PREDICCIN DE PREECLAMPSIA: MARCADORES BIOQUMICOS

Mara Paz Carrillo Badillo, Maria Naveiro Fuentes, Javier Malde Conde,
Alberto Puertas Prieto

La preeclampsia (PE) constituye una de las principales causas de

morbilidad tanto materna como fetal, particularmente cuando ocurre antes de
las 34 semanas de gestacin1.
La placentacin anmala debida a una invasin trofoblstica alterada y
una disminucin de la perfusin placentaria es la teora fundamental de la
aparicin de la preeclampsia sobretodo de aquella de origen precoz. Este fallo
en la invasin trofoblstica ocasiona una alteracin en la liberacin de las
protenas placentarias como la PAPP-A, bHCG, ADAM12, PP132, 3.
Por otro lado, el fallo en el remodelado de las arterias uterinas produce
un estado hipoxia-reoxigenacin que es el responsable de la liberacin de
citoquinas proinflamatorias (TNF, IL1) y factores antiangiognicos como sFLt
y SEng, que bloquean la accin de factores de crecimiento endotelial (VEGF) y
placentario (PIGF)4.
Hasta el momento, la preeclampsia carece de un mtodo seguro y
efectivo de tratamiento, as como un modo de diagnstico precoz o prediccin.
Por lo que un reto de la obstetricia moderna es la obtencin de un modelo que
permita su identificacin temprana para poder tomar las medidas oportunas
antes de la aparicin del cuadro clnico1. El estudio de dichos marcadores
bioqumicos abre una puerta prometedora en la prediccin y prevencin de
esta patologa.

MARCADORES BIOQUMICOS
Se han estudiado una gran nmero de marcadores bioqumicos para la
prediccin de preeclampsia. Muchos de estos representan manifestaciones de
placentacin inadecuada y del estado de hipoxia. A continuacin se detallan los
ms estudiados5.

Marcadores bioqumicos placentarios y fetales:

1. Proteina A asociada al embarazo (PAPP-A): La PAPP-A es una
glicoprotena sintetizada en la placenta, que juega un papel importante en el

crecimiento y desarrollo placentario. La concentracin de dicha protena se

incrementa a lo largo del embarazo y en fetos cromosmicamente euploides se
ha evidenciado que niveles reducidos de PAPP-A en el primer y segundo
trimestre se asocian a un riesgo incrementado de preeclampsia, CIR y parto
pretrmino.
La PAPP-A se ha evaluado como marcador predictivo y diagnstico de
preeclampsia, sin embargo como marcador nico no es un mtodo efectivo de
screening1, 5.
2. Proteina 13 placentaria (PP13): Es una protena de la familia de las
galectinas producida por el sincitiotrofoblasto. sta se une a protenas de la
matriz extracelular entre la placenta y el endometrio y parece que est
implicada en la implantacin de la placenta y el remodelado vascular. Varios
estudios han confirmado valores significativamente inferiores de PP13 en
gestaciones que posteriormente desarrollan PE3,5 sin embargo, como marcador
nico de prediccin de preeclampsia tambin presenta tasas de deteccin
bajas.
3. Hemoglobina fetal y alfa 1 microglobulina: Estudios recientes han
asociado a la hemoglobina fetal extracelular libre y a la 1M con la patognesis
de la preeclampsia, observndose un incremento en los niveles de dichas
molculas en gestantes con PE. La Hb es una molcula altamente reactiva que
puede daar y afectar a la membrana celular. Sus metabolitos heme y hierro,
daan los lpidos, protenas y ADN a travs de oxidacin directa y generacin
de radicales libres de oxgeno. Por otro lado, la protena 1M se une y degrada
al radical heme y protege las clulas contra la Hb extracelular, radical heme y
radicales libres de oxgeno. Un rol patgeno de la Hb y protector de la 1M en
la PE ha ido apoyado por experimentos ex vivo en placentas5.
4. ADAM12:

Es una glicoprotena placentaria implicada en el

crecimiento y desarrollo placentario. La disminucin de ADAM12 se ha

asociado como un marcador potencial de PE y CIR en diversas series2, aunque
existen estudios en los que este marcador tiene un papel muy limitado o nulo
en la prediccin de PE3.
5. Cistatina C: Es un inhibidor de la proteasa que se usa como
marcador de la funcin renal y estimacin de la tasa de filtracin glomerular. Un
nivel incrementado de Cistatina C en el primer trimestre parece ser un

marcador fiable de desarrollo posterior de PE. Este aumento puede ser

ocasionado por una funcin renal anmala como por un incremento de la
sntesis placentaria.
6. Otros marcadores placentarios: Marcadores utilizados en el
screening del sndrome de Down como la AFP, hCG, estradiol junto con la
inhibina A, activina A tambin han sido estudiados como marcadores para la
prevencin de preeclampsia, sin que por el momento hayan demostrado una
utilidad clnica clara3.

Marcadores relacionados con la disfuncin endotelial:

1. Factores angiognicos y antiangiognicos: La evidencia reciente
sugiere que un desequilibrio entre los factores proangiognicos (como VEGF y
PIGF) y antiangiognicos (sFlt1 y SEng) es un mecanismo patognico
importante en el desarrollo de PE. Se postula que un fallo en el remodelado de
las arterias uterinas ocasiona un estado hipxico en la placenta que libera
factores antiangiognicos (sFlt1 y sENg). Estos factores antiangiognicos se
unen a los factores de crecimiento endotelial (VEGF) y placentario (PIGF),
bloqueando sus acciones a travs de receptores de membrana, inhibiendo la
angiognesis y ocasionando una disfuncin vascular y placentaria que
finalmente provoca el sndrome clnico de la preeclampsia5.
Numerosos estudios3,

indican que los niveles circulantes de sFlt1 y

SEng estn aumentados, mientras que los de VEGF y PIGF estn disminuidos
en gestantes que posteriormente desarrollarn PE. Adems sus niveles se
relacionan con el momento de aparicin de las manifestaciones y su severidad,
especialmente en la preeclampsia en < 34 semanas. As mismo tambin est
en estudio los niveles de dichos marcadores en orina como posible cribado de
PE, con resultados por el momento poco aplicables. Actualmente su uso como
marcadores individuales de PE tienen un valor predictivo bajo, sin embargo se
abre un campo de investigacin futura muy prometedor.
2. Molculas de adhesin endotelial. Selectina P es una molcula de
la familia de las selectinas expresada en plaquetas y clulas endoteliales,
implicada en las interacciones leucocito-endotelio. La PE se asocia al
incremento de citoquinas, dao endometrial y activacin plaquetaria, por lo que
parece que el incremento de expresin de la selectina P juega un papel

importante en la fisiopatologa de la PE, observndose niveles ms altos en el

primer trimestre en pacientes que desarrollarn PE3.

Genmica, protemica y metabolmica:

En relacin a la genmica que existen diversos polimorfismos genticos
que pueden jugar un papel en el desarrollo de preeclampsia. As mismo,
discordancias genticas o inmunolgicas entre la madre y el feto juegan un
papel importante en la etiologa de la PE. Se ha visto que en muestras de
vellosidades coriales existe alteracin de expresin de genes relacionados con
la angiognesis y el estrs oxidativo en gestantes que desarrollaran PE. Sin
embargo la contribucin de la genmica a la prediccin de la PE es an
compleja, dado que implica la interaccin de mltiples genes y factores
ambientales3, 5.
La metabolmica estudia el perfil metablico que deja un proceso celular
especfico, es el proceso final que deja la expresin gnica y puede ser usado
para revelar mecanismos fisiopatolgicos en determinadas enfermedades
como la PE. Kenny et al 7 estudi 45 metabolitos alterados en el primer
trimestre en gestantes que posteriormente desarrollan PE y desarroll un
modelo predictivo basado en 14 metabolitos con resultados prometedores.
Dado que la genmica, protemica y metabolmica es un campo de
investigacin candente, el nmero de biomarcadores potenciales se est
incrementando, lo que podr darnos nuevas pistas en la patognesis y
prediccin de la PE.

ALGORITMOS DE PREDICCIN DE LA PREECLAMPSIA

El marcador bioqumico ideal de PE debe jugar un papel central en la
patognesis de la enfermedad y ser especfico de dicha condicin. As mismo
tiene que ser detectable antes de la aparicin de la clnica y ser fcilmente
medible. Su sensibilidad y especificidad debe ser alta y que sus niveles se
correlacionen con la severidad de la enfermedad. Hasta el momento no existe
un nico marcador bioqumico que cumplan dichos requisitos, lo que ha llevado
al desarrollo de modelos matemticos que combinan varios factores para
incrementar la sensibilidad y especificidad en la prediccin de PE3, 5, 6.

Generalmente estos modelos combinan diversas variables, entre los que

se incluyen varios marcadores bioqumicos medidos generalmente en el primer
trimestre

as

como

caractersticas

maternas

(mdicas

obsttricas),

marcadores ecogrficos (estudio Doppler de la arteria uterina), y medida de la

presin arterial, para incrementar su capacidad predictiva6.
Es muy numerosa la bibliografa en relacin a modelos de cribado de la
PE, con tasas de deteccin muy variables, que oscilan entre un 40% y casi un
100% para un valor de falsos positivos entre el 5 y 10% (Tabla 1). La mayora
de estos mtodos de cribado, tienen una deteccin muy superior en los casos
de preeclampsia temprana, siendo el diagnstico precoz de la preeclampsia
tarda (>37 semanas) muy limitado.
Recientemente Poon y Nikolaides1 han publicado un mtodo de cribado
con resultados muy prometedores. Este modelo incluye caractersticas
maternas relacionadas con el desarrollo de preeclampsia, la medicin de la
presin arterial, el estudio Doppler de la arteria uterina en el primer trimestre y
dos marcadores bioqumicos (PIGF y PAPP-A) medidos entre la 11 y 13
semanas de gestacin. Ellos establecen un modelo que tiene tasas de
deteccin superiores al 90% para un 5% de falsos positivos en preeclampsia
precoz (<34 semanas). Sin embargo la tasas de deteccin para preeclampsia
intermedia (entre la 34 y 37 semanas) y tarda (> 37 semanas) son inferiores,
61 y 38% respectivamente. Por otro lado, Akolekar et al8 usando los mismos
parmetros publica tasas de deteccin muy similares, superiores al 90% para
un 5% de falsos positivos en la preeclampsia temprana.
Aunque por el momento no existe la evidencia suficiente para adoptar un
mtodo de cribado especfico el resultado de estos estudios aportan nuevos
conocimientos muy tiles para las investigaciones futuras. En primer lugar se
ha evidenciado que la combinacin de varios factores es ms efectivo en la
prediccin de la PE temprana que en la tarda, reflejando probablemente una
patognesis diferente de estos dos cuadros clnicos. Por otro lado
determinadas

combinaciones

no

producen

beneficios

adicionales,

probablemente por correlacin entre determinados marcadores. As mismo los

valores de algunos marcadores pueden variar en funcin de determinadas
caractersticas clnicas por lo que habr que ajustar por potenciales factores de
confusin1, 3, 5.

El objetivo de investigaciones futuras debe ser el descubrimiento de la

combinacin que tenga altas sensibilidades para una tasa aceptable de falsos
positivos para conseguir un mtodo de cribado coste efectivo y aplicable a la
prctica general.

Tabla 1. Modelos de prediccin de preeclampsia:

Autores

Marcadores
Doppler AU, PAPP-A, Inhibina
A,
PIGF

FP

TD

10%

100% PE temprana
40% PE

14 metabolitos

10%

73%

Doppler AU, PAPP-A, PP13

5%

35% PE
68% PE temprana

Akolekar et al11
Prenatal diagn 2011

Doppler AU, TA, PAPP-A,

PIGF, PP13, Inhibina A,
Activina A, sEng, Pentaxina 3,
P-selectina

5%

91% PE temprana
79% PE intermedia
61% PE tarda

Akolekar et al
Fetal Diagn 2013

TA, Doppler AU, PAPP-A,

PIGF

10%

Baschat et al12
Am J Obstet Gynecol 2014

Caractersticas maternas, TA,

Doppler AU, PAPP-A, bHCG.

10%

Poon et Nikolaides
Prenatal diagn 2014

TA, Doppler AU, PAPP-A,

PIGF

5/10
%

Croveto et al13
Fetal diagn Ther 2015

Caractersticas maternas, TA,

Doppler AU, PIGF, sFlt1,
Formas LHCGR

10%

Audibert et al
Am J Obstet Gynecol 2010
Kenny et al7
Hypertension 2010
Odibo et al10
Placenta 2011

96% PE temprana
77% PE intermedia
53% PE tarda
55% PE temprana
49% PE total
93/96% PE temprana
61/77% PE intermedia
38/54% PE tarda
83% PE temprana
75% PE tarda

BIBLIOGRAFA
1

Poon LC, Nicolaides KH. First-trimester maternal factors and biomarker

screening for preeclampsia. Prenat Diagn. 2014; 34: 618-27.
2 Kuc S, Wortelboer EJ, van Rijn BB, Franx A, Visser GH, Schielen PC.
Evaluation of 7 serum biomarkers and uterine artery Doppler ultrasound for firsttrimester prediction of preeclampsia: a systematic review. Obstet Gynecol Surv.
2011; 66: 225-39.
3 Tuuli MG, Odibo AO. First- and second-trimester screening for preeclampsia
and intrauterine growth restriction. Clin Lab Med. 2010;30:727-46.
4 Odibo AO, Rada CC, Cahill AG, Goetzinger KR, Tuuli MG, Odibo L et al. First
trimester serum soluble fms-like tyrosine kinase-1, free vascular endotelial
growth factor, placental growth factor and uterine artery Doppler in
preeclampsia. J Perinatol 2013; 33: 670-674.
5 Anderson UD, Olsson MG, Kristensen KH, kerstrm B, Hansson SR.
Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta 2012; 33: S427.
6 Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Korzeniewski SJ, Yeo L, Romero R.
Pre-eclampsia part 2: prediction, prevention and management. Nat Rev
Nephrol. 2014; 10: 531-40.

Kenny LC, Broadhurst DI, Dunn W, Brown M, North RA, McCowan L, et al.
Screening for Pregnancy Endpoints Consortium. Robust early pregnancy
prediction of later preeclampsia using metabolomic biomarkers. Hypertension.
2010; 56: 741-9.
8 Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks
model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical
markers. Fetal Diagn Ther. 2013; 33: 8-15.
9 Audibert F, Boucoiran I, An N, Aleksandrov N, Delvin E, Bujold E, Rey E.
Screening for preeclampsia using first-trimester serum markers and uterine
artery Doppler in nulliparous women. Am J Obstet Gynecol. 2010;203:383.e1-8.
10 Odibo AO, Zhong Y, Longtine M, Tuuli M, Odibo L, Cahill AG, et al. First
trimester serum analytes, biophysical tests and the association with pathological
morphometry in the placenta of pregnancies with preeclampsia and
fetal growth restriction. Placenta 2011; 32(4): 333e8.
11 Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH. Prediction of
early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical
and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenat Diagn. 2011;31:66-74.
12 Baschat AA, Magder LS, Doyle LE, Atlas RO, Jenkins CB, Blitzer MG.
Prediction of preeclampsia utilizing the first trimester screening examination.
Am J Obstet Gynecol. 2014;211:514.e1-7.
13 Crovetto F, Figueras F, Crispi F, Triunfo S, Pugia M, Lasalvia L et al. Forms
of Circulating Luteinizing Hormone Human Chorionic Gonadotropin Receptor for
the Prediction of Early and Late Preeclampsia in the First Trimester of
Pregnancy. Fetal Diagn Ther. 2015 Feb 11. [Epub ahead of print]