Cncer y Respuesta Inmune

Vigilancia Inmunologica
El papel del sistema inmune en la prevencin y potencial de erradicacin de
tumores fue concebido por Paul Ehrlich en 1909

Sugiri que el cncer seria mas frecuente si el sistema inmune no controlara la

aparicin continua de clulas transformadas
Sir Frank Mcfarlane Burnett con su teora de la vigilancia inmunolgica en
1957 hablo de la participacin del sistema inmune en el control de los tumores
malignos, postulando los mecanismos que posee el sistema inmune para
reconocer y atacar las clulas anormales
Sugiri que los linfocitos T funcionaran como mayores efectores de este
sistema
La teora fue desafiada por Stutman quien observo que los ratones atimicos no
demostraban mayor sensibilidad a la induccin tumoral por carcingenos
qumicos y no desarrollaban tumores espontneos con mayor frecuencia que
los ratones normales.
En el ser humano adulto se producen cada minuto ms de 150 millones de
eritrocitos y 100 millones de linfocitos.
En este nmero de mitosis ocurren mutaciones y de no existir mecanismos que
las corrijan, daran origen a proliferacin maligna de clulas.
El sistema inmune tiene mecanismos de vigilancia y destruccin de clulas
anormales que si fallan, pueden dar origen a la formacin de un tumor
El empleo de sustancias citotxicas para el tratamiento del cncer suele
general algn grado de inmunosupresin, responsable de la aparicin, en las
personas que reciben quimioterapia, de un segundo tumor maligno.
La radioterapia puede deprimir el sistema inmune y ser la causa de procesos
tumorales.
Las clulas tumorales desarrollan mecanismos de evasin a la respuesta
inmune
Los principales son

Disminucin de la inmunogenicidad de los antgenos tumorales

Enmascaramiento de los antgenos HLA-1
Secrecin de factores inhibitorios de la actividad inmune normal

Genes y Cncer
Oncogenes y Genes Supresores
Falta de orden en el genoma
340 genes relacionados en una u otra forma con el desarrollo de distintos tipos
de cncer
100 son oncogenes que favorecen el desarrollo de clulas malignas
30 genes supresores que evitan o frenan las proliferaciones anormales
Cambios genticos por mutaciones, amplificaciones, deleciones o
traslocaciones son responsables del desarrollo de tumores
La mutacin del gen P53 (50% tumores malignos) impide la reparacin
oportuna de las anormalidades del ADN
En Las traslocaciones el gen traslocado, si se situa cerca de uno activador del
crecimiento celular o de un oncgeno inactivo, lo activa e induce la
proliferacin celular anormal.

**************** Leucemia Mieloide Cronica y linfoma de burkitt 462, 476,

funcin del P53*********
Activacin de los Oncogenes
Presentes en el genoma humano normalmente y estn activos durante la vida
embrionaria
Se inactivan cuando el organismo ha logrado su desarrollo completo
La inactividad puede ser reversible y la reactivacin de un determinado
oncogn estimula el crecimiento y reproduccin celular, lo que puede llevar al
desarrollo de un tumor
Algunos producen protenas que son receptores de membrana para factores de
crecimiento
Al ubicarse en clulas que previamente no podan responder al estmulo de
estos factores por carecer de receptores, inducen su proliferacin anormal
La inactivacin de los genes supresores de tumores es otro mecanismo por
los cuales las clulas tumorales logran escapar a los controles de la
reproduccin celular.
El mas importante es le P53, encargado de corregir mutaciones lo que no
siempre lo logra si esta alterado.
Activacin del gen de la telomerasa
Estas alteraciones se dan en el 90% de las clulas malignas, en las cuales la
activacin de esta enzima, permite que las clulas se dividan progresiva e
ininterrumpidamente por la regeneracin continua de nuevos telomeros
Todo cromosoma tiene un nmero determinado de telomeros y que en cada
mitosis se pierde uno de ellos, y que cuando se agotan sobreviene la apoptosis
y la suspensin de la replicacin celular
La activacin de genes angiogenicos son responsables de la generacin de
factores necesarios para la formacin de neovasos indispensables para
incrementar la nutricin sangunea del tumor
La secuenciacin del transcriptoma (conjunto de Mrna presente en una
determinada poblacin de clulas) permite identificar mutaciones directamente
relacionadas con el desarrollo de determinado tipo de cncer

Microorganismos, Inflamacion y Cancer

Un 20% de los tumores malignos esta asociado a procesos infecciosos.
Virus al invadir linfocitos pueden inducir en ellos una transformacin maligna

Virus de Epstein-Barr (LsB) Linfoma de Burkitt

Hepatitis B Hepatoma
Herpes Virus 8 Sarcoma de Kaposi
Helicobacter pylori Cancer gstrico

Procesos Inflamatorios Cronicos pueden desarrollar tumores

Colitis ulcerativa y Enfermedad de Crohn Cancer

Eschistosoma spp Aparicion de tumores
Esofagitis de reflujo prolongado Cancer de esofago
Mecanismos de Metastasis
El desarrollo de metstasis es un factor importante
como causa de muerte por tumores malignos.
Los principales factores que conducen a que se
produzca la metstasis son
Produccin anormal de una protena codificada
por el gen TWIST-1, que suprime la expresin de
la caderina E y facilita el desprendimiento y
migracin de clulas tumorales.
Prdida o mutacin del gen P53.
Produccin de HIF (hipoxia-inducible factor) por
tumores compactos. Este factor genera lisil-
oxidasa que facilita el desprendimiento de clulas
tumorales y la formacin de neovasos.
El destino de las clulas tumorales que se desprendan
del tumor madre depender de la expresin de un
receptor determinado en dicha clula malgina
Estas clulas son atradas por quimiocinas
producidas en diferente rgano y son especificas
Las clulas malignas que expresen CXCR4 responden
a la quimioquina CXCL12
hacen metstasis en pulmn, hgado y medula
sea.
La combinacin CCL21-CCR7 facilita las metstasis en
ganglios linftico
Interaccion entre Tumores y Sistema Inmune
Para que el sistema inmunitario pueda establecer una
respuesta inmunitaria eficaz, el tumor debe dar a
conocer su presencia a travs de la expresin de
molculas que en condiciones normales no se
encuentra en el organismo o a la inversa, por la
incapacidad de expresar una molecula que suele estar
presente en las clulas sanas
La expresin de molculas de clase 1 del CMH
sobre la superficie de casi todas las clulas
nucleadas
La incapacidad para expresar las molculas del
CMH y reducir sus niveles en la superficie de las
clulas (mecanismo de camuflaje) pueden causar
activacin de las clulas NK
Ags tumorales
Las clulas malignas expresan en su membrana
celular una serie de molculas antignicas, que al ser
vistas como extraas por el sistema inmune, dan
origen a reacciones inmunes contra ellas.
Algunos son
Antgenos embrionarios o fetales. Son aquellos que
normalmente se encuentran en los tejidos
embrionarios, pero que desaparecen durante la
maduracin del feto.
Ag carcinoembrinico, presente en la superficie de las
celulas del cancer de colon y de otras tumoraciones
del tracto digestivo.
Antigeno Prostatico
Anhidrasa carbonica 12 en canceres de rion
Galectina 9 en la enfermedad de Hodking
MGA-3 en melanomas
Mecanismos Inmunes contra Celulas Tumorales
El organismo responde a la presencia de clulas
tumorales con mecanismos de inmunidad, tanto
innata como adquirida, y de tipo humoral y celular
Clulas asesinas naturales (NK)
Estas atacan en forma natural, sin previa
estimulacin antignica, y en ausencia de Acs, a
las clulas que se apartan de la estructura normal
Linfocitos .
Estos Ls reconocen lipoprotenas que se expresen
en clulas malignas, y al hacerlo atacan y
destruyen estas clulas, gracias al incremento en
la produccin de IFN, citoquina que induce en las
DCs la produccin de IL-12, la que fortalece la
respuesta antitumoral de inmunidadcelular.
Parecera lgico por lo tanto pensar en eluso de
IL-12 para incrementar esta respuesta,
desafortunadamente su empleo en la dosis
necesaria, se acompaa de toxicidad heptica
Citotoxicidad por Ms
 Estas clulas atacan y destruyen a las clulas
malignas por contacto directo o por medio de
receptores para los Acs que se hayan generado
contra los Ags tumorales
Inmunidad humoral
La inmunidad adquirida produce Acs contra los
Ags propios de los tumores malignos. Si activan el
complemento daan la clula maligna, o actan
como opsoninas que facilitan la unin de los Ms
facilitando su accin antitumoral. Tambin sirven
de puente de unin para los LsTctx
Citotoxicidad por LsTCD8
La interaccin de estos linfocitos con los Ags de
membrana de la clula tumoral permite su accin
directa sobre la clula maligna a la que destruyen
por lisis.

Mecanismos Tumorales de Evasin a la

Respuesta Inmune
Algunos tumores logran evadir las defensas inmunes
del hospedero
Los principales mecanismos pueden ser por
Disminucin de la expresin de antgenos
tumorales.
Con esto se evita el ser reconocido por LsTctx
Anticuerpos de bloqueo
Si los Acs que se producen contra los Ags
tumorales son de la subclase IgG4, por no activan
el complemento no son efectivos
Evasin al ataque de las NKs
La expresin especfica de molculas HLA-G por
algunas clulas tumorales, impide el que puedan
ser reconocidas por las NKs. Varios tumores como,
melanoma, cncer colorrectal y carcinoma de
prstata, no expresan Ags HLA lo cual los protege
de los LsTctx, pero los hace vulnerables a las NKs.
Produccin de IL-10
Algunos tumores producen cantidades
importantes de IL-10, que es inhibidora de las
citoquinas inflamatorias. Otros producen factores
que evitan la maduracin y migracin de las
clulas dendrticas, impidiendo en esta forma el
desarrollo de una respuesta inmune celular.
Produccin del factor de crecimiento endotelial,
VEGF
Este factor interfiere con la maduracin de las
DCs y dificulta o impide el que estas clulas
puedan presentar Ags tumorales a los LsT
Produccin de molculas inmunodepresoras.
Algunos tumores producen alfa-fetoprotena y/o
prostaglandina E-2, molculas que frenan la
respuesta inmune normal.
Inmunodiagnostico
Se estima que un cncer es detectable clnicamente
cuando ha logrado un crecimiento de 1 cm de
dimetro
Algunos de los Ags tumorales pueden desprenderse
de la membrana celular y entrar en circulacin por lo
que es posible diagnosticarlos en el suero de los
pacientes
Carcinoembrionario, Prostatico, Neuroblastoma
Inmunoterapia contra el Cancer
El cncer, se trataba con radioterapia y ciruga pero se han desarrollado
nuevos frmacos para la quimioterapia del cncer y de biofarmacos que
refuerzan la respuesta inmune contra tumores y evitan la formacin de
metsatasis

Activacion Selectiva de los LsTcitotoxicos

Empleo de citosinas: IL-1,2-12, IFN GAMA, TNF
Anticuerpos contra antgenos de clulas tumorales
Control de la angiognesis
Terapica gnica Transplante del gen TP53
Reconstruccion del sistema inmune con trasplante de clulas madre
Vacunas Cancer de Cervix