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Elaborado por:
Pedro Brando (3 Ano)
3) Anti-Hipertensores
Actualmente h duas aproximaes farmacoqumicas usadas na teraputica
em Portugal (comea a surgir uma terceira, mas ainda apenas aplicada nos EUA e na
Alemanha).
Para compreender como e onde podem actuar os agentes anti-hipertensores,
preciso lembrar, de uma forma geral, como ocorre a hipertenso. O esquema seguinte
mostra ento o sistema renina-angiotensina:
Lig inica
Arg ionizada
No local cataltico desta enzima existe um outro pocket, o pocket S1, para o
qual a adio de um grupo N-carboxialquil dipptidos R-CHCOOH-A1-A2. Para
interagir com o Pocket S1 costuma-se
usar R=fenilalanina e existem 3 compostos com estas caractersticas:
(Pr-frmaco)
Como vimos o grupo tiol trazia efeitos adversos, pelo que surgiu a necessidade
de criar frmacos com outro tipo de grupo para coordenar com o zinco em vez do tiol e
do carboxilato, e foi assim que foram obtidos os Ceto-ECA, que so geralmente um
tripptido de Phe-Gly-Pro, com uma ligao amida entre os 2 primeiros aa, existindo
portanto um grupo carbonilo para coordenar com o zinco:
(Pr-frmaco)
Mais uma vez, por incorporao de triptofano, tambm foram criados anlogos
do Ceto-ECA C-selectivos (245 vezes mais selectivos para o C):
Como se percebe, o alvo dos BRAs ser o receptor AT1, que um receptor
acoplado a protena G.
Estes compostos so geralmente derivados do imidazole, e so vulgarmente
designados por sartans:
4) Antidislipidmicos
O principal objectivo da utilizao destes compostos diminuir os nveis de
colesterol. O Colesterol pode ter origem no fgado (endgeno) ou na dieta (exgeno), e
insolvel no plasma, pelo que tem de ser transportado por lipoprotenas. O esquema
seguinte mostra o ciclo de vida do colesterol, e embora no seja do mbito da
disciplina, importante para ver por exemplo as diferenas entre LDL e HDL:
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1) ESTATINAS
As Estatinas so responsveis pela inibio dos primeiros passos da
biossntese de colesterol porque so inibidores da reductase da HMGCoA (3-hidroxi-3metilglutarilcoenzima A).
Embora no seja do mbito da disciplina saber a biossntese do colesterol a
partir de acetilCoA, a sua representao serve para localizar o alvo destes frmacos:
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(=isopropilo)
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Parte semelhante ao
substrato
(adicionais)
(adicional) existe em todas de
2 e 3 gerao por
substituio do g. butiril
(adicional) s existe nas duas
mais potentes.
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(adicionais)
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No que diz respeito aos efeitos secundrios, estes podem envolver sobretudo
fenmenos de hepatotoxicidade, com aumento de transaminases, aspartato e alanina,
podendo surgir miopatia com evoluo a rabdomilises e insuficincia renal (raros mas
efeitos graves), mais provveis aquando da utilizao da Cerivastatina, Lovastatina,
Simvastatina ou co-administraao de fibratos e niacina. Para controlo aconselhvel
avaliar o CPK (creatinofosfokinase), e se 5X superior, suspender a medicao.
Em termos de farmcia comunitria, importante esclarecer pacientes para
estes reconhecerem os sintomas de miopatias, que geralmente envolvem
sensibilidade, fraqueza, dor muscular generalizada e cambras nocturnas.
No que diz respeito aos efeitos pleiotrpicos das estatinas, estes no esto
relacionados com a diminuio do colesterol propriamente dita, mas sim com a
diminuio dos isoprenides pirofostato de farnesilo e de geranilo-geranilo que
interagem com protenas G:
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4) FIBRATOS
So a gerao de frmacos mais antiga, sendo a 2 classe de frmacos antihiperlipidmicos mais utilizada, mas a cair em desuso. Diminuem o nvel srico de TG,
enquanto aumentam o catabolismo de lipoprotenas e metabolismo de TG.
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5) Modificadores da Hemostase
A Hemostase compreende o conjunto de mecanismos que impedem a perda
sangunea a partir de um vaso lesado. Os Modificadores da Hemostase so agentes
com capacidade de modificar o equilbrio entre as reaces pr-coagulantes e
anticoagulantes.
Fisiologia da Hemostase
uma funo exercida por 4 sistemas distintos, mas funcionalmente
interdependentes, que ocorrem quase todos em simultneo:
- Vaso (componente vascular);
- Plaquetas (componente plaquetria);
- Factores do sistemad e coagulao (componente plasmtica);
- Sistema fibrinoltico.
A vasoconstrio apenas ser suficiente para controlar hemorragias em vasos
muito pequenos. Assim o controlo da hemorragia e dissoluo do cogulo
compreende:
- Hemostasia Primria: plaquetas como componente principal (adeso
plaquetria regio subendotelial pelo colagnio e Fvw);
- Hemostasia Secundria: cascata de coagulao culminando na formao de
fibrina (primeiro h libertao de substncias que recrutam novas plaquetas,
culminando na libertao de factor tecidual, que dispara a via extrnseca e leva
formao de rede de fibrina, com consequente incio de cicatrizao);
- Hemostasia Terciria: enzimas responsveis pela eliminao do trombo.
O endotlio vascular tem uma grande importncia na homeostasia, podendo
apresentar duas formas: no trombognico e pr-trombtico.
- Situao fisiolgica normal: no trombognico - sintetiza inibidores do trombo
como prostaglandina I2 (prostaciclina PGI2), NO, activador do plasminognio tecidual
(tPA), expressa trombomodulina (receptor de trombina), transforma ADP (agonista
plaquetrio) em adenosina;
- Pr-trombtico sintetiza e armazena factores pr-trombticos como o factor
de von Willerbrand (FvW-glicoprotena), factor tecidual, inibidor do activador de
plasminognio 1 (PAI-1).
De um modo geral o que ocorre na hemostasia primria/activao plaquetria
que o endotlio vascular, quando lesado, leva adeso de plaquetas s
macromolculas da regio subendotelial, com formao do tampo hemosttico
primrio. De seguida, com a activao dos factores de coagulao, h uma
estabilizao/reforo desse tampo hemosttico primrio, com incio do processo de
cicatrizao. Por fim h degradao do tampo hemosttico e da rede de fibrina. A
imagem seguinte demonstra esse processo:
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Para cada tipo de receptor h um tipo de frmaco, mas os agentes que actuam
a nvel dos receptores P2Y1 e P2Y12, PAR1 e PAR4 e ainda TP- e TP- vo exercer a
sua aco sobre o receptor GPIIb-IIIa, muito importante. O GPIb/factor V/factor IX
um complexo que impede a adeso da plaqueta pelo FvW.
1.1) cido Acetilsaliclico
Descoberto por serendipismo, pela verificao de que a
aspirina diminua a incidencia do enfarte do miocrdio. Este
frmaco inibe as COXs, prevenindo a sntese de
tromboxano/TXA2 (mediador da agregao plaquetria) que vai
diminuir de forma indirecta a activao de GPIIb-IIIa.
O seu mecanismo de aco reside essencialmente na
inibio da produo de tromboxano o que inibe a activao dos
receptores TP- e TP-.
Verifica-se um diminuio de 25% do risco de acidente vascular, sendo usado
na teraputica para preveno secundria de eventos cardiovasculares e a dosagem
ideal ronda os 75 mg, acima dos quais no h aumento da actividade teraputica, mas
sim aumento dos efeitos secundrios. Estes efeitos adversos so sobretudo a nvel
gstrico, e tambm pelo facto de a especificidade ser reduzida, embora apresentem
efeitos moderados na preveno da trombose.
H ainda descritos casos de resistncia aspirina, resultantes de polimorfismo
das plaquetas: glicoprotena IIIa, receptores de colagnio e de von Willebrand.
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1.3.3) Tirofiban
um derivado da tirosina no peptdico, que no se liga ao receptor da
vitronectina e muitas vezes usado em associao com a heparina.
1.3.4) Dipiridamol
Usa-se como inibidor do uptake da adenosina, aumentando os nveis
plasmticos desta. um inibidor da fosfodiesterase do GMPc (PDE), aumentando os
nveis de GMPc que leva a um feedback negativo, pelo que podemos dizer que a sua
aco indirecta. aplicado muitas vezes em associao com o AAS.
1.3.5) Iloprost
um anlogo da prostaciclina e agonista do receptor desta.
Usado no tratamento da hipertenso pulmonar arterial (dilata
vasculatura) e na inibio da agregao plaquetria. O ismero 4(S) mais potente que o 4-(R) e actua tambm por regulao
negativa, aumentado os nveis de AMPc:
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2) Antivitamnicos K
Inicialmente usada como veneno para ratos, quando se verificou uma tentativa
de suicdio falhada, suscitou o interesse deste composto para aplicao teraputica,
iniciando-se ensaios clnicos da varfarina em 1953.
O seu mecanismo de aco serem antagonistas da vitamina K, inibindo a 2,3epoxido-redutase da vitamina K. Interferem com a sntese heptica normal dos
factores II, VII, IX e X e protena C e S (bloqueia a carboxilao):
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3) Anticoagulantes
3.1) Heparina
Apresenta uma estrutura de Glicosaminoglicano Sulfatado e o seu mecanismo
de aco consiste na activao da antitrombina III (protease da serina) que acelera a
inibio do factor Xa e da trombina (proteases-chave da cascata de coagulao):
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ainda uma janela teraputica estreita, requerendo muita monitorizao para verificar a
ocorrncia de hemorragia, bem como h o risco de HIT (Heparin-Induced
Thrombocytopenia) que uma resposta imunolgica. Por isso existe o sulfato de
protamina, um antagonista especfico da heparina.
Para a interaco da heparina com o factor de plaquetas PF4, h um fragmento
mnimo, que um octmero, requerido um elevado grau de sulfatao e ainda
alguma flexibilidade conformacional.
3.2) Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM)
As HBPM apresentam um PM entre 4000-5000 Daltons (contra os 3000-30000
da heparina) e so obtidas pela degradao qumica ou enzimtica da heparina.
Apresentam melhor biodisponibilidade e tempod e semi-vida, no necessitando de
monitorizao.
Estes compostos preservam o efeito anti-tromboemblico mas no o efeito
anticoagulante, com grande diminuio do risco de trombocitopenia. So mais
efectivas na profilaxia da trombose venosa profunda ps-operatria e o seu
mecanismo de aco semelhante ao da heparina, havendo no entanto uma muito
maior inibio do factor Xa e uma menor inibio da trombina. A maior desvantagem
o seu preo mais elevado.
3.3) Heparinides
Tratam-se de glucosaminoglicanos anlogos da heparina, com efeito
anticoagulante e antitrombtico varivel, disponvel para aplicao tpica. So usados
em hematomas, hemorridas e afeces trombo-emblicas.
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So de inicio de aco mais rpida que a heparina, por via IV, mais potentes e
selectivos, sem necessitarem de co-factores. So utilizados na trombocitopenia
heparina-induzida (HIT doentes que no podem ser tratados com a heparina).
3.5.1) Hirudina
A Hirudina um peptdeo (65 aa) obtido das glndulas salivares de
sanguessuga, produzido industrialmente atravs de leveduras (aplicao da tcnica
do DNA recombinante) e trata-se de um inibidor selectivo irreversvel da trombina. A
partir deste composto foram criados inibidores selectivos reversveis.
3.5.2) Lepirudina
um composto selectivo que se liga irreversivelmente trombina administrado
por via IV. Apresenta uma janela teraputica estreita (1,5 a 2X tempo normal de
coagulao e utilizado na HIT.
3.5.3) Bivalirudina
Trata-se de um polipptido sinttico (20 aa) que se liga trombina atravs do
domnio NH2 terminal. A sua administrao tambm IV e apresenta a vantagem de
ser um inibidor reversvel da trombina. usada em pacientes com HIT e nos
submetidos interveno coronria.
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4) Fibrinolticos/Trombolticos
So compostos activadores do plasminognio que dissolvem a rede de fibrina
(cogulos).
So exemplos de trombolticos:
- Estreptoquinase produzida por
estreptococos;
- Alteplase activador tecidular do
plasminognio;
- Reteplase poro proteoltica do
alteplase;
- Uroquinase pr-enzima sintetizada
pelo rim.
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