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Nota: A medicina uma cincia em constante evoluo.

. medida que novas pesquisas e a experincia clnica ampliam o nosso conhecimento, so necessrias modificaes no tratamento e na
farmacoterapia. Os organizadores/coautores desta obra consultaram as fontes consideradas confiveis, num esforo para oferecer informaes completas e, geralmente, de acordo com os padres aceitos poca da publicao. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana
ou de alteraes nas cin-cias mdicas, os leitores devem confirmar estas informaes com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores so aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informao contida
neste livro est correta e de que no hou-ve alterao na dose recomendada nem nas
contraindicaes para o seu uso. Essa recomendao particularmente importante em relao a
medicamentos novos ou raramente usados.

E772

Transtornos psiquitricos resistentes ao tratamento :


diagnstico e manejo [recurso eletrnico] / Organizadores,
Andr Frrer Carvalho, Antonio Egidio Nardi, Joo
Quevedo. Porto Alegre : Artmed, 2015.
Editado como livro impresso em 2015.
ISBN 978-85-8271-155-2
1. Psiquiatria. I. Carvalho, Andr Frrer. II. Nardi, Antonio
Egidio. III. Quevedo, Joo.
CDU 616.89

Catalogao na publicao: Poliana Sanchez de Araujo CRB 10/2094

Verso impressa
desta obra: 2015

2015

Artmed Editora Ltda., 2015

Gerente editorial: Letcia Bispo de Lima


Colaboraram nesta edio:
Coordenadora editorial: Cludia Bittencourt
Capa: Maurcio Pamplona
Imagem de capa: shutterstock.com/Markova/92228161
Preparao do original: Juliana Cunha da Rocha Pompermaier
Leitura final: Alessandra Bittencourt Flach
Projeto grfico e editorao: TIPOS design editorial e fotografia

Reservados todos os direitos de publicao


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AUTORES

ANDR FRRER CARVALHO: Psiquiatra. Doutor em Cincias Mdicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professor adjunto de Psiquiatria da Universidade
Federal do Cear (UFC). Lder do Grupo de Pesquisas em Psiquiatria Translacional. Pesquisador do CNPq. Vice Chair, Section of Private Practice Psychiatry, World Psychiatric
Association (WPA).
ANTONIO EGIDIO NARDI: Psiquiatra. Professor titular de Psiquiatria da Faculdade de Medicina
do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Membro
titular da Academia Nacional de Medicina.
JOO QUEVEDO: Psiquiatra. Doutor em Cincias Biolgicas (Bioqumica) pela Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professor titular de Psiquiatria do Curso de Medicina da Universidade do Extremo Sul Catarinense (UNESC). Professor visitante no
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences da The University of Texas Medical
School at Houston. Pesquisador 1A do CNPq.

ALEXANDRE PAIM DIAZ: Psiquiatra. Mestre e


Doutor em Cincias Mdicas pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Psiquiatra do Instituto de Psiquiatria de Santa
Catarina e Pesquisador do Centro de Neurocincias Aplicadas (CeNAp) do Hospital Universitrio da UFSC.
ANDRE MALBERGIER: Psiquiatra. Mestre em
Sade Pblica pela Universidade de Illinois,

Chicago, Estados Unidos. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da


Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo (FMUSP). Coordenador executivo
do Grupo Interdisciplinar de Estudos de lcool e Drogas (GREA) do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo (IPq-HCFMUSP). Professor colaborador do Departamento de Psiquiatria FMUSP.

vi

AUTORES

ANDRE RUSSOWSKY BRUNONI: Psiquiatra. Especialista em Neuromodulao No Invasiva


pela Harvard Medical School, Estados Unidos. Doutor em Neurocincias e Comportamento pela USP. Coordenador do Servio Interdisciplinar de Neuromodulao do IPq-HCFMUSP.

Psictico da Faculdade de Cincias Mdicas


da Santa Casa de So Paulo (FCMSCSP).

ANDREA A. F. MELLO: Psiquiatra. Mestre em


Cincias pela Universidade Federal de So
Paulo (Unifesp). Doutora em Psiquiatria pela Unifesp. Mdica concursada do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de
Medicina (EPM), Ambulatrio de Atendimento e Pesquisa em Violncia (PROVE).

FERNANDO CINI FREITAS: Neurologista. Especialista em Distrbios do Movimento pela Universidade de Barcelona, Espanha, e em
Estimulao Cerebral Profunda (Deep Brain
Stimulation) pela Cleveland Clinic. Mestre
em Cincias Mdicas pela UFSC. Professor
de Neurologia e Neurofisiologia da Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul).

BERNARDO DE SAMPAIO: Psiquiatra. Pesquisador do Servio Interdisciplinar de Neuromodulao Aplicada da FMUSP. Preceptor
da Disciplina de Psiquiatria, Departamento
de Neurocincia da Faculdade de Medicina
do ABC (FMABC).
BRENO SATLER DINIZ: Psiquiatra. Doutor em
Cincias pela USP. Ps-doutor em Psicogeriatria e Neurocincia Clnica pela Universidade de Pittsburgh, Estados Unidos. Professor adjunto do Departamento de Sade
Mental da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).
Cocoordenador da Residncia Mdica em
Psiquiatria do HC-UFMG.
BRUNO BERTOLUCCI ORTIZ: Psiquiatra. Especialista em Esquizofrenia pelo Programa de
Esquizofrenia (PROESQ), Unifesp.
CAROLINA BLAYA: Psiquiatra. Mestre, Doutora
e Ps-doutora em Psiquiatria pela UFRGS.
Professora adjunta de Psiquiatria na Universidade Federal de Cincias da Sade de
Porto Alegre (UFCSPA).
CRISTIANO NOTO: Psiquiatra. Mestre em Psiquiatria e Psicologia Mdica pela Unifesp.
Pesquisador do PROESQ/Unifesp. Coordenador do Ambulatrio de Primeiro Episdio

FELIPE KENJI SUDO: Psiquiatra. Especialista


em Psiquiatria Geritrica pela Associao
Brasileira de Psiquiatria (ABP). Mestre em
Psiquiatria pela UFRJ.

FERNANDO SILVA NEVES: Psiquiatra. Mestre e


Doutor em Biologia Celular pelo Instituto
de Cincias Biolgicas (ICB) da UFMG. Professor adjunto do Departamento de Sade
Mental da Faculdade de Medicina da UFMG.
Coordenador do Servio de Psiquiatria do
Hospital das Clnicas da UFMG.
GILBERTO SOUSA ALVES: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria Geritrica pela UFRJ.
Mestre em Psiquiatria pela UFRJ. Doutor
em Psiquiatria pela UFRJ, sanduche pela
Johannes Wolfgang Goethe Universitt,
Alemanha. Professor adjunto da UFC.
GIOVANNI ABRAHO SALUM: Psiquiatra. Doutor
em Psiquiatria pela UFRGS. Membro do
Programa de Transtornos de Ansiedade
(PROTAN) do Hospital de Clnicas de Porto
Alegre (HCPA). Professor permanente do
Programa de Ps-graduao em Cincias
Mdicas: Psiquiatria da UFRGS.
GISELE GUS MANFRO: Psiquiatra. Doutora em
Cincias Biolgicas (Bioqumica) pela
UFRGS. Professora adjunta do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da UFRGS.
Coordenadora do PROTAN e do Programa
de Transtornos de Ansiedade na Infncia e
Adolescncia (PROTAIA) do HCPA.

AUTORES

JADER PICCIN: Mdico. Residente em Psiquiatria no HCPA.


JOSE CARLOS APPOLINARIO: Psiquiatra. Doutor
em Psiquiatria pelo Instituto de Psiquiatria
(IPUB) da UFRJ. Coordenador do Grupo de
Obesidade e Transtornos Alimentares
(GOTA) do IPUB/UFRJ e do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE).
Professor do Programa de Ps-graduao do
IPUB/UFRJ.
LEE FU-I: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria da Infncia e Adolescncia. Doutora em Medicina pela FMUSP. Responsvel
pelo Programa de Transtornos Afetivos em
Crianas e Adolescentes (PRATA) do IPq-HCFMUSP. Pesquisadora associada do Centro de Apoio Pesquisa (CEAPesq) do IPq-HCFMUSP.
MARCELO FEIJO MELLO: Psiquiatra. Mestre e
Doutor em Psiquiatria pela Unifesp e pelo
Hospital do Servidor Pblico Estadual Francisco Morato de Oliveira (FMO). Ps-doutor
em Neurocincias pela Brown University,
Estados Unidos. Professor adjunto do Departamento de Psiquiatria da EPM/Unifesp.
Coordenador do PROVE/EPM/Unifesp.
MARCELO N. LINHARES: Neurocirurgio. Especialista em Neurocirurgia Funcional e Estereotxica pela Universidade de Toronto,
Canad. Professor adjunto de Neurocirurgia
do Departamento de Cirurgia da UFSC.

vii

MARY S. L. YEH: Psiquiatra. Mestre em Cincias pela Unifesp. Colaboradora do PROVE/


Unifesp.
MATEUS LUZ LEVANDOWSKI: Psiclogo. Mestre
e doutorando em Psicologia (Cognio Humana) na Pontifcia Universidade Catlica
do Rio Grande do Sul (PUCRS).
MIGUEL ANGELO BOARATI: Psiquiatra da Infncia e Adolescncia. Coordenador do Hospital-dia Infantil (HDI) e do Ambulatrio de
Transtornos Afetivos na Infncia do Servio
de Psiquiatria da Infncia e Adolescncia
(SEPIA) do IPq-HCFMUSP. Supervisor de
mdicos residentes.
MILENA SAMPAIO CASTELO: Psiquiatra. Mestre
em Medicina pela UFC. Doutora em Cincias Mdicas pela UFC.
MOACYR A. ROSA: Psiquiatra. Mestre e Doutor
pela USP, sanduche na Harvard University,
Estados Unidos. Ps-doutorado na Columbia University, Estados Unidos. Professor
afiliado da Unifesp. Diretor do Instituto de
Pesquisas Avanadas em Neuroestimulao
(IPAN).
PAULO MARCOS BRASIL ROCHA: Psiquiatra. Mestre e Doutor em Neurocincias pela UFMG.
Mdico do Servio de Interconsulta Psiquitrica do HC-UFMG. Professor de Psiquiatria
do Instituto Metropolitano de Ensino Superior (IMES).

MARIANNA DE ABREU COSTA: Mdica. Pesquisadora do PROTAN/HCPA.

PAULO RODRIGUES NUNES NETO: Psiquiatra.


Mestre em Cincias Mdicas pela UFC. Professor assistente do Departamento de Medicina Clnica da UFC.

MARINA DYSKANT MOCHCOVITCH: Psiquiatra.


Mestre e doutoranda em Psiquiatria no
IPUB/UFRJ. Pesquisadora do Laboratrio
de Pnico e Respirao (LabPR) do IPUB/
UFRJ.

PEDRO HENRIQUE SANCHES HONDA: Psiquiatra.


Especialista em Psiquiatria pela ABP. Colaborador do PROESQ/Unifesp. Colaborador
do Programa de Primeiro Episdio Psictico
do Centro de Ateno Integrada Sade

MARIANA LA-BELLA COSTA: Mdica.

viii

AUTORES

Mental (CAISM), Irmandade da Santa Casa


de So Paulo.
RAFAEL C. R. FREIRE: Psiquiatra. Especialista
em Psiquiatria pela ABP. Mestre e Doutor
em Psiquiatria pela UFRJ. Professor da Faculdade de Medicina da UFRJ. Pesquisador
do LabPR do IPUB/UFRJ. Editor associado
da Revista Brasileira de Psiquiatria.
RICARDO A. AMARAL: Psiquiatra. Doutor em
Cincias pela USP. Professor colaborador do
Departamento de Psiquiatria da FMUSP.
RICARDO GUARNIERI: Psiquiatra. Doutor em
Neurocincias pela Faculdade de Medicina
de Ribeiro Preto (FMRP), USP. Coordenador do Ambulatrio de Pacientes com Transtornos Psiquitricos Farmacologicamente
Refratrios (Refracta) do HU-UFSC.
ROBERTA SALVADOR-SILVA: Psicloga. Mestre e
doutoranda em Psicologia (Cognio Humana) na PUCRS.
RODRIGO GRASSI-OLIVEIRA: Psiquiatra. Mestre
e Doutor em Psicologia pela PUCRS. Ps-doutorado em Epigentica pela The University of Queensland, Austrlia. Professor
adjunto do Programa de Ps-graduao em
Pediatria e Sade da Criana e do Programa
de Ps-graduao em Psicologia da PUCRS.
Pesquisador produtividade 1D do CNPq.

ROGER WALZ: Neurologista. Neurofisiologista


clnico. Doutor em Bioqumica pela UFRGS.
Ps-doutorado em Cirurgia de Epilepsia e
Livre Docente em Neurologia pela FMRP,
USP. Ps-doutorado em Deep Brain Stimulation pelo Center for Movement Disorders and Neurorestoration, University of
Florida, Estados Unidos. Professor associado do Departamento de Clnica Mdica da
UFSC.
SAULO G. TRACTENBERG: Psiclogo. Mestrando
em Psicologia (Cognio Humana) no Programa de Ps-graduao em Psicologia da
PUCRS.
TKI ATHANSSIOS CORDS: Psiquiatra. Coordenador da Assistncia Clnica e do Programa
de Transtornos Alimentares (Ambulim) do
IPq-HCFMUSP. Professor do Programa de
Ps-graduao do Departamento de Psiquiatria e do Programa de Neurocincias e Comportamento do Instituto de Psicologia da USP.
YGOR ARZENO FERRO: Psiquiatra. Mestre em
Psiquiatria pela UFRGS. Doutor em Psiquiatria pela USP. Professor adjunto de Psiquiatria na UFCSPA. Pesquisador associado do
Consrcio Brasileiro de Pesquisa em Transtorno Obsessivo-compulsivo. Coordenador
do Ambulatrio de Transtornos de Ansiedade do Hospital Materno-Infantil Presidente
Vargas/UFCSPA.

PREFCIO

A elevada prevalncia dos transtornos mentais suplanta em demasia a disponibilidade


de mdicos psiquiatras tanto em nosso meio
quanto globalmente. Dessa forma, faz-se
necessrio o correto diagnstico e manejo
de quadros menos complexos por clnicos
gerais, mdicos de famlia e demais especialistas.
No obstante os avanos na compreenso e no tratamento dos transtornos mentais, diversos pacientes no respondem aos
tratamentos farmacolgicos e/ou psicoterpicos de primeira linha, mesmo quando a
hiptese diagnstica inicial ratificada em
consultas subsequentes. Tais pacientes
apresentam diversos nveis de resistncia
ao tratamento e geram desafios compreenso clnica e ao tratamento por parte de psiquiatras e outros profissionais da sade
mental.
Dessa forma, a presente obra objetiva
preencher importante lacuna na literatura

psiquitrica brasileira. Nesta coletnea de


captulos escritos por muitos colegas de
notvel saber psiquitrico das mais diversas regies do Brasil, fornecida uma diretriz para a correta avaliao e o manejo dos
quadros psiquitricos resistentes ao tratamento. Esta obra , pois, do interesse de
profissionais da sade de todos os nveis
de ateno, pois tambm prov ao clnico e
ao profissional da sade critrios objetivos
de quando e como encaminhar o paciente
para avaliao psiquitrica especializada.
Este livro s foi possvel graas compreenso de nossos familiares e amigos em
relao s horas de convvio subtradas para seu feitio e fundamental colaborao
dos colegas que dedicaram tempo e esforo
para escrever os captulos que o compem.
A todos, a nossa mais sincera e profunda
gratido.
OS ORGANIZADORES

Esta pgina foi deixada em branco intencionalmente.

SUMRIO

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS
RESISTENTES AO TRATAMENTO:
CONCEITO, IMPACTO CLNICO
E EPIDEMIOLGICO / 13

DEPRESSO RESISTENTE
AO TRATAMENTO / 19

Milena Sampaio Castelo


Paulo Rodrigues Nunes Neto
Andr Frrer Carvalho

TRANSTORNO DE ESTRESSE
PS-TRAUMTICO RESISTENTE
AO TRATAMENTO / 72

TRANSTORNO DE ANSIEDADE
GENERALIZADA RESISTENTE
AO TRATAMENTO / 85

TRANSTORNO DE ANSIEDADE
SOCIAL RESISTENTE AO TRATAMENTO / 103
Jader Piccin
Mariana La-Bella Costa
Gisele Gus Manfro

TRANSTORNO DE PNICO
RESISTENTE AO TRATAMENTO / 64
Rafael C. R. Freire
Antonio Egidio Nardi

Marianna de Abreu Costa


Gisele Gus Manfro
Giovanni Abraho Salum

TRANSTORNO BIPOLAR
RESISTENTE AO TRATAMENTO / 38
Fernando Silva Neves
Joo Quevedo
Paulo Marcos Brasil Rocha

Mary S. L. Yeh
Andrea A. F. Mello
Marcelo Feijo Mello

Tki Athanssios Cords

TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO
REFRATRIO AOS TRATAMENTOS
CONVENCIONAIS / 121
Ygor Arzeno Ferro
Carolina Blaya

12

SUMRIO

ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
AO TRATAMENTO / 141
Cristiano Noto
Bruno Bertolucci Ortiz
Pedro Henrique Sanches Honda

15 DEPRESSO GERITRICA
RESISTENTE AO TRATAMENTO / 237
Breno Satler Diniz

16 INSNIA RESISTENTE AO TRATAMENTO /


Marina Dyskant Mochcovitch

10 TRANSTORNOS ALIMENTARES
RESISTENTES AO TRATAMENTO / 157
Jose Carlos Appolinario

11 TRANSTORNOS POR USO DE


SUBSTNCIAS PSICOATIVAS
RESISTENTES AO TRATAMENTO / 172
Andre Malbergier
Ricardo A. Amaral

12 TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE
RESISTENTES AO TRATAMENTO / 185
Roberta Salvador-Silva
Mateus Luz Levandowski
Saulo G. Tractenberg
Rodrigo Grassi-Oliveira

13 TRANSTORNOS DO HUMOR
E DE ANSIEDADE RESISTENTES
AO TRATAMENTO EM
CRIANAS E ADOLESCENTES / 202
Lee Fu-I
Miguel Angelo Boarati

14 ALTERAES DE
COMPORTAMENTO SECUNDRIAS
AOS TRANSTORNOS DEMENCIAIS
RESISTENTES AO TRATAMENTO / 217
Gilberto Sousa Alves
Felipe Kenji Sudo

17 A ELETROCONVULSOTERAPIA
NO MANEJO DOS TRANSTORNOS
PSIQUITRICOS RESISTENTES
AO TRATAMENTO / 259
Moacyr A. Rosa

18 ESTRATGIAS DE NEUROMODULAO
PARA DOENAS PSIQUITRICAS
RESISTENTES AO TRATAMENTO / 270
Andre Russowsky Brunoni
Bernardo de Sampaio

19 ESTIMULAO CEREBRAL PROFUNDA


NAS DOENAS PSIQUITRICAS
RESISTENTES AO TRATAMENTO / 288
Alexandre Paim Diaz
Ricardo Guarnieri
Fernando Cini Freitas
Marcelo N. Linhares
Roger Walz

NDICE / 311

249

TRANSTORNOS
PSIQUITRICOS
RESISTENTES AO
TRATAMENTO: CONCEITO,
IMPACTO CLNICO E
EPIDEMIOLGICO
Tki Athanssios Cords

Um captulo que aborde resistncia ao tratamento deve, de imediato, informar que


no h nenhuma clareza quanto ao conceito
do que seria um transtorno psiquitrico resistente ao tratamento. Cumpre informar
que a literatura nesse mbito escassa.
O nico livro a tratar especificamente
do assunto, Management of treatment-resistant major psychiatric disorders, editado
por Charles Nemeroff,1 aborda cada um dos
maiores transtornos psiquitricos, mas
fcil perceber o desconforto dos autores ao
lidar com definies, e cada um deles prefere focar-se em esquemas teraputicos de
sua especialidade, o que no escopo deste
captulo. Entretanto, apesar dessas restries, o referido livro serviu de fonte para
algumas das principais referncias do presente captulo.
Tentando-se entender o conceito de resistncia ao tratamento, vale lembrar que
as nomenclaturas e definies se confundem, so utilizadas indistintamente ou se

superpem de alguma forma, sendo elas:


resistente, refratrio, resposta incompleta,
no resposta, resposta parcial, sintomas residuais, no remisso, cronicidade, pacientes super-refratrios, entre outras.
Uma definio corrente aponta a falta
de resposta a tratamentos adequados para
uma condio psiquitrica, mas essa certamente uma definio pragmtica, muito
mais simplista do que se pode supor, uma
vez que ela no responde a diversas perguntas clnicas, como:



O que um tratamento adequado?


Quantas drogas devem ter sido utilizadas antes de se denominar o quadro como resistente ou refratrio?
Resistente se refere a uma droga ou linha de tratamento especficos, e refratrio, a todas as drogas e tratamentos
utilizados?
Pacientes experimentam tolerncia e
resistncia aps resposta inicial do

14




CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

mesmo modo como ocorre com antibiticos e quimioterpicos?


A resistncia ou refratariedade est relacionada com a gravidade, com a cronificao ou com o nmero de episdios?
Uma resposta parcial com cronificao
uma resistncia ao tratamento?
H diferena entre remisso sintomtica e remisso funcional quando se refere a resistncia ao tratamento?
A resposta a uma das comorbidades
mas no a outra(s) corresponde a resistncia ao tratamento?

No caso de esquizofrenia, como exceo


regra, h uma definio mais clara embora arbitrria de recuperao, de acordo
com os seguintes critrios:2
[1] remisso dos sintomas h, pelo menos,
dois anos;
[2] engajamento em atividades produtivas,
como escola ou trabalho;
[3] manejo com autonomia das tarefas dirias;
[4] relaes familiares cordiais;
[5] atividades recreacionais;
[6] relacionamentos pessoais satisfatrios.
O conceito de super-refratariedade reservado por alguns autores a pacientes resistentes a clozapina.3 Porm, critrios to
definidos no so a regra entre os transtornos psiquitricos.
Uma lista com alguns fatores que contribuem para a resistncia ao tratamento
pode ser vista na Tabela 1.1. E a prevalncia
de resistncia ao tratamento de alguns quadros psiquitricos est na Tabela 1.2.
Para ilustrar a dificuldade em tratar do
tema resistncia ao tratamento, destacam-se algumas das perguntas anteriormente
mencionadas em diferentes condies psiquitricas.
O QUE UM TRATAMENTO ADEQUADO? Comparando-se a outros quadros psiquitricos, h pou-

cos estudos de tratamento para transtornos


alimentares, em particular a anorexia e a
bulimia nervosas.
Isso ocorre porque, classicamente, imps-se a falcia da doena de origem psicossocial, pela baixa adeso dos pacientes ao
tratamento, pelo equvoco de se considerar
os transtornos psiquitricos raros. Todos
esses fatores juntos levam a um baixo interesse das indstrias farmacuticas em investir em novas drogas.
Os transtornos alimentares so quadros
que costumam ser crnicos, nos quais a remisso rara. Essa afirmao merece ainda uma digresso: o que se consideraria remisso em anorexia e bulimia?
Se se utilizarem critrios emprestados
para outros quadros, como depresso de ausncia sintomtica, no se falar em remisso na maioria dos pacientes com transtornos alimentares, e, portanto, ser difcil estabelecer a caracterizao do que resistncia ou refratariedade nesses casos.4
PACIENTES EXPERIMENTAM TOLERNCIA E RESISTNCIA
APS RESPOSTA INICIAL DO MESMO COMO OCORRE COM
ANTIBITICOS E QUIMIOTERPICOS? Essa pergunta
remete diretamente discusso no tratamento do transtorno bipolar e sugesto
de refratariedade induzida e aps interrupes no uso de ltio.
O ltio era originalmente considerado
um tratamento bastante eficaz para transtorno bipolar, com respostas que podiam
alcanar de 60 a 80% dos pacientes. Esse
ndice decaiu de forma significativa com a
reclassificao e a expanso do conceito de
transtorno bipolar e o reconhecimento de
que determinadas formas no respondem
adequadamente ao ltio.
Esse grupo inclui pacientes sem histria familiar de transtorno bipolar, bipolares
do tipo II, aqueles que apresentam comorbidade com transtornos ansiosos ou com
dependncias de lcool e drogas, os com
presena de delrios no congruentes com
o humor, indivduos com padro de doena

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

15

TABELA 1.1  RAZES PARA POSSVEL RESPOSTA INSATISFATRIA AOS TRATAMENTOS PSIQUITRICOS
RELACIONADAS AO QUADRO CLNICO
Desconhecimento da patofisiologia do quadro
Mltiplos neurotransmissores envolvidos e em interao
Questes diagnsticas
Aspectos genticos, como polimorfismos de receptores e carregadores
Tratamentos empricos e com limitaes
RELACIONADAS AO AMBIENTE
Estressores agudos ou persistentes por tempo prolongado
Estressores na infncia, traumas na vida precoce
Ciclos vitais
Custo do acesso aos tratamentos disponveis, incluindo novas drogas, eletroconvulsoterapia (ECT),
estimulao magntica transcraniana (EMT), psicoterapia
RELACIONADAS AO PACIENTE
Gravidade
Comorbidades clnicas
Comorbidades psiquitricas
No adeso
Diferena entre remisso sintomtica e funcional
Metabolizadores rpidos
Fatores culturais
RELACIONADAS AO PROFISSIONAL DE SADE
Falta de conhecimento terico
Preconceitos em indicar modalidades de tratamento como ECT, EMT, psicoterapia ou determinadas
abordagens farmacolgicas
No identificao de comorbidades
No identificao de sintomas residuais
Uso de subdoses
Polifarmcia
Fonte: Modificado de Bystritsky5 e Posse e Nemeroff.6

em que a depresso precede o episdio de


mania, cicladores rpidos e pacientes com
leses cerebrais.7
Dado o fato de que essas apresentaes
so demasiadamente comuns, grande parte
dos pacientes no responde ao ltio, pelo
menos em monoterapia. No entanto, h
duas formas de no resposta que se desenvolvem durante um tratamento previamente considerado de sucesso: a refratariedade
induzida por interrupo do medicamento
e o desenvolvimento de tolerncia. A existncia desses dois fenmenos clnicos no

consensual, e sua prevalncia ainda se encontra em aberto.


Ao que parece, a refratariedade induzida
por uma ou, com mais frequncia, sucessivas interrupes ocorre em 10 a 12% dos
pacientes, ao passo que a tolerncia pode
se apresentar em at 30% dos pacientes previamente responsivos. A causa desses fenmenos no adequadamente conhecida.
A RESISTNCIA OU REFRATARIEDADE EST RELACIONADA COM A GRAVIDADE, COM A CRONIFICAO OU COM O
NMERO DE EPISDIOS? Sabe-se, desde Kraepe-

16

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 1.2  PREVALNCIAS ESTIMADAS DE RESISTNCIA AO TRATAMENTO


Depresso 35% (aps segundo tratamento)8
Esquizofrenia 20% (30% deles permanecem resistentes aps uso de clozapina)9
Transtorno bipolar 50% tm nova recada (aps remisso em at dois anos)10
Transtorno obsessivo-compulsivo 40 a 60% aps tratamento com ISRS (reduo na YBOCS inferior
ou igual a 25%)11
Transtorno de ansiedade social 40 a 60% (aps 3 a 5 meses de tratamento com ISRS)12
Transtorno de ansiedade generalizada 35 a 42% resistentes a um primeiro tratamento12
Anorexia nervosa 30% (aps 10 anos de seguimento e 10% morrem em funo da doena)13
ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina; YBOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown.

lin, que novos episdios de transtorno bipolar podem alterar e agravar o subsequente curso da doena, diminuindo os intervalos livres, aumentando a frequncia, com
maior presena de sintomas subsindrmicos intercrticos.
O ltio pode ter induzido efeitos protetores neurotrficos e neuroprotetores, e,
quando retirado, ou pela prpria evoluo
natural da doena, o curso clnico piora. Esse fato clnico pode ser creditado ao fenmeno da sensibilizao, ou efeito Kindle.
A analogia com o efeito Kindle presente
na epilepsia oferece um exemplo til. Nessas circunstncias, se um nmero de convulses desencadeado por estimulao da
amgdala, as crises posteriores podem passar a ocorrer de forma espontnea, sem estimulao.
H DIFERENA ENTRE REMISSO SINTOMTICA E REMISSO FUNCIONAL QUANDO SE REFERE A RESISTNCIA AO
TRATAMENTO? Examinando-se a questo dos
transtornos do humor, um episdio depressivo pode ser considerado crnico aps dois
anos, muitas vezes com desaparecimento
sintomtico, mas com limitaes funcionais.
Quadros bipolares (no se abordando
aqui tipos ou espectro), apesar de alcana-

rem remisso sintomtica, possuem duas


vezes menos chance de terem recuperao
funcional.14 Entenda-se aqui recuperao
funcional como um retorno aos padres
pr-doena das relaes familiares e pessoais e do desempenho acadmico ou profissional.6
A RESPOSTA A UMA DAS COMORBIDADES MAS NO A OUTRA(S) CORRESPONDE A RESISTNCIA AO TRATAMENTO?
Quando, durante o tratamento do transtorno de pnico, obtm-se o controle completo
das crises, o que, com os recursos antidepressivos, hoje a regra, mas no das comorbidades como transtorno de estresse
ps-traumtico, fobia social, abuso de lcool e de benzodiazepnicos e ansiedade antecipatria residual , tem-se a caracterizao de resistncia ao tratamento?15

CONSEQUNCIAS DA
RESISTNCIA AO TRATAMENTO
Indivduos com doenas mentais mais graves apresentam reduo da expectativa de
vida e aumento dos ndices de mortalidade
se comparados populao geral, com frequente desenvolvimento de sndrome meta-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

blica. Esta se caracteriza por uma srie


de alteraes metablicas que contribuem
para o desenvolvimento de doena cardiovascular ou diabetes tipo 2 e costuma ser
encontrada em pacientes psiquitricos.
A correlao entre doena mental e distrbios metablicos foi reconhecida h mais
de um sculo, e estima-se que, entre os pacientes bipolares, isso ocorra em 30 a 35%
dos casos, levando-se a uma expectativa de
vida 20 anos inferior para homens e 15 anos
inferior para mulheres com doena mental.
Pacientes psiquitricos tm quase duas
vezes mais possibilidade do que a populao geral de desenvolver diabetes, obesidade, hipertenso e dislipidemia. A prevalncia de transtornos depressivos em pacientes
com doena coronariana de 18%, contra
7% na populao geral, e o prolongamento
de um quadro depressivo pode comprometer o sistema cardiovascular.16,17 O transtorno de ansiedade generalizada (TAG), em geral de curso crnico e tratamento complexo,
est relacionado a pior prognstico em asmticos, independentemente de sexo, idade, uso
ou no de tabaco e gravidade da doena.18
Da mesma forma, entre pacientes com
esquizofrenia, h reduo de 20% em sua
expectativa de vida em comparao com
controles. As causas dessa reduo incluem
tabagismo e sndrome metablica, ocasionando elevados ndices de morte por doena
coronariana.19
A necessidade de tratamento efetivo
dos quadros ansiosos e depressivos importante na evoluo de doenas neurolgicas
como Parkinson e esclerose mltipla, em
oncologia, na sndrome do intestino irritvel, na doena inflamatria intestinal e na
doena de Crohn, no lpus eritematoso sistmico (LES), na artrite reumatoide, na fibromialgia e outras.20 Transtornos psiquitricos so encontrados em cerca de 90% dos
casos de suicdio, e pacientes com depresso
resistente so os que apresentam maior risco, seguidos daqueles com dependncia a
drogas e lcool, esquizofrenia e transtornos

17

da personalidade.21 O paciente com doena


psiquitrica que vive sozinho, est desempregado e possui problemas financeiros, associado a sexo masculino, tentativas de suicdio prvias e idade acima dos 60 anos configura um perfil comum com a cronificao
do quadro clnico.22
A reduo da capacidade produtiva, acadmica e de relacionamentos interpessoais
abundantemente descrita por Kessler e colaboradores.23 Esses autores estimam que
a depresso est associada perda de 27,2
dias de trabalho por ano, 70% destes em
funo da baixa produtividade. Muito h
de ser feito para se aumentar a eficcia dos
tratamentos e evitar a cronificao e suas
consequncias. Entre outras razes aventadas e a serem vencidas, est o fato de que
os conceitos necessitam de melhor definio, h falta de protocolos de tratamento,
os estudos controlados no correspondem
aos pacientes reais, o entendimento dos aspectos neurobiolgicos bastante incompleto e o sistema de diagnstico ainda impreciso.

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DEPRESSO
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Milena Sampaio Castelo


Paulo Rodrigues Nunes Neto
Andr Frrer Carvalho

O transtorno depressivo maior (TDM) um


transtorno mental prevalente, multidimensional e crnico que em geral, tem incio
antes dos 30 anos de idade.1 Associa-se a
elevados nveis de no recuperao funcional e recorrncias, sendo crnico em aproximadamente 20% dos casos.2 Sua farmacoterapia evoluiu com a introduo de antidepressivos mais seletivos (p. ex., inibidores seletivos da recaptao de serotonina
[ISRSs] e inibidores seletivos da recaptao
de serotonina e noradrenalina [ISRSNs]),
com uma melhora no perfil de segurana e
tolerabilidade.3 As taxas de resposta dessas
drogas costumam se situar entre 50 e 70%
na maioria dos ensaios clnicos randomizados e controlados (ECRs).4 Entretanto, a
presena de sintomas depressivos residuais
est associada a maiores riscos de recada
e/ou recorrncia, prejuzo funcional e suicdio.5 Dessa forma, o tratamento atualmente
direcionado para a remisso sintomtica,
definida por um escore 7 na Escala de Depresso de Hamilton de 17 itens.6 As taxas

de remisso em cenrios clnicos do mundo


real so modestas. Por exemplo, o estudo
STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) revelou taxas de
remisso de 28, 25, 18 e 10% nos passos 1,
2, 3 e 4 do estudo, respectivamente.7 Recentemente, tm sido propostos novos desfechos para o tratamento do TDM, como: (1)
melhoria da qualidade de vida; (2) recuperao funcional; e (3) remisso cognitiva.8
De modo geral, o custo e o impacto associados ao transtorno, as baixas taxas de
remisso aps o tratamento com um antidepressivo de primeira linha, o aumento da
disponibilidade de agentes com distintos
mecanismos de ao (p. ex., psicoterapias,
exerccio aerbio, estratgias de neuroestimulao e aumento na disponibilidade de
medicamentos complementares e alternativos) proveem um mpeto para refinar os objetivos teraputicos e elaborar algoritmos
sequenciais para o tratamento do TDM que
favoream o alcance da remisso sintomtica.9 O presente captulo objetiva revisar o

20

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

conceito de depresso resistente ao tratamento (DRT) e as evidncias disponveis sobre estratgias para seu manejo. Alm disso,
busca abordar, de forma sucinta, alvos teraputicos potenciais para a DRT e apresentar
estratgias heroicas teis para o manejo
desses quadros, muitas das quais com
baixos nveis de evidncia (i. e., relatos de
casos).

CONCEITO
Os diversos ECRs tm empregado diferentes
definies para a DRT.10 Acredita-se que esta ocorra em diferentes nveis ou graus de
resistncia.11 Dessa forma, vrios modelos
de estadiamento da DRT tm sido propostos, mas estudos adicionais so necessrios
para sua validao.11 O modelo hierrquico
proposto por Thase e Rush12 contempla cinco estgios de resistncia, que vo do estgio I (no resposta a um antidepressivo inicialmente tentado) at o estgio V (no resposta a inibidores da monoaminoxidase e a
eletroconvulsoterapia [ECT] bilateral). O sistema classificatrio do Massachusets General Hospital atribui um escore especfico
de acordo com falhas a diferentes estratgias teraputicas com durao mnima de
seis semanas. Alguns esquemas de estadiamento da DRT comumente utilizados esto
sumarizados na Tabela 2.1.

EPIDEMIOLOGIA
O estudo STAR*D foi o maior ensaio clnico
envolvendo participantes com TDM recrutados a partir de settings teraputicos diversos, sem os critrios de incluso restritivos dos ECRs para TDM que comprometem sobremaneira a validade externa dos
achados.13 O referido estudo demonstrou
que, no mximo, 30% dos pacientes com
TDM atingem remisso aps monoterapia
com o antidepressivo citalopram e que a

resposta teraputica diminui medida que


novas estratgias so utilizadas. Estudos
sugerem que 10 a 20% dos pacientes com
TDM so resistentes a diversas estratgias
teraputicas.14
Fatores associados resistncia ao tratamento antidepressivo incluem: (1) histria familiar de transtornos do humor; (2)
idade precoce de incio dos sintomas; (3)
aspectos farmacogenticos; (4) presena de
estressores psicossociais; (5) prejuzo cognitivo primrio ou secundrio; (6) comorbidades psiquitricas ou clnicas no tratadas; e (7) presena de sintomatologia psictica incongruente com o humor. Um estudo
multicntrico europeu realizado por Souery
e colaboradores evidenciou 11 fatores de
risco independentes associados a DRT, a
saber: transtorno de ansiedade comrbido;
comorbidade com transtorno de pnico; risco de suicdio em curso; fobia social comrbida; incio antes dos 18 anos de idade; caractersticas melanclicas; ausncia de resposta ao primeiro antidepressivo; transtorno da personalidade comrbido; mais de
uma hospitalizao prvia; episdios recorrentes; e gravidade do quadro.15
Pacientes com DRT utilizam mais recursos dos servios de psiquiatria, so mais
propensos a exigir internao e apresentam
um custo anual significativamente maior
do que aqueles com TDM no resistente.
Deve-se ressaltar que tais indivduos apresentam pior qualidade de vida e funcionamento psicossocial.

AVALIAO DO PACIENTE
Neste captulo, depresso resistente definida como a no resposta ao tratamento
adequado com, pelo menos, dois antidepressivos de classes distintas.16 Esse critrio
o mesmo utilizado por agncias regulatrias, como a norte-americana Food and
Drug Administration (FDA), para a avaliao de protocolos de aprovao de estrat-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

21

TABELA 2.1  MODELOS DE ESTADIAMENTO PARA DEPRESSO RESISTENTE AO TRATAMENTO


MODELO DE THASE E RUSH
Estgio I
No resposta a, pelo menos, um ensaio teraputico com antidepressivo (p. ex., ISRS)
Estgio II

No resposta a, pelo menos, dois ensaios clnicos com antidepressivos de classes


distintas

Estgio III

Estgio II somado a no resposta a um ensaio teraputico adequado com ADT

Estgio IV

Estgio III somado a no resposta a um ensaio clnico adequado com IMAO

Estgio V

Estgio IV, mas no resposta a um curso de ECT bilateral

MODELO EUROPEU DE ESTADIAMENTO


ESTGIO

DEFINIO

DURAO DO ENSAIO

a. No respondedor

No resposta a um ensaio adequado


com ADT, ISRS, IMAO, ISRSN, ECT ou
outros antidepressivos

6 a 8 semanas

b. DRT

Resistncia a dois ou mais ensaios


teraputicos com antidepressivos de
classes diferentes

DRT 1: 12 a 16 semanas
DRT 2: 18 a 24 semanas
DRT 3: 24 a 32 semanas
DRT 4: 30 a 40 semanas
DRT 5: 36 semanas a 1 ano

c. DRC

Resistncia a vrios ensaios teraputicos


com antidepressivos, incluindo estratgia
de potencializao

Pelo menos 12 meses

MODELO DE ESTADIAMENTO DO MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL


DEFINIO

PONTOS

1. No resposta a cada ensaio clnico adequado (pelo menos seis


semanas com dose adequada) de um antidepressivo gera um
escore geral de resistncia

1 ponto por ensaio clnico

2. Otimizao da dose, otimizao da durao do tratamento e


potencializao ou combinao de cada ensaio teraputico
aumentam o escore geral

0,5 ponto para cada


estratgia de otimizao ou
potencializao

3. ECT

3 pontos

DRT, depresso resistente ao tratamento; ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina; ADT, antidepressivo tricclico; IMAO, inibidor da
monoaminoxidase; ISRSN, inibidor seletivo da recaptao de serotonina e noradrenalina; ECT, eletroconvulsoterapia; DRC, depresso resistente
ao tratamento crnica.
Fonte: Thase e Rush.12

22

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

gias teraputicas para DRT. Aps insucesso


teraputico em pelo menos dois ensaios clnicos com antidepressivos de classes diferentes, o clnico deve investigar a possibilidade de pseudorresistncia, conceito
inicialmente formulado por Andrew Nierenberg e Jay Amsterdam.17
Em princpio, deve-se rever o diagnstico de TDM, pois o diagnstico inicial pode
ser alterado (p. ex., pode se tratar de um
quadro de depresso bipolar ou de um
transtorno depressivo devido a uma condio mdica geral). Caso o diagnstico de
TDM seja firmado, preciso descartar que
o tratamento farmacolgico anterior no tenha sido feito com antidepressivos em subdoses ou por tempo inadequado. Igualmente, deve-se contextualizar a dose efetiva
para um nico paciente em termos farmacocinticos (p. ex., o paciente pode ter um
polimorfismo no gene que codifique uma
enzima especfica do citocromo P450 que o
torne metabolizador rpido). Da mesma
forma, deve-se descartar a possibilidade de
no adeso ao tratamento farmacolgico e
a possvel existncia de efeitos colaterais
intolerveis para o paciente, os quais nem
sempre so espontaneamente relatados (p.
ex., disfuno sexual). Deve-se descartar
tambm a existncia de estressor psicossocial crnico e ativo. Caractersticas ou subtipos do TDM precisam ser considerados.
A presena de sintomatologia psictica,
por exemplo, requer o tratamento concomitante com antipsictico ou a possibilidade
de tratamento com ECT. Depresso atpica
pode responder preferencialmente a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Comorbidades psiquitricas devem ser identificadas e tratadas (p. ex., transtornos de
ansiedade e transtornos por uso de substncias psicoativas).
Alm do mais, a presena de comorbidades clnicas pode estar associada ao surgimento do transtorno depressivo ou a falncia teraputica. Condies mdicas ge-

rais associadas a TDM incluem: carcinoma


de pncreas, tireoidopatias, doenas encefalovasculares, outras doenas metablicas
e endcrinas. preciso, ainda, levar em
considerao o tratamento concomitante
com frmacos que podem ocasionar TDM
ou que esto associados no resposta teraputica, como corticosteroides, efavirenz,
antagonistas dos receptores -adrenrgicos,
teofilina, interferon -preguilado, entre outros.

TRATAMENTO
Diversas modalidades teraputicas tm sido
propostas para o manejo de DRT (Tabela
2.2). As sees a seguir revisam de modo
prtico as evidncias disponveis para cada
abordagem.

ESTRATGIAS FARMACOLGICAS
Aps a falncia teraputica do tratamento
com antidepressivo de primeira linha, diversas alternativas para o segundo passo
podem ser consideradas, incluindo: (1) combinao de antidepressivos; (2) troca de antidepressivos; e (3) estratgias de potencializao.18 A maioria dos antidepressivos disponveis explora a neurotransmisso exclusivamente monoaminrgica (com exceo
do antidepressivo agomelatina, o qual, alm
de estimular a neurotransmisso dopaminrgica e noradrenrgica via antagonismo
5-HT2c, agonista melatoninrgico dos receptores MT1 e MT2). Diversos medicamentos alternativos e complementares/nutracuticos tm sido investigados, obtendo-se
resultados promissores. Adicionalmente,
alvos teraputicos que atuam em outros sistemas de neurotransmisso (p. ex., sistema
glutamatrgico) ou em outros alvos (p. ex.,
sistema imunoinflamatrio) tm sido investigados.19

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

23

TABELA 2.2  MODALIDADES DE TRATAMENTO PARA DEPRESSO RESISTENTE AO TRATAMENTO


MODALIDADE

EXEMPLOS

Combinao de antidepressivos

ISRSN + mirtazapina; ISRS + bupropiona

Troca de antidepressivos

Trocas na mesma classe (p. ex., citalopram por sertralina)


e entre classes (p. ex., fluoxetina por venlafaxina)

Potencializao de antidepressivos

Ltio, T3, antipsicticos atpicos, psicoestimulantes,


buspirona

Medicamentos complementares e
alternativos/nutracuticos

L-metifolato, S-adenosil-metionina (SAMe), monoidrato


de creatina

Novos alvos teraputicos

Quetamina, infliximab, DAINEs, N-acetilcistena,


pioglitazona, minociclina, drogas glutamatrgicas

Estratgias heroicas

IMAO + ADT; IMAO + aripiprazol; IMAO + Nacetilcistena; IMAO + bupropiona

Mtodos biofsicos

ECT, estimulao do nervo vago, EMTr, estimulao


cerebral profunda

Psicoterapias

Psicoterapia cognitivo-comportamental

Exerccio aerbio

Programas supervisionados de exerccio aerbio

ISRSN, inibidor seletivo da recaptao de serotonina e noradrenalina; ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina; DAINEs, drogas antiinflamatrias no esteroidais; IMAO, inibidor da monoaminoxidase; ECT, eletroconvulsoterapia; EMTr, estimulao magntica transcraniana repetitiva.

COMBINAO DE ANTIDEPRESSIVOS
A estratgia de combinar antidepressivos
aps uma resposta parcial ou no resposta
a um antidepressivo usada com frequncia na prtica clnica. A combinao de antidepressivos pode oferecer algumas vantagens no manejo de DRT, como: (1) preveno
de sintomas decorrentes da descontinuao
de antidepressivos e possibilidade de evitar
protocolos de substituio simultnea de
frmacos; (2) o segundo antidepressivo deve
ser to efetivo combinado quanto seria em
monoterapia; e (3) a probabilidade de mecanismos de ao neurofarmacolgicos complementares incrementarem a eficcia.20
A despeito dessas convenincias clnicas
potenciais, as evidncias que do suporte
a tal prtica so limitadas.

A mirtazapina e a mianserina so antidepressivos diferentes, mas com similiaridades em seus mecanismos farmacodinmicos. Tais drogas no tm efeitos significativos na recaptura das monoaminas, mas
modulam a neurotransmisso noradrenrgica e serotoninrgica por meio de mecanismos complexos, que incluem antagonismo
aos auto e heterorreceptores 2 e bloqueio
dos receptores 5-HT2, 5-HT3 e de receptores
histaminrgicos. H diversas vantagens
tericas em combinar esses frmacos com
ISRS ou ISRSN, incluindo: (1) potencializao na neurotransmisso monoaminrgica;
(2) melhora da insnia e da diminuio do
apetite; e (3) alvio dos efeitos adversos gastrintestinais associados ao uso de antidepressivos ISRSs e ISRSNs.20

24

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Pelo menos dois ECRs avaliaram a eficcia da combinao de mianserina com


ISRSs na DRT. Um deles avaliou pacientes
com depresso que no responderam a um
ensaio prvio de seis semanas com fluoxetina 20 mg ao dia (N = 104). Os pacientes
foram randomizados para um dos seguintes
braos: fluoxetina 20 mg + mianserina 60
mg; fluoxetina 20 mg + placebo; ou mianserina 60 mg + placebo. As taxas de remisso foram: 44% para a combinao fluoxetina + mianserina, 36% para o grupo mianserina + placebo e 18% para o grupo fluoxetina + placebo. O nmero necessrio para tratar (NNT) para a combinao foi de 4
em relao ao grupo que recebeu fluoxetina
+ placebo. Outro ECR mais recente no replicou esse achado. A combinao de mianserina + sertralina no ofereceu vantagem
teraputica em relao combinao com
placebo.18
Um pequeno ECR randomizou 26 participantes que no haviam respondido a um
ISRS a receberem mirtazapina ou placebo.
Aps quatro semanas, o grupo que recebeu
mirtazapina apresentou taxas de remisso
superiores ao grupo-placebo (NNT = 3).18
Um total de 109 pacientes que no responderam a trs tratamentos sequenciais
no estudo STAR*D foram randomizados para receber mirtazapina + venlafaxina ou o
IMAO tranilcipromina. Nenhum dos tratamentos se mostrou muito eficaz (taxas de
remisso de 7% para tranilcipromina e 14%
para a combinao). Entretanto, a estratgia
de combinao esteve associada a menores
taxas de abandono por efeitos adversos.7
Nos Estados Unidos, a bupropiona substituiu os antidepressivos tricclicos (ADTs)
como droga de primeira escolha para ser
combinada com ISRS aps resposta parcial
ou insucesso teraputico em meados da dcada de 1990. Em comparao com ADTs,
as vantagens potenciais da bupropiona incluem: (1) menos efeitos adversos que os
ADTs e (2) possibilidade de alvio de efeitos
adversos dos ISRSs na esfera sexual.20 Pelo

menos dois ensaios abertos testaram essa


combinao e, quando considerados em
conjunto, fornecem limitado suporte emprico para essa prtica clnica comum.
No estudo STAR*D, pacientes que no
remitiram aps monoterapia com citalopram
foram randomizados para diversas estratgias. O nico contraste possvel foi a comparao entre o grupo citalopram + bupropiona versus o grupo citalopram + buspirona.
No houve diferena significativa (ambos
tiveram taxas de remisso de 30%).21

TROCA DE ANTIDEPRESSIVOS
Uma metanlise demonstrou que a venlafaxina, um antidepressivo dual, mais eficaz
do que os ISRSs, apesar de a diferena de
tamanho de efeito no ter sido considerada
clinicamente relevante.22 J a comparao
da efetividade de trocas de antidepressivos
da mesma classe versus trocas por antidepressivos de classes distintas de importncia clnica. Poucos estudos com bom delineamento metodolgico abordaram essa
questo.
Dois ECRs tiveram resultados contrastantes. Em um deles, a troca por venlafaxina foi superior troca por paroxetina. No
outro ECR, no houve vantagem significativa da troca por venlafaxina em relao
troca por outro ISRS.
O ECR ARGOS estudou uma amostra de
pacientes (N = 3.097) com TDM que tiveram
resposta no satisfatria monoterapia
com ISRS.23 Os pacientes foram randomizados para receberem venlafaxina XR (venlafaxina de liberao prolongada) ou outro
antidepressivo de nova gerao. Aps 24 semanas, as taxas de remisso foram maiores
para o grupo que recebeu venlafaxina em
relao ao outro grupo (59,3 versus 51,5%).
Apesar de pequeno, esse tamanho de efeito
foi estatisticamente significativo.23
No estudo STAR*D, pacientes com TDM
que no remitiram ou no toleraram a monoterapia com citalopram foram randomi-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

zados para receber sertralina, bupropiona


ou venlafaxina XR.7 No houve diferena estatisticamente significativa entre os grupos.
Um ECR randomizado recente estudou
pacientes com TDM inicialmente tratados
com escitalopram 10 mg ao dia por quatro
semanas. Essa amostra tinha sintomas dolorosos significativos no incio do ensaio.24
Um grupo de pacientes teve o escitalopram
trocado por duloxetina precocemente, enquanto o outro grupo recebeu a troca por
duloxetina de modo convencional (i. e., ao
no se obter resposta ao escitalopram aps
oito semanas). Ao trmino do ECR, no houve diferena nas taxas de remisso entre
os grupos. Entretanto, pacientes que receberam duloxetina precocemente tiveram
menor gravidade de sintomas dolorosos e
melhor nvel de funcionamento.
Apesar de comumente utilizada na prtica clnica, a troca de um ISRS por bupropiona no foi investigada de forma emprica
em um ECR. No estudo STAR*D, no houve
diferena significativa em relao troca
por outro ISRS (i. e., sertralina) ou venlafaxina XR.7
Um ECR comparou pacientes com TDM
que no responderam a um tratamento com
ISRS (que no a sertralina) que tiveram troca por sertralina em relao troca por mirtazapina. No houve diferenas nas taxas
de remisso, mas o grupo que recebeu mirtazapina atingiu resposta/remisso mais rapidamente.
No estudo STAR*D, pacientes com DRT
mais grave tiveram troca do antidepressivo
por mirtazapina ou nortriptilina. No houve diferenas significativas nas taxas de remisso.7
Um grupo de estudos europeu para depresso resistente realizou um estudo
aberto e randomizado com um grupo de 189
pacientes com TDM. Aqueles no responsivos a um tratamento antidepressivo (exceto citalopram ou desipramina) por quatro
semanas foram randomizados para receber
citalopram ou desipramina pelo mesmo pe-

25

rodo de tempo. Randomizaram-se os participantes com DRT para o grupo com o mesmo antidepressivo por mais de quatro semanas (citalopram-citalopram ou desipramina-desipramina) ou para o grupo com antidepressivo de mecanismo de ao distinto
(citalopram-desipramina ou desipramina-citalopram) por mais de quatro semanas. Ao
trmino do estudo, no houve vantagem na
troca por antidepressivo de classe/mecanismo de ao distinto; o desfecho foi menos
favorvel para a troca entre classes distintas, em termos de remisso.25
O uso de IMAOs tem papel relevante
no manejo da DRT, apesar de poucos clnicos estarem familiarizados com eles.26 No
Brasil, o IMAO disponvel para o tratamento de TDM a tranilcipromina, um inibidor
irreversvel e no seletivo da MAO-A e da
MAO-B. A insegurana dos clnicos em utilizar os IMAOs deve-se ao fato de esses pacientes terem de se submeter a uma dieta
restritiva e ao baixo apelo de mercado desses antigos produtos. A maioria das evidncias disponveis comparou a troca por
IMAO pela troca por ADT. De modo geral, a
troca por IMAO se mostrou mais eficaz.
Conforme mencionado, o estudo STAR*D
no encontrou diferenas significativas em
relao troca por IMAO quando comparada combinao entre venlafaxina XR +
mirtazapina. Em suma, o uso de IMAO deve
ser reservado a pacientes com DRT mais
grave ou com caractersticas atpicas, devido s restries dietticas necessrias ao
uso e a potencial para interaes droga-droga relevantes. Entretanto, o uso de IMAO
tem papel indispensvel no arsenal teraputico de qualquer clnico que lide com
pacientes com DRT.26

ESTRATGIAS DE POTENCIALIZAO
[a] Ltio
A potencializao com ltio para o tratamento da DRT vem sendo usada desde a

26

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

dcada de 1960. O primeiro ECR foi realizado por De Montigny, que demonstrou a eficcia do ltio em potencializar o tratamento
da depresso resistente a ADT.27 Uma metanlise identificou 10 ECRs dessa estratgia de potencializao.27 Os nveis plasmticos de ltio nesses estudos estavam entre
0,6 e 1,2 mEq/L. Nenhum ECR foi publicado
desde essa metanlise. Deve-se observar
que a grande maioria desses estudos foi
conduzida na poca em que o uso de ADTs
era o padro para o manejo do TDM. A eficcia do ltio foi confirmada com uma razo
de chances para resposta de 3,1 (intervalo
de confiana [IC] 95% = 1,8-5,4). O NNT
para resposta foi 4, favorecendo o ltio em
relao ao placebo.27 Deve-se observar que
necessrio monitoramento frequente da
funo tireoidiana, renal e dos nveis de clcio ao longo do tratamento com ltio.

[b] Hormnio tireoidiano


A potencializao com hormnio tireoidiano foi, de modo geral, menos estudada do
que a potencializao com ltio. No obstante as diretrizes para o tratamento de hipotireoidismo recomendarem o uso de levotiroxina, o tratamento adjunto com mais
evidncias para DRT o T3. Isso se deve a
teorias acerca da bioatividade deste hormnio no sistema nervoso central (SNC), que
incluem: (1) potencializao das neurotransmisses serotoninrgica e noradrenrgica; (2) correo dos dficits bioenergticos
no SNC; e (3) alterao na transcrio de
genes no SNC.28
Uma metanlise realizada por Aronson
e colaboradores29 demonstrou a eficcia da
potencializao com T3 para o manejo de
DRT. As taxas de resposta foram elevadas
em 23%, com um NNT favorecendo o T3
em relao ao placebo de 4,3.
Da mesma forma que a potencializao
com ltio, uma questo aberta persiste sobre
at que ponto esses achados podem ser extrapolados para a potencializao de anti-

depressivos de nova gerao. Diversos ensaios clnicos abertos sugerem a eficcia do


T3 potencializando um ISRS na DRT.30 Entretanto, um nico ECR no confirmou o
benefcio de T3 para a potencializao da
resposta a antidepressivos ISRSs.
No estudo STAR*D, 142 pacientes que
no responderam ao tratamento sequencial
com dois antidepressivos foram randomizados para receber ltio ou T3. Nesse estudo, apenas 15,9% dos pacientes que receberam ltio remitiram, comparados a 24,7%
dos que receberam potencializao com
T3.31 Deve-se ressaltar que os nveis de ltio
foram monitorados de modo infrequente e
que, de modo geral, os nveis plasmticos
foram baixos.

[c] Buspirona
A buspirona um agente ansioltico que age
como agonista parcial dos receptores
5-HT1A. Potencialmente, esse agente pode
incrementar a neurotransmisso serotoninrgica. Ensaios abertos do suporte
eficcia da potencializao com buspirona
aps no resposta a ISRS ou ISRSN.32 Entretanto, pelo menos dois ECRs foram negativos. No estudo STAR*D, a potencializao
com buspirona no ofereceu vantagem adicional em relao combinao com bupropiona.7

[d] Pindolol
O pindolol um antagonista no seletivo
dos receptores -adrenrgicos aprovado para o tratamento de hipertenso arterial. Esse frmaco atua como um antagonista dos
autorreceptores 5-HT1A, o que motivou o estudo desse composto para a potencializao
farmacolgica na DRT. Apesar de diversos
estudos abertos terem sugerido eficcia para essa estratgia, pelo menos trs ECRs no
demonstraram diferena significativa em
relao ao placebo.32 Entretanto, o pindolol
pode ser efetivo na acelerao da resposta
ao tratamento antidepressivo.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

[e] Pramipexol
O pramipexol um agonista dopaminrgico
aprovado para o tratamento de doena de
Parkinson e de sndrome das pernas inquietas. Tem seletividade in vitro para a famlia
dos receptores D2 e um agonista pleno
dos receptores D3. Em conjunto com um
ISRS, o pramipexol pode bloquear os receptores 5-HT1A e aumentar a afinidade de alguns ISRSs (p. ex., sertralina) aos receptores
sigma 1. Dois ensaios clnicos abertos sugeriram eficcia do pramipexol na potencializao dos ISRSs e dos ISRSNs na DRT; porm, um ECR recente no confirmou a eficcia do pramipexol na DRT.33

[f] Psicoestimulantes
Diversos ensaios clnicos abertos, anteriormente revisados, sugeriram a eficcia do
metilfenidato na potencializao de antidepressivos de nova gerao na DRT.6 Entretanto, pelo menos dois ECRs de larga escala
no evidenciaram benefcio para a potencializao com metilfenidato de liberao
prolongada34 ou metilfenidato OROS35 para
pacientes com DRT.
A atomoxetina, um ISRS utilizado no
tratamento de transtorno do dficit de ateno/hiperatividade e de impulsividade, no
se diferenciou do placebo em um ECR para
potencializao da DRT. A modafinila um
psicoestimulante aprovado para o tratamento de narcolepsia. Atua por meio de
diversos mecanismos de ao, incluindo um
aumento nas neurotransmisses monoaminrgica e histaminrgica, alm de efeitos
na sinalizao orexinrgica.36 Dois ECRs demonstram a efetividade da modafinila na
sonolncia e na fadiga em pacientes com
resposta parcial a ISRS ou ISRSN. Uma anlise post hoc conjunta desses ensaios clnicos demonstrou a eficcia da modafinila na
melhora da sintomatologia depressiva (NNT
para resposta = 9).37
Recentemente, Trivedi e colaboradores
testaram a potencializao da lisdexanfe-

27

tamina (20 a 50 mg/dia) comparada a placebo em pacientes com TDM que no responderam a um ensaio teraputico aberto
com escitalopram de oito semanas. Ao trmino desse ECR de prova de conceito, a lisdexanfetamina foi superior ao placebo.38

[g] Antipsicticos atpicos


Trs antipsicticos atpicos so atualmente
aprovados pela FDA para o tratamento de
DRT: aripiprazol, quetiapina ou olanzapina
em combinao com fluoxetina (COF).39 Os
resultados de duas metanlises confirmam
que o uso adjunto de antipsicticos atpicos
mais efetivo que placebo, com chances
para remisso cerca de duas vezes maior
do que a observada no grupo-placebo.40,41
Entretanto, os antipsicticos atpicos tm
maior risco de descontinuao quando comparados a placebo, devido a efeitos adversos
como acatisia (p. ex., aripiprazol), sedao
(p. ex., quetiapina), disfunes metablicas
e aumento de peso (p. ex., quetiapina e COF).
Para uma discusso mais ampla do perfil
de tolerabilidade desses frmacos, ver a reviso publicada por Cha e McIntyre.42
As doses efetivas para os antipsicticos
atpicos no tratamento de DRT so menores
do que aquelas utilizadas na esquizofrenia.
A dose-alvo para o aripiprazol no TDM situa-se entre 5 e 20 mg/dia, com uma dose
de incio aceitvel em torno de 2 mg/dia.
A quetiapina pode ser efetiva nas doses de
50 a 300 mg/dia, com maior possibilidade
de eficcia nas doses de 150 ou 300 mg/dia.
A dose recomendada entre 3 e 25 mg para
olanzapina e 12 e 50 mg para fluoxetina na
COF.
De modo geral, os antipsicticos atpicos so os agentes farmacolgicos de potencializao mais estudados em pacientes
tratados com antidepressivos de nova gerao. Os ECRs disponveis sugerem sua eficcia (Tabela 2.3). Entretanto, deve-se considerar a emergncia de efeitos adversos, sobretudo com o uso crnico desses frmacos.42

ANTIPSICTICO

Aripiprazol

Aripiprazol

Aripiprazol

COF

COF

COF

COF

ENSAIO
(ano)

Berman e
colaboradores43

Marcus e
colaboradores44

Berman e
colaboradores45

Shelton e
colaboradores46

Shelton e
colaboradores47

Corya e
colaboradores48

Thase e
colaboradores49

Fluoxetina

Fluoxetina ou
venlafaxina

Fluoxetina ou
nortriptilina

Fluoxetina

ISRS/ISRSN

ISRS/ISRSN

ISRS/ISRSN

ANTIDEPRESSIVOS

Fixa:
olanzapina 6 mg/
fluoxetina 50 mg,
olanzapina 12 mg/
fluoxetina 50 mg, ou

Fixa:
olanzapina 6 mg/
fluoxetina 25 mg,
olanzapina 6 mg/
fluoxetina 50 mg,
olanzapina 12 mg/
fluoxetina 25 mg, ou
olanzapina 12 mg/
fluoxetina 50 mg

Flexvel
Dose modal =
olanzapina 8,5 mg/
fluoxetina 35,6 mg

Flexvel
Dose modal =
olanzapina 13,5 mg/
fluoxetina 52 mg

Flexvel
Mdia = 10,7 mg

Flexvel
Mdia = 11,0 mg

Flexvel
Mdia = 11,8 mg

DOSE DIRIA FINAL

12

DURAO
(semanas)a

TAXA DE RESPOSTA/
CONTROLE (%)
42/176 (23,9)
33/190 (17,4)
46/172 (26,7)
1/10 (10)

41/142 (28,9)

19/60 (31,6)

30/102 (29,4)

TAXA DE RESPOSTA/
TRATAMENTO (%)
61/182 (33,5)b
62/191 (32,4)b
82/177 (46,3)b
6/10 (60)b

40/146 (27,4)b

100/243 (41,2)b

37/101 (36,6)b

9,2d

6,66

10

NNT

TABELA 2.3  ENSAIOS CLNICOS RANDOMIZADOS, CONTROLADOS POR PLACEBO, COM ANTIPSICTICOS ATPICOS POTENCIALIZANDO ANTIDEPRESSIVOS DE
NOVA GERAO NA DEPRESSO RESISTENTE AO TRATAMENTO

28
CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Quetiapina XRO ISRS/ISRSN

Quetiapina XRO ISRS/ISRSN

Quetiapina

Risperidona

Risperidona

Risperidona

Bauer e
colaboradores50

El Kahlil e
colaboradores51

McIntyre e
colaboradores52

Mahmoud e
colaboradores53

Reeves e
colaboradores54

Keitner e
colaboradores55

Flexvel
Mdia = 1,6 mg

Flexvel
Mdia = 1,17 mg

Flexvel

Fixa: 150 ou 300 mg

Fixa: 150 mg ou 300 mg

Fixa: 150 ou 300 mg

Fixa:
olanzapina 6 mg/
fluoxetina 50 mg,
olanzapina 12 mg/
fluoxetina 50 mg, ou
olanzapina 18 mg/
fluoxetina 50 mg

olanzapina 18 mg/
fluoxetina 50 mg

DOSE DIRIA FINAL

DURAO
(semanas)a

33/112 (29,5)

49/106 (46,2)c

10/30 (3,3)

5/29 (17,2)

9/29 (31)c

35/64 (54,7)b

66/143 (46,1)

159/289 (55)b

74/160 (46,2)

185/327 (56,5)b

30/101 (29,7)

TAXA DE RESPOSTA/
CONTROLE (%)

43/97 (44,3)b

TAXA DE RESPOSTA/
TRATAMENTO (%)

4,65

8,3

7,8e

8,7e

9,2d

NNT

COF, combinao olanzapina/fluoxetina (no disponvel no mercado brasileiro); NNT, nmero necessrio para tratar.
a
Durao do ensaio de fase aguda, duplo-cego, controlado. b Resposta definida como uma reduo de 50% no escore da Escala de Depresso de Montgomery-sberg. c Resposta definida como uma reduo de 50%
no escore da Escala de Depresso de Hamilton. d Thase e colaboradores49 reportaram dois ensaios controlados com o mesmo desenho; NNT relativo aos dados agrupados. e Relativo dose de 300 mg. A dose de 150
mg no foi significativa.

Vrios

Vrios

Vrios

ISRS/ISRSN

Fluoxetina

COF

Thase e
colaboradores49

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIPSICTICO

ENSAIO
(ano)

TABELA 2.3  ENSAIOS CLNICOS RANDOMIZADOS, CONTROLADOS POR PLACEBO, COM ANTIPSICTICOS ATPICOS POTENCIALIZANDO ANTIDEPRESSIVOS DE
NOVA GERAO NA DEPRESSO RESISTENTE AO TRATAMENTO (continuao)

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

29

30

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

MEDICAMENTOS COMPLEMENTARES
E ALTERNATIVOS/NUTRACUTICOS
As evidncias disponveis acerca do uso de
medicamentos complementares e alternativos para o manejo da DRT so revisadas
em detalhes em outra fonte.56 Essa reviso
concluiu que tais medicamentos no tm
evidncias de qualidade suficientes que justifiquem seu uso rotineiro para tratamento
de DRT.
Diversas evidncias sugerem que nveis
baixos de folato podem estar relacionados
a depresso. H tambm evidncias cogitando que nveis baixos de folato podem estar relacionados a baixa resposta antidepressiva. Um conjunto de enzimas e cofatores que regulam a sntese das monoaminas e do DNA est envolvido no ciclo do
carbono 1. Dois ECRs recentes fornecem
evidncias da eficcia da S-adenosil metionina (SAMe) e do L-metilfolato no tratamento da DRT.57,58 Papakostas e colaboradores57
compararam SAMe (800 mg, 2 vezes ao dia)
a placebo em pacientes com TDM (DSMIV) e que no tiveram resposta satisfatria
a ISRS ou ISRSN. As taxas de remisso e
resposta foram maiores para pacientes randomizados para receberem SAMe. O NNT
para remisso foi 7.
Papakostas e colaboradores58 avaliaram
a eficcia do L-metilfolato como adjunto a
ISRS em dois ECRs separados. O primeiro
ensaio foi multicntrico, randomizado, duplo-cego, teve durao de 60 dias e foi dividido em duas fases de 30 dias. Na primeira fase, a dose de 7,5 mg/dia de L-metilfolato no ofereceu vantagem em relao ao
placebo. Na segunda fase, aqueles participantes que tiveram sua dose aumentada para 15 mg apresentaram maior taxa de resposta quando comparados a indivduos que
receberam placebo (24 versus 9%).
A creatina um cido orgnico encontrado nas clulas eucariticas de mamferos, com um papel na regulao bioenergtica cerebral. A potencializao com monoidrato de creatina foi testada em dois en-

saios clnicos abertos, com resultados animadores. Um amplo ECR est em execuo
no momento.

NOVOS ALVOS TERAPUTICOS


Diversos novos alvos teraputicos que
atuam com mecanismos distintos dos tradicionais efeitos monoaminrgicos dos antidepressivos-padro vm sendo testados para DRT (Tabela 2.4).

[a] Drogas glutamatrgicas


A hiptese glutamatrgica da depresso sugere que intervenes farmacolgicas diretas (p. ex., quetamina e riluzol) ou indiretas (p. ex., escopolamina) modulam a funo glutamatrgica, podendo mitigar os sintomas depressivos em pacientes com TDM.
Os efeitos antidepressivos da quetamina decorrem do aumento da liberao pr-sinptica de glutamato, com um aumento na sinalizao celular no receptor glutamatrgico do tipo cido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-cido propinico (AMPA) relativo ao receptor N-metil-D-aspartato
(NMDA).59 A infuso de uma dose nica de
quetamina (0,5 mg/kg) melhora os sintomas
depressivos aps 1 a 4 horas em indivduos
com DRT.60 Os benefcios teraputicos duram, em mdia, uma semana. Alm disso,
a ideao suicida no contexto da DRT diminui significativamente aps infuso de quetamina.61 Entretanto, o uso dessa droga est
associado a alteraes perceptivas, e ela s
deve ser administrada em ambiente hospitalar. Da mesma maneira, um pequeno ensaio controlado demonstrou a eficcia do
riluzol para o manejo de DRT.62

[b] Drogas anti-inflamatrias ou que


atuam no sistema imune
Diversas evidncias sugerem que mecanismos imunolgicos ou inflamatrios podem
estar envolvidos na fisiopatologia da depresso. O celecoxib, droga anti-inflamatria no esteroidal, foi testado em um pe-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

31

TABELA 2.4  NOVOS ALVOS TERAPUTICOS PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSO REFRATRIA


FRMACO

VIA DE
ADMINISTRAO

NOTAS

CP-101,606

Intravenosa

Antagonista especfico da subunidade NR2 do receptor


NMDA do glutamato. Um ECR sugere eficcia. Efeitos
antidepressivos duram uma semana.

EVT 101

Oral

Antagonista da subunidade NR2B do receptor NMDA do


glutamato.

Escopolamina

Intravenosa

Um antagonista no seletivo dos receptores muscarnicos.


Dois ECRs apontam eficcia na DRT.

Mecamilamina

Oral

Antagonista dos receptores colinrgicos nicotnicos. Pelo


menos dois pequenos ECRs sugerem eficcia como
potencializador na DRT.

LY2456302

Antagonista dos receptores opioides kappa.

Buprenorfina

Oral

Agonista parcial dos receptores opioides delta e kappa;


agonista parcial dos receptores opioides delta.

queno ECR envolvendo pacientes com


TDM, com resultados positivos no humor e
reduo associada dos nveis de IL-6.63 A
pioglitazona, um sensibilizador da insulina
com atividade anti-inflamatria, tambm
mostrou-se efetiva na reduo dos sintomas
depressivos em um ECR.64 O infliximab, um
anticorpo monoclonal anti-TNF-, foi testado em uma amostra de 60 pacientes com
DRT.65 Ao final desse ensaio clnico de 12
semanas, no houve diferenas significativas entre o grupo que recebeu infliximab e
o grupo-placebo. Entretanto, pacientes com
nveis elevados de protena C reativa no incio do ECR tiveram maior probabilidade de
responder ao infliximab quando comparada
ao grupo-placebo.65

ESTRATGIAS HEROICAS
O saber clnico e as evidncias provenientes
de relatos de casos clnicos fornecem su-

porte para algumas estratgias farmacolgicas para pacientes com depresso gravemente refratria. Entre essas estratgias
encontra-se a associao entre a tranilcipromina e um ADT, mais comumente a amitriptilina ou a clomipramina. Nesses casos,
os cuidados no monitoramento de interaes farmacolgicas e de efeitos adversos
(p. ex., elevao da presso arterial) so essenciais. A elevao das doses de ambos os
frmacos (i. e., IMAO e ADT) deve ser feita
de forma lenta.
Da mesma maneira, a associao entre
IMAO e estimulantes (p. ex., metilfenidato)
pode ser tentada, levando-se em considerao os cuidados anteriormente mencionados. A associao entre amisulprida e ISRS
ou ISRSN pode ser eficaz na DRT.66 preciso mencionar, ainda, que a potencializao
de antidepressivos IMAO com bupropiona,
aripiprazol ou N-acetilcistena vem sendo
relatada.67

32

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

MTODOS BIOFSICOS DE TRATAMENTO


A eletroconvulsoterapia (ECT), desenvolvida na Itlia em 1938, vem sendo uma das
estratgias de neuroestimulao mais utilizadas para o tratamento da DRT. Sua administrao ocorre sob anestesia geral e
com o uso de relaxantes neuromusculares.
Os detalhes tcnicos da ECT esto mais bem
descritos Captulo 18 desta obra. Em poucas
palavras, eletrodos so aplicados bilateralmente no crebro e uma convulso teraputica gerada. A resposta ECT estimada
em 60% para pacientes com DRT.68 Como
alternativa, a ECT pode ser administrada
unilateralmente, com menor incidncia de
efeitos cognitivos adversos (i. e., amnsia
antergrada e retrgrada), mas tambm
com menor eficcia clnica.69
Outra estratgia de neuroestimulao
aprovada pela FDA para tratamento de DRT
a estimulao do nervo vago (ENV). Consiste na implantao subcutnea de um gerador de pulso na regio esquerda do trax,
o qual estimula eletricamente o nervo vago
esquerdo. Diversas evidncias atestam a
eficcia da ENV no tratamento crnico de
DRT.68 As complicaes originrias desse
tratamento se devem a complicaes cirrgicas per se, que se resolvem no primeiro
ms do ps-operatrio. Complicaes oriundas da estimulao propriamente incluem
rouquido ou tosse.
Evidncias recentes apontam para a
efetividade de uma forma no invasiva de
neuroestimulao, a estimulao magntica transcraniana repetitiva (EMTr). Tipicamente, a EMTr aplicada com alta frequncia no crtex pr-frontal bilateralmente em
pacientes com DRT, uma rea que se encontra hipofuncionante em pacientes com TDM.
Evidncias sugerem que essa estratgia pode ser efetiva para o manejo da DRT.68 As
complicaes costumam ser brandas e incluem cefaleia, dor no local da estimulao
e espasmos musculares.

As evidncias para o uso de estimulao


cerebral profunda tm sido encorajadoras
em populaes com DRT grave.70 Um estudo
de seguimento de 3 a 6 anos demonstra taxas de resposta da ordem de 64%, com melhora progressiva do nvel de funcionamento e da qualidade de vida.71

PSICOTERAPIAS
Uma recente reviso sistemtica demonstrou claramente que a terapia cognitivo-comportamental (TCC) rene evidncias
que sugerem efetividade no manejo da DRT,
com importante papel na recuperao funcional dos pacientes.72 Um amplo ECR recente avaliou a efetividade da TCC no manejo da DRT em pacientes atendidos em servios de sade primrios no Reino Unido.73
Esse estudo incluiu 469 pacientes que no
responderam a um ensaio teraputico com
antidepressivo com durao de, pelo menos,
seis semanas. Os pacientes foram randomizados para receberem tratamento usual ou
12 sesses de TCC (seis sesses adicionais
eram permitidas, se apropriado). Aps seis
meses, as taxas de resposta foram significativamente maiores para o grupo tratado
com TCC (46 versus 22%).

EXERCCIO AERBIO
Diversas linhas indicam que o exerccio pode ser uma estratgia de potencializao
vivel para indivduos com resposta insuficiente farmacoterapia antidepressiva convencional.74 Trivedi e colaboradores75 avaliaram o papel do exerccio aerbio em indivduos com TDM com resposta antidepressiva insuficiente (i. e., escore da Escala de
Depresso de Hamilton 14) aps tratamento com ISRS com tempo e dose adequados. Para serem elegveis, os sujeitos no
poderiam estar praticando exerccios fsicos

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

regulares (definidos com um gasto calrico


inferior a 35 kcal/kg/dia ou se exercitando
menos de trs dias por semana, 20 minutos
ou menos por sesso no ms). Participantes
elegveis foram randomizados para um treino agudo (i. e., 12 semanas) de exerccio aerbio, de acordo com os limites superiores
recomendados como benficos em termos
de sade pblica (andar a aproximadamen-

33

te 6,4 km/h por 210 minutos por semana), e


para um outro grupo, o qual recebeu um treinamento fsico irrisrio em termos de benefcios (caminhar a 4,8 km/h por 75 minutos
por semana). Ao trmino do estudo, as taxas
de remisso para o grupo com treinamento
fsico padronizado em termos de sade pblica foi maior (NNT = 7,8 para remisso),
apesar de estatisticamente insignificante.75

SNTESE E CONCLUSES












Diversas linhas de evidncia sugerem que a troca de antidepressivos pode ser uma estratgia
efetiva aps insucesso teraputico a um antidepressivo de primeira linha. No h nenhum
benefcio em trocar antidepressivos de classes distintas em relao a trocas dentro da mesma
classe.
A combinao de antidepressivos tem pouco suporte emprico. A combinao com mianserina
ou mirtazapina pode ser eficaz.
A potencializao com ltio ou T3 tem elevado nvel de evidncia quando consideramos os
ADTs, mas poucos ECRs existem utilizando novos antidepressivos. Mais estudos so necessrios antes que essas estratgias tenham recomendao irrestrita.
O tratamento com antipsicticos atpicos oferecem a maior base de evidncias para a
potencializao teraputica da depresso resistente a antidepressivos de nova gerao. Entretanto, o uso dos antipsicticos de nova gerao deve levar em considerao os riscos associados ao uso crnico.
O tratamento da DRT com SAMe ou L-metilfolato promissor, porm mais estudos so necessrios.
Novos alvos teraputicos so promissores para o tratamento da DRT.
Estratgias heroicas podem ser necessrias, e, em certas circunstncias, uma segunda opinio de bom alvitre.
A TCC tem o nvel mais elevado de evidncia para o manejo da DRT entre as psicoterapias.
Mtodos biofsicos de tratamento so benficos. Entre eles, a ECT bilateral apresenta, claramente, o maior nvel de evidncia para DRT.
As evidncias acerca dos benefcios teraputicos do exerccio aerbio na DRT ainda so restritas; entretanto, levando-se em considerao os benefcios dessa estratgia para a sade (p.
ex., diminuio do risco cardiovascular global), o exerccio fsico deve ser incorporado ao
regimento teraputico sempre que possvel.
A potencializao com psicoestimulantes, buspirona ou pindolol tem baixo nvel de evidncia.

34

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

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38

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TRANSTORNO BIPOLAR
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Fernando Silva Neves


Joo Quevedo
Paulo Marcos Brasil Rocha

O transtorno bipolar (TB) uma doena crnica e incapacitante, cuja abordagem encontra-se entre as mais difceis de toda a
medicina. Acomete 2,4% da populao
mundial, possuindo taxas de prevalncia
homogneas entre os diversos pases e regies do mundo.1
A prevalncia mdia relativamente baixa contrasta com os enormes prejuzos causados sociedade. Um estudo realizado pela
Organizao Mundial da Sade mostrou
que o TB est entre as 10 doenas que mais
resultam em prejuzos para a sociedade.2
Tal fato se justifica pela elevada morbidade
e mortalidade observadas mesmo entre pacientes sob tratamento. Estudos longitudinais indicam, de modo consistente, o seguinte quadro: alta frequncia de recorrncias/recadas, alteraes de humor residuais
entre os episdios maiores, dficits cognitivos, inclusive durante eutimia, aposentadoria precoce, absentesmo e expectativa
de vida inferior encontrada na populao
geral.3-5

Apesar da gravidade do problema, os


ensaios clnicos randomizados controlados
(ECRs) so insuficientes e possuem vrios
problemas metodolgicos. Entre eles, destacam-se a curta durao dos estudos e a no
incluso de pacientes da vida real, ou seja,
de sujeitos representativos do universo de
pacientes atendidos no dia a dia da prtica
clnica.6 Ademais, os poucos frmacos aprovados para o tratamento do TB, com exceo
do ltio, foram elaborados com o intuito de
tratarem outras doenas, como a esquizofrenia, as epilepsias e a depresso unipolar.
Mesmo com tais limitaes, objetiva-se
discutir, neste captulo, o tratamento dos
episdios resistentes no TB. Apesar da importncia, este considerado um dos temas
mais negligenciados da medicina. O foco da
discusso ser no TB do tipo I, a forma mais
grave do transtorno. A principal dificuldade encontrada na elaborao do captulo foi
a inexistncia de uma definio-padro para a caracterizao da resistncia ao tratamento. Os mltiplos critrios adotados pe-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

los ECRs e pelos estudos abertos citados


neste captulo dificultaram a interpretao
dos resultados e a comparao entre os tratamentos testados.
Apenas recentemente, em uma tentativa de criar um consenso internacional, a
International Society for Bipolar Disorders
(ISBD) props a padronizao da nomenclatura relativa ao curso clnico do TB.7 A resistncia ao tratamento foi definida para
todas as fases da doena, considerando-se
o tempo decorrido, a recuperao sindrmica e a presena de sintomas residuais de
humor (Tabela 3.1).
Em relao a esse tema, procuram-se
discutir, pela ordem, os seguintes aspectos:
evoluo do conceito de resistncia, avaliao do paciente, aspectos epidemiolgicos,
tratamento (mania aguda e depresso bipolar) e intervenes com foco nos ritmos
biolgicos.

CONCEITO
O conceito de resistncia ao tratamento foi
elaborado, inicialmente, no contexto da depresso unipolar. Ele era aplicado aos pacientes que no respondiam de modo favorvel ao tratamento, apesar do diagnstico
de depresso bem-estabelecido e do uso correto da medicao.8 Os critrios foram evoluindo de forma a ganhar contornos mais
ntidos. A definio mais aceita na atualidade
[...] ausncia de resposta a, pelo
menos, dois antidepressivos de
classes diferentes, na dose mxima tolerada, por um perodo no
inferior a seis semanas para cada
antidepressivo.9
No TB, mais especificamente na depresso bipolar resistente, a primeira definio
foi elaborada pelo mesmo autor, com poucas
diferenas em relao depresso unipolar:

39

[...] ausncia de remisso sindrmica aps tentativa de tratamento com dois antidepressivos, com
durao de, pelo menos, seis semanas cada, em doses adequadas,
independentemente do uso de estabilizadores do humor.10
Analisando-se tal definio luz das
evidncias atuais, ela se mostra problemtica por vrios motivos.
Em primeiro lugar, os ECRs no tm demonstrado que os antidepressivos (exceto
a combinao fluoxetina-olanzapina) possuem eficcia no tratamento da depresso
bipolar.11 Em segundo lugar, o perodo de
seis semanas preconizado considerado insuficiente para se atestar a ineficcia de um
tratamento. Alguns estudos tm mostrado
que a latncia de incio de resposta no tratamento da depresso bipolar dura de 10 a
12 semanas, em mdia.12 Em terceiro lugar,
apesar da semelhana sindrmica, vrios
estudos sugerem que a depresso bipolar
possui base etiolgica e fisiopatolgica distinta da depresso unipolar.12 Seno vejamos: o TB possui maior percentual de hereditariedade (90 versus 40%), afeta homens
e mulheres na mesma proporo, inicia-se
mais precocemente, cursa com episdios
mais graves, apresenta maior frequncia de
comorbidades (clnicas e psiquitricas), evolui com maior incidncia de deteriorao cognitiva, responde fracamente aos antidepressivos, os pacientes possuem menor expectativa de vida e maior risco de suicdio.13,14
Enfim, a evoluo do TB no linear como
se observa na esquizofrenia ou na depresso unipolar. Ao contrrio, uma condio
de evoluo catica, com mltiplas manifestaes (depresso, mania, hipomania, estados mistos, estados subsindrmicos e
comprometimento cognitivo), vrios contextos de tratamento (agudo, remisso, manuteno, recuperao, recada, recorrncia
e virada) e, como doena, sempre resistente
ao tratamento, na medida em que as crises

40

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

de humor tendem a se tornar cada vez mais


graves e intratveis ao longo da vida.
Recentemente, a ISBD props definies operacionais relativas ao curso do TB:
resposta, remisso, recuperao, recada,
recorrncia, estados subsindrmicos, polaridade predominante, virada e funcionalidade.7 Com base nessas definies, Fountoulakis8 explicitou os critrios de resistncia nas fases manaca, depressiva e de manuteno (Tabela 3.1). As definies propostas pela ISBD conseguem conciliar simplicidade, abrangncia e coerncia. Entre os
pontos positivos, destacam-se a incorporao de escalas para facilitar a identificao
de quadros subsindrmicos, a conformidade em relao ao Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-5)15 e a

adoo de critrios de tempo mais adequados. No entanto, no que concerne caracterizao da resistncia ao tratamento, ela deve ser aplicada com cautela na prtica clnica diria. Antes de se descartar um frmaco, de fundamental importncia realizar-se uma investigao profunda, com o objetivo de avaliar o grau de adeso do paciente ao tratamento e de identificar outras
doenas no diagnosticadas (clnicas e psiquitricas) em comorbidade, que, sob certas
circunstncias, poderiam justificar a ausncia de resposta ao tratamento.
Sendo relativamente recente a nomenclatura proposta pela ISBD, os autores dos
estudos citados neste captulo utilizaram
critrios pessoais para a caracterizao da
resistncia ao tratamento.

TABELA 3.1  CRITRIOS PARA A CARACTERIZAO DE RESISTNCIA AO TRATAMENTO NO


TRANSTORNO BIPOLAR
RESISTNCIA

CRITRIOS

DURAO DA INTERVENO

Mania aguda

Sindrmico:
Permanece com sintomas nucleares
de mania (humor elevado ou irritabilidade)
Sintomtico:
YMRS >5

8-10 semanas

Depresso bipolar aguda

Sindrmico:
Permanece com sintomas nucleares de
depresso (humor depressivo ou anedonia)
Sintomtico:
HAMD-17: > 5
MADRS: > 7

10-12 semanas

Manuteno

Sindrmico:
Presena dos sintomas nucleares de mania e
depresso
Aumento da frequncia dos episdios
Sintomtico:
MADRS > 6 ou YMRS > 7 entre os episdios

1 ano

HAMD-17, Escala de Depresso de Hamilton; MADRS, Escala de Depresso de Montgomery-sberg; YMRS, Escala de Mania de Young.
Fonte: Adaptado de Fountoulakis.8

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

AVALIAO DO PACIENTE
Ao receber um paciente com suspeita de resistncia ao tratamento, o primeiro passo
se fazer o diagnstico diferencial entre resistncia e pseudorresistncia. Esse cuidado necessrio, tendo em vista as poucas
opes teraputicas disponveis para TB,
sobretudo para as fases depressivas e de
manuteno. As principais causas de pseudorresistncia so a no adeso ao tratamento e a comorbidade clnica (psiquitrica
e no psiquitrica).
A no adeso ao tratamento ocorre em
cerca 60% dos pacientes em algum momento do curso da doena.16 Ela pode ser involuntria (simples esquecimento ou incapacidade cognitiva de entender regimes posolgicos complexos) ou voluntria (o paciente
interrompe o tratamento ou usa outras
substncias no prescritas pelo mdico). Indivduos com baixa adeso ao tratamento
apresentam maior risco de hospitalizao,
maior probabilidade de recorrncia e maior
frequncia de comportamento suicida.17,18
As principais razes para a no adeso so
recusa em aceitar o diagnstico,19 ignorncia em relao aos aspectos farmacodinmicos e farmacocinticos dos medicamentos,20 baixo suporte familiar21 e intolerncia
aos frmacos.22 A verificao da adeso ao
tratamento deve ser feita em todas as consultas, por meio do questionamento verbal
do uso de cada medicamento e da solicitao peridica de exames para avaliao dos
nveis sricos das substncias. Os casos renitentes devem ser comunicados aos familiares e/ou encaminhados para psicoeducao.
Ao se constatar a adeso ao tratamento,
procede-se a avaliao mdica geral. Sabe-se que as doenas no psiquitricas podem
se manifestar por meio de sintomas emocionais e/ou comportamentais de forma semelhante s sndromes psiquitricas. Alm
disso, podem estabelecer relao de causalidade bidirecional com elas, ou seja, doenas
clnicas pioram a evoluo dos transtornos

41

psiquitricos, assim como os transtornos


psiquitricos induzem (ou pioram) o prognstico de condies mdicas no psiquitricas.23,24 A interao pode envolver mecanismos fisiolgicos diretos (p. ex., leso cerebral, deficincia da tireoide e anemia) e/
ou mecanismos relacionados ao estresse fsico e emocional (hiperativao do eixo hipotalmico-hipofisrio-suprarrenal e desajuste do sistema imunolgico).25 O estresse
associado de modo consistente a vrias
condies clnicas (p. ex., doenas cardiovasculares, acidente vascular cerebral e
cncer) e a vrios transtornos psiquitricos
(p. ex., estresse ps-traumtico, transtornos
de ajustamento e depresso). Um estudo
transversal mostrou que doenas no psiquitricas estavam presentes em 32% da
amostra de pacientes bipolares do tipo I.26
Um inqurito de base populacional27 envolvendo milhares de indivduos comparou a
prevalncia de doenas no psiquitricas
entre bipolares e no bipolares e encontrou
diferenas estatisticamente significativas
para vrias condies (Tabela 3.2).
A sndrome metablica (obesidade, hipertenso arterial, dislipidemia e hiperglicemia), condio etiopatognica complexa
que envolve mltiplos fatores (socioeconmicos, genticos e iatrognicos), ocorre em
at 70% dos pacientes com TB. Ela tem sido
associada ocorrncia de episdios de humor de difcil controle e ao comportamento
suicida.28
A realizao de exame fsico combinado
com propedutica bsica (Tabela 3.3) para
triagem de condies clnicas mais frequentes no TB deve ser feita periodicamente e
repetida em situaes de resistncia ao tratamento. razovel apostar-se na premissa
de que o tratamento de condies mdicas
gerais pode tornar tratveis casos denominados outrora como resistentes. Ou, pelo
menos, contribuir para a melhora da qualidade de vida dos pacientes.
Na fronteira cinzenta entre os quadros
psiquitricos e no psiquitricos, encon-

42

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 3.2  DOENAS NO PSIQUITRICAS


MAIS FREQUENTES EM PACIENTES COM
DIAGNSTICO DE TRANSTORNO BIPOLAR
DOENA NO PSIQUITRICA

PREVALNCIA

Hipertenso arterial sistmica

34,8%

Doena cardaca isqumica

10,6%

Insuficincia cardaca congestiva

3,2%

Doena vascular perifrica

2,9%

Acidente vascular cerebral

1,7%

Hiperlipidemia

22,6%

Diabetes

17,2%

Doenas tireoidianas

7%

Pancreatite

3,8%

Insuficincia renal

1,4%

Hepatite C

5,9%

Outras hepatites

7,1%

Doena pulmonar obstrutiva crnica 10,6%


Asma

3%

Infeco por HIV

0,8%

Fonte: Adaptada de Kilbourne.26

tram-se as alteraes dos ritmos circadianos, manifestadas mais comumente como


transtornos do sono. Um padro de sono
satisfatrio promove equilbrio imunolgico, consolidao da memria e regulao
emocional.29 Isso pode ser especialmente
importante no TB, pois um percentual elevado de pacientes apresenta alteraes em
vrios parmetros associados qualidade
do sono, como reduo da latncia do sono,
tempo total de sono e maior frequncia de
despertares noturnos.30,31 Tais alteraes
so consideradas fatores de risco para ausncia de resposta, para sintomas subsindrmicos e para a ocorrncia de novos
episdios com maior gravidade e menor taxa de resposta teraputica.32 O uso de entrevistas estruturadas para a avaliao da
qualidade do sono, como a escala de Pittsburgh,33 a monitorao por actigrafia e polissonografia podem ser teis para a identificao e o tratamento das condies associadas baixa qualidade do sono.34
Por ltimo, antes de caracterizar a resistncia farmacolgica no TB, deve-se proceder no sentido de investigar a ocorrncia
de comorbidades psiquitricas. A existncia

TABELA 3.3  PROPEDUTICA PROPOSTA PARA PACIENTE BIPOLAR COM SUPOSTA RESISTNCIA
AO TRATAMENTO
Hemograma

Urina de rotina, ureia/creatinina

Glicemia de jejum

Teste de filtrao glomerular

Teste de tolerncia a glicose

Sorologia para sfilis

Perfil lipdico (HDL, triglicrides, LDL, VLDL)

Clearance de creatinina

Eletrlitos

Exame toxicolgico

Enzimas hepticas

Hormnio estimulante da tireoide (TSH)

Bilirrubina srica

Eletrocardiograma

Coagulograma

Prolactina

Polissonografia

Actigrafia

Sorologia para hepatites

Sorologia para HIV

Medio da presso arterial

Medio da cintura plvica

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

de outras condies psiquitricas no TB


bastante comum, ocorrendo em 65% dos pacientes (Tabela 3.4).35 No entanto, nem sempre essas condies refletem um diagnstico psiquitrico formal, pois podem estar
presentes apenas durante as crises de humor.36 Mesmo que, eventualmente, tais sintomas sejam apenas um artefato, sua manifestao durante as crises resulta em piora
do prognstico, na forma de intratabilidade
do episdio de humor e aumento do risco
de comportamento suicida.37 O transtorno
da personalidade borderline, os transtornos
por uso de substncias e a anorexia nervosa
raramente so artefatos e, portanto, devem
ser tratados concomitantemente ao episdio de humor.38 Os transtornos de ansiedade
esto entre os mais provveis de desaparecer aps o tratamento adequado do episdio
de humor. Entretanto, o diagnstico formal
de um transtorno de ansiedade aumenta de
forma significativa o risco de resistncia,
recorrncia e piora da qualidade de vida.39
A identificao da comorbidade psiquitrica no TB pode ser feita por meio de entrevistas diagnsticas, como o Mini-International
Neuropsychiatric Interview (MINI-Plus).40
A deciso de tratar a comorbidade deve ser
tomada nos casos de resistncia e/ou quando o diagnstico psiquitrico persiste durante as fases de eutimia. Infelizmente, o
tratamento das comorbidades psiquitricas
no TB no foi avaliado de modo adequado
por ECRs. A conduta mais comum tem sido
tratar a comorbidade, conforme preconizado nos protocolos teraputicos especficos,
utilizando-se com cautela os antidepressivos, quando necessrio.

EPIDEMIOLOGIA
A falta de critrios homogneos para a definio de resistncia impede que se apresente uma estimativa de prevalncia que seja
minimamente confivel. Um estudo mostrou que a prevalncia de quadros resisten-

43

TABELA 3.4  PREVALNCIA DE COMORBIDADES


PSIQUITRICAS NO TRANSTORNO BIPOLAR
COMORBIDADE PSIQUITRICA

PREVALNCIA
(%)

Qualquer transtorno do Eixo I

65

Transtornos relacionados ao uso


de substncias

56

Transtorno relacionado ao uso


de lcool

49

Transtorno relacionado ao uso


de outra substncia

44

Transtornos de ansiedade

55

Fobia social

47

Transtorno de estresse
ps-traumtico

16

Transtorno de pnico

11

Transtorno obsessivo-compulsivo

10

Transtornos da personalidade

36

Transtornos do controle dos


impulsos

16

Transtornos alimentares

10

Transtorno do dficit de
ateno/hiperatividade

10

Fonte: Adaptada de Singh e Zarate.35

tes na depresso bipolar (41,7%) pode ser o


dobro em relao unipolar (21,2%).41 Uma
evidncia indireta da sua alta prevalncia
so os vrios estudos naturalsticos que indicam o uso comum de polifarmcia no TB.
Um estudo com 4.035 pacientes mostrou
que 40% da amostra usavam trs ou mais
medicamentos para a estabilizao do humor.42
Entre os fatores de risco ou correlatos
da resistncia, destacam-se: presena de
sintomas de humor iniciados antes dos 13

44

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

anos de idade, histria prvia de resistncia


ao tratamento dos episdios de humor, deteriorao cognitiva e persistncia de sintomas residuais.43-45
Entre os pacientes com quadro de depresso unipolar resistente, vrios estudos
tm demonstrado prevalncia significativa
(cerca de 50%) de transtorno bipolar no
diagnosticado.46 Muitos especialistas recomendam o uso de instrumentos de triagem
como o Mood Disorders Questionnaire (MDQ)
para a identificao desses casos.47

racterizao das suas fases evolutivas (Tabela 3.5), discutidas, em detalhes por Tohen
e colaboradores.7 A padronizao das terminologias de fundamental importncia
para a avaliao crtica dos tratamentos,
especialmente em doenas multifacetadas,
como o TB. O objetivo almejado deve ser a
plena recuperao sindrmica e a reabilitao (ou remediao) da capacidade funcional. Isso s possvel com o uso combinado
dos critrios nucleares do DSM-5 com escalas para a identificao de sintomas subsindrmicos.

TRATAMENTO
Antes de se iniciar propriamente a discusso acerca das opes teraputicas para o
manejo do TB, incluiu-se uma breve descrio das terminologias empregadas na ca-

DEPRESSO BIPOLAR TIPO I


RESISTENTE AO TRATAMENTO
pouco compreensvel que o nmero de
ECRs que pesquisam novos tratamentos pa-

TABELA 3.5  NOMENCLATURA DAS FASES EVOLUTIVAS DO TRANSTORNO BIPOLAR PROPOSTA PELA ISBD
EPISDIO

FASE

CRITRIOS

Depresso bipolar

Resposta

Sindrmico:
50% de melhora nos sintomas nucleares da
depresso (humor deprimido e anedonia)
Sintomtico:
Melhoria < 25%; 25 a 49%; 50 a 74%,
75 a 100% (HAM-D, MADRS, IDS ou BDRS)
(Obs.: Para resposta definitiva, os critrios devem
ser mantidos por 2 a 4 semanas.)

Remisso

Sindrmico:
Sintomas nucleares da depresso no devem
estar presentes
Escore da CGI 2
Sintomtico:
HAM-D 5 ou 7
MADRS 5 ou 7 ou BDRS 8

Recuperao

Ausncia virtual de depresso e de mania/


sintomas hipomanacos por oito semanas
consecutivas

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

45

TABELA 3.5  NOMENCLATURA DAS FASES EVOLUTIVAS DO TRANSTORNO BIPOLAR PROPOSTA PELA ISBD
(continuao)
EPISDIO

FASE

CRITRIOS

Depresso subsindrmica Limite superior: pontuao de 14 na HAM-D ou


na MADRS e de 16 na BDRS
Limite inferior: pontuao de 8 na HAM-D ou
na MADRS e de 9 na BDRS
Mania

Resposta

Sindrmico:
50% de melhora nos sintomas nucleares da
mania (humor elevado/irritado e aumento da
energia)
Sintomtico:
Melhoria de 50% (YMRS ou MRS)
Melhoria < 25%; 25 a 49%; 50 a 74%,
75 a 100% (YMRS ou MRS)
(Obs.: Para resposta definitiva, os critrios devem
ser mantidos por 2 a 4 semanas.)

Remisso

Sindrmico:
Sintomas nucleares de mania ausentes ou
pouco significativos
CGI-BP 2
Sintomtico:
YMRS < 8 ou < 5

Recuperao

Ausncia virtual de depresso e de mania/


sintomas hipomanacos por oito semanas
consecutivas

Elevao subsindrmica
do humor

Limite superior: pontuao de 14 na MRS ou


na YMRS
Limite inferior: pontuao total de 8 na MRS ou
na YMRS

HAM-D, Escala de Depresso de Hamilton; MADRS, Escala de Depresso de Montgomery-sberg; BDRS, Escala de Depresso Bipolar; IDS,
Inventrio para Sintomatologia de Depresso; CGI-BP, Impresso Clnica Global para Doena Bipolar; MRS, Escala de Mania; YMRS, Escala de
Mania de Young.
Fonte: Adaptada de Tohen e colaboradores.7

ra a mania aguda muito superior ao realizado para a depresso bipolar. Isso ocorre
apesar de o tratamento da depresso bipolar
constituir um desafio muito maior. A depresso e os sintomas depressivos subsindrmicos so as manifestaes mais comuns
do TB. Um estudo longitudinal com mais

de 10 anos de durao em pacientes sob tratamento mostrou que tais sintomas estiveram presentes, em mdia, ao longo de 30%
do perodo de observao.48 Os sintomas depressivos subsindrmicos no devem ser
subestimados, pois esto associados a incapacidade funcional e a aumento do risco de

46

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

novo episdio depressivo.49 No entanto, no


se tem conhecimento de ECRs realizados
com esse objetivo. As intervenes psicossociais (psicoeducao, terapia cognitivo-comportamental e psicoterapias com base
na manuteno dos ritmos sociais) podem
ser teis para amenizar tais sintomas.50
At agora, os nicos frmacos aprovados pela Food and Drug Administration
(FDA) para o tratamento de depresso bipolar aguda so o ltio, a combinao olanzapina-fluoxetina, a quetiapina e a lurasidona (no disponvel no Brasil na poca da
elaborao deste captulo). O Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments
2013 (CANMAT-2013) estabeleceu como opo de primeira linha para o tratamento
agudo em monoterapia da depresso bipolar tipo I (no resistente) a lamotrigina e os
demais frmacos aprovados pela FDA, com
exceo da lurasidona.51 Os ECRs da lurasidona ainda no haviam sido concludos durante a elaborao do CANMAT-2013. Algumas estratgias em polifarmcia so consideradas como opo de primeira linha: ltio
ou divalproato + inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRSs), olanzapina
+ ISRS, ltio + divalproato, ltio ou divalproato + bupropiona.51 O uso da polifarmcia plenamente justificvel em pacientes com episdios graves; no entanto, podem ocorrer piora da adeso e reduo da
tolerabilidade. Outro problema a impossibilidade de se afirmar qual dos frmacos
foi determinante para a melhora, ou mesmo
se ela s foi alcanada pelo efeito sinrgico.
Assim, a conduta mais comum tem sido
manter todos os frmacos usados no tratamento da fase aguda.42
Segundo a ISBD, se aps 10 a 12 semanas de tratamento o paciente no tiver respondido a qualquer dos regimes teraputicos de primeira linha listados anteriormente, o quadro passa a ser considerado de resistncia ao tratamento. Alguns estudos sugerem no ser necessrio aguardar tanto
tempo, pois a ausncia completa de resposta

na terceira semana considerada um forte


preditor de falncia teraputica.52 Como as
opes teraputicas so escassas, em geral,
opta-se por seguir a conduta mais conservadora, ou seja, aguardar de 10 a 12 semanas.
Se o episdio for moderado ou grave, inclui-se um novo frmaco, caso no haja qualquer resposta durante a terceira semana de
tratamento. Como o tratamento de depresso bipolar resistente no foi suficientemente estudado pelos ECRs, a escolha de
uma das opes a seguir vai depender da
experincia do clnico com a abordagem,
da gravidade do episdio e da avaliao clnica do risco de suicdio:




troca do frmaco por outro de primeira


linha em monoterapia;
acrscimo de um segundo (ou terceiro)
frmaco de primeira linha;
tratamento por meio de eletroconvulsoterapia.

A seguir, discutem-se os frmacos utilizados no TB com maior potencial para tratamento de depresso bipolar resistente.
Apesar de sua eficcia no tratamento
da fase depressiva ter sido questionada por
ECRs realizados recentemente, o ltio ainda
considerado padro-ouro pela maioria dos
protocolos clnicos, em todas as fases do
TB.53 No existem ECRs que testem o ltio
no tratamento de depresso bipolar resistente. No entanto, a manuteno do ltio
pode ser justificada pelos efeitos positivos
na reduo da impulsividade e na profilaxia
do comportamento suicida.54
A lamotrigina em monoterapia no
apresentou diferenas em relao ao placebo, conforme mostrou a maioria dos ECRs;
no entanto, uma metanlise considerou esse
frmaco modestamente eficaz.55 Na depresso bipolar resistente, um estudo aberto
mostrou eficcia da quetiapina como adjuvante.56 Alm da questionvel eficcia, a lamotrigina tem o inconveniente da necessidade de titulao gradativa por dois meses

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

at se atingir a dose considerada como teraputica, de 200 mg.


A olanzapina em monoterapia mostrou-se til apenas no tratamento de alguns dos
sintomas da depresso, como o sono, a ansiedade e a inapetncia. No entanto, no se
mostrou eficaz em tratar os sintomas nucleares da sndrome depressiva: humor deprimido e anedonia.57 A olanzapina em
combinao com a fluoxetina recebeu aprovao para tratamento da depresso bipolar. No se tem conhecimento da existncia
de ECRs que tenham testado a eficcia da
olanzapina em monoterapia no tratamento
de depresso bipolar resistente.
Assim como o ltio, a quetiapina em monoterapia aprovada para o tratamento de
TB tipos I e II nas fases depressivas, manacas, hipomanacas e de manuteno, nas
doses de 300 ou 600 mg. Esse frmaco possui a vantagem de no aumentar o risco de
virada para mania.58,59 No h conhecimento da existncia de ECRs que tenham testado a eficcia da quetiapina em monoterapia no tratamento de depresso bipolar
resistente.
A lurasidona, um antipsictico atpico
aprovado pela FDA em 2010 para tratamento da esquizofrenia, mostrou-se eficaz como
monoterapia ou como adjuvante no tratamento de depresso bipolar em pacientes
do tipo I.60 A lurasidona adicionada a ltio
ou valproato em pacientes parcialmente deprimidos mostrou efeitos positivos e comparao ao controle em um estudo com seis
semanas de durao. A lurasidona possui
um perfil farmacodinmico singular, ela
um antagonista de alta afinidade dos receptores D2, 5-HT2A e 5-HT7, de afinidade intermediria do receptor 2C-adrenrgico e de
baixa afinidade do receptor 2A-adrenrgico. O frmaco tambm age como agonista
parcial do receptor 5-HT1A e, notavelmente,
no tem ao nos receptores H1 histamnicos e M1 muscarnico, ou seja, com menos
potencial para causar sonolncia e sedao.61 O perfil de efeitos adversos pareceu

47

ser satisfatrio com relao ao risco de obesidade, dislipidemia e diabetes.62


O uso de antidepressivos na depresso
bipolar continua sendo um dos maiores dilemas da medicina. Alm do questionamento quanto eficcia, suspeita-se de que eles
possam piorar a evoluo da doena, induzindo a virada para mania ou ciclagem
rpida. O principal estudo que avaliou a eficcia dos antidepressivos (bupropiona e paroxetina) como adjuvante ao estabilizador
do humor (ltio ou valproato) no mostrou
benefcios, mas tambm no foi documentada maior incidncia de virada para mania em relao ao grupo-controle.10 No entanto, os resultados obtidos devem ser interpretados com cautela, pois a maioria dos
pacientes apresentava episdio leve ou moderado, e foram testados apenas dois antidepressivos, ainda que de classes diferentes. Portanto, no possvel generalizar esses achados para outros antidepressivos, ou
mesmo outros ISRSs.
Assim, considerando-se que um percentual importante dos pacientes com depresso bipolar no responde ao ltio, quetiapina, lamotrigina, bem como s outras
combinaes, considera-se que o uso de
ISRSs (ou bupropiona) uma opo aceitvel quando em combinao com um estabilizador do humor ou antipsictico de segunda gerao. Os tricclicos e os antidepressivos inibidores da recaptao da noradrenalina/serotonina devem ser evitados,
por estarem associados virada para a mania em vrios estudos.63,64 Antes de se optar pelos antidepressivos, necessrio verificar se os estabilizadores do humor encontram-se em dose teraputica (nvel srico de ltio prximo de 1,2 mmol/L e dos
demais, na dose mxima tolerada). Entre
os ISRSs, alguns protocolos sugerem que se
evite a paroxetina, pois ela no apresentou
resultados positivos em trs recentes ECRs.8
Os pacientes em uso de antidepressivos devem ser alertados a comunicar imediatamente qualquer anormalidade, sobretudo

48

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ocorrncia de melhora brusca e mudanas


no padro de sono. Se ocorrer um episdio
manaco, o antidepressivo deve ser suspenso. Quando o paciente atingir a remisso, o
antidepressivo no deve ser mantido por
mais do que oito semanas. Um estudo demonstrou que, aps esse perodo, no existem benefcios; ao contrrio, pode haver risco maior de evoluo com ciclagem rpida.65
No entanto, essa informao pode no se
aplicar a pacientes com histrico de polaridade predominantemente depressiva.
A eletroconvulsoterapia uma opo
teraputica relevante quando o restante falha ou quando existe risco de suicdio. Esse
tratamento apresenta boas taxas de resposta e remisso tanto para as fases de mania
como de depresso.66 Suas principais limitaes so o custo financeiro elevado, o risco
de amnsia antergrada e a falta de evidncias como estratgia de manuteno.
Se no houver resposta com os frmacos citados, opta-se pelas chamadas medidas heroicas, ou seja, o uso de estratgias
teraputicas no consubstanciadas de modo
adequado pela literatura (Tabela 3.6). Entre
todas, destacam-se a cetamina, o pramipexol, o modafinil e os hormnios tireoidianos.
Os estudos com a cetamina, um agente
com efeito antagonista NMDA (N-metil-Daspartato), tm mostrado resultados animadores com efeitos robustos e imediatos em
pacientes com depresso bipolar resistente.
Mais importante do que esses resultados
positivos em si foi a inaugurao da nova
linha de pesquisa com frmacos de efeito
glutamatrgico no tratamento da depresso.67
O pramipexol, agonista parcial dopaminrgico D2/D3 utilizado comumente para
tratamento de doena de Parkinson e sndrome das pernas inquietas, mostrou resultados positivos como adjuvante no tratamento de depresso resistente (bipolar e
unipolar) em ensaios abertos e controlados.68,69 No entanto, a segurana, a eficcia

e a tolerabilidade a longo prazo necessitam


ser mais bem avaliadas.
O modafinil, agente aprovado para tratamento de narcolepsia com pouco risco de
dependncia, mostrou resultados interessantes em pacientes com depresso bipolar
com sintomas residuais em dois ECRs.70
Nesses estudos, o efeito foi especialmente
interessante na melhora da fadiga e dos sintomas cognitivos. Um estudo realizado com
pacientes resistentes ao tratamento com o
modafinil como adjuvante mostrou que esse
frmaco atingiu resultado superior ao do
grupo-controle.71
O uso de hormnios tireoidianos (tri-iodotironina T3) apresenta alguma evidncia de efeito antidepressivo. Um estudo
mostrou eficcia do T3 (84% de resposta e
33% de remisso) como adjuvante em pacientes com transtorno bipolar resistente que
usavam um estabilizador do humor.72 No
entanto, tanto a eficcia quanto os efeitos
adversos a longo prazo permanecem desconhecidos.
Entre as estratgias no farmacolgicas, conta-se com a estimulao magntica
transcraniana de repetio (EMTr) e a estimulao cerebral profunda. A EMTr com
navegador foi avaliada em um estudo aberto com uma amostra de 11 bipolares (tipo I
e tipo II) resistentes ao tratamento, com resultados promissores.73 Estudos com estimulao cerebral profunda (regio subcalosa do cngulo) mostraram altas taxas de remisso em longos perodos.74,75 No entanto,
so necessrios mais estudos para confirmar os achados promissores e avaliar a segurana de tais procedimentos.

MANIA AGUDA RESISTENTE


AO TRATAMENTO
Os agentes farmacolgicos considerados de
primeira linha recomendados pelos protocolos de tratamento da mania aguda persistem essencialmente inalterados ao longo da

1
1

400 mg
3-5 mg
10-25 mg
0,5 mg
20 mg
177 mg
1-1,7 mg

42 mg
90 g

Cetoconazol

Creatina

Inositol

Cetamina

Metilfenidato ou dexanfetamina

Modafinil

Pramipexol

Pregabalina

Tri-iodotironina

Fonte: Adaptada de Tondo e colaboradores.85

450 mg

Bupropiona

1 versus placebo,
1 aberto

2 versus placebo

2 versus placebo

1 versus risperidona

15 mg

Aripiprazol

NMERO DE
ESTUDOS

DOSE MDIA

TRATAMENTO

Aberto, adjuvante

Aberto, adjuvante

Paralelo + aberto, adjuvante

Paralelo, adjuvante

Aberto, adjuvante e monoterapia

Crossover, adjuvante

Paralelo, adjuvante

Aberto, adjuvante

Aberto, monoterapia

Aberto, adjuvante

Aberto, adjuvante

DESENHO

TABELA 3.6  ESTUDOS REALIZADOS EM PACIENTES COM DEPRESSO RESISTENTE AO TRATAMENTO

134/159 (84,3%)

24/58 (41,4%)

22/35 (62,9%)

16/41 (39%)

17/50 (34%)

14/31 (45,2%)

5/24 (20,8%)

3/10 (30%)

3/6 (50%)

8/13 (61,5%)

8/20 (40%)

TAXA DE
RESPOSTA (%)

No controlado

No controlado

Significativo, melhora
cognitiva

Significativo

No controlado

Significativo

No significativo

No controlado

No controlado

No controlado

No controlado

COMENTRIOS

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

49

50

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ltima dcada.51,76-78 As modificaes mais


recentes se devem, principalmente, aos resultados encontrados em trs metanlises,
que apontaram novos agentes como eficazes no tratamento de mania aguda.79-81
Assim, permanecem como opes de
primeira linha para o tratamento dos episdios agudos de mania a monoterapia com
frmacos estabilizadores do humor (carbonato de ltio e valproato) e quase todos os
antipsicticos de segunda gerao aprovados previamente para tratamento da esquizofrenia.51 Os referidos protocolos clnicos
tambm consideram como opes de primeira linha algumas associaes farmacolgicas de dois agentes antimanacos, como
ltio/antipsicticos de segunda gerao e
valproato/antipsicticos de segunda gerao.51,77,78
Em sua ltima atualizao, o Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments
(CANMAT) e a International Society for Bipolar Disorders (ISBD) incluram tambm,
como alternativas de primeira linha em
monoterapia para os episdios de mania
aguda, a asenapina, a paliperidona (liberao prolongada) e a monoterapia com divalproato (liberao prolongada). 51 Para o
CANMAT, os critrios utilizados para a definio de terapia de primeira linha foram
evidncias positivas advindas de uma metanlise ou de, pelo menos, um estudo duplo-cego controlado e randomizado com
grupo-placebo.51
Esgotadas as opes de tratamento consideradas de primeira linha, resta a opo
de utilizar frmacos de segunda linha, ou
seja, so recomendaes com base em estudos prospectivos no controlados. Para muitos autores, a partir desse ponto, fica caracterizada a resistncia ao tratamento, desde
que o paciente, de fato, tenha se submetido
ao primeiro ensaio em doses teraputicas
por um perodo no inferior a oito semanas.8 No entanto, os critrios utilizados para
definio de resistncia ao tratamento no
so consensuais, portanto, impossibilitam

concluses firmadas em bases cientficas


slidas.8 Como exemplo dessa diversidade,
alguns protocolos clnicos consideram como
interveno de primeira linha o uso de antipsicticos atpicos como adjuvante ao ltio
ou ao valproato,51 ao passo que outros pesquisadores j consideram essas intervenes no escopo das alternativas teraputicas para mania refratria.8
Estudos naturalsticos publicados na
ltima dcada mostraram que a maioria dos
pacientes em mania aguda recebe mais de
um frmaco, em geral um estabilizador do
humor (ltio ou valproato) associado a um
antipsictico de segunda gerao,82-84 a despeito de essa prtica ter potencial para aumentar a probabilidade de efeitos adversos.
Estudos naturalsticos mais recentes tm
demonstrado que o uso de combinaes no
testadas nos ECRs continua comum, inclusive com a incluso de um terceiro agente.42,86,87 Tal prtica pode ser decorrente do
desconhecimento das recomendaes dos
protocolos ou devido ao fato de que os estudos que baseiam a elaborao dos ECRs geralmente no incluem pacientes encontrados na vida real: risco de suicdio, alta
prevalncia de comorbidades clnicas e psiquitricas e incapacidade cognitiva para
consentir sua participao em tais ensaios.
De todo modo, a boa prtica da medicina
com base em evidncias preconiza esgotarem-se as medidas teraputicas comprovadas cientificamente antes de se usarem estratgias com evidncias hierarquicamente
inferiores. A principal limitao dos ECRs
no estudo dos casos resistentes consiste em
sua curta durao (inferior a seis semanas),
tempo considerado insuficiente pelos critrios atuais para a caracterizao de mania
aguda resistente.7
O tratamento de mania resistente tem
suscitado muito menos controvrsias do
que o tratamento da depresso bipolar resistente ao tratamento.8 Afinal, o manejo da
depresso bipolar (resistente ou no) muito mais difcil do que o da mania aguda,

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

conforme tem sido demonstrado em vrios


estudos.8,88 Em primeiro lugar, estudos naturalsticos de tratamento mostram taxas
de remisso da mania aguda significativamente superiores s taxas alcanadas na
depresso bipolar, 75 a 95% versus 35 a
70%, respectivamente.89,90 Em segundo lugar, a probabilidade de remisso espontnea da mania aguda em pacientes sem tratamento superior encontrada na depresso bipolar, e ela tende a ocorrer em um
perodo inferior (4 meses versus 12 meses).7
Enfim, nos ECRs, as taxas de resposta e remisso alcanadas no tratamento da mania
aguda so, em geral, superiores em relao
ao tratamento da depresso bipolar.
Os ensaios clnicos para o tratamento
da mania aguda tendem a indicar taxas de
resposta e remisso de 50 e 18%, respectivamente, contra 25 e 7% no grupo-controle.91,92 Nos ensaios teraputicos para tratamento da depresso bipolar, as taxas de resposta e remisso so, respectivamente, de
50 e 35%, ao passo que, no grupo-controle,
so de 20 e 11%.91,93
A eletroconvulsoterapia (ECT) uma alternativa teraputica eficaz nos quadros de
mania aguda, em especial nos casos refratrios e durante a gestao.78 Um artigo de
reviso sobre o tema, incluindo, principalmente, estudos prospectivos, concluiu que
a ECT um procedimento seguro e com altas taxas de remisso (80%, em mdia) no
tratamento da mania aguda.94 O nico estudo existente com ECT controlado com placebo (simulao de ECT) demonstrou superioridade inequvoca para o grupo submetido ao tratamento verdadeiro (12/15 versus
1/15).95 Com relao eficcia da ECT comparada a outros tratamentos antimanacos,
um estudo ainda avaliou a ECT em pacientes que apresentaram falha teraputica
monoterapia com ltio ou antipsictico.96
O grupo submetido a monoterapia com ECT
foi comparado a um grupo tratado com a
associao entre ltio e haloperidol e apresentou taxa de remisso bastante superior

51

(13/22 versus 0/5). Assim, embora um menor


nmero de estudos sustente a eficcia da
ECT na mania, se comparado depresso,
e a maioria dos estudos seja anterior ao advento dos antipsicticos de segunda gerao, os dados disponveis sugerem ser a ECT
uma interveno eficaz para o tratamento
de mania aguda resistente a tratamentos
farmacolgicos de primeira linha.76,77,97
A eficcia da clozapina para mania aguda resistente foi avaliada em quatro estudos
abertos em pacientes resistentes ao tratamento. Os resultados demonstraram a eficcia da clozapina, a reduo do nmero
de hospitalizaes e a melhora do funcionamento social quando utilizada como monoterapia ou adjuvante em pacientes com
mania resistente ao tratamento, independentemente da presena de sintomas psicticos.98-101 O aripiprazol como adjuvante
da clozapina mostrou boa resposta em pacientes com mania aguda acompanhada de
sintomas psicticos resistentes ao tratamento.102 Um estudo aberto demonstrou
que a olanzapina em monoterapia atingiu
elevadas taxas de resposta e remisso em
pacientes com mania aguda resistente.103
Em relao ao uso adjuvante de agentes
farmacolgicos novos ou experimentais,
dois ensaios clnicos demonstraram eficcia
para o uso de alopurinol em pacientes com
falha teraputica em, pelo menos, um tratamento de primeira linha.104-105 Todavia, essa
alternativa permanece como indicao de
terceira linha, por questes relacionadas a
tolerabilidade e preocupaes com efeitos
adversos mais graves.51 Um ensaio clnico
randomizado e controlado demonstrou evidncia de eficcia para o uso adjuvante de
tamoxifeno em pacientes que no responderam previamente monoterapia ao ltio, levando-o condio de terapia de segunda
linha.51 Resultados preliminares positivos
foram encontrados para o uso de cido flico e memantina como adjuvantes s intervenes de primeira linha.106.107 No entanto,
tais estudos envolviam um seguimento de

52

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

apenas trs semanas. Esses achados necessitam ser replicados por meio de ECRs antes
de serem recomendados como teraputica
de eleio.
O topiramato, a gabapentina e o donepezil apresentaram resultados negativos.
Assim, esses frmacos no encontram respaldo para sua utilizao em casos de mania aguda resistente.51,108 Os estudos clnicos
referentes eficcia de frmacos experimentais e antipsicticos na mania resistente ao
tratamento esto descritos na Tabela 3.7.

INTERVENES COM FOCO


NOS RITMOS BIOLGICOS
Diversos estudos tm sugerido que distrbios do sono e nos ritmos circadianos estariam implicados na gnese do TB.32,109-110
Evidncias recentes mostram que alguns
desses distrbios so mais prevalentes em
familiares de primeiro grau no afetados
de pacientes com TB do que na populao
geral.111,112 Inmeros estudos demonstram
que as alteraes do sono e dos ritmos circadianos so uma caracterstica comum e
frequente entre os pacientes com TB, mesmo durante a remisso dos sintomas de humor.31,113-116 Pacientes com distrbios do sono e nos ritmos circadianos apresentam
evoluo longitudinal (risco aumentado de
recorrncia), funcionamento global e qualidade de vida piores no TB.114,116,117
Dessa forma, vrios estudos investigaram intervenes farmacolgicas e no farmacolgicas, tendo como alvo primrio a
regularizao do ciclo sono-viglia, entre
outros parmetros circadianos, com o objetivo final de estabilizao do humor. A cronoterapia, conjunto de intervenes no
farmacolgicas focadas na regularizao
dos ritmos circadianos e na fisiologia do sono, tem o objetivo de produzir efeitos positivos no tratamento de pacientes com transtornos psiquitricos.118,119 Essa terapia inclui intervenes no ciclo sono-viglia por

meio da privao do sono, do avano de fase


do sono e da exposio controlada a estmulo luminoso ou escuro. Elas constituem alternativas no farmacolgicas adjuvantes
ao tratamento dos episdios depressivos do
transtorno bipolar.120
Protocolos teraputicos para o transtorno bipolar que incluam intervenes e monitoramento de variveis cronobiolgicas
como adjuvante ao tratamento farmacolgico demonstraram sua utilidade na reduo das hospitalizaes e do tempo para se
atingir a remisso dos sintomas.121,122 Diversos estudos apontaram a eficcia de protocolos de privao do sono em obter rpida
melhora de sintomas depressivos em pacientes com TB como adjuvante ao tratamento convencional.123-127 A manuteno da
resposta, todavia, pode no se sustentar de
forma prolongada.
Dois estudos que utilizaram a fototerapia (bright light therapy) e um protocolo
de privao do sono adjuvante ao ltio na
depresso bipolar demonstraram resultados positivos.125,127 Entretanto, a eficcia da
utilizao da terapia com fototerapia fornece resultados conflitantes para o tratamento do episdio depressivo no TB.128 Dois outros estudos demonstram benefcios do uso
adjuvante do avano de fase de sono com
outras intervenes cronobiolgicas ao ltio
para o tratamento da depresso bipolar e
para a fase de manuteno.129,130 Com relao ao uso da cronoterapia para a abordagem de episdios de mania aguda, dois estudos evidenciaram efeitos benficos de protocolos que contm medidas como controle
de luminosidade e estmulos no perodo noturno (dark therapy).127
Quando utilizadas como adjuvantes ao
tratamento convencional, as intervenes
psicossociais mais avaliadas para TB (psicoeducao, terapia cognitivo-comportamental e terapia dos ritmos sociais) demonstraram benefcios significativos tanto
para o tratamento dos episdios depressivos
como para o tratamento de manuteno do

DOSE MDIA

No procede

No procede

No informada

355 mg

No informada

23 mg

6,8 mg

600 mg

80 mg

3 mg

20-40 mg

TRATAMENTO

Eletroconvulsoterapia

Eletroconvulsoterapia

Clozapina

Clozapina

Clozapina

Olanzapina

Aripiprazol

Alopurinol

Tamoxifeno

cido flico

Memantina

1 piloto

1 versus placebo, 1

1 versus placebo

1 versus placebo versus dipiridamol

1 monoterapia

1 monoterapia

1 versus tratamento convencional

1 monoterapia

1 versus ltio + haloperidol

1 versus placebo

NMERO DE
ESTUDOS

TABELA 3.7  ESTUDOS DE EFICCIA DE MANIA AGUDA RESISTENTE

Aberto

Duplo-cego, adjuvante

Duplo-cego, adjuvante

Duplo-cego, adjuvante

Aberto, adjuvante

Aberto

Aberto

Aberto, adjuvante

Aberto

Aberto, adjuvante

Duplo-cego, adjuvante

DESENHO

14/33 (42,4%)

No relatada

19/20 (95%)

37/45 (82,2%)

6/7 (85,71%)

15/18 (88,5%)

31/37 (83,8%)

12/19 (65%)

18/25 (72%)

13/22 (59%)

12/15 (80%)

TAXA DE
RESPOSTA (%)

No controlado

Controlado

Controlado

Controlado

No controlado

No controlado

No controlado

Randomizado

No controlado

No controlado

Controlado

COMENTRIOS

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

53

54

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

transtorno bipolar.50,51 Mesmo que os protocolos de psicoeducao e terapia cognitivo-comportamental no transtorno bipolar
abordem, em certa medida, o controle de
estmulos e a regulao do sono, a terapia
dos ritmos sociais (TRS) a interveno que
apresenta a abordagem mais abrangente e
centrada na sincronizao das rotinas dirias e do ciclo sono-viglia.50 A TRS deriva
de observaes de que as rotinas sociais,
tais como os horrios de dormir, comer e
praticar exerccio, so sincronizadores externos dos ritmos circadianos.50 As alteraes nos ritmos circadianos tm sido implicadas na patognese de depresso e mania.31 Assim, atividades de programao e
regularizao do sono e outros hbitos de
vida diria foram adicionados terapia
interpessoal convencional para se produzir
uma interveno hbrida denominada terapia interpessoal dos ritmos sociais. Trs estudos, incluindo um ensaio randomizado e
controlado, demonstram sua eficcia como
adjuvante em pacientes com transtorno bipolar em depresso.131-133
Em relao s intervenes farmacolgicas, a agomelatina, um antidepressivo
agonista dos receptores melatoninrgicos
MT1 e MT2, j foi avaliada em alguns estudos para o tratamento de depresso bipolar.
Dois estudos abertos e preliminares atestam a eficcia e segurana da agomelatina
como adjuvante ao ltio ou ao valproato na
depresso em pacientes com TB, sendo necessrio que se aguardem ensaios duplo-cegos e controlados para a melhor elucidao de seu papel no tratamento da depresso bipolar.134-135 Uma recente metanlise
que avaliou dois ensaios randomizados e
controlados sobre a eficcia do modafinil
adjuvante na depresso bipolar indicou resultados teraputicos superiores e perfil de
efeitos adversos semelhante ao placebo.70
Diversas evidncias demonstram que
medicamentos indutores do sono so medicaes comumente prescritas para pacientes

com TB nas diversas fases do transtorno e


por perodos variveis de tempo.34,42,86,87,136-138
No entanto, as evidncias relacionadas ao
uso adjuvante de benzodiazepnicos, como
alprazolam e clonazepam, na mania aguda
permanecem inconclusivas, pois no h ensaios clnicos randomizados e controlados
que comprovem sua eficcia.137 Tambm
no foram encontradas evidncias advindas
de estudos controlados e randomizados
sobre a eficcia do uso de frmacos benzodiazepnicos nas fases depressiva e de manuteno.139,140
Especificamente sobre o uso de benzodiazepnicos, um estudo naturalstico com
pacientes em tratamento de manuteno
encontrou maior risco de recorrncia entre
o grupo que utilizava benzodiazepnicos, levando os autores a concluir que a necessidade de prescrio dessa classe poderia ser
um marcador de pior evoluo longitudinal
do TB.141 De forma associada, um recente
estudo populacional retrospectivo que envolveu pacientes com diagnstico de TB tipo I encontrou associao entre o uso crnico de benzodiazepnicos e presena de
comportamento suicida pregresso.142 Esses
dados devem ser interpretados com cautela,
uma vez que a natureza das associaes encontradas nesses estudos pode ser meramente circunstancial, uma vez que no
possvel excluir a possibilidade de que pacientes mais graves poderiam ter maior
probabilidade de receber prescrio de um
benzodiazepnico longitudinalmente.
Dessa forma, alguns autores consideram que, embora os benzodiazepnicos no
sejam propriamente eficazes contra os sintomas ou as dimenses nucleares do transtorno bipolar, eles podem ser teis como
opo adjuvante na fase de mania aguda,
devido a seus efeitos ansiolticos, sedativos
e indutores, ainda que persistam as preocupaes com o potencial de abuso e dependncia desses agentes farmacolgicos.8,78,137,139
Entretanto, essa recomendao no se en-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

contra presente em todos os protocolos clnicos, salvo para o manejo de pacientes com
agitao aguda.51,77
De fato, poucos estudos procuraram
avaliar, de forma objetiva, a eficcia e a segurana de frmacos indutores do sono
benzodiazepnicos e no benzodiazepnicos
no TB.138 Nesse hiato, um recente ensaio duplo-cego randomizado e controlado demonstrou que o uso adjuvante do ralmeteon
foi eficaz e se associou de forma significativa a menor taxa de recorrncia em comparao ao grupo-placebo.143 O ralmeteon
um agente farmacolgico agonista melatoninrgico promotor do sono altamente seletivo aos receptores melatoninrgicos MT1
e MT2 presentes no ncleo supraquiasmtico.144 Ele foi aprovado em 2005 para o
tratamento da insnia nos Estados Unidos.144 Entretanto, no foi superior ao placebo em um estudo pregresso controlado e
randomizado que envolveu um pequeno

55

nmero de pacientes ambulatoriais, ainda


que estes apresentassem sintomas manacos leves.145
Em sntese, medicaes indutoras do
sono so utilizadas com frequncia no
transtorno bipolar mesmo durante o tratamento de manuteno, como um reflexo da
enorme recorrncia de alteraes do sono
apresentadas por esses pacientes. Todavia,
ainda no existem evidncias contundentes
sobre a eficcia e a segurana da utilizao
desses frmacos no TB. At o momento, as
intervenes farmacolgicas e no farmacolgicas que tm como alvo a manipulao
dos ritmos circadianos assumem um papel
mais relevante na abordagem dos casos de
depresso resistente ao tratamento como adjuvantes aos tratamentos convencionais.8,130
No entanto, essas intervenes ainda necessitam de mais estudos para se definir o
exato papel que podem assumir no tratamento dos pacientes com TB.

SNTESE E CONCLUSES








O TB continua sendo uma das doenas de tratamento mais complexo em toda a medicina;
portanto, em certo sentido, transtorno bipolar resistente uma tautologia.
O TB, como doena, pode ser considerado resistente nos pacientes que apresentam dificuldades de atingir a recuperao.
A definio de resistncia proposta pela ISBD a mais adequada, pois estabelece tempo de
observao de resposta compatvel e usa escalas para identificar sintomas subsindrmicos.
difcil estabelecer uma estimativa confivel acerca da prevalncia do transtorno bipolar
resistente; supe-se que a maioria dos pacientes pode preencher critrios de resistncia em
algum ponto da vida.
Existem poucos ECRs realizados no tratamento da depresso bipolar e nenhum minimamente
satisfatrio para consubstanciar a abordagem da depresso bipolar resistente.
A determinao dos quadros de resistncia deve ser feita com cautela, somente aps se
avaliar a adeso do paciente e promover uma investigao clnica e psiquitrica minuciosa
no intuito de se identificarem comorbidades que poderiam explicar melhor a situao de
resistncia.

56











CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Na depresso resistente, o primeiro passo adicionar ao frmaco de primeira linha um


outro frmaco de primeira linha.
Se no houver resposta, os antidepressivos (qualquer ISRS, exceto paroxetina) devem ser
adicionados ao estabilizador do humor e/ou ao antipsictico de segunda gerao.
A lamotrigina pode ser til como adjuvante, mas tem a desvantagem da demora no tempo
para ser atingida a dose teraputica.
Segundo mostraram recentes ECRs, a lurasidona tem potencial para ser um frmaco eficaz
no tratamento da depresso bipolar resistente.
O ltio no possui ECRs que consubstanciem seu uso na depresso bipolar resistente, mas
pode ser vantajoso em funo de suas propriedades antissuicdio.
A cetamina, o pramipexol, o modafinil e o uso de hormnios tireoidianos so intervenes
consideradas heroicas na abordagem da depresso bipolar resistente.
Entre as estratgias no farmacolgicas, destacam-se a EMTr e a estimulao cerebral profunda.
O tratamento da mania aguda possui um nmero relativamente grande de opes teraputicas; mesmo assim, a resistncia no considerada um fenmeno raro.
As principais intervenes teraputicas na mania aguda refratria so a combinao de ltio
ou valproato com antipsicticos de segunda gerao, ECT e clozapina. O alopurinol, o
tamoxifeno e a memantina devem ser considerados quando tudo o mais falhar.
As intervenes nos ritmos biolgicos se mostram promissoras no tratamento de TB resistente.

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TRANSTORNO DE
PNICO RESISTENTE
AO TRATAMENTO

Rafael C. R. Freire
Antonio Egidio Nardi

O transtorno de pnico (TP) uma condio


psiquitrica com prevalncia de 1,2 a 3,1%
em 12 meses e de 1,5 a 3,5% ao longo da
vida.1,2 A agorafobia, que, com frequncia,
est associada ao TP, tem prevalncia de 2
a 2,8% em 12 meses e de 3,4 a 13,4% ao
longo da vida.1,2 Os ataques de pnico (AP)
tm prevalncia elevada; entre 7 e 28% das
pessoas tm, pelo menos, um AP ao longo
da vida.3 O custo do TP e da agorafobia
alto, devido ao impacto na capacidade laborativa e aos gastos para a realizao de
exames e procedimentos, que, muitas vezes,
so desnecessrios.2
O TP caracterizado por AP recorrentes, que so paroxismos inesperados de ansiedade, medos e muitos sintomas somticos. Os AP geralmente atingem seu pico
dentro de 10 minutos e duram cerca de 30
a 45 minutos. Muitos pacientes passam a
apresentar medo e ansiedade em relao a
novos ataques, passam a se esquivar de algumas situaes para evit-los e a apresentar preocupaes em relao s possveis

consequncias dos AP. Cerca de dois teros


dos pacientes com TP desenvolvem agorafobia, que definida como medo, ansiedade
ou desconforto ao se expor a locais ou situaes das quais seria difcil ou embaraoso
escapar ou conseguir ajuda no caso de ter
um AP. Essas situaes incluem estar em
uma multido, estar fora de casa ou utilizar
os transportes pblicos. Muitas vezes, os
pacientes se esquivam dessas situaes ou
as enfrentam com desconforto intenso.4
Aps um ano de tratamento, cerca de
64,5% dos pacientes com TP tm remisso
dos sintomas, mas 43,3% ainda tm AP.5 Entre aqueles com remisso dos sintomas,
21,4% tm recidiva do TP dentro de um perodo de dois anos.5
A maior parte dos pacientes com TP
tem boa resposta aos tratamentos de primeira linha, mas estima-se que de 20 a 40%
no tm resposta adequada aos tratamentos
padronizados.6 Com a cronificao do TP e
da agorafobia, a perda de capacidade laborativa e a dependncia tornam-se maiores.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

CONCEITO
No existe um consenso na literatura sobre
a definio do TP resistente ao tratamento
(TPRT). No estudo de Bandelow e Ruther,6
os pacientes que no apresentaram reduo
de, pelo menos, 30% dos sintomas aps seis
semanas de tratamento com eficcia comprovada foram considerados resistentes ao
tratamento. No estudo de Hirschmann e colaboradores,7 aqueles que no tiveram resposta adequada a dois antidepressivos foram considerados resistentes. Heldt e colaboradores8 designaram como resistentes ao
tratamento apenas os pacientes que continuavam apresentando AP, ansiedade antecipatria e esquiva fbica aps quatro meses
de tratamento com um antidepressivo em
dose adequada. Em alguns estudos,9-11 os
pacientes que no tiveram resposta satisfatria aps dois tratamentos medicamentos com eficcia comprovada no tratamento
do TP ou terapia cognitivo-comportamental
(TCC) foram considerados com TPRT.
A falta de resposta a dois tratamentos adequados parece ser a melhor definio de resistncia.

EPIDEMIOLOGIA
Estima-se que cerca de 30% dos pacientes
com TP no tm resposta satisfatria ao tratamento com inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs).12 A troca de um
ISRS por outro ISRS, por venlafaxina, por
um antidepressivo tricclico (ATC), por um
benzodiazepnico, por um inibidor da monoaminoxidase ou por TCC pode funcionar
para aqueles que no responderam ao primeiro tratamento.1 Mesmo assim, 20 a 40%
dos pacientes que recebem tratamentos tradicionais permanecem com sintomas. 6
A combinao de um antidepressivo e um
benzodiazepnico ou a potencializao de
um ISRS com antidepressivos tricclicos, ltio, buspirona ou cido valproico pode ser

65

eficaz para alguns que no respondem aos


tratamentos tradicionais, mas, ainda assim,
10 a 20% dos pacientes com TP continuam
no respondendo ou tendo apenas resposta
parcial ao tratamento.7

AVALIAO DO PACIENTE
Na avaliao de cada paciente, essencial
que os diagnsticos sejam feitos corretamente. No diagnstico diferencial de TP, as
patologias clnicas devem ser as primeiras
a serem descartadas. Asma brnquica,
tromboembolismo pulmonar, arritmias cardacas, hipertenso arterial sistmica, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipercalcemia, feocromocitoma, disfuno vestibular, epilepsia e outras patologias podem ser
confundidas com TP; por isso, deve-se fazer
uma avaliao mdica completa desses pacientes, incluindo-se anamnese detalhada,
exame fsico e exames complementares. Algumas medicaes como corticoides, descongestionantes, medicaes para doena
de Parkinson e para asma tambm podem
provocar ou agravar sintomas de TP. Assim,
importante rever todas as medicaes que
o paciente esteja usando.13
O uso de outras substncias tambm
pode precipitar um AP ou agravar o TP. A
intoxicao com Cannabis e com substncias estimulantes cafena, derivados da
folha de coca e anfetaminas pode precipitar o AP. A abstinncia a sedativos como
lcool e benzodiazepnicos tambm pode
produzir o mesmo efeito. Cafena em dose
alta (800 a 1.000 mg/dia) pode provocar um
AP em qualquer pessoa, mas, para algum
com predisposio a TP, uma dose baixa pode ser suficiente. A reduo ou a cessao
do uso da cafena pode levar a uma significativa reduo dos AP ou at remisso
dos sintomas. Os transtornos por uso de
substncias complicam o tratamento de
modo substancial; por isso, tm de ser identificados desde o primeiro atendimento.13

66

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Os ataques de pnico mais caractersticos do TP so os espontneos, os quais tambm pode ocorrer em transtornos do humor,
transtornos de ajustamento ou como reaes agudas a eventos estressantes, sem que
isso implique diagnstico de TP. Quando os
AP esto associados a ansiedade em razo
de o paciente ser avaliado por outras pessoas, ter lembrana de evento traumtico,
ter obsesso ou ser impedido de realizar
comportamento compulsivo, devem-se considerar os diagnsticos diferenciais com
transtorno de ansiedade social, transtorno
do estresse ps-traumtico e transtorno obsessivo-compulsivo, respectivamente. Sair
de casa ou separar-se de uma pessoa com
forte lao afetivo tambm pode provocar
AP em crianas e adolescentes com transtorno de ansiedade de separao. As fobias
especficas podem ter os AP como uma das
suas principais manifestaes.
Alm desses ataques, para receber o
diagnstico de TP, necessrio que o paciente apresente ansiedade antecipatria
em relao aos AP, passe a esquivar-se de
situaes para evit-los, ou se preocupe
com suas consequncias. Alguns pacientes
queixam-se de preocupaes em relao a
sintomas de pnico ou esquivam-se de situaes nas quais esses sintomas poderiam
surgir, porm no apresentam AP. Nesses
casos, deve-se avaliar o diagnstico de agorafobia. Pacientes com TP e medo de sufocamento acentuado, muitas vezes, reduzem
a quantidade e a variedade de alimentos ingeridos, por acharem que poderiam sufocar-se com eles, e, por isso, podem ser confundidos com pacientes com anorexia nervosa.13
O fato de determinado paciente ter outro transtorno psiquitrico, patologias clnicas, fazer uso de medicamentos ou usar outras substncias no o impede de ter TP
tambm. Portanto, importante avaliar se
existe nexo causal entre esses problemas
de sade e o TP.13

TRATAMENTO
O tratamento de cada paciente deve ser individualizado, considerando-se as caractersticas clnicas do TP, as comorbidades com
outros transtornos psiquitricos, as patologias clnicas e o uso de substncias.13 No
caso dos usurios de substncias, dependendo da substncia e do padro de uso,
pode ser necessria internao para desintoxicao antes de se instituir o tratamento
para TP. Em outros casos, principalmente
quando os sintomas de TP funcionam como
precipitantes para o uso de substncias, deve-se fazer o tratamento para o transtorno
por uso de substncia paralelamente ao tratamento do TP. Tambm necessria uma
abordagem especfica para os pacientes
com transtornos da personalidade.13
Diversos estudos mostram que, com
frequncia, h comorbidade entre TP e outros transtornos psiquitricos, principalmente transtorno de ansiedade, depresso
maior e transtorno bipolar. A comorbidade
com depresso muito comum, o que acarreta maior incapacitao e mais uso do sistema de sade.1
Existe uma grande variabilidade nas
apresentaes clnicas do TP. Alguns pacientes tm muitos sintomas somticos
taquicardia, palpitaes, falta de ar , enquanto, em outros, predominam os sintomas
psicolgicos despersonalizao, medo de
morrer, medo de enlouquecer. Alguns pacientes, mesmo com AP intensos, apresentam ansiedade antecipatria e esquiva fbica leves, ao passo que outros no conseguem nem sair da prpria casa. Um dirio
dos sintomas pode ser til para se acompanhar a evoluo dos sintomas ao longo do
tratamento. As caractersticas dos AP e seus
fatores precipitantes devem ser considerados ao se instituir o tratamento.13
O TP est associado a risco de suicdio.
Portanto, os profissionais de sade devem
estar sempre atentos a isso. A avaliao de-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

ve incluir: identificao de comorbidades


e sintomas que sabidamente esto relacionados ao suicdio; levantamento de ideao
suicida ou comportamento suicida prvios;
histria familiar de suicdio; avaliao de
presena e intensidade de estressores atuais;
avaliao de fatores protetores, como razes para viver, espiritualidade, tolerncia
frustrao; e avaliao da existncia de
real inteno de suicdio e planejamento para o ato. Dependendo do risco de suicdio,
pode-se optar por fazer o tratamento ambulatorial ou em internao. Mesmo que o
paciente no seja internado, muitas vezes,
necessrio que familiares ou acompanhantes profissionais mantenham-no sob
observao constante.13

TRATAMENTO-PADRO PARA
TRANSTORNO DE PNICO
No tratamento de TP, diversos estudos demonstram eficcia dos tratamentos farmacolgico, psicolgico e combinado. No entanto, sabe-se pouco em relao eficcia
dos tratamentos na agorafobia sem AP.1
Diversos psicofrmacos mostraram-se
eficazes no tratamento de TP. Os listados
no Quadro 4.1 tm nvel de recomendao
A o mais alto pela British Association for
Psychopharmacology. Medicamentos com
esse nvel de recomendao revelaram-se
eficazes em, pelo menos, um ensaio clnico
randomizado duplo-cego controlado.1 Mirtazapina, duloxetina, nefazodona e moclobemida foram eficazes em estudos abertos,
mas no h estudos controlados com placebo que demonstrem sua eficcia.1,14 Bupropiona, propranolol e buspirona mostraram-se ineficazes no tratamento de TP na
fase aguda. A utilizao de antipsicticos
como monoterapia tem eficcia discutvel.1
De modo geral, os medicamentos apresentados no Quadro 4.1 tm eficcia semelhante, mas h evidncias sugerindo superioridade dos ISRSs em relao aos inibi-

67

dores da recaptao da noradrenalina,1,14


superioridade da venlafaxina em relao
aos ISRSs,1,14 superioridade do escitalopram
em relao ao citalopram1 e pior tolerabilidade da reboxetina e do fluvoxamina.1
Estudos indicam que os pacientes tm
maior benefcio quando o tratamento com
psicofrmacos mantido por, no mnimo,
52 semanas. Porm, o tempo ideal de tratamento ainda no foi bem definido.1
Foi demonstrado que o tratamento farmacolgico to eficaz quanto o tratamen-

QUADRO 4.1  MEDICAMENTOS COM EFICCIA


COMPROVADA NO TRATAMENTO AGUDO DE
TRANSTORNO DE PNICO1,13-15
GRUPO FARMACOLGICO

MEDICAMENTO

ISRSs

Escitalopram
Citalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina

ISRSNs

Venlafaxina

ISRSNs

Reboxetina

ATCs

Clomipramina
Imipramina
Lofepramina*
Desipramina*

IMAOs

Fenelzina*

Benzodiazepnicos

Alprazolam
Clonazepam
Diazepam
Lorazepam

Anticonvulsivantes

Gabapentina
Valproato de sdio

ISRSs, inibidores seletivos da recaptao de serotonina; ISRSNs, inibidores seletivos da recaptao de serotonina e noradrenalina; ISRNs,
inibidores seletivos da recaptao de noradrenalina; ATCs, antidepressivos tricclicos; IMAOs, inibidores da monoaminoxidase.
*No esto disponveis no Brasil.

68

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

to psicolgico na fase aguda do TP, mas a


combinao dos dois tratamentos mais
eficaz do que qualquer um dos dois isoladamente. No entanto, em relao preveno
de recada, a psicoterapia to eficaz quanto o tratamento combinado e mais eficaz
do que o tratamento medicamentoso isolado.1 discutvel se o custo adicional de um
tratamento combinado compensaria a pequena vantagem que o paciente teria em
relao aos tratamentos isolados. Por isso,
as diretrizes do National Institute for Health
and Clinical Excellence no recomendam o
tratamento combinado.15 A nica forma de
psicoterapia indicada como monoterapia
nas diretrizes do National Institute for
Health and Clinical Excellence, British Association for Psychopharmacology e da American Psychiatric Association a TCC.1,13,15
Alguns estudos mostram que a D-cicloserina pode potencializar a TCC, acelerando a
terapia e aumentando a eficcia no tratamento do TP agudo.1
Uma proporo significativa dos pacientes no tem boa resposta ao primeiro
tratamento oferecido; por isso, deve-se mudar a modalidade de tratamento passar
de psicofarmacoterapia para TCC, e vice-versa ou, no caso do tratamento farmacolgico, trocar o psicofrmaco usado por outro que tambm tenha evidncia de eficcia.1, 15 No caso da troca de medicamentos,
deve-se dar preferncia a um medicamento
novo que tenha mecanismo de ao diferente da medicao anterior. Se, mesmo aps
as trocas, no houver resposta adequada,
deve-se lanar mo das estratgias para pacientes resistentes ao tratamento.

so consideradas de alto nvel de evidncia


(nvel I) so as provenientes de ensaios clnicos controlados com placebo. Evidncias
de estudos abertos so consideradas de nvel II. O nvel III reservado para os estudos com desenho no experimental, estudos
descritivos.1

NVEL I DE EVIDNCIA


NVEL II DE EVIDNCIA


ESTRATGIAS PARA PACIENTES


COM TRANSTORNO DE PNICO
RESISTENTE AO TRATAMENTO
Entre as estratgias para pacientes com TP
resistente, h grande variabilidade em relao ao nvel de evidncia cientfica. As que

O uso de doses mais elevadas de paroxetina e fluoxetina mostrou-se mais eficaz do que doses mais baixas, mas essa
diferena no foi observada em relao
ao citalopram e venlafaxina.1
O tratamento combinado de fluoxetina
e pindolol se mostrou mais eficaz do
que o tratamento com fluoxetina isolada em pacientes com TPRT.1
Em pacientes que no tiveram boa resposta aps 15 sesses de TCC, o acrscimo de paroxetina TCC mostrou-se superior TCC isolada.1
Na comparao entre os tratamentos paroxetina + clonazepam e paroxetina, no
houve diferena significativa entre os
grupos aps 12 semanas de tratamento.14
Em ensaios clnicos randomizados duplo-cegos controlados, o inositol mostrou-se eficaz no tratamento do TP. Essa
mesma substncia mostrou eficcia
comparvel da fluvoxamina.14

A troca de reboxetina por citalopram,


e vice-versa, pode beneficiar pacientes
que no tiveram boa resposta ao primeiro psicofrmaco.1
O acrscimo de aripiprazol ao tratamento farmacolgico do TPRT mostrou-se eficaz.14
Em um ensaio clnico aberto, sulpirida
100 a 200 mg/dia mostrou-se eficaz no
tratamento do TPRT.9
A risperidona em dose baixa (0,125 a
1,0 mg/dia) levou a significativa redu-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

o dos sintomas do TP; seu efeito foi


semelhante ao da paroxetina.16

NVEL III DE EVIDNCIA




A combinao de fluoxetina e ATC mostrou-se superior aos tratamentos isolados em pacientes com TPRT.1
A combinao de valproato de sdio e
clonazepam mostrou-se eficaz em pacientes que no tiveram boa resposta a
diversos outros medicamentos.1
O acrscimo de olanzapina a um ISRS
mostrou-se eficaz em pacientes com
TPRT.1
A combinao de ltio e clomipramina
mostrou-se eficaz em um relato de
caso.1
O acrscimo de TCC ao tratamento farmacolgico trouxe benefcio aos pacientes que no tiveram boa resposta
apenas com o tratamento farmacolgico.1

69

A combinao de psicofrmaco e TCC


mostrou-se to eficaz quanto a associao de um ISRS com clonazepam.1
A combinao de benzodiazepnicos e
D-fenfluramina mostrou-se eficaz em
relatos de caso com TPRT.17
A combinao de imipramina e moclobemida mostrou-se eficaz em relatos de
caso com TPRT.17
Relatos de caso indicaram que a tiagabina
foi eficaz tanto como monoterapia como
na potencializao de outros psicofrmacos no tratamento de pacientes com TPRT.17
A monoterapia com trimipramina foi
usada com bom resultado em casos de
TPRT.17

TRATAMENTO PASSO A PASSO


Com base em evidncias cientficas e consensos de especialistas, chegou-se a uma
proposta para o tratamento passo a passo
do TP, expresso no Quadro 4.2.

QUADRO 4.2  TRATAMENTO PASSO A PASSO DO TRANSTORNO DE PNICO6,7,9-12,16,17


PASSO

CONDUTA

Iniciar TCC ou psicofrmaco com eficcia comprovada no TP (Quadro 4.1), dando


preferncia aos ISRSs ou venlafaxina.

Se ausncia de resposta TCC, substituir por tratamento farmacolgico.


Se ausncia de resposta ao psicofrmaco, trocar por outro psicofrmaco ou por TCC.
Se resposta parcial ao psicofrmaco, aumentar a dose at a dose mxima tolerada.

Se resposta insuficiente TCC, associar um psicofrmaco, dar preferncia a um ISRS.


Se resposta insuficiente ao psicofrmaco, trocar por TCC ou associar TCC ao tratamento
farmacolgico ou trocar por inositol ou trocar por fluoxetina + pindolol ou trocar por outro
psicofrmaco.

Resposta insuficiente TCC ou ao psicofrmaco, iniciar psicofrmaco + aripiprazol ou


trocar por outro psicofrmaco (monoterapia) deve-se considerar iniciar risperidona,
sulpirida, mirtazapina, duloxetina ou moclobemida.

Resposta insuficiente TCC ou ao psicofrmaco, iniciar fluoxetina + ATC ou valproato de


sdio + clonazepam ou ISRS + olanzapina ou imipramina + moclobemida ou
D-fenfluramina + benzodiazepnicos ou tiagabina ou tiagabina + psicofrmacos ou
trimipramina.

Resposta insuficiente TCC ou ao psicofrmaco, iniciar clomipramina + ltio.

TCC, terapia cognitivo-comportamental; TP, transtorno de pnico; ISRSs, inibidores seletivos da recaptao de serotonina; ATCs, antidepressivos
tricclicos.

70

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

SNTESE E CONCLUSES





Existem diversos tratamentos eficazes para o TP, mas, ainda assim, uma parte significativa
dos pacientes no tem remisso completa dos sintomas.
Ensaios clnicos voltados para pacientes resistentes ao tratamento ainda so escassos e
com muitas limitaes.
No h um critrio bem-definido de resistncia ao tratamento no TP; por isso, cada estudo
usa seus prprios critrios, dificultando muito a comparao dos resultados.
Os ensaios clnicos randomizados duplo-cegos controlados so raros. Esse assunto deve ser
mais estudado para que pacientes com TPRT possam receber tratamento mais adequado e
atinjam a remisso dos sintomas.

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TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

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72

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TRANSTORNO
DE ESTRESSE
PS-TRAUMTICO
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Mary S. L. Yeh
Andrea A. F. Mello
Marcelo Feijo Mello

O transtorno de estresse ps-traumtico


(TEPT) o nico quadro na psiquiatria com
um evento externo definido como parte de
seu diagnstico. Uma situao que coloca
em risco a integridade fsica ou a vida do
indivduo desencadear uma reao do organismo para que consiga sobreviver a essa
ameaa. A maior parte das pessoas supera
essa ameaa, mas algumas no, e esse evento se torna uma memria traumtica, revivida com grande sofrimento.
Para se fazer o diagnstico de TEPT utilizando-se os critrios da classificao norte-americana (DSM-V Diagnostic and Statistics Manual), necessria a presena de
um evento traumtico, quando houve exposio real ou ameaa de morte, leso sria
ou violao sexual.1 A exposio deve estar
relacionada a um ou mais dos seguintes cenrios: experincia direta do evento, testemunha ocular do evento, saber que um
evento traumtico ocorreu com familiar ou
amigo prximo ou, ainda, experienciar pessoalmente uma exposio a detalhes repeti-

dos ou extremos do evento traumtico (que


no seja por meio de mdia, fotos, TV ou
cinema).
O TEPT, independentemente do seu gatilho, causa sofrimento significativo, prejudica as interaes sociais, a capacidade de
trabalho e outras reas importantes do funcionamento. O transtorno no deve ser devido a outras condies mdicas, medicamentos, drogas ou lcool.
No Captulo V Transtornos mentais e
de comportamento da 10a Reviso da Classificao internacional de doenas e problemas relacionados (CID-10),2 a definio
do trauma mais abrangente. A CID-10, diferentemente do DSM, inclui as condies de
ameaas psicolgicas, que podem, muitas
vezes, ser bem mais danosas do que algumas situaes de violncia fsica, dependendo do contexto no qual a ameaa psicolgica
ocorre. De certa forma, ambas classificam
o evento como grave. Existe, contudo, uma
dificuldade em se estabelecer quais eventos
seriam, de fato, graves, pois h um critrio

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

de valor a ser dado, que depende da subjetividade: o que esse evento significa para o
indivduo exposto.
Entende-se que as situaes que teriam
o maior potencial para o desenvolvimento
de doena mental so aquelas que provocam ruptura na estrutura social, na forma
de desastres ou catstrofes, ou, ainda, aquelas induzidas por outro(s) indivduo(s) de
maneira intencional, por meio de atos no
condizentes ou disformes em relao prpria cultura, os chamados atos brbaros.3
Como exemplo de atos brbaros, pode-se citar a ao de bandidos que, inicialmente, vo roubar, mas que estupram ou
matam suas vtimas que no reagiram
agresso. A vtima se questiona por que isso
foi feito, ou por que isso ocorreu. No caso
da catstrofe, a desorganizao do paciente
pode ser devida desestruturao social
causada pelo evento. Seriam situaes difceis de se elaborar, de ser representadas, e
assim includas em sua prpria histria.
Quando o paciente consegue falar sobre
o que aconteceu, de forma elaborada, colocando o fato no passado e utilizando-o como
algo que o modificou, isso passa a fazer parte de sua histria, torna-se uma memria
(processo de simbolizao). H uma compreenso do fato. Essa capacidade implica
certa higidez mental, que permite o uso de
recursos para transformar essa vivncia
carregada de emoes intensas, como medo,
raiva e frustrao, em uma representao
mental clara sobre a qual haver sentimentos.
Dessa forma, compreende-se que pacientes portadores de TEPT seriam aqueles
que, diante de vivncias traumticas, que
provocam rupturas sociais ou aquelas decorrentes de atos de barbrie, no conseguem elabor-las, ficando presos a elas, sem
conseguir inclu-las como parte de sua histria de vida. Os pacientes vivem o trauma
como se ele estivesse para acontecer a todo
momento. Seu medo de que volte a ocorrer
esse trauma, agora imaginrio, e da prov-

73

vel incapacidade de lidar com a eventualidade de sua recorrncia. Fazendo um raciocnio psicopatolgico, o TEPT seria decorrente da incapacidade de elaborao traumtica.
A classificao atual norte-americana
em sua quinta edio (DSM-5)1 apresenta
algumas modificaes em relao verso
anterior. A mais significativa, e que deve
ser acompanhada pela 11a reviso da Classificao Internacional de Doenas (CID-11)
da Organizao Mundial da Sade (OMS),
a de se criar um captulo parte para as
doenas relacionadas a trauma, entre elas
o TEPT e o transtorno de estresse agudo
(TEA). O DSM-5 props, ainda, as seguintes
modificaes:1





Aos trs agrupamentos de sintomas anteriores (revivescncia, evitao e hiperexcitabilidade), foi acrescido um
quarto agrupamento de sintomas, as alteraes negativas na cognio e no humor.
Trs novos sintomas foram adicionados:
[1] acusao contnua e distorcida de
si mesmo ou dos outros (Critrio D
alteraes negativas na cognio
e no humor);
[2] estado de humor negativo e persistente (Critrio D alteraes negativas na cognio e no humor);
[3] imprudncia ou comportamento
destrutivo (Critrio E alteraes
na ateno e reatividade).
Outros sintomas foram revistos, com o
intuito de se tornarem mais claros.
O Critrio A2 (necessidade de medo, desespero ou horror logo aps o evento
traumtico) foi removido no DSM-5,
com a sugesto das pesquisas de que
este no melhora a acurcia diagnstica.
Um subtipo com sintomas dissociativos
foi adicionado. O tipo dissociativo passa
a ser aplicado a indivduos que apresen-

74

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tam critrios diagnsticos para TEPT e


tm uma experincia adicional de despersonalizao e desrealizao.
Um diagnstico separado foi includo
para crianas com idades inferiores a 6
anos: subtipo pr-escolar.

A fora-tarefa da OMS para o diagnstico de TEPT na CID-11 (a ser lanado em


2015) sugere reforo nos sintomas mais especficos e retirada de sintomas comuns
presente nos outros transtornos. necessrio a presena dos sintomas de revivescncia do evento traumtico, a evitao dessas
lembranas e a percepo exagerada de
ameaa atual, indicada pela presena de vrias formas de vigilncia. Esses elementos
devem surgir aps a exposio a eventos
extremamente ameaadores ou de natureza
horrenda. Contudo, a fora-tarefa recomenda que o diagnstico tenha nfase na apresentao dos sintomas, no na determinao de se o evento constitui ou no um estressor traumtico elegvel. Esses sintomas
devem causar prejuzo no funcionamento
do indivduo.
No ano do lanamento do DSM-5,
Thomas Insel, diretor do National Institute
of Mental Health (NIMH), nos Estados Unidos, lanou o projeto Research Domain Criteria (RDoC), afirmando que os projetos
apresentados agncia em busca de financiamento no seriam aprovados se utilizassem os critrios da American Psychiatric
Association (APA), que diz serem inapropriados para a pesquisa. Um editorial da
Revista Brasileira de Psiquiatria de 20134
enfatiza que ambos os sistemas, tanto classificao por sintomas quanto o RDoC, trabalham juntos e se complementam.4 Qualquer sistema diagnstico deve ter como base os dados de pesquisas existentes, mas
categorias com base em sintomas o que
se tem. Os autores concordam com Insel, a
pesquisa precisa ir atrs de evidncias genticas, de imagem, fisiolgicas e cognitivas
para melhorar o entendimento de todos os

dados biolgicos, mas se deve tentar usar


ambos os sistemas para o progresso atual
do conhecimento sobre os transtornos mentais.
O NIMH prope cinco sistemas principais para que se baseiem os diagnsticos
de pesquisa: 1) sistemas de valncias negativas; 2) sistemas de valncias positivas; 3)
sistemas cognitivos; 4) sistemas para processos sociais; 5) sistemas de vigilncia ou
modulatrios. O RDoC ainda um projeto
para se estabelecer nos prximos 10 anos.
Existe uma expectativa de que essa linha
de pesquisa possa ampliar os conhecimentos sobre os quadros psiquitricos, melhorando, alm dos seus diagnsticos, os tratamentos, com repercusso para os pacientes.
H muitas evidncias cientficas sobre
o TEPT que poderiam ser enquadradas nos
sistemas propostos pelo NIMH. Como se
trata de um quadro em que h uma resposta
do organismo agresso, o sistema de resposta ao estresse (eixo hipotalmico-hipofisrio-suprarrenal [HHS] e sistema locus
coeruleus-simptico) estaria diretamente
relacionado ao adoecimento no caso do
TEPT. Assim, esse sistema foi bastante estudado, clnica e experimentalmente. Uma
resposta prolongada e excessiva ao estresse
resulta em desregulao do eixo HHS, devido hipersecreo de cortisol. O aumento
do cortisol desencadeia uma srie de reaes envolvendo vrios mecanismos intracelulares e outros neurotransmissores, capazes de levar a perda neuronal, diminuio
da rvore dendrtica e prejuzo na neurognese. Um aumento do estresse oxidativo
e de reaes inflamatrias pode estar relacionado a essas consequncias estruturais
cerebrais.5,6
Outro mecanismo que est envolvido
na fisiopatologia do TEPT inclui a epigentica. Estudos mais recentes mostram uma
interao gene-ambiente; por exemplo, a
desmetilao de genes especficos do sistema de resposta ao estresse pode ocorrer
aps traumas infantis.7 reas cerebrais

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

mais envolvidas nessa interao seriam o


sistema lmbico e as regies pr-frontais,
mais vulnerveis durante estgios especficos do desenvolvimento cerebral.8
A partir de estudos em animais, constatou-se que a recuperao espontnea da diminuio do volume do hipocampo causada
pelo estresse estava limitada a um perodo
de 21 dias aps o trauma, o que tambm
ocorre com a administrao de antidepressivos serotoninrgicos ou fenitona, levando
estimulao da neurognese no giro denteado e preveno da remodelao dendrtica na regio CA3. Essas alteraes estruturais esto relacionadas s memrias
traumticas, que levariam aos sintomas de
revivncia e aos sistemas de valncia positiva.9 Assim, em parte, o modelo de estresse
poderia explicar as alteraes e a recuperao encontradas nos transtornos relacionados ao estresse.
Indivduos com TEPT apresentam redues do volume do hipocampo bilateralmente e da amgdala esquerda, assim como
das regies ventral e dorsal do crtex anterior do cngulo.10,11 Contudo, essas alteraes parecem estar mais relacionadas ao
trauma do que ao TEPT, j que esto presentes em outras patologias, como transtorno
depressivo maior, transtorno dissociativo
e transtorno da personalidade borderline.
Ainda, estudos mostram alteraes funcionais na amgdala, no crtex pr-frontal
e no hipocampo. Estas so reas associadas
ao condicionamento do medo, memria
declarativa e regulao emocional.12,13
Modelos de TEPT como condicionamento
mostram reatividade aumentada da amgdala e diminuio da atividade nos crtex
pr-frontal, orbitofrontal, dorsal anterior
do cngulo, na nsula e no hipocampo.14-18

CONCEITO
Apesar do avano do conhecimento sobre o
TEPT, muitos no so favorecidos pelos tra-

75

tamentos existentes. Os pacientes crnicos


ou com sintomas persistentes so particularmente resistentes aos tratamentos considerados de primeira linha. Muitos pacientes
no procuram tratamento, seja no incio dos
sintomas, quando pensam que estes vo
passar, ou quando j cronificados, por terem
medo de enfrentar discusses sobre as situaes traumticas que geraram o quadro.
Os pacientes com TEPT apresentam vrias comorbidades, como depresso, dependncia ao lcool ou maconha, ansiedade generalizada e transtornos da personalidade,
os quais vo tambm determinar as teraputicas e o prognstico.
Os guias de conduta de vrias instituies indicam a terapia de exposio como
o tratamento de primeira linha. Os pacientes, em geral, apresentam melhora dos
sintomas e do nvel de funcionamento, porm cerca de 60% ainda apresentam critrios diagnsticos para TEPT.19 Ou seja, o tratamento melhora os sintomas e o funcionamento, porm no leva, na maioria das vezes, remisso.
Os inibidores seletivos da recaptao de
serotonina (ISRSs) sertralina e paroxetina
so aprovados pela ANVISA para o tratamento do TEPT. Esses frmacos so mais
eficazes do que o placebo e, com certeza,
tm um grande impacto nos sintomas, principalmente quando h presena de comorbidade com depresso e ansiedade. Estudos
mostram a tendncia, assim como ocorre
com os pacientes com transtorno depressivo ou de ansiedade generalizada, para o uso
contnuo da medicao para se evitarem as
recadas.
No existe um consenso sobre o conceito de resistncia ao tratamento no TEPT.
Um dos conceitos propostos a falta de resposta ao tratamento. No TEPT, considera-se resposta ao tratamento quando h diminuio de, no mnimo, 30% dos sintomas,
medidos por meio de escalas de avaliao.
Esse valor diferente dos propostos para o
tratamento da depresso, em que se consi-

76

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

dera resposta ao tratamento quando h reduo de 50% nos escores das escalas de
sintomas. O valor proposto no TEPT semelhante ao proposto para a esquizofrenia
quando se considera a resposta aos antipsicticos. importante ressaltar que resposta
ao tratamento bem diferente de remisso
dos sintomas, ao se utilizar um desses conceitos como parmetro para a definio de
TEPT resistente. Quando se tem resposta
ao tratamento, alguns pacientes mais graves (com escores mais elevados nas escalas
de avaliao do TEPT) podem ainda continuar com critrios diagnsticos para o quadro.
Considera-se, ento, um quadro resistente quando no houver resposta ao uso
associado ou separado de, ao menos, dois
tratamentos de primeira linha: exposio
e ISRSs.

TRATAMENTO
O tratamento do TEPT tem como foco quatro objetivos principais: reduo dos sintomas, melhora do funcionamento social e da
qualidade de vida do paciente, preveno
do desenvolvimento de comorbidades com
o tratamento precoce e preveno de recadas. O tratamento consiste em psicoterapia e farmacoterapia.
Estudos com diversos tipos de interveno psicoterpica foram realizados para o
tratamento do TEPT, como terapia cognitivo-comportamental, eye movement desensitization and reprocessing (EMDR, dessensibilizao e reprocessamento por meio do
movimento ocular), hipnoterapia, terapia
interpessoal e terapia psicodinmica. No
entanto, a terapia cognitivo-comportamental a que apresenta maior evidncia de
eficcia na melhora dos sintomas de TEPT.
Apesar de os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs) apresentarem evidncias clnicas de sua eficcia, cerca de 20 a 40% dos pacientes no respondem

ao tratamento.20 Diversos fatores podem


contribuir para a refratariedade ao tratamento: tipo e gravidade do trauma, cronicidade da doena e presena de comorbidades como transtorno depressivo, transtorno de ansiedade e dependncia de drogas.
As alternativas farmacoterpicas para
TEPT resistente ao tratamento so outros
antidepressivos, medicamentos antiadrenrgicos, antipsicticos atpicos e anticonvulsivantes.

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS
VENLAFAXINA
A venlafaxina um inibidor seletivo da recaptao de serotonina e noradrenalina
(ISRSN). Foram realizados dois grandes estudos randomizados e placebo-controlados
utilizando venlafaxina no tratamento de
TEPT. Um dos ensaios clnicos foi de 12 semanas, com 538 pacientes, comparando-se
venlafaxina (37,5 a 300 mg/dia), sertralina
(50 a 200 mg/dia) e placebo.21 A venlafaxina
foi eficaz na reduo dos sintomas dos
clusters de evitao e hiperexcitabilidade
e teve boa tolerncia. O outro estudo foi de
24 semanas, conduzido em 56 centros, com
um total de 329 pacientes. Nesse estudo, a
venlafaxina mostrou eficcia na reduo
dos sintomas dos clusters de revivescncia
e evitao.22
Os ISRSNs como a venlafaxina podem
ser uma alternativa teraputica nos casos resistentes aos ISRSs. Uma metanlise publicada pela Agency for Healthcare Research
and Quality U.S. Department of Health and
Human Services (AHRQ) em abril de 201323
encontrou evidncias clnicas de eficcia
para venlafaxina no tratamento do TEPT.

TRAZODONA E MIRTAZAPINA
Pesadelos e insnia exacerbam os sintomas
do TEPT e, em geral, so resistentes aos
ISRSs. Estudos abertos com trazodona e

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

mirtazapina, antidepressivos com ao serotoninrgica e noradrenrgica que possuem propriedades sedativas, evidenciou que
esses frmacos parecem ser teis para pacientes com TEPT com insnia.
Um estudo aberto24 com 74 pacientes
medicados com trazodona, dose mdia de
212 mg/dia, demonstrou que esta efetiva
na diminuio da frequncia de pesadelos.
Estudos abertos demonstram que a trazodona melhora a latncia, a eficincia e a
durao do sono em pacientes deprimidos
com insnia. A associao de trazodona com
um ISRS pode ser indicada, particularmente
para pacientes com transtornos do sono; no
entanto, so necessrios estudos controlados.
Em um estudo randomizado e placebo-controlado25 com 29 pacientes com TEPT
por oito semanas, a mirtazapina (at 45 mg/
dia) foi mais efetiva do que o placebo na
reduo dos sintomas, medidos por meio da
Short Posttraumatic Stress Disorder Rating
Interview (SPRINT) Global Improvement,
e efetiva na diminuio dos sintomas gerais
de ansiedade.

ANTIADRENRGICOS
Diversas evidncias clnicas tm sugerido
que o transtorno do sono no apenas um
sintoma secundrio, mas um componente
nuclear do TEPT. Estudos epidemiolgicos
encontraram alta prevalncia de transtornos do sono em pacientes com TEPT: de
pesadelos, 50 a 70%, e de insnia, 40 a
50%.26 Alm disso, queixa residual de transtorno do sono aps melhora do TEPT relatada com frequncia pelos pacientes.
As alteraes do sono presentes no
TEPT se caracterizam por: hiperexcitabilidade relacionada a dificuldade de iniciar e
manter o sono, pesadelos relacionados ao
evento traumtico, despertares sem lembrana dos pesadelos e prolongada latncia
do sono. Um dos possveis mecanismos o
aumento da atividade noradrenrgica.

77

Alguns sintomas importantes esto relacionados ao aumento da atividade noradrenrgica, induzida pelo estresse nos pacientes com TEPT. O estresse ativa o locus
coeruleus, resultando no aumento da secreo de noradrenalina nas projees deste,
incluindo a amgdala, o crtex pr-frontal
e o hipocampo. A persistncia dessa ativao contribui para a presena de ansiedade
crnica, de medo e de memrias intrusivas.
A desregulao do sistema noradrenrgico
sugerida pelos achados de excreo aumentada de noradrenalina e do metablito
da noradrenalina (MHPG) na urina de pacientes com TEPT.27
O propranolol, um antagonista -adrenrgico, foi estudado como alternativa de
tratamento do TEPT. Inicialmente, foi proposto que sua administrao no perodo peritraumtico teria efeito benfico em bloquear a consolidao da memria traumtica, o que, portanto, preveniria o TEPT. Estudos abertos mostraram resultados satisfatrios, mas estudos controlados no conseguiram replicar esses resultados. Um estudo randomizado e placebo-controlado mais
recente com propranolol28 no demonstrou
eficcia no tratamento ou na preveno do
TEPT.
Resultados promissores tm sido observados com a prazosina, um antagonista 1-adrenrgico, para o tratamento de transtornos do sono associados ao TEPT, principalmente como adjuvante no tratamento com
ISRSs, melhorando os transtornos do sono
e os pesadelos relacionados ao evento traumtico e outros sintomas do TEPT. Estudos
randomizados e controlados29-31 demonstraram que a prazosina reduz a gravidade e a
frequncia dos pesadelos e melhora os sintomas de TEPT. Nos estudos, a prazosina
foi bem-tolerada, com doses que variaram
de 1 a 16 mg/dia.
O tratamento com prazosina deve ser
iniciado com 1 mg ao deitar, com acrscimos gradativos de 1 a 2 mg, at se atingir a
dose efetiva ou tolerada, com monitora-

78

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

mento da presso arterial e do risco de hipotenso ortosttica.


A clonidina agonista 2-adrenrgico,
com ao similar da prazosina na supresso noradrenrgica. Estudos abertos ADDIN
EN.CITE e ADDIN EN.CITE.DATA32,33 demonstram melhora dos transtornos do sono
no TEPT; no entanto, faltam estudos controlados.

ANTIPSICTICOS ATPICOS
Estudos preliminares com antipsicticos
atpicos, como olanzapina, quetiapina, risperidona e aripiprazol, sugerem potencial
teraputico nos casos de TEPT com sintomas psicticos associados. Alm disso, o uso
desses medicamentos pode ser benfico como teraputica adjuvante para aqueles pacientes que no respondem aos ISRSs, principalmente quando existem sintomas associados de agressividade, agitao, hipervigilncia, transtornos do sono, impulsividade, proeminncia de memrias intrusivas
e flashbacks.
Estudos randomizados e placebo-controlados com risperidona34-37 e olanzapina38,39
demonstraram que esses antipsicticos utilizados em associao com os ISRSs podem
auxiliar na reduo dos sintomas do TEPT
e dos transtornos do sono.

ANTICONVULSIVANTES
Anticonvulsivantes com ao no sistema
glutamatrgico e GABArgico tm sido estudados como alternativa teraputica no
TEPT, em especial no controle de sintomas
de hiperexcitabilidade, revivescncia e esquiva, ou mesmo quando existe comorbidade com transtorno bipolar e na presena
de sintomas de impulsividade e irritabilidade. Os neurotransmissores glutamato e
GABA esto envolvidos na regulao da resposta ao medo e na formao de memria.

O glutamato modula o eixo HHS por meio


da liberao de hormnio liberador de corticotrofina (CRH). O CRH ativa a cascata
de hormnios em resposta ao estresse, resultando na liberao de noradrenalina (NE)
do locus coeruleus (LC). A ativao do sistema LC-NE ocorre como um sinal de alarme,
diminuindo funes de repouso (p. ex., dormir, comer) e promovendo aumento das
funes autonmicas na periferia. O glutamato tambm implicado na formao
de memrias, pois a ativao dos receptores glutamatrgicos N-metil-D-aspartato
(NMDA) promove mudanas na plasticidade
ps-sinptica e pode participar nos danos
estruturais do hipocampo presentes a partir
de seus nveis elevados em situaes de estresse.40 Dessa forma, os nveis elevados
de glutamato, como consequncia de eventos traumticos, podem contribuir para
consolidar memrias traumticas, mas
tambm podem aumentar o dano hipocampal.41 O glutamato tem sido proposto como
participante na fisiopatologia do TEPT, em
parte por suas aes no eixo HHS. Reduo
dos nveis de CRH pode diminuir as descargas do locus coeruleus, resultando na diminuio dos sintomas de hiperexcitabilidade
presentes no TEPT.
O GABA o principal neurotransmissor
inibitrio do sistema nervoso central (SNC),
e atua inibindo o circuito do medo. O estresse crnico pode resultar em hiporregulao
do sistema gabargico, implicando uma ativao excessiva do sistema glutamatrgico,
a qual resulta no estabelecimento de traos
de memria.
O topiramato pode ser indicado como
tratamento primrio ou como teraputica
adjuvante no tratamento do TEPT, por sua
ao no aumento da neurotransmisso cerebral GABArgica e responsividade dos receptores por meio da ativao dos receptores GABAA e na inibio da neurotransmisso glutamatrgica pela inibio dos receptores alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico (AMPA) e cainato. 42,43

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

O bloqueio ou a estabilizao dos receptores AMPA pode ser um dos possveis mecanismos responsveis pelo aumento do limiar dos flashbacks e pelos pesadelos, o que
explicaria a resposta ao tratamento com topiramato no TEPT.43 Estudos randomizados
placebo-controlados com topiramato tm
demonstrado sua eficcia na reduo dos
sintomas do TEPT.
Ensaios abertos com carbamazepina,
cido valproico e lamotrigina so encontrados na literatura, com resultados que apontam para a melhora clnica do TEPT. Porm,
ainda so necessrios ensaios clnicos controlados para a afirmao da eficcia.

DIRETRIZES DO TRATAMENTO DO TEPT


Antes de se considerar que o paciente resistente ao tratamento, deve-se perguntar
se ele aderiu ao tratamento proposto. Muitas vezes, a falta de adeso decorre da falta
de informao e entendimento sobre a patologia, dos conceitos e das crenas errneas
ou, ainda, dos efeitos adversos da medicao. Os antidepressivos devem ser iniciados
em baixas dosagens, com ajustes gradativos, mantidos semanal ou quinzenalmente,
at se atingir a dose mxima tolerada pelo
paciente.
Recomenda-se um tempo de tratamento de 12 a 24 meses para a preveno de
recada. A retirada precoce da medicao
agrava os sintomas, com possibilidade de
provocar cronicidade, levando a recadas.
As taxas de reincidncia em seis meses pela
suspenso do tratamento esto em torno de
50%, contra 15% dos que mantm a medicao.44

79

TRATAMENTOS EMERGENTES
D-CICLOSERINA (DCS)
Entre os tratamentos emergentes, um potencial frmaco a DSC, que tem sido utilizada, nos estudos, em conjunto com terapia
de exposio.
Os sintomas de flashbacks e memrias
intrusivas presentes no TEPT podem ser resultantes de dificuldades na memria de extino do medo. Como o processo de aprendizagem e memria depende do sistema
glutamatrgico, a DCS, um agonista parcial
dos receptores NMDA, aumentaria a transmisso glutamatrgica e facilitaria a aprendizagem de novas memrias e substituiria
as memrias traumticas.
Estudos indicam que a DCS pode facilitar a extino da memria de medo.

ESTIMULAO MAGNTICA
TRANSCRANIANA REPETITIVA (EMTR)
Um dos conceitos neurobiolgicos do TEPT
que h uma desregulao cerebral da resposta do medo, em decorrncia da hiperativao da amgdala e da hipofuno do
cortex pr-frontal medial e do hipocampo.
A estimulao magntica transcraniana estimula neurnios corticais por intermdio
da variao do campo magntico e promove
neuromodulao de estruturas pr-frontais. Diversos estudos de EMTr no tratamento do TEPT tm demonstrado resultados consistentes.

ACHADOS CIENTFICOS COMO BASE


PARA NOVOS TRATAMENTOS
FRMACOS COM AO NO
SISTEMA ENDOCANABINOIDE

ALGORITMO DA PSICOFARMACOLOGIA
DO TEPT
Na Figura 5.1, apresenta-se a psicofarmacologia do TEPT.

O sistema endocanabinoide caracteriza-se


por ser um sistema neuromodulatrio lipdico, envolvido em vrios processos fisiolgicos (sensao de apetite, dor, humor e memria). Os receptores endocanabinoides

TEPT, transtorno de estresse ps-traumtico; ISRS, inibidor seletivo da recaptao


de serotonina; AA, antipsictico atpico; ISRSN, inibidor seletivo da recaptao
de serotonina e noradrenalina; ANASE, antidepressivo noradrenrgico e serotoninrgico especfico; ASIR, antagonista serotoninrgico/inibidor da recaptao
de serotonina; ATC, antidepressivo tricclico; BDZ, benzodiazepnico.

FIGURA 5.1  FLUXOGRAMA DA PSICOFARMACOLOGIA DO TRANSTORNO DE ESTRESSE PS-TRAUMTICO.

80
CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

CB1, com maior expresso no sistema nervoso central, esto presentes em altas concentraes na regio do hipocampo, na
amgdala, no cerebelo, nos gnglios da base
e no cortex pr-frontal.
Estudos tm demonstrado que a consolidao e a recuperao de memrias traumticas so reguladas pela interao entre
glicocorticoide, noradrenalina e sistema endocanabinoide. Glicocorticoides liberados
durante o estresse induzem a sntese de endocanabinoides. Os endocanabinoides se ligam a receptores endocanabinoides em terminais GABArgicos inibindo a liberao de
GABA, levando ao aumento da liberao de
noradrenalina na amgdala e resultando na
consolidao de memrias aversivas. 45
O entendimento do papel da neurotransmisso endocanabinoide no processamento da
memria emocional pode permitir melhor
compreenso da neurobiologia envolvida no
desenvolvimento do TEPT e o surgimento
de frmacos mais eficazes no tratamento
desse transtorno.

AUMENTO DO ESTRESSE OXIDATIVO


E INFLAMAO INTRACELULAR
A partir da experincia do atendimento a
pacientes com TEPT no servio PROVE, observou-se que um grupo de pacientes tratados com ISRSs ou antidepressivos duais desenvolveu sintomas disfricos durante suas
evolues clnicas. Esses sintomas so hoje

81

descritos entre os clusters D e E do diagnstico de TEPT pelo DSM-5.1 Os pacientes se


apresentaram de modo semelhante a indivduos com quadros mistos de transtorno do
humor bipolar, porm no preenchem critrio para transtorno bipolar.
Essa anlise traz a reflexo de que talvez a fisiopatologia desses dois quadros seja
semelhante. Estudos mais recentes mostram que h aumento de estresse oxidativo
em nvel molecular intracelular em ambos
os quadros e que esse aumento concomitante com a presena e a intensidade dos
sintomas clnicos. Tal observao abre novas
perspectivas teraputicas, como o uso dos
anticonvulsivantes, que atuam em cadeias
de reaes intracelulares, assim como drogas
anti-inflamatrias que podem ter um papel
nos efeitos neuroplsticos e funcionais.
Ambas seriam drogas com possvel indicao teraputica no tratamento do TEPT,
mas ainda so necessrias mais pesquisas
e observaes clnicas. Para que os conhecimentos adquiridos por meio da pesquisa em
neurocincias sejam traduzidos em avanos
para a clnica atual, novos modelos diagnsticos que estejam alm do empirismo, da
soma de sintomas e do modelo das monoaminas devem ser criados para o entendimento dos mecanismos de transtornos
mentais. A cincia translacional da bancada
do laboratrio para a clnica e vice-versa
dar o subsdio para esses novos modelos e
paradigmas.

SNTESE E CONCLUSES


Pacientes com TEPT tm, na maioria das vezes, resposta ao tratamento e melhoram de seus
sintomas. Falta, entretanto, saber mais sobre a retomada do funcionamento desses pacientes,
pois as pesquisas atuais no fornecem dados suficientes sobre esse aspecto.
A literatura mostra que, assim como em outros quadros psiquitricos, uma porcentagem em
torno de 30% tem sintomas persistentes no responsivos aos tratamentos atuais.

82

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

A nova perspectiva de pesquisas com base no RDoC parece ser promissora com relao a
essa evoluo desfavorvel, pois os critrios diagnsticos com base em sintomas leva
incluso de pacientes com provvel fisiopatologia diferente em um mesmo grupo de tratamento igualitrio.
Os clusters de sintomas atualmente includos no TEPT, criados a partir de anlises fatoriais,
parecem auxiliar nesse caminho, que permitir que se estudem separadamente diferentes
tipos de apresentaes clnicas, o que parece ter sentido, conforme mencionado anteriormente por pesquisadores brasileiros que argumentam a favor da interligao entre os diferentes sistemas recentemente propostos (RDoC e DSM-V).
O tratamento de pacientes com TEPT um desafio, devido heterogeneidade dos sintomas
e ao envolvimento de diversos sistemas neurobiolgicos. Alm disso, os efeitos dos estressores
traumticos so influenciados por fatores genticos e ambientais. Apesar dos significativos
avanos no tratamento do TEPT, este continua sendo um desafio.

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84

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

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survivors of critical illness. Neurobiol Learn Mem.
2014;112:68-74.

TRANSTORNO DE
ANSIEDADE
GENERALIZADA
RESISTENTE AO
TRATAMENTO
Marianna de Abreu Costa
Gisele Gus Manfro
Giovanni Abraho Salum

O transtorno de ansiedade generalizada


(TAG) caracterizado por ansiedade e preocupao excessivas sobre vrios acontecimentos ou atividades da vida diria que
acontecem na maior parte dos dias e durante um perodo de, no mnimo, seis meses.1
Trata-se de uma apreenso relacionada a
algo que est para acontecer e que o paciente tem dificuldade para controlar. Esses sintomas podem ser acompanhados de inquietao, tenso ou sentimento de estar no limite, sensao de facilmente ficar cansado
ou fatigado, dificuldade de se concentrar
ou brancos na mente, irritabilidade, tenso muscular e problemas relacionados ao
sono como dificuldade em iniciar o sono,
acordar antes do horrio desejado ou sono
no reparador.1 Alm disso, essas preocupaes so frequentes, causando sofrimento
e prejuzo social, ocupacional ou em outras
reas importantes do funcionamento.
Os critrios para o diagnstico foram
operacionalizados pela primeira vez na terceira edio do Manual diagnstico e esta-

tstico de transtornos mentais (DSM-III).2


Nessa edio, o TAG era caracterizado por
ansiedade generalizada, persistente, por,
no mnimo, um ms, acompanhada por uma
srie de sintomas no especficos. No entanto, na reviso da terceira edio do
DSM que o TAG caracterizado com seu
aspecto principal, preocupao excessiva.3
A quarta edio do manual fez mudanas
adicionais, requisitando que as preocupaes fossem tambm de difcil controle, e,
alm disso, excluiu alguns sintomas autonmicos da lista de sintomas do DSM-III.3
A quinta edio do manual manteve os
critrios para TAG inalterados em relao
quarta reviso.1
O TAG o segundo transtorno de ansiedade mais comum na populao, sendo apenas menos frequente do que as fobias especficas como grupo. Ele tem prevalncia no
ltimo ano de cerca de 3% e prevalncia ao
longo da vida de aproximadamente 6%.5 Dos
pacientes que procuram ajuda mdica com
sintomas de ansiedade, em torno de 22%

86

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

so diagnosticados com TAG.6 Trata-se de


uma condio recorrente, com perodos de
melhora e piora, oscilando entre condies
clnicas (diagnstico formal de TAG) e quadros subclnicos (sintomas subsindrmicos
do transtorno). O incio do transtorno costuma ocorrer na idade adulta, em mdia, ao
redor dos 30 anos, na populao americana.5 Aproximadamente 25% dos casos tm
incio at os 20 anos, e 75%, at os 49 anos.5
A prevalncia maior em indivduos do sexo feminino (2 mulheres: 1 homem), brancos,
pessoas vivas ou divorciadas.7 A observao do curso natural desse transtorno mostra que a prevalncia de TAG tende a subir
at a meia-idade e atingir um plat entre
os homens nessa faixa etria, enquanto, nas
mulheres, continua aumentando at fases
mais avanadas da vida.8
Esse transtorno est associado a custos
econmicos considerveis,9 devido perda
de produtividade do trabalho ou maior
utilizao de recursos mdicos.9 A maior
parte dos pacientes (aproximadamente
90%) sofre de, pelo menos, algum outro
transtorno psiquitrico do Eixo I, sendo a
depresso a principal comorbidade psiquitrica, ocorrendo em cerca de 60% dos casos.10 A comorbidade com outros transtornos de ansiedade alta; 34% dos pacientes
com TAG tm transtorno de ansiedade social, 35% tm fobias especficas e 24% tm
transtorno de pnico.8 Outras comorbidades psiquitricas associadas ao TAG so
abuso de substncias e transtornos da personalidade.7 Estudos mostraram que homens com TAG tm maiores comorbidades
com lcool e uso de drogas, dependncia de
nicotina e transtorno da personalidade antissocial. Alm disso, o uso de lcool e drogas destinado ao alvio dos sintomas de TAG
mais comum no sexo masculino. Mulheres
com TAG apresentam maiores taxas de comorbidade com transtornos do humor e
com outros transtornos de ansiedade.11
Alm das comorbidades psiquitricas, o
TAG tambm est associado a vrias comor-

bidades clnicas, e alguns estudos mostram


ser um fator de risco independente para
doena arterial coronariana.12
O tratamento do TAG costuma ser realizado por meio de psicoterapias e psicofrmacos. Entre as psicoterapias, a terapia
cognitivo-comportamental (TCC) a modalidade teraputica com mais evidncias de
eficcia para esse transtorno. Ela superior
lista de espera ou ao tratamento habitual
na taxa de no resposta, com mdia de reduo relativa do risco (RRR) de 37% e nmero necessrio para tratar (NNT) de 3.13
A TCC tambm se mostrou superior na melhora dos sintomas depressivos, dos sintomas de medo e preocupao, do funcionamento social e dos sintomas gerais de ansiedade.13 H evidncia de que a TCC seja superior terapia psicodinmica para TAG em
relao taxa de no resposta.14
Entre os psicofrmacos, os medicamentos recomendados como de primeira linha
para o tratamento do TAG so os inibidores
seletivos da recaptao da serotonina (ISRSs)
e os inibidores da recaptao de serotonina
e noradrenalina (IRSNs). Entre os ISRSs, h
evidncias para o uso de fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e escitalopram, provenientes de ensaios clnicos randomizados (ECRs) controlados por placebo.15 Entre os IRSNs, h evidncias para o
uso de venlafaxina e duloxetina, provenientes de ECRs controlados por placebo. 15
A RRR dos antidepressivos no TAG de 30%,
com NNT de 5.16 Entre os frmacos de segunda linha testados em pacientes com TAG
(definidos como segunda linha pelo perfil
de efeitos colaterais, segurana e eficcia)
esto os antidepressivos tricclicos (imipramina), os benzodiazepnicos (lorazepam), a
trazodona, a pregabalina, a quetiapina, a
buspirona, a hidroxizina e o cido valproico.15,17-19
O objetivo deste captulo descrever as
principais evidncias para o TAG resistente
a opes teraputicas de primeira escolha.
Uma busca sistemtica no MEDLINE foi

87

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

realizada utilizando-se as seguintes palavras-chave: generalized anxiety OR generalised anxiety OR GAD, AND resist* OR
remit* OR refract* OR non-remit*. Neste
captulo, sumarizada a evidncia clnica
dos ensaios clnicos randomizados e ensaios
abertos para TAG resistente ao tratamento.

CONCEITO
No h consenso acerca das melhores definies para os desfechos clnicos mais importantes no cuidado dos pacientes com
TAG. No entanto, na maior parte dos ensaios clnicos para TAG resistente, esses
desfechos so definidos por escores em escalas sintomticas como a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A). Resposta ao
tratamento costuma ser definida como reduo de 50% nos escores da HAM-A. Re-

misso definida como HAM-A inferior a


720 ou menor do que 10 em outros estudos.
Resistncia ou refratariedade (termos utilizados aqui de forma intercambivel) so
quadros em que no h resposta ou remisso clnica aos agentes de primeira linha
no tratamento dos transtornos de ansiedade. H grande variao nos conceitos de resistncia e refratariedade de um estudo para outro. Na prtica, os estudos disponveis
adotam critrios para resistncia e refratariedade muito amplos, incluindo indivduos
que no respondem a apenas uma opo de
tratamento de primeira linha administrada
por tempo insuficiente, dificultando concluses mais firmes acerca da eficcia de determinados medicamentos para pacientes resistentes ao tratamento. As definies adotadas nos ECRs realizados em pacientes
com TAG resistente so descritas na Tabela
6.1.

TABELA 6.1  DEFINIO DE REFRATARIEDADE NOS ESTUDOS PARA TRANSTORNO DE ANSIEDADE


GENERALIZADA
Altamura e
colaboradores21

Resposta parcial ou ausncia de resposta aps uso de ISRS em dose eficaz


por tempo adequado (oito semanas), considerando como resposta parcial a
reduo entre 25 e 50% na HAM-A e como ausncia de resposta a reduo
inferior a 25% na HAM-A em relao ao baseline.

De Salas-Cansado e
colaboradores22

Sintomas persistentes, HAM-A 16 e CGI 3 aps uso de ansioltico em


dose-padro, em monoterapia ou associao, por, pelo menos, seis meses.

Lohoff e
colaboradores23

HAM-A 16 e CGI 4 aps, pelo menos, um trial adequado de ISRS,


IRSN, benzodiazepnico ou combinao.

Brawman-Mintzer,
Knapp e Nietert24

HAM-A 18 e pontuao 2 nos itens 1 e 2 e CGI 4 aps quatro


semanas com dose adequada ou mxima tolerada de antidepressivo ou
ansioltico.

Simon e
colaboradores25

Falha na obteno da remisso (HAM-A 7) aps 10 semanas de


tratamento com paroxetina, inicialmente com 12,5 mg/dia, com aumento
mximo at 62,5 mg/dia na oitava semana.

Rickels e
colaboradores26

Resposta parcial (reduo < 50% na HAM-A) aps uso de escitalopram,


paroxetina ou venlafaxina por oito semanas.

Pandina e
colaboradores27

CGI 4 aps tratamento com antidepressivo, buspirona, benzodiazepnico


ou combinao por, pelo menos, oito semanas.

88

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 6.1  DEFINIO DE REFRATARIEDADE NOS ESTUDOS PARA TRANSTORNO DE ANSIEDADE


GENERALIZADA (continuao)
Polack e
colaboradores28

CGI 4 e reduo inferior a 50% na HAM-A aps uso de fluoxetina,


10 mg/dia por uma semana e 20 mg/dia nas prximas cinco semanas.

Khan e
colaboradores29

Resposta parcial ou inadequada, definida como persistncia dos sintomas


na oitava semana de tratamento com duloxetina, escitalopram, paroxetina
ou venlafaxina em dose adequada (mnima aprovada pela FDA 1 aumento
de dose). Resposta parcial ou inadequada foi considerada como
HAMA 20, pontuao 2 nos itens 1 e 2 e CGI 4.

Katzman e
colaboradores30

HAM-A 20, pontuao 2 nos itens 1 e 2 e CGI-S entre 5 e 7 aps


tratamento mnimo de oito semanas com dose adequada de um ansioltico
tradicional.

Snyderman, Rynn e
Rickels31

CGI 4 e HAM-A 16 aps oito semanas de tratamento com, pelo menos,


um agente ansioltico de primeira linha.

Simon e
colaboradores32

CGI 4 e HAM-A 16 aps o uso de ansioltico em dose adequada (ISRS


ou IRSN, p. ex., paroxetina 20 mg/dia, e/ou benzodiazepnico, p. ex.,
clonazepam 2 mg/dia) ou mxima tolerada por, pelo menos, oito semanas.

Schwartz e
colaboradores33

CGI 4 e melhora inferior a 50% nos sintomas de ansiedade


(avaliada objetivamente pelo mdico ou subjetivamente pelo paciente) aps
quatro semanas de tratamento em dose mxima recomendada ou tolerada.

Hoge e
colaboradores34

CGI-S 4 e HAM-A 16 aps tratamento com dose adequada ou mxima


tolerada de um ansioltico (ISRS, IRSN paroxetina 20 mg ou equivalente
e/ou benzodizepnico clonazepam 2 mg ou equivalente ou trazodona
ou bupropiona) por, pelo menos, oito semanas.

Menza, Dobkin
e Marin35

CGI-S 4 e HAM-A 14 aps dose teraputica de antidepressivo por, pelo


menos, seis semanas (fluoxetina 40 mg, paroxetina 40 mg, escitalopram
20 mg, bupropiona 250 mg, venlafaxina 150 mg, mirtazapina 30 mg).

CGI, Impresso Clnica Global; CGI-S, Impresso Clnica Global para Gravidade; HAM-A, Escala de Ansiedade de Hamilton; FDA, Food and Drug
Administration; ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina; IRSN, inibidor da recaptao de serotonina e noradrenalina.

Algumas diretrizes adotam como critrio de resistncia/refratariedade a ausncia


de resposta clnica com, pelo menos, dois
antidepressivos em dose adequada por, no
mnimo, 4 a 6 semanas.15 A literatura sobre
depresso maior mais consistente nas definies de refratariedade e resistncia. Por
exemplo, a FDA adota um critrio de duas
tentativas prvias com dois antidepressivos
de classes diferentes como critrio para depresso refratria.36 Para os efeitos desta

reviso, falta de resposta a dois antidepressivos prvios em dose recomendada ou mxima tolerada por um perodo mnimo de seis
semanas ser adotado como um critrio ideal
de resistncia medicamentosa para TAG.15

EPIDEMIOLOGIA
Ainda que os tratamentos disponveis no
momento para o tratamento de TAG sejam

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

eficazes, cerca de metade dos pacientes no


responder de forma adequada a um medicamento de primeira linha,37 sendo a taxa de
remisso completa em cinco anos de 38%.38
Fatores que determinam menor probabilidade para se alcanar remisso so baixa satisfao com a vida, relacionamento
ruim com cnjuge e pior qualidade de relacionamento com familiares.38 No ter alcanado remisso completa dos sintomas
durante o tratamento tambm aumenta a
chance de recidiva do transtorno.38 Comorbidade com transtornos da personalidade,
abuso de substncias e depresso e doenas
clnicas tambm est associada a pior prognstico.39 Outros estudos relacionam a presena de estressores graves na infncia, a
gravidade da doena, a falta de adeso, os
fatores culturais e a etapa em que o paciente se encontra do seu ciclo vital resistncia
ao tratamento nos transtornos de ansiedade
em geral.40 Por ltimo, sabe-se que um perodo longo de doena no tratada tambm
est associado a pior prognstico e risco aumentado de desenvolvimento de outros
transtornos psiquitricos.41

AVALIAO DO PACIENTE
Na suspeita de um paciente com TAG resistente, importante que se reavaliem trs aspectos importantes do quadro clnico: adeso, diagnstico e fatores externos (estressores
psicossociais e situao socioeconmica).
Em primeiro lugar, deve-se reavaliar a
adeso ao tratamento.42 Em um estudo retrospectivo com mais de 40 mil pacientes
com TAG, Chollet e colaboradores observaram que 46% descontinuaram o uso do antidepressivo aps uma mdia de 3,7 meses.43 Por essa razo, a adeso sempre deve
ser revisada com o paciente antes de se declarar falha teraputica com medicamentos
de primeira escolha.
Em segundo lugar, na suspeita de resistncia, deve-se revisar o diagnstico e estar

89

atento para a presena de comorbidades


psiquitricas e clnicas no tratadas pela
estratgia teraputica que est sendo utilizada. essencial diferenciar se os sintomas
de ansiedade so secundrios ao uso de
substncias, a situaes de abstinncia dessas substncias, a presena de doenas clnicas ou, ainda, se so secundrios e limitados ao contexto de outros transtornos psiquitricos (p. ex., transtornos psicticos).
Essa diferenciao de especial importncia para o TAG, tendo em vista que muitas
condies clnicas e de abuso/abstinncia
de substncias podem mimetizar os sintomas ansiosos. Os principais frmacos que
podem causar sintomas de ansiedade esto
descritos na Tabela 6.2, e as principais
doenas que cursam com sintomas de ansiedade so referidas na Tabela 6.3.
Em terceiro lugar, deve-se atentar para
hbitos de vida, como uso de tabaco e
lcool, realizao de exerccio fsico,
privao de sono e ciclo sono-viglia irregular. Eventos estressores tambm podem
piorar os sintomas ansiosos, independentemente de serem agudos ou crnicos, e devem ser considerados. A situao socioeconmica do paciente tambm deve ser considerada como um fator impeditivo para a
melhora clnica.44
O monitoramento da resposta clnica
com o uso de escalas de sintomas como a
HAM-A e a TAG-7 tambm pode ser til no
manejo dos pacientes.45,46 Apesar de ainda
pouco utilizada em ensaios clnicos, a TAG7 uma alternativa interessante s demais
escalas sintomticas, por ser breve e especfica para as manifestaes clnicas do TAG.
Uma traduo livre dessa escala pode ser
encontrada na Tabela 6.4.

TRATAMENTO
Atualmente, no h ensaios clnicos randomizados de alocao mltipla (Sequential,
Multiple Assignment, Randomized Trials,

90

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 6.2  PRINCIPAIS FRMACOS ASSOCIADOS A SINTOMAS ANSIOSOS


Corticoides

Anticolinrgicos: meperidina, oxibutinina

Anticonvulsivantes: carbamazepina

Simpaticomimticos: efedrina, adrenalina,


pseudoefedrina

Antimicrobianos: cefalosporinas

Digitlicos

Broncodilatadores

Anti-histamnicos

Tiroxina

Bloqueadores do canal de clcio

Dopaminrgicos: amantadina, bromocriptina,


levodopa, metoclopramida, antipsicticos

Antidepressivos: inibidores seletivos da recaptao


da serotonina e tricclicos

Insulina (associada a hipoglicemia)

Estimulantes: cafena, anfetamina, aminofilina,


cocana, teofilina, metilfenidato

Indometacina

Descontinuao de: barbitricos,


benzodiazepnicos, narcticos, lcool e sedativos

TABELA 6.3  DOENAS QUE CURSAM COM SINTOMAS DE ANSIEDADE E AVALIAO INICIAL RECOMENDADA
DOENAS

AVALIAO INICIAL RECOMENDADA

Neurolgica: epilepsia, encefalopatia, tremor


essencial, neoplasia

Eletroencefalograma, ressonncia magntica

Hematolgica: anemia

Hemograma

Pulmonar: asma, doena pulmonar


obstrutiva crnica

Teste de funo pulmonar, raio X de trax

Cardiovascular: sndromes coronarianas


agudas, insuficincia cardaca, arritmias

Eletrocardiograma

Endcrina: disfuno tireoidiana,


hiperparatireoidismo, hipoglicemia, menopausa,
doena de Cushing, insulinoma, feocromocitoma

TSH, eletrlitos

Abuso e dependncia de substncias

Exame toxicolgico de urina

SMART) para TAG capazes de informar


acerca da melhor sequncia de tratamentos
para esse transtorno psiquitrico. As recomendaes a seguir tm como base, princi-

palmente, diretrizes clnicas, evidncias de


eficcia no TAG no resistente e evidncias
oriundas dos quadros depressivos. Aps se
revisarem adeso, diagnstico e fatores ex-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

91

TABELA 6.4  TAG-7


Nas ltimas duas semanas, com que frequncia voc tem se incomodado com os seguintes problemas?
RARAMENTE ALGUNS
DIAS

MAIS DA
METADE
DOS DIAS

QUASE
TODOS
OS DIAS

1. Sentiu-se nervoso(a), ansioso(a), inquieto(a).

()0

()1

()2

()3

2. No conseguiu parar de se preocupar ou controlar


suas preocupaes.

()0

()1

()2

()3

3. Preocupou-se demais com diferentes coisas.

()0

()1

()2

()3

4. Sentiu dificuldade em relaxar.

()0

()1

()2

()3

5. Ficou to agitado(a) que foi difcil ficar parado(a).

()0

()1

()2

()3

6. Ficou facilmente aborrecido(a), irritado(a).

()0

()1

()2

()3

7. Sentiu-se com medo, como se algo ruim pudesse


acontecer.

()0

()1

()2

()3

ternos que afetam a eficcia das estratgias


de primeira linha, so feitas as recomendaes a seguir.

soas no previamente ansiosas, no esteve


relacionado a aumento de sintomas de ansiedade ou depresso.50

ESTRATGIAS GERAIS DE MANEJO

ESTRATGIAS DE COMBINAO OU
SUBSTITUIO COM PSICOTERAPIA

Tendo em vista que a no adeso um dos


motivos principais de resistncia ao tratamento, estratgias de entrevista motivacional podem auxiliar nesse fator e aumentar
a chance de resposta a estratgias de primeira escolha.47,48
Alm disso, as intervenes no estilo
de vida, como alimentao saudvel, exerccio fsico e cessao do tabagismo e do consumo de cafena, esto associadas a melhora da qualidade de vida e so custo-efetivas
em relao ao tratamento convencional.
Elas devem ser encorajadas por auxiliarem
especificamente na reduo dos sintomas
de ansiedade em pacientes com outras doenas crnicas.49 Alguns estudos mostram que
a interrupo do tabagismo, mesmo em pes-

TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL (TCC)


Se o centro dispuser de terapeutas treinados
em TCC, a adio ou a substituio do tratamento vigente por essa modalidade teraputica recomendada nos casos de TAG
resistente. O nvel de evidncia dessa recomendao baixo, tendo em vista que no
h ensaios clnicos que avaliem a eficcia
dessa tcnica em pacientes refratrios a medicamentos.13 No entanto, h evidncias
consistentes da eficcia dessa tcnica em
pacientes com TAG em geral (no resistente), e, portanto, bastante provvel que alguns pacientes se beneficiem de um curso
de TCC ao longo do tratamento. A TCC a

92

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tcnica com o maior corpo de evidncia disponvel para o tratamento do TAG, sendo
superior lista de espera ou ao tratamento
habitual na taxa de no resposta, com NNT
em torno de 3 para resultados a curto prazo.13 Mostrou superioridade tambm na
melhora dos sintomas depressivos, de medo, preocupao e ansiedade e no funcionamento social.13 A terapia de base psicodinmica ainda carece de evidncias que suportem seu uso na prtica clnica para os
casos de TAG.

ESTRATGIAS FARMACOLGICAS
Considerando-se as evidncias de eficcia,
tolerabilidade e perfil de efeitos colaterais,
diversas diretrizes e revises da literatura
defendem a seguinte linha de cuidado para
pacientes com TAG que no respondem
primeira estratgia de tratamento:
[1] otimizao da dose e da durao do tratamento;
[2] troca entre antidepressivos de mesma
classe;
[3] troca por antidepressivos de classes
diferentes;
[4] adio e combinao de antidepressivos
(ISRS + ISRS, ISRS + IRSN ou ISRS +
antidepressivo tricclico);
[5] associao com benzodiazepnicos;
[6] adio de antipsicticos;
[7] adio de anticonvulsivantes.
Em primeiro lugar, recomenda-se aumentar a dose da medicao at o mximo
recomendado pelo fabricante ou tolerado
pelo paciente. Alm disso, importante que
se aguarde, pelo menos, de 4 a 6 semanas
para se observar resposta dos antidepressivos antes de se declarar falha teraputica.
Em segundo lugar, se a resposta no for
satisfatria, recomenda-se realizar a troca
entre antidepressivos de mesma classe e,
em um segundo momento, realizar a troca

de antidepressivos entre classes diferentes.


Ainda que essa prtica seja recomendada
com frequncia em algumas diretrizes,15,51,52
no h evidncias de que a troca entre antidepressivos de mesma classe ou de classe
diferente oferea benefcios em sintomas
clnicos de pacientes com TAG resistente.
Em terceiro lugar, podem-se realizar a
adio e a combinao de antidepressivos
(ISRS + ISRS ou ISRS + IRSN). Deve-se preferir o aumento de dose da medicao em
uso ou a associao com outro medicamento em pacientes que obtiveram resposta
parcial inicial.52 Mesmo que essa prtica seja frequentemente recomendada em diversas diretrizes,15,51,52 no h evidncias de
que a combinao e as estratgias de aumento com antidepressivos tenham benefcio para pacientes com TAG resistente. No
entanto, TAG e depresso compartilham
uma srie de semelhanas.53 Dessa forma,
podem-se extrapolar os dados encontrados
em estudos com pacientes com depresso,
reforando-se a importncia das estratgias
iniciais de combinao de antidepressivos54
ou troca por antidepressivos de diferentes
classes.55
Em quarto lugar, a associao com benzodiazepnicos tambm pode ser uma opo
interessante em pacientes com baixo risco
de dependncia de substncias. Mesmo sendo comum sua recomendao em algumas
diretrizes,15 no h evidncias de que a combinao com benzodiazepnicos tenha benefcio para pacientes com TAG resistente.
Em quinto lugar, a associao com antipsicticos atpicos e anticonvulsivantes
constitui a estratgia com maior nmero
de estudos controlados em casos de TAG refratrio. A evidncia relacionada ao uso
desses medicamentos discutida a seguir.

ANTIPSICTICOS ATPICOS
Os antipsicticos atpicos possuem o maior
nmero de estudos para os casos de TAG
resistente ao tratamento. Essa evidncia

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

reconhecida nas diretrizes para tratamento


dos transtornos de ansiedade que recomendam a associao de antipsicticos atpicos
aos antidepressivos no tratamento de TAG
resistente quando no h resposta satisfatria com o uso dos antidepressivos.52,56,57
Os seguintes antipsicticos atpicos foram testados em ECRs controlados por placebo: quetiapina (k = 3), risperidona (k =
2), ziprasidona (k = 1) e olanzapina (k = 1).
Ensaios abertos tambm esto disponveis
para aripiprazol (k = 2), quetiapina (k = 1),
risperidona (k = 1) e ziprasidona (k = 1).
Os estudos so limitados por um pequeno
nmero de pacientes e por definies diversas de resistncia que dificultam sua agregao. Esses ensaios clnicos esto descritos
em detalhes e em ordem alfabtica nos pargrafos que seguem.

[a] Aripiprazol
Em um estudo-piloto realizado por Menza
e colaboradores,35 foi encontrada melhora
sintomtica com o uso de aripiprazol, inicialmente na dose de 10 mg/dia. Hoge e colaboradores34 realizaram um estudo aberto
em 23 pacientes, sendo 13 deles com TAG e
10 com transtorno de pnico. A princpio,
foram administrados 2,5 mg/dia de aripiprazol, sendo aumentada a dose para 5 mg
na primeira semana, e, ento, ajustada conforme necessidade, at um mximo de 30

93

mg/dia. Nesse estudo, encontrou-se diminuio significativa dos sintomas ansiosos,


alm de taxa de quase 25% de remisso nos
pacientes com TAG resistente (Tabela 6.5).
No estudo de Hoge e colaboradores,34 a
descontinuidade do tratamento por efeitos
adversos foi de 13%. Os principais efeitos
adversos relatados na amostra total (23) foram sedao ou fadiga (17), nervosismo
(sete), dispepsia (cinco), nusea (cinco),
constipao (quatro), boca seca (trs), aumento de peso (trs) e irritabilidade (trs).
J no estudo de Menza e colaboradores,35
apenas um paciente descontinuou o tratamento pela presena de efeito adverso (acatisia) e sete, de um total de nove, relataram
pelo menos um efeito adverso. Os efeitos
relatados foram acatisia, nusea, cefaleia
e aumento da ansiedade.
Os dois estudos existentes com aripiprazol so estudos abertos com amostra pequena. H necessidade de ECRs para que
se entenda melhor o papel do aripiprazol
no tratamento de pacientes com TAG resistente.

[b] Olanzapina
Pollack e colaboradores28 realizaram um ensaio clnico randomizado que comparou a
associao de olanzapina com antidepressivo associao de placebo. A medicao
foi iniciada com uma dose de 2,5 mg/dia na

TABELA 6.5  ESTUDOS COM ARIPIPRAZOL EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA
RESISTENTE
ESTUDO

DOSE
TEMPO
(mg/dia) (semanas)

HAM-Ai
(M)

HAM-Af
VALOR
(M DP) p

RESPOSTA REMISSO

Menza e
colaboradores35

13,9

26,2

14,2

< 0,0001 55,5%

11,1%

Hoge e
colaboradores34

13

10,5

23,53,5

16,86,3

< 0,01

23%

N, nmero de indivduos; HAM-Ai, Escala de Ansiedade de Hamilton inicial; HAM-Af, Escala de Ansiedade de Hamilton final; M, mdia; DP, desvio-padro.

94

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

primeira semana, passando-se para 5 mg/dia


na segunda semana e, ento, aumentando-se 5 mg/dia por semana, conforme resposta
clnica, at 20 mg/dia. Nesse estudo, no
foi encontrada diferena na reduo de sintomas ansiosos e na taxa de remisso. No
entanto, o percentual de responsivos no
grupo da olanzapina foi significativamente
maior (Tabela 6.6).
Todos os pacientes relataram a presena de, pelo menos, um efeito adverso leve a
moderado.28 Os efeitos adversos mais comuns com olanzapina foram sedao (91%),
aumento de peso (55%), sintomas gastrintestinais (36%), aumento do apetite (27%) e
disfuno sexual (18%).28 Apesar de haver
maior aumento de peso nos pacientes que
utilizaram olanzapina, no houve relato de
sintomas extrapiramidais no grupo que utilizou olanzapina, quando comparado ao
grupo que utilizou placebo.28
O nico ECR encontrado com olanzapina tem um pequeno tamanho amostral e
evidencia benefcio apenas na taxa de resposta, e no remisso. Mais estudos so necessrios para se entender o papel da olanzapina no tratamento do TAG resistente.

[c] Quetiapina
Foram encontrados trs ensaios clnicos
randomizados e um ensaio aberto que avaliaram a associao de quetiapina com an-

tidepressivos em pacientes com TAG resistente (Tabela 6.7).


No maior ensaio clnico encontrado,29 a
quetiapina foi iniciada na dose de 50 mg/dia,
com aumento para 150 mg/dia no terceiro
dia, e, na terceira ou quarta semana, a dose
foi aumentada para 300 mg/dia, se o paciente
mantivesse uma pontuao na CGI maior ou
igual a 4, conforme tolerabilidade. Ao final
das oito semanas, no foi encontrada diferena nos sintomas de ansiedade, nem nas taxas
de remisso ou resposta entre os grupos.29
Nos outros estudos, a dose inicial de
quetiapina foi de 25 mg/dia na primeira semana.21,25 Simon e colaboradores25 aumentaram a dose, conforme tolerabilidade e resposta, at 400 mg/dia (200 mg duas vezes
ao dia). Nesse estudo, tambm no houve
melhora dos sintomas ansiosos, nem menor
taxa de resposta ou remisso com o uso de
quetiapina em relao ao placebo.25 Por outro lado, no ensaio clnico conduzido por
Altamura,21 a dose mxima foi de 150 mg/dia,
conforme resposta e tolerabilidade, e foi relatada melhora nos sintomas ansiosos com
o uso de quetiapina em relao ao placebo,
porm sem diferena nas taxas de resposta
e remisso.
No ensaio clnico aberto,30 a dose mxima permitida foi de 800 mg/dia. Tambm
foi encontrada melhora nos sintomas ansiosos. A taxa de remisso foi alta, porm o

TABELA 6.6  ESTUDO COM OLANZAPINA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE


GENERALIZADA RESISTENTE
ESTUDO

DOSE
TEMPO
(mg/dia) (semanas)

HAM-Ai
(M DP)

Pollack e
colaboradores28
Olanzapina
Placebo

12
12

8,7

17,4 6,5 10,4 6,4 0,58 56%


22,6 5,2 18,7 9,2
8%

HAM-Af
(M DP)

VALOR RESPOSTA REMISSO


p

44%
8%

N, nmero de indivduos; HAM-Ai, Escala de Ansiedade de Hamilton inicial; HAM-Af, Escala de Ansiedade de Hamilton final; M, mdia; DP, desvio-padro.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

95

TABELA 6.7  ESTUDOS COM QUETIAPINA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE


GENERALIZADA RESISTENTE
ESTUDO

Khan e
colaboradores29
Medicamento
Placebo

204 174,3
198

24,5 3,9
24,6 3,7

Simon e
colaboradores25
Medicamento
Placebo

11
11

62,5

16,27 5,04 13,64 8,36


15,82 4,77 15,55 7,97

Altamura e
colaboradores21
Medicamento
Placebo

10
10

50

18,5 6,59
15,6 4,48

9,2 5,86
10,4 4,88

< 0,001 60%


30%

40%
20%

40

386

12

29,8 9

9 10,2

< 0,001

72,1%

Katzman e
colaboradores30

DOSE
TEMPO
HAM-Ai
(mg/dia) (semanas) (M DP)

HAM-Af
(M DP)

VALOR
p

RESPOSTA REMISSO

(diferena)
13,8
14,99

41,2%
36,4%

23,5%
17,2%

54%
45%

36,4%
18,2%

N, nmero de indivduos; HAM-Ai, Escala de Ansiedade de Hamilton inicial; HAM-Af, Escala de Ansiedade de Hamilton final; M, mdia; DP, desvio-padro.

intervalo considerado para remisso foi


maior do que nos outros estudos (HAM-A
10, em vez de 7).
Parece haver uma importante taxa de
descontinuao no grupo que utilizou quetiapina, em funo da presena de efeitos
adversos, sendo que, no estudo de Simon,25
apenas 54,5% dos pacientes que utilizaram
quetiapina completaram as 16 semanas do
estudo (contra 90,1% do placebo). Os principais efeitos adversos relatados foram sedao, boca seca, diarreia, disfuno sexual
e nusea.25 No ensaio aberto de Katzman,30
tambm houve alta taxa de desistncia (5
dos 12 includos) por sedao, sendo os efeitos adversos mais comuns sedao e boca
seca. No houve relato da presena de sintomas extrapiramidais, porm, no estudo
de Khan,29 4,3% dos pacientes que utilizaram quetiapina tiveram aumento maior ou
igual a 7% do peso (versus 1% do grupo-pla-

cebo), enquanto, no ensaio aberto, essa taxa


foi de 14%.30
A quetiapina j demonstrou ser eficaz
no tratamento do TAG em geral.58 Porm,
em pacientes resistentes, os resultados so
contraditrios, sendo que, no maior ensaio
clnico, a quetiapina no demonstrou eficcia no tratamento de pacientes com TAG
resistente.

[d] Risperidona
Pandina e colaboradores27 conduziram um
ensaio clnico randomizado com 390 pacientes com TAG, em que associaram ao antidepressivo 0,25 mg/dia de risperidona e
aumentaram at, pelo menos, 1 mg/dia, com
dose mxima de 2 mg/dia, conforme tolerabilidade e resposta clnica. Ao final do estudo, no houve diferena na reduo dos sintomas, na resposta ou na remisso quando
comparado a placebo.27 Em anlise post hoc,

96

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

os pacientes com sintomas moderados a


graves que receberam risperidona tiveram
maior diminuio de sintomas em relao
ao placebo.27
J Brawman-Mintzer e colaboradores24
conduziram um ensaio clnico menor, iniciando-se risperidona em 0,5 mg/dia, aumentando-se at 1,5 mg/dia, conforme tolerabilidade e resposta. Houve melhora nos
sintomas no grupo que utilizou risperidona,
sem, no entanto, haver diferena no percentual de resposta.24 A melhora dos sintomas tambm foi encontrada em um ensaio
aberto conduzido por Simon e colaboradores,32 que associou risperidona at 3 mg/dia
ao uso de antidepressivo.
Esses estudos com a risperidona so
apresentados na Tabela 6.8.
No maior estudo, no houve diferena
na incidncia de efeitos adversos entre placebo e risperidona, porm o aumento de peso foi maior no grupo que utilizou risperidona (1,2 versus 0,45 kg). 27 Brawman-Mintzer e colaboradores24 descreveram que
a risperidona foi, em geral, bem-tolerada,

e no houve relato de sintomas extrapiramidais ou de maior aumento de peso no


grupo que utilizou esse antipsictico. Dos
16 pacientes que participaram do ensaio
aberto, todos relataram pelo menos um
efeito adverso leve a moderado, e dois deles
relataram acatisia.32 Sedao, fadiga, aumento de apetite e de peso, tontura, boca
seca, cefaleia, cibras, viso borrada, irritao gastrintestinal, disfuno sexual, sonhos vvidos e sintomas urinrios ocorreram em, pelo menos, 10% dos indivduos.32
Os estudos com risperidona tambm
so controversos, sendo que o maior ensaio
clnico foi negativo. Mais ECRs so necessrios para se entender o papel da risperidona
no TAG resistente.

[e] Ziprasidona
Foram encontrados dois estudos com uso de
ziprasizona em pacientes com TAG resistente, sendo um ensaio clnico randomizado
controlado por placebo e outro ensaio aberto.
Lohoff e colaboradores23 realizaram um
ECR com 62 pacientes; porm, diferente-

TABELA 6.8  ESTUDOS COM RISPERIDONA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE


GENERALIZADA RESISTENTE
ESTUDO

Pandina e
colaboradores27
Medicamento
Placebo

196 0,86
194

Brawman-Mintzer
e colaboradores24
Medicamento
19
Placebo
20
Simon e
colaboradores32

16

DOSE
TEMPO
HAM-Ai
(mg/dia) (semanas) (M DP)

HAM-Af
(M DP)

VALOR
p

RESPOSTA REMISSO

24,1 6,8
23,9 6,4

16,49
16,41

0,85

35,5%
32%

1,1

22,1 3,8
20,4 1,7

12,3
14,2

0,034

58%
35%

1,12

25,06 3,45 18,31 8,83 0,005

12,2%
11%

N, nmero de indivduos; HAM-Ai, Escala de Ansiedade de Hamilton inicial; HAM-Af, Escala de Ansiedade de Hamilton final; M, mdia; DP, desvio-padro.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

mente dos outros estudos, os pacientes foram divididos em quatro grupos: um grupo
parou a medicao prvia e associou placebo, outro grupo parou a medicao prvia
e iniciou ziprasiona, outro grupo manteve
a medicao prvia e associou ziprasidona
e outro manteve a medicao prvia e associou placebo. No foi encontrada diferena
nos sintomas ansiosos medidos por meio da
HAM-A entre os grupos.23
O segundo estudo um ensaio aberto
com 40 pacientes, no qual se iniciou com
20 mg/dia de ziprasidona na primeira semana e, depois, realizou-se o aumento de 20 mg/
dia por semana, at, no mximo, 80 mg/dia.31
Encontrou-se melhora nos sintomas ansiosos, com taxas de resposta de 54% e de remisso de 38% (Tabela 6.9).31
Os efeitos adversos foram mais comuns
com o uso de ziprasidona aps a dose de 20
mg/dia no primeiro estudo.23 Foi relatado
um caso de aumento do intervalo QTc no
eletrocardiograma de um paciente.23 J no
segundo estudo, os principais efeitos adversos foram sedao (sete pacientes), dificuldade de concentrao (quatro) e insnia
(dois).31 Nenhum paciente desenvolveu sintomas extrapiramidais, e o aumento mdio
do intervalo QTc foi de 1,7 mseg.59

97

Assim como ocorre com os demais antipsicticos, mais ECRs so necessrios para que se entenda o papel da ziprazidona
no tratamento do TAG resistente.
Antipsicticos atpicos so ansiolticos
potentes em paciente agudamente ansiosos;59 no entanto, ainda no est definido o
seu papel no tratamento de TAG resistente,
devido inconsistncia entre resultados
obtidos em diferentes estudos e falta de
estudo a longo prazo que avalie sua afetividade. Em uma metanlise conduzida por
LaLonde e colaboradores,60 a associao de
antipsicticos atpicos no foi superior ao
placebo na diminuio de sintomas segundo
a HAM-A ou na taxa de remisso, aumentando apenas a chance de descontinuao
do tratamento em relao ao placebo.
Dessa forma, so necessrios estudos
mais rigorosos, com melhor definio de refratariedade e que avaliem os pacientes por
um tempo mais longo para que se possa entender de modo mais abrangente a eficcia
e a segurana do uso de antipsicticos atpicos em pacientes com TAG resistente. Na
prtica, entende-se que essa associao deve
ser tentada em indivduos nos quais as estratgias citadas na avaliao do paciente foram ineficazes, pesando-se riscos e benef-

TABELA 6.9  ESTUDOS COM ZIPRASIDONA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE


GENERALIZADA RESISTENTE
ESTUDO

DOSE
TEMPO
HAM-Ai
(mg/dia) (semanas) (M DP)

Lohoff e
colaboradores23
Medicamento
Placebo

10
7

50,24

15,8 7,5
13 8,6

40

20,31 3,22 9,15

Snyderman,
13
Rynn e Rickels31

HAM-Af
(M)

VALOR
p

RESPOSTA REMISSO

< 0,001 54%

38%

N, nmero de indivduos; HAM-Ai, Escala de Ansiedade de Hamilton inicial; HAM-Af, Escala de Ansiedade de Hamilton final; M, mdia; DP, desvio-padro.

98

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

cios de forma individual. Deve-se atentar


para interaes farmacocinticas e efeitos
adversos metablicos que podem surgir
com o uso crnico dessas medicaes, alm
do aumento do risco de sndrome serotoninrgica e neurolptica que ocorre com a associao.59

ANTICONVULSIVANTES
[a] Pregabalina
Rickels e colaboradores26 conduziram um
ensaio clinico randomizado com 356 pacientes que associou pregabalina em dose
entre 150 e 600 mg (dose mdia de 496 mg/
dia) aos pacientes que no tiveram diminuio de pelo menos 50% dos sintomas medidos por meio da HAM-A aps tratamento
com antidepressivo por oito semanas. Nesse
estudo, houve maior diminuio de sintomas ansiosos com o uso de pregabalina em
relao ao placebo (-7,6 versus -6,4), maior
taxa de resposta (47,5 versus 35,2%), sem
diferena na taxa de remisso.26 Pelo menos
3% dos pacientes relataram tontura, cefaleia, sedao e sonolncia.26

[b] Tiagabina
Em um estudo aberto com 18 pacientes com
transtorno de ansiedade resistente, foram
descritas as taxas de 70% de resposta e de
59% de remisso com uso de tiagabina com
doses entre 4 e 20 mg/dia (mdia de 13 mg/
dia) por oito semanas, avaliadas por meio
da HAM-A.33 Apenas 10 pacientes tinham
diagnstico de TAG.33

[c] Gabapentina
So relatados, na literatura, dois casos de
pacientes com TAG resistente que tiveram
melhora sintomtica sustentada por, pelo
menos, trs meses aps o uso de gabapentina nas doses de 200 mg/dia (100 mg duas

vezes ao dia) e 300 mg/dia (100 mg trs vezes ao dia).61

NEUROESTIMULAO
ESTIMULAO MAGNTICA
TRANSCRANIANA REPETITIVA (EMTr)
A tcnica de EMTr foi aplicada em um ensaio aberto, demonstrando melhora sintomtica aps seis sesses em apenas trs semanas em pacientes com TAG.62 Porm, esse
um estudo pequeno, sem comparao com
placebo, em que a EMTr no foi aplicada
especificamente em indivduos resistentes
ao tratamento.

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)
No h estudos que avaliem a eficcia de
ECT em pacientes com TAG resistente.

ESTIMULAO DO NERVO VAGO


Essa no uma modalidade utilizada como
rotina na prtica para o tratamento de
transtornos de ansiedade, porm h um estudo-piloto que relata melhora dos sintomas em 11 pacientes e demonstra boa tolerabilidade naqueles com transtorno de ansiedade.63 No entanto, nenhum dos pacientes tinha diagnstico de TAG.63

PROCEDIMENTO CIRRGICO
O procedimento de capsulotomia foi avaliado em uma srie de casos de pacientes com
ansiedade grave, sendo 13 pacientes com
TAG.64 Esse procedimento demonstrou reduo nos sintomas ansiosos, mas com o
surgimento de riscos adversos importantes,
como disfuno do lobo frontal, no sendo
uma tcnica recomendada.64

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

99

SNTESE E CONCLUSES













Cerca da metade dos pacientes com TAG no ter remisso dos sintomas com o tratamento
de primeira linha.
Antes de se declarar um caso como resistente, deve-se revisar a adeso medicamentosa, o
diagnstico, a presena de comorbidades clnicas e psiquitricas e a presena de fatores
externos capazes de interferir na resposta clnica.
Inicialmente, a dose e o tempo de tratamento farmacolgico devem ser revisados.
No h estudos que avaliem mtodos psicoterpicos ou mudana no estilo de vida no TAG
resistente, mas, pela eficcia demonstrada em pacientes com TAG em geral, essas alternativas so recomendadas para pacientes com TAG resistente.
Ainda que no haja estudos especficos com TAG resistente, pode-se realizar a troca por
outro antidepressivo da mesma classe ou de classe diferente.
Mesmo no havendo estudos especficos com TAG resistente, a combinao de antidepressivos
ou a associao com benzodiazepnicos tambm est indicada, especialmente nos casos
em que houver resposta parcial com a estratgia em uso.
A efetividade da associao de antidepressivos com antipsicticos atpicos controversa,
mas pode ser uma opo em casos selecionados.
Anticonvulsivantes como a pregabalina ainda so poucos estudados, mas podem ser uma
opo para casos especficos.
No h estudos que avaliem a eficcia de estratgias de neuroestimulao para TAG resistente.

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TRANSTORNO DE
ANSIEDADE SOCIAL
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Jader Piccin
Mariana La-Bella Costa
Gisele Gus Manfro

O transtorno de ansiedade social (TAS) foi


primeiramente descrito como fobia social
(FS) no DSM-III, em 1980,1 ento definido
como um medo intenso de ser observado
ou avaliado em situaes em que o indivduo poderia ser o centro das atenes. A
exposio a essas situaes pode gerar sintomas de ansiedade e pnico, levando o indivduo acometido a evit-las ou a enfrent-las com muita ansiedade. Alm disso, o
DSM-III tambm caracterizava que os portadores de FS reconheciam seus medos como excessivos e irracionais.
No DSM-III-R, em 1987,2 foi feita uma
tentativa de se inclurem pacientes com evitaes de diversas situaes sociais no diagnstico de FS. Essa reviso da classificao
acabou por tornar o diagnstico de FS muito
heterogneo, pois inclua pessoas com sintomatologia muito varivel. Visando melhoria da classificao, foi criado um subtipo de pacientes com FS generalizada, ou
seja, indivduos que evitavam vrias situaes sociais, para se diferenciar de um gru-

po de pacientes no generalizado que se referia evitao de somente uma situao


social.
No DSM-IV,3 o diagnstico de TAS se expandiu para incluir crianas e adolescentes,
e, na atual verso do DSM-5,4 as caractersticas essenciais do transtorno de ansiedade social permanecem as mesmas. Entretanto, em relao aos subtipos, foi excludo
o subtipo generalizado e se adotou o especificador de somente performance, que parece diferenciar um subtipo distinto em termos de etiologia, idade de incio, resposta
fisiolgica e resposta ao tratamento. Apesar
do desuso, neste captulo, a terminologia
fobia social ser utilizada como sinnimo
de transtorno de ansiedade social.
O TAS o segundo transtorno de ansiedade mais frequente, com prevalncia de
12% ao longo da vida e de 7,1% ao longo de
12 meses.5 Quando no tratado, est associado ao desenvolvimento de comorbidades
importantes, principalmente depresso
maior e abuso de substncias psicoativas.

104

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Alm disso, est relacionado a alto grau de


incapacidade e baixa qualidade de vida com
importantes prejuzos sociais, ocupacionais
e socioeconmicos.6,7 Contudo, somente metade dos pacientes busca tratamento, o que
o torna um dos transtornos de ansiedade
com maior ndice de cronicidade.7
Uma variedade de tratamentos tem sua
eficcia comprovada para o TAS. At o momento, a maior parte dos estudos considera
a farmacoterapia e a terapia cognitivo-comportamental (TCC) como primeira linha de
tratamento, pois fornecem benefcios similares a curto prazo.6,7
Em relao aos psicofrmacos, evidncias consistentes na literatura sustentam a
efetividade dos inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRSs), do inibidor
da recaptao de serotonina e noradrenalina (IRSN) venlafaxina, dos inibidores da
monoaminoxidase (IMAOs), dos benzodiazepnicos (BDZs) e de alguns anticonvulsivantes, como gabapentina e pregabalina.
Muitos trabalhos consideram os ISRSs e a
venlafaxina como medicaes de primeira
escolha devido boa tolerabilidade e tambm efetividade no tratamento de vrias
condies comrbidas, como depresso e
outros transtornos de ansiedade.6,8-11 Entretanto, o tamanho do efeito dos ISRSs, comparado ao de outros medicamentos parece
ser ligeiramente menor. Cerca de metade
dos pacientes no responde ao tratamento
e est mais propensa a apresentar sintomas
residuais.12
Assim, apesar da disponibilidade de tratamentos com base em evidncias para o
TAS, muitos pacientes permanecem sintomticos aps a interveno inicial de primeira linha, e os ndices de no resposta
variam entre 40 e 60%.13,14 A presena de
sintomas residuais est associada a altos
ndices de recadas e diminuio da qualidade de vida.15 Logo, a resistncia ao tratamento tem sido um tpico de interesse em
relao ao TAS. Todavia, as definies de
resposta e remisso ainda no esto padro-

nizadas nos estudos e necessitam de discusses futuras a fim de se elaborar um modelo cientfico de estadiamento.12
Este captulo tem por objetivo revisar
os conceitos de refratariedade ao tratamento do TAS, aspectos epidemiolgicos e preditores de no resposta, bem como as estratgias de manejo dos casos resistentes. Alm
disso, pretende abordar os novos alvos teraputicos e as possibilidades de tratamento
e revisar o papel das abordagens psicoterpicas.

CONCEITO
O conceito de transtornos mentais resistentes ao tratamento tem sido amplamente debatido na literatura. No campo da depresso, em que esse conceito est mais avanado, as definies de remisso, resposta e resistncia ainda so alvo de amplos debates.16
Em relao aos transtornos de ansiedade,
a elaborao desse conceito mais complicada e indefinida.17 A mensurao dos sintomas de ansiedade mais difcil de se realizar, uma vez que a ausncia de ansiedade
nem sempre significa a recuperao dos pacientes. Por exemplo, a maioria dos pacientes com TAS no desenvolve nenhum sintoma ansioso enquanto estiver evitando uma
situao social. Por outro lado, a presena
de sintomas de ansiedade isolados no indica um transtorno e, em muitos casos, pode
ser uma manifestao normal a um estressor. Dessa maneira, a conceituao de remisso, recuperao e resistncia ao tratamento de pacientes com transtornos de ansiedade deveria sempre incluir parmetros
funcionais.17 Por conseguinte, surge a necessidade de se aplicarem critrios diferentes
que considerem a recuperao do desempenho funcional do paciente na presena (ou
ausncia) de um tratamento tolervel.17
A eficcia dos antidepressivos no TAS
est bem estabelecida em diversos estudos,9,18 e, como referido, os ISRSs so consi-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

derados o tratamento de primeira escolha


em diversos algoritmos e guidelines.6,7,10,19
Contudo, em inmeros estudos, os critrios
de resistncia ao tratamento no TAS so imprecisos e, muitas vezes, pouco esclarecidos. No existe uma definio de resistncia
ao tratamento universalmente aceita para
transtornos de ansiedade, nem um consenso que defina o nmero de caractersticas
e intervenes necessrias para se constituir um trial adequado de tratamento.19 Alguns estudos farmacolgicos consideram
resistncia como a ausncia de resposta a
um trial com ISRS8 ou a mais de um trial
com mais de um antidepressivo. Outros a
definem como refratariedade a uma medicao de primeira linha ou, ainda, aps o
uso de benzodiazepnicos isolados ou associados. O tempo do trial de tratamento tambm varia na literatura, podendo ser de 4 a
12 semanas.17 Logo, a ausncia de critrios
homogneos dificulta a avaliao dos resultados e a conceituao de resistncia ao tratamento no TAS.
Apesar de no existir uma definio padronizada, este captulo aplicar o conceito
de resposta ao tratamento no TAS como melhora clnica significativa e estvel, em que
o paciente no apresenta mais todos os sintomas iniciais, mas continua com um mnimo de manifestaes.19 Como ser referido
na sesso de avaliao do paciente, a utilizao da Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS) pode ser til para se conduzir
a conceituao na prtica clnica. Grande
parte dos ensaios clnicos sugere que se considere a no resposta ao tratamento como
um valor de LSAS superior a 50 pontos ou
reduo inferior a 50% nessa mesma escala,
considerando-se a pontuao de base.20
Portanto, a resistncia ao tratamento
pode ser definida, em termos prticos, como
a no resposta aps a utilizao de uma terapia de primeira linha por tempo adequado
na maior dose tolerada pelo paciente. Os
demais aspectos relacionados avaliao
do paciente com TAS resistente ao trata-

105

mento sero abordados na seo Avaliao


do paciente a seguir.

EPIDEMIOLOGIA
O transtorno de ansiedade social geralmente inicia na infncia e na adolescncia (idade mdia de 13 anos) e um dos transtornos
mentais mais prevalentes em pases desenvolvidos e em desenvolvimento.5,7 Apenas
metade dos pacientes busca tratamento, e
isso ocorre 15 a 20 anos depois de se iniciarem os sintomas.5,7 Cerca de 90% dos pacientes desenvolvem os sintomas antes dos 25
anos.5
A prevalncia de TAS em 12 meses21 e
ao longo da vida nos Estados Unidos22 de
7,1 e 12,1%, respectivamente. Os ndices de
incidncia ficam entre 1,1% em mulheres e
0,8% em homens e apontam taxa de incidncia de 4,2% por ano em mulheres jovens
adultas.23 Um estudo com amostra brasileira e que utilizou critrios do DSM-III-R demonstrou que as prevalncias de fobia social em um ms, um ano e ao longo da vida
so de 7,9, 9 e 11,7%, respectivamente.21
A literatura revela que o TAS apresenta
curso crnico, com durao mdia de 25
anos e ndices de recuperao espontnea
de apenas 38%. Os principais preditores de
cronicidade so idade precoce de incio, comorbidade mdica geral e comorbidade psiquitrica.24,25 A presena de transtorno da
personalidade evitativa, histria de tentativa de suicdio e menor funcionamento psicossocial tambm evidenciam relao com
a cronicidade em outro estudo.26
A presena de comorbidade psiquitrica
um fator potencialmente relacionado resistncia ao tratamento no TAS.24 Contudo,
ensaios clnicos tendem a excluir pacientes
com transtorno psiquitrico comrbido.10
Dessa maneira, no h um conhecimento
bem sustentado por evidncias que embase
a influncia de outros transtornos psiquitricos na resposta ao tratamento do TAS.10

106

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Entretanto, estudos estimam que 50 a 80%


dos pacientes com TAS possuem pelo menos
um transtorno mental adicional.27 Os principais so depresso (19%), transtorno relacionado ao uso de substncias (17%), transtorno de ansiedade generalizada (TAG) (5%),
transtorno de pnico (TP) (6%) e transtorno
de estresse ps-traumtico (TEPT) (3%).7
Em relao s taxas de recuperao no
TAS, os estudos demonstram que estas so
menores do que as encontradas para TAG,
TP e transtorno de pnico com agorafobia
(TPA).24 Um nmero significativo de pessoas
que desenvolvem TAS na adolescncia pode
se recuperar antes de atingir a idade adulta.
Entretanto, quando o transtorno persiste
em adultos, a chance de recuperao sem
tratamento mnima, o que aumenta os ndices de refratariedade.24
A maioria dos estudos relacionados a
preditores prognsticos avaliou fatores relacionados remisso espontnea. Contudo,
os trabalhos demonstram achados inconsistentes que podem estar relacionados metodologia dos estudos, os quais utilizam definies diferentes de recuperao e tempos
distintos de acompanhamento (de 2 a 12
anos).24 Uma reviso recente realizada por
Vriends e colaboradores23 demonstrou os
seguintes fatores associados recuperao
espontnea no TAS: ausncia de ataques de
pnico, cognies menos ansiosas, tipo de
medo, comportamento menos evitativo,
no procura pelo tratamento, maior idade
de incio, menor nvel de prejuzo funcional,
ausncia de comorbidade psiquitrica, ausncia de uso de lcool, idade maior do que
65 anos, no ser divorciado ou vivo, possuir um emprego, status socioeconmico
mais favorecido, menos eventos crticos de
vida durante a escola, menor incidncia de
estressores dirios, funcionamento familiar
menos disfuncional e menor inibio comportamental.
Em relao aos preditores de resposta
teraputica, Stein e colaboradores28-30 ana-

lisaram dados de trs estudos com paroxetina controlados por placebo, totalizando
829 pacientes. Aspectos demogrficos e clnicos, disfuno de base e durao do tratamento foram includos. Aps ajuste para
outras variveis, apenas a durao do tratamento foi considerada um preditor de resposta ao tratamento. Os autores evidenciaram que 27,7% dos pacientes que no responderam paroxetina na oitava semana
foram responsivos na dcima segunda semana. J alguns estudos em cuidados primrios apontam que o diagnstico incorreto, o treinamento insuficiente, o uso incorreto de antidepressivos e a ausncia de
entendimento e de uso de TCC esto entre
as principais razes de resistncia.12
Apesar da disponibilidade de tratamentos com boas evidncias cientficas, as taxas
de resposta das diferentes modalidades teraputicas de primeira linha (incluindo-se
ISRSs, TCC e associao de ambas) permanecem entre 50 e 70% aps 14 a 20 semanas
de tratamento.13,28-30 Apenas 17 a 30% dos
pacientes atingem a remisso dos sintomas
com os tratamentos de primeira linha, o que
justifica o estudo de alternativas teraputicas.14,31 Conforme referido anteriormente, a
presena de sintomas residuais no TAS resistente ao tratamento est associada a altos
ndices de recada, diminuio da qualidade
de vida e importante prejuzo funcional.15,31

AVALIAO DO PACIENTE
Apesar de no existir uma definio padronizada de resposta, resistncia e remisso
no tratamento do TAS, todos os pacientes
que no respondem a um tratamento de primeira linha devem ser reavaliados de maneira ampla antes de se indicar uma nova
interveno. importante direcionarem-se esforos no sentido de se analisar o tratamento implementado, otimizar a adeso
do paciente e rever o diagnstico primrio

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

e as condies comrbidas antes de se considerar o paciente refratrio.6,7,10


Um dos instrumentos mais utilizados
e estudados para se avaliar resposta e remisso de sintomas de TAS a Escala de
Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS).20 Ela
define resposta teraputica como melhora
clnica significativa e estvel equivalente
a reduo na LSAS maior ou igual a 50%. A
remisso definida pela pontuao na LSAS
inferior a 30 por, no mnimo, trs meses.
Mennin e colaboradores32 demonstram que,
utilizando-se esse ponto de corte, cerca de
93% dos pacientes em remisso de sintomas
so identificados, o que pode permitir uma
avaliao mais confiante das intervenes
teraputicas utilizadas.
Entretanto, vrios estudos recomendam que os objetivos do tratamento, bem
como os conceitos de resposta e remisso,
sejam considerados em mltiplas esferas,
as quais contemplam parmetros funcionais e de qualidade de vida e sintomas das
comorbidades psiquitricas, juntamente
aos sintomas centrais de ansiedade.10,33
Alm da aplicao da LSAS para se medirem
sintomas especficos do transtorno, so sugeridas a Escala de Incapacidade de
Sheehan e as Escalas de Impresso Clnica
Global (CGI-S e CGI-I). Ainda, recomendam-se escalas especficas como a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), para sintomas somticos de ansiedade, a Escala de
Gravidade do Transtorno de Pnico (PDSS),
para sintomas de TP, e a Escala de Depresso de Hamilton (HAM-D), para sintomas
depressivos.17 Mesmo que a validao desses critrios amplos seja emprica e pouco
adotada na literatura, Pollack e colaboradores33 encorajam a sua aplicao na prtica
clnica para se definirem critrios de resposta ao tratamento.
A partir do momento em que se define
resistncia ao tratamento, inmeros elementos devem ser considerados na avaliao do paciente a fim de se identificar o
verdadeiro motivo de no resposta.12 Um

107

dos primeiros fatores a serem reavaliados


a possibilidade de no adeso ao tratamento, o que resulta em uso de medicamentos em nveis subteraputicos ou pouco
tempo de tratamento, gerando ausncia de
resposta.17 A presena de efeitos adversos
e a motivao devem ser continuamente
questionadas em pacientes que no demonstram melhora clnica. Ainda, fundamental que se avaliem as medicaes em
uso concomitante, a fim de determinar o
potencial de interaes que possam afetar
a eficcia do tratamento.12
Outro aspecto de grande relevncia a
avaliao de fatores psicossociais capazes
de interferir na resposta. Deve-se pesquisar
estressores graves agudos e crnicos e histria de eventos traumticos na infncia e
na adolescncia ou relacionados ao ciclo vital. importante que esses fatores sejam
identificados e devidamente abordados,
com encaminhamento especfico para psicoterapia ou servio social, por exemplo.12,17
Aps se considerarem os fatores relacionados adeso ao tratamento e os aspectos psicossociais, essencial que se revise
o diagnstico primrio.6,12 Os sintomas de
ansiedade social, bem como os critrios
diagnsticos, devem ser reavaliados. O
diagnstico diferencial pode se tornar um
desafio e, muitas vezes, explicar a resistncia ao tratamento. Os principais transtornos que comumente se sobrepem ao TAS e
que podem ser considerados no diagnstico
diferencial de pacientes com sintomas de
ansiedade social esto expostos na Tabela
7.1.34
No momento da reavaliao do paciente com TAS resistente ao tratamento, fundamental pesquisar a presena de comorbidades psiquitricas e proceder excluso
de condies mdicas gerais. Apesar de no
haver um consenso na literatura sobre o papel das comorbidades como preditores de
resposta teraputica, recomenda-se que
elas sejam avaliadas e devidamente tratadas nos quadros de resistncia ao tratamen-

108

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 7.1  PRINCIPAIS DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS DE TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL


TRANSTORNO MENTAL

SINTOMAS DE ANSIEDADE SOCIAL

Esquizofrenia

Desconforto social pode estar relacionado a prdromos

Depresso maior

Sintomas de evitao social restritos aos episdios depressivos

Transtorno de pnico com agorafobia

Evitao social relacionada ao medo de desenvolver ataques


de pnicos em pblico

Transtorno obsessivo-compulsivo

Ansiedade e preocupaes com a manifestao de


obsesses e compulses em pblico

Transtorno do espectro autista

Constrangimento relacionado ao dficit persistente de


comunicao social

Timidez

Ansiedade social e evitaes normais, que podem ser


transitrias

Fonte: Stein e Stein.34

to.12 Alguns estudos sustentam que menor


intensidade de sintomas depressivos melhora a resposta teraputica e recomendam
o seu tratamento em pacientes com TAS resistente.15 Em relao comorbidade com
uso de substncias, parece evidente que o
uso de lcool est associado a piores desfechos de tratamento no TAS.36 Ainda, o tratamento do transtorno relacionado ao uso de
substncias se justifica, uma vez que o uso
concomitante de lcool e drogas ilcitas aumenta a probabilidade de incidncia de outras comorbidades psiquitricas e est associado a pensamentos de morte e tentativas
de suicdio.37 Pacientes com TAS e dependncia de lcool apresentam prejuzos funcionais em diversos domnios, incluindo-se
perda do suporte social, menor satisfao
nas relaes interpessoais e maior tendncia manifestao de doenas fsicas.37
Cabe ressaltar a necessidade de avaliao de outros transtornos de ansiedade associados. Um estudo demonstrou que pacientes com TAS que permaneceram com
transtorno de ansiedade comrbido aps o
tratamento apresentavam menor susceti-

bilidade remisso dos sintomas de ansiedade social.38 Alm disso, comorbidade com
transtornos da personalidade, particularmente transtorno da personalidade evitativa, parece ser um preditor significativo
de desfechos pobres de tratamento em alguns estudos,12,24 e importante a sua identificao em pacientes resistentes ao tratamento para que sejam encaminhados para abordagem especfica.
Em relao s condies mdicas gerais, alguns estudos retrospectivos apontam
que a presena de outros problemas de sade predizem piores desfechos no TAS.24
Doenas metablicas e autoimunes, como
diabetes e doenas da tireoide, foram associadas a fobia social em amostras transversais.24 Tambm, imprescindvel que se
esteja atento a condies clnicas e efeitos
adversos de medicamentos que possam ser
fonte de ateno negativa de terceiros, pois
podem afetar o curso do TAS. Por exemplo,
pacientes com convulses associadas a epilepsia, tremor essencial, obesidade grave,
acne e leses de pele extensas podem apresentar aumento das evitaes e do isola-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

mento social para que se previna um potencial embarao.10,12


A reavaliao cuidadosa do paciente em
casos de resistncia ao tratamento um passo
crucial no algoritmo teraputico do TAS.6
O principal objetivo identificar e abordar,
quando possvel, fatores capazes de interferir
na resposta teraputica ou que podero influenciar nas estratgias futuras. Os principais fatores que devem ser considerados na
avaliao de pacientes com TAS resistentes
ao tratamento encontram-se no Quadro 7.1.

QUADRO7.1  PRINCIPAIS FATORES A SEREM


CONSIDERADOS NA AVALIAO DE PACIENTES COM
TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL RESISTENTE
AO TRATAMENTO
1.

2.

TRATAMENTO
Nesta seo, so abordadas brevemente as
estratgias de tratamento do TAS e discutidas as alternativas utilizadas em caso de
refratariedade e resistncia, com base em
evidncias. Ainda h poucos estudos que
abordam o prximo passo no caso de no
resposta ao tratamento. Conforme j referido, sabe-se que os pacientes com maior risco para no responderem ao tratamento indicado, seja pela presena de transtornos
comrbidos, seja pela maior gravidade e
presena de risco de suicdio, costumam ser
excludos dos ensaios clnicos, tornando difcil o conhecimento da evidncia de tratamento nesses casos.
De maneira geral, pacientes com diagnstico de TAS apresentam boa resposta ao
tratamento com ISRSs e com TCC. Essas estratgias so consideradas de primeira linha para o tratamento do TAS, sendo que
os estudos demonstram resposta com tamanho de efeito significativo. Entretanto, a
comparao da eficcia entre essas duas estratgias no consistente. A literatura sugere que a resposta ao tratamento farmacolgico pode ser mais rpida, porm indica
que os efeitos da TCC seriam mais duradouros.9 Na verdade, h poucos estudos que
comparam o tratamento combinado (medicao e TCC) com esses tratamentos utilizados de uma forma isolada. Todos os estudos

109

3.

4.
5.

6.

AVALIAO DA RESPOSTA TERAPUTICA


Aplicao da Escala de Ansiedade
Social de Liebowitz (LSAS) e avaliao
do ndice de resposta
Avaliao dos parmetros funcionais e
de qualidade de vida
Avaliao dos sintomas das
comorbidades psiquitricas
AVALIAO DO TRATAMENTO
Dose e tempo de tratamento
Efeitos adversos dos medicamentos
Adeso do paciente
Motivao para uso de medicaes ou
psicoterapia
Aliana teraputica, custo do tratamento
e treinamento do profissional
Interaes medicamentosas
AVALIAO DOS FATORES PSICOSSOCIAIS
E CULTURAIS
Estressores psicossociais
crnicos e agudos
Estressores ambientais e fatores
culturais
Eventos relacionados ao ciclo vital
Disponibilidade e indicao de
abordagem psicoterpica
REVISO DO DIAGNSTICO PRIMRIO E DOS
DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS
IDENTIFICAO DE COMORBIDADES
PSIQUITRICAS
Sintomas depressivos
Uso de substncias e dependncia
qumica
Sintomas de outros transtornos de
ansiedade
Transtornos da personalidade
AVALIAO DAS CONDIES MDICAS GERAIS E
INDICAO DE CONSULTORIA CLNICA

Fonte: Stein e colaboradores,6 Biacon e colaboradores,10 Van Ameringen


e colaboradores,12 Bystritsky,17 Fresco e colaboradores,20 Beard e colaboradores,24 Pollack e colaboradores,33 Stein e Stein34 e Montgomery.35

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tm pequeno tamanho amostral e, portanto,


baixo poder estatstico. Dessa forma, no
h evidncia suficiente que sugira que a
combinao de frmaco e TCC seja mais efetiva do que uma modalidade nica.38
importante lembrar que o julgamento
clnico sobre cada paciente essencial na
escolha da teraputica. Alguns pacientes
podem estar muito sintomticos para se iniciar psicoterapia; outros podem ter contraindicaes importantes aos medicamentos disponveis. Considerando-se que o nmero de pacientes que no respondem a
uma dessas estratgias isoladas considervel, conforme abordado previamente,
realizar-se o tratamento combinado, pela
possibilidade de efeitos sinrgicos, pode ser
vantajoso quando houver disponibilidade
e for adequado para o paciente.39 A preferncia deste tambm deve ser respeitada
na escolha. Pela prpria natureza do transtorno, pacientes com TAS tm dificuldades
para procurar e manter o tratamento; por
isso, um bom vnculo teraputico de fundamental importncia. Os profissionais devem sempre orientar os pacientes com TAS
a se exporem s situaes sociais evitadas.
Acredita-se que, apesar da ausncia de evidncias, essa orientao oferece vantagens
ao tratamento farmacolgico.
importante saber que a resposta a
uma medicao pode ocorrer em um tempo
muito varivel. H dados sugerindo que
27,7% dos no responsivos paroxetina na
oitava semana de tratamento respondero
na dcima segunda semana.28-30 Ento, deve-se evitar a troca excessiva de medicaes
no caso de no resposta antes do tempo. O
fato de estar ciente de que esse tempo pode
ser tardio e de utilizar essa informao na
orientao do paciente permite evitar m
adeso ao tratamento e desenvolvimento de
novos pacientes resistentes. Quando uma
boa resposta alcanada, o tratamento com
ISRS, IRSN ou IMAO deve seguir por um
perodo prolongado, pelo menos de 6 a 12
meses, para se prevenirem recadas.

ESTRATGIAS FARMACOLGICAS
Em 1987, foi realizado o primeiro estudo
sistemtico que avaliou o tratamento farmacolgico para TAS com o uso de um betabloqueador (atenolol). Os resultados sugeriram eficcia moderada na reduo dos
sintomas e baixa incidncia de efeitos adversos.40 Contudo, o uso dessa classe de medicao foi desestimulado ao longo do tempo, por ser eficaz apenas para controle de
alguns sintomas de ansiedade de desempenho, como falar em pblico.41
Com o passar dos anos, novos estudos
foram realizados, com diversas classes de
frmacos: IMAOs, antidepressivos trciclicos, benzodiazepnicos e ISRSs.40,42,43 Esses
estudos apontam para diferenas quanto a
eficcia, efeitos adversos, tolerncia e segurana41,43 entre as classes de frmacos avaliadas. Tais diferenas so discutidas nos
pargrafos que seguem.
Existem diversos estudos que demonstram a eficcia e a tolerabilidade dos ISRSs
em comparao a outras medicaes. Por
esse motivo, essa classe considerada de
primeira linha. Outra vantagem sua eficcia para o tratamento de condies frequentemente comrbidas ao TAS, como depresso e outros transtornos de ansiedade. Entre os ISRSs, a paroxetina, a sertralina, a
fluoxetina, a fluvoxamina e o escitalopram
apresentam eficcia estabelecida em estudos controlados.42 A fluoxetina parece apresentar tamanho de efeito mais moderado
em comparao aos demais ISRSs, segundo
alguns estudos recentes.38,44 Contudo, no
foram encontrados, at o momento, estudos
clnicos que realizassem uma comparao
entre os diferentes frmacos dessa classe
com o intuito de se avaliar qual seria o medicamento mais eficaz no tratamento do
TAS, nem mesmo a dosagem ideal.45 Uma
comparao randomizada sugere algumas
vantagens para o escitalopram 20 mg/dia,
em comparao paroxetina 20 mg/dia.46
Assim, consideram-se o perfil de efeitos ad-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

versos e a farmacocintica especfica de cada frmaco como norteadores da escolha


teraputica.
Com perfil de segurana e de eficcia
similar ao dos ISRSs, a venlafaxina (IRSN)
possui sua eficcia comprovada por grandes
estudos controlados por placebo47,48 e tambm considerada um agente de primeira
linha. O bloqueio da recaptao de noradrenalina talvez no seja necessrio para a
resposta do TAS medicao,48 porm o bloqueio da recaptao de serotonina certamente necessrio;49 portanto, a venlafaxina
j possuiria efeito em doses no noradrenrgicas. Poucos estudos compararam diferentes ISRSs ou IRSNs. Em estudos que
compararam a paroxetina com a venlafaxina, por sua vez, no se encontraram diferenas significativas.47
Em relao aos inibidores no reversveis da monoaminoxidase, apesar de estes
apresentarem boa eficcia,39,50 so considerados de segunda linha de tratamento45 ou
at mesmo de terceira,42 sobretudo em funo de seus importantes efeitos adversos,
como a possibilidade de induo de crises
hipertensivas graves, com sequelas irreversveis, fruto de interaes com medicamentos ou substncias simpatomimticas. No
caso dos inibidores reversveis da monoaminoxidase, h menos riscos de efeitos adversos, mas tambm parecem ser menos
efetivos. Estudos com a moclobemida mostram tamanho de efeito mais modesto em
comparao aos IMAOs clssicos.51 Essa
classe de medicao apresenta a vantagem
de ter um perfil de efeitos adversos favorvel, inclusive no apresentando efeitos adversos que diminuem a adeso, como disfuno sexual.
Os benzodiazepnicos, apesar de eficazes, tambm so uma classe de medicamentos que deve ser usada com cautela, pelos
seus potenciais efeitos adversos. O clonazepam mostrou melhora significativa da
sintomatologia em dois estudos controlados
por placebo,52,53 assim como o bromazepam.54

111

Devido aos efeitos adversos na cognio e


ao potencial de abuso, o uso dessa classe
deve ser bem ponderado.
Outras classes vm sendo testadas no
tratamento do TAS. Entre os anticonvulsivantes, por exemplo, a gabapentina mostrou-se superior ao placebo em dois estudos55 na dose de 600 mg/dia, que est associada a altas taxas de tontura e sedao.56
Ainda entre os anticonvulsivantes, o levetiracetam apresentou resultados negativos
em um grande ensaio clnico comparado
com placebo,57 e ensaios abertos com valproato, topiramato e tiagabina58-60 evidenciaram alguma reduo da sintomatologia
ansiosa; todavia, o nmero de participantes
dos estudos foi pequeno, e a reduo, semelhante do placebo, em alguns casos.
Os antipsicticos atpicos passaram a
ser estudados como opo teraputica mais
recentemente, em especial em casos refratrios. Entre os antipsicticos atpicos, a
olanzapina,61 a quetiapina62 e a risperidona63
indicaram provvel eficcia em pequenos
estudos, sendo necessrio considerar a presena de efeitos adversos importantes, como sedao e aumento de peso, o que pode
limitar o uso dessa classe farmacolgica.42
Os antidepressivos tricclicos tambm
foram avaliados, por meio de estudos abertos e no controlados, na dcada de 1970.64
Os resultados sugeriram pouca eficcia, o
que pode ter influenciado a escassez de novos estudos controlados com essa classe farmacolgica. Alm disso, os efeitos adversos,
como tremor fino e sudorese, os quais acabam por agravar os sintomas fisiolgicos do
TAS, contribuem para que essa classe no
tenha sido mais utilizada para o tratamento
do transtorno. O nico antidepressivo tricclico que pode ser efetivo no TAS o mais
serotoninrgico deles: a clomipramina.64
J a mirtazapina foi considerada efetiva em um pequeno ensaio clnico controlado,65 e no foi superior ao placebo em um
ensaio mais recente.66 Ento, mais evidncias so necessrias.

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Com a continuidade das pesquisas sobre o tema, novas drogas surgem como promissoras no tratamento do TAS, como a
D-cicloserina, a ocitocina e a duloxetina.
Mesmo que tais drogas tenham apresentado
resultados positivos em relao a melhora
dos sintomas e boa tolerabilidade, ainda so
escassos os estudos conduzidos at o momento, indicando-se a necessidade de ensaios controlados para se comprovar sua
eficcia em relao ao placebo e s outras
drogas j utilizadas.45,67 No caso da D-cicloserina, um agente glutamatrgico, est demonstrada a melhora da extino do medo
condicionado em modelos animais, e considera-se que ela possa ser til na associao
com TCC para fobia social.68

ESTRATGIAS DE TRATAMENTO
NOS CASOS RESISTENTES
Ainda que 40 a 60% dos pacientes com TAS
tratados respondam s diferentes modalidades de tratamento, muitos no apresentam remisso. Sabe-se que a presena de
sintomas residuais aumenta de modo considervel o risco de recadas.
Os pacientes que no se beneficiam de
um medicamento podem responder a outro
da mesma classe ou a medicamentos de
classes diferentes, ou at mesmo TCC. Vale lembrar que responsivos parciais aos
ISRSs ou aos IRSNs podem necessitar que
se adicione ao seu tratamento TCC, benzodiazepnico, gabapentina ou pregabalina, e
que o uso de IMAOs pode ser cogitado, mas
nunca em associao com ISRSs ou IRSNs,
devido ao risco de se desenvolver sndrome
serotoninrgica.
Ainda no h estudos que demonstrem
qual seria o prximo passo em pacientes
no responsivos aos tratamentos de primeira linha, e as evidncias para a tomada de
deciso ainda so muito escassas. Conforme
mencionado, antes de se iniciar um novo

passo teraputico, fundamental que se faa uma cuidadosa reavaliao do paciente,


a fim de se identificarem os possveis fatores associados resistncia ao tratamento
(ver Quadro 7.1).
No h evidncias suficientes para se
basear um algoritmo definitivo para tratamento dos casos resistentes, porm existe
uma linha geral de como se deve proceder
em cada caso. Sero apresentados, a seguir,
possibilidades de estratgias e alguns estudos j realizados nesse sentido.

TROCA DE MEDICAO
A troca de medicao pode ser uma alternativa importante, seja quando o motivo
da no resposta for a m adeso por algum
efeito adverso significativo, seja quando o
paciente no apresentar resposta alguma
ao frmaco implementado em dose e tempo
adequados. Quando o paciente no demonstra nenhuma resposta a um frmaco em at
12 semanas, pode-se considerar a sua troca.
Entretanto, no existe evidncia suficiente
para se definir o prximo passo: pode-se
trocar por outro ISRS ou por uma classe diferente de medicao.8 Uma opo testada
foi a troca por escitalopram8 em pacientes
que haviam realizado um trial adequado de
paroxetina sem resposta. Entretanto, esse
foi um estudo aberto e com um pequeno
nmero de pacientes, porm os resultados
sugerem resposta favorvel e bom perfil de
tolerabilidade.

ASSOCIAO DE MEDICAMENTOS
Caso o paciente apresente resposta parcial
medicao, pode-se considerar a associao de outro agente medicamentoso considerado eficaz, como os benzodiazepnicos
ou a gabapentina.52-54,56,69 O clonazepam foi
estudado em associao com paroxetina,69
e o efeito se aproximou da significncia estatstica (p = 0,06), porm a amostra era

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

pequena 28 pacientes. Um estudo mais


recente comparou a adio de 3 mg/dia de
clonazepam aps um trial de 10 semanas
de sertralina com a adio de placebo. Aps
esse trial, 27% dos pacientes alocados no
grupo clonazepam + sertralina alcanaram
remisso (LSAS inferior a 30), comparados
com 17% do grupo placebo + sertralina,
mas sem significncia estatstica. Entretanto, quando comparadas as taxas de resposta
(LSAS inferior a 50), a vantagem para o grupo do clonazepam torna-se estatisticamente significativa.31
A adio de buspirona uma estratgia
possvel, apesar de esse frmaco ser ineficaz como agente isolado.67 Em um estudo70
que acompanhou 10 pacientes com TAS que
haviam apresentado resposta parcial a ISRS
e receberam tratamento adicional com buspirona, sete foram considerados responsivos aps oito semanas. Contudo, importante considerar que o estudo foi pequeno
e no controlado.
Tambm foi testada a associao de
pindolol e paroxetina;71 porm o pindolol
no se mostrou superior ao placebo. Deve-se salientar que esse estudo no foi realizado em pacientes resistentes e que a associao com pindolol estava presente desde o
incio do tratamento.
As alternativas de associao so variadas, desde que o uso combinado de medicamentos no seja contraindicado, como
o caso da associao de IMAO com ISRS ou
ISRN, devido ao risco de sndrome serotoninrgica.

O PAPEL DAS PSICOTERAPIAS


Ainda em relao ao tratamento do TAS,
destaca-se o importante papel das psicoterapias, especialmente da terapia cognitivo-comportamental (TCC), que pode ser indicada como monoterapia ou associada ao
tratamento farmacolgico em qualquer mo-

113

mento do tratamento.72 Estudos recentes73


sugerem que o uso de TCC tem resultados
superiores aos do placebo e da lista de espera para pacientes com TAS. A combinao
dos tratamentos (TCC + farmacoterapia)
ainda pouco discutida, e os resultados so
limitados, com escassas evidncias de que
a combinao seja superior monoterapia
(TCC ou farmacoterapia isoladamente) para
o tratamento do TAS.72
O modelo cognitivo-comportamental
enfatiza como os processos cognitivos colaboram para se gerar e manter a ansiedade
social. O indivduo se torna hipervigilante
em relao a sinais de mau desempenho social, com auto-observao aumentada, e desenvolve estratgias de evitao de situaes sociais. Os elementos da TCC incluem
psicoeducao, reestruturao cognitiva e
prticas de exposio, com o objetivo de
compreender o processo cognitivo, identificar pensamentos e crenas disfuncionais e
realizar tarefas e exposies para que se desafiem essas crenas.
A TCC de grupo pode ser uma alternativa interessante, visto que pode facilitar a
conduo de exerccios e a exposio a situaes sociais, porm a TCC individual pode oferecer mais ateno e mais tempo de
contato entre o terapeuta e o paciente. Um
estudo que comparou ambas as modalidades da TCC mostrou alguma vantagem para
o formato individual.74 Alm disso, talvez
alguns pacientes mais graves no tolerem
a exposio provocada pelo grupo, o que
pode contribuir para a menor desistncia
no formato individual.
Um estudo recente sugere que a combinao de fenelzina e TCC superior a um
desses tratamentos isolado39 e que o acrscimo dessa terapia pode ser uma estratgia
no tratamento de casos resistentes, porm
necessria mais evidncia nesse sentido.
Uma estratgia que vem sendo investigada o uso da D-cicloserina associada
TCC como um agente potencializador desta

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ltima, pela reduo do medo e pela melhora de alguns tipos de aprendizado na terapia
de exposio. Resultados preliminares mostram vantagem em relao ao placebo,75,76
mas seu uso ainda experimental.
Esto surgindo algumas evidncias de
eficcia da TCC realizada por meio da internet.75 Esta pode vir a ser uma estratgia
importante por aumentar a disponibilidade do tratamento combinado. Barreiras ao
tratamento incluem a falta de terapeutas
treinados (particularmente em reas no
metropolitanas), as dificuldades logsticas
(p. ex., custo, tempo, transporte), as preocupaes relativas ao estigma social e o medo
da avaliao negativa de prestadores de cuidados de sade. As intervenes realizadas
pelos meios de comunicao eletrnicos, como a internet, tm o potencial de atingir
pessoas que, de outra forma, no teriam
acesso a essa modalidade de tratamento.
Alm da TCC, outras abordagens psicoterpicas despontam como potenciais alternativas teraputicas no TAS resistente
ao tratamento. O modelo cognitivo de vis
atencional tem sido relacionado a etiologia
e manuteno dos transtornos de ansiedade, incluindo o TAS. Esse modelo postula
que os transtornos de ansiedade so associados a um vis da ateno no estmulo
inicial do registro da fase de processamento
cognitivo. No TAS, a ateno informao
ameaadora automtica e leva hipervigilncia social e ambiental com processamento aberrante do estmulo social positivo. O treinamento de modificao do vis
atencional (TMVA) consiste em normalizar
o vis atencional, isto , treinar os indivduos por intermdio de um programa de
computador a fim de orientar a ateno na
direo oposta das ameaas. Alguns estudos
randomizados sobre treinamento atencional demonstraram reduo de sintomas de
ansiedade social e do vis atencional a estmulos sociais.77,78 Contudo, so necessrios
estudos mais robustos para se avaliar essa
promissora interveno.

A tcnica de mindfullness (ateno plena) tambm parece de utilidade clnica potencial para o tratamento do TAS. Um estudo randomizado experimental comparou
uma amostra de 57 pacientes com TAS examinando-se a habilidade de estratgias metacognitivas para se reduzir o sofrimento
associado ao processamento ps-evento
(PPE). Os pacientes receberam treinamento
breve em mindfullness, distrao ou abordagem-controle e, em seguida, foram submetidos a induo de PPE experimental para que colocassem a estratgia metacognitiva em prtica. A avaliao dos pacientes
foi feita por meio de uma escala visual de
sofrimento aps o PPE. Os resultados sugeriram que mindfullness reduz de forma significativa o sofrimento no processamento
cinco minutos aps o evento de exposio,
o que no aconteceu no grupo que foi treinado para distrao79 (minfullness F(5,
90) = 7,86, p 0,001; distrao F(5, 90) =
0,31, p = 0,9; controle F(5, 90) = 1,55, p
= 0,18).
A terapia interpessoal (TIP), inicialmente desenvolvida para o tratamento da depresso, tambm tem sido adaptada para o
TAS. Ela utiliza o conceito psicodinmico
de que pacientes com TAS mantm problemas relacionados a disputa e transio de
papis. Como consequncia, os modelos interpessoais propem que o paciente desenvolva comportamentos de autoproteo para manterem as outras pessoas longe de
seus desejos e sentimentos. No TAS, a TIP
trabalha com a estratgia de incentivar o
paciente a buscar o apoio do parceiro e
transform-lo em um aliado, com o intuito
de se superarem os sintomas de ansiedade
social. Em relao s evidncias, um estudo
comparou TIP com terapia de apoio em 70
pacientes com TAS, durante 14 semanas.
Ambas as intervenes demonstraram eficcia para reduzir sintomas de ansiedade;
contudo, a TIP no se monstrou superior.80
Outro estudo com 117 pacientes comparou
TIP com TCC e lista de controle. A TCC de-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

monstrou superioridade, com 65,8% de resposta, comparada a 42,1% da TIP. A taxa de


resposta do grupo-controle foi de 7,3%.81
A psicoterapia psicodinmica costuma
ser utilizada no tratamento do TAS. Contudo, as evidncias de eficcia so escassas.82
Um estudo que comparou TCC com terapia
psicodinmica demonstrou eficcia de ambas as intervenes, mas apresentou diferenas significativas em favor da primeira.
Os ndices de remisso para TCC, terapia
psicodinmica e lista de espera foram de
36, 26 e 9%, respectivamente. Os ndices
de resposta foram de 60, 52 e 15%, respectivamente.83
De maneira geral, as intervenes psicoterpicas so efetivas no tratamento do

115

TAS.84 At o momento, a TCC constitui o tratamento psicolgico de escolha, mas a TIP


e as terapias com base na tcnica de mindfullness podem ser alternativas teis para
pacientes que no respondem TCC. 84
A associao de psicoterapia a pacientes
com TAS resistente ao tratamento farmacolgico parece ser uma estratgia sensata,
mas pouco sustentada por evidncias.34
Atualmente, Yoshinaga e colaboradores85
esto conduzindo um estudo que avaliar
a efetividade clnica da TCC como uma prxima etapa no algoritmo de tratamento dos
pacientes com TAS resistentes a ISRS.
A Figura 7.1 expe um algoritmo teraputico integrado para pacientes com TAS
resistente ao tratamento.

SNTESE E CONCLUSES










Os tratamentos considerados de primeira linha no TAS so a farmacoterapia com ISRSs ou


venlafaxina e a TCC, pois proporcionam benefcios similares a curto prazo.
Cerca de metade dos pacientes no responde ao primeiro tratamento e est mais propensa
a apresentar sintomas residuais.
De maneira geral, a resistncia ao tratamento no TAS definida como a no resposta aps
utilizao de uma terapia de primeira linha por tempo adequado na maior dose tolerada
pelo paciente.
A presena de comorbidade psiquitrica um fator potencialmente relacionado resistncia ao tratamento no TAS. Cerca de 50 a 80% dos pacientes com TAS apresentam pelo
menos um transtorno mental adicional.
Todos os pacientes que no respondem a um tratamento de primeira linha devem ser
reavaliados de maneira ampla antes que seja indicada uma nova interveno.
No h evidncias que comprovem que o uso combinado de TCC e ISRS apresente um
melhor desfecho que o uso isolado de um deles, porm, deve-se considerar a associao
dessas estratgias por possveis efeitos sinrgicos vantajosos.
A resposta ao agente medicamentoso institudo pode demorar 12 semanas ou mais.
No h evidncias que respondam qual o prximo passo no caso de resistncia ao tratamento,
diversas estratgias podem ser adotadas, como troca por outro medicamento da mesma
classe, troca por medicamento de classe diferente, associao de medicamentos ou terapias.

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FIGURA 7.1  ALGORITMO TERAPUTICO DE TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL RESISTENTE AO TRATAMENTO.


TAS, transtorno de ansiedade social; TCC, terapia cognitivo-comportamental; TIP, terapia interpessoal; TMVA, treinamento de modificao do vis
atencional; ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO





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H evidncia de que a associao de benzodiazepnicos a ISRSs seja uma estratgia vlida


no caso de resistncia ao tratamento com ISRS isolado, porm, deve-se levar em conta os
possveis efeitos adversos dos benzodiazepnicos.
Pode-se considerar tambm a associao com buspirona ou outros frmacos, mas h menos evidncias disponveis.
Outra estratgia investigada recentemente a associao de D-cicloserina TCC.
A reavaliaco importante para identificao de possveis fatores colaboradores na resistncia
ao tratamento e deve ser realizada antes de serem tomadas medidas heroicas.

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TRANSTORNO
OBSESSIVO-COMPULSIVO
REFRATRIO AOS
TRATAMENTOS
CONVENCIONAIS
Ygor Arzeno Ferro
Carolina Blaya

No podemos evitar que urubus


voem sobre nossa cabea, mas
podemos evitar que nela
faam ninhos.
(Provrbio chins)

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)


abrange um amplo espectro de sintomas,
que representam mltiplos domnios psicopatolgicos, incluindo-se percepes, cognies, emoes, relacionamentos sociais e diversos comportamentos motores.1
Desde que Krafft-Ebing cunhou o termo
Zwangvorstellung, em 1867, para fazer referncia aos pensamentos irresistveis, e
que Karl Westphal, em 1877, descreveu que
esses pacientes apresentavam pensamentos
irresistveis e comportamentos incontrolveis (compulses),1 os sintomas nucleares
do TOC, como so entendidos hoje, quase
no se modificaram.
As obsesses so definidas como ideias,
pensamentos, impulsos ou imagens viven-

ciados como intrusivos e inadequados e


causam acentuada ansiedade ou sofrimento; enquanto as compulses so comportamentos repetitivos ou atos mentais cujo objetivo o de prevenir ou reduzir a ansiedade
ou o sofrimento, em vez de oferecer prazer
ou gratificao. Em geral, ou so excessivas
ou no tm conexo realista com aquilo a
que visam neutralizar ou evitar.2 Os contedos das obsesses podem abranger qualquer
teor do pensamento humano, por exemplo,
temas envolvendo contaminao, dvidas,
simetria, agressividade, elementos horrorizantes, bem como temas ou imagens sexuais. Exemplos de compulses so lavagem ou limpeza, verificao, contagem, colecionismo, simetria, entre outros.2
Associados a esses sintomas, outros sintomas ditos secundrios so frequentes,
como ansiedade e sintomas depressivos.
Alm disso, podem existir comorbidades,
sendo as mais importantes: transtornos do
humor, transtornos de tiques, transtorno
dismrfico corporal, transtornos por uso e

122

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

abuso de substncias psicoativas, esquizofrenia e transtornos psicticos, fobias,


transtornos do sono, disfuno sexual,
transtornos alimentares e automutilao.3,4
Vrios autores estimam que a prevalncia de TOC seja de 1 a 10%, incluindo-se
pacientes ambulatoriais e hospitalizados.4
Contudo, alguns desses autores destacam
a subestimao dos resultados, uma vez que
os pacientes com TOC tendem a no revelar
seus sintomas, e somente os que possuem
casos mais graves buscam ajuda em centros
clnicos.

A prevalncia na populao em geral


tem revelado valores em torno de 2%. O National Epidemiologic Catchment Area Survey (ECA) encontrou prevalncia de 2,5%
ao longo da vida nos Estados Unidos. Em
1992, Almeida Filho e colaboradores5 realizaram um estudo multicntrico de morbidade psiquitrica em reas urbanas brasileiras e encontraram prevalncias de 0,7%,
em Braslia, a 2,1%, em Porto Alegre, para
maiores de 15 anos de idade. O Quadro 8.1
resume os critrios diagnsticos de TOC da
CID-106 e do DSM-5.2

QUADRO 8.1  CRITRIOS DIAGNSTICOS DE TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO DE ACORDO


COM A CID-10 E O DSM-5
CID-10

DSM-5

A. Compulses ou obsesses esto presentes na


maioria dos dias, por um perodo de, pelo
menos, duas semanas.
B. 1) So reconhecidas como originadas da
mente do paciente e no impostas por
pessoas ou influncias externas.
2) So repetitivas e desagradveis, devendo
estar presente pelo menos uma obsesso
ou compulso reconhecida como excessiva
e irracional.
3) O paciente tenta resistir a elas, mesmo que
minimamente, existindo pelo menos uma
obsesso ou compulso qual resiste sem
sucesso.
4) A vivncia das obsesses ou a realizao
dos atos compulsivos no so prazerosos
(distinguir do alvio de ansiedade).
C. Causam angstia ou interferem no
funcionamento social ou individual,
geralmente pela perda de tempo.
D. No so o resultado de outros transtornos
mentais.

A) Presena de obsesses, compulses ou


ambas.
Obsesses so definidas conforme 1 e 2:
1. Pensamentos, impulsos ou imagens
recorrentes e persistentes que so
experimentados em algum momento durante a
perturbao como intrusivos, indesejveis e
que causam acentuada ansiedade ou
desconforto na maioria dos indivduos.
2. O indivduo tenta ignorar ou suprimir tais
pensamentos, impulsos ou imagens, ou
neutraliz-los com algum outro pensamento
ou ao (p. ex., executando uma compulso).
Compulses so definidas por 1 e 2:
1. Comportamentos repetitivos (p. ex., lavar as
mos, organizar, verificar) ou atos mentais
(rezar, contar, repetir palavras em silncio)
que o indivduo se sente compelido a executar
em resposta a uma obsesso ou de acordo
com regras que devem ser aplicadas
rigidamente.
2. Os comportamentos ou atos mentais visam
a prevenir ou reduzir ansiedade ou
desconforto ou prevenir algum evento ou
situao temida. Entretanto, esses
comportamentos ou atos mentais ou no so
conectados de forma realstica com o que
pretendem neutralizar ou prevenir ou so
claramente excessivos.

Obs.: Todos os critrios devem estar presentes.


A CID-10 distingue diferentes formas de TOC
(F42):
Predominantemente pensamentos obsessivos
ou ruminaes (F42.0)

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

123

QUADRO 8.1  CRITRIOS DIAGNSTICOS DE TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO DE ACORDO


COM A CID-10 E O DSM-5 (continuao)
CID-10

DSM-5

Predominantemente atos compulsivos ou


rituais (F42.1)
Pensamentos e atos obsessivos mistos (F42.2)
Outros transtornos obsessivos (F42.8)
Transtorno obsessivo-compulsivo no
especificado (F42.9)

B) As obsesses ou compulses consomem


tempo (p. ex., tomam mais de uma hora por
dia) ou causam desconforto clinicamente
significativo ou comprometimento social,
ocupacional ou em outras reas importantes
do funcionamento.
C) Os sintomas obsessivo-compulsivos no podem
ser atribudos ao efeito fisiolgico direto de uma
substncia (p. ex., droga de abuso ou
medicao) ou a outra condio mdica.
D) O contedo das obsesses ou compulses no
pode ser preferencialmente atribudo a
sintomas de algum outro transtorno do DSM-5
(p. ex., preocupaes excessivas no transtorno
de ansiedade generalizada; comer
ritualisticamente em transtornos alimentares;
arrancar cabelos na tricotilomania; beliscar a
pele no transtorno do beliscar-se; preocupao
com aparncia no transtorno dismrfico
corporal; preocupao com drogas ou com
jogo nos transtornos por uso de substncia ou
relacionados; preocupao com objetos no
transtorno do colecionamento; preocupao
com doenas graves na presena de ansiedade
relacionada a doenas;
preocupao com impulsos ou fantasias
sexuais nas parafilias; preocupao com
impulsos nos transtornos do controle dos
impulsos; ruminaes de culpa no transtorno
depressivo maior; insero do pensamento ou
preocupaes delirantes em um transtorno
psictico, ou padres de comportamentos
repetitivos nos transtornos do espectro
autista). Indicar se as crenas relacionadas ao
TOC so atualmente caracterizadas por:
Insight bom ou razovel: o indivduo reconhece
que as crenas de TOC definitivamente ou
provavelmente no sejam verdadeiras, ou que
elas possam ser ou no ser verdadeiras.
Insight pobre: o indivduo pensa que as
crenas de TOC provavelmente sejam
verdadeiras.
Insight ausente: o indivduo est
completamente convencido de que crenas de
TOC sejam verdadeiras.
Especificar se:
O TOC relacionado a tiques: se o indivduo tem
histria de um transtorno de tique crnico ao
longo da vida.

Fonte: American Psychiatric Association2 e Organizao Mundial da Sade.6

124

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

CONCEITO
Apesar de as abordagens psicoterpicas e dos
inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) terem sido consagrados, at o
momento, como tratamento de escolha para
o TOC, estima-se que aproximadamente 40
a 60% dos pacientes com TOC no atinjam
alvio satisfatrio dos sintomas,7 sendo estes
considerados casos refratrios ou resistentes.
No dicionrio Webster,8 refratrio vem
do latim refractarius (termo originado por
volta de 1606), uma forma irregular de refragari (re + fragari), significando opor-se.
Da mesma forma,9 a palavra resistente deriva do latim resistere (registrada a partir do
sculo XII; re + sistere), significando tomar
um posicionamento ou tolerar, suportar.
Pela literatura cientfica, difcil estabelecer critrios para refratariedade, pois
alguns trabalhos os definem unicamente a
partir de m resposta a apenas um nico
antidepressivo. Mesmo conduzidos de forma correta e adequada, vrios ensaios clnicos deixam de avaliar a possibilidade de resposta a alternativas teraputicas de modo
sequencial, ainda que farmacolgicas, ou
mesmo psicoterpicas, o que aproximaria
a pesquisa da prtica clnica.
De forma semelhante ao que ocorre no
conceito de depresso resistente de Ayuso
e Saiz, Turn e Salgado10 definiram TOC resistente ou refratrio ao tratamento como
aquele quadro que, havendo sido
corretamente diagnosticado, no
respondeu ao farmacolgica
dos antidepressivos serotoninrgicos (clomipramina e ISRS) ou
aos inibidores da monoaminoxidase, associados a uma tcnica
bem definida de terapia comportamental. As medicaes devem
ter sido utilizadas em doses e por
tempo recomendados e a terapia
comportamental deve ter sido
bem realizada pelo paciente.

Rauch e Jenike11 diferenciaram conceitual e operacionalmente pacientes resistentes de pacientes refratrios ao tratamento. Os autores definem como resistentes os
que se submetem a um ensaio com alguma
terapia de primeira linha, mas sem obter
resposta satisfatria, enquanto refratrios
seriam aqueles que no respondem adequadamente a exaustivos tratamentos administrados de maneira adequada.

TRATAMENTO
TRATAMENTOS CONVENCIONAIS
As principais alternativas teraputicas so
as farmacolgicas e as psicoterpicas. Desde que a eficcia antiobsessiva da clomipramina foi documentada, em 1980,12 vrios
medicamentos serotoninrgicos foram estudados e consagrados no tratamento do
TOC. Em adio, a terapia comportamental,
principalmente com as tcnicas de exposio e preveno de resposta,13 tambm foi
reconhecida como uma alternativa de primeira linha no tratamento e deve ser recomendada em conjunto com o uso de medicaes.
Os agentes de primeira linha usados em
monoterapia so: clomipramina (at 300
mg/dia); fluvoxamina (at 300 mg/dia); fluoxetina (at 80 mg/dia); sertralina (at 250
mg/dia); paroxetina (at 60 mg/dia); citalopram (at 60 mg/dia); escitalopram (at 40
mg/dia).
O Quadro 8.2 resume alguns conceitos
relacionados a respostas aos tratamentos
convencionais disponveis.

(RE)AVALIAO DO PACIENTE
As causas mais comuns de no resposta aos
tratamentos convencionais do TOC so
aquelas que no esto diretamente associadas psicopatologia do transtorno (causas

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

125

QUADRO 8.2  CONCEITOS DE RESPOSTA AOS TRATAMENTOS DISPONVEIS PARA TRANSTORNO


OBSESSIVO-COMPULSIVO
I)
II)
III)
IV)
V)
VI)

Cura/restabelecimento: sem sintomatologia; escore = 8 na escala Y-BOCS


Remisso: escore = 16 na Y-BOCS
Resposta plena/adequada: = 35% de reduo na Y-BOCS
Resposta parcial: entre 25 e 35% de reduo na Y-BOCS
Sem resposta (resistente): < 25% de reduo na Y-BOCS
Recada/recidiva: os sintomas retornam (aumento de 25% na Y-BOCS) aps trs meses de
tratamento adequado ou remisso
VII) Refratrio: sem alterao (melhora ou piora) com quaisquer tratamentos convencionais
Y-BOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown.
Fonte: Adaptado de Pallanti e colaboradores.14

extrnsecas). Outras causas, felizmente, no


to frequentes, podem estar ligadas diretamente s caractersticas de expresso do
transtorno, refletindo, por exemplo, suas
caractersticas neurobiolgicas e genticas
(caractersticas intrnsecas). A Figura 8.1 resume fatores extrnsecos e intrnsecos que
podem interferir na resposta dos pacientes
aos tratamentos disponveis, devendo ser
alvo de investigaes clnicas, laboratoriais
e de neuroimagem.
Goodman e colaboradores15 sugeriram
que, se o TOC se manifestar como uma sndrome com mltiplos fatores etiolgicos, ou
seja, se a heterogeneidade psicopatolgica
do transtorno refletir, de fato, heterogeneidade fisiopatolgica, ento certas caractersticas clnicas poderiam predizer quais alternativas teraputicas seriam mais indicadas para cada caso. Nesse sentido, sero
revisados aqui alguns fatores que podem
ser fundamentais na investigao da refratariedade do TOC.

FATORES PREDITORES DE BOA E


M RESPOSTA TERAPUTICA
As causas mais comuns associadas refratariedade so o no cumprimento adequado
do tratamento (por no adeso, falta de

acesso ou disfuncionalidade familiar), sintomas depressivos graves, presena unicamente de obsesses, pensamentos obsessivos supervalorizados ou crtica pobre sobre
as obsesses, alm de comorbidades psiquitricas (como transtornos da personalidade, transtorno dismrfico corporal ou
transtornos alimentares) ou de comorbidades neurolgicas e clnicas, como doena
de Parkinson, sequelas de acidente vascular
cerebral, hipotireoidismo, doenas autoimunes ou problemas de conduo cardaca.16-18 O custo da medicao e das psicoterapias deve ser considerado, uma vez que
as doses, o treinamento especfico do psicoterapeuta e as frequncias das sesses tornam o tratamento dispendioso. O Quadro
8.3 resume a literatura relativa aos fatores
de bom ou mau prognstico de pacientes
com TOC. Muitos desses fatores ainda precisam de confirmaes por meio de pesquisas com metodologias adequadas e com tamanhos amostrais capazes de permitir a generalizao dos dados.
Entretanto, alguns sintomas ou caractersticas especficas de cada paciente podem ser considerados preditivos de resposta
a tratamentos especficos, por exemplo:


Tiques e sintomas psicticos: adicionam-se neurolpticos. A porcentagem

126

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

B
FIGURA 8.1  FATORES ASSOCIADOS A NO RESPOSTA DO TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO AOS TRATAMENTOS
CONVENCIONAIS.
A) Fatores extrnsecos ao transtorno obsessivo-compulsivo que podem interferir na resposta ao tratamento. B) Fatores intrnsecos ao transtorno
obsessivo-compulsivo que podem interferir na resposta ao tratamento.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

127

QUADRO 8.3  FATORES CLNICOS PREDITORES DE RESPOSTA TERAPUTICA EM PACIENTES COM


TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO
FATORES DE BOM PROGNSTICO

FATORES DE MAU PROGNSTICO

Idade de incio na infncia ou na adolescncia


(incio precoce)
Comorbidade com fobia social
Persistncia dos sintomas aps terem se
iniciado na infncia
Ser solteiro
Histria familiar de qualquer transtorno
psiquitrico do Eixo I
Adaptao social inadequada
Gravidade dos sintomas mesmo aps cinco
semanas com clomipramina ou algum inibidor
seletivo da recaptao de serotonina
Transtorno da personalidade prvio (obsessiva,
esquizotpica, esquizoide, evitativa e borderline)
Transtorno de tiques
Predominncia de compulses
Presena de fenmenos sensoriais
Presena de obsesses de colecionamento,
somticas e de contedo sexual, moral ou
religioso
Insight pobre
Acomodao familiar

Sintomas leves
Curta durao dos sintomas
Quadro atpico
Ausncia de sintomas motores (tiques)
Depresso secundria
Curso intermitente
Ausncia de transtorno da personalidade
Resposta teraputica inicial completa
Ausncia de histria familiar de transtorno
psiquitrico
Histria familiar de transtorno
obsessivo-compulsivo




de resposta, de acordo com a presena


ou no de tiques, de 21 e 52%, respectivamente.
Personalidade esquizotpica: adicionam-se neurolpticos.
Simetria/organizao e colecionamento: obtm-se melhor resposta com cingulotomia.
Rituais de lavagem: obtm-se melhor
resposta com exposio e preveno de
resposta e pior resposta com ISRS.
Rituais de verificao: obtm-se pior
resposta com terapia comportamental;
outros autores no demonstraram diferenas para compulses de lavagem e
verificao quanto teraputica.

Portanto, ao se revisar a literatura disponvel sobre refratariedade no TOC, observa-se, a princpio, que no h consenso, at
o momento, sobre os conceitos operacionais
de refratariedade no TOC. Por isso e pelas
diversas metodologias aplicadas, vrios estudos evidenciaram diversas caractersticas
potencialmente associadas condio de
refratariedade em pacientes com TOC, tornando-se, destarte, os resultados difceis de
serem generalizados ou adaptados para a
prtica clnica.
Dessa forma, os autores sugerem os critrios expostos no Quadro 8.4 para o conceito de refratariedade do TOC, adaptados dos
critrios do Massachusetts General Hospi-

128

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

QUADRO 8.4  PROPOSTA DE CRITRIOS PARA REFRATARIEDADE A TRATAMENTOS CONVENCIONAIS PARA


PACIENTES COM TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO
Menos de 25% de melhora de acordo com a Y-BOCS aps tratamentos adequados convencionais.
No mais do que melhora mnima na CGI no final de tratamentos adequados convencionais.
Ter usado, pelo menos, trs frmacos de primeira linha (clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina,
sertralina, paroxetina e citalopram), sendo um necessariamente a clomipramina, pelo perodo de 16
semanas, em dose mxima recomendada ou tolerada.
Ter passado por um programa de terapia cognitivo-comportamental (exposio com preveno de
resposta) de, no mnimo, 20 horas, ou ter participado por algum tempo e no ter tido engajamento.
Ter usado, pelo menos, duas terapias farmacolgicas potencializadoras (como benzodiazepnicos,
outro inibidor da recaptao de serotonina ou neurolpticos), sem resposta satisfatria.
Consenso de especialistas em transtorno obsessivo-compulsivo sobre a refratariedade (estimativa do
diagnstico best estimate diagnosis).
Y-BOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown; CGI, Impresso Clnica Global.

tal Cingulotomy for Refractory Obsessive


Compulsive Disorder.19

A IMPORTNCIA DE SE ESTUDAR
O TOC REFRATRIO. EFEITOS
DO TOC EM ASPECTOS
SOCIOECONMICOS E NA
QUALIDADE DE VIDA
O TOC pode ser responsvel por importantes custos aos sistemas pblicos de sade,
uma vez que os pacientes utilizam de modo
frequente e continuado esses recursos, alm
de se elevarem as quantias que deixam de
ser produzidas pela fora de trabalho dessas
pessoas. uma das 10 doenas da medicina que mais causam morbidade aos seus
portadores.20 O Epidemiological Catchment
Area (ECA) estimou que a reduo ou a
perda da capacidade produtiva de pacientes
portadores de TOC custa aos Estados Unidos, por ano, cerca de 5,9 bilhes de dlares,
ou 70,4% do custo total que o TOC causou
ao Governo. No Brasil, ainda no h estudos
dessa natureza.
Alm do impacto financeiro, a deteriorao da qualidade de vida dos pacientes e
de familiares parece bvia, especialmente

daqueles que apresentam formas mais graves ou refratrias aos tratamentos disponveis. Contudo, nenhum estudo com metodologia adequada foi ainda realizado para
se evidenciar esse ltimo aspecto.
Segundo a Organizao Mundial da
Sade (OMS),21 a investigao da qualidade
de vida deve incluir seis grandes domnios:
1) fsico; 2) psicolgico; 3) nvel de independncia; 4) relacionamentos sociais; 5) ambiental; 6) espiritualidade, religiosidade e
crenas pessoais. Alguns estudos sobre a
qualidade de vida de pacientes portadores
de TOC revelaram interferncia de moderada a grave em seus relacionamentos familiares e sociais e em sua capacidade de estudar e trabalhar, alm de reduzir a autoestima e causar desejo de suicdio.22
A insero da famlia como fator mantenedor ou ativador dos sintomas no TOC
parece estar de acordo com teorias cognitivas, principalmente no que diz respeito ao
reforo negativo dos sintomas. A participao de familiares no TOC se distribui entre
aqueles que apoiam e participam plenamente dos comportamentos (polo de acomodao) at aqueles que se recusam a participar e se opem ao paciente (polo antagonstico). H, ainda, um terceiro padro,

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

no qual a famlia se encontra dividida, com


alguns membros no polo de acomodao e
outros no antagonstico. Existe uma associao positiva entre a gravidade e a acomodao familiar.23 De modo interessante,
constatou-se tambm que pacientes com rituais de limpeza eram mais frequentes em
famlias com alto ndice de acomodao, enquanto as famlias de pacientes com rituais
de verificao tinham ndice de acomodao moderado ou leve.

129

ALTERNATIVAS TERAPUTICAS
MEDICAMENTOSAS
O Quadro 8.5 resume as possibilidades farmacolgicas para pacientes com TOC resistente ou refratrio aos tratamentos convencionais. H outras substncias com menor
evidncia, e o Quadro 8.6 resume a possibilidade de algumas outras substncias que
so relatadas anedoticamente como poss-

QUADRO 8.5  ALTERNATIVAS MEDICAMENTOSAS PARA TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO REFRATRIO


INTERVENO

OBSERVAO

REFERNCIAS

Altas doses de
frmacos
convencionais

Esta alternativa deve ser considerada com cautela,


ponderando-se adequadamente riscos e benefcios
envolvidos. Altas doses de ISRS costumam ser
bem toleradas e produzem taxas de efeitos colaterais
semelhantes a dosagens-padro, embora a gravidade
dos sintomas possa ser de maior intensidade.

Ferro e
colaboradores,25
Pampaloni e
colaboradores26

Monoterapia
intravenosa

Clomipramina e citalopram intravenosos. H evidncias


limitadas que sugerem benefcios do uso de clomipramina
e citalopram para se reduzirem os sintomas de acordo
com a escala Y-BOCS.

The British
Psychological
Society27

Combinao de
substncias para
potencializar os
ISRSs

Trazodona sem evidncia.


IRSN adequada associao em casos de comorbidade
com ansiedade e depresso, especialmente venlafaxina
e duloxetina.
Antipsicticos maiores evidncias para risperidona,
haloperidol, pimozida e olanzapina. A quetiapina parece
promissora.
Benzodiazepnicos h alguma evidncia para alprazolam
e clonazepam como potencializadores.
Opioides morfina oral tem pouca evidncia, mas
coloca em pauta o papel dos receptores mu na
patognese do TOC.
Drogas moduladoras de glutamato com alguma
evidncia para a memantina.

The British
Psychological
Society,27
Bloch e
colaboradores,28
Hollander e
colaboradores,29
Decloedt e Stein,30
Diniz e
colaboradores,31
Koran e
colaboradores,32
Zdanys e Tampi33
e Dellosso e
colaboradores34

ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina; Y-BOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown; IRSN, inibidor da
recaptao de serotonina e noradrenalina; TOC, transtorno obsessivo-compulsivo.

130

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

QUADRO 8.6  FRMACOS COM MENOR EVIDNCIA DE POTENCIALIZAO OU DE AO


ANTIOBSESSIVA
SUBSTNCIA

OBSERVAO

REFERNCIAS

Carbamazepina,
oxcarbazepina,
divalproato,
lamotrigina,
topiramato

Estudo duplo-cego sugeriu que o topiramato pode ser til


para compulses, mas no para obsesses, quando
associado a um ISRS.

Berlin e
colaboradores.35

Inositol, pindolol

Parecem proporcionar respostas parciais, porm mais


estudos so necessrios para confirmar sua evidncia.

Harvey e
colaboradores.36

Ltio

O nico ensaio clnico randomizado falhou em mostrar


resultados significativos quando comparado ao placebo
como um agente potencializador.

Hollander e
colaboradores.29

Ondansetrona

Um antiemtico que bloqueia receptores 5-HT4 e 5-HT3.


Em um estudo simples-cego, ondansetrona foi efetiva em
9 de 14 pacientes com TOC resistente. Tambm foi
efetiva em um estudo aberto.

Pallanti e
colaboradores.37

Hormnio
tireoidiano

Quando prescrito em associao a um ISRS, mostrou


efeitos positivos nos sintomas obsessivo-compulsivos
aps duas semanas de tratamento.

Hollander e
colaboradores.29

Clonidina

H relatos de caso de sucesso do seu uso no TOC; porm,


devido ao fato de no existirem estudos controlados at
o momento e, principalmente, devido aos seus efeitos
colaterais, no um tratamento recomendado.

Hollander e
colaboradores.29

Naltrexona

Em um estudo placebo-controlado crossover, no foi


efetiva como potencializao em pacientes resistentes
aos ISRSs.

Amiaz e
colaboradores.38

Glicina

Ao ser utilizada como tratamento adjunto, foi superior


ao placebo em reduzir os sintomas em cinco pacientes
com TOC, na dose de 60 mg/dia.

Greenberg e
colaboradores.21

Riluzol

Foi til em 7 de 13 pacientes com TOC resistente


em um estudo aberto com dosagem de 50 mg, duas
vezes ao dia.

Coric e
colaboradores.39

Terapia
antiandrognica

Os resultados obtidos at aqui com o uso da ciproterona


no TOC so conflitivos. Pequeno estudo aberto foi realizado
com o uso de triptorelina, um anlogo do GnRH, em
pacientes com TOC refratrio, mostrando boa resposta, com
melhora de 5 dos 6 pacientes tratados, sugerindo
eficcia dessa terapia nessa condio clnica. Os autores,
no entanto, ressaltam que so necessrias replicaes dos
achados.

Erickson e
colaboradores.40

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

131

QUADRO 8.6  FRMACOS COM MENOR EVIDNCIA DE POTENCIALIZAO OU DE AO


ANTIOBSESSIVA (continuao)
SUBSTNCIA

OBSERVAO

REFERNCIAS

Triptofano

A adio de triptofano um aminocido precursor da


serotonina foi considerada efetiva somente em um
estudo aberto. Seu uso requer cautela, devido ao risco de
desencadear a sndrome milgica eosinoflica.

Blier e
Bergeron.41

IMAO

Um ensaio clnico controlado de fluoxetina versus


fenelzina no evidenciou efetividade no tratamento do
TOC; porm, os resultados obtidos sugeriram que os
pacientes com obsesses relacionadas com simetria ou
outras obsesses atpicas poderiam se beneficiar da
fenelzina. Um estudo controlado de menor tamanho
realizado anteriormente comparou clomipramina e
fenelzina sem grupo-placebo e sugeriu que a fenelzina
possa ser efetiva no TOC, sendo que doses de at 90 mg
deveriam ser usadas por, no mnimo, 10 semanas.

Jenik e
e colaboradores.42
Vallejo e
colaboradores.43

Outros
antidepressivos

Bupropina: no foi efetiva em um estudo aberto com


dose fixa, a maior parte dos pacientes apresentou piora
dos sintomas.
Mirtazapina: em um estudo aberto seguido pela
descontinuao em formato de duplo-cego, a mirtazapina
foi efetiva em reduzir os sintomas do TOC.

Vulink e
colaboradores.44
Koran e
colaboradores.45

Opioides

Buprenorfina: 4 de 7 pacientes melhoraram cerca de 30%


dos sintomas com doses de 400 a 600 mg por dia.

Liddell e
colaboradores.46

ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina; TOC, transtorno obsessivo-compulsivo; IMAO, inibidor da monoaminoxidase.

veis potencializadores ou at mesmo em


monoterapia, mas ainda carecem de maiores evidncias para serem usadas amplamente na prtica clnica.

PSICOTERPICAS
At o surgimento da escola comportamental,
o TOC era visto como uma patologia intratvel por tcnicas psicoterpicas. A partir
de ento, diversas tcnicas passaram a ser
utilizadas, tais como a dessensibilizao sistemtica e a tcnica do pare. No entanto,
apenas em 1966, com a descrio de Meyer

sobre a tcnica de exposio e preveno


de resposta (Ex/Pr), houve uma mudana
de paradigma no tratamento do TOC.24 De
acordo com o modelo comportamental do
transtorno obsessivo-compulsivo, as obsesses so estmulos neutros que passam a
gerar desconforto pelo condicionamento
clssico. Essa associao mantida ao longo
do tempo pelo fato de as compulses servirem como escape ou evitao, removendo
o indivduo da situao antes que a habituao ocorra. A Ex/Pr atua na modificao
tanto do condicionamento clssico quanto
do operante. Sua eficcia j foi replicada
por diversos ensaios clnicos,24 inclusive

132

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

mostrando-se superior tcnica de exposio isolada.


Apesar da eficcia da TCC para o TOC,
alguns pacientes no tm motivao suficiente para o tratamento. Por exemplo, um
estudo naturalstico evidenciou que, entre
120 pacientes com TOC para os quais a TCC
foi indicada, apenas 61 deles foram s sesses e destes apenas 26 (ou seja, 13% do total da amostra) receberam a dose recomendada de TCC.47 A no resposta de um
paciente com TOC TCC pode ser justificada, ento, por este temer o tratamento ofertado, no aderir ao tratamento ou no execut-lo com uma dose mnima. Dessa forma,
no estabelecimento de alternativas psicoterpicas a um paciente refratrio, deve-se
sempre considerar os motivos de no resposta. Por exemplo, um paciente que no realizou a TCC por temer as tcnicas de Ex/Pr
poderia se beneficiar da tcnica de exposio imaginria.
difcil determinar a real utilidade de
outras tcnicas cognitivas ou comportamentais que no a Ex/Pr no tratamento do
TOC, devido carncia de estudos. Alm
disso, determinadas tcnicas envolvem algum tipo de exposio, como a tcnica cognitiva que acompanhada da exposio in
vivo. A seguir, so referidas tcnicas psicoterpicas alternativas para a no resposta
a Ex/Pr.

TERAPIA COGNITIVA (TC)


Com frequncia, o TOC acompanhado por
algumas distores cognitivas, tais como erro na avaliao quanto segurana de
determinado objeto apesar da ausncia de
evidncia.24 Salkovskis48 props cinco distores comuns aos pacientes com TOC, tais
como: 1) pensar em determinada ao
equivalente a faz-la; 2) falhar em prevenir
um dano moralmente equivalente a faz-lo; 3) responsabilidade de dano no reduzida em circunstncias extremas; 4) deixar
de executar um ritual em resposta a um
pensamento de dano o equivalente a faz-lo de forma intencional; e 5) devemos exercitar o controle do pensamento. Dessa forma, a terapia cognitiva focada em questionar essas distores cognitivas, com o objetivo de reduzir o desconforto ligado s obsesses e, por extenso, reduzir a necessidade de executar as compulses. Para isso, utilizam-se tcnicas como o questionamento
socrtico, o registro de pensamentos disfuncionais e a tcnica descendente. Assim
que as cognies forem, ento, adequadamente reavaliadas, deve-se seguir com um
ensaio comportamental, em que o paciente
estimulado a se expor situao temida.
A TC foi comparada a Ex/Pr em alguns ensaios clnicos e se demonstrou to eficaz
quanto esta.

TCNICA DE ATENO PLENA


TCNICA DE EXPOSIO IMAGINRIA
A tcnica de exposio imaginria consiste
em imaginar detalhadamente as situaes
temidas, podendo ou no ser acompanhada
da imaginao da no realizao do ritual,
ou seja, a preveno de resposta. Dois ensaios clnicos fundamentam o uso dessa tcnica no TOC. Em um deles, a exposio imaginria demonstrou-se to eficaz quanto a
exposio in vivo, e, em outro estudo, a
exposio imaginria associada a Ex/Pr
mostrou-se mais eficaz do que a Ex/Pr usada isoladamente a longo prazo.24

A tcnica de ateno plena (mindfulness)


descrita como um processo que consiste em
prestar ateno no aqui e agora de uma forma contemplativa. Essa tcnica tem sido
usada no tratamento dos transtornos do humor e tambm de ansiedade como uma ferramenta adjuvante terapia cognitivo-comportamental.49 A eficcia da ateno
plena no tratamento do TOC foi pouco avaliada. Um pequeno ensaio aberto demonstrou eficcia dessa abordagem teraputica,49 mas esses dados ainda precisam ser
replicados em ensaios clnicos maiores.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

VARIANTES NA EX/PR
Alguns fatores j foram associados a no
resposta TCC no TOC, tais como emoo
expressa, hostilidade e crticas no ambiente
familiar. A importncia dos relacionamentos familiares dos pacientes com TOC j foi
relatada na literatura, de forma que alguns
protocolos incluem sesses com familiares
na TCC.50 Com base nessa premissa, alguns
autores desenvolveram uma TCC realizada
em um ambiente protegido, seja por uma
abordagem do familiar, seja com a internao em um residencial teraputico.
A TCC conjugal um programa que inclui a tcnica de Ex/Pr assistida pelo cnjuge, tcnicas focadas nos padres mal-adaptativos do relacionamento, como a acomodao, e tcnicas focadas em outros estressores que no sejam relacionadas aos sintomas do TOC. Essa abordagem demonstrou-se eficaz a curto e longo prazos em um pequeno ensaio aberto.51 No entanto, essa eficcia ainda no foi replicada em ensaios clnicos randomizados.
Outra alternativa a execuo da TCC
com Ex/Pr em um residencial teraputico.
Constitui uma alternativa para aqueles pacientes que no conseguem executar as tarefas da TCC sem superviso direta, ou que
esto gravemente deprimidos ou vivenciam
um contexto familiar de muita emoo expressa. Um estudo aberto que avaliou essa
abordagem teraputica durante cerca de
seis semanas evidenciou reduo dos sintomas de TOC em mais de 60% dos pacientes.
Outra variante na Ex/Pr consiste em se
associarem tcnicas motivacionais no incio
da terapia. Existem dois ensaios clnicos
que avaliaram a eficcia dessa interveno,
com resultados contraditrios. Dessa forma, sua eficcia ainda deve ser mais bem
estudada.
Tanto Kushner e colaboradores52 quanto
Wilhelm e colaboradores53 mostraram que
a adio de D-cicloserina, um agonista parcial glutamatrgico que age nos receptores
NMDA (N-metil-D-aspartato), pode poten-

133

cializar o efeito da Ex/Pr quando administrada duas horas antes da terapia, uma vez
que possibilita a reduo do sofrimento
quando o paciente se expe ao gatilho dos
sintomas obsessivo-compulsivos.

DESSENSIBILIZAO
E REPROCESSAMENTO
POR MEIO DE MOVIMENTOS
OCULARES
A dessensibilizao e o reprocessamento
por meio de movimentos oculares uma
tcnica utilizada no tratamento do transtorno de estresse ps-traumtico e foi testada
no tratamento do TOC em um nico ensaio
clnico. Essa tcnica foi superior ao tratamento farmacolgico com citalopram. No
entanto, a dose mdia de citalopram usada
no grupo de comparao foi baixa, tornando
esses dados, ento, ainda pouco confiveis.

TERAPIAS ALTERNATIVAS
Existe um nico ensaio clnico randomizado que testou a eficcia da Yoga Kundaliana
no tratamento do TOC54 que se mostrou eficaz. Logo, esses dados no foram ainda replicados. Existem tambm dados no replicados com acupuntura, mas tambm envolvendo amostras pequenas. Outras terapias
alternativas, como hipnose, terapia com
realidade virtual ou homeopatia, no foram
adequadamente testadas.24 De modo geral,
os dados disponveis que envolvem terapias
alternativas ainda so bastante restritos,
no replicados e com amostras pequenas.55
Um nico ensaio clnico demonstrou
eficcia da terapia de satisfao no tratamento do TOC, mas tambm esses dados
no foram replicados. Trata-se de uma tcnica nova que consiste em repetir vrias
vezes uma obsesso ou compulso por meio
da repetio do movimento ou de imagens
em vdeo. Os pacientes so orientados a dobrar ou triplicar seus sintomas. No entanto,

134

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

os dados referentes a esse estudo so questionveis, pois essa uma das amostras mais
graves descritas na literatura com uma das
intervenes que se mostrou mais eficaz.
A terapia de manejo de estresse outra
variante psicoterpica. Ela emprega tcnicas como respirao diafragmtica, relaxamento muscular progressivo e resoluo de
problemas. Existem poucos ensaios clnicos
que avaliaram essa tcnica, que costuma
ser empregada em grupos-controle nos ensaios clnicos randomizados. Dessa forma,
a terapia de manejo de estresse j se mostrou inferior a Ex/Pr ou a TCC, mas superior
lista de espera.

ALTERNATIVAS NEUROBIOLGICAS
OU INTERVENCIONISTAS
CETAMINA
O uso da cetamina, um antagonista de receptores NMDA, trouxe tona o papel do
glutamato no TOC. Uma nica dose resultou
em melhora de at 50% dos pacientes aps
uma semana, quando comparados queles
que receberam placebo.56

ESTIMULAO MAGNTICA
TRANSCRANIANA REPETITIVA (EMTr)
Os resultados de ensaios clnicos controlados com placebo tm mostrado resultados
conflitantes, o que pode ser devido heterogeneidade neurofisiolgica do prprio
transtorno, mas tambm devido falta de
profundidade da tcnica para se atingir de
modo mais contundente o circuito corticoestriado-tlamo-cortical, envolvido no
transtorno. Uma metanlise57 conseguiu localizar 10 ensaios clnicos placebo-controlados que envolveu 282 pacientes com TOC.
A anlise estatstica agrupada desses pacientes mostrou efeito estatisticamente significativo a favor da EMTr e com efeito moderado, de acordo com mudanas nos escores da Y-BOCS. A taxa de resposta foi de

35% para o grupo EMTr versus 13% para o


grupo-placebo, ou seja, uma razo de chances de 3,4. Os locais com maiores tamanhos
de efeito foram o crtex orbitofrontal e a
rea motora suplementar, mas nenhum estudo ainda foi realizado aplicando-se EMTr
nesses dois locais na mesma sesso. Os escores de intensidade dos sintomas de depresso foram controlados e no interferiram nos resultados. No momento basal, a
gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos foi significativamente maior no grupo
de EMTr ativo, o que pode ter reduzido o
tamanho do efeito do procedimento.
Alm da localizao anatmica candidata, novas bobinas, que proporcionam
maior profundidade do campo magntico,
esto em desenvolvimento (bobinas em duplo cone ou em H), o que poder proporcionar maior eficcia da EMTr nesses casos.
Entretanto, estudos nesse sentido ainda no
foram publicados.

ELETROCONVULSOTERAPIA
Apesar de descries de no eficcia de ECT
em pacientes com TOC e de no ser um procedimento aprovado para tal, h vrios relatos individuais na literatura de pacientes
com ou sem comorbidades que melhoraram
com a tcnica. Uma reviso que envolveu
32 pacientes com TOC refratrio mostrou
que os pacientes tiveram melhora considervel e que se mantiveram estveis por at
um ano aps as sesses de ECT, independentemente da influncia dos sintomas depressivos.58 Destarte, a ECT ainda precisa ser
mais bem explorada em pacientes com TOC
refratrio, uma vez que no h evidncias
de sua no eficcia.

ESTIMULAO CEREBRAL PROFUNDA


(DEEP BRAIN STIMULATION DBS)
um procedimento relativamente recente,
uma vez que o primeiro relato de 1998,
em Estocolmo, no Hospital Karolinska.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

135

um procedimento neurocirrgico reversvel


que envolve a implantao de eletrodos que
enviam estmulos eltricos de modo continuado para regies anatmicas pr-selecionadas, existindo vrias tcnicas e rgos-alvo descritos. Apesar de estudos com
amostras pequenas, os resultados so promissores, evidenciando taxas de melhora
de cerca de 65 a 70%.59,60 A perna anterior
da cpsula interna e de estruturas vizinhas,
incluindo-se estriado ventral (ncleo caudado ventral e nucleus accumbens), alm
do ncleo subtalmico e do pednculo talmico inferior, parecem ser as regies de
maior eficcia.59,60
Os resultados podem levar cerca de um
ano ou mais para serem evidentes. Estudos
de neuroimagem aps DBS mostram normalizao da atividade do crtex orbitofrontal (geralmente hiperativo no TOC), sem
prejudicar o funcionamento cognitivo normal do indivduo. Um estudo recente acompanhou 16 pacientes com TOC por cinco
anos aps a implantao dos eletrodos e encontrou melhora de at 90% dos escores de
qualidade de vida, em especial nas dimenses associadas a aspectos fsicos e psicolgicos, que melhoraram em cerca de 40%.61
Dessa forma, parece ser um procedimento
que, apesar de promissor, necessita de mais
estudos que determinem sua eficcia de
modo mais robusto.

ra da intensidade dos sintomas de acordo


com a tcnica so: capsulotomia, 56 a 100%;
cingulotomia, 27 a 57%; tratotomia subcaudada, 33 a 67%; leucotomia lmbica, 61 a
69%; e talamomotomia/palidotomia, 62,5%.
As mesmas regies anatmicas, mas conduzidas com tcnicas radiocirrgicas (com
raios gama, por exemplo), tm a vantagem
de no necessitar de abertura da calota craniana e possuir baixssimo risco de hemorragias ou infeces, com eficcia de 37 a
70%.62 Sendo tcnicas irreversveis, alguns
efeitos adversos indesejados so observados, sendo os mais frequentes: convulses,
delirium imediatamente aps a cirurgia, hipomania e, raramente, hemorragia e infeces. J nas tcnicas radiocirrgicas, observam-se cefaleias como o mais comum
efeito colateral.62

TRATAMENTOS NEUROCIRRGICOS

OUTRAS ALTERNATIVAS TERAPUTICAS

Os ndices de melhora dos sintomas obsessivo-compulsivos aps as diversas tcnicas


neurocirrgicas variam de 27 a 100%, o que
remete a dados no muito confiveis, uma
vez que poucos estudos tm metodologia
adequada e quase no h ensaios clnicos
controlados disponveis. As taxas de melho-

Algumas ferramentas teraputicas no podem ser consideradas como monoterapia,


mas como partes adjuvantes de um programa de tratamento integrado (Quadro 8.7).
Nem todas possuem evidncias epidemiolgicas como antiobsessivas, mas podem
colaborar para uma vida mais saudvel.

ESTIMULAO DO NERVO VAGO


A estimulao eltrica do nervo vago tem
sido utilizada como tcnica anticonvulsiva,
com eficcia em alguns casos de depresses
refratrias aos tratamentos farmacolgicos.63 Trs (43%) de sete pacientes com TOC
refratrio tambm mostraram resposta
adequada, com reduo significativa dos
sintomas, mas estudos com metodologia
adequada ainda so necessrios para se
confirmar tal eficcia.

136

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

QUADRO 8.7  FERRAMENTAS ADJUVANTES DE TRATAMENTOS CONVENCIONAIS POTENCIALMENTE TEIS


NO TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO
FERRAMENTA ADJUVANTE

OBSERVAO

REFERNCIAS

Exerccios
aerbicos

Os efeitos na reduo dos sintomas obsessivo-compulsivos,


ansiosos e depressivos perduraram mesmo aps o trmino
das 12 semanas de programa de exerccios.

Abrantes e
colaboradores.64

Yoga Kundaliana

Apesar de os resultados serem de difcil avaliao devido


grande variedade de tcnicas, esta parece promissora
como tcnica para TOC, tendo taxas de melhora, aps
um ano, de cerca de 70%.

Shannahoff-Khalsa
e colaboradores.54

Eletroacupuntura

Necessita de maior investigao.

Sarris e
colaboradores.55

Borragem

Necessita de maior investigao.

Sarris e
colaboradores.55

Erva-de-So-Joo

Sem efeito.

Sarris e
colaboradores.55

Nutrientes e
outras ervas
medicinais

Necessita de maior investigao.

Sarris e
colaboradores.55

Tai chi chuan

Sem evidncias no TOC, mas auxilia na reduo da


ansiedade.

Sarris e
colaboradores.55

TOC, transtorno obsessivo-compulsivo;

SNTESE E CONCLUSES


O TOC, quando no responde aos tratamentos convencionais, torna-se uma doena de


difcil tratamento, podendo acarretar comorbidades srias, como depresso, levando a
incapacitao e a grandes dispndios financeiros, emocionais e sociais. Vrias alternativas
medicamentosas, psicoterpicas ou intervencionistas existem e podem ser tentadas, adaptando cada tentativa realidade, preferncia e necessidade individual.
A escolha do tratamento adjuvante depender da tolerabilidade, da disponibilidade e de
aspectos individuais, que escapam, at o momento, compreenso plena do transtorno. O
entendimento neurofisiolgico das mais variadas formas de apresentao poderiam subsidiar
alternativas teraputicas interessantes, mas, enquanto isso no for concretamente palpvel,
resta arriscarem-se algumas abordagens ditas off label, pois s assim ser possvel quebrar
o paradigma cientfico atual que explica o TOC apenas em parte, e, por isso, no se consegue
tratar os pacientes de modo ideal.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

137

Dessa forma, a reinvestigao diagnstica, dos pontos de vista psiquitrico, neurolgico e


clnico, pode ser de grande ajuda nessa abordagem. A explorao dos aspectos genticos e
o descobrimento de marcadores biolgicos para o TOC podero ser ferramentas potentes na
erradicao dos sintomas, especialmente quando as terapias gnicas estiverem disponveis.
Repetir tratamentos antigos, intensificar doses e horas de psicoterapia, associar tratamentos
farmacolgicos, psicoterpicos e sociofamiliares e recorrer a procedimentos cirrgicos ou
mais invasivos podem ajudar boa parte dos pacientes. Mas as recomendaes so sempre
no sentido de se tentar utilizar tcnicas e alternativas com algum grau de evidncia clnico-epidemiolgica e no esmorecer diante de situaes de difcil tratamento.

REFERNCIAS
1. Berrios GE. Historia de los trastornos obsesivos. In:
Ruiloba JV, Berrios GE editores. 2. ed. Estados obsesivos.
Barcelona: Masson; 1995. p. 1-14.
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ESQUIZOFRENIA
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Cristiano Noto
Bruno Bertolucci Ortiz
Pedro Henrique Sanches Honda

A esquizofrenia uma doena grave, de


curso crnico e debilitante. Acomete cerca
de 0,7% da populao geral,1 com maior incidncia no final da adolescncia e no incio
da idade adulta. O surgimento do primeiro
antipsictico, a clorpromazina, na dcada de
1950, proporcionou grandes transformaes
em seu tratamento.2 O controle mais adequado de sintomas abriu perspectivas para
a reduo das internaes psiquitricas e para maior integrao social dos portadores.
Apesar dos avanos recentes no tratamento, poucos pacientes evoluem com plena recuperao funcional, resultando em
comprometimento de grande parte de sua
vida produtiva. Cerca de um tero dos pacientes no apresenta resposta ao tratamento com antipsicticos, mantendo nvel
significativo de sintomas.3 A esquizofrenia
resistente ao tratamento (ERT), ou refratria,
est relacionada a diversos fatores de mau

prognstico e pior qualidade de vida, alm


de representar um gasto estimado de 3 a
11 vezes maior do que nos casos de pacientes em remisso.4

CONCEITO
RESPOSTA
Resposta ao tratamento pode ser definida
como melhora clinicamente significativa na
psicopatologia do paciente, independentemente de ainda manter sintomatologia. As
definies costumam se basear em escalas
de avaliao do funcionamento global (CGI)
como a Impresso Clnica Global (CGI) ou
em escalas de avaliao de intensidade de
sintomas, como a Escala das Sndromes Positiva e Negativa (PANSS) e a Escala de Avaliao Psiquitrica Breve (BPRS).5

142

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

REMISSO
A remisso pode ser definida como um estado em que o paciente est livre dos sintomas clinicamente significativos. Segundo os
critrios de Andreasen e colaboradores,6 a
remisso a manuteno de sintomas-chave com nveis mnimos de intensidade, sem
interferncia significativa no comportamento do paciente. Esses sintomas, que englobam as dimenses positiva, negativa e
desorganizada da esquizofrenia, devem permanecer abaixo desse limite por, pelo menos, seis meses.

REFRATARIEDADE
O conceito de refratariedade em geral definido de acordo com a presena de sintomas positivos ou desorganizao persistentes. Sintomas negativos e cognitivos residuais, apesar de no serem especificados,
so implcitos.7 No entanto, a presena de
sintomas psicticos residuais sem grande
impacto na vida do indivduo, habitualmente encontrados em quadros crnicos de esquizofrenia, no suficiente para se considerar ERT.

CRITRIOS DE ERT
Existem diversos critrios para a ERT, sendo a sua definio tema de constantes deba-

tes. Termos como resposta parcial, no resposta, resistncia ao tratamento e refratariedade muitas vezes so utilizados como
sinnimos. J o termo super-refratrio tem
sido usado para se descreverem no responsivos clozapina.
Os critrios propostos por Kane e colaboradores8 ainda so a base para a definio
de ERT, considerando-se a ausncia de resposta clnica a tratamentos prvios e a manuteno de sintomas com significativa
gravidade clnica. O International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP),9
apoiado pela Organizao Mundial da Sade (OMS), prope um algoritmo para o tratamento da esquizofrenia que define critrios
para a ERT (Figura 9.1). Os critrios de ERT
propostos so apresentados no Quadro 9.1.
Pacientes que mantm alteraes de
humor, tentativas ou ideao suicidas recorrentes, comportamento agressivo e comprometimento moderado a grave de sintomas negativos ou cognitivos mesmo aps
serem submetidos a ensaios com dois antipsicticos diferentes tambm devem ser
considerados como refratrios.

EPIDEMIOLOGIA
Diversos estudos indicam que aproximadamente 30% dos portadores de esquizofrenia
no apresentam resposta ao tratamento
convencional com antipsicticos.10 Mesmo
no primeiro episdio da doena, a taxa de

QUADRO 9.1  CRITRIOS DE ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AO TRATAMENTO


1)
2)
3)

Falha ao retornar ao nvel pr-morbido de funcionamento nos ltimos cinco anos.


Uso de dois antipsicticos diferentes em monoterapia, por, pelo menos, 4 a 6 semanas, com doses
equivalentes ou maiores a 400 mg de clorpromazina ou 5 mg de risperidona.
Sintomas moderados a graves em psicopatologia, especialmente sintomas positivos, como
desorganizao conceitual, comportamento alucinatrio e delrios.

Fonte: Adaptado de International Psychopharmacology Algorithm Project.9

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

143

FIGURA 9.1  ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA COM BASE NO INTERNATIONAL PSYCHOPHARMACOLOGY ALGORITHM PROJECT (IPAP).
Fonte: Adaptada de International Psychopharmacology Algorithm.9

pacientes que no obtm remisso j chega


a 10%.11
Algumas caractersticas so descritas
como fator de risco para ERT: sexo masculino, incio precoce da doena, resposta pobre
a tratamentos prvios, uso de substncias
psicoativas, pobre funcionamento pr-mrbido, nmero de hospitalizaes e agudizaes, necessidade de doses maiores de antipsicticos e situaes psicossociais adversas.3 Outro fator relacionado resposta pobre aos antipsicticos o tempo de psicose
no tratado (do ingls duration of untreated
psychosis DUP), definido como o perodo

entre o incio dos sintomas e o incio do tratamento. Estudos retrospectivos e prospectivos demonstraram que perodos superiores a 12 meses sem tratamento esto relacionados a baixas taxas de recuperao e
desfechos clnicos piores de maneira geral.12

ASPECTOS NEUROBIOLGICOS
Apesar da importncia clnica da ERT, poucos estudos foram conclusivos at o momento para se elucidarem os mecanismos
neurobiolgicos envolvidos na refratarie-

144

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

dade. Combinando-se aspectos neurodesenvolvimentais e neurodegenerativos da evoluo da esquizofrenia, props-se que a ERT
se desenvolva a partir de trs fases: (1) patologia cortical e deficincia na neuromodulao, decorrentes de alteraes genticas/epigenticas que ocorrem durante a infncia; (2) sensibilizao neuroqumica, que
leva liberao de dopamina e ao desenvolvimento de episdios psicticos durante a
adolescncia; (3) neurotoxicidade, com consequente desenvolvimento de alteraes
neuronais estruturais na idade adulta.13 Em
estudo recente com imagens de ressonncia
magntica, foi descrita reduo generalizada na espessura cortical frontal, parietal e
em regies temporal e occipital, bilateralmente, em pacientes com ERT, alm de diminuio da espessura em crtex pr-frontal dorsolateral esquerdo, em comparao
com pacientes sem ERT.14 Ainda no est
claro, porm, se alteraes volumtricas observadas, como o alargamento ventricular,
seriam um fator de risco ou uma consequncia da ERT.
Outras caractersticas neurobiolgicas
da ERT tm sido descritas recentemente.
Um estudo de farmacogentica demonstrou
que a combinao de seis genes (HTR2A
T102C, HTR2A His452Tyr, HTR2C-G330T/
-C244T, HTR2C Cys23Ser, HTTLPR e H2G1018A) resultou em taxa de sucesso de
76,7% na previso de resposta clozapina
na ERT, porm, isoladamente, os genes no
foram associados a resposta ao tratamento.15 Tambm foram descritas alteraes no
sistema imune em pacientes com ERT, com
exacerbao no perfil inflamatrio.16

AVALIAO DO PACIENTE
Muitas vezes, o conceito de cronicidade e
refratariedade so sobrepostos, de forma
equivocada. Pacientes com altas taxas de
hospitalizao, pobre adeso ao tratamento,
pouco suporte social e comportamento

agressivo com frequncia eram mantidos internados por longos perodos, sendo erroneamente caracterizados como refratrios.17
Antes de se considerar o paciente como
refratrio, devem ser observadas com ateno as caractersticas clnicas que podem
confundir a identificao de ERT (Tabela
9.1). Tambm necessrio que se pesquisem alguns fatores relacionados ERT
sintomas positivos persistentes, sintomas
negativos intensos, comorbidade com depresso, dficits neurocognitivos, comportamentos agressivos e efeitos colaterais dos
medicamentos , pois parecem estar relacionados a resposta pobre ao tratamento
antipsictico.19
Uma vez que os critrios de ERT tenham como base a ausncia de resposta a
tratamentos prvios, o primeiro passo ao
se pesquisar o histrico de medicaes utilizadas deve ser o de certificar-se de que, de
fato, a teraputica proposta tenha sido administrada em dose e tempo adequados.
Nesse contexto, assegurar-se a adeso do
paciente ao tratamento fundamental. Adeso definida pela Organizao Mundial
da Sade (OMS)20 como uma medida em
que o comportamento de uma pessoa tomar a medicao, seguir uma dieta e/ou a
execuo de mudanas de estilo de vida
corresponde s recomendaes acordadas,
de um prestador de cuidados de sade. Portadores de transtornos psiquitricos possuem, em mdia, 50% de adeso aos medicamentos,21 sendo que, na esquizofrenia,
essa taxa pode ser ainda menor, chegando
a apenas 30 ou 40%.22 Diversos estudos
apontam que a baixa adeso a principal
causa de recada,4 contribuindo para a ERT
e para um falso reconhecimento desta. A
fim de assegurar a adeso ao tratamento,
abordagens como a dosagem srica dos nveis de antipsictico (ainda pouco disponvel no Brasil) e, principalmente, a tentativa
de tratamento com medicao antipsictica
injetvel de longa ao podem ser de grande valia.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

145

TABELA 9.1  FATORES DE CONFUSO NA IDENTIFICAO DA ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AO TRATAMENTO


FATOR

CARACTERSTICA CLNICA

Relacionados ao paciente

Uso de drogas
Suporte social baixo
Comorbidade

Relacionados doena

Gravidade psicopatolgica
Prognstico ruim
Leses orgnicas

Relacionados ao tratamento

No adeso
Efeitos colaterais
Dose inadequada
Interao farmacolgica
Atraso no incio do tratamento
Servio de sade inadequado
Aliana teraputica pobre

Fonte: Pantelis e Lambert.18

O consumo de substncias psicoativas


tambm est relacionado falsa identificao de ERT. Historicamente, tem sido descrita maior prevalncia de abuso de drogas
entre pacientes com transtornos psiquitricos, podendo atingir at 50% dos casos.23 O
uso de drogas, em especial de maconha,
um fator determinante para se desencadearem ou exacerbarem sintomas psicticos.24
Alm disso, acarreta a piora global do prognstico, o aumento das taxas de suicdio, a
baixa adeso ao tratamento, maior nmero
de internaes e, por fim, maiores taxas de
refratariedade.25 A identificao e o manejo
adequados dessa comorbidade, portanto,
so imprescindveis na prtica clnica com
pacientes com ERT.

TRATAMENTO
CLOZAPINA
A clozapina deve ser indicada em todos os
casos de ERT em que no haja nenhuma

contraindicao especfica. Sua superioridade na ERT tem sido exaustivamente descrita na literatura, desde o clssico estudo
de Kane e colaboradores,9 o qual demonstrou uma larga vantagem em relao clorpromazina na ERT. Diversos ensaios clnicos a compararam aos antipsicticos tanto
de primeira como de segunda gerao.26,27
Em uma metanlise, observou-se que pacientes tratados com clozapina apresentaram probabilidade 2,5 vezes maior de satisfazer os critrios de resposta do que aqueles
tratados com antipsicticos tpicos.28 Evidncias consistentes tambm sugerem que
30 a 60% dos pacientes com ERT respondem
clozapina.29 Apesar das evidncias sobre
a superioridade da clozapina e de diversos
esforos para se diagnosticar precocemente
a refratariedade, apenas em uma minoria
dos casos de ERT ela prescrita.30 Entre os
motivos, podemos elencar a maior incidncia
de possveis efeitos colaterais graves, a realizao de avaliaes clnicas e laboratoriais
com maior frequncia e a pouca experincia dos mdicos com esse medicamento.31

146

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Alm de sua indicao na ERT, a clozapina pode beneficiar pacientes com pobre
funo cognitiva,32 discinesia tardia,33 alto
risco de suicdio,34 uso de tabaco,35 e, com
mais consistncia cientfica, agressividade
persistente.36
A Figura 9.2 resume os passos a serem
seguidos no manejo de pacientes com resposta incompleta ao tratamento.

MANEJO DA CLOZAPINA
A clozapina indicada para pacientes que
apresentaram falha em dois ou mais ensaios
com antipsicticos em dose e tempo adequados, ou quando houver intolerncia aos
efeitos colaterais. Essas restries se justificam pelo risco de efeitos colaterais graves,
potencialmente fatais, relacionados a agranulocitose37 e cardiotoxicidade.38 Por causa
disso, so mandatrios o monitoramento
hematolgico e a superviso clnica rigorosa do paciente. Infelizmente, o risco hematolgico ocasiona a resistncia dos psiquiatras em prescrever a clozapina,31 e podem
ocorrer anos de atraso at que esta seja proposta na ERT.39 O uso prudente e racional
da clozapina minimiza de modo satisfatrio
o risco de efeitos colaterais. Os efeitos colaterais graves a que se deve estar atento
so reduo de leuccitos totais (risco de
agranulocitose) e aumento de eosinfilos associado a febre (sinal de cardiotoxicidade).

Os menos graves, porm muito desconfortveis, so reduo do limiar convulsgeno


com risco de mioclonias e crises convulsivas, sialorreia (salivao excessiva), ganho
de peso e alteraes metablicas, constipao e sonolncia.
A maioria desses efeitos colaterais minimizada se a dose for titulada adequadamente. A clozapina deve ser iniciada em
12,5 mg/dia e aumentada em 25 mg a cada
dois dias, at se alcanar 100 mg/dia, e depois aumentada em 50 mg a cada dois dias,
at a dosagem de 300 a 450 mg/dia ser alcanada, em geral em trs semanas. Recomenda-se uma dosagem duas vezes ao dia
porque sua meia-vida de cerca de 16 horas
e o fracionamento da dose tambm reduz o
risco de crise convulsiva.40 comum concentrar dois teros da dose no perodo noturno, em razo da sonolncia excessiva. A
maior parte dos pacientes responde a doses
entre 300 e 600 mg/dia, embora alguns se
beneficiem de dosagens mais altas, at o
mximo de 900 mg/dia. Em pacientes tabagistas, doses maiores de clozapina podem
ser necessrias, uma vez que a nicotina
um potente indutor da enzima heptica 1A2
do sistema P450, aumentando a metabolizao heptica da clozapina.41 Em contrapartida, fluvoxamina e ciprofloxacino so
potentes inibidores dessa enzima, reduzin-

FIGURA 9.2  MANEJO DE PACIENTES COM RESPOSTA


INCOMPLETA AO TRATAMENTO.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

do o metabolismo da clozapina e exigindo


cautela no aumento da dose.41

[a] Leucopenia e agranulocitose


O efeito colateral mais temido da clozapina,
a agranulocitose, definida como contagem
de leuccitos inferior a 500/mm3, e tem incidncia acumulada de 0,8% em um ano.42 Em
vista disso, preciso ter cautela ao se prescreverem outros frmacos txicos para o
sistema hematopotico, como carbamazepina, propiltiouracil, captopril e sulfonamida, em concomitncia clozapina.42 Em
mdia, 95% dos casos de agranulocitose
ocorrem nos seis primeiros meses de tratamento, com 70% deles nas primeiras 18 semanas.43 Ao se iniciar a clozapina, o paciente deve ter um hemograma basal e deve se
submeter a coletas de sangue semanais nas
primeiras 18 semanas de tratamento (Tabela 9.2). Aps esse perodo, enquanto se estiver em uso de clozapina, devem ser realizados hemogramas ao menos uma vez por
ms. Em caso de leucopenia, a clozapina

deve ser descontinuada de forma paulatina


(de preferncia, em 1 a 2 semanas), a menos
que haja iminncia de agranulocitose, condio na qual deve ser suspensa imediatamente. Vale lembrar que a suspenso
abrupta da clozapina acarreta a sndrome
de suspenso colinrgica (efeito de rebote
colinrgico), podendo provocar nuseas, vmito, diarreia, sudorese e dor de cabea.44
Tambm pode ocorrer uma sndrome psictica de rebote, caracterizada por delrios,
alucinaes e hostilidade, muitas vezes
mais grave do que os sintomas observados
previamente.45

[b] Cardiotoxicidade
A cardiotoxicidade associada clozapina
pode provocar miocardiopatia dilatada e
miocardite. No caso da miocardiopatia dilatada, as manifestaes clnicas so: taquicardia de repouso, palpitaes, dispneia,
precordialgia.46 Esses sintomas devem ser
identificados precocemente, uma vez que
a persistncia pode evoluir para choque car-

TABELA 9.2  MONITORAMENTO HEMATOLGICO COM A CLOZAPINA


Manter o tratamento

Em qualquer fase
do tratamento

Leuccitos > 3.500/mm3


Neutrfilos > 2.000/mm3

Aumentar o nvel de
alerta (dois hemogramas
por semana)

18 semanas iniciais

Leuccitos < 3.500/mm3, > 3.000/mm3


Neutrfilos < 2.000/mm3, > 1.500/mm3

Aps 18 semanas

Leuccitos < 3.000/mm3, > 2.500/mm3


Neutrfilos < 1.500/mm3, > 1.000/mm3

18 semanas iniciais

Leuccitos < 3.000/mm3


Neutrfilos < 1.500/mm3
Plaquetas < 50.000/mm3

Aps 18 semanas

Leuccitos < 2.500/mm3


Neutrfilos < 1.000/mm3

Em qualquer fase
do tratamento

Leuccitos < 2.000/mm3


Neutrfilos < 500/mm3

Interromper o tratamento

No utilizar a
clozapina novamente
Fonte: Iqbal e colabadores.51

147

148

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

diognico.47 J a miocardite, embora rara


(entre 1 para 10.000 e 1 para 1.000), tem
taxa de mortalidade de 50%,48 e a provvel
causa de morte sbita relacionada clozapina.49 Cerca de 85% dos casos ocorrem nos
primeiros dois meses,50 e os sintomas podem ser altamente heterogneos e inespecficos, como febre, mialgia, fadiga, precordialgia e taquicardia. Em um protocolo para
monitoramento da miocardite, Ronaldson
e colaboradores49 propem avaliao cardiolgica e suspenso imediata da clozapina
em vigncia de troponina maior do que duas
vezes o limite de normalidade e protena
C-reativa maior do que 100 mg/L. O risco/
benefcio da reintroduo da clozapina (de
forma titulada e sempre monitorando-se os
marcadores laboratoriais a cada elevao
da dose) ainda no est claro, porm foram
relatados vrios casos bem-sucedidos.52

[c] Outros efeitos colaterais


A clozapina reduz o limiar convulsgeno,
podendo ocasionar crise convulsiva em at
10% dos pacientes.53 O protocolo elaborado
por Taylor e colaboradores54 recomenda a
reduo da dose na iminncia de crise convulsiva ou de mioclonias e a prescrio de
cido valproico.
A sialorreia associada ao uso de clozapina, desagradvel para o paciente e para
os cuidadores, no secundria a bradicinesia, devido ao bloqueio dopaminrgico,
como no caso dos demais antipsicticos. A
clozapina, apesar de apresentar atividade
antagonista nos receptores colinrgicos
muscarnicos M1, M2, M3 e M5, no que se
refere particularmente ao M4, age como um
potente agonista, promovendo maior atividade colinrgica nas glndulas salivares, o
que implica o aumento da produo de saliva. Essa diferenciao muito importante,
pois a administrao de agentes anticolinrgicos para pacientes em uso de clozapina
pode exacerbar drasticamente os efeitos colaterais advindos do j presente antagonis-

mo muscarnico (como a constipao), de


forma que mais recomendvel que se opte
por medidas comportamentais, como o uso
de toalha sobre o travesseiro noite, ou a
administrao tpica de agente antagonista
-adrenrgico. O uso do colrio de atropina
a 1%, na dose de cinco gotas, via sublingual,
a cada seis horas, pode ser uma alternativa
eficaz.55
O risco de ganho de peso com clozapina
outro importante efeito colateral e parece
ser mais alto do que o encontrado com outros antipsicticos.56 Ele costuma ser progressivo nos primeiros seis meses, aumentando o risco de hiperglicemia e diabetes.56
Medidas comportamentais, como dieta e
exerccios fsicos aerbios, devem ser recomendadas. Uma metanlise recente observou que o uso de metformina eficaz em
regularizar os efeitos metablicos e em reduzir o ganho de peso secundrio ao uso de
antipsicticos.57
A constipao pode ser um dos primeiros e mais comuns efeitos colaterais a surgir
com o uso de clozapina (ocorrendo em cerca
de um tero dos pacientes) e tem se mostrado um desafio na prtica clnica.58 O tratamento proposto hidratao, dieta laxativa
e uso de medicaes laxativas, embora no
haja evidncias consistentes de eficcia.59
Em um recente ensaio clnico controlado
com placebo,60 foi observada eficcia de orlistate sobre o placebo; contudo, novos estudos so necessrios.

ESQUIZOFRENIA RESISTENTE A
CLOZAPINA, OU ESQUIZOFRENIA
SUPER-REFRATRIA
Diferentemente dos demais antipsicticos,
que costumam levar de 4 a 6 semanas para
fazer efeito, o tempo de resposta da clozapina bastante heterogneo, de forma que
30% respondero em aproximadamente seis
semanas, 20% em trs meses e 10 a 20%
em at seis meses.61 Por esse motivo, a clo-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

zapina deve ser usada em monoterapia por,


no mnimo, seis meses antes de se concluir
que houve falha no tratamento. Infelizmente, apenas 30 a 60% dos pacientes com ERT
respondero clozapina.51 Quando no h
resposta ao uso desse frmaco, o paciente
pode ser considerado super-refratrio. Nesse caso, a avaliao deve ponderar a psicopatologia presente, o funcionamento social
e o comprometimento cognitivo; o ponto
inicial a mensurao do comprometimento da qualidade de vida e do grau de resposta clnica.
At o momento, no existem algoritmos
para a avaliao de pacientes super-refratrios; porm, a combinao com outros
agentes est indicada. Apesar do risco de
efeitos colaterais sinrgicos com a associao de mais de um antipsictico, um grande
estudo populacional, que envolveu 2.588
pacientes, no observou aumento de mortalidade com o uso de polifarmcia.62 A Tabela
9.3 resume os principais estudos de estratgias de associao com clozapina na ERT.

ESTRATGIAS DE COMBINAO
COM MAIOR EVIDNCIA CIENTFICA
As evidncias atuais da eficcia da associao de outro antipsictico com a clozapina
mostraram-se inconsistentes, sendo a risperidona o agente mais estudado.63 O uso
mais racional considerado nos dias de hoje
optar por um antipsictico com mecanismo complementar clozapina, de preferncia um potente bloqueador D2. Devido a
isso, sulpirida e amisulprida parecem ser
os antipsicticos mais usados pelos clnicos
em associao com clozapina.64 A lamotrigina, por sua vez, se mostrou consistentemente eficaz em reduzir sintomas positivos
e negativos em pacientes resistentes clozapina em monoterapia,65 talvez por compartilhar efeitos sinrgicos com a clozapina
na regulao da via glutamatrgica.66 A Tabela 9.4 sintetiza os estudos com as estratgias de maior evidncia.

149

OUTRAS ESTRATGIAS
DE COMBINAO
Aripiprazol tambm tem sido testado como
adjuvante clozapina na ERT. Diversos ensaios clnicos j foram executados, e os resultados, apesar de controversos, apontam
para a melhora de sintomas negativos e para a reduo de efeitos metablicos da clozapina.67 Apesar de ser um antagonista
NMDA, a memantina tambm tem sido estuda como uma estratgia teraputica para
ERT, especialmente por sua ao glutamatrgica. Alguns estudos j foram realizados,
sugerindo possvel melhora em sintomas
positivos e negativos e na impresso clnica
global.68
Vrios antidepressivos foram testados
em combinao com a clozapina. Contudo,
seus efeitos so apenas modestos e restritos
aos sintomas negativos,69 com exceo da
mirtazapina, que apresentou melhora tambm nos sintomas cognitivos em dois ensaios clnicos controlados.70,71 A sarcosina
e a minociclina (moduladores glutamatrgicos) apresentaram boa resposta na reduo
de sintomas positivos e negativos.72,73 A associao com estradiol parece beneficiar
tanto homens quanto mulheres.74 Em uma
metanlise recente, efeitos positivos foram
encontrados tambm para sulpirida, citalopram e CX516 (um agonista glutamatrgico).75

ELETROCONVULSOTERAPIA E
ESTIMULAO MAGNTICA
TRANSCRANIANA
Os resultados para eletroconvulsoterapia
(ECT) associada a clozapina ainda so contraditrios,76 porm, atualmente, considerada como uma opo til (sempre em combinao) quando h baixa resposta clozapina.77 Vrios estudos apontam o uso bem-sucedido de combinao ECT e antipsicticos. J a combinao ECT-clozapina foi investigada h pouco,77 e os achados sugerem
que essa combinao seja segura e igual-

150

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 9.3  ESTRATGIAS DE COMBINAO COM CLOZAPINA EM SUPER-REFRATRIOS


ESTRATGIA

NMERO
DE ESTUDOS

RESULTADOS
POSITIVOS (+) OU
NEGATIVOS (-)

RISCOS

BENEFCIOS

Risperidona

11

++++++

Piora cognitiva
Prolactina
Glicemia

Ziprasidona

++

Intervalo QT

Aripiprazol

+++++

Amisulprida

+++++

Bradicinesia
Acatisia
Tremor
Prolactina

Sulpirida

Prolactina

Fluoxetina

Nveis de CLZ

Fluvoxamina

+++

Nveis de CLZ

Efeitos metablicos

Mirtazapina

++

Ganho de peso

Sintomas negativos
Melhora cognitiva

Antipsicticos

Sintomas negativos
Efeitos metablicos

Antidepressivos

Estabilizadores do humor
Lamotrigina

+++

Topiramato

Astenia
Sedao

Ltio

++

Sialorreia
Desregulao ortosttica
Discinesia oral
Ganho de peso

cido valproico

Glicina

++

D-cicloserina

D-serina

CX-516

N-metilglicina

Modafenil

Memantina

E-EPA

++

ECT

+++

Ansiedade
Sintomas depressivos

Outros agentes
Piora dos sintomas
negativos
Hipertenso
Piora na psicose
Diarreia
Nusea

E-EPA, cido etil-eicosapentaenoico; CLZ, clozapina; ECT, eletroconvulsoterapia.


Fonte: Porcelli e colaboradores.67

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

151

TABELA 9.4  ESTUDOS COM ESTRATGIAS DE COMBINAO COM MAIOR EVIDNCIA EM


SUPER-REFRATRIOS
ESTUDO

AGENTE

DOSAGEM
(mg/dia)

TEMPO DE DURAO
(SEMANAS)

RESULTADO

Assion e colaboradores80

Amisulprida
Placebo

400-600

13
3

Munro e colaboradores81

Amisulprida

At 800

28

24

Kampf e colaboradores82

Amisulprida

No
especificada

14

20 (mdia)

Lerner e colaboradores83

Amisulprida

800-1.200

1 ano

Zink e colaboradores84

Amisulprida

527 (mdia)

15

Jan. 1999 a
Mar. 2002

Shiloh e colaboradores85

Sulpirida
Placebo

At 600

16
12

10

Zoccali e colaboradores86

Lamotrigina
Placebo

At 200

26
25

24

Tiihonen e colaboradores87

Lamotrigina
Placebo

200

16
18

14

Goff e colaboradores88

Lamotrigina
Placebo

100-400

12
9

12

Kremer e colaboradores89

Lamotrigina
Placebo

At 400

25
13

10

Dursun e Deakin90

Lamotrigina

100-300

24

N, nmero de pacientes.
Fonte: Adaptada de Porcelli e colaboradores.67,80-90

mente eficaz a outros antipsicticos, com a


vantagem de possuir menor taxa de reinternao.78
A estimulao magntica transcraniana
repetitiva (EMTr) outra abordagem de
neuroestimulao indicada na ERT. Essa
prtica tem apresentado resultados encorajadores na melhora de sintomas positivos e
negativos na ERT, em especial no controle
de alucinaes auditivas.79

ABORDAGENS PSICOSSOCIAIS
Apesar de indicadas ao longo de todos os
estgios da esquizofrenia, poucos estudos
exploram o papel de abordagens psicossociais na ERT. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) amplamente utilizada,
com resultados positivos no controle de sintomas e na melhora da qualidade de vida.91
Outras tcnicas, como o treinamento me-

152

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tacognitivo,92 especialmente para controle


de delrios, e a terapia ocupacional,93 tam-

bm tm sido relatadas na ERT, porm ainda carecem de evidncias mais robustas.

SNTESE
SNTESE EE CONCLUSES
CONCLUSES










Apesar dos avanos no tratamento da esquizofrenia, uma grande parcela dos pacientes no
respondem ao tratamento, levando ao aumento da morbimortalidade e dos custos com a
doena, alm de piora na qualidade de vida.
A clozapina deve ser a droga de escolha para pacientes com ERT, sendo indicada a todos
aqueles que estejam nessa condio.
O uso de clozapina extremamente seguro, desde que seja realizado o controle hematolgico
adequado.
Apesar das evidncias robustas sobre o uso da clozapina na ERT, ela ainda pouco prescrita.
Ainda no existe consenso em relao a medidas a serem adotadas em casos de resposta
insuficiente a clozapina. No entanto, diversas abordagens tm sido propostas com resultados encorajadores.
Lamotrigina e antipsicticos tem sido a associao com maior evidncia em super-refratrios.
Abordagens no farmacolgicas, como estratgias de neuroestimulao e prticas
psicossociais, costumam ser indicadas na ERT.

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TRANSTORNOS
ALIMENTARES
RESISTENTES AO
TRATAMENTO

Jose Carlos Appolinario

A resistncia ao tratamento tem sido interpretada de vrias formas nos diferentes


transtornos psiquitricos, e geralmente esse conceito usado como sinnimo de quadros de difcil tratamento. De forma geral,
existe consenso de que os atuais tratamentos dos transtornos mentais evidenciam
uma resposta teraputica limitada (variando desde a ausncia de resposta at respostas moderadas ou parciais). Assim, a resistncia teraputica um fato que ocorre em
todo o espectro dos transtornos mentais e,
por isso, as estratgias desenvolvidas para
sobrepuj-la so fundamentais na prtica
clnica e representam um importante problema de sade pblica.
Os transtornos alimentares so transtornos mentais complexos, cuja gnese envolve fatores biopsicossociais, e so caracterizados por uma evoluo crnica e debilitante. O fenmeno da resistncia ao tratamento uma frustrao onipresente no dia
a dia dos profissionais que atendem esses
pacientes. A resistncia ao tratamento na

10

rea dos transtornos alimentares, alm de


ser uma situao frequente na prtica clnica, apresenta caractersticas muito peculiares relacionadas natureza dessas condies clnicas e s evidncias de efetividade
das teraputicas recomendadas para tais
casos. Diferentemente de outras reas da psiquiatria em que j se encontra um conjunto
substancial de publicaes sobre resistncia
ao tratamento, nos transtornos alimentares
h um nmero reduzido de evidncias.
bom lembrar que a publicao, em
2013, da quinta edio do Manual diagnstico e estatstico de transtornos mentais
(DSM-5)1 um fato importante que pode
trazer repercusses sobre o fenmeno da
resistncia ao tratamento. Essa nova edio
da classificao norte-americana de doenas mentais apresenta uma reviso extensa
no captulo relacionado s alteraes do
comportamento alimentar (Tabela 10.1),
que passou a incluir os transtornos alimentares na primeira infncia, em crianas e
adolescentes. Muito das mudanas nas ca-

158

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tegorias diagnsticas foram reflexo de observaes, tanto de pesquisadores como de


clnicos, de que os critrios para anorexia
nervosa e bulimia nervosa eram restritivos
demais e que um nmero significativo de
indivduos com transtornos alimentares
no se encaixava nos critrios diagnsticos

da classificao anterior (DSM-IV-TR).2 Assim, boa parcela deles recebia o diagnstico


abrangente de transtorno da alimentao
sem outra especificao (TASOE), fazendo
com que essa categoria passasse a ser um
dos principais diagnsticos encontrados em
populaes que procuram atendimento.

TABELA 10.1  CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA OS TRANSTORNOS ALIMENTARES (DSM-5)


Anorexia
Nervosa

A. Restrio da ingesta calrica em relao s necessidades, levando a um


peso corporal significativamente baixo no contexto de idade, gnero,
trajetria do desenvolvimento e sade fsica. Peso significativamente baixo
definido como um peso inferior ao peso mnimo normal ou, no caso de
crianas e adolescentes, menor do que o minimamente esperado.
B. Medo intenso de ganhar peso ou de engordar, ou comportamento persistente
que interfere no ganho de peso, mesmo estando com peso significativamente
baixo.
C. Perturbao no modo como o prprio peso ou a forma corporal so vivenciados,
influncia indevida do peso ou da forma corporal na autoavaliao ou ausncia
persistente de reconhecimento da gravidade do baixo peso corporal atual.
Especificar se:
Em remisso parcial: Depois de terem sido preenchidos previamente todos os
critrios para anorexia nervosa, o Critrio A (baixo peso corporal) no foi mais
satisfeito por um perodo sustentado, porm ou o Critrio B (medo intenso de
ganhar peso ou de engordar ou comportamento que interfere no ganho de peso), ou
o Critrio C (perturbaes na autopercepo do peso e da forma) ainda est presente.
Em remisso completa: Depois de terem sido satisfeitos previamente todos os
critrios para anorexia nervosa, nenhum dos critrios foi mais satisfeito por um
perodo sustentado.
Especificar a gravidade atual:
O nvel mnimo de gravidade baseia-se, em adultos, no ndice de massa corporal
(IMC) atual ou, para crianas e adolescentes, no percentil do IMC. Os intervalos
abaixo so derivados das categorias da Organizao Mundial da Sade para baixo
peso em adultos; para crianas e adolescentes, os percentis do IMC correspondentes
devem ser usados. O nvel de gravidade pode ser aumentado de maneira a refletir
sintomas clnicos, o grau de incapacidade funcional e a necessidade de superviso.
Leve: IMC = 17 kg/m2
Moderada: IMC 16-16,99 kg/m2
Grave: IMC 15-15,99 kg/m2
Extrema: IMC < 15 kg/m2

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

159

TABELA 10.1  CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA OS TRANSTORNOS ALIMENTARES (DSM-5) (continuao)


Bulimia
Nervosa

A. Episdios recorrentes de compulso alimentar. Um episdio de compulso


alimentar caracterizado pelos seguintes aspectos:
1. Ingesto, em um perodo de tempo determinado (p. ex., dentro de cada
perodo de duas horas), de uma quantidade de alimento definitivamente
maior do que a maioria dos indivduos consumiria no mesmo perodo sob
circunstncias semelhantes.
2. Sensao de falta de controle sobre a ingesto durante o episdio (p. ex.,
sentimento de no conseguir parar de comer ou controlar o que e o quanto
se est ingerindo).
B. Comportamentos compensatrios inapropriados recorrentes a fim de impedir o
ganho de peso, como vmitos autoinduzidos; uso indevido de laxantes, diurticos
ou outros medicamentos; jejum; ou exerccio em excesso.
C. A compulso alimentar e os comportamentos compensatrios inapropriados
ocorrem, em mdia, no mnimo uma vez por semana durante trs meses.
D. A autoavaliao indevidamente influenciada pela forma e pelo peso corporais.
E. A perturbao no ocorre exclusivamente durante episdios de anorexia nervosa.
Especificar se:
Em remisso parcial: Depois de todos os critrios para bulimia nervosa terem sido
previamente preenchidos, alguns, mas no todos os critrios, foram preenchidos por
um perodo de tempo sustentado.
Em remisso completa: Depois de todos os critrios para bulimia nervosa terem sido
previamente preenchidos, nenhum dos critrios foi preenchido por um perodo de
tempo sustentado.
Especificar a gravidade atual:
O nvel mnimo de gravidade baseia-se na frequncia dos comportamentos
compensatrios inapropriado. O nvel de gravidade pode ser elevado de maneira a
refletir outros sintomas e o grau de incapacidade funcional.
Leve: Mdia de 1 a 3 episdios de comportamentos compensatrios inapropriados
por semana.
Moderada: Mdia de 4 a 7 episdios de comportamentos compensatrios
inapropriados por semana.
Grave: Mdia de 8 a 13 episdios de comportamentos compensatrios inapropriados
por semana.
Extrema: Mdia de 14 ou mais comportamentos compensatrios inapropriados por
semana.

Transtorno da
Compulso
Alimentar

A. Episdios recorrentes de compulso alimentar. Um episdio de compulso


alimentar caracterizado pelos seguintes aspectos:
1. Ingesto, em um perodo determinado (p. ex., dentro de cada perodo de
duas horas), de uma quantidade de alimento definitivamente maior do que a
maioria das pessoas consumiria no mesmo perodo sob circunstncias
semelhantes.
2. Sensao de falta de controle sobre a ingesto durante o episdio (p. ex.,
sentimento de no conseguir parar de comer ou controlar o que e o quanto
se est ingerindo).

160

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 10.1  CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA OS TRANSTORNOS ALIMENTARES (DSM-5) (continuao)


B. Os episdios de compulso alimentar esto associados a trs (ou mais) dos
seguintes aspectos:
1. Comer mais rapidamente do que o normal.
2. Comer at se sentir desconfortavelmente cheio.
3. Comer grandes quantidades de alimento na ausncia da sensao fsica de
fome.
4. Comer sozinho por vergonha do quanto se est comendo.
5. Sentir-se desgostoso de si mesmo, deprimido ou muito culpado em seguida.
C. Sofrimento marcante em virtude da compulso alimentar.
D. Os episdios de compulso alimentar ocorrem, em mdia, ao menos uma vez por
semana durante trs meses.
E. A compulso alimentar no est associada ao uso recorrente de comportamento
compensatrio inapropriado como na bulimia nervosa e no ocorre
exclusivamente durante o curso de bulimia nervosa ou anorexia nervosa.
Especificar se:
Em remisso parcial: Depois de terem sido previamente satisfeitos os critrios plenos
do transtorno de compulso alimentar, a hiperfagia ocorre a uma frequncia mdia
inferior a um episdio por semana por um perodo de tempo sustentado.
Em remisso completa: Depois de terem sido previamente satisfeitos os critrios
plenos do transtorno de compulso alimentar, nenhum dos critrios mais satisfeito
por um perodo de tempo sustentado.
Especificar a gravidade atual:
O nvel mnimo de gravidade baseia-se na frequncia de episdios de compulso
alimentar. O nvel de gravidade pode ser ampliado de maneira a refletir outros
sintomas e o grau de incapacidade funcional.
Leve: 1 a 3 episdios de compulso alimentar por semana.
Moderada: 4 a 7 episdios de compulso alimentar por semana.
Grave: 8 a 13 episdios de compulso alimentar por semana.
Extrema: 14 ou mais episdios de compulso alimentar por semana.
Fonte: American Psychiatric Association.1

As principais mudanas na atual classificao dos transtornos alimentares foram:


a incluso do transtorno da compulso alimentar na classificao principal, uma flexibilizao nos critrios diagnsticos da
anorexia nervosa e da bulimia nervosa e a
proviso de descries para algumas formas
de transtornos do comportamento alimentar j descritas anteriormente, mas no contempladas nas atuais classificaes. De forma resumida, duas foram as mudanas

ocorridas na forma como a anorexia nervosa definida. A primeira foi em relao ao


limite de peso corporal, que passou a ser
mais flexvel, deixando a deciso do que seria um peso significativamente baixo para
os profissionais da sade que estejam avaliando o paciente. Outra modificao na
anorexia nervosa foi que a amenorreia deixou de ser um critrio diagnstico para as
mulheres. Na bulimia nervosa, a principal
mudana foi em relao frequncia de epi-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

sdios de compulso alimentar, que foi reduzida de dois para pelo menos um episdio
por semana durante pelo menos trs meses.
No caso do transtorno da compulso alimentar, agora parte integrante dos transtornos alimentares maiores, o seu critrio
de frequncia tambm foi modificado e padronizado com aquele da bulimia nervosa.
Por fim, uma outra alterao se deu em relao aos transtornos alimentares especficos
e inespecficos. Reconhecidos anteriormente como transtornos alimentares sem outra
especificao, inclua transtornos alimentares que no preenchiam todos os critrios
para os diagnsticos propriamente ditos,
mas que ocasionavam importante sofrimento. Nesse grupo, o DSM-51 inclui as formas atpicas dos transtornos alimentares
maiores e tambm passou a fornecer alguma definio simplificada para alguns
transtornos do comportamento alimentar
j descritos, como o caso do transtorno
purgativo, da sndrome do comer noturno,
etc.
Como essas modificaes na atual classificao flexibilizaram os critrios diagnsticos, espera-se um possvel aumento no
nmero de casos diagnosticados de transtornos alimentares. Acredita-se tambm
que pacientes com menor gravidade de doena sejam agora diagnosticados. Hipoteticamente, esse fato repercutiria em uma representatividade maior de casos mais leves nas amostras clnicas. Ainda que no
possamos prever completamente, provvel que tenhamos um reflexo sobre as taxas
de indivduos resistentes ao tratamento,
assim como sobre suas apresentaes clnicas.
Uma iniciativa muito importante para
preencher a lacuna do conhecimento sobre
transtornos alimentares resistentes ao tratamento foi liderada pelo peridico BMC
Psychiatry. Em 2013 foi lanado um nmero especial desse jornal reunindo uma coleo de artigos de pesquisa abordando esse
assunto.3 Os artigos cobriam uma ampla ga-

161

ma de tpicos, todos com o objetivo de promover e encorajar mais pesquisa na rea


da resistncia ao tratamento, particularmente nas reas de fatores biolgicos, relaes teraputicas e respostas emocionais
dos portadores e seus familiares.
Halmi K.4 realizou uma reviso sistemtica sobre o tema da resistncia ao tratamento dos transtornos alimentares. O resultado de sua busca de artigos nas bases
de dados Pub Med e Psycho Info com os termos resistncia ao tratamento, anorexia
nervosa, bulimia nervosa, transtorno
da compulso alimentar e transtornos
alimentares localizou 64 artigos. Em sua
maioria esses artigos usavam a expresso
resistncia ao tratamento de forma intercambivel com cronicidade da doena e de
difcil tratamento. Isso j demonstrava uma
falta de padronizao na denominao do
prprio conceito. Havia inmeras definies de falha ao tratamento e at artigos
que no mencionavam nenhuma definio
(Tabela 10.2). Devido ao pequeno nmero
de estudos especificamente delineados para
avaliar a resistncia ao tratamento nos
transtornos alimentares, assim como tambm pela falta de uma definio consistente
e padronizada desse fenmeno clnico, a autora concluiu que seria impossvel realizar
uma sntese do estado atual da rea. Assim,
a atitude mais prudente e recomendvel
seria ressaltar alguns estudos realizados em
domnios especficos e que poderiam ser
considerados fatores mantenedores da
doena, assim como citar alguns estudos
que abordam possveis intervenes teraputicas nas diversas categorias diagnsticas dos transtornos alimentares.4
Seguindo essa orientao, iremos abordar alguns achados relacionados a essas trs
reas especficas apontadas geralmente como relacionadas resistncia ao tratamento: a psicopatologia central dos transtornos
alimentares, as comorbidades e os aspectos
neurobiolgicos associados. A seguir apresentamos uma rea em crescente expanso

162

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 10.2  DEFINIES DE RESISTNCIA AO TRATAMENTO EMPREGADAS NOS ESTUDOS EM


TRANSTORNOS ALIMENTARES
DEFINIO

COMENTRIOS

Anorexia Nervosa

Ter recebido tratamento recomendado


por um algoritmo reconhecido
Tempo de doena > 7 anos
Mais de uma hospitalizao e idas
a emergncias por conta da
anorexia nervosa

Critrio no padronizado e varivel.


Um estudo usou todos esses critrios
e vrios outros usaram um ou dois
desses critrios associadamente.
O critrio mais usado foi o de tempo
de doena e parece haver uma
concordncia sobre 7 anos.

Bulimia Nervosa

Falha a um curso de tratamento com


terapia cognitivo-comportamental e
tratamento farmacolgico estabelecido

Apesar de tambm no ser ainda


padronizado, parece haver uma
menor variabilidade e ser mais
homogeneamente usado nos estudos.

Transtorno de
Compulso
Alimentar

No identificada

Fonte: Adaptada de Halmi.4

que a das abordagens psicoterpicas, na


qual intervenes voltadas para a resistncia ao tratamento em anorexia nervosa
tm sido desenvolvidas. Algumas novas
abordagens farmacolgicas para pacientes
com anorexia nervosa tambm sero discutidas. Sempre bom ressaltar que todas essas novas intervenes ainda precisam
ser mais adequadamente avaliadas em ensaios clnicos randomizados. Por fim, apresentamos alguns poucos estudos com indivduos com bulimia nervosa ou transtorno
da compulso alimentar, incluindo pacientes resistentes.

FATORES RELACIONADOS COM A


RESISTNCIA AO TRATAMENTO
PSICOPATOLOGIA CENTRAL DOS
TRANSTORNOS ALIMENTARES
Dentre os transtornos alimentares, a resistncia ao tratamento um fenmeno mais
frequentemente associado com a anorexia

nervosa.5 Existem muitas explicaes possveis para essa alta resistncia teraputica.
Uma das hipteses aventadas que a anorexia nervosa teria uma funo positiva na
vida do paciente, oferecendo uma forma alternativa de escapar de questes normais
do desenvolvimento ou situaes de vida
estressantes, geralmente de natureza interpessoal. Corroborando essa ideia, podemos
citar o exemplo de algumas pacientes adolescentes que expressam repetidamente que
no desejam ter o corpo desenvolvido de
uma mulher adulta e tm medo de se tornarem independentes de suas famlias. Assim,
esse transtorno se tornaria um imenso reforo positivo, e a perspectiva de eliminao do comportamento anortico seria aterrorizante para a paciente.
Outro ponto relevante para a resistncia ao tratamento a sua natureza egossintnica, demonstrada pela recusa dos pacientes em aceitar a gravidade da sua condio e pela negao, em alguns casos, total
ou parcialmente, do medo de ganhar peso.
Alm disso, as mudanas mentais (cere-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

brais) que ocorrem devido ao uso de dietas


restritivas intensas e a emaciao subsequente aumentam ainda mais a resistncia.
Sintomas como instabilidade emocional,
irritabilidade e perda de concentrao dificultam o engajamento no processo psicoterpico. Halmi e colaboradores6 apontam
que a gravidade da psicopatologia alimentar com frequncia um preditor da maior
resistncia ao tratamento na anorexia nervosa.6,7
Os pacientes com bulimia nervosa parecem ser menos resistentes ao tratamento
do que aqueles com anorexia nervosa. Um
reflexo desse fato a existncia de um nmero desproporcionalmente maior de estudos clnicos avaliando intervenes teraputicas na bulimia nervosa em comparao queles realizados em relao anorexia nervosa. Apesar de um maior nmero
de estudos randomizados realizados na bulimia nervosa, poucos foram delineados para avaliao de fatores relacionados com a
resistncia teraputica. As raras investigaes existentes conduziram a resultados heterogneos. Halmi5 ressalta que questes
relacionadas ao tipo de terapia, forma como foi administrada (individual, grupo,
com pacientes hospitalizados ou ambulatoriais) e a caractersticas especficas dos
indivduos com bulimia nervosa que foram
includos podem ter causado as diferenas
nos resultados obtidos por diferentes grupos de investigadores.
Um dos estudos mais robustos realizados para investigar fatores preditivos de
resposta teraputica foi resultado de uma
colaborao entre vrios centros de tratamento de transtornos alimentares nos Estados Unidos.7 Nessa investigao, 194 mulheres com bulimia nervosa foram submetidas terapia cognitivo-comportamental
para bulimia e foram reavaliadas quatro
meses aps o trmino do tratamento. Os autores relataram que os principais fatores
relacionados resistncia ao tratamento
(falha teraputica) nas pacientes com buli-

163

mia nervosa avaliadas foram a gravidade


das preocupaes com forma e peso corporal e o grau elevado de impulsividade. A
no resposta teraputica no final do tratamento esteve associada a presena de depresso atual, baixo ndice de massa corporal indicativo de um padro restritivo alimentar e baixo suporte social. Um achado
contraditrio com estudos anteriores foi o
fato de a gravidade dos episdios de compulso alimentar e os mtodos compensatrios no terem sido considerados preditores
de resistncia ao tratamento.7
No transtorno da compulso alimentar,
vamos observar, como na bulimia nervosa,
poucos estudos investigando a resistncia
ao tratamento, conduzindo tambm a resultados muitas vezes conflitantes. Entretanto, parece haver alguma concordncia de
que a histria de sobrepeso na infncia e
altos escores de comer emocional estariam associados com resistncia teraputica nos pacientes.6

COMORBIDADE PSIQUITRICA
E PSICOLGICA
Vrias evidncias sugerem que a presena
de outro diagnstico psiquitrico em comorbidade nos pacientes com transtornos
alimentares regra e no exceo. Um dos
mais abrangentes estudos epidemiolgicos
de base populacional conduzido nos Estados Unidos8 evidenciou que 56,2% dos indivduos com anorexia nervosa, 94,5% daqueles com bulimia nervosa e 78,9% dos com
transtorno da compulso alimentar evidenciavam pelo menos um transtorno psiquitrico comrbido ao longo da vida. O grupo
de transtornos do DSM-IV9 mais frequentemente observados foram os transtornos de
ansiedade (fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo eram os mais comuns), seguidos dos transtornos do humor, dos transtornos do controle de impulsos (liderado pelo transtorno de dficit de ateno/hipera-

164

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tividade) e transtornos de abuso de substncias (dependncia e abuso de lcool em


maior frequncia).8 Os transtornos da personalidade segundo o DSM-IV so tambm
altamente prevalentes nos indivduos com
transtornos alimentares.9 Em geral, 69%
dos pacientes apresentavam pelo menos um
transtorno da personalidade, e 31 % daqueles com transtornos bulmicos evidenciavam um diagnstico do grupamento B de
transtornos impulsivos, sendo o mais proeminente o transtorno borderline, ou limtrofe, que ocorria em 25% dos casos.10
Apesar da sua elevada frequncia, um
assunto controverso se a presena de um
transtorno psiquitrico comrbido estaria
associada resistncia ao tratamento nos
transtornos alimentares. Dessa forma, a
ocorrncia de um transtorno do humor em
associao parece no interferir com a resposta ao tratamento tanto na anorexia nervosa como na bulimia nervosa. Entretanto,
um conjunto crescente de evidncias sugere
que o diagnstico de um transtorno de ansiedade e traos de perfeccionismo confere
resistncia ao tratamento na anorexia nervosa e a presena de transtorno de uso de
substncias e transtornos da personalidade
com problemas de controle de impulso podem ocasionar resistncia ao tratamento na
bulimia nervosa. Assim tambm, conforme
apontado por Halmi4 em sua reviso do assunto, traos como perfeccionismo, inflexibilidade cognitiva e afeto negativo esto relacionados com influncias genticas e tambm estariam entre as variveis que podem
influenciar a resistncia ao tratamento.10

ASPECTOS BIOLGICOS
Alguns achados biolgicos relacionados aos
transtornos alimentares podem representar
uma perspectiva para intervenes teraputicas futuras nessa rea. Muito se tem
falado sobre as alteraes da serotonina e
da dopamina na anorexia e na bulimia ner-

vosas. Embora tais anormalidades no tenham sido diretamente relacionadas resistncia ao tratamento, elas parecem estar
associadas com as caractersticas psicolgicas ligadas a gravidade e falha no tratamento.5
Por exemplo, o sistema serotonrgico
parece estar relacionado com alteraes de
extrema impulsividade nos casos de bulimia nervosa. Steiger e colaboradores11 encontraram que a predisposio para impulsividade, desregulao afetiva e a recaptao reduzida de serotonina em um subgrupo de pacientes com bulimia nervosa seriam
codeterminados por um polimorfismo na
regio promotora serotonrgica do gene
transportador de 5-hidroxitriptamina
(5HTTLPR). Traos de personalidade caracterizados por obsessividade, perfeccionismo e evitao de danos so encontrados em
uma parcela de pacientes com bulimia e
anorexia nervosas. Tambm, no caso do envolvimento do sistema dopaminrgico, evidncias provenientes de estudos com tomografia por emisso de psitrons sugerem
que interaes entre receptores D2/D3 e stios transportadores serotonrgicos estariam relacionadas evitao de danos.12
Por fim, outro sistema neurotransmissor de interesse nesse aspecto o GABArgico. Diferenas na frequncia do alelo do
receptor de GABA SNP, GABRG1, foram relacionadas a nveis de ansiedade-trao em
casos-ndice da doena. Como j abordado,
nveis elevados de ansiedade esto presentes em pacientes com transtornos alimentares persistentes comparados queles que
se recuperaram. Assim, tais alteraes em
receptores GABArgicos poderiam estar relacionadas com resistncia ao tratamento.13

RECOMENDAES GERAIS E
AVALIAO DO PACIENTE
Nos ltimos anos, uma literatura limitada
sobre resistncia ao tratamento nos trans-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

tornos alimentares (muitas vezes utilizando


alternativamente as expresses cronicidade14 e falha teraputica) tem surgido. A
maioria dos artigos de dois tipos. Uma modalidade so os chamados artigos de posicionamento (position papers), nos quais
lderes na rea de transtornos alimentares
analisam a situao geral do tratamento de
pacientes resistentes e fazem recomendaes baseadas nas evidncias e na experincia profissional de experts. Uma outra categoria so os artigos empricos, geralmente
relatos ou sries de casos, pequenos ensaios
clnicos, na maioria das vezes abertos e com
um reduzido nmero de participantes e, por
fim, alguns poucos ensaios clnicos randomizados. De forma geral, essa literatura discute estratgias para lidar com transtornos
alimentares de longa durao em pacientes
que experimentaram mltiplas falhas teraputicas e apresentam uma gama complexa
de comprometimentos nas esferas psiquitricas e clnicas.
Em um desses artigos de posicionamento, Wonderlich e colaboradores15 realizaram uma interessante reviso relacionada cronicidade e resistncia ao tratamento nos transtornos alimentares. Esses
autores sumarizam um conjunto de recomendaes baseadas nos temas que se repetem nos trabalhos revisados. Essas recomendaes podem ser muito teis quando
se est frente a frente com um paciente
apresentando um quadro crnico ou no
responsivo ao tratamento.
Esses pontos so:


Certifique-se de que o caso est sendo


acompanhado por uma equipe multiprofissional coesa e extremamente familiarizada com pacientes que apresentam transtornos alimentares crnicos.
Faa uma reviso da histria de tratamento para identificar possveis intervenes que no tenham sido usadas.
Estabelea objetivos cuidadosamente
delineados e que sejam apropriados pa-

165

ra um paciente com um curso crnico


e inclua estabilizao clnica e outras
contingncias apropriadas (p. ex., admisso hospitalar) quando a estabilidade clnica estiver comprometida.
Adote relacionamentos teraputicos genuinamente colaborativos que sejam
tanto empticos como validados, mas
seja firme em termos de limites e expectativas para o tratamento.
No persiga agressivamente uma reduo significativa nos sintomas dos
transtornos alimentares alm do necessrio para manter a estabilidade clnica;
em vez disso, tenha foco na qualidade
de vida, ajustamento social, questes
vocacionais e nos relacionamentos interpessoais e familiares.
Quando possvel, inclua os membros da
famlia e auxilie as famlias a se adaptarem natureza crnica da condio do
paciente e a suas implicaes.

bom ter em mente essas recomendaes ao avaliar um paciente que esteja apresentando um transtorno alimentar com
evoluo longa e em relao ao qual se esteja considerando a hiptese de resistncia
teraputica. Para confirmarmos o diagnstico de um quadro resistente, bom avaliar,
conforme a segunda recomendao prope,
se o paciente seguiu um planejamento teraputico sequencial e baseado em evidncias. Para isso, h vrios protocolos e algoritmos de tratamento reconhecidos e aceitos
internacionalmente que podem ser usados
como base.16-18

PERSPECTIVAS TERAPUTICAS
PARA OS CASOS RESISTENTES
Dentre as novas propostas teraputicas para casos resistentes ao tratamento apresentados a seguir, vrias so intervenes psicolgicas que tm como objetivo reduzir o
foco na mudana dos sintomas alimentares

166

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

e enfatizar o esforo para a reduo de danos, a manuteno da estabilidade dos sintomas e o aumento da qualidade de vida do
paciente. Algumas novas perspectivas farmacolgicas tambm foram propostas para
casos resistentes. A maioria das intervenes foi estudada na anorexia nervosa, mas
existem algumas alternativas para os casos
de bulimia e transtorno da compulso alimentar (Tabela 10.3).
Um grande nmero de novas modalidades teraputicas est sendo desenvolvido
para tratar a anorexia nervosa resistente.
A terapia cognitivo-comportamental estendida19 (CBTE cognitive behavioral therapy
extended) tem como foco os fatores predisponentes e mantenedores dos transtornos
alimentares e inclui estrategicamente os
cuidadores no suporte dos pacientes em
questes associadas a alimentos, comportamento alimentar e fatores psicolgicos.
A terapia de remediao cognitiva20 (CRT
cognitive remediation therapy) foi desenvolvida para tratar estilos inflexveis de
pensamento. Os autores relataram resultados modestos. Uma forma estendida dessa
modalidade teraputica foi desenvolvida,
incluindo mais 10 sesses com o objetivo
de abordar dificuldades no processamento
emocional do self e incluindo estratgias de
gerenciamento de emoo expressa. Essa
forma foi denominada treinamento de remediao cognitiva e habilidades emocionais (CREST cognitive remediation and
emotional skills training)21 e tambm evidenciou resultados bem limitados. O modelo Maudsley para tratamento de adultos com
anorexia nervosa (MANTRA Maudsley
model for treatment of adults with anorexia nervosa) uma forma de terapia que
aborda estilos de pensamento rgidos como
o perfeccionismo e traos de obsessividade
e evitao. Como outras intervenes desenvolvidas por esse grupo, esse mtodo inclui tcnicas de entrevista motivacional e
terapia cognitivo-comportamental.22 O chamado programa de parceria estendida co-

munitria (COPP community outreach


partnership program) tem como objetivo a
melhora da qualidade de vida e a minimizao de danos.23 O gerenciamento clnico
de suporte especializado (SSCM specialist
supportive clinical management) tem como
foco o suporte para mudanas que melhorem a qualidade de vida e o bem-estar fsico. Essa interveno uma abordagem flexvel dirigida para pacientes que mantm
um nvel crnico de ambivalncia.24,25 Strober,26 foi um dos primeiro autores a propor
um paradigma diferente para o tratamento
para pacientes com transtornos alimentares crnicos e/ou resistentes ao tratamento.
Nesse novo paradigma, o foco da terapia
apoiar o paciente no gerenciamento paliativo de sua condio. Assim, pequenas manobras so usadas para compensar ou amortecer parcialmente os efeitos da doena. Essa
abordagem feita assegurando que o ganho
de peso no seria o pilar principal da interveno e que o foco seria ento encorajar o
paciente a manter algum tipo de atividade
social e/ou envolvimento em outras atividades prazerosas e no relacionadas com
as variveis associadas ao transtorno alimentar. Um dos requisitos indispensveis
nessa modalidade o acompanhamento clnico com exames regulares do estado fsico
e a explorao de possibilidades de melhora
na nutrio.
A terapia farmacolgica tem papel limitado na anorexia nervosa, no havendo na
atualidade nenhum agente aprovado pelas
agncias regulatrias para essa indicao.
No entanto, alguns frmacos se mostraram
efetivos em relatos de casos e uns poucos
estudos clnicos com pacientes apresentando anorexia nervosa resistente. Tais agentes
incluem o haloperidol,27,28 a quetiapina,29 a
olanzapina30 e a duloxetina.31
Por fim, bom citar um estudo randomizado duplo-cego add-on recentemente
publicado32 que avaliou a efetividade do
dronabinol, um agonista canabinoide sinttico no peso corporal e na psicopatologia

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

167

TABELA 10.3  ESTRATGIAS DESCRITAS E NVEL DE EVIDNCIA


TRANSTORNO ALIMENTAR ESTRATGIAS ESTUDADAS EM CASOS RESISTENTES

ANOREXIA NERVOSA

BASE DE
EVIDNCIA

Intervenes psicossociais
Terapia cognitivo-comportamental estendida19
(CBTE cognitive behavioral therapy extended)

1 EA

Terapia de remediao cognitiva20,21 (CRT cognitive


remediation therapy)

1 RC, 3 EA,2 ECR

Treinamento de remediao cognitiva e habilidades


emocionais (CREST cognitive remediation and
emotional skills training)33

2 EA

Modelo Maudsley para tratamento de adultos com


anorexia nervosa (MANTRA Maudsley model for
treatment of adults with anorexia nervosa)22

1 ECR, 1 EA

Programa de parceria estendida comunitria


(COPP community outreach partnership program)23

1 EA

Gerenciamento clnico de suporte especializado


(SSCM specialist supportive clinical management)24

2 ECR

Intervenes farmacolgicas
Haloperidol,27,28 quetiapina,29 olanzapina,30
duloxetina,31 dronabinol32

2 SC (haloperidol),
1 SC (quetiapina),
1 SC (olanzapina) e
1 ECR (dronabinol)

Intervenes biolgicas
Estimulao magntica transcraniana repetitiva (EMTr)34 3RC, 2SC
BULIMIA NERVOSA

Recomendao geral
Alternar as intervenes psicoterpicas e farmacolgicas 2 ECR, AT
j recomendadas nos algoritmos de tratamento35
Intervenoes psicossociais
Tratamento de exposio a estmulos (TEE)36,37

1SC, 1EA

Intervenes biolgicas

TRANSTORNO DA
COMPULSO
ALIMENTAR

Estimulao magntica transcraniana repetitiva (EMTr)38

2RC, 1SC, 2ECR

Intervenes farmacolgicas
Topiramato39

1 RC

Intervenes biolgicas
Estimulao magntica transcraniana repetitiva (EMTr)34 1 RC

Base de Evidncia: RC = relato de caso, SC = srie de casos, EA = ensaio aberto, ECR = ensaio clnico randomizado, AT= algoritmo de
tratamento.

168

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

alimentar em 25 mulheres com anorexia


nervosa resistente. Os autores relataram
que o dronabinol, durante as quatro semanas do estudo, induziu um ganho de peso
modesto, mas estatisticamente significativo
em comparao ao placebo.
Em relao bulimia nervosa, o tratamento sequencial efetivo na grande maioria das vezes.35 Pacientes com bulimia nervosa resistente a terapia cognitiva-comportamental respondem a fluoxetina ou psicoterapia interpessoal. Pacientes com bulimia
nervosa com quadros resistentes podem necessitar de breves perodos de hospitalizao
para a sua estabilizao. O tratamento das
comorbidades em pacientes com bulimia
nervosa pode auxiliar em casos resistentes.
Assim, a associao da terapia comportamental dialtica pode ser efetiva em casos
com personalidade borderline associada.
A terapia de exposio a estmulos
(TEE) tem sido avaliada como uma interveno alternativa em casos de bulimia resistente.36 Em um estudo aberto, 22 pacientes com bulimia nervosa que se mostravam
resistentes ao tratamento usual foram avaliadas aps 12 sesses de TEE. Ao final do

estudo, as paciente apresentaram uma reduo significativa dos episdios de compulso alimentar e purgao, assim como
da psicopatologia alimentar associada avaliada por escalas especficas.37
No transtorno da compulso alimentar,
os pacientes que no respondem terapia
cognitivo-comportamental isoladamente ou
em associao com o uso de inibidores seletivos da recaptao da serotonina podem
responder ao topiramato. O topiramato pode ser usado comeando com doses de 25
mg, com aumentos semanais de 25 mg.39
Um conjunto inicial de evidncias sugere a potencial efetividade da estimulao
magntica transcraniana repetitiva (EMTr)
em casos de transtornos alimentares resistentes ao tratamento. Em uma reviso sistemtica38 avaliando essa interveno, os autores sugerem que a EMTr pode ser efetiva
tanto na anorexia nervosa como na bulimia
nervosa, atuando em vrios domnios do
transtorno (variveis de peso corporal e psicopatologia alimentar). Um relato de caso
sugere que a EMTr tambm pode ser efetiva
em casos de transtorno de compulso alimentar resistentes.34

SNTESE E CONCLUSES


Diferentemente de outras reas da psiquiatria para as quais j h um conjunto substancial


de publicaes sobre resistncia ao tratamento, nos transtornos alimentares o nmero de
evidncias reduzido.
No existe uma definio de resistncia ao tratamento na rea dos transtornos alimentares.
A expresso resistncia ao tratamento utilizada com frequncia de forma intercambivel
com cronicidade da doena e doena de difcil tratamento.
Dentre os transtornos alimentares, a resistncia ao tratamento um fenmeno mais frequentemente associado com o diagnstico de anorexia nervosa. A natureza egossintnica
dessa condio, demonstrada pela recusa dos pacientes em aceitar a gravidade da doena
um fator diretamente ligado resistncia teraputica.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

169

Um conjunto crescente de evidncias sugere que o diagnstico de um transtorno de ansiedade


e traos de perfeccionismo conferem resistncia ao tratamento na anorexia nervosa e a
presena de transtorno de uso de substncias e transtornos da personalidade com problemas de controle de impulsos podem ocasionar resistncia ao tratamento na bulimia nervosa.
Anormalidades na neurotransmisso serotonrgica, dopaminrgica e GABArgica parecem
estar associadas com caractersticas psicolgicas e traos de personalidade ligados a gravidade
e falha no tratamento em pacientes com transtornos alimentares.
O clnico ante um paciente com transtorno alimentar resistente ao tratamento deve seguir
um conjunto de recomendaes para reavaliar o caso. Fazendo parte dessa reavaliao
certificar-se que o paciente tenha seguido um protocolo individualizado com intervenes
baseadas em evidncias e de acordo com os principais guias de tratamento existentes atualmente.
Vrias formas de psicoterapia ou de intervenes psicossociais tm sido propostas para os
pacientes com uma evoluo crnica e resistncia ao tratamento. Tais intervenes tm
como pilar principal tcnicas de remediao e reduo de danos.
Vrios agentes farmacolgicos ou biolgicos tm sido estudados, principalmente em relatos
de casos e estudos abertos. Dentre esses agentes, destacam-se os antipsicticos atpicos na
anorexia nervosa e a potencial efetividade da EMTr em casos resistentes de transtornos
alimentares.

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TRANSTORNOS POR USO


DE SUBSTNCIAS
PSICOATIVAS RESISTENTES
AO TRATAMENTO

11

Andre Malbergier
Ricardo A. Amaral

Os agravos sade devidos ao uso de lcool,


tabaco e outras drogas esto entre os principais problemas de sade pblica no mundo.
Os chamados transtornos relacionados a
substncias tm sido associados a problemas na sociedade como crime, perda da produtividade, custos excessivos com tratamento e deteriorao geral das relaes sociais e familiares.1
Mortes, doenas e danos relatados em
decorrncia do consumo de lcool e outras
drogas (AD) esto claramente associadas a
comprometimentos econmicos tanto para
os indivduos quanto para pases e regies,2
de tal maneira que o fenmeno transcende
a categoria de problema de sade para a de
problema social.
A repercusso negativa do consumo de
AD na vida do usurio ampla. No Brasil,
entre os anos de 2001 e 2007, os transtornos
mentais e comportamentais relacionados
ao uso de substncias estiveram associados
a 43 mil pedidos de afastamento do traba-

lho, cinco mil pedidos de aposentadoria, 140


mil internaes e 47 mil bitos.3
Nas ltimas dcadas, o tratamento das
dependncias de substncias psicoativas
tem sido tema de debate constante, tanto
no meio cientfico como na comunidade em
geral. Diversos modelos e abordagens vm
sendo utilizados, traduzindo-se o componente multidimensional dos transtornos, com
razes nos campos mdico, psicolgico, social, antropolgico, espiritual, entre outros.
Ainda que os modelos de tratamento tenham
sido aperfeioados, em mdia, cerca de metade dos indivduos em tratamento mantm-se abstinente aps um ano de seguimento.4

CONCEITO
As substncias psicoativas (SPAs) so aquelas que agem no sistema nervoso central
(SNC), produzindo alteraes de comportamento, humor e cognio e possuem grande

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

propriedade reforadora, sendo, portanto,


passveis de autoadministrao.2
A dependencia de substncias, segundo
a 10a edio da Classificao internacional
de doenas e problemas relacionados
sade (CID-10) da OMS5 definida como:
Conjunto de fenmenos comportamentais, cognitivos e fisiolgicos no qual o uso de uma substncia, ou de uma classe de substncias, alcana prioridade muito
maior para determinado indivduo que outros comportamentos
que antes tinham valor. Uma caracterstica descritiva central da
sndrome de dependncia o desejo (frequentemente forte, algumas vezes irresistvel) de consumir substncias psicoativas (as
quais podem ou no ter sido medicamente prescritas), lcool ou
tabaco. Pode haver evidncia de
que o retorno ao uso da substncia aps um perodo de abstinncia leva a um reaparecimento
mais rpido de outros aspectos da
sndrome do que ocorre com indivduos no dependentes.
[...] Trs ou mais dos seguintes requisitos devem ter sido experienciados ou exibidos em algum momento durante o ano anterior:
1. Um forte desejo ou senso de
compulso para consumir a
substncia.
2. Dificuldades em controlar o
comportamento de consumir
a substncia em termos de
seu incio, trmino ou nveis
de consumo.
3. Um estado de abstinncia fisiolgico quando o uso da substncia cessou ou foi reduzido, como evidenciado por sndrome
de abstinncia caracterstica

173

para a substncia ou o uso da


mesma substncia (ou de uma
estreitamente relacionada)
com a inteno de aliviar ou
evitar sintomas de abstinncia.
4. Evidncia de tolerncia, de tal
forma que doses crescentes de
substncia psicoativas so requeridas para alcanar efeitos
originalmente produzidos por
doses mais baixas.
5. Abandono progressivo de prazeres ou interesses alternativos
em favor do uso da substncia
psicoativa, aumento da quantidade de tempo necessrio para se recuperar de seus efeitos.
6. Persistncia no uso da substncia, a despeito de evidncia clara de consequncias
manifestamente nocivas. Devem-se fazer esforos para determinar se o usurio estava
realmente consciente da natureza e da extenso do dano.
Recentemente, a American Psychiatric
Association lanou a quinta edio do seu
Manual diagnstico e estatstico de transtornos mentais (DSM-5), com os critrios
diagnsticos para os transtornos relacionados a substncias.6 Essa classificao deixa
de fazer a distino entre abuso e dependncia, propondo uma avaliao dimensional
composta por 11 critrios. O diagnstico envolve um continuum de gravidade, conforme a quantidade de critrios preenchidos:




Dois a trs critrios  transtorno leve


Quatro a cinco critrios  transtorno
moderado
Seis ou mais critrios  transtorno grave

Esses critrios devem estar presentes


em nmero de dois ou mais e por um perodo de, pelo menos, 12 meses. Eles so apresentados na Tabela 11.1.

174

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 11.1  PADRO MAL-ADAPTATIVO DE USO DE LCOOL LEVANDO A PREJUZO OU SOFRIMENTO


SIGNIFICATIVO, MANIFESTADO POR DOIS (OU MAIS) DOS CRITRIOS A SEGUIR. OS CRITRIOS DEVEM
ESTAR PRESENTES EM UM PERODO DE 12 MESES
1

Uso em maiores quantidades ou por um perodo maior do que o desejado.

Desejo de diminuir ou interromper o uso da substncia sem sucesso.

Muito tempo gasto em atividades necessrias para a obteno da substncia, na utilizao ou


na recuperao de seus efeitos.

Fissura ou craving: forte desejo ou urgncia para consumir lcool.

Prejuzos importantes nas atividades ocupacionais, sociais, domsticas ou acadmicas em virtude do uso da substncia.

Permanncia do uso apesar de ele provocar problemas nas relaes pessoais.

Abandono de atividades sociais, ocupacionais ou recreativas pelo uso do lcool.

Manter o uso apesar de prejuzos fsicos.

Manter o uso da substncia apesar de ter um problema fsico ou psicolgico sabidamente causado ou exacerbado pela substncia.

10

Tolerncia definida por qualquer um dos aspectos a seguir: (a) necessidade de quantidades
progressivamente maiores da substncia para adquirir a intoxicao ou o efeito desejado;
(b) acentuada reduo do efeito com o uso continuado da mesma quantidade.

11

Abstinncia manifestada por qualquer dos seguintes aspectos: (a) sndrome de abstinncia caracterstica para a substncia; (b) a mesma substncia (ou substncia estreitamente relacionada) consumida para aliviar ou evitar sintomas de abstinncia.

Fonte: Adaptada de American Psychiatric Association.6

No existe na literatura especializada


um conceito ou definio para transtornos
relacionados a substncias resistentes ao
tratamento. Em geral, o transtorno, especialmente os mais graves, apresenta dificuldades no manejo que podem refletir diferentes aspectos, no apenas da dependncia, mas dos pacientes, dos profissionais de
sade, expressos na relao com o paciente
e com familiares, dos servios, dos modelos
teraputicos existentes, da famlia e da comunidade.
A dificuldade de tratamento desse transtorno observada em todas as fases: da chegada at a definio de sucesso teraputico.

Alguns dados ilustram esse fato. Segundo


a Organizao Mundial da Sade (OMS), o
dficit de tratamento para problemas relacionados ao uso de lcool, ou seja, a proporo de indivduos que precisam de tratamento e no conseguem chegar at ele, a
maior entre todos os dficits em sade mental, chegando a 78,1% em todo o mundo.
Na cidade de So Paulo, esse dficit de
53,3%. Entre os indivduos que chegam ao
tratamento, os casos de desistncia so
muitos, com quase 27% nas primeiras semanas. Barreiras estruturais e financeiras
e disponibilidade do servio responderam
por mais de um tero das desistncias.7

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

EPIDEMIOLOGIA
Em todo o mundo, quase 40% dos indivduos com 15 anos ou mais beberam no ano
anterior, e o uso de lcool foi responsvel
por mais de trs milhes de mortes, quase
6% do total.2 De acordo com o relatrio do
Escritrio das Naes Unidas sobre Drogas
e Crime (United Nations Office on Drugs
and Crime, UNODC)8 e a OMS,9 1,2 bilho
de pessoas fazem uso de tabaco, e 210 milhes de pessoas, o equivalente a 4,8% da
populao mundial entre 15 e 64 anos de
idade, relataram ter consumido alguma
substncia ilcita pelo menos uma vez nos
ltimos 12 meses.
No Brasil, segundo dados epidemiolgicos recentes,10 o uso de lcool no ltimo
ano (2012) foi informado por 50% dos entrevistados, e o padro de beber pesado episdico (quatro ou mais doses para a mulher
em duas horas ou cinco ou mais para o homem) chegou a quase 60% da amostra, o
que representa um crescimento de mais de
30% com relao aos dados de 2006. Entre
os entrevistados, 17% preenchiam critrios
para abuso ou dependncia. Quanto ao uso
de maconha, 7% referiram o uso na vida,
3% no ltimo ano e 1,3 milho foi considerado dependente. Entre estes, 23% dos adultos
e 19% dos adolescentes informaram j ter
apresentado sintomas de abstinncia. Com
relao cocana, os dados para uso na vida, no ltimo ano e dependncia foram, respectivamente, 4, 2 e quase 1% dos entrevistados. Entre os usurios de cocana, 14%
referiram o uso da droga por via injetvel
alguma vez na vida.
Em relao ao crack, segundo uma pesquisa nacional recente,11 370 mil brasileiros
so usurios regulares (uma vez por semana) nas capitais brasileiras (0,8%), sendo
14% crianas e adolescentes. O perfil do
usurio regular jovem (cerca de 30 anos),
homem, baixa escolaridade, no branco, em
situao de rua e poliusurio; 70% compartilham apetrechos para uso (p. ex., cachim-

175

bo e lata de refrigerante/cerveja). A prevalncia de HIV nessa populao de 5%


(versus 0,6% na populao geral) e, entre
as mulheres, 10% estavam grvidas e 45%
sofreram violncia sexual.

AVALIAO
Uma avaliao psiquitrica abrangente
essencial para se orientar o tratamento do
paciente com dependncia. Essa avaliao
deve incluir:12
[1] histria detalhada do uso de substncias e seus efeitos nos funcionamentos
cognitivo, psicolgico e fisiolgico do
paciente no presente e no passado;
[2] histria mdica geral e psiquitrica e
exame fsico;
[3] histria de tratamentos psiquitricos e
resposta teraputica;
[4] histria familiar e social;
[5] triagem da substncia utilizada por
meio do sangue, da respirao ou da
urina;
[6] outros testes laboratoriais para auxiliar
na confirmao de presena ou ausncia de condies que, com frequncia,
ocorrem concomitantemente com o uso
da substncia, como eletrlitos, hemograma, enzimas hepticas, sorologias,
eletrocardiograma (ECG);
[7] com a permisso do paciente, deve-se
entrar em contato com uma pessoa que
possa oferecer informaes adicionais.
A avaliao psiquitrica deve ser minuciosa quando houver indcios de duplo diagnstico, uma vez que a possibilidade de comorbidade determinante para o planejamento teraputico. Os pacientes com transtornos relacionados a substncias com frequncia apresentam transtornos de ansiedade, depressivos, do dficit de ateno, entre outros. Uma estratgia prtica se determinar qual dos problemas surgiu primei-

176

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ro (dicotomia primrio-secundrio), tendo


como base o aparecimento dos sintomas.13
A histria familiar pode ajudar no esclarecimento das hipteses diagnsticas. Os exames toxicolgicos de urina so relevantes
para a avaliao e para o seguimento.

TRATAMENTO
Algumas dificuldades e caractersticas relacionadas aos casos de difcil manejo/resistentes ao tratamento sero discutidas, assim como alternativas para o manejo adequado.

ESTIGMA
O estigma em relao aos usurios de lcool
e/ou drogas um dos fatores de resistncia
ao tratamento. O paciente, ao perceber esse
sentimento, associado a um possvel comportamento hostil dos profissionais quanto
a sua doena, tende a no aderir ao tratamento. A hostilidade dos profissionais parece estar associada necessidade de se rotular e de se encontrarem responsveis, ou
culpados, pelos comportamentos e falta
de suporte para um trabalho muitas vezes
exigente e desgastante.14 Em outras situaes, o estigma e a vergonha esto no prprio paciente.15,16 Os mdicos com mais dificuldades diante dos pacientes apresentavam idade inferior a 40 anos, carga horria
de trabalho de mais de 55 horas por semana,
maior nvel de estresse, prtica mdica em
subespecialidade e maior nmero de pacientes com problemas psicossociais e relacionados ao uso de SPAs.

(por no se considerarem doentes), os buscadores de cuidado e os exigentes de cuidado. Os pacientes difceis que compem o
primeiro e o ltimo grupo seriam, entre
outros, os dependentes e os portadores de
transtornos da personalidade, especialmente antissocial e narcisista grave. O perfil do
primeiro grupo aquele que no tem crtica
de seu estado mrbido, os indivduos consideram-se usurios sociais de lcool e drogas
e buscam servios de sade quando obrigados pela famlia ou quando apresentam comorbidades psiquitricas ou clnicas. O ltimo grupo predominantemente composto
por pacientes do gnero masculino que buscam ateno, so manipuladores, agressivos e destrutivos. Seu objetivo, ao procurar
tratamento, dificilmente inclui benefcios
a longo prazo; ao contrrio, esses pacientes
buscam benefcios diretos, como relatrios
para caracterizao de incapacidade, moradia e medicao. O que define esses pacientes a cronicidade do quadro, a dependncia do cuidado, as alteraes de personalidade e a ausncia ou a baixa capacidade de
reflexo.

SUCESSO
Os domnios que devem ser avaliados como
marcadores de sucesso do tratamento para
os transtornos relacionados a substncias
so:
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]

uso da substncia;
emprego;
crime;
estabilidade no domiclio;
relaes sociais;
percepo do cuidado do servio;
acesso e reteno.

PACIENTES
Em uma reviso sobre pacientes difceis,
Koekkoek e colaboradores17 definiram trs
tipos de pacientes: os que evitam o cuidado

McLellan e colaboradores1 consideram


um tratamento efetivo aquele que apresenta melhora em, pelo menos, trs dos sete
domnios destacados. A variedade de mar-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

cadores de melhora reflete a complexidade


do transtorno e do conceito de sucesso teraputico.

COMORBIDADE
De acordo com Schuckit,18 os genes determinam at 60% dos quadros de dependncia, a partir de caractersticas mediadoras,
como impulsividade ou baixa resposta ao
lcool. Alm disso, a herana est associada s substncias especificamente, como
enzimas de metabolismo. Alguns genes teriam um efeito compartilhado para o desenvolvimento de mais de um transtorno psiquitrico. Entre as complexidades citadas
por Sellman,19 encontra-se a possibilidade
de ocorrncia de mais de um transtorno
mental em um mesmo indivduo. Pacientes
que apresentam comorbidades psiquitricas associadas ao uso de substncias, em
especial transtornos da personalidade, transtornos psicticos, transtornos depressivos
e de ansiedade crnicos e dficits cognitivos
moderados a graves, tendem a ser de difcil
manejo ou resistentes ao tratamento.20,21

177

radas regularmente por indicadores de qualidade. Esses indicadores raramente so


bem avaliados em servios de tratamento
das dependncias no Brasil e em outros pases, inclusive nos mais desenvolvidos.
Atraso no agendamento, listas de espera e remarcaes de consultas geram baixa
taxa de reteno e resultados insatisfatrios. Nos Estados Unidos, fatores estruturais do servio, como sistemas de admisso
complicados, estrutura precria de atendimento telefnico e servio de recepo pouco preparado foram associados a baixas
taxas de sucesso teraputico.
Os tratamentos de maior sucesso e com
clientes mais satisfeitos tm como caractersticas:22
[1] envolvimento do paciente no planejamento de seu tratamento;
[2] concordncia do paciente quanto aos
objetivos e durao do tratamento;
[3] estabelecimento de metas comuns com
seu cuidador quanto s mudanas de
comportamento;
[4] encontros semanais como frequncia
mnima;
[5] tratamento local para cuidados mdicos
primrios.

SERVIOS
Queixas dos pacientes quanto aos servios
so uma das causas mais comuns de abandono, resistncia e fracasso do tratamento.
McLellan e colaboradores1 apontaram
que a reteno no tratamento, embora no
seja um indicador direto de sucesso, pode
ser considerada uma medida de qualidade,
j que, ao complet-lo, h reduo de doenas relacionadas ao uso de drogas, crime e
desemprego. Em relao ao conceito de
qualidade do cuidado, esses autores definem que, para um servio de sade ter qualidade, deve oferecer tratamentos com base
em evidncias por profissionais licenciados
e com competncia para atuao na rea
especfica e cujas atividades sejam monito-

TRATAMENTO INTEGRADO
Considerando-se que os pacientes com
transtornos relacionados a substncias que
apresentam comorbidades psiquitricas
tendem a ser os mais resistentes ao tratamento, o modelo integrado prope aes dirigidas, simultaneamente, pelo mesmo profissional, pela mesma equipe e no mesmo
programa, para todas as condies envolvidas. No apenas a estabilizao, mas a educao e o treino de automanejo so centrais.
Esse tipo de ateno oferece atividades
abrangentes e intensivas no prprio servio
e em domiclio, que envolvem intervenes
padronizadas, controle de medicaes, ser-

178

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

vios de suporte, estratgias assertivas, manejo de casos, treinamento de habilidades


e aconselhamentos individual, grupal e familiar. A orientao organizacional do trabalho a de equipe multidisciplinar. Com
relao ao controle do tratamento medicamentoso, o medical management,23 ou gerenciamento mdico, uma estratgia para
se potencializar a adeso medicao, caracterizado por intervenes curtas e regulares, e tem apresentado resultados positivos, principalmente nos quadros em que h
necessidade de associao entre abordagem
psicoterpica e tratamento farmacolgico no
quadro de transtornos relacionados a substncias resistentes ao tratamento ou de difcil manejo. Diferentes membros da equipe
devem participar do processo teraputico.24

TRATAMENTO FARMACOLGICO
Os principais tipos de tratamento disponveis para os transtornos relacionados a
substncias so: tratamento em equipe integrada; mdico (ambulatorial e hospitalar);
psicolgico (individual ou em grupo); grupos de autoajuda (p. ex., Alcolicos Annimos AA); e comunidades teraputicas. Alguns pacientes se beneficiam mais com determinado modelo de tratamento do que
com outros. Os modelos psicossociais ou de
psicoterapia sero descritos adiante.
Os quadros mais comumente encontrados so referidos a seguir.

SNDROME DE DEPENDNCIA
DO LCOOL (SDA)
[a] Dissulfiram
Inibidor irreversvel e inespecfico da enzima aldedo desidrogenase. A inibio dessa enzima provoca um acmulo de acetaldedo no organismo, gerando uma srie de
sinais e sintomas desagradveis, potencialmente perigosos. O dissulfiram tambm

bloqueia a dopamina -hidroxilase no sistema nervoso central, aumentando os nveis


de dopamina e reduzindo os de noradrenalina, o que pode contribuir para os efeitos
clnicos na dependncia tanto do lcool
quanto da cocana.25
Os pacientes devem se abster totalmente do lcool e estar abstinentes h, pelo
menos, 24 horas para iniciarem o tratamento com dissulfiram. O profissional, antes de
fazer a prescrio, deve assegurar-se de que
o paciente e os familiares entenderam os
riscos quanto ao uso da medicao e aos
princpios do tratamento. Um contrato por
escrito pode ser aconselhvel em alguns casos. O uso deve ser supervisionado, ou testemunhado, por familiar ou membro da
equipe de tratamento. No caso de no haver
confiana do profissional quanto ao comportamento do paciente, o dissulfiram deve
ser evitado.
Estudos recentes tm demonstrado, no
entanto, que o uso do dissulfiram seguro
para diversos pacientes, inclusive para
aqueles com psicose ou hepatite.26 A hepatite um efeito adverso raro, que ocorre principalmente nos primeiros meses de tratamento. Por esse motivo, deve-se monitorar
a funo heptica do paciente a cada duas
semanas no primeiro ms e a cada trs meses na manuteno. A dose habitual de
250 a 500 mg por dia, em dose nica diria.
Devido ao efeito prolongado da ao do dissulfiram, o uso irregular (perda de doses)
no impede sua indicao e efetividade. As
contraindicaes so cirrose heptica com
hipertenso portal, risco de anomalia congnita em mulheres grvidas e sndrome
mental orgnica resultante de prejuzo da
capacidade de compreenso do risco da reao etanol-dissulfiram.

[b] Naltrexona
Antagonista no seletivo de receptores
opioides, a naltrexona reduz a estimulao
dopaminrgica do lcool e, como consequncia, seus efeitos prazerosos, e tem

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

efeitos sobre a impulsividade.27 A posologia


recomendada da naltrexona no tratamento
da SDA de 50 a 150 mg por dia. O esquema
teraputico consiste na prescrio de 25 mg
por dia na primeira semana de tratamento
e no aumento gradativo da dose. O efeito
da naltrexona parece estar associado a melhores resultados em pacientes com histria
familiar de dependncia.24 Deve-se realizar
o monitoramento mensal dos valores da bilirrubina total e fraes e das transaminases sricas nos trs primeiros meses. A naltrexona deve ser suspensa se houver elevao das transaminases de maneira persistente. As contraindicaes so doenas hepticas agudas e crnicas. O principal efeito
adverso desse medicamento a nusea.

[c] Baclofeno
O efeito agonista GABA-B do baclofeno pode
reduzir o estmulo para beber, os sintomas
de abstinncia e tambm os nveis de ansiedade. Em pacientes com cirrose heptica, o
que pode contribuir para maiores nveis de
ansiedade, o baclofeno auxilia na manuteno da abstinncia.28 preciso ressaltar que
no h consenso quanto efetividade do
baclofeno, ainda que alguns estudos tambm
sugiram sua indicao em casos de dependncia de anfetaminas, cocana e nicotina.24
A cessao do uso de baclofeno deve ser
gradual, para se evitar o aparecimento de
sintomas de abstinncia do prprio medicamento, que podem incluir confuso, alucinaes, ansiedade, distrbios de percepo
e rigidez muscular extrema. Os efeitos adversos associados ao fmaco incluem dores
de cabea, insnia, nusea, hipotenso arterial, frequncia urinria e, raramente, excitao e alteraes visuais. Esse medicamento ainda no aprovado pelos rgos regulatrios para tratamento da SDA.

[d] Topiramato
A eficcia do topiramato em diminuir o beber pesado e promover a abstinncia, alm
de melhorar outros parmetros associados

179

ao uso de lcool, tem sido demonstrada em


alguns estudos clnicos. Acredita-se que tais
efeitos decorram de sua ao sobre o sistema mesolmbico-mesocortical dopaminrgico, facilitando a via do GABA (por meio
de ligao a um stio no benzodiazepnico
do receptor GABA-A) e atuando como antagonista dos receptores glutamatrgicos
AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionato). O aumento do GABA diminui
a liberao de dopamina induzida pelo lcool
no nucleus accumbens, rompendo o agonismo glutamatrgico excitatrio caracterstico da dependncia alcolica e diminuindo a
atividade dopaminrgica. Isso atenua os efeitos do lcool nos mecanismos de recompensa e leva estabilizao da atividade aumentada do glutamato causada pelo uso crnico.
O topiramato pode ser til no tratamento no somente da SDA, mas, particularmente, da sndrome de abstinncia do lcool. Em estudo que o comparou com a naltrexona,29 o uso de topiramato resultou em
maiores ndices de abstinncia em 12 semanas de seguimento. Seu efeito teraputico moderado parece aumentar ao longo
do tempo. Em geral, o topiramato bem-tolerado, sendo os efeitos colaterais mais comuns parestesia, alteraes do paladar,
anorexia, dificuldade de concentrao e alteraes cognitivas.27,30 As doses preconizadas variam de 100 a 400 mg por dia, devendo-se fazer um aumento gradativo para se
minimizarem os efeitos colaterais.

DELIRIUM TREMENS (DT)


Essa complicao grave e potencialmente
letal da sndrome de abstinncia do lcool
vista em menos de 5% dos dependentes.
A ocorrncia de DT mais comum em pacientes graves com outros distrbios orgnicos e ocorre, em geral, at 72 horas aps
a abstinncia.
O tratamento envolve a internao. Os
pacientes devem permanecer em ambiente
desprovido de estmulos e iluminado. O tra-

180

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

tamento costuma ser feito com benzodiazepnicos, visando a diminuir a hiperatividade autonmica e o risco de agitao psicomotora. D-se preferncia ao diazepam,
em geral em doses mais elevadas do que na
abstinncia no complicada (60 mg/dia), ou
lorazepam (12 mg), se o paciente for hepatopata ou senil. No h uma dose ideal para
todos os pacientes. Cada caso deve ser avaliado periodicamente, vrias vezes ao dia.
Em situaes especficas, a associao de
neurolpticos, em doses baixas, pode ser indicada, se houver sintomas alucinatrios.
A administrao parenteral ter incio de
ao mais rpido do que a oral.31

SNDROME DE
WERNICKE-KORSAKOFF (SWK)
O tratamento da SWK feito com tiamina
e abstinncia. No incio do tratamento, a
indicao de uso parenteral da tiamina.
A dose preconizada para pacientes em risco
de 250 mg/dia por via intramuscular ou
intravenosa, por 3 a 5 dias, seguida por via
oral por tempo indeterminado.24

SNDROME DE DEPENDNCIA DE
COCANA (CRACK) E DE OUTROS
ESTIMULANTES
Tendo em vista o curso crnico e recidivante da doena, necessrio um planejamento
de longo prazo para a recuperao do dependente de cocana. No h medicamento
com eficcia comprovada. O diagnstico de
possvel comorbidade importante porque
esses pacientes tm menor adeso ao tratamento e requerem tratamentos especficos
e combinados.32 No tratamento da comorbidade, preciso que se atente para o potencial de abuso de alguns psicofrmacos, como benzodiazepnicos ou estimulantes, como o metilfenidato. H vrios medicamentos que podem ter utilidade, mas carecem
de consenso, como estimulantes, o topiramato e o dissulfiram.33

SNDROME DE DEPENDNCIA
DE MACONHA
A terapia de substituio para tratamento
da dependncia de maconha tem sido estudada recentemente. Ainda que os estudos
envolvam um nmero reduzido de pacientes, o uso do tetra-hidrocanabinol ou dronabinol parece reduzir sintomas de abstinncia. No entanto, essa medicao no admitida no Brasil. A abordagem psicoterpica, apresentada logo adiante, tem sido a
mais indicada.

SNDROME DE DEPENDNCIA
DE OPIOIDES
No tratamento da dependncia de opioides,
deve-se considerar a baixa eficcia do tratamento psicoterpico, os importantes sintomas da sndrome de abstinncia, o estilo
de vida catico de boa parte dos pacientes
e a sndrome de abstinncia caracterizada
por notveis sintomas fsicos e psicolgicos.
Assim, o paciente portador da sndrome de
dependncia de opioides dever ser tratado
tanto para amenizar a fissura pelo opioide
quanto para manejar outros distrbios. A
associao entre diferentes tipos de medicaes, como antidepressivos e controladores
do impulso, pode ser necessria nesse contexto. A metadona a droga mais administrada nos casos de sndrome de abstinncia
de opioides. As doses variam de 10 a 60 mg
por dia, administradas oralmente. Superviso necessria, devido a risco de abuso.
As doses devem ser reduzidas de modo gradativo, at a interrupo do uso. Alguns estudos, todavia, relatam bons resultados
com a manuteno de metadona a longo
prazo.34

TRATAMENTO PSICOTERPICO
Todas as estratgias farmacolgicas devem
ser associadas a tratamentos psicoterpicos. Pesquisas sistemticas sobre tratamen-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

tos psicossociais apontam que, pelo menos,


trs abordagens distintas cognitivo-comportamental, motivacional e manejo de
contingncia apresentam evidncias suficientes de efetividade.35 Alm disso, a combinao entre a abordagem cognitivo-comportamental e a motivacional mais eficaz
do que a motivacional isoladamente, e a associao das trs abordagens recm-descritas tem potencial benfico quando comparada utilizao das abordagens isoladamente.35
O manejo de contingncias foi desenvolvido no sentido de se promover melhor
adeso s abordagens mencionadas, e alguns estudos com tamanho de efeito consistente tm demonstrado sua aplicabilidade
em diversas populaes e tratamentos.36 De
acordo com essa estratgia, os usurios recebem vouchers com incentivos variados
(prmios, objetos ou dinheiro) para que
mantenham a abstinncia e apresentem
testes negativos para o consumo da droga.
Quanto mais tempo o paciente mantiver-se em tratamento com qualquer uma das
terapias descritas, melhor ser o resultado.

PREVENO DE RECADA (PR)


A PR uma estratgia bem-estabelecida na
literatura e constitui uma prtica adotada
em diversos programas de recuperao de
dependentes.37 Trata-se de um conjunto de
estratgias que tem a finalidade de auxiliar
o paciente a manter comportamentos que
favoream perodos progressivamente mais
longos de abstinncia e reduzir os comportamentos anteriormente associados ao uso.
A PR til porque auxilia a equipe e os pacientes a lidarem de forma adequada com
as recadas, clinicamente definidas como o
retorno dos sintomas aps um perodo de
remisso. Uma noo importante nessa
abordagem destacar para cada paciente
as situaes de alto risco e de proteo para
o uso. Sob a tica cognitivo-comportamen-

181

tal, os determinantes da situao de alto


risco so considerados como estmulos precipitantes do incio do uso de substncias
aps um perodo de abstinncia. A PR j foi
testada em ensaios clnicos, e estudos de
metanlise comprovam sua utilidade no
manejo da dependncia de substncias, includa a cocana.37

A FAMLIA NO TRATAMENTO DA
DEPENDNCIA DE SUBSTNCIAS
O abuso ou a dependncia do lcool geralmente representa um impacto profundo em
toda a famlia. As abordagens psicolgicas
reconhecem a importncia da famlia no
tratamento dos dependentes.
Avaliar e tratar a dependncia sob a
perspectiva familiar implica conhecer os
contextos familiares nos quais o usurio est inserido e ajud-los a lidar com a situao. Muitas vezes, quando o indivduo no
est motivado para o tratamento, ele pode
se iniciar pela famlia que deve ser orientada para entender mais sobre os efeitos
da droga no organismo , por meio de conversas sobre o assunto e do estabelecimento
de tratos e limites, por exemplo. O tratamento deve, como foco, no reforar preconceitos, crenas moralistas e culpas, e
sim auxiliar a famlia a resgatar competncias, desenvolver habilidades na resoluo
dos problemas e trabalhar seu impacto nos
padres de relacionamento individuais.
necessrio que pais ou familiares estejam a par da vida do paciente e fiquem
atentos quanto a mudanas comportamentais abruptas, como isolamento, irritabilidade e labilidade do humor, assim como
prejuzo no desempenho do trabalho, que
podem ser indicativos de complicao ou
retomada do padro de uso. A participao
da famlia essencial, visto que o dependente precisa de apoio para superar as dificuldades e estabelecer um novo modo de
vida sem o uso de susbtncias.

182

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

INTERNAO
A internao pode ser considerada uma vez
que o tratamento ambulatorial no tenha
tido sucesso em termos de manejo das condies de gravidade/emergncia do caso. As
seguintes indicaes tm sido admitidas:38
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]

risco de autoagresso;
risco de heteroagresso;
risco de agresso ordem pblica;
risco de exposio social;
incapacidade grave de autocuidado.

A internao involuntria est prevista


na Lei no 10.216/2001. No havendo concordncia do paciente quanto internao, a
lei citada confere ao mdico especialista,

com o beneplcito da famlia ou do responsvel legal do paciente, a possibilidade da


internao involuntria, mediante comunicao devidamente justificada ao Ministrio Pblico Estadual no prazo de at 72 horas aps sua ocorrncia, seguida de notificao circunstanciada ao mesmo rgo quando da alta hospitalar. Na ausncia da famlia, ou em sua no concordncia, pode o Estado (Lei no 10.216/2001, art. 3o), evocando
a figura do ptrio poder, autorizar a internao compulsria, mediante deciso de
juiz competente.
Quando aceita pelo paciente, a internao deve ser reconhecida em documento
elaborado para esse fim, e o paciente deve
manifestar sua concordncia ao assinar o
termo de internao voluntria.

SNTESE E CONCLUSES






No h uma definio clara de transtornos relacionados a substncias resistentes ao tratamento.


Em sua maioria, os transtornos relacionados a substncias so de tratamento difcil e prolongado.
Para melhores resultados, os servios e os profissionais devem estar preparados para atender essa populao.
Os tratamentos so complexos e devem incluir vrias modalidades teraputicas, como
psicofarmacologia, psicoterapia e abordagens familiar e social.
As medidas de sucesso teraputico no devem se ater somente abstinncia, mas envolver
outros domnios da vida do paciente.

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TRANSTORNOS DA
PERSONALIDADE
RESISTENTES AO
TRATAMENTO
Roberta Salvador-Silva
Mateus Luz Levandowski
Saulo G. Tractenberg
Rodrigo Grassi-Oliveira

Os transtornos da personalidade (TPs) so


reconhecidos por apresentarem padres
comportamentais, afetivos e cognitivos altamente resistentes ao tratamento, diferindo-se da maioria dos transtornos de Eixo I,
que tendem a no apresentar tais caractersticas.1-3 Uma parcela significativa desses
pacientes ainda revela baixos nveis de resposta a intervenes farmacolgicas e/ou
psicoteraputicas. Assim, o manejo de pacientes com TP representa um dos maiores
desafios para a prtica clnica, principalmente no que se refere aos processos de
avaliao e delineamento de planos e estratgias teraputicas eficazes. Alm das dificuldades inerentes ao tratamento, a prpria
compreenso de tais diagnsticos vem sendo reformulada ao longo do tempo e temtica recorrente em debates na rea da
psiquiatria.4-8
Alm das controvrsias diagnsticas de
pacientes com TP, tambm so identificadas, na literatura cientfica, poucas evidncias de protocolos eficazes para o tratamen-

12

to desses quadros. Em relao s evidncias


de eficcia das intervenes farmacolgicas, antidepressivos, antipsicticos e anticonvulsivantes ainda permanecem como
alternativas para a reduo de determinados sintomas-alvo (p. ex., agressividade, impulsividade e irritabilidade), mas ainda no
como interveno especfica para os TPs.9,10
Quando comparadas as abordagens psicoterpicas e farmacolgicas, estudos randomizados tm demonstrado maior eficcia
de intervenes psicoterpicas para tratamento de pacientes com TP, embora o uso
de tratamentos combinados possa ser recomendvel em alguns casos, uma vez que a
ao farmacolgica pode favorecer o processo psicoteraputico a partir do controle
de alguns sintomas clnicos.9 Visto que intervenes psicoterpicas tm sido associadas a maior eficcia em comparao a medicamentos para o desfecho clnico desses pacientes, neste captulo, sero abordados aspectos conceituais e epidemiolgicos dos
TPs, os instrumentos mais utilizados para

186

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

a avaliao desses pacientes e, por fim, a


apresentao e discusso dos tratamentos
psicoterpicos testados empiricamente.

CONCEITO
O que um transtorno da personalidade?
Antes de se responder a esta questo, deve-se explorar uma questo prvia, que seria
o que personalidade? Personalidade, segundo Allport,11 uma das palavras mais
abstratas, referindo-se a aspectos cognitivos, emocionais e comportamentais dos indivduos nos contextos em que esto inseridos. J as funes da personalidade envolvem a regulao de nveis individuais de
excitao, impulsividade e ativao emocional frente a desafios de estresse ambiental, teste de realidade, manuteno de um
sentido integrado de si ao longo do tempo e
previsibilidade do comportamento. Assim,
a personalidade composta pela interao
dos componentes biolgicos, responsveis
pelo temperamento do indivduo, e tambm
por fatores ambientais, e tende a manter
estabilidade ao longo do desenvolvimento.12
J os TPs caracterizam-se como um padro persistente de vivncia interna e de
comportamento que se desvia de forma
acentuada das expectativas da cultura do
indivduo, sendo generalizado e inflexvel,
com comeo na adolescncia ou no incio
da idade adulta, sendo estvel ao longo do
tempo e provocando sofrimento e/ou disfuncionalidade.13 Tratando-se da categorizao formal dos transtornos da personalidade, existem dois manuais de classificao
diagnstica, a Classificao internacional
de doenas e problemas relacionados
sade (CID-10) e o Manual diagnstico e
estatstico de transtornos mentais, quinta
edio.13 A Tabela 12.1 demonstra a nomenclatura dada para os transtornos da personalidade em cada manual. Contudo, a mais
utilizada por clnicos e pesquisadores a
descrita pelo DSM-5, que classifica os TPs

em trs agrupamentos (clusters), distintos


de acordo com as caractersticas compartilhadas entre os transtornos, sendo eles:
[1] Cluster A: compreende o transtorno da
personalidade esquizoide (TPE), o
transtorno da personalidade esquizotpica (TPET) e o transtorno da personalidade paranoide (TPP). Esses transtornos so caracterizados pela presena de
comprometimento acentuado da capacidade de se relacionar ntima e socialmente, demonstrando elevados padres
de desconfiana, aliados a comportamentos evitativos e tendncia ao distanciamento. Ainda, quando expostos
a situaes sociais, os indivduos experienciam intensa ansiedade, alm de serem refratrios aos tratamentos existentes.
[2] Cluster B: formado pelo transtorno da
personalidade antissocial (TPA), pelo
transtorno da personalidade borderline
(TPB), pelo transtorno da personalidade
histrinica (TPH) e pelo transtorno da
personalidade narcisista (TPN). Esse
cluster marcado pela presena de um
padro global de instabilidade nos relacionamentos, podendo revelar excessiva necessidade de ateno e admirao
dos outros. Comportamentos de impulsividade, falta de empatia, violao e
desrespeito s leis e aos direitos alheios
tambm so prprios desse cluster, considerado grave, pelos prejuzos causados aos outros.
[3] Cluster C: compreende o transtorno da
personalidade dependente (TPD), o
transtorno da personalidade obsessivo-compulsiva (TPOC) e o transtorno da
personalidade esquiva (TPE), apresentando como principais caractersticas
a presena de padres de inabilidade
social, sentimentos de inadequao,
bem como uma necessidade excessiva
por cuidado. Alm disso, pacientes desse cluster podem apresentar altos ndi-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

187

TABELA 12.1  TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE SEGUNDO A CID-10 E O DSM-5


CID-10

DSM-5

Paranoide

Paranoide

Esquizoide

Esquizoide

Esquizotpica

Esquizotpica

Dissocial

Antissocial

Instabilidade emocional, tipo borderline

Borderline

Instabilidade emocional, tipo impulsivo


Histrinica

Histrinica
Narcisista

Ansiosa

Esquiva

Dependente

Dependente

Anancstica

Obsessivo-compulsiva

Modificao duradoura da personalidade aps experincia


catastrfica
Modificao duradoura da personalidade aps doena
psiquitrica
Transtorno orgnico da personalidade

Mudana de personalidade devido a


condies mdicas gerais

Outras modificaes duradouras da personalidade/


transtornos mistos da personalidade e outros
transtornos da personalidade

Transtorno da personalidade no
especificado de outra forma

Fonte: Adaptada de Organizao Mundial da Sade14 e American Psychiatric Association.13

ces de ansiedade, comportamentos de


submisso e medo intenso da separao, ou, ainda, em alguns casos, padres
rgidos de preocupao com organizao e excesso de perfeccionismo.13,15,16
Ainda de acordo com a classificao
diagnstica do DSM-5, h uma proposta de
compreenso diagnstica dos TPs por meio
de um modelo hbrido (i.e., dimensional-categrico), passando a se considerar o diag-

nstico da personalidade a partir da avaliao dimensional da tipologia do transtorno,


da gravidade e dos traos de personalidade.17,18 Apesar da implementao recente do
DSM-5, diversas crticas foram direcionadas a esse novo modelo de compreenso
diagnstica. Algumas evidncias tm alertado para o risco aumentado da ocorrncia
de diagnsticos falso-negativos por parte
dos clnicos a partir de uma abordagem dimensional-categrica. Uma das hipteses

188

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

levantadas pelos pesquisadores refere-se


incapacidade desse novo modelo em abranger todo o espectro dos TPs, ocasionando,
alm de redues nas tipologias diagnsticas, uma perda da utilidade das intervenes clnicas sobre esses transtornos.18-20

EPIDEMIOLOGIA
Quo comuns so os transtornos da personalidade na comunidade? Os transtornos da
personalidade, como definidos pelo DSM5, tm prevalncia entre 10 e 15%, sendo
mais comuns nos grupos etrios mais jovens (em especial na faixa etria de 25 a 44
anos), igualmente distribudos entre homens e mulheres (com excees, como no
transtorno da personalidade antissocial).12
As taxas de prevalncia por clusters so
apresentas na Tabela 12.2.
Ainda que essas taxas possam depender
do ponto de corte e do tipo de avaliao rea-

TABELA 12.2  PREVALNCIA DE TRANSTORNOS


DA PERSONALIDADE NA POPULAO GERAL
SEGUNDO O DSM-5
TRANSTORNO DA
PERSONALIDADE

% DA POPULAO

Cluster A
Paranoide
Esquizotpica
Esquizoide

2,3-4,4
0,6-4,6
3,1-4,9

Cluster B
Antissocial
Histrinica
Narcisista
Borderline

0,2-3,3
1,84
0-6,2
1,6-5,9

Cluster C
Dependente
Esquiva
Obsessivo-compulsiva

0,49-0,6
2,4
2,1-7,9

Fonte: American Psychiatric Association.13

lizada, uma prevalncia que pode atingir


15% faz dos TPs uma preocupao central
para se fomentarem pesquisas e para a sade pblica. Essas taxas so semelhantes s
encontradas, por exemplo, no transtorno
depressivo ao longo da vida (15%) ou nos
transtornos relacionados ao abuso de lcool
(6%), os quais tambm representam problemas para os recursos de assistncia pblica
e de sade, sendo que indivduos com transtornos da personalidade so mais propensos
a sofrer de problemas com lcool e drogas
e a experienciar eventos adversos, como dificuldades de relacionamento, problemas de
habitao, desemprego e envolvimento em
crimes.21
E qual a relao entre os transtornos
do Eixo I com aqueles do Eixo II? A importncia desse tpico est nos debates polarizados sobre o tema, j que a coocorrncia
de transtornos do Eixo I com os do Eixo II
pode ser explicada pelo prprio TP, que representa um padro duradouro, inflexvel
e disfuncional de personalidade, o qual pode
levar expresso de alteraes clnicas e
disfunes relacionadas, que talvez no sejam, necessariamente, acompanhadas por
transtornos do Eixo I, mas representem
sintomas do prprio TP. Ou, ainda, podem
ser alvos de confuso nos diagnsticos; por
exemplo, uma percepo de si como um indivduo socialmente inapto e retrado pode
ser uma manifestao tanto de transtorno
de personalidade esquiva quanto de um
transtorno depressivo ou de ansiedade social.2
Contudo, independentemente de discusses em relao associao dos transtornos dos Eixos I e II, h uma crescente
evidncia emprica da probabilidade de que
um diagnstico de TP estar associado a
algum transtorno de Eixo I (Tabela 12.3) e
que, provavelmente, a coocorrncia com o
transtorno de Eixo I ser a razo para a
busca de tratamento. Um exemplo disso so
os pacientes com TP antissocial, que buscam tratamento psicoterpico no pelos

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

189

TABELA 12.3  RESUMO DOS PRINCIPAIS ACHADOS DE COOCORRNCIA DOS TRANSTORNOS DA


PERSONALIDADE
1)

Indivduos com TP foram cinco vezes mais propensos a ter um transtorno de ansiedade, quatro
vezes mais propensos a ter um transtorno do humor e duas vezes mais propensos a ter um
transtorno relacionado a substncias, em comparao a indivduos sem TP.22

2)

A razo de chances para portadores de TP apresentarem algum transtorno do Eixo I foi de: 18,9
para borderline, 11,4 para paranoide, 5,4 para histrinica e 3,8 para dependente.23

3)

A razo de chances para a dependncia de lcool e drogas em indivduos com TP de,


respectivamente, 3,58 e 8,36. Contudo, as maiores taxas de comorbidade com dependncia de
lcool (A) e drogas (D) ocorre entre TP antissocial (A: 7,76; D: 16,64), histrinica (A: 3,50; D:
9,12), dependente (A: 3,34; D: 11,48) e borderline (A: 4,51; D: 8,45).24

4)

Os TP do cluster A apresentam razo de chances de 2,7 para coocorrncia de transtornos do


humor ou de ansiedade. O cluster B apresenta razo de chances de 20,3 para coocorrncia de
transtornos do humor ou de ansiedade e razo de chances de 4,2 para dependncia de lcool. J
o cluster C apresentou razo de chances de 4,2 para transtornos do humor ou de ansiedade.25

5)

Comorbidades de TP borderline com Eixo I para homens (h) e mulheres (m): transtornos do
humor (75%; h = 68,7, m = 80,2), transtornos relacionados a substncias (72,9%; h = 80,9,
m = 66,2), transtornos de ansiedade (74,2%; h = 66,1, m = 81,1) e outros transtornos da
personalidade (73,9%; h = 76,5, m = 71,8). Ainda, 50,4% tm comorbidade com outros
transtornos da personalidade do cluster A e 49,2%, comorbidade com outros transtornos da
personalidade do cluster B.26

6)

Comorbidades de TP esquizotpica com Eixo I para homens (h) e mulheres (m): transtornos
relacionados a substncias (67,5%; h = 74,4; m = 60,2), transtornos do humor (67,6%; h =
61, m = 74,7), transtornos de ansiedade (72,3%; h = 65,5, m = 79,5).27

7)

Comorbidades de TP narcisista com Eixo I para homens (h) e mulheres (m): transtornos do
humor (49,5%; h = 44,2, m = 57,3), transtornos de ansiedade (54,7%; h = 47, m = 65,9),
transtornos relacionados a substncias (64,2%; h = 73,5, m = 50,5).28

TP, transtorno da personalidade.

seus desvios de conduta, mas por causa de


prejuzos relacionados ao abuso de lcool e
outras drogas. Alm disso, portadores de
transtornos da personalidade que procuram
tratamento apresentam, em mdia, cerca
de trs transtornos do Eixo I,29 tornando-se necessrio que se definam e priorizem
metas de tratamento. Apesar de ainda no
estarem estabelecidas as relaes de causalidade entre os transtornos dos Eixos I e II,
a presena de um transtorno da personali-

dade auxilia na identificao de indivduos


com maior risco de desenvolver ou de possuir outros transtornos, o que pode auxiliar
em intervenes preventivas de nvel secundrio.
Os dados de comorbidades, associados
prevalncia de at 15% dos TPs na populao geral, denotam a necessidade de intervenes eficazes para esses casos, dados o
nvel de prejuzo funcional desses indivduos e o impacto social gerado, pois utili-

190

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

zam mais os servios de sade e esto mais


associados a criminalidade e comportamentos violentos, incluindo suicdio.29

AVALIAO DO PACIENTE
A avaliao de um transtorno da personalidade uma etapa fundamental na elaborao de um plano adequado de tratamento e
requer conhecimento aprofundado sobre
definies gerais e critrios diagnsticos de
cada um dos transtornos.30 A literatura
apresenta dados consistentes sobre a recorrncia de insucessos teraputicos em pacientes com TP.5,15 Em muitos casos, entre
as causas para tais insucessos, observa-se
a ocorrncia de avaliaes clnicas precipitadas, principalmente pelo fato de que vrios sintomas e comportamentos presentes
nesses transtornos so sobrepostos com
aqueles observados em pacientes com
transtornos de Eixo I (p. ex., comportamentos evitativos, falta de habilidades sociais,
impulsividade, sintomas de estresse ps-traumtico, depresso grave e ansiedade).7
Alm disso, alguns estudos demonstram a
existncia de altas taxas de coocorrncia
com transtornos do humor, transtornos de
ansiedade, transtornos alimentares e transtornos relacionados a substncias,26,28,31 exigindo dos clnicos maior ateno para aspectos como a persistncia e a durao dos
sintomas. Tambm no incomum entre
pacientes com TP a busca por tratamento
ser motivada, inicialmente, pela presena
de sintomas de Eixo I, como humor e ansiedade, e, por essa razo, a realizao de uma
avaliao rpida ou superficial pode conduzir a erros diagnsticos.32
Em princpio, o processo de avaliao
de pacientes com TP deve ter incio a partir
de uma entrevista de anamnese. O levantamento de informaes a respeito da infncia e da adolescncia, alm de outros eventos significativos ao longo da trajetria desenvolvimental do indivduo, pode revelar

traos e comportamentos caractersticos do


TP. Como complementao a esses dados,
entrevistas com familiares ou com pessoas
que possuam relao prxima ao paciente
podem ser necessrias, uma vez que minimizam a limitao de um relato apenas com
base no ponto de vista do paciente, que pode
no possuir uma avaliao acurada sobre
seus prejuzos ou sintomas.30 Ainda que seja
realizada uma entrevista detalhada, reconhece-se que determinadas manifestaes
clnicas apresentadas na infncia podem
passar despercebidas durante o desenvolvimento do indivduo ou, at mesmo, ser negligenciadas pelos cuidadores, de modo a
negar a apresentao de qualquer desvio
de conduta durante a infncia. Comportamentos internalizantes e externalizantes
so bons exemplos dessas manifestaes, e
se recomenda que os clnicos estejam atentos para tais ocorrncias, uma vez que constituem fatores de risco para o desenvolvimento de diversos transtornos, incluindo-se TP.33,34
Em conjunto com o processo de avaliao clnica, diversos instrumentos vm sendo utilizados para auxiliar na identificao
e na diferenciao dos diagnsticos de TP.
Entre os instrumentos com base no diagnstico, encontram-se:
[1] Entrevistas diagnsticas: a entrevista
mais amplamente utilizada em pesquisas e prtica clnica a Structured
Clinical Interview for DSM-IV Axis II
Disorders (SCID-II),35,36 que consiste em
uma entrevista estr uturada para
screening diagnstico dos transtornos
de Eixo II, fundamentando-se nos critrios diagnsticos do DSM-IV. Alm da
SCID-II, outros instrumentos tambm
so utilizados para os mesmos propsitos, como o International Personality Disorder Examination (PDE) e o Personality Disorder Interview-IV (PDI-IV).35,36
[2] Questionrios de autorrelato: entre esses questionrios de auxlio diagnsti-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

co, com adaptao para o portugus,


destaca-se o uso do Millon Clinical Multiaxial Inventory-III (MCMI-III), do
Minnesota Multiphasic Personality Inventory Personality Disorder Scales
(MMPI-PD), do Personality Diagnostic
Questionnaire-4+ (PDQ-4+)37,38 e do
Personality Assessment Inventory (PAI).
H tambm a avaliao de sintomas e
comportamentos mais especficos subjacentes a alguns TP, apresentando-se como
uma possibilidade para casos em que j
exista uma hiptese diagnstica previamente estabelecida, sendo necessria a confirmao da presena de alguns sintomas
especficos. Exemplos desses instrumentos
seriam o Narcissistic Personality Disorder
Inventory (NPDI),39 capaz de mensurar as
diferenas individuais nos traos de personalidade narcisista, o Borderline Personality Disorder Severity Index (BPDSI-IV),40
uma entrevista semiestruturada para se
avaliarem a frequncia e a intensidade das
manifestaes do TPB, o Psychopathic Personality Inventory (PPI), um inventrio autoaplicvel para avaliao de traos psicopticos, alm do Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R), uma entrevista semiestruturada que avalia traos de psicopatia, que
podem auxiliar no diagnstico e na avaliao da gravidade do TPA por possurem alguns sintomas sobrepostos, principalmente
relacionados a conduta desviante.41,42
Tambm aconselhvel que se utilizem
inventrios que no tenham por objetivos
a avaliao de traos de personalidade, mas
que possam ser utilizados de maneira complementar s entrevistas citadas anteriormente, ou mesmo para se avaliarem respostas ao tratamento. Esses questionrios complementares apresentam boa aplicabilidade
na avaliao de diversos sintomas comuns
a pacientes com TP, embora uma parcela significativa desses instrumentos no possua
uma verso traduzida e adaptada para o portugus. Entre alguns instrumentos que se

191

destacam internacionalmente como os mais


utilizados com pacientes com TP, est Symptom Checklist 90-R (SCL-90-R),43 instrumento que abrange a avaliao subjetiva do paciente de diversos sintomas (p. ex., sintomas
depressivos e de ansiedade, somatizao e
ideao paranoide). Alm da SCL-90-R, a
avaliao de sintomas de depresso, ansiedade e ideao suicida pode ser realizada pelas
escalas Beck (Depression Inventory-II, Beck
Anxiety Inventory e Beck Suicide Inventory,44-46 que possuem verses em portugus.
Outros inventrios complementares
tambm podem ser utilizados, por exemplo,
o Childhood Trauma Questionnaire (CTQ),47
que investiga histrico de maus-tratos na
infncia, aspecto bastante prevalente em
alguns casos, como o TPB e TPA; o Personality Disorder Beliefs Questionnaire (PBQ)48,49
e o Young Schema Questionnaire (YSQ) para
avaliao de esquemas iniciais desadaptativos (EIDs).50 Em especfico, o YSQ, apesar
de no ser um instrumento construdo para
avaliao diagnstica ou de sintomas de pacientes com TP, capaz de identificar determinados EIDs, que podem estar relacionados
com a resistncia adeso ao tratamento.
Assim, ressalta-se que a construo de
um plano de tratamento adequado iniciase com a seleo dos instrumentos avaliativos, estendendo-se at a elaborao da
conceitualizao cognitiva dos pacientes.30
Devido ao fato de que pacientes com TP podem se mostrar resistentes em fases iniciais
do tratamento, como entrevistas e aplicao
de instrumentos de autorrelato, recomenda-se aos clnicos uma postura emptica e
de busca pelo estabelecimento de um vnculo teraputico, com limites definidos, desde
as entrevistas iniciais.

TRATAMENTO
Os diferentes tipos de tratamentos disponibilizados, no sentido mais amplo, no exclusivos para transtornos mentais ou TP,

192

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

so classificados a partir de critrios objetivos, como o delineamento utilizado nas


pesquisas que os embasaram e o nvel de
eficcia e/ou efetividade constatados. So
consideradas prticas com base em evidncia os tratamentos conduzidos a partir de
dados de pesquisas prvias acerca dos componentes desses tratamentos, ou seja, h
evidncias sobre o que deve ou no ser abordado para cada tipo de transtorno ou perfil
de paciente. Essas pesquisas prvias podem
ser compreendidas a partir de um continuum, no qual os ensaios clnicos randomizados (ECR) so considerados o meio
mais rigoroso de avaliao, por fornecerem
suporte emprico. Estes so caracterizados
pela alocao aleatria dos participantes
nas diferentes condies de tratamento (p.
ex., experimental e grupo-controle). No outro extremo do continuum, esto os delineamentos qualitativos, como estudos de
caso, que fornecem indicadores apenas parciais de eficcia.51
Mas qual a eficcia dos diferentes tipos de tratamentos para TP? Cerca de 20
anos atrs, a literatura assumia que os
transtornos da personalidade eram considerados os mais resistentes ao tratamento,
apresentando baixo ou nenhum ndice de
resposta a intervenes. Nos dias atuais,
resultados de pesquisas desenvolvidas ao
longo desse perodo fornecem evidncias
que sugerem um cenrio mais otimista.
Contudo, diferentemente dos transtornos
do Eixo I, que possuem uma literatura consolidada sobre prticas com base em evidncias para condies bem especficas, as
pesquisas sobre psicoterapia para transtornos do Eixo II evidenciam resultados ainda
incipientes (com exceo do TP borderline,
que ser abordado posteriormente), sem
apresentarem protocolos estabelecidos como prticas com base em evidncias. Alm
disso, so realizados estudos que testam
modelos de tratamento com participantes
que preenchem os critrios para uma srie
de transtornos da personalidade, por ser

mais comum que eles se apresentem em comorbidade do que de forma isolada. Contudo, isso no permite a verificao da eficcia desses modelos quanto a sua especificidade.52 Assim, realizou-se uma reviso breve da literatura, abrangendo os ECRs para
TP publicados aps o ano de 2000.
Identificaram-se trs estudos que testaram a eficcia de modelos de psicoterapia
para TP incluindo participantes com diagnsticos de TP diversificados, ou seja, sem
testar a especificidade do modelo para um
TP especfico.53,54 Dois modelos apresentaram resultados positivos em comparao
condio de lista de espera. O primeiro testou um modelo de psicoeducao e resoluo de problemas, com amostra composta
por TP esquiva (40,3%), TP borderline
(39,2%) e TP sem outra especificao (21%).
Os resultados indicaram melhora na resoluo de problemas e no funcionamento social
e reduo da raiva.54 O segundo testou a eficcia de uma abordagem psicodinmica
breve, com amostra composta por TP esquiva (33,3%), TP borderline (44,44%) e TP obsessivo-compulsiva (37%), identificando-se
melhora nos funcionamentos geral e interpessoal e reduo dos sintomas psiquitricos.53 O terceiro estudo no identificou diferenas nos resultados ps-interveno ao
comparar psicoterapia de apoio expressiva
e psicoterapia comunitria com base psicodinmica, em uma amostra composta por
TP esquiva (34,6%), TP borderline (24,4%)
e TP depressiva (36,5%), o qual no consta
mais nos manuais diagnsticos.55
Tambm identificaram-se estudos que
testaram a eficcia de modelos psicoterpicos para transtornos da personalidade especficos, os quais so apresentados a seguir, agrupados pelos seus clusters.

CLUSTER B
A primeira abordagem psicoteraputica para TP testada de forma emprica por meio

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

de um ECR foi a terapia comportamental


dialtica (TCD) para tratamento da personalidade borderline, na poca denominada como tratamento cognitivo-comportamental
para pacientes borderline parassuicidas
crnicos.56 Atualmente, a TCD a nica
abordagem classificada como um tratamento bem-estabelecido em termos de evidncia de eficcia e efetividade, segundo os critrios da APA,57 tendo sido testada a partir
de sete ECRs, conduzidos por quatro equipes independentes de pesquisadores.58,59
A TCD consiste em uma adaptao do
modelo cognitivo-comportamental ao incorporar conceitos e mtodos de quatro
orientaes diferentes: biolgica, social,
cognitivo-comportamental e espiritual
(preceitos do Zen Budismo). A TCD foi desenvolvida especificamente para o tratamento do TPB, com foco na validao e na
aceitao do paciente e na mudana dos
comportamentos-problema tpicos da personalidade borderline, como tentativas de
suicdio, automutilao e outros comportamentos autodestrutivos, como abuso de
substncias e problemas alimentares. Essa
abordagem se diferencia da TCC clssica,
pois enfatiza a regulao emocional, e no
processos cognitivos. Sendo assim, um
tratamento projetado especificamente para
se promoverem a eficcia interpessoal, a regulao emocional, a tolerncia a estresses
e o autocontrole. Uma das metas do tratamento fazer o paciente aceitar as vivncias do passado classificadas como ruins
para que se possa agir e promover as mudanas necessrias. Entre as tcnicas utilizadas e as posturas do terapeuta, destaca-se a
validao das emoes do paciente como
um elemento-chave do tratamento. O objetivo principal da validao a comunicao do terapeuta para o paciente de que
suas respostas fazem sentido e so compreensveis dentro de seu contexto atual de
vida. Isso no significa concordar com as
atitudes ou emoes dos pacientes e legitimar comportamentos disfuncionais, mas

193

compreend-los em um contexto interpessoal e possibilitar a reestruturao dessa


interpretao. Por meio da validao das
emoes e da utilizao de outras tcnicas,
como anlise de comportamento, meditao e aplicao da ateno plena (mindfulness), o terapeuta objetiva reduzir os efeitos
negativos do estresse e promover a necessidade de mudana. Uma tcnica central para
se operar a mudana a resoluo de problemas aplicada TCD, na qual o terapeuta
engaja o paciente na anlise de seu prprio
comportamento, estipulando um plano concreto de mudana e se comprometendo com
essa proposta. Ressalta-se que o componente de relao teraputica muito enfatizado
na TCD, uma vez que os pacientes com TPB
tm dificuldade em desenvolver e sustentar
a confiana nas relaes. Assim, faz-se necessrio o desenvolvimento de uma aliana
de tratamento, em que se verifique objetivamente se o paciente concorda com o plano
de tratamento proposto e o aceita; por isso,
os acordos devem ser sempre explcitos.
Outro aspecto pelo qual a TCD se difere
dos modelos cognitivo-comportamentais
tradicionais a frequncia do tratamento.
O protocolo de TCD de cerca de um ano
para a maioria dos pacientes e consiste em
sesses individuais semanais de uma hora;
sesses de grupoterapia semanais de duas
horas com foco no treinamento de habilidades sociais e no treino de ansiedade (respirao diafragmtica e mindfulness); e superviso semanal do terapeuta, com durao
de uma hora com especialista na TCD. Tambm realizado um contrato com o paciente
em relao ao uso do telefone no intervalo
entre as sesses. Quando necessrias, as ligaes devem ser breves, e so encorajadas
pelo terapeuta, tendo-se em vista os seguintes objetivos: incentivar a comunicao
aberta, em vez de comunicao secreta, como a automutilao; treinar o uso assertivo das habilidades aprendidas em terapia;
e auxiliar na reparao da aliana teraputica, quando necessrio.60

194

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Assim, com a implementao de tcnicas integradoras e com o aumento da frequncia de encontros, a TCD se diferencia
das outras abordagens cognitivo-comportamentais existentes at o momento, inferindo-se que seja essa a razo pela qual ela
seja a nica abordagem comprovada empiricamente como eficaz para um transtorno
da personalidade. Os estudos tm identificado reduo nas tentativas de suicdio e
na gravidade mdica das tentativas de suicdio, menor tempo de internao hospitalar, menos uso e dependncia de substncias e menor abandono de terapia, em comparao ao tratamento habitual oferecido
e ao tratamento realizado por terapeutas
especialistas. Esses resultados se mantm
aps seguimento de dois anos.61
Outras abordagens tm sido apresentadas como alternativas para o tratamento
do TPB, como a terapia do esquema (TE).
Essa abordagem possui como objetivo a modificao de esquemas iniciais desadaptativos que se originam na infncia e na adolescncia e se perpetuam na vida adulta,
gerando comportamentos desadaptativos.
No caso do TPB, comum o relato sobre
ambientes invalidantes na infncia e eventos adversos. A aplicao da TE para pacientes com TPB j foi testada de forma emprica, no formato de duas sesses semanais, durante trs anos, em comparao
psicoterapia focada na transferncia (abordada a seguir), e os resultados indicaram
reduo nas taxas de abandono do tratamento, reduo dos sintomas borderline e
melhora na qualidade de vida no grupo que
recebeu TE.62 A TE tambm foi testada no
modelo de grupo, comparada ao tratamento
habitual oferecido, e tambm verificaram-se resultados semelhantes: reduo nas taxas de abandono do tratamento e reduo
na gravidade dos sintomas borderline.63
A psicoterapia focada na transferncia
(PFT) tambm foi testada como uma alternativa de tratamento para TPB. Essa abordagem possui foco no desenvolvimento de

habilidades interpessoais, utilizando-se a


relao teraputica como principal ferramenta e contexto de modificao dos comportamentos. Um ECR testou a eficcia do
modelo em duas sesses semanais, ao longo
de trs anos, em comparao com psicoterapia de grupo em contexto comunitrio.
Os resultados demonstraram melhora em
ambos os grupos para os sintomas de ansiedade e depresso. Porm, a PFT apresentou
melhores resultados quanto ao funcionamento psicossocial, reduo nos sintomas
da personalidade borderline, ao nmero de
internaes, ao abandono do tratamento e
s tentativas de suicdio.64 Outro estudo
comparou a PFT com a TCD e com terapia
de apoio. Os resultados evidenciaram reduo nas taxas de suicdio apenas entre os
participantes que receberam PFT e TCD;
contudo, a PFT tambm apresentou resultados significativos na diminuio dos sintomas externalizantes de raiva.65
Assim como a TCD, a terapia baseada
na mentalizao (TBM)66 foi desenvolvida
especificamente para o tratamento do TPB.
Ela possui embasamento na teoria do apego
e prope um protocolo que envolve psicoterapia individual psicanaltica semanal;
psicoterapia analtica em grupo, trs vezes
por semana; terapia expressiva com base
no psicodrama, uma vez por semana; e reviso mensal da medicao. Os resultados do
ECR indicaram reduo nas tentativas de
suicdio, na busca por servios de sade e
nos sintomas borderline, em comparao a
outro tratamento estruturado.
Outro modelo desenvolvido para o tratamento do TPB, no formato grupal, tambm foi testado em dois ECRs. O sistema
de treinamento para previsibilidade emocional e resoluo de problemas (STEPPS)
consiste em psicoeducao sobre o TPB e
treinamento de habilidades de manejo emocional, com suportes familiar e social. Os
resultados se mostraram promissores, com
reduo dos sintomas de TPB e diminuio
na busca por servios de emergncia. Con-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

tudo, o modelo s foi testado como acrscimo ao tratamento oferecido habitualmente,


sem ter sido testado de forma isolada.67
Por fim, o ltimo modelo testado empiricamente a partir de ECR que se encontrou
foi a utilizao de tcnicas de TCC acrescidas ao tratamento oferecido habitualmente.
Em comparao ao tratamento convencional, o modelo acrescido de TCC apresentou
reduo mais significativa nos sintomas
borderline, depressivos e de ansiedade.
O seguimento de seis anos aps a concluso
do tratamento demonstrou manuteno dos
ganhos teraputicos e menores taxas de tentativas de suicdio e hospitalizao.68
Entre todos os TP, o tipo antissocial
(TPA) , possivelmente, aquele que apresenta o maior impacto sociedade, devido a
sua estreita relao com a criminalidade,
altas taxas de reincidncia, busca por servios de sade, benefcios sociais69 e comorbidade com dependncia qumica.13 A prevalncia de TPA estimada em 2% na populao geral, mas com ndices que variam
de 50 a 80% em contexto prisional e servios de atendimento a dependentes qumicos.70 Apesar de no constar nos manuais
diagnsticos atuais, a psicopatia tambm
considerada um transtorno da personalidade distinto do TPA, apresentando, alm dos
comportamentos desviantes compartilhados pelo TPA, componentes nucleares de insensibilidade afetiva e prejuzos empticos
ainda mais graves. O ndice estimado de psicopatia criminal na populao geral de
1%,71 e, em amostras forenses, chega a 25%,
apresentando, nesses casos, comorbidade
com TPA na quase totalidade da populao.
Tanto TPA quanto psicopatia apresentam
altas taxas de abandono de terapia, mesmo
em contextos prisionais, e, fora desses contextos, a busca por tratamento psicolgico
motivada, principalmente, por comorbidades do Eixo I, como transtornos do humor
e dependncia qumica, e no pelo reconhecimento dos prejuzos causados pelo estilo
comportamental desviante. Dessa forma,

195

quando as intervenes so focadas nas caractersticas centrais da personalidade, o


desenvolvimento de habilidades empticas
no recomendado, pois pode aumentar e
sofisticar as habilidades de manipulao.
Assim, o foco do tratamento deve ser na reduo dos comportamentos desviantes que
se caracterizam como risco para o prprio
indivduo.70
Apesar do alto nus social gerado por
esses transtornos, identificou-se apenas um
ECR com foco principal no TPA, e no nas
suas comorbidades mais frequentes, como
abuso de sustncias. O estudo foi realizado
com 52 homens com TPA em contexto comunitrio e comparou o tratamento habitual oferecido e esse mesmo tratamento
acrescido de tcnicas comportamentais de
TCC. Os resultados no apresentaram diferenas significativas entre as duas abordagens, apenas uma tendncia, em nvel marginal, para melhores resultados no funcionamento social e no comportamento de beber problemtico com o uso da TCC.72 Alguns resultados promissores tm sido identificados em estudos com adolescentes com
risco para o desenvolvimento de TPA a partir do uso de abordagens com foco familiar.
Foi identificado um ECR que testou a eficcia de terapia multissistmica com amostra
de adolescentes infratores sexuais, constatando-se reduo nas taxas de reincidncia
quando comparados aos controles.73 O National Institute for Clinical and Health Excellence do Reino Unido74 tambm apresenta como diretrizes abordagens com foco
familiar para o tratamento de adolescentes
com risco para o desenvolvimento de TPA,
como treinamento dos pais e terapia familiar breve.
Apesar de promissor, ainda inexpressivo o suporte emprico das intervenes
para TPA, quando comparado ao impacto
social causado pelo transtorno. Alm disso,
os estudos encontrados possuem foco na reduo dos ndices de reincidncia criminal,
violncia e dependncia qumica, primor-

196

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

dialmente. Contudo, no focam comorbidades com transtornos do humor e risco de


suicdio, tambm caractersticos do TPA e
pouco abordados.52
A literatura sobre intervenes para TP
narcisista e TP histrinica, do mesmo modo,
so muito escassas, no tendo sido identificado nenhum ECR voltado especificamente
para essas populaes, que costumam apresentar dificuldades de adeso psicoterapia
e altas taxas de abandono do tratamento.75
Alguns estudos de caso exploratrios ressaltam que as caractersticas centrais desses
transtornos, como egocentrismo, dficits
em empatia e comportamento sedutor e
manipulador, configuram-se como fatores
dificultadores do tratamento e devem ser
foco da psicoterapia.76

CLUSTER A
Para os transtornos do cluster A (TP esquizotpica, TP paranoide e TP esquizoide), sabe-se que psicoterapia a melhor opo de
tratamento.77 Contudo, no se identificaram
estudos que tenham testado a eficcia de
tratamentos psicoteraputicos para essa
populao, tanto em conjunto quanto por
transtorno especfico. Ressalta-se que as
caractersticas nucleares desses transtornos podem se apresentar como fatores dificultadores na adeso a tratamentos de
modo geral, como a postura desconfiada e
defensiva tpica do TP paranoide ou o desinteresse pelo contato social do TP esquizoide,
e tambm costumam se manifestar na prpria relao teraputica, exigindo manejo
do terapeuta e constituindo um dos focos
do tratamento.78

CLUSTER C
Para os transtornos do cluster C em conjunto, identificaram-se apenas dois ECRs que
testaram a eficcia de abordagens psicote-

rpicas distintas. Um estudo comparou 40


sesses de psicoterapia psicodinmica e
TCC com 50 pacientes com TP esquiva (62%)
e TP dependente (34%). Os resultados apontaram melhora significativa nas dificuldades interpessoais e reduo dos sintomas
psiquitricos, com manuteno desses resultados sendo verificados no seguimento
de dois anos. Contudo, no foram constatadas diferenas entre as duas abordagens teraputicas avaliadas.79 Outro ECR comparou trs modelos de tratamentos psicoterapia psicodinmica breve, terapia relacional breve e TCC , com amostra composta
por TP esquiva (22%), TPOC (10%), TP sem
outra especificao (66%) e transtornos
mltiplos da personalidade (19%). Constatou-se melhora no funcionamento social e
reduo dos sintomas psiquitricos em todos os grupos; contudo, a nica diferena
significativa entre as abordagens foi o maior
abandono ao tratamento dos pacientes no
modelo psicodinmico (46%).80
Em relao aos tratamentos psicoterpicos para os transtornos especficos do
cluster C, identificou-se apenas um ECR
que comparou a eficcia da psicoterapia
psicodinmica breve com TCC em pacientes
com diagnstico de TP esquiva. Foi identificada reduo significativa nos sintomas
especficos da personalidade esquiva e tambm nos sintomas das comorbidades do Eixo I em ambos os modelos. Porm, a TCC
apresentou maior reduo nos sintomas de
personalidade esquiva em todas as medidas realizadas e maior manuteno desses
ganhos nos seguimentos subsequentes.81
No se identificou nenhum ECR com foco
especfico no TP obsessivo-compulsiva e no
TP dependente. Na literatura encontrada,
so mencionados resultados ainda incipientes sobre o modelo de TCC para TPOC78 e
adaptao da TCD para TPOC, com reduo
de sintomas de ansiedade, depresso e dos
prprios sintomas de TPOC, bem como resultados divergentes sobre psicoterapia de
casal para pacientes com TP dependente.82

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

197

SNTESE E CONCLUSES


Os TPs possuem como caracterstica um padro cognitivo, emocional e comportamental


generalizado, rgido, inflexvel e disfuncional, sendo manifestado, principalmente, nas relaes interpessoais. Isso faz destes transtornos caracteristicamente resistentes ao tratamento.
Indivduos com TP possuem, em mdia, trs transtornos do Eixo I, sendo normalmente esse
o motivo pela busca por tratamento. Portanto, necessria uma avaliao acurada para se
evitarem diagnsticos precipitados que ignorem o TP.
O ndice de prevalncia de TP na populao geral pode atingir 15% e se caracteriza como
um problema central para o desenvolvimento de intervenes, o que demanda pesquisas
sobre a eficcia dos tratamentos, dado o prejuzo funcional desses pacientes e o impacto
social gerado.
Com base na literatura cientfica pesquisada, s foi identificado um protocolo de tratamento
classificado como uma abordagem bem-estabelecida em termos de evidncia de eficcia
e efetividade a terapia comportamental dialtica para o tratamento do TP borderline ,
tendo sido testada a partir de sete ECRs conduzidos por quatro equipes independentes de
pesquisadores.
Conclui-se que h necessidade de estudos de eficcia de tratamentos para os demais TPs,
os quais ainda apresentam resultados incipientes advindos de estudos de caso. Como o TP
borderline considerado um dos TPs mais graves, acredita-se que no seja a gravidade dos
outros TPs que impossibilitem o estabelecimento de tratamentos eficazes, e sim o nmero
reduzido de pesquisas voltadas para essa finalidade.

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

13

TRANSTORNOS DO
HUMOR E DE ANSIEDADE
RESISTENTES AO
TRATAMENTO EM
CRIANAS E
ADOLESCENTES
Lee Fu-I
Miguel Angelo Boarati

Os transtornos depressivos e de ansiedade


constituem, juntos, os principais transtornos mentais que afetam crianas e adolescentes, podendo ocorrer em diagnsticos
isolados, em comorbidades com outras condies psiquitricas ou mdicas, possuindo
variaes com relao a apresentao clnica, gravidade sintomtica, alm de um perfil varivel de resposta s teraputicas com
base em evidncia cientfica. A maioria dos
casos responde de modo adequado ao tratamento psicofarmacolgico e psicoterpico
habitual.
Entretanto, uma porcentagem dos casos evolui com a manuteno de sintomas
clnicos e recadas, constituindo os chamados quadros refratrios ao tratamento. Caractersticas individuais dessas crianas e
adolescentes, alm de fatores socioambientais, contribuem para a ocorrncia de quadros refratrios ao tratamento. O diagnstico e a interveno precoce de quadros de
depresso e ansiedade resistentes ao tratamento clnico necessita ser realizado o mais

breve possvel, bem como a instituio de


medidas adequadas, com o intuito de reverso, visto que o impacto da manuteno
dos sintomas ativos sobre o desenvolvimento emocional, cognitivo e fsico de consequncias deletrias.
Este captulo se prope a elucidar as
principais caractersticas clnicas dos quadros de transtornos depressivos e de ansiedade resistentes ao tratamento-padro, discorrendo sobre os fatores de risco e as principais abordagens a serem adotadas nesses
casos.

TRANSTORNOS DEPRESSIVOS NA
INFNCIA E NA ADOLESCNCIA
RESISTENTES AO TRATAMENTO
Cerca de 20% da populao geral apresenta
pelo menos um episdio de depresso antes
de chegar idade adulta. Espera-se que a
maioria dos casos de depresso em crianas
e adolescentes apresente episdio com evo-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

luo autolimitada, com remisso espontnea ou responsiva a alguma forma de tratamento (psicoterpica ou psicofarmacolgica). Na prtica clnica, o transtorno depressivo com incio na infncia e na adolescncia caracterizado por um curso crnico,
com altas taxas de recadas, prejuzo funcional significativo em vrias reas, risco
significativo de suicdio e risco substancial
de evoluir para transtorno bipolar e/ou outro transtorno psiquitrico (p. ex., transtornos relacionados a substncias). A depresso no tratada nesses casos pode resultar
em prejuzos na escola, nas relaes familiares e interpessoais e na adaptao social,
alm de aumentar o risco de comportamento suicida e de suicdio. Portanto, o tratamento adequado da depresso em crianas
e adolescentes tem profundas implicaes
de sade pblica para a juventude em sua
fase crtica do desenvolvimento.1

DEPRESSO RESISTENTE AO TRATAMENTO


A depresso resistente ao tratamento de incio precoce, assim como em adultos, definida como falha de resposta clnica a um
tratamento apropriado com base em evidncias. At a presente data, h trs tipos
de intervenes com base em evidncias clnicas para a depresso de incio precoce:
terapia cognitivo-comportamental (TCC),
terapia interpessoal (TIP) e uso de inibidores seletivos da recaptao de serotonina
(ISRSs). Diretrizes clnicas para o tratamento inicial da depresso de incio precoce recomendam o uso de ISRSs, psicoterapia
(TCC ou TIP) ou ambos.1 Mesmo que o uso
de ISRS e TCC isolados ou em combinao
tenha demonstrado eficcia, pelo menos
40% dos adolescentes com depresso no
mostram resposta clnica adequada para essas intervenes, e apenas um tero evidencia remisso completa aps o tratamento
sintomtico agudo de 12 semanas.1 Mesmo

203

com as evidncias sobre eficcia de teraputicas psicolgicas, a depresso resistente ao


tratamento (DRT) com incio na infncia e
na adolescncia, tal como em adultos, definida pela falta de resposta clnica adequada ao uso de uma dose apropriada de
antidepressivos, com base em evidncias
obtidas nos ensaios clnicos.

PREVALNCIA
A grande maioria dos ensaios clnicos que
utilizam algum tipo de ISRS em crianas e
adolescentes aponta melhora inicial em
60% dos casos, indicando que cerca de 40%
no apresentaram resposta adequada nos
primeiros meses de tratamento. As diferentes teraputicas iniciais institudas, seja
com combinao de TCC e ISRS, seja monoterapia com ISRS, seja somente psicoterapia, no parecem alterar esse ndice de
resposta. Ainda que, nos estudos de seguimento de longo prazo, a taxa de resposta
aos tratamentos com ISRSs e psicoterapia
tendam a subir, 20% dos casos de depresso
de incio precoce mostram ser resistentes
aos tratamentos subsequentes.2,3

IMPLICAES CLNICAS RELEVANTES


Conforme mencionado, a depresso que
tem incio na infncia ou na adolescncia
est associada a comprometimentos de funcionamento no lar e na escola, uso abusivo
de substncias, maior risco de autoleso deliberada e maior risco de hospitalizao, de
comportamento suicida de suicdio. Apesar
das graves consequncias da depresso nessa fase de desenvolvimento, at recentemente no havia estudos empricos para
orientar os mdicos sobre avaliao e manejo de crianas e adolescentes deprimidos
que no respondessem ao tratamento inicial com antidepressivos ISRSs ou psicote-

204

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

rapia. No havia tambm estudos que investigassem de maneira sistemtica o resultado dessas abordagens em crianas e adolescentes com DRT, em contraste com o
montante de ensaios clnicos controlados e
investigaes de tratamentos psicoterpicos em pacientes adultos.4
Para o manejo clnico dessa amostra,
foi iniciado um estudo multicntrico financiado pelo National Institute of Mental
Health (NIMH), especfico para se investigar a depresso resistente ao tratamento
de ISRSs em adolescentes (TORDIA).1 O projeto TORDIA, sigla que em ingls que significa Estudo de Tratamento da Depresso
Resistente no Adolescente (Treatment of
Resistant Depression in Adolescents), foi
elaborado para se compararem quatro estratgias para o tratamento de adolescentes
com depresso moderada a grave que no
tenham respondido ao tratamento adequado com um ISRS.1

DEFINIES
TRATAMENTO ADEQUADO
Tratamento adequado significa assegurar
a adequao da dosagem do medicamento
ou o procedimento psicoterpico com durao e adeso do paciente. O tratamento adequado definido como 8 a 12 semanas de
tratamento farmacolgico ideal, que consiste em uso por, pelo menos, quatro semanas
de fluoxetina, na dose diria de 20 mg, ou
medicamentos equivalentes, e um ajuste de
dose caso no se obtenha resposta aps mais
quatro semanas, totalizando-se 8 a 12 semanas de tratamento.2 J a abordagem psicoterpica adequada definida como participao em 8 a 16 sesses de TCC ou TIP,
com durao de 45 a 60 minutos.3 A adeso
a esses tratamentos avaliada por uso regular de medicamentos, nvel plasmtico adequado do medicamento ou de seu metablito ou participao e colaborao em ses-

ses de psicoterapia e demonstrao de compreenso dos princpios de TCC ou TIP.2,3

BOA RESPOSTA AO TRATAMENTO


De forma geral, na prtica clnica e nos ensaios clnicos, uma boa resposta, ou resposta adequada, definida como a melhora de
pelo menos 50% dos sintomas depressivos,
podendo ser medida com o auxlio de uma
escala previamente definida, ou de uma impresso clnica geral considerada melhor
ou muito melhor em comparao ao incio do tratamento, que poderia ser medida
com a escala Impresso Clnica Global
(CGI), durante um perodo de tratamento
de quatro semanas iniciais e mais quatro
semanas aps ajuste de dose.2,3

RESPOSTA PARCIAL
A resposta parcial a uma teraputica prescrita definida como melhora no funcionamento global ou em alguma parcela relevante da sintomatologia, mas ainda com
persistncia de sintomas clinicamente significativos ou prejuzo funcional, que pode
ser mensurado por uma escala global de
funcionamento (nesse caso, uma escala bastante utilizada nos estudos em crianas e
adolescentes a Escala de Avaliao Global
de Crianas [CGAS]).

RESISTNCIA AO TRATAMENTO
A terminologia depresso resistente ao
tratamento definida como falta de resposta ao tratamento adequado. H um
reconhecimento de que a resistncia ao tratamento existe em um continuum, em funo do nmero e do tipo de tratamentos a
que um paciente foi submetido. Entretanto,
grande parte da literatura define como resistente ao tratamento aquele paciente que no
tenha respondido a, pelo menos, uma abordagem teraputica reconhecida como eficaz.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

FATORES PREDITIVOS PARA DEPRESSO


RESISTENTE AO TRATAMENTO EM
CRIANAS E ADOLESCENTES5
CARACTERSTICAS DEMOGRFICAS
Alguns estudos mostram que as crianas
apresentam menor taxa de resposta aos
ISRSs do que os adolescentes. Estes, por sua
vez, metabolizam mais rapidamente os
ISRSs do que os adultos, com menor tempo
para se atingir o estado de equilbrio estvel
(steady state) e a meia-vida, conforme demonstrado em estudos com paroxetina, sertralina e citalopram.

CARACTERSTICAS CLNICAS
Os sinais clnicos preditivos de pouca resposta ao tratamento inicial e posterior evoluo para resistncia ao tratamento incluem tempo prolongado e gravidade da
doena, autoleso deliberada, ideao suicida e desesperana.

COMORBIDADES PSIQUITRICAS
Transtornos psiquitricos podem ocorrer
simultaneamente com depresso de incio
precoce, e, quando presentes, podem comprometer a resposta ao tratamento. As comorbidades mais comuns nesses casos so
transtorno do dficit de ateno/hiperatividade (TDAH), transtorno persistente do
humor depressivo ou distimia, transtornos
de ansiedade e transtornos relacionados a
substncias. A presena de depresso maior
em comorbidade com transtorno distmico
relacionada com mais frequncia a mau
prognstico e pouca resposta aos medicamentos ISRSs.6 No tratamento de adolescentes deprimidos com outras comorbidades psiquitricas, os parmetros de prticas
atuais recomendam que, primeiro, atinja-se o transtorno mais incapacitante e angustiante para o indivduo naquele momento. Alm disso, muitas vezes, a melhora dos

205

sintomas depressivos no ser obtida at


que a comorbidade em questo seja tratada
ou, pelo menos, estabilizada (p. ex., promover a abstinncia das drogas no caso de
comorbidade com uso e abuso de substncias psicoativas7 ou melhorar o padro nutricional nos casos de comorbidade com
anorexia nervosa); logo, a comorbidade dever ser tratada primeiramente.
Comorbidade com transtornos de ansiedade tambm tem mostrado ser um preditor
de falha de resposta ao tratamento inicial
nos ensaios clnicos. A presena de ansiedade tem sido, no entanto, um moderador positivo para abordagem com TCC e propostas
teraputicas combinadas em alguns ensaios
clnicos. Isso indica que pacientes com depresso e ansiedade comrbida podem ser
particularmente beneficiados com as habilidades que aprendem por meio da TCC.

COMORBIDADES CLNICAS
Condies clnicas como anemia, deficincia de vitamina B12, hipotireoidismo, mononucleose, diabetes insulino-dependente,
enxaqueca, fibromialgia ou doenas crnicas costumam estar associadas a depresso
e podem contribuir para a exacerbao de
sintomas depressivos em crianas e adolescentes, devendo ser investigadas e tratadas
com ateno. Vale ressaltar que a ocorrncia de condies clnicas est relacionada
a pouca resposta aos tratamentos para depresso. Entretanto, a melhora do quadro
depressivo, em geral, contribui para a melhora da condio clnica comrbida.3

FARMACOGENTICA
A idiossincrasia da resposta ao medicamento pode ser atribuda a uma consequncia
de mltiplos fatores, como idade, gnero,
massa corporal, funcionamento renal, funcionamento heptico, uso concomitante de
diversos medicamentos, natureza da doen-

206

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

a, etnia, predisposies genticas e fatores


ambientais. Estima-se que 20 a 95% da biodisponibilidade da droga podem estar relacionados variabilidade gentica.3
A melhor compreenso de marcadores
biolgicos relacionados farmacogentica,
determinante dos processos farmacocinticos e farmacodinmicos, que individualizam o tratamento a partir de fatores geneticamente determinados, fundamental para se determinarem grupos de pacientes
que podero, independentemente de um
tratamento adequado institudo, ter resposta teraputica mais ou menos satisfatria.
O citocromo P450 (CYP450) desempenha papel importante no metabolismo de
antidepressivos, e o fato de se determinar
o estado de metabolizador do indivduo (rpido, padro ou lento) pode definir o padro
de metabolizao de determinado frmaco
e, por extenso, a resposta a antidepressivos
e o perfil de tolerabilidade a eles. No entanto, os polimorfismos nesses genes no tm
sido relacionados a respostas a tratamentos
clnicos em adultos e no foram ainda estudados em crianas e adolescentes com depresso.
A dosagem srica do antidepressivo ou
seus metablitos est, muitas vezes, relacionada a melhor perfil de respostas ao tratamento clnico. No estudo TORDIA, em que
se avaliaram a concentrao plasmtica do
antidepressivo e sua correlao com o efeito
teraputico e o perfil de efeitos colaterais,
o melhor resultado foi associado a maior
concentrao sangunea de droga, no caso
a fluoxetina e o citalopram; e a maior adeso tambm foi associada a melhor resultado. necessrio que se otimizem as doses
da medicao para se obter o melhor resultado no tratamento.8
Outro estudo recente avaliou o polimorfismo do FKBP5, que est relacionado a
maior sensibilidade de receptor glicocorticoide, afetando o eixo hipotalmico-hipofisrio-suprarrenal, o que pode estar as-

sociado a risco aumentado de eventos suicidas, muito mais comuns em jovens deprimidos resistente ao tratamento.9

FATORES AMBIENTAIS
Mesmo no sendo consenso, discrdias na
famlia tm se mostrado um fator de risco
para depresso, podendo ser preditor de
pouca resposta ao tratamento e, provavelmente, relacionado a maior durao do episdio, prolongando o tempo at a remisso.2
Dinmica familiar complexa tambm foi
considerada um preditor de comportamento suicida em um estudo como o TORDIA.3
A depresso materna tem sido apontada
como um preditor de m resposta ao tratamento em geral, especificamente no caso
de TCC. Por outro lado, a boa evoluo no
tratamento da depresso materna tem sido
associada a melhor resposta ao tratamento
da criana. No estudo de Perloe e colaboradores,10 mostrou-se uma significativa correlao entre as trajetrias dos sintomas depressivos maternos e nos adolescentes, corroborando a hiptese de que haja forte relao entre estressores ambientais e a evoluo do quadro depressivo em adolescentes.
Histria de abuso est relacionada de
forma negativa e com pouca resposta ao tratamento com TCC, bem como associada a
m resposta a antidepressivo e psicoterapia
no TORDIA.5

ABORDAGEM DE CRIANAS E
ADOLESCENTES COM DEPRESSO
RESISTENTE AO TRATAMENTO
Ao lidarem com pacientes que no estejam
respondendo ao tratamento, os mdicos
precisam verificar se os pacientes apresentam os fatores de risco j mencionados que
esto associados a mau prognstico. Os aspectos relacionados a erro de diagnstico,
tratamento inicial inadequado ou falta ade-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

207

so adequada tambm devem ser abordados


sem demora. As recomendaes a seguir,
muitas vezes, no so respaldadas por dados em ensaios com crianas ou adolescentes, mas representam um consenso da melhor prtica por especialistas.

nosticados como unipolares e tratados com


antidepressivos, porm sem o uso concomitante de estabilizadores do humor, estariam sob risco aumentado de desenvolverem episdio manaco ou estado misto nos
prximos 12 a 24 meses.3, 4

INVESTIGAO DE ERRO DE
DIAGNSTICO

ATENO PARA A PSICOTERAPIA


INADEQUADA

Vrios transtornos psiquitricos (p. ex., ansiedade, distimia, transtorno do espectro


autista, esquizofrenia e abuso de substncias) e condies mdicas (p. ex., hipotireoidismo, anemia, neoplasias, doenas autoimunes, doenas inflamatrias intestinais e
sndrome da fadiga crnica), bem como as
condies de luto e de ajustamento, podem
mimetizar ou complicar o quadro clnico
de episdio depressivo. Essas condies no
devem ser diagnosticadas como transtorno
depressivo maior e tratadas como tal, salvo
em pacientes que preencham critrios para
depresso maior, em que os sintomas presentes no so diretamente atribuveis s
doenas associadas.
Deve ser feito, ainda, o diagnstico diferencial com transtorno bipolar; isso porque, muitas vezes, o paciente se apresenta
em um episdio depressivo. Sendo assim, a
investigao de sintomas de mania ou hipomania atuais ou pregressos deve ser feita
de forma sistemtica e contnua, pois esses
sintomas so frequentemente desconhecidos ou negados, devido ao fato de serem
sentimentos agradveis, que os adolescentes podem associar a melhor funcionamento. Estes podem ser confundidos com sintomas de TDAH em crianas ou com os efeitos
do uso de substncias em adolescentes. Histria familiar de transtorno bipolar, psicose
e histria de mania ou hipomania induzida
por frmacos esto associadas ao desenvolvimento de transtorno bipolar, embora nem
todas as crianas que desenvolvem hipomania induzida por frmacos evoluiro para transtorno bipolar. Os adolescentes diag-

A psicoterapia inadequada pode ser devida


a falta de prtica ou experincia do terapeuta, a inobservncia no uso correto da tcnica no curso de terapia, a frequncia ou durao insuficientes de tratamento e/ou a uso
de uma interveno no baseada em evidncias. Por exemplo, no TORDIA, tanto a
quantidade de sesses como os componentes especficos do tratamento com TCC foram associados a melhor resultado.
Nesse estudo, os participantes receberam uma quantidade de sesses adequada
(nove sesses de TCC), obtendo-se os melhores resultados, assim como os participantes
que receberam os mdulos de treino de habilidades sociais e de resoluo de problemas.1

ATENO PARA A FARMACOTERAPIA


INADEQUADA
Quando os adolescentes so tratados com
medicamentos, importante avaliar-se sua
adeso ao tratamento psicofarmacolgico.
H alguma evidncia de que o uso de dose
inadequada para antidepressivos possa levar a menor taxa de resposta, e, por outro
lado, que o aumento da exposio, aumentando-se a dose do antidepressivo, possa
melhorar a taxa de resposta. Em certos casos, o mdico pode solicitar o nvel srico
da medicao para se certificar de que seu
paciente esteja tomando o andepressivo
prescrito, ou, ainda, se o paciente um metabolizador rpido da droga. A no adeso
medicao tambm tem sido associada a
pior prognstico.11

208

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ESTRATGIAS DE TRATAMENTO PARA


CRIANAS E ADOLESCENTES DEPRESSIVOS
RESISTENTES AO TRATAMENTO
Discutem-se, a seguir, opes de tratamento
disponveis na atualidade para crianas e
adolescentes com pouca resposta a teraputicas.

MUDANA DE MEDICAO
Quando o tratamento adequado falhar, ou
quando os efeitos colaterais da medicao
dificultarem a resposta ao tratamento, pode-se considerar a mudana do medicamento para outro da mesma classe (outro ISRS).
Antes, porm, o mdico deve se assegurar
de que o paciente tenha recebido a dose adequada do primeiro ISRS e por perodo suficiente e de que o uso da medicao tenha
sido regular, exatamente como prescrito.
Segundo resultados obtidos no TORDIA,
um estudo randomizado multicntrico que
envolveu 334 adolescentes deprimidos que
no responderam a um tratamento inicial
adequado de ISRS, a estratgia de recomendao, aps a constatao de que um adolescente deprimido no respondera ao tratamento adequado com um ISRS, foi mudar
a medicao para um segundo ISRS, com
ou sem associao de TCC. Essa recomendao tambm foi espelhada em estudos com
adultos deprimidos em que, aps falha na
resposta ao tratamento com, pelo menos,
dois ISRSs, realizou-se a mudana para um
antidepressivo de ao diferente venlafaxina ou bupropiona. A mudana para inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) menos comum.

PSICOTERAPIA OU COMBINAO
COM PSICOTERAPIA
Um dos principais achados do estudo
TORDIA foi que a mudana de antidepressivo em combinao com TCC foi superior

resposta de mudana apenas para monoterapia com outro ISRS. Esses resultados
so consistentes com aqueles de estudos anteriores, os quais constataram que, aps 12
semanas de tratamento, a combinao de
TCC e fluoxetina obtiveram respostas clnicas significativamente superiores em relao ao ritmo de declnio nos sintomas depressivos, ideao suicida e melhora na
incapacidade funcional do que na utilizao
de TCC isolada e de monoterapia com fluoxetina.

POTENCIALIZAO COM
PSICOFRMACOS
Potencializao a utilizao de um agente
psicotrpico que no seja habitualmente indicado na prtica clnica para o tratamento
da depresso, a fim de aumentar a eficincia de um antidepressivo.
A potencializao com ltio em adultos
tem sido relatada para aumentar o efeito
de antidepressivos tricclicos, IMAOs e
ISRSs e tem se mostrado mais eficaz do que
a otimizao com placebo. No entanto, em
alguns estudos mais recentes, o ltio no
tem alcanado as taxas de resposta (50 a
60%) relatadas em estudos anteriores. Apenas dados escassos tm apoiado o uso de
ltio em crianas e adolescentes.
A evidncia da eficcia de uso de alguns
antipsicticos atpicos para a potencializao da ao de ISRSs j est documentada
em estudos com adolescentes e tem demostrado que esses medicamentos podem ser
particularmente teis em adolescentes com
instabilidade do humor residual, comportamento suicida e agressividade impulsiva.
Pathak e colaboradores,12 utilizando a associao de quetiapina com antidepressivo, observaram melhora em at 70% da amostra
de adolescentes com depresso resistente.
Outros agentes de potencializao, como hormnio tireoidiano (TSH, T4,T3 e T4
livre), antipsicticos atpicos, buspirona e

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

bupropiona, ainda no foram estudados em


crianas e adolescentes. H estudos abertos
sugerindo a eficcia da bupropiona no tratamento agudo de adolescentes deprimidos
com e sem TDAH.

OUTRAS TERAPUTICAS NO
MEDICAMENTOSAS
[a] Eletroconvulsoterapia (ECT)
apenas considerada em adolescentes aps
fracasso de trs ou quatro tentativas de tratamento com antidepressivos e, pelo menos,
um procedimento de psicoterapia completo.
Os efeitos colaterais mais comuns em adolescentes variam de dores de cabea, nuseas, dores musculares e articulares a desinibio e alteraes na memria de curto
prazo.3

[b] Estimulao do nervo vago (ENV)


Inicialmente utilizada para o tratamento da
epilepsia refratria em crianas e adultos,
a ENV tem se mostrado eficiente para melhorar o humor em adultos depressivos e
foi aprovada pelo FDA, em 2005, como opo teraputica para o tratamento de depresso refratria em adultos. Aps eficcia, segurana e tolerncia comprovadas
para crianas e adolescentes com epilepsia,
pesquisadores comearam a levantar a possibilidade de sua aplicao em casos de
depresso de incio precoce, principalmente
em casos de depresso refratria.3,13

[c] Estimulao magntica


transcraniana repetitiva (EMTr)
A estimulao magntica transcraniana
(EMTr) tem demonstrado ser um tratamento eficaz para depresso refratria em uma
srie de estudos realizados em adultos, com
taxas de resposta que variaram entre 30 e
65%. Anlises preliminares de estudos sugerem que este seja um tratamento antidepressivo bastante eficaz e bem-tolerado, au-

209

mentando a excitabilidade cortical em adolescentes em tratamento para depresso refratria.14,15

PREVENO DO
DESENVOLVIMENTO
DE DEPRESSO RESISTENTE
Um dos principais fatores de risco para o
desenvolvimento de depresso resistente
em crianas e adolescentes o curso prolongado do episdio depressivo. Para se evitar
o desenvolvimento de depresso resistente,
deve-se ter como objetivo fundamental o
tratamento de quadros crnicos e o monitoramento dos sintomas agudos no incio
do tratamento com antidepressivos, objetivando-se a remisso completa dos sintomas
depressivos, pois a depresso subsindrmica est associada a comprometimento funcional e alto risco para recidiva de um novo
episdio depressivo.16 O tratamento com o
uso da TCC em adolescentes que apresentam depresso subclnica tem demostrado
ser eficiente para se prevenirem recidivas
de episdio de depresso maior completa.
Os pacientes no devem ser tratados
apenas para se alcanar a remisso do episdio depressivo; o tratamento tambm deve ter como objetivo a preveno de recidivas. O risco de recorrncia aps uma abordagem de TCC ou tratamento com ISRS
alta. Estudos tm recomendado, no mnimo,
seis sesses de TCC, com adicional de reforo de TCC aps abordagem inicial de 12 sesses para se diminuir a taxa de recidiva.
Da mesma forma, recomendado que pacientes que tenham sido tratados com sucesso com fluoxetina continuem a us-la
por mais quatro meses, em vez de mudar a
medicao para placebo.2 As recomendaes atuais para tratamento de manuteno
de um episdio nico simples de depresso
so para se tratar de 6 a 12 meses aps a
remisso completa dos sintomas. Se um pa-

210

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ciente teve depresso crnica ou recorrente


em seguida, pode ser indicado um curso
mais prolongado da manuteno do tratamento.2

INVESTIGAO SOBRE
TRANSTORNOS DE SONO E
DFICITS NEUROCOGNITIVOS
A insnia um preditor do aparecimento
de sintomas depressivos, sendo um dos sintomas residuais mais comuns na depresso
de incio precoce. A psicoterapia para favorecer o sono tem sido considerada na melhora da resposta ao tratamento com ISRSs
em adultos deprimidos com insnia, mas essa
abordagem no foi ainda cuidadosamente
estudada em adolescentes. No TORDIA, foi
investigada a possibilidade de a presena
de transtornos do sono ser uma das caractersticas clnicas de uma subpopulao de
adolescentes deprimidos suscetveis a no
responder ao tratamento.
Alteraes cognitivas podem contribuir
para falhas nas intervenes teraputicas.
Estudos recentes tm comprovado a teoria
de que maior distoro cognitiva e desesperana estejam correlacionadas a maior gravidade do quadro depressivo e lentido na
resposta ao TCC. Desesperana foi tambm
associada a desistncia do tratamento em
um dos estudos. Treinamento de habilidades cognitivas para se restaurarem dficits
neurocognitivos e correlatos neurais anormais sutis tambm podem ser alvos para um
estudo mais aprofundado de tratamento.2,3

INTERVENES FAMILIARES
E PSICOSSOCIAIS
Conflitos familiares foram previamente relatados como associados a resposta mais
lenta para o tratamento e aumento do risco
de recidiva em ensaios clnicos para o trata-

mento de depresso adolescente, como o


TORDIA. A terapia familiar, embora no
bem estudada no tratamento de crianas e
adolescentes com depresso resistente, pode tambm desempenhar um papel importante para se atingir a remisso total dos
sintomas depressivos, e as intervenes
com base na famlia tm mostrado resultados promissores para adolescentes deprimidos, com ou sem comportamentos suicidas.

COMPORTAMENTO SUICIDA EM
CRIANAS E ADOLESCENTES
DEPRIMIDOS RESISTENTES AO
TRATAMENTO
Devido a altas taxas tanto de resposta parcial como de DRT em adolescentes, a probabilidade de ocorrncia de eventos suicidas
na depresso de adolescentes tem sido uma
preocupao constante de sade pblica.
Estudos recentes, como o TORDIA, tm
constatado que comportamentos suicidas
ocorrem, principalmente, no incio do tratamento, em geral nas trs semanas iniciais
do tratamento, e foram relacionados a jovens com depresso grave e ideao suicida
que no obtiveram melhora com o tratamento institudo. No estudo TORDIA, eventos suicidas tambm foram correlacionados
a presena de conflitos familiares e uso de
drogas e lcool. Esses resultados foram similares aos achados do Adolescent Depression Antidepressants and Psychotherapy
Trial (ADAPT), estudo realizado no Reino
Unido sobre tratamento com antidepressivo
e abordagem psicossocial para adolescentes
deprimidos, o qual constatou que a ideao
suicida, os conflitos familiares e a autoleso
deliberada foram preditores de eventos suicidas. O tratamento com venlafaxina e o
uso concomitante de benzodiazepnicos foi
associado a maior taxa de autoleso em
adolescentes com ideao suicida no estudo
TORDIA. A reduo de eventos suicidas po-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

de ser alcanada por meio da intensificao


do tratamento inicial, abordando-se o conflito familiar, o uso de drogas e lcool e as
intervenes psicossociais.17

TRANSTORNOS DE ANSIEDADE NA
INFNCIA E NA ADOLESCNCIA
RESISTENTES AO TRATAMENTO
Os transtornos de ansiedade representam
uma das formas mais comuns de psicopatologia entre crianas e adolescentes, mas
que, com frequncia, passam despercebidos
ou no so tratados. A identificao precoce
e o tratamento eficaz reduzem o impacto
da ansiedade no funcionamento acadmico
e social dos jovens e podem diminuir a persistncia de transtornos de ansiedade na vida adulta. Intervenes de tratamento
apoiadas em evidncias surgiram em relao a psicoterapia e tratamento medicamentoso de transtornos de ansiedade na infncia, as quais podem orientar os mdicos
para a melhora dos resultados nessa populao.
A dificuldade para se reconhecer o
transtorno de ansiedade que se iniciou na
infncia decorre do fato de que crianas
com esse transtorno podem apresentar medos ou preocupaes, e, devido ao seu nvel
de desenvolvimento cognitivo, no reconhecem esse medo como irracional ou exagerado. Comumente, tm queixas somticas
de dor de cabea e de estmago. Crises de
choro e de irritabilidade, bem como as exploses de raiva que muitas vezes acompanham os transtornos de ansiedade em
crianas, podem ser interpretadas, de forma equivocada, como atitudes de oposio
ou desobedincia, quando, na verdade, representam a expresso de angstia da
criana por medo ou esforo em evitar determinado estmulo que provoca ansiedade
a qualquer custo. fundamental que seja
feito o diagnstico diferencial nesses casos.

211

APRESENTAO CLNICA DOS


TRANSTORNOS DE ANSIEDADE EM
CRIANAS E ADOLESCENTES
TRANSTORNO DE ANSIEDADE
DE SEPARAO
Crianas e adolescentes com transtorno de
ansiedade de separao tendem a apresentar medo e angstia excessiva e inadequada
para seu estgio de desenvolvimento, diante de situao de separao de casa ou de
figuras de apego significativas. Esse sofrimento pode ser exibido antes ou durante
tentativas de separao. As crianas podem
se preocupar excessivamente com a segurana delas ou de seus pais durante o perodo em que estiverem separados. Podem
apresentar dificuldade em dormir sozinhas,
pesadelos recorrentes sobre a experincia
da separao, alm de queixas somticas
que as impedem de irem escola.

FOBIAS ESPECFICAS
Fobia especfica o medo de um objeto ou
situao que evitada ou suportada com
grande angstia particular. Um medo especfico, que bastante comum, principalmente em crianas pequenas, pode evoluir
para uma fobia especfica se os sintomas
forem significativos o suficiente para resultarem em sofrimento extremo ou prejuzo
relacionado ao medo.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE
GENERALIZADA
O transtorno de ansiedade generalizada
(TAG) caracteriza-se pela preocupao crnica e excessiva em uma srie de reas, como trabalho escolar, interaes sociais, de
sade/segurana da famlia, eventos mundiais e desastres naturais, com presena de,
pelo menos, um sintoma somtico. Crianas
com TAG tm dificuldade de controlar suas
preocupaes, so, muitas vezes, perfeccio-

212

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

nistas, buscando sempre garantir que no


estejam fazendo algo errado. Podem apresentar dificuldades em lidar com suas angstias, sendo que esses estados emocionais, por vezes, so pouco evidentes para
pais ou professores. As preocupaes do
TAG no esto limitadas a um objeto ou situao especfica, e a preocupao est presente na maior parte do tempo.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL


O transtorno de ansiedade social,18 antes
denominado fobia social, caracterizado
pela sensao de medo ou desconforto em
um ou mais ambientes sociais (desconforto
com os colegas com quem a criana no tenha muita familiaridade, e no apenas com
adultos no familiares) ou situaes de desempenho (p. ex., msica, esportes). O desconforto est associado a controle social e
medo de fazer algo embaraoso em ambientes sociais, como sala de aula, restaurantes
e atividades extracurriculares. As crianas
podem ter dificuldade em responder a perguntas em sala de aula, ler em voz alta, iniciar conversas, falar com pessoas desconhecidas e frequentar festas e eventos sociais.
comum que crianas com TAG tenham
preocupaes no domnio social, mas estas
diferem em vrios aspectos das preocupaes associadas ao transtorno de ansiedade
social. Jovens com TAG parecem apresentar
preocupaes em uma variedade de reas,
e no apenas nos contextos sociais (o foco
no parece ser o constrangimento ou a humilhao). O quadro ansioso nos jovens com
TAG mais persistente.

MUTISMO SELETIVO
As crianas com mutismo seletivo persistentemente no conseguem falar, ler em voz
alta ou cantar em situaes especficas (p.
ex., na escola), apesar de falarem em outras
situaes (p. ex., com a famlia e no ambien-

te domstico). Essas crianas podem sussurrar ou manifestar comunicao no verbal


com determinados indivduos, como colegas ou professores, em algumas situaes.
A maioria tambm tem sintomas de transtorno de ansiedade social, e alguns pesquisadores sugerem que o mutismo seletivo
possa ser um subtipo ou manifestao precoce de desenvolvimento de transtorno de
ansiedade social. Para o diagnstico, recomenda-se a gravao com udio ou vdeo
que comprove a fala normal e que demonstre linguagem em, pelo menos, uma situao ambiental, juntamente com a excluso
de transtorno da comunicao, distrbio
neurolgico ou transtorno do espectro autista.

TRANSTORNO DE PNICO
O transtorno de pnico caracterizado por
episdios recorrentes de medo intenso que
ocorrem de maneira inesperada. Esses ataques de pnico imprevisveis e episdicos
incluem, pelo menos, quatro dos 13 sintomas do DSM-5,18 como taquicardia, sudorese, tremores, dificuldade respiratria, presso/dor no peito, sensao de asfixia, nuseas, calafrios ou vertigens.
Os jovens afetados temem ataques de
pnico recorrentes e suas consequncias e
podem desenvolver evitao de configuraes especficas em que os ataques ocorrem
(agorafobia). bastante frequente que adolescentes apresentem ataques de pnico associados a qualquer outro transtorno de ansiedade, sendo necessria a distino entre
as duas ou mais condies clnicas associadas, visto que o curso, o prognstico e a possibilidade de o quadro se tornar refratrio
guardam relao com o nmero de diagnsticos que estiver associado. Os ataques inesperados no transtorno de pnico no esto
limitados a situao de separao, objeto/
situao temida, situao/avaliao social
ou outros estmulos ambientais.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

PREVALNCIA E CURSO DOS


TRANSTORNOS DE ANSIEDADE EM
CRIANAS E ADOLESCENTES
De acordo com diversos estudos epidemiolgicos, as prevalncias dos transtornos de
ansiedade que ocorrem em crianas e adolescentes ficam em torno de 6 a 20%. A estrita observncia a critrios de diagnstico
e a anlise de comprometimento funcional,
e no apenas a presena de sintomas de ansiedade, podem reduzir significativamente
as taxas de ocorrncia. Vis de referncia
tambm pode alterar bastante as taxas de
prevalncia em crianas e adolescentes.
Isso complicado pela evidncia de que a
deficincia possa estar associada a sintomas
de ansiedade subclnica que podem no satisfazer todos os critrios para o diagnstico
do DSM.18
Em geral, as meninas so um pouco
mais propensas do que os meninos a manifestarem transtornos de ansiedade, em especial fobia especfica, transtorno de pnico, agorafobia e TAG. A idade mdia de incio de qualquer transtorno de ansiedade
nica varia muito entre os estudos, da infncia adolescncia, mas o transtorno de
pnico, muitas vezes, surge mais tarde, em
meados da adolescncia.
O curso a longo prazo dos transtornos
de ansiedade com incio na infncia permanece controverso. Apesar da remisso de alguns quadros/transtornos de ansiedade iniciais, as crianas podem desenvolver novos
quadros, diferentes do primeiro, subsequentemente, antes mesmo da chegada
adolescncia. Quanto mais grave o transtorno de ansiedade e maior o prejuzo no funcionamento, mais provvel a persistncia
dos sintomas de ansiedade. Crianas e adolescentes com transtornos de ansiedade so
de alto risco para o desenvolvimento de novos transtornos de ansiedade, depresso e
abuso de substncias.
As sequelas de transtornos de ansiedade na infncia incluem prejuzo social, fa-

213

miliar e escolar. Os transtornos de ansiedade atrapalham o desenvolvimento psicossocial normal da criana, como habilidades
de resoluo de problemas pobres e baixa
autoestima. As crianas ansiosas interpretam situaes ambguas de forma negativa
e podem se subestimar em relao s competncias.

PROCEDIMENTOS PARA O MANEJO


DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
DE INCIO PRECOCE
Uma das formas mais importantes para se
proteger uma criana com transtorno de
ansiedade tentar a remisso completa dos
sintomas e proteg-la do risco de desenvolvimento de novos transtornos psiquitricos. A abordagem de tratamento multimodal para crianas e adolescentes com transtornos de ansiedade deve considerar a educao dos pais e da criana sobre o transtorno de ansiedade, consulta com a equipe da
escola e com outros profissionais de sade
(p. ex., pediatras), intervenes cognitivo-comportamentais, terapia familiar e farmacoterapia.
Para se selecionar a primeira modalidade de tratamento especfico para a criana/
adolescente com transtorno de ansiedade
na prtica clnica, devem-se avaliar diversos fatores envolvidos na presena de estressores psicossociais, fatores de risco, gravidade do comprometimento do transtorno
de ansiedade, presena de comorbidades,
idade de incio, estgio de desenvolvimento
da criana e funcionamento da famlia.
Alm disso, precisam ser considerados outros fatores, como a atitude da criana ou
adolescente, a disponibilidade familiar, o
acesso a recursos adequados, a formao
dos profissionais envolvidos no tratamento
(formao dos terapeutas e dos clnicos) e
o uso de intervenes com base em evidncias cientficas, como o uso de tcnicas psicoterpicas e de psicofrmacos adequados.

214

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Estudos bem-conduzidos que compararam a eficcia de tcnicas psicoterpicas e


o uso concomitante ou isolado de psicofrmacos, alm do padro de resposta/remisso, vm sendo desenvolvidos.19-22 Um estudo de seguimento naturalstico de crianas
e adolescentes com diferentes transtornos
de ansiedade e que responderam ao tratamento agudo observou que quase metade
(48%) apresentava recadas aps alguns
anos, indicando que o tratamento deve ser
intensivo e de longo prazo em uma grande
proporo de jovens.23
Esses estudos podem ajudar o clnico a
escolher as modalidades de tratamento
mais eficazes para determinada criana e
para um tipo especfico de transtorno de
ansiedade. Entretanto, o corpo terico e o
nmero de estudos controlados ainda so
menores do que o que se observa nos estudos sobre adultos com transtornos de ansiedade.
Uma importante pesquisa em curso sobre esse objetivo o The Child/Adolescent
Anxiety Multimodal Treatment Study
(CAMS),19 um estudo multicntrico apoiado
pelo NIMH, projetado para ser um estudo
controlado por placebo, que comparou a eficcia de sertralina, TCC, TCC combinada
com sertralina e comprimido de placebo em
jovens com ansiedade de separao, transtorno de ansiedade social e TAG.

O CAMS revelou que 46,5% dos jovens


com transtornos de ansiedade estavam em
remisso (i. e., no preencheram os critrios
diagnsticos para qualquer um dos transtornos de ansiedade) em uma mdia de seis
anos aps o tratamento inicial. Aqueles que
mostraram melhora clnica significativa
aps 12 semanas de tratamento inicial foram mais propensos a estar em remisso,
tinham ansiedade menos grave e melhor
funcionamento do que aqueles que apresentaram melhora clnica inicial mnima ou nenhuma.
Esses resultados sugerem que a melhora clnica precoce fornece proteo contra
a recorrncia de transtornos de ansiedade
e a incapacidade associada. O fato de que
os jovens que receberam qualquer um dos
trs tratamentos ativos (medicao, medicao + TCC, ou somente TCC) mostraram
resultados semelhantes ao estudo naturalstico transversal de acompanhamento23
sugere que os profissionais tm vrias opes de tratamento no que diz respeito
obteno de remisso clnica.
Entretanto, diferentemente do que foi
observado nos transtornos depressivos, at
o presente momento, no h nenhuma pesquisa ou publicao com o objetivo de se
investigar o tratamento de transtornos de
ansiedade considerados resistentes ao tratamento.

SNTESE E CONCLUSES


Os transtornos de ansiedade e os transtornos depressivos so as psicopatologias mais


prevalentes em crianas e adolescentes, podendo ocorrer de forma isolada ou em comorbidade
com outras condies psiquitricas e mdicas em geral.
Os transtornos de ansiedade e os transtornos depressivos apresentam altas taxas de resposta
clnica, porm quadros resistentes e recadas sintomticas so observados em uma proporo
significativa dos pacientes tratados.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO







215

Entre os fatores de risco para quadros de resistncia de depresso em crianas e adolescentes esto quadros iniciais mais graves, presena de desesperana e quadros de comorbidades
(em especial, TDAH e transtornos de ansiedade), histria de abusos e doenas psiquitricas
entre os pais.
Fatores relacionados refratariedade em transtornos de ansiedade em crianas e adolescentes so ainda pouco estudados.
Estudos mostram que as abordagens que incluem o tratamento farmacolgico e a psicoterapia
simultaneamente apresentam respostas mais rpidas a curto prazo.
No h diferena significativa em crianas e adolescentes com depresso refratria em
relao ao uso de ISRSs ou venlafaxina.
A presena de sintomas subsindrmicos de mania contribui para quadros depressivos resistentes.
A alta prevalncia de recadas de transtornos de ansiedade no seguimento longitudinal de
longo prazo refora a ideia de que o tratamento inicial deve ser intensivo, buscando-se
remisso total dos sintomas e um seguimento de mais longo prazo.

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ALTERAES DE
COMPORTAMENTO
SECUNDRIAS AOS
TRANSTORNOS
DEMENCIAIS RESISTENTES
AO TRATAMENTO
Gilberto Sousa Alves
Felipe Kenji Sudo

O aumento da expectativa de vida da populao trouxe o aumento expressivo da prevalncia de alteraes neuropsiquitricas
associadas ao envelhecimento cerebral. Como parte desse fenmeno, as demncias
tornaram-se, no final do sculo XX, um
grande problema de sade pblica. Entre
as principais causas de demncia, sobressai
a doena de Alzheimer (DA), em que se observa a progressiva e inexorvel atrofia do
tecido cerebral. Outras causas menos prevalentes incluem quadros cerebrovasculares, traumatismos cranioenceflicos, doenas infecciosas (sfilis, HIV, doenas prinicas), carncias vitamnicas.
O presente captulo revisa de forma sucinta os aspectos epidemiolgicos, clnicos
e teraputicos das demncias, tendo como
principal objetivo auxiliar o raciocnio clnico no manejo das alteraes comportamentais e psicolgicas resistentes ao tratamento.

14

BREVE HISTRICO
O termo demncia deriva do latim demens (de = sem, mens = mente). Ainda que
a cincia moderna situe o incio do conhecimento das demncias somente a partir das
descries do psiquiatra alemo Alois Alzheimer, em 1906, tais entidades eram reconhecidas desde a Antiguidade. Uma das primeiras referncias a uma regresso das capacidades intelectivas associada idade
data do sculo VII a.C. e atribuda ao mdico grego Pitgoras. No ano 500 a.C., o juiz
grego Slon decretou que um cidado poderia determinar pessoas que herdariam os
seus bens, desde que, quando o fizesse, no
apresentasse comprometimento em sua capacidade de julgamento por dor, violncia,
drogas, idade avanada ou persuaso por
uma mulher. O mdico grego Hipcrates
(460-377 a.C.) descreveu uma condio letal

218

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

e de etiologia orgnica, em que se observava


deteriorao das capacidades mentais no
idoso, a que nomeou como paranoia. Tanto Plato quanto Aristteles (384-322 a.C.)
consideravam que a deteriorao mental
era uma condio inexorvel associada
idade avanada.
Na dcada de 1890, Otto Binswanger e
Alois Alzheimer apresentaram descries
de casos de atrofia cerebral decorrente de
alteraes aterosclerticas. Passou-se, ento, a explicar a demncia senil como resultado da degenerao ateromatosa de vasos
sanguneos cerebrais. Os achados patolgicos descritos por Alzheimer foram subsequentemente encontrados em crebros de
pacientes com demncia senil e pr-senil.
Apenas a partir da dcada de 1960, estudos
passaram a se referir demncia senil e
doena de Alzheimer como uma entidade
singular, sob o termo demncia senil tipo
Alzheimer. At o presente, as caractersticas histopatolgicas mais marcantes da
doena de Alzheimer consistem nos agregados neurofibrilares intracelulares e nas placas senis (compostas por peptdeo -amiloide, conforme posteriormente descoberto), como descritas por Fischer e Alzheimer.

EPIDEMIOLOGIA
Estimou-se que 24,3 milhes de indivduos
no mundo apresentavam demncia no ano
de 2001, sendo que 60% destes estariam
concentrados em regies de desenvolvimento baixo ou mdio.
Os resultados foram divulgados sob o
ttulo de World Alzheimer Report 2009.1 Os
resultados demonstraram prevalncia
mundial de 5 a 7% dos indivduos com mais
de 60 anos, sendo mais alta na Amrica Latina (8,5%) e mais baixa na frica Subsaariana (2 a 4%). Esse estudo evidenciou, ainda, um crescimento exponencial de demncia com o avano da idade e maior prevalncia em mulheres em relao a homens,

sobretudo em idades mais avanadas.


A prevalncia aumentada no sexo feminino deveu-se tanto maior incidncia nesse
gnero quanto ao maior tempo de sobrevida
com o transtorno. A Tabela 14.1 resume os
principais achados dos trs principais estudos de reviso sobre epidemiologia global
das demncias.
Bottino e colaboradores 2 avaliaram
1.563 idosos em uma amostra populacional
na cidade de So Paulo e detectaram 12,9%
de prevalncia estimada de demncia. Desses casos, 59,8% foram diagnosticados como
doena de Alzheimer, enquanto 15,9% sofriam de demncia vascular. Herrera e colaboradores3 examinaram 1.656 idosos habitantes da comunidade em Catanduva-SP. A
prevalncia observada de demncia foi de
7,1%, sendo que 55,1% correspondiam
doena de Alzheimer e 9,3%, demncia
vascular.
Em relao a diferenas de grau de urbanizao e risco de demncia, estudos
mostram que habitantes de zonas rurais
tendem a ter maior risco para o desenvolvimento do transtorno do que os habitantes
de grandes cidades (razo de chances = 1,11,
intervalo de confiana de 90% = 0,79 a 1,57).
Quanto ao subtipo de demncia, embora estudos epidemiolgicos apontem que at
70% dos casos se devam doena de Alzheimer, evidncias de estudos patolgicos
desafiam a noo de subtipos distintos de
quadros demenciais. Os quadros mistos
especialmente a associao entre quadros
neurodegenerativos e cerebrovasculares
parecem mais prevalentes do que os subtipos puros. Um estudo que analisou crebros de mil pacientes que apresentaram
demncia demonstrou que 86% apresentavam alteraes patolgicas caractersticas
de doena de Alzheimer, porm apenas 43%
possuam patologia pura.
Estudos que avaliaram a incidncia das
demncias apontaram para a ocorrncia de
4,6 milhes de novos casos ao ano. O estudo
de Nitrini e colaboradores,4 que avaliou a

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

219

TABELA 14.1  PRINCIPAIS REVISES QUE ANALISARAM DADOS SOBRE EPIDEMIOLOGIA GLOBAL DAS
DEMNCIAS
AUTORES

METODOLOGIA

PASES/REGIES
INCLUDOS

RESULTADOS

Wirno e
colaboradores5

Reviso

Todas as regies
do mundo.

Em 2000, cerca de 25,5 milhes de


pessoas apresentavam demncia, sendo
que 52% destas viviam em pases em
desenvolvimento. Quase metade das
pessoas com demncia vivia na sia;
6,1% da populao mundial com mais
de 65 anos apresentava demncia.
Incidncia de demncia em 2000:
4,6 milhes.

Ferri e
colaboradores6

Reviso
sistemtica

Amrica do Norte,
Europa Ocidental,
Japo, Austrlia.
Outras regies
includas, porm
com menos
estudos: Leste
Europeu, Amrica
Latina, frica,
China, Indonsia,
Tailndia, Sri
Lanka.

Em 2001, 24,3 milhes das pessoas


sofriam de demncia, sendo 60% destas
habitantes de pases em
desenvolvimento. Previses futuras
indicam que, em 2020, sero 42
milhes de pessoas com demncia,
enquanto, em 2040, espera-se que
haja 81 milhes de pessoas com
demncia, sendo 71% destas
habitantes de pases em
desenvolvimento. A incidncia de
demncia seria de 4,6 milhes de
novos casos/ano.

Alzheimers
Disease
International,1
Prince e
colaboradores7

Reviso
sistemtica
e metanlise

Europa Ocidental,
Extremo Oriente
Asitico, siaPacfico, Amrica
do Norte e
Amrica Latina.
Cobertura
fraca/ausente
para Amrica
Central e Caribe,
frica, sia
Central e Leste
Europeu.

Para 2010, estimou-se que 35,6


milhes de pessoas (4,7% daquelas
com mais de 60 anos) apresentariam
demncia. Projetou-se que 65,7 milhes
apresentariam diagnstico de demncia
em 2030, e 115,4 milhes em 2050.
Um total de 58% dos pacientes com
demncia vivia em pases em
desenvolvimento em 2010. Essa taxa
crescer para 71% em 2050. Espera-se
crescimento nas prevalncias de
demncia, para os prximos 20 anos,
na ordem de 40% para Europa, 63%
para a Amrica do Norte, 77% para o
Cone Sul da Amrica Latina, 89% para
sia-Pacfico, 117% para o Extremo
Oriente, 107% para o Sul da sia,
134 a 146% para o restante da Amrica
Latina e 125% para o Norte da frica e
para o Oriente Mdio.

220

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

incidncia de demncia em uma amostra


comunitria, em Catanduva-SP, encontrou
o valor de 13,8/1.000 habitantes com mais
de 65 anos de idade/ano. A incidncia duplicou a cada cinco anos a mais na idade dos
participantes e foi maior entre as mulheres,
sobretudo em idades mais avanadas.

FISIOPATOLOGIA
DOENA DE ALZHEIMER
As alteraes mais marcantes da DA consistem na presena dos agregados neurofibrilares e das placas neurticas, ou seja, a hiperfosforilao da protena TAU e o acmulo de -amiloide, respectivamente. Erros
no metabolismo da protena precursora
amiloide (APP) so a base da teoria para o
dano celular secundrio ao acmulo de peptdeo -amiloide no crebro de indivduos
com a doena.
Em modelos animais, os mecanismos
de dano cerebral descritos foram observados, principalmente, nas clulas piramidais
da regio hipocampal CA1. Como consequncia, atrofia hipocampal observada na
DA em taxa anual at trs vezes maior do
que a observada no envelhecimento normal. Outras reas corticais em que a atrofia
observada incluem o polo temporal, o cngulo posterior e vrias partes do crtex parietal e frontal.

COMPROMETIMENTO COGNITIVO
VASCULAR (CCV)
A fisiopatologia do CCV apresenta-se como
uma heterognea combinao de variados
tipos de leses vasculares cerebrais, a saber: mltiplos infartos corticais ou subcorticais, infartos estratgicos, leses microangiopticas da substncia branca e dos ncleos basais, leses por hipoperfuso e leses hemorrgicas. Esses diferentes pa-

dres de acometimento do parnquima cerebral resultam em quadros clnicos diversos, com perfis cognitivos e sintomas neuropsiquitricos distintos, resultando em subsndromes de CCV, de acordo com o mecanismo de leso cerebrovascular (demncia
por mltiplos infartos, demncia por infarto estratgico e demncia vascular por isquemia subcortical).
A demncia por mltiplos infartos decorre de doena dos grandes vasos cerebrais, sobretudo secundria a doena tromboemblica. Os sintomas iniciam-se de maneira abrupta e evoluem com piora em escada, sucedendo os eventos cerebrais isqumicos. Com o acmulo de leses cerebrais, o paciente passa a desenvolver sinais
neurolgicos focais, como reflexos assimtricos, sndrome pseudobulbar (i.e., dificuldades para engolir e falar, alm de labilidade afetiva), liberao de reflexos primitivos (como o reflexo de Babinski) e anormalidades sensoriais.
A demncia por infarto estratgico resulta de uma leso nica (ou de poucas leses) em localizao funcionalmente importante. Pode decorrer de infarto cortical ou
subcortical, unilateral ou bilateral. So
exemplos as demncias por infarto talmico
ou hipocampal.
A demncia vascular por isquemia subcortical o subtipo mais frequente de DV e
est associada a doena dos pequenos vasos
cerebrais (artrias perfurantes), secundria, principalmente, a arteriopatia hipertensiva. Abrange dois subtipos clnicos: a
doena de Binswanger e o estado lacunar.
A doena de Binswanger consiste na demncia por mltiplos, extensos e confluentes infartos subcorticais, ao passo que, no
estado lacunar, observam-se mltiplas leses puntiformes ou arredondadas no parnquima cerebral. O quadro clnico costuma ser insidioso na maior parte dos casos.
A demncia vascular por isquemia subcortical pode decorrer de uma mutao no
gene NOTCH3, de transmisso autossmica

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

dominante, causadora da doena conhecida


pelo acrnimo CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy). Esse distrbio se apresenta como DV por mltiplos infartos subcorticais de incio pr-senil.
Os sintomas incluem, alm dos dficits cognitivos graves, a presena de enxaqueca
com aura, alteraes de humor e apatia.

DEMNCIA FRONTOTEMPORAL (DFT)


A presena de incluses argiroflicas (corpos
de Pick) nos neurnios de indivduos com
DFT foi descrita por Alois Alzheimer em
1911. Estudos de histoqumica demonstraram que tais achados consistem em uma
isoforma anormal da protena TAU (DFT-TAU), que esto presentes em pacientes
com mutaes no gene MAPT.8,9 Indivduos
com DFT, porm sem positividade para
incluses compostas por protena TAU, so
classificados como DFT ubiquitina e TDP43 positivos (DFT-TDP), em associao com
outras doenas de transmisso hereditria
(doena de Paget e esclerose lateral amiotrfica, por exemplo).10
Do ponto de vista anatmico, observam-se alteraes nos crtices frontal e temporal, com relativa preservao de reas corticais posteriores, porm tais fenmenos
variam de acordo com o subtipo clnico. Na
variante comportamental da DFT (DFTc),
observa-se acometimento simtrico (ou
com predomnio direita) do lobo frontal
ou temporal anterior. Na demncia semntica (DS), h alteraes na poro anterior
do lobo temporal, em geral com maior acometimento do hemisfrio esquerdo. J na
afasia progressiva no fluente (APNF), ocorre disfuno predominantemente frontotemporal esquerda.
Histria familiar de DFT evidencia-se
em 30 a 50% dos casos, e as mutaes mais
comuns ocorrem em dois genes: MAPT (responsvel pela codificao da protena TAU)

221

e progranulina (GRN). Em casos raros, foram identificados, ainda, defeitos nos genes
VCP, CHMP2B, TARDP e FUS. A sndrome
DFT com doena do neurnio motor associa-se tambm a defeitos no cromossomo
9p13.2-21.3.

DEMNCIA COM CORPOS DE LEWY (DCL)


Incluses citoplasmticas concntricas, de
composio no completamente elucidada,
designadas como corpos de Lewy, foram reconhecidas por acometer regies subcorticais de indivduos com doena de Parkinson. A presena desses corpos no neocrtex
(sobretudo em reas lmbicas e temporais),
detectados por imuno-histoqumica com
uso de anticorpos para -sinuclena, a caracterstica patolgica principal da DCL.
Comparada com a DA, demonstra menor
acometimento cortical, porm predileo
por dficits precoces em regies ricas em
neurotransmisso colinrgica, como o ncleo basal de Meynert e o mesencfalo dorsal. A depleo colinrgica precoce e intensa
a explicao mais aceita para a sndrome
clnica, sendo os dficits em acetilcolina no
prosencfalo basal possivelmente responsveis pela flutuao da conscincia e pelas
alucinaes visuais.

DIAGNSTICO
Os avanos no entendimento das demncias
(Tabelas 14.2 e 14.3), como o melhor conhecimento de seus processos fisiopatolgicos,
alm de mudanas conceituais, com a incorporao de um espectro clnico do transtorno, levaram ideia, entre os especialistas,
de que os critrios diagnsticos em vigor
no fim da primeira dcada do sculo XXI
precisavam ser revistos.
Quanto demncia frontotemporal, a
ausncia de biomarcadores bem-estabelecidos para sua identificao tornou o diagns-

222

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 14.2  PRINCIPAIS DIRETRIZES DIAGNSTICAS PARA DOENA DE ALZHEIMER


CRITRIOS
NINCDS-ADRDA11
DIAGNSTICOS

CID-1012

NIA/AA13

DSM-514

Ano de
publicao

1992

2011

2013

Definio de Declnio de
demncia* memria, dficit
cognitivo
documentados
pelo MEEM,
pela Blessed
Dementia Scale
ou por testes
similares e
confirmados por
testagem
neuropsicolgica.
O diagnstico
clnico e a
conscincia
deve estar
clara.

Declnio de memria e
aprendizagem por, pelo
menos, seis meses,
verificado por
informante e, quando
possvel, objetivamente
avaliado por testagem
neuropsicolgica. Causa
interferncia na
funcionalidade. Declnio
em outras funes no
amnsicas, como
julgamento e raciocnio.
Sem rebaixamento de
conscincia. Declnio
no controle emocional
ou na motivao ou
mudana em
comportamento social.

Alteraes cognitivas
que interferem na
funcionalidade,
representam declnio
em relao ao
funcionamento
anterior, no so
explicadas por
delirium ou
transtornos
psiquitricos, foram
detectadas
objetivamente por
relato de informante
e avaliao cognitiva
(testes de rastreio ou
testagem
neuropsicolgica).
Comprometimento
em, pelo menos,
dois dos seguintes
critrios: memria,
raciocnio/julgamento/
resoluo de
problemas complexos,
habilidades
visuoespaciais,
linguagem,
mudanas na
personalidade ou
no comportamento.

Declnio
neurocognitivo em,
pelo menos, dois
domnios
cognitivos
(memria, funo
executiva, ateno
complexa, linguagem
visuocontruo/
visuopercepo,
cognio social),
declnio observado
pelo clnico ou por
informante, no
decorrente de outro
transtorno
psiquitrico.

Definio de Dficits de duas


doena de ou mais reas
Alzheimer
da cognio,
declnio
progressivo da
memria e de
outras funes
cognitivas, incio
entre 40 e 90
anos (mais

Ausncia de outras
causas de demncia
(p. ex., doena
cerebrovascular, doena
de Parkinson, doena
de Huntington,
hidrocefalia de presso
normal) ou condies
mdicas gerais que
cursem com dficits

Incio insidioso,
declnio cognitivo
claramente
evidenciado por relato
ou observao,
alteraes cognitivas,
principalmente na
memria, mas
tambm na
linguagem, nas

Incio insidioso e
progresso gradual,
histria familiar de
alterao gentica
associada a doena
de Alzheimer ou
testagem gentica
positiva para doena
de Alzheimer,
alterao de memria

1984

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

223

TABELA 14.2  PRINCIPAIS DIRETRIZES DIAGNSTICAS PARA DOENA DE ALZHEIMER (continuao)


CRITRIOS
NINCDS-ADRDA11
DIAGNSTICOS

Biomarcadores

CID-1012

NIA/AA13

DSM-514

comumente aps
os 65), ausncia
de outras
condies que
possam justificar
o quadro.

cognitivos. O diagnstico
deve ser confirmado por
exames post mortem
do crebro.

habilidades
visuoespaciais e
na funo executiva.
No apresenta
evidncias de doena
cerebrovascular
importante, sintomas
tpicos de demncia
com corpos de Lewy,
sintomas
caractersticos de DFT
ou outros quadros
neurolgicos que
cursem com dficit
cognitivo.

e de mais um
domnio, curso
progressivo sem
plats de
estabilidade cognitiva,
sem evidncia de
outra patologia
acometendo a
cognio.

Presena de mutaes
genticas em APP,
PSEN1 ou PSEN2.
Presena de
biomarcadores de A
(A baixo no lquido
cerebrospinal ou
PET demonstrativa de
amiloide).
Biomarcadores de
dano neuronal (TAU
total e fosforilada,
aumentadas no lquido
cerebrospinal, baixa
captao de FDG no
crtex temporopariental
na PET ou atrofia
medial, basal e lateral
no crtex temporal ou
no crtex parietal
medial RM estrutural).

* Definida, no DSM-5, como transtorno neurocognitivo maior.


NINCDS-ADRDA, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimers Disease and Related Disorders Association
Work Group; CID-10, Classificao internacional de doenas e problemas relacionados sade; NIA/AA, National Institute on Aging/Alzheimers
Association; DSM-5, Manual diagnstico e estatstico de transtornos mentais, quinta edio; MEEM, Miniexame do Estado Mental; DFT, demncia
frontotemporal; APP, protena precursora amiloide; PET, tomografia por emisso de psitrons; FDG, fluorodeoxiglicose; RM, ressonncia magntica.

224

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 14.3  CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA DEMNCIA VASCULAR


CRITRIOS
EIH16
DIAGNSTICOS

ADDTC17

CID-1012

NINDS-AIREN18

ASA/AHA19

DSM-514

Critrios
clnicos

Incio abrupto,
evoluo em
escada,
flutuao,
confuso
noturna,
preservao da
personalidade,
depresso,
queixas
somticas,
labilidade
emocional,
hipertenso
arterial,
histria de
AVE, sintomas
focais, sinais
focais, outros
sinais de
arteriosderose.

Declnio
cognitivo em
mais de um
domnio, DCV
(demonstrada
por histria de
dois ou mais
AVEs, sinais
neurolgicos
focais ou um
AVE com clara
relao
temporal com
alteraes
cognitivas),
comprometimento
funcional, EIH
alto, histria de
fatores de risco
para DCV
(hipertenso
arterial,
diabetes,
doena
cardaca).

Prejuzo de
memria e de
atividades
intelectuais
(pensamento,
raciocnio e
fluxo de ideias),
com
consequente
prejuzo
funcional,
ausncia de
distrbio de
conscincia,
deteriorao do
controle
emocional, do
comportamento
social e da
motivao,
sinais
neurolgicos
focais, dficits
presentes por,
pelo menos,
seis meses.

Comprometimento
da memria
mais outro
domnio
cognitivo,
comprometimento
funcional,
sinais focais,
incio de
demncia at
trs meses
aps AVE,
incio abrupto,
curso flutuante
ou em
escada,
outros sinais
sugestivos de
DCV (distrbio
de marcha,
quedas,
alteraes na
frequncia ou
na urgncia
urinria,
paralisia
pseudobulbar,
abulia,
depresso,
incontinncia
emocional,
retardo
psicomotor,
disfuno
executiva).

Comprometimento em dois
ou mais
domnios
cognitivos
demonstrado
por testes,
comprometimento
funcional, clara
relao
temporal entre
dficits e
evento vascular
ou clara
relao entre
gravidade e
padro do
comprometimento
cognitivo e
presena de
DCV
subcortical e
difusa,
ausncia de
evoluo
progressiva de
dficits
sugestiva de
transtorno
neurodegenerativo.

Incio dos
sintomas
relacionado
no tempo
com um ou
mais eventos
cerebrovasculares,
evidncia de
declnio mais
proeminente
na ateno
(inclusive
velocidade
de processamento) e na
funo
executiva,
evidncia de
DCV
conforme
histria,
exame fsico
e/ou
neuroimagem.

Critrios
laboratoriais

Evidncia de
dois ou mais
AVEs
neuroimagem,
evidncia de
pelo menos um
infarto (em
localizao no
cerebelar),
presena de
mltiplos
infartos.

Presena de
infartos
corticiais,
subcorticais ou
mistos.

Evidncia de
DCV
neuroimagem,
dois ou mais
ataques
isqumicos,
infarto
territorial,
estratgico ou
subcortical
grave.

Evidncia de
DCV
neuroimagem.

Evidncia de
DCV em grau
suficiente para
causar os
sintomas
cognitivos,
evidncia de
leso
significativa no
parnquima
cerebral,
evidncias
genticas de
DCV.

EIH, Escore Isqumico de Hachinski; ADDTC, Alzheimers Disease Diagnostic and Treatment Centers; CID-10, Classificao internacional de
doenas e problemas relacionados sade; NINDS-AIREN, National Institute la Recherche et lEnseignement on Neurociences; ASA/AHA,
American Heart Association/American Stroke Association; DSM-5, Manual diagnstico e estatstico de transtornos mentais, quinta edio; AVE,
acidente vascular enceflico; DCV, doena cardiovascular; EIH, Escore Isqumico de Hachinski.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

tico dependente de critrios clnicos. Em


1998, Neary e colaboradores15 publicaram
um consenso de especialistas em que trs
formas clnicas da doena foram definidas:
demncia frontotemporal (mais tarde renomeada como variante comportamental da
DFT DFTc), demncia semntica e afasia
progressiva no fluente. A DFTc apresenta
cinco sintomas principais, sendo todos necessrios ao diagnstico: incio gradual;
curso progressivo; alteraes comportamentais precoces; embotamento afetivo
precoce; e perda precoce de conscincia de
morbidade. O incio em idade pr-senil foi
considerado um sintoma acessrio, e fatores de excluso incluram sndrome amnsica e desorientao espacial precoces. Esses critrios, embora largamente empregados, passaram a receber crticas, sobretudo
pela rigidez das diretrizes que exigiam a
presena de todos os sintomas, o que resultou em baixa sensibilidade para a deteco
da doena em estgios precoces. Diante dessas questes e com base em novos conhecimentos acerca da doena, o International
Behavioural Variant FTD Criteria Consortium publicou critrios revisados para
DFTc, em 2011, cujo resumo se encontra na
Tabela 14.4.
A exemplo do observado com as demais
demncias, no ano de 2005, foram revisados
os critrios diagnsticos para demncia com
corpos de Lewy, estabelecidos pelo DCL
Consortium. As diretrizes atuais para DCL
se encontram na Tabela 14.5.

TRATAMENTO DOS SINTOMAS


NEUROPSIQUITRICOS
RESISTENTES DA DEMNCIA
Cerca de 30% do uso de todas as medicaes
psicotrpicas so tomadas por pessoas acima de 65 anos. Uma parte significativa desses indivduos faz uso no prescrito desses
agentes. Um estudo mostrou que 55% das
mortes acidentais por ingesto de psicofr-

225

macos ocorreram em idosos. O curso de


eventos adversos em idosos quase o dobro
do que ocorre em outros grupos.
De maneira geral, as alteraes comportamentais na demncia tm sido associadas a aumento da morbimortalidade,
principalmente por institucionalizao precoce, menor adeso ao tratamento, alteraes clnicas e ocorrncia de sintomas psicticos. O tratamento das alteraes comportamentais baseia-se nos adgios start
low, go slow e primeiro, no fazer mal.
Mesmo que, diferentemente dos sintomas cognitivos, os sintomas comportamentais no sejam considerados aspectos definidores da demncia, estes costumam ocorrer
na maior parte dos pacientes ao longo do
curso da doena. Os chamados sintomas
neuropsiquitricos (ou sintomas comportamentais e psicolgicos da demncia SCPD,
como foram designados pela Associao Internacional de Psicogeriatria) podem apresentar gravidade, com prejuzos marcantes
sobre a funcionalidade e a qualidade de vida
do sujeito, alm de se associarem a institucionalizao mais precoce, declnio do desempenho cognitivo e sobrecarga do cuidador.
Estudos populacionais conduzidos nos
Estados Unidos avaliaram a prevalncia
desses sintomas e estimaram que 61 a 75%
dos pacientes apresentavam pelo menos
uma alterao comportamental. Apatia (27
a 36%), depresso (24 a 32%) e agitao (24
a 30%) foram os sintomas mais comuns.
Alm disso, entre aqueles que mostraram
alteraes neuropsiquitricas, 55 e 44%
apresentaram, no mnimo, dois ou trs sintomas, respectivamente. Essa sobreposio
de sintomas pode requerer o uso de mltiplos frmacos, e a prpria interao entre
medicamentos e o delirium por efeito de
frmacos podem tambm ser causadores de
alteraes comportamentais. Condies
mdicas gerais comrbidas e gatilhos ambientais devem ser excludos como causas
possveis dos sintomas.

226

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 14.4  CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA DEMNCIA FRONTOTEMPORAL, VARIANTE


COMPORTAMENTAL (DFTc), CONFORME CONSENSO DEFINIDO PELO INTERNATIONAL BEHAVIOURAL VARIANT
FTD CRITERIA CONSORTIUM (2011)
Deve estar presente para o diagnstico: Critrio A Deteriorao progressiva do comportamento e/ou
da cognio, segundo observao ou relato de informante.
DFTc possvel: definida pela presena persistente ou recorrente de, pelo menos, trs dos seguintes
sintomas:
a) presena precoce de desinibio;
b) presena precoce de apatia;
c) perda precoce de empatia/simpatia;
d) presena precoce de comportamento repetitivo, estereotipado, compulsivo/ritualstico;
e) hiperoralidade ou mudanas no comportamento alimentar;
f) alteraes em funo executiva, com preservao de memria ou orientao espacial.
DFTc provvel:
a) pacientes devem preencher critrios para DFTc possvel;
b) h declnio funcional significativo (identificado por relato de informante, CDR ou FAQ);
c) neuroimagem compatvel com DFT (atrofia frontal e/ou temporal anterior a RM ou TC ou
hipofuno ou hipometabolismo frontal ou temporal anterior a PET ou SPECT).
DFTc definitiva: Critrios A + B ou C devem estar presentes:
a) preenche critrio para DFTc provvel;
b) evidncia histolgica de DFT bipsia ou post mortem;
c) presena de mutao gentica caracterstica.
Critrios de excluso: Critrios A e B devem estar ausentes. Critrio C pode estar presente na DFTc
possvel, mas ausente na DFTc provvel:
a) dficits podem ser explicados por outras doenas no degenerativas do SNC ou por outras
condies mdicas;
b) alteraes comportamentais mais bem explicadas por transtornos psiquitricos;
c) biomarcadores fortemente indicativos de doena de Alzheimer ou de outras doenas
neurodegenerativas.
CDR, Escala de Avaliao Clnica de Demncia; FAQ, Questionrio de Avaliao Funcional; RM, ressonncia magntica; TC, tomografia computadorizada; PET, tomografia por emisso de psitrons; SPECT, tomografia por emisso de fton nico; SNC, sistema nervoso central.
Fonte: Pijnenburg.20

Os sintomas neuropsiquitricos na demncia so variveis e pouco previsveis,


seja qual for o subtipo de demncia. A ausncia dos aspectos comportamentais nas
diretrizes classificatrias das demncias e
a inexistncia de critrios diagnsticos especficos para as sndromes comportamentais podem dificultar sua identificao. Algumas caractersticas do quadro podem, no
entanto, sugerir um subtipo etiolgico ou o

estgio da demncia. A depresso associada


demncia observada com mais frequncia nos estgios leve a moderado da doena.
Os quadros depressivos podem ser mascarados pela demncia, e os pacientes podem
apresentar dificuldade para expressarem
humor depressivo, preocupao, desamparo. O quadro clnico pode ser identificado,
principalmente, sob a forma de anedonia,
queixas somticas e ansiedade. Entretanto,

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

227

TABELA 14.5  CRITRIOS DIAGNSTICOS REVISADOS PARA DEMNCIA COM CORPOS DE LEWY (DCL),
CONFORME PUBLICADO PELO DCL CONSORTIUM (2005)
Critrios essenciais: todos os seguintes devem estar presentes:
a) demncia, definida como declnio cognitivo com gravidade suficiente para gerar prejuzo social ou
ocupacional;
b) dficit de memria pode ser inicial ou ocorrer ao longo da progresso do quadro;
c) dficits em ateno, funo executiva e habilidade visuoespacial podem estar presentes de modo
importante.
Critrios centrais (dois critrios devem ser preenchidos para DCL provvel e um critrio para DCL
possvel):
a) flutuao da conscincia;
b) alucinaes visuais complexas recorrentes;
c) parkinsonismo espontneo.
Critrios acessrios: quedas repetidas, sncope, disfuno autonmica, outras modalidades de alucinaes, delrios sistematizados, depresso, preservao das estruturas mediais do lobo temporal
neuroimagem, baixa captao global na PET ou SPECT, ondas lentas proeminentes no EEG,
cintilografia cardaca com baixa captao de MIBG.
DCL improvvel na presena de:
a) doena cerebrovascular;
b) outras doenas sistmicas que possam explicar o quadro;
c) parkinsonismo presente apenas em estgios avanados da doena.
Sequncia temporal dos aspectos clnicos: demncia deve ser concomitante ou ocorrer antes do
parkinsonismo.
PET, tomografia por emisso de psitrons; SPECT, tomografia por emisso de fton nico; EEG, eletroencefalograma; MIBG, metaiodobenzilguanidina.
Fonte: McKeith e colaboradores.21

a apatia costuma ser identificada em estgios moderado a grave da doena, sendo sua
principal caracterstica a falta de motivao
e iniciativa para tarefas, atividades e hobbies. A desinibio e a elao do humor podem ser identificadas precocemente na variante comportamental da demncia frontotemporal. As alucinaes, sobretudo visuais,
so comuns na demncia dos corpos de Lewy
e na demncia da doena de Parkinson.
O manejo dos sintomas neuropsiquitricos resistentes da demncia inicia-se pela
investigao cuidadosa de gatilhos ou fatores precipitantes, incluindo-se fatores ambientais, condies mdicas gerais, efeitos
adversos de medicaes, presena de de-

presso ou sndromes psicticas pretritas.


Pelo fato de no apresentarem efeitos colaterais, as estratgias no farmacolgicas devem ser estabelecidas to logo quanto possvel. A European Federation of Neurological
Societies (EFNS) e a European Neurological
Society (ENS), em suas recomendaes para
o manejo de sintomas comportamentais na
demncia, indicaram o uso de escalas de
avaliao para a obteno de dados junto
ao informante. As escalas mais utilizadas
para a avaliao das alteraes neuropsiquitricas so o Inventrio Neuropsiquitrico (INP) e a Escala de Avaliao Comportamental do CERAD (CERAD-BPSD). A Escala de Cornell foi desenvolvida para a avalia-

228

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

o de depresso na demncia. No entanto,


a magnitude da mudana da pontuao nessas escalas para a avaliao de resposta ao
tratamento ainda no foi definida.

TRATAMENTO NO FARMACOLGICO
Os ensaios clnicos que avaliaram o uso de
medicamentos para o manejo de sintomas
neuropsiquitricos resistentes da demncia
demonstraram benefcios limitados ou efeitos adversos importantes. Os antipsicticos
associaram-se a risco aumentado de morte
e de doena cerebrovascular. Os estudos
com antidepressivos apresentaram resultados inconclusivos. As revises sistemticas
que analisaram as abordagens no farmacolgicas apontaram efeitos positivos sobre
alteraes comportamentais e ausncia de
efeitos adversos. Por esse motivo, a Academia Brasileira de Neurologia (ABN), em suas
recomendaes para o tratamento dos sintomas neuropsiquitricos das demncias,
indicou o uso de intervenes educacionais,
estratgias teraputicas de fisioterapia, terapia ocupacional e musicoterapia.
As estratgias educacionais e comportamentais apresentaram, em estudos randomizados controlados, melhora clnica dos
pacientes, reduo do estresse dos cuidadores, retardo na institucionalizao e reduo do uso de medicamentos. Alm disso,
associaram-se a melhora mantida de depresso e agitao. Estudos que utilizaram
atividades de fisioterapia e exerccios fsicos demonstraram melhora comportamental e cognitiva. Terapia ocupacional tambm se associou a melhora da cognio e
do comportamento, com efeitos sobre a
qualidade de vida dos pacientes. Atividades
de musicoterapia demonstraram efeitos sobre a depresso e a apatia em pacientes com
DA leve a moderada.
Uma metanlise conduzida por Brodaty
e Arasaratham22 confirmou os benefcios de
estratgias no farmacolgicas sobre os sin-

tomas neuropsiquitricos da demncia (tamanho de efeito = 0,34; intervalo de confiana [IC] de 95% = 0,20-0,48; z = 4,87; p
< 0,01). Alm disso, apresentaram efeitos
na reduo da sobrecarga do cuidador (tamanho de efeito = 0,15; IC 95% = 0,040,26; z = 2,76; p = 0,006). O mesmo artigo
indicou que estratgias no farmacolgicas
que incluram os cuidadores foram mais eficazes na reduo dos sintomas do que aquelas que atuaram apenas sobre os pacientes.
No entanto, pelo fato de a metanlise ter
includo trabalhos que utilizaram diferentes tcnicas teraputicas, no se pde concluir acerca de qual delas traria melhores
resultados no manejo do quadro.

CONDUTA INICIAL NAS ALTERAES


RESISTENTES AO TRATAMENTO
Diante das alteraes comportamentais resistentes na demncia, antes da mudana
do regime medicamentoso, alguns fatores
de confuso devem ser criteriosamente examinados, promovendo-se, assim, desfechos
clnicos mais favorveis, sem risco de iatrogenia. A histria mdica, com o incio do
uso da medicao e os principais efeitos colaterais relacionados, deve ser novamente
levantada. O nmero de frmacos em uso,
bem como a faixa etria do paciente, costumam indicar possveis fatores relacionados
ao metabolismo enzimtico, principalmente no sistema P450, como interaes entre
frmacos e intoxicao. O uso de antipsicticos de segunda gerao deve ser estimulado. O uso de benzodiazepnicos deve ser
avaliado com cuidado. A agitao psicomotora pode estar relacionada a abstinncia e
uso irregular da medicao. Portanto, devem-se levantar fatores de risco para o uso
de psicofrmacos de forma abusiva ou em
nveis no teraputicos, como morar sozinho, ter baixo suporte sociofamiliar, comportamento compulsivo, uso abusivo ou dependncia de lcool, comprometimento

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

cognitivo e apresentar situao de fragilidade como estar restrito ao leito e possuir


dficit motor, visual ou auditivo.
Outro fator de grande importncia antes de considerar a mudana de dose ou a
troca de medicao a investigao de causas comuns de confuso mental aguda, condio conhecida como delirium. Algumas
alteraes clnicas devem ser excludas, como infees urinrias ou respiratrias;
doenas cardiolgicas (angina, infarto agudo
do miocrdio); evento cerebrovascular;
anemia; diabetes recm-diagnosticada ou
exacerbada; condies endcrinas, como hipotireoidismo; piora da doena pulmonar
obstrutiva crnica; uso de cateter vesical;
constipao; distenso abdominal ou vesical; hiponatremia; desidratao; e outras
causas de confuso mental menos comuns,
que so dor por osteoartrite, uso de corticoides e dor no complicada. A Tabela 14.6
resume as principais condies clnicas a
serem consideradas.

TRATAMENTO FARMACOLGICO
Uma das principais limitaes para o uso
racional de psicofrmacos nas alteraes
comportamentais resistentes nas demncias a carncia de estudos duplo-cegos na
populao idosa, principalmente quanto ao
manejo de antipsicticos e antidepressivos.
O uso de medicao tem sido indicado e estimulado por consensos de sociedades mdicas. No Brasil, embora haja resoluo da
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(ANVISA) que orienta o uso de algumas
substncias, certos frmacos so comercializados sem obrigao de controle laboratorial. Nos Estados Unidos, a prescrio tem
sido fiscalizada ativamente, com a edio
de recomendaes formais (blackboxes) ou
boletins que contraindicam e desestimulam
o uso de frmacos em condies especficas.
Recomendaes internacionais23 sugerem como abordagem geral dos casos de al-

229

terao comportamental resistente as seguintes condutas: 1) iniciar-se sempre o tratamento com anticolinestersicos; 2) tratarem-se os sintomas do humor (ansiedade,
depresso) e a agitao inicialmente com
uma classe de agente (inibidores da recaptao de serotonina, trazodona ou estabilizadores do humor, como carbamazepina,
cido valproico, gabapentina); 3) combinarem-se classes diferentes de psicofrmacos
(citados no Item 2) somente se a monoterapia tiver se mostrado ineficaz; 4) utilizarem-se antipsicticos somente se as alteraes do humor e a agitao no tiverem sido
controladas com os itens anteriores; 5) utilizarem-se, preferencialmente, os antipsicticos atpicos, como olanzapina, aripiprazol
e quetiapina.

ANTIPSICTICOS
O estudo CATIE-AD avaliou 421 indivduos
com sintomas psicticos e agitao e concluiu que os antipsicticos atpicos foram
efetivos no manejo de raiva, agressividade
e sintomas paranoides, embora no tenham
modificado a necessidade de cuidados, a
funcionalidade e a qualidade de vida dos
enfermos.
A Academia Brasileira de Neurologia24
incluiu em sua recomendao mais recente
o uso de antipsicticos para o tratamento
dos sintomas psicticos em pacientes com
DA moderada a grave e para agitao/agressividade, sobretudo quando as estratgias
no farmacolgicas se mostraram ineficazes. Os antipsicticos atpicos devem ser a
primeira escolha dessa classe de medicamentos, empregados em doses baixas.
Mesmo havendo uma tendncia em utilizar antipsicticos no tratamento sintomtico das demncias, poucos estudos demonstraram benefcios do uso de antipsicticos por perodos superiores a 12 semanas. Estudos associaram o uso de antipsicticos a aumento na mortalidade, no risco
de acidentes cerebrovasculares e na piora

230

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

TABELA 14.6  CONDIES CLNICAS COMUMENTE ASSOCIADAS A ALTERAES COMPORTAMENTAIS


ALTERAO CLNICA

MANIFESTAO NEUROPSIQUITRICA

MANEJO

Cansao recorrente

Desnimo, reduo do interesse

Investigar anemias, doena tireoidiana,


descartar depresso, descartar efeito
medicamentoso.

Sedao

Hipersonia, isolamento social,


apatia

Listar medicao em uso; descartar


intoxicao medicamentosa ou
abstinncia.

Taquipneia ou
bradipneia

Inquietao, ansiedade, insnia

Investigar infeco ou doena pulmonar


crnica; cardiopatias.

Hipertenso ou
hipotenso

Oscilao do nvel de conscincia,


agitao

Investigar taquicardia ou bradicardia,


bloqueio atrioventricular, reavaliar
medicao em uso.

Distrbio
hidreletroltico

Oscilao do nvel de conscincia,


apatia, isolamento

Hidratao; correo de distrbio de


sdio, potssio.

Constipao

Agitao psicomotora ou apatia,


ansiedade

Avaliar dieta, ritmo de evacuao e


existncia de fecaloma.

Distenso abdominal

Agitao psicomotora ou apatia,


ansiedade

Uso de medicao, condies


predisponentes (pacientes acamados),
dieta.

Reteno urinria

Oscilao do nvel de conscincia,


agitao psicomotora, insnia

Avaliar doena renal ou da prstata,


bexiga neurognica (diabetes), uso de
medicao anticolinrgica.

Hipotireoidismo,
mixedema

Depresso, apatia, cansao fcil,


alterao da concentrao

Investigar funo tireoidiana e doenas


autoimunes.

Hipoglicemia

Alterao do nvel de conscincia,


agitao, insnia

Reavaliar medicao hipoglicemiante


e perfil glicmico.

do parkinsonismo e dos sintomas cognitivos. Uma recomendao da agncia americana de controle de frmacos (FDA) vem h
alguns anos relacionando os antipsicticos
atpicos entre eles, olanzapina, risperidona e aripiprazol a eventos cardiovasculares e pneumonia. H, ainda, uma grande
discusso na literatura sobre as vantagens
do uso de atpicos em favor dos antipsicticos convencionais, como o haloperidol. As
evidncias at o momento indicam que os

efeitos parecem no diferir entre antipsicticos tpicos e atpicos, de modo que ambos devem ser empregados com cautela.
O uso da clozapina demonstrou evidncia de melhora da agitao na doena de
Parkinson refratria a outros agentes; entretanto, o risco de eventos hematolgicos,
o potencial elevado de sedao e o risco de
diabetes e dislipidemia25 tm sido apontados como eventos desfavorveis ao uso desse agente em indivduos com demncia.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

ANTIDEPRESSIVOS
Uma reviso da Cochrane e uma metanlise
analisaram dados de estudos acerca da eficcia de antidepressivos para o tratamento
de depresso na demncia e constataram
no haver evidncias conclusivas que
apoiem o uso dos frmacos nesses quadros.
No entanto, um estudo que avaliou o efeito
da retirada de inibidores seletivos da recaptao de serotonina em idosos com demncia que utilizavam a medicao por,
pelo menos, trs meses apontou aumento
dos sintomas depressivos, medidos pela Escala de Cornell, aps 25 semanas sem uso
de antidepressivos. Segundo as recomendaes da Associao Brasileira de Neurologia
(ABN),26 em 2011, a experincia clnica indica que o uso de inibidores seletivos da recaptao de serotonina apresenta poucos
efeitos colaterais e boa resposta clnica.
Quanto ao efeito desses medicamentos
sobre a agitao, os resultados so conflitantes na literatura. Trs estudos no apontaram benefcios da sertralina sobre o quadro, ao passo que Finkel e colaboradores27
observaram melhora nos itens disforia, irritabilidade, ansiedade e agitao/agressividade do Inventrio Neuropsiquitrico (INP)
em idosos com DA moderada.

ANTICOLINESTERSICOS
Os anticolinestersicos podem ser benficos
para sintomas comportamentais leves, porm existem poucas evidncias disponveis
quanto efetividade em alteraes comportamentais resistentes. Uma metanlise
identificou melhora em 1,75 pontos no INP
com o uso de anticolinestersicos (IC 95%,
0,87-2,57 pontos). Outro estudo registrou
melhora nos subitens do INP: depresso/
disforia, ansiedade e apatia. A ABN recomenda o uso de anticolinestersicos no manejo de sintomas neuropsiquitricos da DA,
devendo-se sempre chegar dose teraputica. O mesmo no foi observado em relao
EFNS e ENS, que no incluram os anti-

231

colinestersicos em suas recomendaes


para o manejo de alteraes comportamentais na demncia.

MEMANTINA
Uma reviso sistemtica avaliou os efeitos
da memantina sobre sintomas comportamentais de pacientes com DA leve a moderada e evidenciou melhora discreta no INP.
H pouca evidncia que suporte seu uso para alteraes comportamentais resistentes
nas demncias.

ANTICONVULSIVANTES
A efetividade dos estabilizadores do humor
no controle das alteraes comportamentais foi sugerida por alguns estudos de srie
de casos.28 Um problema comum desse grupo de medicamentos a sedao. O risco
de eventos adversos mais graves, como farmacodermia ou intoxicao, embora comum, deve ser monitorado, principalmente
no contexto da polifarmcia.
Estudos controlados que avaliaram os
efeitos de anticonvulsivantes mostraram
resultados inconclusivos,29,30 de modo que
no h evidncias suficientes para se recomendar o uso dessa classe de medicamentos
para sintomas neuropsiquitricos na demncia.25 O emprego de antidepressivos
tem sido sugerido como uma alternativa
mais segura do que os antipsicticos, em
especial a longo prazo.31

BENZODIAZEPNICOS
O uso de benzodiazepnicos pode ser benfico para o tratamento de quadros ansiosos
agudos com poucos sintomas de agitao e
para sedao antes de procedimentos mdicos e odontolgicos. Ateno deve ser dada
possibilidade de quedas, confuso mental,
comprometimento de memria, complicaes respiratrias e desinibio paradoxal.
Agentes que no possuem metablitos ati-

232

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

vos, como lorazepam e oxazepam, devem


ter preferncia em relao queles de longa
meia-vida.

OUTROS FRMACOS UTILIZADOS


EM CASOS RESISTENTES
Alguns estudos mostraram efetividade do
metilfenidato no tratamento do comportamento impulsivo e de exposio ao risco,
sobretudo na demncia frontotemporal.
Alm disso, o metilfenidato tem mostrado
boa resposta no tratamento da apatia32 e como coterapia na depresso. Outros agentes
utilizados no tratamento de apatia incluem
a bupropiona33 e a amantadina.34 Alm do
uso como antidepressivo, a trazodona tem
mostrado eficcia no tratamento das alteraes do sono e no controle da agitao, de
forma mais especfica na demncia frontotemporal.

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)
A ECT tem sido uma das principais alternativas ao tratamento das alteraes comportamentais resistentes a frmacos. Ainda
que os mecanismos biolgicos subjacentes
a sua ao no sejam inteiramente compreendidos, a ECT parece envolver a inibio de circuitos glutamatrgicos,35 noradrenrgicos e dopaminrgicos.36
Diversos estudos com sries de casos
demonstraram a efetividade da ECT na melhora da agressividade e de sintomas psicticos em pacientes demenciados.35,36
Dados da literatura sugerem que essa
tcnica seja a mais efetiva, alm de ser relativamente segura, nos casos de depresso
na demncia, sendo tal indicao a mais comum desse tipo de tratamento na faixa etria. Uma reviso sistemtica analisou 121
estudos sobre ECT na depresso geritrica,
e nenhum deles apresentou resultados negativos em relao eficcia do tratamento.
Estudos indicaram que a ECT pode ser mais

eficaz entre pacientes idosos do que entre


jovens, sobretudo em se tratando de ECT
bilateral. Poucas evidncias existem para
o emprego da ECT em outras condies, como sintomas psicticos, agitao e mania
em idosos. Um estudo realizado pelo departamento de Psiquiatria da Harvard Medical
School, que incluiu 16 pacientes agitados
com demncia, com diagnstico variado
(DA, DFT e DV), demonstrou melhora clnica
significativa, com poucos efeitos adversos
cognitivos, em 15 casos com o uso da ECT.36

ESTIMULAO MAGNTICA
TRANSCRANIANA
Um estudo que examinou os efeitos de cinco
sesses de estimulao magntica transcraniana (20 Hz por dois segundos, 20 sries)
em idosos com depresso maior demonstrou ausncia de diferenas na Escala de Hamilton antes e depois do tratamento. A presena de atrofia cortical frontal foi a hiptese para explicar a ausncia de resposta
teraputica. A fim de solucionar essa questo, o estudo de Nahas e colaboradores37 utilizou maior intensidade de estmulo, de modo a compensar a atrofia cortical. Foram
selecionados 18 idosos deprimidos, os quais
se submeteram a 15 sesses de estimulao
magntica transcraniana por trs semanas.
Aps esse perodo, 27% apresentaram melhora clnica significativa. Os estudos que
demonstraram resultados benficos em idosos deprimidos utilizaram amostras pequenas e sem alteraes cognitivas. Estudos
que utilizem o mtodo em pacientes com demncia so necessrios para se avaliar sua
eficcia nos sintomas neuropsiquitricos.

CONSIDERAES MDICO-LEGAIS SOBRE


O TRATAMENTO EM CASOS RESISTENTES
O uso de teraputicas off-label nas alteraes comportamentais da demncia uma

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

233

FIGURA 14.1  AVALIAO E MANEJO DAS ALTERAES COMPORTAMENTAIS NA DEMNCIA.

prtica comum, porm no isenta de risco


legal. Recomenda-se, como regra, o registro
adequado em pronturio da indicao de
uma teraputica no oficialmente aprovada, incluindo-se os seguintes itens, segundo
recomendao da literatura:38 a) o registro
de tentativas prvias malsucedidas de tratamento; b) notificao e consentimento do

paciente ou de seu representante legal sobre


o uso off-label da teraputica; c) esclarecimento ao paciente ou a seu representante
sobre o aumento do risco de eventos adversos, incluindo-se morte, no caso do uso de
antipsicticos; d) esclarecimento sobre custo-benefcio das condutas adotadas, com
vistas ao alvio do paciente.

234

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

SNTESE E CONCLUSES


O tratamento dos quadros demenciais abrange o manejo do declnio cognitivo e dos sintomas neuropsiquitricos (comportamentais). Estudos sugeriram que mais da metade dos
pacientes com demncia apresenta pelo menos dois sintomas comportamentais. Uma avaliao cuidadosa dos frmacos utilizados e do sistema enzimtico envolvido em seu metabolismo necessria para evitar interaes medicamentosas e intoxicao.
Estratgias no farmacolgicas, como intervenes educacionais, estratgias de fisioterapia,
terapia ocupacional e musicoterapia, devem ser indicadas, tendo demonstrado efeitos benficos sobre sintomas cognitivos e comportamentais. Estratgias teraputicas que incluram os
cuidadores apresentaram maiores tamanhos de efeito que intervenes focadas apenas nos
pacientes.
Poucos estudos duplos-cegos avaliaram os efeitos de antidepressivos e antipsicticos na
populao idosa. O uso dessas medicaes tem se baseado em consensos de sociedades
mdicas.
Embora os antipsicticos atpicos tenham sido associados a aumento na mortalidade, no
risco de acidente vascular cerebral (AVC), na piora do parkinsonismo e nos sintomas cognitivos,
seu emprego demonstrou benefcios no manejo de sintomas psicticos e para agitao/
agressividade em pacientes com doena de Alzheimer moderada a grave.
Estudos que revisaram os efeitos de antidepressivos para o tratamento de depresso na
demncia apresentaram resultados inconclusivos. Um recente consenso de especialistas,
porm, recomendou o uso de inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs),
baseando-se em experincia clnica favorvel sobre quadros depressivos em idosos. O impacto
de antidepressivos sobre outros sintomas neuropsiquitricos da demncia apresentou resultados controversos na literatura.
Anticolinestersicos e memantina parecem apresentar efeitos benficos sobre sintomas
neuropsiquitricos em pacientes com demncia, enquanto estudos com anticonvulsivantes
apresentaram resultados inconclusivos. Benzodiazepnicos demonstraram eficcia no controle
de sintomas de ansiedade, porm, em funo do risco de efeitos adversos, os agentes que
no possuem metablitos ativos devem ser a primeira opo entre os frmacos desse grupo.
Dados da literatura sugeriram que a eletroconvulsoterapia (ECT) efetiva e segura nos casos
de depresso na demncia. Poucas evidncias existem para o emprego de ECT em outras
condies, como sintomas psicticos, agitao e mania em idosos.
Estudos utilizando estimulao magntica transcraniana em idosos deprimidos apresentaram resultados inconclusivos. Pesquisas adicionais, incluindo-se amostra de pacientes com
demncia, ainda so necessrias para avaliar a utilidade do mtodo nesses pacientes.
Outros fatores associados faixa etria idosa, alm da demncia, podem estar associados a
alteraes cognitivas e/ou comportamentais de difcil manejo, como a presena de delirium
devido a condies mdicas gerais, quadros dolorosos, uso abusivo de lcool e outras drogas,
baixo suporte social e dficits sensoriais.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

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DEPRESSO
GERITRICA
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Breno Satler Diniz

Os quadros depressivos so muito comuns


na populao geritrica. Porm, apesar de
sua importncia clnica, existe uma considervel proporo de casos que no so
identificados pelos profissionais de sade
mental. A depresso no uma consequncia natural do envelhecimento, e sim um
transtorno psquico associado a intenso sofrimento e deteriorao da qualidade de
vida. A depresso em idosos pode acarretar
declnio cognitivo e funcional, alm de
maior morbidade e mortalidade, de tal forma que idosos deprimidos utilizam-se mais
dos recursos de sade em geral e so hospitalizados com mais frequncia.1-4 Apesar de
o tratamento ser efetivo nesses pacientes,
uma parcela considervel de idosos com depresso refratria aos tratamentos habituais. Neste captulo, sero abordados os
aspectos para o diagnstico, o tratamento
e os quadros resistentes ao tratamento da
depresso em idosos.

15

EPIDEMIOLOGIA
Estudos epidemiolgicos recentes indicam
que a prevalncia de depresso maior em
idosos de cerca de 5% da populao geral.5
Porm, uma grande parcela dos idosos apresenta sintomatologia depressiva que no
preenche critrios para depresso maior.
Uma reviso sistemtica da literatura mostra que a prevalncia de sintomas depressivos clinicamente significativos (i. e., depresso subsindrmica, depresso menor,
distimia) pode afetar at 38% da populao
idosa.6 Mesmo em suas apresentaes subsindrmicas, esses quadros esto associados a maior grau de incapacidade funcional
e dficits cognitivos, e os pacientes possuem
maior risco de apresentarem um episdio
depressivo maior no acompanhamento.7
Vrios fatores de risco para o desenvolvimento de quadros depressivos em idosos
so descritos e englobam diversas reas do

238

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

funcionamento biopsicossocial do indivduo. Isolamento social, menor rede de suporte social, mudana de funo social e
familiar (p. ex., diminuio da produtividade e aposentadoria, declnio do status social,
mudana de funo dentro da famlia),
eventos vitais (como luto e separao),
maior incidncia de doenas clnicas e do
sistema nervoso central (SNC) e uso de drogas com ao central so fatores de risco
para o desenvolvimento de quadros depressivos. A presena de cada fator isolado no
suficiente para se promover o surgimento
dos quadros depressivos; porm, o acmulo
e a interao desses fatores tornam o paciente geritrico mais suscetvel ao seu desenvolvimento. Naqueles com depresso geritrica, h menor associao com histria
familiar de depresso em relao a adultos
jovens, demonstrando-se menor influncia
de fatores genticos em sua etiopatogenia.8

CARACTERSTICAS CLNICAS
A apresentao dos quadros depressivos nos
idosos mais heterognea e menos estereotipada do que nos indivduos jovens, o que
torna seu diagnstico e sua sistematizao
mais difceis na prtica clnica. Se dividirmos, de modo arbitrrio, os sintomas depressivos entre manifestaes psquicas ou
somticas, o idoso tende a apresentar maior
quantidade de sintomas somticos (p. ex.,
dor crnica, alteraes do sono e do apetite)
em relao aos sintomas psquicos (p. ex.,
tristeza, anedonia). Entretanto, os sintomas
psquicos so mais relevantes na definio
diagnstica das sndromes depressivas, de
acordo com os sistemas diagnsticos vigentes (p. ex., DSM-5 e CID-10). Dessa maneira,
alm da dificuldade diagnstica imposta pela heterogeneidade do quadro clnico, as
classificaes diagnsticas atuais no so
adequadas para auxiliar na identificao
desses quadros no idoso, tornando o diagnstico clnico da depresso nesse grupo po-

pulacional ainda mais difcil. Apesar dessas


limitaes diagnsticas, os critrios diagnsticos para as sndromes depressivas nos
idosos so os mesmos utilizados para o diagnstico dos quadros depressivos nos pacientes mais jovens.
Sintomas melanclicos so comuns nos
pacientes idosos com depresso maior. Eles
se caracterizam por perda de prazer e de
interesse por atividades habituais que antes
eram consideradas prazerosas, diminuio
da iniciativa, piora matinal dos sintomas
depressivos e alteraes marcantes da psicomotricidade.9 A sintomatologia somtica
tambm muito frequente, podendo, inclusive, predominar a apresentao do quadro
do paciente idoso. Entre os sintomas somticos mais comuns, destacam-se diminuio
da energia, fatigabilidade excessiva, diminuio do apetite e perda de peso, sintomas
dolorosos inespecficos, alteraes do ciclo
sono-viglia, desconforto abdominal e tonturas. Muitas vezes, pode-se observar a associao de mltiplas queixas somticas
nesse paciente, sem a presena de condies
clnicas que as justifiquem. Os sintomas psicticos nos pacientes deprimidos idosos
tambm so frequentes.9 Entretanto, a temtica das ideaes delirantes costuma ser
diferente da dos pacientes jovens. Delrios
de culpa e de runa so menos frequentes,
sendo mais comuns os delrios persecutrios e os de que seja portador de uma doena
grave e incurvel. A sndrome de Cottard
(delrio niilista associado a negao de rgos) particularmente comum nos pacientes com sintomatologia psictica.

AVALIAO
O paciente idoso que apresenta um quadro
depressivo deve ser alvo de uma avaliao
clnica e psiquitrica detalhada. Devido
elevada associao com doenas fsicas, as
queixas somticas devem ser avaliadas com
cuidado para se descartarem comorbidades

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

clnicas que possam justificar tal sintomatologia. Exames de neuroimagem devem ser
solicitados quando se suspeitar de condies neurolgicas comrbidas (p. ex., acidente vascular cerebral), especialmente ressonncia magntica de crnio, devido a sua
maior sensibilidade para avaliar leses de
substncia branca periventricular e profunda. Nos pacientes com depresso de incio
tardio, esses exames tambm devem ser solicitados, em funo da elevada comorbidade com doena cerebrovascular. A avaliao neuropsicolgica pode auxiliar no diagnstico diferencial de quadros demenciais
e quadros depressivos. Os exames complementares devem ser solicitados de acordo
com suspeitas clnicas aps o exame minucioso do paciente, para no submet-lo a
procedimentos desnecessrios que no traro informaes significativas para a elucidao diagnstica do caso. O Quadro 15.1
mostra sugestes de exames e avaliaes
subsidirias para pacientes idosos e sua indicao principal.

TRATAMENTO
TRATAMENTO FARMACOLGICO
No tratamento medicamentoso dos transtornos depressivos em idosos, o clnico deve
ter em mente as modificaes farmacocinticas e farmacodinmicas associadas ao
envelhecimento. Essa situao favorece a
ocorrncia de efeitos adversos e complicaes do tratamento antidepressivo, sobretudo na vigncia de comorbidades clnicas e
psiquitricas e da (muitas vezes inevitvel)
polifarmcia, elevando-se substancialmente o risco de interaes medicamentosas.
Esses fatores podem comprometer o sucesso teraputico, favorecer a ocorrncia de
iatrogenias e, em ltima anlise, determinar pior prognstico.
No envelhecimento normal, ocorrem
alteraes fisiolgicas que modificam a far-

239

macocintica e a farmacodinmica dos medicamentos. Entre as alteraes farmacocinticas observadas, ocorre diminuio da
absoro intestinal, diminuio significativa do volume de distribuio de drogas, associada a aumento da porcentagem de gordura corporal e diminuio das funes heptica e renal. Diminuio no nmero de
neurnios, alteraes em sistemas de neurotransmissores, como acetilcolina, dopamina, serotonina e dopamina, assim como
a funo dos receptores pr e ps-sinpticos
desses sistemas, podem provocar alteraes
farmacodinmicas significativas nesses pacientes.10 Essas alteraes fisiolgicas predispem a maior risco de efeitos colaterais,
menor eficcia teraputica em relao a indivduos mais jovens e efeitos clnicos paradoxais nas doses habituais dos antidepressivos. Portanto, nesses pacientes, prudente iniciar a medicao com a metade da dose
inicial preconizada para adultos, e a titulao da dose deve ser mais lenta e cuidadosa, para que se diminua o risco de efeitos
colaterais intolerveis e se permita um monitoramento mais adequado da resposta teraputica.11
A seguir, revisa-se o uso dos antidepressivos nessa populao, de acordo com as
diferentes classes medicamentosas. O Quadro 15.2 mostra os principais antidepressivos disponveis atualmente, a dose habitual, o perfil farmacocintico e os efeitos
colaterais.

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS (ADTs)


E INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
(IMAOs)
Antes da introduo dos inibidores seletivos
da recaptao de serotonina (ISRSs), os
ADTs eram considerados as drogas de escolha para o tratamento desses pacientes;
contudo, os ADTs ainda so amplamente
usados na teraputica farmacolgica dos
quadros depressivos em idosos. Apesar de
serem, em geral, eficazes quando usados em

240

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

QUADRO 15.1  EXAMES SUBSIDIRIOS NA PROPEDUTICA DOS QUADROS DEPRESSIVOS E


SUAS INDICAES
EXAME

INDICAO

Exames laboratoriais:
Identificar comorbidades clnicas.
Hemograma completo
Identificar quadros clnicos que podem causar quadros
Hormnio estimulador da tireoide
depressivos, como hipotireoidismo.
(TSH), T3, T4 total e T4 livre
Identificar quadros clnicos que podem alterar a
Ionograma
farmacocintica dos antidepressivos, por exemplo,
Funo heptica
insuficincia heptica.
Funo renal
Glicemia de jejum
Colesterol total e fraes
Velocidade de
hemossedimentao (VHS)
Eletrocardiograma

Avaliar a eletrofisiologia cardaca (antidepressivos tricclicos


podem causar distrbios de conduo cardaca).

Avaliao neuropsicolgica

Diagnstico diferencial entre sndromes demenciais


iniciais e quadros depressivos.
Parmetro cognitivo baseline em pacientes deprimidos
sob maior risco de evoluir para quadros demenciais.

Exames de neuroimagem:
Tomografia computadorizada
Ressonncia magntica
profunda e periventricular

Identificao de comorbidades neurolgicas, como


tumores do sistema nervoso central (SNC).
Avaliao estrutural do SNC:
identificao de hiperintensidades na substncia branca;
identificao de outras leses cerebrovasculares, como
infartos;
identificao de leses sugestivas de outros quadros
demenciais, por exemplo, atrofia cortical generalizada.

dose e tempo adequados, seu perfil de efeitos colaterais e o risco de toxicidade cardiovascular tornam essa classe de antidepressivos uma opo menos vantajosa para os
idosos. Os ADTs esto particularmente indicados para pacientes com depresses graves
e para aqueles em que a resposta a drogas
de outras classes antidepressivas no tenha
sido satisfatria.
O perfil de efeitos colaterais e a toxicidade dos ADTs se relacionam ao efeito dessas
medicaes sobre os sistemas colinrgico,
noradrenrgico, adrenrgico e muscarnico.
Nos idosos, particularmente importante

o risco de hipotenso postural (ao 1-adrenrgica) e, como consequncia, de quedas. Alm disso, pela ao anticolinrgica,
os ADTs podem tambm provocar efeitos
adversos sobre a cognio, principalmente
em pacientes portadores de quadros demenciais. Devido ao risco de toxicidade cardiovascular, em especial arritmias e bloqueios na conduo cardaca, essas drogas
devem ser usadas com precauo nos
idosos, sobretudo em pacientes com antecedentes de cardiopatias. Entre os ADTs, a
nortriptilina constitui a melhor opo, devido ao menor risco de hipotenso e ao perfil

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

241

QUADRO 15.2  PRINCIPAIS ANTIDEPRESSIVOS USADOS NA TERAPUTICA FARMACOLGICA


DA DEPRESSO
CLASSE

DROGA

DOSE
(mg)

FARMACOCI- EFEITOS COLATERAIS


NTICA (T1/2)

Antidepressivos
tricclicos

Nortriptilina

25-150

20-50 h

Clomipramina

10-250

15-60 h

Imipramina

12,5-250 5-30 h

Amitriptilina

12,5-250 5-45 h

Sertralina

25-200

Citalopram

5-40

Escitalopram

5-20

Fluoxetina

10-80

Paroxetina

5-60

Venlafaxina

37,5-225 4-10 h

Efeitos sexuais
negativos
Intolerncia
gstrica
Elevao da PA
diastlica (dose-dependente)

Seguros em
overdose
Uso cauteloso
em hipertensos

Duloxetina

15-60

Intolerncia
gastrintestinal
Tonturas e
vertigens
Boca seca

Risco de
sndrome de
descontinuao
com interrupo
abrupta

Inibidores
seletivos da
recaptao de
serotonina

Inibidores da
recaptao de
serotonina e
noradrenalina

Boca seca
Txicos em
Constipao
overdose
intestinal
Risco em
Viso borrada
paciente com
Reteno urinria
ideao
Sedao
suicida
Dficit cognitivo
Evitar em
Hipotenso
pacientes com
postural
doena
Alterao da
cardaca
conduo cardaca
descompensada
Aumento de peso

24-36 h

Nusea e vmitos
Intolerncia
36 h
gstrica
Diminuio de
30-50 h
libido e da
potncia sexual
48-72 h
Inquietude
(norfluoxe- SIADH
tina: 21 a Insnia
60 dias)
24 h

12 h

OBSERVAES

Seguros em
overdose
Risco de
sndrome
serotoninrgica
Risco de
sndrome de
retirada
(paroxetina)
Risco de
interao
medicamentosa
(fluoxetina,
paroxetina)
Seguros em
pacientes com
doenas
cardiovasculares

242

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

QUADRO 15.2  PRINCIPAIS ANTIDEPRESSIVOS USADOS NA TERAPUTICA FARMACOLGICA


DA DEPRESSO (continuao)
CLASSE

DROGA

DOSE
(mg)

FARMACOCI- EFEITOS COLATERAIS


NTICA (T1/2)

OBSERVAES

Fadiga
Sonolncia

Risco de
aumento da FC
e da PA
(< venlafaxina)

Inibidores da
recaptao de
dopamina e
noradrenalina

Bupropiona

100-400 21 h

Diminuio do
limiar convulsivo
Insnia
Agitao

Uso cauteloso
em pacientes
com histria de
crise convulsiva/
epilepsia
Ausncia de
efeito sexual
negativo

Outros
antidepressivos

Mirtazapina

5-45

20-40 h

Risco raro de
neutropenia e
agranulocitose

Trazodona

50-300

3-9h

Sonolncia
Cefaleia
Boca seca

Ausncia de
efeitos sexuais
negativos
significativos
Bem indicada
para pacientes
com transtorno
do sono
associado

Crise hipertensiva
Hipotenso
ortosttica
Sndrome
serotoninrgica
Insnia

Necessidade de
restrio
diettica
Necessidade de
ao menos 30
dias de
wash-out de
ISRS quando
troca para IMAO
IMAO + ISRS:
risco muito
aumentado de
crise
hipertensiva
Risco de
sndrome de
descontinuao
aps interrupo
abrupta

Tranilcipromina 10-40

Sonolncia
Ganho de peso
Constipao
Boca seca

T1/2, tempo de meia-vida; SiADH, sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico; PA, presso arterial; FC, frequncia cardaca; ISRS,
inibidor seletivo da recaptao de serotonina; IMAO, inibidor da monoaminoxidase.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

mais seguro quanto toxicidade cardiovascular.


Os IMAOs podem ser utilizados com segurana no tratamento antidepressivo do
idoso. Porm, o risco de interaes medicamentosas e alimentares, requerendo restries dietticas, limita o uso desses agentes
na prtica clnica. As vantagens que essa
classe apresenta sobre os ADTs so a ausncia de efeitos negativos sobre a conduo
cardaca e menos efeitos anticolinrgicos.
Os efeitos colaterais mais comuns so hipotenso postural, crises hipertensivas (nos
casos de interao com tiramina ou outras
substncias pressricas), insnia e sonolncia diurna. O representante dessa classe disponvel para uso no Brasil a tranilcipromina. Os IMAOs esto indicados em casos
de depresses resistentes e quadros com
sintomatologia atpica proeminente.

INIBIDORES SELETIVOS DA
RECAPTAO DE SEROTONINA (ISRSs)
Os ISRSs surgiram como importante opo
teraputica aos ADTs para os pacientes idosos, devido ao seu melhor perfil de segurana, em especial sobre o aparelho cardiovascular, e menor ocorrncia de efeitos colaterais. Sua eficcia teraputica semelhante dos ADTs nesses pacientes. Porm, por
serem mais seguros e mais bem tolerados,
constituem-se como primeira opo no tratamento da fase aguda e de manuteno dos
episdios depressivos em idosos.12
Os ISRSs tm metabolismo predominantemente heptico e so, em sua maioria,
potentes inibidores dos sistemas do citocromo P450 heptico (principalmente, CYP450
2D6 e 3C9/10), de forma mais especfica a
fluoxetina e a paroxetina. Alm disso, os
ISRSs e seus metablitos tm meia-vida
longa, geralmente em torno de 24 a 48 horas; porm, em alguns casos, a meia-vida
pode chegar a 7 a 15 dias (p. ex., fluoxetina).
Essas propriedades so muito importantes,
tendo-se em vista o potencial de interao

243

medicamentosa dessas drogas em um paciente em uso de diversos medicamentos


(i. e., polifarmcia) e com reserva funcional
heptica diminuda. Porm, alguns ISRSs
so inibidores menos potentes desse sistema de metabolizao heptica e possuem
meia-vida mais curta, devendo ser usados
como primeira opo nesses pacientes (p.
ex., sertralina, citalopram, escitalopram).

INIBIDORES DA RECAPTAO DE
SEROTONINA E NORADRENALINA
(IRSNs)
Os IRSNs atualmente disponveis so a venlafaxina e a duloxetina. So drogas eficazes
no tratamento dos quadros depressivos em
idosos, com bom perfil de tolerabilidade e
efeitos colaterais. Os pacientes com sintomas somticos proeminentes, principalmente queixas lgicas crnicas, diminuio
da energia, sintomas apticos e queixas cognitivas, apresentam boa resposta com o uso
dessa medicao. Os efeitos colaterais mais
comuns so alteraes do trato gastrintestinal (diarreia e nusea). A venlafaxina pode
causar aumentos transitrios da presso arterial, e esse efeito dose-dependente. Dessa maneira, deve ser usada com cautela nos
pacientes com hipertenso arterial sistmica, sendo necessrio o monitoramento mais
frequente da presso arterial.

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS
A mirtazapina um antidepressivo cuja
ao farmacolgica se d por meio do bloqueio dos autorreceptores pr-sinpticos
2-adrenrgicos que estimulam os sistemas
noradrenrgico e serotoninrgico concomitantemente. Sua eficcia comparvel
dos ADTs e apresenta bom perfil de efeitos
colaterais e tolerabilidade, estando particularmente indicada para pacientes com sintomas melanclicos proeminentes associados a insnia e perda do apetite e emagrecimento.

244

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

A bupropiona um antidepressivo inibidor da recaptao de dopamina e noradrenalina. Apresenta boa tolerabilidade e


no provoca alteraes na esfera sexual e
no ganho de peso, efeitos colaterais associados aos demais antidepressivos. Porm, sua
eficcia inferior dos ISRSs e dos ADTs,
sendo uma opo para potencializao da
terapia antidepressiva.
A trazodona um antidepressivo inibidor da recaptao da serotonina/antagonistas de receptores 5-HT2. Possui alta afinidade por receptores 1-adrenrgico e histaminrgicos, aumentado o risco de hipotenso postural e efeitos sedativos proeminentes, o que limita seu uso na prtica clnica. Porm, no possui efeitos negativos na
esfera sexual e efeitos anticolinrgicos.
indicada, principalmente, como adjuvante
no tratamento antidepressivo dos pacientes
com insnia proeminente.

ABORDAGEM DOS QUADROS DEPRESSIVOS


RESISTENTES AO TRATAMENTO
Os quadros depressivos nos idosos no tm,
necessariamente, pior prognstico em relao aos adultos jovens. Em uma metanlise,
Cole e Bellavance13 mostraram que a taxa
de resposta ao tratamento do episdio depressivo em estudos de seguimento menor
do que 24 meses variou de 25 a 68% (43,7%,
em mdia), com taxas de recorrncias entre
11 e 25% (15%, em mdia) e doena cronificada de 3 a 69% (22,5%, em mdia). O prognstico em longo prazo (seguimento maior
do que dois anos) foi um pouco pior, com
menores taxas de resposta sustentada ao
tratamento e maiores taxas de recorrncias
de episdios depressivos. Uma reviso sistemtica recente14 refora esses dados. Os
principais fatores preditores de pior prognstico nesses indivduos so mostrados no
Quadro 15.3.
O tempo ideal de tratamento dos pacientes idosos com episdios depressivos

assunto controverso na literatura. Pode-se


dividir, esquematicamente, o tempo de tratamento antidepressivo em trs fases distintas: fase aguda (objetivo: resposta/remisso dos sintomas depressivos), fase de continuao e fase de manuteno do tratamento
antidepressivo. Devido s particularidades
inerentes depresso no idoso, essas fases,
em geral, tero maior durao, e os limites
entre elas sero mais tnues em relao aos
adultos jovens.
Outro ponto importante a constante
reviso das metas e dos objetivos junto aos
pacientes, devido elevada taxa de recorrncia dos sintomas depressivos. Aps a remisso dos sintomas depressivos, o paciente deve ser mantido com o esquema teraputico que promoveu a remisso do quadro por, pelo menos, seis meses; porm,
muitos pacientes se beneficiaro com tempos maiores de tratamento, principalmente
aqueles com histria de episdios recorrentes (trs ou mais episdios depressivos). A
estratgia de terapia de manuteno associando-se tratamento farmacolgico com
psicoterapia parece ser mais eficaz do que
cada estratgia isolada na manuteno da
remisso do quadro depressivo nesses pacientes.15

QUADRO 15.3  FATORES PREDITORES DE M


RESPOSTA AO TRATAMENTO ANTIDEPRESSIVO EM
IDOSOS

Doena cerebral orgnica


Doena fsica grave
Fatores psicossociais negativos
Presena de leses cerebrovasculares
(hiperintensidades em substncia branca,
infartos lacunares)
Gravidade da sintomatologia depressiva
Cronicidade dos sintomas
Histria de episdios recorrentes (> 3 episdios prvios)
Depresso dupla
Sintomas psicticos

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

A resistncia ao tratamento antidepressivo em idosos muito comum na prtica


clnica, e o manejo adequado desses quadros um grande desafio. A definio mais
comum para depresso resistente em idosos
aquele quadro em que no se observou
resposta teraputica aps duas tentativas
consecutivas de tratamento com antidepressivos de primeira linha, de classes farmacolgicas diferentes, por tempo e dose
sabidamente efetivos. Os principais fatores
de risco relacionados a refratariedade ao
tratamento antidepressivo na depresso geritrica so a presena de mltiplas comorbidades clnicas, alteraes do sistema nervoso central (p. ex., leses cerebrovasculares), sintomas psicticos e dficits cognitivos.13,16,17
Apesar de sua importncia, h poucos
ensaios clnicos que avaliaram diferentes
estratgias de tratamento para a depresso
resistente no idoso. Nesses estudos, o tamanho da amostra tende a ser muito pequeno,
o que limita o potencial de generalizao
do resultado.

POTENCIALIZAO DO TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
Uma estratgia comum para o manejo da
depresso resistente a associao de dois
ou mais antidepressivos, ou a potencializao do efeito antidepressivo por outra
droga que no tenha efeito antidepressivo
como mecanismo farmacolgico primrio.
Uma reviso da literatura recente18
mostrou que a potencializao do tratamento antidepressivo com o carbonato de
ltio (concentrao srica entre 0,6 e 1,2
mEq/L) foi eficaz para se atingir a remisso
de sintomas depressivos em idosos, em
comparao com a fenelzina. Antipsicticos
atpicos tambm tm sido usados para a potencializao do tratamento antidepressivo.
A associao mais comum a de risperidona
e aripiprazol, com evidncias de leve bene-

245

fcio para esses quadros. No entanto, as evidncias do uso dessa medicao advm de
estudos abertos e no controlados. Alm
disso, o risco de efeitos adversos negativos,
como sedao, sintomas extrapiramidais e
sndrome metablica, deve ser observado.
Portanto, a aplicao dessa estratgia deve
ser reservada para casos especiais, por
exemplo, nos pacientes com depresso e
sintomas psicticos.
Associaes de antidepressivos so comuns na prtica clnica; contudo, evidncias cientficas de seu benefcio so escassas. A associao entre ISRSs e bupropiona
e a associao entre mirtazapina e venlafaxina foram avaliadas em estudos abertos
e no controlados, com benefcios marginais nesses pacientes.18

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)
A ECT um importante instrumento do arsenal teraputico em idosos deprimidos.
Uma metanlise recente demonstrou que a
ECT foi mais eficaz do que os antidepressivos ISRSs e ADTs para promover a remisso
dos sintomas depressivos em idosos.19 Alm
disso, em relao a adultos jovens, nos idosos parece ser superior na promoo de resposta teraputica dos quadros depressivos.20 Entretanto, o preconceito contra o
procedimento e o receio em relao aos efeitos colaterais e ao risco de danos permanentes ao SNC impedem que a ECT seja mais
amplamente utilizada na prtica clnica para o tratamento da depresso no idoso.
As principais indicaes de ECT no tratamento da depresso nos idosos so: 1) necessidade de resposta teraputica rpida
(risco de suicdio iminente, inanio grave);
2) histria de boa resposta anterior a ECT;
3) refratariedade ao uso de antidepressivos;
4) risco do uso de antidepressivos maior do
que o risco associado ECT; 5) intolerncia
a antidepressivos; 6) preferncia do paciente.21,22

246

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Os efeitos colaterais associados ao uso


da ECT costumam ser transitrios e incluem
dficits de memria recente, confuso mental, distrbios cardiorrespiratrios e quedas. Esto associados a ECT com procedimento bilateral principalmente os dficits
de memria episdica. Dessa maneira, o
procedimento unilateral mais indicado
para tais pacientes, apesar da eficcia teraputica menor.23 A mortalidade associada
ECT muito baixa, mesmo em pacientes
com comorbidades clnicas importantes e
idade avanada.19 A avaliao pr-ECT dos
pacientes deve ser minuciosa, para se afastarem doenas ou condies clnicas, principalmente comorbidades cardiovasculares,
que podem aumentar o risco de morbimortalidade.

OUTRAS ESTRATGIAS DE
NEUROMODULAO
Alm da ECT, outras estratgias de neuromodulao tm sido desenvolvidas, com
destaque para a estimulao magntica

transcraniana (EMT) e para a estimulao


transcraniana por corrente contnua (ETCC).
Essas opes tm sido usadas com sucesso
para o tratamento da depresso em jovens;
porm, as evidncias para idosos so escassas. Evidncias preliminares sugerem que
ambas podem ser efetivas para o tratamento
da depresso resistente no idoso.24

TRATAMENTO PSICOTERPICO
Os pacientes idosos podem se beneficiar de
abordagens psicoterpicas nos quadros depressivos. As tcnicas mais comumente utilizadas so a psicoterapia interpessoal, a
terapia cognitivo-comportamental e a terapia psicodinmica.15,25 As psicoterapias
apresentam eficcia similar da terapia
medicamentosa no tratamento da fase aguda, sobretudo nos pacientes com sintomas
de leve intensidade, e so uma opo segura
nas fases de manuteno, quando os riscos
do uso de antidepressivos so maiores do
que os benefcios, ou na vigncia de efeitos
colaterais intolerveis a essas medicaes.26

SNTESE E CONCLUSES






Os quadros depressivos resistentes ao tratamento so comuns em idosos. No entanto, a


limitao de estudos sobre as melhores formas de abordagem dessas condies torna o seu
tratamento um grande desafio para a prtica clnica.
Nos dias atuais, as melhores evidncias cientficas respaldam o uso de ECT para esses
pacientes.
A associao de carbonato de ltio, antipsicticos atpicos ou outros antidepressivos pode
ser uma alternativa para o tratamento da depresso resistente no idoso.
Mais recentemente, o desenvolvimento de novas tcnicas de neuromodulao, como a EMT
e a ETCC, constitui importante promessa para o tratamento desses quadros.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

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INSNIA
RESISTENTE AO
TRATAMENTO

Marina Dyskant Mochcovitch

INSNIA E INSNIA RESISTENTE:


DEFINIO E CLASSIFICAES
A insnia um transtorno extremamente
comum e com importantes consequncias
para a sade e a qualidade de vida do indivduo a longo prazo. definida pelo DSM-5
como
dificuldade para iniciar ou manter o sono ou apresentar sono no
reparador apesar de haver oportunidade adequada para dormir,
associada a presena de disfunes durante o dia por consequncia da falta de sono, sendo
que os sintomas duram quatro semanas ou mais.1
Estudos epidemiolgicos apontam que
a prevalncia desse transtorno na populao geral de 12 a 33%,2,3 mas sintomas de
insnia podem ocorrer em at 50% da populao.4

16

A insnia pode constituir um transtorno primrio (insnia primria) ou ser secundria a outros transtornos psiquitricos ou
clnicos (insnia secundria ou comrbida),
sendo esta ltima a mais comum. Por exemplo, em torno de 50% dos pacientes com depresso apresentam insnia comrbida5 e
mais de 50% daqueles com sndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) apresentam
queixa de insnia.6
Pode-se classificar a insnia de acordo
com a manifestao sintomtica predominante, subdividindo-a em inicial, quando
existe maior dificuldade em se iniciar o sono, intermdia, quando h maior dificuldade em manter o sono, ou terminal, sendo a
maior queixa o despertar precoce.2,7 A insnia intermdia, ou dificuldade de manuteno do sono considerada a mais frequente
delas (50 a 70%).2
Conforme o DSM-5, a insnia ainda
classificada, de acordo com seu curso, como
aguda ou crnica. Insnia aguda aquela
com durao inferior a quatro semanas. Em

250

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

geral, esse tipo de insnia desencadeado


por algum evento estressor bem marcado
ou pelo uso de alguma medicao ou substncia.1 Uma vez que o fator desencadeante
seja removido, o sono retorna normalidade. J a insnia crnica se caracteriza por
perodos sintomticos superiores a quatro
semanas, seja com um curso de crises e remisses, seja com um curso contnuo. De
uma forma ou de outra, o indivduo evolui
para um padro desadaptativo crnico de
sono que exigir uma abordagem diferente
daquela oferecida crise aguda.8 O transtorno de insnia crnica cursa com graves
consequncias para o indivduo, levando a
aumento significativo da incidncia de
depresso (razo de chances = 2,10, intervalo de confiana [IC] = 1,86-2,38),9 risco
de abuso de lcool, hipertenso10 e doena
coronariana.11 Alm disso, aumenta os ndices de absentesmo e os custos para o sistema de sade.12
No existe na literatura um conceito nico de insnia resistente. Uma definio sugerida por Iorio e colaboradores13 a de que
insnia resistente seria aquela no responsiva a trs opes teraputicas. Muitos autores trabalham, no entanto, com o conceito
de insnia resistente ao tratamento farmacolgico. Outros, chamam de insnia resistente aquela no responsiva a farmacologia
e terapia cognitivo-comportamental (TCC).
De todo modo, pode-se entender a insnia resistente como aquela de difcil manejo
clnico, com fracasso de sucessivas medidas
teraputicas, sejam estas farmacolgicas
e/ou comportamentais.

DIAGNSTICO DA
INSNIA RESISTENTE
O diagnstico de insnia e de seus fatores
mantenedores deve ser feito por meio da
histria clnica aprofundada, incluindo-se
a avaliao do padro de sono do indivduo
antes e depois do incio do transtorno de

insnia. importante detalhar a queixa de


insnia (dificuldade para iniciar o sono,
acorda frequentemente, no consegue voltar a dormir, desperta precocemente, o sono
no reparador). Alm disso, deve-se avaliar o ciclo de sono habitual do paciente:
em que horrio se deita, quantas vezes
acorda durante a noite, por quanto tempo
fica acordado, a que horas costuma se levantar. Questiona-se, ainda, a respeito de
fatores associados a piora do padro de sono
ou hbitos de vida e hbitos noturnos, como
realizao de atividade fsica noite, ingesta de cafena noite, hbito de ver TV
ou usar o computador antes de dormir ou
mesmo se costuma olhar muitas vezes o relgio quando acorda durante a noite.6,8,14 Na
histria clnica, tambm podero surgir dados importantes sobre comorbidades com
transtornos clnicos, psiquitricos ou outros
transtornos do sono, como a presena de
roncos ou gasping sugestivos de SAOS, por
exemplo.14 As consequncias diurnas da insnia, como fadiga, dficits cognitivos, sintomas somticos (dor muscular, cefaleia),
entre outras, tambm sero relatadas durante a anamnese. O exame fsico e o exame
do estado mental complementam a anamnese para o diagnstico da insnia comrbida.14
Alm da histria clnica detalhada e dos
exames fsico e mental, um mtodo muito
utilizado o dirio do sono, em que o paciente realiza um registro de todas as informaes a respeito de horrios em que dorme e acorda, despertares noturnos e hbitos
relacionados a higiene do sono. O dirio
interessante para tornar essas informaes
mais objetivas, o que pode ser muito importante, pois comum os pacientes hiperestimarem sua insnia quando no obtm um
sono reparador (ficam com a impresso de
no terem dormido).6,14 A entrevista com o
cnjuge tambm pode ser um instrumento
til para o diagnstico.14
Apesar de no ser habitualmente solicitado nos casos de insnia, em casos de ins-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

nia resistente, deve ser indicado o estudo


do sono por meio da polissonografia. Assim,
a presena de parassonias ou SAOS pode ser
identificada como fator perpetuador da insnia6,8,14 (Quadro 16.1).

MECANISMOS MANTENEDORES
DA INSNIA CRNICA
Diversas so as situaes que contribuem
para a manuteno da insnia e a resistncia ao tratamento farmacolgico e/ou psicoterpico6,8 (Quadro 16.2).

COMORBIDADES CLNICAS E
PSIQUITRICAS
Algumas doenas clnicas e psiquitricas
apresentam relao bidirecional de causa
e efeito com o transtorno de insnia e precisam ser diagnosticadas e tratadas de modo
sistemtico nos casos de insnia resistente.
So elas:


Transtornos psiquitricos: depresso,


transtorno do humor bipolar, transtornos de ansiedade, como transtorno de
ansiedade generalizada (TAG), e transtornos relacionados a substncias.
Doenas clnicas: asma, doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), enxaqueca, fibromialgia, artropatias crnicas, hipo ou hipertireoidismo, doena
de refluxo gastroesofgico e insuficincia cardaca congestiva.
Uso de medicamentos estimulantes: antidepressivos, anti-hipertensivos, agonistas adrenrgicos, descongestionantes.

PRESENA DE OUTROS
TRANSTORNOS DO SONO
Outros transtornos do sono que cursam com
insnia tambm precisam ser identificados

251

QUADRO 16.1  DIAGNSTICO DE INSNIA


RESISTENTE

Histria clnica detalhada


Exame fsico e exame do estado mental
Dirio do sono
Entrevista com o cnjuge
Polissonografia

QUADRO 16.2  FATORES MANTENEDORES DA


INSNIA CRNICA E/OU RESISTENTE

Comorbidades clnicas
Comorbidades psiquitricas
Outros transtornos do sono
Fatores psicolgicos e comportamentais

nos casos de insnia crnica. Entre eles, por


exemplo, esto os transtornos de alteraes
do ciclo circadiano (trabalhadores de turnos
noturnos e sndrome do atraso das fases do
sono SAFS) e a sndrome das pernas inquietas, caracterizada pela urgncia em
mover as pernas ao deitar, dificultando o
incio do sono.6,15
A comorbidade entre insnia e SAOS,
alm de muito frequente, tambm de extrema importncia, devido a suas consequncias clnicas. O paciente apresenta
maior risco cardiovascular, maior prejuzo
social e ocupacional e maior risco de acidentes de trnsito15 do que o paciente com um
dos transtornos isolado.

FATORES PSICOLGICOS
DO PACIENTE INSONE
O paciente com insnia crnica preocupa-se com o fato de no conseguir dormir e
passa muito tempo na cama tentando pegar no sono. Com isso, h uma hiper-reatividade fisiolgica, gerada pela ansiedade

252

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

por dormir (agravada pela ideia de que se


no dormir, no ter um bom desempenho
no dia seguinte), que acaba por perpetuar
a insnia.6,8 O indivduo desenvolve crenas
disfuncionais a respeito do seu prprio padro de sono. As crenas e os comportamentos disfuncionais em torno dos hbitos que
envolvem o sono so fatores muito importantes na perpetuao da insnia. Pacientes
que tm esses fatores como os principais
causadores e mantenedores da insnia so
diagnosticados como portadores de insnia
psicofisiolgica.

TRATAMENTO DA
INSNIA RESISTENTE
A princpio, ser abordado o tratamento da
insnia crnica, para, ento, se debater sobre a insnia resistente ao tratamento habitual. As duas abordagens comprovadamente eficazes para a insnia crnica so o tratamento farmacolgico e a TCC.14,16 Diretrizes clnicas sugerem a utilizao da TCC
como primeira linha de tratamento para esses pacientes, devendo-se adicionar o tratamento farmacolgico quando esta no for
suficiente para a resoluo dos sintomas.14
De forma geral, os objetivos do tratamento da insnia so o aumento da quantidade de horas de sono e a melhora da qualidade do sono, associados a melhora dos
prejuzos diurnos decorrentes da insnia,
como aumento de energia e reduo da disfuno cognitiva, da fadiga e dos sintomas
somticos.14

TRATAMENTO NO FARMACOLGICO
TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL
A TCC um mtodo no farmacolgico de
tratamento da insnia com comprovada eficcia para a melhora da quantidade e da
qualidade do sono, de acordo com diversos
ensaios clnicos.14,16 O tratamento farma-

colgico para a insnia, muitas vezes, cursa


com efeitos colaterais indesejveis, e seu
efeito teraputico no se mantm aps cessado o uso das medicaes. Como vantagem, a TCC apresenta a manuteno de sua
eficcia aps a interrupo do seguimento
da terapia.17
A TCC para insnia crnica composta
por cinco tcnicas: controle de estmulos,
restrio do sono (ou consolidao do sono),
terapia cognitiva, tcnicas de relaxamento
e educao quanto higiene do sono (Tabela
16.1). Em geral, a TCC aplicada em 10 sesses, seja de maneira individual, seja em
grupos com 4 a 8 participantes.6
O alvo dessa modalidade teraputica
so os pensamentos, as crenas e os comportamentos desadaptativos a respeito do
sono que funcionam como perpetuadores
da insnia, conforme se pode observar na
Tabela 16.1.

TRATAMENTO FARMACOLGICO
O tratamento farmacolgico para a insnia
crnica inclui, principalmente, os benzodiazepnicos, os hipnticos no benzodiazepnicos, os antidepressivos sedativos e os
antipsicticos atpicos (Tabela 16.2).

MECANISMO DE AO DOS
MEDICAMENTOS PARA INSNIA
Os frmacos que costumam ser utilizados
para insnia tm como mecanismo de ao
o bloqueio do sistema reticular ativador ascendente, responsvel pela viglia. Esse sistema formado por vias colinrgicas, noradrenrgicas, serotoninrgicas, histaminrgicas e glutamatrgicas. Sua ao pode
se dar por bloqueio direto a uma destas vias
ou pela ao no sistema GABArgico. Este
ltimo o sistema por meio do qual os ncleos pr-pticos do hipotlamo bloqueiam
o sistema ativador ascendente, promovendo
o sono, pois esse estado , na realidade, um

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

253

TABELA 16.1  TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL PARA INSNIA: TCNICAS E ORIENTAES AO PACIENTE


TCNICAS DA TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL
PARA INSNIA

ORIENTAES AO PACIENTE

Controle de estmulos

Ir para a cama apenas para dormir ou fazer sexo,


evitar qualquer outra atividade na cama.

Terapia cognitiva

Identificar crenas que influenciem no prejuzo do


sono ou na adeso ao tratamento comportamental.

Tcnicas de relaxamento

Tcnicas de respirao, meditao, mindfulness


e relaxamento muscular progressivo.

Restrio do sono

Restringir o tempo na cama ao tempo de sono mdio


por noite, forando o paciente a no permanecer
deitado na cama enquanto acordado (aumentar esse
tempo medida que o sono melhora).

Higiene do sono

Evitar estimulantes noite (cafena e nicotina), evitar


sonecas longas diurnas, manter mdia de sono regular,
manter o ambiente escuro e silencioso, evitar uso de
lcool (especialmente antes de dormir).

TABELA 16.2  DOSES HABITUAIS DIRIAS DOS


MEDICAMENTOS PARA INSNIA
MEDICAMENTO

DOSES HABITUAIS (mg/dia)

Clonazepam

0,25-2

Lorazepam

1-2

Estazolam

Bromazepam

3-6

Diazepam

5-20

Zolpidem

5-10

Zolpidem CR

6,25-12,5

Trazodona

25-75

Mirtazapina

15-30

Quetiapina

12,5-75

Olanzapina

2,5-5

processo ativo. Portanto, possvel potencializar esse processo com medicao


GABArgica.18

A ESCOLHA DA MEDICAO
A escolha da medicao a ser utilizada depende da apresentao sintomtica especfica (subtipo da insnia), da presena de comorbidades, de contraindicaes e dos efeitos colaterais indesejveis para o caso, da
resposta prvia do paciente, das interaes
com outros frmacos em uso e do custo.14

[a] Benzodiazepnicos (clonazepam,


diazepam, nitrazepam, lorazepam,
bromazepam, estazolam)
H mltiplos ensaios clnicos randomizados
controlados que demonstram eficcia na
melhora da qualidade do sono, reduo da
latncia de sono e aumento de horas de sono.19 Os efeitos dessa classe medicamentosa
nos estgios do sono so inconsistentes.8 Co-

254

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

mo principais efeitos adversos, apresentam


sedao aps o despertar, tontura, risco de
queda e amnsia antergrada. Existe, ainda, grande preocupao quanto ao potencial
desses medicamentos em provocar insnia
de rebote, abstinncia e dependncia.8 A insnia de rebote e a abstinncia podem ocorrer caso haja retirada abrupta da medicao, mas no parecem ser mais intensas do
que com frmacos no benzodiazepnicos.20
O abuso ou a sndrome de dependncia
mais provvel de ocorrer em pacientes com
histria de abuso de lcool ou outras substncias sedativas.20 A escolha da substncia
mais adequada entre os benzodiazepnicos
depende, primordialmente, da farmacocintica da droga, que deve ser utilizada para
melhor se adaptar queixa especfica do
paciente (Tabela 16.3).

[b] Hipnticos no benzodiazepnicos


(zolpidem, zopiclona)
Essas substncias so agonistas especficas
da subunidade 1 do receptor GABA-A e
apresentam apenas efeitos hipnticos semelhantes aos dos benzodiazepnicos, no
tendo seus demais efeitos como droga relaxante muscular, anticonvulsivante e ansioltica. Tambm j so comprovadamente

eficazes para o aumento do tempo total de


sono e para a reduo da latncia do sono,
de modo que o efeito mais especfico depende tambm da farmacocintica da droga em
questo.19 Uma reviso sistemtica comparou os hipnticos no benzodiazepnicos
com os benzodiazepnicos e encontrou semelhana em termos de eficcia para a
maioria dos desfechos, mas os primeiros
tendem a apresentar mais rpido incio de
ao, especialmente o zolpidem, de liberao imediata.21 O zolpidem tem sido associado a parassonias e comportamentos
complexos relacionados ao sono; portanto,
necessrio alertar o paciente de que tais
comportamentos no habituais podem
ocorrer durante o sono. Tambm existe risco de abuso e dependncia, em especial para
aqueles com histria de abuso de lcool e
substncias sedativas.8,19

[c] Antidepressivos sedativos


(trazodona, mirtazapina, amitriptilina)
e antipsicticos (quetiapina,
olanzapina)
Esses medicamentos so aprovados para
tratamento de outros transtornos psiquitricos; porm, por apresentarem efeito sedativo, so vastamente utilizados para tra-

TABELA 16.3  FARMACOCINTICA DOS BENZODIAZEPNICOS


BENZODAZEPNICO

MEIA-VIDA DE ELIMINAO (h)

INCIO DE AO

Clonazepam

18-50

Intermedirio

Lorazepam

10-20

Rpido

Alprazolam

6-20

Intermedirio

Diazepam

30-100

Rpido

Midazolam

2-3

Intermedirio

Estazolam

10-24

Intermedirio

Flurazepam

50-160

Rpido-intermedirio

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

tamento da insnia, ainda que pouco estudados de forma sistemtica para esse desfecho. Nesse caso, so utilizados em doses inferiores dose antidepressiva e antipsictica, respectivamente (Tabela 16.2). A opo
de prescrever esses agentes, muitas vezes,
baseia-se na tentativa de evitar o uso crnico de benzodiazepnicos e hipnticos. Porm, no se pode esquecer de que essas
substncias podem cursar com importantes
efeitos adversos, como ganho de peso, sndrome metablica, sedao diurna e efeitos
anticolinrgicos. Por isso, sua prescrio deve ser indicada aps se considerar o custo-benefcio, e no apenas para se evitar o
uso de hipnticos.6,8

MANEJO DA INSNIA RESISTENTE


Nos casos de insnia resistente, conforme
mencionado, a polissonografia est indicada. Os pacientes que apresentarem comorbidades com outros transtornos do sono devem ter o tratamento dessas condies otimizado.6,13 Uma reviso sistemtica da literatura mostrou que pacientes com SAOS e
insnia associadas podem se beneficiar do
tratamento combinado com TCC para insnia e CPAP (Continous Positive Airway
Pressure).15 Apesar de no haver evidncias
suficientes, o uso de hipnticos no benzodiazepnicos em pacientes com SAOS parece
no afetar de forma negativa os sintomas
respiratrios e aumentar a adeso ao CPAP
e a continuidade do sono nesses pacientes.15
Alguns distrbios do movimento, como a
sndrome das pernas inquietas, devem ser
tratados com agonistas dopaminrgicos, como o pramipexol.18
Da mesma forma, outros quadros clnicos e psiquitricos comrbidos precisam ser
abordados de modo adequado, para favorecer o manejo da insnia.6,8,14 No se abordar o tratamento especfico de cada um deles
porque fugiria ao objetivo principal deste

255

captulo. importante que se revejam as


medicaes em uso pelo paciente que possam contribuir com o quadro de insnia,
conforme descrito na seo Mecanismos
mantenedores da insnia crnica.
Infelizmente, comum na prtica clnica o tratamento farmacolgico indiscriminado da insnia crnica, com o uso de longo
prazo de medicamentos sedativos.22 O tratamento farmacolgico sem o acompanhamento adequado acaba por favorecer que
esses pacientes se tornem resistentes a uma
ou mais classes de frmacos.14,22
Portanto, segundo as diretrizes da
American Academy Sleep Medicine (AASM),
o uso prolongado de medicamentos sedativos deve ser utilizado de forma criteriosa
nos casos de insnia crnica, acompanhado
de monitoramento frequente por parte do
mdico. Com esse monitoramento, ser possvel realizar a psicoeducao e avaliar a
diminuio de eficcia do tratamento, os
efeitos colaterais e possveis comorbidades
que levem a falha teraputica.14 Alm disso,
as diretrizes orientam que pacientes em uso
prolongado de hipnticos sempre sejam encaminhados a TCC para insnia.14
Nos casos de falncia medicamentosa,
a TCC se coloca, ento, como a principal
opo teraputica, j que, apesar de pertencer primeira linha de tratamento, devido
falta de informao da comunidade e
baixa disponibilidade de especialistas na
rea, essa modalidade teraputica muitas
vezes no tentada.14,22 Mesmo nos casos
em que ela j tenha sido realizada, prefervel que se insista em novas tentativas de
tcnicas cognitivo-comportamentais em associao com a farmacoterapia, em vez de
se utilizar polifarmcia.14
Entre as opes medicamentosas, podem-se realizar trocas e adies para os casos resistentes s primeiras escolhas, seguindo-se o algoritmo da Figura 16.1, sugerido pela AASM.14 Inicia-se com um benzodiazepnico ou hipntico no benzodiaze-

256

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

FIGURA 16.1  ALGORITMO PARA O


MANEJO DA INSNIA RESISTENTE.
TCC, terapia cognitivo-comportamental; BZD,
benzodiazepnico; HIP, hipntico no benzodiazepnico; AD sedativo, antidepressivo sedativo;
AP, antipsictico.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

pnico, como o zolpidem. Caso no haja melhora, tenta-se uma nova opo dessa mesma classe, para s depois escolher um antidepressivo sedativo ou antipsictico atpico. Ainda no havendo resoluo dos sintomas, associa-se o benzodiazepnico ou o
hipntico no benzodiazepnico ao antidepressivo ou antipsictico. Se, ainda assim,
no houver resposta adequada, recomendada uma nova tentativa com TCC para insnia (considerando-se que esta j tenha sido tentada), e se reconsideram comorbidades ocultas no diagnosticadas.14
Anticonvulsivantes como gabapentina
e pregabalina tm surgido como opes com

257

evidncias de eficcia. No entanto, ainda


so insuficientes.
Nos dias atuais, um novo tipo de medicao para a insnia vem sendo desenvolvido, mas ainda no foi liberado para uso clnico. So os antagonistas da orexina. Este
neuropeptdeo, tambm chamado de hipocretina, produzido em neurnios do hipotlamo lateral e participa de forma importante na promoo da viglia e no controle
do ciclo sono-viglia.18 Essa classe medicamentosa pode promover sedao com menor potencial de causar dependncia, prejuzo cognitivo e depresso respiratria do
que os benzodiazepnicos.18

SNTESE E CONCLUSES









A insnia um transtorno complexo e, muitas vezes, quando chega ao profissional de sade


mental, j se tornou um transtorno crnico.
Os fatores cognitivos e comportamentais costumam ser responsveis pela manuteno da
insnia e por torn-la resistente ao tratamento medicamentoso. Portanto, a abordagem dos
aspectos psicolgicos e comportamentais fundamental para a resoluo do quadro.
Nos casos de insnia resistente, no se pode perder de vista as mltiplas causas mdicas e
psiquitricas de insnia secundria ou comrbida e os demais transtornos do sono que
possam estar associados ao transtorno de insnia. Deve-se tratar, inicialmente, os transtornos de base.
A TCC o tratamento de primeira linha para a insnia crnica. Caso no esteja disponvel,
os medicamentos sedativos so utilizados, ainda que sua administrao de longo prazo no
seja considerada o ideal.
Nos casos de insnia resistente, as duas abordagens devem ser associadas.
Inicialmente, utilizam-se benzodiazepnicos ou hipnticos no benzodiazepnicos. Nos casos em que estes forem ineficazes, utilizam-se, como monoterapia ou como adjuvantes, os
antidepressivos sedativos e os antipiscticos atpicos.
de extrema importncia que o paciente insone esteja em acompanhamento durante o
tratamento de longo prazo.
O futuro ainda reserva novas opes teraputicas para a insnia crnica, como os antagonistas de orexina.

258

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

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A ELETROCONVULSOTERAPIA
NO MANEJO DOS
TRANSTORNOS
PSIQUITRICOS
RESISTENTES AO
TRATAMENTO
Moacyr A. Rosa

A eletroconvulsoterapia (ECT) foi criada em


Roma, por Ugo Cerletti e Lucio Bini, no ano
de 1938. Ela surgiu como uma evoluo da
convulsoterapia qumica, desenvolvida alguns anos antes, na Hungria, por Lazlo Meduna.1 Poucos tratamentos na histria da
medicina tiveram um desenvolvimento to
controverso como a ECT. Surgindo como um
dos poucos, mas extremamente eficazes,
tratamentos disponveis na poca pr-medicao, ela sofreu e ainda sofre um estigma
muito grande perante leigos e at especialistas. Apesar disso, a ECT tambm o nico
tratamento biolgico que sobreviveu depois do surgimento dos psicofrmacos.2 Tal
sobrevivncia se deve a dois fatos principais: o aprimoramento da tcnica, por um
lado, e a limitao das medicaes por outro.3 Como exemplos do aprimoramento tcnico, podem ser citados o uso regular de
anestesia geral e relaxamento muscular, o
emprego de aparelhos que fornecem eletricidade mais eficiente para a induo das
crises e com menos efeitos colaterais e o

17

uso de diferentes posicionamentos de eletrodos de estimulao que tambm reduzem esses efeitos. Como exemplo da limitao medicamentosa, possvel citar aqueles
pacientes com excesso de efeitos colaterais
(idosos, por exemplo), pacientes que necessitam de um incio de ao mais rpido (risco de suicdio, por exemplo) e pacientes resistentes ou refratrios a medicamentos.
Neste captulo, ser dada nfase a esta ltima situao, que costuma ser a indicao
mais comum de ECT.

INDICAES E EFICCIA
DEPRESSO
A depresso maior , sem dvida, o transtorno mental para o qual a ECT mais comumente indicada e em que se encontram
as maiores taxas de eficcia desse tratamento. Uma importante metanlise mostrou, por exemplo, uma taxa de resposta

260

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ECT 20% mais alta em relao aos antidepressivos tricclicos e 45% mais alta em relao aos inibidores da monoaminoxidase
(IMAOs).4 Uma reviso sistemtica do UK
ECT Review Group5 avaliou 73 ensaios clnicos e comparou a eficcia da ECT real com
a ECT simulada, com farmacoterapia, bem
como com diferentes tcnicas da ECT. O resultado demonstrou que a ECT real foi significativamente mais eficaz do que a ECT
simulada e mais eficaz do que a farmacoterapia (1.144 pacientes).
A American Psychiatric Association
(APA) recomenda a indicao da ECT antes
do uso de psicotrpicos em situaes em
que seja necessria rpida resposta clnica,
em funo da gravidade dos sintomas psiquitricos.3 Contudo, na prtica clnica, a
ECT muito mais indicada em casos de resistncia ou refratariedade ao tratamento
medicamentoso. Todavia, a refratariedade
considerada um preditor de pior resposta.
Quadros depressivos de longa durao tendem a ter tambm menor resposta ECT.
Quando a ECT utilizada j no primeiro
episdio depressivo, estimam-se taxas de
remisso entre 80 a 90%, enquanto, em pacientes que no responderam a pelo menos
um tipo de antidepressivo em dose adequada, as taxas de remisso so significativamente mais baixas, em torno de 50 a 60%.6
Uma metanlise relatou taxa de remisso
com ECT de 48% entre os pacientes que
apresentaram falha na resposta farmacolgica e de 64,9% entre os pacientes sem
falha medicamentosa prvia.7 muito importante que se tenha isso em mente, pois
postergar a ECT para depois de muito tempo e depois de muitos ensaios teraputicos
medicamentosos pode aumentar a chance
de refratariedade iatrognica.8
Apesar de ser muito difcil de se predizer a resposta ao tratamento, a presena
de sintomas motores (lentificao) ou de
sintomas melanclicos foi sempre considerada um preditor de melhor resposta ECT,
mas isso tem sido questionado recentemen-

te.9,10 A presena de sintomas psicticos o


nico preditor consistente de resposta.11
A idade do paciente tambm considerada
um indicativo, sendo que pacientes mais
idosos tm maior probabilidade de apresentar resposta clnica mais significativa se
comparados aos mais jovens.12

ESQUIZOFRENIA
A ECT surgiu como um tratamento para a
esquizofrenia; no entanto, logo se percebeu
que tinha melhor eficcia para transtornos
do humor. Na atualidade, essa tcnica no
costuma fazer parte das rvores de deciso
para o tratamento da esquizofrenia refratria. Contudo, ainda tem indicao nessa
eventualidade.13 Duas situaes tm sua indicao mais clara: quadros catatnicos, especialmente se refratrios ao uso de benzodiazepnicos,3,14 e quadros com sintomas
produtivos refratrios aos antipsicticos,
tanto residuais como agudos. Sintomas negativos no melhoram com a ECT.
Pelo menos duas revises15,16 sobre o
uso combinado de ECT e antipsicticos para
pacientes refratrios17 sugerem fortemente
ser esta uma abordagem segura e eficaz para pacientes esquizofrnicos, em especial
os refratrios ao tratamento medicamentoso. Tambm h dados referindo que o uso
combinado possa ser eficaz na preveno
de recada, pelo menos a curto prazo.17
Existe crescente evidncia de que a associao da ECT com clozapina seja eficaz
e segura para quadros refratrios.18 Os efeitos pr-convulsivantes da clozapina no parecem ser um problema na prtica diria;
contudo, ateno maior deve ser dada, com
abortamento de crises prolongadas (ou, mas
raramente, reentrantes). No ocorre aumento da taxa de crises convulsivas espontneas entre as sesses ou aps o trmino
do tratamento. Portanto, essa associao deve ser sempre tentada em casos refratrios
ou com sintomatologia produtiva residual.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

A APA recomenda o uso de ECT em pacientes com sintomas psicticos agudos, esquizofrenia de subtipo catatnico, histria
prvia favorvel ao tratamento e sintomas
psicticos sem outra especificao que possuam apresentao clnica semelhante s
indicaes principais.3

TRANSTORNO BIPOLAR
As taxas de eficcia no transtorno bipolar
depressivo parecem semelhantes s da depresso maior. A ECT tambm indicada
em quadros de mania e em quadros mistos,
com alta taxa de eficcia.
As taxas de remisso/resposta clnica
descritas esto em cerca de 80% em pacientes com sintomas maniformes.19 Segundo a
APA, as propriedades antimanacas da ECT
so iguais ou superiores farmacoterapia.3
Contudo, a ECT no considerada primeira
opo de tratamento,20 principalmente pelo
nmero limitado de estudos controlados
comparativos de medicao versus ECT.3,21
Por outro lado, h evidncia de que pacientes refratrios a medicao possam se beneficiar da ECT.22,23
Versiani e colaboradores20 realizaram
uma reviso sistemtica relatando a superioridade da ECT em relao ECT simulada, ao carbonato de ltio e combinao de
carbonato de ltio e haloperidol no tratamento de pacientes em mania. Essa opo
tambm deve ser considerada para mania
com ciclagem rpida, podendo representar
uma alternativa eficaz de tratamento.24
Por fim, existem poucos estudos sobre
a eficcia da ECT em estados mistos,25,26
mas h muitos relatos da baixa eficcia da
medicao para essa condio.27-29 Medda
e colaboradores30 compararam a resposta
da ECT em pacientes portadores de transtorno bipolar tipo I resistentes a medicao,
incluindo-se quadros mistos. Eles encontraram 76% de resposta e 38% de remisso.

261

OUTRAS INDICAES
A ECT pode ser benfica em uma grande
gama de sndromes e doenas neurolgicas
(p. ex., doena de Parkinson, sndrome neurolptica maligna), que no sero comentadas aqui por fugirem do escopo desta obra.
Em alguns outros transtornos psiquitricos refratrios ao tratamento (como
transtornos alimentares e transtorno obsessivo-compulsivo), a ECT pode ser tentada
de forma heroica, havendo evidncia de
que seus efeitos, quando presentes, em geral incidem em sintomas acessrios do
transtorno, e no nos sintomas principais.

SITUAES ESPECIAIS
A ECT pode ser utilizada com segurana em
pacientes gestantes, em idosos e em crianas/adolescentes. Cada uma dessas situaes exige cuidados especiais, que sero comentados brevemente.
conhecida a indicao da ECT para
pacientes gestantes e purperas. A indicao costuma ser justificada por causa dos
riscos, e no da refratariedade, sobretudo
o risco de teratogenicidade dos psicotrpicos (incio da gestao) e os efeitos de toxicidade ou abstinncia destes no feto (final
da gestao). A APA sugere a ECT como tratamento de primeira escolha para depresso maior e transtorno bipolar durante a
gravidez, alm de assegurar sua segurana
e eficcia.3 Modificaes tcnicas podero
ser necessrias (como intubao, pr-oxigenao, uso de anticido e elevao do
quadril para melhorar retorno venoso).
Tambm a presena do obstetra e o monitoramento do feto durante a sesso podem
ser indicados. Complicaes, ainda que raras, incluem sangramento vaginal e trabalho de parto prematuro.31
Pacientes idosos, com mais frequncia,
so sensveis aos efeitos colaterais das

262

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

medicaes. Isso impede que se usem doses adequadas, criando-se uma situao de
resistncia relativa. A ECT muito eficaz
em idosos deprimidos, com taxas que variam de 63 a 98% de resposta, com poucos
efeitos colaterais.12,32 Entretanto, os idosos
tendem a ser tambm mais sensveis aos
efeitos colaterais cognitivos,33 sendo este
um fator limitante para o maior uso da ECT
nessa populao. Tcnicas que preservem
mais a cognio, como frequncia de duas
sesses por semana, posicionamento unilateral dos eletrodos e uso de pulso ultrabreve, so mais indicadas nesses casos. Tambm o limiar convulsgeno tende a ser mais
elevado nos idosos. Cargas proporcionais
devero ser utilizadas para se garantir a eficcia. Por fim, a presena de demncia em
pacientes deprimidos no contraindica o
uso da ECT, mas os cuidados para preservao cognitiva citados previamente so
ainda mais importantes.34
O uso de ECT em crianas raro, sendo
mais comum em adolescentes. As indicaes so semelhantes s dos adultos. Outras
indicaes incluem casos de deficincia
mental e de autismo; apesar de no ter efeitos nos sintomas centrais, pode ser til no
manejo de alguns sintomas de difcil manejo
(em especial, autoagressividade).

ASPECTOS TCNICOS
APARELHOS E PARMETROS
A aparelhagem moderna de ECT consiste
em dois mdulos: um de tratamento e outro
de monitoramento. O mdulo de tratamento de onde sai o fio que se liga aos eletrodos que so colocados na cabea do paciente. Os aparelhos so de corrente constante,
ou seja, variam a voltagem de acordo com
a resistncia encontrada durante a passagem do estmulo. A corrente eltrica utilizada alternada e bifsica, e a forma de onda
em pulso breve.35

LOCALIZAO DOS ELETRODOS


Existem dois posicionamentos dos eletrodos mais utilizados: o bilateral (bitemporal)
e o unilateral direito.36 H vasta evidncia
de que a ECT bilateral apresenta maior garantia de resposta clnica, com menor nmero proporcional de sesses, porm com
maior taxa de efeitos colaterais cognitivos
(desorientao ao despertar, amnsia antergrada e retrgrada de nveis variados). A
ECT unilateral direita pode levar mais tempo para atingir a resposta/remisso, mas
uma boa opo para situaes em que a preservao cognitiva seja importante. Como
exemplo, podem-se citar pacientes mais
idosos, aqueles em que haja comorbidade
com quadros demenciais e pacientes que
continuam sua atividade profissional intelectual durante as sesses ou logo aps o
tratamento. Tambm uma alternativa para indivduos que no se submeteriam
ECT se no fosse essa opo com perfil mais
benigno (preferncia do paciente).
Por esses motivos, em cada caso,
necessrio avaliar qual o melhor posicionamento a ser utilizado. Muitas vezes, pacientes que iniciam com ECT unilateral so
passados para ECT bilateral quando h falta
de resposta adequada (aproximadamente
na sexta sesso). Do mesmo modo, alguns
pacientes que iniciam com ECT bilateral
so indicados para para ECT unilateral, se
houver excesso de efeitos cognitivos e necessidade de continuar as sesses por ausncia de resposta ou resposta parcial.

DOSAGEM DO ESTMULO
A melhor maneira de se definir a dosagem
eltrica a ser utilizada a titulao da carga que deve ser realizada na primeira sesso.37-39 Nesse mtodo, so realizadas estimulaes com cargas progressivas, at que
haja uma generalizao da crise cerebral.
A carga que foi capaz de induzir tal genera-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

lizao considerada o limiar convulsgeno


e servir de referncia para tratamentos
subsequentes.
A titulao pode ser feita de vrias maneiras, mas sero comentados os mtodos
mais utilizados. Durante a titulao, a intensidade da corrente eltrica fixada previamente (em geral, entre 0,8 e 0,9 A), bem
como a durao de cada pulso (breve: 1 ms;
ou ultrabreve: 0,3 ms). Pulsos breves ( 0,5
ms) podem ser utilizados para posicionamento bilateral ou unilateral de eletrodos,
enquanto pulsos ultrabreves (< 0,5 ms) somente so utilizados para posicionamento
unilateral. Com a corrente e a durao do
pulso definidas, passa-se, ento, para os dois
outros parmetros que podem ser modificados: a frequncia (nmero de pares de pulsos
de estmulo por segundo, medida em Hertz)
e a durao do estmulo em segundos.
A titulao pode ser realizada de diversas formas, com passos maiores ou menores
(existem tabelas organizadas por diferentes
instituies que podem ser encontradas em
livros especializados ou nos manuais dos
aparelhos).14 Um exemplo de titulao oferecido a seguir. Inicia-se a titulao com
frequncia baixa (geralmente 20 Hz), e as
estimulaes so feitas aumentando-se a
durao do estmulo em segundos (p. ex.,
passo 1: 1 s; passo 2: 2 s; passo 3: 4 s; passo
4: 6 s). Se o paciente no convulsionar com
a durao mxima do aparelho, passa-se para o aumento da frequncia, mantendo-se
a durao mxima (passo 5: 40 Hz; passo
6: 80 Hz; passo 7: 120 Hz). No existe um
limite para o nmero de estimulaes a serem feitas na primeira sesso. Contudo, estimulaes subliminares repetidas aumentam o risco de bradicardia ou assistolia, e,
por isso, o uso de atropina 0,5 mg intravenosa (IV) (ou similar, como glicopirrolato
0,2 mg IV) est indicado no dia da titulao.40,41
Alguns aparelhos tm apenas um boto
de controle do estmulo e so programados
para aumentarem a frequncia e a durao

263

com uma programao prpria. Nestes, a


dose medida em porcentagem de carga, e
os passos tambm podem ser encontrados
em livros especializados e nos manuais dos
fabricantes. O raciocnio o mesmo: comea-se com carga baixa (5%) e vai-se aumentando gradualmente. Um modo comum e
simples o de se dobrar a porcentagem de
forma progressiva em cada passo (5, 10, 20,
40 e 80%). Titulaes com passos mais curtos podem ser feitas em situaes especiais,
como em crianas, por exemplo (que tendem a ter um limiar muito baixo).
Aps a determinao do limiar convulsgeno, as sesses seguintes sero realizadas
com carga proporcional. Para ECT bilateral,
no costuma ser necessria uma carga
muito acima do limiar para que haja o efeito
teraputico. Cargas muito acima do limiar
aumentam de forma significativa os efeitos
cognitivos. Por esse motivo, para ECT bilateral, a carga para o tratamento deve ser
de 1,5 a 2,5 X o limiar convulsgeno. Cargas
menores (1,5 X) devem ser a regra, enquanto cargas maiores (2,5 X) devem ser utilizadas em quadros nos quais a velocidade de
resposta seja mais importante do que os
possveis efeitos colaterais decorrentes de
uma dose eltrica alta. No entanto, para
ECT unilateral, so necessrias cargas proporcionais mais altas. Mesmo com essas
cargas, costuma haver grande preservao
cognitiva, enquanto cargas menores tendem a no ser eficazes. Via de regra, a carga
dever ser de 6 X o limiar convulsgeno para
esse posicionamento de eletrodos.

MONITORAMENTO DA CRISE
O monitoramento da crise consiste na avaliao das variaes na frequncia cardaca,
na observao da convulso motora e na
observao da crise cerebral, mediante eletroencefalograma (EEG). Os trs aspectos
devem ser avaliados com cuidado para se
garantir a qualidade adequada da sesso.

264

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

A frequncia cardaca sofre duas principais modificaes: uma bradicardia inicial,


durante a estimulao, seguida de uma taquicardia, durante a generalizao da crise.
A presena de bradicardia no seguida de
taquicardia sugere fortemente que no
houve generalizao e que um estmulo com
maior intensidade deve ser oferecido na sequncia.42
O monitoramento da crise convulsiva
motora deve ser feito garroteando-se, com
um manguito de aferio de presso arterial, um membro (perna ou brao) antes da
injeo de relaxante muscular. Em caso de
generalizao da crise, esse membro manifestar as fases tnica e clnica da crise.
Por fim, o monitoramento da crise cerebral o mais importante.43,44 Deve ser realizado com EEG. Em geral, feito um EEG
simples, com somente um ou dois canais
frontais (com a referncia no mastoide).
Muitos aparelhos de ECT j vm com a unidade de monitoramento. Para aparelhos que
no disponham de unidade de monitoramento, um EEG porttil pode ser utilizado.
Aps o estmulo, caso a crise generalize, ela
classificada em quatro fases: fase de recrutamento, fase de poliespculas, fase de
espculas-ondas lentas e fase se supresso
ps-ictal. Nem todos os pacientes apresentam todas as fases de forma clara, mas
preciso que se garanta que tenha havido
uma generalizao, pois, do contrrio, a sesso no ser teraputica.

ANESTESIA
A anestesia para ECT obrigatria45 e consiste em sedao seguida de relaxamento
muscular. A sedao pode ser realizada com
diferentes medicamentos, mas de preferncia, so utilizados propofol (0,75-1 mg/kg
IV) ou etomidato (0,5-0,3 mg/kg IV). Tiopental tambm uma opo, apesar de apresentar maior tempo de recuperao psanestsica do que as outras substncias.

A cetamina, por ser pr-convulsivante, deve


ser reservada para casos raros, que apresentam limiar convulsgeno muito elevado.
A medicao considerada padro ouro no
resto do mundo, metoexital, no se encontra disponvel no Brasil.
O relaxante muscular de escolha a
succinilcolina, na dose de 1 mg/kg IV. Ela
promove excelente relaxamento e tem tempo
de ao muito curto (em torno de cinco minutos), ideal para esse procedimento.46,47
Outras opes devem ser usadas quando
houver contraindicao para o uso de succinilcolina (rocurnio, por exemplo), como em
casos de deficincia enzimtica de pseudocolinesterase (enzima que degrada a succinilcolina).
O monitoramento deve ser realizado
para a segurana do procedimento e para
se garantir uma crise cerebral teraputica.
Deve seguir as orientaes da especialidade
anestsica em vigor. De forma bsica, consiste, principalmente, no monitoramento da
funo cardiopulmonar (EEG, oximetria e
sinais vitais). O ambiente onde se realiza o
procedimento deve ser hospitalar, contando
com carro de anestesia, ponto de oxignio
e cardioversor. A anestesia deve ser realizada por especialista com experincia no procedimento, que conhea suas principais
complicaes e seu manejo.

EFEITOS COLATERAIS E RISCOS


Os principais efeitos colaterais da ECT so
cefaleia, dor muscular, nuseas e alteraes
cognitivas. A cefaleia costuma ser de fcil
tratamento com analgsicos comuns. Para
alguns pacientes, pode ser oferecido tratamento profiltico intravenoso j antes da
sesso, apesar de isso no dever ser realizado de rotina para todos os casos. A dor muscular tpica da primeira sesso e est mais
relacionada ao uso do relaxante muscular
(succinilcolina), que tem ao despolarizante. Relaxantes musculares por via oral po-

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

dem aliviar esse sintoma, que tendem a desaparecer a partir da segunda sesso. Nuseas podem ocorrer e tm maior incidncia
com o uso do etomidato.
As alteraes cognitivas podem ser
classificadas em imediatas, a curto prazo e
a longo prazo. Todas tm correlao com a
carga proporcional aplicada (maior carga,
mais alterao), com o posicionamento de
eletrodos (bilateral com mais alterao do
que unilateral) e com a durao da crise cerebral (quanto mais longa, mais alteraes).
A desorientao logo aps a sesso muito
comum, sendo restabelecida na ordem:
orientao autopsquica, orientao espacial e orientao temporal. A curto prazo,
podem ocorrer amnsia antergrada (para
fatos novos), que, em geral, a primeira a
melhorar aps o trmino da srie, e amnsia
retrgrada (para fatos antigos). Esta ltima
costuma levar mais tempo para ser recuperada (semanas a meses). Existem relatos raros de casos de ilhas de amnsia a longo
prazo (acontecimentos pontuais que nunca
mais foram lembrados, como uma viagem
realizada), sobretudo em pacientes que utilizaram tcnicas mais intensas de tratamento (nmero grande de sesses, com posicionamento bilateral e cargas altas). Esses
casos no so a regra, e os efeitos a longo
prazo, mesmo que presentes, no prejudicam o funcionamento profissional ou intelectual subsequente.
Por fim, a ECT considerada um tratamento extremamente seguro, porm, existem riscos para a sua realizao.48,49 Esto
indicadas a cuidadosa avaliao clnica e a
realizao de exames complementares adequados para a condio e a idade dos pacientes. Apesar de no haver contraindicao considerada absoluta, pacientes com
doenas clnicas descompensadas no deveriam se submeter ao procedimento, a no
ser que o risco do transtorno mental (suicdio, por exemplo) seja maior do que o de
complicaes clnicas.

265

CURSO DO TRATAMENTO
CURSO AGUDO
Durante uma crise (depressiva ou psictica,
por exemplo), costuma-se fazer uma srie
sequencial de sesses. Normalmente, so
realizadas de 2 a 3 sesses por semana, de
acordo com o costume do servio e o risco
maior ou menor de prejuzo cognitivo (idosos, por exemplo, podem se beneficiar de
sesses mais espaadas).50 No existe um
nmero fixo predeterminado de sesses.
Tradicionalmente, a mdia est em torno
de 6 a 12, mas preciso frisar-se que o nmero de sesses deve ser ditado pela melhora clnica e pelos efeitos colaterais (em especial, cognitivos). No existe um limite superior, mas o plat de resposta ou a ausncia
de resposta com 20 sesses sugere que talvez tenha de se considerarem alternativas
teraputicas.

CONTINUAO E MANUTENO
Aps uma srie sequencial, muitos pacientes fazem a continuao/manuteno com
medicao. Contudo, para indivduos que
eram refratrios, difcil saber se os frmacos (que no tiveram efeito teraputico)
passaro a ter efeito preventivo depois da
srie de ECT. Acredita-se que a ECT tenha
efeito sensibilizante para a medicao, apesar de isso no ter sido estudado de modo
sistemtico. O aumento da permeabilidade
hematenceflica citado com frequncia
como um possvel mecanismo para isso,
mas esse aumento muito fugaz (na ordem
de minutos) para se justificar um aumento
da concentrao da medicao no sistema
nervoso central. De qualquer forma, todos
os dados sugerem que deve ser feito algum
tipo de preveno de recada. Para os que
melhoraram com ECT, possvel que se faam sesses de continuao, para se evitar

266

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

o risco de recada, e de manuteno, para


se evitarem novos episdios no futuro. Em
geral, as sesses so espaadas da maneira
que mais se considerar adequado, dependendo, principalmente, da gravidade do
quadro (apesar de que outras variveis devam ser consideradas, como o grau de prejuzo cognitivo, as possibilidades financeiras e a disponibilidade de tempo). Como
exemplos, espaamentos lentos podem consistir em sesses semanais por 1 a 2 meses,
seguidas de sesses quinzenais por 1 a 2
meses e a cada trs semanas por mais 1 a 2
meses. Espaamentos mais rpidos podem
ser feitos, conforme a necessidade. Manuteno a longo prazo para casos mais difceis podem estar indicados. Como regra,
uma sesso por ms parece ser a mdia para
a maior parte dos pacientes. Contudo, casos
mais graves podero necessitar de frequncias maiores (a cada 15 dias, por exemplo).
O prejuzo cognitivo ocorre quando as sesses so sequenciais. No existe evidncia
de prejuzo cognitivo com o espaamento
das sesses (ou seja, durante a manuteno).

MEDICAES CONCOMITANTES
H algum tempo, era comum a suspenso
da medicao durante a srie de ECT. Os
motivos eram variados, mas, sobretudo, por
aumentarem, ainda que de forma duvidosa,
o risco de arritmias (antidepressivos tricclicos, por exemplo), ou por aumentarem o
risco de quadros confusionais (antipsicticos e ltio) ou por terem um efeito anticon-

vulsivante (benzodiazepnicos e outros estabilizadores do humor).


Dados mais recentes sugerem um efeito
sinrgico entre antidepressivos e ECT e entre antipsicticos e ECT. Por essa razo, tais
agentes devem, sempre que possvel, ser
utilizados concomitantemente em quadros
com resposta parcial, e no suspensos de
todo.
O uso do ltio causa ainda alguma controvrsia, por poder interagir com o relaxante muscular (aumentando um pouco o
tempo de relaxamento) e por ter efeito prconvulsivante (levando a crises mais longas
e, inclusive, a estados confusionais ps-ictais mais prolongados). Contudo, para quadros refratrios, o efeito da suspenso do
ltio pode ser pior do que os riscos que ele
oferece. Nessa situao, o ltio pode ser mantido, e suspenso somente se houver complicao de difcil manejo. Outra opo a reduo da litemia (suspenso no dia anterior
sesso e reincio aps a sesso). O uso de
anestsico que reduza o tempo da crise, como o propofol, est indicado nesses casos.
O uso concomitante de benzodiazepnicos desaconselhvel, por seus efeitos anticonvulsivantes. Contudo, para quadros de
difcil manejo, com tolerncia e dependncia, pode ser utilizado o flumazenil (0,2 mg
IV) durante a sesso, que tem ao muito
curta (minutos), suficiente para cortar temporariamente o efeito do benzodiazepnico.
Cuidados devem ser tomados para que o paciente no apresente uma crise aguda de
ansiedade aps o trmino do efeito da anestesia geral.

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

267

SNTESE E CONCLUSES





A ECT continua sendo uma excelente ferramenta teraputica para indicaes especficas.
Ela est bem indicada para quadros refratrios, especialmente depresso, quadros catatnicos,
sintomas positivos na esquizofrenia e quadros bipolares (mania, estados mistos, ciclagem
rpida).
Com o progresso na tcnica e os benefcios da anestesia geral, a ECT se tornou um tratamento confortvel e eficaz.
A utilizao da ECT no deve ser considerada como derrota ou incompetncia teraputica por parte do psiquiatra clnico, mas como opo de tratamento extremamente segura e
eficaz no alvio do sofrimento causado pela doena mental.

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270

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

ESTRATGIAS DE
NEUROMODULAO PARA
DOENAS PSIQUITRICAS
RESISTENTES AO
TRATAMENTO

18

Andre Russowsky Brunoni


Bernardo de Sampaio

O uso da eletricidade como forma de tratamento para doenas psiquitricas no novo. H relatos de utilizao mdica da neuromodulao mesmo antes da inveno de
armazenamento e descarga de energia eltrica. Por exemplo, Scribonius Largus, mdico do imperador romano Claudius (43-48
d.C.), descreveu a descarga eltrica do peixe torpedo para o tratamento da cefaleia,
em seu livro Compositiones medicae. A partir do sculo XVIII, aps o desenvolvimento
da pilha voltaica, de Alessandro Volta, a
investigao do uso teraputico da estimulao eltrica foi impulsionada.
O maior avano nessa rea, entretanto,
aconteceu no sculo XX, com o desenvolvimento da tcnica de eletroconvulsoterapia
(ECT), introduzida por Ugo Cerletti e Lucino
Bini, como uma forma mais segura de se
induzir convulso em pacientes portadores
de transtornos psiquitricos graves, comparando-se s alternativas vigentes na poca,
como injeo intramuscular de leo de cnfora ou choque insulnico. Quase 50 anos

aps, o desenvolvimento da estimulao


magntica transcraniana (EMT), por Barker, em 1985, e a reutilizao da estimulao transcraniana por corrente contnua
(ETCC), novas formas de ECT e EMT profunda, destacaram a importncia da neuromodulao como modalidade teraputica.
Nesse sentido, a aprovao do uso clnico (no experimental) da EMTr em vrios
pases proporcionou alternativas para o tratamento de diversos transtornos psiquitricos, como depresso unipolar, depresso bipolar e alguns sintomas da esquizofrenia.
Pulsos simples de EMT sobre o crtex motor
provocam contraes musculares na mo
contralateral, devido ao potente campo eletromagntico gerado pela bobina. Por sua
vez, pulsos repetitivos de EMT (EMTr) podem induzir efeitos facilitatrios ou inibitrios de longo prazo sobre a atividade do crebro, de acordo com a frequncia aplicada:
alta frequncia da EMTr (geralmente 5
Hz) induz aumento na excitabilidade cortical, enquanto a EMTr lenta ou de baixa

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

frequncia (geralmente 1 Hz) tem efeitos


opostos.
Outras modalidades emergentes de tratamento dos transtornos psiquitricos so:
a ETCC, que consiste na aplicao de corrente eltrica contnua que circula entre
dois eletrodos relativamente grandes, do
nodo para o ctodo, induzindo alteraes
corticais polaridade-dependentes (o nodo
aumenta e o ctodo diminui a excitabilidade
cortical);1 e a EMT profunda, capaz de alcanar, com a gerao de um campo eletromagntico, regies subcorticais mais profundas, estas no alcanadas diretamente
pelas demais tcnicas.2
Com o avano da pesquisa clnica e da
neurocincia nos ltimos 50 anos, o campo
da neuromodulao experimentou um importante avano. A ampliao do entendimento do funcionamento do sistema nervoso central (SNC) permitiu que fossem desenvolvidos diversos tipos de aparelhos biomdicos, com diferentes propostas teraputicas. Estes tambm se especializaram com
diferentes graus de invaso: desde a ETCC
e a EMTr (grau pequeno), a ECT (grau mode-

FIGURA 18.1  MQUINA DE ESTIMULAO MAGNTICA


TRANSCRANIANA.

271

rado), at chegar s tcnicas propriamente


invasivas, como a estimulao da medula
espinal e a estimulao cerebral profunda.
Essas tcnicas vm se mostrando extremamente promissoras no tratamento de vrios
transtornos psiquitricos, incluindo o transtorno depressivo maior, o transtorno bipolar,
o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), a
esquizofrenia e a dependncia qumica.
Vale lembrar que, no Brasil, a EMT
indicada para as seguintes condies clnicas (no experimentais) na psiquiatria: depresso unipolar, depresso bipolar e alucinaes auditivas na esquizofrenia.

TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR


O transtorno depressivo maior uma condio psiquitrica grave, crnica e prevalente,
com estudos epidemiolgicos mostrando
prevalncia durante a vida entre 6 e 12%, e
anual entre 3 e 11% em todo o mundo.3
Alm disso, cerca de 80% dos pacientes recaem aps um ano de tratamento com antidepressivo, e at 33% no atingem remisso completa aps o uso de dois ou trs desses psicofrmacos, o que caracteriza depresso resistente ao tratamento.4 Tendo-se
em vista a sua complexidade e heterogeneidade, com variaes associados a etiologia, sintomas, curso e resposta ao tratamento, faz-se necessrio que haja mais investigaes para o refinamento da compreenso da neurobiologia subjacente, com o objetivo de se identificarem circuitos e regies
cerebrais mais intimamente ligadas a essa
patologia.
Um grande corpo de evidncias a partir
de estudos de neuroimagem sugere que a
depresso seja o resultado de interrupes
de circuitos neurais que abrangem grande
parte do crtex pr-frontal (CPF), o sistema
lmbico e outras estruturas subcorticais.5
Os modelos neurais atuais da depresso
propem que a desregulao emocional decorra de anormalidades no funcionamento

272

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

do sistema neural dorsal (sistema de controle cognitivo) e do sistema neural ventral


(sistema de avaliao emocional).6 O sistema dorsal, que compreende o crtex pr-frontal dorsolateral, o crtex pr-frontal
dorsomedial, o giro do cngulo dorsoanterior e o hipocampo, est envolvido tanto
no processamento cognitivo de entrada das
emoes quanto na regulao das emoes
voluntrias. O sistema ventral, que compreende a amgdala, a nsula, o estriado
ventral, o giro do cngulo dorsal e o crtex
pr-frontal ventral, essencial para a identificao do significado emocional dos estmulos internos ou externos, para a gerao
e a regulao automtica (regulao, sem
qualquer esforo consciente) de estados afetivos, para a mediao de respostas autonmicas, dependendo dos estmulos e do
contexto, resultando na produo de estados
afetivos. Props-se que o aumento da atividade do sistema neural ventral e a diminuio da atividade do sistema neural dorsal
podem resultar, principalmente, em prejuzo na ateno, na identificao de emoes
negativas e em outros sintomas cognitivos
e vegetativos do transtorno depressivo.7
Outro modelo atual para explicar a depresso maior o da assimetria cortical.
Esta entende a depresso como uma disfuno em diversas reas corticais e subcorticais, em especial (como mostrado em
estudos de neuroimagem e eletroencefalograma [EEG]) o crtex dorsolateral prfrontal (DLPF), o ventromedial, a amgdala
e o hipocampo; essas reas so associadas
a sintomas de retardo psicomotor, disfuno executiva, anedonia, sentimento de culpa e desesperana. Alm disso, pacientes
com depresso apresentam um desequilbrio entre os hemisfrios, com aumento da
excitabilidade cortical no lado direito e diminuio no esquerdo. Supostamente, essa
alterao est ligada ao julgamento emocional alterado para aspectos negativos.
Com base nessa teoria neurobiolgica,
os principais alvos para o tratamento de

sintomas depressivos tm sido os crtices


pr-frontal dorsolateral esquerdo (hipoativo) e direito (hiperativos). Portanto, as estratgias de neuromodulao excitatrias
(ou seja, de alta frequncia ou de EMTr,
ETCC andica) sobre o crtex DLPF esquerdo e de estmulo inibitrio (ou seja, de baixa
frequncia, EMTr ou ETCC catdica) sobre
o crtex DLPF direito tm se mostrado promissoras no tratamento dessa patologia.

EMTr NO TRANSTORNO
DEPRESSIVO MAIOR
Pascual-Leone e colaboradores8 conduziram um dos primeiros ensaios clnicos randomizados que avaliaram o uso da EMTr
no tratamento de depresso. Os autores estimularam diferentes reas corticais, obtendo resposta clnica apenas quando a EMTr
de alta frequncia era aplicada sobre o crtex DLPF esquerdo. Desde 1996, diferentes
grupos de pesquisa tm demonstrado resultados favorveis com EMTr no mundo todo.
Nesse contexto, dois estudos multicntricos so dignos de nota. Um deles o estudo de OReardon e colaboradores,9 que avaliou 301 pacientes com transtorno depressivo maior sem uso concomitante de antidepressivos. A aplicao da EMTr foi realizada sobre o crtex DLPF esquerdo, na frequncia de 10 Hz (120% do limiar motor),
3.000 pulsos por sesso, de 4 a 6 semanas.
A EMTr ativa foi estatisticamente superior
estimulao simulada para a melhora de
sintomas depressivos nas semanas 4 e 6,
avaliada com a Escala de Depresso de
Montgomery-sberg (MADRS).9 Em uma
anlise secundria desses dados, Lisanby e
colaboradores10 demonstraram que os pacientes que apresentavam falha teraputica
a um antidepressivo (versus mais de um antidepressivo) tinham resposta teraputica
significativa.
Posteriormente, um estudo multicntrico realizado por George e colaboradores11

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

avaliou a eficcia desse mesmo protocolo


em 199 pacientes deprimidos sem o uso
concomitante de antidepressivos. O desfecho primrio revelou um efeito significativo
da EMTr ativa em relao ao placebo, considerando-se as taxas de remisso clnica
(14,1% para EMTr ativa e 5,1% para placebo, p = 0,02).
Em uma metanlise recente, Berlim,
Van den Eynde e Daskalakis12 realizaram
uma reviso de ensaios clnicos randomizados, duplo-cegos, para EMTr de alta frequncia empregada como estratgia aditiva
para antidepressivos no transtorno depressivo maior (TDM). Os autores evidenciaram taxas significativamente mais elevadas de resposta para EMTr ativa (43,3%,
84/194) em comparao com EMTr placebo
(26,8%; 53/198) (razo de chances = 2,5,
intervalo de confiana [IC] 95%, 1,12-5,56,
p = 0,025), porm, as taxas de remisso no
diferiram de forma significativa entre os
grupos (p = 0,33).
Lam e colaboradores13 avaliaram a eficcia da EMTr para depresso resistente ao
tratamento. Os autores revisaram 24 estudos (n = 1.092 pacientes), observando que
as taxas de resposta e de remisso foram

FIGURA 18.2  ESTIMULAO MAGNTICA TRANSCRANIANA (EMT).

273

de 25 e 17% e de 9 e 6% para EMTr ativa e


placebo, respectivamente. Os autores tambm ressaltaram que desistncias e taxas
de eventos adversos foram baixas.
Uma questo importante o uso da EMT
no seguimento, aps a remisso ser adquirida. Aqui, estratgias possveis envolvem a
manuteno do uso de antidepressivos, a
realizao de sesses de EMTr de 1 a 2 vezes por semana ou a observao cuidadosa,
com novo ciclo de estimulao na recada.
Apesar de ainda pouco explorados, os
principais preditores de resposta clnica para
EMT parecem ser idade e refratariedade a
tratamentos antidepressivos, sendo que maior
idade e maior nmero de tratamentos falhos
so preditores de m resposta clnica na depresso unipolar e de maior nmero de tratamentos falhos na depresso bipolar.14,15

ETCC NO TRANSTORNO
DEPRESSIVO MAIOR
Apesar de vrios estudos encontrarem resultados promissores para a reduo de sintomas depressivos em pacientes tratados
com protocolos de ETCC, duas metanlises
recentes encontraram resultados contrastantes. Enquanto a metanlise realizada
por Kalu e colaboradores16 evidenciou melhora dos sintomas depressivos no grupo
de tratamento ativo em comparao ETCC
simulada, Berlim, Van den Eynde e Daskalakis17 no encontraram diferenas significativas entre as taxas de resposta ativa contra ETCC placebo. importante ressaltar
que essas metanlises abordaram resultados distintos. Kalu e colaboradores16 consideraram o tamanho do efeito com base nos
escores de classificao de depresso, enquanto Berlim, Van den Eynde e Daskalakis17 focaram na resposta e em taxas de remisso.
O maior estudo controlado at a presente data sobre a depresso com o uso de
ETCC foi publicado recentemente por Bru-

274

CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

noni e colaboradores.18 Os autores realizaram um estudo controlado com 120 pacientes com depresso. Os resultados desse estudo fatorial, em que os indivduos foram
randomizados para receber ETCC ativa/simulada e sertralina ativa/simulada, mostraram melhora significativa dos sintomas
depressivos para ETCC isolada ou combinada com sertralina.

TRANSTORNO BIPOLAR (TB)


Os mecanismos etiopatognicos e fisiopatolgicos do TB ainda no so plenamente conhecidos. Um fator importante, contudo,
parece ser o aspecto gentico-hereditrio.
Enquanto o risco de desenvolver transtorno
bipolar para a populao geral de 1 a 2%,
esse risco sobe para 9% em parentes de
primeiro grau de portadores de TB. A concordncia entre gmeos homozigticos varia de 40 a 45%, e a herdabilidade (proporo de risco da doena na populao atribuvel variao gentica) pode chegar a
80 a 85%.19
Sob o ponto de vista da neuroimagem,
vrios estudos indicam comprometimento
de estruturas envolvidas na regulao afetiva, como crtex pr-frontal, giro do cngulo anterior e amgdala. Estudos em neuropsicologia em pacientes bipolares, por sua
vez, referem dficits executivos e atencionais, corroborando a ideia de comprometimento do crtex pr-frontal.20

EMTr NO TB
O racional fisiopatolgico no uso da EMTr
para depresso bipolar o mesmo que o utilizado na depresso unipolar. Por exemplo,
estudos com animais mostram que a EMT
est relacionada ao aumento de liberao
prosenceflica de serotonina e modulao
da funo de seu receptor. Em humanos,
h aumento na liberao de hormnio esti-

mulador da tireoide (TSH) em deprimidos


estimulados com EMTr de 10 Hz no crtex
DLPF esquerdo, em comparao com a estimulao simulada.21 A normalizao do
teste de supresso com dexametasona, alterado em pacientes deprimidos, tambm foi
relatada aps uso de EMTr.22 Em uma abordagem anatomofuncional, entende-se que
a depresso seja uma condio com hipoatividade pr-frontal, mais acentuada esquerda, e, por isso, utiliza-se EMTr de alta
frequncia sobre essa rea ou, de forma alternativa, EMTr de baixa frequncia sobre
o crtex pr-frontal direito (que promoveria
a estimulao transcalosa do crtex pr-frontal esquerdo e restauraria o desequilbrio inter-hemisfrico observado nessa
doena).23
Os poucos estudos clnicos com EMT
no TB procuraram utilizar esse modelo.
Dessa maneira, estudos com depresso bipolar foram realizados utilizando-se os
mesmos protocolos de estimulao de depresso unipolar, enquanto, naqueles que
abordaram a mania, foi feita a interveno
contrria, ou seja, EMTr de baixa frequncia sobre o crtex pr-frontal esquerdo ou
EMTr de alta frequncia sobre o crtex prfrontal direito.

EMTr NA MANIA
Foram publicados, at o momento, cinco ensaios clnicos com a utilizao de EMTr. Todos esses estudos tm em comum o tamanho pequeno da amostra e o uso concomitante de estabilizadores do humor. Ainda,
a maioria dos estudos foi de tipo aberto, havendo apenas dois estudos randomizados e
controlados por estimulao simulada. Dessa maneira, os estudos realizados at o momento apresentam baixa qualidade metodolgica, sendo, essencialmente, exploratrios.
O primeiro estudo foi realizado em
1998, por Grisaru e colaboradores.24 Nesse
estudo parcialmente duplo-cego (o estudo

TRANSTORNOS PSIQUITRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

teve uma fase inicial no cegada), com estimulao de 20 Hz (sequncias de dois segundos de durao, 20 sequncias por dia,
por 10 dias consecutivos), 16 pacientes em
mania foram randomizados para receber
estimulao no crtex pr-frontal direito
ou esquerdo, sendo que a estimulao direita foi mais efetiva em diminuir os sintomas de mania (embora a estimulao esquerda tambm tenha sido eficaz). Alguns
anos depois, o mesmo grupo25 fez um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por
estimulao simulada, com pacientes em
mania.26 Os resultados no mostraram diferena entre os grupos.
Em 2004, foram publicados dois estudos abertos que utilizaram estimulao de
alta frequncia no crtex pr-frontal direito
em oito26 e nove27 pacientes em mania, com
resultados favorveis para essa modalidade
de interveno.
Em 2009, Praharaj e colaboradores,28
em um estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, estudaram a eficcia
da EMTr em alta frequncia (20 Hz, 110%
do limiar motor, 20 sequncias, 10 segundos
de intervalo entre as sequncias) no crtex
pr-frontal dorsolateral direito em 41 pacientes em mania. Houve reduo dos sintomas manacos em 72% no grupo de estimulao ativa contra 43% no grupo-controle,
que foi estatisticamente significativa.

EMTr NA DEPRESSO BIPOLAR


A justificativa para o uso de EMTr no tratamento da depresso bipolar semelhante
da depresso unipolar. O primeiro ensaio
clnico relevante sobre depresso bipolar foi
realizado com 20 pacientes alocados aleatoriamente para EMTr ativa ou placebo, com
resultados que favoreceram o grupo ativo.
No entanto, um estudo semelhante com o
mesmo projeto no conseguiu demonstrar
os efeitos de EMTr sobre os sintomas depressivos para pacientes com TB.29

275

Nahas e colaboradores,30 em um estudo


de mesmo desenho e com 23 pacientes, no
demonstraram a eficcia da tcnica. O estudo tambm utilizou escalas para avaliao
de mania e no indicou induo manaca
nos pacientes. Tamas e colaboradores29 realizaram um pequeno estudo com cinco pacientes diagnosticados com TB tipo I que
estavam em episdio de depresso, com humor estabilizado sem uso de antidepressivos, mas com a manuteno de outros medicamentos, como ltio, risperidona, valproato, entre outros. O estudo teve baixo rigor
metodolgico, porm foram demonstrados
resultados positivos aps seis semanas de
seguimento. No houve induo de mania.
Um estudo recente, aberto, envolveu 11
participantes com depresso bipolar resistente ao tratamento. Os autores constataram melhora dos sintomas depressivos com
a EMTr de baixa frequncia sobre o crtex
DLPF direito.31 O mesmo grupo tambm informou que a remisso imediata (ou seja, a
resposta clnica ideal para o tratamento da
depresso bipolar com EMTr) previu benefcios sustentados para um seguimento de
um ano de durao.32 Tambm so dignos
de nota alguns estudos de EMTr com participantes inscritos com episdios depressivos tanto unipolar como bipolar. Em geral,
no foram observadas diferenas significativas quanto eficcia clnica nesses subgrupos.
DellOsso e colaboradores32 estudaram
11 pacientes resistentes ao tratamento medicamentoso com TB tipo I ou II durante
episdio depressivo. Nesse estudo aberto,
utilizou-se EMTr de baixa frequncia no
crtex DLPF direito durante trs semanas.
Observou-se que a tcnica foi efetiva e bem
tolerada pe