El paciente con alteracin del hepatograma:

El patrn colestsico

Alejandra Villamil
Unidad de Hgado - Hospital Italiano de Buenos Aires

Biopsia heptica: Normal

ALTERACION DEL HEPATOGRAMA

Biopsia heptica: Cirrosis

Biopsia heptica: Normal

HEPATOGRAMA NORMAL

Biopsia heptica: Cirrosis

Alteracin del hepatograma

La alteracin marca realmente una patologa ?
El origen es realmente heptico ?

Qu determinaciones estn alteradas ?

Paciente con o sin factores de riesgo ?

La alteracin es persistente ?

SINTOMAS

AUSENCIA DE SINTOMAS

ALTERACION DEL HEPATOGRAMA

HISTORIA Y EXAMEN FISICO

Bilirrubina

Determinaciones de Laboratorio
Transaminasas

Fosfatasa alcalina
Gamma-GT

Bilirrubina

Determinaciones de Laboratorio
Transaminasas

Fosfatasa alcalina
Gamma-GT

Enzimas hepticas:
Su ubicacin celular permite una aproximacin
diagnstica

Mitocondria

TGO
Citoplsmatica
y mitocondrial

GGT
Membrana
celular

TGP
Citoplsmatica

Hepatocitos

FAL
Membrana
celular

Enzimas hepticas:
Su ubicacin celular permite una aproximacin diagnstica

Injuria
Heptica

TGP
Citoplsmatica

TGO
Citoplsmatica
y mitocondrial

FAL
Membrana
celular

GGT
Membrana
celular

Hepatocitos

Perfil
hepattico

Perfil
colestsico

Sales Biliares
Detergentes

Otras enzimas de uso habitual

GAMMA GT

5-NUCLEOTIDASA

Rion, hgado, pncreas

prstata e intestino

Hgado, intestino, cerebro,corazn y

pncreas.
Membrana canalicular y sinusoidal

Membrana celular
Diagnostico de Colestasis
Ingesta OH
Drogas

Diagnstico de colestasis

Mayora de los tejidos

LDH

Citoplasmtica

Diagnstico de Dao hepatocelular

Infarto Agudo Miocardio
Hemlisis

Enzimas hepticas:
Sus vidas medias son diferentes

TGP
45 horas

TGO
17.5 horas

reloj

GGT
240 horas
(10 das)

FAL
125 horas
(5 das)

Patrones bioqumicos no siempre reflejan el mecanismo

de injuria original

Enzimas hepticas:
Sus vidas medias son diferentes

TGP
45 horas

TGO
17.5 horas
TGO mitoc
87 horas

reloj

GGT
240 horas
(10 das)

FAL
125 horas
(5 das)

Patrones bioqumicos no siempre reflejan el mecanismo

de injuria original

Enzimas hepticas:
Son influibles por factores fisiolgicos
Raza
Ingesta de alimentos

Tabaquismo
Ritmo circadiano

Edad y sexo

Variables fisiolgicas del paciente

Ejercicio

Embarazo
Body Mass Index

Gran variabilidad intra e interindividual (5 a 50 %)

Enzimas hepticas:
Su distribucin NO es exclusivamente heptica

TGP

TGO
Corazn
Hgado
Msculo esqueltico
Rion

Hgado
Rion
Corazn
Msculo esqueltico

FAL
Placenta
Mucosa ileal
Rion
Hueso
Hgado

Descartar rigen extraheptico de la alteracin

Causas extrahepticas de
alteracin del hepatograma

BILIRRUBINA

Hemlisis
Sepsis
Eritropoyesis inefectiva

F ALCALINA

Enfermedades seas (Paget)

Neoplasias
Trast tiroideos (Hiper / hipo)
Enteropatas (Celiaqua)
Insuficiencia cardaca

TGO

Infarto de Miocardio
Miopatas

Enzimas hepticas:
Su distribucin NO es exclusivamente heptica

TGP

TGO
Corazn
Hgado
Msculo esqueltico
Rion

Hgado
Rion
Corazn
Msculo esqueltico

FAL
Placenta
Mucosa ileal
Rion
Hueso
Hgado

Descartar rigen extraheptico de la alteracin

Enzimas hepticas:
Impacto de la insuficiencia renal
Insuficiencia renal
Sustancias que inhiben la
Piridoxal-5-fosfato
Inhiben la actividad cataltica
de las transaminasas
Menor concentracin srica de transaminasas

Bajas transaminasas

Baja injuria heptica

COLESTASICA

HEPATOCELULAR

PATENTES DE INJURIA HEPATICA

INFILTRATIVA

COLESTASICA

HEPATOCELULAR

PATENTES DE INJURIA HEPATICA

INMUNOLOGICA

INFILTRATIVA

Colestasis

Es la manifestacin clnica, bioqumica e histolgica

de la interrupcin del trnsito de cidos biliares
desde el hgado hasta el intestino

Enfermedades colestsicas
Grupo heterogneo de enfermedades
Destruccin de conductos
biliares intrahepticos

Destruccin de conductos
biliares extrahepticos

Cirrosis
Insuficiencia hepatocelular

Alteracin del flujo biliar

Mecanismos principales
Disturbios en los mecanismos
de produccin

Colestasis funcional

Obstruccin mecnica al flujo

biliar normal

Colestasis mecnica

Fisiopatogenia de la colestasis

Fisiopatologa del Hgado

Funciones
Metablicas

Detoxificacin

Principal glndula anexa al aparato digestivo

Produccin de 600 a 800 ml de bilis/da

La Bilis
Fluido digestivo y excretorio

Acidos Biliares

Potentes agentes surfactantes

Eliminacin de sustancias insolubles

o ligadas a proteinas
Acidos biliares
Bilirrubina

Absorcin de lpidos

Esteroides
liposolubles

Metales pesados
(hierro y cobre)

Colesterol
Metabolitos
de drogas

La produccin de bilis en el hgado

Canalculo biliar
Bilis

Bilis
Hepatocitos

Epitelio biliar

Dctulo biliar
Al arbl biliar intra y extraheptico

Composicin de la bilis en el ser humano

Agua
Sales biliares
Fosfolpidos
Colesterol
Bilirrubina
Electrolitos inrganicos

80 %
12 %

4%
0.7 1.6 %

0.1 0.6 %

Bile acids: The good, the bad and the ugly

La circulacin
enteroheptica

Hgado
Rion

Hofman, Physiol Science 1999

Intestino

Bile acids: The good, the bad and the ugly

Circulacin enteroheptica de cidos biliares

Receptor de LDL en membrana celular

Inhibe la sntesis de colesterol

Inhibe la sntesis de cidos biliares

Hofman, Physiol Science 1999

Hiper
colesterolemia

Bile acids: The good, the bad and the ugly

Acidos biliares
Citotoxicidad
Aumento de concentracin
intracelular

Aumento de concentracin
extracelular

Hepatocito

Ileon

Apoptosis
Necrosis

Diarrea

Hofman, Physiol Science 1999

Fenmenos Locales

Injuria heptica por colestasis

Administracin de cidos biliares
Cultivos de
hepatocitos

Animales

Hgado aislado

Hepatotoxicidad
Lesiones ductulares

Fibrosis

Cirrosis

Secuencia histolgica de Injuria por cidos biliares

Necrosis

Cirrosis

Apoptosis

Fibrosis

> colestasis

Ecuacin de injuria por colestasis

Acidos Biliares
Injuria hepatocelular
Muerte celular de hepatocitos

Fibrosis
Cirrosis e Hipertensin Portal
Zimmermann, J Hepatol 1993.

Fenmenos Sistmicos

Canalculo
Vena Heptica

Bilirrubina
Fosfolpidos

Sales biliares

Fenmeno de
autointoxicacin

Colesterol

Obstruccin Biliar
Fenmenos
Locales

Fenmenos
Sistmicos

Repercusin Sistmica

Alteraciones Inflamatorias e
Inmunolgicas

Colestasis
Disminuye la actividad fagoctica del SRE
y su competencia inmunolgica

Higado

Pulmn

Bazo

Alteraciones inflamatorias e
inmunolgicas en colestasis
Se altera tambin la respuesta inmune de:

Polimorfonucleares
Linfocitos T
Natural Killers

Colestasis + Endotoxemia

Liberacin de citoquinas

Citoquinas
TNF

T.G.F.

PAF

IL

P55
P75

Colestasis + Endotoxemia

Liberacin de citoquinas

Estado pro - inflamatorio

Colestasis y disfuncin circulatoria

Hepatocitos

Va biliar

Modelo tipo
sepsis
Citoquinas pro-inflamatorias

Severa disfuncin circulatoria

Hipoxia Tisular

Falla multiorgnica

Alteraciones Hemodinmicas
en colestasis
Vasodilatacin y circulacin hiperdinmica
(hipovolemia relativa)

Hipotensin arterial (xido ntrico)

Hipertensin arterial, taqui o bradicardia

Patrn tipo sepsis

Funcin renal y colestasis

Cada de la TFG por hipovolemia por redistribucin del

H2O total

Clasificacin de las
enfermedades colestasicas

El rbol biliar
Dctulo biliar

Dctulo interlobares

Dctulos segmentarios

Conducto heptico der e izq

Conducto heptico comn

coldoco

Clasificacin de las enfermedades biliares

Anatomicamente

Va Biliar
Intraheptica

Va Biliar
Extraheptica

Va biliar de
pequeo calibre

Va biliar de
grueso calibre
Fisiopatolgicamente

Distribucin patolgica de la Va Biliar

Via Biliar de
Pequeo calibre

Dctulo biliar

Funcional

Alo-inmune
Auto-inmune

Dctulo interlobares

Idiosincrtica

Dctulos segmentarios

Via Biliar de
Grueso calibre
Litiasis

Conducto heptico der e izq

Conducto heptico comn

coldoco

Colangiopatas

Ca va biliar

Distribucin Patolgica de la Va Biliar

Hepatocelular

Dctulo biliar
Dctulo interlobares

Dctulos segmentarios

Conducto heptico der e izq

Conducto heptico comn

coldoco

Colangitis Esclerosante
Primaria
Colangitis isqumica

Defectos en la produccin de bilis

Injuria Hepatocelular
Bilis

Hepatitis
Drogas
Errores congnitos

Canalculo
biliar

Bilis

Hepatocitos

Epitelio biliar

Dctulo biliar

Al arbl biliar intra y extraheptico

Colestasis hepatocelular / ductular

Polo Biliar

Hepatocitos

Colestasis hepatocelular / ductular

Sistemas de Transporte de Acidos Biliares

Hepatocito
K+
Na +

Bomba
Na/K

mdr3

Fosfolipidos

Esteroides
Aniones org

mdr2
oatp

Acidos
biliares

Exocitosis
Ac Biliares
cBAT

NTCP
Acidos
biliares

Ductulo
Biliar

Acidos
biliares

Acidos
biliares

Aniones organicos
Glutation
Bilirrubina conjugada

Acidos
Biliares

Colestasis hepatocelular / ductular

Sistemas de Transporte de Acidos Biliares

Hepatocito

Aminocidos de
Alimentacin parenteral
Na

Bomba
Na/K

Colestasis familiar
progresiva

K+

mdr3

Sepsis

Fosfolipidos

Dubin-Johnson

Esteroides
Aniones org

mdr2

Aniones organicos
Glutation
Bilirrubina conjugada

oatp
Acidos
biliares

Alcohol

cBAT

NTCP
Acidos
biliares

Ductulo
Biliar

Acidos
biliares

Acidos
biliares

Sepsis

Acidos
Biliares

Colestasis hepatocelular / ductular

Sistemas de Exocitosis de Acidos Biliares
Hepatocito
Luz
Biliar

K+
Na +

Bomba
Na/K

Exocitosis
de cidos
Biliares

Esteroides
Aniones org

oatp
Acidos
biliares

NTCP
Acidos
biliares

Acidos
biliares

Acidos
biliares

Acidos
Biliares

Colestasis hepatocelular / ductular

Sistemas de Exocitosis de Acidos Biliares

Hepatocito
Na +

Luz
Biliar

K+
Bomba
Na/K

Exocitosis
de cidos
Biliares

Esteroides
Aniones org

oatp
Acidos
biliares

Quinolonas
Sepsis

NTCP
Acidos
biliares

Estrgenos

Acidos
biliares

Acidos
biliares

Acidos
Biliares

Colestasis de los ductos interlobulares

Ductos Interlobulares: 20 a 100 m

Colestasis de los ductos interlobulares

Congnita
Sindrome de Alagille

Adquirida
Inmunomediada
Cirrosis Biliar Primaria
Graft vs Host
Rechazo celular agudo (Tx)

Infiltratativa
Linfoma
Histiocitosis X
Colangiocarcinoma

Viral
Citomegalovirus

Idiosincrtico
Ductopenia por drogas

Causa ms frecuente de colestasis crnica

en el adulto

Colestasis de la va biliar de mayor calibre

Patologa litiasica

Patologa Neoplsica

Patologa malformativa

Compromiso indiferente de la va biliar

Injuria de la arteria heptica derecha

Colangitis Esclerosante Primaria

Colangitis Isqumica

Colangitis Isqumica
Arteria Heptica

VB

VP

AH
A

Plexo peri biliar

Irrigacin Biliar

Colangitis Isqumica

Lesin de troncos vasculares

Lesin de plexos peri-via biliar

Colangitis Isqumica

Colangitis secundaria a dao de preservacin

Tiempo de isquemia: 10 horas
Tiempo post-Tx: 9 meses

Evaluacin del paciente con colestasis

Manifestaciones clnicas
de colestasis

Expresin clnica de la colestasis

Enfermedad progresiva, caracterizada por la destruccin
de los conductos biliares intra y/o extrahepaticos

Manifestaciones clinicas de colestasis

Prurito
Hipercolesterolemia
Malabsorcin intestinal

Astenia
Xantomas
Osteodistrofia

Expresin clnica de la colestasis

Ictericia

Cirrosis Biliar Primaria

Coloracin amarilla de piel, mucosas y esclertica

Expresin clnica de la colestasis

Prurito

Excoriaciones por rascado

Liquenificacin por rascado crnico

Expresin clnica de la colestasis

Prurito
Sistema Nervioso
Central

Neurotransmission /
neuromodulation

Receptores
Receptores
Opioides Serotoninergicos

Sistema Nerviosos
Perifrico

Sales Biliares

Sustancias pruritognicas
de sntesis heptica ???

Terminaciones nerviosas
tipo C amielnicas

Expresin clnica de la colestasis

Prurito
Primera linea

colestiramina
ursodiol
antihistaminicos (hidroxizina, difenhidramina)

Segunda linea

rifampicina
fenobarbital

Experimental

S-Adenosilmetionina
antagonists opioides (naloxona,
naltrexona, nalmefene)
propofol
ondasetron

Expresin clnica de la colestasis

Dislipemia

Xantomas
Suelen aparecer en superficies
de extensin y estn en relacin
al nivel de lipidos circulantes

Xantomas en Sindrome de Alagille

Expresin clnica de la colestasis

Clubbing

Deformacin hipertrofica distal de los dedos,

asociada a uas en vidrio de reloj

Expresin clnica de la colestasis

Osteoporosis
Afinamiento del hueso cortical
y trabecular, asociado a una
disminucin del turn-over seo.

Alta incidencia de aplastamientos

vertebrales secundarios.
Columna Lumbar

Paciente con colestasis

Clinica

Bioqumica

Excluir hepatitis virales

Excluir causas de
origen extra-hepatobiliar
Patologa sea
Paget
Hiperparatiroidismo
Mets seas

Embarazo

Paciente con colestasis

Clinica

Bioqumica

Excluir hepatitis virales

Excluir causas de
origen extra-hepatobiliar

Ecografa

Ecografa Heptica
Evaluacin temprana del paciente ictrico
Visualizacin de vescula y via biliar
Lesin focal slida o imagen qustica
Colecistitis acalculosa
Signos de Hipertensin Portal
Ascitis
Esplenomegalia

Colestasis
ECOGRAFIA

VIA BILIAR DILATADA

VIA BILIAR NO DILATADA

Coledocolitiasis
Cncer de Pancreas
Colangiocarcinoma
Estrictura Biliar
Probabilidad de
intervencionismo

Alto

CPRE

Lesin Focal

Bajo

Colangio RMN

HCC
Metstasis
Absceso

Normal

Colestasis
ECOGRAFIA

VIA BILIAR DILATADA

VIA BILIAR NO DILATADA

Coledocolitiasis
Cncer de Pancreas
Colangiocarcinoma
Estrictura Biliar
Probabilidad de
intervencionismo

Alto

CPRE

Lesin Focal

Bajo

Colangio RMN

HCC
Metstasis
Absceso

Normal

Colestasis
ECOGRAFIA

VIA BILIAR DILATADA

VIA BILIAR NO DILATADA

Coledocolitiasis
Cncer de Pancreas
Colangiocarcinoma
Estrictura Biliar
Probabilidad de
intervencionismo

Alto

CPRE

Lesin Focal

Bajo

Colangio RMN

HCC
Metstasis
Absceso

Normal

Va Biliar no dilatada
Considerar en
base a antecedentes

Infancia: Infecciones / Alagille / Atresia biliar intraheptica

Embarazo: 1er trimestre: Hiperemesis gravdica
2do trimestre: Colestasis del embarazo
Tx medula sea: Graft vs Host
Tx Heptico: Rechazo celular agudo
Nutricin parenteral total: Colestasis hepatocelular
SIDA: Colangiopata HIV / Criptosporidium

Va Biliar no dilatada
Considerar en
base a antecedentes

Infancia: Infecciones / Alagille / Atresia biliar intraheptica

Embarazo: 1er trimestre: Hiperemesis gravdica
2do trimestre: Colestasis del embarazo
Tx medula sea: Graft vs Host
Tx Heptico: Rechazo celular agudo
Nutricin parenteral total: Colestasis hepatocelular
SIDA: Colangiopata HIV / Criptosporidium

Obtener Anticuerpo antimitocondrial / FAN

Anticuerpo antimitocondrial (AMA)

Inmunofluorescencia indirecta en rion de rata

Target : Antgeno M2, componente del complejo piruvato

dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial
Presentacin en CBP
Presentacin en HAI

94 %
Muy raro

Cirrosis Biliar Primaria

Colangiopata destructiva crnica no supurativa de causa

desconocida, asociado a

Anticuerpo antimitocondrial circulante

Perfil bioqumico colestsico
Alteracin florida de conductos biliares-Ductopenia

Factor Anti-Nucleo (FAN)

Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2

Patrn Homogneo

Patrn moteado

Target : Diversos antgenos recombinantes nucleares

( centrmero, ribonucleoproteina, etc)

Presentacin en HAI :

Aislado
Asociado a ASMA

13 %

54 %

Anticuerpos Anti Msculo Liso

Inmunofluorescencia indirecta contra estmago murino
y rin

Target :

Contra Actina

Contra componentes NO actnicos

Presentacin en HAI :

Aislado
Asociado a FAN

33 %
54 %

Autoanticuerpos no convencionales
p ANCA

Reclasificacin Hep Criptognicas

Anti Asialoglicoproteina

Valor fisiopatognico?

Anti SLA / LP

No define subgrupo vlido

Anti LC1

Se asocia a LKM1 en 32 %
Valor pronstico

Determinaciones no standarizadas
No disponibles habitualmente
Investigacionales
Asignan probabilidad de HAI
pANCA

Autoanticuerpos
FAN - ASMA

No son patognicos
No son especficos de enfermedad
Su expresin puede variar durante la evolucin
No reflejan la respuesta al tratamiento
No deben ser monitorizados

Va Biliar no dilatada

Considerar en
base a antecedentes

Infancia: Infecciones / Alagille / Atresia biliar intraheptica

Embarazo: 1er trimestre: Hiperemesis gravdica
2do trimestre: Colestasis del embarazo
Tx medula sea: Graft vs Host
Tx Heptico: Rechazo celular agudo
Nutricin parenteral total: Colestasis hepatocelular
SIDA: Colangiopata HIV Criptosporidium

Obtener Ac antimitocondrial / FAN

AMA +
FAN neg

CBP probable

PBH

AMA neg
FAN neg

Colangio RMN

CE peq conductos
Ductopenia idioptica
Hepatotoxicidad
Granulomatosis
Linfoma

AMA neg
FAN +

Anormal
CEP
CE secundaria
CE HIV

ColangioRMN

AMA +
FAN +

CBP AMA neg ?

(inmunocolangitis)

CBP o CBP/HAI

PBH

Va Biliar no dilatada
Considerar en
base a antecedentes

Infancia: Infecciones / Alagille / Atresia biliar intraheptica

Embarazo: 1er trimestre: Hiperemesis gravdica
2do trimestre: Colestasis del embarazo
Tx medula sea: Graft vs Host
Tx Heptico: Rechazo celular agudo
Nutricin parenteral total: Colestasis hepatocelular
SIDA: Colangiopata HIV Criptosporidium

Obtener Ac antimitocondrial / FAN

AMA +
FAN neg

CBP probable

PBH

AMA neg
FAN neg

Colangio RMN

CEP peq conductos

Ductopenia idioptica
Hepatotoxicidad
Granulomatosis
Linfoma

AMA neg
FAN +

Anormal
CEP
CE secundaria
CE HIV

ColangioRMN

AMA +
FAN +

CBP AMA neg ?

(inmunocolangitis)

CBP o CBP/HAI

PBH

Elementos Diagnsticos en la colestasis

Ecografa

Colangiografa

Inmunoserologa

Biopsia Heptica

Ac antimitocondrial

Negativo

Positivo

AMA +
FAN neg

AMA neg
FAN neg

Positivo

AMA neg
FAN +

CBP probable

AMA +
FAN +

CBP o CBP/HAI

Colangio RMN

PBH

Colangitis esclerosante 1ria

Colangitis esclerosante 2ria
Colangiopata HIV

Normal

PBH

Elementos Diagnsticos en la colestasis

Ecografa

Colangiografa

Inmunoserologa

Biopsia Heptica

Ac antimitocondrial

Negativo

Positivo

AMA +
FAN neg

AMA neg
FAN neg

Positivo

AMA neg
FAN +

CBP probable

AMA +
FAN +

CBP o CBP/HAI

Colangio RMN
PBH
Colangitis esclerosante 1ria
Colangitis esclerosante 2ria
Colangiopata HIV

Normal

PBH

Elementos Diagnsticos en la colestasis

Ecografa

Colangiografa

Inmunoserologa

Biopsia Heptica

Enfoque diagnstico del paciente

con hepatopata crnica
Cuando hacer una biopsia heptica ?

Confirmar etiologa SI
Evaluar pronstico SI

Biopsia Heptica en 354 pacientes con

alteracin del hepatograma
Diagnstico final
Esteatohepatitis no alcohlica
Hgado graso
Hepatitis criptognica
Dao por drogas
Hgado normal
Dao por alcohol
Hepatitis autoinmune
Granulomas/Sarcoidosis
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante primaria
Hemocromatosis
Cirrosis biliar secundaria
Amiloidosis
Glucogenosis
Skelly, J Hepatol 2001

N (%)
120
115
32
27
21
10
7
6
5
4
3
2
1
1

(34)
(32)
(9)
(7.6)
(5.9)
(2.8)
(1.9)
(1.7)
(1.4)
(1.1)
(0.9)
(0.6)
(0.3)
(0.3)

Presencia de fibrosis en biopsias hepticas

de pacientes con alteracin del hepatograma

Grado de fibrosis

N (%)

Cirrosis

21 (5.9)

Fibrosis en puente

30 (8.5)

Fibrosis portal

42 (11.9)

Ausencia de fibrosis

261 (73.7)

Skelly, J Hepatol 2001

Algunas consideraciones finales...

Procurar establecer un diagnostico de certeza
en un marco de costo/beneficio.
Conocer la prevalencia de las enfermedades
Conocer sensibilidad y especificidad de los tests

Si no es posible establecer un diagnostico,

evaluar riesgo y pronostico.
Considerar la posibilidad de mas de una etiologa.

Si en las pampas ves caballos...

...no pienses que son cebras!!!