Rev Bras Neurol, 44 (1): 21-29.

2008

Neuroproteo mediada pela

vitamina D
Neuroprotection mediated by vitamin D
Rosane de Souza Santos***
Lucia Marques Vianna***

Resumo
O objetivo do presente estudo foi apresentar os principais tpicos discutidos na literatura quanto ao da vitamina D sobre o acidente
vascular enceflico. So revisados aspectos referentes ao comportamento dessa vitamina sobre os fatores determinantes do acidente vascular
enceflico, pois muitas evidncias sugerem um efeito neuroprotetor devido presena de receptores para vitamina D em mltiplas regies do
crebro. Os resultados da literatura dos ltimos 10 anos foram tabelados com as caractersticas de cada trabalho. A 1,25 di-hidroxivitamina D3
foi escolhida como forma de suplementao dos ensaios analisados. Nenhum estudo em humanos procurou avaliar sua atuao na preveno da
isquemia cerebral, bem como no foi relatado qualquer trabalho envolvendo o modelo experimental de acidente vascular enceflico espontneo.
Apesar dos resultados apontarem para um papel neuroprotetor da vitamina D, os achados ainda so muito incipientes e discordantes quanto aos
mecanismos de ao que estariam envolvidos nesse evento. Portanto, verifica-se a importncia do desenvolvimento de novas investigaes sobre a
vitamina D como agente teraputico nessa patologia.
Unitermos: acidente vascular enceflico; vitamina D; neuroproteo.

Abstract
The aim of the present study was to show the most important topics discussed in the literature about the action of vitamin D and stroke.
Aspects related to this vitamin on stroke factors are reviewed, as many evidences suggest a neuroprotector effect due to the presence of vitamin
D receptors in several areas of the brain. The results of the literature in the last 10 years were listed in a table with the characteristics of each
article. 1,25 dihydroxyvitamin D3 was chosen as the form of supplementation of analyzed works. No study in humans investigated its action
on cerebral ischemic prevention and no work that had involved the experimental model of spontaneous stroke was reported. In spite of the
results showing a neuroprotector role of vitamin D, the findings are still very slight and in disagreement with mechanisms involved in this event.
Therefore, the necessity is observed to develop new researches on vitamin D as a therapeutic agent of this pathology.
Keywords: stroke; vitamin D; neuroprotection.

* Laboratrio de Investigao em Nutrio e Doenas Crnico-Degenerativas, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro.
* Programa de ps-graduao stricto-sensu Mestrado em Neurologia, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro.
Endereo para correspondncia:
a
a
Prof Dr Lucia Marques Vianna, UNIRIO, Rua Xavier Sigaud, 290 - Trreo, Urca, 22290-180 Rio de Janeiro RJ, Tel: (21) 2542-4779,
E-mail: lindcd@ig.com.br

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Santos RS, Vianna LM

Introduo
O acidente vascular enceflico (AVE) afeta mais
pessoas do que qualquer outra doena neurolgica, com
15
aproximadamente 500 mil novos casos por ano , sendo
atualmente considerado a causa mais freqente de morte
4
em homens e mulheres acima de 69 anos no Brasil e
responsvel por mais bitos que a doena coronariana
14
nos ltimos 40 anos .
O risco de recorrncia de AVE situa-se entre 15% e
30% em cinco anos e um novo episdio de doena
cerebrovascular geralmente tem maior gravidade para
o paciente, o que acarreta em significativo nus para o
sistema de sade, uma vez que as complicaes aps o
AVE (incapacidade motora e cognitiva) representam
17
importantes implicaes scio-econmicas . A
Organizao Mundial da Sade define como acidente
vascular enceflico, o rpido desenvolvimento de sinais/
sintomas focais e s vezes globais da perda de funo
cerebral, com sintomas durando mais de 24 horas ou
liderando morte sem causa aparente, a no ser aquela
de origem vascular, mas essa definio exclui o ataque
isqumico transitrio, que definido como sintomas
28
neurolgicos focais que duram menos de 24 horas .
O AVE uma doena multifatorial, na qual muitos
determinantes tm sido descritos. Esses determinantes
ou fatores de risco podem ser divididos em fatores
modificveis e no modificveis. Idade e sexo so
exemplos de dois fatores bem conhecidos para o AVE,
porm no modificveis, em contraste, a reduo da
exposio por fatores modificveis, tais como, fumo,
atividade fsica e dieta, podem liderar menor ocorrncia
3
de AVE na populao. Brown considera que o risco
aumentado para o desenvolvimento do AVE est
relacionado com a sndrome metablica,
compreendendo obesidade abdominal, nveis de
triacilglicerol aumentados, baixo nvel de HDL,
hipertenso arterial e metabolismo alterado da glicose.
Dessa forma, uma srie de manobras que visam a
modulao dos fatores determinantes do AVE tm sido
propostas, incluindo aquelas que utilizam vitaminas,
como o uso da vitamina D em doses farmacolgicas.
As aes genmicas e no genmicas da vitamina D
combinadas produzem uma multiplicidade de respostas
2
em vrias clulas alvo . Esta vitamina regula no
somente a homeostase do clcio, mas tambm, respostas
imunes, reproduo, desenvolvimento das glndulas
12
mamrias e crescimento de cabelo . A 1,25
di-hidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2D3) constitui o seu

24

Revista Brasileira de Neurologia

Volume 44

No 1

maior metablito ativo e suas aes so mediadas por

receptores de vitamina D (VDR), cuja presena foi
originalmente encontrada em rgos alvos clssicos da
ao dessa vitamina, como aqueles envolvidos na
homeostase mineral, entretanto, a deteco desses
receptores em uma gama de rgos no clssicos da
ao de vitamina D tem apontado para uma srie de
aes biolgicas desse vitmero, incluindo imunomodulao, controle de outros sistemas hormonais, induo
de diferenciao celular e inibio de fatores de
2
crescimento .
No que tange ao uso da vitamina D no AVE, este
parece estar em suas aes fisiolgicas. Os mecanismos
de ao ainda no so totalmente esclarecidos, mas a
vitamina D, por atuar como um regulador negativo da
expresso de renina in vivo, exerceria um papel
importante na regulao da hipertenso arterial, que
11
constitui o principal fator de risco para o AVE . Alm
disso, evidncias sugerem uma atividade neuroprotetora
da 1, 25-(OH)2D3 tanto em culturas celulares, como in
1,13,27
vivo, em modelos animais para o AVE
.
A identificao de receptores VDR em mltiplas
regies do crebro, tambm tem indicado que a vitamina
D pode regular processos mediados por clcio no
crebro, com isso, esse metablito seria importante na
modulao da morte neuronal, em que a homeostase
de clcio reconhecida por atuar como um fator
1
importante . Assim, o objetivo desse trabalho foi
apresentar os principais aspectos que focalizam a ao
da vitamina D em evento isqumico cerebral.
Metodologia
Para realizao deste trabalho foi feita uma reviso
sistemtica da literatura por meio da pesquisa em base
de dados PubMed, MedLine, LILACS e Cochrane nos
ltimos 10 anos, utilizando como palavras-chave: stroke,
cholecalciferol, cerebrovascular disease, tendo como
amostragem ensaios randomizados, de reviso sobre o
tema, clnicos, experimentais, estudos longitudinais ou
transversais na lngua portuguesa ou inglesa. Aos ensaios
9
clnicos randomizados foi aplicada a escala de Jadad
para critrio de excluso. Os resultados foram apresentados em percentual e tabulados.
Resultados
A literatura investigada constitui-se de 16 artigos, mas
9
destes, 37,5% no atingiram a escala de Jadad na sua
pontuao mnima de 03 pontos, sendo observado que
nem sempre houve o procedimento de ensaio duplo-cego.

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Neuroproteo mediada pela vitamina D

Os trabalhos que utilizaram modelos animais

corresponderam a 50% do total dos ensaios, sendo
que destes, apenas um (20%) investigou o efeito da
vitamina D em modelos sem alteraes do sistema
nervoso e sem hipovitaminose D. Nas demais pesquisas
experimentais, a induo de infarto cerebral por ligao
da ACM foi apresentada em um nico trabalho (20%),
enquanto que 40% se utilizaram da fototrombose para
a leso isqumica cerebral.
Todos os modelos experimentais utilizaram como
tratamento a vitamina D sob a forma de 1,25-(OH)2D3
e a infuso intraperitonial foi a forma de administrao
prevalente (80%).
Dos trabalhos em humanos, todos foram
caracterizados por pacientes ps-AVE hemiplgicos e
procuraram investigar o status de vitamina D com o
risco de fratura em tais grupos. Os estudos transversais
corresponderam a 60% sendo que apenas um ensaio
clnico foi realizado, revelando que o tratamento com
vitamina D reduzia a perda de densidade mineral ssea
(DMO) no lado hemiplgico.

Discusso
Conforme sugerem os estudos analisados, a vitamina
D pode desempenhar importantes aes na patognese
do AVE. Quanto ao seu mecanismo de ao, os estudos
enfocam diferentes papis da vitamina D no sistema
13
11
nervoso. Losem-Heinrichs et al e Brewer et a
ressaltam que a vitamina D reduz os canais de clcio
voltagem-sensvel tipo L e assim, pode modular a
homeostase de clcio que atua em vrios eventos
22,27
excitatrios e necrticos no sistema nervoso .
13
Losem-Heinrichs et al tambm discutem o efeito
da vitamina D sobre a xido ntrico sintetase, cuja
ativao pode causar prejuzos durante o processo de
7, 26
isquemia-reperfuso . Ainda sobre os efeitos deletrios
27
do estresse oxidativo, Wang et al associam a formao
de xido ntrico, o qual medeia uma variedade de
funes biolgicas, incluindo vasodilatao,
neurotransmisso e citotoxicidade diminuio dos
fatores neurotrfilos derivados da glia (GDNF) no
7,26
infarto cerebral da isquemia induzida . Por isso, a
suplementao de vitamina D teria um efeito protetor

Tabela 1 Vitamina D e o risco de AVE.

(continua)

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Santos RS, Vianna LM

(Tabela 1. continuao)

(continua)

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Neuroproteo mediada pela vitamina D

(Tabela 1. continuao)

* PTH = hormnio paratireoidiano; **DMO = densidade mineral ssea; *** ACM = artria cerebral mdia; ****GNDF= fator neurotrfico
derivado da glia; *****IM = ndice de metacarpo.

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27

Santos RS, Vianna LM

para o AVE, pois poderia levar liberao de GDNF,

uma vez que lidera a formao do complexo entre
23,27
receptores VDR e TGF-B1 .
Considera-se que o aumento da presso arterial
exerce poderosos efeitos na circulao cerebral porque
produz hipertrofia e remodulao definida como uma
reduo no dimetro externo vascular, promovendo
arterioesclerose. Na realidade, a hipertenso arterial altera
tambm a habilidade das clulas endoteliais em liberar
fatores vaso ativos e aumenta o tnus constritor de
8
artrias sistmicas e cerebrais . A literatura tambm vem
assinalando que a inibio da enzima conversora de
angiotensina, que faz parte da modulao do sistema
renina-angiotensina, contribui para a regulao
cerebrovascular por inibir aes vasoconstritoras
15
enquanto modula aes vasodilatadoras . Nesse
11
contexto, Li et al identificaram a existncia de uma
relao inversa entre a concentrao plasmtica de 1,25(OH)2D3 e a presso arterial e/ou atividade plasmtica
de renina. Adicionalmente, ensaios recentes do nosso
laboratrio revelaram que administrao crnica de
colecalciferol capaz de reduzir os nveis plasmticos
18
de aldosterona .
19,20,21
10
, Kuno e
Em ensaios clnicos, Sato et al
5
Fujimatsu associaram o status de vitamina D ao maior
risco de fraturas, principalmente no lado hemiplgico,
sugerindo que a deficincia de vitamina D tem
correlao com a sobrevida dos pacientes ps-AVE.
No se sabe ao certo se esta deficincia de vitamina
D observada nos pacientes ps-AVE decorrente da
idade avanada e incapacidade motora desse grupo ou
se o status de vitamina D tem um papel importante na
patognese do AVE, no que concerne a uma suposta
ao no desenvolvimento do quadro isqumico e por
isso, pacientes com hipovitaminose D estariam mais
suscetveis ao AVE e osteopenia ps-AVE.
Os estudos que se beneficiaram da suplementao
de vitamina D, em sua maioria utilizaram o seu
metablito mais ativo a 1,25-(OH)2D3, entretanto,
1
no ensaio de Brewer et al foi verificado que o seu uso
em altas concentraes provocava efeitos deletrios em
neurnios motores, por levar ao acmulo de corrente
dos canais de clcio sensvel-voltagem tipo L. Alm
disso, a literatura vem alertando que a 1,25-(OH)2D3
em doses suprafisiolgicas pode resultar em calcificao
de tecidos moles, justificando a sua proibio como
1, 6
agente teraputico . Portanto, sugere-se a investigao
do uso teraputico do colecalciferol, que apesar de ser
menos ativo que o calcitriol, no possui a mesma
24, 25
intensidade de efeitos txicos que este ltimo
.
28

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Em resumo, os resultados apresentados aqui so

consistentes com a hiptese de que a vitamina D possua
atividade neuroprotetora, embora divirjam quanto ao
mecanismo de ao envolvido.
As observaes acima foram extradas com base
em estudos que empregaram principalmente, induo
de isquemia cerebral em modelos animais. Por isso, este
trabalho sugere que novas pesquisas, utilizando o
modelo animal espontaneamente susceptvel ao AVE,
bem como ensaios clnicos randomizados, sejam
necessrios para assim permitir a indicao da vitamina
D na preveno de eventos isqumicos.
Agradecimentos
Apoio financeiro: Conselho Nacional de
Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq) e
Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel
Superior (CAPES).
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