HISTORIA DE LAS SUSTANCIAS
TIPO MORFINA
Se cree que la planta silvestre del opio fue
encontrada en los alrededores de la orilla oriental del
Mediterráneo y es probable que su cultivo se
extendiera hacia occidente a través de Europa central
en el periodo neolítico.
El opio fue cultivado por los asirios y los egipcios
en los 4.000 años a. de C. Su nombre se deriva del
latín opium y del griego opion que, a su vez, se deriva
de la palabra opos,
Es una de las drogas más antiguamente usadas
por el hombre, tanto como tóxico como terapéutico, y
era utilizado en la preparación de algunos bebedizos.
En el papiro de Tebas (1552 a. de C.) figura un
tranquilizante infantil compuesto de granos de opio
"mezclados con excrementos de moscas obtenidos de
las paredes, machacados hasta formar una pulpa y
pasados por un cedazo, que se administran cuatro
días sucesivos".
Una flor de inocente aspecto y espléndida belleza
cuyo fruto produce una potente esencia, es la materia
prima causante de inefables sueños y escalofriantes
pesadillas. Multitudes incontables de personas han
hallado en ella alivio para el dolor y la enfermedad,
pero son muchos más quienes han fallecido por su
veneno. El opio sumerge a sus adictos en profundo
sopor, mas sus efectos al correr de la historia distaron
mucho de ser adormecedores; médicos y químicos
pugnaron por desentrañar sus secretos, poetas y
escritores usaron la droga en busca del
éxtasis, aventureros de toda laya han desafiado
múltiples peligros en pos de las riquezas que su
tráfico procura, e imperios han luchado por obtener
su control. La belladona empalideció la fama de la
mandrágora que, a su vez, le cedió el terreno a
Papaver somniferum del que dijera Jan Baptiste van
Helmont- (1577-1644), "Es el don específico del
Creador".
Somnus, el mitológico dios del sueño, suele ser
representado como un adolescente que porta un ramo
de amapolas con un cuerno para recoger el jugo. De
acuerdo con la tradición, el opio era el principio
activo de la droga llamada nepente, descrita por
Homero y empleada por los guerreros griegos para
adquirir bravura en la batalla. Aníbal llevaba opio
oculto en el anillo y se suicidó ingiriéndolo, antes de
ser entregado a los romanos. Agripina asesinó con
opio a su hijo Británico, para entregar el trono a
Nerón.
Sin embargo, el primer dato auténtico en cuanto
al empleo del opio como analgésico se debe a
Teofrasto, tres siglos a. de C., quien observó el jugo
lechoso de la planta llamándolo meconio. En el siglo
I, Dioscórides registró la cosecha de la amapola
según procedimientos muy semejantes a los
modernos y distinguió entre el empleo de los jugos y
el de un extracto de la planta total de menor
actividad, observando que los mercaderes
inescrupulosos mezclaban el opio con otras plantas.
1
 •(' H i s t o r i a d e l a s s u s t a n c i a s t i p o n s o r f i n a }
Galeno prescribía libremente el opio, alabándolo
como medicamento que "da resistencia contra las
mordeduras ponzoñosas y venenosas, cura la cefalea
inveterada..., y todas las pestilencias". Avicena
recomendaba el opio contra la diarrea y
enfermedades oculares, y se dice que murió
intoxicado por una dosis excesiva.
Alejandro de Tralles, quien fue, al decir de los
más recientes historiadores de la historia de la
medicina, "el más grande de todos los médicos
bizantinos" del siglo VI d. de C., tampoco ignoraba
los peligrosos efectos de algunos remedios muy
usados por entonces en Bizancio; desaconsejaba la
administración de medicamentos opiáceos a los
tuberculosos: "Se corre el riesgo de matar a los
sujetos muy débiles o a aquellos cuyo pecho encierra
una cantidad excesiva de materias por expulsar. Si su
acción parece calmar la tos y procurar el sueño,
aumenta en realidad la dificultad torácica, de modo
que muchos enfermos resultan asfixiados como con
un lazo".
El empleo del opio como anestésico fue pre-
conizado por los médicos monásticos del siglo XIII,
Hugo de Lucca y Federico de Gervia, padre e hijo,
quienes inventaron una "spongia somnífera" que se
aplicaba sobre la nariz del paciente antes de una
intervención. Dicha esponja se saturaba de opio,
mandrágora y otras plantas soporíferas, que se
dejaban secar al sol. Para usarla, bastaba con
agregarle agua caliente. Se atribuye a Paracelso la
preparación del primer láudano, una tintura de opio
mezclada con diversos ingredientes exóticos; en una
de sus fórmulas se combinaba el opio con jugo de
beleño, momia, sales de perlas y corales, cuerno de
ciervo, ámbar, musgo y aceites esenciales; en otra
versión, se mezclaba el opio con jugo de naranja y de
limón, agua de esperma de rana, canela, clavo, ámbar
gris y azafrán. En 1250, Gilberto Anglicus, en el
Compendium Medicinae, citó el uso de mezclas
soporíferas y grandes dosis de opio. En 1497,
Jerónimo Brunschwig (1450-1533), utilizaba
esponjas y narcóticos en la cirugía militar, al igual
que Hans von Gesdurff (Alemania) en 1517.
En Inglaterra fue creado el láudano de Thomas
Sydenham, una mezcla de opio machacado con
azafrán, canela, clavo y vino canario, que se
prescribía principalmente contra la disentería. En
Francia, un monje capuchino llamado Rousseau creó
un láudano fermentado vertiendo coñac sobre el
opio; habiendo ganado el favor de Luis XIV, le fue
otorgado
2
C219)
un laboratorio especial en el Louvre y recibió el
grado de doctor en la Facultad de Medicina por
insistencia personal del monarca. Otro famoso
opiáceo fue la "gota negra", también conocida como
la gota negra de Lancaster o del cuáquero, inventada
por Edward Runstall, de Auckland, que incluía jugo
de opio, nuez moscada y azafrán; la mezcla se hervía
y se le agregaba levadura, dejándola fermentar
durante 6 a 8 semanas; después se decantaba, filtraba
y embotellaba. Esta poción, tres veces más potente
que el láudano, fue la antecesora del Actum opii
inglés.
El elixir paregórico fue creado por el químico Le
Mort, profesor de la Universidad de Leyden, a
principios del siglo XVIII, con el nombre de elixir
asthmaticum; más adelante fue modificado en
Londres y su nombre fue cambiado por el de elíxir
paregoricum (del griego paregoros, que consuela,
que calma).
El médico bucanero inglés Thomas Dover originó
los polvos llamados en su honor "de Dover",
compuestos de opio, peca, salitre y tártaro. El galeno
los prescribía en una dosis estupefaciente de 60 a 70
granos en un vaso de vino blanco.
Los opiáceos tuvieron uso y abuso por los griegos
y persas, .y fueron ampliamente difundidos durante
el imperio otomano, extendiéndose a través de las
rutas comerciales hacia el este y oeste, y se
afianzaron no sólo en China, sino también en Europa.
Esta droga figura en el texto médico chino
K'ai-Paopen-Tsao, publicado en 973; hacia esa fecha,
el poeta Sy Tung-P'a se refería al empleo narcótico
de una bebida de amapola y, en el siglo XII, los
pasteles preparados con jugo desecado de amapola
eran deliciosos manjares chinos.
También se desarrolló la costumbre de fumar
opio, que algunos preparaban hirviendo en agua las
cápsulas machacadas junto con hachís; la
preparación resultante se mezclaba con tabaco y se
fumaba en pipas de bambú.
Hacia mediados de 1800, el número de adictos a
los opiáceos en China ya era de varios millones,
habiendo penetrado Europa en forma de tónicos y
llegando a América hacia 1900. Curiosamente,
fueron las mujeres de clase media quienes
constituyeron el mayor grupo.
Christopher Wren, un arquitecto inglés, fue quien
inyectó opio crudo dentro de una vena incidida en la
pata de un perro y notó el efecto hipnótico; sin
embargo, en 1665, Johan Sigis-
(22(3)--------- ---- ------------- ____________ ANESTESIA INTRAVENOSA
mund Elsholtz (1623-1678) fracasó con el opio
endovenoso.
Un poco después, Osler (1849-1919) lo llamó "el
remedio de Dios". Pero los hombres se encargarían
después de que este remedio de Dios se convirtiera
en instrumento del diablo, pues todo sale perfecto de
las manos del Creador, pero todo puede deformarse
en las manos del hombre.
Las drogas están en la naturaleza como la
escultura dentro de la piedra: el sabio las arranca para
bien de sus semejantes pero, a veces, son devorados
por su propia obra.
Sabemos que el opio es el jugo obtenido por
incisión de las cápsulas inmaduras de cierta
adormidera Papaver somniferum; la incisión tiene
como consecuencia una evaporación instantánea.
La mayoría de las variedades alcanzan una altura
de 90 cm a 1,2 m y poseen hojas anchas sinuosas,
dentadas y abrazadoras; con flores grandes y
coloridas de unos 10 a 12 cm, de largo pedúnculo,
erguido cuando están abiertas y fruto capsular casi
esférico, pueden ser únicas o dobles; los pétalos son
simples o con flecos y su color, blanco, rosado, rojo,
púrpura o violeta.
Además del opio, es decir, el jugo de la planta,
algunos países autorizan el uso de la planta entera o
de algunas de sus partes: así, Semen papaveris en
Alemania y en Rusia, Fo- liumpapaveris en España y
Portugal, y Fructus papaveris maturus en Portugal
(figura 6-1).
Papaver somniferum tiene muchas variedades y
algunas de ellas se encuentran hasta en el círculo
ártico, en Noruega. El periodo de crecimiento va de
120 a 140 días, las cápsulas pueden ser redondas,
alargadas o delgadas, pequeñas o gruesas, y cuelgan
verticalmente o reposan horizontalmente; algunas
terminan en punta, otras tienen la extremidad
aplanada. Al igual que el color de las hojas varía, las
semillas pueden ser azules, blancas o negras. Cuando
están próximas a la maduración, las cápsulas de
Papaver somniferum se llaman Papaver o
adormidera. Un obrero hábil puede cortar hasta 2.000
plantas de opio mediante incisión en sólo 12 horas; la
operación se efectúa con la punta de un cuchillo
encorvado, de una pequeña cuchilla, de pinzas
redondeadas, o aun de siete hojas dispuestas de modo
que se practiquen entalladuras paralelas. El líquido
lechoso, mantenido en la cápsula por una fuerte
presión hidrostática, se derrama por la entalladura y
se endurece por la evaporación.
)
Se imaginaron diversos procedimientos para
recoger un opio de buena calidad: cuando las
cápsulas empiezan a madurar, algunos productores
las abren al caer la tarde o al anochecer; la mayoría
de las veces hacen esto de dos a cuatro semanas
después de la floración, que en China tiene lugar en
febrero. Al recogerlo a la mañana siguiente a la
operación, el jugo lácteo ha perdido su aspecto
lechoso y, debido a la oxidación, se ha vuelto
pardusco. Cada cápsula da entre 15 y 20 mg de opio,
excepcionalmente 60 mg, y la morfina extraída del
opio corresponde aproximadamente al 10% del peso.
Algunos cultivadores, después de haber cortado de
un solo golpe la cápsula, recogen el jugo lechoso
sobre el dedo; otros emplean equipos, de dos
personas, generalmente mujeres: una procede a hacer
varias incisiones y la otra recoge en un vaso lo que ha
rezumado y empezado a secarse. La recolección así
es mejor, pero el costo es más elevado. Algunos
cultivadores recogen el opio sobre algodón. Se ha
constatado expe- rimentalmente que el opio recogido
después de la primera incisión contiene más morfina
que el que se obtiene tras un segundo corte, y más
aun que tras un tercero; a pesar de esto, las semillas
prosiguen su maduración mucho después de la
incisión.
Son necesarias 500 toneladas anuales de opio
sólo para el consumo farmacéutico mundial.
El uso de la planta como narcótico fue esti-
mulado por los mercaderes holandeses, que ex-
tendieron el cultivo de la amapola desde India hasta
Java y abrieron un enorme mercado en China (figura
6-2). Hacia finales del primer tercio del siglo XIX,
China exportaba mucho, particularmente a Inglaterra
(porcelanas, sedas, jades.
i aMf.TWdSi Recolección del producto de! fruto de la amapola.
3
 { Historia de las sustancias tipo morfina )
Mercado del opio en Asia.
F IGURA 6-2
muebles, té, etc.); en cambio, se negaba a abrir su
mercado a los productos occidentales; pagaba, pues,
en moneda de plata el opio de Bengala proporcionado
por los ingleses, ya que el cultivo de la adormidera
sólo empezaba a desarrollarse en China. El
contrabando era floreciente.
En 1839, un alto funcionario denunció a su
emperador los estragos de la droga; se suspendió el
tráfico del opio y de 1840 a 1842 Gran Bretaña
intervino militarmente en China hasta legalizar la
importación de productos occidentales a este país.
La guerra del opio terminó con la apertura al
comercio inglés de Cantón, Amoy, Shan- gay,
Ning-Po, Fu-Cheu, así como con la cesión a Gran
Bretaña de la isla de Hong Kong y de los islotes
cercanos. El tratado de T'ien Tsin, en 1860,
reglamentó eficazmente el tráfico del opio.
El 20 de septiembre de 1906, un edicto prohibió
finalmente en China la creación de nuevas
plantaciones de adormidera y fumar el opio.
En 1906 tuvo lugar una conferencia internacional
sobre el opio en Shangai rindiendo homenaje a
China, que había acometido la eliminación de la
producción y del consumo del opio en el interior de
sus fronteras, e hizo un llamamiento sin mucho éxito
a los otros países para que actuaran del mismo modo.
En 1909, una conferencia internacional con-
vocada a instancias del presidente de Estados
Unidos, Theodore Roosevelt, recomendó la adopción
de nuevas y más estrictas medidas, y diez años más
tarde la Liga de las Naciones establecía el primero de
una serie de tratados destinados a la supresión de
todos los usos no médicos del opio.
Infortunadamente, aún no es de sorprender la
existencia de exportadores del opio crudo
4
<HD
en las inaccesibles fronteras entre Birmania, China y
Tailandia, en el llamado "triángulo de oro", mercado
realizado con la aprobación de poderosos señores
chinos.
Desde 1820 hasta 1910, Londres había sido una
de las capitales del opio y en 1913 en Tolón
(Francia), se contaron 963 fumadores de opio.
Conviene citar el tratado firmado en 1911 entre
China e Inglaterra que estipulaba el fin de la
importación de opio y del cultivo de la adormidera en
China, el 31 de diciembre de 1917, las convenciones
sobre el opio de 1912 y de 1919, y el proyecto de ley
Harrison adoptado en los Estados Unidos sobre el
control estricto de todos los narcóticos.
Vale la pena destacar la biografía de Frede- ricus
Wilhelmus Adamus Serturner, nacido el 19 de junio
de 1783, quien fue farmacéutico en Neuhaus cerca de
Paderborn en el norte de Alemania; se interesó muy
particularmente por el opio para descubrir sus
principios activos y conseguir una posología precisa.
Sólo dos años después de terminar su aprendizaje,
Serturner hizo llegar a Erfurt, a Johann
Bartholomaus Trommsdorff, sus memorias relativas
a los conocimientos sobre el opio.
Esas memorias estaban destinadas al Diario de la
Farmacia e iban acompañadas de la relación de 57
estudios hechos por Serturner antes de dejar
Paderborn. Uno de estos concernía al aislamiento de
lo que más tarde se llamaría morfina y tenía por
título: "Especificidad del ácido puro del opio y
estudio químico del opio en relación con una
sustancia recientemente aislada".
Serturner hablaba de "un principio susceptible de
provocar el sueño": se trataba de la morfina, una de
las armas más importantes del arsenal médico. Trató
de explicar que se debería utilizar con precaución
pues no se limitaba a hacer cesar el dolor y a
provocar el sueño, sino que ejercía efectos
secundarios graves y podía ser causa de intoxicación,
pero sus contemporáneos no lo escucharon. Serturner
murió el 20 de febrero de 1842.
Desde principios del siglo XIX, se fueron
sucediendo los descubrimientos de los alcaloides:
narcotina, emetina, estricnina, brucina, colchicina,
quinina, cafeína, nicotina, atropina, etc. Son muchas
las dificultades halladas por los químicos
farmacéuticos deseosos de obtener un alcaloide; en
la mayoría de los vegetales, el principio esencial va
acompañado de alcaloides secundarios y el opio, por
ejemplo, contiene, por lo menos, 25 de ellos. El
( 2 2 2 } ................... ..... ............. ..................(
papel que estos alcaloides iban a desempeñar en
terapéutica estimuló la creación de grandes industrias
farmacéuticas. Con la invención de la jeringa por
Pravaz, en 1853, y la aguja hueca por Woods, el uso
de la morfina se facilitó mucho más, pues permitieron
medir las cantidades aplicadas y ofrecer, por lo tanto,
una mayor seguridad.
Claude Bernard, en 1869, fue probablemente el
primero en investigar el uso de la morfina para
premedicación y ésta fue utilizada en inyección
subcutánea.
En 1900, la anestesia con morfina (70 mg) y
escopolamina fue descrita por Schneiderlein. Esta
técnica ocasionó, sin embargo, muchas muertes y fue
abandonada después de unos pocos años.
A principios del siglo XX se introdujeron
diversos derivados de la morfina, entre ellos el
papaveretum, por Sahli en 1909. La hidromor- fona
se introdujo en 1926, seguida por la mepe- ridina en
1938.
El primer opiáceo verdaderamente antagonista
fue el clorhidrato de nalorfina, presentado en 1951, el
cual dio la oportunidad al aneste- siólogo de revertir
la depresión asociada con el uso de los analgésicos
opiáceos.
Los analgésicos opiáceos desaparecieron
prácticamente y casi en forma completa de las salas
de cirugía hacia 1947, cuando Neff, Rayer y Percales
describieron una nueva técnica anestésica utilizando
óxido nitroso, oxígeno y peti- dina intravenosa
(técnica de Liverpool).
Desde 1950 los analgésicos se utilizaron
ampliamente como parte de una técnica anestésica
balanceada con un agente inductor, un relajante
muscular y un suplemento analgésico, para conseguir
la tríada de Gray: sueño, analgesia y relajación
muscular.
En Bélgica el interés sobre los analgésicos
narcóticos se inició en 1953 y fue muy estimulado
por el descubrimiento de la dextro- moramida, varias
veces más potente que los analgésicos disponibles
por la época.
Luego vino la fenoperidina, sintetizada en 1960,
de potencia farmacológica similar a la morfina y
primer derivado de la 4 amino-pipe- ridina entre los
analgésicos narcóticos.
En 1959, dos anestesiólogos belgas, De Castro y
Mundeleer, describieron la técnica de
neuroleptoanalgesia mediante la combinación de un
agente neuroléptico y un analgésico, obteniendo un
estado de analgesia, sedación motriz e indiferencia
psíquica. Este estado fue
ANESTESIATÑTRAVEÑOSA ^
descrito por los psiquiatras franceses como mi-
neralización.
En 1960 fue sintetizado el fentanilo, de una
potencia muy superior a la morfina (considerado hoy
como el patrón de las supermorfinas), el cual vino a
reemplazar a todos los anteriores en las técnicas de
anestesia intravenosa, como la descrita por
Lowenstein con morfina, pero la cual ocasionaba
serias hipotensiones, reacciones alérgicas y
prolongada depresión respiratoria.
En 1955 se sintetizó la dextromoramida y en
1957 la fenoperidina, con la cual nace, en 1958, la
neuroleptoanalgesia combinarla con el haloperidol,
una butirofenona sintetizada ese año. Con esta
técnica se obtuvo una acción tálamo-reticular con
bloqueo analgésico y neu- rolepsia, es decir,
sedación motriz e indiferencia psíquica, con
atenuación de los principales reflejos
neurovegetativos. Esta técnica ha sido más difundida
en los países anglosajones y aquéllos de raigambre
latina.
En 1961 se sintetizó el fentanilo y se cambió la
neuroleptoanalgesia I por la neuroleptoanalgesia II,
mediante el uso de este medicamento combinado con
un nuevo neuroléptico, el dehi- drobenzoperidol.
La bezitramida (1961) fue el resultado de la
búsqueda de una mejor morfina para el tratamiento
del dolor crónico intenso.
Entre 1974 y 1976 se desarrollaron varios
analgésicos análogos del fentanilo pero con di-
ferentes características de potencia, duración y
seguridad. En 1974 se presentaron el carfenta- nilo y
el sufentanilo, en 1975 el lofentanilo y en 1976 el
alfentanilo.
En la década del 90 se sintetizaron supermorfinas
con acción de corta duración, como el trefentanilo, el
mirfentanilo, el rapifentanilo y el remifentanilo. Este
último es el de mayor relevancia por su eliminación
mediante enzimas plasmáticas y tisulares; ofrece,
además de una acción de corta duración, menor
riesgo de depresión respiratoria tardía.
Además de éstos, se han sintetizado agonistas,
antagonistas-agonistas y agonistas puros, sobre los
cuales me referiré en otro capítulo. Es claro que la
investigación en la búsqueda de analgésicos más
potentes también se dirige a conseguir acciones más
específicas con menor toxicidad; si hay más
especificidad, hay menos efectos colaterales, e
igualmente, al disminuir la toxicidad, se incrementa
el margen de seguridad.
5
 -f Historia de las sustancias tipo morfina )
Puesto que la experiencia ha demostrado que las
necesidades analgésicas no son necesariamente las
mismas para los diferentes usos clínicos, entonces se
intenta desarrollar nuevos analgésicos con el objeto
de suplir necesidades
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específicas. Sería, entonces, posible prescribir el
analgésico especial, por ejemplo, para el dolor
postoperatorio, para el tratamiento del dolor crónico
intenso o para diferentes intervenciones quirúrgicas.
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