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MDULO I
CAPTULO
1
Introduo
INTRODUO
A farmacologia pode ser definida como o estudo das
substncias que interagem com sistemas vivos por meio de
processos qumicos, particularmente mediante sua ligao a
molculas reguladoras e ativao ou inibio dos processos
orgnicos normais. Essas substncias podem ser compostos
qumicos administrados com a finalidade de obter um efeito
teraputico benfico sobre algum processo no paciente, ou
pelos seus efeitos txicos sobre processos reguladores em
parasitas que infectam o paciente. Essas aplicaes
teraputicas deliberadas podem ser consideradas como o
papel fundamental da farmacologia mdica, que
freqentemente definida como a cincia das substncias
utilizadas na profilaxia, diagnstico e tratamento das doenas.
agonistas
antagonistas
Curva dose-resposta
eficcia
potncia
Absoro
vias de administrao
permeao*
Distribuio
Biotransformao
Fase I
Fase II
Excreo
*A permeao consiste na passagem da droga atravs das membranas
biolgicas. Ocorre segundo: (1) difuso aquosa; (2) difuso lipdica; (3)
transportadores especiais e (4) endocitose e exocitose.
Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
Farmacodinmica
INTRODUO
A farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos
efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus
mecanismos de ao. Como mencionado, so, grosso modo,
as aes da droga sobre o organismo. Neste captulo,
trataremos dos receptores, das interaes das drogas com os
receptores e da interpretao dessa interao por meio das
curvas dose-resposta.
RECEPTORES
Um conceito fundamental em farmacologia que, para se
iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos
combina-se com alguma estrutura molecular na superfcie ou
no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada
receptor. A combinao do frmaco com o receptor resulta
em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam
uma srie de eventos que levam a uma resposta. Isso tambm
vlido para substncias endgenas como hormnios e
neurotransmissores. Assume-se que todos os receptores aos
quais as drogas se combinam existam para atuar como
receptores para substncias endgenas. por isso que a
descoberta de um receptor para determinado frmaco leva
busca da substncia endgena que utiliza estes receptores.
Em 1973, descobriu-se que drogas opiides como a
morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa
descoberta levou busca da substncia endgena, cuja funo
fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em
1975, identificaram-se peptdeos endgenos com atividade
semelhante da morfina. Hoje, sabe-se de uma famlia de
peptdeos que so denominados encefalinas ou endorfinas. A
morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias.
FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL
Receptores so macromolculas (protenas, em sua maioria)
presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com
os frmacos de maneira relativamente especfica. Isto ,
frmacos interagem apenas com alguns receptores e viceversa. A placa terminal de uma fibra muscular esqueltica,
por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores
com afinidade para o neurotransmissor acetilcolina.
Farmacologia I UNIRIO
LIGAES QUMICAS
Os frmacos combinam-se com os receptores de vrias
formas e diversos tipos de ligaes qumicas participam na
formao inicial do complexo frmaco-receptor. Entre elas,
ligaes covalentes, inicas, de pontes de hidrognio e van
der Waals.
A ligao covalente forte e estvel. responsvel pela
estabilidade na maioria das molculas orgnicas.
irreversvel temperatura corporal e s pode ser desfeita com
muita energia ou na presena de um agente cataltico, como
uma enzima. Esto presentes em ligaes de certos frmacos
anticancergenos e quelantes.
A ligao inica resulta da atrao eletrosttica que ocorre
entre ons de cargas opostas. A fora dessa ligao bem
menor que a da ligao covalente. A maioria dos receptores
macromoleculares apresenta vrios grupamentos que se
ionizam e interagem com frmacos ionizados.
A ligao de pontes de hidrognio muito positiva,
podendo se ligar a um tomo fortemente negativo e, ainda
assim, aceitar mais um eltron de outro tomo doador
eletronegativo como o nitrognio ou oxignio. Forma-se,
assim, uma ponte com esses tomos doadores. So foras
fracas mas, se muitas, podem estabelecer uma reao estvel
embora reversvel entre o frmaco e o receptor. Parece
desempenhar um papel importante na definio da
seletividade e especificidade das ligaes frmaco-receptor.
As foras de van der Waals so muito fracas, mas
parecem ser importantes na determinao da especificidade
frmaco-receptor.
Inicialmente, o frmaco forma ligaes inicas com o
receptor que conferem certa estabilidade ao complexo. Essa
ligao reforada por ligaes do tipo van der Waals e
pontes de hidrognio antes que ocorra uma ativao
significativa do receptor. A no ser que tenham sido formadas
ligaes covalentes, o complexo frmaco-receptor dissociase. Neste momento, a ao do frmaco cessa.
INTERAES FRMACO-RECEPTOR
Uma substncia qumica semelhante acetilcolina pode ser
quimicamente atrada ao receptor da mesma forma que a
100
agonista integral
ambos agonistas
agonista parcial
EC50
EC50
EC50
log [agonista]
Resposta (% max.)
Resposta (% max.)
Farmacologia I UNIRIO
100
50
EC50
EC50
EC50
log [agonista]
Resposta (% max.)
A: agonista isolado;
B: agonista em presena de antagonista reversvel;
C: agonista em presena de mais antagonista irreversvel.
100
agonista
Ativao
Constitutiva
agonista inverso
log [agonista]
Farmacologia I UNIRIO
Resposta (% max.)
100
agonista integral
agonista
+
antagonista
irreversvel
EC50
EC50
EC50
log [agonista]
Resposta (% max.)
FARMACODINMICA CLNICA
100
agonista isolado
agonista
+
antagonista no
competitivo
EC50
log [agonista]
ANTAGONISTAS
Competitivos
Reversveis
(s afetam a potncia)
Irreversveis
(afetam potncia e eficcia)
No-Competitivos
(s afetam a eficcia)
Farmacologia I UNIRIO
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilmans The
Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The
McGraw-Hill Companies, Inc, 1996.
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
3
Absoro
INTRODUO
Neste captulo, trataremos da absoro e dos fatores que a
afetam. Os demais princpios da farmacocintica sero
tratados nos captulos seguintes. Vale lembrar que a
farmacocintica descreve as relaes entre a administrao de
um frmaco, o tempo de distribuio, sua concentrao
obtida nas diferentes regies do corpo e sua posterior
eliminao.
Esses princpios bsicos da farmacocintica absoro,
distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem
do frmaco atravs de membranas. Os mecanismos
envolvidos na passagem do frmaco e as caractersticas
fsico-qumicas das molculas e membranas iro influenciar
todos esses processos. A membrana plasmtica representa a
barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte
de frmacos.
ABSORO
Absoro a ida de um frmaco desde seu local de
administrao at a corrente sangnea. Portanto,
importante para todas as vias de administrao (menos a
venosa e a arterial). H casos, como na inalao de um
broncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no
necessria para a ao do frmaco. Na maioria dos casos, no
entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar
o seu local de ao. A velocidade e a eficincia da absoro
dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por
exemplo, a absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do
frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode
ocorrer absoro apenas parcial, o que diminui sua
biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a
circulao).
FATORES QUE ALTERAM A ABSORO
Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos
frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo na
forma ionizada e no-ionizada. Geralmente, a forma noionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o que
no acontece com a forma ionizada.
H+ + A-
H+ + B
Farmacologia I UNIRIO
MODALIDADES DE ABSORO
BIODISPONIBILIDADE
BIOEQUIVALNCIA
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Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
costumam ser administrados por via retal sob a forma de
supositrios com bases que variam de manteiga de cacau a
derivados de polietileno. O principal fator determinante da
extenso de absoro por esta via o intervalo entre a
aplicao e a evacuao. A administrao prvia de um clister
(injeo de gua ou lquido medicamentoso no reto) pode
melhorar a absoro.
Adequa-se a pacientes que no so capazes ou no
querem tolerar a medicao oral, tratando-se de uma
alternativa administrao parenteral ([gr. para, ao lado +
enteron, intestinal], que se efetua por uma via que no a
digestiva; tambm chamada injetvel embora muitos
considerem apenas as intravenosa e intra-arterial).
Intravenosa
a via parenteral mais comum, sendo usada para frmacos
de difcil absoro por via oral ou que so destrudos pelo
trato gastrintestinal (p. ex., insulina). O frmaco no sofre o
metabolismo de primeira passagem no fgado, permitindo,
portanto, um grau mximo de controle quanto aos nveis
circulantes do frmaco. A administrao via intravenosa do
frmaco , dessa forma, indicada quando h a necessidade de
um controle cuidadoso da concentrao do frmaco no
sangue. Uma administrao intravenosa lenta do frmaco
evita concentraes transitrias excessivamente elevadas e
minimiza uma precipitao sbita de frmacos insolveis,
reduzindo a formao de mbolos. til em casos de
frmacos com estreito ndice teraputico (ver Quadro 2.2)
pois uma infuso venosa lenta e contnua propicia
concentraes sangneas controladas e persistentes.
especialmente adequada para frmacos de meia-vida curta
(ver Cap. 7).
Certas solues irritantes s podem ser administradas
desta maneira porque as paredes dos vasos so relativamente
insensveis. Alm disso, a injeo lenta do frmaco faz com
que ele seja bastante difundido pelo sangue.
Assim como existem vantagens no uso desta via, h,
tambm, inconvenientes. Os frmacos no podem ser
removidos por manobras como provocao de vmitos ou
ligao a carvo ativado. Tambm pode introduzir bactrias
por contaminao ou causar hemlise ou outras reaes
devido alta velocidade de chegada do frmaco no plasma e
tecidos. Dessa forma, a velocidade de infuso deve ser
cuidadosamente controlada. Podem ser atingidas altas
concentraes de frmacos nos tecidos, resultando em
reaes desfavorveis pois no existe recuperao depois que
o frmaco injetado.
As injees intravenosas repetidas dependem da
capacidade de se manter uma veia prvia. Frmacos presentes
em veculo oleoso e aqueles que precipitam os componentes
do sangue ou lisam os eritrcitos no devem ser
administrados intravenosamente. De maneira geral, a injeo
intravenosa deve ser feita lentamente e com monitorizao
constante das respostas do paciente.
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Intra-arterial
usada especialmente na administrao de agentes
antineoplsicos. O local de injeo costuma ser uma pequena
arterola com fluxo sangneo relativamente lento e situada
prxima ao tumor. possvel atingir concentraes elevadas
do frmaco no rgo alvo, minimizando a exposio corporal
total. A injeo intra-arterial requer grande cuidado e deve ser
reservada para os especialistas.
Intramuscular
O msculo estriado dotado de elevada vascularizao,
sendo, em contrapartida, no muito inervado por fibras
sensitivas. Estas duas caractersticas conferem-lhe facilidade
na absoro medicamentosa e, simultaneamente, uma
possibilidade de administrao menos dolorosa para frmacos
irritantes. Contudo, algumas injees intramusculares so
dolorosas, pelo que freqente incluir na sua frmula
anestsicos locais que sejam conservantes ao mesmo tempo
(p. ex., lcool benzlico). Alm disso, a dor concomitante ou
subseqente injeo no depende exclusivamente das
caractersticas fsico-qumicas da frmula, mas pode estar
ligada ao do prprio frmaco. A penicilina, por exemplo,
dolorosa, ao contrrio da estreptomicina, embora o pH e
tonicidade da soluo sejam muito prximos dos valores
ideais.
Pelo fato de possuir uma ao rpida, esta via utilizada
em quadros de reao anafiltica, mediante administrao
intramuscular de betametazona ou dexametasona, como
conduta emergencial.
As injees intramusculares so contra-indicadas em
pacientes com mecanismo de coagulao prejudicados,
doena vascular perifrica oclusiva, edema e choque. Alm de
no serem administrado em locais inflamados, edemaciados,
irritados ou ainda em locais com manchas de nascena, tecido
cicatrizado ou outras leses.
As preparaes para administrao intramuscular podem
apresentar-se sob a forma de solues aquosas, oleosas ou
suspenses.
Solues aquosas. So, em geral, isotnicas ao soro
sangneo. Contudo, pequenos desvios so permitidos no
sentido da hipotonia e, em alguns casos, at aconselhvel
uma ligeira hipertonicidade, uma vez que provoca um leve
derrame local dos fludos tissulares, o que pode originar uma
absoro uniforme.
Solues oleosas. Solues cujo veculo no a gua
embora no seja necessariamente um leo. Trata-se de
compostos que, embora anidros, conseguem se misturar
gua. So exemplos, alguns lcoois como os glicis (p. ex.,
etileno glicol) que, de um modo geral, apresentam elevada
viscosidade (podem ser dolorosos).
A absoro do frmaco mais rpida se o solvente
escolhido for miscvel com a gua. com base neste princpio
que se fundamenta o emprego de formas medicamentosas de
ao prolongada destinadas via intramuscular. Com efeito,
se um frmaco insolvel em gua se dissolver num veculo
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Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
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Pulmonar
REABSORO NTERO-HEPTICA
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Farmacologia I UNIRIO
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CAPTULO
4
Distribuio
INTRODUO
A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona
reversivelmente a corrente circulatria, passando para o
interstcio e/ou interior das clulas. Depende do fluxo
sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas
qumicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau
de ligao do frmaco a protenas plasmticas e teciduais.
Fluxo sangneo. Varia de rgo para rgo. maior, por
exemplo, no crebro, fgado e rins, e menor no tecido
adiposo.
Permeabilidade capilar. No crebro, a estrutura do capilar
contnua, no havendo fendas. Portanto, para ultrapassar a
barreira hematoenceflica, os frmacos precisam transpor as
clulas endoteliais dos capilares do sistema nervoso central
(SNC), ou serem transportados de modo ativo. Por exemplo,
um carregador de aminocidos neutros transporta levodopa
para o crebro.
J frmacos lipossolveis penetram facilmente no SNC,
mesmo na ausncia de fendas entre as clulas endoteliais
adjacentes. Isso ocorre devido ao carter lipoflico da
membrana celular.
Ligao de frmacos a protenas. No plasma, em
concentraes teraputicas, muitos frmacos encontram-se,
principalmente, na forma ligada a protenas. A frao noligada constitui a forma farmacologicamente ativa. A ligao
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
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CAPTULO
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Biotransformao
INTRODUO
Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas
polares, so facilmente eliminados pelos rins (ver Cap. 6).
Entretanto, os frmacos em sua forma ativa tendem a ser
lipoflicos, a permanecerem no ionizados e, com freqncia,
ligados a protenas. Substncias com essas caractersticas so
dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo
alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga
o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos, como o
tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no fosse sua
converso metablica em compostos hidrossolveis. Assim,
muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer
transformaes qumicas.
METABOLISMO
As biotransformaes dos frmacos constituem processos
complexos de interao entre frmaco e organismo que
ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao
renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de
metabolizar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido
no metabolismo. Outros tecidos que apresentam atividade
metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele,
rins e plasma sangneo. O metabolismo envolve,
basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas
como reaes de fase I e fase II.
Essas reaes ocorrem principalmente por meio de
enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.)
agranular heptico. Como os frmacos hidrossolveis
demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de
sistemas de transporte especficos o metabolismo heptico
mais importante para frmacos lipossolveis. At porque,
como dito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados
pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas
enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.s
se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar,
durante a homogeneizao, formam-se vesculas chamadas
microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais
importante no metabolismo de frmacos faz parte do sistema
citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um
grupamento heme (como os citocromos da cadeia
respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa
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Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
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6
Excreo
INTRODUO
Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou, como
visto no captulo 5, convertidos em metablitos. Os rgos
excretrios (com exceo dos pulmes) eliminam substncias
polares com mais facilidade.
A via excretria mais importante a renal, por meio da
urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, os
pulmes, o leite etc.
Farmacologia I UNIRIO
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CAPTULO
Farmacocintica Clnica
INTRODUO
Uma hiptese fundamental da farmacocintica clnica que
existe uma relao entre os efeitos farmacolgicos de um
frmaco e a concentrao acessvel desse frmaco (no sangue
ou plasma). As diferentes variveis fisiolgicas e
fisiopatolgicas que determinam o ajuste de dosagem em
pacientes individuais muitas vezes acontecem em funo de
parmetros farmacocinticos.
Os quatro parmetros farmacocinticos mais importantes
so: depurao (uma medida de eficincia do organismo em
eliminar um frmaco); volume de distribuio (uma medida
do espao aparente para conter o frmaco do corpo);
biodisponibilidade (frao do frmaco inalterado a atingir a
circulao sistmica. Ver Cap. 3) e meia-vida de eliminao
(uma medida da velocidade de remoo do frmaco do
organismo).
DEPURAO (ou clearance)
Assumindo uma biodisponibilidade completa, o estado de
equilbrio ser atingido quando a velocidade de eliminao
do frmaco igualar sua velocidade de administrao.
Assim, se um desejado estado de equilbrio dinmico
conhecido, a velocidade de depurao do frmaco pelo
paciente determinar a velocidade com que o frmaco deve
ser administrado. um conceito muito til porque seu valor
para um determinado frmaco usualmente constante nos
limites de concentrao utilizados clinicamente. Isto , a
eliminao no , normalmente, passvel de saturao e a taxa
de eliminao de uma droga diretamente proporcional sua
concentrao.
Esse tipo de eliminao denominado eliminao de
primeira ordem. Isso acontece porque os mecanismos de
eliminao do frmaco no esto saturados. Quando os
mecanismos de eliminao saturam (p. ex., etanol e aspirina),
a cintica torna-se uma cintica de saturao (tambm
chamada de ordem zero). Ou seja, a droga removida numa
velocidade constante, que independe da concentrao
plasmtica. Com isso, se a dose administrada superar a
capacidade de eliminao, no ser possvel alcanar um
estado de equilbrio dinmico: a concentrao continuar
aumentando enquanto continuar a administrao da droga.
Clearance (CL) de um frmaco, de modo simples, a
VOLUME DE DISTRIBUIO
Volume o outro parmetro fundamental quando se considera
processos de distribuio de frmacos. O volume de
distribuio (Vd) relaciona a quantidade total de frmaco no
corpo (Q) com a concentrao do frmaco (C p) no plasma (ou
no fluido medido). Esse volume no se refere a um volume
fisiolgico identificado, mas meramente ao volume de fluido
que seria necessrio para armazenar todo o frmaco contido
no corpo na mesma concentrao presente no plasma.
Quadro 7.2 Equao de Volume de Distribuio
Q
Vd
Cp
Farmacologia I UNIRIO
MEIA-VIDA
o tempo necessrio para a concentrao de determinado
frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t )
um parmetro derivado da depurao e do volume de
distribuio e varia em funo deles, como na equao:
Quadro 7.3 Equao de Meia-Vida
t =
0,7* x Vd
CL
19
Quadro 7.4 Evoluo para um Estado de Equilbrio (baseado em doses de 100 mg)
1 Dose:
100 mg
0 mg +
2 Dose:
100 mg
1 t
50 mg +
3 Dose:
100 mg
2 t
75 mg +
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
4 Dose:
100 mg
3 t
87,5 mg +
4 t
93,75 mg ...
Farmacologia I UNIRIO
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MDULO II
CAPTULO
Sistema Nervoso
Autnomo
INTRODUO
O sistema nervoso pode ser analisado segundo duas
importantes divises: (1) diviso anatmica e (2) diviso
funcional. Para o estudo da Farmacologia I, focaremos a
diviso funcional. Mais precisamente, o componente eferente
do Sistema Nervoso Visceral, tambm chamado Sistema
Nervoso Autnomo. Interessa-nos, particularmente, a
fisiologia de seus componentes simptico e parassimptico.
DIVISES DO SISTEMA NERVOSO
Baseada em Critrios Anatmicos. Quanto aos critrios
anatmicos, a diviso desses sistemas se baseia na sua
localizao em relao ao esqueleto axial (cavidade craniana
e canal vertebral). O sistema nervoso central est dentro e o
perifrico, fora. Contudo, h excees como gnglios dentro
do esqueleto axial. Alm disso, os nervos e suas razes
devem, obviamente, penetrar no esqueleto axial para fazer
conexo com o sistema nervoso central.
Quadro 8.1 Diviso Anatmica
Sistema
Nervoso
Central
Sistema
Nervoso
Perifrico
encfalo
medula espinhal
nervos
gnglios
terminaes nervosas
Farmacologia I UNIRIO
Sistema
Nervoso
Somtico
aferente
Sistema
Nervoso
Visceral
aferente
eferente
eferente
(ou S.N.
autnomo)
simptico
parassimptico
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Farmacologia I UNIRIO
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Neurotransmissor
Acetilcolina
Noradrenalina*
rea de Ao
Todos os neurnios prganglionares
Neurnios parassimpticos
ps-ganglionares
Medula das adrenais
Nervos somticos
Neurnios simpticos psganglionares
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
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Agonistas Adrenrgicos
INTRODUO
Neurnios adrenrgicos liberam noradrenalina como
neurotransmissor e so encontrados tanto no sistema nervoso
central como no sistema perifrico simptico, onde fazem a
associao entre gnglios e rgos efetuadores. Os agonistas
adrenrgicos atuam em receptores que so estimulados por
adrenalina ou noradrenalina. Logo, agonistas adrenrgicos
so frmacos que, direta ou indiretamente, estimulam o
adrenorreceptor e mimetizam os efeitos simpticos.
Alm disso, em resposta a uma variedade de estmulos
como estresse, a medula da supra-renal libera adrenalina, que
transportada pelo sangue at os tecidos-alvo em outras
palavras, a adrenalina tambm atua como hormnio. Assim,
de se esperar que drogas que imitam as aes da adrenalina
ou noradrenalina drogas simpaticomimticas apresentem
ampla gama de efeitos.
O sistema simptico, freqentemente, tem seus
constituintes ativados ao mesmo tempo como uma unidade
completa. Esse fenmeno recebe o nome de descarga em
massa. Isso ocorre quando o hipotlamo ativado por susto,
medo ou dor severa. O resultado uma ampla reao em todo
o corpo chamada de resposta de alarme. So caractersticas
da descarga em massa:
1. Aumento da presso arterial;
2. Aumento do fluxo sangneo para os msculos ativos
concomitante com a diminuio do fluxo para rgos tais
como trato gastrintestinal e rins;
3. Aumento do metabolismo celular corporal;
4. Aumento da concentrao de glicose no sangue;
5. Aumento da gliclise no fgado e nos msculos;
6. Aumento da fora muscular;
7. Aumento da atividade mental;
8. Aumento da velocidade de coagulao do sangue.
hidroxilao
Tirosina
DOPA
descarboxilao
DOPA
Dopamina
Transporte da dopamina para as vesculas
hidroxilao
Dopamina
Noradrenalina
metilao
Adrenalina
24
Farmacologia I UNIRIO
Quadro 9.1 Receptores Adrenrgicos / Efeitos
Receptor alfa
Vasoconstrio
Dilatao da ris
Relaxamento intestinal
Contrao dos
esfncteres intestinais
Contrao pilomotora
Contrao do esfncter
da bexiga
Receptor beta
Taquicardia (1)
Aumento da fora do
miocrdio (1)
Vasodilatao (2)
Broncodilatao (2)
Relaxamento intestinal
(2)
Relaxamento do tero
(2)
Relaxamento da parede
da bexiga (2)
Termognese (2)
Glicogenlise (2)
Liplise (3)
A Importncia das Medulas Adrenais na Funo do
Sistema Nervoso Simptico. Adrenalina e noradrenalina,
quase sempre, so liberadas pelas medulas das adrenais ao
mesmo tempo que os diferentes rgos so estimulados
diretamente pela ativao simptica generalizada. Portanto, os
rgos so, na verdade, estimulados pelos dois modos
simultaneamente. Esses dois modos de estimulao
adrenrgica apiam-se mutuamente e, na maioria dos casos,
podem substituir um ao outro (por ex., na destruio das vias
simpticas ou perda das medulas adrenais).
Outra importncia das medulas adrenais a capacidade da
adrenalina e noradrenalina estimularem estruturas do corpo
que no so inervadas diretamente por fibras simpticas.
I. CATECOLAMINAS
ADRENALINA
Natureza. Catecolamina de ao direta.
Fisiologia. sintetizada na medula adrenal pela metilao da
noradrenalina. Age tanto em receptores quanto . No
sistema vascular, os efeitos (vasoconstrio) predominam
com doses altas. Contrai as arterolas da pele e vsceras (efeito
Farmacologia I UNIRIO
1), e o resultado um aumento de presso mais sistlico do
que diastlico. Com doses baixas, todavia, os efeitos
predominam na vasculatura (vasodilatao). Nas vias areas,
a adrenalina causa potente broncodilatao (2). No corao,
devido a suas aes nos receptores 1, a adrenalina tem
efeitos inotrpico e cronotrpico positivos (aumento da fora
e da velocidade de contrao, respectivamente). Dilata os
vasos do fgado e musculatura esqueltica (2). Apresenta
efeito hiperglicemiante em razo de estimular a glicogenlise
heptica e muscular (2). Causa um aumento na liberao de
glucagon (2) e diminuio na liberao de insulina (2). No
tecido adiposo, a adrenalina estimula a liplise (3).
metabolizada pela COMT e MAO.
Usos teraputicos. usada em broncoespasmos, glaucoma,
choque anafiltico e parada cardaca. No choque anafiltico,
a adrenalina constitui o agente de escolha devido vasta
prtica experimental e clnica com a droga na anafilaxia, e
por sua propriedade de ativar os receptores , 1 e 2, que
podem ser todos importantes para reverter o processo
fisiopatolgico subjacente anafilaxia. Alm disso, como
veremos no captulo 14 Anestsicos Locais, devido a seu
efeito vasoconstritor, usada em soluo com anestsicos
locais por diminuir o risco de efeitos sistmicos, bem como a
dosagem de anestsico necessria.
Efeitos adversos. Alteraes psquicas, hemorragia cerebral
por seus efeitos pressores, arritmias principalmente na
presena de digitlicos (ver Quadro 9.3) e edema pulmonar
devido hipertenso pulmonar.
Interaes. Efeitos aditivos em hipertireoidismo e uso de
cocana.
NORADRENALINA
Natureza. Catecolamina de ao direta.
Fisiologia. o neurotransmissor adrenrgico fisiolgico,
mas, na prtica, quando administrado em humanos, apresenta
ao -adrenrgica. Causa vasoconstrio generalizada e,
conseqentemente, aumento da presso sistlica e diastlica.
Devido ao reflexo barorreceptor, a presso cardaca
aumentada leva estimulao vagal reflexa e, com isso,
desenvolve-se bradicardia. O resultado final que a
noradrenalina, in vivo, mesmo possuindo ao inotrpica
positiva, no causa estimulao cardaca.
Usos
teraputicos.
Choque
(complexa
sndrome
cardiovascular aguda), hipotenso durante cirurgia.
Efeitos adversos. Semelhantes aos da adrenalina.
25
FENILEFRINA
Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao direta.
Fisiologia. um adrenrgico sinttico que se liga a receptores
, principalmente 1. Como no se trata de um derivado
cateclico, no metabolizada pela COMT e, por isso, possui
uma durao de ao maior que a adrenalina, com efeitos
semelhantes, mas mais fracos. um vasoconstritor que
Farmacologia I UNIRIO
26
METOXAMINA
Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao direta.
Fisiologia. Adrenrgico que, de forma semelhante
fenilefrina, se liga a receptores , principalmente 1. usada
para interromper episdios de taquicardia supraventricular
paroxstica e crises de hipotenso provocadas por halotano.
Efeitos adversos. Causa vmitos e crise hipertensiva.
ANFETAMINA
EFEDRINA
Dopamina
Dobutamina
Fenilefrina
Noradrenalina
Isoproterenol
Usos Teraputicos
broncoespasmo ( broncodilatadora)
parada cardaca
choque anafiltico
em soluo com anestsicos (causa
vasoconstrio)
glaucoma
choque
hipotenso durante cirurgias
emergncia cardaca
broncoespasmo
frmaco de escolha no tratamento de
choque
Insuficincia cardaca (aumenta o dbito
sem alterar a freqncia)
usado topicamente para provocar midrase
Efeitos Adversos*
hemorragia cerebral (devido a seus efeitos
pressores)
arritmias
edema pulmonar (causa hipertenso
pulmonar)
* Os efeitos adversos dos agonistas adrenrgicos constituem, basicamente, extenses de seus efeitos farmacolgicos no sistema cardiovascular e no sistema
nervoso central. Contudo, catecolaminas ou drogas como a fenilefrina raramente provocam toxicidade no SNC (ao contrrio de anfetaminas e cocana).
Farmacologia I UNIRIO
cutneas capazes de elaborar compostos semelhantes aos
cardenoldios
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th
ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology.
10 ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad.
pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002).
27
Farmacologia I UNIRIO
28
CAPTULO
10
Bloqueadores
Adrenrgicos
INTRODUO
Este captulo trata das drogas que antagonizam os agonistas
adrenrgicos e cujo principal efeito consiste em ocupar os
receptores ou fora do sistema nervoso central. So, por
isso, chamadas antagonistas ou bloqueadores de receptores
ou . A atividade adrenrgica pode ser bloqueada em vrios
pontos do processo estimulante simptico. Entre eles, temos:
1. Inibio da sntese e/ou do armazenamento da
noradrenalina nas terminaes nervosas. Um frmaco
conhecido por esse efeito a reserpina. Ela bloqueia a
capacidade de captao e armazenamento da dopamina
(precursor da noradrenalina) pelas vesculas transmissoras
aminrgicas do axoplasma pr-sinptico. Com isso, a MAO
pode metabolizar a prpria dopamina, bem como a
noradrenalina citoplasmtica. Dessa forma, ela diminui o
estoque de catecolaminas no neurnio pr-sinptico;
2. A liberao de noradrenalina pelas terminaes
nervosas simpticas pode ser bloqueada. Efeito que pode ser
causado pela guanetidina;
3. Os receptores simpticos podem ser bloqueados
especificamente. Dois frmacos que causam esse efeito so a
fenoxibenzamina e a fentolamina;
4. Os receptores tambm podem ser bloqueados
especificamente. O frmaco que bloqueia todos os receptores
o propranolol. Um que bloqueia somente os receptores 1,
por exemplo, o metoprolol;
5. H frmacos que bloqueiam a transmisso dos
impulsos nervosos atravs dos gnglios autonmicos. Um
exemplo importante no bloqueio das transmisses tanto
simpticas quanto parassimpticas o hexametnio.
I. BLOQUEADORES ALFA
Apresentam vigoroso efeito sobre a presso arterial. O sistema
simptico, normalmente, controla a presso arterial com aes
agonsticas sobre receptores e seu bloqueio causa
vasodilatao. Como conseqncia, temos taquicardia
barorreflexa em resposta queda de presso arterial
secundria vasodilatao.
Os antagonistas podem ser reversveis ou irreversveis.
Reversveis: fentolamina, tolazonine, labetalol e prazosin.
Irreversvel: fenoxibenzamina.
A durao de efeito de um antagonista reversvel est
associada meia-vida do frmaco e constante de dissociao
frmaco-receptor, enquanto que no caso de antagonismo
irreversvel, ele se manifesta por muito tempo aps o frmaco
ter desaparecido do plasma. No caso da fenoxibenzamina,
necessria a sntese de novos receptores, o que pode levar
dias.
Localizaes Tpicas
Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente do msculo liso
Terminaes nervosas adrenrgicas pr-sinpticas, plaquetas, lipcitos, msculo liso
Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente no corao, lipcitos, crebro;
terminaes nervosas pr-sinpticas adrenrgicas e colinrgicas
Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente no msculo liso e msculo cardaco
Farmacologia I UNIRIO
Beta 3
29
30
Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
hipoglicemia. -bloqueadores 1 especficos parecem inibir
menos a recuperao de episdios hipoglicmicos. Alm
disso, mascaram os sintomas simpticos da hipoglicemia
como taquicardia, tremores, sudorese. O uso crnico de bloqueadores acarreta uma diminuio nas concentraes
plasmticas de HDL, e a um aumento nas de VLDL,
enquanto as concentraes de LDL no so afetadas.
Portanto, possuem um efeito potencialmente aterosclertico.
Isso no to verdadeiro para -bloqueadores com atividade
simptica intrnseca. Interessantemente, antagonistas de
receptores , como prazosin, tm sido associados a aumento
na concentrao plasmtica de HDL. Contudo, os
mecanismos que participam na modulao plasmtica de
lipdios por frmacos adrenrgicos no so conhecidos.
Efeitos no relacionados ao -bloqueio. No se sabe at que
ponto o efeito simptico intrnseco (-bloqueadores com
agonismo parcial) realmente benfico. H sugestes de que
a atividade simptica intrnseca beneficiaria os pacientes com
doenas nas vias respiratrias. Eles parecem ser teis em
pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia
com -bloqueadores puros. A ao anestsica local, tambm
conhecida como ao estabilizadora de membrana, uma
ao tpica de muitos bloqueadores e uma ao tpica de
bloqueio dos canais de Na+, que no parece ser muito
importante na prtica pois as concentraes necessrias para
atingir este efeito no so alcanadas farmacologicamente.
FARMACOLOGIA CLNICA DOS BETABLOQUEADORES
Hipertenso. Apresentam meia-vida curta e podem ser
usados 2-3 vezes por dia. H a idia de que seriam menos
eficazes em negros e idosos, mas as diferenas so pequenas
e no se aplicam a pacientes individualmente. No ocorre
hipotenso postural porque os receptores 1 no so afetados.
Em alguns pacientes, podem levar reteno de Na + por
diminuio da perfuso renal. Isto ocasiona um aumento no
volume do plasma que pode elevar a presso sangnea.
Nestes casos, adiciona-se um diurtico ao -bloqueador. As
vantagens da seletividade e da atividade simptica
intrnseca, que uma ao 2, so, teoricamente,
interessantes, mas no totalmente comprovadas na prtica.
Cardiopatia isqumica. Diminuem os episdios anginosos
ao diminuir o trabalho cardaco e o consumo de oxignio.
Estudos mostraram que o uso de timolol, metoprolol e
propranolol em pacientes infartados aumentam a sobrevida.
Em animais, o uso de -bloqueadores, durante a fase aguda
do infarto, limita sua rea, mas esta possvel diminuio da
rea de infarto , ainda, um assunto controverso.
Arritmias cardacas. So usados em taquicardia sinusal,
arritmias supraventriculares e ventriculares. Alm disso,
diminuem extra-sstoles. Por sua ao no ndulo A.V.,
diminuem a freqncia ventricular em flutter e fibrilao
atrial.
31
Farmacologia I UNIRIO
32
Referncias
CAPTULO
11
Agonistas Muscarnicos
e Colinestersicos
INTRODUO
Em 1914, Dale, estudando as aes farmacolgicas da
acetilcolina, distinguiu dois tipos de atividade que designou
muscarnica e nicotnica. As aes muscarnicas da
acetilcolina so as que podem ser reproduzidas pela injeo
de muscarina e abolidas com pequenas doses de atropina. Em
seu conjunto, as aes muscarnicas correspondem quelas da
estimulao parassimptica. Aps bloqueio dos efeitos
muscarnicos (aumento da secreo glandular, contrao da
musculatura lisa, inibio cardaca etc.) pela atropina, doses
maiores de acetilcolina produzem os efeitos nicotnicos, que
incluem estimulao de todos os gnglios autnomos (ver
Quadro 8.3), estimulao da musculatura voluntria e
secreo da adrenalina pela medula da glndula supra-renal.
Assim, se injetarmos doses moderadas de acetilcolina em
um animal, h uma queda da presso arterial pela
vasodilatao arterial e reduo da freqncia cardaca
(efeitos muscarnicos). Aps a inibio pela atropina, a
administrao de uma dose elevada de acetilcolina produz os
efeitos nicotnicos: vasoconstrio, elevao inicial da
presso arterial por estmulo dos gnglios simpticos bem
como elevao secundria da presso arterial pelo aumento
na secreo de adrenalina pela supra-renal.
A ao parassimpaticomimtica da muscarina ocorre
mediante seu efeito sobre os receptores presentes nas clulas
efetoras autnomas (msculo liso, corao, glndulas
excrinas), e no nos gnglios.
J a nicotina estimula os gnglios autnomos e as junes
neuromusculares do msculo esqueltico, mas no as clulas
efetoras autnomas. De qualquer forma, trataremos,
principalmente, dos efeitos e dos receptores muscarnicos no
presente captulo.
As aes muscarnicas correspondem s aes da
acetilcolina
liberada
nas
terminaes
nervosas
parassimpticas
importantes:
ps-ganglionares
com
duas
excees
Farmacologia I UNIRIO
Muscarnicos
A biologia molecular revelou que existem cinco diferentes
tipos de receptores muscarnicos. Desses, trs foram melhor
distinguidos funcional e fisiologicamente.
M1 (neuronais). Encontrados, principalmente, em neurnios
(tanto do sistema nervoso central quanto perifrico) e clulas
parietais gstricas. Atuam como mediadores excitatrios. Por
exemplo, intermediando a excitao muscarnica lenta da
acetilcolina nos gnglios simpticos e SNC. A deficincia
deste efeito no crebro est, provavelmente, associada
demncia. Alm disso, esto envolvidos no aumento da
secreo do cido gstrico e motilidade gastrintestinal.
M2 (cardacos). So encontrados no corao e terminaes
pr-sinpticas dos neurnios (perifricos e centrais). Exercem
efeitos inibitrios e a ativao dos receptores M 2
responsvel pela inibio vagal do corao e inibio prsinptica no sistema nervoso.
M3 (glandulares / musculares lisos). Produzem efeitos
excitatrios como estimulao das secrees glandulares
(salivares, brnquicas, sudorparas etc.) e contrao da
musculatura lisa visceral. So, tambm, responsveis pelo
relaxamento da musculatura lisa vascular em resposta ao
xido ntrico proveniente de clulas endoteliais adjacentes.
Como dito, todos os receptores muscarnicos pertencem
famlia dos receptores acoplados protena G. Os de nmero
mpar (M1, M3 e M5) atuam pela via de inositol (fosfolipase
C), enquanto que os receptores pares (M2 e M4) inibem a
adenil-ciclase, reduzindo o AMPc.
FISIOLOGIA DA TRANSMISSO COLINRGICA
A acetilcolina sintetizada na terminao nervosa a partir da
colina captada por um sistema de transporte ativo. Ao
contrrio do sistema de transporte da noradrenalina, este
sistema transporta s o precursor colina e no a
acetilcolina. Portanto, no participa no trmino de ao do
neurotransmissor. A colina, no citoplasma das terminaes
nervosas, acetilada pela enzima colina acetiltransferase. A
maior parte da acetilcolina sintetizada acondicionada em
vesculas a partir das quais ocorre liberao por exocitose,
desencadeada pela entrada de clcio na terminao nervosa.
A acetilcolina acumula-se nas vesculas pela ao de um
transportador especfico, diferente do transportador de colina
(que por transporte ativo). O processo que limita a
velocidade de sntese da acetilcolina parece ser o transporte
de colina que, por sua vez, regulado pela taxa de liberao
da acetilcolina. A colinesterase presente nas terminaes
nervosas pr-sinpticas faz com que a acetilcolina seja
constantemente hidrolisada e ressintetizada.
Aps sua liberao, a acetilcolina sofre difuso atravs da
fenda sinptica para se combinar com receptores na clula
ps-sinptica.
Uma
parte
hidrolisada
pela
33
I. COLINOMIMTICOS DE AO DIRETA
So agonistas de receptor. Alguns desses frmacos
apresentam alta seletividade para os receptores muscarnicos
ou nicotnicos. Muitos possuem efeitos sobre ambos os
receptores, como a acetilcolina.
AGONISTAS MUSCARNICOS
So chamados parassimpaticomimticos em virtude de seus
efeitos se assemelharem estimulao parassimptica. A
acetilcolina e outros steres relacionados colina so
agonistas tanto nos receptores muscarnicos quanto
nicotnicos. Porm, so mais potentes em receptores
muscarnicos. Apenas o betanecol e a pilocarpina so
utilizados clinicamente.
Efeitos. Diminuem freqncia e dbito cardaco e causam
vasodilatao generalizada devido liberao xido ntrico. O
resultado final uma queda importante na presso arterial.
A musculatura lisa visceral sofre contrao, aumentando a
atividade peristltica do trato gastrintestinal, podendo gerar
clica. Ocorrem contraes tambm na bexiga e msculo liso
brnquico. Alm disso, aumentam a secreo brnquica,
salivao, lacrimejamento e sudorese.
No olho, reduzem a presso intra-ocular em pacientes com
glaucoma, com pouco efeito sobre o indivduo normal.
Uso clnico. Pilocarpina utilizada no tratamento do
glaucoma na forma de gotas oftlmicas. Betanecol utilizado,
ocasionalmente, para ajudar no esvaziamento da bexiga ou
estimular a motilidade gastrintestinal.
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Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
35
12
Antagonistas
Muscarnicos
INTRODUO
Os bloqueadores dos receptores muscarnicos so,
freqentemente, denominados parassimpaticolticos, pois
bloqueiam, seletivamente, a atividade parassimptica.
Entretanto, como no lisam os nervos ou receptores
parassimpticos e exercem certos efeitos que no podem ser
previstos com base no bloqueio do sistema parassimptico,
prefervel utilizar o termo antimuscarnico.
Apresentam estrutura semelhante da acetilcolina, mas
com um grupo aromtico no lugar do grupo acetil. E como
so lipossolveis, so rapidamente absorvidos pelo intestino e
atravessam a barreira hematoenceflica.
Os antimuscarnicos incluem alcalides naturais (ver
Quadro 12.1) como a atropina e a escopolamina (compostos
de amnio tercirio muito lipossolveis), derivados semisintticos desses alcalides e substncias sintticas. Esses
frmacos competem com a acetilcolina por um stio comum
de ligao no receptor muscarnico.
A atropina provoca um bloqueio reversvel das aes
colinomimticas nos receptores muscarnicos. Ou seja, o
bloqueio por uma pequena dose de atropina pode ser
superado com uma concentrao maior de acetilcolina ou
agonista muscarnico equivalente. Trata-se, portanto, de um
caso de antagonismo competitivo reversvel (ver Fig. 2.4).
A atropina apresenta alta seletividade para os receptores
muscarnicos e suas aes em receptores no-muscarnicos,
geralmente, so clinicamente indetectveis. Alm disso, a
atropina no distingue os subgrupos M1, M2 e M3 dos
receptores muscarnicos; (h, entretanto, frmacos
antimuscarnicos que apresentam seletividade moderada para
um ou outro desses subgrupos).
A fim de evitar muitas repeties, lembre-se, ao longo do
captulo, de que atropina e escopolamina so lipossolveis,
mas a escopolamina o em maior grau. Com isso, atravessa
mais facilmente a barreira hematoenceflica e distribui-se de
forma completa pelo sistema nervoso central.
Hierarquia de ao. Doses pequenas de atropina deprimem
as secrees salivares, brnquicas e sudorese. Com doses
maiores, a pupila dilata, a acomodao do cristalino para
viso prxima inibida e a freqncia cardaca aumenta
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Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
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Farmacologia I UNIRIO
38
CAPTULO
13
Bloqueadores
Neuromusculares
INTRODUO
Bloqueadores neuromusculares so usados, via intravenosa,
como adjuvantes na anestesia geral por provocarem
relaxamento muscular. Podem exercer seu bloqueio na prsinapse (neurnio) ou na ps-sinapse (fibra muscular).
Porm, todos os frmacos clinicamente importantes atuam na
ps-sinapse (placa terminal), carecendo de atividade no SNC.
Antes da introduo dos bloqueadores neuromusculares, o
relaxamento profundo do msculo esqueltico para operaes
era obtido somente com altos nveis de anestesia. O que,
contudo, deprimia os sistemas cardiovascular e respiratrio.
Na prtica, o bloqueio neuromuscular ocorre por meio de
dois mecanismos bsicos: (1) bloqueio no-despolarizante
por meio de um antagonista e (2) bloqueio despolarizante
por meio de um agonista.
BLOQUEIO NO-DESPOLARIZANTE
exceo da succinilcolina, todos os bloqueadores
neuromusculares utilizados nos Estados Unidos so nodespolarizantes. A tubocurarina considerada o prottipo
desses bloqueadores neuromusculares e derivada do curare.
Frmacos sintticos, desenvolvidos a partir da tubocurarina e
usados em anestesia, atuam como bloqueadores competitivos
da acetilcolina nos receptores nicotnicos da placa terminal.
Acarretam, dessa forma, paralisia motora.
Em geral, os msculos volumosos (p. ex., msculos
abdominais, eretores da espinha e diafragma) so mais
resistentes ao bloqueio e se recuperam mais rapidamente que
os msculos de menor volume (p. ex., msculos oculares
extrnsecos e da face). Geralmente, o diafragma o ltimo a
ser paralisado (ver Quadro 11.1). Com isso, os primeiros
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Succinilcolina
CH3
O
|
||
CH3N+CH2 CH2OC CH3
|
CH3
CH3
O
|
||
CH3N+CH2 CH2OC CH2
|
CH3
CH3
O
|
||
CH3N+CH2 CH2OC CH2
|
Estrutural CH3
BLOQUEIO DESPOLARIZANTE
A ao dos bloqueadores despolarizantes consiste em causar
despolarizao persistente na placa terminal da fibra
muscular, levando perda da excitabilidade eltrica. A
succinilcolina, por exemplo, produz os mesmos efeitos
neuromusculares da acetilcolina. Contudo, sua durao de
ao na juno neuromuscular mais prolongada pois a
succinilcolina no efetivamente metabolizada nas sinapses.
Com isso, as membranas permanecem despolarizadas e no
respondem a impulsos subseqentes. Ou seja, permanecem
num estado de bloqueio despolarizante. Alm disso, como so
necessrias descargas repetidas para manter a tenso
muscular, ocorre paralisia flcida.
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
39
14
Anestsicos Locais
INTRODUO
MECANISMO DE AO
QUMICA
Um anestsico local consiste de uma poro hidrofbica
separada de uma poro hidroflica por uma ligao amida ou
ster. O grupo hidroflico , geralmente, uma amina
secundria ou terciria e a parte hidrofbica deve ser
aromtica. A lipossolubilidade aumenta tanto a potncia
quanto a durao de ao dos anestsicos locais. Isto
acontece porque a lipossolubilidade aumenta o transporte do
frmaco a seus locais de ao e diminui seu metabolismo por
esterases plasmticas e enzimas hepticas.
Os anestsicos locais amdicos so quimicamente estveis
e so os que mais fornecem dados de farmacocintica. Os
steres so rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase
plasmtica e seus estudos so mais limitados.
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Farmacologia I UNIRIO
Farmacologia I UNIRIO
diminuem (agentes anticoncepcionais orais). Isso vai
ocasionar mudanas na quantidade de anestsico que
metabolizado pelo fgado, influenciando a toxicidade
sistmica. O recm-nascido deficiente em protenas
plasmticas que se ligam a anestsicos e mais suscetvel
toxicidade. A cocana, apesar de ser um ster, tambm
metabolizada no fgado.
FRMACOS ESPECFICOS
Cocana. As aes clinicamente desejadas da cocana so: (1)
o bloqueio do impulso nervoso como conseqncia de suas
aes locais anestsicas; e (2) vasoconstrio local secundria
inibio local da reentrada de noradrenalina
(potencializando a atividade simptica). Sua toxicidade e seu
potencial para abuso diminuram seus usos clnicos. Sua
toxicidade est associada ao bloqueio da entrada de
catecolaminas tanto no sistema nervoso perifrico quanto no
central. Suas propriedades euforizantes (em pequenas doses;
convulses em grandes) so devidas, primariamente,
inibio da entrada de catecolaminas, principalmente
dopamina, nas sinapses do SNC. Atualmente, a cocana
usada, primariamente, para anestesia tpica das vias areas
superiores, onde suas propriedades vasoconstritoras
combinadas com suas aes anestsicas proporcionam
contrao e anestesia das mucosas com um nico agente.
Alm disso, aumenta a freqncia cardaca, dbito
cardaco, P.A. e causa vasoconstrio.
Lidocana. Introduzida em 1948, , hoje, o anestsico local
mais utilizado. Por ser uma amina, produz uma anestesia
mais rpida, mais extensa, de durao maior e mais intensa
que a procana, que um anestsico local do tipo ster. Na
presena de adrenalina (vasoconstritor), sua toxicidade
menor, e sua durao de ao mais prolongada.
Os efeitos colaterais da lidocana so sonolncia,
tremores, contrao muscular e alteraes de humor. Com
doses maiores, convulses, coma, paradas respiratria e
cardaca. usada como anestsico local e frmaco
antiarrtmico.
Bupivacana. Possui uma estrutura similar da lidocana e,
sendo muito potente, produz anestesia de longa durao.
Ocasiona um bloqueio mais sensrio que motor e usada em
trabalho de parto ou ps-operatrio. mais cardiotxica que
a lidocana, causando arritmias ventriculares difceis de tratar
e que so agravadas por acidose e hipoxemia.
APLICAES CLNICAS
Anestesia tpica. a injeo de anestsico diretamente no
tecido, sem tomar em considerao a rota de nervos
sistmicos. Pode incluir desde pele at estruturas profundas
como rgos. Lidocana, bupivacana e procana so usadas
em infiltraes.
A vantagem deste tipo de anestesia que no interrompe
as funes corporais normais e sua desvantagem que grande
quantidade do frmaco precisa ser usada para anestesiar reas
relativamente pequenas. utilizada em cirurgias menores.
41
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Farmacologia I UNIRIO
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Farmacologia I UNIRIO
CAPTULO
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15
Anestsicos Gerais
INTRODUO
Em 1800, Humphrey Davy sugeriu o uso de xido nitroso
(N2O) em cirurgias ao observar que o mesmo causava
euforia, analgesia e perda da conscincia. O xido nitroso
comeou a ser usado em apresentaes pblicas como gs
hilariante e Horace Wells realizou uma extrao de dentes
usando este gs em 1846. No mesmo ano, ocorreu a primeira
extrao dentria em Boston e, logo a seguir, a primeira
cirurgia com uso de ter dietlico por William Morton. Menos
de um ano aps, o clorofrmio foi introduzido por James
Simpson para aliviar a dor do parto. A anestesia moderna data
da dcada de 1930, quando foi introduzido o barbitrico
intravenoso tiopental. Uma dcada depois, utilizou-se o
curare para obteno do relaxamento muscular esqueltico.
Halotano, o primeiro hidrocarboneto halogenado moderno,
foi introduzido em 1956 e tornou-se o padro de comparao
para novos frmacos anestsicos. At o advento dos
anestsicos gerais, os cirurgies usavam tcnicas de operar
em alta velocidade e a maioria das cirurgias constava de
amputaes.
CONCEITO DE ANESTESIA
Anestesia geral refere-se a um conjunto de analgesia,
amnsia, perda de conscincia, inibio dos reflexos
sensoriais e autnomos e, em muitos casos, relaxamento dos
msculos esquelticos. O grau com que determinado
anestsico individual exerce esses efeitos depende do
frmaco, dose e circunstncias clnicas. Os anestsicos gerais
so administrados sistemicamente, exercendo seu efeito sobre
o sistema nervoso central, ao contrrio dos anestsicos locais,
que agem por bloquear a conduo dos impulsos nos nervos
sensoriais perifricos. Para que um frmaco seja til como
anestsico, ele deve ser prontamente controlvel, de modo
que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo um
ajuste do nvel de anestesia de acordo com as necessidades
durante a cirurgia. A inalao continua sendo a via mais
comum de administrao de anestsicos, embora a induo
seja geralmente executada com agentes intravenosos.
TEORIAS ANESTSICAS
44
Farmacologia I UNIRIO
ANESTSICOS INALATRIOS
Farmacologia I UNIRIO
Geralmente, so usados para manter o estado anestsico aps
administrao de um agente intravenoso. A induo e a
recuperao com o uso dos inalatrios so rpidas,
permitindo um controle flexvel sobre a profundidade da
anestesia. A concentrao sangnea do anestsico varia
rapidamente em relao dose administrada pois a passagem
dos anestsicos, pequenas molculas insolveis, pela
membrana alveolar rpida.
A solubilidade dos anestsicos inalatrios expressa
como coeficiente de partio, definido como a relao da
concentrao do agente em equilbrio nas duas fases:
sangue/gs. Agentes com coeficiente sangue/gs baixos
produzem induo e recuperao rpidas. Por outro lado,
agentes com coeficiente sangue/gs altos produzem induo e
recuperao lenta.
FRMACOS ESPECFICOS
xido nitroso. Analgsico eficaz (usado, p. ex., para reduzir
a dor no trabalho de parto) mas anestsico fraco. Sua baixa
potncia faz com que raramente seja usado isoladamente.
Normalmente usa-se combinado como adjuvante dos
anestsico volteis. Possui uma rpida induo/recuperao e
no causa efeito adverso sobre sistema respiratrio.
Halotano. o agente de escolha em crianas. No
analgsico, sendo, porm, um potente anestsico. Como leva
a um relaxamento na musculatura uterina, no usado em
trabalho de parto. No irritante e a induo/recuperao so
relativamente rpidas. A concentrao administrada deve ser
cuidadosamente calculada a fim de evitar falncia respiratria
e cardiovascular. Mesmo em concentraes normais o
halotano causa queda da P.A. (devido depresso miocrdica
e vasodilatao) e arritmias. Dois efeitos adversos raros, mas
preocupantes, do uso desse agente so a necrose heptica e
hipertermia maligna.
Metoxiflurano. Mais potente anestsico inalatrio.
Nefrotoxicidade pelo fluoreto. Portanto, pouco usado na
prtica atual. Usado em obstetrcia por no relaxar o tero.
Enflurano. Alternativa ao metoxiflurano, pois gera pequena
concentrao de fluoreto. Menos potente que o halotano, mas
com induo e recuperao mais rpidas. Pode causar
convulso durante a induo ou aps a recuperao, alm de
haver risco, em comum com outros agentes halotanos, de
desencadear hipertermia maligna.
Isoflurano. Anestsico voltil mais utilizado e recente.
pouco txico e sem o efeito convulsivo do enflurano.
Hipotensor e vasodilatador coronariano, pode causar,
paradoxalmente, isquemia miocrdica em pacientes com
doenas coronarianas.
ANESTSICOS INTRAVENOSOS
So usados para a rpida induo de anestesia, a qual ,
ento, mantida com um agente inalatrio. Isso porque,
mesmo o mais rpido agente inalatrio leva alguns minutos
para agir. Dessa forma, causa, a princpio, um perodo de
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Farmacologia I UNIRIO
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).