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Uma Macromolcula Capaz de Alterar o Resultado da CK-MB e


Induzir ao Erro no Diagnstico de Infarto Agudo do Miocrdio
Ana Cristina de Almeida Camarozano, Lus Miguel Gaspar Henriques
So Paulo, SF
Objetivo Avaliar o valor diagnstico da elevao da
CK-MB no infarto agudo do miocrdio (MM), distinguir a
relao existente entre creatino-fosfoquinase (CPK), CKMB e macro CK-BB (macromolcula formada por CKBB
atpica ligada a imunoglobulina) e investigar a associao
da macro-BB com neoplasias.
Mtodos - Foram estudados 105 pacientes, sendo 47
com neoplasias diversas, 8 com IAM e um grupo controle
com 50 indivduos sem doenas cardacas ou oncolgicas.
Em todos os grupos foi dosada a CK-MB, CPK e macro
CK-BB sricas.
Resultados - Entre os pacientes com neoplasia, 12
(25,6%) apresentaram macro CK-BB no soro. Destes, 2 (16,
6%) tiveram aumento concomitante de CK-MB. Todos os
casos positivos de macro CK-BB estavam associados a doena maligna.
Concluso - A CK-MB contnua sendo um marcador
fidedigno no IAM, porm, quando esta isoenzima estiver
elevada com CPK normal ou pouco aumentada, deve-se
pesquisar a presena da macro CK-BB para descartar falso-positivos resultados. Constatou-se, ainda, que a presena da macro-BB pode estar relacionada malignidade,
principalmente com o carcinoma prosttico.
Palavras-chave: macro CK-MB, neoplasia, infarto do
miocrdio

A Macromolecule Capable of Modifying


CK-MB Results and to Induce False Acute
Myocardial Infarction Diagnosis
Purpose - To evaluate the diagnostic value of CKMB
in acute myocardial infarction, to differentiate the relation
between creatine phosphokinase (CPK), CKMB and macro
CK-BB (a macromolecule formed by an atypic CK-BB
linked to an immunoglobulin) and to investigate the
association of macro-BB with cancer.
Methods - We studied 105 patients: 47 with various
tumors; 8 with acute myocardial infarction and one control
groupe with 50 persons without cardiac or oncologyc
diseases. The CK-MB, CPK and macro CK-BB were
measured in the serum of all patients and of the control
group.
Results - Among patients with cancer, 12 (25.6%)
showed positive serum macro CK-BB. Two of them (16.6%)
showed concomitant increase in CK-MB. All patients with
increased serum macro CK-MB had malignant tumors.
Conclusion - The CK-MB is a reliable test for the
myocardial infarction, however, when this isozyme is
increased in the presence of normal CPK value, it must be
questioned the presence of macro CK-BB to avoid false
positive results. The presence of macro CK-BB could be
relationed with malignant disease, specially with carcinoma of the prostate.
Key-words : macro CK-BB, tumor, myocardial
infarction

Arq Bras Cardiol, volume 66 (n3), 143-147, 1996


O tecido muscular e cerebral contm quantidades substanciais de creatina fosfato, a qual impede a rpida depleo
de ATP e abastece os msculos com fosfato de alta energia13
. A creatina fosfato formada a partir de ATP e creatina,
quando o tecido muscular est relaxado e as demandas de
ATP no so muito elevadas. A enzima catalizadora desta
reao creatina fosfoquinase (CPK)4.
Em 1967 foi demonstrada a existncia de trs
isoenzimas da creating quinase (CPK), a MM encontrada no

Hospital Prof Edmundo Vasconcelos - So Paulo


Correspondncia: Ana Cristina A. Camarozano - Rua Eula Herper Bowden, 37
09740-46O - So Bernardo do Campo, SP
Recebido para publicao em 7/8/95
Aceito em 8/11/95

msculo esqueltico, a BB no tecido cerebral e a forma


h~brida MB no msculo cardaco 3. Foi demonstrada uma
4a enzima associada apenas mitocndria, que
imunologicamente distinta das formas MM e BB e no sofre hibridizao com enzimas citoplasmticas5.
Normalmente, a atividade isoenzimtica detectada no
soro humano de cerca de 96% para CK-MM e de 4% para
a CKMB. O dmero BB encontrado basicamente no crebro, devendo estar ausente no sangue perifrico de indivduos
normais. Contudo, uma forma atpica de BB pode ser liberada pelo trato gastrointestinal, prstata, bexiga, rins e tero, em casos de comprometimento macio desses rgos.
Duas isoenzimas macromoleculares tm sido consideradas como causa de falso positivos para a CK-MB: macro
CK tipo 1 e macro CK tipo 2. A tipo 1 um complexo de

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CK-BB ou CK-MM ligado a IgG ou IgA. A macro CK tipo


2 um complexo oligomrico de origem mitocondrial, e est
associada a neoplasias 6,
O presente estudo tem por finalidade estimar a elevao da CPK, CK-MB e macro CK-BB, nos grupos de pacientes com neoplasias diversas, com infarto agudo do
miocrdio (IAM) e em indivduos sadios, com o propsito de
avaliar a falsa elevao da CK-MB s custas da macro CK
e, tambm, de averiguar a relao desta com os diferentes
grupos estudados.

Mtodos
Foram estudados 105 pacientes, jovens e adultos, no
perodo de junho a outubro/94. A tabela I mostra
adistribuio por sexo e idade mdia nos diferentes grupos.
O grupo de pacientes com neoplasia foi escolhido
aleatoriamente, sendo que a maioria cursava com metstases
distncia e todos com doena maligna estavam dentro da
programao oncolgica para tratamento cirrgico,
quimioterapia ou sob medidas de suporte para estgio final
do cncer. Somente um paciente do grupo estava sob radioterapia.
O 2 grupo foi constitudo por indivduos com IAM,
considerando que a amostra do soro foi colhida at 48h aps
o incio do quadro lgico e, ainda, com enzimas cardacas
elevadas.
O grupo de indivduos sadios, tambm escolhidos de
forma aleatria, apresentava em comum a ausncia de doenas cardacas ou oncolgicas prvias ou atuais. Este grupo
continha 3 com hipertenso arterial sistmica, 2 com
hiperlipidemia, 1 gestante e 1 com doena de Addison.
De todos foi coletada amostra nica de sangue perifrico, a qual foi centrifugada a 2.500 rpm por 10min, o soro
foi estocado a 5C at a anlise.
O mtodo enzimtico utilizado foi o CK-NAC Unitest
AA e CK-MB NAC Unitest para as dosagens de CPK e CKMB respectivamente, ambos utilizando a luz ultravioleta para
a determinao das isoenzimas atravs da anlise por
espectrofotometria. O 1 um mtodo puramente enzimtico
baseado na formao de NADPH na presena de
hexoquinase e glicose-6P-desidrogenase.
A dosagem da CK-MB utilize um anticorpo
monoclonal antifrao M do dmero da CK, que inibe tanto
a isoenzima MM como a subunidade M da CK-MB. Partindo-se da premissa que o dmero BB praticamente inexiste no

Tabela I - Distribuio dos grupes conforme amostra,


sexo e media de idade
Grupos

Amostra

Sexo

Media de Idade

Neoplasias
Infarto agudo
do miocrdio
Sadios

47 (44,7%)

25M - 22F

55 anos

8 (7,6%)
50 (47,6%)

7M - 1F
16M - 34F

49 anos
41 anos

Total

105 (100%)

48M - 57F

sangue perifrico, a atividade enzimtica residual ser dosada pela subunidade B acoplada subfrao M neutralizada.
A macro CK-BB (CK-BB atpica ligada a IgG predominantemente) no inibida pelo anticorpo anti-M, nem quando
colocada a 45C durante 20min, pois a ligao IgG confere resistncia trmica ao complexo7 ; enquanto que a CPK
e CK-MB so dosados numa temperatura de 37C,
desnaturando na temperatura da macro-CK.
Os mtodos utilizados consideram os valores normais
da CPK at 180UI/L, de CK-MB at 10UI/L e macro CK
ausente.
A anlise estatstica foi realizada atravs do teste x2 de
Pearson.

Resultados
A tabela II mostra as diferentes neoplasias
investigadas e a dosagem de CPK, CK-MB e macro CK-BB
em cada uma delas. Observamos que a macro CK-BB esteve presente em 12 dos 47 pacientes neoplsicos, a CK-MB
elevou-se em 2 desse grupo que apresentavam no soro a
macroCK.
Na tabela III apresentamos os 13 tipos de neoplasias
encontradas entre os 47 indivduos desse grupo, analisando
individualmente a elevao da CPK, CK-MB e macro CKBB. Dos 47 pacientes com neoplasias, 13 (27,6%) apresentaram aumento dos valores da CPK acima do normal (p<0,0
1), 2 (4,25 %) tiveram aumento da CK-MB acima do normal
(p<0, 10) e 12 (25,6%) tiveram macro CK-BB presente no
soro (p<0,01).
Entre os pacientes com neoplasias, que tinham macro
CK-BB no soro, 2 (16,6%) tinham tambm CK-MB elevada (p<0,05), 6 (50,0%) CPK acima do normal (p<0,05) e 1
(8,3%) apresentava elevao concomitante da CPK e da CKMB (p<0,05).
Todos os pacientes que tinham macro CK-BB srica
apresentavam doena maligna. Um dos pacientes com presena de macro-CK apresentou altas taxas de CPK, devido
amostra ter sido colhida no ps-operatrio de cirurgia de
rotao de retalho em regio cervical.
Outra paciente com CPK bastante elevada era portadora de cncer de pulmo, em tratamento quimioterpico e no
foi evidenciada a causa de tal aumento.
Nenhum paciente do grupo de IAM apresentou macro
CK-BB srica (tab. IV). Como esperado, todos os infartados
apresentaram CPK acima do normal, e tambm elevao dos
nveis de CK-MB. Um dos pacientes com quadro clnico sugestivo de IAM no apresentou qualquer alterao
enzimtica, no se confirmando o diagnstico, sendo portanto, excludo do grupo.
Nenhum paciente do grupo de sadios apresentou macro
CK-BB srica, assim como a dosagem para CKMB no excedeu os limites normais. Seis indivduos (12%) deste grupo apresentaram elevao isolada de CPK acima do valor
normal. No foi investigada a causa da alterao nesses casos.

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Tabela II - Tipos de neoplasias nos pacientes estudados e sues respectivas


taxas plasmticas de CPK, CK-MB e macro CK-BB, com nfase para os
resultados alterados
Tipo de neoplasia

CPK

CK-MB

Prstata
Prstata
Prstata
Prstata
Prstata
Mama
Mama
Mama
Mama
Mama
Mama
Mama
Mama
Intestino
Intestino
Intestino
Intestino
Intestino
Intestino
Intestino
Intestino
Pulmo
Pulmo
Pulmo
Pulmo
Pulmo
Pulmo
Pulmo
Cabea e pescoo
Cabea e pescoo
Cabea e pescoo
Cabea e pescoo
Cabea e pescoo
Estmago
Estmago
Estmago
Estmago
Pele
Pele
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
Leucemia
Leucemia
Pncreas
Esfago
Rim
Midoma mltiplo

118
225
187
89
125
78
82
118
262
30
106
64
40
250
58
170
20
41
38
26
281
153
194
38
70
39
574
35
124
75
210
90
650
108
24
30
10
78
346
271
60
152
20
264
216
76
32

1
28
10
6
8
6
2
2
10
1
7
7
1
8
6
14
0
2
4
7
4
8
5
3
5
3
9
8
4
5
9
6
3
4
7
4
2
6
2
9
2
3
1
10
6
5
1

Tabela III - Nmero de casos de cada neoplasia e o nmero de casos de


cada grupo que tiveram alterao enzimtica
Tumores

N Casos

CPK

CK-MB

Macro
CK-BB

Intestino
Mama
Pulmo
Prstata
Cab/pescoo
Estmago
Pele
L.Hodgkin
Leucemia
Pancreas
Esfago
Rim
Mieloma

8(17,0%)
8(17,0%)
7(14,0%)
5 (10,6%)
5 (10,6%)
4 (8,5%)
2 (4,2%)
2 (4,2%)
2 (4,2%)
1(2,1%)
1(2,1%)
1(2,1%)
1(2,1%)

2(25,0%)
1(12,5%)
2(28,5%)
2 (40,0%)
2 (40,0%)
1(50,0%)
1(50,%)
1 (100%)
1 (100%)
-

1(1,2%)
1(20,0%)
-

2 (25,0%)
2 (25,0%)
2 (28,5%)
5 (100%)
1 (20,0%)
-

Total

47 (100%)

13 (27,6%)

2 (4,25%)

12 (25,6%)

Macro CK-BB
12
60
65
12
12
0
0
30
8
0
0
0
0
82
0
70
0
0
0
0
0
0
0
13
0
0
2
0
0
0
0
0
19
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

Discusso
H cerca de 20 anos, a dosagem de CK-MB vem sendo utilizada como principal mtodo para confirmao ou excluso de IAM. Como a CK-MB pode ser estimada indiretamente pela atividade da CK-B no soro (devido inibio
da subunidade M por anticorpos anti-M), a leitura da CK-B
poderia representar a CK-BB ou a macro CK. Sabendo-se
que as duas ltimas praticamente inexistem no sangue perifrico8-10, a atividade da CK-B utilizada para determinar a
atividade da CK-MB .
O fato da CK-BB comum estar aumentada em determinadas neoplasias malignas, tem sido relatado por vrios

Tabela IV - Resultados laboratoriais das enzimas


dosadas at 48h aps incio o quadro de IAM
IAM
Caso 1
Caso 2
Caso 3
Caso 4
Caso 5
Caso 6
Caso 7
Caso 8

CPK (IU/1)

CK-MB (IU/I)

Macro CK-BB

840
1058
810
5020
1192
2807
954
444

28
30
15
101
35
60
16
14

autores 5,6,10,12-18 . Porm, estudos comprovam que esta


isoenzima tambm pode se elevar em resposta a esterides
sexuais19, atividade da vitamina D e seus metablicos20,
estrognios e PTH 21, GH glicorticides 19 , isquemia e
reperfuso heptica22,23 , uropatia obstrutiva e azotemia10. Esses dados fazem com que essa isoenzima perca caractersticas importantes como marcador tumoral, pois pode estar alterada em situaes outras que no neoplsicas.
No entanto, ao longo dos anos foram detectadas formas
de isoenzimas CK atpicas e, subseqentemente, dois tipos
de macro CK foram descritos: tipo 1 (citoplasmtico) que
a CK-MM ou CK-BB ligada IgA ou IgG; e a tipo 2, que
forma mitocondrial, liberada em situaes de leso tecidual
especficas. Ambas podem produzir falsas elevaes da CKMB e a tipo 2 parece estar associada doena maligna.
Foram esses complexos que nos chamaram ateno,
uma vez que podem ester significativamente relacionados
neoplasia maligna e, ainda, podem alterar os resultados da
CK-MB, causando dvidas no diagnstico de IAM. Talvez
seja esta, a principal causa da elevao da CK-MB em pacientes no infartados, ao invs da sndrome de instabilidade coronariana.
Pereira e col9 consideraram a elevao da CK-MB em
0,5 a 3% dos pacientes, devido presena de macro CK-BB.
Apresentaram em seus estudos, 4 casos onde a elevao de
CK-MB causou dvida no diagnstico de IAM, sendo que

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um paciente apresentava neoplasia maligna de mama. Yuu


e col descreveram 3 casos de CK ligada imunoglobulina,
resultado em falso-positivos para a CKMB, citando que essa
macro-CK poderia atuar como imunocomplexo circulante.
Todos os pacientes estudados por eles apresentavam tumores malignos7. Resultados similares foram demonstrados por
Dickey e col 24; seus casos investigados alm de terem elevao da CK-MB e de possurem algum tipo de cncer, tiveram, concomitantemente, precordialgia com alteraes discretas no eletrocardiograma (sem diagnstico de infarto).
Venta e col25 mostraram que a preferncia do mtodo
para a dosagem da macro CK-BB seria o imunoqumico ou
o uso de anticorpos anti IgG e anti-BB no soro antes da
eletroforese, uma vez que nesta, o macrocomplexo pode salientar a banda da CK-MB. J Hulting e col26 descrevem que
em tcnicas como a cromatografia e a imunoinibio podem
ocorrer interferncias nos resultados da isoenzima CK.
A isoenzima CK-MB atuando como marcador de escolha na injria miocrdica chegou a ser questionada por
Adams III e col27 que citou a troponina 1 como um marcador
mais especfico.
A presena da falsa elevao da CK-MB fica confirmada pela manuteno de seus nveis aumentados ao longo
do tempo e pelo fato da macro CK no ser inativada pelo
aquecimento do soro.

Este estudo foi feito atravs do mtodo imunoqumico


e mostrou que a CK-MB encontrou-se elevada em 4,25% dos
casos com neoplasia, estando dentro da normalidade no grupo sadio e, como esperado, elevada em 100% dos casos de
IAM. Evidenciou-se assim, que a CK-MB continua sendo
um marcador fidedigno para o IAM e sua elevao fora dessa
situao tem um valor pouco significativo, podendo ser
falseada em reduzido nmero de casos, como descrito por
outros autores9,24,26-29. Observou-se que os falsos resultados se
deram s custas da presena da macro CK-BB no soro; porm, nesses casos a CPK total estava dentro dos valores normais ou ligeiramente aumentada. Assim, sugerimos dosagem
de macro CK-BB em pacientes com CK-MB elevada de
modo desproporcional CK total, na vigncia ou no de
precordialgia associada, uma vez que a presena desta
macromolcula pode indicar neoplasia maligna.
Este estudo indica ainda, apossibilidade da macro
CKMB atuar como marcador tumoral, principalmente para
o carcinoma de prstata.

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Agradecimentos
Aos Drs Dilson Lessa Lobo Santos e Airma Cutrim
pelas sugestes apresentadas e ao Dr Giuseppe Arminio pela
colaborao.

Arq Bras Cardiol


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