigente ISO 10993-2: 2006 Biological evaluation of medical devices -- Part 2:
Animal welfare requirements recomienda que no se realicen estudios en animales antes de que se
hayan realizado apropiados estudios in vitro si se dispone de ellos.
La NC-ISO 10993-12:2007 Evaluacin biolgica de los equipos mdicos - Parte 12: Preparacin de
muestras y materiales de referencia (ISO 10993-12:2002) da los lineamientos generales para la
obtencin de extractos de los materiales sujetos a ensayos biolgicos, entre otros aspectos sobre la
preparacin de las muestras y los materiales de referencia.

6.1.3-

Problemas por resolver en la aplicacin de la ISO 10993

La mayora de las partes de la norma describen varios posibles ensayos y no ensayos especficos.
Este es un aspecto que se sigue trabajando para definir mtodos estandarizados y MRC por y con
los cuales deben ejecutarse cada uno de los ensayos sugeridos, adems de definir las caractersticas
metrolgicas de estos ensayos. Deben especificarse los plans a ejecutarse y validarse los mtodos a
travs de experimentos interlaboratorios. Siempre tratando de evitar el crecimiento incontrolado de
la cantidad de normas para ensayos especficos lo que puede traer un deterioro del reconocimiento
mutuo de los ensayos realizados por diferentes laboratorios de acuerdo a diferentes normas.
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6- Evaluacin biolgica

Tabla 11. Pruebas iniciales para la evaluacin biolgica de los equipos mdicos
Efecto biolgico
Categorizacin
del Equipo Mdico*
Contacto
Superficial

Piel
Mucosa
Superf.
daadas

Contacto
Externo

Equipos
Implantables

Indirecto
con sangre
Tejido /
hueso /
dentina
Directo
con sangre
circulante
Tejidos y
hueso
Sangre

A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C

Citotoxi- Sensibicidad
lidad
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X

Irritacin
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X

Toxicidad
sistmica
aguda

Toxicidad
Hemosubaguda Genoto- Implancompay
xicidad tacin
tibilidad
subcrnica

X
X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X
X

X
X
X
X
X

X
X
X
X
X

X
X

X
X
X
X
X

X
X
X

X
X

X
X
X

* Duracin del contacto A: Limitado (< 24 h); B: Prolongado (24 h a 30 das); C: Permanente (> 30
das)
Por otra parte, no siempre existen mtodos in vitro o in vivo que simulen situaciones clnicas
especficas y, por tanto, no pueden predecirse todas las interacciones entre el cuerpo humano y el
producto final. Adems, frecuentemente existen discrepancias entre los ensayos in vitro y las
aplicaciones finales debidas, entre otras razones, a la mayor sensibilidad de los ensayos in vitro
comparados con los in vivo. Esto sucede, por ejemplo, con los ensayos de citotoxicidad que son
realizados en las primeras etapas de evaluacin de los biomateriales y pueden resultar en el rechazo
de un material que puede ser til en aplicaciones donde un cierto grado de citotoxicidad es
aceptable. Es por ello que, la evaluacin final debe fundamentarse bsicamente en el desempeo del
material para el uso previsto.
En el Apndice 4, se da una breve introduccin a los ensayos biolgicos, segn son tratados en las
normas ISO 10993. Sin embargo, la realizacin de estos ensayos requiere de un estudio profundo de
la normativa vigente y la literatura cientfica recomendada, as como de un conocimiento adecuado
del manejo de materiales biolgicos.

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6- Evaluacin biolgica

Tabla 12. Pruebas complemetarias para la evaluacin biolgica de los equipos mdicos
Categorizacin
del Equipo Mdico*
Contacto
Superficial

Piel
Mucosa
Superf.
daadas

Contacto
Externo

Equipos
Implantables

Indirecto
con sangre
Tejido /
hueso /
dentina
Directo
con sangre
circulante
Tejidos y
hueso
Sangre

A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C

Efecto biolgico
Toxicidad crnica

Carcinogenicidad

Desarrollo
reproductivo

Biodegradacin

* Duracin del contacto A: Limitado (< 24 h); B: Prolongado (24 h a 30 das); C: Permanente (> 30 das)

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6- Evaluacin biolgica

Tabla 13. Ensayos biolgicos


Ensayos
Qu se Evala con los Ensayos? / Normativa aplicable
Hemocompatibilidad Evala que no exista interaccin adversa entre el dispositivo o sus extractos
con ninguno de los componentes de la sangre que pueda causar reacciones
no deseadas o la desestabilizacin sangunea. Se determina la capacidad de
formar trombos, de coagulacin y de hemlisis.
ISO 10993-4:2002 Biological evaluation of medical devices -- Part 4:
Selection of tests for interactions with blood
Citotoxicidad
Evala el potencial citotxico de los extractos del material, o sea, la
capacidad para producir muerte en las clulas, ya sea por destruccin de la
membrana, o por cambios en la velocidad de duplicacin de las mismas.
NC-ISO 10993-5:2002 Evaluacin biolgica de equipos mdicos - Parte 5:
Ensayos para la citotoxicidad in vitro (ISO 10993-5:1999)
Implantacin
Evala la reaccin de lo tejidos prximos a un implante. Puede ser por
implantacin en hueso, implantacin cutnea o percutnea.
NC-ISO 10993-6:2004 Evaluacin biolgica de los equipos mdicos. Parte
6: Ensayos relativos a los efectos locales despus de la implantacin (ISO
10993-6:1994)
Genotoxicidad
Evala la capacidad de las sustancias para producir mutaciones. Mutacin:
alteracin en cualquier parte del DNA estructural de las clulas que implica
cambios permanentes en la herencia de las funciones celulares.
Carcinogenicidad
Se evala el potencial de un dispositivo en contacto directo con un
paciente, para causar o incitar el crecimiento de clulas malignas.
Teratogenicidad
Evala la toxicidad reproductiva, o sea, los cambios que puede generar en
el feto o en mujeres embarazadas el empleo de dispositivos mdicos.
NC ISO 10993-3:2005 Evaluacin biolgica de los equipos mdicos - Parte
3: Ensayos relativos a la genotoxicidad, la carcinogenicidad y la toxicidad
sobre la reproduccin (ISO 10993-3:2003)
Sensibilizacin
Evala las reacciones de sensibilizacin o hipersensibilidad que ocurren
como resultado del contacto repetido o prolongado de la piel, las mucosas o
los ojos con sustancias qumicas o sus vapores. Es el resultado de una
respuesta sistmica del organismo por interaccin de las sustancias txicas
con el sistema inmunolgico del cuerpo.
Irritacin
Evala las reacciones de irritacin que ocurren como respuesta local de los
tejidos al contacto directo con sustancias txicas.
ISO 10993-10:2002 Biological evaluation of medical devices -- Part 10:
Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
Toxicidad Sistmica Estudia los posibles efectos txicos que puedan tener las sustancias
migrables de los implantes hacia tejidos y rganos alejados de los
dispositivos mdicos, as como en la salud del paciente en general.
NC ISO 10993-11:2003 Evaluacin biolgica de equipos mdicos - Parte
11: Ensayos de toxicidad sistmica (ISO 10993-11:1993)
Inmunotoxicidad
Estudia los efectos txicos sobre el sistema inmunolgico.
ISO/TS 10993-20:2006 Biological evaluation of medical devices -- Part 20:
Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

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7- Investigaciones Clnicas

1- Captulo 7
7- Investigaciones Clnicas
Una vez verificada la seguridad y eficacia de los dispositivos mdicos en los ensayos in vitro e in
vivo, se realizan los ensayos clnicos en humanos, como una forma de validar el diseo del producto
en las condiciones de uso especificadas. Las normas de la serie ISO 14155:2003 Investigacin
clnica de dispositivos mdicos en seres humanos establece los requisitos generales y el
procedimiento para elaborar el plan de la investigacin clnica (Organizacin Internacional de
Normalizacin, 2003b y 2003c). El propsito de estas normas es especificar los requisitos ticos y
metodolgicos para la conduccin y documentacin de las investigaciones clnicas en humanos, de
los dispositivos mdicos en las aplicaciones definidas por los promotores de la investigacin, la
determinacin de cualquier efecto adverso en las condiciones normales de uso y evaluar el riesgo
aceptable para la aplicacin especificada del producto. Igualmente, las normas establecen los
trminos y definiciones mas relevantes en esta temtica.
En el caso especfico de los biomateriales, a diferencia tanto de los medicamentos como de los
equipos electromdicos, no tiene sentido plantearse un estudio dosis-efecto, teniendo en cuenta que
la aplicacin en muchos casos depende del tipo y cantidad de tejido que deba sustituir. Por otra
parte, aunque en los biomateriales pueden estar presentes componentes minoritarios potencialmente
biodisponibles, la accin principal que se desea obtener no se alcanza por medios farmacolgicos,
qumicos o inmunolgicos, ni por el metabolismo, por lo que en la primera fase de las
investigaciones clnicas no se estudian estos aspectos.
Las investigaciones clnicas con biomateriales y dispositivos mdicos se realizan en tres fases:

Investigacin Clnica Fase I: Constituye un paso previo a otros estudios ms amplios. Con la
participacin de un grupo mnimo de sujetos proporciona informacin preliminar sobre la
eficacia y seguridad del dispositivo, sobre la adecuacin del diseo y los procedimientos de
la investigacin clnica.

Investigacin Clnica Fase II: Representan estudios en los que la eficacia del dispositivo es
evaluada en las condiciones especificadas de uso. Se realiza en una muestra relativamente
grande, que permita la inferencia estadstica sobre el beneficio del nuevo tratamiento. En
esta fase se deben realizar investigaciones clnicas con grupo control (ICC).

Investigacin Clnica Fase III: Son aquellos que se realizan despus de la comercializacin
del dispositivo mdico para evaluar la efectividad y la seguridad en las condiciones
habituales de uso. El tamao de la muestra es necesariamente grande.

Las investigaciones clnicas se basan en el mtodo cientfico en el cual. partiendo de la observacin


de una realidad se elabora una hiptesis explicativa, se contrastan las hiptesis y si dicha hiptesis
es aceptada se realizan proposiciones que forman la teora cientfica. Este procedimiento requiere un
proceso de investigacin sistemtico, organizado y objetivo.

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7- Investigaciones Clnicas

7.1-

Principios ticos y metodolgicos de las investigaciones clnicas

Las investigaciones clnicas para la evaluacin final de la seguridad y eficacia de un nuevo


material/dispositivo mdico, deben cumplir con los aspectos ticos que garantizan la integridad
fsica y mental (bienestar) de los individuos participantes en los estudios clnicos, segn se expresa
en la Declaracin de Helsinki de 1964 y sus sucesivas revisiones (Asociacin Mdica Mundial,
2008).
Una cuestin relevante desde el punto de vista tico es la obtencin del consentimiento del paciente,
luego de habrsele informado sobre el tratamiento experimental y, en las investigaciones clnicas
con grupo control (ICC), sobre la posibilidad de recibir tanto el tratamiento experimental como el
control. Se le informa sobre la posible aparicin de efectos adversos y que su participacin es
totalmente voluntaria, sin que una negativa afecte sus relaciones con el mdico, garantizndosele en
caso de no participar en la investigacin el tratamiento mdico segn los procederes establecidos en
la institucin. Por otra parte, se debe garantizar que el personal mdico y paramdico que participa
en estas investigaciones est debidamente preparado para enfrentar cualquier tipo de reaccin
adversa que pueda presentarse durante el tratamiento y evolucin del paciente.
Las investigaciones clnicas se basan en una serie de principios metodolgicos (Colton T, 1974). El
primero de ellos es la necesidad de comparacin con un tratamiento de eficacia conocida. La
utilizacin de un grupo control es la nica forma de evaluar realmente el efecto del nuevo
tratamiento respecto a la regresin espontnea o en relacin con un tratamiento ya establecido. Esto
es as ya que, aparte del efecto real del nuevo tratamiento, existen otros factores que pueden influir
en las diferencias observadas entre el grupo experimental y el control. Estos son:

Causas aleatorias;

Diferencias inherentes al grupo experimental y el control;

Diferencias en el manejo y evaluacin de los grupos en el curso de la investigacin.

Para eliminar las causas de sesgo en los resultados de la investigacin clnica es necesario realizar
un diseo adecuado de la misma y pruebas estadsticas de la homogeneidad de los dos grupos bajo
investigacin. La seleccin aleatoria del tratamiento (experimental o control) para cada paciente es
la nica manera de garantizar que los grupos sean semejantes al comienzo de la investigacin, es
decir, que ambos grupo estn constituidos por enfermos comparables en cuanto a todas las
caractersticas conocidas o desconocidas diferentes al tratamiento. El tratamiento correspondiente,
segn la lista aleatoria slo debe conocerse despus de incluido el paciente y para ello se establecen
los mecanismos necesarios durante el ensayo. Este es el segundo principio de los ensayos clnicos:
la necesidad de la asignacin aleatoria. Un aspecto fundamental en la seleccin de los sujetos a
incluir en una ICC es la clusula de ambivalencia. Es decir, los sujetos deben poder recibir
indistintamente uno u otro tratamiento.
Por otra parte, es necesario velar porque los tratamientos (cuando sea posible) y la evaluacin sean
hechos de forma idntica en los dos grupos para mantener su comparabilidad a lo largo del ensayo.
Este es el tercer principio, que se conoce como necesidad de enmascaramiento. En dependencia
del grado de enmascaramiento, las investigaciones clnicas pueden ser:

Abierta - Cuando el paciente y el investigador saben el producto mdico que est siendo
utilizado.

A simple ciegas - Si slo el enfermo ignora en que grupo de ensayo se encuentra.

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7- Investigaciones Clnicas

A doble ciegas - Si el enfermo y el mdico desconocen la naturaleza del material empleado.

Los placebos se utilizan cuando no existe un tratamiento de eficacia reconocida para ser utilizado a
ciegas en comparacin con el nuevo tratamiento. En el caso de las investigaciones clnicas con
biomateriales, no es frecuente el uso de placebos. Por otra parte, en muchos casos es imposible la
realizacin de estudios a doble ciegas o an a simple ciegas ya que los materiales, por lo general,
son fcilmente diferenciables. Es por ello que, el nfasis fundamental en este aspecto debe hacerse
en cuanto a la evaluacin de los tratamientos, partiendo de variables lo ms objetivas posibles. En
algunos ensayos se trata que la evaluacin sea realizada por un personal diferente al que realiz el
tratamiento, que puede desconocer qu material fue empleado en cada caso (evaluacin a ciegas).
De igual forma, el personal que realiza el anlisis estadstico de los resultados del ensayo debe
desconocer cual es el tratamiento A o el B, para evitar posibles sesgos a la hora de interpretar los
datos.

7.2-

Nmero de sujetos necesarios y seleccin de los participantes

El nmero de sujetos a incluir en una investigacin clnica deber permitir la inferencia estadstica
de la diferencia entre dos tratamientos en las ICC o entre el tratamiento en estudio y la eficacia
conocida para los tratamientos ya establecidos, cuando se trata de estudios sin grupo control, como
es el caso de muchos estudios postcomercializacin. El tamao de la muestra en el estudio depende
de dos tipos de factores fundamentales: clnicos y estadsticos. El anlisis de los resultados del
ensayo est basado en un criterio definido en el plan de la investigacin, que es la variable principal
para la evaluacin del resultado del tratamiento. El clculo del nmero de sujetos necesario
depender de este criterio.
Dos cantidades definidas por el problema clnico intervienen en el clculo del nmero de sujetos
necesario: el beneficio mnimo clnicamente interesante con el nuevo tratamiento y la variabilidad
de la respuesta al tratamiento S. Este beneficio es medido por la diferencia entre los efectos de los
dos tratamientos. Si el resultado del tratamiento es cuantitativo, el beneficio ser la diferencia
entre los resultados medios con el nuevo tratamiento mA y con el tratamiento estndar mB. Si el
resultado del tratamiento es cualitativo dicotmico, por ejemplo xito o fracaso, el beneficio ser la
diferencia entre los porcentajes de xito con el nuevo tratamiento: E y con el tratamiento estndar:
C. Mientras mayor sea el beneficio clnico que se pretende demostrar menor ser el nmero
necesario de pacientes.
La variabilidad de la respuesta al tratamiento es medida por la varianza de la respuesta entre sujetos.
Se denota esta varianza. Si la respuesta es cualitativa dicotmica la respuesta depende de la tasa
de xitos.
El nmero de sujetos necesarios depende, adems, de dos cantidades definidas por los estadsticos
que son:

Riesgo de tipo I - El riesgo de concluir una diferencia que en realidad no existe. La


probabilidad de cometer este error se denota y es lo que se denomina nivel de
significacin. Es decir, es el riego de rechazar la hiptesis nula (Ho: E = C) cuando sta es
verdadera.

Riesgo de tipo I - El riesgo de no poner en evidencia un beneficio al menos igual a aunque


en realidad exista, y se denota . La cantidad (1-) se denomina potencia de la prueba
estadstica. Es la probabilidad de poner en evidencia el beneficio , si l existe.

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7- Investigaciones Clnicas

En la Tabla 19 y en la Figura 9 se da un resumen de estas situaciones. De la probabilidad con la que


se est dispuesto a asumir los errores de tipo I y II depende el tamao de la muestra requerida. En la
mayor parte de los ensayos clnicos se toma los valores de =0,05 2=0,05, en caso que el test de
hiptesis sea unilateral o bilateral, respectivamente. La potencia del estudia se fija en valores de
0,80 0,90, lo que corresponde a valores de de 0,20 y 0,10, respectivamente (Laporte, .
Tabla 19. Errores de tipo I y II
No rechazar Ho
Correcto
Probabilidad 1-
Error tipo II
Probabilidad

Ho es cierta
Ho es falsa

Rechazar Ho
Error tipo I
Probabilidad
Correcto
Probabilidad 1-

E rr or e s d e ti p o I : A > B
E rr or d e ti p o II : A = B
B > A
Figura 9 Errores de tipo I y II

Lwanga y Lemeshow (1991) han publicado un manual prctico para la determinacin del tamao de
las muestras en las investigaciones clnicos, que posibilita conocer el nmero mnimo de pacientes a
incluir en una investigacin clnica, con el objetivos de realizar una inferencia de hiptesis
determinada, de gran utilidad para aquellos investigadores que no sean especialistas en
bioestadstica.
Adems de estimar cuantos pacientes son necesarios, el plan de la investigacin clnica debe
especificar la fuente de la que se van a reclutar a los participantes, as como los criterios de
inclusin y exclusin de los pacientes. Estos aspectos determinan la representatividad de la muestra
y su homogeneidad.
Los criterios de inclusin pueden ser ms o menos restrictivos, segn los objetivos del ensayo. Con
el primer tipo de criterios la muestra estudiada ser clnicamente muy homognea, lo que permitir
detectar las diferencias entre los dos tratamientos con mayor facilidad. Con criterios ms amplios la
muestra estudiada ser ms heterognea, pero las conclusiones de la investigacin sern aplicables a
una poblacin de referencia ms amplia.
Los criterios de exclusin muchas veces se aplican con el fin de proteger a posibles participantes
que sean grupos de riesgo elevado o que tengan contraindicaciones especficas para alguno de los
tratamientos aplicados.

7.3- Buenas Prcticas Clnicas y Control de la Calidad de las


investigaciones clnicas
Las Buenas Prcticas Clnicas (BPC) son el conjunto de recomendaciones que debe cumplir una
investigacin clnica para que los resultados de la misma sean aceptados por las autoridades
competentes como demostracin sustancial de la seguridad y eficacia del equipo mdico estudiado.
Tiene como objetivo demostrar que la investigacin se ha efectuado de acuerdo a las ms estrictas
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7- Investigaciones Clnicas

exigencias cientficas y proteger los derechos de los pacientes que participan en dicha investigacin
clnica.
Toda investigacin clnica debe ser conducida observando las BPC las cuales constituyen el
estndar internacional de calidad tica y cientfica para la planificacin, conduccin, seguimiento,
auditora, registro, anlisis de datos e informe de los resultados de las investigaciones clnicas. El
cumplimiento de las BPC asegura la credibilidad y la precisin de los datos y de los resultados
recogidos en el informe de la investigacin, as como como la proteccin de los derechos, la
integridad y confidencialidad de los individuos participantes en las investigaciones clnicas. El
control y seguimiento de una investigacin clnica se efecta a travs del control de calidad a la
misma, el cual se planifica durante la fase de organizacin de la investigacin.
A este respecto, el documento BUENAS PRCTICAS CLNICAS: Documento de las Amricas
(Organizacin Panamericana de la Salud, 2004) expresa:
Los ensayos clnicos se realizan con la intencin de obtener pruebas referentes a la
eficacia y la inocuidad o seguridad de productos que, adems de las pruebas
preclnicas y los datos de calidad, respalden su registro por una autoridad normativa.
Los principios ticos, fundamentados principalmente en la Declaracin de Helsinki,
deben ser la base para la aprobacin y la realizacin de los ensayos clnicos. Tres
principios ticos bsicos de similar fuerza moral el respeto a las personas, la
beneficencia y la justicia impregnan todos los principios de buenas prcticas clnicas
(BPC) enumerados a continuacin:
1.

Los ensayos clnicos deben realizarse slo si los beneficios previstos para cada sujeto
del ensayo y para la sociedad superan claramente a los riesgos que se corren.

2.

Aunque los beneficios de los resultados del ensayo clnico para la ciencia y la sociedad
son importantes y deben tenerse en cuenta, las consideraciones fundamentales son las
relacionadas con los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo.

3.

Un ensayo se realizar cumpliendo el plan que ha recibido previamente la aprobacin o


la opinin favorable del comit de revisin institucional (CRI) o del comit tico
independiente (CEI).

4.

La aprobacin de los ensayos clnicos de los productos experimentales estar


respaldada por informacin preclnica y, cuando proceda, por informacin clnica
adecuada.

5.

Los ensayos clnicos deben ser slidos desde el punto de vista cientfico y estarn
descritos en un plan claro y detallado.

6.

Se obtendr de cada sujeto la autorizacin con conocimiento de causa previa a la


participacin en ensayos clnicos.

7.

Mdicos cualificados (o, si fuera apropiado, dentistas cualificados) se encargarn de la


atencin mdica de los sujetos del ensayo y de cualquier decisin mdica tomada en su
beneficio.

8.

En virtud de la educacin, la formacin y la experiencia, estos profesionales estarn


adecuadamente cualificados para realizar su cometido en lo que respecta al ensayo y a
los sujetos que participan en este.

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7- Investigaciones Clnicas

9.

El registro, la gestin y el almacenamiento de toda la informacin del ensayo clnico


sern adecuados para que la notificacin, la interpretacin y la verificacin del ensayo
sean precisas.

10. Se proteger la confidencialidad de los registros que pudieran revelar la identidad de


los sujetos, respetando las reglas de privacidad y de confidencialidad de acuerdo con
los requisitos normativos aplicables.
11. Los productos experimentales se fabricarn, manejarn y almacenarn conforme a las
buenas prcticas de fabricacin (BPF) aplicables, y se utilizarn conforme al plan
aprobado.
12. Se implantarn sistemas con procedimientos que garanticen la calidad de cada aspecto
del ensayo.
El Control de Calidad de las Investigaciones Clnicas consiste en la comprobacin del correcto
seguimiento del plan, que los datos se registren de forma adecuada en los formularios previstos y
verificar la validez de los mismos, mediante la comprobacin con la informacin de la
documentacin clnica original.
El Centro de Control Estatal de equipos Mdicos (2009) ha establecido una Gua para la Aplicacin
de las Buenas Prcticas Clnicas en la Ejecucin de las Investigaciones Clnicas para la Evaluacin
de los Equipos Mdicos (GE-5). Este documento tiene como objetivos:
a) Orientar metodolgicamente la aplicacin de las Buenas Prcticas Clnicas para la ejecucin
de las investigaciones clnicas con equipos mdicos que necesitan ser evaluados.
b) Brindar los aspectos fundamentales que se tomarn en cuenta para el control de calidad a las
investigaciones clnicas.
Una investigacin clnica no debe comenzar a ejecutarse hasta que sea aprobada por el CCEEM,
conforme al Reglamento del Centro de Control Estatal de Equipos Mdicos (2008). Antes de ser
presentados al CCEEM los Planes de Investigacin Clnicas deben ser aprobados por el Consejo
Cientfico y el Comit de Etica del Centro Coordinador de la Investigacin y debern ser firmados
por el investigador principal y el representante del patrocinador.
La planificacin de la investigacin clnica y la elaboracin del informe final estn igualmente
recogidas en las regulaciones del CEEMM, a travs del documento GE-4a Gua para la Elaboracin
del plan y el Informe Final de Investigaciones Clnicas (Centro de Control Estatal de equipos
Mdicos, 2009). En el Apndice 5 se muestran la estructura y contenido del Plan y del Informe de la
Investigacin Clnica.

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8- Gestin de la Calidad

Captulo 8
8- Gestin de la Calidad
Actualmente, en los sistemas reguladores de dispositivos mdicos del mundo coexisten dos
enfoques para garantizar la calidad, ellos son: Sistemas de Gestin de la Calidad (SGC) basados en
la norma internacional ISO 13485:2003 y las normativas de Buenas Prcticas de Fabricacin. La
ISO 13485:2003 ha sido adoptada por las agencias reguladoras de Europa, Canad, Australia y
Japn, entre otros pases. En MERCOSUR y en los EEUU prevalece el enfoque de las Buenas
Prcticas de Fabricacin (BPF), compatibles con la ISO 13485:1996.
En este Captulo se tratan los aspectos esenciales de los SGC para los fabricantes de dispositivos
mdicos y los requisitos regulatorios de las BPF, as como la relacin entre ambas normativas.

8.1-

Sistemas de gestin de la calidad ISO 13485

Si bien las normas de la serie ISO 9000, referentes a los Sistemas de Gestin de la Calidad son
normas genricas - aplicables a cualquier sector de la economa y cualquiera sea el tamao de las
organizaciones -, en el sector de los dispositivos mdicos se requiere una normativa particular para
garantizar el cumplimento de los requisitos regulatorios. Es por eso que, la Organizacin
Internacional de Normalizacin, a travs de su Comit Tcnico 210 (ISO/TC 210 Quality
management and corresponding general aspects for medical devices) en un trabajo conjunto con la
GHTF, ha elaborado documentos tcnicos para la normalizacin de los aspectos de calidad, eficacia
y seguridad de los productos mdicos (vase el Captulo 3). Especficamente, la norma
ISO
13485:2003 es una norma internacional, que posibilita a las organizaciones la implantacin de un
Sistema de Gestin de la Calidad dirigido a la industria de los equipos mdicos. Esta norma ha sido
adoptada como Norma cubana por el CTN 11 de equipos Mdicos (Oficina Nacional de
Normalizacin, 2005a).
La norma ISO 13485:2005 especifica requisitos para un SGC que puede ser implementado por una
organizacin para el diseo/desarrollo, produccin, y comercializacin de productos para salud y
servicios relacionados. La norma puede ser utilizada tambin para evaluar las habilidades de una
organizacin para cumplir los requisitos regulatorios y las necesidades de los clientes, tanto por
parte internas como por segundas y terceras partes.
Aunque la ISO 13485 sea una norma independiente, ella est basada en la ISO 9001 y sigue el
formato de esa norma para la conveniencia de los usuarios. Los cambios estn vinculadas al
cumplimiento de los requisitos regulatorios para los productos mdicos armonizados
internacionalmente. Como resultado, la norma incluye algunos requisitos especficos para los
equipos mdicos y excluye algunos de los requisitos de la ISO 9001, que no han sido considerados
apropiados como requisitos regulatorios. Las dos normas tienen diferencias fundamentales como se
puede observar en la Tabla 20. La propia NC ISO 13485 (Oficina Nacional de Normalizacin,
2005a), en su Anexo B (informativo), da una justificacin para las diferencias entre las normas.

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8- Gestin de la Calidad

Tabla 20. Diferencias fundamentales entre las normas ISO 9001 e ISO 13485
ISO 9001:2008
Norma voluntaria.

ISO 13485: 2003


Norma obligatoria
(en los pases donde ha sido adoptada como
requisito para Sistemas de Calidad de fabricantes
de equipos mdicos).

Promueve a adopcin de un enfoque de mejora Est orientada a mantener la eficacia del SGC
continua del SGC para aumentar la satisfaccin para producir de forma consistente equipos
mdicos seguros y eficaces. La satisfaccin del
del cliente.
cliente y la mejora continua no son objetivos
regulatorios apropiados para equipos mdicos.
Est relacionada con la ISO 9004:2000

No tiene relacin con la ISO 9004:2000. Est


relacionada con el Informe Tcnico ISO/TR
14969 destinado a brindar orientaciones para la
aplicacin de la ISO 13485:2003.

Permite exclusiones de aquellos requisitos


de la seccin 7 de la norma que no afecten
las capacidades o responsabilidades de la
organizacin de suministrar productos que
cumplan los requisitos de los clientes
y requisitos regulatorios aplicables.

Permite exclusiones de controles de diseo y


desarrollo (requisito 7.3) cuando sean permitidos
por las regulaciones nacionales vigentes para los
equipos mdicos

Los procedimientos documentados obligatorios Mayor cantidad de requisitos de documentacin


son seis.
especiales en correspondencia con los requisitos
regulatorios armonizados.
Los requisitos de la norma de SGC son complementarios a los requisitos tcnicos de los
dispositivos mdicos. La norma no incluye requisitos especficos de otros sistemas de gestin, pero
posibilita el alineamiento o la integracin con otros sistemas de gestin relacionados.
Los fabricantes de materiales/dispositivos mdicos pueden excluir de sus SGC aquellos requisitos
de la norma ISO 13485 que permitan las regulaciones vigentes, en correspondencia con el tipo
(riesgo) de los dispositivos que suministren. Por ejemplo, los controles de diseo y desarrollo son
excluidos por algunas regulaciones para productos mdicos de bajo riesgo, como son los materiales
para impresin dental, algodn y gasa no estriles y otros.
Los procesos del SGC requeridos por la norma y los requisitos regulatorios, que no son realizados
por la organizacin, son responsabilidad de la misma y deben ser considerados en su SGC. Cuando
un requisito es calificado en la norma como si apropiado o donde apropiado, debe ser
considerado apropiado por la organizacin a menos que pueda documentar una justificacin
diferente. Siempre que los requisitos de la norma sea especificados como aplicables para los
materiales/dispositivos mdicos suministrados por la organizacin, estos requisitos se aplican
tambin a los servicios relacionados.
El Informe Tcnico ISO/TR 14969 brinda orientaciones para la aplicacin de la norma ISO
13485:2003.

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8- Gestin de la Calidad

En el Apndice 6 se da un resumen de los requisitos establecidos por la norma NC ISO 13485:2005.

8.2-

Buenas Prcticas de Fabricacin

En los pases de MERCOSUR, Estados Unidos y otras regiones, la evaluacin premercado de


materiales y dispositivos de uso mdico incluye requisitos de Sistemas de Gestin de la Calidad,
basados en el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin (MERCOSUR, 1995) por parte
de las empresas suministradoras, como forma de garantizar la calidad del proceso y el control de los
factores de riesgo a la salud del consumidor. Los requisitos de esta normativa, tambin son
utilizados por los inspectores de vigilancia sanitaria de los diferentes pases para la auditora e
inspeccin de las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) de productos mdicos en los
establecimientos que fabriquen, almacenen, distribuyan o comercialicen productos mdicos y otros
productos de inters para el control del riesgo a la salud de la poblacin.
La normativa de BPF establece requisitos para mtodos y controles usados en el diseo/desarrollo,
compras, fabricacin, embalaje, etiquetado, almacenamiento, instalacin y asistencia tcnica,
destinados a asegurar que los productos mdicos sea seguros y eficaces.
Conforme a la normativa de Buenas Prcticas de Fabricacin, la documentacin bsica para la
produccin y el control de la calidad de un producto para salud es el Registro Maestro del Producto
(RMP). Este registro debe incluir o hacer referencia a la informacin siguiente:
a) Especificaciones del producto, incluyendo los respectivos diseos, composicin,
formulacin, especificaciones de los componentes, especificaciones del diseo del software
y sus cdigos de fuente;
b) Especificaciones del proceso de produccin, mtodos de produccin, procedimientos de
produccin y especificaciones ambientales de produccin;
c) Documentos del sistema de calidad, incluyendo comparaciones usadas y resultados de los
protocolos de validacin;
d) Especificaciones de embalaje y etiquetado, incluyendo mtodos y procesos utilizados;
e) Mtodos y procedimientos de instalacin, manutencin y asistencia tcnica.

8.3-

Relacin entre las dos normativas

La normativa de Buenas Prcticas de Fabricacin est ms enfocada a la calidad del producto que a
la gestin de la calidad a diferencia de la ISO 13485. No obstante, las BPF contienen muchos de los
requisitos de gestin de la ISO 13485 (Surez y Gonzlez, 2006). En la Tabla 5.2 se muestra una
comparacin entre los requisitos de las dos normativas.
Las BPF no incluye requisitos relacionados con el cliente (Enfoque al cliente; Procesos
relacionados con los clientes). Tampoco incluyen requisitos de gestin del riesgo, incorporados a la
ISO 13485 con el objetivo de reflejar las regulaciones actuales armonizadas internacionalmente.
El documento base en los SGC es el Manual de la Calidad, aun cuando en los requisitos de la ISO
13485 se incluya el mantenimiento de un archivo para cada tipo o modelo de equipo mdico, que se
corresponde con el Registro Maestro del Producto de la Regulacin de BPF Parte M. La exigencia
de procedimientos documentados es aun mayor en las BPF que en la norma para Sistemas de
Gestin de la Calidad ISO 13485, en correspondencia con una mayor especificidad de los requisitos
relativos a la calidad del producto mdico.

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8- Gestin de la Calidad

Tabla 20. Comparacin entre los requisitos de la ISO 13485 y las BPF (MERCOSUR, 1995)
Sistemas de Gestin de la Calidad
ISO 13485: 2003
4. Sistema de gestin de la calidad
4.1 Requisitos generales
4.2 Requisitos de documentacin
4.2.1 Generalidades
4.2.2 Manual de la calidad
4.2.3 Control de los documentos
4.2.4 Control de los registros
5 Responsabilidades de la direccin
5.1 Compromiso de la direccin
2 Enfoque al cliente
5.3 Poltica de la calidad
5.4 Planificacin
5.4.1 Objetivos de la calidad
5.4.2 Planificacin del SGC
5.5 Responsabilidad, autoridad y
comunicacin
5.5.1 Responsabilidades y autoridades
5.5.2 Representante de la direccin
5.5.3 Comunicacin interna
5.6 Revisin por la direccin
5.6.1 Generalidades
5.6.2 Entradas para la revisin por la
direccin
5.6.3 Salidas de la revisin por la
direccin
6 Gestin de los recursos
6.1 Provisin de los recursos
6.2 Recursos humanos
6.2.1 Generalidades
6.2.2 Competencia, toma de conciencia y
formacin
6.3 Infraestructura
6.4 Ambiente de trabajo
7 Realizacin del producto
7.1 Planificacin de la realizacin del
producto
7.2 Procesos relacionados con los clientes
7.2.1 Determinacin de los requisitos
relacionados con el producto
7.2.2 Revisin de los requisitos
relacionados
con el producto

Buenas Prcticas de Fabricacin


Resolucin GMC No 04/95
Parte A3 Sistema de Calidad
Parte B1 Responsabilidad gerencial
Parte M Registro
No
Parte D - Control de Documentos y Registros
Parte D - Control de Documentos y Registros
Parte M Registro
Parte B1 Responsabilidad gerencial
No
Parte B1 (a) Poltica de la Calidad
No
Parte B1 (b) Organizacin
(1) Responsabilidad y autoridad.
(2) Recursos y personal para la verificacin.
Parte B1 (b) Organizacin
(3) Representante de la gerencia
No
Parte B1 (c) Revisin gerencial

Parte B1 (b) Organizacin


Parte B3 Personal

Parte G1 Controles de procesos y produccin


Parte G1 Controles de procesos y produccin
Parte G1 Controles de procesos y produccin
No

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8- Gestin de la Calidad

Sistemas de Gestin de la Calidad


ISO 13485: 2003
7.2.3 Comunicacin con el cliente
7.3 Diseo y desarrollo
7.3.1 Planificacin del diseo y desarrollo
7.3.2 Entradas del diseo y desarrollo
7.3.3 Resultados del diseo y desarrollo
7.3.4 Revisin del diseo y desarrollo
7.3.5 Verificacin del diseo y desarrollo
7.3.6 Validacin del diseo y desarrollo
7.3.7 Control de cambios del diseo y
desarrollo
7.4 Compras
7.4.1 Procesos de compras
7.4.2 Informacin de compras
7.4.3 Verificacin del producto comprado
7.5 Produccin y realizacin del servicio
7.5.1 Control de la produccin y
realizacin del servicio
7.5.1.1 Requisitos Generales
7.5.1.2 Requisitos especficos
7.5.1.2.1 Limpieza del producto y
control de la contaminacin
7.5.1.2.2 Actividades de instalacin
7.5.1.2.3 Actividades de servicio
7.5.1.3 Requisitos especficos para
equipos mdicos estriles
7.5.2 Validacin de los procesos de
produccin y realizacin del servicio
7.5.3 Identificacin y trazabilidad
7.5.3.1 Identificacin
7.5.3.2 Trazabilidad
7.5.3.2.1 Generalidades
7.5.3.2.2 Requisitos especficos para
equipos mdicos activos implantables
y equipos mdicos implantables
7.5.3.3 Identificacin del estado de
inspeccin
7.5.4 Propiedad del cliente
7.5.5 Preservacin del producto
7.6 Control de los dispositivos de
seguimiento y medicin
8 Medicin, anlisis y mejora
8.1 Generalidades

Buenas Prcticas de Fabricacin


Resolucin GMC No 04/95
Parte C - Controles de diseo

Parte E Control de Compras


Parte E Control de Compras
Parte H1 (b) Inspeccin y ensayos de recepcin
Parte K3 Distribucin
Parte L1 Embalado de productos
Parte L2 Rotulado de productos
Parte L3 Rotulado de productos de alto riesgo
Parte G1 Controles de Proceso y Produccin
Parte K4 Instalacin
Parte N Asistencia Tcnica
Parte G2 Procesos especiales
Parte G2 Procesos especiales
Parte F Identificacin y Rastreabilidad
Parte F 1 Identificacin y rastreabilidad
Parte F 2 Productos de alto riesgo (clase 3)
rastreabilidad
Parte H 3 Resultados de inspeccin y ensayo
No
Parte K Manipulacin, almacenamiento,
distribucin e instalacin
Parte L Control de embalado y rotulado
Parte H 2 Inspeccin, medicin y equipamientos
para ensayos
Parte 0 -Tcnicas de estadstica
(alcance a la capacidad de proceso y
caractersticas del producto).

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8- Gestin de la Calidad

Sistemas de Gestin de la Calidad


ISO 13485: 2003
8.2 Seguimiento y medicin
8.2.1 Realimentacin del cliente
8.2.2 Auditora interna
8.2.3 Seguimiento y medicin de los
procesos
8.2.4 Seguimiento y medicin del
producto
8.2.4.1 Requisitos generales
8.2.4.2 Requisitos especficos para
equipos mdicos activos implantables
y equipos mdicos implantables
8.3 Control del producto no-conforme
8.4 Anlisis de datos
8.5 Mejora
8.5.1 Generalidades
8.5.2 Accin correctiva
8.5.3 Accin preventiva

Buenas Prcticas de Fabricacin


Resolucin GMC No 04/95
Parte M4. Archivo de reclamos
Parte B2 Auditora de calidad
Parte 0 -Tcnicas de estadstica
(alcance a la capacidad de proceso y
caractersticas del producto).
Parte H Inspeccin y Ensayos
1. Inspeccin y ensayos
3. Resultados de inspeccin y ensayos

Parte I Componentes y Productos No-Conformes


Parte 0 -Tcnicas de estadstica
No
Parte J Accin Correctiva
Parte J Accin Correctiva

No existen contradicciones conceptuales entre las dos normativas, por lo que ellas pueden ser
integradas en un nico Sistema de Gestin de la Calidad que satisfaga los requisitos regulatorios
armonizados. Adems, la incorporacin al SGC del fabricante de materiales/dispositivos mdicos
de los requisitos de la ISO 9001, no considerados apropiados como requisitos regulatorios para los
equipos mdicos (por ejemplo, la mejora continua), aumenta las posibilidades para la
comercializacin de los productos, por ser estas normas ampliamente reconocidas en el mercado
mundial.

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Apndice 1
Requisitos esenciales para el registro de los equipos mdicos
(Tomado de: BUR REGULATORIO PARA LA PROTECCIN DE LA SALUD PBLICA.
(2008b). Res. No. 18/08. Requisitos Esenciales para el Registro de los Equipos Mdicos. Aprobado:
2008.12.11).
Requisitos generales
1. Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo tal que sean utilizados
bajo las condiciones y para los propsitos pretendidos y, cuando resulten aplicables,
por virtud del conocimiento tcnico, la experiencia, educacin o el entrenamiento de
los usuarios, no comprometan la condicin clnica o la seguridad de los pacientes, o la
seguridad y la salud de los usuarios o, cuando resulte aplicable, de otras personas,
partiendo de que cualquier riesgo que pueda estar asociado con su uso, constituya un
riesgo aceptable frente a los beneficios para el paciente, y sea compatible con un
elevado nivel de proteccin de la salud y la seguridad.
2. Las soluciones adoptadas por el fabricante para el diseo y fabricacin de los equipos
mdicos deben estar acorde con los principios de seguridad, teniendo en cuenta el
estado del arte. Cuando se requiere una reduccin del riesgo, el fabricante debe
controlar el o los riesgos, de modo que el o los riesgos residuales asociados con el
peligro se juzguen como aceptables. El fabricante debe cumplir los siguientes
principios en el orden de prioridad en que aparecen a continuacin:
Identificar los peligros conocidos o previsibles y estimar los riesgos asociados que
pueden surgir a partir del uso pretendido y de un uso incorrecto previsible.
Eliminar riesgos, tanto como sea factible, mediante el diseo y la fabricacin
inherentemente seguros.
Reducir, tanto como sea razonablemente factible los restantes riesgos, mediante la
aplicacin de medidas de proteccin adecuadas, incluyendo alarmas.
Informar a los usuarios de cualquier riesgo residual.
3. Los equipos mdicos deben lograr el desempeo que pretende el fabricante y ser
diseados, fabricados y empacados de modo que resulten apropiados para una o ms de
las funciones comprendidas dentro del alcance de la definicin de equipo mdico.
4. Las caractersticas y los desempeos referidos en las clusulas 1, 2 y 3 no deben verse
negativamente afectados, en tal grado que la salud o seguridad del paciente o del
usuario y, donde sea aplicable, de otras personas, se vean comprometidas durante el
tiempo de vida del equipo, segn lo indicado por el fabricante, cuando el equipo es
sujeto al estrs que puede producirse en condiciones normales de uso y haya sido
apropiadamente mantenido, de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
5. Los equipos mdicos deben ser diseados, fabricados y empacados de modo que sus
caractersticas y desempeos durante su uso pretendido no se vean afectadas
negativamente bajo condiciones de transportacin y almacenamiento (por ejemplo,
fluctuaciones de temperatura y humedad), teniendo en cuenta las instrucciones e
informacin suministradas por el fabricante.
6. Los beneficios obtenidos de los equipos mdicos debern estar determinados de forma
que superen cualquier efecto adverso durante el uso pretendido.

Requisitos para el diseo y la fabricacin


7. Propiedades qumicas, fsicas y biolgicas
7.1 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo que garanticen
las caractersticas y el desempeo a que se hace referencia en las clusulas 1 a la 6
de los Requisitos generales.
Debe prestarse particular atencin a:
La eleccin de los materiales utilizados, particularmente en lo que concierne a la toxicidad y,
donde resulte apropiado, a la inflamabilidad.
La compatibilidad entre los materiales usados y los tejidos biolgicos, clulas, fluidos
corporales y especmenes, teniendo en cuenta el propsito que se pretende para el equipo
mdico.
La eleccin de los materiales usados debe reflejar, donde resulte apropiado, aspectos tales
como dureza, desgaste y resistencia al desgaste.
7.2 Los equipos mdicos deben estar diseados, fabricados y empacados de modo tal que
se minimicen los riesgos que puedan ocasionar los contaminantes y residuos, a las
personas involucradas en la transportacin, el almacenamiento y su uso, y a los pacientes,
teniendo en cuenta el propsito que se pretende con el producto. Particular atencin debe
prestrsele a los tejidos expuestos y a la duracin y frecuencia de la exposicin.
7.3 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo que puedan ser
utilizados de forma segura junto con los materiales, sustancias y gases con los cuales
entran en contacto durante su uso normal o durante los procedimientos de rutina. Si se
pretende administrar medicamentos con los equipos mdicos, deben ser diseados y
fabricados de modo que resulten compatibles con los medicamentos usados, de acuerdo
con las previsiones y restricciones establecidas para estos productos, y que su desempeo
sea mantenido de acuerdo con el uso que se pretende.
7.4 Cuando un equipo mdico incorpora, como parte integrante, una sustancia que, de ser
usada por separado, pueda ser considerada como un producto medicinal o como
medicamento, tal como se define en la legislacin vigente, el cual acta en el organismo
con accin auxiliar a la del equipo mdico; es recomendable que la seguridad, calidad y
utilidad de la sustancia sea verificada por la autoridad reguladora correspondiente,
teniendo en cuenta el propsito que se pretende con el equipo mdico.
7.5 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo que se reduzcan, tanto
como sea razonablemente factible y apropiado, los riesgos ocasionados por las sustancias
que puedan filtrarse.
7.6 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo que se reduzcan, tanto
como sea razonablemente factible y apropiado, los riesgos ocasionados por los ingresos y
egresos no intencionales de sustancias del equipo, teniendo en cuenta el equipo mdico en
s y la naturaleza del entorno en el cual se pretende usar.
8. Infeccin y contaminacin microbiana
8.1 Los equipos mdicos y los procesos de fabricacin deben ser diseados de modo que
eliminen o reduzcan, en la medida en que sea razonablemente factible y apropiado, el
riesgo de infeccin para los pacientes, usuarios y, donde sea aplicable, para otras personas.
El diseo debe:
permitir una fcil manipulacin,

y cuando lo requiera:
reducir, tanto como sea razonablemente factible y apropiado, cualquier filtrado microbiano
proveniente del equipo mdico y/o de la exposicin microbiana durante el uso;
prevenir la contaminacin microbiana del equipo mdico o espcimen donde sea aplicable por
parte del paciente, usuario u otra persona.
8.2 En los casos en que el equipo mdico incorpora sustancias de origen biolgico, el
riesgo de infeccin deber ser reducido tanto como sea razonablemente factible y
apropiado, mediante la adecuada seleccin de fuentes, donantes y sustancias, y utilizando
segn corresponda, procedimientos de inactivacin validada, conservacin, ensayos y
procedimientos de control.
8.3 Los productos que incorporan tejidos, clulas y sustancias de origen no humano
pueden ser considerados equipos mdicos. En este caso, tales tejidos, clulas y sustancias
deben originarse a partir de animales quehayan sido sometidos a vigilancia y controles
veterinarios y adaptados al uso pretendido de los tejidos. Las regulaciones nacionales
pueden requerir que el fabricante y/o la autoridad reguladora conserven informacin sobre
el origen geogrfico de los animales. El procesamiento, la preservacin, los ensayos y la
manipulacin de los tejidos, las clulas y las sustancias de origen animal deben realizarse
de modo que ofrezcan una ptima seguridad. En particular, la seguridad, en lo
concerniente a los virus y otros agentes transmisibles, deben ser enfrentados mediante la
implementacin de mtodos validados de eliminacin o inactivacin en el transcurso del
proceso de fabricacin.
8.4 Los productos que incorporan tejidos humanos, clulas y sustanciaspueden ser
considerados equipos mdicos. En este caso, la seleccin de las fuentes, los donantes y/o
las sustancias de origen humano, el procesamiento, la preservacin, los ensayos y la
manipulacin de los tejidos, las clulas y las sustancias de tal origen deben ser acometidos
de modo que provean ptima seguridad. En particular, la seguridad con respecto a los virus
y otros agentes transmisibles debe ser abordada mediante la implementacin de mtodos
validados de eliminacin o inactivacin en el transcurso del proceso de fabricacin.
8.5 Los equipos mdicos rotulados como portadores de un estado microbiolgico especial
deben ser diseados, fabricados y empacados, de modo que se garantice su preservacin
durante su comercializacin y bajo las condiciones de transportacin y almacenamiento
especificadas por el fabricante.
8.6 Los equipos mdicos distribuidos en un estado estril deben ser diseados, fabricados
y empacados en un envase desechable y de acuerdo con procedimientos apropiados, para
garantizar que continen estando estriles cuando se comercialicen y que permanezcan
estriles bajo las condiciones de transportacin y almacenamiento especificadas por el
fabricante, hasta que el empaquetamiento protector resulte daado o abierto.
8.7 Los equipos mdicos rotulados como estriles o como portadores de un estado
microbiolgico especial, deben haber sido procesados, fabricados y, si corresponde,
esterilizados mediante mtodos apropiados y validados.
8.8 Los equipos mdicos destinados a ser esterilizados, deben ser fabricados en
condiciones apropiadamente controladas (por ejemplo, ambientales).8.9 Los sistemas de
empaquetamiento para equipos mdicos no estriles deben mantener el producto sin
deterioro, con la limpieza estipulada y, si los equipos mdicos van a ser esterilizados antes
de su uso, minimizar el riesgo de contaminacin microbiana. El sistema de
empaquetamiento debe ser adecuado teniendo en cuenta el mtodo de esterilizacin
indicado por el fabricante.

8.10 En el empaquetamiento y rotulado del equipo mdico se deben distinguir los


productos idnticos y similares disponibles en el mercado, tanto en condiciones estriles
como no estriles.
9. Propiedades de fabricacin y ambientales
9.1 Si se pretende que el equipo mdico sea usado en combinacin con otros equipos
mdicos o equipamiento, la combinacin completa, incluyendo el sistema de conexin,
debe ser segura y no afectar el desempeo especificado para los equipos. Cualquier
restriccin en el uso que se aplique a tales combinaciones debe ser indicada en el rtulo
y/o en las instrucciones para el uso.
9.2 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo tal que eliminen o
reduzcan, en la medida en que sea razonablemente factible y apropiado:
El riesgo de lesiones, en relacin con sus caractersticas fsicas, incluyendo la relacin
volumen/presin, as como las caractersticas dimensionales y, donde resulte apropiado,
ergonmicas.
Los riesgos relacionados con influencias externas razonablemente previsibles o
condiciones ambientales, tales como campos magnticos, efectos elctricos y
electromagnticos externos, descargas electrostticas, presin, humedad, temperatura o
variaciones en la presin y la aceleracin.
Los riesgos relacionados con su uso de conjunto con materiales, sustancias y gases con los
cuales puedan entrar en contacto durante las condiciones normales de uso.
Los riesgos de penetracin accidental de sustancias dentro de los equipos mdicos.
Los riesgos de identificacin incorrecta de los especmenes.
Los riesgos de interferencia recproca con otros equipos mdicos normalmente usados en
las investigaciones o para el tratamiento aplicado.
Los riesgos que surgen donde el mantenimiento y la calibracin no son posibles (como en
el caso de los implantes), derivados del envejecimiento de los materiales usados o de la
prdida de precisin de cualquier mecanismo de medicin o control.
9.3 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo tal que se minimicen
los riesgos de incendio o explosin durante el uso normal y en condicin de primera falla.
Particular atencin debe prestarse a los equipos mdicos cuyo uso se pretenda que incluya
la exposicin a sustancias inflamables o en asociacin con estas, o que pudieran causar
combustin.
9.4 Los equipos mdicos tienen que ser diseados y fabricados de modo tal que faciliten la
segura eliminacin de cualquier sustancia de desecho.
10. Equipos mdicos de diagnstico o con funcin de medicin
10.1 Los equipos mdicos con funcin de medicin, en los que la imprecisin pudiera
significar un efecto adverso significativo sobre el paciente, deben ser diseados y
fabricados de modo que ofrezcan suficiente exactitud, precisin y estabilidad para los
propsitos pretendidos. Los lmites de precisin deben ser indicados por el fabricante.
10.2 Los equipos mdicos de diagnstico deben ser diseados y fabricados de modo que
ofrezcan suficiente exactitud, precisin y estabilidad para el uso que se pretende, basados
en mtodos cientficos y tcnicos apropiados. En particular, el diseo debe incluir la
sensibilidad, especificidad, veracidad, repetitividad, reproducibilidad, el control de la
interferencia relevante conocida y los lmites de deteccin, donde sea apropiado.

10.3 En el caso de que el funcionamiento de los equipos mdicos dependa del uso de
calibradores y/o materiales de control, la trazabilidad de los valores asignados a tales
calibradores y/o materiales de control deben ser garantizados mediante un sistema de
gestin de la calidad.
10.4 Cualquier medicin, seguimiento o escala de visualizacin del equipo mdico debe
ser diseado en lnea con los principios ergonmicos, teniendo en cuenta el propsito que
se pretende con el equipo.
10.5 Cualquier posible valor expresado numricamente debe aparecer en unidades
comnmente aceptadas y estandarizadas, y entendibles por los usuarios del equipo mdico.
Nota: Las consideraciones de seguridad, familiaridad del usuario y prctica clnicas establecidas,
pudieran justificar el uso de otras unidades de medicin reconocidas.
11. Proteccin contra radiacin (Se excluye este acpite por no ser de inters para el
alcance de este Manual).
12. Requerimientos para los equipos mdicos conectados o equipados con una fuente de
energa. (Se excluye este acpite por no ser de inters para el alcance de este Manual).
13. Proteccin contra riesgos mecnicos
13.1 Los equipos mdicos deben ser diseados y fabricados de modo que protejan al
paciente y al usuario contra riesgos mecnicos relacionados, por ejemplo, resistencia al
movimiento, inestabilidad y partes en movimiento. (El resto de los puntos de este acpite
se excluyen por no ser de inters para el alcance de este Manual).
14. Proteccin contra los riesgos por energa o sustancias suministradas al paciente
14.1 Los equipos mdicos que suministran energa o sustancias al paciente deben ser
diseados y construidos de modo que la cantidad distribuida pueda ser establecida y
mantenida con la suficiente precisin que garantice la seguridad del paciente y del usuario.
(El resto de los puntos de este acpite se excluyen por no ser de inters para el alcance de
este Manual).
15. Proteccin al paciente contra los riesgos derivados de equipos mdicos de auto examen
o auto administracin. (Se excluye este acpite por no ser de inters para el alcance de
este Manual).
16. Informacin suministrada por el fabricante.
A los usuarios se les debe proveer la informacin necesaria para identificar al fabricante, para el uso
seguro del equipo mdico y para garantizar el desempeo que se pretende, teniendo en cuenta su
entrenamiento y conocimiento. Esta informacin debe ser fcilmente comprensible.
17. Evaluacin del funcionamiento del equipo mdico incluyendo, donde resulte
apropiado, la evaluacin clnica
17.1 Todos los datos generados para apoyar la evaluacin del funcionamiento deben ser
obtenidos de acuerdo con los requerimientos relevantes aplicables nacionalmente.
17.2 Las investigaciones clnicas en sujetos humanos deben llevarse a cabo en
correspondencia con lo establecido en la Declaracin de Helsinki. La evaluacin del
funcionamiento del equipo mdico se incluye en todas las etapas de la investigacin
clnica, a partir de que se considere en primera instancia la necesidad y justificacin del
estudio para la publicacin de los resultados.

Apndice 2
Reglas de Clasificacin del Riesgo de los equipos mdicos
(Tomado de: BUR REGULATORIO PARA LA PROTECCIN DE LA SALUD PBLICA.
(2008a). Res. No. 17/08. Reglas de Clasificacin de los Equipos Mdicos. Aprobado: 2008.12.11).
Equipos mdicos no invasivos
Regla 1
Todos los equipos mdicos no invasivos pertenecen a la clase I, a menos que se apliquen las reglas
2, 3 o 4. Estos equipos mdicos no tocan al paciente o solamente entran en contacto con la piel
intacta.
Regla 2
Todos los equipos mdicos no invasivos previstos para canalizar o almacenar sangre, fluidos o
tejidos corporales, lquidos o gases, con el fin de una eventual infusin, administracin o
introduccin en el organismo, pertenecen a la clase I, a menos que:
Puedan conectarse a un equipo mdico activo de clase IIa o de una clase superior, estos estn
en la clase IIa;
Estn destinados al almacenamiento o canalizacin de la sangre u otros lquidos corporales o a
la conservacin de rganos, partes de rganos o tejidos del cuerpo, estos estn en la clase IIa.
Regla 3
Todos los equipos mdicos no invasivos destinados a modificar la composicin biolgica o qumica
de la sangre, de otros fluidos corporales o de otros lquidos destinados a su introduccin en el
organismo, estn en la clase IIb.
Normalmente estos se utilizan junto con un equipo mdico activo regido por las reglas 9 u 11.
A menos que el tratamiento consista en la filtracin, la centrifugacin o los intercambios de
gas o calor, estos equipos pertenecen a la clase IIa.
Regla 4
Todos los equipos mdicos no invasivos que entran en contacto con la piel daada:
a) Pertenecen a la clase I si estn destinados para ser utilizados como barrera mecnica en la
compresin y en la absorcin de exudados.
b) A menos que estn destinados para ser utilizados principalmente en las heridas que hayan
producido una ruptura de la dermis y que solo pueden cicatrizar en un segundo intento, estos
equipos pertenecen a la clase IIb.
Los equipos mdicos que sern utilizados para tratar las heridas en las que el tejido subcutneo est
al menos parcialmente expuesto y los bordes de la herida no estn lo suficientemente cerca como
para unirlos, pertenecen a la clase IIb.
El equipo mdico que promueve la cicatrizacin mediante mtodos fsicos y adems proporciona
una barrera, est en la clase IIb.
En los dems casos, pertenecen a la clase IIa, incluidos los equipos mdicos destinados
principalmente para tratar el microambiente de una herida.

Equipos mdicos invasivos


Regla 5
Todos los equipos mdicos invasivos que afecten los orificios del organismo, adems de los equipos
que son quirrgicamente invasivos, y que:
a) no estn destinados a la conexin con un equipo mdico activo, o
b) estn destinados a la conexin con un equipo mdico de la clase I:
Pertenecen a la clase I si estn destinados a un uso transitorio.
Pertenecen a la clase IIa si estn destinados a un uso a corto plazo.
A menos que se utilicen en la cavidad bucal hasta la faringe, en un canal auditivo hasta el tmpano o
en una cavidad nasal, pertenecen a la clase I:
Pertenecen a la clase IIb si estn destinados a un uso a largo plazo.
A menos que se utilicen en la cavidad bucal hasta la faringe, en un canal auditivo hasta el
tmpano o en una cavidad nasal y no tienen que ser absorbidos por la membrana mucosa,
pertenecen a la clase IIa.
Todos los equipos mdicos invasivos en los orificios del organismo (aparte de los que son
quirrgicamente invasivos), que estn destinados a conectarse a un equipo mdico activo de la clase
IIa o de una clase superior, pertenecen a la clase IIa.
Regla 6
Todos los equipos mdicos quirrgicamente invasivos destinados para uso transitorio pertenecen a
la clase IIa, a menos que:
Sean instrumentos quirrgicos reutilizables, en cuyo caso pertenecen a la clase I.
Se destinen a suministrar energa en forma de radiacin ionizante, en cuyo caso pertenecen a la
clase IIb.
Se destinen a ejercer un efecto biolgico o ser absorbidos totalmente o en gran parte, en cuyo
caso pertenecen a la clase IIb.
Se destinen a administrar medicamentos mediante un sistema de suministro, si ello se efecta
de manera potencialmente peligrosa, teniendo en cuenta el modo de aplicacin, se incluirn en
la clase IIb.
Estn destinados especficamente para diagnosticar, monitorear o corregir un defecto del
corazn o del sistema circulatorio central mediante el contacto directo con estas partes del
organismo, en cuyo caso pertenecen a la clase III.
Regla 7
Todos los equipos mdicos quirrgicamente invasivos destinados a un uso a corto plazo, pertenecen
a la clase IIa, a menos que:
Se utilicen para administrar medicamentos, en cuyo caso pertenecen a la clase IIb.
Ocasionen modificaciones qumicas en el organismo, con excepcin de los que se colocarn en
los dientes o administren medicamentos, en cuyo caso se incluirn en la clase IIb.
Suministren energa en forma de radiaciones ionizantes, en cuyo caso se incluirn en la clase
IIb.
Ejerzan un efecto biolgico o sean absorbidos totalmente o en gran parte, en cuyo caso se
incluirn en la clase III.

Se utilicen en contacto directo con el sistema nervioso central, en cuyo caso se incluirn en la
clase III.
Se utilicen para diagnosticar, vigilar o corregir una alteracin cardiaca o del sistema
circulatorio central por contacto directo con estas partes del cuerpo, en cuyo caso se incluirn
en la clase III.
Regla 8
Todos los equipos mdicos implantables y los equipos mdicos quirrgicamente invasivos a largo
plazo, pertenecen a la clase IIb, a menos que:
Estn destinados a colocarse en los dientes, en cuyo caso pertenecen a la clase IIa.
Estn destinados para ser utilizados en contacto directo con el corazn, el sistema circulatorio
central o el sistema nervioso central, en cuyo caso pertenecen a la clase III.
Estn destinados para sustentar o mantener la vida, en cuyo caso pertenecen a la clase III.
Estn destinados para ser equipos mdicos activos implantables, en cuyo caso pertenecen a la
clase III.
Estn destinados para tener un efecto biolgico o ser absorbidos totalmente o en parte, en cuyo
caso pertenecen a la clase III.
Estn destinados para administrar medicamentos, en cuyo caso pertenecen a la clase III.
Estn destinados para ocasionar modificaciones qumicas en el organismo (excepto si los
equipos estn colocados en los dientes), en cuyo caso pertenecen a la clase III.
Sean implantes de mama, en cuyo caso pertenecen a la clase III.
Equipos mdicos activos
Regla 9
Todos los equipos mdicos teraputicos activos destinados para administrar o intercambiar energa
pertenecen a la clase IIa, a menos que:
Sus caractersticas sean tales que puedan administrar o intercambiar energa hacia o desde el
cuerpo humano, de forma potencialmente peligrosa, incluida la radiacin ionizante, teniendo
en cuenta la naturaleza, densidad y el sitio de aplicacin de la energa, en cuyo caso pertenecen
a la clase IIb.
Todos los equipos mdicos activos destinados a controlar o monitorear el funcionamiento de los
equipos mdicos teraputicos activos de la clase IIb o los destinados directamente para influir en el
funcionamiento de estos equipos, pertenecen a la clase IIb.
Regla 10
Los equipos mdicos activos destinados al diagnstico pertenecen a la clase IIa.
Estos equipos mdicos incluyen equipos para el diagnstico por ultrasonidos o imagenologa,
captura de seales fisiolgicas, radiologa intervencionista y radiologa diagnstica:
si estn destinados para suministrar energa que absorber el organismo humano (excepto
cuando estos equipos mdicos sean nicamente para iluminar el organismo del paciente, con
luz del espectro visible o infrarrojo cercano), pertenecen a la clase I, o
si estn destinados para mostrar imgenes de la distribucin in vivo de los agentes
radiofarmacuticos, o
si estn destinados para facilitar un diagnstico directo o la observacin de los procesos
fisiolgicos vitales.

A menos que estn especficamente destinados a:


controlar los parmetros fisiolgicos vitales, donde la naturaleza de las variaciones es tal que
pudiera resultar un peligro inmediato para el paciente, como por ejemplo las variaciones en el
funcionamiento cardiaco, la respiracin, la actividad del sistema nervioso central, o
para diagnosticar situaciones clnicas donde el paciente est en peligro
inmediato, en cuyo caso pertenecen a la clase IIb.
Los equipos mdicos activos destinados a emitir radiacin ionizante, para el diagnstico y la
radiologa intervencionista, incluidos los equipos mdicos que controlan o monitorean estos
equipos, o los que influyen directamente en su funcionamiento, pertenecen a la clase IIb.
Regla 11
Todos los equipos mdicos activos destinados a administrar medicamentos, lquidos corporales u
otras sustancias al organismo o a extraerlos de l, pertenecen a la clase IIa.
A menos que ello se efecte de forma potencialmente peligrosa, teniendo en cuenta la naturaleza, la
parte del cuerpo que se trate y el modo de aplicacin, pertenecen a la clase IIb.
Regla 12
Los dems equipos mdicos activos pertenecen a la clase I.
Reglas adicionales
Regla 13
Todos los equipos mdicos que incorporan, como parte integrante, una sustancia que, de usarse por
separado se puede considerar como medicamento, y que puede ejercer en el cuerpo humano una
accin auxiliar a la de los equipos mdicos, se encuentran en la clase III.
Regla 14
Todos los equipos mdicos fabricados o que incorporan clulas, tejidos o sus derivados, de origen
animal o humano, viables o no, pertenecen a la clase III.
A menos que estos equipos mdicos se fabriquen de o incorporen tejidos de origen animal o sus
derivados no viables, que se ponen en contacto con la piel sana solamente, pertenecen a la clase I.
Regla 15
Todos los equipos mdicos destinados especficamente para la desinfeccin o esterilizacin de los
equipos mdicos pertenecen a la clase IIa.
A menos que estn destinados especficamente a utilizarse para desinfectar, limpiar, enjuagar o,
cuando es adecuado, hidratar los lentes de contacto, pertenecen a la clase IIb.
Regla 16
Todos los equipos mdicos no activos destinados especficamente para registrar imgenes
radiogrficas de diagnstico se incluirn en la clase IIa.
Regla 17
Todos los equipos mdicos utilizados con fines anticonceptivos o para la prevencin de las
infecciones de transmisin sexual pertenecen a la clase IIb.
A menos que los equipos mdicos sean implantables o invasivos a largo plazo, pertenecen a la clase
III.

Regla 18
No obstante lo dispuesto en otras reglas, las bolsas para almacenar sangre se incluirn en la clase
IIb.

Apndice 3
Abreviaturas utilizadas respecto a los mtodos analticos
DMTA

Anlisis trmico mecnico dinmico

DSC

Calorimetra diferencial de barrido

EDX-SEM

Anlisis por rayos X de dispersin electrnica-Microscopa electrnica de barrido

FTIR

Espectroscopa infrarrojo con Transformada de Fourier

GC

Cromatografa de gases

MS

Espectrometra de masas a

GPC

Cromatografa de permeacin por gel

HPLC

Cromatografa en fase lquida de alta resolucin

ICP

Plasma inductivamente acoplado

IR

Espectroscopa Infrarroja

RMN

Espectroscopa de resonancia magntica nuclear

UV

Espectroscopa ultravioleta

XPS

Espectroscopa fotoelectrnica de rayos X

XRF

2D PAGE
a

luorescencia de rayos X
Electroforesis bidimensional en gel de poliacrilamida

La espectrometra de masas se combina a menudo con tcnicas cromatogrficas tales como.


GC-MS, LC-MS y MS-MS

Apndice 4
Ensayos biolgicos establecidos en la ISO 10993

1 Citotoxicidad in vitro (NC-ISO 10993-5:2002)


El ensayo de citotoxicidad puede definirse como la evaluacin de los riesgos toxicolgicos
utilizando cultivos celulares. En su concepto ms amplio abarca desde la viabilidad celular y la
muerte hasta formas ms sofisticadas que tienen que ver con la funcionalidad celular y la
genotoxicidad, teniendo en cuenta que las sustancias que migran de los biomateriales interaccionan
a nivel celular con las membranas celulares, los organelos celulares (mitocondrias y liposomas), la
sntesis de protenas y el DNA, la divisin celular y la secuencia del DNA. Las sustancias migrables
pueden provenir de los aditivos, contaminantes y residuos del proceso, productos de degradacin,
etc. Adems, las propiedades qumicas superficiales del material tambin pueden alterar la
funcionalidad de la membrana celular.
La citotoxicidad puede evaluarse a travs de diferentes tipos de ensayos:

contacto directo con extractos lquidos del material;

contacto directo con el producto final o sus precursores;

contacto indirecto (por difusin) con los extractos lquidos o los materiales slidos.

Esta parte de la ISO 10993 no describe ensayos especficos, si no que define un esquema de ensayos
con vistas a la seleccin del ms adecuado, teniendo en cuenta las caractersticas del material y su
utilizacin clnica.
Los mtodos para la medicin final del potencial citotxico de los materiales, una vez concluido la
tiempo de exposicin, pueden ser agrupados en cuatro categoras segn el tipo de evaluacin. Ellas
son:

evaluacin morfolgica del dao celular;

mediciones del dao celular;

mediciones del crecimiento celular;

mediciones de aspectos especficos del metabolismo celular.

1.1 Ensayos de extractos


El extracto lquido del material en ensayo es obtenido sumergiendo el material en el medio de
extraccin (preferiblemente medio de cultivo de clulas de mamfero, libre de suero o suplementado
o suero fisiolgico). Otros disolventes utilizados son: agua, aceites vegetales y dimetilsulfxido
(DMSO).
Las condiciones recomendadas de extraccin son:

37 C 2 C durante ms de 24 h 2 h, preferiblemente 72 h 2 h;

50 C 2 C durante 72 h 2 h;

70 C 2 C durante 24 h 2 h;

121 C 2 C durante 1 h 0,2 h

Los procedimientos de extraccin que utilizan medio de cultivo con suero , solo pueden realizarse a
37C.

El extracto lquido del material y sus disoluciones (50%, 10% y 1%) son evaluados en triplicado a
diferentes tiempos de contacto (24 h, 48 h, 72 h) con monocapas de la lnea celular escogida.

1.2 Ensayos de contacto directo


Una muestra del material a ensayar es colocada en el centro de una monocapa de la lnea celular
escogida, de forma tal que cubra un dcimo de la capa celular. La citotoxicidad es evaluada por
triplicado a diferentes intervalos de tiempo (24 h, 48 h, 72 h).

1.3 Ensayos por contacto indirecto (Difusin)


1.3.1 Superposicin sobre agar
Una muestra del material de ensayo es colocada sobre una mezcla de medio de cultivo y agar
solidificado que cubra la monocapa de la lnea celular seleccionada. La citotoxicidad es evaluada
por triplicado, luego de 24 horas de incubacin.
1.3.2 Difusin por un filtro
La lnea celular seleccionada se hace crecer en un filtro libre de surfactantes de tamao de poro 0,45
m. Los filtros se colocan, con la capa celular hacia abajo, sobre una capa de la mezcla de medio de
cultivo y agar solidificado. El material de ensayo se coloca sobre la parte sin clulas del filtro. La
citotoxicidad es evaluada por triplicado, luego de 24 horas de incubacin.

1.4 Medicin de la citotoxicidad


Tanto el ensayo directo como el de los extractos permiten la evaluacin cualitativa y cuantitativa de
la citotoxicidad, por la medicin de la muerte celular, la inhibicin del crecimiento celular, cantidad
de proteina, liberacin de enzimas u otro parmetro medible.
Los ensayos por difusin (contacto indirecto) slo permiten una evaluacin semicuantitativa de la
citotoxicidad basada en la observacin morfolgica. Por otra parte, el sobrecubrimiento sobre agar
puede impedir el paso de algunas sustancias txicas, dando lugar a falsos negativos.

1.5 Lneas celulares


Las lneas celulares preferidas para estos ensayos son: L929, Balb/C 3T3, MRC5, HeLa, etc.
Cultivos y lneas celulares primarias, obtenidas de tejidos de mamferos, pueden ser utilizadas si se
requiere una sensibilidad especfica. En todos los casos las lneas celulares debern estar libres de
micoplasma.

1.5 Materiales de control


Conjuntamente con el material de inters deben ser ensayados controles negativos (no citotxicos) y
controles positivos (con respuesta citotxica reproducible). Entre los materiales de control estn:
soluciones de plata como control positivo lquido; entre los slidos estn: polietileno de baja
densidad, PVC, poliuretano, entre otros.

2 Genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva (NC ISO


10993-3:2005)
Una sustancia se considera que es:

mutagnica, si induce alteraciones en el cdigo gentico de las clulas;

tumorognica, si se demuestra que est causalmente relacionada con el incremento de la


incidencia de formacin de neoplasias, ya sean malignas o benignas;

carcinognica, si se demuestra que est causalmente relacionada con el incremento de la


incidencia de formacin de neoplasias malignas.

Para evaluar estos efectos la NC-ISO 10993-3 plantea los ensayos siguientes:

Ensayo de genotoxicidad: ensayo que se aplica a clulas, de mamferos o no, bacterias,


hongos y levaduras para determinar si los biomateriales, el producto final o sus extractos
causan mutaciones en los genes, cambios en la estructura cromosmica u otros cambios en
los genes o del DNA. Tambin pueden realizarse en animales, evaluando estos mismos
aspectos.

Ensayo de carcinogenicidad: ensayo para determinar el potencial tumorognico de los


biomateriales, productos finales o sus extractos, en exposiciones nicas o mltiples en el
perodo que abarca el tiempo de vida total del animal de ensayo. Estos ensayos pueden
disearse para estudiar la toxicidad crnica y la tumorogenicidad en un mismo experimento.

Ensayo de toxicidad reproductiva y del desarrollo: ensayo para evaluar el efecto potencial de
los dispositivos mdicos, los materiales constituyentes o sus extractos en la funcin
reproductiva, el desarrollo de los embriones (teratogenicidad) y el desarrollo pre y postnatal
temprano.

Esta parte de la norma recomienda los ensayos referidos en las Guas de la Organizacin para la
Cooperacin Econmica y el Desarrollo (Organisation for Economic Co-operation and
Development, 2009) para los ensayos de genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva
de sustancias qumicas.

2.1 Ensayos de genotoxicidad


Cuando se considera que es necesario evaluar el potencial genotxico de un dispositivo mdico se
debe realizar una batera de al menos tres ensayos in vitro y, preferiblemente, dos de ellos con
clulas de mamferos. Los ensayos deben cubrir los tres niveles de efectos genotxicos: los efectos
sobre el DNA, mutaciones de los genes y aberraciones cromosmicas.
Los ensayos se realizan al producto en su forma de uso, luego de una extraccin o disolucin en un
disolvente apropiado (al menos se utilizan dos disolventes: medio fisiolgico y DMSO). Debe
utilizarse una relacin rea superficial por volumen de extraente lo mayor posible, preferiblemente a
37 C durante 24 h. Para los materiales que curan in situ, deben ensayarse los productos curados y
no curados.
Si es cientficamente recomendable o si los ensayos in vitro han demostrado la genotocixidad del
producto deben realizarse los ensayos in vivo.

2.2 Ensayos de carcinogenicidad


Varias situaciones pueden sugerir la necesidad de realizar ensayos de carcinogenicidad, ellas son:

materiales y dispositivos reabsorbibles, a menos que se existan datos relevantes y adecuados


sobre la exposicin y uso en humanos de estos materiales;

materiales y dispositivos que hayan mostrado efectos genotxicos positivos en clulas de


mamferos,

materiales y dispositivos que se introducen en el cuerpo y/o sus cavidades con un contacto
permanente o acumulativo por 30 das o ms, excepto cuando existe un historial de uso
adecuado en humanos.

Siempre que sea posible los materiales deben ensayarse en su forma de uso final o en una forma de
implante apropiada. Por lo general, se realiza el ensayo en dos niveles: a dosis mxima implantable
(que el animal pueda tolerar sin que ocurran efectos fsicos ni mecnicos indeseables) y a la mitad

de esta dosis. Cuando es posible, la dosis se expresa como un mltiplo de la mayor exposicin
humana posible en mg por kg de peso corporal. Se utiliza un implante de control, de polietileno u
otro material que no posea caractersticas carcinognicas, de la forma que el ensayado.

2.3 Ensayos de toxicidad reproductiva


Estos ensayos se realizan cuando:

dispositivos intrauterinos u otros de contacto prolongado con tejidos del sistema


reproductivo, embriones o fetos;

dispositivos que realizan su efecto teraputico o de diagnstico por la absorcin de radiacin


electromagntica, inica o ultrasnica;

dispositivos reabsorbibles o con sustancias lixiviables, excepto cuando se posean datos


fehacientes toxicolgicos y farmacocinticos de los productos de la reabsorcin y las
sustancias lixiviables.

En el caso de los dispositivos que trabajan con radiaciones debe realizarse la irradiacin total del
animal con dosis que representen mltiplos de la mayor exposicin posible en humanos.
El resto de los dispositivos deben ensayarse en su forma de uso final o en una forma de implante
apropiada. Se aplica la dosis mxima implantable, expresada como un mltiplo de la mayor
exposicin humana posible en mg por kg de peso corporal.

3 Interaccin con la sangre (ISO 10993-4:2002)


Esta parte de la norma describe una clasificacin de los equipos mdicos y dentales previstos para
utilizarse en contacto con la sangre. Adems, la norma brinda los principios fundamentales que
rigen la interaccin de los equipos con la sangre y provee un mtodo para la seleccin de los
ensayos conjuntamente con las bases cientficas para estos ensayos.
Los mtodos de ensayo se realizan para la identificacin de las interacciones con la sangre que
pueden afectar al dispositivo y que pueden o no tener un efecto indeseable en el desempeo y
aquella que pueden tener un efecto pontencial indeseable en el sujeto.
Las interacciones que pueden afectar al dispositivo son:

Adsorcin de las protenas plasmticas, lpidos, calcio u otra sustancias de la sangre en la


superficie del dispositivo o absorcin de estas sustancias en el dispositivo.

Adhesin de plaquetas, leucositos o eritrositos en la superficie del dispositivo o absorcin de


sus componentes dentro del dispositivo.

Formacin de pseudontima o cpsula tisular sobre la superficie del dispositivo.

Alteraciones en las propiedades mecnicas del equipo u otras.

Las interacciones que pueden afectar al sujeto son:

Activacin de plaquetas leucocitos u otras clulas o activacin de la coagulacin, fibrinolisis


u
otros,
incluyendo
inmunotoxicidad
(inmunosupresin,
imunopotenciacin,
inmunomodulacin).

Formacin de trombos en la superficie del dispositivo.

Embolizacin de material trombtico o de otro tipo de la superficie del dispositivo hacia


otro sitio a travs de la circulacin.

Dao a las clulas de la circulacin sangunea resultando en anemia, hemlisis, leucopenia,


trombositopenia, o funciones alteradas de las clulas sanguneas.

Dao a las clulas y tejidos adyacentes al dispositivo.

Hiperplasia intimal o acumulacin de otro tejido sobre o adyacente al dispositivo, resultando


en una reduccin del flujo o afectando otras funciones del dispositivo.

Adhesin y crecimientos de bacterias u otros agentes infecciosos en o cerca del dispositivo.

En los ensayos debe utilizarse un modelo o sistema que simule la geometra y las condiciones de
contacto del material con la sangre durante la aplicacin clnica. Esto incluye la duracin del
contacto, la temperatura, la esterilidad y el flujo. Cambios en el diseo y/o las condiciones de flujo
pueden alterar la hemocompatibilidad aparente del material in vivo: materiales para ser usados en
bajo flujo (venoso) pueden interaccionar con la sangre de forma diferente cuando se utiliza en un
medio de alto flujo (arterial).
Los programas de ensayo deben incluir controles, siempre que sea posible. Por ej. dispositivo ya en
uso mdico o materiales de referencias bien caracterizados. Los MR utilizados pueden ser controles
negativos y positivos, teniendo en cuenta los requisitos para la proteccin de los animales.
La sangre humana debe ser usada siempre que sea posible ya que la diferencia entre las especies
pueden limitar la capacidad predictiva del ensayo. Cuando sea necesario utilizar animales deben
considerarse las diferencias en la reactividad sangunea. Los anticoagulantes deben utilizarse slo si
el equipo est diseado para utilizarse en su presencia y slo se utilizarn en las concentraciones
utilizadas clnicamente.
Los tipos de ensayos a realizar son:
1. Ensayos in vitro: las variables a considerar en los mtodos in vitro incluye hematocritos,
anticoagulantes, recoleccin de la muestra, edad de la muestra, aireacin y pH, temperatura,
relacin rea volumen, condiciones dinmicas de fluidos. Los ensayos deben realizarse sin
demora ya que las propiedades de la sangre pueden cambiar rpidamente despus de su
recoleccin. Debe realizarse preferentemente con sangre humana y en ultimo caso con
sangre de primates no humanos.
2. Ensayos ex vivo: permiten el uso de sangre nativa en flujo bajo condiciones de flujo
fisiolgicamente apropiadas y elimina los artefactos que pueden ser causadas por los
anticoagulantes. Es posible monitorear algunas interacciones equipo-sangre en tiempo real.
Estos ensayos debe realizarse cuando el equipo se utiliza para la comunicacin externa.
Tambin pueden realizarse cuando el equipo se va utilizar in vivo, pero no sustituyen los
ensayos de implantacin. Los ensayos ex vivo tambin permiten una medicin de flujo
sanguneo y sus variaciones lo que indica la extensin de la deposicin de trombos y la
embolizacin. La desventaja de los sistemas ex vivo incluyen la variabilidad del flujo
sanguneo y la reactividad entre experimentos y especies animales respectivamente, y
usualmente intervalos de tiempo relativamente cortos para los propsitos evaluativos.
3. Ensayos in vivo: involucran la implantacin del material o del equipo en animales. Como
ellos usualmente involucran la muerte del animal despus de terminado el ensayo, es posible
la evaluacin de la tromboembolizacin y el infarto de los rganos. En estos ensayos se
utiliza el equipo en su forma de uso.
La eleccin del modelo animal apropiado para estos ensayos puede estar restringido por las
dimensiones , la disponibilidad de las especies y el costo.
Los procedimientos para evaluar los equipos cardiovasculares en animales son esencialmente los
mismos que los empleados en los ensayos clnicos. Sin embargo, los modelos animales in vivo
permiten el monitoreo continuo del equipo y el estudio controlado sistemtico de importantes
variables. Es importante tener en cuenta que el procedimiento quirrgico del implante puede afectar
los resultados y que deben incluirse apropiados controles.

Las formas fundamentales de falla de los dispositivos y las prtesis cardiovasculares son la
trombosis, la tromboembolizacin, el sangramiento y la infeccin. Para evaluar los componentes del
mecanismos de estos modos de falla se recomiendan mtodos de ensayo para evaluar la trombosis,
la coagulacin, las plaquetas y su funcionamiento, hematologa e inmunologa. La ISO 10993-4
provee los ensayos recomendados (Nivel 1) y opcionales (Nivel 2) para la interaccin de la sangre
con los materiales. En la Tabla 14 se resumen estos ensayos para los equipos de comunicacin
externa y en la Tabla 15 para los implantables.
Tabla 14. Ensayos recomendados (Nivel 1) y opcionales (Nivel 2) para los equipos de
comunicacin externa en su interaccin con la sangre
Categora de
ensayo
Trombosis

Mtodo recomendado
Nivel 1, Flujo
sanguneo (indirecto)
Microscopa ptica
(adhesin plaquetaria,
leucocitos, agregados,
eritrocitos, fibrina etc.)

Coagulacin

PTT (no-activado)

Plaquetas

Conteo de plaquetas

Hematologa

Conteo y diferencial de
leucocitos
Hemolisis (plasma
hemoglobina)

Inmunologa

C3a, C5a, TCC, Bb,


iC3b, C4d, SC5b-9

Mtodo recomendado
Nivel 1,
Circulacin sangunea
Porcentaje de oclusin
Reduccin del flujo
Anlisis gravimtrico
(masa de trombo).
Microscopa ptica
(adhesin plaquetaria,
leucocitos, agregados,
eritrocitos, fibrina etc.)
Disminucin de la
presin a travs del
dispositivo
PTT (no-activado)

Mtodo opcional
Nivel 2
SEM (adhesin y
agregacin de plaquetas;
morfologa de plaquetas
y leucocitos; fibrina)

Ensayos de factor
especfico de
coagulacin FPA. Ddimer, F1+2, PCA-1, S12, TAT
Conteo de plaquetas
PF-4, -TG, tromboxano
Agregacin de plaquetas B2, Imagen Ganma de
Tiempo de sangramiento plaquetas con trazadores
radioactivos
Sobrevivencia de
plaquetas cargadas con
111
In
Conteo y diferencial de Conteo de reticulocitos
leucocitos
Activacin de de la
Hemolisis (plasma
liberacin de productos
hemoglobina)
especficos de las clulas
de sangre perisfrica
(por ejemplo,
granulocitos)
C3a, C5a, TCC, Bb,
Il-1 y otras citoquinas
iC3b, C4d, SC5b-9
Deteccin de mensajeros
RNA especficos para
las citoquinas

Para los equipos de exposicin limitada con la sangre (<24h), son importantes las mediciones
relativas a la variacin aguda de las variables hematolgicas y hemodinmicas, formacin bruta de
trombos y posible embolizacin. Con la exposicin prolongada o repetida o el contacto permanente
se hace nfasis en las tcnicas de medicin seriales que dan informacin relacionada al curso
temporal de la trombosis y la tromboembolizacin, el consumo de los componentes de la sangre

circulante, el desarrollo de hiperplasia intimal y la infeccin. En ambas categora es importante la


evaluacin de la hemlisis. La formacin de trombos puede estar muy influenciada por la tcnica
quirrgica y de variables fenmenos emblicos y trombolticos dependientes de la tiempo,
infecciones superimpuestas del dispositivo y posibles alteraciones en las superficies expuestas
(hiperplasia intimal y endotelizacin). Las consecuencias de la interaccin de superficies artificiales
con la sangre pueden ir desde bruta trombosis y embolizacin hasta efectos ms sutiles como el
consumo acelerado de elementos hemostticos, que pueden llevar a la disminucin de las plaquetas
(trombocitopenia) o da los factores de coagulacin plasmtica.
La norma explica los mtodos de ensayo para evaluar los diferentes mecanismos de falla y su
aplicacin a diferentes tipos de dispositivos mdicos en contacto con la sangre.
Tabla 15. Ensayos recomendados (Nivel 1) y opcionales (Nivel 2) para los equipos
implantables en su interaccin con la sangre
Categora de
ensayo
Trombosis

Coagulacin

Plaquetas

Hematologa

Inmunologa

Mtodo recomendado
Nivel 1
Porcentaje de oclusin
Reduccin del flujo
Autopsia del dispositivo (visual y
microscpica)
Autopsia de rganos distales (visual y
microscpica)
PTT (no-activado), PT, TT
Fibringenos plasmticos, FDP
Conteo de plaquetas
Agregacin de plaquetas

Mtodo opcional
Nivel 2
SEM
Angiografa
Ensayos de factor especfico de
coagulacin FPA. D-dimer, F1+2,
PCA-1, S-12, TAT

PF-4, -TG, tromboxano B2, Imagen


Ganma de plaquetas con trazadores
radioactivos
Sobrevivencia de plaquetas cargadas
con 111In
Conteo y diferencial de leucocitos
Conteo de reticulocitos
Hemolisis (plasma hemoglobina)
Activacin de de la liberacin de
productos especficos de las clulas de
sangre perisfrica (por ejemplo,
granulocitos)
C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 Il-1 y otras citoquinas
Deteccin de mensajeros RNA
especficos para las citoquinas

4 Estudios de implantacin (NC-ISO 10993-6:2004)


Esta parte de la ISO 10993 especifica los mtodos de ensayo para la evaluacin de los efectos
locales que provoca el material implantado en los tejidos vivos adyacentes, tanto a escala macro
como microscpica (histopatolgica). Los efectos son evaluados mediante una comparacin con
aquellos provocados por otros materiales que se consideran aceptables desde el punto de vista
mdico para las aplicaciones propuestas. En estos ensayos no se somete el material implantado a
cargas mecnicas ni funcionales. Pueden evaluarse los efectos subcrnicos (a corto plazo, hasta las
12 semanas) o los efectos crnicos (a largo plazo, ms de 12 semanas).
Los materiales slidos a implantar deben ser producidos, procesados y esterilizados por los mtodos
propuestos para los productos en su forma final, ya que las caractersticas del material (tales como
forma, densidad, dureza, acabado superficial, etc.) pueden influir en su respuesta biolgica. Deben
manipularse las muestras de forma tal que no sufran ningn deterioro o contaminacin durante su
almacenamiento y colocacin en el sitio del implante.

Los materiales no slidos (lquidos, pastas), las partculas y polvos se colocan en tubos de
materiales inertes (PE, PP o PTFE) para los ensayos de implantacin. Cuando se trate de productos
multicomponentes (cementos seos, materiales dentales, etc) se mezclan y dejan fraguar durante
diferentes tiempos. Los materiales se preparan segn las instrucciones del fabricante y se rellenan
los tubos hasta el tope, teniendo cuidado de no contaminar el tubo exteriormente con el material a
ensayar, no dejar burbujas en el interior del tubo y que las superficies finales del material y el tubo
sean lisas.
El tamao, la forma y las condiciones superficiales de los materiales tomados como control deben
ser similares a las de la muestra de ensayo. Cuando el material se implanta en tubos inertes, el
control deber ser una varilla del mismo material de idntico tamao. Los materiales de control
debern estar limpios y esterilizados.
Las especies animales para los ensayos de implantacin se seleccionan teniendo en cuenta el
tamao de la muestra a implantar, la duracin prevista del ensayo y las diferencias existentes entre
las especies en cuanto a la respuesta biolgica en tejidos duros y blandos. Para los ensayos de
implantacin en tejido subcutneo y msculos se utilizan ratones, ratas, cobayos o conejos. Para los
ensayos a largo plazo en tejido subcutneo, msculo o hueso se utilizan ratas, cobayos, conejos,
perros, ovejas, cabras, cerdos u otros animales con tiempo de vida relativamente largo. Las muestras
de ensayo y los controles deben implantarse en las mismas condiciones, en animales de la misma
especie, sexo y edad, en los correspondientes sitios anatmicos. La cantidad y el tamao de los
implantes colocados en un animal depende del tamao de la especie y del sitio anatmico.
Los perodos de ensayo se seleccionan de tal forma que se asegure que se ha alcanzado el estado
estacionario respecto a la respuesta biolgica, la cual depende tanto del material como del trauma
provocado por la ciruga. La configuracin del tejido en la vecindad del implante cambia en el
tiempo que sigue a la ciruga. Usualmente, a la semana se observa una alta actividad celular, la cual
es seguida por un estado de transicin. En msculo y tejido conectivo, en dependencia de la especie,
el estado estacionario en la poblacin celular se alcanza entre 9 y 12 semanas. La implantacin en
tejido seo puede requerir mayores tiempos de observacin. En la Tabla 16 se dan los tiempos a
seleccionar en dependencia de la especie y el tipo de ensayo.
Tabla 16. Seleccin de los perodos de tiempo para la implantacin
Especies
Ratones
Ratas
Cobayos
Conejos
Perros
Ovejas
Cabras
Cerdos

Ensayos a corto plazo en


tejido subcutneo y msculos
Perodo de implantacin, semanas
1
3
4
9
12
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X

Ensayos a largo plazo en tejido


subcutneo, msculos y tejido seo
Perodo de implantacin, semanas
12
26
52
78
104
X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X

X
X
X
X

Segn la aplicacin prevista pueden no ser necesarios todos los tiempos de observacin. Debe
asegurarse que la cantidad de implantes sea la suficiente para que el nmero de muestras a evaluar
en cada perodo sea suficiente para obtener resultados vlidos.
La norma brinda los mtodos especficos para la implantacin en los diferentes tejidos. De forma
general, la ciruga debe realizarse en condiciones aspticas de forma tal que se minimice el trauma
en el sitio de implantacin. La herida deber quedar bien sellada con los mtodos habituales. Los

animales son observados durante el perodo postoperatorio anotando cualquier efecto anormal, ya
sea local, sistmico o de comportamiento. Al final del perodo de observacin se realiza la eutanasia
por algn mtodo no doloroso.
La respuesta biolgica se evala macroscpicamente e histolgicamente comparando el material de
ensayo y el control en las mismas localizaciones. Para los materiales no slidos implantados en
tubos las nicas reas de observacin son los extremos del tubo. La observacin macroscpica del
tejido se realiza con una lupa.
Para los estudios histolgicos se toma suficiente cantidad de tejido alrededor del implante
incluyendo tejido no daado y se procesan los bloques de tejido incluyendo el material de ensayo o
el control de la forma establecida para estos estudios. Cuando se quieren realizar estudios de la
interfase material tejido es necesario utilizar las tcnicas de inclusin en resinas duras para la
evaluacin histolgica.
La magnitud de la respuesta biolgica puede evaluarse midiendo la distancia entre la superficie del
implante y la zona de tejido no afectada, con caractersticas del tejido y vascularizacin normales.
Los parmetros de la respuesta biolgica a evaluar incluyen:

extensin de la fibrosis o la cpsula fibrosa y la inflamacin;

degeneracin determinada por los cambios ocurridos en la morfologa tisular;

cantidad y distribucin en funcin de la distancia de la interfase material tejido de clulas


de tipo inflamatorio, fundamentalmente leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, clulas
plasmticas, eosinfilos, macrfagos y clulas multinucleres;

presencia de necrosis determinadas por restos nucleares o ruptura de las paredes de los
capilares;

otros parmetros, tales como restos de material, infiltraciones grasas, granuloma;

para los materiales porosos la cantidad y calidad del crecimiento celular.

En el caso del tejido seo es de particular inters la interfase material tejido. Se evala el rea de
contacto hueso material, la cantidad de hueso en la vecindad del implante, as como la presencia
de tejido no calcificado. Se observa la resorcin o la formacin de hueso.

5 Estudios toxicocinticos (NC-ISO 10993-16:2005)


Los estudios de sustancias lixiviables son la base para un apropiado diseo de los estudios
toxicocinticos. Los datos sobre las sustancias lixiviables deben tomarse en las peores
condiciones, pero tambin deben realizarse estudios en condiciones reales, las cuales en muchos
casos son muy difciles de conocer. Por supuesto debe tenerse en cuenta las condiciones finales de
uso del dispositivo a la hora de disear los experimentos. Por ejemplo, condiciones de flujo de los
fluidos por el equipo pueden sugerir la necesidad de realizar los estudios en condiciones dinmicas.
Los estudios toxicocinticos de mezclas son muy difciles de realizar, por lo que frecuentemente se
prefiere estudiar la entidad qumica especfica que tienen el potencial de ser txica, si sta ha sido
caracterizada previamente. En el plan debe especificarse el fluido o tejido fisiolgico o la forma de
excrecin donde se determinarn los analitos de inters , as como los mtodo analticos para
detectar, caracterizar y cuantificar las sustancias lixiviables y sus metabolitos en los fluidos y
tejidos biolgicos. Estos mtodos deben ser especficos, sensibles, reproducibles y lineales en todo
el intervalo de concentraciones esperado y deben ser validados. Siempre que existan procedimientos
de ensayo validados adecuados para la sustancia de ensayo en las muestras apropiadas, y que el
metabolismo de la sustancia est bien caracterizado, pueden utilizarse esta sustancia para el ensayo
sin marcaje radioactivo. Si es necesario, la sustancia de ensayo deber marcarse con un radioistopo
en una posicin metablicamente estable, preferiblemente con 14C o 3H, y cuya pureza radioqumica
sea adecuada (>97%). Estos estudios incluyen los de absorcin, distribucin, metabolismo y

excrecin de las sustancias de inters y ellos pueden realizarse ya sea de forma individual,
examinando uno de estos aspectos, o de forma colectiva, examinando varios aspectos en un estudio.
Los estudios toxicocinticos incluyen los de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las
sustancias de inters y ellos pueden realizarse ya sea de forma individual, examinando uno de estos
aspectos, o de forma colectiva, examinando varios aspectos en un estudio.

5.1 Absorcin
La absorcin depende de la va de administracin, de la forma fsico-qumica de las sustancia de
ensayo y del vehculo. Puede estimarse a partir de las concentraciones en la sangre, suero,
sustancias excretadas y concentraciones en los tejidos. Puede considerarse la realizacin de estudios
completos de biodisponibilidad. La eleccin del tipo de estudio apropiado depende de la
informacin que se precise, de la disponibilidad del material radioisotpicamente marcado y del
mtodo de ensayo. En un estudio de parmetros cinticos, la constante de la velocidad de absorcin
puede determinarse de forma fiable slo si se toma un nmero suficiente de muestras en la fase de
absorcin.

5.2 Distribucin
Los estudios de distribucin precisan generalmente la utilizacin de un compuesto
radioisotpicamente marcado. Ellos pueden ser:

Cuantitativos, determinando los niveles e los tejidos disectados;

Cualitativos, utilizando una autoradiografa de cuerpo entero;

Semicuantitativos, utilizando normas graduadas para la autoradiografa de cuerpo entero.

Los tiempos de muestreo mximo en estos estudios son de 24 h y 168 h o superiores dependiendo
de la eliminacin de la sustancia de ensayo. Pueden utilizarse tiempos intermedios cuando son
precisos datos adicionales. El muestreo es ms frecuente en las fases iniciales de absorcin y
eliminacin, sin embargo, es preciso obtener muestras durante la mayor parte de la fase de
eliminacin (idealmente hasta un tiempo igual a 3 4 veces la vida media) para proporcionar la
mejor estimacin de los parmetros cinticos, lo que depender, en ltima instancia, de la
sensibilidad del ensayo.

5.3 Metabolismo y excrecin


Las jaulas de metabolismo deben permitir la recogida por separado de las heces y la orina durante
todo el estudio. Las heces y la orina deben recogerse individualmente a las 24 h y despus, cada 24
horas hasta el final del experimento. Pueden recogerse muestras antes de 24 h cuando sea probable
que la sustancia de ensayo o sus metabolitos se excreten con rapidez.
Los cuerpos y/o rganos objeto de estudio de los animales muertos se conservan para su anlisis. La
sangre se recoge para analizar las concentraciones en plasma y en sangre completa. Igualmente se
conserva una fraccin representativa del disolvente utilizado en el lavado de las jaulas y los arneses,
despus del sacrificio del animal, para su anlisis.
La recuperacin de la sustancia de ensayo debera ser idealmente (10010 )% cuando se utiliza un
compuesto radioisotpicamente marcado. Si el compuesto marcado no puede recuperarse en
cantidad suficiente en las sustancias excretadas (orina y/o heces) debe considerarse la recogida del
aire expirado.
Cuando se determinan los niveles de radioactividad en el medio biolgico, por ejemplo por el
recuento de centelleo lquido, esta medicin representa una concentracin mezclada del compuesto
y sus metabolitos, por lo que no pueden derivarse de ella parmetros cinticos.

6 Establecimiento de los lmites permisibles para las sustancias


lixiviables (NC-ISO 10993-17:2009)
Esta parte de la norma especifica los mtodos para la estimacin de los lmites permisibles para las
sustancias lixiviables de los dispositivos mdicos. Describe un proceso sistemtico a travs del cual
pueden cuantificarse los riesgos identificados, debidos a sustancias toxicologicamente peligrosas.
La norma da una serie de definiciones de inters para la realizacin de estos estudios. Entre ellas las
siguientes:
Lmite permisible (LP): la mayor cantidad diaria aceptable de sustancia lixiviable que entra al
cuerpo a travs de la exposicin al equipos mdico. Los LP se expresan en dosis al paciente para
cada perodo de exposicin. Las unidades se dan en masa por unidad de tiempo, ejemplo mg/da.
Estas dosis representan el riesgo tolerable para el equipo mdico en las condiciones de uso.
Modelacin farmacocintica basada en la fisiologa: sistema para modelar los efectos biolgicos
teniendo en cuenta las diferencias metablicas y farmacocinticas entre especies animales.
Menor nivel observado del efecto adverso (LOAEL): menor concentracin o cantidad de una
sustancia encontrada en la experimentacin o la observacin que causa reaccin adversa detectable
de la morfologa, la capacidad funcional, el crecimiento, el desarrollo o tiempo de vida del
organismo objetivo bajo las condiciones de exposicin definidas.
Nivel mnimo irritante: cantidad de sustancia lixiviable que es minimamente irritante al paciente
(mg).
Nivel no irritante: la mayor cantidad de sustancia lixiviable que no es irritante al paciente (mg).
Nivel de no observacin de efectos adversos (NOAEL): la mayor concentracin o cantidad de una
sustancia encontrada en la experimentacin o la observacin que no causa reaccin adversa
detectable de la morfologa, la capacidad funcional, el crecimiento, el desarrollo o tiempo de vida
del organismo objetivo bajo las condiciones de exposicin definidas.
Nivel de contacto tolerable (NCT): exposicin tolerable a la sustancia lixiviable que resulta del
contacto con el equipo mdico. (mg/cm2)
Exposicin tolerable (ET): producto de la admisin tolerable, la masa corporal y el factor de
utilizacin (mg/da)
Exposicin mltiple: ms de una exposicin del mismo paciente a equipos que contienen la misma
sustancia lixiviable, simultneamente o en diferentes tiempos.
Admisin tolerable (TI): Estimado de la admisin diaria promedio de una sustancia en un perodo
de tiempo especificado, sobre la base de la masa corporal, que se considera no representan un dao
apreciable a la salud. (mg/Kg de masa corporal por da).
Factor de beneficio (FB): Factor numrico que tiene en cuenta el beneficio a la salud por el uso del
equipo mdico que contiene la sustancia lixiviable en cuestin.
Factor de exposicin concomitante (FEC): Factor numrico que tiene en cuenta la exposicin del
paciente a muchos equipos mdicos que contienes la misma sustancia lixiviable.
Factor de exposicin proporcional: Factor numrico para la exposicin del paciente a la sustancia
lixiviable que tiene en cuenta el hecho de que es equipo mdico no se utiliza diariamente durante el
tiempo de exposicin total.
Factor de modificacin: Producto matemtico de los factores de incertidumbre.
Factor de incertidumbre: Factor que tiene en cuenta las incertidumbres inherentes a la estimacin de
los efectos potenciales de una sustancia qumica en humanos, segn los resultados obtenidos en una
poblacin de personas o en otras especies.

Factor de utilizacin: factor numrico que tiene en cuenta la frecuencia de utilizacin del equipo en
trminos de su frecuencia de uso y de su utilizacin en conjunto con otros equipos que puede
considerarse, sobre cierta base razonable, que contienen la misma sustancia lixiviable.
El proceso para el establecimiento de los lmites permisibles consta de los pasos siguientes (Figura
8):
1. Evaluacin del riesgo toxicolgico asociado con la sustancia lixiviable

recopilando los datos e identificando los aspectos crticos para la salud;

determinando las admisiones tolerables (TI) especficos para una determinada ruta de
administracin y la duracin de la exposicin, y

determinando los niveles de contacto tolerables si la irritacin es un factor crtico

2. Determinacin de la exposicin tolerable (ET) del paciente a la sustancia lixiviable

determinando la masa corporal del paciente apropiada (mc), y

modificando el producto de la admisin tolerable y la masa corporal sobre la base del factor
de utilizacin del equipo.

3. Determinar la factibilidad y aplicar el beneficio cuando sea apropiado. Si se determina que


el equipo es tcnica y econmicamente factible, la ET se convierte en el lmite permisible.
En el caso que la ET no sea tcnica o econmicamente factible, debe realizarse una
evaluacin ms profunda de la ET basada en el beneficio, caso a caso para establecer los
lmites permisibles.
Esta determinacin se realiza sobre la base de juicios de expertos capaces de interpretar la
informacin toxicolgica disponible y que conozcan los beneficios a la salud que brinda el
dispositivo mdico y la factibilidad de alcanzar los lmites permisibles determinados.
El anlisis del riesgo para una sustancia lixiviable especfica permite establecer los lmites de
exposicin que permitan un grado de proteccin apropiado en el caso que se liberen sustancias
peligrosas lixiviables durante la utilizacin del dispositivo mdico. El grado de proteccin que se
considera apropiado depende de muchos factores, entre ellos, la naturaleza del peligro identificado,
los aspectos prcticos de la reduccin del riesgo y la magnitud del beneficio que se deriva de la
utilizacin del equipo mdico. La confiabilidad de la evaluacin del riesgo est en funcin de los
datos cuantitativos y cualitativos disponibles.
En un sentido amplio, las sustancias lixiviables de un equipo mdico pueden ser introducidas al
organismo por diferentes rutas, como son: la absorcin a travs de la piel, la ingestin, inhalacin o
administracin sistmica directa. Adems, como es conocido los equipos se categorizan en tres
grupos en dependencia de la duracin del uso. En base a estas consideraciones, la norma establece
las metodologa para el clculo de los lmites permisibles. Un tratamiento aparte reciben las
sustancias con potencial carcinognico reconocido.

I d e n ti fi c a r o s e l e c c i o n a r
l a s u s t a n c i a l i xi vi a b l e

Si

E s ti m a r e l n i v e l
p er m isible p ara la
s u s t a n c i a l i xi vi a b l e

E v a l u a r l a d u r a ci n y r u t a
d e la e xp o sici n
M u l ti p l i c a r p o r e l f a c t o r d e
b e n e fi c i o

No

R e c o p il a r y e v a l u a r l o s
d a t o s to xi c o l gi c o s

E xi s t e n l o s
datos
adecuados ?

No

O b te n er
d atos

S o n f a c ti b l e s
lo s E T y N C T
c al c u la d o s ?

C a l c ul a r l a E T
I d e n ti fi c a r e l N O A E L
o el L O A E L p a r a to d os
l o s p u n t o s fi n a l e s

No

S e l e c ci o n a r l a m c y d e t e r m i n a r e l f a c t o r d e u ti l i z a ci n

S e l e c ci o n a r l a s i n c e r ti d u m b r e s
a p r o pi a d a s y c al c ula r el fa ct o r
d e m o d i fi c a ci n

S e l e c ci o n a r el m e n o r
a d m isi n tol e r a ble

C a l c ula r la a d m is i n to l e r a ble
p a r a l o s p u n t o s fi n a l e s n o
rel a ci o n a d o s c o n el c n c e r

C a l c ula r l a a d m i si n
tol e r a ble p a r a e l c n c e r
Si

L a s u s t a n ci a
e s i rrita n t e ?

Si

C a l c ul a r el N C T

L a s u s t a n ci a e s
c a r ci n o g n i c a ?
No

Figura 8 Establecimiento de los lmites permisibles para las sustancias lixiviables

7 Ensayos de toxicidad sistmica (NC ISO 10993-11:2003)


Cuando un biomaterial desprende componentes del mismo en el cuerpo humano en altas
concentraciones pueden ocurrir manifestaciones de toxicidad sistmica. La ISO 10993-11
proporciona una metodologa aplicable a la evaluacin de la toxicidad sistmica potencial producida
por los biomateriales y mtodos para la evaluacin de la pirogenicidad. Los mtodos propuestos en
la norma deben seleccionarse de acuerdo a las caractersticas y aplicacin especfica del equipo
mdico. Previamente, es recomendable realizar mediciones cualitativas y cuantitativas para evaluar
las sustancias potencialmente lixiviables del material (ISO 10993-16). Esta parte 11 de la norma
concierne tanto a los biomateriales y a los dispositivos mdicos, propiamente dichos, como a las
sustancias lixiviables de los mismos. Los vehculos de extraccin de las sustancias lixiviables deben
ser apropiados para que ocurra una buena extraccin y puedan ser utilizados en los ensayos
biolgicos.
Para la aplicacin de la norma se dan las definiciones siguientes:
Toxicidad sistmica: Toxicidad que afecta a todo el organismo.
Toxicidad aguda: Efectos adversos que se manifiestan despus de la administracin de una sola
dosis, o de dosis mltiples de una muestra de ensayo, administrada dentro de un perodo de 24 h.

Toxicidad subaguda: Efectos adversos que se manifiestan despus de la administracin de una sola
dosis, o de dosis mltiples de una muestra de ensayo por da, administrada durante un perodo de
tiempo comprendido entre 14 y 28 das.
Toxicidad subcrnica: Efectos adversos que se manifiestan despus de la administracin de una sola
dosis, o de dosis mltiples de una muestra de ensayo, administrada durante una parte de la duracin
de la vida (normalmente 90 das, pero sin sobrepasar el 10 % de la duracin de la vida).

7.1 Muestra de ensayo


Se entiende por muestra de ensayo al producto o extracto del producto utilizado para la evaluacin
de la toxicidad sistmica. En algunos casos puede ser aconsejable someter a ensayo tambin
algunos componentes individuales por separado. El componente o producto utilizado en la
preparacin de la muestra de ensayo deber exponerse a las mismas condiciones a las que ser
expuesto durante la produccin del dispositivo mdico, tales como el pulido, lavado, envasado y
esterilizacin. Si se utiliza un molde la para la preparacin de la muestra, el mismo no deber
interaccionar con el material de la muestra o se deber utilizar un medio aislante adecuado. En
dependencia de la naturaleza del material deben emplearse diferentes procedimientos de ensayo:

Los materiales que se aplican directamente (por ejemplo lquidos, pastas o geles) pueden
ensayarse sin previa modificacin, o diluidos, en ensayos drmicos u orales.

Los materiales lquidos que sern utilizados por el usuario final en forma seca, se preparan
capas finas, que se secan y se someten a extraccin.

Los polvos (superadsorbentes y otros) pueden ensayarse mediante deposicin directa, o


aplicando una pasta preparada en un disolvente o dispersante lquido apropiado.

Los materiales slidos pueden aplicarse directamente sobre la piel. Si se considera


necesario, el slido puede pulverizarse y/o humedecerse suficientemente con agua o con un
disolvente no irritante adecuado (por ejemplo suero fisiolgico o aceite vegetal), de manera
que se asegure un buen contacto con los tejidos.

7.2 Mtodos de extraccin


Las condiciones de extraccin pueden exagerar las condiciones de utilizacin clnica, pero sin
producir cambios significativos en el material. Debe simularse la temperatura y la duracin de la
exposicin durante la utilizacin clnica del producto. Se utilizar la mnima cantidad de vehculo
de extraccin que cubra la superficie de una o varias unidades del producto segn sea su tamao,
para obtener extractos concentrados. Dependiendo del tipo de muestra, se registra la masa o el rea
de la superficie expuesta y se registra tambin el volumen final del extracto. Las proporciones
recomendadas muestra / volumen se dan en la Tabla 17. El rea superficial de los especmenes
deber quedar completamente cubierta por el vehculo de extraccin.
Los especmenes debern estar limpios y secos antes de ser sometidos al proceso de extraccin.
Adems, debe asegurarse que los recipientes utilizados en el proceso de extraccin no adulteren el
extracto.
Los vehculos de extraccin deben ser tanto polares (suero fisiolgico) como no polares (aceite
neutro, aceite de ssamo o de semilla de algodn), biocompatibles en todos los casos. Como
vehculos de extraccin adicionales pueden considerarse los siguientes: mezcla alcohol/agua,
alcohol/solucin salina, polietilenglicol 400, dimeltilsulfxido (DMSO), medios esenciales mnimos
con un 5 % a 10 % de suero de ternero, agente tensoactivo diluido, agua, agentes dispersantes, etc.
Para cada medio de extraccin se preparan controles para realizar las comparaciones en paralelo.

Tabla 17. Proporciones muestra/volumen recomendadas en los ensayos de toxicidad sistmica


Forma del material
Pelcula o lmina separada o
depositada sobre portaobjetos
de vidrio
Tubos

Espesor en mm
< 0,5
0,5 a 1

Proporcin de volumen de
vehculo de extraccin /
superficie
6 cm2 por 1 ml 1)
3 cm2 por 1 ml 1)

< 0,5 (pared)


0,5 a 1 (pared)

6 cm2 por 1 ml 2)
3 cm2 por 1 ml 2)

>1

3 cm2 por 1 ml 3)

--

0,2 g de muestra por 1 ml

Placas, tubos y artculos


moldeados
Formas irregulares (polvos,
pastillas, etc.)

Notas: 1) Ambas caras combinadas; 2) Suma de las superficies interna y externa; 3) Todas las
superficies expuestas combinadas.
Una extraccin a (37 2) C durante (72 2) h es apropiada para la mayora de los productos.
Pueden considerarse tiempos ms cortos y mayores temperaturas. Por ejemplo:

(50 2) C durante (72 2) h;

(70 2) C durante (24 2) h;

(121 2) C durante (1 0,2) h.

Si se utiliza agitacin deber reflejarse en el informe del ensayo. Una vez retirados los recipientes
de la fuente de calor (autoclave, bao de Mara, estufa o incubadora), se dejan enfriar a temperatura
ambiente, se agitan vigorosamente y se decanta el extracto a un recipiente estril seco.

7.3 Seleccin de los procedimientos de ensayo de la toxicidad sistmica


7.3.1 Toxicidad sistmica aguda
Por razones de bienestar animal y por haber sido desarrollados nuevos mtodos de evaluacin de la
toxicidad aguda no se realiza la determinacin de la DL50. Los procedimientos de dosis fija
proporcionan datos adecuados para la evaluacin de la toxicidad aguda. Los mtodos a emplear se
describen en detalle en las normas y documentos especficos ASTM, FDA, EPA, CE, OCDE,
ANSI/ADA, etc., que se refieren en la ISO 10993-11 para los ensayos siguientes:

Aplicacin oral aguda.

Aplicacin drmica aguda.

Aplicacin aguda por inhalacin.

Aplicacin intravenosa aguda.

Aplicacin intraperitoneal aguda.

7.3.2 Toxicidad sistmica subaguda


En la norma se hace referencias los documentos normativos para la ejecucin de los ensayos
siguientes:

Aplicacin oral subaguda.

Aplicacin drmica subaguda.

Aplicacin subaguda por inhalacin.

Aplicacin intravenosa subaguda.

Aplicacin intraperitoneal subaguda.

7.3.3 Toxicidad sistmica subcrnica


En la norma se hace referencias los documentos normativos para la ejecucin de los ensayos
siguientes:

Aplicacin oral subcrnica.

Aplicacin drmica subcrnica.

Aplicacin subcrnica por inhalacin.

Aplicacin intravenosa subcrnica.

7.3.4 Toxicidad crnica y carcinogenicidad


Estos mtodos de ensayo se dan en la ISO 10993-3

7.4 Seleccin de los procedimientos de ensayo para evaluar la pirogenicidad


Los agente pirgenos pueden causar reacciones febriles en los pacientes. La pirogenicidad ha sido
tradicionalmente atribuida a la contaminacin de los productos por endotoxinas bacterianas. Sin
embargo, actualmente existen evidencias de que algunos componentes del material puede constituir
agentes pirgenos. Las diferentes farmacopeas ofrecen ensayos especficos para la evaluacin de las
sustancias pirgenas tanto de origen endotoxnico como no endotoxnico.

8 Ensayos de irritacin y sensibilizacin (ISO 10993-10:2002)


Esta parte de la norma describe los ensayos para evaluar el potencial de los dispositivos mdicos y
sus materiales constituyentes para producir irritacin de la piel, de las mucosas y de los ojos y la
sensibilizacin retardada por contacto. La norma incluye las cuestiones a tener en cuenta antes de
realizar los ensayos, detalles de los procedimientos de ensayo y aspectos de la interpretacin de los
resultados. Para su aplicacin, la norma da las definiciones siguientes:
Irritacin: Reaccin inflamatoria localizada no especfica causada por la aplicacin nica, repetida o
continua de la sustancia en examen, sin que intervenga un mecanismo inmunolgico.
Edema: Inflamacin debida a la infiltracin anormal de fluido en los tejidos.
Eritema: Enrojecimiento de la piel o de la membrana mucosa.
Escara: Costra o capa de la piel descolorida.
Corrosin: Lento deterioro de la textura o material de un tejido.
Ulceracin: Herida abierta con prdida de tejido superficial.
Necrosis: Muerte de una o ms clulas, o porcin de tejido u rgano, resultando en dao
irreversible.
Sensibilizacin (alergia por contacto); hipersensibilidad retardada por contacto: Induccin me
memoria inmunolgica especfica mediada por clulas T para un alergeno al cual ha sido expuesto
el individuo, que resulta en una reaccin alrgica cuando ocurre una segunda exposicin al
alergeno.
Alergeno: sustancia o material que es capaz de inducir una hipersensibilidad especfica, de tal forma
que en una nueva exposicin de una sustancia o material de similares caractersticas resulte en
efectos alrgicos.

Induccin: Proceso que lleva a una nueva generacin de un estado alterado de reactividad
inmunolgica a un material especfico en el individuo.
Aceleracin, desencadenamiento: Proceso que sigue a la fase de induccin en el cual se estudian los
efectos inmunolgicos de subsiguientes exposiciones al material utilizado en la induccin.
Control positivo: Sustancia que sometida al ensayo da una reaccin de irritacin o de
sensibilizacin reproducible.
Control negativo: Sustancia semejante a la sometida a examen, que sometida al mismo demuestra
no ser irritante ni sensibilizante.
Para la evaluacin de la irritacin/sensibilizacin, la norma propone un enfoque por etapas que
incluye las siguientes:
a) Caracterizacin qumica del material, incluyendo los aspectos abordados en las normas
ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14, ISO 10993-15 y ISO 10993-18;
b) Estudios de la literatura relacionada al potencial poder irritante y sensibilizante del material
y sus constituyentes, as como de sustancias y materiales de similar estructura qumica;
c) Ensayos in vitro (validados)5;
d) Ensayos in vivo, se realizan slo si los materiales no han sido clasificados como irritantes
severos o alergenos fuertes.;
e) Ensayos clnicos no invasivos en seres humanos, si el material ha demostrado no ser
irritante, alergeno o txico en animales, pueden realizarse estudios de irritacin cutnea en
humanos.
Las etapas a) y b) se consideran en la fase previa a los ensayos y pueden llevar a la conclusin de
que no es necesaria la realizacin de los mismos.

8.1 Ensayos de irritacin in vivo


Los ensayos de irritacin pueden realizarse directamente con el material o con sus extractos y sus
resultados dependen de una serie de factores, como son:

la naturaleza del dispositivo utilizado e el parche del ensayo;

la dosis de material ensayado;

el mtodo de aplicacin del material de ensayo;

el grado de oclusin;

la zona de aplicacin;

la duracin y cantidad de exposiciones; y

las tcnicas utilizadas en la evaluacin del ensayo.

Mientras que una mayor flexibilidad en los ensayos permite al investigador incrementar su
sensibilidad para simular las condiciones de utilizacin, la normalizacin de los procedimientos de
ensayo permite comparar los resultados obtenidos en diferentes laboratorios con materiales
diferentes.
Para los productos destinados a ser utilizados en grandes cantidades sobre la piel normal o daada,
normalmente slo se aceptan riesgos no significativos; sin embargo, muchos productos son

En cuanto a los ensayos in vitro, slo dos han sido validados internacionalmente para evaluar la corrosin cutnea
de las sustancias qumicas. Ellos son: el ensayo de Resistencia Elctrica Transcutnea (TER) en piel de ratas y el
ensayo EPISKIN. No han sido validados aun ensayos in vitro para evaluar la irritacin cutnea.

totalmente aceptables a pesar de su potencial irritante, teniendo en cuenta los beneficios clnicos
que les son inherentes.
Materiales con pH menor o igual a 2 o mayor o igual a 11,5, son declarados irritantes. Sin embargo,
la acidez o la alcalinidad no son los nicos factores a considerar en el poder irritante de un material.
La ISO 10993 describe los procedimientos para realizar y evaluar los resultados en los ensayos de
irritacin siguientes:
a) Ensayo de irritacin cutnea. En este ensayo se evalan los materiales slidos y lquidos o
sus extractos. Se realiza en conejos albinos, adultos, sanos y jvenes.
b) Ensayo de irritacin ocular. Este ensayo se realiza instilando 0.1 ml de las muestras lquidas
o 100 mg de polvo fino en el saco conjuntival inferios de uno de los ojos de conejos albinos,
adultos, sanos y jvenes. Se excluyen aquellos materiales reconocidos como irritantes
drmicos.
c) Ensayo de reactividad intracutnea (intradrmica). Se realiza la evaluacin de extractos del
material despus de su inyeccin intradmica y se excluyen aquellos materiales que hayan
probado ser irritantes a la piel, ojo o mucosas. Se realiza en conejos albinos, adultos, sanos y
jvenes.
d) Ensayo de irritacin oral. En este ensayo se evalan los materiales slidos y lquidos o sus
extractos. Se realiza en hmsters de Siria, adultos, sanos y jvenes. Se excluyen los
materiales que hayan demostrado ser irritantes drmicos u oculares.
e) Ensayo de irritacin peneal. En este ensayo se evalan los materiales slidos y lquidos o sus
extractos. Se realiza en conejos o cobayos adultos, sanos y jvenes. Se excluyen los
materiales que hayan demostrado ser irritantes drmicos u oculares.
f) Ensayo de irritacin rectal. En este ensayo se evalan los materiales slidos y lquidos o sus
extractos. Se realiza en conejos albinos adultos, sanos y jvenes. Se excluyen los materiales
que hayan demostrado ser irritantes drmicos u oculares.
g) Ensayo de irritacin vaginal. En este ensayo se evalan los materiales slidos y lquidos o
sus extractos. Se realiza en conejos hembra albinos adultos, sanos y jvenes. Se excluyen los
materiales que hayan demostrado ser irritantes drmicos u oculares.
En los ensayos se evala, en general, la aparicin de eritemas, escaras, edemas y otros aspectos
especficos de cada ensayo, tanto clnica como histolgicamente. Se establece una escala numrica
para evaluar el potencial irritante de las sustancias y materiales.

8.2 Ensayos de irritacin cutnea en humanos


En la actualidad la prediccin de la irritacin cutnea en humanos se realiza, fundamentalmente,
utilizando animales de experimentacin. Sin embargo, en ocasiones hay problemas con la
extrapolacin de los resultados de los animales al hombre, por lo que frecuentemente se realizan
ensayos de parches en piel de humanos para las sustancias qumicas a los cuales la exposicin es
alta, como pueden ser los cosmticos y los detergentes. Por supuesto, los ensayos clnicos que se
realizan segn el procedimiento (irritacin cutnea aguda) descrito en esta parte de la ISO 10993,
deben cumplir tambin con las normas referentes a los ensayos clnicos de la serie ISO 14155.
Los materiales no deben ensayarse en humanos si han demostrado ser irritantes y/o corrosivos en
los ensayos predictivos in vitro o in vivo; si puede predecirse un potencial corrosivo del material
sobre la base de las relaciones estructura/actividad o las propiedades fsico-qumicas, como son la
acidez o alcalinidad; presenten riesgo de sensibilizacin cutnea o del tracto respiratorio; presenten
algn peligro de toxicidad aguda en las condiciones del ensayo; presenten riesgo genotxico,
reproductivo o carcinognico. Es por ello que, antes de ejecutar el ensayo en humanos debe tenerse
toda la informacin relevante respecto al potencial irritante de los productos a ensayar, incluidos los

datos de absorcin percutnea. Estos datos deben indicar que los productos no representan un riesgo
significativo a la salud.
8.2.1 Principio del ensayo
Se aplica una dosis nica del material a ensayar sobre la piel de humanos voluntarios bajo un
recubrimiento. La irritacin deben mantenerse al mnimo posible, aplicando el material por cortos
periodos de tiempo. El objeto del ensayo es evaluar la proporcin de personas voluntarias que
desarrollan la irritacin cutnea relativa a la reaccin de un control positivo ensayado en paralelo.
8.2.2 Mtodo de ensayo
El ensayo se realiza en al menos 30 personas voluntarias sanas de ms de 18 aos de edad, de
ambos sexos, seleccionadas bajo la supervisin de un dermatlogo u otro personal calificado. Se
excluyen embarazadas y mujeres en perodo de lactancia, as como aquellas que hayan manifestado
sensibilidad al material en ensayo o presenten algn signo de dermatitis. Deben preverse todos los
cuidados necesarios para los sujetos en ensayo. En todos los casos debe documentarse el
consentimiento informado de los sujetos sometidos al ensayo.
Por lo general, los materiales lquidos se aplican sin diluir, mientras que los slidos se humedecen
en algn vehculo no irritante, preferiblemente agua. El parche del material se mantiene tapado con
materiales no irritantes. Si se utiliza un vehculo diferente al agua, debe realizarse un ensayo en
blanco con el mismo. Se aplica la misma cantidad del material en todos los voluntarios en el mismo
sitio (por lo general la parte exterior del brazo). El parche debe tener de 2 a 2,5 cm de dimetro, con
una dosis de 50 a 100 mg por cm2, o 0,2 a 0,4 ml en el caso de los materiales lquidos que se aplican
humedeciendo una gasa.
Debe comenzarse a ensayar el producto en exposiciones cortas (menos de 1 h) y si no ocurre
reaccin extender a mayores perodos de tiempo, hasta 48 h si es necesario, siempre en un sitio de la
piel no expuesto anteriormente. Al concluir el perodo de exposicin, el material debe ser retirado
con agua o algn disolvente apropiado, sin alterar la respuesta existente o la integridad de la
epidermis. Las exposiciones se realizan con un intervalo de 48 a 72 h entre ellas. Como control
positivo, usualmente se utiliza dodecil sulfato de sodio al 20 %, el cual tiene efectos irritantes bien
caracterizados.
Los sitios tratados son evaluados inmediatamente despus de retirado el parche y a diferentes
intervalos de tiempo (1 h, 2 h, 24 h, 72 h o ms si se mantienen los efectos irritantes). Las
condiciones de la piel antes y despus de la exposicin deben ser descritas cuidadosamente
(pigmentacin, grado de hidratacin, etc.). El grado de irritacin se establece segn la Tabla 18.
Una vez obtenida una reaccin grado 1 o mayor no es necesario someter a los sujetos a mayores
tiempos de exposicin. Otros aspectos como las sensaciones de los voluntarios, urticaria y otros
deben ser observados y documentados.
Tabla 18. Escala para el grado de irritacin cutnea en los ensayos en humanos
Grado
0
1
2
3

Descripcin de la respuesta
No reaccin
Reaccin positiva dbil (usualmente caracterizada por suave eritema y/o resequedad
alrededor del sitio tratado)
Reaccin positiva moderada (usualmente caracterizada por eritema y/o resequedad
extendida ms all del sitio tratado)
Reaccin positiva fuerte (eritema fuerte y frecuentemente extendido con edema y/o
formacin de escara)

Si la frecuencia de aparicin de irritacin cutnea es similar o mayor a la del control positivo el


materia se clasifica como irritante. Si esta frecuencia es significativamente menor que la del control,
el material se clasifica como no irritante.

8.3 Ensayos de sensibilizacin


Los mtodos ms utilizados para ensayar la sensibilizacin en piel de cobayos son el de
maximizacin y el de parches oclusivos (Buehler), estando el primero de ellos considerado como el
ms preciso, tanto para las sustancias como para los extractos. Sin embargo, el ensayo de
maximizacin precisa inyecciones intradrmicas, por lo que no puede ser utilizado para todos los
materiales. Los vehculos deben seleccionarse de tal forma que optimicen la exposicin y la
disolucin del material (para inyecciones intradrmicas: solucin salina, propilenglicol y aceites
vegetales).
La sensibilizacin es altamente dependiente de la dosis de induccin, por lo que e debe utilizar la
mayor dosis posible que no sea irritante, seleccionada en experimentos piloto. Igualmente se
realizan experimentos en animales no expuestos anteriormente para evaluar la dosis de
desencadenamiento. Pueden utilizarse diferentes dosis en esta segunda fase para facilitar la
evaluacin de los resultados. En esta parte de la ISO 10993 se da el procedimiento detallado, tanto
para el ensayo de maximizacin como para el ensayo con sistema oclusivo.

Apndice 5
Estructura y contenido del Plan y del Informe de la Investigacin Clnica
La estructura del plan de investigacin clnica incluir los aspectos siguientes:
1 Indice
Se reflejar el ndice con la estructura del plan en cuestin y la denominacin de los anexos.
2 Informacin general
a) Ttulo del proyecto
b) Nombre del investigador principal y de los otros participantes.
c) Nombre del patrocinador, monitores y responsables del control de calidad.
d) Hospital o institucin donde tendr lugar la investigacin, si es en varios centros aclarar cual
es la unidad coordinadora.
e) Identificacin de la investigacin, indicando s se refiere a un nuevo equipo mdico o a una
extensin de aplicacin.
3 Justificacin y objetivos
a) Justificar la realizacin de la investigacin sobre la base de toda la informacin relevante y
especfica que se disponga. (Incluir tanto referencias bibliogrficas, como datos no
publicados).
b) Sobre esta base concretar el (los) objetivo(s) de la investigacin, diferenciando cuando
proceda, el objetivo general y los especficos.
c) Hiptesis de trabajo.
4 Aspectos ticos
a) Consideraciones generales.
b) Explicacin de cmo se informar a los sujetos de las caractersticas de la investigacin y de
cmo se obtendr su aprobacin con conocimiento.
c) Preparacin adecuada del personal para enfrentar posibles reacciones adversas que
garanticen la seguridad del paciente.
d) Justificar el uso de placebos.
e) Aprobacin por el Comit de Revisin y tica.
5 Concepcin General
a) Tipo de investigacin: Especificar en detalle el diseo, fase que corresponde, proceso de
aleatorizacin y tcnicas de enmascaramiento si se utilizan.
b) Perodo de preinclusin (en caso de existir).
6 Seleccin de sujetos
a) Criterios de inclusin y exclusin.
b) Criterios de diagnstico.
c) Criterios de salida del estudio despus de la inclusin.
7 Descripcin del Equipo Mdico

a) Clasificacin regulatoria del equipo mdico de acuerdo con el riesgo.


b) Descripcin del producto, especificando sus caractersticas y especificaciones tcnicomdicas.
c) Descripcin del tratamiento. En el caso de los ensayos clnicos controlados es necesario
describir los dos tratamientos, el del grupo experimental y el del control.
8 Desarrollo de la investigacin y evaluacin de la respuesta
a) Especificar la variable principal de evaluacin (preferentemente objetiva y la ms relevante
desde el punto de vista clnico) y aquellas otras que se consideren secundarias.
b) Especificacin de los mtodos que se utilizarn para valorar la respuesta y el control de
calidad de los mismos. Momento de evaluacin de la respuesta. Especificar como se
realizar el seguimiento.
c) Criterios para la evaluacin de la eficacia y efectividad. Criterio principal de evaluacin.
Describir las escalas de clasificacin de la respuesta.
d) Criterio de fracaso teraputico.
e) Causas de interrupcin del tratamiento.
9 Efectos Adversos
a) Indicar la informacin que se deber especificar para los acontecimientos adversos que
ocurran a un sujeto durante la investigacin clnica (descripcin, gravedad, momento de
aparicin, duracin, secuencia, mtodo de deteccin, tratamientos administrados).
b) Indicar los procedimientos para la notificacin inmediata de los efectos adversos graves o
inesperados. Informacin sobre el lugar donde se guardar el cdigo de aleatorizacin de la
investigacin (si existiera) y como puede descifrarse en casos de urgencia.
c) Datos que permitan conocer a quin informar sobre las reacciones adversas
10 Consideraciones prcticas
a) Especificar las responsabilidades de todos los participantes en la investigacin.
b) Especificar las condiciones de archivo y manejo de datos.
c) Identificacin de los productos para investigacin y responsables de su suministro y
conservacin. Etiquetado de los mismos.
d) Especificar los requerimientos de manipulacin del equipo y los mtodos de proteccin de
los operadores del mismo.
e) Especificar la preparacin previa del paciente para ser sometido a la investigacin con el
equipo.
f) Especificaciones en los casos de desviaciones previstas por el plan.
g) Programa de Control de Calidad.
11 Anlisis Estadstico
a) Especificar las pruebas estadsticas que se prevean utilizar en el anlisis de los resultados
(especialmente en lo que a variable principal de evaluacin se refiere). Aclarar si se
realizarn cortes peridicos y/o anlisis intermedios.
b) Normas para dar fin a la investigacin. Se definir sobre la base de qu resultados se dar fin
a la investigacin por problemas ticos bsicamente.

c) Todos los sujetos participantes en la investigacin clnica, incluyendo aquellos que


abandonaron el estudio o que se perdieron durante la investigacin deben ser tomados en
consideracin.
d) Nmero de sujetos previsto. Indicar el mtodo de clculo para determinar el tamao de la
muestra y los parmetros empleados para ello.
12 Calendario
Se justificar el calendario sobre la base de la agilidad que se requiere, velocidad de inclusin,
seguimiento, etc. Se escribir la fecha de inicio y terminacin de las siguientes etapas:
a) Planificacin del estudio y elaboracin del plan.
b) Organizacin de la ejecucin.
c) Inclusin de los pacientes.
d) Seguimiento.
e) Procesamiento de la informacin.
f) Anlisis estadstico.
g) Confeccin del informe final.
13 Referencias Bibliogrficas
Debern acotarse en el texto las referencias bibliogrficas relacionadas con el tema del que se trate
en el plan.
14 Recursos necesarios
a) Recursos humanos.
b) Recursos materiales (equipos permanentes, material gastable).
15 Anexos
a) Consentimiento de participacin en la investigacin firmado por el paciente.
b) Registro de pacientes incluidos y no incluidos.
c) Formulario de recoleccin de datos.
No es posible dar normas rgidas acerca de la estructura ptima del formulario de recogida
de datos, sin embargo, entre la informacin recogida deber estar la siguiente:

Identificacin del paciente (nombre, nmero de inclusin en el estudio, fecha de


inclusin y nmero de historia clnica, tratamiento A o B en caso de los estudios
controlados).

Factores pronsticos.

Valores iniciales que permitan apreciar la evolucin de lo que se quiere estudiar.

Respuesta al tratamiento (resultados de pruebas funcionales, anlisis de laboratorio,


acontecimientos adversos y calidad de vida ).

Procedimientos de aplicacin del producto.

Para recopilar esta informacin se utilizan los modelos de recogida de datos, tales como:

Modelo de inclusin.

Modelo del tratamiento.

Modelo de seguimiento y evaluacin de la respuesta.

Modelo de reporte de reacciones adversas.

Modelo de salida del ensayo.

Todos los modelos deben llevar la firma del investigador principal y la fecha en que fue
confeccionado.
En general, es preciso tener presente que no se debe registrar ms informacin que la
necesaria, cuanto ms preguntas se planteen, menor es la calidad de las respuestas.
La estructura del informe final de la investigacin clnica es la siguiente:
0 Indice
Se reflejar el ndice con la estructura del informe en cuestin y la denominacin de los anexos.
1 Informacin general (Estructura semejante a la del plan)
2 Justificacin y objetivos (Estructura semejante a la del plan)
Se debe aclarar si los objetivos son los mismos definidos en el plan o si surgieron otros durante el
desarrollo de la investigacin.
3 Aspectos ticos (Estructura semejante a la del plan)
4 Concepcin general (Estructura semejante a la del plan)
5 Seleccin de los sujetos (Estructura semejante a la del plan)
6 Descripcin del Equipo Mdico (Estructura semejante a la del plan)
7 Mtodo de valoracin estadstica
Al exponer los mtodos estadsticos utilizados en la valoracin se indicar si se estaban previamente
descritos en el plan. Se debe sealar si se efectuaron anlisis intermedios, as como las correcciones
estadsticas derivadas de los mismos. Tambin es necesario explicar los motivos para excluir a
determinados pacientes del anlisis estadstico de los resultados. Se expondr el programa utilizado
para el procesamiento electrnico de los datos.
8 Resultados sobre la eficacia
a) Caractersticas de los pacientes valorados.
b) Anlisis de las determinaciones de eficacia y tabulacin de los datos individuales de los
pacientes.
c) Anlisis de interacciones con frmacos o con procesos patolgicos.
d) Exposicin al tratamiento (aclarndose el nmero de sujetos expuestos, la duracin de la
exposicin, la duracin del seguimiento post-tratamiento).
9 Resultados sobre la seguridad
Se describirn los efectos adversos valorando:

Los acontecimientos adversos ms frecuentes, clasificndolos en forma adecuada y


analizndolos en relacin a los factores que puedan influir en su frecuencia de aparicin.

Los acontecimientos adversos menos frecuentes que se deben identificar describiendo las
caractersticas de los pacientes afectados.

Resultados de los anlisis de laboratorio si procede.

10 Valoracin Econmica
Se har una valoracin de la relacin costo/eficacia de la investigacin y el anlisis de la validez
externa de los resultados.

11 Conclusiones
Deben expresarse cuidadosamente pues constituyen la base de la evaluacin de seguridad y eficacia
y deben formularse teniendo en cuenta los objetivos del estudio.
12 Recomendaciones
Se plantean las recomendaciones que se consideren pertinentes.
13 Referencias Bibliogrficas
Debe acotarse la bibliografa consultada relacionada con el tema.
14 Anexos
Se reflejarn los que procedan para avalar el contenido del informe.
15 Reportes de casos individuales
Se incluir un reporte individual de cada paciente incluido en la investigacin.

Apndice 6
Resumen de los requisitos establecidos en la ISO 13485 para los
Sistemas de Gestin de la Calidad de equipos mdicos
4. Sistema de gestin de la calidad (SGC)
4.1 Requisitos generales
Establecer un SGC para equipos mdicos:
a) Disear el SGC
Identificar los procesos necesarios para el SGC.
Documentar los procesos de gestin de la calidad.
b) Implementar el SGC
Realizar los procesos de sistema de la calidad.
Controlar o desempeo de los procesos
c) Mantener el SGC
Realizar el seguimiento y medicin de la eficacia de los procesos.
Mantener la eficacia de los procesos.
4.2 Requisitos de documentacin
4.2.1 Generalidades
Establecer los documentos para la implementacin del SGC.
Establecer un archivo para cada tipo o modelo de equipo mdico.
Establecer un archivo para cada tipo de servicio relacionado.
4.2.2 Manual de la calidad
Documentar los procedimientos de gestin.
Describir las interacciones entre los procesos.
Especificar el alcance del SGC.
Justificar las exclusiones y las reducciones en el alcance.
Describir la estructura de la documentacin.
4.2.3 Control de los documentos
Establecer un procedimiento documentado de control de documentos para:
La aprobacin de los documentos antes de su distribucin.
Asegurar que los documentos actualizados aplicables estn disponibles en los puntos de uso.
Asegurar que los documentos permanezca legibles y fcilmente identificables.
Revisar y actualizar, cuando sea necesario, y aprobar nuevamente los documentos.
Identificar las modificaciones y estado de revisin de los documentos.

Controlar los documentos de origen externo.


Evitar el uso no intencional de documentos obsoletos.
Retener los documentos obsoletos el tiempo establecido en las regulaciones de equipos
mdicos.
4.2.4 Control de los registros
Establecer un procedimiento documentado de control de los registros para:
Utilizar los registros para proveer evidencia de la conformidad con los requisitos.
Mantener los registros legibles, fcilmente identificables e recuperables.
Retener los documentos obsoletos el tiempo establecido en las regulaciones de equipos
mdicos.
5 Responsabilidades de la direccin
5.1 Compromiso de la direccin
Realizar y proveer evidencia de las actividades de la direccin respecto a:
Comunicacin a la organizacin de la importancia de satisfacer tanto los requisitos del cliente
como los legales y reglamentarios.
Establecimiento de la poltica y los objetivos de la calidad.
Conduccin de alas revisiones por la direccin .
Disponibilidad de recursos para el desarrollo y mantenimiento del SGC.
5.2 Enfoque al cliente
Identificar los requisitos de los clientes y satisfacerlos.
5.3 Poltica de la calidad
Definir y gestionar la poltica de la calidad.
Apropiada al propsito de la organizacin.
Comunicada y revisada para mantener su adecuacin.
5.4 Planificacin
5.4.1 Objetivos de la calidad
Asegurar que los objetivos de la calidad faciliten la realizacin del producto y sean:
Establecidos en las funciones y niveles pertinentes.
Medibles y coherentes con la poltica de a calidad.
5.4.2 Planificacin del sistema de gestin de la calidad
Planificar la implantacin y el mantenimiento del SGC.
5.5 Responsabilidad, autoridad y comunicacin
5.5.1 Responsabilidades y autoridades
Definir, documentar y comunicar las responsabilidades y autoridades.
Establecer la interrelacin del personal que realiza actividades que afectan la calidad y
asegurar su independencia y autoridad.
5.5.2 Representante de la direccin

Indicar un miembro de la organizacin con responsabilidad y autoridad para asegurar la


implantacin y el mantenimiento del SGC, as como informar a la Direccin de su desempeo.
5.5.3 Comunicacin interna
Establecer los procesos de comunicacin apropiados y comunicar a la organizacin la eficacia del
SGC.
5.6 Revisin por la direccin
5.6.1 Generalidades
Revisar el SGC de la organizacin a intervalos planificados para:
Asegurarse de su continua adecuacin y eficacia.
Evaluar las necesidad de cambios en el SGC, incluyendo la poltica y los objetivos de la
calidad.
5.6.2 Entradas para la revisin por la direccin
resultados de auditoras,
retroalimentacin del cliente,
desempeo de los procesos y conformidad del producto,
estado de las acciones correctivas y preventivas,
acciones de seguimiento de revisiones por la direccin previas,
cambios que podran afectar al sistema de gestin de la calidad, y
recomendaciones para la mejora,
requisitos reguladores nuevos o modificados.
5.6.3 Salidas de la revisin por la direccin
mejoras necesarias para mantener la efectividad del sistema de gestin de calidad y sus
procesos.
mejora del producto en relacin con los requisitos del cliente, y
necesidades de recursos.
6 Gestin de recursos
6.1 Provisin de los recursos
Determinar y proveer los recursos necesarios para:
implementar el sistema de gestin de calidad y mantener su efectividad y
satisfacer los requisitos reguladores y del cliente.
6.2 Recursos humanos
6.2.1 Generalidades
Asegurar que el personal que realiza trabajos que afectan a la calidad del producto sea competente
con base en la educacin, formacin, habilidades y experiencia apropiadas.
6.2.2 Competencia, toma de conciencia y formacin
Determinar las competencias necesarias.
Tomar acciones para satisfacer las necesidades de competencia.

Evaluar la eficacia de las acciones ejecutadas.


Concienciar al personal de la pertinencia e importancia de sus actividades y de cmo
contribuyen al logro de los objetivos de la calidad.
Mantener los registros apropiados de la educacin, formacin, habilidades y experiencia.
6.3 Infraestructura
Determinar, proveer y mantener la infraestructura necesaria (edificios, instalaciones, equipos,
servicios de apoyo) para alcanzar la conformidad con los requisitos del producto.
6.4 Ambiente de trabajo
Determinar, documentar y gestionar las condiciones del ambiente de trabajo (salud, limpieza,
vestuario, condiciones de trabajo, etc.) necesarias para alcanzar al conformidad con los requisitos
del producto.
7 Realizacin del producto
7.1 Planificacin de la realizacin del producto
Planificar y desarrollar procesos para la realizacin del producto, determinando:
Objetivos de calidad y requisitos del producto.
Recursos y requisitos para la realizacin del producto.
Recursos y requisitos para la evaluacin de la conformidad del producto.
Requisitos de gestin de riesgos para la realizacin del producto.
Registros para proveer la evidencia necesaria sobre la calidad del producto y el proceso.
7.2 Procesos relacionados con los clientes
7.2.1 Determinacin de los requisitos relacionados con el producto
La organizacin debe determinar los requisitos del equipo mdico:
Necesarios para el uso/finalidad destinado.
Especificados por el cliente.
Regulatorios.
Adicionales determinados por la organizacin.
7.2.2 Revisin de los requisitos relacionados con el producto
Revisar los requisitos relacionados con el producto antes de asumir el compromiso de
suministrarlo.
Documentar los requisitos del producto.
Mantener registros de las revisiones de los requisitos y las acciones resultantes.
Controlar los cambios realizados en los requisitos del producto.
7.2.3 Comunicacin con el cliente
Desarrollar y gestionar un proceso para la comunicacin con los clientes relativas a:
la informacin sobre el producto,
las consultas, pedidos, retroalimentacin del cliente, incluyendo sus quejas, y
notificaciones previas.

7.3 Diseo y desarrollo (D/D)


7.3.1 Planificacin del diseo y desarrollo
Establecer un procedimiento documentado para el D/D del producto.
Planificar y controlar todas las etapas de D/D del producto.
Establecer y comunicar las responsabilidades y autoridades para el D/D del producto.
Gestionar las interfaces entre los diferentes grupos participantes en el D/D.
Mantener registros de las salidas de la planificacin del D/D del producto.
7.3.2 Entradas del diseo y desarrollo
Especificar, documentar y revisar las entradas del D/D:
Requisitos de desempeo y seguridad.
Requisitos regulatorios aplicables.
Estado del arte respecto al tipo de producto.
Salidas de la gestin del riesgo.
7.3.3 Resultados del diseo y desarrollo
Presentar los resultados del D/D de una forma que permitan la verificacin respecto a los
elementos de entrada para el diseo y desarrollo.
Aprobar los resultados del D/D antes de su liberacin.
Mantener registros de los resultados del D/D, incluyendo: informacin para la compra,
produccin y la prestacin del servicio, criterios de aceptacin del producto, requisitos
esenciales de seguridad y eficacia.
7.3.4 Revisin del diseo y desarrollo
Realizar y registrar las revisiones sistemticas y planificadas del D/D para:
Evaluar la capacidad de los resultados del D/D de satisfacer los requisitos de entrada del
diseo.
Identificar problemas y proponer las acciones necesarias.
7.3.5 Verificacin del diseo y desarrollo
Realizar y registrar las verificaciones del D/D planificadas para:
Asegurar que los resultados del D/D cumplen los requisitos de los elementos de entrada.
7.3.6 Validacin del diseo y desarrollo
Antes de la entrega o utilizacin del producto la organizacin deber realizar y registrar la
validacin del D/D para:
Asegurar que el producto resultante es capaz de satisfacer los requisitos para el uso/finalidad
destinado.
7.3.7 Control de los cambios del diseo y desarrollo
Identificar, revisar y registrar los cambios del D/D.
7.4 Compras
7.4.1 Procesos de compras

Establecer procedimientos documentados para asegurar que el producto adquirido est conforme
con los requisitos especificados de compras.
7.4.2 Informacin de las compras
Documentar y aprobar los requisitos de compras antes de su comunicacin al suministrados.
Mantener las informaciones de compras relevantes para la trazabilidad del proceso de fabricacin.
7.4.3 Verificacin del producto comprado
Mantener registros de las actividades de inspeccin del producto comprado.
7.5 Produccin y prestacin del servicio
7.5.1 Control de la produccin y de la prestacin del servicio
7.5.1.1 Planificar y controlar la Control de la produccin y de la prestacin del servicio
Mantener documentos que describan las caractersticas del producto.
Documentar los procedimientos de fabricacin, requisitos, materiales de referencia y
procedimientos de medicin y ensayo.
Usar el equipamiento de produccin y dispositivos de seguimiento y medicin adecuados.
Implementar la medicin, seguimiento y liberacin del producto.
Implementar operaciones definidas para el etiquetado, embalaje, entrega e actividades posentrega.
Mantener, verificar e aprobar un registro para cada lote.
7.5.1.2 Requisitos especficos
Establecer procedimientos documentados de limpieza del producto y control de la
contaminacin.
Mantener registros de la instalacin del equipo mdico y de la verificacin de la instalacin.
Mantener registros de las actividades de servicio, cuando sea un requisito especificado.
7.5.1.3 Para equipos mdicos estriles, mantener registros de los parmetros de los procesos de
esterilizacin de cada lote.
7.5.2 Validacin de los procesos de produccin y de la prestacin del servicio
Validar los procesos de fabricacin y prestacin del servicio.
Validar los procesos de esterilizacin.
Mantener los registros de validacin.
7.5.3 Identificacin y trazabilidad
7.5.3.1 Establecer procedimientos documentados para la identificacin del producto durante el
proceso de realizacin.
7.5.3.2 Establecer procedimientos documentados para la trazabilidad
Para equipos mdicos implantables y activos implantables, mantener registros de todos los
materiales, componentes y condiciones del ambiente de trabajo y registros de distribucin.
7.5.3.3 Identificar el estado del producto durante la produccin, almacenaje, instalacin y servicio
para garantizar que slo se despache, utilice e instale el producto que haya pasado las inspecciones
y pruebas requeridas (o el que sea despachado bajo concesin autorizada).
7.5.4 Propiedad del cliente

Identificar, verificar, proteger y salvaguardar la propriedad del cliente suministrada para uso o
incorporacin en el producto.
7.5.5 Preservacin del producto
Establecer procedimientos documentados para preservar la conformidad del producto durante
los procesos internos y la entrega al destino previsto.
Establecer procedimientos documentados para el control de los productos con tiempo de
preservacin limitado o que requieran condiciones especiales de almacenaje. Se deben
controlar y registrar dichas condiciones especiales de almacenamiento
7.6 Control de dispositivos de seguimiento y medicin
Establecer procedimientos documentados para asegurar que el seguimiento y medicin
puedan ser realizados de manera coherente con los requisitos especificados.
Los dispositivos de medicin deben ser calibrados o verificados, ajustados cuando sea
necesario, identificados, protegidos.
Mantener registros de los resultados de calibracin y verificacin.
8 Medicin, anlisis y mejora
8.1 Generalidades
Planificar e implementar los procesos necesarios de seguimiento, medicin, anlisis y mejora para:
Demonstrar la conformidad del producto.
Asegurar la conformidad del SGC.
Mantener la eficacia del SGC
8.2 Seguimiento y medicin
8.2.1 Realimentacin del cliente
Establecer un procedimiento documentado para un sistema de realimentacin por el cliente que que
ofrezca un alerta de los problemas de la calidad y que sirva de entrada para los procesos de accin
correctiva y preventiva y para la gestin del riesgo.
8.2.2 Auditora interna
Establecer un procedimiento documentado para la determinacin de las responsabilidades,
planificacin, ejecucin, informe de resultados y mantenimiento de los registros de las actividades
de auditora.
8.2.3 Seguimiento y medicin de los procesos
Aplicar mtodos adecuados para el seguimiento de los procesos del SGC, con el propsito de
demonstrar su capacidad para alcanzar los resultados planificados.
8.2.4 Seguimiento y medicin del producto
Establecer procedimientos documentados para controlar y medir las caractersticas del
producto para verificar que se hayan cumplido los requisitos especificados.
Mantener registros de la conformidad con los criterios de aceptacin y de las personas
autorizadas a liberar el producto.
Para equipos mdicos implantables e activos implantables, mantener registros del personal
que desempea cualquier actividad de inspeccin o ensayo.
8.3 Control del producto no-conforme

Establecer un procedimiento documentado para definir los controles y las responsabilidades y


autoridades con el objetivo de asegurar que los productos que no estn conformes con los
requisitos especificados sean identificados y controlados para evitar su uso o entrega no
intencional.
Asegurar que el producto no conforme sea aceptado por concesin solamente se los requisitos
reglamentarios han sido satisfechos.
Mantener registros sobre la naturaleza de las no-conformidades y de las acciones
subsecuentes, incluyendo la identificacin de las personas que autorizan las concesiones.
Mantener procedimientos documentados y registros de los reprocesos e reinspecciones
correspondientes.
8.4 Anlisis de datos
Establecer procedimientos documentados para determinar, recopilar y analizar la informacin
adecuada para demostrar la efectividad y lo apropiado del SGC y valorar si se pueden realizar
mejoras en la efectividad de dicho sistema.
Mantener registros de los resultados de anlisis de datos.
8.5 Mejora
8.5.1 Generalidades
Asegurar y mantener la adecuacin y la eficacia del SGC a travs del uso de la poltica y
objetivos da calidad; resultados de las auditoras; anlisis de datos; acciones correctivas y
preventivas; realimentacin del cliente y revisin por la direccin.
Establecer procedimientos documentados para la emisin e implementacin de notas de aviso
para la notificacin de eventos adversos cuando esto sea requerido por las regulaciones
nacionales.
Mantener registros de las investigaciones de reclamaciones de los clientes.
8.5.2 Accin correctiva
Establecer un procedimiento documentado para:
Revisin de las no-conformidades.
Determinacin de las causas de las no-conformidades.
Implementacin de las acciones correctivas necesarias.
Registro de resultados de las investigaciones y de las acciones resultantes.
Revisin de la eficacia de las acciones correctivas ejecutadas
8.5.3 Accin preventiva
Establecer un procedimiento documentado para:
Definicin de las no-conformidades potenciales y de sus causas.
Implementacin de las acciones preventiva necesarias.
Registro de los resultados de las investigaciones y de las acciones resultantes.
Revisin de la eficacia de las acciones preventiva ejecutadas.

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