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QUMICA FARMACUTICA II Parte 2

(Apontamentos Tericos para a 2 frequncia 2008/2009)

Elaborado por:
Pedro Brando (3 Ano)

3) Anti-Hipertensores
Actualmente h duas aproximaes farmacoqumicas usadas na teraputica
em Portugal (comea a surgir uma terceira, mas ainda apenas aplicada nos EUA e na
Alemanha).
Para compreender como e onde podem actuar os agentes anti-hipertensores,
preciso lembrar, de uma forma geral, como ocorre a hipertenso. O esquema seguinte
mostra ento o sistema renina-angiotensina:

Neste esquema est assinalado o 1 alvo: A ECA (=ACE) enzima de


converso da angiotensina.
1) IECAs (Inibidores da Enzima de Converso da Angiotensina)
Como visto pelo esquema anterior, o Angiotensinognio convertido a
Angiotensina I por aco da Renina. Depois, a Angiotensina I convertida a
Angiotensina II por aco da ECA (o alvo). Esta Angiotensina II depois consegue ligarse a receptores AT1 e AT2, sendo responsvel por fenmenos de vasoconstrio e
secreo de aldosterona que levam ao aumento da presso sangunea.
As estratgias para descoberta de novos frmacos por Planeamento Racional,
podem ser baseadas na pequena molcula (substrato) ou na biomacromolcula
(receptor ou enzima).
Os primeiros IECAs foram obtidos atravs de planeamento racional baseado na
pequena molcula, at porque no se conhecia a estrutura da biomacromolcula.
Verificou-se que o veneno da jararaca possua um composto o Teprotide que
funcionava como agente anti-hipertensor. Efectuou-se ento o isolamento e a sntese
deste composto. A ECA quebra um fragmento dipeptdico da angiotensina I para
formar a angiotensina II e verificou-se que era a este nvel que actuava o Teprotide
(lder). Este um composto com 9 aa, que por REA se conseguiu chegar ao
farmacforo Phe-Ala-Pro:

Para o planeamento racional baseado na pequena molcula, uma vez que no


se conhecia a estrutura da ECA, mas sabia-se que esta era uma
zincometaloproteinase, recorreu-se a uma outra zincometaloprotease de estrutura
conhecida: a Carboxipeptidase Bovina.
Quebra da
ligao peptdica
Pocket
terminal

Lig inica

Arg ionizada

um dicarboxilato, em que o 2 grupo carboxilato se


liga ao Zn2+ e j no apresenta ligao peptdica.

Como vemos a Carboxipeptidase A quebra a 1 ligao peptdica. Vamos agora


ver o que se passa com a ECA. Como j foi referido ela remove 2 aa da angiotensina
I:
Quebra da
penltima ligao
peptdica

A N-succinilprolina o composto lder para os inibidores. Metilando este


composto obtemos dois novos compostos, em que o S muito mais activo. Se com a
metilao os compostos se tornam mais activos, deve-se ao facto de existir um pocket
S1 que hidrofbico:

Outra alterao que foi executada foi a substituio


do segundo carboxilato por um grupo tiol, que resultou
num composto muito mais potente que a N-succinilprolina
ou que esta metilada e com a conformao S:
Somando as duas alteraes (metilao e
substituio de carboxilato por tiol) numa s molcula, foi
obtido o primeiro IECA no peptdico a ser comercializado: o Captopril, que se trata de
um inibidor competitivo especfico.

O Captopril apresenta alguns efeitos adversos (semelhantes aos das


mercaptopenicilaminas) como a perda de sabor e o rash cutneo que se devem
existncia do grupo tiol SH.

No local cataltico desta enzima existe um outro pocket, o pocket S1, para o
qual a adio de um grupo N-carboxialquil dipptidos R-CHCOOH-A1-A2. Para
interagir com o Pocket S1 costuma-se
usar R=fenilalanina e existem 3 compostos com estas caractersticas:

(Pr-frmaco)

Para o Pocket S1 em vez


de um CH3 tem um grupo
aminobutilo, pelo que
estabelece uma ligao
de H.

Como vimos o grupo tiol trazia efeitos adversos, pelo que surgiu a necessidade
de criar frmacos com outro tipo de grupo para coordenar com o zinco em vez do tiol e
do carboxilato, e foi assim que foram obtidos os Ceto-ECA, que so geralmente um
tripptido de Phe-Gly-Pro, com uma ligao amida entre os 2 primeiros aa, existindo
portanto um grupo carbonilo para coordenar com o zinco:

Existem ainda os Silenodiis, em que h substituio de um C por um Si. Os


silenodiis so mais estveis que Carbonodiis, pelo que apresentam um maior tempo
de semi-vida, so neutros a pH fisiolgico e no ionizam:

Uma outra classe de compostos a dos Pptidos Fosfnicos, em que uma


ligao peptdica substituda por uma ligao fosfnica (PO2-CH-) e so capazes de
mimetizar os intermedirios da hidrlise dos pptidos:

(Pr-frmaco)

Assim, de uma forma sinttica, podemos dividir os IECAs na teraputica em 3


tipos de agentes:
- Agentes que contm sulfidril Captopril, Zofenopril;
- Agentes que contm dicarboxilatos Enalapril, Ramipril, Quinapril,
Perindopril, Lisinopril;
- Agentes fosfnicos Fosinopril.
Aqui termina o estudo dos IECAs obtidos por planeamento racional baseado na
pequena molcula, porque em 2003, por cristalografia de raios X descobriu-se
finalmente a estrutura da biomacromolcula (ECA), e comeou o planeamento racional
baseado na macromolcula.
A aprtir desse momento constatou-se que as semelhanas entre a ECA e a
Carboxipeptidase A no eram to grandes. At agora, como vimos, pensava-se que o
carboxilato ligava-se por ligao inica a um resduo de Arginina do centro activo da
enzima. Contudo, na realidade, este grupo carboxilato interage com um resduo de
Lisina existente no centro activo.
A ECA possui dois domnios: N e C. O Domnio C responsvel pelo controlo
da presso arterial, enquanto o Domnio N tem contribuio para outras reas
teraputicas:

Os IECAs apresentados anteriormente tm como principal efeito secundrio a


formao de um angioedema resultante da acumulao da Bradicina. O domnio N
(+C) responsavel pela degradao da bradicina, pelo que para termos um efeito
mais selectivo para a presso arterial, comearam a ser criados os IECAs domnioselectivos, tambm designados de 2 Gerao.
O primeiro inibidor altamente C-Selectivo a ser produzido foi o RXPA380,
constitudo por 4 aa (Phe-Phe-Pro-Trp) em que o triptofano extremamente

importante, por ser extremamente apolar, e o domnio N sendo rico em resduos


polares (sobretudo no pocket S2), repulsa o composto e este s se liga ao domnio C
(3000 vezes mais C-selectivo):

Foram tambm desenhados anlogos do Lisinopril, tambm com a


incorporao do triptofano para interagir com o pocket S2 por ligaes de H e
hidrofbicas no domnio C e no apresentar actividade para o domnio N:

Mais uma vez, por incorporao de triptofano, tambm foram criados anlogos
do Ceto-ECA C-selectivos (245 vezes mais selectivos para o C):

Tambm foram desenhados compostos N-selectivos, que so compostos com


grupos alifticos volumosos para actuarem a nvel do pocket S2. O primeiro inibidor
altamente N-selectivo foi o RXP407, que apresenta um grupo carboxamida em vez de
carboxilato para interagir com o pocket S2, e possuem ainda um cido asprtico e Nacetil que impedem a ligao ao domnio C (1000 vezes mais selectivo para o domnio
N):

Estes compostos, vulgarmente designados de .prils, tm como principais


aplicaes teraputicas a hipertenso, a falha cardaca ou aps enfarte do miocrdio.

2) BRAs (Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina II)


Como j foi referido, a Angiotensina II actua a nvel de dois receptores, o AT1 e
o AT2, que possuem funes distintas:

Como se percebe, o alvo dos BRAs ser o receptor AT1, que um receptor
acoplado a protena G.
Estes compostos so geralmente derivados do imidazole, e so vulgarmente
designados por sartans:

Estes compostos so uma classe bem tolerada e que apresenta menores


efeitos secundrios que IECAs, podendo ser utilizados em pacientes intolerantes
terapia por IECAs.
As aplicaes teraputicas destes compostos so na hipertenso, na falha
cardaca, na preveno da insuficincia renal e est em processo de aprovao a sua
utilizao aps enfarte do miocrdio.
3) Inibidores Directos da Renina
Esta aproximao teraputica recente e ainda no existe em Portugal. A
grande vantagem que so compostos que impedem fenmenos de feedback, porque
actuam na origem do problema.

Existem actualmente dois compostos com esta capacidade: o Aliskiren e o


Remikiren:

4) Antidislipidmicos
O principal objectivo da utilizao destes compostos diminuir os nveis de
colesterol. O Colesterol pode ter origem no fgado (endgeno) ou na dieta (exgeno), e
insolvel no plasma, pelo que tem de ser transportado por lipoprotenas. O esquema
seguinte mostra o ciclo de vida do colesterol, e embora no seja do mbito da
disciplina, importante para ver por exemplo as diferenas entre LDL e HDL:

As Hiperlipoproteinmias ou Dislipidmias no so doenas mas sim rearranjos


metablicos que podem conduzir a doenas, nomeadamente do foro cardiovascular.
Uma das patologias associada precisamente ao aumento do colesterol a
Aterosclerose. Esta patologia consiste na formao da placa de ateroma dentro da
parede do vaso arterial. Estas placas de ateroma so constitudas pela acumulao
local de lpidos (colesterol), glcidos complexos, produtos do sangue e depsitos
calcrios e pode causar doena coronria cardaca.
A inflamao desempenha um papel chave na etiologia da aterosclerose.
Primeiro h um aumento permanente ou transitrio dos nveis de LDL plasmtico,
depois, as LDL em excesso podem sofrer oxidao e uma vez oxidadas so captadas
rapidamente e de forma no saturvel pelos receptores scavengers presentes nos
macrfagos. Estas clulas carregam-se de LDL modificadas e originam clulas
espumosas que do ento origem placa de ateroma.
H uma serie de factores que podem facilitar o aparecimento desta patologia
como o colesterol elevado no sangue (sobretudo LDL), ampliao de fenmenos
inflamatrios, hipertenso arterial, estilo de vida (alimentao, tabaco) e antecedentes
familiares.
Os quadros seguintes mostram os intervalos a q se devem encontrar o
colesterol total, HDL e LDL:

Alm da dieta e do exerccio fsico, h outras estratgias para controlar as


Dislipidmicas, esquematizadas na imagem seguinte:

Os frmacos Antidislipidmicos dividem-se nos seguintes grupos:


1) Estatinas (a partir de 1987);
2) Ezetimiba (a partir de 2002);
3) Resinas;
4) Fibratos;
5) cido Nicotnico (estes ltimos 3 eram os existentes at 1987 mas
actualmente esto a cair em desuso).
O esquema seguinte sintetiza os alvos dos diferentes grupos de frmacos:

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1) ESTATINAS
As Estatinas so responsveis pela inibio dos primeiros passos da
biossntese de colesterol porque so inibidores da reductase da HMGCoA (3-hidroxi-3metilglutarilcoenzima A).
Embora no seja do mbito da disciplina saber a biossntese do colesterol a
partir de acetilCoA, a sua representao serve para localizar o alvo destes frmacos:

A HMG-CoA Reductase a enzima escolhida como alvo por dois motivos:


porque este o passo limitante da reaco e porque a acumulao de HMG-CoA no
preocupante, na medida em que no um composto txico e possui outras vias de
metabolizao ( inclusive solvel em gua, podendo ser excretado facilmente pelos
rins). A imagem seguinte mostra em pormenor a aco da enzima na produo do
mevalonato (= cido mevalnico), em que possvel perceber que um processo que
envolve duas redues atravs do gasto de 2 molculas de NADPH, em que o
composto passa de cetona, depois para aldedo e por fim para lcool:

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As Estatinas, como apresentam uma analogia estrutural com a HMGCoA,


inibem de forma reversvel e competitiva a reductase da HMGCoA que transforma a
HMGCoA em cido mevalnico. Como so frmacos que mimetizam o substrato
natural, podem ser designados de anti-metabolitos, e apresentam uma afinidade para
o local activo da enzima cerca de 10000 vezes superior ao substrato natural HMGCoA:

Da primeira gerao de estatinas fazem parte alguns compostos naturais,


obtidos por fermentao. Em 1976 foi descoberta a Mevastatina (ou Compactina),
metabolito de fungos Penicillium spp.:

Em 1979, de uma estirpe de Aspergillus terreus foi isolada a Lovastatina (ou


Mevinolina), aprovada para uso teraputico pela FDA em 1987, enquanto a
Mevastatina foi abandonada devido a problemas na morfologia intestinal e toxicidade
hepatocelular em vrios modelos animais:

Ainda de primeira gerao, h estatinas hemi-sintticas como a Sinvastatina


(1984), obtida por metilaao da cadeia lateral ster da Locastatina:

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A Pravastatina (anos 90) tambm hemi-sinttica e foi obtida aps modificao


qumica da bactria Nocardia autotrophica (biotransformaao) e corresponde ao
metabolito da Mevastatina:

excepo deste ultimo composto (a Pravastatina um composto activo por si


s), vemos que todos os outros possuem um grupo lactona (ster cclico). Quando
assim acontece estamos perante um pr-frmaco, nestes casos, de 1 Gerao. Todas
as Estatinas que so pr-frmacos tm de sofrer bioactivao, atravs de esterases:

As estatinas de segunda e terceira gerao foram obtidas por sntese. O


primeiro exemplo a Fluvastatina (1994), comercializada na forma de mistura
racmica (sal sdico):

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Os restantes exemplos so estatinas sintticas enantiomericamente puras. A


Atorvastatina (1997) e a Rosuvastatina (2003) ainda so comercializadas, mas a
Cerivastatina (1998) foi retirada do mercado em 2001 por provocar rabdomiolise fatal
em doses excessivas e tambm quando administrada em doses normais em
associao com fibratos:

Actualmente em investigao encontram-se a Pitavastatina e a Glenvastatina:

Deixando de parte a classificao por geraes, as estatinas podem tambm


ser classificadas de acordo com a estrutura (embora as estatinas tipo 1 sejam
praticamente s as de 1 gerao e as de tipo 2 as de 2 e 3 gerao):

(=isopropilo)

As Estatinas Tipo 1 apresentam 7 centros estereognicos, ao passo que as


Estatinas Tipo 2 apresentam apenas 2 centros estereognicos, importantes para o
farmacforo. O ncleo decalina no importante para a actividade, o que importante
que seja um grupo lipoflico.

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A REA destes compostos permitiu concluir o que est representado na imagem


seguinte. A poro anloga ao substrato encontra-se representada a roxo, e inclui a
ligao a tracejado (no caso de aparecer lactona, temos de dizer que devia estar
aberto o anel). J no grupo lipoflico, a substituio de poro decalina/hexahidronaftaleno (mevinolina, lovastatina, simvastatina e pravastatina) por anis
heterocclicos substitudos como o ndole (fluvastatina), pirrole (atorvastatina), piridina
(cerivastatina) e pirimidina (rosuvastatina) preserva a actividade:

A comparao de IC50 na imagem seguinte demonstra que os frmacos so


muito mais potentes que o substrato natural e que de todos os compostos, a
Rosuvastatina a mais activa porque a que estabelece mais interaces como
veremos mais frente. Da comparao directa da Simvastatina com a Compactina,
vemos que o grupo metilo em 6 suficiente para tornar o composto mais activo, o que
dever indicar que a tambm estabelecida uma interaco com o alvo:

A cristalografia de Raios X da Reductase da HMG-CoA permitiu ver que esta


um tetramero, e permitiu tambm estudar o tipo de ligao estabelecido entre a
enzima e os diferentes ligandos. A imagem seguinte representa a ligao da HMGCoA
Redutase ao substrato endgeno HMG-CoA (nestas representaes a molcula do
ligando encontra-se como que esticada para ser mais fcil a anlise do diferente tipo
de ligaes).

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Ao analisar a ligao s estatinas, o que se verificou que a parte hidrofbica


destas, inexistente no substrato natural, provoca uma mudana conformacional na
enzima de tal forma que so estabelecidas mais interaces, o que torna estas
estatinas mais activas/potentes que o substrato natural. De uma forma geral, a ligao
das estatinas HMG-CoA Redutase envolve:
Local de lig. do HMG ou
cido di-hidroxivalrico

A imagem seguinte mostra a ligao da Atorvastatina (2 mais potente)


enzima:

Parte semelhante ao
substrato

(adicionais)
(adicional) existe em todas de
2 e 3 gerao por
substituio do g. butiril
(adicional) s existe nas duas
mais potentes.
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Agora a ligao Rosuvastatina, a estatina mais potente de todas:

(adicional) existe em todas de


2 e 3 gerao por
substituio do g. butiril

(adicionais)

(adicional) s existe neste


composto e responsvel
pela sua maior potncia
(S=O)
(adicional) s existe
nas duas mais
potentes.

Vrios estudos actuais mostram que as estatinas no s promovem diminuio


de LDL-colesterol, como o aumento de HDL-colesterol e diminuio dos nveis de
triglicridos. O mecanismo de aco a nvel celular ao inibir a Reductase da HMG-CoA
que diminui a sntese de colesterol ( LDL) como tambm aumenta a expresso dos
receptores hepticos de LDL, que aumenta a captao e catabolismo destas
lipoproteinas ( LDL), razo pela qual se diz que as estatinas apresentam dupla aco.
Regra geral, as estatinas hidroflicas so eliminadas mais rapidamente
(rosuvastatina e pravastatina) enquanto que as lipoflicas (pr-frmacos) apresentam
maior tempo de semi-vida (atorvastatina, lovastatina, simvastatina e fluvastatina).
Comparando a Lipofilia vs Hepatosselectividade, vemos que medida que um
aumenta o outro diminui, ou seja, estatinas hidrofilicas so hepatosselectivas e
apresentam menos efeitos secundrios:

Outro factor a ter em conta na escolha da estatina a utilizar na teraputica o


seu metabolismo. Estatinas como a Atorvastatina, Lovastatina e Simvastatina so
metabolizadas pela CYP3A4, responsvel pelo metabolismo da maior parte dos
frmacos, o que implica mais interaces medicamentosas. A Fluvastatina e a
Rosuvastatina j so metabolizadas pela CYP2C9, pelo que h menor probabilidade
de ocorrer interaces medicamentosas. A Pravastatina por sua vez sofre sulfatao
(fase 2), pelo que a que provoca menos interaces medicamentosas.
importante o conhecimento do metabolismo para prever interaces
medicamentosas e ajustar a medicao utilizada em cada caso:

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No que diz respeito aos efeitos secundrios, estes podem envolver sobretudo
fenmenos de hepatotoxicidade, com aumento de transaminases, aspartato e alanina,
podendo surgir miopatia com evoluo a rabdomilises e insuficincia renal (raros mas
efeitos graves), mais provveis aquando da utilizao da Cerivastatina, Lovastatina,
Simvastatina ou co-administraao de fibratos e niacina. Para controlo aconselhvel
avaliar o CPK (creatinofosfokinase), e se 5X superior, suspender a medicao.
Em termos de farmcia comunitria, importante esclarecer pacientes para
estes reconhecerem os sintomas de miopatias, que geralmente envolvem
sensibilidade, fraqueza, dor muscular generalizada e cambras nocturnas.
No que diz respeito aos efeitos pleiotrpicos das estatinas, estes no esto
relacionados com a diminuio do colesterol propriamente dita, mas sim com a
diminuio dos isoprenides pirofostato de farnesilo e de geranilo-geranilo que
interagem com protenas G:

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As estatinas parecem ainda ser muito importantes na associao a outras


teraputicas, nomeadamente na aco antineoplsica:
- Lovastatina + Cisplatina detm uma variedade de clulas em fase G1 do
ciclo celular que desta forma ficam com sensibilidade aumentada para a cisplatina;
- Lovastatina + 5-fluorouracilo fortalece a actividade pr-apopttica do 5fluorouracil em linhas celulares de carcinoma do clon humano;
- Locastatina + Doxorubicina potencializa os efeitos antitumorais desta ltima.
2) EZETIMIBA
Actua na dieta, inibindo selectivamente a absoro intestinal de colestrol,
aumentando os receptores hepticos de LDL. Reduz os nveis sricos de LDL,
colesterol total, TG e aumenta HDL. Em comparao com as Resinas, apresentam
maior tolerabilidade e segurana e podem/devem ser usados em combinao com
estatinas em pacientes com risco de efeitos colaterais a estatinas, ou seja, permite
mesmo efeito teraputico com menor dose de estatinas.

O Mecanismo de Aco da Ezetimiba consiste em inibir o transportador


NPC1L1 do colesterol ingerido na dieta.
3) RESINAS
So essencialmente resinas de troca inica, insolveis em gua e inertes a
enzimas digestivas que no so absorvidas no trato gastrointestinal. O seu mecanismo
de aco consiste no facto de os seus tomos de azoto carregados positivamente
conseguirem sequestrar os cidos biliares que no so assim reabsorvidos mas sim
eliminados, o que leva a que o fgado produza mais sais biliares a partir do colesterol.
Reduzem os nveis sricos de LDL mas podem aumentar os TG, sendo utilizadas
como alternativa para pacientes intolerantes a estatinas ou em associao com estas.

4) FIBRATOS
So a gerao de frmacos mais antiga, sendo a 2 classe de frmacos antihiperlipidmicos mais utilizada, mas a cair em desuso. Diminuem o nvel srico de TG,
enquanto aumentam o catabolismo de lipoprotenas e metabolismo de TG.

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Conseguem ainda aumentar o HDL estimulando a expresso heptica das


apolipoprotenas apo-AI e AII. Actuam ainda na inflamao como agonistas do factor
de transcrio nuclear (PPAR-) o que leva diminuio dos nveis sricos de
protena C reactiva (PCR).
Em monoterapia leva a probabilidade 5X maior de desenvolver miopatia do que
as estatinas e associados a estas parecem levar a um maior risco de miopatia e
hepatotoxicidade.

5) CIDO NICOTNICO ou NIACINA


Este composto inibe a liplise de TG no tecido adiposo, bem como a sntese
destes e a sntese e esterificao de cidos gordos. Reduz a
produo heptica de VLDL que conduz a uma reduo de LDL.
A monoterapia para LDL mal tolerada porque exige doses
elevadas, sendo por isso mais usado em associao com
estatinas, acentuando a diminuio de LDL, TG e aumento de
HDL.
Existem actualmente estudos que visam o estudo de novos alvos moleculares
para o tratamento das dislipidmias (alm dos representados: inibidores do
transportador Na-dependente de cidos biliares e inibidores da regulao
transcripcional da 7a-hidroxilase do colesterol):

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5) Modificadores da Hemostase
A Hemostase compreende o conjunto de mecanismos que impedem a perda
sangunea a partir de um vaso lesado. Os Modificadores da Hemostase so agentes
com capacidade de modificar o equilbrio entre as reaces pr-coagulantes e
anticoagulantes.
Fisiologia da Hemostase
uma funo exercida por 4 sistemas distintos, mas funcionalmente
interdependentes, que ocorrem quase todos em simultneo:
- Vaso (componente vascular);
- Plaquetas (componente plaquetria);
- Factores do sistemad e coagulao (componente plasmtica);
- Sistema fibrinoltico.
A vasoconstrio apenas ser suficiente para controlar hemorragias em vasos
muito pequenos. Assim o controlo da hemorragia e dissoluo do cogulo
compreende:
- Hemostasia Primria: plaquetas como componente principal (adeso
plaquetria regio subendotelial pelo colagnio e Fvw);
- Hemostasia Secundria: cascata de coagulao culminando na formao de
fibrina (primeiro h libertao de substncias que recrutam novas plaquetas,
culminando na libertao de factor tecidual, que dispara a via extrnseca e leva
formao de rede de fibrina, com consequente incio de cicatrizao);
- Hemostasia Terciria: enzimas responsveis pela eliminao do trombo.
O endotlio vascular tem uma grande importncia na homeostasia, podendo
apresentar duas formas: no trombognico e pr-trombtico.
- Situao fisiolgica normal: no trombognico - sintetiza inibidores do trombo
como prostaglandina I2 (prostaciclina PGI2), NO, activador do plasminognio tecidual
(tPA), expressa trombomodulina (receptor de trombina), transforma ADP (agonista
plaquetrio) em adenosina;
- Pr-trombtico sintetiza e armazena factores pr-trombticos como o factor
de von Willerbrand (FvW-glicoprotena), factor tecidual, inibidor do activador de
plasminognio 1 (PAI-1).
De um modo geral o que ocorre na hemostasia primria/activao plaquetria
que o endotlio vascular, quando lesado, leva adeso de plaquetas s
macromolculas da regio subendotelial, com formao do tampo hemosttico
primrio. De seguida, com a activao dos factores de coagulao, h uma
estabilizao/reforo desse tampo hemosttico primrio, com incio do processo de
cicatrizao. Por fim h degradao do tampo hemosttico e da rede de fibrina. A
imagem seguinte demonstra esse processo:

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J na cascata de coagulao, a activao do zimognio (protena precursora


inactiva) d-se por protelise, com formao de uma protease activa. Trata-se de um
mecanismo de amplificao que possui uma via intrnseca e uma via extrnseca que
culminam numa via comum, iniciada com a activao do factor X, que leva
transformao da protrombina em trombina e depois do fibrinognio em fibrina, como
demonstra o esquema:

Em termos de patologias em que se aplicam estes modificadores da


hemostase, subdividem-se essencialmente em 3:
- Desordens de coagulao:
- Desordens da coagulao sangunea: hematomas; equimoses,
hematose, hemorragia prolongada aps cirurgia;
- Desordens dos vasos e/ou plaquetas: petquias; equimoses
superficiais;
- Desordens plaquetrias:
- Trombocitopenia ( n de plaquetas) reversveis e irreversveis;
- Trombocitoparia (alterao da funo plaquetria).
- Desordens hereditrias:
- Hemofilia A (clssica-deficincia do factor VIII)
- Doena de von Willebrand;
- Hemofilia B (doena de Christmas, deficincia do factor IX).
A Doena Trombtica, ou Trombose, uma das que tem maior prevalncia e
uma condio patolgica decorrente da activao inapropriada dos mecanismos
hemostticos.
A trombose venosa est geralmente associada estase sangunea trombo
venoso constitudo por um pequeno componente plaquetrio e grande componente
de fibrina (associado cascata de coagulao);
A trombose arterial est geralmente associada a aterosclerose trombo arterial
constitudo por uma grande componente plaquetria.
Assim, os principais agentes Antitrombticos dividem-se em:
1) Anti-agregantes plaquetrios;
2) Antivitamnicos K;
3) Anticoagulantes;
4) Trombolticos.

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Estes agentes so usados na preveno e tratamento de eventos isqumicos


como:
- sndromes coronrios agudos;
- enfarte do miocrdio;
- tromboembolismo venoso;
- ocluso arterial perifrica.
1) Anti-agregantes Plaquetrios
Para perceber a aco destes agentes, preciso conhecer os potenciais alvos
antiplaquetrios, que so os receptores existentes nas plaquetas:

Para cada tipo de receptor h um tipo de frmaco, mas os agentes que actuam
a nvel dos receptores P2Y1 e P2Y12, PAR1 e PAR4 e ainda TP- e TP- vo exercer a
sua aco sobre o receptor GPIIb-IIIa, muito importante. O GPIb/factor V/factor IX
um complexo que impede a adeso da plaqueta pelo FvW.
1.1) cido Acetilsaliclico
Descoberto por serendipismo, pela verificao de que a
aspirina diminua a incidencia do enfarte do miocrdio. Este
frmaco inibe as COXs, prevenindo a sntese de
tromboxano/TXA2 (mediador da agregao plaquetria) que vai
diminuir de forma indirecta a activao de GPIIb-IIIa.
O seu mecanismo de aco reside essencialmente na
inibio da produo de tromboxano o que inibe a activao dos
receptores TP- e TP-.
Verifica-se um diminuio de 25% do risco de acidente vascular, sendo usado
na teraputica para preveno secundria de eventos cardiovasculares e a dosagem
ideal ronda os 75 mg, acima dos quais no h aumento da actividade teraputica, mas
sim aumento dos efeitos secundrios. Estes efeitos adversos so sobretudo a nvel
gstrico, e tambm pelo facto de a especificidade ser reduzida, embora apresentem
efeitos moderados na preveno da trombose.
H ainda descritos casos de resistncia aspirina, resultantes de polimorfismo
das plaquetas: glicoprotena IIIa, receptores de colagnio e de von Willebrand.

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1.2) Tienopiridinas Ticlopidina e Clopidogrel

Destes dois frmacos, o Clopidogrel, com um grupo carboximetilo um


frmaco mais interessante do ponto de vista
teraputico, funcionando ambos no entanto como prfrmacos. So inibidores irreversveis da agregao
plaquetria, sendo antagonistas do receptor do ADP
subtipo P2Y12. A Ticlodipina tem maiores efeitos
adversos
hematolgicos
(neutropenia
grave
e
trombocitopenia), muito mais reduzidos no Clopidogrel.
O receptor P2Y1 activado pelo ADP e encontrase acoplado Gq-PLC-IP3-Ca2+ que provoca alteraes
morfolgicas nas plaquetas e agregao plaquetria.
Quanto ao receptor P2Y12 activado pelo ADP e
acoplado a Gi, inibindo a ciclase do adenilato, causando nveis baixos de AMPc o que
se traduz numa menor inibio da activao plaquetria.
Como j foi referido, estes dois compostos so pr-frmacos que in vivo se
transformam em agentes de tiol, estes sim responsveis pela inibio por ligao
covalente numa cistena do receptor j referido, receptor este que com os
antagonistas, activa a ciclase do adenilato, aumentado a concentrao de AMPc e
inibindo a produo de plaquetas.
1.3) Inibidores da Glicoprotena IIb/IIIa
Este receptor uma integrina do tipo IIb3, envolvido na sinalizao intra e
extracelular (via comum final).
Trata-se de uma glicoprotena dimrica, receptor de fibrinognio e do factor de
von Willebrand (agregao plaquetria). Os seus agonistas so a trombina, o
colagnio e o TXA2. Os inibidores sero ento compostos que se ligam ao receptor e
bloqueiam a agregao plaquetria.
1.3.1) Abciximab
um fragmento de anticorpo monoclonal receptor de vitronectina (de acordo
com a FDA pode ser usado na angioplastia de pacientes de alto risco).
1.3.2) Eptifibatida
Trata-se de um heptapeptdeo cclico com sequencia lisina-glicina-cido
asprtico, usado no sndrome coronrio agudo, em associao muitas vezes com o
AAS e com a Heparina. No se liga ao receptor de vitronectina.

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1.3.3) Tirofiban
um derivado da tirosina no peptdico, que no se liga ao receptor da
vitronectina e muitas vezes usado em associao com a heparina.

1.3.4) Dipiridamol
Usa-se como inibidor do uptake da adenosina, aumentando os nveis
plasmticos desta. um inibidor da fosfodiesterase do GMPc (PDE), aumentando os
nveis de GMPc que leva a um feedback negativo, pelo que podemos dizer que a sua
aco indirecta. aplicado muitas vezes em associao com o AAS.

1.3.5) Iloprost
um anlogo da prostaciclina e agonista do receptor desta.
Usado no tratamento da hipertenso pulmonar arterial (dilata
vasculatura) e na inibio da agregao plaquetria. O ismero 4(S) mais potente que o 4-(R) e actua tambm por regulao
negativa, aumentado os nveis de AMPc:

O esquema seguinte sintetiza o mecanismo de aco dos antiplaquetrios:

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2) Antivitamnicos K

Trata-se de uma vitamina lipossolvel em que a K1 existe em pequena


quantidade na dieta (vegetais verdes com folha) enquanto a K2 sintetizada pela flora
intestinal. Sendo lipfilas requerem sais biliares para a sua absoro. A vitamina K
participa na modificao ps-ribossmica dos factores II, VII, IX e X no fgado.
O composto lder de srie foi o dicumarol, descoberto devido a distrbio
hemorrgico de gado que comeu trevo doce estragado/fermentado. Duas das
cumarinas derivadas deste composto so a Varfarina e o Acenocumarol:

Inicialmente usada como veneno para ratos, quando se verificou uma tentativa
de suicdio falhada, suscitou o interesse deste composto para aplicao teraputica,
iniciando-se ensaios clnicos da varfarina em 1953.
O seu mecanismo de aco serem antagonistas da vitamina K, inibindo a 2,3epoxido-redutase da vitamina K. Interferem com a sntese heptica normal dos
factores II, VII, IX e X e protena C e S (bloqueia a carboxilao):

A sua aplicao teraputica consiste na preveno de trombo-embolismo


minimizando risco de hemorragia, administrada por via oral.
Existem algumas limitaes no seu uso. Apresentam um inicio da aco lento
(36h a 4-5 dias) uma vez que a semi-vida dos factores de coagulao so muito
elevados (II-60h, VII-6h, IX-24h, X-40h), sendo necessrio utilizar inicialmente um
anticoagulante parentrico. ainda necessria uma monitorizao teraputica regular,
uma vez que apresenta uma janela teraputica estreita (h risco de sangramento) e h
o risco de interaces medicamentosas/alimentares. Esto contra-indicados na
gravidez.

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3) Anticoagulantes
3.1) Heparina
Apresenta uma estrutura de Glicosaminoglicano Sulfatado e o seu mecanismo
de aco consiste na activao da antitrombina III (protease da serina) que acelera a
inibio do factor Xa e da trombina (proteases-chave da cascata de coagulao):

A Heparina induz uma mudana conformacional no inibidor enzimtico


antitrombina que leva a um aumento da inibio da trombina, do factor de coagulao
Xa e de outros factores. Existe um domnio pentassacardeo que a sequencia
mnima requerida para a ligao e activao da antitrombina III (AT-III):

A sua aplicao teraputica essencialmente em profilaxia e tratamento de


tromboembolismo venoso, em doses de 15-20 UI/kg/hora, com monitorizao.
Apresenta vrias limitaes, nomeadamente na administrao parentrica
(estudos recentes com carregadores peptdicos), alm de que extrada da mucosa
intestinal de bovinos/sunos, podendo apresentar contaminao patognica. Apresenta

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ainda uma janela teraputica estreita, requerendo muita monitorizao para verificar a
ocorrncia de hemorragia, bem como h o risco de HIT (Heparin-Induced
Thrombocytopenia) que uma resposta imunolgica. Por isso existe o sulfato de
protamina, um antagonista especfico da heparina.
Para a interaco da heparina com o factor de plaquetas PF4, h um fragmento
mnimo, que um octmero, requerido um elevado grau de sulfatao e ainda
alguma flexibilidade conformacional.
3.2) Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM)
As HBPM apresentam um PM entre 4000-5000 Daltons (contra os 3000-30000
da heparina) e so obtidas pela degradao qumica ou enzimtica da heparina.
Apresentam melhor biodisponibilidade e tempod e semi-vida, no necessitando de
monitorizao.
Estes compostos preservam o efeito anti-tromboemblico mas no o efeito
anticoagulante, com grande diminuio do risco de trombocitopenia. So mais
efectivas na profilaxia da trombose venosa profunda ps-operatria e o seu
mecanismo de aco semelhante ao da heparina, havendo no entanto uma muito
maior inibio do factor Xa e uma menor inibio da trombina. A maior desvantagem
o seu preo mais elevado.
3.3) Heparinides
Tratam-se de glucosaminoglicanos anlogos da heparina, com efeito
anticoagulante e antitrombtico varivel, disponvel para aplicao tpica. So usados
em hematomas, hemorridas e afeces trombo-emblicas.

3.4) Inibidor Selectivo do Factor Xa


Apresentam o domnio pentassacardeo essencial:

O Fondaparinux aumenta a afinidade entre a antitrombina III e o factor Xa


cerca de 300X. Da REA deste composto tirou-se a seguinte concluso:

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Por modulao molecular chegaram-se a outros dois compostos:

3.5) Inibidores Directos da Trombina (IDTs)


So compostos que apresentam um resduo bsico carregado positivamente
derivado da arginina:

So de inicio de aco mais rpida que a heparina, por via IV, mais potentes e
selectivos, sem necessitarem de co-factores. So utilizados na trombocitopenia
heparina-induzida (HIT doentes que no podem ser tratados com a heparina).
3.5.1) Hirudina
A Hirudina um peptdeo (65 aa) obtido das glndulas salivares de
sanguessuga, produzido industrialmente atravs de leveduras (aplicao da tcnica
do DNA recombinante) e trata-se de um inibidor selectivo irreversvel da trombina. A
partir deste composto foram criados inibidores selectivos reversveis.
3.5.2) Lepirudina
um composto selectivo que se liga irreversivelmente trombina administrado
por via IV. Apresenta uma janela teraputica estreita (1,5 a 2X tempo normal de
coagulao e utilizado na HIT.
3.5.3) Bivalirudina
Trata-se de um polipptido sinttico (20 aa) que se liga trombina atravs do
domnio NH2 terminal. A sua administrao tambm IV e apresenta a vantagem de
ser um inibidor reversvel da trombina. usada em pacientes com HIT e nos
submetidos interveno coronria.

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3.5.4) Melagatran e Ximelagatran


O primeiro um dipptido mimtico de administrao cutnea, enquanto que o
segundo um pr-frmaco:

Tinham potencial para utilizao em tromboembolismo venoso, mas dada a sua


hepatotoxicidade, foram retirados do mercado em 2006.
O quadro seguinte resume a aco dos Antitrombticos:

4) Fibrinolticos/Trombolticos
So compostos activadores do plasminognio que dissolvem a rede de fibrina
(cogulos).
So exemplos de trombolticos:
- Estreptoquinase produzida por
estreptococos;
- Alteplase activador tecidular do
plasminognio;
- Reteplase poro proteoltica do
alteplase;
- Uroquinase pr-enzima sintetizada
pelo rim.

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