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Actualizacin

Dismorfologa
DISMORFOLOGA CLNICA Y GENTICA II:TCNICAS DE DIAGNSTICO MOLECULAR EN LOS SNDROMES PEDITRICOS pg.

Puntos clave
La presencia en un
mismo paciente de
rasgos dismrficos y 3
malformaciones menores,
o una mayor, son muy
indicativas de una
alteracin cromosmica.
La importancia del
diagnstico en
dismorfologa est en poder
ofrecer, a partir de ste, un
adecuado consejo gentico
y, en ocasiones, una gua de
anticipacin de problemas.
En la anamnesis
del paciente con
sndrome dismrfico,
debemos incluir datos del
embarazo, el parto, el
desarrollo del nio hasta el
momento de la consulta y
un rbol genealgico que
recoja, al menos, 3
generaciones.
Los estudios
genticos deben
solicitarse, a ser posible,
con un diagnstico de
sospecha previo, que se
infiere de los datos de la
historia clnica y la
exploracin fsica.
Si tras la anamnesis
y la exploracin fsica
no tenemos una sospecha
clnica especfica,
deberemos realizar:
cariotipo de alta resolucin,
X-frgil en caso de ser
varn y presentar retraso
mental sin grandes
anomalas asociadas
y estudio de sondas
subtelomricas.
El sndrome de Down
es la causa ms
frecuente de retraso mental
de causa gentica, y el
sndrome de X-frgil es la
causa ms frecuente de
retraso mental hereditario.

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An Pediatr Contin. 2008;6(3):140-146

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Dismorfologa clnica y gentica I:

enfoque diagnstico del paciente
dismrfico
ANTONIO GONZLEZ-MENESES
Unidad de Dismorfologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Espaa.
meneses@arrakis.es

El paciente dismrfico es el que presenta unos

rasgos faciales o un patrn de malformaciones
congnitas que, en su conjunto, son diferentes
de los considerados normales para la poblacin
general. En ocasiones, estos rasgos o anomalas
pueden encontrarse agrupados en una asociacin reconocible, como un sndrome concreto
o un proceso debido a una causa especfica.
Es muy frecuente que este tipo de pacientes
presente anomalas congnitas asociadas a una
anomala gentica, familiar o no. Encontrar
este origen requiere una aproximacin estructurada que permita un diagnstico clnico
adecuado, un uso coherente de las diferentes
pruebas complementarias disponibles y un
adecuado consejo gentico posterior1.
La dismorfologa, como rama especfica de la
gentica humana, se ha desarrollado enormemente en los ltimos tiempos, gracias a los
avances obtenidos por las herramientas de
anlisis gentico.
El diagnstico en dismorfologa permite informar sobre el pronstico, el riesgo de recurrencia y las posibles acciones preventivas2.

nocida o supuesta. Lo caracterstico de los

sndromes es que presentan una variabilidad
en su presentacin, a pesar de tener un origen
comn. El ms caracterstico es el sndrome
de Down (fig. 1).
Secuencia
Es la concatenacin de anomalas congnitas,
debidas a una alteracin inicial, generalmente
mecnica. Esta primera alteracin produce
otras subsecuentemente durante el desarrollo
fetal. Un ejemplo es la secuencia Potter, donde una alteracin renal primaria bien sea
agenesia renal, displasia renal grave u obstruccin de la va renal excretora condiciona un oligoamnios grave en el feto, que provoca una cara caracterstica y artrogriposis en
flexin, debido a la inmovilidad del feto y la
presin constante del tero sin lquido amnitico (fig. 2).

Conceptos de
dismorfologa
Un adecuado uso de los conceptos permite
entender qu es lo que queremos decir, y en
dismorfologa hay determinados conceptos
que debemos conocer1.
Sndrome
Patrn reconocible de anomalas congnitas
que tienen en comn una misma etiologa co-

Figura 1. Rasgos faciales caractersticos de la

mucopolisacaridosis tipo I o sndrome de Hurler.

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Dismorfologa clnica y gentica I: enfoque diagnstico del paciente dismrfico
A. Gonzlez-Meneses

Figura 2. Hernia diafragmtica congnita. La

falta de cierre del diafragma produce, como
consecuencia, la herniacin de las vsceras
abdominales hacia el trax y una hipoplasia
pulmonar consecuente.

Displasia
Es una alteracin en la formacin de una estructura del organismo determinada por defecto de los genes que regulan su desarrollo y
crecimiento, como ocurre en las displasias
seas, en las que la alteracin de un gen regulador del desarrollo y el crecimiento del hueso
determina un cambio en la forma y la estructura de stos.
Deformacin
Es la alteracin que producen fuerzas mecnicas en una estructura formada normalmente. Es muy frecuente la que se produce en el
crneo del recin nacido en el momento de
nacer, tras pasar por el canal del parto. En
otras ocasiones, pueden producirse luxaciones
o alteraciones musculoesquelticas secundarias a estas fuerzas externas. En una displasia
sea del tipo osteogenia imperfecta, una fractura intrauterina puede condicionar una deformacin importante de una extremidad, por
las fuerzas mecnicas que actan posteriormente. En funcin del tiempo de actuacin y
de la plasticidad de los tejidos, la deformacin
puede ser transitoria o permanente.
Malformacin
Es la alteracin de una estructura por fallo de
los mecanismos embriolgicos implicados en
su formacin. Se debe, por tanto, a causas intrnsecas del embrin. Los mecanismos son:
proliferacin, diferenciacin, migracin y
apoptosis. Una malformacin por defecto de
la proliferacin son las alteraciones en el de-

sarrollo de una extremidad por ausencia total

o parcial de ste, como en el sndrome fmurfbula-ulna. Podemos encontrar alteraciones
de la diferenciacin en la holoprosencefalia,
donde no se produce la diferenciacin del
prosencfalo. Las de la migracin son caractersticas de los defectos de la migracin neuronal o de las alteraciones de la cresta neural en
la enfermedad de Hirschprung. Las alteraciones de la apoptosis son la causa de las sindactilias cutneas. En las malformaciones aisladas, vemos frecuentemente que, a partir de
una base gentica familiar o racial, influyen
factores externos, ambientales o no. Esto hace
que haya alteraciones con cierta agregacin
familiar, pero con grado de intensidad diferente, que pueden ser prcticamente indetectables en algunas personas afectadas de una
familia, y graves en otras. Las malformaciones
aisladas ms frecuentes son los pies equinovaros, el labio leporino, la displasia congnita de
cadera y la sindactilia cutnea II-III de los
dedos de los pies (fig. 3).
Consideramos que una malformacin es mayor
cuando es preciso emplear medios quirrgicos,
mdicos o psicolgicos para su curacin o mejora, mientras que la malformacin menor no
precisa de stos habitualmente. La presencia de
una malformacin mayor, junto a algunas malformaciones menores, es indicativa de un proceso gentico subyacente. Al menos 3 malformaciones menores en un mismo paciente son
muy indicativas de una malformacin mayor
oculta. Otras veces, determinadas malformaciones menores son muy indicativas de un sndrome, aun cuando de forma aislada no puedan considerarse patolgicas3.

Lectura rpida

Introduccion

El paciente dismrfico es
el que presenta unos
rasgos faciales o un patrn
de malformaciones
congnitas que, en su
conjunto, son diferentes de
los considerados normales
para la poblacin general.
En ocasiones, estos
rasgos o anomalas
pueden encontrarse
agrupados en una
asociacin reconocible,
como un sndrome
concreto o un proceso
debido a una causa
especfica.

Anomala de campo de desarrollo

Asociaciones de origen blastognico (con
origen embrionario comn) que combinan
un patrn malformativo por alteracin de la

Figura 3. Pies varos congnitos.

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Dismorfologa clnica y gentica I: enfoque diagnstico del paciente dismrfico
A. Gonzlez-Meneses

Lectura rpida

Conceptos

El empleo de una
terminologa correcta es
muy importante en la
dismorfologa. Es preciso
distinguir claramente si
nos encontramos ante un
sndrome, una secuencia,
una displasia, una
deformacin, una
malformacin o una
anomala de campo de
desarrollo, ya que cada
una de estas entidades
corresponde a un origen
etiolgico especfico con
importantes implicaciones
diagnsticas, pronsticas
y de consejo gentico.
Sndrome: patrn
reconocible de anomalas
congnitas que tienen en
comn una misma
etiologa conocida o
supuesta.
Secuencia: es la
concatenacin de
anomalas congnitas
debidas a una alteracin
inicial, generalmente
mecnica. Esta primera
alteracin produce otras
subsecuentemente,
durante el desarrollo fetal.
Displasia: es una
alteracin en la formacin
de una estructura del
organismo determinada
por defecto de los genes
que regulan su desarrollo
y crecimiento.
Deformacin: es la
alteracin que producen
fuerzas mecnicas en una
estructura formada
normalmente.
Malformacin: es la
alteracin de una
estructura por fallo de los
mecanismos
embriolgicos implicados
en su formacin.
Anomala de campo de
desarrollo: asociaciones
de origen blastognico

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estructura embrionaria que altera las 3 hojas

embrionarias de forma simultnea. Un ejemplo son las anomalas de la lnea media, que
afectan a diversos rganos y sistemas de la
porcin central del organismo por una anomala embriolgica blastognica al alterarse
los genes que controlan su desarrollo4.
Asociacin
Defectos congnitos de tipo malformativo
que estn asociados en su aparicin, de forma
ms frecuente de la esperada, por el azar. El
ejemplo ms caracterstico es el de la asociacin VACTERL (anomalas vertebrales, anales, fstula traqueoesofgica, alteraciones renales y de extremidades).

Origen de los
sndromes dismrficos
o polimalformativos
La causa de los procesos que cursan con malformaciones congnitas es diversa; stos obedecen a alteraciones ambientales en el organismo en formacin, a causas ambientales que
actan en una predisposicin gentica o a alteraciones genticas puras no condicionadas por
el medio externo4,5. A su vez, podemos catalogar las alteraciones genticas en: a) cromosmicas, si afectan a los cromosomas, englobando
varios genes en su alteracin, o b) monognicas, si se deben a la alteracin especfica de un
gen concreto6. Una forma intermedia seran
las microdeleciones o microduplicaciones de
fragmentos cromosmicos, que englobaremos
dentro de las cromosomopatas, y las enfermedades polignicas, que requieren para manifestarse la alteracin simultnea de varios genes
situados en distintos cromosomas, como en el
sndrome de Bardet-Bield7.
Alteraciones ambientales8
Afectan al organismo en formacin durante el
perodo embrionario y/o fetal. Los teratgenos
son los agentes externos capaces de producir
malformaciones en el organismo en formacin.
Los ms habituales son las radiaciones ionizantes, el alcohol, ciertos antiepilpticos (como
el cido valproico) y txicos ambientales (como el tolueno). En ocasiones se producen rasgos faciales caractersticos, como los que apreciamos en el sndrome de alcohol fetal9,10.
Alteraciones ambientales que actan en una
causa gentica previa10,11
Por ejemplo, disrupciones vasculares por
trombosis o hemorragias en perodo fetal que
se deben a una alteracin gentica que predis-

pone a la hipercoagulabilidad o la hemorragia

(como el dficit de factor V de Leyden).
Alteraciones de causa gentica6-13,14
Cromosmicas
Afectan al nmero de los cromosomas de forma total o parcial.
Euploidas: las que afectan al nmero total
de todos los cromosomas que estn totalmente multiplicados (triploida si son 3; tetraploidas si son 4). Son excepcionales en pacientes
vivos, salvo que se encuentren en mosaico.
Aneuploidas: aumento o disminucin de
un cromosoma completo. Son las alteraciones
cromosmicas ms frecuentes. Entre las ms
conocidas tenemos el sndrome de Down (trisoma21) la causa ms frecuente de retraso
mental de causa gentica, el sndrome de
Edwards (trisoma 18), el de Patau (trisoma
13), el sndrome de Turner (45X0) o el de
Klinefelter (47XXY ).
Defectos cromosmicos parciales visibles
por citogentica convencional. Pueden tratarse
tanto de prdidas (deleciones) como ganancias
(duplicaciones), tanto solos como combinados.
La presencia en un mismo paciente de una delecin y una duplicacin es muy indicativa de
una traslocacin equilibrada en alguno de los
padres. Estas alteraciones pueden situarse en los
extremos de los cromosomas (terminales) o en
la parte intermedia (intersticiales) (fig. 4).
Defectos cromosmicos sutiles o crpticos.
Son los que no pueden detectarse por mtodos
citogenticos convencionales y requieren tcnicas de citogentica molecular para su diagnstico15. Al igual que los defectos cromosmicos
parciales, de los que forman parte, pueden ser
tanto terminales como intersticiales. Destacaremos las alteraciones crpticas de las regiones
subtelomricas (las situadas justo tras la regin
terminal de los cromosomas o telmeros), ya
que son zonas muy ricas en genes y una alteracin aqu produce habitualmente retraso mental y malformaciones congnitas con rasgos
dismrficos en grado variable16.
Las microdeleciones crpticas provocan los
sndromes de genes contiguos, debidos a la
prdida de genes situados uno a continuacin
de otro, sumando caractersticas clnicas por
la prdida de estos genes especficos.
Como ejemplos de stos estn el sndrome de
Williams-Beuren por delecin 7q11.23 o el
sndrome de Di-George/velocardiofacial, por
la prdida de la regin 22q1117,18.
Alteraciones genticas
Afectan habitualmente a un solo gen y se deben a mutaciones de una de sus 2 copias (do-

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Dismorfologa clnica y gentica I: enfoque diagnstico del paciente dismrfico
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minantes) o de las 2 copias (recesivas). Si el

defecto se produce en un gen del cromosoma
X, los varones caractersticamente presentarn
la enfermedad, y las mujeres sern portadoras
del defecto, habitualmente sin presentarlo o
manifestndolo de un modo ms leve. Este tipo de alteraciones van a tratarse en profundidad en la segunda parte de esta actualizacin.

Patrones de herencia
de las enfermedades
genticas
Describiremos someramente los patrones de
herencia con los que se transmiten los procesos dismrficos.
Herencia autosmica dominante. Se altera
slo una de las copias del gen afectado, cuya
alteracin provoca la clnica de la enfermedad, como ocurre por ejemplo en las neurofibromatosis. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en los hijos de un afectado es del
50%, independientemente del sexo de ellos.
Herencia autosmica recesiva. Se alteran
las 2 copias del gen. Cada gen puede presentar la misma alteracin (homocigosis) o diferente (heterocigosis compuesta). El riesgo de
recurrencia de los hijos de la pareja con un hijo ya afectado de este problema es del 25%,
independientemente del sexo de ellos. En caso de cambiar de pareja, este riesgo disminuye
enormemente.
Herencia ligada al cromosoma X. Se afectan los genes de este cromosoma. Puede ser
dominante ligada a X, donde los varones estn muy afectados, o incluso pueden fallecer,
y las mujeres tambin, pero en menor grado;
o recesivas ligadas a X donde los varones estn afectados y las mujeres son portadoras. El
riesgo de recurrencia de los varones de estar

afectados es del 50% y el de las mujeres de

ser portadoras, del 50%.
Herencia mitocondrial. Alteracin del cido desoxirribonucleico (ADN) especfico de
la mitocondria, por lo que se afecta la cadena
respiratoria. Se transmite exclusivamente a
travs de las madres, ya que las mitocondrias
son transmitidas a travs del vulo a la descendencia. Adems, se produce una distribucin irregular de las mitocondrias afectadas
a diferentes rganos de un modo variable entre diferentes hermanos. Esto permite tener
diferentes hermanos afectados, con un grado
de afectacin muy diverso, tanto en intensidad de los sntomas como en rganos y sistemas afectados. Los que se alteran con ms
frecuencia son los ms demandantes de energa, como el corazn, el msculo esqueltico,
el sistema nervioso y el tbulo renal.
Expansin de genes. Se debe a genes con
pares de bases repetitivos (generalmente tripletes) que pueden desestabilizarse y expandir
su nmero de forma muy importante al transmitirse a lo largo de generaciones, lo que aumenta la gravedad del cuadro en cada generacin. La expansin repetitiva de estos pares de
bases provoca la inactivacin del gen, y evita
que la protena que codifica se exprese. El patrn es realmente como el de las enfermedades dominantes, pero con aumento de la gravedad en el transcurso de las generaciones
(fenmeno de anticipacin).
Secuencia de aproximacin diagnstica al
paciente con dismorfias y/o malformaciones
congnitas
Cuando nos enfrentamos al diagnstico de un
paciente dismrfico, polimalformado o no,
debemos realizar una aproximacin diagnstica estructurada. sta no es muy diferente de
la realizada ante cualquier problema en medicina, pero s presenta algunas peculiariades
que debemos destacar1,19-23.

Lectura rpida

(con origen embrionario

comn), que combinan un
patrn malformativo por
alteracin de la estructura
embrionaria que altera las
3 h embrionarias de forma
simultnea.
Asociacin: defectos
congnitos de tipo
malformativo que estn
asociados en su aparicin
de forma ms frecuente de
la esperada por el azar.
Origen

Es muy frecuente que este

tipo de pacientes presente
anomalas congnitas
asociadas a una anomala
gentica, familar o no.
Encontrar este origen
requiere una aproximacin
estructurada que permita
un diagnstico clnico
adecuado, un uso
coherente de las diferentes
pruebas complementarias
disponibles y un adecuado
consejo gentico posterior.

Figura 4. Cariotipo de alta resolucin

en el que se muestra un fragmento
extra en la regin terminal del brazo
corto del cromosoma 9.
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Lectura rpida

Aproximacin
diagnstica

La aproximacin
diagnstica comienza con
una anamnesis detallada,
que incluya los
antecedentes personales,
incluidos los del
embarazo, los
antecedentes familiares
con un rbol genealgico
de 3 generaciones y los
hitos de desarrollo, as
como la presencia de
malformaciones ocultas.
Tras una historia clnica
detallada, debemos
realizar una exploracin
fsica, que nos va a
permitir identificar
malformaciones
congnitas visibles o
rasgos dismrficos que
pueden llegar a ser lo
suficientemente
especficos para
conseguir un diagnstico
clnico adecuado.
Tras la valoracin clnica,
y en conjuncin con los
datos de la anamnesis,
en muchas ocasiones es
posible establecer un
diagnstico presuntivo,
habitualmente sindrmico,
que puede confirmarse
con alguna prueba
especfica. Otras veces
se encuentran algunas
alteraciones o anomalas
que ponen de manifiesto
la necesidad de realizar
algunos estudios
complementarios
adicionales para detectar
o descartar otras
malformaciones ocultas.

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Historia clnica
Como siempre en medicina, una historia clnica detallada es la base de todo diagnstico.
Esta historia clnica debe comenzarse por los
antecedentes obsttricos, tipo de embarazo,
natural o no, si se trataba de un solo embrin
o haba varios, y el tipo de mtodo de reproduccin asistida, si se emple alguno. Los
medicamentos utilizados durante el embarazo
y los txicos ambientales son fundamentales,
ya que algunos pueden ser teratgenos (alcohol, inmunodepresores, antiepilpticos, etc.).
Es posible que la mujer los tomara ignorando
que se encontraba embarazada, o que los tomara a pesar de saberlo. Las enfermedades
preexistentes o concurrentes con el embarazo
son tambin muy importantes24. Una diabetes
mellitus pregestacional es una causa conocida
de malformaciones congnitas, especialmente
si ha estado mal controlada. Los estudios prenatales tambin pueden ser muy importantes
en ocasiones para el diagnstico del proceso,
ya sean estudios genticos como de imagen.
Una alteracin morfolgica (p. ej., la ausencia
de una porcin del cerebro) detectada en un
momento determinado, con un estudio previo
de la misma rea normal, puede ponerse en
relacin con un episodio concreto que pueda
ser causal (como una hemorragia placentaria
asociada)25,26.
Los antecedentes familiares y personales son,
en dismorfologa, de una importancia crucial.
Es preciso indagar en los antecedentes hasta 3
generaciones atrs, y determinar si hay antecedentes del proceso en cuestin o de otras alteraciones, aunque la familia no considere que
puedan estar relacionadas, si hubo abortos de
repeticin o mortinatos, si hay antecedentes
de retraso mental, etc. Es importante preguntar acerca de la consanguinidad expresamente,
as como el lugar de procedencia de los padres
y los abuelos, ya que hay zonas geogrficas con
alta tendencia a la endogamia, aunque se ignore que se pueda ser familia. En ocasiones, slo
con un rbol genealgico suficientemente indicativo podremos asesorar a la familia sobre
su riesgo de recurrencia ms probable, aunque
podamos desconocer a ciencia cierta el origen
concreto de su dolencia.
Entre los antecedentes personales del paciente,
debemos indagar los antecedentes perinatales,
si hubo o no sufrimiento fetal o dificultades en
el parto24. Las causas de estas dificultades, si se
conocen (no es raro que un nio afectado de
una alteracin gentica pueda presentar sufrimiento fetal en el parto o un parto dificultoso,
como una muestra ms de su alteracin congnita, como ocurre en la enfermedad de Steinert
o en el sndrome de Werding-Hoffmann) y el
peso al nacer en relacin con la edad gestacio-

nal. Las alteraciones cromosmicas suelen presentar un peso y una talla bajos en relacin con
su edad gestacional, como ocurre tambin con
algunas disomas uniparentales. Por el contrario, los sndromes de sobrecrecimiento, como el
sndrome de Sotos o el de Beckwith-Wiedemann, presentan un peso elevado al nacer.
El desarrollo posterior al nacimiento y la presencia o ausencia de retraso mental son tambin factores fundamentales a tener en cuenta.
Una buena parte de las alteraciones genticas,
relacionadas con dismorfias faciales o malformaciones congnitas, suelen tener asociado
un grado variable de retraso mental. Otras veces, el retraso mental es la manifestacin fundamental del sndrome (como en el sndrome
de X-frgil). La presencia de regresin neurolgica (prdida de adquisiciones del desarrollo
ya conseguidas) es muy indicativa de sndromes neurodegenerativos, como el sndrome de
Rett o citopatas mitocondriales. Es muy habitual que cuando el nio llega a nosotros, ya
se le hayan realizado algunos estudios, como
estudio de imagen de rganos internos (abdominales, cerebrales, etc.), estudios cardiolgicos, metablicos, etc. Los hallazgos patolgicos, o no, de estos estudios son tambin
fundamentales en la valoracin global de los
sntomas del paciente.
Exploracin1,20,21,27
Tras una detallada historia clnica, debemos
realizar una exploracin fsica no menos detallada. sta nos va a permitir identificar malformaciones congnitas o rasgos dismrficos,
que pueden llegar a ser lo suficientemente especficos para conseguir un diagnstico clnico adecuado. Deben detallarse las medidas
corporales precisas ms bsicas (peso, talla y
permetro craneal), pero adems deben tenerse en cuenta otras medidas segn lo observado, como la envergadura (caractersticamente
aumentada con respecto a la talla en el sndrome de Marfan) o la longitud de las manos
o los pies (grandes en el sndrome de Marfan,
especialmente los dedos, o pequeos en el
sndrome de Prader-Willi).
La identificacin de rasgos dismrficos especficos o combinaciones caractersticas de varios de ellos es algo muy importante para el
diagnstico sindrmico. Es muy habitual que
estos rasgos puedan no estar presentes hasta
una edad determinada, o que sean ms fcilmente identificables en un momento dado y
que no sea tan fcil en otro o que desaparezcan o se disimulen posteriormente. La toma
de fotografas clnicas es, en esta especialidad,
la mejor forma de constatar estos rasgos caractersticos y de valorar su evolucin en el tiempo, mejor que cualquier descripcin clnica.

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Dismorfologa clnica y gentica I: enfoque diagnstico del paciente dismrfico
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Rasgos concretos pueden ser muy indicativos

de una enfermedad muy especfica, como ocurre con la presencia de un incisivo central nico
como indicacin de la holoprosencefalia.
Tras la valoracin clnica, y en conjuncin con
los datos de la anamnesis, en muchas ocasiones es posible establecer un diagnstico presuntivo, habitualmente sindrmico, que puede
confirmarse con alguna prueba especfica.
Otras veces se encuentran algunas alteraciones o anomalas que ponen de manifiesto la
necesidad de realizar algunos estudios complementarios adicionales para detectar o descartar otras malformaciones ocultas (fig. 5).
Pruebas complementarias convencionales
Estos estudios pueden ser de imagen, metablicos, bioqumicos, electrofisiolgicos, etc.
Permiten detectar enfermedades asociadas a
los rasgos dismrficos o las malformaciones
ya valoradas por la exploracin fsica o intuidas por los antecedentes familiares.
Pruebas genticas especficas
Los estudios genticos pueden dividirse bsicamente en estudios citogenticos y estudios
moleculares, como hemos comentado anteriormente. No obstante, con el avance de la
gentica, se han desarrollado estudios de citogentica molecular hbridos entre los 2 tipos
de estudios.
Estudios citogenticos6
Son los que se realizan para valorar los cromosomas en su nmero y forma, y tratar de
detectar prdidas o ganancias de material gentico que afecten a ms de un gen.
Cariotipo: consiste en detener las clulas en
metafase, cuando los cromosomas son fciles
de identificar. Se tien, adems, para estudiar
las bandas que estas tinciones producen, con lo
que se determina la presencia o la ausencia de
stas o su cambio de posicin. Consideramos
un cariotipo como de resolucin convencional
si se pueden identificar en sus cromosomas
menos de 450 bandas, aproximadamente, y de
resolucin alta si se identifican al menos 550
bandas (lo ideal est en torno a 850 bandas para un cariotipo de resolucin alta). El cariotipo
ms til para el estudio del paciente dismrfico
es el de resolucin alta. Permite detectar anomalas numricas de los cromosomas y prdidas o ganancias de fragmentos cromosmicos
de hasta 5 Mb, as como traslocaciones cromosmicas, ya sean equilibradas o no.
Estudios de citogentica molecular19,22,28,29
Asocian tcnicas citogenticas (aplicadas a los
cromosomas) a otras de biologa molecular (en
relacin con la secuencia de pares de bases).

Lectura rpida

Estudios genticos

Figura 5. Polidactilia del primer dedo de los

pies, con sindactilia de los dedos II-III, tpicas del
sndrome de Greig.

FISH (fluorescense in situ hybridation o hibridacin in situ con fluorescena). Consiste en

asociar, a un fragmento cromosmico o gentico conocido, una sonda fluorescente, lo que
permite determinar la presencia o la ausencia
de este fragmento en nuestro paciente. Se utilizan siempre con una sonda de control, que
nos indica si la tcnica es correcta y si la sonda hibrida en el cromosoma correcto. Su gran
ventaja es la de poder detectar prdidas o ganancias de material gentico de hasta 1 Mb.
El inconveniente es que hay que sospechar la
alteracin que queremos estudiar. Es la tcnica ms habitual para el estudio del sndrome
de Di-George/velocardiofacial o del sndrome
de Williams-Beuren, entre otros. Tambin
puede emplearse para confirmar prdidas o
ganancias de material gentico en traslocaciones cromosmicas que parecen en equilibrio,
que complementan al cariotipo y mejoran su
informacin.
Si se emplean sondas que hibridan en todo un
cromosoma con diferentes colores, podemos
realizar un espectro de colores de todos los
cromosomas (cariotipo espectral), muy til
para identificar fragmentos de cromosomas
extra pequeos no adheridos a otros cromosomas (cromosomas marcadores) o adheridos a
otros cromosomas, pero de tamao pequeo
(duplicaciones), para definir de este modo de
dnde proceden.
MLPA (multiple ligation probe amplification). Consiste en realizar una amplificacin
de una secuencia de ADN conocida que se
quiere estudiar, y posteriormente analizar su
presencia o ausencia mediante sondas especficas. El proceso est automatizado, por lo
que se ahorra una gran cantidad de tiempo y
permite realizar estudios simultneos a mu-

Una vez establecido un

diagnstico de presuncin,
deberemos solicitar, en
consecuencia, los estudios
genticos que
consideremos ms
adecuados para
confirmarlo. Entre ellos,
podremos solicitar
cariotipo de resolucin
convencional o de
resolucin alta, estudio de
hibridacin in situ con
fluorescena (FISH) de una
zona concreta o estudios
moleculares especficos.
En caso de no tener una
sospecha especfica,
deberemos realizar:
cariotipo de resolucin
alta, X-frgil en caso de
ser varn y presentar
retraso mental sin grandes
anomalas asociadas
y estudio de sondas
subtelomricas.
Cuando se tiene un
diagnstico gentico
confirmado, es preciso
realizarlo tambin a los
padres para evaluar
eventualmente el estado
de portador. No obstante,
realizar un estudio
gentico a los padres de
un nio dismrfico, si ese
mismo estudio fue
negativo en el hijo, no est
en absoluto indicado
(como solicitar un cariotipo
a los padres de un nio
cuando el cariotipo ya fue
normal en el nio con
malformaciones).
El diagnstico en
dismorfologa permite
informar sobre pronstico,
riesgo de recurrencia y
posibles acciones
preventivas.

An Pediatr Contin. 2008;6(3):140-146

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D ISMORFOLO GA
Dismorfologa clnica y gentica I: enfoque diagnstico del paciente dismrfico
A. Gonzlez-Meneses

Bibliografa
recomendada
Base de datos Genereview.
Disponible en:
www.geneclinics.org

Base de datos en lnea, de

libre acceso. Cataloga
mltiples enfermedades
genticas, y tiene revisiones
estructuradas muy
interesantes con el epgrafe
genereview, con resmenes
clnicos, genes causantes y
consejo gentico.
Base de datos on-line OMIM.
Disponible en:
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Base de datos en lnea sobre

enfermedades de origen
gentico, dependiente del
National Institute of Health
estadounidense, accesible
desde el mismo portal que
PubMed.
Firth HV, Hurst JA. Oxford desk
reference on Clinical
Genetics. New York: Oxford
University Press; 2005.

Manual de gentica clnica

para la consulta o el hospital.
Dividido por enfermedades o
sntomas ms habituales.
Presenta el enfoque clnico
ms adecuado, diagnsticos
diferenciales y el patrn de
herencia de cada uno de ellos.
Gorling RJ, Cohen MM,
Hennekam RCM. Syndromes
of the head and neck. 4th ed.
New York: Oxford University
Press; 2001.

chos pacientes. Los resultados positivos, tanto

prdidas como ganancias, deben confirmarse
por FISH. No permite conocer el estado de
portador. Segn los marcadores que se empleen pueden estudiarse diversas regiones en las
que haya problemas de forma simultnea (regiones subtelomricas, sndromes de microdelecin ms frecuentes, etc.).
Estudios moleculares
Permiten conocer la alteracin especfica de
un gen, aun en un solo par de bases. Se tratarn en el prximo captulo de forma ms amplia30.
Tras valorar clnicamente al paciente dismrfico, podemos encontrarnos con 2 situaciones:
o bien tenemos una sospecha diagnstica de
un sndrome concreto o no la tenemos.
En caso de tener una sospecha especfica, debemos solicitar el estudio especfico que permita confirmar esta sospecha.
En caso de no tener una sospecha especfica,
deberemos realizar: cariotipo de alta resolucin, X-frgil en caso de ser varn y presentar
retraso mental sin grandes anomalas asociadas y estudio de sondas subtelomricas22.
Cuando se tiene un diagnstico gentico confirmado, es preciso realizarlo tambin a los
padres para evaluar eventualmente el estado
de portador. No obstante, realizar un estudio
gentico a los padres de un nio dismrfico, si
ese mismo estudio fue negativo en el hijo, no
est en absoluto indicado (como solicitar un
cariotipo a los padres de un nio cuando el
cariotipo ya fue normal en el nio con malformaciones)31.

Bibliografa

Un clsico de la
dismorfologa, con una
catalogacin exhaustiva de
sndromes que afectan a la
cara y el cuello, con un
enfoque global.

Otro manual imprescindible,

con una catalogacin fcil
e intuitiva, e ndices que
relacionan los sntomas
principales con sus sndromes
correspondientes.

146

An Pediatr Contin. 2008;6(3):140-146

Importante
Kenneth Lyons Jones. Smiths
recognizable pattern of
human malformations. 6th
ed. Philadelphia, Pensylvania:
WB Saunders Company;
2005.

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