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Jordi Blasco Carrasco

Desarrollo y Accin de Frmacos

BIOMARCADORES EN EL ALZHEIMER
EL ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y compleja que
afecta a aproximadamente 14 millones de personas en Europa y Estados Unidos, incluyendo a casi la
mitad de la poblacin de 85 aos (43%). Los costes de atencin de pacientes con EA en 2010 fueron
estimados en ms de 172 mil millones de dlares en los Estados Unidos, un coste anual que se prev
que aumente a un trilln de dlares en 2050 a menos que se desarrollen tratamientos modificadores
de la enfermedad.1,2,3
La presentacin clnica tpica de la EA es la prdida progresiva de la memoria y la funcin cognitiva, en
ltima instancia, conduce a una prdida de independencia y causando una carga para el paciente y la
familia. 3
En los estadios iniciales, los cambios patolgicos en la EA afectan principalmente al lbulo temporal
medial, progresando posteriormente hacia las reas neocorticales asociadas. Los signos distintivos de la
enfermedad son las placas neurticas compuestas por el pptido -amiloide (A) y los ovillos
neurofibrilares (ONF) compuestos de protena tau hiperfosforilada (P-tau). 2
A pesar de los esfuerzos intensivos, no hay tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados
para la EA, con muchos fracasos de ensayos notables. Las posibles razones de los fracasos son
numerosas. Las explicaciones se centran en varias posibilidades:
1- Diseo del estudio (ensayos demasiado cortos, que incluyen pacientes avanzados),
2- Compuestos del estudio (es decir, baja eficacia, o dianas incorrectas),
3- Falta de biomarcadores para inscribir a los pacientes "correctos" en los ensayos (es decir,
pacientes en estadio temprano en los que todava es posible la modificacin de la enfermedad).
Esta ltima idea se basa en datos que muestran que la patologa precede a los sntomas clnicos en aos,
y que los resultados clnicos disponibles actualmente, incluso los utilizados como puntos finales clnicos,
muestran una variacin significativa. Como resultado, se han intensificado los esfuerzos para identificar
biomarcadores de cambios patolgicos tempranos, as como biomarcadores indicativos de proteccin
neuronal. 4

BIOMARCADORES DEL LQUIDO CEFALORRAQUDEO


En la EA, varios estudios han identificado de manera sistemtica una firma especfica a modo de
biomarcador en el lquido cefalorraqudeo (LCR), que refleja los signos neuropatolgicos de la
enfermedad. Este hallazgo ha llevado a seguir con los esfuerzos para obtener la calificacin reguladora
de los biomarcadores del LCR, lo que facilitara el uso de estos biomarcadores en la prctica clnica y el
diseo del ensayo.5

Jordi Blasco Carrasco

Desarrollo y Accin de Frmacos

B-AMILOIDE Y TAU
Las principales caractersticas histopatolgicas de la EA son las placas amiloides extracelulares y ovillos
neurofibrilares intracelulares. El componente proteico principal de las placas amiloides es el pptido amiloide, que se produce a travs de la escisin secuencial de la protena precursora amiloide (APP) por
dos proteasas.5,6
En los pacientes con EA, la protena tau se agrega en los ovillos neurofibrilares y sufre varias
modificaciones postraduccionales que tienen un papel crucial en la patognesis de la enfermedad. Los
niveles totales de tau (t-tau) en el LCR aumentan en pacientes con EA autosmica dominante y EA
espordica en comparacin con controles sanos. Los niveles de t-tau en CSF se correlacionan con el
dao del tejido neuronal, y se incrementan en diversos trastornos cerebrales. Por lo tanto, los niveles
de t-tau en pacientes con DA podran reflejar la intensidad de la degeneracin neuronal.5
Los niveles de CSF de tau fosforilada (p-tau) son ms especficos para la EA que los niveles de t-tau, y las
formas fosforiladas en los residuos 181 y 231 han sido las ms investigadas. Niveles altos de t-tau en el
LCR se asocian con una progresin ms rpida de deterioro cognitivo leve a EA con un declive cognitivo
ms rpido y una alta tasa de mortalidad en pacientes con demencia debida a la EA. 2,7
Se ha demostrado que la combinacin de A, t-tau y p-tau en el LCR (tambin denominados
biomarcadores centrales de la EA) tiene una alta precisin diagnstica para la discriminacin de
pacientes con EA de los controles y tiene una sensibilidad y especificidad de 75-95% para la prediccin
de la demencia en pacientes con deterioro cognitivo leve. A y tau en el LCR tambin pueden usarse
para definir la EA preclnica y para evaluar el resultado a largo plazo en individuos cognitivamente
normales. 5
En resumen, la mayor parte de la literatura actual apoya la nocin de que los niveles de A y p-tau
reflejan las principales caractersticas patolgicas de la EA, mientras que los niveles de t-tau son una
medida del grado de dao celular neuronal. Una advertencia importante es que aunque los estudios
clinicopatolgicos indican que la patologa tau precede a la patologa amiloide en el curso de la EA, los
niveles de t-tau y p-tau se vuelven anormales en el LCR ms tarde que los de A, lo que indica que una
parte sustancial de la patologa neurofibrilar y del dao deben ocurrir antes de que se observen evidencias
en el LCR. 2,3,5,7
Por tanto, se han propuesto estas tres dianas como posibles biomarcadores. No obstante, aunque la
variabilidad dentro del mismo ensayo y laboratorio era baja, estudios han demostrado que esta
variabilidad es inaceptablemente alta entre diferentes ensayos y laboratorios (25-35%), lo que hace
imposible la comparacin de datos.3
Los exmenes de control de calidad interlaboratorio son esenciales. Respecto a esto, la "Alzheimer's
Association" ha iniciado un programa mundial de control de calidad para identificar, cuantificar y
monitorear las fuentes de variabilidad. El objetivo del programa de control de calidad es la normalizacin
de las mediciones de biomarcadores del LCR entre laboratorios (tanto clnicos como de investigacin),
permitiendo comparaciones directas de los niveles de biomarcadores entre laboratorios y
proporcionando as niveles de corte uniformes para el diagnstico. 3
Los resultados iniciales confirman que el sesgo interlaboratorio es alto y muy probablemente debido a
factores relacionados tanto con los procedimientos analticos como con la produccin de ensayos con
variaciones de kit a kit. Est claro que es necesario emprender medidas para optimizar el anlisis de
biomarcadores, y para facilitar esta tarea, se han propuesto procedimientos normalizados de trabajo
relativos a la normalizacin del procesamiento de la muestra, tcnicas de laboratorio, y la ejecucin del
ensayo para reducir la variabilidad y aumentar la utilidad diagnstica de biomarcadores del LCF en la EA.3

Jordi Blasco Carrasco

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OTROS
Tambin se han investigado numerosos marcadores de neurodegeneracin independientes de tau en
pacientes con EA, incluyendo protena de unin a cidos grasos y protena 1 similar a la visina, que
podran ser tiles marcadores de lesin neuronal en ensayos clnicos. Los biomarcadores del LCR de la
activacin microglial incluyen la quitotriosidasa, la YKL-40 (tambin conocida como protena 1 similar a
la quitinasa-3) y la quimioquina 2 con motivo C-C. Los niveles de estos marcadores estn elevados en el
LCR en pacientes con EA y otras demencias neurodegenerativas, pero se requieren estudios
longitudinales para determinar si se correlacionan con la gravedad de la enfermedad o la progresin
clnica. 5
La desregulacin de las vas lipdicas tambin ha sido implicada en la EA, as como en otras enfermedades
neurodegenerativas, y un aspecto interesante de las vas lipdicas es que numerosos estudios han
puesto de relieve que las alteraciones en los parmetros lipdicos pueden afectar la patologa de la EA
directamente a travs de interrelaciones complejas con la formacin de placas y ovillos neurofibrilares.4
Las plaquetas pueden servir como biomarcador no invasivo. Los estudios iniciales con anticuerpos que
reconocen la protena tau mostraron la presencia de esta protena en inmunotransferencias de
extractos de plaquetas obtenidos de sangre perifrica tanto en pacientes con EA como en sujetos
jvenes sanos. Los mismos estudios llaman la atencin sobre la presencia de bandas inmunorreactivas
de tau que migran a pesos moleculares mucho ms altos de lo esperado. Estas formas de alto peso
molecular de tau que parecen ser formas oligomricas de la protena se incrementan en pacientes con
la EA cuando se compara con sujetos sanos de edad avanzada. Por esto, la tau plaquetaria se ha
postulado como un biomarcador para la EA. Posteriormente, los estudios demostraron una estrecha
correlacin entre el grado de modificacin de tau plaquetaria y el nivel de deterioro. Este biomarcador
tiene una alta sensibilidad y especificidad.7

BIBLIOGRAFA
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Alzheimers Association. 2015 Alzheimers disease facts and figures. Alzheimers. Dement. 11,
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Blennow, K., Mattsson, N., Schll, M., Hansson, O. & Zetterberg, H. Amyloid biomarkers in
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Guzmn-Martnez, L., Faras, G. A. & Maccioni, R. B. Emerging Noninvasive Biomarkers for Early
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