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N Engl J Med 2008; 359: 178-187 10 de julio 2008 DOI: 10.1056 / NEJMcpc0803619
laTabla 1 TABLA 1
clavulnico, y su tos resuelto gradualmente. Nueve das despus del alta, y 5 das antes de la
admisin a este hospital, regres a los Estados Unidos.
Dos das despus de su regreso a los Estados Unidos, su temperatura se elev a 39 C, y la fiebre
se repeta todos los das a partir de entonces. La amoxicilina-cido clavulnico se detuvo despus
de la finalizacin de la curso de la terapia; el da antes de la admisin a este hospital, se complet
la claritromicina. En el da de la admisin, fue evaluada en la oficina de su mdico de atencin
primaria; su temperatura era de 38,7 C. Un ndulo eritematoso, de 15 a 18 mm de dimetro,
estuvo presente en el dorso del antebrazo distal derecho, en el sitio de la puncin venosa
anterior. No haba otros signos o sntomas de localizacin. Una radiografa de trax mostr
infiltrados pulmonares bilaterales. Se realiz una biopsia del ndulo en el antebrazo, y las muestras
fueron enviadas para la cultura y el examen patolgico. El paciente fue derivado a este hospital
para la admisin.
El paciente naci en los Estados Unidos despus de una gestacin a trmino de una madre
primigestas; parto fue por cesrea debido a la desproporcin cfalo-plvica. Al nacer, el peso del
paciente fue 3.075 kg (percentil 21) y su longitud de 53,3 cm (90mo percentil). A las 6 semanas de
edad, que haba sido ingresado en otro hospital por un episodio autolimitado de la fiebre y la mala
alimentacin. Un consejo bazo palpable se seal en el examen, y la ecografa del abdomen revel
que el bazo fue de 6,2 cm de longitud, el lmite superior de lo normal para su edad. Una cultura de
la sangre era estril; su temperatura volvi a la normalidad y fue dado de alta. Seguimiento de la
ecografa del abdomen 1 mes despus del alta fue normal. Recibieron inmunizaciones de rutina, y
los hitos del desarrollo y los parmetros de crecimiento fueron normales. A los 6 meses de edad, su
peso fue de 7,1 kg (18o percentil) y la longitud de 71 cm (percentil 92). Mientras que en la India, el
paciente y sus padres se haban quedado con sus familiares en una zona urbana, y el paciente
tuvo contacto directo con muchas personas, entre ellas un familiar con tuberculosis pulmonar que
estaba recibiendo terapia triple. No hubo exposiciones a los animales. El paciente no tena alergias
a medicamentos, y en Estados Unidos viva con sus padres y no asisti a la guardera. Sus padres
eran profesionales que haban emigrado de la India. No haba antecedentes familiares de
enfermedades recurrentes febriles, enfermedades reumatolgicas, o inmunodeficiencia.
En la exploracin, apareci as - l era juguetona y respirar cmodamente. Su peso fue de 8,2 kg
(percentil 3), temperatura 39,3 C, pulso 140 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 42
respiraciones por minuto, y la saturacin de oxgeno del 99% respirando aire ambiente. Un rea
bien delimitada de eritema e induracin, 1 cm por 2 cm, estuvo presente en el dorso del antebrazo
derecho, y la incisin de la biopsia fue limpia y seca. Los pulmones fueron claras, y los resultados
de el resto de la exploracin fsica fue normal. Los niveles de electrolitos sricos y la glucosa
fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de funcin renal y heptica; los
resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Las pruebas de las
secreciones nasales para antgenos de adenovirus, los virus de la influenza A y B, los tipos de virus
de la parainfluenza 1, 2 y 3, y el virus sincitial respiratorio fueron negativos. La tomografa
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Dr. Jason B. Harris: Puedo ver los estudios radiolgicos?
Dr. J. Sjirk Westra: TAC de trax, realizada al ingreso sin la administracin de material de
contraste, mostr varios ndulos mal definidos en las zonas pulmonares posteriores, varios de los
cuales contenan calcificaciones; los ndulos mezclados con la hila pulmonar (Figura 1A FIGURA 1
realizada con la administracin de contraste intravenoso mostr plenitud de los tejidos blandos en
el mediastino, lo que podra explicarse por el timo normal, y la prominencia leve de los ganglios
linfticos hiliares. El rbol traqueobronquial normalmente era patente. Las grandes ndulos estaban
presentes, predominantemente en los lbulos superiores de los pulmones, con mrgenes mal
definidos y espiculados, que era probablemente indicativo de inflamacin; los ndulos ms grandes
fueron calcificadas (Figura 1B). Una radiografa de trax 5 das ms tarde (Figura 1C) mostr
infiltrados nodulares mal definidas, sobre todo en las zonas media y superior del pulmn, y mal
definida marcas hiliares.
El diagnstico diferencial de la consolidacin pulmonar nodular bilateral con calcificaciones incluye
infeccin granulomatosa, en particular la tuberculosis. Sin embargo, la calcificacin no se produce
en la tuberculosis primaria y posprimaria tuberculosis sera inusual en este nio
pequeo. Infecciones fngicas crnicas con frecuencia se calcifican, mientras que las infecciones
bacterianas y Pneumocystic no se asocian generalmente con la calcificacin.Teniendo en cuenta la
presentacin clnica y la aparicin de estos ndulos, un proceso neoplsico calcificacin, como
tumor inflamatorio miofibroblstico (pseudotumor inflamatorio) o un tumor maligno metastsico, se
crea que era menos probable que una infeccin.
Dr. Harris: Particip en el cuidado de este paciente y soy consciente del diagnstico. La fiebre y
una tos desarrollado en este beb durante el viaje en la India, y recurrieron a pesar del tratamiento
antibitico. A su ingreso, su aumento de peso se haba reducido. Los estudios de imagen
mostraron una neumona multinodular crnica con calcificacin. Nuestro diagnstico diferencial
incluye condiciones infecciosas y no infecciosas, y consider la posibilidad de que su condicin
podra ser una manifestacin de la inmunodeficiencia primaria.
La infeccin por Mycobacterium tuberculosis
Corta edad de este paciente y el contacto cercano con un adulto con tuberculosis pulmonar
sugieren un diagnstico de la tuberculosis pulmonar, la causa ms comn de neumona crnica en
el mundo, con aproximadamente 2 millones de casos por ao en la India. 1 Los bebs menores de
1 ao de edad que estn infectados con Mycobacterium tuberculosis estn en riesgo
extremadamente alto para el desarrollo de la enfermedad activa, que se estima para acercarse a
40% en los primeros 2 aos de vida en comparacin con un riesgo acumulado de 5 a 10% de la
enfermedad en adultos inmunocompetentes. 2 Este paciente de presentacin clnica compatible
con el diagnstico de la tuberculosis pulmonar?
En primer lugar, es el perodo de incubacin en consonancia con la tuberculosis? Los sntomas de
este nio desarrollados 1 mes despus de llegar a la India. Los bebs, a diferencia de los nios
crnica precedi a la visita a la India y el desarrollo de los sntomas. Esto podra representar una
respuesta anormal a la infeccin - un rasgo caracterstico de la enfermedad granulomatosa crnica.
La enfermedad granulomatosa crnica, que se debe a un defecto primario de la fagocitosis va
NADPH oxidasa, es uno de los graves sndromes de inmunodeficiencia primaria ms frecuentes,
con una incidencia de al menos 1 de cada 200.000 nacimientos en los Estados Unidos. 7 Las
Comnmente
sobre todo en una forma de neumona calcificante multinodular conocido como encapsulacin de
neumona. 7,8Otra manifestacin clnica comn es la formacin de ndulos subcutneos
relativamente indoloras, conocidos como abscesos fros, que son una manifestacin clsica de la
disfuncin fagoctica. Pulmonares y lesiones cutneas de este paciente son por lo tanto muy
caracterstico de la enfermedad granulomatosa crnica.
El diagnstico de la enfermedad granulomatosa crnica a menudo se sugiere por un diagnstico
microbiolgico, ya que la mayora de las infecciones en esta enfermedad se deben a cinco
microorganismos catalasa-productores: Staphylococcus aureus, B. cepacia, Serratia
marcescens, Nocardia, y especies de Aspergillus. Aspergillus es el agente causal predominante de
las infecciones pulmonares, lo que representa ms del 40% de los casos en los que se identifica un
microorganismo causal. 7Aspergillus y B. cepacia explicar muchas de las muertes en pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica. 7
Durante el curso del tratamiento de nuestros pacientes en este hospital, se obtuvo informacin
adicional que aumenta nuestra preocupacin por la enfermedad granulomatosa crnica. Aunque no
haba antecedentes familiares de inmunodeficiencia, nos enteramos de que los padres del paciente
estaban estrechamente relacionados. Consanguinidad aumenta en gran medida la probabilidad de
un trastorno autosmico recesivo. Adems, la biopsia de la piel se interpret como que muestra
una posible hifa fngica, que aumentado nuestra sospecha de que el paciente tena enfermedad
granulomatosa crnica.
Otras causas de inmunodeficiencia primaria es mucho menos probable. Defectos de la fibrosis
qustica y ciliares estn asociados con la enfermedad sinopulmonar crnica, pero se asocian
generalmente con bronquiectasias. De clulas T y de clulas B inmunodeficiencias pueden
presentarse con neumona, pero en este caso los niveles normales de inmunoglobulina, la falta de
linfopenia, y la falta de infecciones recurrentes previas o diarrea crnica argumentar en contra de
estas inmunodeficiencias. Otros trastornos fagocticas incluyen deficiencias en la va del interfern-interleucina-12 sealizacin del receptor. 9 Al igual que la enfermedad granulomatosa crnica,
estos trastornos estn asociados con un microbiologa notablemente especfico - infecciones
micobacterianas tpicamente o salmonelosis no tifoidea. Sin embargo, estos trastornos son mucho
menos comn que la enfermedad granulomatosa crnica.
Pruebas de Diagnstico
Para evaluar la enfermedad granulomatosa crnica, en el cuarto da de internacin enviamos
leucocitos de sangre perifrica de este paciente a otro laboratorio para un ensayo estallido
oxidativo. Si bien este resultado estaba pendiente, se obtuvo una muestra de tejido pulmonar
involucrados para histopatologa y la cultura, que consideramos esencial para establecer un
diagnstico.
DISCUSIN PATOLGICA
Dr. Richard L. Kradin: El examen anatomopatolgico de un vdeo-asistida toracoscpicas muestra
de biopsia del lbulo superior derecho del pulmn revel granulomas necrotizante, centrado
Pulmn-biopsia de
muestras.),Con extensa necrosis y calcificaciones distrficas (Figura 2B). Las tinciones especiales
fueron negativos para micobacterias, pero la tincin de plata metenamina de Gomori (Figura
2C) revelaron fragmentada, varices, hifas tabicadas con raras conidios piriforme ortogonal en reas
de necrosis. La presencia de hifas varicosa fragmentado, con pequeos, conidiforos piriformes
laterales y conidios en el tejido son tpicos de aspergillus del grupo flavipes-terreus. 10 Una forma
de hifas se destac por tincin inmunohistoqumica para las especies de Aspergillus. Los cultivos
de las muestras no mostraron crecimiento de hongos o bacterias, sino una cultura de la muestra de
piel de la biopsia que haban sido obtenidos antes de su ingreso creci Aspergillus terreus. Los
pacientes con enfermedad granulomatosa crnica son los ms comnmente infectados
con A. A. fumigatus o nidulans. 11 A. terreus es un hongo del medio ambiente en todas partes, que
se perfila como un importante patgeno en infecciones pulmonares en huspedes
inmunocomprometidos. 12,13
La respuesta del husped a aspergillus en este caso, imita a la de una infeccin por levaduras
micobacterias u hongos. Mientras que las infecciones invasivas causadas por especies de
Aspergillus son bien reconocidos en la enfermedad granulomatosa crnica, inflamacin
granulomatosa necrotizante bien definida es poco frecuente. Como no haba evidencia de
angioinvasin en el tejido pulmonar muestreada, la infeccin es mejor clasificado como aspergilosis
necrotizante crnica invasivo, que se distingue especficamente por la ausencia de invasin
vascular.
Dr. Ian C. Michelow: El ensayo dihidrorodamina, una medida cuantitativa de la funcin NADPH
oxidasa durante el estallido respiratorio de las clulas fagocticas, es la prueba de diagnstico para
la enfermedad granulomatosa crnica de la enfermedad granulomatosa crnica es causada por
mutaciones en los genes que codifican para uno o ms. de los seis componentes del complejo
NADPH oxidasa, una enzima que est presente en los fagocitos tales como neutrfilos, monocitos
y macrfagos y es crtica para la produccin de las especies reactivas del oxgeno que ayudan a
erradicar los organismos que han sido objeto de fagocitosis. En nuestro caso, el ensayo (Figura
3FIGURA 3
que era menor que la de los neutrfilos normales, un patrn tpicamente asociados con variantes
autosmicos recesivos de la enfermedad granulomatosa crnica. 14ensayos de pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X tpicamente demostrar un pico
estrecho, con la activacin en respuesta a la estimulacin prcticamente ausente. Resultados de la
prueba para los padres eran normales; ya que se esperara que un portador de la forma ligada al
cromosoma X para tener una poblacin dual de los neutrfilos, algunos mostrando activacin
normal y otros con disminucin de la activacin, este hallazgo sugiere un diagnstico de la
enfermedad granulomatosa crnica autosmica recesiva.
Nos dirigimos a las pruebas genticas. La mayora de los casos de la enfermedad granulomatosa
crnica se deben a mutaciones en el gen gp91phox, que causa el trastorno ligado al cromosoma X
(que representa aproximadamente el 70% de los casos). Casos autosmicos recesivos son
causadas por anormalidades en los genes p47 phox (aproximadamente 20%), p22 phox(aproximadamente
5%), y p67 phox (aproximadamente 5%). En raras ocasiones, anormalidades en Rac2, un pequeo
guanosina trifosfatasa o GTPasa, puede causar un fenotipo de enfermedad como granulomatosa
crnica. En este paciente, la secuenciacin de los genes relevantes identificado una nueva
mutacin sin sentido en el gen p22
phox,
aminocido 129 del exn 6. Las interacciones entre los componentes oxidasa NADPH de seis se
topologa
phox
phox
ubicacin del objetivo para phox p47 vinculante como se muestra en la figura. Mutacin del paciente
en el aminocido 129 parece afectar a la capacidad de
p22 phox
DIAGNSTICO ANATMICO
Necrosante neumonitis granulomatosa debida a A. terreus, complicando la enfermedad
granulomatosa crnica.
No se inform de potencial conflicto de inters relevante para este artculo.
Damos las gracias a Mara Dinauer, MD, Ph.D., por sus valiosos comentarios.
FUENTE DE INFORMACIN
Desde la Enfermedad Departamentos de Pediatra-Pediatric Infectious (JBH, ICM), Radiologa (SJW) y Patologa
(RLK), Hospital General de Massachusetts; y los Departamentos de Pediatra (JBH, ICM), Radiologa (SJW) y
Patologa (RLK), la Escuela de Medicina de Harvard.