VITAMINA D

La vitamina D es fundamental para la absorcin del calcio y del fsforo. Se forma en

la piel con la accin de los rayos ultravioleta en cantidad suficiente para cubrir las
necesidades diarias.

Figura: Fotobiognesis y vas metablicas para la produccin de vitamina

D y el metabolismo de la misma. Tomado de Goodman y Gilman. Las
bases farmacolgicas de la teraputica.
La vitamina D es un importante regulador de las cifras plasmticas de Ca 2 , pero
adems se sabe que los receptores para la forma activada de la vitamina D se
expresan en muchas clulas del organismo, entre ellas las clulas hematopoyticas,

linfocitos, clulas epidrmicas, islotes pancreticos, msculos y neuronas; esos

receptores median efectos no relacionados con la homeostasis del Ca 2+.
Vitamina D es el nombre que se aplic a dos sustancias liposolubles relacionadas,
colecalciferol y ergocalciferol, que muestran en comn la capacidad para prevenir
raquitismo o curarlo.

Figura: Equilibrios entre la forma alfa y beta de la vitamina D. Tomado de

E. Herrera. Bioqumica.
La radiacin ultravioleta de varios esteroles de origen animal y vegetal da por
resultado su conversin a compuestos con actividad de vitamina D. El
desdoblamiento del enlace entre los carbonos C 9 y C 10 es la alteracin esencial
producida por el proceso fotoqumico, pero no todos los esteroles que sufren este
desdoblamiento poseen actividad contra el raquitismo. La principal provitamina que
se encuentra en los tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza
en la piel. La exposicin de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en
colecalciferol (vitamina D3). La vitamina D3 se sintetiza en la piel expuesta a
radiacin ultravioleta (RUV) (longitud de onda entre 290-315 nm). Es un proceso de
dos pasos: la RUV solar fotoisomeriza el 7-dihidrocolesterol a provitamina D3 (paso
no enzimtico) a nivel de la membrana plasmtica de los queratinocitos; luego sta
se isomeriza a vitamina D3 en un proceso dependiente de la temperatura de la piel,
que tarda varias horas. La produccin cutnea est estrictamente regulada, de modo
que cuando el nivel de vitamina D3 formado es suficiente, la provitamina D3 puede
ser fotoisomerizada a formas inertes (lumisterol o taquisterol) o puede volver a

transformarse en 7-dihidrocolesterol y la vitamina D3 sintetizada puede degradarse a

formas inactivas (suprasterol I y II).

El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina para la vitamina D 2

(ergocalciferol). El ergosterol y la vitamina D 2 difieren del 7-deshidrocolesterol y de la
vitamina D3, respectivamente, slo porque cada uno posee un doble enlace entre C
22 y C 23, y un grupo metil en C 24. La vitamina D 2 es el constitutivo activo en
diversas preparaciones comerciales de vitaminas, as como en pan y leche radiados.
Ms tarde se mostr que el material denominado histricamente vitamina D 1 era una
mezcla de sustancias contra el raquitismo. En algunas especies, las potencias de la

vitamina D2 y D3 contra el raquitismo difieren mucho entre s. En seres humanos no

hay una diferencia prctica entre ambas, y en la exposicin que sigue se usar
vitamina D como el trmino colectivo para los dos vitmeros. Si se contina con la
exposicin solar la pre-D3 es convertida a un compuesto inactivo llamado lumisterol
y a otro llamado taquisterol, ambas reacciones reversibles.
La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sintetizada de manera intrnseca,
requiere activacin para hacerse biolgicamente activa. El metabolito activo primario
de la vitamina es el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), el producto de dos
hidroxilaciones sucesivas de la vitamina D.
El paso inicial en la activacin de la vitamina D ocurre en el hgado, y el producto es
el 25-hidroxicolecalciferol (25-OHD, o calcifediol). El sistema de enzimas hepticas
que se encarga de la 25-hidroxilacin de la vitamina D se relaciona con las
fracciones microsmica y mitocondrial de homogeneizados, y requiere la forma
reducida del fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADPH), y oxgeno
molecular.
Despus de la produccin en hgado, el 25-hidroxicolecalciferol entra en la
circulacin, donde es transportado por la globulina de unin a vitamina D. La
activacin final hacia calcitriol ocurre de modo primario en los riones, pero tambin
tiene lugar en la placenta y las deciduas, as como en macrfagos. Los riones
constituyen la fuente predominante de calcitriol en la circulacin. El sistema de
enzimas que se encarga de la 1-hidroxilacin del 25-hidroxicolecalciferol se
relaciona con mitocondrias en los tbulos proximales. Es una oxidasa con funcin
mixta, y requiere oxgeno molecular y NADPH como cofactores. La citocromo P450,
una flavoprotena, as como la ferredoxina, son componentes del complejo de
enzimas.
La enzima 1 alfa hidroxilasa aparte del rin se encuentra entre otras ubicaciones
extra renales en la placenta (sobre todo en la decidua basal y menos en trofoblasto,
importante para la implantacin y desarrollo fetal), en la piel, en los ganglios, en
monocitos y macrfagos.

(Figura tomada de: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; Vol. 94, No. 1 26-34)

La 1a-hidroxilasa est sujeta a controles reguladores, que originan cambios de la

secrecin de calcitriol apropiada para la homeostasis ptima del calcio. La actividad
enzimtica aumenta cuando hay deficiencia de vitamina D, calcio y fosfato en la
dieta; se estimula por medio de la hormona paratiroidea, y quiz tambin por la

prolactina y los estrgenos. Al contrario, su actividad queda suprimida cuando ocurre

una ingestin alta de calcio, fosfato y vitamina D. La regulacin es tanto crnica (lo
cual sugiere cambios de la sntesis de protenas enzima), como aguda.
En el caso de la hormona paratiroidea, un incremento rpido de la produccin de
calcitriol est mediado por AMPc, al parecer mediante una estimulacin indirecta de
una fosfoproteinfosfatasa que acta sobre el componente de ferredoxina de la
hidroxilasa.
Hay pruebas de que la hipocalcemia puede activar de modo directo a la hidroxilasa,
adems de afectarla indirectamente al desencadenar secrecin de hormona
paratiroidea.
La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de hidroxilasa. El calcitriol ejerce
control mediante retroalimentacin negativa de la enzima, que refleja una accin
directa sobre los riones, as como inhibicin de la produccin de hormona
paratiroidea.
Se desconoce la naturaleza de los mecanismos reguladores de los estrgenos y la
prolactina sobre la 1a-hidroxilasa.
Recientemente, se evidenci que la CYP1a se localiza en clulas y tejidos extra
renales como neuronas, ovarios, islotes del pncreas, epitelio del epiddimo,
glndula mamaria, queratinocitos, mononucleares, promielocitos, macrfagos y
linfocitos T/B activados. Lo anterior sugiere que esta vitamina podra tener funciones
biolgicas diferentes a las descritas sobre el sistema seo.
La segunda hidroxilacin de la vitamina D es un paso metablico importante
regulado por varios

mecanismos: I. retroalimentacin por los niveles de 1,25

(OH)2D3(D2), si estn aumentados inhiben alostricamente a la CYP1a, mientras que

niveles disminuidos de 1,25 (OH) 2D3(D2) tienen efecto opuesto; II. Secrecin de la
hormona paratiroidea (PTH) por hipocalcemia, que a su vez activa la CYP1a; III.
Activacin de la CYP1a por hipofosfatemia; IV. Aumento de la expresin del gen para
la enzima CYP1a inducido por estrgenos, es inhibido por FGF-23, el cual tiene un
efecto contrarregulador de la vitamina D con respecto al P, ya que producido en
osteoblastos aumenta la excrecin de P.
La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador positivo de la homeostasis del
Ca2+. La vitamina afecta el metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del
Ca2+. Aun cuando se considera que la regulacin de la homeostasis del Ca 2+ es su

funcin primaria, hay cada vez ms pruebas que indican que la vitamina D posee
importancia en varios otros procesos.
Los mecanismos por los cuales la vitamina D acta para conservar concentraciones
plasmticas normales de Ca2+ y fosfato constan de: facilitacin de su absorcin por
el intestino delgado, interaccin con la hormona paratiroidea para aumentar su
movilizacin desde los huesos, y decremento de su excrecin por los riones. Ha
sido difcil validar una participacin directa de la vitamina en la mineralizacin sea;
ms bien, la opinin que predomina es que ocurre formacin de hueso normal
cuando las concentraciones plasmticas de Ca 2+ y fosfato son adecuadas. Sin
embargo, ahora est claro que la vitamina D muestra acciones tanto directas como
indirectas sobre las clulas que intervienen en el remodelamiento seo.
El mecanismo de accin del calcitriol semeja el de las hormonas esteroides y
tiroideas. El calcitriol se une a receptores citoslicos dentro de clulas blanco, y el
complejo receptor-hormona interacta con el ADN, ya sea para aumentar o para
inhibir la transcripcin de genes. (Tabla 2)

El anlisis estructural del receptor de calcitriol indica que pertenece a la misma

familia de supergenes que lo receptores de hormonas esteroides y tiroideas. El
calcitriol tambin parece ejercer efectos que ocurren con tanta rapidez que se
interpretan como fenmenos demasiado veloces, como para explicarse por acciones
genmicas.

Figura: Estructuras de 7-deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferol y

ergocalciferol. Tomado de Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas
de la teraputica.
Su carencia produce raquitismo, osteoporosis y osteomalacia, con descalcificacin
del hueso, que se deforma aun permaneciendo con la misma masa. Falta de
crecimiento en los nios y deformidades del esqueleto, en el adulto se puede
producir durante el embarazo y la lactancia, con sntomas de lumbalgia, espasmo y
debilidad muscular, deformaciones de la columna vertebral y la pelvis.
Algunos investigadores proponen que la CaBP (calbindina) acta para facilitar el
paso del Ca2+ por el borde en cepillo, y su difusin hacia la membrana basolateral de
clulas de la mucosa; otros afirman que la acumulacin de CaBP se correlaciona

poco con el transporte de Ca 2+. En su lugar, se propone que el calcitriol aumenta la

captacin endocittica de Ca2+ desde la luz intestinal hacia vesculas dentro del
borde en cepillo de las clulas de la mucosa. Esas vesculas se fusionan con
lisosomas, que liberan Ca2+ hacia la membrana basolateral para extrusin.
Se han definido parcialmente los mecanismos por los cuales el calcitriol aumenta el
recambio seo, y comprenden interaccin de mltiples factores. El calcitriol no
parece influir de manera directa sobre los osteoclastos maduros mismos, y estos
ltimos no contienen receptores de calcitriol.
En su lugar, el calcitriol favorece el reclutamiento de clulas precursoras de
osteoclastos hacia sitios de resorcin, as como el desarrollo de funciones
diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros.
La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada por resorcin sea deficiente, en
la cual hay alteraciones profundas de la capacidad de respuesta de los osteoclastos
al calcitriol y otros agentes que producen resorcin del hueso.
Las clulas que se encargan de la formacin del hueso (osteoblastos) contienen
receptores de calcitriol, y este ltimo hace que elaboren varias protenas, entre ellas
osteocalcina, una protena dependiente de vitamina K que contiene residuos de
cido g-carboxiglutmico, e interleuquina 1, una linfoquina que favorece la resorcin
sea.
Los efectos de la vitamina D sobre el procesamiento renal del Ca 2+ y fosfato tienen
importancia

dudosa.

La

vitamina

aumenta

la

retencin

de

Ca 2+

independientemente del fosfato, y quiz incrementa la resorcin de cada uno en los

tbulos proximales.
Las acciones del calcitriol se extienden ms all de la homeostasia del calcio. Los
receptores del calcitriol estn distribuidos ampliamente en todo el organismo. El
calcitriol influye sobre la maduracin de clulas mononucleares y la diferenciacin de
las mismas, as como sobre la produccin de citoquinas, la vitamina D constituye un
factor estimulador de la respuesta inmune innata ya que favorece la produccin de
catelicidina en los macrfagos (protena con propiedades antibiticas expresada en
los macrfagos tras la induccin del receptor de vitamina D (VDR) por la activacin
de los receptores tipo toll ).
La produccin local de 1,25(OH)2D estimula la diferenciacin de monocitosmacrfagos, clulas presentadoras de antgenos, clulas dendrticas y linfocitos, por
lo que se le atribuye una accin en el control de infecciones, enfermedades

autoinmunes y tolerancia a los trasplantes. Existe relacin entre los niveles de

1,25(OH)2D y/o las variantes del RVD y la respuesta inmune innata y adaptativa a las
infecciones. La aparicin de infecciones recurrentes se asocia a deficiencia de
vitamina D. El mecanismo por el cual la vitamina D estimula la diferenciacin y
actividad de monocitos y macrfagos podra explicarse a travs de la induccin de
p21 y C/EBP. El p21 es un inhibidor dependiente de ciclina-cinasa que produce
inhibicin del crecimiento en clulas tumorales y estimula la diferenciacin de
monocitos a macrfagos. El C/EBP es un factor de transcripcin crtico para la
actividad antibacteriana, antiviral y antitumoral macrofgica y, adems, inhibe la
sntesis de interleuquina 12, que, a su vez, potencia la respuesta inmune de los
linfocitos T-helper 1 (Th1) inflamatorios. La vitamina D mejora tambin la respuesta
inmune adquirida.
"In vivo", la administracin de 1,25(OH) 2D inhibe la proliferacin y disminuye la
produccin de citocinas inflamatorias IL-2, IFN- y TNF- por clulas Th1(asociados
a la inmunidad celular). Por otra parte, aumenta la produccin de TGF-1, que inhibe
la diferenciacin de clulas Th0 a Th1. En contraposicin a su efecto estimulatorio
sobre el sistema monocito-macrofgico, la vitamina D es un agente inmunosupresor
linfocitario. A este nivel produce una reduccin en los niveles de IL-2, promueve el
desarrollo de linfocitos T-helper 2 supresores (Th2 vinculados a la inmunidad
humoral) y mantiene las clulas dendrticas (presentadoras de antgenos) en estado
de inmadurez, lo que permite inmunotolerancia. La combinacin de estos efectos
favorece la proliferacin de linfocitos T supresores y la liberacin de citocinas por
parte de stos, la conversin de un patrn de produccin de citoquinas Th1 a Th2
fue considerado un mecanismo esencial por el cual la vitamina D podra ejercer
beneficios en las enfermedades autoinmunes, de todos modos, los efectos de esta
molcula sobre los linfocitos T son ms complejos e incluyen la generacin de IL-10
a travs de CD4+, CD25+ y clulas T regulatorias (Treg)

Fig. 1. Citocinas que regulan la diferenciacin de clulas Th. La vitamina D disminuye la

produccin de Th1 a travs de la sntesis menor de IL-12 y aumento de TGF1. Adems
disminuye la produccin de IFN-y, IL-2 y TNF-a por Th1. En conjunto se induce una
menor respuesta inmune inflaamatoria. Por otra parte, estimula la produccin y
liberacin de citocinas de linfocitos Th2 supresores, lo que favorece la tolerancia
inmunolgica. (Rev. argent. endocrinol. metab. v.46 n.1 Ciudad Autnoma de Buenos
Aires ene./mar. 2009)

La vitamina D ejerce una accin inhibitoria sobre la respuesta inmune adaptativa, en

particular suprime la produccin de inmunoglobulinas y retarda la diferenciacin de
LB en plasmocito. Inhibe la proliferacin de LT en particular los Th-1, estas acciones
previenen futuras presentaciones antignicas y el reclutamiento de LT (rol del IFN-),
La proliferacin de LT (rol de IL-2), en contraste aumenta la produccin de IL-4, IL-5
e IL-10, favoreciendo el balance hacia Th-2, los LT reg tambin estn aumentados,
esta habilidad de la vitamina D para suprimir la inmunidad adaptativa parece ser
benfica

para

enfermedades

autoinmunes (AR,

DBT tipo1,

enfermedades

inflamatorias intestinales, esclerosis mltiple).

Esta hormona parece estimular la expresin del receptor CCR10, el cual reconoce a
las Quimioquinas producidas por los queratinocitos, por lo tanto se especula que la
vitamina D podra contribuir a la translocacin de los LT a la piel, a la permanencia
de estas clulas en ese tejido o a ambos procesos.
As mismo se ha descrito la expresin del VDR en los LB, sobre los cuales la
vitamina D parece ejercer efectos directos sobre la homeostasis de estas clulas, as
como impedir la diferenciacin de las clulas plasmticas y de los L de memoria, por
lo tanto podra desempear un papel en las enfermedades autoinmunes.

Secrecin hormonal y vitamina D

La vitamina D tiene la habilidad de regular la secrecin hormonal: inhibe la sntesis y
secrecin de PTH, estimula la secrecin de insulina, estimula la produccin de
FGF23 el cual inhibe la produccin de vitamina D por el rin.
Proliferacin y diferenciacin celular y vitamina D
La vitamina D promueve la diferenciacin del keratinocito e inhibe su proliferacin,
suprimiendo el mecanismo autoinmune que contribuye en parte a la psoriasis.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR y vitamina D
A nivel vascular, la vitamina D por va genmica regula la sntesis de factor de
crecimiento vascular endotelial, metaloproteinasa tipo 9, miosina y protenas
estructurales, como elastina y colgeno tipo 1. Por la va no genmica, regula el
crecimiento y la diferenciacin de clulas musculares lisas de los vasos sanguneos.
Estudios epidemiolgicos demuestran

mayor

prevalencia

y mortalidad

por

hipertensin arterial y enfermedad cardiovascular isqumica en poblaciones que

habitan a mayor latitud, lo que ha llevado a la hiptesis de que la deficiencia de
vitamina D podra ser uno de los factores involucrados.
A. Enfermedad cardiovascular isqumica
La ateroesclerosis puede ser interpretada como una enfermedad inflamatoria crnica
donde ciertas citocinas juegan un importante rol patognico: el factor de necrosis
tumoral (TNF-) y la interleuquina 6 (IL-6) . Se ha demostrado que la vitamina D
puede suprimir la sntesis de estas citoquinas "in vitro" y que los niveles de TNF-
correlacionan inversamente con los de 25(OH)D "in vivo". Adems, se ha
comprobado que la vitamina D puede aumentar la produccin de interleuquina 10
(IL-10), citoquina antiinflamatoria. Estudios experimentales demuestran que la
deficiencia

de

esta

citoquina

se

asocia

ateroesclerosis

severa.

La protena C reactiva (PCR) es uno de los marcadores de inflamacin asociados

con enfermedad cardiovascular. En un estudio que evalu pacientes crticamente
enfermos, se observ que aquellos que tenan valores ms bajos de vitamina D
presentaban valores de PCR, IL-6 y TNF- 40, 400 y 5 veces ms altos,
respectivamente, comparados con los que no presentaban hipovitaminosis. Luego
del tratamiento con vitamina D 500 UI/da, se observ un descenso del 25% en los
niveles de PCR, mientras que no hubo cambios en los pacientes que no recibieron
vitamina D. El hiperparatiroidismo secundario que acompaa la deficiencia de
vitamina D puede incrementar el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Se

ha demostrado que el aumento de PTH se asocia a una sntesis mayor de IL-6.

En estudios epidemiolgicos se observ una relacin inversa entre los niveles de
25(OH)D y la aparicin de infarto agudo de miocardio, adems de una morbilidad
cardiovascular mayor en la temporada de invierno, asociada a concentraciones ms
bajas de 25(OH)D. Por el contrario, otros autores no han hallado relacin entre los
niveles de vitamina D y la aparicin de enfermedad cardiovascular isqumica.
B. Insuficiencia cardaca congestiva (ICC)
Se hall una correlacin negativa entre 25(OH)D y 1,25(OH) 2D con el pptido atrial
natriurtico. Los autores sugieren que la deficiencia de vitamina D podra ser uno de
los

factores

que

intervienen

en

la

patognesis

de

esta

enfermedad.

El mismo grupo realiz un estudio prospectivo con tratamiento con vitamina D

durante nueve meses en pacientes con ICC y evalu el nivel de citocinas y la
mortalidad luego de finalizado. Los autores concluyen que el tratamiento con
vitamina D indujo un incremento de citocinas antiinflamatorias (IL-10) y evit el
aumento de TNF-, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio y cardioprotector.
Al igual que en la enfermedad cardaca isqumica, en enfermos con ICC se observa
un aumento de los niveles de TNF- e IL-6, citocinas inflamatorias, suprimibles por
vitamina D
C. Hipertensin arterial
La vitamina D es un regulador negativo del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Diversos estudios clnicos han demostrado una correlacin inversa entre 1,25(OH) 2D
y presin arterial en hombres normotensos y en pacientes con hipertensin esencial
Estudios poblacionales concluyen que existe una relacin inversa entre el tiempo de
exposicin a la radiacin ultravioleta y los valores de la presin arterial.
Bodnar L. y col. compararon a 49 mujeres primigestas que sufrieron preeclampsia
con 219 embarazadas sin preeclampsia como grupo control. En el primer grupo, los
valores de 25(OH) D fueron el 15% ms bajos y la prevalencia de hipovitaminosis D
fue mayor durante las primeras semanas de embarazo. Aquellas mujeres que
tuvieron valores de 25(OH)D inferiores a 14 ng/mL en etapas tempranas del
embarazo presentaron un riesgo 5 veces mayor de padecer preeclampsia,
independientemente de la edad y del ndice de masa corporal (IMC). Los autores
sugieren que la hipovitaminosis D en este perodo es un factor de riesgo
independiente.

Existe

una

variacin estacional

en

el riesgo

de padecer

preeclampsia, menor en verano, lo que podra estar vinculado a los niveles mayores
de vitamina D.
En resumen, los niveles adecuados de vitamina D:
Se asocian con valores ms elevados de IL-10 y TNF-, y ms bajos de IL-6 y
PCR.
Ejercen un efecto antiproliferativo sobre las clulas del msculo liso vascular y
evitan

la

hipertrofia

proliferacin

de

las

clulas

miocrdicas..

Actan como regulador endocrino negativo del sistema renina-angiotensinaaldosterona.

2. DIABETES MELLITUS TIPO 2
La vitamina D favorece, por va no genmica, la liberacin de insulina desde las
clulas pancreticas. Este efecto fue demostrado en estudios experimentales
donde el agregado de un anlogo de 1,25(OH) 2D, produjo exocitosis de grnulos de
insulina desde la clula pancretica, a travs del aumento de la concentracin de
calcio intracelular (apertura de canales de calcio no dependientes de voltaje). Este
efecto slo se observ ante el estmulo con glucosa, pero no en condiciones
basales.
Los agentes que estimulan la liberacin de insulina son clasificados en dos
categoras: agentes despolarizantes (glucosa, sulfonilureas y K+ en altas
concentraciones) y agentes potenciadores que actan aumentando la liberacin de
insulina una vez que se inici la despolarizacin de la membrana. La vitamina D
actuara

como

un

agente

potenciador.

Un estudio realizado en ratas demuestra que tanto la cantidad de insulina

almacenada en los islotes pancreticos como la sntesis de novo es menor en la
hipovitaminosis D. El estmulo con 1,25(OH) 2D produjo un incremento en los niveles
de proinsulina e insulina; al igual que la exocitosis de insulina, este efecto slo se
produjo ante la carga de glucosa. Por lo tanto, la vitamina D podra estimular las dos
fases de liberacin de insulina: la primera, a travs de la exocitosis de la insulina
preformada,

la

segunda,

travs

de

la

biosntesis

de

esta

ltima.

La vitamina D tambin acta en el adipocito, donde estimula la lipognesis y

disminuye la liplisis por el aumento del calcio intracelular. Por lo tanto, la
1,25(OH)2D produce un efecto antilipoltico. Por otra parte, la relacin entre la
vitamina D, la DBT2 y la enfermedad cardiovascular depende no slo de los niveles
de la hormona, sino tambin del subtipo de su receptor. Los pacientes con DBT2

tienen mayor prevalencia del subtipo de RVD BB, menos activo (que se asocia con
menor absorcin intestinal de calcio, prdida rpida de masa sea, menor densidad
mineral sea y niveles ms altos de PTH). Los estudios poblacionales muestran
mayor prevalencia de hipovitaminosis D y niveles ms bajos de 25(OH)D en los
pacientes diabticos, comparados con controles. Los pacientes con DBT2 e
hipovitaminosis D presentan peor control glucmico (niveles mayores de HbA1C)
que

los

pacientes

diabticos

con

vitamina

normal.

Diabetes mellitus tipo 1

Varios mecanismos llevan a la destruccin inmunolgica de las clulas :
Estmulo de linfocitos citotxicos CD8+ y macrfagos, que estn regulados por la
produccin

de

IL-12

por

linfocitos

Th1.

Activacin de clulas Th1 por autoantgenos de la clula , y eliminacin

defectuosa de clones de clulas T autorreactivos (mecanismos ineficientes de
tolerancia inmunolgica o alteracin de los supresores).
La vitamina D produce, por un lado, una sntesis menor de IL-12 y activacin de
clulas Th1, y por el otro, estimula la proliferacin de linfocitos T supresores. Por
estas acciones se ha postulado y demostrado experimentalmente que la deficiencia
de vitamina D podra asociarse al desarrollo de DBT1 y a otras enfermedades
autoinmunes.
En humanos, el tratamiento con suplementos de vitamina D a edades tempranas
para la prevencin del raquitismo se asocia a menor incidencia de DBT1.
Estudios epidemiolgicos demostraron que existe mayor incidencia de DBT1 en los
pases del norte de Europa. Un estudio realizado en Suecia hall una correlacin
negativa entre la incidencia de DBT1 y el promedio de horas de sol recibidas
mensualmente. Existe una variacin estacional en la incidencia de DBT1, con mayor
nmero de casos detectados durante los meses de invierno cuando la exposicin
solar y la irradiancia son menores.
Esclerosis mltiple
Estudios epidemiolgicos demuestran que a latitudes mayores se incrementa el
riesgo de padecer EM. Aquellas personas que viven por debajo de los 35 de latitud
norte durante los primeros 10 aos de vida tendran el 50% menos de riesgo de
desarrollar

EM.

Varios

estudios

demuestran

una

prevalencia

elevada

de

hipovitaminosis D (<20 ng/mL) en pacientes con EM. Otro estudio demuestra que el
tratamiento con 1,25(OH)2D induce la sntesis de citocinas antiinflamatorias IL-4 y
TGF-1, cuyos niveles elevados se asociaran con la fase estable de la enfermedad,
mientras que los niveles bajos se asocian con remisin de la EM.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Al igual que lo referido a otras enfermedades autoinmunes, la prevalencia de EII es
ms frecuente cuanto mayor es la latitud y menor la exposicin solar. La deficiencia
de vitamina D es prevalente en pacientes con EII (colitis ulcerosa y enfermedad de
Crohn), aun en los perodos de remisin. La hipovitaminosis D en estos pacientes se
debera a: pobre ingesta de vitamina D, malabsorcin intestinal, menor tiempo de
exposicin solar en actividades al aire libre y al tratamiento con corticoides
Artritis reumatoide y lupus eritematoso sistmico
El rol de vitamina D ha sido propuesto en otras enfermedades, incluyendo AR y LES.
Algunos de estos estudios son epidemiolgicos o experimentales y el efecto en
humanos es an desconocido. El consumo de vitamina D se asocia inversamente al
desarrollo de AR y el tratamiento con 1,25(OH)2D puede interrumpir la progresin y
mejorar

los

sntomas

de

la

enfermedad

en

ratones.

En un estudio de seguimiento por 11 aos de casi 30.000 mujeres pos

menopusicas sin diagnstico de AR, el mayor consumo de vitamina D se asoci
con menor riesgo de desarrollar la enfermedad.
CNCER
La vitamina D es una de las hormonas ms potentes en la regulacin del crecimiento
celular. La 1,25(OH)2D inhibe la proliferacin e induce la diferenciacin de clulas
normales. Este efecto ha sido demostrado en cultivo de lneas celulares de mama,
colon, prstata, piel, pulmn y pncreas, entre otros tejidos 1. Como se ha expresado
anteriormente, todos estos tejidos expresan la enzima 1-hidroxilasa y producen
localmente 1,25(OH)2D, la que ejerce una accin parcrina a este nivel.
Adems del efecto sobre clulas normales, se ha demostrado que en cultivo de
clulas de cncer de prstata, colon, mama, pulmn y melanoma que expresan
RVD, el agregado de 1,25(OH) 2D induce una inhibicin en el crecimiento celular. Se
han descubierto algunos de los mecanismos por los cuales se produce esta accin:
Inhibicin del crecimiento celular:
El sistema 1,25(OH)2D-RVD produce un stop en la transicin G1-G0 del ciclo celular
de clulas neoplsicas a travs de mltiples mecanismos:

 Aumento del inhibidor dependiente de ciclina- cinasa p21 que produce inhibicin de
crecimiento y promueve la diferenciacin en las clulas del linaje monocitomacrofgico.
Sntesis y/o estabilizacin del inhibidor dependiente de ciclina-cinasa p27.
En tumores en los que el crecimiento depende de la sobreexpresin de
TGF/EGFR (receptor del factor de crecimiento epidrmico), la 1,25(OH) 2D induce el
secuestro del ligando activado EGFR dentro de endosomas, reduciendo de esta
manera la seal de crecimiento comandada por EGFR en la membrana celular e
impidiendo la transactivacin que realiza EGF sobre la ciclina D1 en el ncleo.
Expresin de C/EBP, potente supresor de la ciclina oncognica D1 en tumores
epiteliales-humanos.
Disminucin de los niveles de HRPA20, una nueva fosfoprotena que aumenta el
crecimiento y la sobrevida de clulas de linfoma en ratas Nb2T, un modelo de cncer
hormono dependiente.
La vitamina D tiene un efecto proapopttico demostrado en clulas de cncer de
mama y melanoma.
Disminucin de la angiognesis.
DEFICIENCIA DE VITAMINA D
La deficiencia de vitamina D se origina por absorcin inadecuada de Ca 2+ y fosfato.
El decremento subsecuente del Ca 2+ plasmtico estimula la secrecin de hormona
paratiroidea, que acta para restituir el Ca 2+ plasmtico a expensas del hueso; las
concentraciones plasmticas de fosfato permanecen por debajo de lo normal debido
a la accin fosfatrica de la hormona paratiroidea circulante aumentada. En nios,
un resultado es la falta de mineralizacin del hueso y la matriz de cartlago recin
formado, lo cual suscita el defecto del crecimiento conocido como raquitismo. Como
consecuencia de calcificacin inadecuada, los huesos de individuos con raquitismo
son blandos, y la tensin propia de la carga de peso da lugar a las deformidades
caractersticas.
En adultos, la deficiencia de vitamina D origina osteomalacia, que se caracteriza por
acumulacin generalizada de matriz sea submineralizada. La osteomalacia grave
puede relacionarse con dolor seo e hipersensibilidad extremos. Es caracterstico
que haya debilidad muscular, en particular de los msculos proximales grandes. No
se entiende por completo su base, pero puede reflejar hipofosfatemia y accin

inadecuada de la vitamina D sobre los msculos. La deformidad macroscpica de

los huesos slo aparece en etapas avanzadas de la enfermedad. Las
concentraciones circulantes de 25-hidroxicolecalciferol por debajo de 8 ng/ml son
altamente predictivas de osteomalacia.
La vitamina D por lo general se administra por va oral, y la absorcin intestinal es
adecuada en la mayor parte de las circunstancias. Las vitaminas tanto D 2 como D3
se absorben a partir del intestino delgado, aunque la vitamina D 3 puede absorberse
con mayor eficacia. La porcin exacta del intestino que es ms eficaz en la
absorcin de vitamina D refleja el vehculo en el cual est disuelta la vitamina. La
mayor parte de la vitamina aparece primero dentro de quilomicrones en la linfa.
La bilis es esencial en la absorcin adecuada de vitamina D; el cido desoxiclico es
el principal constitutivo de la bilis a este respecto. As, la disfuncin heptica o biliar
altera mucho la absorcin de vitamina D.
La vitamina D absorbida circula en la sangre en relacin con protena de unin a
vitamina D, una a-globulina especfica. La vitamina desaparece del plasma con una
vida media de 19 a 25 h, pero se almacena en depsitos de grasa en periodos
prolongados.
Como se mencion, el hgado es el sitio de conversin de vitamina D en 25hidroxicolecalciferol muestra mayor afinidad por la protena que el compuesto
original. El derivado 25-hidroxi posee vida media biolgica de 19 das y constituye la
principal forma circulante de vitamina D. Si bien se considera deficiencia debajo de
10 ng/ml, hablamos de insuficiencia cuando los valores de 25 hidroxi vitamina D se
encuentran entre 10-30 ng/ml. Los niveles estn inversamente relacionados con el
BMI Se estima que la vida media plasmtica del calcitriol es de 3 a 5 das en seres
humanos, y 40% de una dosis administrada se excreta en el transcurso de 10 das.
El calcitriol se hidroxila a 1,24,25-(OH)3D3 mediante una hidroxilasa renal inducida
por el calcitriol y suprimida por los factores que estimulan a la 25-OHD 3-1ahidroxilasa. Esta enzima tambin hidroxila el 25-hidroxicolecalciferol para formar
24,25-(OH)2D3. Ambos compuestos 24-hidroxilados son menos eficaces que el
calcitriol, y probablemente constituyen metabolitos destinados a excrecin. Tambin
ocurre oxidacin de la cadena lateral de calcitriol.
La va de excrecin primaria de la vitamina D es la bilis; nicamente un porcentaje
pequeo de una dosis administrada se encuentra en la orina. La vitamina D y sus
metabolitos sufren recirculacin enteroheptica extensa.

Se ha demostrado una interaccin importante entre vitamina D y fenilhidantona o

fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en quienes reciben
teraputica anticonvulsiva prolongada.
Son fuentes importantes de vitamina D: huevo, leche, bacalao, atn, quesos grasos.
La ingestin de cantidades excesivas de vitamina D resulta peligrosa, pudiendo
producir hipercalcemia con calcificaciones de tejidos blandos y nefrocalcinosis.

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