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Farmacologa
RESUMEN ABSTRACT
Los compuestos anticancerosos obtenidos de plantas se han Plants anticancer compounds obtained have been discove-
descubierto por serendipia (vincristina y vinblastina), al azar red by serendipity (vincristine and vinblastine), random
(camptotecina), o mediante estudios sistemticos (taxol). Al- (camptothecin), or by systematic studies (taxol). Some of
gunos de estos compuestos tambin se han aislado de plan- these compounds have also been isolated from plants used
tas empleadas por diversas culturas para el tratamiento de by different cultures to treat illnesses with cancer symp-
enfermedades con sintomatologa cancerosa. En los Esta- tomatology. In the United States of America, the antineo-
dos Unidos de Amrica, los agentes antineoplsicos deriva- plasic agents derived from plants that are clinically used
dos de plantas que se emplean en la clnica son, en orden as anticancer drugs, in chronological order are: vinblas-
cronolgico: vinblastina (Velban), vincristina (Oncovin), tine (Velban ), vincristine (Oncovin), vinolrebine (Navel-
vinolrebina (Navelbine), vindesina (Eldisine ), etopsido bine ), vindesine (Eldisine ), etoposide (VP-16 ), teniposi-
(VP-16), tenipsido (VM-26), paclitaxel (Taxol ), docetaxel de (VM-26 ), paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere),
(Taxotere ), topotecan (Hycamtin ) e irinotecan (Campos- topotecan (Hycamtim ) and irinotecan (Camptosar ). Chi-
tar). En China y Francia emplean la 10-hidroxicamptoteci- na and France also include 10-hydroxycamptothecin ho-
na, homoharringtonina y eliptinium. Existen otras sustan- moharringtonine and eliptinium. There are other subs-
cias que se encuentran en estudios clnicos basndose en la tances involved in clinical studies based on selective
selectividad contra un determinado tipo de cncer y sus me- activity against cancer type as just like related molecular
canismos moleculares de accin, como es el caso del agente mechanism over their acts, how is the case of angiogenic
antiangiognico fosfato de combretastatina A4. Adems, se agent combretastatin A4 phosphate. Moreover, the interest
ha renovado el inters por sustancias como la bruceantina has been renewed for substances as bruceantin which clini-
cuyos estudios clnicos se haban suspendido. En el presente cal studies had been suspended. In the present work we
trabajo se enfatiza la importancia de las plantas considera- emphasized the importance of plants considered as medici-
das como medicinales en la obtencin de frmacos antican- nal resource to obtain anticancer drugs.
cerosos.
Palabras clave: Cncer, quimioterapia, mecanismos de ac- Key words: Cancer, chemotherapy, mechanism of action,
cin, etnobotnica. ethnobotany.
Correspondencia:
Dra. Elisa Vega vila.
edigraphic.com
Departamento de Ciencias de la Salud. Universidad Autnoma Metropolitana. Av. San Rafael Atlixco 186. Col Vicentina
Apartado Postal 55-535. Mxico, D. F. 09340 e-mail: evegavila@yahoo.com.mx
Recibido: 17-06-2005
Aceptado: 12-06-2006
edigraphic.com
compuestos son alcaloides que se unen a la tubulina
impidiendo la polimerizacin de los dmeros de tubuli-
OH O
Vindesina (4)
na e interrumpen la formacin de los microtbu-
los,10,14 que son crticos para la formacin del huso en Figura 1. Alcaloides Vinca empleados en el tratamiento del
las clulas que se estn preparando para la mitosis. cncer.
98 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos
do y tenipsido, los que se emplean en la clnica desde de la cadena doble del ADN e inhiben la unin de las
1996. La investigacin tambin continu en el Japn, dos hebras del mismo.19 Esto conduce a la inhibicin
dando origen al NK-611 (Figura 2.8), derivado del eto- de la replicacin y la fragmentacin de las cadenas
psido, soluble en agua.5 El etopsido y tenipsido se del ADN.15 La topoisomerasa II es una enzima esen-
utilizan en el tratamiento del cncer de pulmn de c- cial para la replicacin y transcripcin del ADN, as
lulas pequeas,13 cncer testicular, tumores en nios y como para la recombinacin y segregacin cromos-
linfomas malignos.15 El NK-611 se emplea en el trata- mica.15
miento del cncer de pulmn.17
A pesar de que la podofilotoxina se une a la tubuli- Alcaloides anlogos de la camptotecina
na e inhibe la polimerizacin de los microtbulos,15 el
etopsido, tenipsido y NK-611 no lo hacen, sino que La camptotecina (Figura 3.9) es un alcaloide de tipo
inhiben a la enzima topoisomerasa II,15,17,18 al formar indlico que inicialmente se aisl de Camptotheca
un complejo con esta enzima despus de rompimiento acuminata (Xi Shu o rbol de la alegra). Este r-
H
S O
O
O
O
Me O O
O HO
OH
HO O
OH O
O O
O O
O O
O
MeO OMe
MeO OMe
OH
OH
OH
Me
H
N O
Me
OH O
O O
H
H H
O
O
O O
O O
H O H
O
bol es nativo del Tibet y China y se emplea en la me- Alrededor de 1985 se revivi
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P el inters debido al
.H.I.C
dicina tradicional china.20 Los extractos de C. acumi- novedoso mecanismo de accin que involucra a la en-
nata se investigaron en la dcada de 1950 como fuen- zima FDPI.24,25 A partir de estos estudios
topoisomerasa
:ROP ODAROBALE
te de saponinas esteroidales para su conversin se realizaron modificaciones qumicas a la camptote-
posterior en cortisona y fue al azar que se decidi cina,
VC EDobteniendo el topotecan (Figura 3.10) (Hyca-
AS, CIDEMIHPARG
evaluar la actividad antitumoral.7 El primer reporte mtin) el cual se aprob en los Estados Unidos de
de actividad antitumoral fue generado por el NCI, y Amrica
ARAP (EUA) en 1996 para el tratamiento de cn-
el principio activo result ser la camptotecina.21,22 En cer de ovario.17 Otras modificaciones bsicas a la
los estudios preclnicos, la camptotecina mostr su camptotecina el irinotecan (Figura 3.11)
produjeron :CIHPARGIDEM
ACIDMOIB ARUTARETIL
eficacia contra tumores de colon y de origen gstrico. (Camptosar), clnicamente investigado como CPT-
Debido a que la camptotecina es poco soluble en agua 11,18 la 9-amino-camptotecina (Figura 3.12) y 9-nitro-
se decidi emplearla en forma de sal sdica y para ob- camptotecina (Rubitecan) (Figura 3.13). El uso del
tener dicha sal se abri el anillo lactona, obteniendo irinotecan se inici en 1994 en Japn y en 1996 fue
as la sal soluble en agua, misma que result ser me- aprobado en los EUA para el tratamiento del cncer
nos eficaz y al mismo tiempo produjo en los pacientes colorrectal, ovario, y pulmn.17,22 La 9-amino-campto-
cistitis hemorrgica y mielotoxicidad, por lo que se tecina (9-AC) es un agente muy potente, pero su apli-
suspendieron los estudios clnicos.23 cacin en la clnica se retras debido a los problemas
Me
O N Me
N O
HO
N O N
N O
O
OH
O
Camptotecina (9) OH
Topotecan (10)
N NH2
O
N O O
N
N
O
N O N O
O O
OH OH
Irinotecan (11)
9-aminocamptotecina (12)
NO2
O O H2N
N
O N
N O
O
O edigraphic.com
OH
N
OH Figura 3. Estructuras qumi-
9-nitrocamptotecina
- (13) DX-8951F (14) cas de la camptotecina y sus
F derivados.
100 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos
de solubilidad, mismos que ya se resolvieron y ac- Las clulas en fase S son muy sensibles a las CPTs,
tualmente la 9-AC est en fase III.5,15,22 Otro de los de- posiblemente porque la replicacin del ADN requiere
rivados de la camptotecina es el DX-8915F (Exete- de la actividad de la topoisomerasa I que se asocia con
can) (Figura 3.14) el cual se encuentra en fase II en la separacin de las bandas del ADN y la conversin
pacientes con cncer gstrico metasttico,26 tiene po- en la doble banda. La eficacia de la camptotecina y sus
tencia mayor que irinotecan y topotecan y tambin derivados como agentes anticancerosos se puede rela-
acta sobre la topoisomerasa I.17 cionar con el hecho de que la estabilizacin de estos
La topoisomerasa I es una enzima que tiene la ca- complejos es ms txica en la fase S que en las fases
pacidad de relajar el ADN muy enrollado durante la G1 o G2.20 Recientemente los investigadores del NCI
transcripcin o replicacin,15 y es un blanco teraputico evaluaron el efecto de 2,000 compuestos sobre la inhi-
muy atractivo ya que se ha encontrado que los niveles bicin del factor inducible de hipoxia 1 (HIF-1, regula-
de esta enzima son ms altos en los tumores malignos dor maestro de la capacidad que presentan las clulas
que en los tumores benignos o tejidos normales.27 cancerosas para sobrevivir bajo condiciones de priva-
La camptotecina y sus anlogos (CPTs) actan al cin de oxgeno y participa en el proceso de la angiog-
unirse con los aductos ADN-Topo I, lo que estabiliza nesis), y encontraron que slo 4 compuestos mostra-
al complejo divisible ADN-Topo I, evitando la libera- ron dicha actividad inhibitoria, siendo tres de ellos
cin del ADN y provocando la acumulacin de com- derivados de la camptotecina,22 por lo que se deduce
plejos divisibles estabilizados. La formacin del com- que estas CPTs pueden presentar actividades sobre tu-
plejo ternario entre la CPTs-Topo I-ADN provoca la mores slidos que sean independientes de la actividad
inhibicin de la sntesis del ADN y ARN y la exposi- sobre la topoisomerasa I.
cin prolongada a CPTs causa un dao irreparable El nmero de anlogos de la camptotecina es
en el ADN y por tanto, la muerte celular.28 Los estu- grande y muchos de ellos se encuentran en diver-
dios in vitro muestran que el topotecan es secuestra- sas etapas de desarrollo como se muestra en el
do por la mitocondria.20 cuadro I. 22,25
OH PhC(O)O
Los alcaloides homoharringtonina (Figura 5.17)
Taxol (15) (HHT) y harringtonina (Figura 5.18) (HT) se aisla-
ron de las semillas del rbol chino Cephalotaxus ha-
OH rringtonia var drupacea.7 La actividad antitumoral
O OH de ambos alcaloides se detect dentro del programa
O Ph O Me
Me3C Me Me de anlisis sistemtico efectuado por el NCI.36 Cepha-
O N O lotaxus hainanesis, es otro rbol que crece en China,
H Me y de l tambin se han aislado la HHT y HT, com-
OH
HO H edigraphic.com
O puestos que se emplean dentro de la clnica china
para el tratamiento de la leucemia.8,37
PhC(O)O OAc Debido a que las especies de gnero Cephalotaxus
Docetaxel (16)
son escasas y su crecimiento es lento, el NCI patrocin
Figura 4. Estructuras qumicas del taxol y docetaxel. las investigaciones para realizar la sntesis de cefalo-
102 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos
CH3 SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
CH3
H
H3CO
N :ROP ODAROBALE FDP
N
N
VC ED AS, CIDEMIHPARG
H N
CH3 H
CH3 ARAP
Elipticina (19) 9-metoxielipticina (20)
ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
CH3
CH3
HO N
HO
N+CH3 +
N
-
-OAc CI
N
H
CH3
N Figura 6. Estructuras qu-
H
micas de la elipticina y sus
CH3
9-hidroxielipticina (Eliptinium) (21) Dateliptium (22) derivados.
libres citotxicos.44 Debido a que la elipticina produce na empleando la medicina herbolaria,51 como es el
toxicidad cardiovascular y hemlisis, se detuvieron los caso de la medicina china que emplea plantas que
estudios preclnicos y el inters se orient hacia las 9- han demostrado ser tiles en este tratamiento.52 Den-
hidroxielipticina, 9-metoxielipticina y eliptinium,44 tro de estas plantas se encuentra Brucea javanica, de
siendo este ltimo compuesto el que se emplea en la cual se aislaron los quasinoides citototxicos cono-
Francia para el tratamiento de cncer de mama.8 cidos como bruceosidos.53 Un compuesto relacionado
La 9-hidroxi-2 metilelipticina se emple en un estudio es la bruceantina (Figura 7.23) que se aisl de Brucea
clnico en un grupo de 135 pacientes con cncer de mama antidysenterica, rbol usado en Etiopa en el trata-
con metstasis sea y se report que dicho compuesto no miento del cncer.53
present toxicidad medular, propiedad de gran vala en La bruceantina avanz en los estudios clnicos
lesiones seas, donde frecuentemente est involucrada la de fase I y II y se suspendieron en la fase III ya que
mdula y en donde es difcil utilizar frmacos convencio- este compuesto no logr la remisin del tumor. Ac-
nales. Los efectos colaterales provocados por este com- tualmente ha resurgido el inters por la bruceanti-
puesto fueron la inhibicin de la secrecin de saliva, que na, ya que ha mostrado tener actividad citotxica
a su vez caus micosis en la lengua y como consecuencia sobre clulas de leucemia, linfoma y mieloma. En
anorexia y astenia. Los desrdenes inmunolgicos no estos estudios se observ que la bruceantina indujo
fueron frecuentes y slo cuatro pacientes (4/135) desa- la diferenciacin celular, baj la regulacin del on-
rrollaron insuficiencia renal severa.49 Otro anlogo de la cogene c-MYC y la apoptosis a travs de la va de
elipticina es el dateliptium (Figura 6.22), que actualmen- las caspasas. Con respecto a los estudios con mode-
te se encuentra en estudios clnicos de fase II.17 los animales se encontr que la bruceantina indujo
El inters por la elipticina y sus derivados sigue vi- la regresin de tumores tempranos y avanzados y
gente, ya que se ha observado que algunos de estos com- adems de que estas respuestas se llevaron en au-
puestos restablecen la funcin del gen supresor p53,44,50 sencia de efectos txicos.53 Es probable que al igual
inducen a los genes que responden a p53 (p21WAFI, que en algunos de los compuestos descritos en esta
MDM2) y activan el receptor luciferasa de p53.50 Esta revisin, se retomen los estudios clnicos de la bru-
propiedad puede contribuir en la seleccin de los deriva- ceantina y se evale su eficacia contra enfermeda-
dos de la elipticina para el tratamiento de tumores cu- des hematolgicas.
yas clulas expresen mutaciones en el gen p-53.
Bruceantina edigraphic.com
Purinas trisustituidas
104 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos
OH
HO COOCH3
O O
O
O O
HO
H H Figura 7. Estructura qumica de
Bruceantina (23) la bruceantina.
mucina se aisl de los cotiledones de rbano, Raph- la diferenciacin y muerte de queratinocitos huma-
anus sativus y las modificaciones qumicas de la olo- nos normales 58 y provoca la muerte a clulas de di-
mucina produjeron a la roscovitina.8 En estudios versas lneas celulares de leucemia humana, mas no
realizados con la lnea celular MCF-7 (carcinoma de as en 9/10 de las lneas celulares del panel del linfo-
mama) se encontr que la olomucina inhibe la tran- ma de Burkitt.59 El cido betulnico induce la apopto-
sicin de la fase S a G2 incrementando el nmero de sis (muerte celular programada) independiente de la
clulas en la fase S del ciclo celular mientras que la protena nativa p53 y la acumulacin de sistemas
roscovitina las detiene en la fase G2/M, por supra- receptor/ligando inductores de muerte, como es el
rregulacin de p53.55 Las CDKs son serina/treonina caso de CD95. 57 Afecta directamente a la mitocon-
cinasas que regulan el progreso del ciclo celular y dria, haciendo que libere en el citosol factores apop-
los compuestos cuyo blanco son los receptores tognicos solubles como el citocromo o AIF, siendo
CDK4/6 detienen a las clulas en la fase G1 del ciclo stos los inductores de la activacin de las caspa-
celular, mientras que los inhibidores selectivos de sas.57 En las ltimas 2 dcadas ha sido claro el papel
CDK1/2 lo hacen en las fases G1/S y G2/M.55 Las de la apoptosis en la citotoxicidad de los compuestos
CDKs juegan un papel importante al regular la con potencial anticanceroso. Los defectos en la regu-
transcripcin de la ARN polimerasa II. Las clulas lacin de la apoptosis hacen una contribucin im-
cancerosas presentan aberraciones en la regulacin portante en la patognesis y progreso en la mayora
de su ciclo celular para ganar ventajas sobre la pro- de tumores slidos y leucemias. Los defectos en la
liferacin y al parecer tienen una dependencia eleva- apoptosis tambin tienen un papel clave en la resis-
da sobre la transcripcin de la ARN polimerasa II, tencia de la clula cancerosa a la quimioterapia.60 El
lo que les permite mantener las actividades antia- cido betulnico est en desarrollo preclnico y ac-
popttica y de sobrevivencia.56 La roscovitina se en- ta directamente al permeabilizar la mitocondria60 y
cuentra en fase clnica de su estudio como agente te- actualmente NCI apoya el desarrollo de formulacio-
raputico potencial.8,54,56 nes tpicas y sistmicas para ser empleada en los es-
tudios clnicos.8
cidos triterpnicos Los cidos urslico (Figura 9.27) y oleanlico (Figura
9.28) tambin se encuentran en las plantas.8 El cido ur-
El cido betulnico (Figura 9.26) es un triterpeno slico inhibe el crecimiento de clulas de cncer de endo-
pentacclico que se ha aislado de plantas de Betuna metrio poco diferenciadas (HEC108), activa la caspasa 3,
spp (betulacea)8 y Syzigium claviflorum.39 Este cido rompe la poli(ADP-ribosa), induce la liberacin del cito-
es citotxico para las clulas de tumores neuroecto- cromo c y disminuye los niveles de la protena anti-apop-
dermales, incluyendo al neuroblastoma, meduloblas-
toma, glioblastoma y clulas de sarcoma de Ewing, edigraphic.com
ttica Bcl-2.61 Se consideran los cidos urslico62,63 y be-
tulnico63 como agentes quimiopreventivos que revierten
que representan los tipos de tumores slidos que se la quimio y la radiorresistencia en pacientes que estn
presentan con ms frecuencia en la niez.57 Tambin bajo tratamiento anticncer. Adems de esta actividad,
induce la muerte a las clulas de melanoma e induce los cidos urslico y oleanlico tienen efectos hepatopro-
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
N ARAP
N COOH
H
ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
HO
N
N N
H H
Olomucina (24)
HO
H
N
N
COOH
H
N
HN N
H
HO
HO
H
Roscovitina (CYC202) (25)
cido urslico (27)
106 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
O
a NH 2
a
36:X=NH; Y= 37:X=O; Y=
N O
H
N NH 2 a
a 43: X = N(CO)CH2N(CH3)2; Y=
39:X=O; Y= O N
O
O
a
b
O
N
N N
N N
40: W= 41: W= 42: W= b Figura 10a. Estructuras qumicas de la com-
a O b O
a b a
bretastatina A4 y sus derivados.
108 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos
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