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Simposio Internacional de Hipertensin Arterial

Los Inhibidores de la Renina, una Nueva Posibilidad

en el Tratamiento de la HTA

Grosse Alejo

Grosse Pedro

Centro Alejo Grosse & Carlos Rojas SH, Investigaciones Clnicas,

Centro Privado de Cardiologa,
San Miguel de Tucumn, Tucumn, Argentina.

INTRODUCION:
La investigaciones del sistema renina angiotensina tienen una larga historia, y a pesar de que el nombre de renina tiene
mas de cien aos, se siguen haciendo aportes importantes en este tema. Las primeras comunicaciones donde se describen
las asociaciones entre la patologa renal y cardiovascular corresponden a Richard Bright (1789-1858). Este mdico ingles
comunic en 1836 que los riones retrados causaban una enfermedad que cursaba con edemas e insuficiencia cardaca
con hipertrofia del corazn. Segn Samuel Wilks, bigrafo de ste investigador, Bright tena la particularidad de que
acompaaba clnicamente al enfermo y posteriormente, luego de la autopsia, hacia "cuadros fotogrficos de las
enfermedades" sin acompaar sus observaciones con interpretaciones fisiopatolgicas [1].

En 1896, Scipione Riva Rocci creo el esfingomanmetro, transformando la "dureza del pulso" en una variable
numricamente cuantificable [2].

Dos aos despus, Tigerstedt y Bergmann demostraron que las inyecciones de extractos de rin producan subas de
presin arterial por una sustancia que ellos llamaron renina [3].

Goldblatt comunic en 1934 que las ligaduras de arterias renales de los perros producan subas de presin arterial
sostenida, con lo cual se ha creado un modelo experimental fundamental para el estudio de la PA y patologa renal [4].

En 1939 Braun Menendez y col. en Argentina, simultneamente con Page y col. en USA, comunicaron que en la sangre
venosa de rin isquemiado existe una sustancia presora que los investigadores argentinos denominaron hipertensina [5].

En 1954, Skeggs y col. lograron aislar la angiotensina I y Peart y col. en 1956 la angiotensina II [6-7].

Identificada la angiotensina II como el principal peptido presor del sistema renina-angiotensina, en 1971 se ha
desarrollado la saralasina, octapptido anlogo a la angiotensina II en la cual los aminocidos 1 y 8 fueron sustituidos por
sarcosina y alanina, obtenindose de este modo el primer ara 2, hipotensor til para las emergencia hipertensivas, que
tiene un marcado efecto intrnseco y que solo puede ser administrado por va endovenosa.

Posteriormente los medicamentos mas importantes que bloquean algunos eslabones de ste sistema y que han sido
aprobados como hipotensores, fueron los inhibidores de la enzima convertidora (captopril 1981), los bloqueantes orales no
peptdicos de los receptores ara2 (losartn 1995) y finalmente los antirennicos (aliskiren 2007) [8,9,10,11].

Para comprender el modo de accin de los antirennicos es conveniente inicialmente hacer un somero repaso del
funcionamiento de los diferentes componentes de la etapa inicial del sistema renina angiotensina.

ETAPAS INICIALES DE LA CASCADA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA:

El sistema renina angiotensina es un complejo sistema de enzimas y efectores, cuyos dos sustratos fundamentales son la
renina y el angiotensinogeno.

El angiotensinogeno, es una alfa 2 globulina, formada por 452 aminocidos, con un peso molecular de 62000 a 65000 KD.
El gen de angiotensinogeno se expresa fundamentalmente en el hepatocito, habiendo adems formacin de esta globulina
en el corazn, suprarrenales, riones, tejido vascular y tejido adiposo visceral. En la sangre esta protena circula unida a la
fraccin 1-2 globulinas donde rpidamente se transforma en angiotensina I por la accin de la renina [12]. La renina es
una protena glicosilada formada por 340 aminocidos con un peso molecular de 36 a 40 KD, es liberada principalmente
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por las clulas yuxtaglomerulares, (renina renal) y por numerosos tejido como corazn, cerebro, placenta (renina
tisular). Por su accin enzimtica especfica acta sobre el angiotensinogeno separando el decapptido aminoterminal de la
molcula proteica transformndola en angiotensina I. Esta es una molcula inestable que se transforma rpidamente por
el paso por los capilares de los pulmones, por accin de la enzima convertidora, en angiotensina II. Cuando el nivel de
angiotensinogeno aumenta, se incrementa la formacin de angiotensina, dando como saldo final un incremento de la PA,
fundamentalmente por la accin de la angiotensina II. Las modificaciones de la PA basal, causadas en parte por las
variaciones de la concentracin sanguneas de angiotensingeno, son debidas al hecho de que los niveles circulantes de
angiotensingeno son menores que la Km (constante de Michaelis) de la renina por su sustrato. Dicho de otra forma, el
nivel de angiotensinogeno en el plasma es el factor limitante de la reaccin angiotensinogeno-angiotensina I [13], y a su
vez el incremento de angiotensina II, ejerce un feed back positivo, sobre la produccin de angiotensinogeno.

La magnitud de la sntesis basal de angiotensinogeno depende en gran parte de las caractersticas de la expresin
gentica de la misma. Entre los polimorfismos mas estudiados por su importancia en el rea de patologa cardiovascular
son el M235T del gen de angiotensingeno adems del A1166C del receptor I de angiotensina II [14].

Adems de la expresin gentica, presenta variaciones circunstanciales de su produccin dependiendo de las

concentraciones circulantes de glucocorticoides, estrgenos y hormonas tiroideas, relacionada de este modo a las
oscilaciones hormonales dependientes del ritmo circadiano, las del ciclo menstrual y el estado de gravidez; siendo este
uno de los mecanismos que interviene en el incremento de la presin arterial en el hipertiroidismo, enf. de Cushing y por
el uso de anticonceptivos y progestgenos orales. El incremento del tejido adiposo visceral y los valores promedio
elevados de insulina aumentan tambin la formacin de angiotensingeno, relacionndos as factores de riesgo
cardiovasculares con las concentraciones plasmticas de este sustrato [15,16].

Las proreninas son globulinas precursores inactivas de las enzimas activas que son las reninas. La reninas son enzimas
heterogeneas debido a variados grados de glicosilacin por lo cual es diferente segn las especies y en el humano, se han
identificado unas ocho formas de renina activa [17].

El gen de las proreninas se expresa fundamentalmente en las clulas yuxtaglomerulares (prorenina renal) y a nivel de
diferentes tejidos como corazn, cerebro, ovarios y placenta (prorenina tisular).

La magnitud de la secrecin de prorenina renal depende de una liberacin basal, que es inherente a las caractersticas
genticas de cada individuo [18,19], de los valores de la presin arterial, mediado por seales intrarenales de perfusin de
la macula densa y por seales de la inervacin renal que provienen de estmulos del sistema nor adrenrgico proveniente
de los mecanoreceptores de la presin arterial; y de la deplecin de sodio del espacio extracelular, que genera seales de
la composicin del liquido tubular y extrarenal. Adems la liberacin de renina se incrementa ante descensos de
angiotensina II circulante, elevaciones de acth, y disminuye con los incrementos de factor natriurtico atrial y la activacin
del sistema arginina-vasopresina [20].

La secrecin la prorenina tisular, depende de las funciones locales particulares de cada rgano. Por ejemplo las cclicas de
LH y FSH producen en la mujer oscilaciones importantes de las proreninas plasmticas. En primer trimestre de embarazo
los valores de prorenina plasmtica se incrementan unas 10 veces fundamentalmente por la produccin de la placenta,
como as tambin se producen cadas importantes durante la preclampsia [21,22].

Por accin de numerosas protenas, de las cuales la ms estudiada es la catepsina b y a nivel renal y las serin proteasas a
nivel cardiovascular, se produce una remocin proteoltica del pptido que cubre la hendidura cataltica de la prorenina,
ubicado en 43AA en la regin N-terminal, lo que transforma esta molcula en renina [23]. Una proporcin menor del 10%
sufre una transformacin en renina no proteoltica, que es una reaccin reversible [24].

La proreninas, adems de ser acumuladas en los tejidos, circulan en el plasma en concentraciones 2 a 5 veces superiores
a las reninas activas donde parecen cumplir la funcin de reservorio para las proreninas tisulares.

Actualmente se aceptan que existen varios receptores para la prorenina y renina. Uno es el receptor manosa-6-fosfato que
es idntico al receptor de factor de crecimiento. Otro receptor con alta afinidad por prorenina y renina es 350 AA situado
en las clulas mesangiales. Nguyen y col. han demostrado que la activacin de este receptor incrementa marcadamente el
proceso cataltico de la conversin de angiotensinogeno en angiotensina 1 y la promocin del proceso de hipertrofia celular
y proliferacin as como aumento de sntesis de PAI 1 en forma independiente de la accin hipertensora de la angiotensina
II [25].

LOS INHIBIDORES DE LA RENINA:

En individuos normotensos, en condiciones de vida habituales, el sistema renina angiotensina no parece tener un rol
importante en el control de la presin arterial. Por eso los IECA y ara2 no suelen producir hipotensiones importantes en
pacientes normotensos [26].

Una de las funciones principales del sistema renina angiotensina en los mamferos consiste en mantener la homeostasis
ante situaciones de hipovolemia y depleciones agudas de sodio. En este aspecto, este sistema tiene una gran capacidad de
reaccin a travs de numerosos efectores siendo los mas importantes la angiotensina II y aldosterona. Esta es la
explicacin por la cual los pacientes tratados con estos medicamentos se hacen ms vulnerables homeostaticamente ante
las hemorragias agudas y cuadros de deshidratacin [27,28].

El sistema renina angiotensina, a partir de la degradacin de angiotensinogeno, se abre en un complejo abanico de

reacciones qumicas, que tienen un estado de equilibrio entre s, y que generan metabolitos, que a su vez sufren
transformaciones en pptidos biolgicamente activos , con variados efectos y que frecuentemente no son sinrgicos.
(angiotensina II, III, IV, 1-9, 1-7, 3-7, 1-5, desapartil-angiotensina I, etc.). Adems, ste sistema interacta con otros
sistemas como el adrenal, suprarenal, bradquininas/cininas, glndulas de secrecin interna, etc. lo que genera variadas
respuestas de numerosos efectores [29].

Los medicamentos hipotensores que bloquean parcialmente ste sistema, amplio en funciones y distribucin,
reactivamente producen modificaciones en el equilibrio funcional del sistema y activan mecansmos contrareguladores,
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pero la suma de los efectos, genera descenso de presin arterial , fundamentalmente en hipertensos. Por eso,
continuamente se esta descubriendo, que esta familia de drogas produce nuevos y variados efectos concomitantes ,
muchos de los cuales son beneficiosos y no relacionados con el efecto hipotensor (efectos antiproliferativos,
antinflamatorios, antiagregantes, antioxidantes, etc.) [30].

En la bsqueda de nuevos medicamentos bloqueadores del sistema renina angiotensina en su etapa inicial, ha sido
trascendente el descubrimiento de que la renina para su accin enzimtica especfica, posee en su molcula una porcin
hidroflica que puede ser ocupada por medicamentos de la familia denominada kirenos [31].

Los kirenos mas estudiados (enalkiren, zankiren, ciproskiren, remikiren, aliskiren) son medicamentos que tienen una
afinidad especfica por el llamado "bolsillo hidroflico" de la molcula de la renina humana. Estos medicamentos al unirse
con la renina activa bloquean su capacidad enzimtica frente el angiotensingeno. Las dificultades de investigacin de
estos medicamentos, a diferencia de la enzima convertidora, consiste en que tienen una accin especfica ante las reninas
humanas, pero casi nulas frente las reninas de los habituales animales de experimentacin. Por eso, para el estudio de
estas drogas se ha recurrido a ratas hipertensas doblemente transgnicas y monos titi. De todos los medicamentos que
estn en estudio, el nico que ha sido comercializado hasta la fecha, ha sido el hemifumarato de aliskiren.

Este medicamento in vitro es un potente inhibidor de la renina humana (IC50 = 0,6 nM) y administrado por va
intravenosa y oral a monos titi deplecionados de sodio, produce una marcada inhibicin de la actividad de la renina
plasmtica asociada con descensos sostenidos de la presin arterial e incrementos significativos de la prorenina y renina
activa [32].

Administrado aliskiren a seres humanos por va oral 75mg., esta droga presenta un pico de concentracin mxima
sanguneo a las 1-3 hs., una semivida de 40 hs., una biodisponibilidad absoluta de 2,6% y una unin con las protenas
plasmticas de aproximadamente 50%.

Con la administracin nica diaria se obtienen concentraciones sanguneas estables recin a los 5-7 das, que es casi el
doble de la concentracin obtenida con la dosis inicial.

El metabolismo de esta droga se realiza fundamentalmente con la enzima CYP 3A4 y es eliminada en un 90% por la heces
en forma inalterada y solamente 1% por va renal. Puede ser combinado sin precauciones especiales con los
medicamentos metabolizados por el citocromo p450 (ketoconazol, eritromicina, cimetidina, etc), pero no puede ser
administrado junto con ciclosporinas por un antagonismo farmacolgico [33].

En los animales de experimentacin ste medicamento produce un incremento de la concentracin de la renina plasmtica
asociado con una disminucin de la actividad de la renina plasmtica y de la concentraciones de angiotensina II [34,35].

Se han realizado numerosos estudios de este medicamento en la hipertensin arterial leve y moderada con dosis de
150mg. y 300mg. y se ha comprobado que aproximadamente en el 90% de los hipertensos sufrieron a las dos semanas
descensos estadsticamente significativos de la presin arterial, ponindose en evidencia que el efecto hipotensor mximo
estable se obtiene recin a las cuatro semanas. Con estas dosis, el efecto hipotensor ha sido semejante a la monoterapia
con 10mg. de lisinopril y a 150mg. de ibesartan, siendo efectivo en pacientes obesos y diabticos. Combinado con tiazidas
se produce una potenciacin del efecto hipotensor semejante a lo que ocurre con IECA y ARA2. La combinacin de
aliskiren con IECA o con ARA2 tiene un efecto sinrgico, si no se usan los medicamentos a dosis mximas. La tolerancia de
este medicamento es semejante al de placebo. En el 2,3% de pacientes medicados con 300 mg se reportado cuadros
moderados de diarrea, en comparacin del 1,2% de los pacientes medicados con placebo [36,37,38,39].

Nussberger y col., han publicado en 2007 un importante estudio donde compararon el efecto hipotensor de 150mg. de
aliskiren con 150mg. de ibesartan y los efectos de ambos medicamentos sobre los mecansmos contrareguladores del
sistema renina angiotensina.

Estudiaron 652 hipertensos esenciales, leves y moderados, mayores de 18 aos, no diabticos y de los cuales han sido
aleatorizados 569. Esta poblacin ha sido separada en tres grupos (aliskiren, ibesartan y placebo) durante ocho semanas.
En el grupo de 150mg. de aliskiren se produjo un descenso de presin arterial sistlica de -6.07 (p=0,0004) y diastlica
de -2,94 [p=00004] en comparacin con el placebo. En el grupo de 150mg. de ibesartan, en comparacin con placebo, se
redujo la presin arterial sistlica -7,2 (p<0,0001) y diastlica de -2,54 (p= 0,013).

En caso de aliskiren la actividad de renina plasmtica con 150mg. se ha reducido un 69% y en caso de 150mg. de
ibesartan se ha incrementado un 109%. En contraposicin las dosis de 150, ,300 y 600mg. diarios de alikiren han
incrementado las concentraciones de renina plasmtica en un 157%, 246%, y 497%. En caso de ibesartan dosis de 150mg
han incrementado las concentraciones de renina plasmtica solamente en un 105% incrementndose en forma muy leve
con dosis de 300 y 600mg.

Como curiosidad, el grupo placebo, como en todos los trabajos con medicamentos hipotensores, ha descendido la presin
arterial sistlica en un 40 % comparado con el efecto hipotensor de los medicamentos activos pero ha generado un
descenso de la concentracin de renina plasmtica apenas en un 9% [40].

La elevacin tan importante de las concentraciones de renina plasmtica por aliskiren hace sospechar que se trata en
realidad de una renina inactiva como enzima por su unin con aliskiren , pero que puede ser activa como estimulante de
los receptores descriptos de renina y prorenina, con efectos colaterales actualmente poco conocidos.

El laboratorio Novartis, es dueo de la patente a partir de la etapa de desarrollo I, ha diseado un programa de

investigaciones multicntricas para un profundo conocimiento de ste medicamento como hipotensor. Adems se han
iniciado otros modelos de investigacin en bsqueda de nuevas posibilidades teraputicas que pueden generar el bloqueo
directo de la renina en patologas cardiovasculares, renales y metablicas.

Aspire Higher es un programa de catorce trials clnicos, doble ciego donde tienen planificado incluir 35.000 pacientes.

De esta serie de estudios, la mayora de los cuales esta en su realizacin, se destaca Altitude, un megatrial cuya intencin
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es reclutar 8600 pacientes con diabetes tipo II. El diseo bsico de este estudio es adicionar al tratamiento convencional a
una parte de los pacientes aliskiren y seguirlos durante 4 aos para evaluar posibles beneficios en el aspecto de la
mobimortalidad. Este estudio multicntrico se ha iniciado en octubre del 2007 y esta proyectado finalizarlo a fines de
2012 [41,42].

CONCLUSIONES
Los inhibidores de la renina, representado actualmente por aliskiren, por su inhibicin en la etapa inicial de la cascada
renina angiotensina, su marcada eficacia antihipertensiva, la larga vida media, la buena tolerancia y prcticamente nula
interaccin con otros medicamentos, parecera que representa un importante avance en el tratamiento de hipertensin
arterial. Posiblemente los pacientes ideales para esta teraputica seran las hipertensos menores de 55 aos, los pacientes
diabticos, los nefrpatas y todos en los que se presupone que la actividad de renina plasmtica es elevada [43,44].

La amplia variedad de efectos paralelos que producen todos los bloqueantes del sistema renina angiotensina indica que
hacen falta para los inhibidores de la renina numerosos estudios a largo plazo para evaluar los posibles efectos colaterales
tardos y para descubrir nuevas indicaciones teraputicas de estos importantes medicamentos [45].

BIBLIOGRAFIA

1. Bright T. Tubular wiew of the morbid appearances in 100 cases connected with albuminous urine. Guys Hosp Rep 1836; 1: 380
2. Riva-Rocci,S. Un nuovo sfigmomanometro. Gazz Med Torino 1896; 97
3. Tigerstedt, R & Bergman, P. Niere und Kreislauf.Scand. Arch. Physiol. 8, 223-271 (1898).
4. Silverman, B D. Robert Tigerstedt- scientist, educator, social activist, humanitarian. Clin, Cardiol. 25, 399-400 (2002).
5. Goldblatt, H., Lynch, J., Hanzal, R. H. & Summerville, W.W. Studies on experimental hypertensin: the production of persistent
elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia.J. Exp. Med. 59. 347-349 (1934).
6. Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leiloir LF, Muoz JN. 1940. The subtance causing renal hipertensin. J Physiol;98:283-98
7. Skeggs, L. T. Marsh, W. H., Kahn, J. R. & Shumway, N. P. The existence of two forms of hypertensin. J. Exp. Med. 99. 275-282
(1954).
8. Skeggs, L. T. Lentz, K.E., Kahn, J. R., Shumway, N. P. & Woods, K. R. The amino acid sequence of hypertensin. II. J. Exp. Med.
104. 93-197 (1956).
9. Brunner, H. R., et al. Long-term treatment of hypertensin in man by and orally active angiotensin-converting enzyme inhibitor.
Clin. Sci. Mol. Med. Suppl. 4. 2935-2955 (1978).
10.Gavras, H., Charocopos, F., Brunner H. & Gavras, I. Angiotensin converting enzyme inhibition: a new therapeutic modality, Bull,
NY Acad. Med. 57. 304-310 (1981).
11.Cristen, Y et al. Oral administration of Dup 753, a specific angiotensin II receptor antagonist. To normal male volumenteers.
Inhibotion of pressor response to exogenous angiotensin I and II. Circulation 83. 1333-1342 (1991).
12.Jeunemaitre et al. 1992 Molecular basis of human hipertensin: role of angiotensinaogen Cell 71:169-80.
13.Klett C.P. y Granger J.P. 2001. Physiological elevation in plasma angiotensinogen increases blood pressure. Am. J. Physiol. 281:
R 1437-41
14.Sato N, et al. 2000. Nine polymorphisms of angiotensinogen gene in the suceptibility to Essentials hipertensin. Life Sci; 68:259-
72.
15.Dostal DE, Baker KM. 1999 the cardiac renin angiotensina system: conceptual, or a regulador of cardiac function? Cir Res;
85:643-50.
16.Beilin L.J, Deacon J, Michael CA, Vandongen R, Labor CM, Barden AE, Davidson L, Rouse I. 1083 Diurnal rhythms of blood
pressure, plasma renin activity, angiotensina II and catecholamines in normal and hypertensive pregnancy Clion Exper Hyperten;
1983;B2; 271-293.
17.Katz SA, Malvin RI, 1993 Renin secretion, control, pathways, and glycosylation, In: Nicholls M.G., Robertson J.I.S. (Eds), The
renin-Angiotensin System, edited by, London: Gower Medical Publishing. Chapter 24.
18.Van den Eijnden MMED, Saris JJ, de Bruin RJA, de Wit E, Sluiter W, Reudelhuber TL, Schalekamp MADH, Derkx FHM, Danser
AHJ. 2001 Prorenin Accumulation and Activation in Human Endothelial Cells. Importance of Mannose 6-Phosphate Receptors.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology; 21:911-16.
19.Vincent PA, De Vito E. 2000 Rat Renal Prorenin Concentration in Experimental Hipertensin. Clin Exper Hyperten.; 22:675-86.
20.Serneri NGG, Boddi M, Coppo M, Chechi T, Zarone N, Moira M, Poggesi L, Margheri M, Simonetti I. 1996 Evidence for the
existente of a functional cardiac renin-angiotensin system in humans. Circulation94:1886-93.
21.Hsueh WA, Luetscher JA, Carlson EJ, Grislis F, Eraze E. McHargue A. 1982 Changes in active and inactive renin throughout
pregnancy. J Clin Endocrinol Metab; 54:1010-1016
22.Gomez Ponce de Len R, Martinez de Melin RE, Coviello A, De Vito E. 2001 Prorenin concentration in the hypertensive
disorders in pregnancy. Hypertens Pregnancy; 20:157-168.
23.De Vito E., Cabrera RR and Fasciolo JC Renin production and release by rat Kidney slices. Am J Physiol; 219: 1042-45.
24.Derkx FH, Deinum J, Lipovski M, Verhaar M, Fischli W, SchalekampM: Nonproteolytic "activation" of prorenin by active site-
directed inhibitors as demonstrated by rennin-specific antibody. J Biol. Chem. 267: 22837-22842, 1992
25.Nguyen G, Delarue F,Berrou J, Rondeau E, Sraer JD, Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture
increases plasmingeno activator inhibitor-1 antigen, Kidney Int 1996;5 0:1897-903.
26.Danser A, et al : Prorenin, rennin, angitensinogen, and angitensin converting enzyme in normal and failing human hearts.
Circulation 96 (1):220-6 1997
27.Schalekamp MA and Derkx FH (Chapter 6) and Skinner SL. (Chapter 7) In: Robertson JIS and Nicholls MG, eds The Renin
Angiotensin System. Kent UK, Times Mirror Inter Publ Ltd 1993; 1:6.1 7. 14.
28.Azizi M, Chatellier G, Guyene TT, Menard J. Additive effects of combined angiotensina coverting enzyme inhibition and
angiotensin II antagonism on blood pressure and renin release in sodium-depleted normotensives. Circulation 1995;92:825-34
29.Ferrerio CM, Brosnihan KB, Diz DI, Jaiswal N, Khosla MC, Milsted A. Tallant EA. 1991. Angiotensin-(1-7): a neww hormone of
the angiotensina system. Hypertension; 18 (5 Suppl): III 126-33.
30.Couto AS, Baltatu O, Santos RA, Ganten D, Bader M, Campagnole-Santos MJ. 2002. Diferential effects of angiotensina II and
angiotensina-(1-7) at the nucleus tractus solitarii of transgenic rats with low brain angiotensinogen. J Hypertens;20:919-25.
31.Szelke.M et al. Potent new inhibitors of human renin. Nature 299. 555-557 (1982).
6to. Congreso Virtual de Cardiologa - 6th. Virtual Congress of Cardiology

32.Wood. J. M. et al. Structure-based design f aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Biochem. Biophys. Res. Commun.
308.698-705 (2003). Description of the discovery of aliskiren using a combination of molescular modelling and crystallographic
structure anlysis.
33.Vaidyanathan. S. Aliskiren, a novel oral renin inhibitor, has no interaction with cytochrome P450 isoenzymes in Vitro, Basic Res.
Pharmacol
34.Wood JM, Schnell CR, Cumin F, Menard J, Webb Rl. Aliskiren, a novel orally effective renin inihibitor, lowers blood pressure in
marmosets and spontaneusly hypertensive rats. J Hypertens 2005;23:417-26.
35.Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, Grutter MG, Cohen NC, Rasetti V, et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally
effective renin inhibitor. Biochem Biophys Res Comm 2003;308:698-705
36.Villamil A, Chrysant S, Calhoun D, Schober B, Hsu H, Mastrisciano-Dimichino L, Zhang J. Renin inhibition with aliskiren provides
additive anhypertensive efficacy when used in combination with hydoclorothiazide, J Hypertens 2007;25:217-26.
37.Azizi M, Menard J. Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-coverting enzyme inhibitors and
angiotensin II type 1 receptor antagonists. Circulation 2004;109:2492-9.
38.Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Chiang Y, Bedigian MP. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides
anthypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar toa n ATI-receptor blocker in hypertensive patients. Circulation
2005;111:1012-8.
39.Oparil, S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hipertensin: a randomised,
double-blind trial. Lancet 370. 221-229(2007). This study showed that even at the highest recommended doses of both aliskiren and
valsartan there is an additive efecto on BP control.
40.Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C, Brunner HR, Angiotensin II supresin in humans by the orally active renin inhibitor
aliskiren (SPP100): comparison with enalapril. Hypertension 2003;39:E1-E8.
41.Recion-Mayoral, A et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Congress in Vienna, 2007: PROSPECT,
EVEREST, ARISE, ALOFT, FINESSE, Prague-8 CARESS in MI and ACUITY. Cardiovasc. Drugs Ther. 21. 459-465 (2007).
42.Parving. H. H., Lewis J.B., Lewis, E. J. & Hollenberg. N. K. Aliskiren in the evaluation of proteinuria in diabetes (AVOID). Renal
Week October 31- November 5; Abstract SA-PO 1051. American Society of Nephrology web site (online),
http://www.abstracts2view.com/asn/. SaturdayPosters.pdf. (2007).
43.Fisher NDL, Hollenberg Nk, Renin inhibition: Wath are the therapeutic opportunitiens? J Am Soc Nephrol 2005;16:592-9.
44.Jordan. J., Engeli. S. Boye. S. W., Le. B. S. & Keefe. D. L. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial
hypertensin. Hypertension 49.1047-1055 (2007).
45.Sealey, J. E. & Laragh. J. H. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertensin: reactive renin secretion may limit its
effectiveness. Am. J. Hypertens. 20. 587-597 (2007).

Curriculum Dr. Grosse Alejo

- Mdico graduado en Universidad Nacional de Tucumn el 21-007-71 mat. prov. 1377
- Investigador contratado de la Cat. de Fisiologa y Odontologia UNT, en perodo 83-95
(Insibio y Conicet)
- Especilista en Cardiologa de FAC a partir del 86 y posta grado UNT a partir de 04
- Especialista en Hipertensin Arterial a partir 02 otorgado Academia Nacional de Medicina
- Presidente de la Sociedad Tucumana de HTA del 93 al 97
- Presidente del distrito Noroeste a partir de 05 hasta la fecha de la SAHA
- Vicepresidente compartido de la SAHA
- Investigador Clnico en area de HTA a partir del 04 en ocho trabajos
- Mdico asistencial desde 72 hasta la fecha.
- Autor de numerosos trabajos en el area de la especialidad y autor del Libro: "Estres, Vida y padecimiento Humano"
editorial El Graduado 94

Curriculum Dr. Grosse Pedro

- Mdico graduado en Universidad Nacional de Tucumn ao 2004 mat. prov. 6782
- Egresado Residencia de Cardiologia: Centro Privado de Cardiologia- Tucumn
- Miembro de la Sociedad Argentina de Hipertensin Arterial
6to. Congreso Virtual de Cardiologa - 6th. Virtual Congress of Cardiology

Publicacin: Septiembre - Noviembre/2009

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1994- 2009 2009 CETIFAC - Bioingeniera UNER - 6CVC ISBN 978-987-22746-1-0

Actualizacin: 07-Oct-2009 - DHTML JavaScript Menu By Milonic.com