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EficaciaySeguridaddelBelimumabenelLupusEritematosoSistmico
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FARMACOLOGIA

TITULO:EficaciaySeguridaddelBelimumabenelLupusEritematosoSistmico
AUTOR:ScottL,BurnessC,McCormackP
TITULOORIGINAL:Belimumab:AGuidetoItsUseinSystemicLupusErythematosus
CITA:Biodrugs26(3):195199,2012
MICRO : El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1 ? dirigido
contra el factor activador de los linfocitos B, creado para el tratamiento del lupus
eritematososistmico,quepersisteenactividadapesardelaterapiaestndarptima.
Se lo asoci con ndices significativamente superiores de respuesta a la semana 52
respectodelplacebo.

Basescientficasparalacreacindelfrmaco
El lupus eritematoso sistmico (LES), una enfermedad autoinmunitaria que
compromete mltiples rganos, afecta principalmente a las mujeres si bien puede
diagnosticarseacualquieredad,sueleiniciarseentrelos15ylos45aos.Lapresencia
de linfocitos B autorreactivos explica la aparicin de diversos autoanticuerpos, por
ejemplo, contra el ADN bicatenario, las ribonucleoprotenas, la subunidad C1q del
sistema del complemento y los fosfolpidos. Dichos autoanticuerpos se asocian con
daodelasclulasytejidosdelorganismodemaneradirectaomediantelaformacin
de complejos inmunes. Los antiinflamatorios no esteroides, los antipaldicos y los
corticosteroides por va oral representan las opciones teraputicas tradicionales para
losenfermosconLES.EnlospacientesconLESgraveseagreganinmunosupresoresy
agentes citotxicos (azatioprina, mofetil micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina,
metotrexato y mostaza nitrogenada). Sin embargo, con ninguno de ellos se obtuvo el
controlcompletodelaenfermedadytodostienenunperfildeseguridaddesfavorable.
ElfactoractivadordeloslinfocitosB(Blymphocytestimulator[BLyS])esunacitoquina
que cumple un papel esencial en la homeostasis y la supervivencia de las clulas B.
BLySseunea3receptoresenlasuperficiedeestasclulas,entreellos,elreceptor3
(BR3). La inhibicin de la unin de BLyS a BR3 promueve la apoptosis y evita la
diferenciacin y maduracin de los linfocitos B. El belimumab es un anticuerpo
monoclonalhumanodetipoIgG1dirigidocontraBLyS,creadoparaeltratamientodel
LES.

Mecanismodeaccineindicaciones
El belimumab se une con elevada afinidad y selectividad al BLyS soluble en los
pacientes con LES se asocia con una reduccin significativa del nmero de linfocitos B
(CD20+) circulantes. Est indicado por va intravenosa para los enfermos con LES
activo, a pesar de la terapia convencional recomendada en cada pas. En el contexto
deltratamientoconbelimumabyenlos30dasprevios,lospacientesnodebenrecibir
vacunas atenuadas aunque los datos son insuficientes, cabe la posibilidad de que el
frmaco interfiera en la respuesta a la inmunizacin. An as, la informacin sugiere
quelarespuestaalasvacunasadministradasantesdeltratamientoconbelimumabno
secomprometesignificativamente.

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Eficaciadelbelimumab
En2estudiosinternacionalesdobleciegoenpacientesconserologapositivayconLES
en actividad a pesar de la terapia estndar (BLISS52 y BLISS76), el ndice de
respuestaSLEResponderIndex(SRI)alas52semanasdetratamientoconbelimumab
endosisde10mg/kgeninfusinintravenosade1hora,enlosdas0,14y28yluego
cada4semanas,fuesignificativamentesuperioralobservadoconelplacebo.
EnelBLISS52,lasuperioridaddelSRIrespectodelplaceboseconstatapartirdela
semana16deterapia,aunqueladiferenciaenlasemana20nofuesignificativa.Porel
contrario, en el BLISS76, la diferencia entre el belimumab y el placebo no fue
estadsticamente significativa hasta la semana 52. En el BLISS76, el beneficio no
persistienlasemana76.
Elbelimumabtambinfuemseficazqueelplaceboenlamayoradelosparmetros
secundarios de anlisis: mejora en la actividad de la enfermedad, reduccin de 4
puntos o ms en el Safety of Estrogen in Lupus National Assessment (SELENASLEDAI
score)alas52semanasenelBLISS52(58%encomparacincon46%p=0.0024)y
enelBLISS76(47%y35%,respectivamentep=0.006),yenelcambiopromedioen
laPhysicianGlobalAssessment(PGA)enlasemana24enelBLISS52(0.50respecto
de 0.35 p = 0.0003). Sin embargo, el mismo parmetro de anlisis no difiri
significativamenteentreelgrupoactivoyeldecontrolenlasemana24enelBLISS76
(0.44y0.49,respectivamente).
Lacalidaddevida,valoradaconelShortForm36,nofuesustancialmentedistintaenla
semana 24 en ninguna de las 2 investigaciones no obstante, en el BLISS52 se
comprob una mejora superior en la semana 52 (4.19 en comparacin con 2.84
puntosp<0.05).
EnelBLISS52,elintervalohastalaprimeraexacerbacindelLES(valoradaconelSLE
Flare Index) aument significativamente de 84 das con el placebo a 119 das en los
enfermos que recibieron belimumab en dosis de 10 mg/kg (p < 0.01). Adems, el
frmacoredujoconsiderablementeelriesgodeexacerbacionesgraveseneltranscurso
de las 52 semanas del estudio (hazard ratio [HR] = 0.57 IC 95% 0.39 a 0.85 p <
0.01). Por el contrario, en el BLISS76, el intervalo hasta la primera exacerbacin fue
semejanteenambosgrupos(84dasenelgrupoactivoy82dasenelgrupoplacebo)
msan,elriesgodeexacerbacionesgravesnoseredujosustancialmentealasemana
52(HR=0.72IC95%0.50a1.05p=0.08)nialasemana76(HR=0.77IC95%
0.54 a 1.09 p = 0.13). Los autores destacan que alrededor del 90% de los enfermos
que respondieron en la semana 52 (SRI) no presentaron exacerbaciones graves en los
ltimos6mesesdetratamiento.

Perfildetolerabilidaddelbelimumab
El frmaco por lo general se tolera bien. Un 93% de los enfermos asignados a
belimumab y 92% de los sujetos de los grupos placebo presentaron algn efecto
adverso durante el tratamiento se produjeron efectos adversos graves en el 22.6% y
21.5% de los enfermos tratados con belimumab y con placebo, respectivamente. Las
manifestaciones colaterales ms frecuentes (presentes en el 10% o ms de los
pacientes) fueron cefaleas, infecciones respiratorias altas, artralgias, nuseas,
infeccionesurinarias,diarrea,fatigaehipertermia.
El69.9%delosenfermostratadosconbelimumabendosisde10mg/kgyel66.7%de
losasignadosaplacebopresentaroninfeccioneslasmscomunes(presentesenel5%
omsdelosparticipantes)fueronlasrespiratoriasaltas,lasurinarias,larinofaringitis,
la sinusitis, la bronquitis, la gripe y la gastroenteritis. En el 5.2% de los enfermos de
ambosgruposlasinfeccionesfuerongraves.
El 16.8% y 14.7% de los pacientes tratados con belimumab y placebo,
respectivamente, tuvieron reacciones asociadas con la infusin, algunas por
hipersensibilidad la mayora de ellas fueron leves a moderadas y, por lo general,
aparecieron durante la primera o la segunda infusin. Dos pacientes presentaron una
reaccin de hipersensibilidad grave al recibir la primera infusin de belimumab. Sin
embargo, como el 13% de los enfermos haban sido premedicados con paracetamol y

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difenhidramina, la verdadera incidencia de reacciones adversas asociadas con la
infusin fue difcil de establecer. An as, la eficacia de la premedicacin para reducir
la frecuencia o la gravedad de las reacciones asociadas con la infusin todava no se
conoce.
El 14.8% de los enfermos tratados con belimumab y el 12.1% de los asignados a
placebo sufrieron eventos psiquitricos 5.2% y 3.7%, respectivamente, presentaron
depresinyenelmismoorden,6.5%y5.3%tuvieroninsomnio.
Durante las fases de enmascaramiento doble de los trabajos clnicos se produjeron 6
defuncionesenelgrupoactivoy3,enelgrupoplacebo3delasprimerasobedecieron
a infecciones. El ndice de mortalidad fue 1.8 veces ms alto en los enfermos que
recibieron cualquier dosis de belimumab en comparacin con los asignados a placebo
(0.79 y 0.43 por 100 paciente/aos, respectivamente). Se diagnosticaron tumores
malignos en el 0.4% de los sujetos asignados al belimumab y en el 0.3% de los que
recibieron placebo, con un ndice de 0.48 por 100 paciente/aos despus de la
exposicinacualquierdosisdelfrmaco.Alargoplazo,elbelimumabporlogeneralse
toler bien la frecuencia de efectos adversos, efectos adversos graves, infecciones e
infeccionesgravessemantuvoestableenelcursodelos6aos.

Estadoactualdelbelimumab
LaaprobacinrecientedelfrmacoparaeltratamientodelosenfermosconLESactivo
podra significar cambios importantes en el abordaje de estos pacientes. En los
estudios BLISS52 y BLISS76, el belimumab en infusin intravenosa, en la dosis
recomendada,aumentconsiderablementeelndicederespuestaSRIenlasemana52
respectodelplacebo.Sinembargo,lasuperioridadnopersistienlasemana76.
Enambasinvestigaciones,elfrmacosetolerbien.Porelmomento,elbelimumabno
est recomendado en los enfermos con compromiso neurolgico grave, nefritis lpica
activagrave,infeccinporelvirusdelainmunodeficienciahumana,hepatitisporvirus
B y C, hipogammaglobulinemia o con deficiencia de IgA, entre otras situaciones.
Adems, concluyen los autores, la eficacia y la seguridad del frmaco a largo plazo
todava no se han establecido con precisin, especialmente en los sujetos con dao
renal o neurolgico significativo. Es de esperar que las fases de extensin abierta de
losestudiosaporteninformacindefinitiva.

Ref:FARMA.
Resumenobjetivoelaboradoporel
ComitdeRedaccinCientficadeSIIC
enbasealartculooriginalcompleto
publicadoporlafuenteeditorial.
SociedadIberoamericanadeInformacinCientfica(SIIC)
2002

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