Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto

Farmacologia I

3 ano
1 semestre

Histria da Farmacologia

Introduo
Nesta primeira parte vamos falar na evoluo da farmacologia ao longo
dos tempos de forma nos enquadrarmos historicamente, as coisas no so
estanques vo evoluindo ao longo do tempo. (Quem quiser passar esta
parte da matria frente pode, porque esta matria no costuma sair em
exame)
De seguida iremos falar dos mecanismos gerais de aco dos medicamentos, a forma
como os medicamentos actuam no organismo e produzem a sua aco. Vamos ver quais
as caractersticas do organismo e do prprio frmaco que vo fazer com que uma
determinada substncia em quantidades desproporcionais (alguns microgramas) so
capazes de causar efeitos e por vezes at a morte a um indivduo com uma elevada
massa corporal.
Se temos um efeito necessrio que a substancia actue num local estratgico. De um
modo geral o que vamos falar quais as caractersticas desses locais estratgicos e
como essa interaco se d, porque se percebermos isso podemos domesticar esse
desequilbrio e fazer com que as substancias actuem, causando no organismo os efeitos
desejados e no causem nenhuns efeitos indesejveis (morte ou ausncia de efeito)
Depois iremos falar das barreiras que o organismo coloca para que a substancia no
chegue ao local onde queremos que ela actue, na descoberta de novos medicamentos
muitas vezes a maior parte dos fracassos encontram-se na falta de capacidade de uma
substancia chegar ao local de aco e manter-se l o tempo suficiente para gerar aco
desejada (no absorvido convenientemente; metabolizado rapidamente; no
consegue entrar no compartimento onde deveria ter aco).

Evoluo
Hoje em dia j temos um conhecimento razovel dos mecanismos, da forma como
podemos interferir na vida. Razoveis porque tambm noutros tempos as pessoas
pensavam que sabiam muito bem como as substancias exgenas (os genobioticos)
modificavam o estado de sade com a doena. Isto era o que acontecia na Idade Media e
noutras civilizaes que acentaram sempre o seu poder na fora do arsenal blico na
existncia de alimentos e tambm na existncia de remdios, eram assim recursos
necessrios para assegurar a sade e o bem-estar.
Estamos agora no sec. 18/19 em que o importante era passar as substancias que se
sabia que eram activas, mas das quais no sabamos muito bem como que actuavam,
onde muito desse conhecimento sobre a actividade das substancia e a sua toxicidade se
baseava na observao e alguns acidentes (morte de Socatres_cicuta). Comeou a haver
uma procura por descrever o melhor possvel as substancia mas o problema central
mantinha-se, como que ns explicamos o porque da aco destes medicamentos, como
que actuam no organismo.
Havia ainda um peso muito grande das ideias dos humores e do equilbrio, no sculo
17/18 comum vermos referencias s sangrias, s purgas. As pessoas achavam que o
importante era expulsar os demnios que lhes provocavam os desequilbrios dos
humores e causavam a doena. Estamos na presena das correntes empricas em que os
doentes tinham duas opes ou morriam da doena ou morriam da cura. Ns tnhamos
as escolas que defendiam que o doente para ser tratado devia ser purgado, sangrias,
exsudaes fortes que levavam frequentemente morte; havia a escola dos que
defendiam que as hipteses do doente sobreviver quer seja tratado ou no so iguais
logo mais vale no fazer nada e depois houve outras alternativas que pensaram que se
no fossem to drsticos e usando doses mais baixas de substancias que podem matar,
mas que nestas doses mais baixas talvez possam curar. Foi ento neste contexto que
surge a homeopatia.
A homeopatia surgiu no sec. 19 aparecendo assim uma teraputica alternativa s ideias
clssicas, introduzindo a ideia de que existe uma janela onde podemos ter um efeito
benfico e um efeito malfico. No iremos perder muito tempo a falar das teraputicas
3

homeopticas queremos s que faam um enquadramento histrico e percebam o

porque de ser uma teraputica ou teoria alternativa, porque em termos de aco dos
frmacos no traz nada de novo, aqui a ideia era que se tnhamos um composto que
causava dores de cabea esse mesmo composto quando administrado em doses muito
pequenas poderia resolver esse problema. Tnhamos era de fazer diluies e agitaes
de forma a manter a fora vital da molcula, porm tais diluies levam a que a
probabilidade de existir uma molcula seja quase nula (podendo-se por em causa a sua
aco _ mas isso no faz parte desta cadeira).
Arranjar modelos para ver como que as substancias actuavam no organismo no era
muito fcil, o uso de escravos na era do renascimento no era propriamente bem-vindo
pelo que estudar o homem s sobre o cadver, nesta altura a pratica de dissecar e
estudar os cadveres era uma pratica comum, sabamos muito bem a composio dos
diferentes rgos homem mas no sabamos quais as suas funes e muitas vezes as
informaes retiradas do cadver poderiam ser muito deturpadas e levar a erros.
(baseavam-se nas observaes empricas - corao processava os sentimentos e as veias
transportavam o ar)
Face a esta impossibilidade de fazer experincias com o prprio homem, porque no
utilizar animais. Esta opo nos nossos dias parecemos bvia, mas na poca as ideias
eram fortemente influenciadas pela igreja segundo a qual o homem foi criado imagem
e semelhana de Deus, logo os animais seriam diferentes dos homens. No sec 19
comeam a aparecer as ideias evolucionistas (Darwin), segundo as quais houve uma
evoluo ao longo dos tempos sendo que o homem seria aparentado com os animais e
desta forma deveramos ter semelhanas funcionais com alguns animais. Este momento
marca um ponto de viragem, abrindo-se portas para a possibilidade de utilizao de
animais nas experincias.
Em termos farmacolgicos queremos tambm que retenham um nome o senhor
Megendie (mdico) o qual comeou a aperceber-se da forma como os seus doentes se
comportam, da forma como os seus medicamentos actuam e a semelhana como esses
medicamentos actuam nos doentes e nos animais que ele comea a testar. Neste aspecto
este senhor marca um ponto de viragem porque no se limita a conhecer os frmacos e a
forma dos preparar mas tenta perceber a forma como eles actuam no homem e nos

animais e comea a desenvolver mtodos experimentais para o fazer.(antes dele mais

ningum teve a ousadia de testar os frmacos)
Chegou a uma determinada altura em que um grupo deixa de estar to interessado em
perceber como que a vida funciona, mas para saber como que os frmacos
funcionam, como interagem com este sistema biolgico.
Foi neste momento em que a fisiologia se separa e d origem farmacologia, ambos
estudam o mesmo modelo (sistema biolgico) mas os
farmacologitas procuram saber:
-O que que um frmaco pode fazer a esse sistema biolgico,
-Como que pode alterar o seu funcionamento,
-Onde que ele actua,
-Como que podemos alterar o equilbrio num ou noutro sentido.
Este foi o pai da farmacologia, Rudof Buchheim, ele cria o primeiro laboratrio de
farmacologia, estudando a forma como as diferentes substancias interferem com o
sistema biolgico. Este foi o ponto de partida sendo que depois dele surgem varias
personagens interessantes.

Farmacologia
Em Portugal a farmacologia comeou a ganhar fora sobretudo por influncia da
escola alem.
Na farmacologia temos a IUPHAR (Associao internacional de Farmacologia) que
est para a farmacologia como a IUPAC para a Qumica.
A IUPHAR um elemento normalizador e rene todas as sociedades nacionais de
farmacologia (cada pas tem um grupo que discute as suas descobertas), sendo que cada
pas ter representantes na IUPHAR de modo a saber se h evidncias suficientes ou
no para:
- A introduo de um novo conceito
- Ver o mesmo problema mas de uma nova perspectiva;
5

- Darmos o mesmo nome mesma coisa (uniformizao)

A IUPHAR por assim dizer um organismo regulador e uniformizador da
farmacologia. (Vamos ser remetidos para o site da IUPHAR no qual temos de saber
qual a sua organizao e sempre que algum dia precisarmos de consultar alguma coisa,
sei onde ela est e sei interpreta-la).
A farmacologia1, de uma forma geral, a cincia que estuda as drogas, tentam
perceber como essas substncias actuam para ver se os seus efeitos podem ser
benficos.
atravs da farmacologia que podemos:
- Conhecer molculas que so potencialmente activas;
- Desenvolver modelos para quantificar a sua potncia;
- Quantificar a sua selectividade (em que janela de concentraes podemos ter
determinado efeito e no outro);
A farmacologia divide-se em vrias disciplinas:
-Farmacologia experimental

a que est mais relacionada com o estudo do

efeito dos frmacos em modelos animais ou no animais

-Farmacologia clnica

que se orienta mais para o estudo dos efeitos dos

frmacos e medicamentos cuja sua eficcia j foi comprovada sendo estes efeitos
estudados numa determinada populao. Est mais virada para a utilizao dos frmacos
no doente.

Nos pases em que a farmacologia est mais desenvolvida onde a industria farmacutica tem
mais sucesso.

Temos ainda duas grandes reas:

-Farmacodinamica

Estuda aquilo que o frmaco faz ao organismo, o seu

receptor, a forma como modifica o organismo. Estudo relacionado com o mecanismo de

aco do frmaco, admitindo que no h barreiras, que o receptor est livre e disponvel.

-Farmacocinetica

aquilo que o organismo faz ao frmaco:

As barreiras;
O sistema de inactivaao;
A forma como o organismo consegue esconder o frmaco;
Como consegue impedir que ele actue;
Como ele acelera a sua eliminao;

Mecanismos Gerais da Aco dos Frmacos

Como que os frmacos actuam?
Como que pequenas quantidades de substncia podem ter um efeito to drstico no
organismo com uma massa corporal milhar de vezes superior. Para tal necessrio que
os frmacos actuem em locais especficos e as suas molculas devem conhecer muito
bem os locais onde devem actuar, caso contrario no era possvel ter um efeito com uma
dose to baixa.
7

Como que as molculas sabem onde actuar?

As molculas dos frmacos possuem um determinado alvo e estas tm de o encontrar
de forma a gerar o seu efeito. Esse alvo uma outra molcula (uma protena; o prprio
DNA e alguns fosfolpidos) que recebe o sinal e como molcula que tem uma
determinada conformao_Receptor. Por seu lado as molculas do frmaco tambm tm
uma determinada conformao, quando libertada no organismo provvel que encontre
uma molcula no nosso organismo que possua uma complementaridade (conjunto de
caractersticas) que permita a ligao.
Por esta razo que temos de experimentar milhares de substncias para que se possa
encontrar uma que possua o conjunto de caractersticas especficas necessrias para que
se ligue ao receptor que nos interessa e seja eficaz.

Conceito da Bala e do Alvo

Vamos ter uma bala suficientemente inteligente para conseguir encontrar o alvo e essa
inteligncia tem a haver com as caractersticas da molcula da bala e do alvo. Aps
encontrar o alvo essa molcula vai ter de se ligar ao seu alvo de forma a desencadear o
efeito pretendido.

Regra DOuro

Os frmacos so selectivos no so especficos

A bala tem a capacidade de identificar o seu alvo, devido complementaridade entre
ambos, pode-se dar a ligao entre eles, porm essa ligao no depende
exclusivamente dessa complementaridade.
Se o frmaco estiver em concentraes muito pequenas a probabilidade deste se
aproximar do alvo para que se d essa ligao muito baixa, ou seja, para que se d a
ligao entre bala e alvo necessrio que haja uma proximidade entre ambos. Temos
assim que para uma concentrao de zero temos uma probabilidade de ligao nula e
essa probabilidade aumenta com o aumento da concentrao do frmaco (bala) a partir
de uma determinada concentrao o frmaco comea a ligar-se a outros receptores

Concluso:
Dizer que um frmaco selectivo significa que ele vai actuar naquele alvo
dentro de uma certa gama de concentraes, que naquela em que ele est no
meio e identifica aquele receptor sem interferir com outros receptores.
Se o frmaco fosse especfico ele actuaria sempre no mesmo receptor
independentemente da sua concentrao.

A maioria dos receptores so de natureza proteica, sendo que alguns deles nasceram
apenas para serem receptores, so receptores dos prprios mensageiros que o organismo
utiliza para comunicar. (Receptores para os neurotransmissores, hormonas)
Sabendo que a acetilcolina vai actuar sobre determinado receptor podemos em
laboratrio construir uma molcula aparentada com a acetilcolina para que esta actue no
mesmo receptor. Esta estratgia muitas vezes utilizada para a criao de novos
frmacos, conhecendo estes ligandos endgenos podemos criar substancias exgenas
que actuem sobre esses mesmos receptores.
Mas nem sempre o percurso este, existem substncias como os opiceos (morfina e
o pio) que sabamos ter actividade sobre o organismo, mas s muito recentemente se
descobriu que os receptores onde estes actuam tambm intervm na comunicao
interna atravs de ligandos endgenos.
Temos tambm substncias das quais conhecemos a sua aco farmacolgica mas
desconhece-se o seu ligando endgeno_ Receptores rfos
Para estes receptores orfos ainda no se descobriu uma razo fisiolgica para a sua
existncia mas de certeza que no so unicamente receptores para promoverem a aco
farmacolgica. Nos ltimos anos o nmero de receptores orfos tem vindo a aumentar
devido a uma melhoria na capacidade de identificao de novos receptores. Ns
sabemos que a maior parte dos receptores que desempenham funes fisiolgicas esto
acoplados a Protenas G esses receptores tm uma estrutura muito semelhante, tem 7
unidades transmenbranares e com o desenvolvimento da biologia molecular foi possvel
10

identificar muitas protenas que cumpriam os requisitos para as podermos considerar

com elevada probabilidade como receptores de membrana, potenciais alvos de
frmacos.

Com o desenvolvimento da Biologia Molecular podemos conhecer a sequncia de a.a.

que constitui um determinado receptor. Existe um aspecto curioso, que podemos ter
pequenas diferenas nos receptores de indivduo para indivduo o que pode levar a que
um frmaco seja mais ou menos eficaz ou txico.
Um outro aspecto muito importante a localizao dos receptores, saber se eles se
expressa no local onde queremos actuar. Podemos ter um frmaco excelente mas se o
seu alvo no se encontra no local onde queremos no vale a pena experimenta-lo porque
ele no ir ter o efeito desejado.
Para localizarmos esses receptores podemos recorrer a duas formas:
-Uso de Anticorpos (Imunohistoquimica)
-Utilizar um composto marcado radioactivamente (Autoradiografia)

Resumindo:
Os receptores podem ser visualizados permitindo-nos ter uma ideia da sua
localizao. Podemos hoje ter a ideia das pequenas diferenas entre um e outro
indivduo e que este conhecimento da sua distribuio possvel com o uso ou
de anticorpos ou de composto marcado radioactivamente que numa
determinada gama de concentraes sejam capazes de se ligar ao receptor.
Admitindo que existem os receptores, utilizando marcadores podemos ver a sua
localizao, as prprias caractersticas da interaco e tambm qual a probabilidade de
haver interaco. Esta probabilidade de interaco consiste na maior ou menor
capacidade de se ligar ao receptor. Temos duas molculas e podemos ver quais destas

11

duas se liga em maior percentagem ao receptor. Este tipo de experincia permite-nos

avaliar uma caracterstica do frmaco que a afinidade.
Afinidade
probabilidade que um frmaco tem de se ligar a um determinado
receptor.
Quanto maior a afinidade menor a concentrao necessria para atingir determinado
grau de marcao.

Selectividade Vs Afinidade
Porm h que ter na ideia que pode haver frmacos quando grande afinidade mas que
no tem utilidade pois so pouco selectivos e ligam-se a tudo o que conseguirem.
E por outro lado pode haver um frmaco com pouca afinidade mas que possui uma
grande selectividade e s era ligar-se a outros receptores a concentraes cerca de mil
vezes superior, temos assim uma janela teraputica elevada.
Medir a Afinidade (Dois Mtodos)
-Curva de Saturao
Incubamos o receptor com um ligando radioactivo e vamos observar que com o
aumento da concentrao do ligando vamos ter uma maior marcao at que a partir de
uma determinada concentrao a marcao vai manter-se constante. Podemos ento ver
qual a concentrao do ligando para a qual temos 50% dos receptores marcados. A este
valor damos-lhe o nome de concentrao eficaz de cinquenta, isto permite-nos comparar
frmacos.

12

Temos dois frmacos A e B se procedermos de igual forma para ambos muito

dificilmente vamos ter curvas sobreponiveis (h um deslocamento) sendo que tem maior
afinidade o que necessitar de menor concentrao para atingir os 50% de receptores
marcados.
Experimentalmente no conseguimos isolar os receptores e no podemos pegar no
tecido intacto porque o tecido tem barreiras que podem impedir o acesso do frmaco aos
receptores. Temos ento de criar uma soluo compromisso, de forma purificar ao
mximo e eliminar as barreiras, mas isto sem isolar os receptores porque muito difcil
e porque poderamos alterar esses receptores.
Desta forma, em laboratrio o que se faz desfazer o tecido e o homogeneizado
obtido j no tem barreiras, podes depois por centrifugao separar os fragmentos
maiores de forma a obter uma soluo mais homognea. De seguida prepara-se vrias
aliquas e fazemos diluies de forma a termos em cada tubo +/ a mesma quantidade
de protenas, de seguida adicionamos quantidades crescentes de molculas marcadas
radioactivamente e no final contabilizamos o grau de marcao.

13

-Curva de Deslocamento
No caso anterior para cada tipo de receptor teramos de utilizar um ligando especfico,
mas por outro mtodo podemos utilizar para os diferentes receptores o mesmo ligando.
Para tal em vez de adicionarmos concentraes crescentes do composto que estamos a
estudar, usamos uma concentrao mxima que sature o receptor de um composto
marcador radioactivo padro depois utilizaremos o frmaco que pretendemos estudar o
qual ir competir pelo lugar no receptor. Em vez de aferirmos a afinidade com base na
marcao radioactiva, podemos aferir a afinidade com base na capacidade que o
composto tem em deslocar a marcao de um padro, fazendo o que se chama um
ensaio de deslocamento. Neste caso quanto maior a afinidade do composto ao receptor
menor ser a radioactividade final, porque maior ser a sua capacidade para deslocar o
composto radioactivo padro.

Resumindo:
Para a determinao de Afinidade podemos:
-Curva de Saturao

Inicialmente tm todos os receptores livres depois vo

ser marcados radioactivamente pelo frmaco em estudo at saturao. (Nada

-Ensaio Deslocamento

Tudo)

Inicialmente todos os receptores esto marcados e o

frmaco em estudo ir promover o deslocamento dos marcadores radioactivos padro

(Tudo

Menos)

Comparao de Grficos
Na comparao de duas curvas de saturao, devendo-se sempre como referncia o
valor de concentrao de 50%.
-Curva deslocada para a esquerda maior afinidade
-Curva deslocada para a direita menor afinidade

14

O ensaio de deslocamento tem a vantagem de permitir estudar centenas de frmacos

em simultneo.
-Quanto maior o deslocamento maior a afinidade

Podemos estabelecer vrias constantes de equilbrio:

-formao do complexo receptor frmaco
-dissociao e regenerao do frmaco (libertao do receptor)

Utilizando esta equao de Langmuir podem estudar estas constantes de equilbrio,

uma vez que esta constante que nos permite quantificar esta ligao frmaco
receptor

15

O Frmaco
Estamos a falar do mesmo receptor e pretendemos usar a afinidade para caracterizar
uma propriedade do frmaco que a capacidade que ele tem para se ligar. Se o frmaco
se liga mais ou menos s depende (nesta situao) da molcula (receptor o mesmo
para todos) e esta caracterstica varia se fizermos o mesmo estudo mas para outros
receptores.
Ns podemos dizer com rigor que para aquele frmaco e para aquele receptor temos
uma determinada constante de equilbrio, comparando os valores de ka para o receptor
1, 2 e 3 permitimos definir a selectividade do frmaco. Sabemos que para esta gama de
concentraes o frmaco vai-se ligar a este receptor e noutras concentraes ir-se ligar
a outro receptor.
Isto importante para depois mais tarde podermos antecipar as reaces desejveis e
no desejveis, ou seja, se no o usarmos da forma correcta sabemos que ir actuar em
determinado receptor. Tambm tendo em conta as constantes dos vrios frmacos para
um determinado receptor podemos dizer que prefervel usar determinado frmaco
porque tem maior grau de afinidade mais favorvel
A IUPHAR define para cada receptor um determinado frmaco de referncia, a partir
da muito fcil demonstrar experimentalmente se o nosso frmaco tem ou no
afinidade para esse receptor, atravs das constantes de equilbrio.

16

A afinidade ser tanto maior quanto menor for o valor da constante!

Isto poder ser um pouco confuso, da utilizarmos o valor de pKa.

O que aprendemos:
-Selectividade Vs especificidade
-Afinidade e a forma como podemos usar essa propriedade para
estudar a localizao dos receptores e comparar a capacidade dos
frmacos de se ligar a estes receptores com base em curvas de saturao
e curvas de deslocamento. Como que a partir de uma curva
concentrao Vs deslocamento podemos tirar concluses quanto
probabilidade deste composto se ligar a um determinado receptor e
compara-lo com outros frmacos.

17

FARMACODINMICA
Ligando exgeno ou endgeno
Frmaco s exgeno
Frmacos molcula alvo
Efeitos farmacolgicos (teraputicos)
Efeitos txicos
Receptor
Macromolculas
Medeia alteraes bioqumicas e fisiolgicas no organismo.
Podem ser:
- ionotrpicos
- metabotrpicos
- acoplados cnase
- nucleares
Teorias de interaco frmaco-receptor:
Teorias da ocupao
Teoria da frequncia (rate theory)
Teoria da inactivao
Teoria das conformaes mltiplas
Teoria da inactivao
Prope que um frmaco A, combina-se com o receptor R com uma taxa de ligao
de k1 e de dissociao de k2, formando um complexo AR. O complexo AR converte o
receptor numa conformao inactiva R segundo uma constante k3. O receptor inactivo
R converte-se na conformao capaz de ser novamente activada segundo uma
constante k4.
Teoria de conformaes mltiplas
O receptor pode assumir vrias conformaes.

18

Algumas das conformaes que o receptor assume apresentam maior

probabilidade de causar activao da resposta. Um frmaco eficaz far aumentar a
probabilidade do frmaco assumir a conformao mais eficaz para causar a resposta.
__________________
A considerar:
Ligao Frmaco-Receptor
Diferentes foras de ligao
- Foras de van der waals;
- Ligaes de hidrognio;
- Interaces inicas;
- Ligaes covalentes
Complexo frmaco-receptor estvel Combinao de vrios tipos de interaces interaco forte e altamente especfica
Estereoqumica do frmaco

Conformao do Receptor Alteraes induzidas pelo ligando

Optimizao da ligao (melhoria da qualidade de ligao)

Alterao da aco do receptor (mais ou menos funcional do que o normal)

19

Alterao conformacional induzida pelo frmaco semelhante do ligando

endgeno (ex. insulina exgena)

Alguns frmacos actuam prevenindo a ligao de substncias endgenas sem

alterar a conformao (antagonistas).
Estrutura do Receptor

Propriedades hidrofbicas e hidroflicas do receptor localizao celular

Propriedades hidrofbicas e hidroflicas do frmaco acesso ao receptor

Capacidade de alterar a conformao do receptor receptores membranares

capazes de afectar funes dentro da clula

Formas de quantificar a ligao a actividade

O facto do ligando se combinar com o receptor no significa que o receptor seja
activado. O frmaco tem que possuir actividade intrnseca.

20

Bioensaios
1. Tecidos ou rgos isolados ou em clulas (linhas celulares ou culturas
primrias)
2. A nica varivel no ensaio s pode ser a concentrao de frmaco
3. Condies a observar
i. Manuteno da viabilidade e estabilidade dostecidos
ii. Homogeneidade dos tecidos

21

Aspectos moleculares interaco frmaco-receptor (causa)

vs
FARMACODINMICA (efeito)
Relaes farmacodinmicas entre frmacos e seus alvos:
- Agonistas
- Agonistas Parciais
- Antagonistas
Competitivos
No competitivos

Os mecanismos de cada interaco frmaco/receptor explicam, ao nvel estrutural

e molecular, como se produzem estes diferentes efeitos farmacodinmicos.
Ocupao
Ligando (ou frmaco) + receptor = Ocupao
N suficiente de receptores celulares ocupados efeito cumulativo torna-se
aparente nessa clula, tecido, rgo, organismo.
Todos os receptores ocupados = Resposta mxima

22

Kd constante de dissociao ou afinidade. traduz afinidade do frmaco ao

receptor.
1
[ L]
=
2 [ L] + Kd

1
([ L] + Kd ) = [ L]
2
[ L] + Kd = 2[ L]
Kd = 2[ L] [ L] = [ L]

Relao Dose-Resposta

A Farmacodinmica de um frmaco pode ser quantificada atravs da relao

entre a dose (concentrao) e a resposta do organismo ao frmaco.

Resposta proporcional aos receptores ocupados:

Tipos de relao dose-resposta :

Gradual vrias doses, um indivduo

Tudo-ou-nada (quantal) vrias doses, populao de indivduos

23

Tudo-ou-nada

Para avaliar a presena ou ausncia de efeito farmacolgico e no a sua

magnitude. Por exemplo: o rato estou no est anesesiado.

Dose vs Fraco de uma populao que apresenta resposta

Ausncia ou presena de efeito Ex. ED50; TD50; LD50

Efeitos txicos podem resultar de falta de selectividade do frmaco.

Gradual

O que se tira da curva concentrao vs resposta?

24

Potncia (EC50) concentrao de ligando que provoca 50% de resposta.

pD2= -log EC50

EC50 pD2 (potncia)

Eficcia (Emax) dada pela resposta mxima

Por exemplo:

B mais potente porque necessria menos concentrao para se ter 50 % de

resposta;
A mais eficaz porque causa maior resposta mxima.

Curvas com maior declive atingem resposta mxima mais

rapidamente

Interaco Frmaco-Receptor

1 Ligao do ligando ao receptor afinidade

2 Activao do receptor pelo ligando actividade intrnseca
Receptor equilbrio reversvel entre conformao activa (R*)/inactiva (R)

25

AGONISTAS estabiliza o receptor na conformao activa.

Agonistas Parciais ocupao 100 %; resposta < Max. Tem afinidade, o que

varia a actividade intrnseca.

Eficcia < 1

Agonistas Totais eficcia = 1

Antagonistas estabilizam o receptor na conformao inactiva; impede a aco do

agonista; sem aco intrnseca

Eficcia = 0

26

Agonista tem afinidade e actividade intrnseca, antagonista s tem

afinidade.

Relativamente ao antagonista:
Local de ligao:

Local activo impede ligao do agonista (competitivo)

local alostrico impede alterao da conformao do receptor 8n competitivo)

27

Reversibilidade:

Reversveis

Irreversveis

Outros (no se ligam ao receptor)

Antagonista Qumico

Antagonista Fisiolgico
Mesmo na presena de antagonistas competitivos reversveis, pode-se atingir a

resposta mxima.
Neste caso Kd aumentado pelo factor 1 +

[ A]
Ka

Graficamente:

1 Agonista
2 Agonista na presena de antagonista
3 - 1+

[ A]
Ka

Afinidade diminui necessria maior concentrao para obter mesma

ocupao;
Se a curva fosse % resposta vs concentrao, EC50, logo, diminui a potncia.

pA2 concentrao de antagonista que faz com que 1 +

[ A]
=2
Ka

28

EC50
=2
EC50

Para se ter resposta mxima no necessrio que todos os receptores sejam

activados diz-se que h receptores de reserva.

Receptores de reserva resposta mx., ocupao < 100 %

EC50<Kd

Se no h receptores de reserva EC50 = Kd

29

Antagonistas Competitivos Reversveis Liga-se reversivelmente ao local activo.

KA constante de dissociao do antagonista

Na presena de um antagonista o Kd do agonista aumentado pelo factor (1+ A/KA),

ou seja, diminui a potncia do agonista.
No entanto: A eficcia (Emax) mantm-se (aumentando a concentrao de agonista).

Deslocamento da curva concentrao-resposta para a direita

EC50 na ausncia e na presena do antagonista

pA2 avaliao experimental da potncia do antagonista
Concentrao de antagonista que obriga a duplicar a dose de agonista para obter o
mesmo efeito observado na ausncia de antagonista. EC50 2x>

Clculo do pA2 de um antagonista

Mtodo da regresso de Schild

medida que a concentrao de antagonista aumenta, a curva de concentraoresposta ao agonista deslocada paralelamente para a direita.

30

Assim, necessria maior quantidade de agonista para promover resposta. EC50

Como EC50 a concentrao de agonista para ter 50% de resposta, na presena de
antagonista tem que se multiplicar por 1 +

[ B]
.
KB

Ento:
EC50(2)=EC50(1) x 1 +

[ B]
KB

Para linearizar:
DR-1=

[ B]
log( DR 1) = log[ B] log K b Equao de Schild
KB

Para uma determinada concentrao de antagonista esta capacidade tanto maior

quanto a potncia do antagonista.
Nos antagonistas competitivos reversveis a potncia descrita por um valor
designado por pA2.
Definio de pA2:

O pA2 corresponde ao logaritmo negativo da concentrao molar de antagonista

que provoca um desvio paralelo da curva concentrao-resposta para a direita de 2x, ou
seja, quando na presena dessa concentrao de antagonista necessrio adicionar uma
concentrao de agonista 2x maior para produzir o mesmo EC50.

31

Por exemplo:
Concentrao de antagonista = 1x10-7

pA2 = -log(1x10-7) = 7

Concentrao de antagonista = 1x10-8

pA2 = -log(1x10-8) = 8

Assim, quanto maior o pA2 mais potente o antagonista.

Clculo experimental do pA2

A partir da equao derivada da equao Schild:

log10 (Dose ratio-1) = log10A + pA2

Em que:
Dose ratio - corresponde razo entre o EC50 do agonista na presena do

antagonista e o EC50 na ausncia da antagonista

A - concentrao de antagonista que provoca a dose ratio

Utilizando os valores de EC50 a partir das curvas de concentrao-resposta

obtidas experimentalmente e usando a equao de Schild para construir ogrfico log10
(Dose ratio-1) vs log10A

O valor de pA2 encontrado na interseco da recta em y=0:

log10 (Dose ratio-1) = log10 (2-1) = log10 (1) = 0
ento,
log10 (Dose ratio-1) = log10A + pA2
0 = log10A + pA2
-log10A = pA2

O pA2 corresponde ao valor negativo do valor encontrado.2

Esta matria ser novamente abordada mais frente.

32

Antagonistas No Competitivos

Ligao

irreversvel

ao

local

activo;

competitivo

irreversvel;

intransponvel

Ligao ao local alostrico.

Diminuio da resposta mxima (diminuio do n de receptores disponveis)

Por vezes, sem afectar a potncia

33

Agonistas, Antagonistas no competitivos e Receptores de Reserva

Modelos experimentais in vitro de anlise quantitativa e qualitativa da aco de

frmacos (agonistas e antagonistas):

Traado de curvas concentrao-resposta ao agonista.

Potncia e eficcia de agonistas.

Potncia de antagonistas.

Caracterizao de receptores.

Assim
COMPOSTOS AGONISTAS

34

Um composto que no tenha afinidade no tem condies para ter efeito

farmacolgico. condio necessria a presena de afinidade, interaco, ligao para
que o receptor seja influenciado.
Para alm desta propriedade, o composto tem que ter actividade intrnseca, ou
seja, uma vez ligada ao receptor, a substncia tem capacidade de induzir uma resposta,
de alterar a sua actividade e reactividade.
Mas nem todos os compostos tm esta propriedade, so os agonistas. Assim, falase de uma combinao entre afinidade e actividade intrnseca. H tambm compostos
que variam na capacidade de alterar a actividade. H compostos muito eficazes no
sentido de que, podem modificar de forma muito eficiente o funcionamento do receptor,
de tal forma a que para determinada conformao do receptor podem influenciar de
forma mxima a sua actividade agonistas totais e h outros que actuando numa
populao de receptores tm actividade menor que teriam os agonistas totais numa
menor populao de receptores agonistas parciais. Ento, para que estes causassem o
mesmo efeito que os agonistas totais, teriam de ocupar muito mais receptores. Alguns
compostos tm actividade intrnseca nula, isto verifica-se quando se ligam aos
receptores e no tm capacidade de desencadear resposta.
Tendo o mesmo sistema biolgico, o mesmo tipo de resposta mediado pelo
mesmo tipo de receptor, se h diferena de reposta, s pode ser atribuda s diferenas
das caractersticas do composto que se est a usar. Isto porque alguns compostos ligamse ao receptor e fazem com que ele actue mais eficazmente e outros menos eficazmente.
Como possvel que o composto provoque esta diferena de eficcia?

Com o recurso a sondas fluorescentes sabe-se que h uma dinmica na clula. A

conformao das protenas no estanque. O receptor move-se constantemente entre as
conformaes energeticamente possveis, sendo uma activas e outras menos favorveis
ao desencadeamento de uma resposta intracelular. H uma posio que a
energeticamente mais favorvel que a que predomina numa populao dos mesmos
receptores, Se a esta conformao a que o agonista se liga, vai fazer com que altere a
sua conformao diferente, que o torna capaz de interagir com outras protenas
intracelulares, activando um sistema de sinalizao. Um agonista total capaz de se
ligar populao de receptores para que assumam a conformao que mais eficaz para
activar a resposta intracelular. H outros compostos que tambm se ligam a essa
conformao energeticamente mais estvel e que fazem com que apenas uma fraco
35

deles seja alterada para a forma activa. Como o que causa a resposta o n de receptores
em conformao activa, o agonista parcial, que desloca menos receptores para aquela
conformao, tem menos capacidade de resposta.
Mas pode ser capaz de causar a mesma resposta mxima. Como?

Aumentando a concentrao de agonista parcial e a quantidade de receptores

disponveis.

Mesmo sem agonista possvel que a conformao passe a metabolicamente

activa?

O que o agonista faz aumentar a probabilidade do receptor assumir a

conformao activa.
Mas h compostos que se ligam e no alteram a conformao. Que
importncia tm para a farmacologia?

Tm interesse na medida em que perturbam a ligao de outros compostos.

COMPOSTOS AGONISTAS INVERSOS

H ainda uma outra categoria de frmacos que a dos que impede a passagem
espontnea da conformao de repouso do receptor para a activa. Tm aco oposta
dos agonistas, logo, so agonistas inversos.
Como se descobriram os agonistas inversos?

Colocando elctrodos para medir a actividade excitatria neuronal,verificou-se

que mesmo o neurnio pr sinptico no sendo excitado, tinha capacidade de disparar
sinais. Verificou-se tambm que certas substncias, ligando-se a esse receptor,
incapacitavam-no de enviar esses sinais espontaneamente.

36

Assim, numa escala de zero a um:

Agonistas totais tm actividade intrnseca de aproximadamente 1;
Agonistas parciais tero actividade intrnseca e afinidade inferior a 1;
Antagonistas tero actividade intrnseca de zero ou residual, o que importante

em termos de teraputica;
Agonistas inversos tero actividade intrnseca menor que zero e maior que (-)1.
Se um composto tem afinidade para um receptor, aps exercer a sua funo,
ele ter de se libertar. Como?

Quando o receptor est na conformao de repouso, rene as condies ptimas de

ligao, a afinidade mxima. O complexo frmaco-receptor activo, a conformao
do receptor foi alterada. A partir do momento em que h ligao de um terceiro
elemento, por exemplo no caso dos receptores metabotrpicos, de uma protena
intracelular, a afinidade do receptor para o composto diminuda, o que leva
separao do complexo receptor-frmaco. Esta ligao, ento, reversvel, h um
equilbrio, o receptor volta a assumir a conformao de repouso e fica em condies de
reagir novamente com o agonista. por isso que um antagonista consegue evitar que um
agonista cause o seu efeito de uma forma competitiva. Se se juntarem um agonista e um
antagonista, a resposta causada pelo agonista vai ser menor. Isto s possvel devido
dinmica descrita. Para se ter a mesma resposta num ambiente onde a probabilidade de
ligao ao receptor menor, ter de se aumentar a concentrao de agonista e dai as
curvas de deslocamento.
Para comparar a eficincia de dois agonistas:

Comparar a diferena de dose que causa a mesma resposta.

A eficincia do antagonista pode ser medida em funo do deslocamento: quanto
maior a concentrao de antagonista, menor a potncia.
Mas assim difcil comparar frmacos diferentes. Por exemplo:
O antagonista X na concentrao de 1M causa um deslocamento de 10 vezes. O
antagonista Y, na concentrao de 10 M causa deslocamento de 15 vezes. Qual o mais
potente?
Estamos na presena de duas variveis: concentrao e deslocamento e em
conjunto tornam impossvel a comparao. H duas opes:
37

1- Usar a mesma concentrao e comparar deslocamentos um cenrio difcil

de analisar, pois pode-se ter um antagonista ptimo e selectivo, a sua afinidade
baixa, logo ser necessria maior concentrao. O outro antagonista pode ter
elevada afinidade e ter bom deslocamento com menor concentrao, mas a sua
falta de selectividade tal que, nessas condies, causaria outros efeitos.
2- Usar o mesmo deslocamento e se comparam as concentraes o meio mais
eficaz. Usa-se um deslocamento como valor de referncia, o deslocamento de
duas vezes. Este aquele em que a curva obtida na presena de antagonista
causada pelo dobro da dose de agonista. Aqui surge um problema: at certo
ponto de concentrao sabe-se que o antagonista provoca deslocamento, mas
no se sabe se a partir de certo valor de concentrao esse deslocamento vai
reflectir competitividade. Para alm disso h outra limitao, a dificuldade em
obter uma concentrao de exacta de antagonista. Para ultrapassar estas
limitaes, define-se uma gama mais alargada possvel de concentraes de
antagonista e traa-se a curva concentrao vs resposta e compara-se com a
curva sem antagonista.
O antagonista mais potente aquele que capaz de causar maior deslocamento
com menores doses.
Assim obtm-se uma recta de regresso de Schild. Esta permite:
Saber se h proporcionalidade entre a concentrao de antagonista e o grau de

deslocamento;
Saber se o antagonismo competitivo ou no competitivo. Se o antagonismo

no for competitivo, a partir de certos valores de concentrao, no se conseguem

atingir os valores de reposta mxima
Concluir que se trata de um mecanismo competitivo se houver regresso linear,

sendo o declive igual a 1.

Se um composto causa o mesmo deslocamento independentemente das
concentraes, tem-se uma recta, mas ela dificilmente cruzar o eixo dos xx. Se isso
acontecer, significa que por mais que se aumente o antagonista, no se consegue
reverter o efeito antagonista, logo no esto a competir, o mecanismo no competitivo.
Assim, para alm de saber qual o valor que se deve usar para comparar potncias de
antagonistas, pode-se saber a forma como o antagonista interage com o receptor.

38

Se a recta cruza o eixo dos xx com declive prximo de 1, tem-se um mecanismo

competitivo. No ponto de interseco tem-se o PA2.
.
Ento
Parmetros para qualificar a aco dos frmacos:
Ensaios de deslocamento
Marcao radioactiva para conhecer selectividade e afinidade e consequentemente

pKb, que d ideia do deslocamento e da capacidade de ligao do frmaco ao receptor

EC50 para conhecer capacidade agonista do frmaco

Tal como visto at aqui, em farmacologia define-se afinidade como a

capacidade que um determinado frmaco tem para se ligar molecularmente a um
receptor, e esta afinidade mede-se em termos de probabilidade que uma determinada

concentrao de frmaco tem para se ligar a 1 receptor. Em farmacologia a maior parte

das vezes o que medido e quantificado no a afinidade, mas sim a actividade(que o
que determinamos nas aulas laboratoriais). Note-se que mesmo que o frmaco se ligue
ao receptor, no tem necessariamente de o activar. Para que esta activao ocorra
necessrio que o frmaco possua uma caracterstica inerente que s depende dele
prprio, que a actividade intrnseca. Actividade intrnseca reflecte a capacidade de
um frmaco se ligar ao receptor e produzir, depois de estabelecido o complexo
frmaco-receptor, aco farmacolgica. depois necessrio quantificar essa

actividade. Uma das formas de fazer essa quantificao atravs de ensaios in vivo
administrar um determinado frmaco/molcula a 1 animal). Depois surgem outras
tcnicas, como ensaios funcionais

39

Reparar que para as concentraes mais altas, o efeito j no aumentado

(estamos a atingir a resposta mxima). Conclui-se ento que o efeito do frmaco
dependente da concentrao e que medida que aumentamos a concentrao
aumentamos tambm o efeito por ele produzido, at uma determinada concentrao em
que atingimos a resposta mxima.
Estas tcnicas so tambm designadas por bioensaios ou ensaios biolgicos, e
podem usar no s tecidos como tambm clulas em cultura (linhas celulares alteradas
geneticamente para se multiplicarem indefinidamente). Nestes ensaios a nica varivel
ser apenas a concentrao do frmaco. Fazendo variar a concentrao obtemos uma
curva completa

medida que se aumenta a concentrao do agonista, aumenta a resposta. O que

normalmente se obtm uma hiprbole. Fazendo uma interpolao para 50% da

40

resposta mxima obtemos um parmetro muito importante, que o EC50

(concentrao eficaz capaz de produzir 50% da resposta mxima)
A logaritmizaao das concentraes de agonista origina uma curva sigmoide,
que normalmente a mais utilizada para quantificar a actividade do frmaco (d mais
informaes do que uma hiprbole porque se consegue determinar mais eficazmente o
limiar de resposta [ Concentrao a partir da qual se consegue observar resposta])

Na extremidade esquerda existe uma zona em que pequenos incrementos na

concentrao do frmaco no provocam qualquer resposta (zona azul). A partir de
determinado ponto essa resposta consegue-se observar macroscopicamente. Se num
determinado tecido se ocupar 1 receptor, consegue-se determinar a actividade do
frmaco para esse receptor. Muitas vezes a actividade, apesar de j haver ocupao no
pode ser medida, pois podemos ter j receptores ocupados mas o efeito acumulativo
dessas ocupaes ainda no observado macroscopicamente. Depois entramos numa
fase em que aumentamos a concentrao dos frmacos mas os aumentos de resposta so
ainda pequenos (zona vermelha), depois entramos noutra fase, que a poro recta da
curva (a zona linear de resposta, a rosa) uma zona em que existe uma relao
proporcional entre a concentrao de frmaco administrada e a resposta observada ( a
este nvel que se mede a actividade do frmaco e alguns parmetros, como o EC50)
Depois temos o efeito mximo (zona azul), em que se consegue distinguir
perfeitamente que por mais que se encontre a concentrao do frmaco, a resposta j
no aumenta.

41

Pegando nos logaritmos obtidos a partir da hiprbole podemos transforma-los

em logaritmos negativos, surgindo ento o pD2 (EC50 em logaritmo negativo)
Entre um frmaco com EC50 de 2 e outro frmaco com EC50 de 1, o mais potente
o de 1. Em termos de pB2 ao contrrio, torna-se mais simples porque no so

necessrias relaes inversas para as potncias dos frmacos. Assim, quanto maior o
valor de pB2, mais potente o frmaco !

CURVAS DE DESLOCAMENTO

Sejam A e B dois frmacos distintos (NO so os da curva abaixo):

Frmaco A

10-7 consegue deslocar completamente o ligando

Frmaco B

10-5 no consegue deslocar ainda todo o ligando

Logo, A tem mais actividade que B

importante relembrar que o facto de um frmaco ter mais afinidade para o

receptor do que outro, no significa que se consegue obter uma resposta mais intensa.
Isto porque a afinidade s quantifica a maior ou menor facilidade de se ligar ao receptor,
e no de o activar. A capacidade de o activar est relacionada com a actividade
intrnseca (calcula-se atravs da razo entre o nmero de receptores activados e o grau
de resposta atingido). Assim, embora o frmaco A tenha maior afinidade, o B que
consegue despoletar uma maior resposta (tem maior actividade intrnseca).

42

Existindo frmacos com actividades diferentes, surge a noo de agonistas total e

parcial.
Agonista parcial Frmaco que, por mais que se aumente a concentrao, no se
consegue nunca obter a resposta mxima. Os agonistas parciais so normalmente os

frmacos administrados exogenamente.

Agonista total Frmaco para o qual existe uma concentrao que consegue
despoletar 100% de resposta. Os agonistas totais so normalmente as substncias

endgenas (ex: adrenalina, noradrenalina)

NOTA : Se uma substncia endgena tem 100% de efeito, ento 1 agonista total. Se

surgir outro frmaco, endgeno ou exgeno, que consiga um efeito ainda maior, este
ultimo passa a designar-se de agonista total e o primeiro passa a ser agonista parcial.
A designao de parcial ou total tem a ver com a actividade de um determinado
frmaco num determinado local. Um frmaco pode ser agonista total num tecido e
parcial noutro, ou ate mesmo no ter efeito.
A razo que leva um frmaco a ser agonista total e outro parcial, prende-se com a maior
ou menor facilidade que cada um deles tem de estabilizar o receptor na sua conformao
mais estvel

Um agonista total uma molcula que se liga ao receptor e o consegue

estabilizar numa conformao estvel (a mais estvel possvel) capaz de produzir
uma resposta.
Um agonista parcial consegue ligar-se a esse receptor mas estabiliza esse
receptor numa conformao que no a ptima, logo a resposta vai ser inferior
mxima.

RESERVA DE RECEPTORES
Muitas vezes, o nmero de receptores que existe num tecido muito superior
quele que necessrio para desenvolver uma resposta mxima. Aquela populao de
receptores excedentarios chama-se reserva de receptores. Por isso, muitas vezes frmaco
num tecido em que no h receptores (ou h poucos) torna-se um agonista parcial e
43

outro tecido em que j existe uma reserva de receptores muito grande, j agonista
total. isso que est exemplificado no quadro abaixo

Como se pode ver pelo grfico,

variando o nmero de receptores em
diferentes tecidos, varia a resposta.
Resposta:
Porco(total)>Gato(parcial)>Co(nula),
apesar de em todos os tecidos a
afinidade ser a mesma

Mais importante do que saber isto, saber isto:

Porco

Gato

Co

Nestes casos, um frmaco pode ainda ser antagonista num tecido e agonista noutro!
Um outro conceito que surge ao medir a actividade de um frmaco a dessensibilizao
de receptores. um fenmeno que ocorre quer nos organismos vivos quer nos sistemas
in vitro. Basicamente um fenmeno segundo o qual se obtm uma determinada
resposta a um frmaco, e se se repetir o ensaio pouco tempo depois, a resposta
observada ir ser inferior ou nula. normalmente um fenmeno reversvel que resulta
apenas da exposio do receptor a 1 agonista.

44

Resposta
Resposta inicial

Dessensibilizao

Recuperao

Resposta

Agonista

Agonista

Agonista

As causas deste fenmeno so vrias:

Internalizao dos receptores (por mecanismos de formao de vesculas, uma

forma de auto-limitar a resposta e de reciclar as protenas)

Fosforilao dos receptores (o mais importante)

Reduao da disponibilidade de 2s mensageiros: Um receptor est associado a

uma (ou mais) via(s) de transduo do sinal. Com a activao desse receptor dse a produo de 2s mensageiros. Assim inibindo ou interferindo com os 2s
mensageiros podemos dessensibilizar os receptores.

cinase

Dessensibilizao Homloga Quando o fenmeno afecta apenas o receptor envolvido .

Dessensibilizao Heterloga: Quando 1 agonista induz a dessensibilizao de vias que
afectam outros receptores (mais que 1 receptor sofre dessensibilizao).

45

Antagonistas Compostos com afinidade para o receptor mas sem actividade

intrnseca (definio algo grosseira mas que para j serve. )

Existem vrias formas de antagonismo. O mais frequente o antagonismo

competitivo, em que agonista e antagonista, ambos com afinidade para se ligarem ao
receptor, competem pelo mesmo local de ligao.)
Existem outros tipos de antagonismo em que o antagonista se pode ligar a outro
local do receptor que no o local activo (ou seja, liga-se a um local alostrico), ou ligarse por exemplo a componentes da via de transduo do sinal, por exemplo 2s
mensageiros (so ambos antagonistas no competitivos, em que o agonista pode ligar-se
normalmente)
Tambm aqui se pode quantificar a actividade do antagonista. Esta determinao fazse verificando as alteraes na posio da curva concentrao vs resposta do agonista,
de acordo com adio de concentraes crescentes de antagonista

Nota-se a deslocao da
curva para a direita, porque vamos
precisando de concentraes cada
vez mais altas de agonista para
conseguir o mesmo efeito (EC50
vai aumentando)

Resposta s com
agonista X

46

Falamos sobre receptores farmacolgicos e que a maior parte das vezes so os

mesmos que os receptores fisiolgicos, ou seja os mesmos receptores que o organismo
utiliza para comunicar (comunicao intracelular); disse tambm que temos receptores
farmacolgicos que so alvos que no fazem parte da comunicao intracelular.
Canais Inicos como receptores

Vamos ento falar de molculas que se comportam como receptores

farmacolgicos mas que no so receptores fisiolgicos. Um desses alvos so os
prprios canais inicos, so estes canais que participam na gerao e propagao do
potencial de aco.
Temos, ento, frmacos capazes de bloquear ou de activar esses canais, no entanto
a terminologia de agonistas e antagonistas no se aplica a este tipo de alvos, neste caso
utilizamos uma terminologia diferente:
Os bloqueadores de canais como um frmaco que se liga ao canal e
ocupa o local do canal de forma a prevenir o fluxo de cargas inicas atravs do
canal.
Podemos ter vrios tipos de bloqueadores dependendo do momento em que se
ligam ao receptor:
- Quando o canal est em repouso
- Quando o canal est aberto
Podemos depois imaginar as diferentes formas de ligao:
-Ligam-se a um local do receptor e depois se soltam
-Ligam-se permanentemente ou durante um perodo de tempo mais prolongado.
Exemplo:
Os anestsicos locais que nos so aplicados quando vamos aos dentistas de
forma a no sentirmos dor o que fazem ligarem-se aos canais de forma algo
persistente de forma a manter o seu efeito durante algumas horas, h sempre uma
possibilidade de deslocamento mas sempre menor que a dos frmacos usados como
anti-arritmicos. Quando o corao comea a gerar focos anormais de excitabilidade
47

podemos administrar um frmaco que reduzem um pouco esse factor de excitabilidade,

so frmacos que se ligam e libertam com uma certa dinmica de forma a retardar a
chegada do receptor novamente conformao em que pode ser novamente excitado.
Os canais dependentes da voltagem podem apresentar 3 conformaes:
- Activa > est pronto para ser activado
- Inactiva > no responde ao estmulo
- Entre estas duas conformaes o canal passa por uma conformao aberta.
Isto demora o seu tempo e administrando certos medicamentos podemos atrasar
esta cintica.
Ionoforos

Temos frmacos que aumentam a capacidade dos canais de conduzir ies,

chamam-se por isso ionoforos

Est para o canal como o agonista est para o receptor farmacolgico

Temos

tambm

certas

substncias

que

no

modifica

directamente

comportamento do canal, mas modifica efeito de outros activadores. Temos frmacos

que se ligam ao canal e formam um complexo frmaco-canal sendo que o canal
continua a comportar-se como se o frmaco no estivesse ligado, mas se houver uma
substncia que se ligue a este complexo formado ele vai comportar-se de forma
diferente.
Um exemplo, deste tipo de substncias o medicamento que utilizamos para
combater a ansiedade. Os ansiolticos ligam-se ao canal cloro, esse canal continua a
deixar passar cloro como se no tivesse nada ligado a benzodiazepina, mas quando se
liga a este complexo uma substncia induz uma entrada de cloro muito mais
pronunciada do que aquela que se observaria se no houvesse a presena do frmaco.
(modeladores iremos ver mais frente)

48

Resumindo:

Temos por isso canais inicos que so tambm

receptores

farmacolgicos

no

utilizamos

terminologia de agonistas e antagonistas usada nos

receptores farmacolgicos.

Enzimas como receptores

Temos ainda um outro grupo de receptores, as protenas (um pouco controverso,

mas isso no alvo de estudo nesta cadeira) h frmacos que interagem com as
protenas e poder:
Inibidor Frmaco liga-se protena inibindo-a, o efeito desta inibio pode ser

desastroso (venenos actuam assim)

Falso Substrato Substncia que se comporta quase como um inibidor, aqui a

enzima no pra, ela tenta metabolizar o medicamento mas como a cintica desta
reaco diferente da cintica que a enzima apresenta para metabolizar o seu ligando
endgeno, logo h uma diminuio da capacidade da enzima metabolizar o seu ligando
endgeno
Este tipo de interaco mais seguro uma vez que no anterior h uma acumulao
do substrato e neste caso h medida que a quantidade de substrato aumenta este vai
competir com o falso substrato e vai acabar por ser metabolizado.

49

Pr-frmacos Utilizamos a enzima para metabolizar uma substancia que

inicialmente quando ingerida inactiva no organismo, mas que depois de metabolizada

pelas enzimas torna-se activa, a estas substancias d-se o nome de pr-frmacos.

Transportadores como receptores

Os transportadores, como aqueles que existem na fenda sinptica utilizados para

recolher os neurotransmissores, podem ser alvo dos frmacos actuando como
receptores. Neste caso h uma acumulao destes neurotransmissores na fenda
sinptica, ou seja, h um prolongamento do efeito dos neurotransmissores.

50

Inibio Enquanto o transportador est ocupado com o inibidor no consegue

transportar o ligando endgeno, acumulando-se e interrompendo a comunicao

intracelular. Os anti depressivos actuam inibindo os transportadores de serotonina ou
noradrenalina (no caso do Prozac s a serotonina) h uma acumulao da serotonina
que se liga a outros receptores, sobreactiva outros receptores, havendo um rearranjo da
comunicao endgena o que poder levar a pessoa a sair do estado de depresso.
Esta imagem serve apenas para ilustrar a forma como habitualmente ns
combinamos toda a informao obtida por ensaios com:
-Agonistas
-Antagonistas
-Radioligandos
os prprios conhecimentos da geometria molculas e sequncia de aminocidos.
Combinando toda esta informa podemos dizer de que receptor estamos a falar.

51

1
2
3

5
6
7

A inteno desta imagem s a de perceber que aquilo que at agora falamos j

vos permite entender a lista dos receptores farmacolgicos publicada pela UIPHAR.
Temos a designao dos receptores (Adrengicos neste caso) e distinguem os
diferentes tipos atravs:
- Ordem de potencia dos Agonistas (1)
- Agonistas selectivos (2)
- Antagonistas selectivos (3)
Se quisermos caracterizar uma resposta mediada por
um receptor deveramos usar estes compostos.
Nos antagonistas tem os valores de pka 2 aceitveis
entre parnteses.
- Radioligandos (4)
- Tem informao sobre o sistema de transduo ao qual
esta associado esse receptor (5)
52

- Gene que codifica este receptor e a estrutura desse receptor

(6; 7)
Ningum deve memorizar isto, estas tabelas devem ser consultadas no decoradas

Nomenclatura

Esta problemtica iniciou-se com os receptores fisiolgicos, quando comearam a

ver que havia algo em concreto e essa percepo de que os receptores eram algo
concreto surgiu quando fomos capazes de bloquear respostas de um ligando endgeno,
respostas que ramos capazes de bloquear num local, mas noutro local no o fazia, esta
diferena levou-nos a pensar que o mesmo ligando endgeno actuaria em diferentes
receptores e os receptores no eram todos iguais caso contrrio a mesma substancia
qumica

seria

capaz

de

bloquear

todos

os

receptores

para

esse

ligando

independentemente da sua localizao.

Desta forma a primeira coisa que se fez para classificar estes receptores foi atravs
da substncia usada para distinguir estas subpopulaes. Os primeiros foram os
receptores polinrgicos, os frmacos usados para os distinguir foram a moscarina e a
nicotina. A moscarina activava uma faco dos receptores da acetilcolina, sendo a outra
activada pela nicotina. Desta forma podemos criar duas sub populaes os receptores
moscarnicos e os receptores nicotnicos de acordo com as substancias que os
permitiram distinguir.
Se semanas depois usssemos frmacos diferentes para distinguir essa mesma
populao de receptores correramos o risco de ter de renomear esses receptores.
Rapidamente se percebeu, que este critrio que ainda se mantm para os moscarinicos e
nicotnicos, no poderia ser um critrio geral.
Procurou-se ento uma designao mais abstracta, menos dependente dos
frmacos usados para classificar os receptores, optou-se por uma classificao baseada
53

no alfabeto grego. Foi assim que surgiu a designao de receptores alfa e beta para os
receptores que eram activados pela noradrenalina e pela_______.
A classificao dos receptores pelos frmacos foi deixada para trs em detrimento
desta, que se manteve (nicotnicos, muscarinicos) e foi tambm usada para classificar os
receptores que eram activados pelos opiceos, temos assim tambm para os receptores
opiceos receptores niu, delta e kappa. Neste caso no temos qualquer informao sobre
os frmacos, uma classificao descomprometida.

Porm se usssemos sistematicamente este critrio teramos de decorar todos os

receptores e os seus ligandos porque do seu nome no podemos retirar nenhuma
informao.
Tem havido por isso uma tentativa de arranjar uma forma mais intuitiva de
organizar os receptores e isso levou ao aparecimento de um terceiro sistema que

54

consiste em utilizar algo que nos diga qual o seu ligando endgeno e depois um sub
ndice que nos permita sub classificar.
A histamina um mensageiro que participa na comunicao neuronal e entre
clulas no neuronais, temos vrios tipos de receptores H1, H2, H3 () este H
permite-nos saber que estes receptores so activados pela histamina.
Se para a serotonina, quimicamente a 5hidroxi-diptamil, por isso utiliza-se a
abreviatura 5HT para os receptores cujo ligando endgeno a serotonina.
Portanto este tipo de classificao usa uma sigla para o receptor endgeno e usa
um sub ndice para os sub dividir. Depois ir s tabelas e ver quais os antagonistas e
agonista selectivos, mas este sistema no diz nada sobre os sistemas de transduo aos
quais estes receptores esto acoplados. No nos diz nada sobre a estrutura dos
receptores ionotropicos, metalotropicos e a IUPHAR est a tentar criar uma
classificao que v um pouco mais longe e que nos permita dizer se um receptor
ionotropico, se est associado a uma protena G.
Todos estes critrios esto disponveis no site da IUPHAR.

Temos as diferentes famlias de receptores:

55

Dentro de uma famlia temos os diversos sub tipos, neste caso dos
adrenoreceptores:

56

Temos tambm informao sobre outros receptores farmacolgicos, os canais

dependentes da voltagem com toda a informao sobre eles.

Cdigo dos Receptores

Devido a esta infinidade de receptores a IUPHAR decidiu criar cdigos para os

diferentes receptores. Este cdigo tem informao sobre o tipo de receptor (canal inico,
enzima, )

57

Desta forma cada classe de receptores tem um cdigo:

1. Canais inicos e ligandos associados a canais inicos
2. Protenas associadas a protena G
3. Enzima associada receptores, neste caso o frmaco liga-se ao receptor e a
parte interna do receptor que est inserido na membrana adquire capacidade cataltica
4. Receptores associados a factores de transcrio, so receptores que quando
activados so capazes de inibir ou estimular a transcrio de certos genes logo aumentar
ou diminuir a quantidade certas protenas
Temos aqui os diferentes cdigos para as vrias subclasses:

58

Nota:
Por vezes aparece nestes receptores ionotropicos ou seja canais
aparece a designao do receptor seguida de um cdigo com vrias letras
o qual nos d informao sobre a composio dos canais. Estes canais
so formados por varias subunidades, podendo assim haver vrios tipos.

Depois temos os receptores metalotrpicos associados protena G os quais

pertencem classe 2

59

Depois do cdigo aparece uma sigla que nos indica qual o ligando endgeno que
activa esse receptor.

60

No cdigo por vezes tambm podemos encontrar siglas que nos indicam a espcie
de que estamos a falar porque os receptores podem ser em termos moleculares
diferentes, mas essa diferena apenas entre espcies.

61

No final vamos ter um cdigo deste tipo

um receptor metalotropico associado a uma protena G; o ligando endgeno a
acetilcolina. Actualmente considerado um receptor do tipo 1; antes tinha a designao
de M1e foi pela primeira vez codificado no homem
Podemos ento concluir que de uma forma geral podemos encontrar vrias formas
de dar nome aos receptores. Podemos designar de uma forma mais simples os
receptores por uma letra e um nmero, em vez de utilizar uma nomenclatura mais
complexa com informao que poderemos nem sequer vir a utilizar. Porm a sua
utilizao pode levar classificao de receptores idnticos com nomes diferentes pois
os critrios a usar no so bem definidos. Desta forma no h uma continuidade no
nome dos recptores (5HT1b;5HT1d) porque se veio a descobrir que o 1c j existia

Desta forma pela IUPHAR temos uma forma de classificao:

-Mais completa
-Sistemtica
-Com critrios rigorosos a seguir
Tendo como desvantagem o facto de se necessitar de um amplo conhecimento dos
receptores de forma a poder classifica-los.
62

RESUMINDO:

-Mecanismo geral dos frmacos

-Como que actuam
- Onde actuam
Critrio para classificar esses locais
-Falamos de Agonismos
Antagonismo
Agonismo inverso
Dessensibilizao

Temos de saber.
-Os conceitos gerais de:
Agonismo;
Antagonismo;
PA2;
EC50;
pkd,
-A forma como se calcula e para que servem.
-Como se fazem ensaios clnicos para obter curvas de concentrao
resposta
-Determinao da potencia e afinidade dos agonistas
- Este frmaco mais potente porqu?
- Utilizamos este antagonista para classificar este receptor porqu?

63


No vamos estudar a farmacocintica de uma forma muito aprofundada porque
alvo de estudo em vrias cadeiras. Porm de extrema importncia, uma vez que
muito mais fcil encontrar frmacos selectivos (potentes) do que encontrar frmacos
com uma boa farmacocintica.
A farmacocintica um conjunto de processos que o organismo faz ao frmaco,
quando ele administrado.
O nosso medicamento apresenta vrias caractersticas, umas ligadas
farmacocintica e outras ligadas farmacodinmica:
-Se o farmaco pode ou no ser administrados por via oral ou unicamente
por via endovenosa,
-Como se comporta quando associado a outros frmacos,
-Qual a velocidade a que eliminado,
-Como metabolizado,
-Se chega rapidamente corrente sangunea
Quando estamos no laboratrio o que nos interessa a relao
Efeito Farmacolgico VS Concentrao
Porm no Organismo as coisas no so to simples uma vez que o acesso do
frmaco ao local de aco no to simples como no laboratrio.

64

No organismo o frmaco administrado e entra na circulao sistmica. Neste

momento h um equilbrio entre a quantidade de frmaco que se encontra na circulao
e no local de aco que determina o efeito farmacolgico do frmaco.

O frmaco que se encontra na circulao sistmica encontra-se constantemente a

ser metabolizado, temos um sistema que elimina todos os compostos estranhos de forma
a proteger o meio interno do meio externo. Este sistema leva diminuio da [] de
frmaco na circulao e consequentemente no local de aco desta forma o efeito
farmacolgico diminuiu.

65

Pode tambm haver uma deslocao do frmaco para os tecidos, entrando em

equilbrio, levando tambm a uma diminuio do efeito farmacolgico
Como no estamos a tomar constantemente o frmaco, tomamos, por exemplo, um
comprimido com uma determinada quantidade de frmaco de 8 em 8 horas desta forma
sabemos que esse comprimido ter uma quantidade suficiente para manter uma [] de
frmaco suficientemente alta para manter um efeito farmacolgico aceitvel durante
aquele perodo.
Desta forma durante aquele perodo vamos ter mecanismos:
- A tentar tir-lo do local
- A desloca-lo para o receptor
factores que favorecem a passagem para o sangue e outros o seu deslocamento do
sangue.
A nica forma para manter esta concentrao de frmaco para continuara a causar
efeito administrar uma dose um pouco superior o que pode levar a que o frmaco se
no for muito selectivo se ligue a outros receptores causando efeitos secundrios.
Temos ento de conhecer os factores que condicionam a:
- Absoro
- Distribuio
- Metabolizao
- Eliminao

66

Absoro > passagem do frmaco do local onde aplicado at ao compartimento

mais prximo do local onde queremos que ele actue. Normalmente designam-se como a
passagem do frmaco para o sangue, mas nem sempre isto necessrio, o frmaco pode
ter um efeito tpico na pele no entrando no sangue.
Por vezes a absoro pode ser indesejvel, pois frmacos de efeito tpico ao serem
absorvidos para a corrente sangunea podem causar efeitos indesejveis
Nota:
Aco Tpico o seu efeito d-se no local de aplicao
Aco Local o seu efeito no se d unicamente no local onde foi aplicado mas no
absorvido para a corrente sangunea.
Aco Sistmica, o frmaco absorvido entrando na corrente sangunea

67

Factores que condicionam a Absoro

O frmaco ou no solvel, se o frmaco tinha caractersticas que lhe permitiam

atravessar a membrana e atingir a corrente sangunea.
Uma substncia hidroflica tem dificuldade em passar a barreira celular (lipidica) e
passar para outro compartimento e consequentemente apresentar-se em quantidades
suficientes para terem efeito farmacolgico. Mas um frmaco muito lipofilico tambm
ter dificuldade em passar, resumindo para ser bem absorvido tem de haver uma bom
coeficiente de partilha gua/leo
Concluindo, podemos dizer que um frmaco quanto mais solvel for maior ser a
sua absoro.

Se tivermos uns comprimidos muito comprimidos e estveis os quais

dificilmente se desagregam, a absoro do frmaco vai ser muito baixa. Este tipo de
comprimidos eram utilizados com laxantes, por aumento do contedo intestinal. Desta
forma os comprimidos usados facilmente se desagregam de forma a aumentar a taxa de
absoro.
Se compararmos a velocidade de absoro de um comp. e de um xarope, a do
xarope maior uma vez que no necessita que as suas partculas se desagreguem e alm
disso quanto maior a rea de contacto do frmaco com os fluidos maior a sua absoro

Se estivermos numa situao em que a pessoa tenha uma diarreia a absoro do

medicamento por via oral no ser to boa como se tivssemos uma situao de trnsito

68

intestinal normal. por esta razo que se administramos os medicamentos por vias
alternativas quando o doente apresenta sintomas de nuseas, vmitos ou diarreia, uma
vez que estas situao levam a uma perturbao da absoro ficando-se sem saber ao
certo a quanto de frmaco que absorvido.
Temos situaes em que a presena de alimentos vai ser favorvel pois estimula
a mutilidade e h uma maior afluncia de sangue o que favorece a absoro. A maior
afluncia de sangue leva manuteno de um gradiente favorvel para a absoro dos
frmacos.

Se houver uma m formulao do comprimido este pode desagregar-se muito

lentamente, o que como j referimos, leva a uma diminuio da absoro. Porm h
situaes em que se quer manter as concentraes do medicamento por varias horas no
organismo para tal criam-se sistemas de libertao lenta.
De uma forma geral quanto maior a quantidade de frmaco maior a absoro.

De uma forma geral quanto maior a rea de contacto maior absoro

Um frmaco que destrudo pela aco do suco gstrico no pode ser

administrado por via oral. Um exemplo desta situao a penicilina G que no estvel
em meio cido tem de ser injectada. Como este tipo de tratamento doloroso procurouse alternativa e criou-se a ampeticilina (?) que estvel em meio cido e desta forma
administrada por via oral.

69

H tambm outra situao, para alem do meio cido, temos enzimas no suco
gstrico que podem afectar a estabilidade metablica, se tivermos um frmaco de
natureza peptdica ele ter muita dificuldade em atingir a corrente sangunea. Um
exemplo a insulina.

H tambm a flora bacteriana que poder metabolizar alguns frmacos. Estes so

alguns factores que impedem a chegada do frmaco corrente sangunea, afectando
assim a sua biodisponibilidade.
A biodisponibilidade de um frmaco pode ser afectada pelas:
Caractersticas das molculas
Caractersticas do meio
Pe.
-Coeficiente de partilha
-pH (pode alterar o coeficiente de partilha)

esta molcula, um cido fraco quando em meio cido vai ter tendncia a
encontrar-se na forma no ionizada. Se estiver em meio alcalino vai haver tendncia a
deslocar o equilbrio no sentido de formar uma molcula ionizada dificultando a
absoro.
por esta razo que se pensa que os frmacos que so cidos fracos3 tem maior
facilidade de ser absorvidos no estmago do que no intestino, isto tem de ser
relativizado porque o tempo de permanncia do frmaco no estmago e a sua rea de
contacto so menor relativamente ao intestino.

Nota: No caso dos frmacos que so bases fracas passa-se o inverso

70

A biodisponibilidade > capacidade de um frmaco ingerido por via oral chegar

corrente sangunea
visto como um equilbrio entre estes factores:

Outros factores que determinam a biodisponibilidade:

Existem determinadas protenas que foram descobertas em clulas tumorais e

que lhe conferiam resistncia aos tratamentos. Protenas semelhantes a estas podem
estar expressas no nosso organismo, nas clulas epiteliais que revestem o lmem
intestinal (paredes do enterocito (?)). Estas protenas encontram-se na face luminal e
tem o nome de glicoproteina P.

71

Estas protenas so clulas transportadoras que tem uma baixa selectividade,

transportando uma grande quantidade de frmacos de dentro da clula para fora da
clula (lmen)
Como j vimos, um frmaco para poder ser absorvido necessita de ter uma srie
de pr-requesitos (como j vimos) e para alm dessas caractersticas ainda existe uma
espcie de porteiro (glicoproteina P) que poder por para fora as molculas que
conseguiram entrar. Muitas vezes isto que determina a impossibilidade de termos
frmacos de administrao oral.

No fcil mas tambm no impossvel inibir estas glicoprotenas P, um

frmaco que tivesse essa capacidade seria muito bom pois poderia aumentar a
biodisponibilidade de outros frmacos que no podem neste momento ser administrados
por via oral. Mas temos um seno, que estas protenas no se encontram apenas no
intestino, encontram-se tambm na barreira hematoenceflica.
A maioria dos frmacos no atingem o SNC, existem em quantidades razoveis na
corrente sangunea mas no atingem os neurnios, o que bom pois os protege da aco
de agentes externos. mau quando queremos que os frmacos actuem no SNC e no
nos possvel devido a este sistema de compartimentao. Da mesma forma se
inibssemos as glicoproteinas P no intestino, as da barreira hematoencefalica tambm
seriam inibidas o que seria bom ou mau consoante as diferentes situaes.
A morfina um analgsico que actua nos receptores opiceos, antigamente usado
tambm para tratar diarreias. Actualmente no se usa a morfina mas sim um anlogo o
Imodium (amperamida), o qual no tem a capacidade para atravessar a barreira

72

hematoenceflica logo s apresenta efeitos perifricos (obstipao), no provocando

quadros de dependncia.
Estas glicoproteinas foram descobertas inicialmente quando se criaram ratinhos
Nock out (?) os quais no expressavam determinados genes. Em determinados ratinhos
eliminou-se o gene que codifica para as glicoproteinas P. Esses ratinhos apresentao
alteraes no SNC quando lhes era administrado a Amperamida. Porm os ratinhos
normais s apresentavam efeitos perifricos chegando-se assim concluso que seria
esta glicoproteina a responsvel pelo bloqueio do frmaco a nvel enceflico.

A biodisponibilidade calculada
assumindo que a quantidade de frmaco quando
administrado por via IV de 100% e depois
comparamos com as outras vias.
Para tal administramos o frmaco e
acompanhamos a sua evoluo ao longo do tempo.

73

Inicialmente a concentrao plasmtica aumenta uma vez que h condies que

favorecem a sua passagem para o plasma. Chega a determinada altura em que os
factores que favorecem a absoro vo desaparecendo e vo prevalecendo os factores
que favorecem a eliminao. Chega a determinada altura em que o frmaco desaparece
da corrente sangunea.
Podemos traar estas curvas para as diferentes vias de administrao:

Intra Venosa

Administramos directamente na corrente sangunea logo

no necessrio dar-se a absoro, temos uma curva sempre descendente.

Podemos medir a rea sobre a curva (AUC) que corresponder a 100% de
absoro e depois comparar com as outras vias de administrao. Quanto mais prximo
se encontrar da unidade maior ser a biodisponibilidade.
De uma forma geral a biodisponibilidade por via oral baixa em relao s
outras vias, por esta razo as doses administradas por via oral so maiores que por
outras vias.
A biodisponibilidade varia consoante a via de administrao porque os
factores absoro e eliminao a que o frmaco est sujeito so diferentes.

74

O frmaco atinge a corrente sangunea, e neste momento pode encontrar-se

sobre duas formas:
-Livre
-Combinado
Se no tivermos esta situao em considerao, ao dosearmos a quantidade
de frmaco no plasma podemos ser induzidos em erro e dosear apenas a quantidade de
frmaco que se encontra livre.

o frmaco livre que vai determinar o equilbrio entre o plasma e o local e o

local de aco e medida que o frmaco livre passa para o local de aco o frmaco que
se encontra combinado, por uma ligao reversvel, vai cedendo, mantendo-se o
gradiente.

S o frmaco livre que tem a capacidade de interagir com os receptores, o

frmaco que se encontra combinado no sujeito ao factores de eliminao logo
permite manter o frmaco durante mais tempo no organismo.

75

Se todo o frmaco estivesse na forma livre, passaria todo para o local de

aco estando sujeito aos mecanismos de eliminao, nesta situao teramos um efeito
mais intenso e muito mais transitrio.

As ligaes dos frmacos s protenas plasmticas no uma ligao

especfica, no h um receptor que transporte especificamente a molcula A e outro que
transporte a molcula B.

76

Existem cerca de 80% do frmaco administrado (A) e que chega corrente

sangunea na forma combinada. Se existir um outro frmaco (B) que quando
administrado v competir pela ligao a essas protenas plasmticas e leve a um
deslocamento de A pode fazer com que (se A tiver um janela teraputica pequena) este
passe a existir no organismo em concentraes txicas.

Durante a gravidez h uma inibio de certas protenas, num estado de

anemia ou de insuficincia heptica h menos protenas plasmticas logo as
concentraes de frmaco livre vo ser maiores, o quer dizer que para a mesma dose
vamos ter uma quantidade maior de frmaco disponvel, logo temos um efeito mais
intenso e menos prolongado.
Relembrar:

Este grfico permite mostrar

que a maior parte do frmaco se
encontra combinada e s uma
pequena fraco se encontra livre e

esta

pequena

fraco

que

determina o efeito farmacolgico.

O frmaco que est ligado serve
para repor os nveis de frmaco
livre havendo um equilbrio.

77

Pode dar-se o caso de o frmaco ter um tamanho tal que no consiga passar
do plasma para o compartimento intersticial, utilizado em casos de hemorragia de
forma a manter o volume plasmtico para que os rgos crticos no deixem de ser
irrigados. Administra-se uma substncia que no saia do compartimento plasmtico,
dilui o sangue certo, mas permite manter o fluxo de sangue ao crebro e ao corao.
Porm, normalmente queremos que o frmaco actue noutros locais, que saia
do plasma e que se distribua. A distribuio do frmaco um factor importante, porque
se o frmaco tiver uma distribuio limitada a quantidade de frmaco necessria para
atingir uma determinada concentrao ser menor do que se a sua distribuio se desse
por todo o organismo. Desta forma para alm da biodisponiblidade do frmaco temos de
saber um outro parmetro, o volume de diluio do frmaco, ou seja, a capacidade de
um frmaco para se distribuir.
Estes dois factores so importantes para se poder antever qual a dose
necessria para que se obtenha uma determinada concentrao de frmaco no
compartimento onde vai actuar de forma a poder activar os receptores e a desencadear
uma aco fisiolgica.

78

Volume Aparente de Distribuio

No um volume real (no podemos medir directamente) medimo-lo sabendo a

quantidade de frmaco administrada por via intravenosa (sabemos que toda a
quantidade administrada atinge o plasma) de seguida d-se a distribuio do frmaco.
Passado algum tempo retiramos uma amostra de sangue e doseamos a concentrao do
frmaco no sangue e a partir da podemos calcular o volume aparente de distribuio.
Quanto maior a distribuio menor ser a concentrao plasmtica.

D-nos uma ideia da probabilidade de um frmaco atingir determinados

compartimentos

.
O volume aparente de distribuio poder ter um volume igual, por exemplo,
ao do compartimento de gua plasmtica, se um mecanismo de distribuio tiver um
volume aparente semelhante ao do volume de gua plasmtica ns podemos dizer que
este daquele tipo de frmaco que no sai do plasma.

79

Pode parecer estranho poder haver um volume aparente superior ao volume

de gua total, mas isto possvel porque pode haver molculas do frmaco so captadas
por outras clulas. Por exemplo, um frmaco muito lipofilico pode ser captado por
adipcitos, o que levaria a que a concentrao plasmtica diminusse ainda mais e que o
volume de diluio diminusse.

80

Biodisponibilidade

A forma de administrao do frmaco condicionada pela sua biodisponibilidade.

Frmacos com biodisponibilidade muito baixa no podem ser administrados por via
oral. Isto tem vantagens quando se quer que actue numa zona especfica, o caso dos
antiasmticos. Estes quando usados por via inalatria, tendo baixa biodisponibilidade,
tm efeitos anti-inflamatrios sem ter efeitos externos.
Ento, a biodisponibilidade permite perceber as caractersticas e a possibilidade de
fazer chegar o frmaco ao local desejado.
Volume de distribuio

Permite saber o compartimento em que o frmaco se distribui, o que indica a

facilidade com que o frmaco atinge determinado local. Frmacos com grande
capacidade de atravessar barreiras tm grande volume de distribuio. Isto mede-se pela
variao de concentrao no plasma aps administrao. Se a concentrao for muito
alta, significa que o frmaco se distribui menos e vice-versa.
H situaes paradoxais em que o volume de distribuio pode ser superior ao
volume do indivduo. Isto possvel se houver mecanismos caractersticos do frmaco
ou dos tecidos, a distribuio no uniforme e os clculos no reflectem as
concentraes de todos os compartimentos do organismo.

Mecanismos de distribuio do frmaco no organismo

Difuso aquosa
Movimento de molculas atravs dos lquidos extra e intracelulares
Difuso lipdica
Movimento de molculas atravs das membranas e outras estruturas lipdicas.
Ao contrrio do que se julgava, os frmacos com maior lipofilia no tm
necessariamente maior distribuio no organismo. Frmacos com hidrofilia alta, tm
distribuio alta.

81

 Capacidade de efectuar pinocitose e endocitose.

Caractersticas do epitlio; a passagem da molcula pode estar condicionada

s pelo seu tamanho e no pela sua lipofilia, entre outros. O pncreas tem capilares
fenestrados que facilitam a passagem das hormonas para a corrente sangunea sem que
haja interferncia de outros factores. Logo um rgo muito sujeito aco dos
frmacos. O mesmo acontece com o fgado. Outros rgo necessitam de se proteger
mais, pe exemplo o corao ou os rgos do sistema nervoso central.

82

 Presena de transportadores Movimento com a interveno de sistemas de

transporte

) ABC transporters - ATP binding cassette transporters

Glicoproteina P (P-gp)
multidrug resistance proteins (MRPs) 15
breast cancer resistance protein (BCRP).
Podem transportar para o exterior da clula uma grande variedade de
frmacos estruturalmente distintos, seus metablitos e outros xenobiticos.
Tm um local de ligao ao ATP e utilizam energia para transporte de
frmacos. Este transporte activo geralmente funciona de dentro para fora da clula, logo
tm funo de expulsar o frmaco que entrou na clula. Estes transportadores foram
descobertos em clulas tumorais e esto envolvidos na resistncia dessas clulas aos
frmacos anti-tumorais. Teriam de actuar em receptores do interior da clula mas no
atingiam concentraes suficientes no interior para que se verificasse efeito
farmacolgico devido eficincia destes transportadores. Para alm das clulas
tumorais, desempenham funes fisiolgicas na compartimentao de esferomicitos,
impedem entrada de substncias estranhas.

83

Estrutura da glicoproteina P
Tem-se uma glicoprotena de membrana com 6 unidades transmembranares.
Assim podem haver vrios elementos desta famlia que variam no nmero de elementos.
Mas o padro tpico desta famlia o das 6 cadeias transmembranares que se repetem.
So molculas semelhantes s encontradeas em clulas relacionadas com a
multiresistncia. As encontradas no homem em clulas saudveis so diferentes das
encontradas em clulas cancergenas. Tm caractersticas fundamentais para auxiliarem
a funo dos transportadores ABC.
Estas protenas so usadas actualmente para impedir que certos frmacos
cheguem a certos locais.

84

) Transportadores inespecficos de baixa selectividade

y Transportadores de ies orgnicos.

- Transportadores de caties orgnicos

OCT1 (Homem):
Fgado
Corao, msculo esqueltico, rins, placenta e intestino delgado
OCT2
Rins
Placenta, timo, supra-renal, neurnios e plexo coroide
OCT3
Msculo esqueltico, msculo liso, fgado, placenta, rins, corao,
intestino, bao, pulmes, neurnios do SNC, gnglios simpticos, clulas gliais e plexo
coroide.

85

- Transportadores de anies orgnicos

OAT1:
Rins

86

 Crebro
OAT2
Fgado
Rins
OAT3
Rins, fgado, crebro e olho
OAT4
Rins,
Trofoblastos
URAT1
Rins (exclusivamente)

87

 Tipo de transportadores presentes e sua localizao

Pode haver uma aco conciliada entre os diferentes transportadores. Enquanto

uns colocam molculas no interior da clula, outros vo expulsando.

Factores determinantes da distribuio

Tamanho do rgo
Fluxo sanguneo

88

 Solubilidade tecidual
Ligao do frmaco a elementos teciduais
Caractersticas vasculares

Ao analisar uma situao ento necessrio ter em conta:

- Caractersticas de hidrofilia e lipofilia

- Capacidade de ligao aos transportadores tendo em conta que no so
especficos para determinada substancia, pelo que pode haver perturbao na
biodisponibilidade quando se administram ao mesmo tempo vrios frmacos
Os transportadores:
Condicionam a biodisponibilidade;
Condicionam a distribuio;
Condicionam acesso de frmacos a determinados compartimentos

Parmetros farmacocinticos influenciados por transportadores

Biodisponibilidade oral
Excreo hepatobiliar, intestinal directa e urinria de metabolitos e conjugados.
Penetrao de frmacos em compartimentos especiais (crebro, testculos, feto) e
em compartimentos celulares e teciduais.
Lmen intestinal condiciona biodisponibilidade oral
Distribuio a nvel dos hepatcitos faz com que o frmaco seja eliminado

atravs da blis
Transportadores do rim podem acelerar a eliminao de frmacos absorvidos

atravs das clulas que fazem parte do tubo

Transportadores condicionam a biodisponibilidade em determinados rgos,

como o caso do crebro ou dos testculos

Os linfcitos tm capacidade de transportar frmacos com alguma eficincia o

que est na origem por exemplo de resistncias anti-virais, quando o vrus se aloja nos
linfcitos e impede que o frmaco actue e elimina-se o frmaco.

89

 O testculo tem um sistema que protege os gmetas- isto deve-se a

determinadas molculas que podem evitar alterao gentica.

A taxa de insucesso de molculas que so rejeitadas e que nunca atingem a

utilizao teraputica, deve-se maioritariamente a motivos farmacocinticos que
farmacodinmicos.

90

Relativamente ao frmaco deve-se conhecer:

Biodisponibilidade
Volume de distribuio
Passagem atravs da barreira hematoenceflica

Barreira hemato-enceflica
Criada
pelas caractersticas dos capilares
pela presena de clulas gliais pericapilares
Pelos transportadores
Ligao s protenas plasmticas
Envolvimento com os transportadores
Propriedades fsico-qumicas que condicionam a absoro
Penetrao das membranas
pKa, pH
Solubilidade
Coeficiente de partilha
Estabilidade intestinal

Barreira placentria

Metabolizao dos frmacos

Envolvimento de enzimas capazes de destruir o frmaco mas no especficas para

ele. O local de eleio para a metabolizao o fgado. Este tem grande expresso de
enzimas envolvidas neste processo. O intestino a principal forma de entrada de

91

frmacos e xenobiticos que posteriormente se deslocam para o fgado. Quando

administrado, o frmaco resiste s condies fisiolgicas do tubo digestivo e caso tenha
condies para ser absorvido, lanado na circulao ao nvel do intestino tendo depois
como destino o fgado.
A quantidade de frmaco que atinge a circulao, o que determina a sua
biodisponibilidade, resultado no s da dificuldade que a molcula sente para
atravessar as barreiras mas tambm da capacidade metabolizadora do fgado para esse
frmaco. H frmacos que atravessam facilmente as barreiras e no entanto a sua
biodisponibilidade muito baixa porque so metabolizados no fgado. Contudo, isto
pode ser vantajoso. Ser um problema se se pretende que actue para l do fgado e tem
que ser administrado por via oral. A soluo ser administrar doses muito elevadas.
uma vantagem quando se administram frmacos que devem actuar apenas no intestino.
Aps absorvido, o frmaco distribudo aos hepatcitos onde metabolizado
sendo os metabolitos lanados na corrente sangunea. O facto de se transformar o
frmaco noutra substncia no significa necessariamente que se torne inactivo!!! Por
exemplo, pode-se administrar uma substncia inactiva que ao fim de metabolizada se
torna activa e tem efeito teraputico pelo facto do seu metabolito ser activo
profarmacos. Se o indivduo tem insuficincia heptica, a sua capacidade metablica

est diminuda, se se administra um frmaco activo, tem-se potenciao do efeito do

frmaco. Se se lhe administrar um profrmaco diminudo o efeito teraputico.
Na prtica o que se tem o efeito teraputico do frmaco activo mais o somatrio
dos efeitos teraputicos dos metabolitos activos. H casos em que in vitro o frmaco
tem efeito seguro mas no organismo tem efeito diferente devido formao de
metabolitos.

Enzimas envolvidas na metabolizao dos frmacos:

Enzimas microssomais hepticas no so solveis e esto associadas a

organitos intracelulares. O nome advm da forma de microesferas que apresentam

quando se centrifuga um extracto de fgado.
Enzimas da famlia do citocromo P450 enzimas com alta capacidade

oxidativa e com baixa especificidade para substractos. Actuam principalmente em

92

molculas com caractersticas lipossolveis. Como so protenas tm determinado grau

de sntese e de destruio. Assim, o organismo tem grande capacidade de ajustar a sua
produo e eliminao consoante as necessidades. uma famlia encontrada em
praticamente todas as espcies.
Esta famlia indicada pelo cdigo apresentado. O citocromo P identificado por
CYP. A primeira letra identifica a famlia, a segunda indica a sub-famlia e dentro de
cada famlia a isoenzima. Dentro de cada isoenzima podem haver pequenas diferenas
num ou noutro aminocido que fazem variar a capacidade metabolizadora. Essas
diferenas fazem alterar a biodisponibilidade do frmaco.
Em farmacogenmica, estudam-se os diferentes alelos, as variaes genticas
interindividuais, de forma a prever a aco dos frmacos perante as diferentes
isoformas. Da os medicamentos causarem diferentes efeitos adversos na populao.
As isoformas de P450 no esto distribudas de forma igual pelos diferentes
tecidos (acetato).
O citocromo P269 existe apenas no fgado e o P3A4 existe tanto no fgado como
no intestino. So estas isoformas as que mais intervm na metabolizao dos frmacos.
Como que as diferentes isoformas se articulam para metabolizar
determinado frmaco? Por que que determinado frmaco mais metabolizado
por uma isoforma que pela outra?

Existem diversas teorias.

Segundo uma delas, depende:
- do volume da molcula
- do seu pKa do frmaco
- da sua estrutura.
Por este modelo, molculas pequenas seriam metabolizadas preferencialmente
pelo citocromo P2E1, as maiores pelo citocromo P3A4, as mdias poderiam sofrer
metabolizao por uma sequncia de outras isoformas que estariam condicionadas pelo
pKa ou pelo arranjo no espao.4

Importa saber os factores, no em que isoforma cada tipo de molcula metabolizada.

93

Tal como as enzimas condicionam a aco dos frmacos, tambm h frmacos que
condicionam a aco das enzimas. O aumento ou diminuio da capacidade metablica
das enzimas pode ser conseguida por interaco directa frmaco/isoforma de duas
formas:
As enzimas podem trabalhar mais ou menos depressa dependendo da aco das

molculas que a elas se ligam.

Os frmacos alteram a expresso das protenas, fazendo com que a clula

aumente ou diminua a sntese, aumentando ou diminuindo, consequentemente a

capacidade metabolizadora. comum acontecer este tipo de alteraes, fazendo variar a
biodisponibilidade. Pode ser um problema quando se administram vrios frmacos
porque um pode alterar a capacidade metabolizadora do outro, logo, a
biodisponibilidade.

Frmacos que alteram de uma forma uma isoforma, podem ter outra aco noutra
isoforma.

Que reaces medeiam as isoformas do citocromo P450?

No nica famlia que intervm no metabolismo mas a principal. Intervm em

reaces
Reaces de fase 1 Reaces simples de oxidao

- Introduo de hidroxilos
- De lcool a aldedo, cetona ou cido carboxlico
- Desaminao oxidativa
- ()
Reaces de fase 2 Reaces complexas de conjugao entre molculas

H conjugao de uma molcula com outra que pode ser mais ou menos
volumosa.
- Uma molcula frequentemente usada neste tipo de reaces o cido
glucornico.
- Reaces catalizadas por transferases que podem ser solveis e estar presentes
no citoplasma, presentes no retculo transferases microssomticas.
94

A demoninao fase um ou fase dois, advm da ideia que, quando chegada a um

local, a molcula era exposta a reaces de oxidao e s depois a reaces de
conjugao. Actualmente sabe-se que no desta forma que ocorre a metabolizao.
H situaes em que o frmaco sofre reaces de fase dois sem passar pela fase 1
e outras em que sofre fase 2 e s depois fase 1.
Em concluso, esta denominao apenas histrica.

Circulao enteroheptica

O frmaco circula entre o intestino e o fgado. Acontece quando os frmacos

sofrem reaces de fase 2. Os conjugados formados so excretados pela blis, sendo
assim, so lanados no lmen intestinal e a podem sofrer reaces de desconjugao.
Enzimas presentes na flora intestinal libertam o frmaco do seu conjugado. Assim, o
frmaco tem de novo capacidade de ser absorvido. Ou seja, acontece um ciclo, o
conjugado formado ao nvel do fgado e destrudo ao nvel do intestino, onde pode
novamente ser absorvido, o que lhe d nova oportunidade de causar efeito
farmacolgico.
Isto pode causar problemas se o frmaco necessita de ser libertado.
Como conhecer a eficincia de eliminao?
Usando o conceito de clearance

Conhecendo a concentrao de frmaco no plasma, medindo ao fim de algum

tempo, consegue-se ter ideia da capacidade de eliminao. Quanto maior a capacidade
depuradora, maior a clearance. Se se tem noo desta capacidade, sabe-se quando se
deve tomar nova dose, pois a quantidade de frmaco no organismo deve ser constante
para se verificar efeito farmacolgico.
Para conhecer a clearance faz-se normalmente administrao endovenosa para o
estudo no ser perturbado pelos limites da absoro.
Conhecendo o tempo de semi-vida

Tempo necessrio para reduzir para metade a concentrao de frmaco no

organismo. Recolhendo sangue em intervalos regulares determina-se este parmetro.
Pode variar de minutos a dias e por isso varia a dosagem e a dose de frmaco para
frmaco.
95

Tal como a biodisponibilidade um parmetro que constitui a identidade do

frmaco.
Comportamentos tpicos de excreo
Frmacos excretados por difuso os processos activos no so muito

relevantes. Nestes casos o tempo de semi-vida sempre constante. Isto , se a

concentrao inicial for 100, o tempo que demora a chegar a 50, o mesmo que demora
a chegar de 50 a 25. Isto porque a excreo est apenas condicionada pelo gradiente de
concentrao. Em termos absolutos, o tempo de eliminao depende da concentrao,
mas em fraco o mesmo no se verifica.
Frmacos excretados por sistemas activos se a concentrao de frmaco

saturante para o transportador, numa primeira fase, o decrscimo de concentrao

muito ligeiro porque h excesso de substrato para a capacidade de transporte de
frmaco. O tempo de semi-vida no ser, ento, constante como na difuso.
Nesta cintica de ordem 0, o tempo de semi-vida dependente da concentrao de
frmaco em todos os momentos.
importante conhecer a farmacocintica do medicamento para saber as
concentraes em que se encontra, pq necessrio determinado nvel de frmaco para
activar os receptores e causar efeito teraputico.
ento, necessrio ajustar a quantidade administrada quantidade excretada.
Deve-se jogar com a frequncia das tomas e a segurana da dose.
Vias de excreo dos frmacos

Via quantitativamente importante:

A via renal o principal meio de excreo de grande parte dos frmacos;

Vias qualitativamente importantes:

A via respiratria. H por exemplo anestsicos que so eliminados por esta via;
Eliminao de frmacos pelo suor. Isto levanta a possibilidade de se

administrarem frmacos anti-transpirao eliminados pelo suor com odor em vez de uso
tpico de desodorizantes;
Frmacos excretados atravs do leite materno;

96

 Excreo atravs das lgrimas. Se o frmaco susceptvel de ser eliminado por

esta via e irritante, pode causar este efeito adverso no olho. Pode ser adverso a quem
use lentes de contacto porque pode mesmo corar a lente.
Frequncia:
- farmacodinamia
- farmacocintica
- variabilidade de resposta

97

artindo da base que a aco de um frmaco depende da sua

concentrao, compreende-se a importncia de conhecer a concentrao

necessria para obter o efeito desejado no organismo. Esta concentrao,
concentrao de equilbrio, depende do volume de distribuio, sendo
tambm importante conhecer a biodisponibilidade e o tempo de semi-vida de

forma a perceber os mecanismos de metabolizao, a eficincia de entrada e a eficincia

de sada.
Efeito de 1 passagem Alguns frmacos so metabolizados to extensamente
no fgado que praticamente no chegam ao sangue. Diz-se ento que o frmaco sofre

um extenso efeito de 1 passagem. Isto condiciona muito a biodisponibilidade oral, no

condiciona tanto a biodisponibilidade por outras vias de administrao, por exemplo
rectal ( a absoro feita por vasos para o compartimento plasmtico e no para o
espao porta, logo o frmaco tem hiptese de se distribuir antes de passar ao pelo
fgado. Nestes casos o efeito de 1 passagem no to marcado.
Na teraputica tenta-se sempre procurar a concentrao de equilbrio, garantindo
que a quantidade de frmaco administrado e a frequncia com que a administrao
ocorre compense os mecanismos de inactivao e os mecanismos de eliminao para
que a concentrao no compartimento onde esto os receptores nos quais ns queremos
actuar se mantenha dentro dos nveis adequados para activar esses receptores.
A farmacocintica importante porque nos permite ajustar a frequncia de
administrao. Um frmaco que seja eliminado mais rapidamente exige uma toma mais
frequente.
Assim, se nos esquecermos de uma toma, estamos a comprometer a concentrao
ptima para activao do receptor que queremos que tenha uma determinada resposta.
Por outro lado, se excedermos uma toma estamos a aumentar a concentrao plasmtica
do frmaco de tal forma que pode dar-se a activao de outros receptores diferentes
daqueles que queremos activar (efeitos indesejveis; efeitos txicos).
Esta situao de equilbrio no fcil de atingir e dificilmente ser atingida com a
primeira toma. Isto porque o frmaco pode-se distribuir por compartimentos
98

intracelulares que inicialmente acumulam e retm o frmaco. O frmaco pode tambm

afectar sistemas de metabolizao e pode fazer com que seja preciso, numa fase
inicial,administrar mais frmaco pois grande parte metabolizada. Seguidamente os
mecanismos de metabolizao vo-se equilibrar e a partir de certa altura, quer os
mecanismos de perda, (sejam reteno tecidual, metabolizao ou mecanismos de ganho
[por exemplo protenas plasmticas]) vo ficar saturados. Deste ponto em diante todo o
frmaco administrado vai ser usado para manter essa concentrao de equilbrio.
Compreende-se ento que por vezes seja necessrio iniciar o tratamento com uma dose
superior dose necessria para haver efeito. Passado algum tempo normal diminuir a
dose para um valor mais baixo
Esta dose de carga necessria para saturar os possveis locais de perda, assim
todo o frmaco administrado posteriormente vai ser usado numa situao de equilbrio
em que vai manter a concentrao.
Em teraputicas crnicas necessrio que as administraes/doses, usadas
cumpram rigorosamente os valores de concentrao necessrios, tem de haver a
chamada dose de carga - dose aplicada propositadamente por excesso.

A-

Situao ideal, de equilbrio (Possvel se o frmaco for aplicado

de forma intra-venosa)
B99

C-

Aplicao Oral Optou-se por doses inferiores e periodicidade

superior (nem sempre possvel devido ao risco de no ter concentrao mnima

necessria ao efeito)
D - Aplicao Oral Optou-se por doses superiores em intervalos menores
(nem sempre possvel devido toxicidade)

Eliminao> Absoro => curva desce

Absoro> Eliminao => curva sobe
O mais importante a retirar daqui a compreenso do porqu de no termos
sempre uma situao de equilbrio. A resposta reside no facto de coexistirem
mecanismos de metabolizao/eliminao com mecanismos de absoro.
Com um frmaco muito eficaz, quase especfico dir-se-ia, podemos aplicar doses
muito altas para no ter de aplicar com tanta frequncia, e no corremos o risco de ele
ir, por excesso de concentrao, activar outros receptores (na pratica isto no acontece
muito)

Esta situao ocorre quando esquecida (ou evitada) uma toma, em que os nveis
plasmticos ficam aqum dos nveis teraputicos (nveis sub-terapeuticos), no
exercendo, pois, o frmaco o seu efeito.

100

Ateno que se deve ter em considerao o estado da funo renal do doente.

Assim, se um doente tem a funo renal diminuda, de esperar que se vo obter picos
mais intensos (o frmaco menos metabolizado, logo a sua concentrao plasmtica vai
ser superior. Neste caso, a varivel a ajustar nunca ser a periodicidade [o pico
demasiado intenso vai sempre existir], mas sim a dose aplicada)
Por vezes o desajuste intencional
EX : Angina de peito Dor que resulta da incapacidade do corao dar
resposta s necessidades de bombeamento de sangue (corao entra em hipoxia).

Alguns medicamentos para esta condio so muito eficazes mas causam

dessensibilizao, deixando o corao de responder ao medicamento. Justifica-se assim
uma posologia em que, propositadamente, haja uma descontinuidade da terapia (se
assim no fosse a partir de certo ponto o frmaco simplesmente no actuava) Existe, no
caso da angina, um sistema de penso transdrmico que se coloca e, passadas X horas,
tem que remover de forma a evitar a tal dessensibilizao.

VARIABILIDADE DE RESPOSTA AOS FRMACOS

Premissa - Por muito homogneo que seja uma amostra, a resposta a determinado

frmaco, para a mesma concentrao, varia.

Administrando um frmaco a uma populao, e registando num grfico a resposta
dos vrios indivduos, obtm-se uma curva de Gauss, de onde se conclui que diferentes
indivduos respondem de forma diferente mesma concentrao de frmaco. No entanto
o mais normal representar estes dados na forma de curva sigmoide, semelhana das
curvas concentrao-resposta. (grfico A)

101

 necessrio ter o cuidado de compreender que apesar da semelhana, no

se trata de uma curva concentrao resposta. Isto porque:
Numa curva concentrao resposta, regista-se o nvel de resposta de um
indivduo tecido, rgo ou receptor para diferentes concentraes de frmaco.

Na curva que estamos agora a estudar, regista-se, para uma dada concentrao
fixa, a percentagem de indivduos da populao que manifestam determinada
resposta (normalmente causa efeito ou no causa efeito)

O grfico que daqui resulta pode tambm ser expresso na forma de frequncia
acumulada. Abaixo temos um grfico que rene as duas formas de representao.
Da anlise deste grfico advm uma nova noo, o ED50
ED50 (dose eficaz 50) Concentrao de frmaco que induz uma resposta em
50% dos indivduos.

EC50 Obtida num individuo

102

Pode ter persistido at agora a noo de que a dose que induz efeitos teraputicos
inferior dose que despoleta toxicidade, no entanto tal nem sempre acontece. Existem
frmacos que tem uma toxicidade tal que manifestam essa toxicidade antes mesmo de
exercerem o efeito desejado (e mesmo assim so usados, j que no dispomos de
melhor. Ex: citoestticos)
tambm de referir o facto de, por vezes, os efeitos desejveis e os efeitos
indesejveis serem mediados pelo mesmo receptor e, como tal, coexistiram aquando da
aplicao do frmaco.
EX - A dor proveniente dos clculos renais resulta da contraco do musculo liso
das vias que levam o calculo para o urter. Dado que esta contraco controlada pelo
sistema colinrgico (contraco causada pela acetilcolina). A aplicao de antagonistas
da acetilcolina pode resolver o problema (relaxa o musculo), no entanto a acetilcolina
actua tambm sobre os receptores que controlam as secrees salivares, logo o doente
fica com a boca seca.

normal surgir na literatura toda uma panplia de termos, tais como efeitos
txicos; efeitos indesejveis, efeitos secundrios, entre outros. De forma a harmonizar a
linguagem que usamos seria conveniente que de agora para a frente passssemos a
utilizar o termo Reaces Adversas

103

INDICADORES DE SEGURANA
Quando o frmaco tem a sua concentrao mnima que causa efeitos
teraputicos bastante distanciada da concentrao que causa efeitos adversos o frmaco
seguro. Temos ento uma janela (janela teraputica) na qual devemos manter a
concentrao plasmtica do frmaco e dentro da qual temos alguma liberdade de dose,
j que a probabilidade que o frmaco atinja uma concentrao txica baixa. Pode
tambm acontecer que a dose txica esteja prxima da dose ideal de aplicao, tratandose ento de um frmaco com janela teraputica estreita. A janela teraputica do frmaco
permite-nos inferir sobre a sua segurana. Existem frmacos cuja janela teraputica
to estreita que s podem ser aplicados por via endovenosa (por exemplo citoestticos)

No caso da penicilina, um dos frmacos mais seguros que h. O caso das pessoas
alrgicas penicilina j outra histria, em nada relacionada com a segurana do
frmaco, j que a as alergias so reaces idiossincrticas no dependem da dose

DT50 Dose que causa um efeito txico em 50 % dos indivduos da populao

104

Razo entre DT50 e DE50 fornece um valor que um ndice que nos d a segurana
do frmaco ndice teraputico.
Quando se usam animais esta dose txica pode ser substituda pela dose letal 50 Dose para matar 50 % de uma populao. Dose txica prxima da dose letal

problemtico!

At agora as curvas analisadas, dose teraputica e dose txica eram paralelas entre
si ( como por exemplo os ltimos 2 grficos). No entanto isto pode no acontecer e
nesse caso, a dose teraputica para X % da populao j dose txica para Y% da
mesma populao, como est descrito abaixo. Quando tal ocorre necessrio proceder
monitorizao da teraputica (ir subindo gradualmente a dose e avaliando o efeito).

ATENO : Quando as duas curvas no so paralelas o ndice teraputica NO

PODE ser calculado segunda a razo atrs apresentada, pois nesse caso iramos ter uma
segurana aparente que no corresponde realidade. Usa-se ento a razo entre Dose
Txica 1 (dose capaz de originar toxicidade em 1% da populao) e Dose Eficaz 99

(dose que consegue uma resposta desejada em 99% da populao). Quando o valor
menor ou igual a 1, significa que existe sobreposio das curvas (baixa segurana
obriga a monitorizao da teraputica individuo a individuo)

105

Tivemos at agora a ver que a resposta ao mesmo frmaco na mesma

concentrao depende de indivduo para indivduo. Resta agora referir as razoes que
levam a que tal acontea

FARMACOGENTICA E FARMACOGENOMICA

flagrante que o mesmo frmaco teve efeitos diferentes na mesma populao,

sendo possvel distinguir duas populaes

Farmacogentica Estuda a forma como , em diferentes populaes,

diferentes factores genticos se traduzem em diferentes fentipos que resultem em
diferentes comportamentos face a um frmaco

Farmacogenomica Entrando mais no domnio da Biologia Molecular, tenta

compreender os mecanismos exactos que levam s variaes enunciadas pela
Farmacogentica (utiliza sequenciao de DNA, de aminocidos, etc.)

106

Segundo o professor as definies de Farmacogentica e Farmacogenmica

complementam-se e entram at no domnio uma da outra, sendo no fundo a mesma
coisa. Eu no confio na explicao dele porque engasgou-se um pouco

107

Introduo

A maior parte dos frmacos interfere com a comunicao. Por exemplo, com a
comunicao extracelular interferindo com as hormonas, neurotransmissores, etc. Esta
a forma mais simples de intervir. Para que os sistemas funcionem de uma forma
articulada necessrio que haja comunicao. Se o sistema est a funcionar mal, pode
influenciar-se de forma a mudar o seu funcionamento.
Experincia

Um corao era estimulado por impulsos elctricos. Outro corao recebia o

lquido nutritivo que banhava o anterior. O segundo corao respondia de forma
semelhante do primeiro. Isto demonstra que o primeiro corao libertava uma
substncia qumica que permitia ligao entre os neurnios estimulados e as fibras
cardacas, substncia essa que passava para o liquido extracelular e posteriormente para
o segundo corao. Ento, concluiu-se que havia algo que permitia ligao entre clulas
diferentes de sistemas diferentes.
Qual era essa substncia?
Como impedir essa comunicao?
Sistema de comunicao neuronal

SISTEMA NORADRENRGICO
Dos primeiros a serem conhecidos. Sistema em que os neurnios comunicam com
clulas periferia. Esta comunicao pode ser demonstrada experimentalmente em
modelos muito simples.
SISTEMA COLINRGICO
Partilha as mesmas caractersticas do sistema noradrenrgico. Quanto
aplicabilidade laboratorial so diferentes. O sistema de inactivao da noradrenalina no
obedece a metabolizao enzimtica na fenda sinptica como acontece com a
acetilcolina.
H dois modelos:

108

 Um modelo em que a inactivao assegurada pela limpeza ou aspirao do

neurotransmissor da fenda, que o caso do sistema noradrenrgico;

No caso do sistema colinrgico h destruio do neurotransmissor na prpria

fenda.
Estes dois modelos so essencialmente de comunicao neuronal, ou seja, entre
neurnios e entre neurnios e rgos efectores.

Mensageiros

H outros casos em que estas substncias entram noutras formas de comunicao:

- Seretonina
- Participa como neurotransmissor num modelo muito parecido com o
adrenrgico, mas tambm participa na comunicao no neuronal.
- Regula o humor, est envolvida em circuitos que regulam a depresso, a
agressividade, a percepo.
- Substncias como LSD interferem com a seretonina assim como
medicamentos anti-depressivos.
- Histamina
- Armazenada por clulas neuronais e libertada na presena de venenos,
substncias que causem reaco alrgica e imunolgica. Como resposta tem-se
prurido, edema.
- Participa tambm na regulao do ciclo de sono e viglia.
Ambas as substncias tm aco tanto perifrica como no SNC.
H mensageiros que no se comportam desta forma em termos de processos de
sntese e de libertao. Todos os j referidos so sintetizados, armazenados em
vesculas, libertados por exocitose, mesmo a seretonina e a histamina que no so
exclusivamente neurotransmissores. O processo de exocitose calciodependente.
H outras formas de comunicao. H substncias de natureza gasosa, por
exemplo NO, CO. Estes gases participam tambm na comunicao e por isso sero
109

abordados mais frente. O sistema nitrrgico tem aco sobre o sistema cardiovascular,
regula a morte celular e processos inflamatrios
Existem outros mensageiros que no so armazenados pelas clulas que so
sintetizados a partir de substratos existentes. H mensageiros que no existem na clula
mas que quando h sinal de que a clula necessita de os usar, utiliza substratos para os
sintetizar. Dentro deste modelo esto molculas importantes na comunicao como os
icosanides,

as

prostaglandinas,

substncias

que

participam

em

respostas

fisiopatolgicas e fisiolgicas.
Num outro modelo de comunicao5, os mensageiros so de natureza proteica.
Neste caso h um substrato pr-formado no ambiente intracelular. Os neuropptidos
so formados no corpo celular e vo-se deslocando ao longo do axnio e em funo das
enzimas presentes, o neurnio tem capacidade de transformar esta molcula em
molculas mais pequenas e formar vrios produtos que podem participar nos processos
de comunicao. um sistema diferente do noradrenrgico porque neste tem-se o
mesmo substrato que d origem ao mesmo produto. Este produto tem baixo peso
molecular. No caso dos neuropptidos, a enzima origina outro tipo de produtos. Outro
neurnio pode utilizar o mesmo percursor e pelo facto de ter diferentes enzimas origina
produtos diferentes. o caso de substncias que utilizam opiides como
neurotransmissores. Os opiides so polipptidos que originam mensageiros, como a
morfina.
Ainda dentro dos pptidos h outro modelo, em que a quebra no se d dentro da
clula mas ocorre no espao intracelular (?). H expresso de uma protena e em funo
das necessidades do organismo, h produo de enzimas que fraccionam com maior ou
menor rapidez o percursor de forma a originar molculas metabolicamente activas.
Sero abordados relativamente ao SNC, nomeadamente os opicios analgsicos e sua
actuao.
A aplicao teraputica do frmaco depende do perfil da doena e da relao
benefcio/risco.

Caso dos neurnios que usam pptidos como neurotransmissores.

110

Sistema adrenrgico

A denominao de sistema adrenrgico no significa que o neurotransmissor

seja a adrenalina. Na maior parte dos casos, esse neurotransmissor a noradrenalina.
Intervm as catecolaminas:

Adrenalina

Noradrenalina

Dopamina

- Substncias endgenas;
- A dopamina tem pouca relevncia neste sistema mas um mensageiro importante no
organismo, especialmente no SNC. Por exemplo, a doena de Parkinson resulta de um
dfice de dopamina, os neurnios dopaminrgicos so eliminados. Nas psicoses, mais
especificamente nos casos mais graves de esquizofrenia, h resposta ao bloquemento de
receptores dopaminrgicos.
- Quimicamente so feniletilaminas, e so catecolaminas pela presena do grupo
catecol.

111

 Como se percebeu que as catecolaminas intervinham na comunicao celular?

Onde so libertadas estas substncias?
Que efeitos provocam?
Como so sintetizadas?
Quais os passos crticos onde se pode intervir farmacologicamente?

Como se percebeu que as catecolaminas intervinham na comunicao

celular?

1898: Ottovon Furth isola um composto bioactivo de tecidos animais que designa
SUPRARENINA
1901: Takamine e Aldrich obtm a SUPRARENINA na forma cristalina,
caracterizam a sua estrutura e identificam-na como sendo a adrenalina ou epinefrina
1907: obtido por sntese um anlogo da SUPRARENINA, o ARTERENOL.
um subproduto da sntese da adrenalina e mais tarde identificado como sendo a
noradrenalina
1930s: Loewi e Dale desenvolvem e demonstram o conceito de transmisso
qumica, mostrando que as respostas estimulao do sistema nervoso autnomo
poderiam ser mimetizadas pela aplicao de substncias presentes nesses ou noutros
rgos.
1940s: von Euler isola a noradrenalina de vrios tecidos, apresentando-a como o
principal neurotransmissor libertado dos nervos simpticos.
No sculo XIX a qumica estava em grande desenvolvimento, no s a nvel de
sntese como tambm em purificao e caracterizao das substncias presentes nas
plantas, comearam a surgir mtodos experimentais para perceber a aco de frmacos.
Surgiu, ento, o interesse de aplicar esses mtodos a extractos de origem animal. Nesta
linha, isolou-se uma substncia proveniente das supra-renais e que por isso se chamava
suprarenina. Esta foi purificada e administrada em modelos animais verificando-se que

era capaz de minimizar muitos efeitos parassimpticos.

112

Estes dois homens estavam e estudar a comunicao neuronal. Demonstraram a

composio qumica e provaram que substncias eram libertadas dos nervos.
Actualmente sabe-se que a suprarenina corresponde adrenalina ou epinefrina6.
Como o extracto que serviu de base a estes estudos provinha da supra-renal, e
como se viu que as substncias provocavam efeito semelhante ao da estimulao
simptica, entendeu-se ento, que os neurnios simpticos libertariam adrenalina.
Portanto, a diviso simptica do sistema nervoso autnomo seria um sistema
adrenrgico. Verificou-se mais tarde que se simulavam os efeitos do simptico, no
aplicando adrenalina mas noradrenalina.
Como actuam as catecolaminas?

- Estudo feito a partir de extractos da supra-renal e isolamentos de

neurotransmissores simpticos;
- a nvel perifrico que as catecolaminas causam os efeitos mais visveis, efeitos
esses sentidos em situaes de stress:
- Aumento da frequncia cardaca
- Midrase
- Maior ventilao
-Diminuio do peristaltismo para que o organismo no despenda
energia nessa actividade basal
- Libertao a nvel dos terminais ps ganglionares do simptico
- Na maior parte das ligaes do neurnio ps-ganglionar e o rgo efector
usada noradrenalina como neurotransmissor
6

A denominao epinefrina corresponde a estudos norte-americanos. Por razes histricas tem-se a

epinefrina e a norepinefrina americanas que correspondem adrenalina e noradrenalina europeias.

113

- A nvel da supra-renal, que funciona como uma glndula, quando estimulada

lana na corrente sangunea uma mistura de catecolaminas na qual predomina a
adrenalina. Em situao de stress tm-se, assim, dois sistemas a colaborar: nervos ps
ganglionares simpticos libertam no rgo efector um neurotransmissor, a
noradrenalina, pela corrente sangunea o rgo recebe a adrenalina que potencia o efeito
da noradrenalina no rgo. Tem-se em conjunto uma aco neuronal e hormonal.
O efeito destes sistemas no se limita periferia. No SNC h sistemas neuronais
que utilizam noradrenalina. Quando administradas substncias com aco sobre as
catecolaminas a nvel perifrico, essas substncias podem causar ao nvel do SNC.

114

 Que efeitos se tm ao nvel do SNC regulados por catecolaminas?

- Situaes controladas por redes neuronais no tronco cerebral em zonas subcorticais que regulam passagem de informao para nveis superiores assim como a
sada de informao
Por exemplo:
- Modulao do nvel de alerta em situao de stress, no se consegue
dormir;
- Alterao da percepo da dor em casos de stress
Mas estas substncias no so apenas usadas em situaes de stress.

115

Organizao do terminal noradrenrgico:

A estrutura neuronal perifrica no igual do SNC. No segundo tm-se os

neurnios, terminais axonais bem definidos. periferia tm-se ramos axonais que tm
dilataes: varicosidades. Esta estrutura varicosal nos terminais ps-ganglionares
simpticos, fazem com que o neurnio se comporte de forma diferente do central. Tm
estruturas para produzir, armazenar e libertar neurotransmissor.

116

117

Produo de adrenalina, noradrenalina e dopamina:

A noradrenalina sintetizada a partir da tirosina.

De tirosina a dopamina, as reaces ocorrem no axoplasma
A dopamina transportada para dentro da vescula havendo armazenamento

que ocorre pela presena de transporte activo.

Dentro da vescula, a dopamina transformada em noradrenalina pela

dopamina--hidroxilase. Os neurnios dopaminrgicos no expressam esta enzima,

razo pela qual a dopamina armazenada sem metabolizao.
Neurnios noradrenrgicos tm noradrenalina armazenada na vescula. Quando

h desencadeamento de potencial de aco, pela aco do clcio, h activao dos

processos de exocitose, h fuso com a membrana e libertao do contedo da vescula
para a fenda sinptica.

118

H sistemas que usam a adrenalina como mensageiro. Neste caso, dentro da

vescula h uma enzima, feniletanolamina-N-metiltransferase, que converte a
noradrenalina em adrenalina.
Nas trs snteses em comum tem-se o mesmo percursor, o mesmo sistema de
transporte vesicular. Dentro da vescula h processos de transformao.
Intervindo no processo de sntese de dopamina, tem-se efeito que afecta tanto
neurnios dopaminrgicos como noradrenrgicos ou adrenrgicos.
Os neurnios no utilizam apenas uma substncia como neurotransmissor.
comum acontecer co-transmisso. Os neurnios noradrenrgicos tm outras substncias
que no catecolaminas: neuropptidos e ATP.

Substncias simpaticomimticos - substncias que reproduzem a estimulao

simptica, que pretendem mimetizar a aco do transmissor adrenrgico
Actualmente este raciocnio est errado. Se a aco da noradrenalina for
mimetizada, no se mimetiza a aco do simptico mas apenas parte dele. A maior parte
dos efeitos de aco simptica deve-se a outras substncias que so co-armazenadas e
que so co-libertadas com a noradrenalina. Isto , se a sntese de noradrenalina for
completamente inibida no neurnio noradrenrgico no impedida a transmisso
simptica porque h sempre a possibilidade de outros sistemas continuarem activos,
participando esses sistemas na sntese de outros neurotransmissores que com a
noradrenalina participam na transmisso7.

Quando surgir esta terminologia, necessrio ter em ateno que o conceito susceptvel de confuses.
Estas designaes eram consideradas sinonimas, simpaticomimtico e substncias que mimetizavam os
circuitos de noradrenalina. Hoje sabe-se que no verdade. Para que uma substncia cause efeito
simpaticomimtico tem que fazer mais do que reproduzir os efeitos da noradrenalina.

119

Substncia que bloqueia efeito do simptico simpaticoltico, no bloqueia

apenas as respostas da noradrenalina.

Em

que

locais

do

sistema

noradrenrgico

se

pode

intervir

farmacologicamente?

Tem locais nicos de interveno farmacolgica, no existentes noutros sistemas.

Os frmacos que intervm nesses locais surgiram primeiro do que o conhecimento da
forma como eles actuavam. Empiricamente comearam a usar-se substncias
consideradas activas. Com o conhecimento cientfico e desenvolvimento dos mtodos
de extraco comeou a perceber-se como actuavam as substncias. Actuavam no
sistema perifrico que assegurado na sua maioria pela noradrenalina e acetilcolina.
Onde actuam essas substncias?

- Na sntese de catecolaminas
- Na armazenagem das catecolaminas
- Na passagem dos neurotransmissores para dentro da vescula
- Nos mecanismos de libertao, facilitando ou dificultando libertao
- Inactivao. No se fala em destruio. Inactivao significa exactamente retirar
actividade. Quando o neurotransmissor lanado na fenda sinptica fica activado, ou
seja, est num local onde pode exercer a sua actividade pela presena de receptores
onde pode actuar. Em termos farmacolgicos, a libertao do neurotransmissor pode ser
considerado um processo de activao. Inactivao um processo de remoo do
neurotransmissor do local onde pode ser activo. Pode ser por destruio enzimtica ou
por difuso. Esta faz com que o neurotransmissor seja drenado para fora da fenda
sinptica. Pode tambm ser um processo de transporte activo.

120

Frmacos que interferem na sntese de catecolaminas

A sntese

1 Tirosina transformada em dopa. A enzima que cataliza este passo crtica no

processo de sntese, o factor limitante. Geralmente h substrato suficiente para sntese
de catecolaminas, tudo depende da quantidade de enzima, tirosina hidroxilase.
2 - Forma-se dopa, a dopa descarboxilada. A tirosina hidroxilase introduz lcool,
forma-se catecol.
3 - A dopa sofre descarboxilao, o COH sai e d origem dopamina.
4 - A dopamina pode sofrer uma hidroxilao pela dopamina--hidroxilase. Nos
casos das clulas que produzem adrenalina, coloca-se um metilo atravs da
feniletanolamina N-metiltransferase, colocao de metilo na amina.
Relativamente doena de Parkinson e aos ncleos da base, uma das formas de
controlar os sintomas a administrao de L-Dopa por ser um percursor. No
121

administrada tirosina o neurnio no a utilizaria eficazmente. Administra-se a

substncia que est depois do passo limitante e que o neurnio pode usar como
substrato para produzir dopamina.
Processos de sntese que ocorrem no espao extracelular

Aqui h um processo de sntese da noradrenalina dentro das vesculas. A

noradrenalina pode depois sofrer metabolizao atravs da feniletanolamina-Nmetiltransferase, forma adrenalina que armazenada dentro da vescula, principalmente
nas clulas cromafins periferia da glndula supra-renal.
A interveno farmacolgica
Pode-se inibir a sntese atravs de uma interferncia da tirosina hidroxilase. A

abordagem deste mtodo no tem sido bem sucedida, mas h um frmaco, o mais
utilizado nesta situao: metildopa.

122

Este frmaco pretende dar ao neurnio um falso substrato e em vez de usar Dopa
usa metildopa, logo no forma dopamina nem noradrenalina. Se o neurnio no produz
noradrenalina nem adrenalina, os efeitos do parassimptico periferia sero menores.
Quando h estimulao dos nervos simpticos, em vez de libertar noradrenalina, liberta
metil-noradrenalina. Esta pode ser menos activa.
Sabe-se que a hipertenso pode ser mantida por activao simptica, a
noradrenalina libertada, h vasoconstrio e aumento da frequncia cardaca. O efeito
ser menor com metil-noradrenalina e nulo no caso de outras substncias.
Assim, a metil-noradrenalina no inactiva. mais eficaz em activar receptores
pr sinpticos 2, que so inibitrios. A metil-noradrenalina foi usada como antihipertensor porque tinha grande capacidade de inibir a transmisso. Tem capacidade de
passar a barreira hematoenceflica o que faz com que os efeitos no sejam s
perifricos, mas tambm ao nvel do SNC nos neurnios que regulam o humor, o estado
de alerta.
O sono tem influncia da actividade adrenrgica, assim como o humor. A
actividade hipertensora seria diminuida, mas a tendncia para quadros depressivos
aumentada. Apesar da metildopa, sob o ponto de vista da aco, devia influenciar
principalmente a componente noradrenrgica, tem aco sobre todos os transmissores
que se libertavam na fenda sinptica. Com o carisma de feedback negativo que ela
favorecia impedia a exocitose. Tinha-se, tambm, uma inibio da resposta mediada no
s pela noradrenalina como tambm pelos outros co-transmissores. Pode dizer-se que a
metildopa podia ser um simpaticoltico.

123

Armazenagem

Transportadores vesiculares de aminas biognicas

Famlia dos vesicular aminetransporters (VATs)
So expressos como protenas integrantes da dupla camada lipdica das
membranas das vesculas secretoras dos neurnios e clulas endcrinas.
Transportadores das monoaminas: VMAT1 e VMAT2; SLC18A1 e SLC18A2
A armazenagem corresponde acumulao dentro das vesculas.
Em princpio, o neurnio deve manter o citoplasma limpo de neurotransmissor.
As substncias acumulam-se na vescula por processos concentrativos, h
capacidade de criar uma concentrao muito mais alta que no espao extracelular e isto
possvel atravs de processo activo. Dependendo do sistema, h uma eliminao de
protes, portanto o interior fica com pH alcalino o que faz com que as substancias
fiquem protonadas e com condies para difundir atravs da membrana.
O sistema transportador que assegura este transporte de fora para dentro da
vescula, chama-se transportador vesicular8. Estes transportadores so uma famlia.
No caso dos transportadores de catecolaminas, so inibidos pela reserpina que um
alcalide da Rauwolfia.

Reserpina
Usada como anti-hipertensiva. A reserpina foi usada para tratamento da

hipertenso arterial inibindo a captao vesicular das catecolaminas. Assim, os

neurnios noradrenrgicos no tinham noradrenalina mas continuavam a ter os outros
pptidos. A reserpina, no ento, um simpaticoltico, inibe a componente adrenrgica
da resposta estimulao simptica. Respostas aos neuropotidos, ATP continua a
ocorrer porque apenas se interfere com armazenamento de catecolaminas.
Nos estudos preliminares apresentava aco sobre o SNC, no tratamento de

alguns quadros psicticos, em que havia excesso de dopamina.

8

No confundir com transportadores da membrana celular, estes esto na membrana da vescula que
recebe o neurotransmissor.

124

 Em termos experimentais, a reserpina foi muito til na demonstrao da

ocorrncia de co-transmisso.

Ser que o neurnio usa a mesma substncias em todos os seus terminais?

Quando se descobriu que o neurnio usava substncia qumica para comunicar,

alguns estudos tentaram descobrir quais eram. Foi enunciado o princpio de Deil (?).
Este dizia que era sempre a mesma substncia e essa questo no se voltou a colocar; se
o neurnio simptico ps-ganglionar, usava noradrenalina nos terminais, devia usar em
todos. Ento o neurnio seria noradrenrgico.
Mais tarde, essa teoria foi refutada porque numa montagem, quando se estimulava
um nervo e se registavam as contraces, usando antagonistas, a resposta no era
bloqueada:
Ou os antagonistas no eram ideais para inibir a resposta da noradrenalina e

ento deviam existir receptores diferentes

Ou os neurnios libertavam outras substancias que no noradrenalina

Assim, testou-se o maior nmero de antagonistas para procurar outros receptores.

Ento, retirou-se a noradrenalina do nervo e se estimular, s a resposta se mantiver, no
a noradrenalina o neurotransmissor. Foi a reserpina a utilizada para demonstrar a
existncia de co-transmisso. Permitiu retirar noradrenalina dos nervos e demonstrar
que os neurnios continuavam a provocar resposta.

125

Princpio de Deil O neurnio liberta sempre a mesmo substancia

Novo principio O neurnio liberta sempre as mesmas substncias
Desvantagens da reserpina

Efeitos centrais um frmaco capaz de passar a barreira hemato-enceflica

devido sua lipofilia. Mas possvel que haja forma de contornar os efeitos centrais.
Esto a desenvolver-se frmacos, que so sais de reserpina com menor capacidade de
atravessar a barreira e que so capazes de actuar periferia sem ter efeitos centrais.
Algumas substncias, por exemplo o ch de hiperico, que tem efeitos antidepressivos, pode causar reaces adversas. Neste caso, alguns dos constituintes so
capazes de ter efeitos semelhantes aos da reserpina e poder causar a mdio ou a longo
prazo quadros depressivos, opostos ao efeito que se pretendia com a administrao do
frmaco.
Os inibidores da captao vesicular so importantes farmacologicamente a nvel
laboratorial, teraputico, contornando os efeitos adversos causados, sob o ponto de vista
toxicolgico e das reaces adversas.
Libertao

Dois tipos:

126

 Libertao exocittica

- Neurotransmissores armazenados em vesculas.

- Depende do clcio. Aumento da concentrao de Ca no terminal deve-se
chegada do potencial de aco. O clcio livre activa as protenas envolvidas no
transporte da vescula para o local activo da membrana ou activa a abertura do
poro e libertao do contedo para o espao extracelular.
- A libertao quntica, porque se se medir o sinal que se desencadeia por
cada vez que chega o PA, no se tem uma linha contnua mas aos saltos
dependente das unidades de libertao. Quantum representa o contedo de uma
vescula. Em determinadas condies h continuidade na libertao para o espao
extracelular. Como est mais concentrado abre-se um poro, logo o contedo do
interior da vescula baixa.
- Este valor, o salto, no igual para todas as substncias. Se for
administrada reserpina, diminudo o contedo quntico. Continua a ser uma
libertao em escada mas os degraus sero menores.
- As substncias podem tambm diminuir o contedo das vesculas em
neurotransmissores que participam na libertao.
No fcil obter frmacos selectivos libertao de certos neurotransmissores. Os
frmacos que intervm na exocitose, actuam de forma geral, em todos os sistemas que
libertam o neurotransmissor por exocitose.
Libertao no exocittica

O neurotransmissor acumula-se nas vesculas atravs dos mecanismos de

transporte activo que podem ser bloqueados pela reserpina. Se esse sistema de
transporte for perturbado, h acumulao de neurotransmissor no citoplasma. A
passagem por difuso para o meio extracelular muito difcil.
- Os transportadores que asseguram a passagem de fora para dentro da
clula, em determinadas circunstncias pode funcionar em sentido oposto. Por
exemplo quando so ligados a frmacos como as anfetaminas.

127

- um mecanismo de inactivao invertido. A inactivao desloca o

neurotransmissor da fenda sinptica para ao espao intracelular e sua reintegrao
na vescula.
- Desloca o neurotransmissor da vescula para o espao intracelular e daqui
para o extracelular usando os mesmos processos.

O n3 representa o sistema de recaptao neuronal com transportador. Tem uma

protena de 12 unidades transmembranares.
Inibidores da captao neuronal neuronal
Cocana
Antidepressivos tricclicos

Sistema Adrenrgico
um modelo de comunicao muito estudado, uma vez que permite a
comunicao entre o sistema nervoso autnomo e os rgos perifricos, logo os efeitos
resultantes da manipulao sobre o sistema nervoso so facilmente visveis e esta
facilidade que favoreceu o estudo desta via, mesmo em perodos em que ainda no se

128

sabia muito bem como os frmacos actuavam, pois mesmo os medicamentos usados
sobre uma base emprica revelavam os seus efeitos.

Mecanismo de Recaptao Neuronal

No se trata de um receptor fisiolgico, uma protena9 responsvel pelo
transporte (preferencialmente de neurotransmissores) da noradrenalina que foi libertada
para a fenda sinptica sendo assim reaproveitada o chamado
Mecanismo de recaptaao neuronal.

Esta famlia de receptores cuja direccionalidade deve-se um pouco distribuio

dos ies de um lado e do outro da membrana e da prpria disponibilidade dos
substratos. Se existir maior quantidade fora ela ir transportar para o interior da clula,
sendo que se existir maior quantidade no interior ela poder tambm transportar para o
lado exterior. E com base neste duplo sentido de aco que ns podemos dizer que o
neurnio pode libertar neurotransmissores de forma no exocittica.

Poderemos encontrar molculas semelhantes no sistema dopaminrgico e no sistema 5-hidroxitriptamina

129

Importncia Farmacolgica:
Estas protenas transportam preferencialmente noradrenalina (no caso dos
neurnios noradrenrgicos) mas podem tambm transportar outro tipo de substncias
permitindo assim a sua entrada no neurnio. O transportador da noradrenalina pode
tambm transportar adrenalina, dopamina, 5hidroxitriptamina, fazendo-o apenas para
concentraes muito maiores uma vez que a sua afinidade para estes neurotransmissores
muito menor. Porm, existem tambm substncias exgenas (frmacos) que
conseguem iludir estes transportadores, ligar-se a eles e passar para o interior da clula.
Podemos dizer que isto se trata de uma espcie de porta que nos cria
possibilidades de modelao farmacolgica e tambm nos pode oferecer problemas,
porque se tivermos substancias que sejam substrato deste sistema de transporte entrem
assim no neurnio e tenham aces sobre ele, podendo causar distrbios.

Os seus bloqueadores so substancias que no entram para o interior da clula,

ligando-se apenas ao transportador (tm afinidade para ele) e impedem que os seus
substratos se liguem e sejam transportados para dentro da clula. Da aco destes
compostos resulta o impedimento da entrada dessas substncias e portanto a
acumulao do neurotransmissor (ou outra substancia) na fenda sinptica, sendo isto
que justifica a aco de substncias como a cocana.

130

Alguns usados todos os dias para depresses e o caso da FloKcetina(?) e da

ProKcetina(?) substancias presentes em medicamentos da famlia do Prozac, sendo que
todos intervm neste transportador.
Inibem o transportador, logo ele perde a capacidade de transportar o
neurotransmissor par o interior da clula, fica durante mais tempo e maior quantidade de
neurotransmissor na fenda sinptica, o que significa que a comunicao perturbada,
no estou a dizer potenciada, mas sim perturbada.
Quando isto acontece, pode no haver necessariamente um reforo da resposta,
porque ns temos nas sinapses sistemas de Feedback negativo, sendo que quando o
transportador bloqueado h acumulao de neurotransmissor que poder levar
activao de mais receptores _ resposta ps-sinaptica potenciada, mas como ns
temos tambm receptores pr-sinapticos que modulam a prpria libertao, quando
houver novo impulso para a libertao de mais neurotransmissores os neurnios prsinapticos enviaram a informao de que j existe neurotransmissores em excesso_
feedback negativo, podendo no haver assim, um aumento exagerado do

neurotransmissor na fenda sinptica nem um potenciao da resposta.

O que acontece aqui que a sinapse tem de se adaptar a quantidades superiores
de neurotransmissor e vai-se defender desta maneira, podendo acontecer um processo de
dessensibilizao e como nem todos os receptores presentes na fenda sinptica
dessensibilizam da mesma forma. Por isso se colocarmos diferentes receptores numa
determinada concentrao de receptor uns vo dessensibilizar mais rapidamente que
outros e portanto a resposta que estamos a gerar no rgo efector ser diferente.
Desta acumulao de neurotransmissores no resulta obrigatoriamente uma
potenciao da resposta ps- que h uma modificao da resposta. Modificada na
medida em que pode haver uma sinaptica, o potenciao, mas tambm pode haver uma
seleco dos receptores envolvidos, uns so dessensibilizados e d-se o reforo da
resposta mediada por outros que so mais resistentes dessensibilizao e portanto o
padro de resposta ps-sinaptica altera-se e pensa-se que esta situao que est por
detrs do efeito anti depressor.

131

Exemplo:
Um exemplo de uma substncia que utiliza estes transportadores para entrar no interior
da clula e provocar estragos a Guanetidina:
Existem outros frmacos do tipo da guanetidina, mas a guanetidina uma
substncia neurotoxica selectiva para os neurnios noradrenrgicos, no entanto, a sua
neurotoxicidade pode ser desencadeada em qualquer tipo de neurnio j que o que ela
faz associar-se s vesculas atacando-as, o que provoca um processo inflamatrio no
neurnio terminal estragando completamente o seu funcionamento.
Os alvos onde a guanetidina actua encontram-se em qualquer neurnio, no
entanto ela selectiva para os neurnios noradrenergicos, porque a guanetidina para
entrar dentro do neurnio precisa de entrar atravs do transportador (ele substrato para
aquele sistema de captao) como as outras clulas no tem este sistema de transporte
podemos dizer que s os neurnios noradrenergicos que tem capacidade de transportar
a guanetidina no interior da clula onde ela ir actuar e provocar aquele desarranjo.
Co - Transmisso

uma substancia interessante sobre o ponto de vista experimental porque

nos permitiu demonstrar que um neurnio liberta mais que um neurotransmissor.
Quando falamos em co-transmisso falamos como usamos a reserpina para mostrar que
havia uma componente nos nervos simpticos que era resistente ao bloqueio
adrenrgico, a reserpina permitia-nos mostrar que a permanncia daquela resposta s
podia ser explicada porque ela era mediada por outros neurotransmissores e no porque
havia a aco da noradrenalina sobre outro receptor.
A abordagem com a reserpina no esclarecia quanto possibilidade do
neurotransmissor que permanece estar armazenado noutros neurnios. Podia acontecer
que tivssemos 2 populaes de neurnios, cada neurnio tinha o seu neurotransmissor
e ns com a reserpina retirvamos os neurnios noradrenrgico da resposta, ficvamos
sempre com uma resposta que podia ser devida libertao do neurotransmissor que
estava presente na outra populao de neurnios. Como a guanetidina bloqueava
completamente estas respostas, logo para ela o fazer teria de entrar para dentro do
neurnio noradrenrgico. Como a guanetidina o bloqueava, isto foi uma confirmao de
que o ATP e os outros neuropeptidos eram armazenados nos mesmos neurnios que a
132

noradrenalina armagenada, demonstrando assim o processo de co- transmiao. H ainda

uma questo que est por esclarecer, que saber se estes neurotransmissores esto todos
nas mesmas vesculas ou se ns temos vesculas diferentes no mesmo neurnio. Mas
esta situao no pode ser esclarecida com a guanetidina, uma vez que, o que a
guanetidina

faz

destruir

qualquer

vescula

impedindo

sua

exocitose

independentemente da vescula ou do seu contedo, desde que seja um neurnio que

admita a sua captao.
Temos outras substncias que podem causar a simpatectomia qumica que
entram para o interior do neurnio e acabam por destri-lo. Experimentalmente recorrese a estas substncias quando queremos demonstrar que uma resposta no tem nada
haver com o simpatrico (abordagem pontual). importante saber que h substancias
que acidentalmente podero causar a mesma coisa que estas substancias, algumas delas
toxinas com as quais poderemos contactar por exposio com alguns animais e so
substancias que causam a destruio dos nervos simpatricos porque entram para o
interior dos neurnios atravs daquele transportador e depois desarranjam os neurnios
e perturbam-nos de tal forma causando uma resposta inflamatria no local levando
assim sua destruio.

Isto no se pode dizer relativamente a este alvo. Temos, ento possibilidade de o

bloquear, havendo substancias que o utilizam para entrar para dentro das clulas,
algumas

delas

so

substancias

que

desempenham

funes

fisiolgicas.

133

Farmacologicamente podemos tambm utilizar esta via para de forma intencional

colocar substancias no interior, substancias essas puderam ter os efeitos desejados ou
efeitos drsticos como o caso daquelas substncias que causam simpatectomia. Para
terminar esta parte de transportadores lembro que no temos apenas este tipo de
transportadores de captao neuronal, temos um transportador tambm presente em
clulas no neuronais, no sensvel cocana um transportador diferente, transporta
substancias mas tem uma afinidade muito inferior ao transporte de captao neuronal
quer dizer que medida que as concentraes de neurotransmissores se elevam na fenda
sinptica como este (uptake II) tem uma menor afinidade vai trabalhar
preferencialmente para concentraes mais elevadas. Funciona assim como um escape,
quando comea a haver noradrenalina a mais na fenda sinptica, este transportador
comea a ter afinidade e a transportar para o interior da clula.
So inibidos por substancias completamente diferentes das do anterior, temos
por exemplo os corticosteroides que inibem este transporte, tem uma menor afinidade
mas permitem uma maior promiscuidade (maior quantidade) a nvel de substratos
biolgicos.
Este
(uptake

I)

transportador
vai

neurotransmissor

expor
a

uma

enzima no solvel que est

presente na mitocndria, tal
como

este

transportador

(uptakeII) expe o substrato a

uma enzima que est solvel
no citoplasma. Portanto a vida
do neurotransmissor (ou outra
substancia captada) no fica
protegida uma vez atingido o
compartimento

intracelular,

elas podem ser armazenadas

ou podem tambm sofrer uma metabolizaao, uma aco enzimtica por parte das
enzimas presentes no compartimento intra celular.
134

Isto uma caracterstica deste modelo, as enzimas no esto presentes na clula,

portanto a inactivaao ocorre primeiro por um processo de recaptaao e s depois
eventualmente por um processo de aco enzimtica que se d no interior da clula.
Este mecanismo tem algumas vantagens, uma delas possibilitar a reutilizao de
algumas substncias que so recaptadas e podero novamente entrar para as vesculas
poupando assim energia clula. E permite-nos garantir que nunca teremos uma
acumulao excessiva de neurotransmissor no citoplasma.

Estas enzimas o que que fazem

Estas enzimas:

MAO (monoaminoxidase)

COMT (catecol-o-metiltransferase).

135

136

As monoaminoxidase (MAO),
Como se lembram causam uma desaminaao oxidativaoxidativa.

Temos a noradrenalina e a Adrenalina e por aco da MAO lhes retirado o grupo

amina NH2 e substitudo por um grupo aldeido. Podemos ento dizer que o grupo de
ataque desta enzima a amina terminal.
Depois este aldeido pode sofrer dois destinos:
- reduzido a um lcool
- oxidado a um grupo carboxilico

Aquilo que temos de ter presente o local de aco e depois os substratos que
lhe do origem. O local de aco porque se a MAO necessita deste grupo para actuar se
produzirmos uma substncia anloga com o grupo amina terminal mais protegido ou
nem sequer tenha esta amina terminal esta substancia no vai ser metabolizada pela
MAO, podendo-se assim criar substancia com mais resistncia metabolizaao.

137

A catecol-o-metiltransferase (COMT)
uma enzima que cataliza uma O metilao. Pega no grupo
hidroxilo do catecol e introduz-lhe um metilo. Pode feito sobre a adrenalina,
noradrenalina e pode ainda actuar sobre os metabolitos resultantes da aco da MAO.

E pode faze-lo porque o local onde a MAO e a COMT actual so completamente

diferentes. Tambm aqui podemos ter substncias que esto protegidas contra a aco
da COMT basta ter o grupo OH onde a enzima actua protegido ou at mesmo ausente.
Portanto estas so as duas vias principais de metabolizaao, sobre o ponto de vista
farmacolgico importante uma vez que nos permite:
-Idealizar anlogos com uma maior resistncia metabolizaao
-Conhecer os efeitos de uma possvel inibio destas enzimas ou uma aco
farmacolgica sobre elas
-A determinao dos metabolitos das catecolaminas poderam-nos dar indicaes
sobre possveis situaes patolgicas.
No provvel que haja uma hiperactividade simpatrica que nos cause uma
elevao dos nveis de catecolaminas e dos seus metabolitos no plasma, mas existem
138

situaes como tumores das

supra-renais que levam a
uma produo excessiva de
adrenalina e catecolaminas,
pode

tambm

haver

disfunes do sistema nervoso que so capazes de provocar uma elevao das

catecolaminas ou dos seus metabolitos. Portanto, se medirmos estes metabolitos
ficamos com uma ideia se existe ou no alguma patologia nas supra-renais ou no SNC.
O perfil dos metabolitos tambm nos d indicaes sobre a origem desta patologia,
sabe-se que este metabolito metilalcool predomina quando h uma afeco do SNC
enquanto que este derivado metilacido (acido metilvandelico?) existe no plasma e
predomina quando existe uma perturbao periferia.

Temos pelo menos trs tipos de monoaminoxidase:

Tipo A e tipo B so duas isoformas muito bem definidas e temos ainda uma
MAO que alguns designavam por no A e no B e outros designavam-na simplesmente
por MAO c.
A importncia da MAO ainda maior se pensarmos que estas enzimas no se limitam
apenas aos terminais nervosos. Ns temos MAO de varias isoformas na parede
intestinal, isto permite que as aminas que ns ingerimos no tenham grande hiptese de
ser absorvidas e provocar no nosso organismo efeitos farmacolgicos, ou seja, pelo
facto de termos expresso no nosso intestino MAO quase que podemos comer suprarenais que as quantidades de noradrenalina e adrenalina que seriam ingeridas no teriam
qualquer efeito no nosso organismo porque vai haver a sua destriao a nvel do
intestino. (situao extrema e hipottica_lol)
139

As aminas biognicas (biologicamente activas) so muito abundantes na

natureza, por exemplo a tiramina uma substancia que pode causar efeitos semelhantes
ao da noradrenalina e encontra-se em elevadas concentraes em produtos que
consumimos quase diariamente (cerveja, queijo, enchidos) isto para perceberem que
contamos com as MAO para que as degradem e evitem estados de hipertenso que
resultariam da ingesto destes produtos.
Temos substncias que inibem estas isoformas de MAO, temos aqui alguns exemplos:

Destes aqui os mais usados na teraputica a selagilina. Estes compostos,

tirando a selagilina, causam uma inibio no competitiva (irreversvel) e no selectiva

140

(MAOa e MAOb) estes so compostos que tem alguma aplicabilidade teraputica como
antidepressivos ,talvez pela mesma razo que os inibidores de recaptaao neuronal o
so, pois podemos admitir que inibindo a MAO a promover uma acumulao de
neurotransmissor na fenda sinptica e a diminuir no interior portanto quantativamente
estamos a provovar o mesmo que os inibidores da recaptaao.

Estes inibidores da MAO surgiram por acaso, quando estavam tentar descobrir
novos farmacos para tratar a tuberculose. Um dos antibiticos que estava a ser testado
no tinha qualquer efeito sobre a doena, mas os pacientes saiam do estado de depresso
em que se encontravam. Veio-se depois a descobir que este era um inibidor da MAO,
abrindo-se assim uma nova porta para o tratamento da depresso, mas por pouco tempo,
por que os pacientes que eram tratados para a depresso com inibidores da MAO tinham
um aumento da presso arterial (crises de hipertenso) o chamado efeito do queijo
(cheese efect). Nestes doentes surgiam crises hipertensivas quando ingeriam queijo
tiraminas ou outras aminas biolgicas porque a inibio era irreversvel e no
competitiva e desta forma estes compostos poderiam passar para a corrente sangunea e
causar os seus efeitos.
Este problema foi solucionado quando descobriram inibidores de MAO que no
tinham estas duas caractersticas (irreversibilidade e falta de selectividade), porque se
tivssemos inibidores da MAO que fossem reversveis e selectivos estes problemas j
no se colocavam uma vez que se tivssemos uma inibio selectiva o que iramos ter
era uma inibio de uma isoforma mas a outra continuava activa e se fosse competitiva
com o aumento da concentrao de aminas biolgicas o efeito da inibio deixaria de se
notar e as aminas passavam a ser degradadas. Surgindo assim a gerao seguinte de
inibidores da MAO.

141

A seletilina ainda hoje utilizada como inibidor da MAO do tipo b e temos

outros como a moclobemida, a brofaromida que so compostos que tem uma
selectividade elevada,sendo mais activos sobre a isoforma do tipo a do que do tipo b.

Hoje temos frmacos que inibem uma nica isoforma (tipo a ou tipo b) e se ns
soubermos qual a isoforma mais preparada para tratar o neurotransmissor que ns
queremos intervir temos j o caminho aberto para explorar farmacologicamente esta via,
ou seja se ns inibirmos a MAO do tipo a ns sabemos que vamos influenciar
preferencialmente a metabolizaao de noradenalina e 5hidroxitriptamina e vamos
influenciar menos a metabolizaao da dopamina.
Selectidina inibidora da MO tipo b (a qual metaboliza a dopamina) logo pode
ser utilizada para o tratamento de Parkinsson (deficincia em dopamina) havendo aqui a
necessidade aumentar a eficincia da dopamina.
142

As aminas como a tiramina s so problemticas quando administramos

inibidores da MAO, sendo essa inibio no selectiva e irreverssivel, porque essas
aminas entram para a corrente sangunea e chegam aos terminais. A tiramina no actua
nos receptores (no um agonista) precisa da MAO inibida no intestino para aumentar a
sua biodisponibilidade e precisa tambm da MAO inibida nos neurnios porque para
que a tiramina actue ela necessita de ser captada para o interior do neurnio uma vez
que ela no actua nos receptores, mas sim nas prprias vesculas que contem a
noradrenalina, ocupando assim o lugar da noradrenalina, expulsando-a das vesculas. A
tiramina causa um efeito de modo indirecto, porque capaz de remover a noradrenalina
dos seus depsitos vesiculares e capaz de colocar o transportador a transportar a
noradrenalina para o espao extracelular. So as chamadas aminas de aco indirecta,
indirecta porque o seu efeito no se deve aco directa da molcula (tiramina) sobre o
receptor mas sim da aco da noradrenalina que libertada (por aco da tiramina) de
uma forma no exocitotica.
Relembrar:
As aminas de aco indirecta s actuam se as MAO estiverem inibidas,
quer no intestino quer no neurnio, se tal no acontecer no acumulao de
neurotransmissor no axoplasma que de seguida ser transportado para a fenda simaptica.
Este efeito de aco indirecta no exclusivoa da tiramina, substancias usadas como
vasos constritores nasais (efederina?) so substancia que actuam de forma indirecta com
este mecanismo de aco.
Essas substncias como a efederina? nao precisam que a MAO estejam inibidas,
porque se teve o cuidado de seleccionar uma amina de aco indirecta que:
- Seja substrato do transportador para passara para dentro da clula,
-Seja capaz de deslocar a noradrenalina das vesculas tal como a tiramina
-Mas que no seja substrato para a MAO
e isto permite-nos causar este efeito indirecto em concentraes muito mais baixas que
com a tiramina (em termos metablicos so substancias mais estveis).
Hoje em dia os inbidores da MAO esto recomendados para
Tratamento da depresso especialmente inibidores da MAO tipo a, porque se pensa que
so os circuitos noradrenergicos que esto envolvidos no processo de depresso pelo
143

menos se intervirmos nos circuitos noradrenergicos estamos a melhorar alguns sintomas

da depresso e tambm os neurnios da 5hidorxitriptamina parecem ter um efeito
benfico na depresso. Desta forma a inibio da MAO a permite actuar nestes dois
tipos de neurnios.

Temos COMT em estruturas no neuronais, no existe COMT nos neurnios.

COMT uma enzima solvel e est presente em rgos com uma intensa
actividade metablica como o fgado.
A aco da inibio da MAO causa efeitos discretos (estando ela nas estruturas
neuronais), por isso quando se colocou no mercado inibidores da COMT para o
tratamento de PArkinsson, pensou-se que isto no teria grande sustentao.
Havia ento pessoas que pensavam que aquilo no fazia sentido e outras que
viam efeitos, porque quando estudavam os efeitos em indivduos viam que o doente
melhorava melhor para a mesma concentrao de eldopa? (mas mesmo em livros de
texto vinha que no seria de esperar nada de importante na inibio da COMT) o que
certo que surgiram efeitos relevantes, porque se a inibio da COMT for analisada
apenas no contexto da fenda sinptica no parece que venha grande coisa, mas se
analisarmos num conjunto e verificarmos que existe COMT em locais no neuronais
possvel que a inibio da COMT possa conservar alguns substratos.
O que acontecia que para os doentes com parkinsson que tomavam eldopa?,
(Para os neurnios terem eldopa para produzirem dopamina) a inibio da COMT
impede que ela seja metabolizada, preservando-a (impede a formao de metildopa) isto
importante para a disponibilidade cerebral porque para que a dopa passe a barreira
hematoencefalica ela usa os transportadores dos aminocidos, mas a metildopa no
substrato deste transportador logo no entra e hoje percebe-se a importncia da COMT.
Quer para a MAO quer para a COMT no podemos inferir a sua importncia
apenas pelo que se passa na fenda sinptica uma vez que estas enzimas no se limitam
144

apenas fenda sinpatica, os efeitos podem advir da metabolizaao de enzimas presentes

noutros locais.
Estes so exemplos de frmacos inibidores da COMT :
Tome ateno nos nomes e repare que h uma tendncia para
atribuir sufixos ou prefixos a um determinado grupo
farmacolgico. Os nomes das novas geraes como estes tem
semelhanas que nos apontam para determinado grupo
farmacolgico e estes so os capones.

Os locais mais provveis de aco so os receptores onde a adrenalina ou a

noradrenalina exercem o seu efeito. So os agonistas e os antagonistas, sendo que
vamos ver quais so os agonistas e os antagonistas selectivos e os seus respectivos
efeitos.
No necessitamos de saber a farmacocinetica de cada frmaco s para termo
uma ideia da evoluo ao longo dos tempos.

145

Receptores da noradrenalina (receptores noradrenrgico) so receptores

metalotrpicos, acoplados a protena G, temos vrios tipos de receptores e toda a gente
j ouviu falar nos receptores e nos receptores . Inicialmente foram baptizados assim
apenas por necessidade porque haviam substancia que causavam apenas uma parte dos
efeitos da adrenalina e outras que causavam a outra parte dos efeitos da adrenalina. Hoje
j sabemos vrios tipos de receptores e h trs classes de receptores adrenrgicos 1;
2; . estranho porque que os alfa tiveram direito a subdividirem-se e os beta no
em termos de classe mas depois h vrios subtipos, tendo a haver com a prpria
estrutura do receptor (protena) e com a sua evoluo.

146

O que isto nos diz que os

receptores

que

inicialmente

foram

designados por alfa eram uma populao

muito mais heterognea do que aquela que
foi designada por beta. Quando se comeou
a conhecer as diferenas a nvel da estrutura
e sequncia proteica chegou-se concluso
que se tinha de fraccionar os receptores alfa em dois sub tipos alfa 1 e alfa 2 e depois
chegou-se concluso que havia pequenas diferenas entre estes e depois origem s
subidivisoes seguintes ( alfa1a .)
Os receptores beta (1 2 3) mas entre eles h uma grande semelhana o que
torna legitimo estarem todos dentro do tipo .
O facto de nos alfa 1 no termos uma sequncia nas letras deve-se confuso
que existiu quando se comeou a descrever os subtipos alfa1 sendo que se acabou por
concluir que o alfa 1 c era semelhante a um dos subtipo j existentes sendo apenas um
equivico resultante da realizao dos estudos em espcies diferentes com a nova
designao da IUPHAR estes saltos acabam por ser corrigidos.
Como j referi so receptores metaloproticos acoplados a protena G com
subunidade alfa e beta gama. Em termos do acoplamento habitual dizer-se que os
147

-Receptores beta esto associados Gs, portanto da sua aco resulta um

aumento da estimulao da Adenilciclase e um aumento o AMP cclico
intracelular.
-receptores alfa 2 estao associados Gi levando a uma inibio da Adenilciclase
diminuindo a disponibilidade de AMP cclico intracelular.
- receptor alfa 1 esta associado Gq e da resulta um aumento da fosfolipase o
que leva a um aumento de trifosfatoinositol, diacilglicerol e libertao de clcio
intracelular

Efeitos do acoplamento
Os receptores beta podem causar
aumento do AMP cclico por activao da ADciclase. A resposta das clulas ao aumento de
cAMP varia de clula para clula por exemplo
nas clulas pace-maker o que faz aumentar a
capacidade de disparar e recuperar mais
rapidamente

logo

frequncia

cardaca

aumenta.
A nvel do miocrdio as clulas deixam
entrar mais rapidamente clcio para o interior
da clula e para libertar mais rapidamente
clcio dos depsitos intracelular. Como h
mais clcio a contraco mais forte e como a
capacidade de recuperar o Ca para os

148

depsitos tambm maior a recuperao mais rpida.

Temos receptores beta nos vasos (beta2) (temos receptores beta em quase todos os tipos
de msculos lisos) causando o relaxamento sendo o mecanismo o mesmo (aumento
cAMP) mas neste tipo de clulas potencia o seu relaxamento, a reciclagem das cabeas
de actina e miosina menor logo os filamentos tem mais tendncia a relaxar isto faz
com que no caso dos vasos haja vaso dilatao. No caso do intestino h um
relaxamento, nas vias reas uma broncodilataao , no tero uma inibio das
contraces , nas glndulas e mesmo ao nvel dos neurnios estes respondem
aumentando o nvel de secreo.

Os receptores alfa 1 podem estar associados contraco do musculo liso, vaso

constritor uma vez qeue provocam a libertao de clcio dos depsitos extracelulas
aumentando assim a contraco.
Os receptores alfa 2 tem uma aco contrria dos recptores beta inibindo a AD-ciclase
diminuindo assim o cAMP causando contracaao (ver explicao atrs)
Temos ento os receptores alfa 1 e alfa 2 a provocar vasoconstrio embora seja por
mecanismos diferentes, um atravs da mobilizao de clcio intracelular, outro por
interferncia com os filamentos de actina e miosina.
149

Temos ento vrios tipos de receptores, os quais medeiam efeitos distintos e o

desafio da farmacologia foi descobrir agonistas que actuassem sobre uns e no sobre
outros ou pelo menos ter uma aco preferencial sobre uns. H um exemplo muito
interessante, a forma como as alteraes na estrutura condicionam a afinidade, este um
dos exemplos mais usados na farmacologia para demonstrar as relaes estrutura
actividade.
Temos a adrenalina e a noradrenalina isto mostra-nos que a noradrenalina apesar
de poder actuar nos receptores alfa e beta, ela mais potente sobre os receptores alfa do
que nos beta.
A adrenalina to potente nos receptores alfa como beta, sendo a sua nica
diferena a nvel do grupo metil. Logo lgico pensar que a razo para a maior
afinidade da noradrenalina para os receptores alfa se deve maior disponibilidade do
seu grupo amina.

150

Duas substncias endgenas, actuam nos mesmos receptores mas h diferenas

nos tipos de receptores que eles activam preferencialmente, por isso muito fcil olhar
para a estrutura da molcula e pensar que se comearmos a brincar com a estrutura da
molcula ns conseguiremos ter frmacos selectivos.
A prpria adrenalina e noradrenalina so usadas farmacologicamente, existem
medicamentos que contem adrenalina e noradrenalina, devido sua estabilidade
metablica so preferidos outros compostos mais estveis.
A substituio do grupo metil da adrenalina por um grupo mais volumoso
permitiu obter um composto chamado isoprenalina ou isoprotenol que praticamente
um agonista selectivo para os receptores beta.
Este esforo para termos frmacos mais selectivos, foi tambm acompanhado
pela procura de frmacos mais estveis, que pudessem penetrassem com maior ou
menor dificuldade no sistema nervoso central.

151

Percebeu-se que este grupo amina era importante para determinar a sua
estabilidade perante a monoaminoxidase, uma vez que neste grupo que a MAO actua,
logo se fizermos substituies neste grupo obtemos frmacos mais estveis aco da
MAO.
Temos tambm que se houver uma substituio a nvel do grupo OH (ver
imagem) obteremos um composto mais estvel em relao catecolamino o
metiltransferase (COMT)
Tambm possvel manipular certos grupos de forma a aumentar a sua
permeabilidade (ver imagem) fazendo com que substancias administradas periferia
possam ter aco no SNC.
Isto um bom exemplo para estudar as relaes estrutura actividade, abordando
a sua selectividade, estabilidade e a sua farmacocintica do composto.
As substncias dos grandes grupos de agonistas que possumos, so de duas classes:
- Agonistas de estrutura feniletilaminica

152

A dopamina uma substncia endgena, mas pode ser administrada como

frmaco em determinadas situaes. Quimicamente podemos ter agonistas adrenrgicos
que no tm uma estrutura feniletilaminica, tendo sim uma estrutura imidazolinica.
- Agonistas de estrutura imidazolinica
Estas possuem uma estabilidade a nvel da MAO e da COMT muito
superior. Ns podemos ver locais que sejam susceptveis de ser atacados. Podemos
ento concluir que estes frmacos so metabolicamente mais estveis

A clonidina foi usada como frmaco de referncia quando se queria estudar

aco mediada pelos receptores alfa 2.
Do ponto de vista experimental podemos com esta informao podemos, como
temos vrios receptores, escolher quais os agonistas mais indicados para poder
caracterizar se o efeito alfa 1 , alfa 2 ou beta.

153

H um conjunto de informaes, que podemos encontrar no site da IUPHAR,

que nos indica qual o agonista mais indicado para estudar um determinado efeito.

Estas foram as primeiras tabelas a serem usadas e ainda hoje funcionam muito bem.

A fenilefrina um exemplo de agonista alfa 1 usado em formulaes de

descongestionantes nasais.
A adrenalina e a noradrenalina aparecem aqui com aco alfa1 e alfa2 mas
tambm com aco nos receptores beta e aqui reparem que para a noradrenalina temos
uma menor actividade sobre os receptores beta.
A adrenalina por assim dizer o ligando universal, se ns administrarmos ele vai
actuar em todos os receptores adrenrgicos.
A isoprenalina aparece unicamente como um agonista beta e depois temos
alguns compostos a terbutalina, o salbutamol, a dobutamina que so os agonista beta de
referncia.
Quer dizer que com base nesta tabela se quisssemos saber qual era o tipo de
receptor que estava envolvido numa dada resposta o que teramos de fazer era pegar na
fenilefrina e ver se havia resposta se no havia resposta provavelmente tratava-se de um

154

efeito beta. Podemos agora testar a dobutamina e o salbutamol e verificar qual das
respostas era mais intensa.
Estas tabelas serem ento para escolher as ferramentas farmacolgicas mais
indicadas para experimentalmente e com o recurso a agonistas ns identificarmos qual o
receptor envolvido numa determinada resposta.
Esta tabela ajuda-nos a posicionar:

Temos a adrenalina como agonista quer alfa quer beta;

A isoprenalina como beta exclusivo
Noradrenalina como no selectivo mas com muito pouco aco sobre os
receptores beta, especialmente beta2 (presentes no musculo liso)
De notar ainda que as imidazolinas possuem uma grande selectividade para os
receptores alfa2.

Quando ns identificamos os diferentes compostos no com base na

selectividade mas nas outras caractersticas que tambm so relevantes, a sua
estabilidade metablica e a sua farmacocintica, podemos assim ter algumas
informaes engraadas que vm consolidar aquilo que j foi dito. As primeiras colunas
sobre a selectividade alfa/beta

155

De notar quanto maior o grupo substituinte no grupo amina maior estabilidade, a

biodisponibilidade tambm aumenta porque aumenta a cadeia lipofilica.
Os agonistas adrenrgicos podem-se agrupar conforme a sua afinidade alfa/beta;
A sua biodisponibilidade consoante a sua lipofilia;
Com a sua estabilidade metablica que tem haver com os seus grupos
substituintes
Com a sua capacidade de aco indirecta que tambm est relacionado com a
sua estabilidade metablica. Ter um composto que seja substrato do transportador e que
seja resistente metabolizaao pela MAO um ptimo composto para exercer uma
aco indirecta, porque como substrato da captao ele entra para dentro da clula e
por ser resistente metabolizaao pela MAO ele capaz de deslocar a noradrenalina
dos seus depsitos intracelulares.

156

 uma feniletilamina, tem selectividade para os receptores alfa, portanto um

frmaco capaz de provocar vaso constrio. resistente metabolizaao, portanto ele
pode administrado em diferentes formas farmacuticas (se for por via oral pode ser
absorvido).
Usado para causar midriase (dilatar a pupila); descongestionante nasal e esta a
sua maior utilizao (quando estamos com o nariz congestionado existe um quadro de
edema porque h liquido que extravasa para o espao intersticial e cria o edema. Isto
acontece porque a presso capilar fora a sada deste composto, se causarmos
vasoconstrio a presso de sangue que vem para os vasos capilares10 menor logo
mais fcil a agua passar para esses capilares diminuindo edema). O problema destes
descongestionantes que funcionam bem nos primeiros dias de utilizao, mas aps
uma exposio prolongada dos receptores a concentraes destes compostos ocorre
dessensibilizao e o quadro de congesto nasal mantm-se.
Pode haver em casos extremos um congestionamento crnico porque
inicialmente os receptores estavam a ser controlados por estmulos simpticos, mas
como havia factores externos esse equilbrio era perturbado e formava-se edema. Se
dessensibilizarmos

estes

receptores

perdemos

capacidade

de

controlar

fisiologicamente esta situao porque o SN simpatrico no tem onde actuar.

Por muito estranho que parea existem muitos quadros de dependncia de
descongestionantes nasais, para reverter essa situao no se deve aumentar a dose
aplicada mas sim suspender o tratamento at o quadro de dessensibilizao passar e a
noradrenalina endgena voltar a fazer efeito.

10

Se apertarmos uma mangueira a presso para trs aumenta, mas para a frente ir diminuir. Aqui passase o mesmo!

157

A fenileferina causa tambm elevao transitria da presso arterial, de realar

que transitria. Porque quando os nossos barorreceptores detectam um aumento da
presso arterial enviam essa informao para o SNC, para o sistema vasopressor e para
o sistema cardioinibidor que d origem a um abaixamento da presso. Claro que se uma
pessoa entrar em choque e tiver pouco sangue a a administrao de agonistas alfa por
via endovenosa uma pratica recomendada, para que o pouco sangue que temos v para
os rgos mais importantes

Resumindo

mais um dos compostos que podemos encontrar dentro da classe dos vasoconstritores. o frmaco que utilizado quando h estados hipotensivos graves.
usada essencialmente por via injectvel, a mitodrina um anlogo que por
rearranjos estruturais levou ao aumento da sua biodisponibilidade pode ser usada por
via oral.

158

Desta famlia o mais usado, existe em todas as formulaes para a gripe. Tem
uma aco agonista, mas exerce um efeito do tipo das anfetaminas e da tiramina (aco
indirecta)
Parte do seu efeito deve-se libertao de noradrenalina dos terminais. Tem um
perfil farmacocinetico muito bom, consegue passar a barreira hematoencefalica podendo
ter efeitos centrais e usado com descongestionante nasal.
Tambm pode ser usado em situaes em que h uma hipotenso e existe uma
outra aco, esta mais especfica, a incontinncia de stress na mulher. A incontinncia
urinria uma patologia em que o homem ou a mulher perde urina podemos ser
causado por varias razoes, sendo a efederina uns dos compostos que pode ser usado
numa destas formas de incontinncia.

159

Resumindo:

Apesar das suas propriedades recreativas estes compostos podem ser usados na
teraputica.
H compostos semelhantes s anfetaminas que esto presentes nos medicamentos,
actuando predominantemente de forma indirecta, so captados, deslocam a
noradrenalina e so resistentes MAO.
So capazes de actuar no SNC tendo propriedades alucinogeneas
Em termos de teraputica so usados em duas situaes:
-Como anorexgenos para reduzir o apetite.
-Tratamento da hiperactividade nas crianas
Pode parecer estranho como um composto que estimulante seja usado nesta situao,
neste tipo de crianas h uma reaco paradoxal ficando mais calmos e conseguindo
concentrar-se melhor.

160

Resumindo:

Ns temos receptores dopaminergicos mas a dopamina enquanto agonista dos

receptores adrenergicos pode ser usado para activar receptores beta1 e alfa
essencialmente pelos seus efeitos perifricos.
A dopamina essencialmente um mensageiro do SNC, no atravessando a
barreira hematoenceflica. A dopamina pode ser administrada por via endovenosa,
apesar de por esta via no poder ter efeitos centrais uma vez que no passa a barreira
hematoenceflica, ela poder exercer efeitos perifericos como agonista dos receptores
adrenrgicos.

161

Podendo desta forma alterar diurese; alteraes a nvel cardaco (aumento fora
contraco) e tambm em situaes mais graves de falncia cardaca.

um outro composto muito comum nas formulaes de descongestionantes

nasais e essa a sua principal funo tendo tambm uma aco anti-hipertensora. (o
problema da dessensibilizao mantm-se ver explicao atrs)

Estes receptores encontram-se por exemplo nos vasos onde medeiam a vaso
constrio e uma coisa estranha foi quando se ensaiaram agonistas alfa2 in vitro havia a
contraco dos vasos mas quando se testava no homem em vez da presso subir ela
descia.
Isto deve-se ao facto de que para que estes compostos tenham uma aco antihipertensor precisavam de ter caractersticas necessrias para passar para o SNC.

162

No sistema nervoso central temos neurnios noradrenrgicos e esses neurnios

so muito abundantes no tronco cerebral (locus cerundio?) sendo ele capaz d e filtrar a
informao que passa do tronco cerebral para nveis superiores e de tudo o que passa do
SNC para a periferia. Desta forma o que determina a presso arterial a actividade
simpatrica, se o simpatrico estiver muito activo a presso arterial aumenta caso
contrario diminui.
Neste locus cerundio tem muitos receptores alfa2 adrenergicos e o que eles vo
fazer reduzir a sada simpatrica havendo uma menor estimulao simpatrica logo a
presso arterial baixa e isto justifica a sua utilizao como anti-hipertensor.
Mas estes frmacos tiveram pouco sucesso, porque o filtro funciona em ambos
os sentidos e se cortarmos as influencias excitatrias aferentes (necessrios para nos
manter alerta) vamos apresentar sintomas como sonolncia, hipoactividade, frustrao
havendo tambm uma dificuladade das informaes aferentes chegarem aos nveis
superiores.
Sendo esta uma das razoes para o seu quase abandono, hoje em dia existem no
para o tratamento de hipertenso mas para o tratamento de sindromas de abstinncia a
opiceos e outras drogas. Os txico-dependentes quando entram em ressaca entram
num estado de alerta e hiperactividade porque se cria uma situao de dfice isto
processado nos ncleos que esto ligados ao sistema nervoso e a este locus cerundio
projectando para nveis superiores. Com os agonistas alfa 2 estamos a filtrar isso,
estamos a diminuir o grau de excitao. Sendo esta a razo do reaproveitamento dos
receptores alfa 2 como alvo teraputico.
Estes agonistas podem tambm ter um efeito analgsico, sedativo podendo ser
utilizado como potenciador da aco dos anestsicos diminuindo a dose necessria.

163

Resumindo:

164

165

Tnhamos terminado a aula anterior a falar de agonistas 2. A sua estrutura

predominantemente midazolinica e portanto em termos de estabilidade no so
metabolizados pela MAO nem pelo acil MT(????), pois a metabolizao por estas
enzimas ocorre maioritariamente sobre compostos de estrutura feniletilaminica, o que
no o caso. Vimos tambm que inicialmente estes compostos eram utilizados como
anti-hipertensores que resultavam de uma inibio da actividade simptica. Inicialmente
pensava-se que esta inibio resultava de uma activao de receptores pr sinpticos 2.
(nos terminais simpticos ps-ganglionares existem receptores 2 que inibem a
actividade do simptico). Afinal no seria assim uma vez que agonistas que no tinham
a capacidade de atravessar a barreira hematoencefalica no exerciam esta actividade
(como isto era exclusivo de frmacos que actuavam no SNC o alvo estaria localizados
provavelmente a nvel central, provavelmente locus serulius (local muito rico em
receptores 2).
Como estas estruturas regulavam tambm o grau de excitabilidade cerebral, este
era o responsvel por algumas das reaces adversas despoletadas por estes compostos
(sonolncia, diminuio das respostas excitatrias centrais), motivo pelo qual foram
inicialmente esquecidos, no entanto so agora so utilizados em situaes em que
queremos causar uma depresso cerebral (toxicodependncia, alcoolismo, porque os
locais responsveis por esta situao de dependncia relacionam-se com esta estrutura,
locus serulius. Frenando a resposta a este nvel bloqueia-se a projeco de resposta para
nveis superiores e controla-se o grau de ansiedade e de agitao destes doentes).
O conhecimento que esta via era tambm utilizada para transmisso da via
nociceptiva criou uma base para sustentar os efeitos destes frmacos como potenciais
analgsicos. Hoje, agonistas 2 so utilizados para potenciar a medicao analgsica ou
para ter algum efeito sedativo central

166

AGONISTAS SELECTIVOS

Os 1 e 2 so os mais interessantes do ponto de vista teraputico, so os que
tem mais informao disponvel.
Os 1 so todos os que encontramos no corao, causam aumento da activao
cardaca e da frequncia cardaca, efeito cronotrpico positivo e efeito ionotrpico
positivo. Existem tambm receptores 1 presentes na supra renal regulando a secreo
da renina. A activao simptica, que se traduz por um aumento da nossa capacidade
cardaca e 1 aumento da resposta cardiovascular no sentido de favorecer a circulao em
rgos crticos, pode estar em parte assegurada por uma activao dos receptores 1
(temos o corao a funcionar com mais fora, mais rapidamente, e a bombear mais
sangue e ao mesmo tempo temos a activao de uma substncia facilitadora da
actividade vasoconstritora da angiotensina. Se no existir renina ns no teremos
angiotensina II, que um potente vasocontritor. Temos o corao a trabalhar mais e os
vasos a contrair mais, no por aco directa dos agonistas 1 mas por uma aco
167

indirecta, na medida em que facilita a aco da renina, pelo que temos aqui uma aco
cardiovascular muitssimo marcada (hipertensora)
O 2 vai ter uma maior predominncia no sistema cardiovascular e vasos s que
causam o efeito oposto dos efeitos imediatos dos receptores 1. Encontram-se nas
clulas musculares lisas e causam vasodilatao (especialmente dos vasos perifricos).
A activao dos 2 pode favorecer a circulao perifrica (para situaes mais
problemticas de m circulao nas extremidades, mos e ps). Algumas das reaces
adversas dos frmacos que bloqueiam estes receptores so ps frios pois no h
circulao, podendo mesmo levar a situaes de gangrena. Fora do sistema
cardiovascular temos receptores 2 no msculo liso, os quais causam relaxamento.
Temos no msculo liso das vias areas e temos no msculo liso do msculo uterino.
Este justifica 2 das utilizaes mais comuns para estes agonistas 2: anti asmticos e
_____________ (provavelmente anti-abortivo, digo eu)
Os mastcitos, clulas libertadores de histamina (vasoconstritor; prinflamatrio), existem nas vias areas de toda a gente, mas nos asmticos parece haver
uma grande facilidade para que estes mastcitos enlouqueam e comecem a libertar
histamina como se no houvesse amanha. A libertao destas substncias
broncoconstritoras, vasoconstritoras e pr-inflamatrias regulada pelos receptores 2
que esto na membrana destas clulas. Se nos activarmos estes receptores temos uma
inibio desta libertao. So tambm usados como tocolticos (substncias que inibem
a motilidade uterina) Quando a grvida comea a desenvolver contraces em que se
suspeita que uma ameaa de aborto a administrao destas substncias diminui a
probabilidade de aborto espontneo.

Os agonistas so usados em situaes de hipotenso ( 1) e tem a desvantagem

de s poderem ser usados para causar alteraes na presso transitria. O organismo tem
capacidade para rapidamente compensar este aumento na presso por causa da activao
dos barorreceptores. De referir que ao nvel do crebro as artrias no respondem a
agonistas , pelo contrario. Normalmente a vasoconstrio que se verifica em todo o
corpo excepto nos rgos crticos obriga o sangue a passar para outras localizaes.
Para onde? Para os locais que possuem vasos em que esta vasoconstrio no acontece,
por exemplo o crebro. Uma estimulao simptica leva, ento, o sangue a ir para o
168

crebro. Vai tambm para a circulao coronria (corao no tem receptores , tem
1, ento em vez de contrair dilata)
Na reduo local do fluxo ns podemos querer causar vasoconstrio muito
pontual, por exemplo para cicatrizar ou evitar a diminuio da concentrao de frmaco
aplicado naquele local. ( EX: administrao de anestsicos locais. Estamos a aplicar
localmente o frmaco, e este vai sair dali atravs da lavagem do sangue. Se este
processo de lavagem for muito eficiente a durao do efeito do anestsico vai ser muito
curta. Se administrarmos com o anestsico uma substncia vasoconstritora, um agonista
1, este agonista vai levar a que haja menos sangue a chegar ali, logo haver menor
lavagem, logo prolonga-se a durao do efeito do frmaco. Nos casos de hipertenso ai
estamos a pensar nos agonistas 2 pela sua aco vasodilatadora. No caso dos agonistas
a sua aplicao principal na asma ( 2 em particular). Os 1 podem ser
administrados num caso de insuficincia cardaca grave (cancro do miocrdio). Como
nesta situao o corao no tem capacidade para bombear todo o sangue que lhe chega
ir-se- acumular a montante (pulmes) - edema pulmonar, doena altamente
incapacitante. Usa-se ento os 1 para aumentar o desempenho do corao (passa a
entrar mais clcio por exemplo) No se pode abusar cronicamente deste uso pois o
corao, principalmente em alguns meses do ano, entra em hipertrofia (miocrdio fica
muito desenvolvido e aumenta de volume, mas no aumenta de eficincia,
contrariamente aos atletas de alta competio que apresentam hipertrofia) em funo de
estar sempre a fazer um esforo superior as suas capacidades. Conclui-se ento que o
agonista dever ser usado em situaes de crise mas no cronicamente, pois neste caso
ir agravar, a mdio prazo, a insuficincia cardaca.

169

Antagonistas
Selectivos que bloqueiam ou
Temos tambm no selectivos
Dentro de 1 e 2 tambm h selectivos e no selectivos, reversveis (a maior parte) e
no reversveis

Antagonistas
Existem alguns antagonistas utilizados na teraputica que no seriam os
melhores antagonistas experimentalmente. So usados porque se administrarmos um
destes frmacos num doente conseguimos ter um efeito teraputico evitando que haja
uma sobreactivao pelo agonista endgeno e conseguimos evitar que haja um bloqueio
exagerado. Em termos farmacocinticos alguns so administrados por via oral outros
tem de ser por via entrica.
Nos antagonistas o efeito mais visvel o bloqueio vascular, reduzem a
resistncia vascular perifrica, assim podem causar hipotenso, anti-hipertensor.
Reduzem tambm a resistncia ao fluxo urinrio. Nos homens, o crescimento invarivel
da prstata com a idade leva a uma compresso da uretra que se traduz na dificuldade
em urinar, o que leva a que se tenha de ir constantemente wc. Os receptores 1 esto
presentes na prstata e cuja contraco vai aumentar a presso que a prstata exerce,
dificultando a mico. Nestes doentes, relaxando estas fibras musculares vamos
diminuir a presso e a resistncia ao fluxo, facilitando a mico, assim usa-se muito na
teraputica de melhoria sintomtica

Reaces adversas destes frmacos:

hipotenso autoestatica - as pessoas quando esto muito tempo de p podem

desfalacer mais rapidamente. Numa situao normal, o regresso do sangue dos

membros inferiores para a regio superior do corpo assegurada pela

170

contraco dos msculos. Na ausncia desta contraco (quando estamos

parados), entra em aco o simptico que, por meio dos receptores , causa
vasoconstrio. Ora, se estes frmacos bloqueiam os receptores , estamos a
impedir o retorno de sangue, por exemplo para o crebro, e as pessoas
desmaiam (situao tpica das pessoas na paragem do autubus que caem pr
lado sem +-). Esta situao tambm se manifesta quando mudamos rapidamente
de posio e o sangue levado rapidamente para as pernas, criando uma
hipodifuso cerebral. Quando esta hipotenso temporria detectada, o
simptico actua e causa vasoconstrio. A toma destes medicamentos impede
esta compensao, logo o doente deve estar avisado para no se levantar muito
bruscamente.
Taquicardia reflexa Quando no temos capacidade para bombear o sangue, o

simptico vai disparar mecanismos de aco para mobilizar sangue para a

circulao central. Se ele detecta que mesmo assim no suficiente, o corao
comea a trabalhar mais pois a estimulao simptica tenta corrigir atravs dos
receptores vasculares e cardacos. Se os vasculares esto de frias ele
continua a actuar nos e ns continuamos a sentir o efeito sobre o corao. H
tambm nuseas e vmitos, congesto nasal (j falamos do que acontece na
dessensibilizao dos receptores do nariz em resultado da utilizao excessiva
dos descongestionantes nasais. Aqui com os agonistas o efeito mesmo,
simplesmente no ocorre por um processo de dessensibilizao componentes
plasmticos passam para o compartimento interstecial e causar aumento da
presso)
Quanto aos agentes que podem causar isto so :
Fenoxibenzamina bloqueio irreversvel: alquila receptores , no selectivo, til para

estudar reserva de receptores. Clinicamente s se usa no tratamento de feocromocitoma

(um tumor em que h uma hiper-produo de catecolaminas, com hipertenso. Podemos

contrariar isto administrando antagonistas. Se o antagonista competitivo temos sempre

a possibilidade de deslocar o agonista do seu local de aco). Nesta caso h vantagem
de o antagonista ser no competitivo, j que so tratamentos muito prolongados

171

O professor no falou quase nada de cada um destes frmacos individualmente, mas

parece-me o tipo de coisa que ele iria perguntar,
Prazosina Frmaco de referncia 1

; Anti-hipertensor

HBP : Hipertrofia Benigna da Prstata

172

Reparar que as terminaes ajudam a identificar os 1. (-sina = selectivo 1) ~2

No vou explicar porque que 1 antagonista no selectivo de um frmaco capaz de
bloquear os receptores 2 causa uma taquicardia mais intensa que um frmaco que
bloqueia apenas os 1 (lembrou-se de dizer isto sem +-).
Este frmaco (fentolamina) foi usado muito tempo como anti hipertensor, tinha
alguns problemas como a sua falta de selectividade (5HT e muscarinicos) e tambm H2
(receptores da histamina) e M1 (muscarinicos da acetilcolina).
H2 modulam respostas inflamatrias e era usada por via injectvel e dai k se tenha
tentado arranjar frmacos mais selectivos melhoram a biodisponiblidade.
Alfuzosina tem um efeito adverso hipoesttico ligeiramente inferior aos

restantes. Isto porque se observou que os receptores 1 existentes na prstata eram

ligeiramente diferentes dos que existiam no sistema cardiovascular (eram do subtipo
1a. Procurou-se ento arranjar frmacos que fossem mais selectivos para este subtipo
com o objectivo de termos mais eficcia sobre tecido liso da prstata e com menos
capacidade para bloquear os receptores presentes no msculo liso vascular.
Tamsulosina o melhor que existe em termos desta selectividade para o subtipo

1a. Pode no entanto causar ejaculao retrgrada, em que durante o orgasmo no h

expulso de esperma, j que o musculo da uretra est demasiado relaxado. A menos que

173

a relao sexual tenha fins reprodutivos, esta condio no despoleta qualquer

problema.
O uso clnico de antagonistas 2 muito pontual e resume-se ao que est escrito no
acetato..

Em termos teraputicos no h grande interesse em termos antagonistas

selectivos para os receptores 2. Sob o ponto de vista experimental sim, na medida em
que so ferramentas importantes para caracterizar uma resposta mediada por receptores
1 ou 2. Teraputicamente a grande utilizao em frmacos que tenham alguma
capacidade de bloquear receptores 1.Como que eles so organizados? So
organizados quanto selectividade, temos antagonistas selectivos e no selectivos,
temos alguns compostos que alm de bloquear os receptores 1 so tambm capazes de
bloquear os receptores .
Em termos teraputicos so usados tambm pela sua actividade intrnseca. Pode
parecer estranho dizer que se utiliza a actividade intrnseca do antagonista como uma
caracterstica para definir o perfil de um determinado frmaco. Em termos teraputicos
isto tem muita importncia porque vamos imaginar que administramos 1 frmaco que
seja anti hipertensor, um antagonista como anti hipertensor. Ele se for um antagonista
no selectivo, apenas um antagonista puro, ele vai causar uma depresso da actividade
cardaca, diminuio da libertao de renina , ou seja, efeitos hipotensores. Se tiver uma
aco 2 antagonista vai tambm bloquear os efeitos vasodilatadores, vai fazer com
que as pessoas sintam com mais frequncia os problemas resultantes de uma inibio
vascular perifrica. Se o composto tiver alguma actividade de agonista sobre os
receptores 2 ele vai para doses mais baixas ser capaz de actuar nestes vasos causando
alguma vasodilatao. Sabemos que alguns destes frmacos que tem actividade agonista
tm menos probabilidade de causar alteraes metablicas. Da lista que vimos dos
efeitos mediados pelos receptores sabemos que para alem destes efeitos que falamos, a
activao tambm modifica a actividade endcrina e metablica. Quando damos
ordem ao corao para trabalhar mais, temos de tambm de fornecer energia, temos de
arranjar forma de o fgado libertar mais facilmente glucose, armazenar menos glucose,
estamos a causar uma diabetes transitria. Todas estas alteraes metablicas podem,
quando administramos um antagonista , ser preocupantes. Em termos farmacocinticos
existem vrios frmacos com diferentes actuaes. Alguns tem a capacidade de passar a
174

barreira hematoencefalica e causar efeitos centrais, outros no tem capacidade de

transpor este barreira. Inicialmente esta era uma caracterstica qual se dava imenso
destaque, usava-se os antagonistas no tratamento da hipertenso arterial. No se
percebia como este efeito era causado e pensava-se que era devido a uma aco central.
Depois chegou-se concluso que grande parte do efeito seria devido a interferncias
sobre a libertao da renina. Na altura em que se pensava que os efeitos eram centrais,
houve uma grande preocupao em escolher frmacos que atravessassem bem a barreira
hematoencefalica. Hoje j no to relevante e o problema coloca-se ao contrrio:
algumas das reaces adversas causadas pelos antagonistas so sobre o sono
(pesadelos). Isto mais frequente nos frmacos que atravessam a barreira
hematoenceflica.

Temos frmacos que diferem na sua capacidade de metabolizao heptica o que

permite que quando o doente tem insuficincia heptica se poupem estes frmacos.
Esmolol um frmaco que utilizado quase s em farmcia hospitalar em cirurgia, tem
um tempo de semi-vida to curto que basta fechar a torneira para que o efeito passe.
Efeito farmacodinamico destes antagonistas : causam bloqueio dos receptores que

o que se espera de um antagonista . Devido sua inexpecificidade ns temos tambm a

possibilidade de eles interferirem noutros receptores , terem aco agonista parcial,
inibirem canais de sdioSe nos bloquearmos os canais de sdio temos uma aco
anestsica local. Se administramos o frmaco por via sistmica, provavelmente no
acontecer grande coisa na medida em que as doses em que ele causa aco anestsica
local so doses muito superiores s que ele necessita para bloquear os receptores .
Esses frmacos so tambm usados no tratamento do glaucoma. Algumas formas de
glaucoma so devidas a uma hipertenso ocular. O glaucoma resulta de uma destruio
do nervo ptico porque a presso do humor aquoso est alta, h uma hipertenso ocular
que comprime o nervo e comeamos a destruir alguma fibras e ficamos cegos em
algumas partes do olho. Os antagonistas so muito eficazes no tratamento da
hipertenso ocular, na profilaxia desta doena. Neste caso importante escolher
frmacos que no so anestsicos. Interfere tambm com os canais de potssio e isto
muito importante pois eles podem alterar o ritmo cardaco. Pode ser um problema ou
desejvel, doentes com alteraes a nvel cardaco podem beneficiar na perturbao
175

desse mesmo ritmo (casos de arritmias). Portanto embora sejam frmacos utilizados
principalmente pela sua capacidade antagonista (efeito anti-hipertensor), possuem
toda uma panplia de outros efeitos que nos obrigam a olhar para a lista interminvel de
efeitos e escolher aqueles que so mais indicados.
Bloqueio dos receptores : H uma diminuio do dbito cardaco, bloqueio dos

receptores das clulas justaglomerulares com inibio da libertao de renina e

provvel que haja tambm uma contribuio com algum efeito central (ateno que
mesmo os que no conseguem atravessar a barreira hematoencefalica demonstram
capacidade anti-hipertensor, quanto mais no seja perifrico, j que acaba sempre por
interferir com a libertao da renina)
Outros efeitos : Agonistas 2 causam diminuio do tons do msculo liso das vias
areas e inibio da libertao dos mensageiros broncoconstritores e pr inflamatrios.
Se administrarmos antagonistas podemos ter o oposto: condies para aumentar o
tonus (bronconstritores) e para ter uma libertao mais fcil de mensageiros pr
inflamatrios (podemos agravar 1 estado de asma).
Os antagonistas 2 no podem ser considerados medicamentos de 1 escolha no
tratamento de asmticos, s mesmo quando tem que ser. Outro efeito o efeito sobre a
presso intraocular. Os agonistas estimulam a produo de humores oculares (presso
aumenta). Bloqueando estes receptores temos menor produo de humor, logo a presso
diminui. Estes frmacos foram muito importantes pois ate aqui os frmacos existentes
tinham um tempo de semi vida muito curto e era necessrio proceder aplicao, por
exemplo de gotas, chegando a 6 vezes por dia., Os efeitos metablicos que eles causam
podem justificar algumas das reaces adversas: inibio da liplise (inibio da
capacidade de mobilizar energia), inibio da resposta hipoglicemia (nos diabticos h
sinais que permitem ver que se est a aproximar de uma condio de hipoglicemia
taquicardia. Se o diabtico est a tomar estes frmacos que lhe esto a bloquear os
receptores cardacos no se apercebe dos sintomas). Estas perturbaes sobre o
metabolismo vai ter como consequncia uma alterao do perfil das lipoproteinas
(protenas que se combinam com as gorduras e asseguram o transporte das gorduras
para os diferentes compartimentos e que so determinantes para aumentar a
probabilidade de depsito das gorduras nos tecidos, pode tambm levar ao depsito de
gorduras por exemplo a nvel dos tecidos e levar a processos de aterosclerose).
176

Podem apresentar algum agonismo parcial que parece ser vantajoso, no exemplo que j
vimos, de no perturbar tanto a circulao perifrica, especialmente os frmacos que
tem uma actividade agonista 2.
O efeito anestsico local fundamental para no usar no olho aqueles frmacos que tem
maior probabilidade de causar este efeito.

Antagonistas :
Frmaco de referncia propranolol

-Olol = no selectivo, bloqueia quer os 1 quer os 2

NOTA : Labetalol no termina em olol, mas sim alol, porque tem algumas
caractersticas diferentes. Todos os outros terminam em olol

Selectivos para 1

Pode parecer confuso como que, dentro de uma lista, distinguimos os

selectivos dos no selectivos. Isto facilitado de olharmos para a letra que utilizada
para designar estes frmacos.
Tudo o que comea de N para a frente so no selectivos. Os que comeam
de N para trs, so selectivos para os 1 O carteolol um caso parte

Especial : Celiprolol antagonista 1, tem aco agonista 2. um frmaco mais

indicado para tratar 1 asmticos.
Labetalol 2 centros de quiralidade, 4 ismeros. Um composto antagonista e outro
um antagonista . esta a particularidade deste frmaco.

177

Esmolol - o tal que metabolizado muito rapidamente. Usa-se, para alem de tudo o
que diz no acetato, na angina de peito. Tambm se usa popularmente como ansioltico.
Se eu estiver numa situao stressante, tomar este composto acalma e diminui a
incidncia dos efeitos do simptico

GRAFICO NORMAL E COM ANTAGONISTA B

NOTA: Antagonistas fazem parte do grupo de substancias banidas pelo comit
olmpico internacional

178

O prximo sistema que se segue a este adrenrgico que aqui terminamos, um sistema
que determina o comportamento dos neurotransmissores. o colinrgico. A nvel
perifrico est envolvido na comunicao dos neurnios pr e ps ganglionares, quer do
simptico quer do parassimptico. Vamos encontra-lo em algumas fibras do
simptico

179

SISTEMA COLINRGICO
Fibras colinrgicas no SNA

Neurnios pr-ganglionares do simptico

Neurnios pr-ganglionares do parassimptico

Neurnios ps-ganglionares do parassimptico

Alguns neurnios ps-ganglionares simptico

- Utiliza acetilcolina como neurotransmissor

- um sistema mais vasto que o adrenrgico.
A acetilcolina

- Participa nas transmisses parassimpticas ps-ganglionares, ganglionares na

parte motora, algumas transmisses simpticas e SNC

Alta hidrofilia

Fraca biodisponibilidade per os

Metabolizada pelas colinesterases

Vias de administrao:
IV blus: efeito de 15 a 30 seg.
IM: efeitos locais
Subcutnea: efeitos locais

180

Sistemas colinrgicos no SNC

181

182

183

Principais locais de
interveno farmacolgica
Inibidores das AChE

Agonistas e antagonistas

H alguns locais que no envolvem receptores.

Trs situaes:
H possibilidade de interferncia sobre a captao de colina. A acetilcolina

destruda na fenda sinptica pelas colinesterases.

Interveno farmacolgica sobre a captao vesicular de acetilcolina. Esta

sintetizada no axoplasma a partir da colina que captada e de acetilCoA produzida pelo

metabolismo celular.
Possibilidade de interveno farmacolgica sobre a libertao. Existe uma

toxina, toxina botulnica, que se liga com alguma selectividade s protenas associadas
exocitose. A membrana vesicular, para alm da dupla camada lipdica muito rica em
protenas que asseguram o transporte para o interior da vescula e criam condies para
que o neurotransmissor se mantenha l dentro contra um gradiente de concentraes que
seria favorvel sua sada. H um conjunto de protenas que fazem parte desta vescula
que interagem com outras protenas presentes no citoplasma e na membrana celular e
que asseguram o deslocamento da vescula para a sua ancoragem membrana e
abertura do poro, associada libertao.

184

Essa toxina, embora tenha condies para actuar em todos os neurnios, tem
maior capacidade para entrar nos colinrgicos. Isto explica-se pelo facto da entrada da
toxina se dar por um processo de endocitose, o pptido encosta-se face externa da
membrana e estimula a formao de uma vescula interna. Esta incorporao
favorecida pela associao da toxina a protenas tpicas dos neurnios colinrgicos e que
se pensa ser os neurnios pr sinpticos.
Outros locais de
interveno farmacolgica

Hemicolinios

Vesamicol

Toxina botulnica

Frmacos representativos da aco nestes locais

- hemicolnios inibem a captao de colina

- Vesamicol inibe captao de acetilcolina
- toxina botulnica inibe exocitose em neurnios colinrgicos

Receptores colinrgicos

- O sistema colinrgico composto pelos sistemas:

185

 Nicotnico a acetilcolina actua em receptores ionotrpicos do tipo

nicotnico, identificados como tal a partir da observao de que os efeitos da

acetilcolina nesses locais eram mediados pelo nicotnico, um alcalide.
Receptores nicotnicos:

NN

Neurnios ps-ganglionares (corpo celular)

Terminais colinrgicos

Placa motora

NM

186

O conhecimento dos receptores deu-se pelo estudo de uma doena, a

miastenia gravis. Esta doena traduz-se na perda da fora muscular. Haveria
produo endgena de anticorpos que atacavam os receptores nicotnicos da placa
motora e no dos neurnios. Isto levou a concluir que os receptores no seriam
apenas nicotnicos. Ento designaram-se os receptores como NN (nicotnicos
neuronais) e NM (nicotnicos motores). Actualmente conhecem-se diversos tipos
de receptores nicotnicos, uns activos, outros no. Tal como outros receptores
ionotrpicos, os nicotnicos so um conjunto de subunidades que se agrupam para
formar um poro que activado quando a acetilcolina se liga. A designao
depende das subunidades que se ligam.
Muscarnico o alcalide utilizado para o revelar foi a muscarina. A

selectividade era to grande que fcil encontrar substncias que activem

receptores muscarnicos sem activarem os nicotnicos e vice-versa.
187

Receptores muscarnicos:

M1

SNC, neurnios ps-ganglionres simpticos, alguns locais pr-sinapticos

A pirenzepina um antagonista muito til para identificar receptores do

tipo M1.
Dentro dos frmacos que diferenciam receptores M, h um grupo de
toxinas, algumas delas extradas de serpentes que tm capacidade de inibir
preferencialmente um subtipo de receptores muscarnicos. A toxina MT7(?)
bloqueia selectivamente M1. Estes so encontrados a nvel ganglionar, SNC,
receptores presentes nas clulas ganglionares onde a acetilcolina actua para
estimulao do neurnio ps ganglionar e a nvel do estmago onde estimulam a
secreo de HCl. A pirenzepina o frmaco mais conhecido devido a este efeito.
Se no estmago h um efeito muscarnico que estimula a produo de HCl, a
lcera pptica seria causada por uma hiperproduo de cido11, a industria
farmacutica tentou encontrar frmacos que diminussem essa aco. A
pirenzepina foi o primeiro desses frmacos. Actualmente conhecem-se outras
formas mais eficazes de diminuir a produo de HCl.

M2

Miocrdio, msculo liso, alguns locais pr-sinpticos

A triptamina selectiva a M2. So encontrados no msculo cardaco,

responsveis pelo efeito cronotrpico negativo que a acetilcolina pode causar, no
msculo liso onde podem causar contraco e tambm esto envolvidos na
inibio da libertao de acetilcolina.

M3

Glndulas excrinas, vasos (msculo liso e endotlio)

Os receptores M3 esto envolvidos na estimulao parassimptica,

estimulao das secrees.
11

Actualmente sabe-se que o problema da lcera no o cido mas sim a existncia de uma infeco
crnica que altera o epitlio que o torna mais sensvel ao cido.

188

M4

M4 esto presentes a nvel do SNC, so receptores neuronais, inibem a

libertao de acetilcolina.
M5
M5 esto presentes nas glndulas salivares, estimulam a produo de saliva

Muscarnicos
M1 2.1:ACH:1:M1
M2 2.1:ACH:2:M2
M3 2.1:ACH:3:M3
M4 2.1:ACH:4:M4
M5 2.1:ACH:5:M5

mais comum serem encontradas substncias muscarnicas com aco

noutros receptores, pE da noradrenalina, do que haver cruzamento entre os
diferentes receptores colinrgicos. Esta separao faz com que as designaes dos
receptores tenha a letra M nos muscarnicos e N de nicotnico, e no dependa da
acetilcolina.
A interferncia farmacolgica sobre o sistema colinrgico d-se geralmente
sobre os receptores muscarnicos.
Apesar de ser um receptor para a acetilcolina, no se usa o mesmo critrio
para identificar o receptor que se usa para os nicotnicos. Como foi visto, h 5
subtipos e tem havido dificuldade em encontrar substncias que funcionem como
agonistas ou antagonistas para os identificar.

A farmacologia capaz de distinguir receptores muscarnicos de nicotnicos,

mas tem maior dificuldade em diferenciar muscarnicos entre si.
189

Agonistas muscarnicos

- Activam os diferentes subtipos de receptores muscarnicos.

- No so muito selectivos
- H compostos que so anlogos da colina e h outros que no so semelhantes
acetilcolina, so alcalides, por exemplo a muscarina12.
A acetilcolina o mediador endgeno:
- Tem como precursores o acetato e a colina, um sal de amnio quaternrio, logo
um frmaco com grande hidrofilia.
- No tem grande volume de distribuio.
- Tempo de semi-vida muito curto porque as colinesterases atacam facilmente e
hidrolizam originando acetato e colina na fenda sinptica muito rapidamente.
- Activa tanto receptores muscarnicos como nicotnicos.
Fazendo pequenas alteraes estruturais e o facto de se colocar CH3 na posio
assinalada, confere a este composto selectividade para os receptores muscarnicos.

Numa primeira fase a evoluo dos agonistas muscarnicos, no sentido de se ter

para uso laboratorial compostos selectivos para receptores muscarnicos, baseou-se
nestas pequenas alteraes e tambm na procura de compostos mais estveis que no
fossem destrudos to rapidamente pelas colinesterases. O objectivo de ter compostos
mais selectivos para os receptores muscarnicos conseguiu-se com alteraes. A

12

No caso dos receptores nicotnicos, a nicotina.

190

estabilidade conseguiu-se com anlogos da acetilcolina mas em vez de acetato tem-se

carbamato. Este deu origem a uma famlia de compostos onde se encontra o carbacol.
Carbacol

um agonista colinrgico estvel s colinesterases com estabilidade e tempo de

semi-vida muito superior acetilcolina, e capaz de activar tanto receptores
muscarnicos como nicotnicos. Adicionar um metilo confere estabilidade para os
receptores muscarnicos.
Como exemplos de frmacos agonistas muscarnicos tem-se a acetilcolina e a
metacolina, derivados do acetato. Tem-se tambm o carbacol e o betanecol como

anlogos mais estveis.

Em termos teraputicos usa-se a acetilcolina, inicialmente sob a forma intravenosa, pE em situaes de arritmias em que o corao bombeia mais devagar. Pode ser
usado por via sub-cutnea, mas so frmacos com grande dificuldade em difundir e
instabilidade elevada pela sua fcil metabolizao pelas colinesterases. A metacolina
mais resistente e selectiva a muscarnicos e como mais resistente tem maior
possibilidade de passar para a circulao e ter efeitos externos. O carbacol pouco

191

selectivo porque o que se faz substituir acetato por carbamato mas tem muita
estabilidade uma vez que no metabolizado pelas colinesterases.
Nos alcalides:
Nicotina e muscarina.
So diferentes estruturalmente. A muscarina continua no azoto quaternrio,

polar, no atravessa barreiras, tem efeitos essencialmente perifricos. A nicotina

atravessa bem barreiras e por isso tem efeitos centrais.
A pilocarpina tambm agonista muscarnico que tem muito melhores condies
de permeabilidade, lipoflica, o azoto no quaternrio. usada em teraputica
ocular.
Nicotina e lobelina so compostos mais selectivos para receptores
nicotnicos.
Alcalides, maior estabilidade, metabolizao pelas enzimas microssomais
hepticas, no so metabolizados pelas colinesterases.

192

Ento
A metacolina:

Mais resistente s colinesterases do que a Ach

Maior selectividade para os receptores muscarnicos que a Ach

Maior possibilidade para desencadear efeitos sistmicos

O carbacol

Resistente s colinesterases

Semi-vida superior Ach

Pouco selectivo
O betanecol

Resistente s colinesterases

Semi-vida superior Ach

Anlogo do carbacol com maior selectividade para os receptores muscarnicos

Os alcalides

Resistentes s colinesterases

Absoro prejudicada pela presena em alguns de um sal de amnio quaternrio

Tercirios bem absorvidos mesmo por via tpica

Clearance acelerada pela acidificao da urina

193

Frmacos usados como agonistas colinrgicos:

Uma das principais utilizaes destes frmacos em teraputica ocular.

194

Efeitos farmacodinmicos dos agonistas muscarnicos

No epitlio h receptores que medeiam uma estimulao da produo de humor

aquoso. Este lquido produzido na cmara anterior, drena para a cmara posterior e
drenado pelo sistema trabeculado. Se h falhas na drenagem h aumento da presso
intra-ocular e compresso que pode lesar os nervos pticos. Ao bloquear esses
receptores com antagonistas inibe-se a produo de humor aquoso, logo h menos
lquido, menos presso.
Os receptores muscarnicos tambm esto envolvidos neste circuito, no na
produo de humor aquoso mas, pE no ajuste da passagem do fluido. H receptores
muscarnicos no esfncter e no msculo circular da ris. Quando h contraco deste
msculo h contraco da pupila. Isto acontece quando h exposio a muita luz,
estimulao parassimptica. Como resultado de estimulao muscarnica, tem-se miose.

195

Os msculos iliares tm receptores muscarnicos e permitem focagem. A

estimulao parassimptica permite focagem de coisas ao perto. Quando h um
problema parassimptico que impede a aco destes msculos h perda da capacidade
de focar ao perto. A viso ao longe no comprometida.
Ento os principais efeitos so:
- sobre o msculo radial circular que tem a ver com dilatao da pupila para entrar
mais ou menos luz - miose
- sobre o msculo iliar - focagem

Quando se tm os efeitos contrrios:

- Midrase
- Perda de viso ao perto
- Aumento das secrees lacrimais
Quando h hiperactividade colinrgica:
Glndulas salivares

Aumento da secreo de saliva

Aumento da fluidez

Mico favorecida

196

O msculo detrusor o que envolve a bexiga. Se h aumento do tnus h maior

presso intravesical e se o esfncter relaxa a urina sai mais facilmente.
Sobre o corao

Hiperactividade colinrgica pode resultar em paragem cardaca. Choque violento

no nervo vago pode levar a paragem cardaca.

Efeitos vasculares dos agonistas muscarnicos

H receptores muscarnicos nos vasos mas no h enervao colinrgica.

Administrao de agonistas muscarnicos tem efeito vasodilatador. No se conhece o
mensageiro endgeno que causa esse efeito.
O efeito de relaxamento da musculatura lisa dos vasos feito indirectamente.
Numa experincia as fibras musculares foram isoladas de um vaso e foi adicionada
acetilcolina. O vaso contraiu. O efeito oposto ao que se espera obter. Chegou-se

197

concluso que essa diferena de resultados se devia forma como o experimentador

trabalhava. O operador tocava no vaso e os msculos circulares ao serem estimulados
aumentavam ou diminuam a resistncia.
A forma correcta de efectuar essa experincia seria:
Cortar um anel, colocar dois ganchos e registar as contraces nesse msculo
circular.
Ou
Colocar uma tesoura no lmen e fazer uma espiral e as fibras que eram circulares
ficavam o mais alinhadas possvel para registo das contraces.
A forma como cortava na experincia fazia com que em vez de relaxar, o msculo
contrasse. Havia destruio do endotlio e se se passasse um cotonete no endotlio, o
msculo deixava de relaxar acetilcolina e passava a contrair. Haveria alguma coisa
que era libertada em resultado da aco da acetilcolina no endotlio. Essa substncia era
libertada rapidamente e actuava nas clulas dos vasos e causava relaxamento. Essa
substncia EDRF, factor relaxante derivado do endotlio. Foi aqui que se descobriu o
papel do monxido de azoto como mensageiro.
Ento
A acetilcolina provocava uma curva de relaxamento dependente da concentrao,
se o endotlio estivesse intacto. Se fosse destrudo mecanicamente com o cotonete, no
haveria relaxamento e eventualmente havia contraco.

Efeitos no sistema respiratrio:

Acetilcolina causa broncoconstrio

Aumento das secrees traqueobrnquicas, consequente dificultao da

respirao.
Os antagonistas dos receptores muscarnicos podero ter interesse na asma. O

primeiro tratamento para a asma consistia em fumar folhas de Atropa Belladona por
contrariar o efeito broncoconstritor e estimulante das secrees.

198

Efeitos no sistema digestivo:

Estimulao da motilidade e das secrees (HCl, saliva), diminuio do tnus

que facilita o movimento. Maior facilidade na passagem do contedo intestinal, maior
ataque metablico aos alimentos. Estimulante da digesto.
SNC (efeitos predominantemente nicotnicos)

Estimulao central
Tremor
Emese
Estimulao do centro respiratrio
possvel que haja atraso na perda de memria associada a algumas doenas

como Alzheimer.
O efeito dos agonistas muscarnicos essencialmente perifrico.

199

H outros compostos de aco indirecta, tal como no sistema adrenrgico, mas

mais simples:

200

Colinomimticos de aco indirecta

Os colinomimticos de aco indirecta esto no neurnio, no tm

transportadores, no dependem do deslocamento, apenas inibem as colinesterases.
Assim, prolongam a permanncia da acetilcolina na fenda sinptica. No tm
capacidade de activar os receptores, induzem efeitos resultantes da activao do
receptor mas no directamente. Assim, no se podem distinguir colinomimticos de
aco indirecta com selectividade nicotnica ou muscarnica, isto porque em ambos os
terminais, a destruio da acetilcolina ocorre pela mesma enzima.
Os colinomimticos de aco indirecta causam efeitos colinrgicos sem
diferenciar efeitos nicotnicos e muscarnicos.

201

A fenda sinptica encontra-se bem fornecida de sistemas de metabolizao. O que

acontece a libertao de uma grande quantidade de acetilcolina garantindo que alguma
chegar aos receptores. A transmisso assim muito rpida. As molculas que no so
metabolizadas dirigem-se para os receptores. Se a enzima foi inibida gera-se
acumulao de acetilcolina e h sub-estimulao dos receptores muscarnicos.
Como actuam as colinesterases?

Actuam num local aninico ou catinico. A acetilcolina liga-se a esse local e

quebra em acetato. A colina sai e o acetato ainda ligado colinesterase libertado por
202

uma hidrlise. No h libertao de gua mas utilizada para retirar o acetato. A

enzima fica livre.

Que compostos inibem as colinesterases?

Por exemplo Neostigmina, fisostigmina. Substncias que tm semelhanas

estruturais com a acetilcolina.

203

204

 Os steres do cido carbmico so aparentados com o carbacol. Alm de

serem resistentes, conseguem inibir as colinesterases

Nos derivados dos steres do cido fosfrico, os organofosforados so os mais

potentes e mais activos.

Os lcoois tm aco menos intensa.

Podem ser reversveis ou irreversveis:

Os irreversveis fazem com que seja impossvel a recuperao da enzima. Os

reversveis podem rapidamente ser retirados do meio o que permite que a enzima
readquira capacidade metablica.
Os sufixos ajudam a identificar os mecanismos de aco:
ium, gmina reversveis
fato, atio irreversveis.

205

Como actuam estes compostos?

Ligam-se ao local aninico e catinico e h um corte na ligao. Este corte

sempre mais difcil que a acetilcolina. Uma molcula de colinesterase quando se
combina com o inibidor leva mais tempo a libertar esse resduo e a readquirir
capacidade metablica.
Esses compostos, como a neostigmina, so reversveis, a enzima pode voltar a
metabolizar. Os compostos irreversveis ligam-se ao local activo e a enzima no tem
capacidade de libertar o resduo. Se o grupo se mantiver ligado ao local activo, comea
a estabelecer ligaes entre os grupos do resduo com outros grupos da molcula de
enzima, envelhece e fica irrecupervel. Numa fase inicial se forem adicionados
frmacos que ajudem a clula a expulsar esse resduo ainda se consegue promove-se a
regenerao da enzima.

206

Se no h capacidade de metabolizar a acetilcolina h sobrestimulao dos

terminais colinrgicos, o que leva a determinados efeitos.

H diferenas entre os agonistas muscarnicos e os colinomimticos de aco

indirecta. No territrio vascular estes compostos no tm efeito porque no potenciam a
acetilcolina libertada. Nos vasos h muito mais densidade de terminais colinrgicos.
Existem receptores mas no h conhecimento da origem da acetilcolina que os activa,
no sendo possvel prevenir a sua metabolizao.

207

H tambm aumento da actividade simptica e parassimptica. A transmisso

entre os neurnios pr e ps ganglionares assegurada pela acetilcolina, logo, h
estimulao simptica. Administrados por via oral ou sistmica, estes frmacos causam
uma gama de efeitos tanto a nvel simptico como parassimptico.

208

Mico aumentada.

Tomando inadvertidamente esses compostos, podem-se ter efeitos txicos. Como

se podem contrariar esses efeitos? Administrando substncias que bloqueiam os
receptores colinrgicos. Se o problema excesso de acetilcolina, bloqueando os
receptores colinrgicos, os efeitos so equilibrados. A morte comum, principalmente
se a toma for acidental. Os compostos presentes so inibidores das colinesterases. So
muito solveis, atravessam facilmente a membrana, algumas das intoxicaes no
resultam da ingesto destes compostos mas da exposio do operador e absoro devido
lipofilia.

209

Teraputicamente so usados especialmente os reversveis.

Os organofosfatos so usados em glaucoma, mas em aplicao local, a durao da

aco dura 100 horas, aco muito prolongada. Os outros compostos reversveis tm

210

tempo de aco mais curtos porque o organismo consegue ir libertando os resduos, ao

contrrios dos organofosfatos. Estes so mais importantes do ponto de vista
toxicolgico, no caso de intoxicaes acidentais.

Esta imagem de um atentado no metro de Tquio em que se fez explodir um

reservatrio que tinha organofosfatos. Num local com pouca luminosidade e com um
elevado nmero de pessoas, os locais onde se notava maior aco de frmaco foram os
locais expostos ao ar:

211

 Olhos: efeitos imediatos, lgrimas, dificuldade em ver ao longe, incapacidade

de dilatao da pupila que impede de ver no escuro, dificuldade de orientao, perda da

capacidade de focagem.
Houve estimulao da transmisso colinrgica.
Para tratar os efeitos: lavagem, tentativas de regenerar a enzima. urgente a
entrada no hospital com uma amostra da substncia que provocou a intoxicao. Se
forem administradas substncias pouco tempo aps a intoxicao h alguma capacidade
de regenerao. Ao fim de algumas horas, h estabilizao, mas h tambm libertao
macia de aminocidos excitatrios no SNC e consequente morte.
Frmaco referncia dos antagonistas muscarnicos: atropina da Atropa

Belladona13. Provoca dilatao da pupila o que causa dificuldade em ver ao perto

porque os msculos esto relaxados. Em vez de miose causa midrase, em vez de
favorecer a focagem dificulta.

Os antagonistas muscarnicos so usados para observao do globo ocular e em

cirurgia ocular.

13

Curiosidade: Belladona porque dilatava a pupila e supostamente tornaria as senhoras mais belas.

212

Estes compostos provocam dilatao da pupila mas o msculo relaxa e h mais

dificuldade do lquido aquoso drenar, logo h aumento da presso intraocular.
H muitos frmacos que so usados para outro fim e que tm como reaces
adversas a capacidade de bloquear os receptores muscarnicos. Se um doente tem
hipertenso intraocular e se lhe foi receitado um medicamento para a depresso, no se
lhe devem receitar medicamentos anti-colinrgicos porque pode agravar esse quadro de
hipertenso ocular.

A nvel das secrees j foram apresentadas as vantagens do uso de antagonistas

muscarnicos como anti asmticos. Se a acetilcolina aumenta o tnus, um bloqueador
dos receptores da acetilcolina diminui o tnus. Os msculos relaxam e mais fcil a
ventilao. No so medicamentos de grande eficcia na asma porque essencialmente
uma doena inflamatria. A primeira abordagem das folhas da Atropa Belladona, hoje

213

no utilizada pela sua baixa eficcia. O seu uso apenas seria eficaz em casos em que a
broncoconstrio fosse provocada por hiperactividade colinrgica.

Muitos xaropes para a tosse tm na sua composio compostos anti colinrgicos

para inibir as secrees. Se estes compostos forem absorvidos podem causar efeitos
sistmicos sobre o globo ocular, sobre a bexiga. Ento os medicamentos anti
colinrgicos devem ser usados com precauo em doentes com hipertenso ocular e
hipertrofia benigna da prstata. Antagonistas colinrgicos inibem as secrees como de
suor.
A capacidade de refrigerao prejudicada.
Pode ocorrer uma hiperpirexia, aumento da
temperatura

corporal

causada

pelo

tratamento.

214

Os antagonistas colinrgicos devem diminuir a motilidade intestinal, logo, devem

ter efeito anti-diarreico. Devem reduzir o tnus da vescula e da bexiga. Tem efeitos
centrais. Efeitos anti-emticos, principalmente quando h induo pelo alimento. Os
comprimidos que se tomam em viagens contm anti-colinrgicos como princpio activo.
So usados tambm como anti Parkinsonianos14. A actividade dopaminrgica est em
equilbrio com a colinrgica. Se h hipofuno dopaminrgica os sistemas podem entrar
em equilbrio pela aferio da actividade colinrgica. Assim, uma das teraputicas
possveis para Parkinson com colinrgicos.
possvel serem usados com fins teraputicos em casos de alucinaes, mas um
efeito principalmente txico.
Nem todos os antagonistas colinrgicos influenciam de igual forma a saliva.
Sendo os receptores muscarnicos uma famlia, o facto de haver mais ou menos secura
da boca, tem a ver com a selectividade do antagonista aos receptores que modulam as
secrees salivares.
14

Relembrar que Parkinson resulta de uma baixa da actividade dopaminrgica.

215

216

217

Os compostos tercirios atravessam mais facilmente as barreiras, tm mais efeitos

centrais. Os quaternrios tm amnio de carga positiva que dificulta a passagem de
barreiras.
Quaternrios e tercirios diferenciam-se pela selectividade.

218

A atropina tem boa distribuio.

219

A pirenzepina15 um frmaco selectivo para os receptores M1, actua

principalmente a nvel do estmago diminuindo a secreo de HCl. Assim como a
atropina, tem boa distribuio.
Os receptores M2 do corao e M3 da bexiga no so influenciados. Receptores do
SNC tambm no so influenciados porque a pirenzepina no tem capacidade de
atravessar a barreira hemato-enceflica.

15

Conhecer bem pirenzepina e atropina!!!

220

O brometo de ipratropium usado como anti asmtico. No atravessa facilmente

barreiras, no tem efeitos centrais. Tem aco local como broncodilatador. Dos
antiasmticos este o principal anti-colinrgico.

221

A butil-escopolamina corresponde a Buscopan e usada como anti-espasmdico,

trata dores viscerais. A dor visceral de contraco. Essa contraco surge pela
libertao de substncias contractoras do msculo liso, a principal a acetilcolina. Se os
receptores forem bloqueados a dor passa.
Teoricamente devia ser usada por via parentrica mas usada via entrica.

222

Terminamos na ltima aula dois sistemas de comunicao quase exclusivamente

neuronal, tirando o caso de libertao de catecolaminas das supra-renais que tem um
comportamento tipo hormonal. A supra-renal lana para a corrente sangunea a
noradrenalina mas principalmente a adrenalina que permite numa situao de descarga
simpatrica o sistema adrenrgico actue quer por dentro do tecido (nos neurnios
adrenrgicos) quer por via da circulao, tendo assim um ataque consertado em duas
frentes
So duas substncias que esto envolvidas na comunicao neuronal tem os seus
lugares tpicos de interveno farmacolgica que ns acabamos de apresentar.
O modelo seguinte um modelo de interveno em sistemas de comunicao, no
qual essas substncias actuam como as substancias que acabamos de abordar, mas tm
caractersticas diferentes. As semelhanas a nvel dos percursores e a nvel do
armazenamento, tal como a noradrenalina a histamina e a
5-hidroxitriptamina ou serotonina (designaes equivalentes, devido forma como
foram descobertas).
A designao de serotonina deve-se ao facto de ter sido encontrada no soro uma
substncia que aumentava o tonos vascular da a designao de serotonina. No incio
havia ainda uma terceira designao que foi abandonada que era a Enteramina porque se
descobriu que algumas clulas do intestino (sistema entrico) tinham uma amina que
tambm era capaz de provocar uma contraco do msculo liso do intestino. Durante
muito tempo houve a coexistncia destes dois nomes, mais tarde veio-se a descobrir que
a serotonina e a enteroamina eram a mesma substncia, a 5-hidroxitriptamina, sendo que
a designao de enteroamina caiu ento em desuso porm havia uma grande tradio na
utilizao da designao serotonina da ela ter premanecido estas duas designaes para
mesma substancia.
Quanto serotonina ou 5hidroxitriptamina ns no nos vamos preocupar muito
com a explicao porque se a colocarmos lado a lado com a noradrenalina h imensas
semelhanas, os receptores so diferentes mas facilmente podem ser identificados pela
sigla 5HT e quanto sua sntese, derivada de uma a.a. o triptofano. Temos a MAO
como enzima metabolizadora, havendo, assim, uma partilha de alguns mecanismos de
inactivao, tambm falamos na noradrenalina dos mecanismos de captao neuronal da
223

famlia dos transportadores que asseguravam a captao da noradrenalina da fenda para

o axoplasma e na altura foi referido que se tratava de uma famlia de transportadores em
que uns tinham mais afinidade para a noradrenalina outros para a dopamina e outros
ainda para a serotonia mas, o mecanismo de transporte o mesmo.

A relevncia fisiolgica e farmacolgica deste sistema:

Ocorre fundamentalmente a nvel do sistema nervoso central embora haja
alguns efeitos perifricos e estes resultam da sua aco sobre o msculo liso mas
tambm pelo facto de no ser armazenada unicamente nos neurnios nas tambm em
outras clulas. A nvel do SNC j foi referida a importncia da inibio dos
transportadores da 5HT no tratamento da depresso e h circuitos neuronais que
utilizam a 5HT que esto envolvidos na percepo, na agressividade. S para ilustrar a
importncia da 5HT basta referir que a LSD, uma substncia que causa alucinaes, flo porque intervm no circuito 5HT, se ns induzirmos a libertao de 5HT (como a
tiramina faz com a noradrenalina) induziremos alucinaes e por isto podemos ver a
aco deste composto no SNC.
Voltaremos a falar da 5HT da sua aco dos seus efeitos quando falarmos na
neurofarmacologia, portanto o prof. Vai colocar alguma informao sobre a 5HT na
pgina e teremos de integrar com os modelos j falamos. (Conselho: Ler livro nas
paginas referentes a esta matria)

224

A histamina tal como a 5HT participa na comunicao neuronal portanto um

neurotransmissor e tambm um mediador local, um autacide (uma substancia
libertada por clulas no neuronais e que participa numa comunicao no neuronal)
que envolve clulas presentes por exemplo no intestino, podendo mesmo ser libertadas
pelas plaquetas (elementos figurados, no clulas) funcionando como reservatrios.
Relativamente histamina, ela foi em termos histricos que foi acompanhada a
par da noradrenalina e da acetilcolina, existindo estudos desdo incio do sc. 20 (?). A
histamina e a 5HT foram isoladas da cravagem do centeio. Foi uma matria-prima
riqussima porque todos tinham conhecimento dos efeitos extraordinrios que a ingesto
desta substncia causava, portanto quando os farmacologistas comearam a ter modelos
para testar estas substncias, as primeiras a ser testadas foram as toxinas e aquelas em
que havia uma demonstrao de que causavam efeitos sobre o organismo. Foi-se ento
tentar perceber o que que causava aquilo ou seja quais eram os mecanismos
responsveis pelos efeitos.
Na cravagem foram desenvolvidas tcnicas de isolamento dos diferentes
constituintes da cravagem, a 5HT e substancias que se mostraram capazes de
antagonizar tal como a histamina foram algum dos produtos que foram isolados da
cravagem.

225

Quem teve um grande papel neste estudo foi o mesmo senhor que acaba por ter
um papel de destaque na identificao da comunicao qumica.

Ele acaba por ganhar

o prmio Nobel em parte
devido aos estudos que
envolviam
noradrenalina

no

s
e

a
a

acetilcomina mas tambm a

histamina.

226

Ns conseguimos perceber o efeito fisiolgico da aco da noradrenalina e da

acetilcolina pelas respostas mediadas pelo simpatrico e parasimpatrico.
A histamina, por seu lado, tem como papel despertar o crebro, iniciar a digesto
gstrica, ou organizar os processos de inflamao quando h uma picada de mosquito ou
estamos em contacto com um agente exgeno capaz de desencadear uma resposta
inflamatria. Este papel da histamina aparece-nos a nvel do sistema nervoso central
nomeadamente na regulao dos ciclos de sono e de viglia, a nvel perifrico temos a
regulao da secreo gstrica e a nvel da resposta inflamatria onde a histamina um
dos mensageiros que vai ser responsvel pela complexa resposta inflamatria, sendo ela
a responsvel pela vaso dilatao (favorecendo a chegada ao local das clulas
inflamatrias), rubrefaco, edema, aumento da permeabilidade capilar.

227

A histamina sintetizada por processos muito simples a partir de um

aminocido (Histidina) que sofre uma descarboxilao, produzindo-se imediatamente a
histamina. Ela depois inactivada pela histaminase ou pode sofrer metabolizao por
um processo onde entra tambm a MAO.

228

Histamina mobilizada
em caso de inflamao

A histamina um componente activo de algumas secrees e alguns

venenos de insectos de forma a facilitar o ataque s presas, uma vez que a histamina
causa vaso dilatao aumentando assim o grau de absoro da toxina.

Pois medeiam o processo inflamatrio quando ocorre a entrada de

agentes exgenos no meio interno

Estes grnulos
tm vrios
componentes
entre os quais a
histamina e
como resposta a
diferentes
estmulos
podemos ver os
mastocitos e os basfilos a desgranular perder os grnulos libertando para o meio
extracelular os seus componentes entre os quais a histamina. por isso que alguns
compostos se chamam inibidores da desgranulao dos mastcitos, sendo usados em
indivduos que tm uma predisposio para ter ataques de natureza alrgica (asmticos
pe.
229

Nos grnulos aparece associada a outras

Substncias formando complexos, sendo
Que esta afinidade pode ser facilmente
Deslocada por um processo de competicao.

Quer dizer que se administrarmos substancias que desloquem a

histamina podemos induzir uma resposta do tipo alrgica sem haver uma resposta
imunitria. Algumas substncias que so bloqueadoras dos receptores nicotnicos
causam como reaco adversa uma vaso dilatao, porque se liberta uma substncia que
vaso dilatadora no sendo assim a prpria substncia a provocar essa reaco e essa
substncia libertada a histamina.

Pode ocorrer mediante trs mecanismos:

Clcio dependente
Resposta imunitria que por meio de
uma cascata leva libertao de clcio

Aqui a sua libertao no clcio dependente, o que h uma

entrada de frmaco para dentro do mastcito que origina o deslocamento da histamina.
No um processo desencadeado por receptores de menbrana.

230

Intervm na:

Uma das reaces adversas dos anti-histaminicos a sonolncia,

uma vez que ns estamos a nvel do sistema nervoso central a inibir a aco da
histamina.

231

Elas esto envolvidas no controlo das defesas das vias areas, quando existe
algum estimulo que leva activao dos mastcitos estes vo desgranular e libertar a
histamina que por sua vez leva a uma estimulao das vias sensitivas a qual vai dar
origem ao espirro de forma a tentar eliminara os corpos estranhos. Esta reaco pode
tambm ser do tipo tosse, da alguns xaropes para a tosse terem anti histamincos.

232

A descoberta do efeito da histamina sobre estimulao da produo do cido

clordrico revolucionou o tratamento da lcera pptica, porque foi a partir deste
conhecimento e do tipo de receptores que estavam envolvidos neste efeito da histamina
foi possvel dar um grande salto em termos da teraputica farmacolgica da ulcera
pptica.

233

So receptores de membrana, havendo 4 tipos de receptores (os principais)

Os receptores H3 e H4 so de aparecimento mais recente e em termos

farmacolgicos os que tem mais relevncia so os H1 e H2.

234

Os receptores H1 so receptores metalotrpicos acoplados Gp

levando a um aumento do clcio intracelular que resulta numa contraco.

235

Receptores H2 estao acoplados Gs aumentam os nveis de AMPc

levando ao aumento da ionotropia, estimulao das secrees

236

237

238

Resumindo:
H1

envolvidos no estado de alerta a nvel do SNC

Medeia respostas alrgicas

H2

envolvido no efeito cardaco e na regulao das

H3

regulao da actividade neuronal

H4

envolvido na resposta imunitria

secrees

Como que podemos intervir farmacologicamente

-Inibidores da desgranulaao dos mastcitos
-Uso de agonistas da histamina no relevante (utilizados a nvel
experimental para caracterizar a resposta)
- Antagonistas do efeito da histamina
Temos ento dois tipos de antagonistas:
Os que bloqueiam os receptores H 1 e que estaram envolvidos nas
respostas alrgicas
E os que bloqueiam os receptores H2 e nesta classe temos os que
interferem com a secreo de Hcl.

Nota:
Os inibidores da desgranulao e todos esses frmacos falaremos na
imunofarmacologia.

239

Os anti-histaminicos so o resultado do casamento mais feliz entre os

farmacologistas e os qumicos. Foi com base do conhecimento da molcula da
histamina e das exigncias estruturais para a sua activao e depois para o seu bloqueio
se comeou a desenvolver aquela qumica estrutural de forma a saber quais as alteraes
estruturais mais eficazes para activar os receptores.

O grande percursor desta linha de investigao foi Daniele Bovet que foi capaz
de sintetizar um conjunto de compostos, que ainda hoje so usados, dos quais se chegou
concluso que geravam efeitos, alguns dos quais no eram mediados unicamente por
receptores da histamina envolvendo outros como os receptores da dopamina abrindo
assim as portas ao desenvolvimento de famlias de frmacos que so antagonistas dos
receptores da dopamina que mais tarde foram utilizados no tratamento de psicoses.

240

241

242

Temos vrias famlias de anti histamnicos, algumas delas so substancias

activas de medicamentos que contactamos todos os dias.
A utilizao de anti histamnicos em pomadas para tratar picadas no
consensual, em vrios livros aparece que se deve administrar anti histamnicos sobre a
forma de comprimidos uma vez que se houve uma picada h a entrada de substancias
exgenas, sendo que ao colocarmos a pomada nesse local, o que estamos a fazer
colocar mais substancias estranhas ao organismos naquele local podendo o organismo
comear a actuar sobre elas. Mas isto apenas teoricamente por na prtica toda a gente
usa pomadas para as picadas.
Estes compostos so antagonistas dos receptores H1 sendo utilizados como anti
alrgicos, alguns deles so ainda utilizados estimulantes do apetite (admitindo que a
histamina tem uma aco regulador do apetite)
So quase todos bloqueadores competitivos dos receptores H1 havendo uma
grande selectividade para os receptores H1.

243

Temos uma grande quantidade de antagonistas da histamina, mas mesmo assim

no conseguimos diminuir a secreo de HCl porque existe uma grande diferena
estrutural a nvel dos receptores H1 e H2 a ponto de haver uma maior promiscuidade
entre os antagonistas dos receptores de H1 com os receptores de outros compostos
(5HT, NOR e MUSC) do que termos compostos com capacidade de bloquear tambm
H2, Ou seja, a sua afinidade maior para receptores de outras famlias do que para os
da mesma famlia.

Antagonistas de 1 e 2 Gerao
Houve a uma determinada altura que se repensou a estratgia dos antagonistas
da histamina, no tanto para se obter uma maior selectividade para os receptores H1 vs
H2 pois isso j estava garantido mas principalmente em termos receptores da histamina
com menores efeitos sobre SNC, que no causa-se sobre os circuitos neuronais, os
estados de alerta, causando menos sonolncia e lentido de raciocnio.
Os primeiros distribuam-se facilmente passando a barreira hematoencefalica,
logo pela lgica seria criar compostos que no passassem essa barreira, no entanto em
alguns indivduos estes compostos que no eram capazes de atravessar a barreira
hematoencefalica provocavam na mesma sonolncia nos indivduos. Se a passagem dos
compostos dependesse apenas da lipofilia dos compostos seria difcil de acreditar que
estes indivduos possussem uma barreira hematoencefalica quimicamente to diferente
de todos os outros e o que se verificou nestes indivduos que possuam uma

244

deficincia ao nvel da glicoproteina P, logo estas substancias tinham uma grande

afinidade para serem expulsas pela glicoprotena P e nos indivduos que tinham a
mutao os compostos eram absorvidos para as clulas mas estas no tinham a
capacidade dos expulsar.
Os frmacos de 2 gerao tem menor probabilidade de causar efeitos
centrais mas no por terem menores condies para atravessar a barreira
hematoencefalica mas sim porque sim por serem melhores substratos para os
mecanismos que as clulas tem para expulsar os compostos das clulas como a
glicoproteina P. isto importante saber porque se estivermos a tomar um anti
histamnico com um inibidor da glicoproteina P posso um efeito no SNC mais
acentuado.

245

A segunda gerao ainda muito numerosa, temos muitos frmacos os quais tem um
menor efeito sobre o SNC

Outros efeitos:
Algumas formulaes contra o engouo possuem anti histamnicos

246

Mais uma vez se v que a perda de selectividade vai afectar as outras famlias de
receptores!

247

248

Estas arritmias so mais preocupantes nos anti histamnicos de 2 gerao

eles prolongam o efeito do potencial de aco e isto pode fazer com que um potencial de
aco demore levando ao aparecimento de arritmias ou uma descordenaao total a qual
pode levar a uma paragem cardaca.
A principal preocupao sobre os anti histamnicos de 2 gerao no
sobre os seus efeitos adversos dobre o SNC mas sim sobre o corao.

249

250

251

252

Os mais relevantes farmacologicamente so os antagonistas de H2,

principalmente devido aos seus efeitos sobre o estmago.
A activao dos receptores H2, da parede do estmago, levam a um aumento
da AMPc que tem uma aco facilitadora dos estmulos pr secretores dos outros
mensageiros. A histamina amplicafica os sinais que levam a produo de HCl. A
acetilcolina estimula a produo de HCl mas se ns tivermos acetilcolina com os
receptores H2 activados ento o seu efeito
muito maior.
Se bloquearmos os receptores H2 a acetilcolina quase no tem capacidade para
activar a secreo de HCl. Foi este efeito amplificador que veio tornar esta
abordagem farmacologica muito mais relevante do que se ela fosse apenas uma das
formas de controlar a produo do HCl.

253

Cimetidina veio revolcionar o tratamento das lceras a partir deste surgem os

restantes. Este frmacos so usados para diminuir a secreo de HCl pelo estmago.
So compostos que quase no tem efeito sobre os receptores H1 as principais
reaces adversas so muito pouco relevantes e praticamente no existem, podendo
apresentar algum problema de interaco medicamentosa

254

Os antagonistas de H3 tem como frmaco de referncia a Burimamida e hoje

em dia no so frmacos com grande importncia farmacolgica.

255

Receptores Nicotnicos e Juno NeuroMuscular

Senhor Alemo, com nome que soa a AutoCale fez 1 experincia que permitiu
comprovar a existncia de neurotransmissores. Colocou-se 2 coraes em srie, isto ,
um dos coraes estava ligado a 1 nervo frnico e a um estimulador e colocou-se o 2
corao num segundo banho. Seguidamente estimulou o 1 corao (o resultado da
estimulao do nervo vago bradicardia). O que esta experincia tem de inovador que
o liquido em que estava imerso o 1 corao estava a cair para o 2 corao, o qual
tambm reduziu a sua frequncia. Esta experincia era paradigmtica na medida em que
demonstra que tinha de haver substncias qumicas libertadas aquando da estimulao
que provocassem a bradicardia. Essa substncia qumica, libertada a partir dos nervos
parassimpticos, a acetilcolina

Os receptores presentes do corao no so receptores nicotnicos, so

receptores muscarnicos.

Henry Dale fez uma experincia semelhante anterior mas ao nvel da

juno neuromuscular. Ele fez a mesma experincia do anterior e houve uma
libertao de acetilcolina e fez com que o msculo esqueltico contrasse.

Zona mais escura da juno neuromuscular a arborizao dendrtica.

Zona mais rosa, estriada o musculo esqueltico.

Espao entre o nervo e o msculo no tem sempre a mesma distancia. E

existem invaginaes (aumenta bastante a rea de contacto entre o nervo e
msculo).

Ele fez a mesma experincia do anterior e houve uma libertao de

acetilcolina e fez com que o musculo esqueltico contrasse

256

Foram necessrios 30 anos para vir outro senhor demonstrar que a libertao de
acetilcolina das terminaes nervosas motoras era capaz de induzir potenciais de aco
no msculo esqueltico. Nos potenciais que ele media havia 2 tipos: uns muito
pequeninos (mais ou menos aleatrios mas que vo tendo amplitude semelhante que
existiam em repouso, sem estimular o nervo motor [isto , actividade espontnea: h
libertao de neurotransmissor mas a fibra no contrai pois a concentrao no
suficiente para induzir um potencial de aco na fibra muscular]). Estes potenciais
chamam-se potenciais de placa miniatura.
Se a concentrao de neurotransmissor for suficiente, d-se a entrada de grandes
concentraes de sdio na clula que dispara potenciais de aco. O que este senhor
veio dizer foi que este potencial sempre um ROMBO (eu juro que no percebo esta
palavra mas foi isto que ele disse. No disse somatrio nem nada que se parea!!) dos
potenciais de placa miniatura. A concluso que ele tirou foi que a acetilcolina
libertada de forma quntica, pois est armazenada em vesculas que conseguem
armazenar uma quantidade fixa de neurotransmissor e, quando h a libertao do
contedo de uma dessas vesculas, d-se uma pequenssima despolarizao. Se se
libertarem de todas as vesculas ao mesmo tempo, o resultado final um potencial de
aco. Assim, faz sentido afirmar que o valor de um potencial de aco sempre um
mltiplo de um potencial de placa miniatura.

Depois de se dar o potencial de aco, a aceticolina vai ser metabolizada pela

acetilcolinesterases (enzimas mais rpidas que existem). O resultado da metabolizao
acetato mais colina, sendo que a colina reciclada (tem transportadores prprios de alta
afinidade para entrar novamente dentro das clulas) e depois sintetizam-se novamente
novas molculas de acetilcolina.
possvel compreender que se consiga controlar a libertao do neurotransmissor
em vrias etapas: na reciclagem da acetilcolina, na captao de acetilcolina para dentro
de um terminal, sntese da acetilcolina pela colinaacetiltransferase, no transporte do
citoplasma para as vesculas sinpticas ou na fuso das vesculas sinpticas com a
membrana, etc. Trata-se, pois, de um mecanismo altamente regulado.
A contraco muscular importante no s para andar (que fazemos quando
queremos), mas tambm para respirar (necessidade de fisiolgica, no s quando

257

queremos). O msculo responsvel pela respirao o diafragma, que um musculo

esqueltico e tem um nervo (frnico)
Cerca de 80-90% da acetilcolina libertada nunca chega a um receptor,
metabolizada pelo caminho, s algumas molculas conseguem chegar ao outro lado da
fibra muscular. Isto importante porque se assim no fosse, qualquer pequena alterao
na concentrao de acetilcolina iria influenciar a contraco dos msculos. Este
mecanismo, esta sinapse tem de ter aquilo que se chama margem de segurana grande (
libertada por excesso para que quando houver variaes essas alteraes no sejam
reflectidas na contraco muscular)
Relaxamento tambm importante porque se tal no acontecer as cirurgias
tornam-se muito difceis (basicamente quando se abre o abdmen se os msculos
estiverem contrados os intestinos so projectados para fora).
Nas crianas com paralisia cerebral tambm necessrio um certo grau de
relaxamento para poder andar.
O efeito de relaxamento consegue-se impedindo o efeito da acetilcolina sobre o
musculo.. Mas, como a margem de segurana muito elevada, ns vamos ter de usar
muita quantidade de substncia relaxadora para compensar tanta acetilcolina. O
revertimento do relaxamento tambm um processo moroso.
Comparativamente a outras espcies, a fenda sinptica do Homem menos
dispersa, altamente concentrada, concentrando assim a quantidade de acetilcolina e
tornando o processo mais econmico ( necessria menos acetilcolina do que outras
espcies com fendas mais dispersas)
A libertao de acetilcolina est dependente das concentraes de Ca2+. Se
substituirmos o clcio por magnsio vai ser libertada menos acetilcolina e a margem de
segurana diminui (a mesma concentrao de relaxador consegue, nestas condies,
produzir uma paralisia quase completa). O que acontece que temos a mesma
concentrao de antagonista mas a concentrao de agonista (acetilcolina) diminui. Isto
acontece tambm em certas patologias em que a sinapse neuro-muscular no est a
decorrer como deveria (miastenias em que o doente tem dificuldade na locomoo, em
abrir e fechar os olhos muito depressa. Estas pessoas so muito mais sensveis que as

258

restantes pessoas a estes bloqueadores [basicamente deixam de respirar quando lhes

administramos isto])
Tubocurarina No se usa actualmente mas continua a ser o frmaco de

referncia. O mecanismo de actuao faz com que a concentrao de acetilcolina

diminua, mas h outros frmacos cuja aco no diminui a concentrao deste
neurotransmissor pois actuam ao nvel do musculo.
A maior parte das toxinas so pptidos, logo podem ser ingeridas pois so
quebradas a nvel gstrico.
As substncias que conseguem ter aco reguladora ao nvel do mecanismo da
acetilcolina podem pertencer a grupos qumicos to distintos como pptidos,
antibiticos, aminoglicosdeos e outros.
Se for receitado um destes antibitico a um doente para tratar uma infeco no rim
esse doente tiver insuficincia a nvel do funcionamento da juno neuro-muscular ou
se estiver a tomar um relaxamento muscular num contexto cirrgico, vai haver
interaces.
Chegamos ento (FINALMENTE) ao motivo da aula: Compreender como
que a acetilcolina actua ao nvel da fibra muscular. A acetilcolina actua na fibra
muscular atravs de receptores de membrana. E estes receptores de membrana na fibra
muscular so diferentes dos receptores de membrana a nvel do msculo cardaco (no
cardaco so muscarnicos receptores com 7 domnios transmembranares e portanto
esto acoplados a um sistema de transduo do sinal.)
Neste caso (NO SEI QUAL), temos receptores nicotnicos ( maior afinidade
para a nicotina) cuja estrutura primria secundria e terciria j hoje conhecida. Parte
da estrutura deste canal assenta num canal inico, o qual constitudo por cinco
subunidades que esto organizadas sob a forma de poro. Cada uma destas subunidades
enrola-se sobre si prpria na membrana (sequncias de aminocidos mais hidrofbicas
ficam na membrana e sequncias mais hidroflicas ficam fora desta). Em cada uma
destas subunidades vamos ter 4 graus de enrolamento, 4 enrolamentos sobre si prprio e
portanto vamos ter 4 domnios transmembranares. Temos o grupos amina na parte
externa da membrana e o grupo carbaxlico no lado externo (e ansas do lado interior).
259

Estas ansas servem para controlo (mediante fosforilao e desfosforilao dentro da

clula o canal pode ser modificado.)
Ao receptor vo ligar-se duas molculas de acetilcolina (ligam-se cada uma a uma
subunidade A o importante ter 2 subunidades , o resto como as varivel). No
caso do receptor nicotnico muscular existem 2 , 1 1 e 1 . em termos
tridimensionais importante compreender as interaces diferenciais dos vrios
ligandos. Quando se liga acetilcolina, existem certos aminocidos que vo modificar a
sua posio alterando assim a estrutura tridimensional do canal
Este tipo de canal sobretudo canal de sdio e potssio (principalmente sdio). De
sdio porque ele tem uns resduos de aminocidos que olham para o meio, resduos
esses que tem carga positiva e em determinada conformao, se esses resduos
estiverem projectados para o interior, o sdio no entra (canal fechado). No entanto
quando o canal se torce por ligao acetilcolina, esses resduos de aminocidos
podem encolher e ento o sdio, e todos os ies com carga positiva, pode passar
(canal aberto).Falamos de sdio porque importante para a despolarizao, mas
simultaneamente tambm pode estar a sair potssio e passar Ca2+
Quando o canal abre por ligao de duas molculas de acetilcolina este no
fica aberto para sempre. Tem uma semi-vida, que o tempo em que a acetilcolina est
ligada (ligao de um ligando endgeno ao receptor maioritariamente pontes de
hidrognio e van der walls, que so ligaes muito tnues)
Existem vrios subtipos (isoformas) de receptores nicotnicos, ao nvel do SNC,
no gnglio do SNA, msculo esqueltico. Isto importante porque sabendo que os
receptores nicotnicos no so todos iguais, fcil compreender que desempenhem
funes fisiolgicas diferentes e assim podemos intervir selectivamente. A selectividade
destes receptores conferidas pela subunidade A. Temos ento vrios subtipos de
subunidade ( 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11) que esto distribudos
geograficamente de forma diferente no organismo (principalmente no sistema nervoso).

Tempo de semi-vida e potncia de um frmaco depende da espcie

Quando se induz o relaxamento muscular com um relaxante muscular

qualquer (antagonista dos receptores nicotnicos) a potncia desse antagonista vai ser
exacerbada se o doente estiver sob o efeito de um anestsico geral, dado que existe
sinergismo de actuao. Estamos a referir isto porque podem surgir situaes
260

desagradveisSe um individuo est sobre o efeito de anestsicos gerais e for usada a

mesma dose que um individuo que no est sobre esse efeito, basicamente a respirao
do que est sobre esse efeito vai parar.
Para j s estivemos a falar de relaxantes musculares antagonistas dos receptores
nicotnicos, mas existem relaxantes musculares que sero apresentados mais frente
que so despolarizantes. Succinilacetilcolina uma molcula muito semelhante
acetilcolina, s que tem um tempo de semi-vida de ligao ao receptor muito superior.
Assim quando se liga ao receptor vai, numa fase inicial, produzir um efeito muito
semelhante acetilcolina (por exemplo contraco.). No entanto, como permanece
ligado ao receptor a acetilcolina que libertada a seguir no pode actuar porque j l
est a succinilcolina, e ento numa fase inicial ela actua como agente despolarizante
mas depois actua como antagonista. A implicao disto que se tivermos demasiada
contraco muscular, estamos a induzir um aumento da temperatura corporal, aumento
da libertao de potssio extracelular (fibras so lesadas e entra potssio na circulao, o
que provoca paragem cardaca). Com estes efeitos secundrios poderamos pensar o
porque de mesmo assim usarmos este frmaco. Ele usado porque tem aco muito
rpida e muito curta (usa-se normalmente para entubar os doentes)
Relativamente recuperao, o antagonismo competitivo revertido
aumentando a concentrao de agonista, neste caso a concentrao de acetilcolina na
fenda. Isto conseguido inibindo as colinesterases (utilizando, por exemplo,
neoestigmina)
No caso especifico de termos utilizado succinilcolina, a administrao de
neoestigmina faz o doente piorar. Isto porque se nos inibimos as colinesterases, tambm
vamos inibir as colinesterases que metabolizam a succionilcolina, e portanto ela vai
permanecer mais tempo.
Assim, quando falamos de antagonistas competitivos bloqueadores dos receptores
nicotnicos (tubocurarina), o efeito pode ser revertido usando inibidores da
aceticolinesterases. Estes inibidores esto contra-indicados se o relaxamento for feito
pela succinilcolina. Dado que a succinilcolina tem um tempo de semi-vida relativamente
curto, no existe nenhum antdoto, temos de aguardar que ela seja naturalmente
eliminada. 1:3000 doentes tem alteraes ao nvel das pseudo-colinesterases plasmticas
o que faz que estes doentes sejam hipersensveis succinilcolina (ficam relaxados
durante mais tempo do que seria suposto, mas no h nada a fazer, esperar)
___________________________________________
261

Entra Hlder AKA Pinypon

O tipo de farmacologia a que estamos habituados envolve substncias de

baixo peso molecular, no peptdicas,
Hoje vamos falar das substncias de natureza peptdicas
Hormona substancia segregada para a corrente sangunea, aco lenta,
prolongada e actua distancia.
Neurotransmissor Produzido por neurnios, aco mais rpida, e no muito
distante do local onde produzido.
Entretanto surgiram algumas substancias que no se enquadravam nem na
definio de hormona nem de neurotransmissor (autacoides?????), como por exemplo a
histamina ( libertada por mastcitos mas j foi encontrada em neurnios)e a 5HT.
Existem neurnios no hipotlamo que libertam neuropeptdeos cuja aco no
exercida localmente, passam para a corrente sangunea e conseguem exercer aces
farmacolgicas e fisiolgicas distncia. Foram tambm encontrados hormonas e
neurotransmissores em organismos unicelulares e portanto o que se admite hoje uma
flexibilidade

de

conceitos

em

que

as

substancias

so

predominantemente

neurotransmisores ou so predominantemente hormonas e depois temos uma srie de

caractersticas sobrepostas das quais fazem parte muitos peptdeos que vamos falar.
No inicio da farmacologia estudava-se predominantemente compostos de origem
natural (vegetal), dos quais se veio a constatar que poucos interagiam com sistemas
peptdeos, era mais com noradrenalina, acetilcolina, etc.

262

Caractersticas dos peptdeos:

- Exercem aco em sistemas fisiolgicos diferentes;

- Tm aces consertadas entre si, potenciam ou antagonizam-se.
- So hormonas com aces muito variadas no organismo. A interaco nos
respectivos sistemas tem importantes aces teraputicas.
Papis fisiolgicos mltiplos dos peptdeos

Efeito Cardiovascular global resultante de aces sobre:

SNC (vasopressina-outro peptdeo)
Corao
Vasos sanguneos
Supra renal (Aldosterona)

Exemplo de peptdeo deste tipo: Angiotensina II

263

ANGIOTENSINA II16

Aco:

- Ao nvel do SNC.
- Ao nvel do corao e vasos sanguneos.
- Aco pressora e de reteno de gua.
Constituio:

- Octapeptdeo: constituda por 8 aa efector principal do sistema de reaces

proteolticas da cascata de reaces do sistema renina angiotensina17.

16
17

A Angiotensina II ser referida como AII.

Este sistema ser referido como SRA.

264

SRA

- Comea com clivagem de uma protena percursora por aco de uma enzima
proteoltica. Origina-se um peptdeo com alguma actividade biolgica, angiotensina I18.
- A clivagem continua por aco de uma carboxipeptidase, ECA19. Esta retira 2 aa
da extremidade carboxilica da AI. Forma-se AII.
- Actuao de aminopeptidases que pode originar peptdeos mais ou menos activos
farmacologicamente como Angiotensina III ou Angiotensina IV.
- Recentemente foi descoberto outro peptdeo com bastante actividade biolgica,
um fragmento de um aa que resulta da actividade da endopeptidase neutra NEST.

18
19

Angiotensina I ser referida como AI.

Enzima de converso da angiotensina.

265

Produo de AII: plasmtica e tecidular

O SRA endgeno.

A aco resulta da presena de AII no plasma. O angiotensinogneo da protena

percursora provm do fgado, a renina provm do rim20, a enzima de converso da
angiotensina, ECA, provm dos pulmes. Assim a AII pode ser sintetizada ao nvel do
plasma.
No entanto, h tecidos que conseguem produzir localmente AII, principalmente
clulas vasculares e cardiomicitos. Verifica-se capacidade de produo do
angiotensinogneo e de ECA. Em condies fisiolgicas normais, a renina obtida da
corrente sangunea e transferida para os tecidos.

20

Na aula o professor falou que provinha do fgado, mas eu tive as minhas dvidas

266

267

Vias alternativas

H ainda algumas vias alternativas sntese de AII no mediadas pela ECA.

Qunase
Uma das enzimas que pode mediar essa sntese a qunase. uma via alternativa
no dependente da enzima de converso que origina nos tecidos e no na corrente
sangunea AII. Isto pode ter repercusses teraputicas importantes. uma hormona
tipicamente sangunea que pode comportar-se como autacide com aces autcrinas e
parcrinas a nvel tecidular.

Sistemas fisiolgicos onde actua SRA:

Resposta aos estmulos:

- Diminuio da presso arterial que pode resultar de vasodilatao
- Diminuio do volume circulante detectado pela diminuio da perfuso renal.

268

O sistema activado por estmulos desta natureza. produzida AII que pode
manter a homeostasia cardiovascular de vrias formas:
- Aumento da absoro de Cl- e Na+ e excreo de K+ que leva reteno de gua
- Aumento da secreo de aldosterona a nvel da supra-renal.
- Vasoconstrio por activao de receptores do msculo liso vascular
- Aumento da produo de ADH21 por aco na hipfise
- Aumento da actividade simptica activao dos receptores do rim que
estimula produo de renina.
Estimulao simptica de trs formas:
- Aumento de impulsos eferentes do SNC
- Facilitada neurotransmisso a nvel ganglionar
- Efeito facilitador na juno neuro efectora.

21

Hormona anti diurtica.

269

Ao nvel da juno neuro - efectora, efeito facilitador:

A AII encontra-se no terminal neuronal, num qualquer rgo efector. Para alm do
efeito clssico sobre as artrias ou tecido cardaco e activao de receptores ps
sinpticos, a AII pode tambm aumentar a libertao de noradrenalina por activao de
heteroreceptores e no por activao dos receptores 222. Heteroreceptores ao serem

estimulados por AII no terminal simptico facilitam a libertao de noradrenalina.

Portanto, por cada impulso nervoso h aumento da libertao de noradrenalina, h
activao simptica geral e maior libertao de renina, com todos os efeitos implicados.
Efeitos da AII

So classificados como
~ Agudos rpidos a curto prazo
~ Efeitos a mdio prazo com respostas lentas
~ A longo prazo com alterao da estrutura cardiovascular
As duas primeiras fazem parte da resposta homeosttica normal, respostas rpidas,
que se exercem por aco directa, AII na corrente sangunea a produzir vasoconstrio.
H tambm aumento da actividade noradrenrgica e libertao de catecolaminas a partir
da suprarenal.

22

Estes receptores estimulam a libertao de noradrenalina.

270

As respostas mais rpidas so as que envolvem controlo hidroelectroltico para

aumentar o volume sanguneo pela absoro de sdio e cloro e excreo de potssio e
reteno de gua.
Os efeitos a longo prazo so associados a patologias. So efeitos de alterao
estrutural e tecidular que resultam normalmente em hipertrofia vascular ou tecidular.
o caso da deficincia cardaca.
Assim, a AII est envolvida na patognese de muitas doenas cardiovasculares.
- Hipertenso se o sistema funciona no sentido de provocar vasoconstrio, se
funciona em excesso, a vasoconstrio constitutiva, o que conduz hipertenso. Esta
pode levar a deficincia cardaca pelos mesmos mecanismos; aumento de AII circulante
que exerce os seus efeitos normais mas que a longo prazo leva a alteraes estruturais.
PE, dilatao cardaca ou espessamento do ventrculo esquerdo.
Foi atravs do bloqueio de SRA que se descobriu que AII estava envolvida na
patognese destas doenas.
Bloqueio dos receptores do SRA

O primeiro antagonista do sistema chamava-se angiolisina (?). Substituram-se os

2 aa iniciais por aa no naturais evitando que fosse degradada por administrao oral.
No tinha grande eficcia teraputica pelo que mais tarde surgiram os inibidores da
enzima de converso IECA. O que se fazia agora no era bloqueio dos receptores da
angiotensina mas sim sntese de AII. Bloqueava-se enzimaticamente o SRA.

271

Receptores de AII
AT I
AT II

Constitudos por sete unidades transmembranares que podem acoplar com protena G.

272

AT I

Responsvel pela grande maioria dos efeitos biolgicos conhecidos, tanto

patognicos como benficos.

Envolvido nas seguintes vias de transduo do sinal:

Associado activao de Fosfolipase A2, que resulta universalmente na

libertao de cido araquidnico e produo de prostaglandinas.

Inibio da cclase do adenilato (?) e inibio do AMPc e consequente

vasoconstrio. A vasoconstrio pode tambm ser mediada pelo aumento do

clcio tecidular e abertura de canais relacionada produo de aldosterona.
No lado direito, via associada a factores de crescimento. A AII pode

activar cnase de protenas que activam genes relacionados com o crescimento e

diferenciao celular. Esta via est associada ao crescimento e proliferao celular
de clulas cardacas que esto na origem das alteraes estruturais, hipertrofia
cardaca, placas de arteriosclerose nos vasos sanguneos, entre outros.

273

AT II

No esto envolvidos nas actividades gerais da AII. Apesar das dvidas

cientficas, pensa-se que esto envolvidos no contrabalanar dos efeitos AT I.
um sistema de compensao biolgico dos efeitos nefastos de AII.
O receptor aparece durante o desenvolvimento fetal e desaparece
naturalmente.
Pensava-se, assim, que eram importantes no desenvolvimento fetal. No
entanto, em ratos transgnicos, knock out, foram removidos AT II e o
desenvolvimento foi normal.
Aparecem em casos de patologias, em hipertenso, insuficincia cardaca ou
renal, arteriosclerose, o que refora a ideia do contrabalano dos efeitos da AII.

Vias de transduo do sinal associadas:

Vasodilatao
Activao de vias que antagonizam proliferao celular e crescimento

associados apoptose.
Estes so os receptores descritos pela IUHPAR mas h AT III e AT IV.

274

AT IV
Tambm activado pela AII mas com menos potncia que em AT I e AT II.
Ligando endgeno Angiotensina IV.
Encontrados no crebro, intervenientes em processos cognitivos e de memria.
Aces fisiolgicas opostas AII pela Angiotensina (1-7)

Bloqueio do SRA

Estudo da patognese de algumas doenas que envolvia AII.

Antagonistas AT I por via oral so anti-hipertensores inibidores IECA.

275

Onde se pode bloquear SRA?

Bloqueio produo de renina.

Bloqueio da passagem do angiotensinogneo em AI.
IECA pode bloquear passagem de AI a AII. Este bloqueio no especfico

pois bloqueia todas as aces, mesmo as positivas. Por outro lado, a AII pode ser
produzida por outras vias23, portanto, mesmo que a enzima de converso falhe, AII
formada Inibio de IECA no eficaz.
Surgem antagonistas AT 1 que actuam no final da via.

No h vantagens teraputicas no bloqueio de AT II porque eles existem para

contrariar efeitos de AT I e esses bloqueadores so usados apenas a ttulo experimental.
Existem diferenas importantes quando se contraria o SRA com antagonistas AT I
ou com inibidores da enzima de converso.
Se se bloquear com IECA h diminuio da concentrao plasmtica de AII e
portanto h quebra dos efeitos AT I e AT II. Mas como h vias alternativas mantm-se a
estimulao. Se o sistema for bloqueado com antagonistas AT I e deixa de haver
Angiotensina ligada aos receptores e h aumento da sua concentrao plasmtica.

23

Foi falada a via da qunase mas h outras.

276

Assim, podem ser activados os receptores AT II, h sobreactivao, com repercusses

teraputicas importantes.
Bradicinina

(Bradi = lento , Kinein = movimento)

Descoberta no estudo da aco de uma enzima proteoltica sobre uma protena

percursora existente no veneno da cobra da imagem. Verificou-se que havia produo
do peptdeo com aco lenta que provocava contraco do intestino de cobaia.
Mais tarde descobriu-se que a bradicinina por si s, adicionada ao intestino de
cobaia, no provocava contraco se o sangue da cobra no estivesse presente.
Descobriu-se que o veneno da cobra, para alm de bradicinina tinha um factor que a
potenciava. Este factor um inibidor da enzima de inactivao da bradicinina, havendo
potenciao da ltima. A enzima que inactiva a bradicinina a enzima de converso da
AII. Assim, desenvolveu-se o primeiro anti-hipertensor.

Factor potenciador da bradicinina inibidor da enzima de inactivao:

CininaseII

Enzima

de

Converso

da

Angiotensina

(dipeptidilcarboxipeptidase)
(1977) Sntese do Captopril(Capoten) 1Antihipertensor
Resumindo

semi-vida <1 min

Efeitos locais directos e indirectos (mediados por outras substncias autcrinase

parcrinas libertadas nos tecidos):

EDHF, NO, Prostaglandinas, Adrenalina, Noradrenalina, Histamina, PAF, Citocinas

(Interleucinas)

277

Sistema calicrana cinina

Inicia-se com a formao de uma molcula percursora, cininognio, que sofre

protelise por enzimas designadas por calicrenas. Estas pode ser plasmticas ou
tecidulares e actuam sobre duas formas de cininognio, uma de elevado peso molecular
que origina a bradicinina, outra de baixo peso molecular que origina a calicrina. Ambos
os compostos so activos.
A calicrena tem normalmente uma forma inactiva circulante produzida por
activao do factor aginen (?) que o factos XII da coagulao. Quando h contacto
com cargas negativas, colagnio ou lipopolissacardeos bacterianos h activao deste
factor que desencadeia este sistema. Assim, activado em caso de infeco ou leso.
Os produtos do sistema calicrena cinina podem ser inactivados pela cininase I
ou pela cininase II. A cininase I tem a particularidade se ser uma enzima de inactivao
que produz DABK que um agonista potente de receptores que sero abordados.
Existe tambm a NEP, a mesma que produz a angiotensina (1-7).
A bradicinina tem um tempo de semi-vida plasmtico curto e quando se
administra directamente na corrente sangunea os efeitos so lentos e curtos, portanto,
os efeitos deste peptdeo so exercidos principalmente a nvel local. Para isso tem ao
dispor vrios mediadores. Os mais importantes so o NO, as prostaglandinas e o factor
hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF). A natureza qumica deste factor ainda

278

no conhecida, sabe-se que provoca uma hiperpolarizao do endotlio. H ainda

outros, adrenalina, noradrenalina, histamina.
A actuao d-se sobre dois tipos de receptores: B1 e B2
B1
Activado pelo peptdeo libertado pela aco da cininase I
No expresso em situaes normais, ocorre essencialmente quando h

dessensibilizao de B2.
A parece como AT II em tecidos embrionrios mas tem importncia no

desenvolvimento fetal
Aparece em situaes de inflamao em resposta aos mediadores de inflamao
Ento

- Agonista selectivo -DABK (CininaseI)

- Induzido pela dessensibilizao do receptor B2, tecidos embrionrios,
inflamao, factores de crescimento, citocinas
2mensageiro AMPc
Antagonistas: Leu-DABK, des-ArgHOE 140

B2
Responsvel pela maioria dos efeitos fisiolgicos da bradicinina.
Expresso em vrios tecidos
Insensvel ao DABK

279

Ento

A bradicinina tem dois mediadores obrigatrios:

- NO por activao da Fosfolpase C, aumento do clcio celular e activao da
via do clcio/calmodulina.
- Prostaglandinas pela via da Fosfolipase A2
Efeitos da bradicinina

B1 e B2 no tm efeitos contrrios, produzem vasodilatao em vrios tecidos de

vrias formas:

280

- aumento da perfuso tecidular

- edema inflamatrio
- angioedema,
- libertao de catecolaminas
- aumento da sensibilidade insulina
- aumento do aproveitamento da glucose aumentando o transporte de glucose para
dentro das clulas
- levam ao aparecimento de tosse por sensibilizao das vias respiratrias
- hiperalgesia
- efeito espasmognico, contraco de vrios msculos lisos

B1-implicado na hiperalgesiana inflamao crnica

B2-espasmognico-msculo liso intestinal, uterino, e brnquico.

Funes E Farmacologia Das Cininas

Peptdeos com interesse em vrios contextos fisiopatolgicos:

Dor
Reaces Inflamatrias
Doenas Inflamatrias Crnicas
Homeostasia Cardiovascular
Reproduo
Homeostasia cardiovascular o efeito mais importante e tambm mais benfico.
Ao contrrio da AII, em que a teraputica visa bloquear a produo de AII e os
seus efeitos, na teraputica do sistema Bradicinina/Calicrena, interessa potenciar
quando se fala em homeostasia cardaca, podendo ser importante bloquear efeitos ao
nvel da dor e inflamao.

281

Hiperalgesia hipersensibilidade dor

Os terminais nociceptivos est alterado. Estmulo com liminar de dor normal

aumentado. A bradicinina est envolvida pela activao de B1 e B2 em sensibilizao
de neurnios primrios, ou indirectamente pela produo de neuropeptdeos (PG, SP,
CGRP). Estes peptdeos so capazes de sensibilizar os neurnios.
Anti-inflamatrios no esterides tm importante actividade teraputica no s
porque inibem a produo de prostaglandinas mas tambm porque conseguem evitar a
libertao desses neuropeptdeos.
Intervm tambm na inflamao, tanto no incio como na progresso crnica.
importante a presena ou ausncia de receptores B1 e quantidade ou dessensibilizao
de B2.
A bradicinina intervm na inflamao no s directamente mas tambm libertando
histamina e prostaglandinas que por sua vez potenciam o efeito inflamatrio da
bradicinina.

282

FASES DA INFLAMAO

283

Fase humoral
Fase sangunea
Fase celular aparecimento das clulas envolvidas no processo inflamatrio
Fase neuronal h inflamao neurognica provocada pela prpria inflamao nos
tecidos e pela dor.
As cnases intervm em todas estas cadeias inflamatrias.
A resposta humoral comea pela circulao no sangue de cininognio de alto peso
molecular que atravs da calicrena palsmtica d origem a bradicinina. Esta produz
vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, havendo exsudao plasmtica, o
plasma sai dos vasos sanguneos e passa para os tecidos. Nesta passagem arrasta
consigo todos os percursores e enzimas necessrias produo de cininas. Entretanto,
h activao dos receptores B2 nas clulas inflamatrias. Assim, no espao
extravascular encontram-se os percursores, cianinognio de alto peso molecular e de
baixo peso molecular, calicrena tecidular que entretanto foi produzida pelas clulas da
resposta inflamatria.
Deste modo, h produo de __________ e de agonista B1, DABK.
Na superfcie no luminal h cininase I capaz de produzir DABK.
H activao de receptores B2 para uma resposta inflamatria normal para a
estimulao de receptores B1 que esto presentes nos terminais ______ que origina
neuropeptdeos, que potencia a dor e origina migrao maior de clulas da resposta
inflamatria. Tem-se um processo cclico em que a inflamao cada vez mais
aumentada.
H dessensibilizao de B2, logo, aumento da expresso de B1. Os B1 so
indutveis e uma forma de induzir a sua expresso pela dessensibilizao de B2.
Tem-se uma inflamao aguda com traumatismo que passa para estado crnico.
o que acontece em situaes como artrite, asma, gota, reabsoro ssea, osteoporose.
Ento

H aumento da expresso de B1, cininase I, hiperalgesia.

284

Homeostasia cardiovascular

Papel importante da bradicinina no endotlio. Em vasos sem endotlio a

bradicinina provoca vasoconstrio, mas se o endotlio estiver presente ocorre
285

vasodilatao. Isto porque no endotlio que so produzidos os mediadores da resposta

da bradicinina, o NO, o EDAE e a protaglandina I2.

H outros efeitos a nvel cardiovascular. Efeitos anti-trombticos que tem como
mediadores as mesmas substncias.
Este sistema tem um papel importante na hipertenso. A expresso de calicrena
diminuda em indivduos hipertensos, h diminuio da actividade do sistema
bradicinina/cinina e se forem injectados antagonistas B2 em indivduos normais ela no
produz qualquer efeito. Isto demonstra que os efeitos hemodinmicos sobre a circulao
sangunea e o sistema cardiovascular, normalmente esto relacionados com
determinadas patologias. Se for administrada exogenamente bradicinina h uma
vasodilatao muito transitria. Aquilo que ocorre com a bradicinina endgena um
efeito hemodinmico regional.

O sangue canalizado para rgo vitais. Em situaes patolgicas

o sangue canalizado especificamente para os vasos colinrios (?)
do tecido muscular cardaco e do tecido renal. Em todos os outros
a bradicinina comparativamente com a AII tem poucos efeitos.

286

Ento

No existe um efeito hemodinmico geral, existe um efeito hemodinmico

regional. O sangue passa a ser canalizado para rgos vitais em detrimento de outras
regies.

Nestes quadradinhos pretos temos ratos knock-out que no tm receptores B1 e

nos quadrados brancos temos ratos normais.
Numa situao normal a pressao sangunea esta, se administrarmos ao rato
normal um antagonista B1 no temos grande variao da presso arterial. No entanto se
administrarmos antagonista B1 a ratos knock-out temos uma grande subida da
presso arterial. Isto quer dizer que em algumas patologias cardiovasculares, B1 assume
as funes hemodinmicas dos receptores B2.
Chega-se ento ao ponto em que os sistemas da Angiotensina e da Bradicinina se
tocam que nos efeitos benficos e indicaes teraputicas sobre o sistema da
Angiotensina.
Tem-se:
Efeito vasodilatador da bradicinina e efeito vasoconstritor da AII

287

 Quando se trata de hipertenso bloqueia-se a enzima de converso que impede

no s a transformao de AI em AII, havendo inibio vasoconstritora, mas tambm

impede a inactivao da bradicinina. H aumento dos nveis plasmticos de bradicinina
e portanto tem-se efeito vasodilatador da bradicinina e diminuio do efeito
vasoconstritor da AII.
H evidncias cientficas razoveis de que grande parte dos efeitos benficos

da utilizao dos IECA na hipertenso e na insuficincia cardaca se deve ao facto de

potenciar o efeito da bradicinina a nvel da proteco renal, vascular e cardaca.
H um seno, que so os efeitos colaterais. A bradicinina pode provocar

angioedema e tosse24. Estes efeitos levam substituio de IECAs por um antagonista

dos receptores da AII que no evitam a degradao da bradicinina e no havendo a sua
acumulao no ocorrem esses efeitos.

24

Efeitos sentidos por quem toma IECAs.

288

Resumindo
A BK no participa na homeostasia cardiovascular em situaes normais

mecanismo

contra-regulatrio

em

patologias

cardiovasculares,

no

participa

activamente na homeostasia cardiovascular normal, ocorre quando h patologia e a

nvel regional
Efeitos cardioprotectores, vasoprotectores, renoprotectores - aco local da BK

nas circulaes regionais

Exitem frmacos a serem j utilizados:
Inibidores da calicrena utilizados em cirurgias para evitar hemorragias.

Inibio no especfica.
- Aprotinina (inibidor das proteases, no especfico) usado em
cirurgias para preveno de hemorragias
IECAs e inibidores da endopeptidase neutra, impedem a degradao da

bradicinina e portanto tm efeitos benficos a nvel cardiovascular, so potenciados, so

estudo de alguns antagonistas dos receptores da bradicinina, portanto podero ter
utilidade na inflamao, podendo-se distinguir antagonistas B1 de antagonistas B2. B1
tero papel mais importante na inflamao crnica.
- Hipertenso e patologias cardiovasculares
Antagonistas dos receptores da bradicinina perspectivas no tratamento das

reaces inflamatrias agudas e doenas inflamatrias crnicas (ex. artrite reumatide,

asma, rinite)
H ainda outras substncias com carcter experimental que no so usados na
teraputica.
-antagonistas resistentes degradao enzimtica por via oral
-HOE 140 peptdeo
-FR 173657- no peptdeo
O que tem de se fazer quando se tenta interagir com o sistema Bradicinina/
comparar efeitos cardiovasculares benficos que resultam da potenciao da bradicinina
contra os efeitos inflamatrios e laterais.
289

Introduo
Nesta aula temos como objectivo apresentar um conjunto de formas de
comunicao diferentes, os quais tem alvos diferentes de aco.
Estamos a chegar ao final da matria da cadeira de Farmacologia I (uiiiii)
falamos de sistemas de comunicao neuronal, da comunicao mistos e a utilizao de
mensageiros que participam como autacoides, neurotransmissores e mediadores locais.
Na aula anterior falamos da participao dos pptidos na comunicao, sendo
que o pptido produzido como um bloco (tipo salsicha) o qual cortado nas alturas
indicadas pelas tesouras mais indicadas.
Dentro dos neurnios h a produo de pptido para a comunicao _
neuropeptidos_ sendo estes neuropeptidos activados de forma semelhante:
Produzidos no interior do neurnio
Processados (cortados)
Quando chegam ao terminal (local onde se d a comunicao) j vo
estar embrulhados, dentro das vesculas e no tamanho indicado para exercer a sua
funo.
Neurotransmissores da Dor
Alguns exemplos de neuropeptidos [imagem]
Substncia T um pptido importante na comunicao neuronal no SNC,
participa na comunicao entre o neurnio de primeira e de segunda ordem do sistema
sensitivo.
Temos outros que so muito interessantes como as encefalinas, as endorfinas ?
(podemos ver a sequencia de a.a. na imagem) so pptidos de grande importncia
porque so muito teis porque so modeladores da actividade sensitiva e central. So
substncias endgenas que substancias como a morfina pretendem mimetizar.
A morfina conhecida, como derivados do pio, desde sculos sendo que
durante muito tempo foram os compostos com aco farmacolgica indiscutvel, mas da
qual se desconhecia a forma de actuao.
Por volta dos anos oitenta comeou-se a perceber quais eram a substancias
endgenas que exerciam esses efeitos e chegou-se concluso que aquilo que
estvamos a fazer com a morfina era copiar os efeitos destes compostos, encefalinas e
endorfinas.

290

IMAGEM
Este um dos locais onde as endorfinas actuam.
Temos o sistema nervoso sensitivo, os neurnios de primeira ordem que fazem
sinapse com neurnios de segunda ordem, transportando assim informao sensitiva.
Esta comunicao modelada pela libertao de uma substncia, uma encefalina que
um pptido (neuropeptido).
O que esta encefalina faz inibir a comunicao de informao entre o neurnio
de primeira ordem e de segunda ordem. Inibindo a passagem de informao sensitiva
deixamos de sentir dor.
Os opioides endgenos so os pptidos que tem uma aco anloga aos opiceos
(Opiceos so uma coisa mais vasta que inclui tambm substncias exgenas).
Os opioides podem actuar aqui a nvel perifrico, tendo tambm aco a nvel do
SNC, estando envolvido nos locais que apreciam a dor, para que toda a informao
sensitiva que chega ao sistema nervo central no desencadeie uma reaco to intensa.
Esto tambm envolvidos no mecanismo de recompensa e prazer.
Estamos a ver aqui pptidos que intervm na transmisso de informao, na
apreciao dessa informao, na forma como nos comportamos (motivamos) para
determinadas coisas, o prazer que sentimos ao faze-las.
Esse prazer varia de pessoa para pessoa, tudo isto anda volta de circuitos que
tambm participam opioides endgenos. Aquelas pessoas que se levantam s 5 da
manha para correr e depois tomam banho em gua fria e tm prazer e este prazer devese libertao destes pptidos opioides.
Os opioides so os pptidos que foram farmacologicamente e terapeuticamente
mais estudados. Todos eles (os opioides) so sintetizados apartir de 3 grandes
molculas, as quais so segmentadas e do origem a todos os opioides.
[IMAGEM)]
Essse percursores so a propiomelanoportina ?, preproencefalina,
preprodinocortina? (uma grande protena que depois processada)
Mas nem todos os neurnios, que produzem um desses percursores vo produzir
estes pptidos todos. Os pptidos produzidos so ser determinados pelas enzimas
expressas nesse neurnio. A clula vai produzir as enzimas capazes de cortar essas
protenas em locais especficos e dessa especificidade de aco enzimtica que vo
resultar os mensageiros.

291

Aqui temos a forma como estes compostos actuam, as dinorfinas substncia que
participam na comunicao, inibem a libertao fazendo com que a comunicao
nervosa no passe.
Actuam em receptores de membrana acoplados a protena G havendo pelo
menos trs tipos de receptores:
[IMAGEM]

Receptor miu, delta e kapa, designam-se assim e no por opiceos porque

surgiram na altura em que a tendncia para designar os receptores era baseado no
recurso ao alfabeto grego. Podendo-se criar alguma confuso entre estes e os receptores
adrenrgicos que so alfa e beta, por isso hoje a tendncia de referir esses receptores
como (M de miu Opioide _ MOP; delta e kapa opioides_DOP e KOP) o NOP um
receptor que esta a ser estudado com mais rigor.
Estes efeitos so mediados por receptores de membrana, tambm no podiam ser
de outra maneira, porque sendo elas molculas com aquela estrutura no tem capacidade
para se difundirem para dentro da clula e l exercerem a sua aco.
[acetato]
Estes so alguns efeitos mediados por estes receptores e aqui aparece o efeito
analgsico que o que tem sido mais estudado e explorado em termos farmacolgicos,
efeito sedativo, e inibio gastrointestinal entre outros.
Temos compostos que actuam nestes receptores e que encontramos em frmacos
usados na teraputica como o IMUDION. Este frmaco actua nos receptores opiacios
periferia explicando o porque de alguns toxicodependentes (herona) sofrerem de
obstipao. O imudion no tem efeitos centrais porque so anlogos que no tem
capacidade para passar a barreira hematoencefalica.
O que que os opioides causam?
-Causam a inibio da motilidade?,
-Diminuio do estado de alerta
-Depresso do centro resperitorio o que leva a que possa haver morte por overdose
porque h uma depresso dos neurnios que controlam a respirao
-Depresso do centro da tosse esta aco que justifica a utilizao de agonistas destes
receptores em formulaes de frmacos contra a tosse (Codena Pe inibe os estimulo no
centro da tosse)
- Estimulao do centro ________ que pode levar mesmo a um efeito parassimpatrico
- Depresso do centro antino________ que refora o efeito analgsico
- Inibidor da motilidade intestinal

292

- Efeito contractorante do msculo liso podendo mesmo causar clicas por contraco
exagerada do msculo podendo mesmo levar compresso dos vasos que leva h
formao de uma micro necrose.
Temos aqui alguns compostos que voltaremos a falar deles em
neurofarmacologia, um deles a metadona. um agonistas destes receptores, usado
para o tratamento de toxicodependentes substituindo a herona por metadona. Esta
substituio feita porque a droga tem um pico de aco e depois metaboliza-se
rapidamente provocando dependncia, a metadona tem uma aco menos intensa mas
mais prolongada (biodisponibilidade mais lenta).
Agrupamento dos opioides
[acetatos]
REsumindo
Modelo de comunicao neuronal que se assemelha ao da comunicao hormonal de
natureza peptidica, um grande percursor sofre processamento ao longo do caminho
(axonio) o que chega nas vesiculas aos terminais so os pptidos e esses ppticos so
determinados pelas enzimas que se encontram nesse neurnio

293

[Monxido de azoto] uma molcula gasosa.

Descoberta do NO
Havia vasos que contraam muito bem com agonistas alfa e quando se
adicionava acetilcolina relaxavam, porem quando se retirava o endotlio no havia
relaxamento logo podemos concluir que o endotlio produz qualquer coisa que provoca
o relaxamento. Mais tarde veio-se a saber que a ACH actua sobre o endotlio levando
libertao de NO o qual provocava o relaxamento.
Sendo o NO um gs, as vesculas no podem ser o reservatrio deste mensageiro
logo a resposta a este estmulo no pode ser feita por exocitose.
Sntese do NO
Temos um percursor que a arginina (um a.a.) e uma enzima que a sintetase
NO (NOS) o que acontece quando h um estimulo que a enzima activada actua sobre
o substrato que j l existe levando libertao de NO e citrulina.
Imagem

Quanto NOS h vrias isoformas. Umas esto presentes no endotelio que

responsvel pela produo do NO que causa o efeito relaxante. Esta uma enzima que
esta sempre presente nas clulas por isso uma enzima constitutiva. A clula tem na l
pronta para responder aos processos fisiolgicos.
H outras isoformas que so expressas apenas por encomenda. Quando h um
estimulo especial ele vai determinar o aumento da expresso do gene que codifica
para aquelas isoformas aumentando a sua expresso e ao fim de algum tempo a clula
como a ter uma grande quantidade de enzima que confere a essa clula gerar grandes
quantidades de NO. Essas enzimas tomam a designao de Indutivas, intervindo em
processos fisiopatologicos.
Quando h um inflamatrio entre outras coisas pode obrigar a clula a expressar
uma maior quantidade de enzimas que levam a uma maior produo de NO. O qual
pode ser utilizado na comunicao ou se em concentraes mais elevadas tem uma
aco txica.

No SNC temos alguns neurnios que utilizam NO para comunicar. A eNOS

(enzima) est presente nos neurnios (produz No) intervindo, assim, na comunicao
neuronal. Nestes neurnios a libertao de NO d-se mediante a presena de um
estimulo (potencial de aco) que induz a entrada de clcio (NOS clcio dependente) e
assim a NOS ataca a Arginina e forma-se NO.

294

Resumindo
Daqui a mensagem que quero que retenham que existem enzimas constitutivas
e indutivas, a forma como podem ser activadas e neste caso concreto como que uma
enzima pode ser activada aqui por um receptor de membrana e no caso do neurnio por
influxo de clcio.
ACETATO
Esto a ver algumas caractersticas das enzimas indutivas e das constitutivas. De uma
forma resumida:
Constitutivas: Aco curta
Pico
Ordem dos picomol
Indutivas:

Aco mais prolongada

Ordem dos nanomol

ACETATO
Quando se pensa no NO como gs pensamos que ele s pode actuar em locais
muito prximos porque ele seria facilmente degradado, no entanto alguns autores tm
mostrado que o NO se pode associar a Protenas ou at prpria Hemoglobina
formando complexos podendo circular na corrente sangunea.
ACETATO^
Mecanismo de aco do NO
O NO um gs logo muito difusvel actuando no interior da clula mais
exactamente na Guanidil ciclase (parente da Adenil ciclase) o que ela faz converter o
GTP em cGMP, sendo que este ultimo ir provocar no musculo liso relaxamento.
Ento, a ACH actuava na NO sintetase levando produo de NO que por sua
vez actua na Guanidil ciclase levando produo de cGMP o qual provoca a
vasodilatao.
Este GMP cclico pode modificar a condutncia de ies, pode causar
fosforilaes e um vasto conjunto de efeitos intracelulares.
O efeito do cGMP eliminado pela Fosfodiasterase. H enzimas prefernciais
para o cGMP, uma delas a fosfodiasterase do tipo V. Chamo ateno para isto porque
h frmacos que intervem na inibio da fosfofiasterase potenciando assim o efeito do
NO. Um desses frmacos o viagra.

295

O que que o NO faz endogenamente?

O NO uma molcula que est no fio da navalha, tanto pode ser utilizado para
comunicao (concentraes mais baixas) e para concentraes mais elevadas intervem
em reaces citotoxicas.
ACETATO
A nvel do sistema nervoso central pode intervir na comunicao e pode tambm
intervir em aces de excitotoxicidade levando morte celular.
Como que podemos intervir farmacologicamente?
-Inalao de NO utilizado em ataques de asma. O paciente inala o NO o qual vai
actuar a nvel do musculo liso promovendo o relaxamento (paciente respira melhor).
-Dilatadores coronrios (angina de peito) administra-se frmacos que so
metabolizados, libertam NO e causam vasodilatao. (comprimidos para pr debaixo da
lngua)
- Podemos tambm experimentalmente, para verificar se determinado processo
dependente ou no do NO usar anlogos da Arginina. Os quais so utilizados como
substratos para as enzimas NOS mas no h produo de NO.
- Se incubarmos uma preparao com estes anlogos e estimularmos e no
houver resposta possvel que a resposta seja mediada pela produo de NO.
ACETATO
Estes so alguns exemplos de compostos que actuam como mimetizadores do NO.
Imagem
Nitroglicerina (dinamite) pode ser usado farmacologicamente, h uma
metabolizao rpida pois este composto muito instvel. O seu acondicionamento
deve ser correcto seno corremos o risco de ao toma-lo ele no ter efeito.
Resumindo:
Monxido de azoto um composto de natureza gasosa que o neurnio e outras
clulas podem usar para comunicar, no caso das clulas endoteliais uma comunicao
autacoide, pode funcionar como um neurotransmissor actuam em processos fisiolgicos
e processos de defesa. Tudo depende da capacidade que a clula tem para produzir
monxido de azoto e esta capacidade condicionada pela isoforma que est expressa.
Este o primeiro da famlia, conhecendo-se actualmente um outro
neurotransmissor gasoso o CO monxido de carbono.

296

Eicosanoides
Um outro modelo de comunicao, onde no temos pptidos nem so gases mas
tem um modelo misto, na medida em que so mensageiros produzidos no momento em
que so necessrios (como o NO) mas no so de natureza proteica nem se difunde com
a facilidade com que o NO o faz.
Os eicosanoides so produzidos a partir de cidos gordos de vinte tomos de
carbono, sendo o Acd. Araquidonico o principal substrato nos mamferos para a sua
produo.
uma famlia muito numerosa, havendo vrias sub famlias:
IMAGEM

Desde h muito que se utilizam compostos que intervm nestes mensageiros,

um dos exemplos mais conhecidos a aspirina. Todos os frmacos usados como
analgsicos, antipirticos e anti inflamatrios so compostos que intervm com estes
mensageiros.

Como que o acido araquidonico sintetizado?

sintetizado a partir de fosfolipidos de membrana, sendo a principal enzima
envolvida a fosfolipase A2 (h outras)

O substrato est nos fosfolpidos de membrana, a enzima existe l basta que

haja um estmulo para que ela seja activada, produzindo-se ccido araquidonico o qual
pode sofrer vrios destinos.
IMAGEM

O cido araquidonico pode sofrer a aco da ciclogenase ou da lipoxigenase,

sendo a via a seguir determindada pela expresso de cada uma das enzimas.
Dependendo do grau de expresso da s enzimas podemos obter leucotrienos ou
Prostagladinas e Tromboxanos.

297

Qual a impoartncia destes compostos?

As prostaglandinas participam na dor, no sentido que potenciam sensibilizam
os nossos receptores sensitivos. Se aplicarmos prostaglandinas nesses locais estes
receptores ficam to sensveis que basta qualquer perturbao para que eles se activem.
Ou seja, significa que se retirarmos a prostaglandina dos nossos receptores
precisamos de estmulos mais intensos para que possamos sentir dor.
Quando tomamos aspirina o que fazemos inibir a ciclogenase o que leva
diminuio de prostaglandinas e consequentemente da dor. Estes efeitos manifestam-se
principalmente a nvel da sensibilidade somtica (musculo esqueltico pe no estando
associado s dores ligadas ao musculo liso_ espasmos pe)
As prostaglandinas participam tambm na febre, pois tem aco sobre o centro
termorregulador regulando o nvel de temperatura basal para uma temperatura superior,
ou seja, engana o crebro dizendo-lhe que a temperatura do corpo deve ser mais alta.
Ento o corpo responde com tremores, calafrios activando assim mecanismos de
reteno de calor. A temperatura aumenta e entramos no chamado estado febril.
Se tomarmos inibidores da prostaglandina comeamos a sentir calor, a suar
havendo um reajuste da temperatura corporal.
Um outro processo mediado pela prostaglandina a inflamao, sendo que a
maioria dos frmacos usados para o tratamento de traumatismos (pancadas) so
inibidores da cicloxigenase.
Para alm destes efeitos as prostaglandinas tambm tm um efeito sobre a
proteco gstrica. Elas inibem a produo de HCL e aumentam a produo de muco
gstrico, protegendo, assim o estmago do pH cido.
por esta razo que quando tomamos aspirina nos dizem que faz mal ao
estmago (diminui prostaglandinas; aumenta HCl e diminiu muco) atacamos a
inflamao mas impedimos tambm a acao fisiolgica delas.
Temos ento prostaglandinas envolvidas em mecanismos de defesa
(inflamatrio) e prostaglandinas que intervem em respostas fisiolgicas.
Como que o organismo diferencia estas duas situaes?
Utilizando ciclogenases diferentes:
Cox1_ciclogenase constitutiva _ intervem em processos fisiolgicos
Cox2_ciclogenase indutiva_ intervem em processos inflamatrios e patologicos

298

Os frmacos deveriam ser selectivos para as enzimas indutivas de forma a no

influenciar os processos fisiolgicos. Porm no h uma evidncia clara para a sua
utilizao preferencial (relao preo reaces adversas).
Leucotrienos
Do mesmo tipo das prostaglandinas, so sintetizadas atravs da 5 lipoxigenase.
Os leucotrienos participam nas:
respostas inflamatrias (chamada de leuccitos ao local) so pe os
quimioestticos.
Broncodilatadores potentes (leucotrienos) por isso os asmticos tomam
inibidores de leucotrienos.

299

Os ltimos compostos que temos vindo a falar so aquelas que so sintetizados a

partir dos fosfolpidos de membrana, uma famlia numerosa (eicosanides). De facto,
eles somais conhecidos pelas designaes das varias subfamilias do que pelo termo
eicosanide:

Prostaglandinas
So conhecidas pelo papel que tm na explicao do efeito teraputico e
farmacolgico dos frmacos anti-inflamatrios no esterides (AINEs). Nos anos 70
Dale descobriu que a sua aco se devia inibio da sntese de prostaglandinas e foi
isso que trouxe as prostaglandinas para a ribalta. Temos outras famlias importantes, tais
como os leucotrienos (conhecidos pelo seu papel no processo inflamatrio associado
asma). Alm deste existem outros menos importantes do ponto de vista farmacolgico e
teraputico. H fosfolpidos que por aco de uma fosfolipase libertam um cido gordo
especial, com 20 tomos de carbono. No caso do Homem o mais comum o acido
araquidnico, noutras espcies estes compostos podem ser obtidos a partir de outros
cidos que no o araquidnico. Em funo das vias de metabolizao, este cido
araquidnico pode sofrer aco da cicloxigenase (bloqueada pelos AINEs), e originar
prostaglandinas ou tromboxanos ou sofrer uma aco da lipoxigenase e originar
leucotrienos. O que vai determinar se so produzidas prostaglandinas ou leucotrienos
o grau de expresso da cicloxigensae e lipoxigenase respectivamente. No que toca
cicloxigenase ela tem produo constitutiva e/ou indutiva, portanto o organismo em
caso de resposta inflamatria pode aumentar a produo de cicloxigenase e pode assim
aumentar a capacidade de produo de prostaglandinas. Pode tambm aumentar a
expresso de lipoxigenase, e isto acontece na via mais frequente de resposta do
organismo a uma agresso (resposta imunitria), leva produo de leucotrienos e estes
leucotrienos levam a uma chamada de clulas (leuccitos) ao local de aco. No que
toca s prostaglandinas, todo a gente sabe para que se usam os AINEs: para tratar a dor.
Existem dores mais violentas (cancro) que j no so tratveis com AINEs, assim
como a dor visceral. Se formos analisar o sistema nociceptivo, a dor resulta de um
estmulo nocivo periferia e portanto temos vias de transporte do sinal. A nvel destes

300

locais pode haver modulao da transmisso. Estes AINEs interferem principalmente

periferia. As prostaglandinas funcionam como amplificador do sinal doloroso. Inibindo
a produo destes amplificadores do sinal ns deixamos de ter tanta capacidade de
deteco da dor (analgsicos). A dor pode tambm ser originada por compresso dos
nervos ou por alteraes neuroqumicas. Os toxicodependentes aquando do sndroma de
abstinncia podem sofrer por vezes dores violentas que resultam de uma grande
capacidade de o neurnio de primeira ordem transmitir ao neurnio de 2 ordem.
Estes compostos no so apenas usados neste tipo de sintomas. A partir de uma
determinada idade, indivduos com risco de terem perturbaes tromboemblicas,
enfarte ou problemas de coagulao, tem de tomar uma Aspirina por dia. Isto tem a
ver com o mecanismo de inibio da COX. A Aspirina no selectiva, tanto inibe a
COX I como a COX II, mas tem um mecanismo de aco muito especfico e tpico, que
causa uma inibio irreversvel da COX, e isso torna o frmaco muito adequado para
esta interferncia sobre o mecanismo de coagulao.
A via afectada aquela que pode resultar em prostaglandinas ou tromboxanos. O
que faz ento a clula produzir uma ou outra substncia? O destino prostaglandina ou
tromboxano no est dependente apenas da estimulao da COX que a primeira
enzima de uma cadeia extensa. O que vai determinar se uma clula produz tromboxanos
ou prostaglandinas vai ser a presena de outras enzimas que se combinam com a COX
para completarem a cadeia. Por exemplo se tiver trombosintetase ou tromboxano a
clula tem a capacidade de pegar na prostaglandina e converte-la em tromboxano. Se a
clula no expressar tromboxano e expressar por exemplo a sintetase da prostaglandina i
(comummente denominada prostaciclina), ns vamos ter uma prostaglandina como
produto final. Como isto depende da maquinaria enzimtica de cada clula, mesmo
clulas semelhantes podem produzir compostos diferentes. com base nestas cadeias
enzimticas que a Aspirina tm o seu efeito anti-coagulante. No nosso sistema
cardiovascular existem dois eicosanoides que despoletam efeitos contrrios sobre a
coagulao:o tromboxano A2 (tem efeito estimulante da agregao plaquetria
efeito pr-trombtico). A prostaglandina I2 tem um efeito anti-inibidor da
agregao plaquetria. A sntese destas substncias inibida pela Aspirina, ou

qualquer outro AINEs. Estas substncias, embora envolvam na sua sntese substncias
diferentes, todas recorrem cicloxigenase.

301

 A prostaciclina sintetizada por clulas endoteliais.

Os tromboxanos so sintetizados pelas plaquetas
Quer dizer que se eu conseguir inibir selectivamente a COX das plaquetas eu vou
inibir selectivamente a formao de tromboxanos influenciando menos a produo de
prostaciclinas. A Aspirina tem a capacidade de inibir preferencialmente a sntese de
tromboxano do que a sntese de prostaciclinas. Isto tem a ver com o facto de ser um
frmaco que inibe irreversivelmente uma enzima. Para que a clula readquira
capacidade de metabolziao tem de produzir nova enzima. Entre as clulas endoteliais
e as plaquetas as estruturas que tm mais capacidade de readquirirem capacidade
metabolizadora (por sntese de nova enzima) so as clulas endoteliais. Claro que se
administramos uma dose muito alta, atacamos de tal forma as clulas endoteliais que
perdemos essa selectividade. O truque foi ir baixando a concentrao aplicada at
atingir uma em que, conseguindo inibir totalmente a COX das plaquetas, poupasse ao
mximo a das clulas endoteliais.
Os outros frmacos que no inibem reversivelmente a enzima no so to usados
como anti-agregantes plaquetrios porque ao ser eliminado perde-se a inibio s
plaquetas. Existe uma outra contribuio, relacionada com a farmacocintica: O
percurso da Aspirina, tomada por via oral, leva-a at ao espao porta. Isto significa
que o que est naquele espao vai ser sujeito a uma dose muito mais elevada de
Aspirina que os elementos que esto no resto do corpo. Nesse mesmo espao
encontramos o endotlio, os vasos e o sangue (elementos mveis). Quer dizer que
enquanto a Aspirina absorvida atinge-se naquele espao concentraes altas, o que
significa que todas as plaquetas que passam naquela zona ( uma questo de tempo at
passarem todas) so expostas, ao passo que a maioria das clulas endoteliais do
organismo, por serem imveis, nunca o sero.
Conjuga-se ento o comportamento frmaco dinmico (a forma como a
aspirina inibe a COX), ao comportamento farmacocintico.
Em termos de interaco farmacolgica, as prostaglandinas actuam ao nvel dos
receptores de membrana. Alguns so selectivos para a prostaglandina F, outros para a I,
etc. Farmacologicamente tambm possvel interferir sobre o receptor e no sobre a
sntese. Em termos de abordagem farmacolgica com alguma relevncia teraputica
302

temos uma muito conhecida, o isoprostol que foi usado como um anti-ulceroso e um
anlogo de prostaglandinas, no fundo um antagonista que se julgava que iria actuar no
estmago levando a uma diminuio da produo de HCl. No foi muito feliz porque
causava um efeito estimulador do musculo liso (as prostaglandinas so constritores
potentes do musculo liso intestinal e uterino). Como reaco adversa havia aumento da
motilidade intestinal (diarreia;clicas) e foi usado tambm ilicitamente como abortivo
(as prostaglandinas tambm disparam pouco antes do parto, causando fortes
contraces.)
Ao inibir a COX, estamos tambm a inibir um composto que inibe a secreo de
HCl (HCl mais secretado, pH diminui e pode causar lcera).
Ainda existem frmacos que combinam inibidores da COX com prostaglandinas
(a ideia o efeito gstrico da prostaglandina compensar a reaco adversa que a inibio
da COX causa).
Os inibidores da COX no devem ser usados para o tratamento das dores de parto
pois apesar de haver prostaglandinas envolvidas no trabalho de parto, responsveis
pelas dores, no se deve utilizar AINEs no perodo anterior ao parto pois atrasa
trabalho de parto e diminui a fora que o tero capaz de desenvolver.
As prostaglandinas tem portanto um envolvimento em vrios processos. As
abordagens farmacolgicas so essencialmente ao nvel da inibio da COX e temos de
ter em ateno que estas prostaglandinas tm consequncias e efeitos fisiolgicos (HCl,
tero). Existe uma outra utilizao que hoje discutida e que em certas deformaes
intestinais que em alguns casos possam ser precursoras de neoplasias do clon sejam
reguladas por prostaglandinas (efeito estimulante da diferenciao no sentido de uma
neoplasia). Pode acontecer que se poder usar Aspirina ou outros frmacos AINEs na
profilaxia de neoplasias do intestino
Existe a prostaglandina F1A, a F2A, entre outras. Esta nomenclatura tem a ver
com os substituintes que aparecem na molculas, mas isso fica para outras cadeiras

303

Leucotrienos
Os leucotrienos aparecem na via da lipoxigenase. Participam a nvel do sistema
respiratrio e a nvel cardiovascular. Em qualquer um destes casos a sua participao
est essencialmente integrada nas respostas inflamao. A asma no uma doena do
musculo liso, uma doena inflamatria. A broncoconstrio que surge devida ao
processo inflamatrio. Tambm ao nvel vascular temos a participao dos leucotrienos
em processos relacionados com a chamada das clulas inflamatrias ao local e na
minoria das condies de passagem das clulas para o espao interstecial. Provocam
vasodilatao, aumentam a permeabilidade no sentido de facilitar a passagem das
clulas. Isto mostra o papel importante dos leucotrienos na asma. Ao submeter um
individuo sensvel a um estimulo que desencadeie um episodio asmtico, temos uma
resposta broncoconstritora imediata e passadas umas horas, temos uma resposta
broncocontritora muito potente. A resposta imediata sabe-se que pode ser bloqueada
pelos anti-histamnicos e durante anos procurou-se o agente que causava a resposta
tardia. Hoje sabe-se que os responsveis so os leucotrienos. As abordagens possveis
so atravs da inibio da lipoxigenase. H um frmaco chamado zileutom cujo
principal via de interveno como antagonista do receptor dos leucotrienos. So hoje
usados na asma especialmente em crianas, pois a forma mais comum de tratar a asma
com corticoesteroides, os quais tem aces muito intensas a nvel metablico, por
exemplo comprometem a consolidao ssea, pelo que comprometeria o crescimento.
A utilizao de antagonistas de leucotrienos permite atrasar ou reduzir a necessidade de
usar os corticoesteroides em crianas asmticas. Os frmacos mais representativos so
os lokastes (wtf?)

poxidos tambm vamos estudar noutras disciplinas, esto

ligados via da lipoxigenase.

Isoprostanos so derivados do cido araquidnico que sofrem

processo de peroxidao. (so frmacos aparentados dos prostanois e

leucotrienos)
Um outro antagonista importante o chamado PAF (factor activador das
plaquetas), que um composto sintetizado recorrendo fosfolipase A2 e que tem uma

304

estrutura produzida a partir dos fosfolpidos de membrana. Tem um mecanismo de

sntese diferente dos eicosanoides (aqui no h participao do cido araquidnico). A
sua sntese implica a libertao de um resduo e esse resduo que tem uma aco
biolgica. Causa vasodilatao e est envolvido em respostas inflamatrias, participa na
chamada ao local de leuccitos.
Relativamente a toda esta famlia que acabamos de estudar, o passo que vai
determinar a sua sntese a limitao enzimtica.

305