UTP UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARAN

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

CURITIBA
2009

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Trabalho de Concluso de Curso apresentado ao

curso de Especializao em Implantodontia da
Universidade Tuiuti do Paran (UTP), como
requisito parcial para obteno do Grau de
Especialista em Implantodontia.

Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.

CURITIBA
2009

TERMO DE APROVAO

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Este Trabalho de Concluso de Curso foi julgado e aprovado para a obteno do

Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Ps-Graduao da
Universidade Tuiuti do Paran UTP.

Curitiba, 21 de agosto de 2009.

Curso de Especializao em Implantodontia

Universidade Tuiuti do Paran UTP

Orientadora:

____________________________________
Professora Renata Ribas da Costa
Universidade Tuiuti do Paran UTP

___________________________________
Professor
Instituio/Departamento

___________________________________
Professor
Instituio/Departamento

RESUMO

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no

tratamento de doenas malignas metastticas e em outras doenas sseas como
osteoporose e doena de Paget. Tais medicamentos so capazes de modificar o
remodelamento sseo, levantando questes sobre a influncia da droga em
procedimentos clnicos na rea da Implantodontia. A despeito dos seus benefcios,
uma importante complicao denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem
sendo observada nos pacientes usurios crnicos dos bisfosfonatos que se
caracteriza clinicamente por exposies sseas na regio maxilofacial. Este trabalho
tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da
Odontologia, principalmente por ser uma possvel alternativa para a reduo da
perda e aumento da densidade ssea, bem como pela possibilidade do
aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas teraputicas e
preventivas no envolvimento de prticas invasivas.
Palavras-chave: bisfosfonatos; osteonecrose; alendronato; implantes dentrios.

LISTA DE SIGLAS

ATP

Adenosina Trifosfato

ALD

Alendronato

AAOMS

Associao Americana de Cirurgies Buco-Maxilo Faciais

CT

Calcitonina

CTx

C-terminal Telopeptide

DEI

Deficincia de Estrgeno Induzida

DERI

Deficincia de Estrgeno Relacionada Idade

DMO

Densidade Mineral ssea

PAF

Fator l de Ativao Plaquetria

LTB4

Leucotrieno B4

LPS

Lipopolissacardeos

OMS

Organizao Mundial de Sade

ONMAB

Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos

PI

Periodontite Induzida

PGE2

Prostaglandinas E2

PGF2_

Prostaglandinas F2_

OVX

Ratas Ovariectomizadas

TER

Reposio Estrognica

SUMRIO

1 INTRODUO .........................................................................................................6
2 REVISO DA LITERATURA ...................................................................................8
2.1 A INFLUNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA .................................8
2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AO E FARMACOLOGIA .................10
2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE
BISFOSFONATOS (ONMAB) ...................................................................................14
2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA..........................................20
3 DISCUSSO ..........................................................................................................31
4 CONCLUSES ......................................................................................................35
REFERNCIAS.........................................................................................................36

1 INTRODUO

O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses ltimos anos na rea

da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada s
implicaes do modelamento e remodelamento sseo1.
Inmeras pesquisas tm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a
reabsoro ssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido sseo
regenerado ao redor dos implantes2, 3, 4, 5, 6.
Um grupo de agentes qumicos mediadores do metabolismo sseo so os
bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclstica e
modificar o turnover sseo4,6,7,8.
Os bisfosfonatos tm sido indiscutivelmente associados melhora
significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias sseas
como doena de Paget, metstases sseas, osteognese imperfeita, hipercalcemia
maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vm sendo utilizados
mundialmente em larga escala e se estima que mais de trs milhes de pacientes
com cncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos,
como cido zoledrnico (Zometa), desde sua introduo, alm de um grande
nmero de pacientes que recebem bisfosfonatos orais, como alendronato
(Fosamax) e risedronato (Actonel) para o tratamento de osteoporose psmenopausa9,10,11.
O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental
importncia na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes,
sob terapia medicamentosa, pode ser dificultado por tais efeitos8,9.
Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao
uso de bisfosfonatos com manifestao bucal denominada Osteonecrose Associada
aos Bisfosfonatos (ONMAB)12,13.
Mais uma vez a cincia mostra o caminho para se quebrar dogmas e
estabelecer uma mudana comportamental em que a interao entre mdicos e
cirurgies dentistas fundamental, bem como a busca por literatura especfica.

O presente estudo faz uma reviso literria do entendimento do uso de

bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possvel
alternativa para a reduo da perda e aumento da densidade ssea, bem como pela
possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer
medidas teraputicas e preventivas no envolvimento de prticas invasivas.

2 REVISO DA LITERATURA

2.1 A INFLUNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA

A remodelao ssea ou turnover sseo um processo fisiolgico constante

no qual a formao ssea correspondente reabsoro, sendo regulada e
equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatrios intracelulares,
influncia hormonal, fatores locais e externos1,14,15.
A reabsoro ssea necessria na remodelao fisiolgica. Entretanto, um
processo patolgico se estabelece quando ocorre um desequilbrio na atividade dos
osteoclastos e osteoblastos, resultando em maior reabsoro do que deposio
ssea7.
A osteoporose definida como uma desordem esqueltica sistmica,
caracterizada por intensa atividade osteoclstica e formao reduzida de matriz
ssea, alterando a micro-arquitetura dos ossos, inclusive os da face e promovendo
um osso de baixa qualidade e mais suscetvel fratura16. A estrutura ssea
normal, no entanto, devido ao descompasso no remodelamento sseo, as placas
corticais tornam-se mais finas, o padro trabecular fica mais discreto, apresentando
amplos canais de reabsoro, ocorrendo ainda desmineralizao avanada17,18,19.
Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), os critrios para
diagnstico da osteoporose, de acordo com a Densidade Mineral ssea (DMO)
so20:
Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de, no mximo, um desvio-padro,
abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens.
Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2,5 desvios-padro da
normalidade.
Osteoporose: o valor da DMO est abaixo de 2,5 desvios-padro da
normalidade.
Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO est abaixo de 2,5
desvios-padro na presena de uma ou mais fraturas por fragilidade ssea.

A diminuio do estrgeno o fator determinante e responsvel pela gnese

da osteoporose aps a menopausa16, sendo a perda ssea mais intensa nos cinco
anos que se seguem a ela. Por isso, essa condio mais frequente e mais
dramtica nas mulheres, que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa ssea
at o final da vida1.
A reabilitao com implantes dentrios est se tornando amplamente
difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa
de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade, fase em que a osteoporose
bastante comum, especialmente no gnero feminino4,6,17,18.
Assim como os ossos longos, a doena parece atingir os ossos orais, o que
poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progresso das doenas
periodontais16. Portanto, a preveno e o tratamento da osteoporose um cuidado
importante a ser observado em pacientes possveis candidatos ao uso de implantes
dentrios, j que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido sseo poderia
reduzir a cura em torno dos implantes, limitando assim o seu uso17.
Embora estudos clnicos no tenham sugerido que a osteoporose seja um
fator de risco para o insucesso dos implantes, estudos em ratas ovariectomizadas
so praticamente unnimes em demonstrar que a deficincia de estrgeno ocasiona
menor rea de contato, quantidade e qualidade ssea ao redor de implantes, bem
como menor resistncia ao torque21.
Atualmente, terapia de substituio de estrgeno, moduladores seletivos de
receptores de estrgenos, calcitonina e o uso de bisfosfonatos so os tratamentos
propostos para a osteoporose ps-menopausa2,3,16,19.
Em pacientes com osteoporose esperado que os bisfosfonatos consigam
conter a perda da estrutura ssea, alm de aumentar a sua densidade, diminuindo o
risco de fraturas patolgicas, resultantes da progressiva perda de densidade
ssea22. Por essa razo, a literatura tambm tem demonstrado bastante interesse no
estudo do efeito do alendronato de sdio na osseointegrao de implantes
dentais2,3,23.
Em 2003, Yang et al. compararam as mandbulas e tbias de ratas,
afirmando a relao entre osteoporose sistmica e perda ssea na mandbula. Vinte
e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. Ratas
ovariectomizadas so utilizadas como modelo de osteoporose ps-menopausa em
mulheres. Aps 16 semanas, as ratas foram sacrificadas e analisadas suas

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mandbulas e tbias. Foram verificadas alteraes no padro trabecular em

decorrncia da diminuio do volume sseo, com aumento dos espaos
trabeculares nas ratas ovariectomizadas23.
A densidade ssea realmente afeta o plano de tratamento, a abordagem
cirrgica, a demora da cicatrizao e a necessidade de uma carga progressiva24.
Tem sido relatado que a osseointegrao de implantes dentais possvel em
pacientes com osteoporose. Entretanto, um perodo de espera maior necessrio
para a aplicao de carga prottica25.
Fujimoto et al., em 1996, descreveram o caso de uma paciente portadora de
osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. Houve maior tempo
de espera para a cicatrizao (seis meses). Todos os implantes sseos se
integraram e nenhum problema foi observado aps a fixao da prtese,
demonstrando

possibilidade

de

tratamento

com

implantes

de

maneira

satisfatria26.
August et al., em 2001, compararam 168 mulheres ps-menopausa sem
terapia de reposio hormonal, 75 com reposio hormonal, 114 mulheres prmenopausa, 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50
anos em relao ao sucesso da osseointegrao. Mulheres sem reposio hormonal
obtiveram nvel de fracasso maxilar significantemente maior (13,6%) que mulheres
pr-menopausa (6,3%) e homens com mais de 50 anos (7,6%). Mulheres tratadas
tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas s no-tratadas, embora essa
diferena no tenha sido estatisticamente diferente (8,1%)27.
Estudos clnicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a
colocao de implantes em rebordos alveolares edntulos pode levar ao
remodelamento sseo benfico devido carga empregada, permitindo a
estimulao do tecido sseo de modo mais similar ao padro fisiolgico normal24,28.

2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AO E FARMACOLOGIA

Os bisfosfonatos so frmacos anlogos sintticos estveis do pirofosfato

inorgnico no qual o tomo central de oxignio da ligao P-O-P substitudo por
um tomo central de carbono (P-C-P), o que alm da solubilidade em gua,

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proporciona ao medicamento maior resistncia hidrolise qumica e enzimtica. Os

pirofosfatos so compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores
fisiolgicos da calcificao e reabsoro ssea18,22,29.
A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se d pela
ligao do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura cida altamente
carregada, o qual proporciona uma quelao de ons catinicos como o clcio4,7,9,12.
Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura qumica dois grupamentos
fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas
cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia, curta,
responsvel pelas propriedades qumicas e farmacocinticas dos bisfosfonatos,
alm de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido
sseo. J a cadeia longa R2 determina a potncia anti-reabsortiva e o mecanismo
de ao farmacolgico. Contudo, ambas as cadeias so de suma importncia para a
efetividade destes medicamentos13,29,30.
A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura
qumica, que so os bisfosfonatos nitrogenados e os no-nitrogenados. Estes
grupamentos agem por diferentes mecanismos de ao.
Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessrios para a
organizao do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada,
causando apoptose dessas clulas no qual interrompem trocas morfolgicas, perda
da membrana mitocondrial e ativao de proteases caspase-3 que clivam substratos
peptdeos2,22.
No nvel celular, os bisfosfonatos alteram os osteoclastos, inibindo sua
funo de vrias maneiras, tais como: inibio do recrutamento dos osteoclastos
pelos osteoblastos (via indireta), diminuio do tempo de vida dos osteoclastos e
inibio da atividade osteoclstica na superfcie ssea (via direta)24,31. No nvel
molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funes dos
osteoclastos pela interao com receptores da superfcie celular ou por enzimas
intracelulares9.
Os bisfosfonatos no-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao
serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na sntese de
anlogos citotxicos da adenosina trifosfato (ATP) no-hidrolisveis, inibindo assim
enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da clula30,32.

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Os bisfosfonatos nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos,

parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsvel por guiar a sntese
do colesterol e lipdeos isoprenides, tais como geranilgeranil difosfato, que so
requeridos para a prenilao de vrias protenas importantes para a funo dos
osteoclastos32. A interrupo deste mecanismo faz com que o transporte vesicular
intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a
reabsoro ssea30,32,33,34.
As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam, aproximadamente, 10 vezes entre as geraes da droga. Os denominados de endovenosos so
os utilizados em pacientes oncolgicos e os de uso oral para tratamento de outras
doenas que ocasionam lise ssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais
raros de manifestaes, doena de Paget e Osteognese Imperfeita na
Infncia9,18,30.
Essas variaes na estrutura qumica molecular apresentam propsitos
biolgicos definidos, como: aumentar a afinidade ssea, aumentar sua potncia,
adequar seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22,29,35.
As geraes dos bisfosfonatos a seguir so dependentes da estrutura
qumica e potncia:

Primeira gerao ou no-nitrogenados: etidronato e clodronato. Apresentam

correntes eltricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de
hidroxiapatita7,9,16.

Segunda

gerao

ou

nitrogenados:

pamidronato

(Aredia,

Novartis),

alendronato (Fosamax, Merck), rizendronato (Actonel, Procter & Gamble) e

Ibandronato (Boniva, Roche), apresentam potncia duplicada em relao
primeira gerao devido ligao de um on nitrognio35,36.
Terceira gerao: cido zoledrnico (Zometa, Novartis) uma nova gerao
que apresenta a potncia mais alta em doenas metastticas de todos os outros
bisfosfonatos disponveis pelo fato de o tomo de nitrognio ter sido contido
dentro de um anel heterocclico8,9,30,36.
Farmacologicamente, os bisfosfonatos tm uma baixa bioviabilidade oral
(1%). A meia vida plasmtica do bisfosfonato bastante curta, variando de 30
minutos a duas horas, porm depois de absorvida pelo tecido sseo, pode
permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esquelticos24. Entretanto, uma vez

13

que novo tecido sseo depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos, o

efeito

sobre

os

osteoclastos

vai

decrescendo

se

uso

da

droga

for

descontinuado4,9,17,30,37.
O alendronato um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino, e da a
necessidade de us-lo em jejum, acompanhado apenas de gua e de fazer um
intervalo de 40 a 60 minutos at a primeira refeio. Aproximadamente 40-60% da
dose administrada ligada s clulas reabsortivas e depositada rapidamente nos
ossos. Em 24 horas a poro restante estar livre no plasma e da segue sua
excreo, em sua forma inalterada, pela urina9,14,20.
A terapia oral com alendronato para a preveno de osteoporose de
10mg/dia ou 70 mg/semanal. Tal dosagem, porm, sobrecarrega as atividades
gastrointestinais e, consequentemente, no pode ser excedida. Tem sido descrita,
principalmente, a esofagite erosiva, que normalmente aparece cerca de um ms
aps o incio do tratamento9,20.
Em 2002, o cido zoledrnico foi aprovado nos EUA, pelo Federal and Drug
Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis). Considerada uma linha
de ltima gerao, o Zometa aplicado endovenosamente, uma vez ao ms, com
uma dose de 4mg por um perodo de 15 minutos8.
Estudos com cido zoledrnico mostraram que o mesmo continuou
detectvel em ossos de ratos aps um ano de uma nica dose administrada, mas
sua meia vida foi calculada em seis meses, no que se assemelha ao pamidronato e
ao alendronato8,9,30.
Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partculas
sseas contendo bisfosfonatos, sua atividade metablica inibida, resultando na
perda da capacidade da clula de reabsorver tecido sseo, alterando o balano da
renovao/remodelao ssea22,29,37.
Ostecitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam
a matriz ssea mineral. Com o decrscimo dessa atividade osteoclstica, a matriz
ssea mineral no reabsorvida, inibindo assim a liberao de fatores de
crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-, IGF-I), protenas morfogenticas e
peptdeos da matriz ssea. Esses fatores de crescimento so importantes para a
diferenciao de novos osteoblastos a partir da populao de clulas basais8,17,38.
Esse mecanismo de ao tem sido associado reduo na produo de cido

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lctico, alm de uma inibio de enzimas lisossomais e sntese de prostaglandinas

mediados por osteoblastos2,22,37.
Seguindo a sequncia de eventos, devido ausncia de remodelamento
sseo, no haver remoo de tecido sseo, essencialmente velho, formando uma
rea de hipermineralizao (observada radiograficamente por esclerose da lmina
dura e do osso alveolar) sem a presena de clulas vivas8,37,39, pois os pequenos
capilares presentes no interior do osso se atrofiam, tornando o osso avascular37.
Os bisfosfonatos apresentam com isso, um efeito antiangiognico, ou seja,
diminuio da formao de tubos capilares e consequente reduo do nmero de
vasos sanguneos. Isso se d devido sua ao agonista sobre os fatores de
crescimento endoteliais8,13.
Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um
efeito benfico quanto inibio da reabsoro ssea em pacientes osteoporticos,
a supresso excessiva do turnover sseo pode levar ao acmulo de micro-danos.
Assim, a maior preocupao clnica com a utilizao de bisfosfonatos potentes
poderia ser o comprometimento da qualidade ssea normal por excesso de
represso da reparao ssea. Uma vez que esses agentes se acumulam no
esqueleto, o uso contnuo e em longo prazo poderia levar ao acmulo de microdanos e possvel osteonecrose avascular2,3,40,41,42,43.

2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB)

Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de

bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenas metastticas sseas30,44.
Existem, porm, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o
tratamento de osteoporose e osteopenia12,44,45.
Marx, em 2003, relatou uma srie de 36 casos em que os pacientes estavam
em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposies sseas dolorosas nos
maxilares. Dezoito pacientes recebiam o frmaco para hipercalcemia associada
mieloma mltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada a metstases de cncer da
mama e um para osteoporose. A mandbula foi afetada em 80% dos pacientes, a

15

maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes. As leses estavam associadas

a extraes dentrias em 78% dos casos, nos outros 22% desenvolveram-se
espontaneamente. Na maioria dos casos, os autores conseguiram controle e
limitao da progresso das leses com antibioticoterapia intermitente, uso de
colutrios base de clorexidina e debridamento peridico do osso sequestrado com
irrigao da ferida12.
Os mesmos autores, em 2005, relataram uma srie de casos de 119
pacientes com ONMAB. Nesta reviso os autores se referiram a trs bisfosfonatos
como provveis causadores dessas leses. Do universo de pacientes estudados,
26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven, NJ),
40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2% dos
pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2,5% dos
pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West Point, VA). A
mdia do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas
das leses sseas foi de 14,3 meses para quem recebia Aredia, 9,4 meses para
quem utilizava Zometa e trs anos para quem recebia Fosamax. Convm esclarecer
que 52,1% dos pacientes foram tratados para mieloma mltiplo, 42% para cncer
sseo metasttico, 4% para cncer de prstata e 2,5% para osteoporose. Os
achados do estudo mostraram que 31,1% das leses sseas expostas eram
assintomticas, 68,9% dos pacientes relataram dor, 23,5% mobilidade dental e
17,6% apresentaram fstulas. Percebeu-se tambm que 68,1% das exposies
sseas ocorreram somente em mandbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as
arcadas. Os autores observaram que a preveno completa dessas complicaes
no correntemente possvel, entretanto, planejamento e pr-tratamento com
bisfosfonatos podem diminuir essas incidncias e procedimentos no-cirrgicos
podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto
com as exposies sseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva, bem como a
resoluo das exposies foi controlada com o uso de antibioticoterapia e
bochechos com chlorexidine 0,12%37.
Em 2007, Marx et al. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB
de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos
comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio
intravenoso. A incidncia das exposies sseas se deu em 94,7% na regio
posterior de mandbula, e 50% das leses ocorreu aps procedimentos cirrgicos.

16

Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax, Merck,

Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de osteopenia, 33,3% para o tratamento
de osteoporose e 13,4% para osteoporose induzida por esterides. Os resultados
mostraram uma relao direta ente o tempo de exposio e a concentrao do uso
oral do bisfosfonato. Os nveis de C-terminal telopeptide telepeptdeo-C terminal
(CTX) foram correlacionados com a durao do uso do bisfosfonato e seus valores
aumentaram com a descontinuidade da droga. Nveis de CTx menores que 100
pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores entre
100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150pg/ml
representaram risco mnimo. Os autores concluram que a induo de ONMAB pelo
uso de bisfosfonatos de uso oral rara, porm existe e medidas de preveno
devem ser tomadas35.
Ruggiero et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na ocasio, 28
pacientes recebiam o frmaco para o tratamento de mieloma mltiplo, seguido de 21
pacientes para cncer da mama, trs para cncer de prstata e cinco pacientes o
recebiam para outras doenas malignas. Sete pacientes tambm faziam uso de
bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnstico de
doenas malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em
38% dos pacientes e a mandbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes
acometidos por leses sseas necrticas. O quadro clnico mais frequente foi de dor
e tecido sseo exposto em local onde houve uma extrao dentria prvia.
Entretanto, 14% dos pacientes no tinham histria de qualquer procedimento dentoalveolar recentemente45.
Ao exame radiogrfico, os autores observaram osso com aspecto
mosqueado, formao de sequestros, sinusite crnica e fstulas buco-sinusais. Em
seis pacientes foram verificadas imagens de reas osteolticas antes da extrao,
sugerindo envolvimento prvio do osso alveolar. Ao exame microscpico foi
observado osso necrtico com restos bacterianos e tecido de granulao. Os
autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos
integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob
anestesia local at procedimentos cirrgicos para remoo de toda a pea ssea
envolvida. A interrupo do uso do bisfosfonato no teve um grande impacto na
progresso do processo. Em cinco pacientes a necrose ssea no apenas persistiu
como tambm se desenvolveu em outros stios45.

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Segundo a Associao Americana de Cirurgies Buco-Maxilo Faciais

(AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos
(ONMAB) s diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com
bisfosfonatos ou j ter feito uso dele, bem como apresentar reas de exposio
ssea necrtica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e que
no foram irradiadas36.
Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram
que a incidncia de ONMAB foi calculada em 0,7/100.000 pessoas/ano de
exposio9.
Hess et al.46, em 2008, realizaram uma reviso sistemtica no perodo 1996
a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra
indicao que no no tratamento oncolgico. Apenas 99 casos foram identificados,
sendo que destes, 85 pacientes tinham osteoporose, 10 doena de Paget e dois
artrite reumatide. Alm disso, 83,3% utilizavam a medicao por via oral e no
intravenosa22.
As causas da ONMAB ainda no esto claras, mas as aes antiosteoclsticas2,3,33 e antiangiognicas8,35,37 dos bisfosfonatos so dadas como determinantes
no aparecimento da doena. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligao
entre metabolismo sseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da
necessidade de reparo sseo, infeco e hipovascularizao2,3,8,13,16,22,47.
Segundo Dixon et al.48, a taxa de remodelamento sseo das cristas
alveolares 10 vezes superior da tbia e o osso alveolar depende mais do
processo de reabsoro/remodelao e renovao, mediado por osteoclastos, do
que qualquer outra parte do esqueleto adulto33.
Os bisfosfonatos, por sua vez, iro agir em reas de maior mobilizao de
osteoclastos, o que atribui sua maior ao em reas do tecido sseo alveolar, os
quais causam remodelamento sseo dirio ao redor do ligamento periodontal e, por
consequncia, mandbula e maxila so os locais de manifestao do seu maior
efeito adverso4,8,22,35.
Apesar de estas complicaes serem observadas tanto na maxila como na
mandbula, a maior incidncia na mandbula devido sua hipovascularizao e,
frequentemente ocorre aps extrao dental, mas podem tambm ocorrer
espontaneamente9,13,45,47. A regio posterior da mandbula o stio de maior
acometimento (65%), seguido da rea posterior da maxila (22,7%)33.

18

A AAOMS36 desenvolveu uma classificao para determinar os fatores de

risco e os nveis de intensidade da ONMAB9,13,45:
Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.
Com ONMAB:

Primeiro estgio: osteonecrose com exposio ssea, assintomtico, sem
sinais de infeco persistindo por semanas e possivelmente meses. As
leses desenvolvem-se em torno de reas sseas afiladas e stios cirrgicos
prvios.

Segundo estgio: osteonecrose com exposio ssea com sinais clnicos de
infeco com dor, edema de tecidos moles, perda dentria e drenagem. J
existem alteraes osteolticas radiograficamente e a bipsia tecidual mostra
presena de actinomices, o que possivelmente causado pela infeco
secundria24,35.

Terceiro estgio: presena de osteonecrose, parestesias, fratura patolgica,
fistula extraoral ou sequestros sseos/ostelise8,22,36.
Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da
droga, fatores locais e sistmicos7,8,13,24,37,49. A potncia do bisfosfonato e durao
do tratamento so diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9,45.
Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e so submetidos a procedimentos
cirrgicos odontolgicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem
ONMAB24,36,39,49. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas
cirrgicos, como extrao dentria (86% dos casos), pobre higiene oral, doenas
infecciosas orais e trauma ocasionado por prteses removveis9,22,36,37.
A administrao endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a
administrao oral. A mdia de ocorrncia de ONMAB nos pacientes em tratamento
com cido zoledrnico (Zometa) de 16 meses, nos tratados com pamidronato
(Aredia) de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato Fosamax) de 54
meses30,49,50.
Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes
faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de
tratamento contnuo ou uma dose de 35 mg/semanal num perodo de quatro anos de
tratamento contnuo35,37.
Terapias com posologias de menor durao resultam em pequena ou
nenhuma interferncia com a angiognese ou apoptose de osteoclastos e o

19

surgimento de ONMAB7,24,39,47,48. Doses usadas para o tratamento de doenas

metastticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a
preveno da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35,37.
O uso de alendronato por um curto perodo, no caso, menos que trs anos,
no parece ser uma contra-indicao cirurgia dental13,22,36,47. No entanto, aqueles
que fazem o uso dos bisfosfonatos orais h mais de trs anos e usam
concomitantemente corticosterides, necessitam interromper a administrao dos
bisfosfonatos pelo menos trs meses antes do procedimento cirrgico, s devendo
retomar o uso aps completa cicatrizao dos tecidos sseos envolvidos,
provavelmente trs meses aps a cirurgia. Neste caso, a solicitao de um termo de
consentimento informado e esclarecido se faz necessrio24,35,47,49.
Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da
renovao ssea podem ajudar no diagnstico e risco do desenvolvimento ONMAB.
Os telepeptdeos-C terminal ou do colgeno tipo I (CTx) so fragmentos de colgeno
que so liberados durante a remodelao e renovao ssea. Como os
bisfosfonatos reduzem a formao dos CTx, acredita-se que a contagem dos nveis
sricos de CTx poderia ser um indicador confivel no nvel de risco24,35,36.
Os nveis sricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar
qualquer procedimento cirrgico. Se os nveis de CTx estiverem menores que 150
pg/ml, se faz necessria a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo
mdico pelo menos trs meses antes do procedimento cirrgico at que os nveis
sricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx so
de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o
desenvolvimento de ONMAB24.
O protocolo odontolgico preventivo ao uso prvio de bisfosfonatos deve
incluir24,35:
1. avaliao odontolgica (exame clnico e radiogrfico);
2. remoo de focos de infeco e fatores traumticos para a mucosa oral;
3. rgido controle de higiene oral para evitar infeces e complicaes dentrias que
possam ocasionar a ONMAB;
4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento
da ONMAB;

20

5. consultas frequentes ao cirurgio-dentista para avaliao das condies orais,

controle de higiene, aplicao de flor, monitoramento radiogrfico, adaptao de
prteses (a cada seis meses);
6. quando for necessrio procedimento invasivo na boca, o caso deve ser discutido
entre o oncologista e o cirurgio-dentista;
7. monitoramento do tecido sseo atravs do nvel de CTx24,35,36.
O tratamento da ONMAB bastante variado, controverso e desafiador, visto
que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto at o momento. O protocolo
direcionado para cada caso, dependendo do grau clnico da doena. O tratamento
integrado e envolve o uso de antibiticos, irrigao local com soluo
antimicrobiana, debridamento local da ferida, sequestrectomia, cirurgia e oxigenao
hiperbrica9,13,24,35,49.
Pacientes com exposies sseas assintomticas podem ser tratados com
irrigao mediante solues antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle
clnico e radiogrfico. Em alguns casos tem sido utilizado antibitico sistmico para
prevenir infeco secundria8,9,22,49,51. Nos casos em que h sequestro sseo
sintomtico se indica a remoo do osso necrtico, com menor agresso tecidual
possvel tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento cirrgico
agressivo foi, na maior parte dos casos, ineficiente e frequentemente exacerbou os
quadros de exposio ssea22.
A interrupo do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em
casos graves de ONMAB. Entretanto, deve-se considerar se os benefcios sero
maiores do que o risco de eventos esquelticos resultantes da interrupo do
medicamento. Na maior parte dos pacientes oncolgicos, a manuteno do
tratamento primordial para a sobrevida do paciente. A interrupo no tratamento
com bisfosfonatos no assegura a melhora do quadro j instalado de ONMAB
porque esta droga pode persistir por vrios anos no tecido22,24,45,47.

2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

O sucesso da osseointegrao dos implantes depende tambm de

alteraes sistmicas como a osteoporose, condio esta que pode comprometer
severamente a instalao de implantes orais em pacientes osteoporticos52.

21

Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que

interagem no remodelamento sseo, muitos estudos foram realizados com o intuito
de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga, bem como melhorar o padro
de densidade ssea tanto em reas periodontais como em reas perimplantares.
Takaishi et al.53, em 2001, avaliaram o efeito clnico do etidronato em quatro
casos de indivduos do sexo feminino com periodontite crnica. Aps tratamento
convencional da periodontite crnica, foram administradas 200 mg de etidronato
diariamente por um perodo de duas semanas seguido por um perodo de 10
semanas ou mais sem a medicao, num perodo total de tratamento que variou
entre dois e trs anos. Todos os quatro casos apresentaram diminuio na
mobilidade dos dentes afetados, assim como diminuio na profundidade de
sondagem. Estes resultados foram mais evidenciados num perodo de seis a 18
meses aps a terapia com etidronato. Os autores concluram que o etidronato pode
ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doena periodontal crnica.
Buduneli et al.54, em 2004, avaliaram os efeitos da administrao sistmica
de

alendronato

combinado

com

subdoses

de

doxiciclina

nos

nveis

de

prostaglandinas E2 (PGE2), prostaglandinas F2_ (PGF2_), leucotrieno B4 (LTB4) e

fator l de ativao plaquetria (PAF) em periodontite induzida em ratos. Tambm foi
realizada avaliao histomorfomtrica de cortes da mandbula da altura da crista
ssea alveolar. A periodontite foi induzida atravs de repetidas aplicaes locais de
lipopolissacardeos (LPS) na gengiva. Os animais foram divididos em cinco grupos:
LPS, LPS e doxiciclina, LPS e alendronato, LPS com alendronato e doxiciclina e
grupo-controle, utilizando soro fisiolgico durante sete dias. Todos os grupos que
tiveram administrao de LPS apresentaram valores significativos na anlise de
perda ssea em comparao ao grupo-controle, e o grupo que teve administrao
combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores redues nos
nveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_), assim como tambm apresentou uma
significante reduo de PAF e LTB4. Porm, o grupo que recebeu apenas doxiciclina
como tratamento teve uma reduo ainda maior destes ltimos dois mediadores
inflamatrios. Os autores concluram que o alendronato e a doxiciclina, associados
ou no, podem promover inibio dos mediadores inflamatrios responsveis pela
destruio dos tecidos periodontais, e que quando administrados podem ter um
efeito benfico no tratamento periodontal em ratos.

22

Em 2006, Jeffcoat47 avaliou a segurana e a efetividade do uso de

bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado teve
como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sdio na perda ssea
alveolar em pacientes com doena periodontal. Um total de 335 pacientes foi
dividido em um grupo tratado com alendronato de sdio (grupo teste) e um com
placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal. Todos os pacientes
receberam previamente tratamento periodontal no-cirrgico e foram examinados
antes da randomizao e a cada trs meses durante dois anos. O principal ponto
considerado como medida de segurana foi a ausncia de osteonecrose. Infeco e
perda ssea progressiva tambm foram consideradas. A eficcia do alendronato de
sdio foi verificada atravs da alterao do nvel sseo alveolar. Aps dois anos, um
ganho significativo de altura ssea foi observado no grupo tratado com alendronato
de sdio nos pacientes com baixa densidade mineral ssea. J no grupo com
densidade mineral ssea normal no houve diferena. No foram observados casos
de osteonecrose aps o trmino do perodo do estudo. O estudo indica ser seguro o
uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sdio.
O segundo estudo tambm controlado, comparou as taxas de sucesso de
implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste)
durante uma mdia de trs anos e os pacientes que no receberam (grupo-controle).
Todos os pacientes eram mulheres ps-menopausa com ndices de densidade
mineral ssea indicativo de osteoporose. Aps a cirurgia de colocao dos implantes
os pacientes foram examinados durante trs anos. Sucesso foi definido como
ausncia de mobilidade, infeco, dor e osteonecrose e perda ssea menor que 2
mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes
colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99,2% no grupo que no
recebeu bisfosfonato. No houve diferena significativa entre os dois grupos. O
estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos no est associada falha de
implantes dentais. Apesar das evidncias, a autora no considera que a terapia oral
com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em
tratamentos dentrios, principalmente devido longa meia-vida e permanncia da
droga nos ossos. Embora dados venham alertar clnicos sobre esse tipo de
complicao com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos, pesquisas
adicionais so necessrias para tornar precisa a relao entre o uso de
bisfosfonatos e a osteonecrose.

23

O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administrao sistmica de

bisfosfonatos e a integrao do osso perimplantar ao redor do implante em um
modelo de estudo de osteoporose em animais. Porm, neste estudo inicial os
autores observaram que injees subcutneas de alendronato no afetam a
resposta do hospedeiro para a integrao ssea capaz de receber implantes nem
crescimento sseo em cachorros com deficincia de estrognio e deficincia de
clcio.
A avaliao do uso sistmico de alendronato nas trs fases de
osseointegrao pouco estudada e h poucos relatos que investiguem as
respostas sseas perimplantares em relao ao uso de alendronato. O estudo de
Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistmica com alendronato sobre a
osseointegrao de implantes baseado nos valores de torque de remoo de
implantes em coelhos4.
O propsito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (FosamaxMerck) na integrao de implantes dentais nos ossos longos de

coelhos. A

instalao dos implantes em titnio foi realizada em fmures e tbias de 20 coelhos

brancos, totalizando 79 implantes instalados. Uma semana antes da colocao dos
implantes, 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de
alendronato durante as seis semanas seguintes instalao dos implantes. Outros
10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que no receberam o medicamento.
Torque de remoo de implantes foi utilizado como meio biomecnico (Tohinichi Mfg
Co, Ltd, Tquio, Japo) para avaliar osseointegrao aps seis semanas da
instalao dos implantes e exames radiogrficos tambm foram realizados. Os
dados de torque de remoo no mostraram nenhuma diferena estatstica entre o
grupo-teste e o grupo-controle em fmures e tbias. Porm, uma diferena estatstica
era notada no torque de remoo dos implantes entre os stios fmur e tbia em
ambos os grupos. Como concluso, os autores observaram que a administrao oral
de alendronato em coelhos no teve nenhum efeito significante no torque de
remoo de implantes avaliado seis semanas aps instalao em fmures e tbias.
Porm, deve ser notado que a maioria dos implantes de tbias foram bicorticalizados,
considerando que o mesmo no ocorreu nos implantes instalados nos fmures.
Os resultados comprovaram evidncias de que o uso sistmico de
alendronato no interfere com a mineralizao e osseointegrao dos implantes
dentro de um modelo animal4.

24

Narai e Nagahata18, em 2003, promoveram um estudo dos efeitos do

alendronato no torque de remoo dos implantes em ratos com osteoporose
induzida. Nesse estudo, o torque de remoo do implante de titnio comercialmente
puro que foi implantado simultaneamente com incio do tratamento para osteoporose
foi comparado ao grupo sem tratamento. Vinte e oito dias aps a cirurgia de
ovariectomia, o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sdio
subcutneo e simultaneamente o implante de titnio foi colocado no fmur. Aps 30
dias, os resultados foram analisados, e indicaram valores de 10.11.6 Ncm para o
grupo de ratas osteoporticas, e de 6,4+-1,0 Ncm para o grupo que no havia
recebido alendronato de sdio, demonstrando que o torque de remoo foi
significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. Os resultados
sugeriram que a colocao do implante junto com o tratamento da osteoporose com
bisfosfonatos possvel em ratos ovariectomizados. No houve diferena entre o
grupo tratado com alendronato de sdio e o grupo-controle saudvel sem
osteoporose induzida.
A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16, em 2004, foi verificar se a
osteoporose induzida pela deficincia de estrgeno poderia afetar o tecido sseo ao
redor de implantes de titnio, utilizando para isso um modelo de ratas
ovariectomizadas. Embora relatos de casos clnicos no tenham demonstrado que a
osteoporose interfere no sucesso da osseointegrao56, os resultados deste estudo
foram conclusivos em demonstrar que o tecido sseo negativamente afetado pela
deficincia de estrgeno16.
Os autores16 avaliaram atravs de anlise histomtrica:
1) a influncia da deficincia de estrgeno induzida (DEI) sobre o tecido sseo ao
redor de implantes de titnio e na perda ssea proveniente da periodontite
induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX);
2) a influncia da terapia de reposio estrognica (TRE), da calcitonina (CT) e do
alendronato (ALD) sobre o tecido sseo ao redor de implantes de titnio e na
perda ssea proveniente da PI em OVX;
3) o efeito residual da TRE e do ALD;
4) o

efeito

da

deficincia

de

estrgeno

relacionada

idade

(DERI),

comparativamente a DEI, sobre o tecido sseo ao redor de implantes de titnio.

Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido sseo
preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titnio e na perda ssea

25

decorrente da PI. A TRE contnua e o ALD (contnuo-C e interrompido-I)

demonstraram-se capazes de prevenir a influncia negativa da deficincia de
estrgeno endgeno ao redor dos implantes. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito
positivo na preveno da progresso da perda ssea decorrente da PI. A DEI
apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titnio.
Assim, os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se
efetivo para prevenir a influncia negativa da deficincia de estrgeno na densidade
ssea e na cicatrizao ssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16.
Giro et al.52, em 2008, avaliaram em um ensaio clnico randomizado o torque
de remoo de implantes em tbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso
de bisfosfonatos. Os animais foram inicialmente submetidos instalao de
implantes e aps 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle, sham,
ovariectomizados, ovariectomizados com reposio hormonal e ovariectomizados
com uso de alendronato). Trs meses aps a ovariectomizao os animais foram
sacrificados e foram realizadas anlise histomtrica e biomecnica da rea de
contato entre implante e osso e densidade ssea das reas perimplantares. Os
resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos
valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as reas
avaliadas. Tambm se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso
esponjoso. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas, com privao de
estrgenos, foram afetadas negativamente na densidade ssea em osso esponjoso
nas regies ao redor dos implantes osseointegrados. O acmulo de alendronato nos
maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta
medicao mostrou-se benfica na sobrevida dos implantes em pacientes com
osteoporose.
Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com
bisfosfonatos e o risco de falhas na instalao de implantes e enxertos sseos.
Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob
tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirrgicos odontolgicos. O
tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos,
sendo tomados at o momento presente. Desses pacientes, 95% eram do sexo
feminino, 30 desses pacientes receberam tambm enxertos sseos, 34 pacientes
utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato. Requisitos para perda de
implante, sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista ssea foram

26

examinados, bem como indcios de ONMAB. Resultados: cinco implantes falharam,

dando uma taxa de sucesso de 95%, o que comparvel ao normal taxa de sucesso
de 96,5% pelo mesmo operador. Nenhum paciente apresentou sinais de
osteonecrose da mandbula. Concluso: os pacientes que tomam bisfosfonatos por
via oral no apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos
sseos do que os outros pacientes.
O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrizao no primeiro e
segundo ano aps a instalao dos implantes colocados em pacientes fazendo uso
de bisfosfonatos orais com ou sem extrao concomitante. Entre janeiro e dezembro
de 2005, 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35
mg/semana) tiveram a instalao de 43 implantes imediatamente aps extrao ou
em reas edntulas. Da sexta semana at o sexto ms ps-operatrio, radiografias
foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e caractersticas clnicas
de sucesso de osseointegrao, segundo Albrecktsson57. Como resultado observouse que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma mdia de tempo
de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou exposio ssea seguida da
exodontia e instalao do implante com sinais e sintomas j na primeira semana
ps-operatrio. Todos os outros implantes estavam estveis. Aps o primeiro e o
segundo ano todos os implantes estavam com funo e prteses estveis.
O objetivo do estudo de Altuntal e Gvener2 foi avaliar o efeito inibitrio da
reabsoro ssea ps-extrao dentria em ratos Wistar com o uso de alendronato
administrado subcutaneamente ps-extrao numa concentrao de 0,25 mg/kg/dia.
Os nveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade
osteoblstica. Histopatologicamente avaliou-se os nmeros de osteoclastos,
osteoblastos, canais de havers, nmero e tamanho de lacunas reabsortivas e
formao osteide. A espessura da parede vestbulo-lingual foi medida e observouse que nos ratos tratados com alendronato a reduo dessa parede foi
significativamente menor do que no grupo tratado com soluo salina, bem como
nveis de excreo de clcio diminudo e a supresso pronunciada do nmero de
osteoclastos. Nesse grupo percebeu-se tambm que os nveis de fosfatase alcalina
diminuram tanto em duas como em quatro semanas ps-extrao. A diminuio dos
nveis de fosfatase alcalina revela uma diminuio acentuada da remodelao ssea
nos grupos tratados com alendronato. A administrao sistmica de alendronato

27

preveniu a perda ssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%,

medida altamente significante.
Em 2007, os mesmos autores3, em um estudo experimental, investigaram
atravs de mtodos bioqumicos e histopatolgicos, o efeito do alendronato sobre
enxertos sseos autgenos em fmures de 56 ratos Wistar, em que um dos grupos
era diariamente tratado com injees subcutneas de alendronato (0,25 mg/kg/). O
segundo grupo foi tratado com soluo salina nos mesmos perodos. Exames de
sangue avaliaram os nveis de clcio, fosfato e hormnio paratireide. Os ratos
foram sacrificados em duas, quatro e 12 semanas ps-enxertos para a avaliao dos
resultados. O nmero de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsoro
foram avaliados histopatologicamente. Pelos resultados observou-se que o grupo
que recebeu alendronato teve o nmero de osteoclastos diminudos, bem como as
lacunas de reabsoro, sugerindo que houve supresso significativa da reabsoro
dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. Os autores concluram,
portanto, que o alendronato de sdio, por ser um potente inibidor da atividade
osteoclstica, capaz de reduzir a reabsoro ssea em enxertos sseos
autgenos.
Alguns estudos tm avaliado a ao do alendronato como inibidor local de
reabsoro ssea alveolar nos leitos cirrgicos aps cirurgias periodontais, cirurgias
de enxertos sseos e cicatrizao dos seus defeitos aps exodontias58,59,60. Para
verificao do potencial deste medicamento, os autores citados esto utilizando
exames para anlises radiogrficas, histolgicas e histomorfomtricas.
Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso perifrico
aps cirurgia de instalao de implantes revestidos com alendronato de sdio com o
objetivo de avaliar o efeito da droga na regenerao ssea.
Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes
maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para a comparao, com e sem o
uso do alendronato de sdio.
Na ocasio, 48 implantes foram colocados imediatamente aps extraes
dentrias de pr-molares em ces de caa. Os resultados indicaram que o
alendronato promoveu uma taxa de formao ssea maior e mais rpida. A
aplicao local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de
osso na periferia dos implantes.

28

A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os mdulos

revestidos por alendronato de sdio. Entretanto, o fator mais influente na anlise
qualitativa do osso perifrico foi o tipo de superfcie do implante. Os implantes
maquinados demonstraram maior quantidade de osso por rea do que os implantes
de hidrxiapatita6.
Kaynak

et

al.58,

em

2000,

verificaram

histopatologicamente

se

administrao de residronato poderia ser efetiva na reduo da reabsoro do osso

alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Aps a elevao do retalho
na regio de molares inferiores, tanto na rea vestibular como na lingual, uma
esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. A avaliao
histolgica em microscpio de luz foi baseada na existncia de infiltrado de clulas
inflamatrias, componentes fibrticos e fibras colgenas, bem como o nmero e
morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existncia de lacunas de
reabsoro. O sacrifcio dos animais ocorreu aps 21 dias do experimento, os cortes
histolgicos foram realizados no sentido msio-distal e corados com hematoxilina e
eosina. Os resultados sugeriram que a aplicao local de aminobisfosfonatos pode
ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsoro de osso aps cirurgia.
Um estudo de Srisubut61, em 2007, teve como objetivo investigar
histologicamente se a liberao local de alendronato (Fozamax) aumentaria a
formao ssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos sseos
criados em mandbulas de 26 ratos. O grupo controle recebeu soluo salina em
conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato
dissolvido em 1 ml de soluo salina. Todos os animais foram sacrificados quatro
semanas aps e o nmero de osteoclastos e a formao ssea foram avaliados e
comparados. Nos resultados observou-se que a formao ssea no grupo-teste foi
significativamente maior do que o grupo-controle, entretanto, no houve diferena
estatstica significativa na comparao de nmeros de osteoclastos. Isso se deu
provavelmente, segundo os autores, devido concentrao local de alendronato no
ter sido suficiente para danificar as clulas osteoclsticas e causar assim sua lise.
Yaffee et al.60 relataram que uma dose nica de bisfosfonato aplicada
localmente pode alcanar uma distribuio adequada sobre a rea ssea enxertada
devido afinidade desse com os minerais sseos.
Jaime62, em 2005, analisou a influncia do alendronato sdico tpico sobre o
reparo de defeitos sseos em calvria de ratas ovariectomizadas. Foram utilizadas

29

24 ratas, que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos trs

meses de idade e foram submetidas cirurgia para confeco do defeito de oito mm
de dimetro em calvria aos quatro meses. Os defeitos foram preenchidos com
esponja de colgeno reabsorvvel embebida em soluo de alendronato sdico na
concentrao de 20mg/mL ou em soluo fisiolgica (controle). Aps o sacrifcio, as
calotas cranianas foram removidas, descalcificadas, submetidas ao preparo
histolgico de rotina e anlises histolgica e histomorfomtrica. No foram
encontradas diferenas significativas com relao formao ssea entre os
grupos, aps a anlise histomorfomtrica. Histologicamente, todos os grupos
apresentaram-se muito semelhantes, com escassa formao ssea nas bordas da
leso, que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. Dentro das condies
experimentais utilizadas, pde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicao tpica
de alendronato sdico no influenciaram o reparo sseo de defeitos de tamanho
crtico em calota de ratas. Para explicar o fato de no se encontrar diferena
estatisticamente significativa, pode-se levantar a hiptese da ineficincia da dose
utilizada e/ou ineficincia da esponja de colgeno como carreador para o
medicamento no perodo em questo.
Yaffe et al.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicao tpica e
sistmica na reabsoro do osso alveolar aps cirurgia com retalho mucoperiosteal
na mandbula de ratos e relataram um fenmeno cicatricial regional acelerado,
comeando com uma atividade acelerada de reabsoro (menos tempo de durao)
seguida por um processo lento de regenerao do osso. Os autores observaram que
os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclstica de reabsoro ssea, atravs de
um mecanismo ainda no compreendido totalmente. Foram realizadas anlises
radiogrfica e histolgica com cortes vestbulo-linguais. Seus resultados mostraram
que trs aplicaes tpicas com doses de 0,15, 0,75, 1,5 mg/mL no inibiam a
reabsoro ssea aps cirurgia, enquanto trs administraes intravenosas de 0.5
mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsoro ssea. Os
autores concluram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e
implantodontia, reduzindo a reabsoro ssea ps-cirrgica com administrao
sistmica.
Yaffe et al.59 avaliaram os efeitos da administrao local de alendronato a
20% na reabsoro ssea associada cirurgia com retalho mucoperiosteal. Aps a
elevao do retalho na regio de molares na mandbula do rato, uma esponja

30

gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfcie

exposta do osso no lado direito, e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi
realizado com aplicao de soro fisiolgico. Os espcimes foram submetidos
anlise radiogrfica digital por tons de cinza e histolgica com cortes vestbulolinguais.
Os resultados mostraram que a aplicao local de alendronato reduziu
significativamente a atividade de reabsoro do osso alveolar, comparando com o
grupo-controle, sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma
terapia adjunta para a reduo da reabsoro ssea aps cirurgias.
A concentrao do alendronato de sdio para a utilizao local um fator
determinante para que ocorra sua absoro pelo tecido e a sua eficcia na
modulao da reabsoro ssea. Segundo estudos, a concentrao mais eficaz foi
20% (200 g/mL)59.

31

3 DISCUSSO

A osteoporose induzida pela deficincia de estrgeno. Por ser uma doena

sistmica do metabolismo sseo, pode ser um fator prejudicial para o processo de
osseointegrao. Este processo patolgico poderia ainda resultar em um osso
alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV), que apresenta grande risco para o
sucesso de implantes dentais16.
O trabalho de Liberman et al.63, empregando alendronato em mulheres psmenopausa, durante um perodo de trs anos, mostrou um aumento da densidade
mineral ssea de 8,8% na coluna lombar e 5,9% no colo do fmur, impedindo a
perda na densidade dos ossos do antebrao.
A frequncia aumentada de pacientes osteoporticos fazendo uso de
bisfosfonatos com necessidades de reabilitao oral com implantes dentais requer
uma compreenso maior pela comunidade odontolgica de como esta droga, em
especfico, os bisfosfonatos, afetam a osseointegrao dos implantes dentais4.
Em geral, o processo curativo parece acontecer desimpedido, mas
prolongado. Uma compreenso clara do metabolismo sseo bem como a
farmacologia dos bisfosfonatos necessria para se tomar decises de tratamentos
com implantes orais64.
Atualmente, muito se tem pesquisado sobre substncias que possam
aumentar o contato osso e o implante, melhorando assim a osseointegrao, tanto
na superfcie do implante quanto na modulao da reparao ssea65,66. O
alendronato, que uma medicao utilizada por via sistmica no tratamento da
osteoporose, aumenta o volume sseo pela supresso de osteclastos67,68. Atentos
atividade de modulao da reparao ssea desse medicamento, muitos
pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de
osseointegrao.
O

alendronato,

na

implantodontia

tem

sido

aplicado

de

forma

sistmica18,65,67, ou na forma de aplicao local69. Grande parte dos trabalhos

demonstrou haver maior e mais rpida formao ssea quando se associa esse
medicamento (sistmico ou local) aos implantes dentais6,65,70,18, no apresentando
qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegrao4. Da mesma forma, o

32

alendronato pode auxiliar na reparao de perdas sseas periodontais ou

perimplantares6,67,70.
A despeito das interaes benficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo
sseo, dvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da
reabsoro ssea necessria e fisiolgica dentro do processo de remodelamento
sseo. Esse processo importante para a remoo de micro-danos do osso
danificado e velho para a sua substituio por um tecido novo.
Fugazzoto et al.39, em 2007, salientaram que os bisfosfonatos apresentam
um potencial supressor do turnover sseo, inibindo angiognese, produzindo
hipermineralizao ssea, prejudicando assim as propriedades reparativas do osso.
Isso

mostra

que

existem

riscos

associados

ao

desempenho

dos

procedimentos cirrgicos orais, particularmente implante e colocao de enxerto

sseo em pacientes que esto a tomar bisfosfonatos, principalmente pelo fato da
possibilidade do aparecimento da ONMAB40,41,42,43.
A ONMAB uma importante complicao oral associada ao uso dos BFs
que, apesar de ter sido descrita recentemente, j mostra vrios casos relatados na
literatura. Esta necrose ssea tem mostrado um comportamento indolente, de difcil
controle, podendo levar exposio ssea crnica e a quadros infecciosos
persistentes.
Desta forma, os cirurgies-dentistas e mdicos devem estar familiarizados
com esta alterao e ter ateno especial no tratamento de todos os pacientes que
fazem uso crnico dos bisfosfonatos, tendo em vista que os mesmos alteram o
remodelamento e reparo sseo51.
Apesar de vrios trabalhos mostrarem uma baixa incidncia da ONMAB,
acredita-se que estes nmeros podero aumentar, tendo em vista que cada vez
mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos
cumulativo e persistente no tecido sseo. At o presente momento, o maior nmero
de casos relatados em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos,
em protocolos de tratamento oncolgico. Isso ocorre porque a potncia relativa do
bisfosfonato usado maior. Acredita-se, entretanto, que medida que os pacientes
utilizam o bisfosfonato oral por um longo perodo de tempo, passaro a ter um risco
maior de desenvolver ONMAB9.
Alm disso, a ao dos bisfosfonatos sobre o metabolismo sseo a
principal responsvel pelas leses. A incluso de informaes mais especficas

33

sobre essa complicao potencial na bula dos medicamentos, bem como o alerta
aos profissionais envolvidos so atitudes importantes que no podem ser
negligenciadas13.
O laboratrio Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatrios para os
profissionais da rea da sade, alertando sobre a osteonecrose mandibular,
condio observada em pacientes com cncer submetidos a procedimentos
dentrios

invasivos,

enquanto

recebem

tratamento

com

bisfosfonatos

intravenosos. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversveis.

Bisfosfonatos administrados por via oral no foram objeto das precaues do
laboratrio. No entanto, a FDA observou que tem havido relatos de anedticas
ONMAB em associao com bisfosfonatos administrados por via oral para
osteoporose.
De acordo com Lin et al.43, os bisfosfonatos podem permanecer no osso por
12 anos aps a terapia ter sido descontinuada. Essa propriedade dos bisfosfonatos
faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo aps a interrupo do medicamento.
Portanto, pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de
um rigoroso protocolo de preveno de ONMAB35,45.
O tratamento da ONMAB bastante complexo e diversos protocolos
teraputicos vm sendo descritos na literatura com ndices variveis de sucesso.
Assim, pensando nesta forma de osteonecrose, a preveno fundamental, pois a
maior parte dos casos desencadeada por algum fator traumtico, quadros
infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral, infeco, exposio e
necrose ssea. O protocolo preventivo deve incluir avaliao clnica e imagenolgica
oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado, para eliminar focos de
infeco, seguido de consultas odontolgicas peridicas para eliminar possveis
fatores traumticos, monitoramento do nvel do metabolismo sseo pelo CTx e
orientao dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24.
O cirurgio-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usurios
crnicos de bisfosfonatos e prevenir as complicaes decorrentes do uso desta
droga. Os oncologistas, por outro lado, devem solicitar aos pacientes que faam
avaliao odontolgica prvia e mantenham sade oral9.
Segundo Carvalho64, o dentista no deve ficar alheio a essa condio
mdica que poder trazer consequncias indesejveis no ps-operatrio de

34

procedimentos cirrgicos que envolvem os tecidos sseos, entre estes os implantes

dentrios.
Marx et al.35 concluram que a preveno de osteonecrose em pacientes que
tomam bisfosfonatos no completamente possvel, mas procedimentos preventivos
no-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidncia. Wong e Rabie71,72
sugeriram que usurios de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser
tratados com cautela, embora mais estudos sejam necessrios.
Uma declarao oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem
deixar de usar bisfosfonatos trs meses antes do procedimento cirrgico e
permanecer sem o uso da medicao por mais trs meses, se possvel,
especialmente se vm utilizando bisfosfonatos por mais de trs anos.
As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos
bisfosfonatos,

principalmente

endovenoso,

tendo

sempre

prioridade

os

tratamentos preventivos. Caso alguma interveno cirrgica seja indispensvel, o

paciente dever ser alertado das complicaes ps-operatrias64.
O tipo de bisfosfonato, a via de administrao, bem como a durao do
tratamento com essas drogas parece ter relao direta com a incidncia de ONMAB.

35

4 CONCLUSES

Inmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vm alertando

profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade oral.
Entretanto, embora esse seja um importante problema clnico, no se deve
desprezar os benefcios dessas drogas. Os bisfosfonatos podem proporcionar
grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais, prevenindo a
reabsoro ssea4.
Os bisfosfonatos possuem diferenas quanto estrutura qumica, potncia,
via de administrao, dosagem e indicaes. Por isso, importante manter-se
atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga especfica4,7,37.
A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina semiolgica
e diagnstica, implicando em uma formao profissional que integre em sua rotina a
abordagem de todos os aspectos das medicaes e complicaes sistmicas
relacionadas ao paciente.
Finalmente, uma tentativa foi feita para identificar as relaes entre o uso de
bisfosfonatos na Odontologia e que questes que permanecem sem respostas
devero ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos clnicos
previsveis e reproduzveis para o uso dessa droga.

36

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