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Citologia

Morte Celular
Tipos de morte celular
Apoptose: morte programada, anti-inflamatria
Necrose: injria na clula ou estresse fisiolgico alm de
suas capacidades de sobrevivncia, causa inflamao
Autofagia: mecanismo de sobrevivncia, em condies
extremas leva a necrose
Autofagia
Compartimentalizao de membrana contendo
molculas ou organelas destinadas a reciclagem no
lisossomo
Induzida por falta de metablitos
Mecanismo de sobrevivncia e de manuteno, se
livrando de organelas velhas ou defeituosas (que liberam
radicais oxigenados, como mitocndrias)
Dificulta o tratamento, j que patgenos e tumores
tambm conseguem realiz-la para tentar sobreviver
Tipos de autofagia
Macroautofagia: mais comum, explicado adiante
Microautofagia: invaginaes nas paredes do lisossomo

(lisossomo captura molculas)


Autofagia mediada por chaperonas: no usa vesculas
(chaperonas se ligam a metablitos especficos e os
levam para o lisossomo
Macroautofagia
Com nutrientes
Sensor de nutriente ativa PI3K
PI3K ativa AKT
AKT ativa mTOR
mTOR inibe ULK (Atg1)
Sem nutrientes
O sensor de nutrientes no ativa PI3K
PI3K no ativa AKT
AKT no ativa mTOR
mTOR deixa de inibir ULK (Atg1)
ULK (Atg1) adiciona protenas especficas a um
endossomo
Endossomo se achata
Endossomo captura um alvo (autofagossomo) e libera
as protenas auxiliares
Autofagossomo se funde com o lisossomo
Autolisossomo
*mnemnico idiota: AKi T um TOR que para U LoKi

Apoptose
Anti-inflamatrio
Sem dano de membranas
Clula se torna vrias vesculas (corpos apoptticos)
Indutores: infeco, cncer, radiao, falha no ciclo, etc
Principal marcador: fosfatidilserina no folheto externo da
membrana, os receptores de fosfatidilserina dos
fagocitrios levam a uma via anti-inflamatria.
Apoptose pode ser causada por vias externas (extrnseca)

ou vias internas (intrnseca)


Caspases (cysteine aspartate specific protease)
Presentes de forma inativa no citosol de todas as clulas
Degrada protenas
Embora tenham outras funes, a maior parte das
caspases est envolvida com a apoptose
Tipos de Caspases
Iniciadoras (ativam executoras): caspases 2, 8, 9 e 10
Executoras (degradam biomolculas): caspases 3, 6 e 7
Estrutura das pr-caspases
Subunidade maior p20
Subunidade menor p10
Pr-caspase
Ativao de caspase
Remoo de pr-caspase
Dimerizao das subunidades
Exemplo de via extrnseca ativada por linfcito T CD8
Linfcito T exibe o ligante trimrico FasL
FasL se liga a trs receptores Fas (FasR), que quando
trimerizados ativam seus DD (Death Domain)
FADD (fator de associao do DD) se liga no DD ativado
O DED de FADD ativado (mudou a conformao) e

consegue remover pr-caspase de caspase 8


Caspase 8 ativa caspase 3 (executora da apoptose)

*Clulas que envolvem o tecido nervoso (barreira hmatoenceflica) possuem muitos FasL na superfcie para
trimerizar os FasR e provocar a morte de quem estiver
tentando entrar (como fagocitrios), essa seletividade
auxilia na proteo do sistema, mas dificulta o tratamento
Exemplo de via intrnseca (mitocondrial)
APAF-1 (Apoptotic Protease Activator Factor) se liga a
citocromo c
APAF-1 com citocromo forma apoptossomo
Apoptossomo ativa caspase 9
Caspase 9 ativa caspase 3

Protena IAP (inibidor da apoptose)


Aprisiona caspases
Tem formato de borboleta com o "corpo" rico em
aspartato, caspase tenta degrad-la, mas IAP a prende
com as "asas" e afasta o "corpo"
Humanos produzem pouca IAP para evitar que formao
espontnea de caspase (pequena quantidade) mate a
clula
Vrus produzem IAP como uma das primeiras protenas
virais para evitar o suicdio celular, clulas imunes
percebero que no conseguem ativar a apoptose e
mataro a clula por outras vias

Protena Smac/diablo
Inativa IAP para garantir a morte
Produzida em pouca quantidade para lidar com as
poucas IAPs humanas, no consegue contornar a grande
quantidade produzida em infeco viral

CAD (Desoxirribonuclease)
Ativada por caspase
Destri o material gentico que aps quebrado em
pedaos com menos de 200 pares de base condena
definitivamente a clula morte.
Fica presa dentro de seu inibidor (ICAD) para evitar
qualquer acidente
ICAD destrudo por caspases
CAD sem o inibidor expe o seu sinal e levada ao
ncleo por meio de importinas.
Liberao de citocromo c
BH123: protenas na membrana externa da mitocndria
que formam poros que permitem a sada de protenas do
espao intermembrana
BCL 2: fisicamente impede a formao de poros por
BH123, geralmente est ativa
C-Jun: exemplo de protena que pode perturbar a
ligao entre BCL 2 e BH123
Importncia da Apoptose
Desenvolvimento embrionrio: fechamento do tubo
neural (as clulas da borda precisam morrem para que as
outras interajam), criao da morfologia, criao de
lmen, etc
Morte de clulas danificadas, infectadas ou com erros no
ciclo

Importncia de p53
Regulao do ciclo celular (por meio de CDKs e CKIs)
Regulao da morte celular (regulando a ativao de
caspase 9 por apoptossomo e regulando a inibio de
BCL 2)
Genes mutados de p53 so comuns em quase todos os
cnceres, j que afeta diretamente a capacidade de
proliferar e no morrer.