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Cordeiro MLS, Silva NLF, Vaz MRF, Nbrega FFF.

ANTICORPOS MONOCLONAIS: IMPLICAES TERAPUTICAS NO CNCER

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ANTICORPOS MONOCLONAIS: IMPLICAES TERAPUTICAS NO CNCER


Maria Lcia da Silva Cordeiro 1, Natasha Lorenna Ferreira da Silva 1, Michelle Rossana Ferreira
Vaz 2,Franklin Ferreira de Farias Nbrega 3.
1

Discentes de graduao do curso de Engenharia de Biotecnologia e Bioprocessos-UFCG


Docente Adjunto. Centro de Desenvolvimento Sustentvel do Semirido, Universidade Federal de Campina
Grande.*Correspondncia: Centro de Desenvolvimento Sustentvel do Semirido da Universidade Federal de Campina
Grande (CDSA-UFCG), Rua Luiz Grande, CEP 58540-000, Sum, Paraba. E-mail: Michelle.rossana@ufcg.edu.br.
3
Docente Adjunto. Centro de Desenvolvimento Sustentvel do Semirido, Universidade Federal de Campina
Grande.*Correspondncia: Centro de Desenvolvimento Sustentvel do Semirido da Universidade Federal de Campina
Grande (CDSA-UFCG), Rua Luiz Grande, CEP 58540-000, Sum, Paraba. E-mail: franklin.ferreira@ufcg.edu.br.
2

RESUMO
A baixa seletividade dos mtodos convencionais para diagnstico e terapia de neoplasias, bem
como o fato de muitas vezes no alcanarem o sucesso teraputico desejado constitui uma das
principais dificuldades para a prtica oncolgica. Diante disso, a biotecnologia atravs da melhor
compreenso da biologia do cncer, possibilitou o desenvolvimento de novas e efetivas opes
de biofrmacos com ao em stios especficos nas clulas tumorais, os mesmos, representam
um grande avano na teraputica mdica contra o cncer. Dentre esses novos medicamentos,
destacam-se os anticorpos monoclonais que atualmente representam uma nova opo
teraputica utilizada no tratamento de tumores. O objetivo desta reviso remete-se a
apresentao do uso clnico dos anticorpos monoclonais empregados no tratamento do cncer.
Assim, buscou-se identificar os anticorpos monoclonais disponveis no mercado e descrever
seus aspectos farmacolgicos. Atualmente existe uma srie de anticorpos monoclonais
aprovados para uso clnico, destes, foram identificados nove que vem sendo utilizados na
teraputica do cncer, so eles: Panitumumabe, Cetuximabe, Trastuzumabe, Bevacizumabe,
Rituximabe, Gemtuzumabe ozogamicina, Nimotuzumabe, Alemtuzumabe, Ibritumomabe
tiuxetano. A tecnologia de produo de anticorpos monoclonais recombinantes possibilitou a
obteno de anticorpos menos imunognicos e mais especficos, diminuindo as reaes
adversas e aumentando sua eficcia. Assim, combinaes apropriadas de anticorpos com
frmacos que combatem o cncer e as construes como os anticorpos completamente
humanos representam um importante passo no tratamento bem sucedido de neoplasias.
Descritores: anticorpos, monoclonais, biofrmacos, cncer.

MONOCLONAL ANTIBODIES: THERAPEUTIC IMPLICATIONS IN THE CANCER


ABSTRACT
The low selectivity of the common ways of diagnostic and treatment of neoplasias, and the fact
that they constantly do not achieve the desired effects is one of the main difficulties to the
oncologic pratice. Therefore, the biotecnology, with the better comprehension of the cancer
biology, permitted the development of new and effetive options of biopharmaceuticals with action
in specific sites in tumor cells, represent a great advancement in the medical therapeutic against
the cancer. Among these new drugs, stand out the monoclonal antibodies, that nowadays
represents a new therapeutic option in the treatment of tumors. The objective of this revision is to
present the clinical use of the monoclonal antibodies available in the market and describe its
pharmacological aspects. Currently there are a number of monoclonal antibodies approved for
clinical. Of these, nine that have been used in the therepautic of the cancer were identified. They
are: Panitumumab, Cetuximab, Trastuzumab, Bevacizumab, Rituximab, Gemtuzumab
ozogamicina, Nimotuzumab, Alemtuzumab, Ibritumomab tiuxetano The technology for the
production of recombinant monoclonal antibodies permitted to obtain less immunogenic, reducing
the adverse reactions and imporoving the efficacy. Thus, appropriate combination of antibodies

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with drugs that combat the cancer and constructions as the antibodies completely human
represent an important step in the successful treatment of cancer.
Keywords: antibodies, monoclonal antibodies, biopharmaceuticals, cancer.

INTRODUO
O prmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1901 de acordo com Nobelpreis (1),
foi resultado do primeiro indcio da utilizao de anticorpos, promovido pelo mdico
alemo Emil Adolf Von Behring em conjunto com Shibasaburo Kitasato, os mesmos
utilizaram imunoglobulinas para neutralizar a toxina diftrica, momento este que gerou
uma grande mudana no pensamento cientfico da poca. No entanto, a resposta
imunolgica de um antgeno policlonal, e a partir dai surge a ideia de se criar uma
substncia que se ligasse somente as clulas de interesse como, por exemplo, as
clulas cancergenas de um paciente.
Muito embora o tratamento do cncer tenha apresentado suas evolues,
grande parte de suas modalidades teraputicas, em especial, a quimioterapia e a
radioterapia causam efeitos colaterais nos portadores da doena, tanto em suas clulas
cancerosas quanto nas suas clulas normais, fato este, que determina a busca de aes
teraputicas que sejam menos agressivas ao paciente, e de forma mais eficiente que
atinja apenas as clulas tumorais, causando assim menores danos a sade do mesmo
(8). Entre os medicamentos com este perfil, destacam-se os anticorpos monoclonais.
Anticorpos e derivados de anticorpos constituem 20 % dos produtos
biofarmacuticos hoje em desenvolvimento. Apesar dos problemas iniciais na utilizao
de anticorpos murinos, avanos na biologia molecular associados tecnologia de
hibridomas possibilitaram resultados promissores nas pesquisas envolvendo esses
produtos. Atualmente, so utilizados na terapia de muitas doenas como uma alternativa
vivel (2).
Os anticorpos monoclonais apresentam distintas aplicaes como, por exemplo,
transplantes, composio de conjuntos reativos para diagnsticos, grande variedade de
doenas autoimunes e se mostram de forma relevante no tratamento do cncer (3).
O emprego de frmacos base de anticorpos recombinantes est se fixando de
forma consistente e relevante. A tecnologia de humanizao de anticorpos monoclonais
integra-os a uma nova classe de medicamentos, os biofrmacos. Estes so
direcionados ao tratamento de doenas de significativa importncia na medicina como
cncer, artrite reumatide, asma, sndrome da imunodeficincia adquirida, na preveno
de infeces bacterianas e na rejeio de transplante de rgos. Portanto, o enorme

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potencial econmico agregado a essa nova classe de drogas extremamente vasto,


induzindo busca da auto-suficincia tecnolgica para a sua produo.
Deste modo, tem-se nesses anticorpos uma grande capacidade de reduo de
reaes adversas para o paciente, juntamente com a perspectiva de sucesso para o
tratamento de doenas como o cncer. Logo, este trabalho apresenta a definio,
funo, propriedades, caractersticas e atuao no caso de neoplasias, dos anticorpos
monoclonais como uma fonte promissora no mercado de anticorpos teraputicos.
Anticorpos Monoclonais e Atividade Farmacolgica
A descoberta de recursos para sntese de anticorpos sem dvidas uma das
maiores vitrias das cincias biolgicas neste sculo. Primordialmente pelos benefcios
que estes causam e podem causar a humanidade. Os mesmos podem ser definidos
como, protenas que reconhecem antgenos de maneira especfica e com um alto grau
de afinidade (4).
Uma das classes de anticorpos a dos monoclonais, que so advindos de um
nico linfcito B que selecionado artificialmente e replicado inmeras vezes como um
clone, em funo disso, o mesmo s se liga a um epitopo de uma nica forma, fato este
que promove tal especificidade e caracterstica relevante no tratamento de cncer.
A tecnologia de hibridomas, que so clulas viveis que surgem da fuso de
duas clulas com caractersticas genticas distintas, possibilitou a produo de
anticorpos monoclonais (mAbs), uma vez que clulas no tumorais no so capazes de
proliferar continuamente in vitro. Esses anticorpos so direcionados a um eptopo
especfico do antgeno por serem produzidos por um nico clone de clula B fusionado
a uma linhagem de mieloma, que so clulas neoplsicas (tumorais), onde estas
apresentam competncia de reproduo indefinida, podendo assim, serem cultivadas in
vitro por prolongados perodos de tempo (5).
Segundo Guido Lenz (6), para a produo de anticorpos monoclonais tem-se
inicialmente a imunizao do animal com o antgeno que ir induzir a produo de
anticorpos de interesse, posteriormente tem-se a retirada dos linfcitos B do bao do
animal (essas clulas apresentam baixa taxa de reproduo in vitro, porm so
altamente excretoras de anticorpos) que produziram o anticorpo desejado, para em
seguida haver a fuso com clulas de mieloma. Como resultado desta fuso surgem os
hibridomas imortalizados, que so clulas que apresentam caractersticas genticas de
ambas clulas utilizadas na fuso, ou seja, se reproduzem de forma indefinida como o
mieloma e secretam anticorpos contra o antgeno utilizado como imunizante, como os
linfcitos B (7). Para a seleo utilizado um meio de cultura que permite o crescimento

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apenas dos hibridomas, onde estes so colocados em placas de cultura, com


densidades diferentes por poo fazendo com que as clulas de cada poo sejam clone
de apenas um hibridoma. Desta forma possvel produzir os anticorpos de interesse
em grande quantidade (6).

Figura 1. Tcnica de hibridzao celular somtica: 1. Clulas tumorais so injetadas no


camundongo para estimular a produo de linfcitos B, que produzem em diferentes tipos de
anticorpo anti-tumor. 2. Clulas do mieloma so coletadas. 3. Linfcitos B so fundidos com as
clulas do mieloma para produzir clulas hbridas produtoras de anticorpos imortalizados. 4.
Hibridos que produzem o anticorpo necessrio so selecionados e clonados para produzir
quantidades ilimitadas de anticorpo monoclonal (8).

Os anticorpos monoclonais subdividem-se em trs classes, os murinos,


quimricos e humanizados. Os anticorpos monoclonais de camundongos recebem a
nomenclatura de murinos e so vistos pelo sistema imune como estranhos e o
organismo humano produz HAMA (anticorpos humanos anticorpos de camundongo)
causando rpida eliminao e leso nos rins, logo um dos maiores problemas na
utilizao de anticorpos monoclonais em seres humanos a reao imunognica
gerada pelo organismo do paciente devido a presena de molculas murinas, em seu
organismo. De acordo com Roque (2), na dcada de 80 cientistas objetivavam tornar os
anticorpos monoclonais mais humanizados e assim diminuir as reaes imunognicas
causadas pelo organismo humano. Ento com o auxilio de tcnicas da biologia
molecular juntamente com a tcnica dos hibridomas foi possvel conduzir as primeiras
tentativas de reduzir o potencial imunognico de tais anticorpos.
Com o auxilio da engenharia gentica foi possvel produzir anticorpos hbridos
humano-camundongo na tentativa de reduzir o problema do HAMA, ento estes foram
denominados de anticorpos quimricos ou quimerizados. Corroborando, Santos (8) o
anticorpo quimrico o anticorpo que apresenta combinao da regio varivel do
anticorpo de camundongo com a regio constante do anticorpo humano. Porm essas

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molculas ainda eram imunognicas e geravam reao imunolgica aos seres


humanos.
Ento com o objetivo de eliminar ou minimizar ao mximo essas respostas
imunolgicas no hospedeiro props-se a humanizao dos anticorpos. Roque (2) afirma
que os protocolos mais modernos de humanizao indicam o transplante de CDRs
murinas para cadeias variveis da estrutura da molcula de um anticorpo humano. E
como resultado tem-se uma molcula que possui afinidade e especificidade
caractersticas da original murina para o antgeno alvo, porm com uma mnima poro
de murina em sua composio (9). O anticorpo humanizado apresenta somente as
regies hipervariaveis do anticorpo de camundongo e o restante da molcula de
anticorpo humano. Assim, tem-se uma molcula que apresenta as caractersticas
humanas possveis sem que haja a perca da sua atividade biolgica original e de
interesse.
Anticorpos Monoclonais para Uso Teraputico
Uma grande inovao da indstria biotecnolgica a produo de anticorpos
monoclonais, os mesmos, so de extrema importncia na rea mdica uma vez que seu
emprego como frmacos est se estabelecendo de forma consistente. Estes novos
medicamentos alvo especficos compem uma nova classe chamada biofrmacos que
so medicamentos obtidos por alguma fonte ou processo biolgico. Segundo Basso
(10), os biofrmacos podem ser derivados diretamente da natureza, ou mais
comumente, de organismos modificados geneticamente para produzir o principio ativo
de interesse.
Os imunoterapicos constituem atualmente o maior numero de molculas em
desenvolvimento para a composio de novos biofrmacos. Santos et al (8), nos leva a
compreender que os anticorpos monoclonais, como terapia alvo, tm alta especificidade
com poucos efeitos colaterais. Os anticorpos monoclonais so molculas investigadas
para o tratamento de um grande numero de patologias, podem ser aplicados intactos ou
acoplados a outra molcula, e atualmente so utilizados na terapia de muitas doenas
como alternativa vivel (2).
Atualmente, esto sendo desenvolvidos medicamentos dirigidos a alvos
especficos na regulao da resposta imune para uma grande variedade de patologias.
Aguillon et al (11), afirma que existe um numero crescente de anticorpos monoclonais
aprovados pela Foodand Drug Administration (FDA) sendo utilizados como agentes
teraputicos, especialmente em doenas autoimunes e inflamatrias. Segundo Marques
(12), estes biofrmacos so direcionados ao tratamento de doenas de significativa

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importncia na medicina como cncer, artrite reumatide, asma, sndrome da


imunodeficincia adquirida (SIDA), na preveno de infeces bacterianas e na rejeio
de transplante de rgos.
Como descrito pela Associao Mdica Brasileira (13), os anticorpos
monoclonais so empregados de forma eficaz contra as seguintes patologias: inibio
da agregao plaquetria; artrite reumatide; psorase; leucemia linfoctica crnica de
clulas B; sepse; rejeio aguda renal; cncer; transplante; esclerose mltipla;
osteoporose; hemoglobinria paroxstica noturna; alopecia; epidermlise bolhosa;
vitiligo; leucemia mieloide aguda; linfoma cutneo e no cutneo de clulas T;
tratamento do linfoma no Hodgkin de clulas B; melanoma; rejeio de transplante de
rgos slidos; cncer de ovrio; asma; atopias; cncer de ovrio; contra o Vrus
Sincicial Respiratrio; linfoma no Hodgkin folicular; cncer de mama.
Do ponto de vista deHon (3), os anticorpos monoclonais so direcionados ao
tratamento de doenas de significativa importncia na medicina, como o cncer (no
diagnstico e tratamento de tumores e metstases), focos ocultos de infeco, infeces
e condies clnicas diversas tais como spsis, rejeio de transplantes, SIDA e
doenas auto-imunes do sistema nervoso como a glomerulonefrite por IgA, prpura
trombocitopnica idioptica, doena de Graves, anemia hemoflica auto-imune,
glomerulonefrite membranosa, artrite reumatide, asma, lpus eritematoso sistmico.
Como caracteriza Santos et al (8), os anticorpos monoclonais de uso teraputico
aprovados pela FDA so os seguintes: Muronomab-CD3 (Orthoclone OKT3);
Abciximab (ReoPro); Daclizumab (Zenapax ); Rituximab (Rituxan); Basiliximab
(Simulect);

Palivizumab

Trastuzumab(Herceptin);
Alemtuzumab(Campath

1H);

(Synagis);

Infliximab

(Remicade);

Gemtuzumabozogamicin
Ibritumomabtiuxetan

(Zevalin

(Mylotarg);
);

Adalimumab

(Humira); Alefacept (Amevive); Tositumomab (Bexxar); Etanercept (Enbrel);


Efalizumab (Raptiva); Omalizumab (Xolair); Bevacizumab (Avastin ).
Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cncer- Aspectos farmacolgicos
Embora ainda desempenhem um papel de grande importncia no tratamento do
cncer, a quimioterapia e a radioterapia convencional apresentam o grave
inconveniente de serem formas teraputicas com baixo ndice de especificidade. Desta
forma, promovem uma destruio celular extensa comprometendo alm das clulas
tumorais as clulas normais, resultando em uma elevada incidncia de complicaes e
efeitos colaterais que afetam de forma negativa o paciente.

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Diante do exposto, o desenvolvimento de novas modalidades teraputicas tem


se intensificado, objetivando a conduo de um tratamento mais especifico as clulas
doentes, preservando as normais. Entre os medicamentos com este perfil esto os
anticorpos monoclonais, que constituem uma forma de imunoterapia. A mesma, tem se
constitudo como uma importante arma no tratamento do cncer, especialmente de
pacientes terminais e com metstases tendo em vista que a capacidade do anticorpo
carregando um agente teraputico se ligar especificamente ao antgeno de uma
determinada clula ou tecido tumoral tem sido uma grande ferramenta da indstria
farmacutica para aumentar a ao do frmaco e minimizar seus efeitos colaterais (14).
Numerosos estudos clnicos tm demonstrado resultados bastante promissores
para a utilizao de produtos baseado na ao de anticorpos monoclonais para o
tratamento de diversos tipos de tumores visto que so direcionados contra antgenos
tumorais de diferentes tecidos e rgos como Linfomas de Clulas T, tumores slidos
como cncer colorretal, cncer de ovrio, prstata, pncreas, pulmo, hepatocelular,
renal, de mama, glioma do sistema nervoso central ou cncer leptomeningeal,
meduloblastoma, cncer de cabea e pescoo e carcinoma medular de tireide (15).
Anticorpos Monoclonais Empregados na Teraputica do Cncer
Cetuximabe (Erbitux)
O cetuximabe um anticorpo monoclonal quimrico humano/murinho que se liga
poro extracelular do receptor para o fator de crescimento epidrmico (EGFR)
impedindo que ocorra a fosforilao do EGFR e a consequente cadeia de eventos
bioqumicos que resultariam em estmulo proliferao celular, como afirmam Vieira
eDi Sena (16). Este anticorpo monoclonal est disponvel em muitos pases, e foi
aprovado no Brasil para o tratamento do cncer de cabea e pescoo localmente
avanado, em combinao com radioterapia. O mesmo ainda utilizado para tratamento
do cncer colorretal, associado ou no ao irinotecano.
Panitumumabe (Vectibix)
O panitumumabe um anticorpo humanizado que assim como o cetuximabe,
reconhece fator de crescimento epidrmico (EGFR) impedindo a ocorrncia da
proliferao das clulas tumorais (17).

O mesmo est disponvel no Brasil, e

empregado no tratamento de pacientes com cncer colorretal. O panitumabe o


primeiro anticorpo monoclonal completamente humano no mercado e possui como

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grande vantagem o fato de causar reaes adversas menores do que os demais


medicamentos, alm de aumentar a eficincia da quimioterapia.
Trastuzumabe (Herceptin)
Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado com a funo de ligar-se
poro extracelular do receptor do fator de crescimento epidermide humano (HER-2)
para o fator de crescimento epidrmico (EGF). Este anticorpo apresenta um crescente
papel no tratamento do cncer de mama, pois como a amplificao destes receptores
est relacionada a um pior prognstico em tumores malignos da mama, o objetivo deste
anticorpo inativar tais receptores de forma a melhorar a resposta teraputica, tanto em
tratamentos isolados com o trastuzumab ou em associao quimioterapia
convencional, conforme j demonstrado em diversos estudos clnicos (18). O mesmo
aplicado com sucesso no cncer mamrio metasttico bem como no cncer mamrio
em estgios iniciais. Este medicamento pode ainda ser utilizado para o tratamento do
cancro gstrico metasttico, em associao com cisplatina e capecitabina ou 5fluorouracilo.
Bevacizumabe (Avastin)
O bevacizumab consiste em um anticorpo monoclonal humanizado contra o
VEGF capaz de inibir o crescimento tumoral. Seu mecanismo inibir o fator de
crescimento do endotlio vascular (VEGF), responsvel pela angiognese (19),
fenmeno necessrio para o desenvolvimento e a manuteno de tumores. O mesmo
possui utilizao clnica para o tratamento do cncer colorretal metasttico, associado
quimioterapia com 5-fluorouracil. Segundo Pinho (18), a aprovao pelo FDA para
utilizao clnica do bevacizumab ocorreu aps um dos mais bem sucedidos estudos
em fase III j realizado para drogas anti-neoplsicas, envolvendo 925 pacientes
portadores de cncer colorretal metasttico nos quais a adio deste anticorpo
monoclonal quimioterapia convencional demonstrou um aumento de cinco meses de
sobrevida.
Rituximabe (Mab thera)
O rituximabe um anticorpo monoclonal quimrico murino/humano contra o
CD20, um antgeno expresso nas clulas. O mesmo interage com CD20, causando a
lise da clula leucmica. O antigeno CD20 encontra-se presente em mais de 95% de
todas as celulas B dos linfomas no Hodgkin (13).Machado et al (20), afirma que este
anticorpo monoclonal foi utilizado, pela primeira vez, em 1997, para o tratamento dos

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linfomas no-Hodgkin. Este anticorpo indicado para o tratamento do linfoma noHodgkin e para o tratamento da leucemia linfoctica crnica.
Gemtuzumabe ozogamicina (Mylotarg)
O gentuzumabe ozogamicina um anticorpo monoclonal humanizado antiCD33. Este anticorpo penetra a clula mieloide, liga-se ao CD33(sialoglicoproteina
transmembrana do tipo I) causando a liberao da calicheamicina, que adentra os
lisossomas das clulas mieloides e liga-se ao DNA promovendo sua quebra, resultando
na morte celular (19). Foi aprovado para o tratamento de pacientes com leucemia
mieloide aguda.

Alemtuzumabe (Campath)
O Alemtuzumab um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado , especfico da
glicoprotena (CD52) expressa na superfcie das clulas linfides malignas. Segundo
Carrio e Gadelha (21), o mecanismo de ao do alemtuzumab pode estar relacionado
com a lise das clulas por mecanismo de ao dependente de anticorpo, lise celular
intermediada por complemento e induo da apoptose. Este anticorpo tem sido usado
no tratamento da tratamento da leucemia linfide crnica.
Ibritumomabe tiuxetano (Zevalin)
O ibritumomab tiuxetano um anticorpo monoclonal recombinante murino, IgG1,
anti-CD20. A interao deste anticorpo ao antgeno CD20 que est presente na
superfcie dos linfcitos B malignos e normais causa liberao de radiao citotxica,
promovendo:

citotoxidade

celular

anticorpo-dependente

(ADCC),

toxicidade

complemento-dependente (CDC) e apoptose celular. Este anticorpo monoclonal um


radioconjugado aprovado para o tratamento de cncer, registrado para terapia em
indivduos portadores de linfoma nao-Hodgkin e refratrios a quimioterapia, utilizando
para a conjugao um anticorpo anti-CD20 (17).
Nimotuzumabe (ClMAher)
um anticorpo monoclonal humanizado, de isotipo IgG1 que se liga com alta
afinidade ao domnio extracelular do receptor do Fator de Crescimento Epidrmico
(EGFR) inibindo o crescimento das clulas tumorais, promovendo a apoptose das
clulas tumorais. O nimotuzumabe indicado para o tratamento de tumores de cabea

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e pescoo (21) e crebro em estgios avanados bem como para combater tumores de
esfago de origem epitelial.
CONSIDERAES FINAIS
Com suporte da biotecnologia foi possvel construo de agentes biolgicos
mais precisos e que causam uma menor reao imunolgica, conferindo assim aos
anticorpos monoclonais uma caracterstica valiosa no que diz respeito a mtodos de
terapias. O uso de frmacos a base de biomolculas recombinantes vem surgindo como
uma promissora e possvel realidade no tratamento de doenas, de forma mais
especfica e eficaz. O mercado est em constante crescimento para o uso de anticorpos
teraputicos, visto que, esse indicativo pode proporcionar crescimentos contnuos e
consistentes nessa rea, favorecendo e possibilitando um maior nmero de pacientes
que podero usufruir dessa terapia to promissora.
Ainda que o custo de tais anticorpos represente uma das limitaes para seu uso
em escala mundial tem nesses uma expectativa para o sucesso no tratamento em
especial do cncer, medida que a sua eficincia for certificada, certamente sua
produo ser ampliada e assim facilitara o acesso aos mesmos, caso assim j
aconteceu com outros medicamentos utilizados at hoje, mesmo em pases em
desenvolvimento.

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