H ISTORIA DE LAS SUSTANCIAS
TIPO MORFINA
S e cree que la planta silvestre del opio fue
encontrada en los alrededores de la orilla oriental
del Mediterráneo y es probable que su cultivo se
extendiera hacia occidente a través de Europa
central en el periodo neolítico.
El opio fue cultivado por los asirios y los
egipcios en los 4.000 años a. de C. Su nombre se
deriva del latín opium y del griego opion que, a su
vez, se deriva de la palabra opos,
Es una de las drogas más antiguamente usadas
por el hombre, tanto como tóxico como terapéutico,
y era utilizado en la preparación de algunos
bebedizos.
En el papiro de Tebas (1552 a. de C.) figura un
tranquilizante infantil compuesto de granos de opio
"mezclados con excrementos de moscas obtenidos
de las paredes, machacados hasta formar una pulpa
y pasados por un cedazo, que se administran cuatro
días sucesivos".
Una flor de inocente aspecto y espléndida
belleza cuyo fruto produce una potente esencia, es
la materia prima causante de inefables sueños y
escalofriantes pesadillas. Multitudes incontables de
personas han hallado en ella alivio para el dolor y la
enfermedad, pero son muchos más quienes han
fallecido por su veneno. El opio sumerge a sus
adictos en profundo sopor, mas sus efectos al correr
de la historia distaron mucho de ser adormecedores;
médicos y químicos pugnaron por desentrañar sus
secretos, poetas y escritores usaron la droga en
busca del
éxtasis, aventureros de toda laya han desafiado
múltiples peligros en pos de las riquezas que su
tráfico procura, e imperios han luchado por obtener
su control. La belladona empalideció la fama de la
mandrágora que, a su vez, le cedió el terreno a
Papaver somniferum del que dijera Jan Baptiste van
Helmont- (1577-1644), "Es el don específico del
Creador".
Somnus, el mitológico dios del sueño, suele ser
representado como un adolescente que porta un
ramo de amapolas con un cuerno para recoger el
jugo. De acuerdo con la tradición, el opio era el
principio activo de la droga llamada nepente,
descrita por Homero y empleada por los guerreros
griegos para adquirir bravura en la batalla. Aníbal
llevaba opio oculto en el anillo y se suicidó
ingiriéndolo, antes de ser entregado a los romanos.
Agripina asesinó con opio a su hijo Británico, para
entregar el trono a Nerón.
Sin embargo, el primer dato auténtico en cuanto
al empleo del opio como analgésico se debe a
Teofrasto, tres siglos a. de C., quien observó el jugo
lechoso de la planta llamándolo meconio. En el
siglo I, Dioscórides registró la cosecha de la
amapola según procedimientos muy semejantes a
los modernos y distinguió entre el empleo de los
jugos y el de un extracto de la planta total de menor
actividad, observando que los mercaderes
inescrupulosos mezclaban el opio con otras plantas.
1
 •(' H i s t o r i a d e l a s s u s t a n c i a s t i p o n s o r f i n a }
Galeno prescribía libremente el opio, alabándolo
como medicamento que "da resistencia contra las
mordeduras ponzoñosas y venenosas, cura la cefalea
inveterada..., y todas las pestilencias". Avicena
recomendaba el opio contra la diarrea y
enfermedades oculares, y se dice que murió
intoxicado por una dosis excesiva.
Alejandro de Tralles, quien fue, al decir de los
más recientes historiadores de la historia de la
medicina, "el más grande de todos los médicos
bizantinos" del siglo VI d. de C., tampoco ignoraba
los peligrosos efectos de algunos remedios muy
usados por entonces en Bizancio; desaconsejaba la
administración de medicamentos opiáceos a los
tuberculosos: "Se corre el riesgo de matar a los
sujetos muy débiles o a aquellos cuyo pecho
encierra una cantidad excesiva de materias por
expulsar. Si su acción parece calmar la tos y
procurar el sueño, aumenta en realidad la dificultad
torácica, de modo que muchos enfermos resultan
asfixiados como con un lazo".
El empleo del opio como anestésico fue pre-
conizado por los médicos monásticos del siglo XIII,
Hugo de Lucca y Federico de Gervia, padre e hijo,
quienes inventaron una "spongia somnífera" que se
aplicaba sobre la nariz del paciente antes de una
intervención. Dicha esponja se saturaba de opio,
mandrágora y otras plantas soporíferas, que se
dejaban secar al sol. Para usarla, bastaba con
agregarle agua caliente. Se atribuye a Paracelso la
preparación del primer láudano, una tintura de opio
mezclada con diversos ingredientes exóticos; en una
de sus fórmulas se combinaba el opio con jugo de
beleño, momia, sales de perlas y corales, cuerno de
ciervo, ámbar, musgo y aceites esenciales; en otra
versión, se mezclaba el opio con jugo de naranja y
de limón, agua de esperma de rana, canela, clavo,
ámbar gris y azafrán. En 1250, Gilberto Anglicus,
en el Compendium Medicinae, citó el uso de mezclas
soporíferas y grandes dosis de opio. En 1497,
Jerónimo Brunschwig (1450-1533), utilizaba
esponjas y narcóticos en la cirugía militar, al igual
que Hans von Gesdurff (Alemania) en 1517.
En Inglaterra fue creado el láudano de Thomas
Sydenham, una mezcla de opio machacado con
azafrán, canela, clavo y vino canario, que se
prescribía principalmente contra la disentería. En
Francia, un monje capuchino llamado Rousseau
creó un láudano fermentado vertiendo coñac sobre
el opio; habiendo ganado el favor de Luis XIV, le
fue otorgado
2
C219)
un laboratorio especial en el Louvre y recibió el
grado de doctor en la Facultad de Medicina por
insistencia personal del monarca. Otro famoso
opiáceo fue la "gota negra", también conocida como
la gota negra de Lancaster o del cuáquero, inventada
por Edward Runstall, de Auckland, que incluía jugo
de opio, nuez moscada y azafrán; la mezcla se
hervía y se le agregaba levadura, dejándola
fermentar durante 6 a 8 semanas; después se
decantaba, filtraba y embotellaba. Esta poción, tres
veces más potente que el láudano, fue la antecesora
del Actum opii inglés.
El elixir paregórico fue creado por el químico
Le Mort, profesor de la Universidad de Leyden, a
principios del siglo XVIII, con el nombre de elixir
asthmaticum; más adelante fue modificado en
Londres y su nombre fue cambiado por el de elíxir
paregoricum (del griego paregoros, que consuela,
que calma).
El médico bucanero inglés Thomas Dover
originó los polvos llamados en su honor "de Dover",
compuestos de opio, peca, salitre y tártaro. El
galeno los prescribía en una dosis estupefaciente de
60 a 70 granos en un vaso de vino blanco.
Los opiáceos tuvieron uso y abuso por los
griegos y persas, .y fueron ampliamente difundidos
durante el imperio otomano, extendiéndose a través
de las rutas comerciales hacia el este y oeste, y se
afianzaron no sólo en China, sino también en
Europa. Esta droga figura en el texto médico chino
K'ai-Paopen-Tsao, publicado en 973; hacia esa
fecha, el poeta Sy Tung-P'a se refería al empleo
narcótico de una bebida de amapola y, en el siglo
XII, los pasteles preparados con jugo desecado de
amapola eran deliciosos manjares chinos.
También se desarrolló la costumbre de fumar
opio, que algunos preparaban hirviendo en agua las
cápsulas machacadas junto con hachís; la
preparación resultante se mezclaba con tabaco y se
fumaba en pipas de bambú.
Hacia mediados de 1800, el número de adictos a
los opiáceos en China ya era de varios millones,
habiendo penetrado Europa en forma de tónicos y
llegando a América hacia 1900. Curiosamente,
fueron las mujeres de clase media quienes
constituyeron el mayor grupo.
Christopher Wren, un arquitecto inglés, fue
quien inyectó opio crudo dentro de una vena
incidida en la pata de un perro y notó el efecto
hipnótico; sin embargo, en 1665, Johan Sigis-
( 2 2 ( 3 ) -------------------------------------------------__________________A N e s t e s i a i n t r a v e n o s a )

mund Elsholtz (1623-1678) fracasó con el opio Se imaginaron diversos procedimientos para
endovenoso. recoger un opio de buena calidad: cuando las
Un poco después, Osler (1849-1919) lo llamó cápsulas empiezan a madurar, algunos productores
"el remedio de Dios". Pero los hombres se las abren al caer la tarde o al anochecer; la mayoría
encargarían después de que este remedio de Dios se de las veces hacen esto de dos a cuatro semanas
convirtiera en instrumento del diablo, pues todo sale después de la floración, que en China tiene lugar en
perfecto de las manos del Creador, pero todo puede febrero. Al recogerlo a la mañana siguiente a la
deformarse en las manos del hombre. operación, el jugo lácteo ha perdido su aspecto
Las drogas están en la naturaleza como la lechoso y, debido a la oxidación, se ha vuelto
escultura dentro de la piedra: el sabio las arranca pardusco. Cada cápsula da entre 15 y 20 mg de
para bien de sus semejantes pero, a veces, son opio, excepcionalmente 60 mg, y la morfina
devorados por su propia obra. extraída del opio corresponde aproximadamente al
Sabemos que el opio es el jugo obtenido por 10% del peso. Algunos cultivadores, después de
incisión de las cápsulas inmaduras de cierta haber cortado de un solo golpe la cápsula, recogen
adormidera Papaver somniferum; la incisión tiene el jugo lechoso sobre el dedo; otros emplean
como consecuencia una evaporación instantánea. equipos, de dos personas, generalmente mujeres:
La mayoría de las variedades alcanzan una una procede a hacer varias incisiones y la otra
altura de 90 cm a 1,2 m y poseen hojas anchas recoge en un vaso lo que ha rezumado y empezado
sinuosas, dentadas y abrazadoras; con flores grandes a secarse. La recolección así es mejor, pero el costo
y coloridas de unos 10 a 12 cm, de largo pedúnculo, es más elevado. Algunos cultivadores recogen el
erguido cuando están abiertas y fruto capsular casi opio sobre algodón. Se ha constatado expe-
esférico, pueden ser únicas o dobles; los pétalos son rimentalmente que el opio recogido después de la
simples o con flecos y su color, blanco, rosado, primera incisión contiene más morfina que el que se
rojo, púrpura o violeta. obtiene tras un segundo corte, y más aun que tras un
Además del opio, es decir, el jugo de la planta, tercero; a pesar de esto, las semillas prosiguen su
algunos países autorizan el uso de la planta entera o maduración mucho después de la incisión.
de algunas de sus partes: así, Semen papaveris en Son necesarias 500 toneladas anuales de opio
Alemania y en Rusia, Fo- liumpapaveris en España sólo para el consumo farmacéutico mundial.
y Portugal, y Fructus papaveris maturus en Portugal El uso de la planta como narcótico fue esti-
(figura 6-1). mulado por los mercaderes holandeses, que ex-
Papaver somniferum tiene muchas variedades y tendieron el cultivo de la amapola desde India hasta
algunas de ellas se encuentran hasta en el círculo Java y abrieron un enorme mercado en China
ártico, en Noruega. El periodo de crecimiento va de (figura 6-2). Hacia finales del primer tercio del
120 a 140 días, las cápsulas pueden ser redondas, siglo XIX, China exportaba mucho, particularmente
alargadas o delgadas, pequeñas o gruesas, y cuelgan a Inglaterra (porcelanas, sedas, jades.
verticalmente o reposan horizontalmente; algunas
terminan en punta, otras tienen la extremidad
aplanada. Al igual que el color de las hojas varía,
las semillas pueden ser azules, blancas o negras.
Cuando están próximas a la maduración, las
cápsulas de Papaver somniferum se llaman Papaver
o adormidera. Un obrero hábil puede cortar hasta
2.000 plantas de opio mediante incisión en sólo 12
horas; la operación se efectúa con la punta de un
cuchillo encorvado, de una pequeña cuchilla, de
pinzas redondeadas, o aun de siete hojas dispuestas
de modo que se practiquen entalladuras paralelas. El
líquido lechoso, mantenido en la cápsula por una
fuerte presión hidrostática, se derrama por la
entalladura y se endurece por la evaporación.

i aMf.TWdSi Recolección del producto de!

fruto de la amapola.

3
 { Historia de las sustancias tipo morfina )
Mercado del opio en Asia.
Figura 6-2
muebles, té, etc.); en cambio, se negaba a abrir su
mercado a los productos occidentales; pagaba, pues,
en moneda de plata el opio de Bengala
proporcionado por los ingleses, ya que el cultivo de
la adormidera sólo empezaba a desarrollarse en
China. El contrabando era floreciente.
En 1839, un alto funcionario denunció a su
emperador los estragos de la droga; se suspendió el
tráfico del opio y de 1840 a 1842 Gran Bretaña
intervino militarmente en China hasta legalizar la
importación de productos occidentales a este país.
La guerra del opio terminó con la apertura al
comercio inglés de Cantón, Amoy, Shan- gay, Ning-
Po, Fu-Cheu, así como con la cesión a Gran Bretaña
de la isla de Hong Kong y de los islotes cercanos. El
tratado de T'ien Tsin, en 1860, reglamentó
eficazmente el tráfico del opio.
El 20 de septiembre de 1906, un edicto prohibió
finalmente en China la creación de nuevas
plantaciones de adormidera y fumar el opio.
En 1906 tuvo lugar una conferencia inter-
nacional sobre el opio en Shangai rindiendo
homenaje a China, que había acometido la eli-
minación de la producción y del consumo del opio
en el interior de sus fronteras, e hizo un
llamamiento sin mucho éxito a los otros países para
que actuaran del mismo modo.
En 1909, una conferencia internacional con-
vocada a instancias del presidente de Estados
Unidos, Theodore Roosevelt, recomendó la
adopción de nuevas y más estrictas medidas, y diez
años más tarde la Liga de las Naciones establecía el
primero de una serie de tratados destinados a la
supresión de todos los usos no médicos del opio.
Infortunadamente, aún no es de sorprender la
existencia de exportadores del opio crudo
4
<hd
en las inaccesibles fronteras entre Birmania, China y
Tailandia, en el llamado "triángulo de oro", mercado
realizado con la aprobación de poderosos señores
chinos.
Desde 1820 hasta 1910, Londres había sido una
de las capitales del opio y en 1913 en Tolón
(Francia), se contaron 963 fumadores de opio.
Conviene citar el tratado firmado en 1911 entre
China e Inglaterra que estipulaba el fin de la
importación de opio y del cultivo de la adormidera
en China, el 31 de diciembre de 1917, las
convenciones sobre el opio de 1912 y de 1919, y el
proyecto de ley Harrison adoptado en los Estados
Unidos sobre el control estricto de todos los
narcóticos.
Vale la pena destacar la biografía de Frede-
ricus Wilhelmus Adamus Serturner, nacido el 19 de
junio de 1783, quien fue farmacéutico en Neuhaus
cerca de Paderborn en el norte de Alemania; se
interesó muy particularmente por el opio para
descubrir sus principios activos y conseguir una
posología precisa. Sólo dos años después de
terminar su aprendizaje, Serturner hizo llegar a
Erfurt, a Johann Bartholomaus Trommsdorff, sus
memorias relativas a los conocimientos sobre el
opio.
Esas memorias estaban destinadas al Diario de
la Farmacia e iban acompañadas de la relación de
57 estudios hechos por Serturner antes de dejar
Paderborn. Uno de estos concernía al aislamiento de
lo que más tarde se llamaría morfina y tenía por
título: "Especificidad del ácido puro del opio y
estudio químico del opio en relación con una
sustancia recientemente aislada".
Serturner hablaba de "un principio susceptible
de provocar el sueño": se trataba de la morfina, una
de las armas más importantes del arsenal médico.
Trató de explicar que se debería utilizar con
precaución pues no se limitaba a hacer cesar el
dolor y a provocar el sueño, sino que ejercía efectos
secundarios graves y podía ser causa de
intoxicación, pero sus contemporáneos no lo
escucharon. Serturner murió el 20 de febrero de
1842.
Desde principios del siglo XIX, se fueron
sucediendo los descubrimientos de los alcaloides:
narcotina, emetina, estricnina, brucina, colchicina,
quinina, cafeína, nicotina, atropina, etc. Son muchas
las dificultades halladas por los químicos
farmacéuticos deseosos de obtener un alcaloide; en
la mayoría de los vegetales, el principio esencial va
acompañado de alcaloides secundarios y el opio,
por ejemplo, contiene, por lo menos, 25 de ellos. El
( 2 2 2 } .......................................(
papel que estos alcaloides iban a desempeñar en
terapéutica estimuló la creación de grandes
industrias farmacéuticas. Con la invención de la
jeringa por Pravaz, en 1853, y la aguja hueca por
Woods, el uso de la morfina se facilitó mucho más,
pues permitieron medir las cantidades aplicadas y
ofrecer, por lo tanto, una mayor seguridad.
Claude Bernard, en 1869, fue probablemente el
primero en investigar el uso de la morfina para
premedicación y ésta fue utilizada en inyección
subcutánea.
En 1900, la anestesia con morfina (70 mg) y
escopolamina fue descrita por Schneiderlein. Esta
técnica ocasionó, sin embargo, muchas muertes y
fue abandonada después de unos pocos años.
A principios del siglo XX se introdujeron
diversos derivados de la morfina, entre ellos el
papaveretum, por Sahli en 1909. La hidromor- fona
se introdujo en 1926, seguida por la mepe- ridina en
1938.
El primer opiáceo verdaderamente antagonista
fue el clorhidrato de nalorfina, presentado en 1951,
el cual dio la oportunidad al aneste- siólogo de
revertir la depresión asociada con el uso de los
analgésicos opiáceos.
Los analgésicos opiáceos desaparecieron
prácticamente y casi en forma completa de las salas
de cirugía hacia 1947, cuando Neff, Rayer y
Percales describieron una nueva técnica anestésica
utilizando óxido nitroso, oxígeno y peti- dina
intravenosa (técnica de Liverpool).
Desde 1950 los analgésicos se utilizaron
ampliamente como parte de una técnica anestésica
balanceada con un agente inductor, un relajante
muscular y un suplemento analgésico, para
conseguir la tríada de Gray: sueño, analgesia y
relajación muscular.
En Bélgica el interés sobre los analgésicos
narcóticos se inició en 1953 y fue muy estimulado
por el descubrimiento de la dextro- moramida,
varias veces más potente que los analgésicos
disponibles por la época.
Luego vino la fenoperidina, sintetizada en 1960,
de potencia farmacológica similar a la morfina y
primer derivado de la 4 amino-pipe- ridina entre los
analgésicos narcóticos.
En 1959, dos anestesiólogos belgas, De Castro y
Mundeleer, describieron la técnica de
neuroleptoanalgesia mediante la combinación de un
agente neuroléptico y un analgésico, obteniendo un
estado de analgesia, sedación motriz e indiferencia
psíquica. Este estado fue
ANESTESIATÑTRAVEÑOSA ^
descrito por los psiquiatras franceses como mi-
neralización.
En 1960 fue sintetizado el fentanilo, de una
potencia muy superior a la morfina (considerado
hoy como el patrón de las supermorfinas), el cual
vino a reemplazar a todos los anteriores en las
técnicas de anestesia intravenosa, como la descrita
por Lowenstein con morfina, pero la cual
ocasionaba serias hipotensiones, reacciones
alérgicas y prolongada depresión respiratoria.
En 1955 se sintetizó la dextromoramida y en
1957 la fenoperidina, con la cual nace, en 1958, la
neuroleptoanalgesia combinarla con el haloperidol,
una butirofenona sintetizada ese año. Con esta
técnica se obtuvo una acción tálamo-reticular con
bloqueo analgésico y neu- rolepsia, es decir,
sedación motriz e indiferencia psíquica, con
atenuación de los principales reflejos
neurovegetativos. Esta técnica ha sido más
difundida en los países anglosajones y aquéllos de
raigambre latina.
En 1961 se sintetizó el fentanilo y se cambió la
neuroleptoanalgesia I por la neuroleptoanalgesia II,
mediante el uso de este medicamento combinado
con un nuevo neuroléptico, el dehi-
drobenzoperidol.
La bezitramida (1961) fue el resultado de la
búsqueda de una mejor morfina para el tratamiento
del dolor crónico intenso.
Entre 1974 y 1976 se desarrollaron varios
analgésicos análogos del fentanilo pero con di-
ferentes características de potencia, duración y
seguridad. En 1974 se presentaron el carfenta- nilo
y el sufentanilo, en 1975 el lofentanilo y en 1976 el
alfentanilo.
En la década del 90 se sintetizaron super-
morfinas con acción de corta duración, como el
trefentanilo, el mirfentanilo, el rapifentanilo y el
remifentanilo. Este último es el de mayor relevancia
por su eliminación mediante enzimas plasmáticas y
tisulares; ofrece, además de una acción de corta
duración, menor riesgo de depresión respiratoria
tardía.
Además de éstos, se han sintetizado agonistas,
antagonistas-agonistas y agonistas puros, sobre los
cuales me referiré en otro capítulo. Es claro que la
investigación en la búsqueda de analgésicos más
potentes también se dirige a conseguir acciones más
específicas con menor toxicidad; si hay más
especificidad, hay menos efectos colaterales, e
igualmente, al disminuir la toxicidad, se incrementa
el margen de seguridad.
5
 -f Historia de las sustancias tipo morfina ) <223)

Puesto que la experiencia ha demostrado que las
necesidades analgésicas no son necesariamente las
mismas para los diferentes usos clínicos, entonces
se intenta desarrollar nuevos analgésicos con el
objeto de suplir necesidades
específicas. Sería, entonces, posible prescribir el
analgésico especial, por ejemplo, para el dolor
postoperatorio, para el tratamiento del dolor crónico
intenso o para diferentes intervenciones quirúrgicas.

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