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medigraphic Artemisa

en lnea

Artculo de revisin
Farmacologa

Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos.


Revisin
Elisa Vega-vila,* Rodolfo Velasco-Lezama,* Manuel Jimnez-Estrada**

RESUMEN ABSTRACT

Los compuestos anticancerosos obtenidos de plantas se han Plants anticancer compounds obtained have been discove-
descubierto por serendipia (vincristina y vinblastina), al azar red by serendipity (vincristine and vinblastine), random
(camptotecina), o mediante estudios sistemticos (taxol). Al- (camptothecin), or by systematic studies (taxol). Some of
gunos de estos compuestos tambin se han aislado de plan- these compounds have also been isolated from plants used
tas empleadas por diversas culturas para el tratamiento de by different cultures to treat illnesses with cancer symp-
enfermedades con sintomatologa cancerosa. En los Esta- tomatology. In the United States of America, the antineo-
dos Unidos de Amrica, los agentes antineoplsicos deriva- plasic agents derived from plants that are clinically used
dos de plantas que se emplean en la clnica son, en orden as anticancer drugs, in chronological order are: vinblas-
cronolgico: vinblastina (Velban), vincristina (Oncovin), tine (Velban ), vincristine (Oncovin), vinolrebine (Navel-
vinolrebina (Navelbine), vindesina (Eldisine ), etopsido bine ), vindesine (Eldisine ), etoposide (VP-16 ), teniposi-
(VP-16), tenipsido (VM-26), paclitaxel (Taxol ), docetaxel de (VM-26 ), paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere),
(Taxotere ), topotecan (Hycamtin ) e irinotecan (Campos- topotecan (Hycamtim ) and irinotecan (Camptosar ). Chi-
tar). En China y Francia emplean la 10-hidroxicamptoteci- na and France also include 10-hydroxycamptothecin ho-
na, homoharringtonina y eliptinium. Existen otras sustan- moharringtonine and eliptinium. There are other subs-
cias que se encuentran en estudios clnicos basndose en la tances involved in clinical studies based on selective
selectividad contra un determinado tipo de cncer y sus me- activity against cancer type as just like related molecular
canismos moleculares de accin, como es el caso del agente mechanism over their acts, how is the case of angiogenic
antiangiognico fosfato de combretastatina A4. Adems, se agent combretastatin A4 phosphate. Moreover, the interest
ha renovado el inters por sustancias como la bruceantina has been renewed for substances as bruceantin which clini-
cuyos estudios clnicos se haban suspendido. En el presente cal studies had been suspended. In the present work we
trabajo se enfatiza la importancia de las plantas considera- emphasized the importance of plants considered as medici-
das como medicinales en la obtencin de frmacos antican- nal resource to obtain anticancer drugs.
cerosos.

Palabras clave: Cncer, quimioterapia, mecanismos de ac- Key words: Cancer, chemotherapy, mechanism of action,
cin, etnobotnica. ethnobotany.

INTRODUCCIN son una fuente importante de sustancias anticancero-


sas y es significativo que de los 141 medicamentos
Desde hace 3,500 aos el hombre ha empleado las contra el cncer que existen en el mercado de Esta-
plantas para el tratamiento del cncer1 y son ms de dos Unidos de Amrica (EUA) aproximadamente el
3,000 especies de plantas las que se han reportado 67% de stos son de origen natural. 3 Estos medica-
para el tratamiento de esta enfermedad.2 Las plantas mentos se han clasificado como: productos de origen

* Departamento de Ciencias de la Salud. Universidad Autnoma Metropolitana-Iztapalapa.


** Instituto de Qumica. Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Correspondencia:
Dra. Elisa Vega vila.
edigraphic.com
Departamento de Ciencias de la Salud. Universidad Autnoma Metropolitana. Av. San Rafael Atlixco 186. Col Vicentina
Apartado Postal 55-535. Mxico, D. F. 09340 e-mail: evegavila@yahoo.com.mx

Recibido: 17-06-2005
Aceptado: 12-06-2006

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Elisa Vega-vila y cols.

natural, productos semisintticos derivados de un Tambin tienen la funcin de .H.I.C


SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P mantener la forma de
producto natural o productos sintticos que han em- la clula, la adherencia, motilidad y el transporte ce-
pleado como modelo un producto de origen natural.4 lular. 10
Cuando el FDP
:ROP ODAROBALE complejo tubulina-alcaloide se une
Se consideran como productos naturales a los produ- a los microtbulos trae como consecuencia que la c-
cidos por bacterias (bleomicina), a los materiales ob- lula
VC EDseaAS,
detenida en la fase M del ciclo celular.10
CIDEMIHPARG
tenidos de organismos marinos o de plantas.5
El periodo de investigacin cientfica al respecto es Lignanos
ARAP derivados de la epipodofilotoxina
mucho ms reciente, ya que es en 1958 cuando se ais-
l la vinblastina,6 y como resultado de ello, el Institu- El (Figura 2.5) (VP-16)
etopsido ARUTARETIL
ACIDMOIB y tenipsido (Figura
:CIHPARGIDEM
to Nacional del Cncer de los Estados Unidos de 2.6) (VM-26) son dos glucsidos semisintticos deriva-
Amrica (NCI) inici diversas investigaciones acerca dos de la epipodofilotoxina (Figura 2.7),5,15 la cual es
de las plantas con actividad anticancerosa, lo que un ismero de la podofilotoxina que se ha aislado de
condujo al aislamiento y conocimiento del mecanismo las races de Podophyllum emodi y Podophyllum pelta-
de accin de sustancias como las podofitoxinas, taxa- tum, plantas empleadas en la cultura asitica y entre
nos y camptotecinas.7 Posteriormente se han aislado los indios americanos para tratar el cncer de piel y
de plantas compuestos que se encuentran en fase cl- verrugas respectivamente.7,16 Aunque la podofilotoxina
nica como es el caso de la combretastatina A-4.8 fue investigada por el NCI, no se continu el estudio
Debido a la gran cantidad y variedad de compues- debido a que provocaba toxicidad. Posteriormente en
tos de origen vegetal con actividad antineoplsica, en el laboratorio Sandoz (antes de fusionarse con Ciba-
este trabajo se describen los agentes quimioteraputi- Geigy) se continu el trabajo y produjeron el etopsi-
cos obtenidos de plantas, as como sus mecanismos de
accin por grupo qumico, enfatizndose la importan-
cia de las plantas consideradas como medicinales en N Me
OH
la obtencin de frmacos anticancerosos.
N
N
Alcaloides Vinca H Me
MeO2C H
MeO OAc
NH
Los primeros compuestos anticancerosos obtenidos CHO
OH
CO2Me
de las plantas fueron la vincristina (Figura 1.1) (On- N Me
Vincristina (1) OH
covin) y vinblastina (Figura 1.2) (Velban), aislados
de Catharanthus roseus, planta empleada por varias N
culturas para el tratamiento de la diabetes.7 Las mo- N
H Me
dificaciones qumicas que se realizaron a la vincristi- MeO2C H
MeO
na y vinblastina condujeron a la obtencin de los N H OAc
OH
compuestos semisintticos vinolrebina (Figura 1.3) CH3 CO2Me
(navelbine) y vindesina (Figura 1.4) (eldisine), N Me Vinblastina (2)
aprobados en Europa para el tratamiento del cncer.5
La vincristina es administrada en combinacin H N
N
con otros medicamentos anticancerosos en el trata- H Me
miento de leucemia linfoctica aguda en nios, cncer MeO2C H
N OH
MeO OAc
cervicouterino, de colon, de mama y otros carcino- N H OH
mas,9 mientras que la vinblastina se emplea para el Me CO2Me
tratamiento de linfoma de Hodgkin,10 carioepitelioma Vinolrelbina (3) N
O
H
y cncer de ovario.11 La vinolrebina se emplea en el O
tratamiento de cncer avanzado de ovario.11 La vin- N
desina se emplea en el tratamiento de cncer de pul- OH
N
mn de clulas no pequeas12 y pequeas.13 Estos NH2

edigraphic.com
compuestos son alcaloides que se unen a la tubulina
impidiendo la polimerizacin de los dmeros de tubuli-
OH O

Vindesina (4)
na e interrumpen la formacin de los microtbu-
los,10,14 que son crticos para la formacin del huso en Figura 1. Alcaloides Vinca empleados en el tratamiento del
las clulas que se estn preparando para la mitosis. cncer.

98 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos

do y tenipsido, los que se emplean en la clnica desde de la cadena doble del ADN e inhiben la unin de las
1996. La investigacin tambin continu en el Japn, dos hebras del mismo.19 Esto conduce a la inhibicin
dando origen al NK-611 (Figura 2.8), derivado del eto- de la replicacin y la fragmentacin de las cadenas
psido, soluble en agua.5 El etopsido y tenipsido se del ADN.15 La topoisomerasa II es una enzima esen-
utilizan en el tratamiento del cncer de pulmn de c- cial para la replicacin y transcripcin del ADN, as
lulas pequeas,13 cncer testicular, tumores en nios y como para la recombinacin y segregacin cromos-
linfomas malignos.15 El NK-611 se emplea en el trata- mica.15
miento del cncer de pulmn.17
A pesar de que la podofilotoxina se une a la tubuli- Alcaloides anlogos de la camptotecina
na e inhibe la polimerizacin de los microtbulos,15 el
etopsido, tenipsido y NK-611 no lo hacen, sino que La camptotecina (Figura 3.9) es un alcaloide de tipo
inhiben a la enzima topoisomerasa II,15,17,18 al formar indlico que inicialmente se aisl de Camptotheca
un complejo con esta enzima despus de rompimiento acuminata (Xi Shu o rbol de la alegra). Este r-

H
S O
O
O
O
Me O O
O HO
OH
HO O
OH O

O O

O O
O O
O

MeO OMe
MeO OMe
OH
OH

Etopsido (5) Tenipsido (6)

OH
Me
H
N O
Me

OH O
O O
H
H H
O
O
O O
O O
H O H
O

MeO OMe MeO edigraphic.com OMe

OMe OH Figura 2. Estructuras qumi-


cas de la epipodofilotoxina y
Podofilotoxina (7) NK-611 (8) sus derivados.

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Elisa Vega-vila y cols.

bol es nativo del Tibet y China y se emplea en la me- Alrededor de 1985 se revivi
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P el inters debido al
.H.I.C
dicina tradicional china.20 Los extractos de C. acumi- novedoso mecanismo de accin que involucra a la en-
nata se investigaron en la dcada de 1950 como fuen- zima FDPI.24,25 A partir de estos estudios
topoisomerasa
:ROP ODAROBALE
te de saponinas esteroidales para su conversin se realizaron modificaciones qumicas a la camptote-
posterior en cortisona y fue al azar que se decidi cina,
VC EDobteniendo el topotecan (Figura 3.10) (Hyca-
AS, CIDEMIHPARG
evaluar la actividad antitumoral.7 El primer reporte mtin) el cual se aprob en los Estados Unidos de
de actividad antitumoral fue generado por el NCI, y Amrica
ARAP (EUA) en 1996 para el tratamiento de cn-
el principio activo result ser la camptotecina.21,22 En cer de ovario.17 Otras modificaciones bsicas a la
los estudios preclnicos, la camptotecina mostr su camptotecina el irinotecan (Figura 3.11)
produjeron :CIHPARGIDEM
ACIDMOIB ARUTARETIL
eficacia contra tumores de colon y de origen gstrico. (Camptosar), clnicamente investigado como CPT-
Debido a que la camptotecina es poco soluble en agua 11,18 la 9-amino-camptotecina (Figura 3.12) y 9-nitro-
se decidi emplearla en forma de sal sdica y para ob- camptotecina (Rubitecan) (Figura 3.13). El uso del
tener dicha sal se abri el anillo lactona, obteniendo irinotecan se inici en 1994 en Japn y en 1996 fue
as la sal soluble en agua, misma que result ser me- aprobado en los EUA para el tratamiento del cncer
nos eficaz y al mismo tiempo produjo en los pacientes colorrectal, ovario, y pulmn.17,22 La 9-amino-campto-
cistitis hemorrgica y mielotoxicidad, por lo que se tecina (9-AC) es un agente muy potente, pero su apli-
suspendieron los estudios clnicos.23 cacin en la clnica se retras debido a los problemas

Me
O N Me

N O
HO
N O N

N O
O
OH
O
Camptotecina (9) OH
Topotecan (10)

N NH2
O
N O O
N
N
O
N O N O

O O
OH OH
Irinotecan (11)
9-aminocamptotecina (12)

NO2
O O H2N
N
O N
N O

O
O edigraphic.com
OH
N
OH Figura 3. Estructuras qumi-
9-nitrocamptotecina
- (13) DX-8951F (14) cas de la camptotecina y sus
F derivados.

100 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos

de solubilidad, mismos que ya se resolvieron y ac- Las clulas en fase S son muy sensibles a las CPTs,
tualmente la 9-AC est en fase III.5,15,22 Otro de los de- posiblemente porque la replicacin del ADN requiere
rivados de la camptotecina es el DX-8915F (Exete- de la actividad de la topoisomerasa I que se asocia con
can) (Figura 3.14) el cual se encuentra en fase II en la separacin de las bandas del ADN y la conversin
pacientes con cncer gstrico metasttico,26 tiene po- en la doble banda. La eficacia de la camptotecina y sus
tencia mayor que irinotecan y topotecan y tambin derivados como agentes anticancerosos se puede rela-
acta sobre la topoisomerasa I.17 cionar con el hecho de que la estabilizacin de estos
La topoisomerasa I es una enzima que tiene la ca- complejos es ms txica en la fase S que en las fases
pacidad de relajar el ADN muy enrollado durante la G1 o G2.20 Recientemente los investigadores del NCI
transcripcin o replicacin,15 y es un blanco teraputico evaluaron el efecto de 2,000 compuestos sobre la inhi-
muy atractivo ya que se ha encontrado que los niveles bicin del factor inducible de hipoxia 1 (HIF-1, regula-
de esta enzima son ms altos en los tumores malignos dor maestro de la capacidad que presentan las clulas
que en los tumores benignos o tejidos normales.27 cancerosas para sobrevivir bajo condiciones de priva-
La camptotecina y sus anlogos (CPTs) actan al cin de oxgeno y participa en el proceso de la angiog-
unirse con los aductos ADN-Topo I, lo que estabiliza nesis), y encontraron que slo 4 compuestos mostra-
al complejo divisible ADN-Topo I, evitando la libera- ron dicha actividad inhibitoria, siendo tres de ellos
cin del ADN y provocando la acumulacin de com- derivados de la camptotecina,22 por lo que se deduce
plejos divisibles estabilizados. La formacin del com- que estas CPTs pueden presentar actividades sobre tu-
plejo ternario entre la CPTs-Topo I-ADN provoca la mores slidos que sean independientes de la actividad
inhibicin de la sntesis del ADN y ARN y la exposi- sobre la topoisomerasa I.
cin prolongada a CPTs causa un dao irreparable El nmero de anlogos de la camptotecina es
en el ADN y por tanto, la muerte celular.28 Los estu- grande y muchos de ellos se encuentran en diver-
dios in vitro muestran que el topotecan es secuestra- sas etapas de desarrollo como se muestra en el
do por la mitocondria.20 cuadro I. 22,25

Cuadro I. Anlogos de la camptotecina que inhiben la topoisomerasa I y su estado de desarrollo en la clnica.

Fase Nombre genrico Marca comercial Fuente

Aprobado SN-38 ----- DN


Aprobado CPT-11 Cloruro de Irinotecan DN
Aprobado Topotecan Hycamtin DN
Pre-registro Rubitecan Orathecin DN
Fase III 9-aminocamptotecina -------- DN
Fase II DX-8951F Exatecan DN
Fase II NX211 Lurtotecan DN
Fase II CKD-602 ------ DN
Fase II BNP-1350 Karenitecina DN
Fase II PEG-camptotecina Prothecan N
Fase II Diflomotecan ----- DN
Fase II PGcamptotecina ----- N
Fase I/II LE-SN38 ----- DN
Fase I DRF-1042 ----- DN
Preclnica CZ-112 ----- DN
Preclnico 10-HCPT ----- DN
Preclnico CZ-48 ----- DN
Preclnico DB-67 ----- DN
Preclnico BN-80927 ----- DN
Preclnico 9-ACG ----- DN
Preclnico DB-174 ----- DN
Preclnico
Preclnico
Preclnico
DB-202
DB-148
DB-158
edigraphic.com
-----
-----
-----
DN
DN
DN
Preclnico --- Camposomes N

N: obtenido de una fuente natural. DN: derivado del compuesto natural

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Elisa Vega-vila y cols.

Taxanos do T. baccata, en India,


un reporte sobre el uso de.H.I.C
SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P
para el tratamiento del cncer.31
El Taxol (Paclitaxel), es un diterpeno que inicial- EnODAROBALE
:ROP 1964 en el NCI FDPse descubri que un extracto de
mente se aisl de la corteza de Taxus brevifolia, co- la corteza de Taxus brevifolia era txico para los cul-
lectado en 1962 en el estado de Washington por el tivos
VC EDde clulas
AS, leucmicas. El aislamiento del com-
CIDEMIHPARG
botnico Arthur Barclay, del Departamento de Agri- puesto responsable de la actividad citotxica se reali-
cultura de EUA, como parte de un programa de co- z
ARAPen los laboratorios de Monroe Wall32 y en 1966
lecta al azar del Departamento de Agricultura del Mansukh C. Wani y Monroe E. Wall y lo bautizaron
NCI.7 Aunque el inters por el Taxol (Figura 4.15) se con el nombre
ACIDMOIB de taxol, dado
ARUTARETIL que comparte similitu-
:CIHPARGIDEM
inici en la dcada de 1960, las propiedades mdicas des qumicas con la familia de taxanos, adems de
de este rbol llamado del tejo se han conocido desde que se aisl de una planta del gnero Taxus.22
hace varios siglos. Al rbol de tejo se le conoca como Las bacatinas, se pueden transformar a travs de
rbol de la muerte por sus caractersticas veneno- sntesis qumicas en el paclitaxel (Taxol) y docetaxel
sas que estn documentadas en registros griegos y la- (Figura 4.16) (Taxotere). El paclitaxel se lanz al
tinos. Julio Csar escribi al respecto, en el sptimo li- mercado en 1993 para el tratamiento de cncer de
bro de la coleccin titulada Sobre las guerras ovario, de pulmn, sarcoma de Kaposi, cncer de
Glicas publicada en el ao 51 a.C., sobre la muerte mama y de colon; mientras que el docetaxel se aprob
de Catuvolcus (caudillo de la tribu Celta de los Eburo- en los EUA en 1996 para el tratamiento del cncer de
nes), quien decidi suicidarse, bebiendo el t prepara- mama.17 El taxol, doxetacel y los derivados de la
do con la corteza del tejo en lugar de rendirse a los ro- camptotecina abarcan una tercera parte de las ventas
manos.29, 30 Las tribus Quinault, Multnomah y Nez globales de los agentes antineoplsticos.22
Perc, nativas del noreste de Norteamrica utilizaron Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) se unen a los
la corteza del tejo como desinfectante, para inducir el microtbulos,33 que son estructuras flexibles que par-
aborto as como en el tratamiento del cncer de piel.30 ticipan dinmicamente en el proceso de la divisin ce-
El taxol junto con otros precursores claves (baca- lular, y los convierten en estructuras estticas, lo
tinas) se encuentra presente en las hojas y los frutos que impide la divisin celular y de esta manera mata
de Taxus baccata, rbol que se ha empleado en la me- a las clulas15,34 en el punto G2/M del ciclo celular.35
dicina tradicional de la India (Ayurvdica),4 existien- Las clulas cancerosas se dividen con ms frecuen-
cia que las clulas normales, as que estos medicamen-
tos primero atacan a las clulas tumorales. Pero tam-
O
bin existen clulas normales que presentan una tasa
O OH
de proliferacin elevada, por ejemplo los linfocitos y
O Me las clulas del cabello, que con frecuencia son afecta-
Ph Me
das. As que los efectos colaterales de los taxanos son
Me
Me H
la depresin del sistema inmune, retraso de las sensa-
Me
O NH O ciones nerviosas, nuseas y prdida del cabello.15
O
O OAc Homoharringtonina y harringtonina
HO

OH PhC(O)O
Los alcaloides homoharringtonina (Figura 5.17)
Taxol (15) (HHT) y harringtonina (Figura 5.18) (HT) se aisla-
ron de las semillas del rbol chino Cephalotaxus ha-
OH rringtonia var drupacea.7 La actividad antitumoral
O OH de ambos alcaloides se detect dentro del programa
O Ph O Me
Me3C Me Me de anlisis sistemtico efectuado por el NCI.36 Cepha-
O N O lotaxus hainanesis, es otro rbol que crece en China,
H Me y de l tambin se han aislado la HHT y HT, com-
OH
HO H edigraphic.com
O puestos que se emplean dentro de la clnica china
para el tratamiento de la leucemia.8,37
PhC(O)O OAc Debido a que las especies de gnero Cephalotaxus
Docetaxel (16)
son escasas y su crecimiento es lento, el NCI patrocin
Figura 4. Estructuras qumicas del taxol y docetaxel. las investigaciones para realizar la sntesis de cefalo-

102 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos

tiembre de 2004, la Comisin Europea (Stragen Fran-


OH
ce SAS) aprob el uso de la HHT (EU/37/04/224)
para el tratamiento de la leucemia mieloide crnica.41
La HHT ejerce su efecto txico en las fases G1 y G2
del ciclo celular,10 donde es ms activa la sntesis de
protenas, ya que detiene la elongacin de la cadena po-
O
lipeptdica por inhibicin competitiva de la enzima pep-
HO tidil transferasa, misma que cataliza la formacin del
OCH3
O enlace peptdico.42 Existen evidencias de que la HHT in-
H3CO terrumpe la sntesis de protenas de diversas formas
O
como son: despegando los ribosomas de retculo endo-
O plsmico, degradando los ribosomas, as como inhibien-
H do la glicolisacin de las protenas terminadas.42 La
N HHT tambin disminuye los niveles intracelulares de
O
algunas protenas de los centrmeros, probablemente al
inhibir el ARNm de los genes correspondientes.43 A tra-
Homoharringtonina (17)
vs de estos mecanismos la HHT puede inducir la apop-
tosis y la diferenciacin de las clulas del cncer.10

OH Elipticina y compuestos relacionados

La elipticina (Figura 6.19), (5,11-dimetil-6-H-pirido


O [4,3-b] carbaxol), es un alcaloide con estructura pla-
HO
OCH3
na que fue aislado en 1957 por Goodwin, Smith y
O
H3CO
Horning de las hojas del rbol Ochrosia elliptica
(Apocinacea) que crece de manera silvestre en Ocea-
O na,44 pero fue hasta 1967 que Dalton 45 report la
O Figura 5. Es-
tructuras qu-
actividad antineoplsica de la elipticina, 9-metoxielip-
H
micas de la ho- ticina y otros de sus derivados.
N
O moharringtoni- El eliptinum (9-metoxielipticina, Celiptium), es un
na y harringto- derivado de la elipticina, que se ha aislado de especies
Harringtonina (18) nina. pertenecientes a la familia de las apocinceas, como es
el caso de Bleeckeria vitensis, planta empleada en Fidji
para el tratamiento del cncer.46 A partir del reporte de
toxina para emplearla como precursor de HHT. Con Dalton, varios grupos de investigacin estudiaron la
este propsito se sintetiz el ncleo de la cefalotoxina, relacin estructura-actividad de este tipo de compues-
se esterific el cido y se uni a dos unidades. En este tos y para 1998 dentro del programa del NCI se ha-
sentido tambin trabajaron investigadores de China, ban probado 112 derivados de la elipticina.44
los que reportaron la sntesis de la HT y HHT.38 La elipticina, 9-metoxielipticina (Figura 6.20) y 9-
El ms activo de estos dos alcaloides es la HHT10 y hidroxielipticina (Figura 6.21) muestran actividad so-
se emplea en China en el tratamiento de leucemia bre las clulas de leucemia L1210, P388 y P1534,
aguda no linfoblstica y leucemia mieloide crnica.39 mieloma X5563 y linfosarcoma de Gardner,38 adems
Probablemente, la HHT sea el agente quimioterapu- inhiben el desarrollo de carcinoma en hgado de rata
tico ms prometedor para el tratamiento de leucemia inducido experimentalmente. La elipticina incremen-
mieloide aguda refractaria al tratamiento con medi- ta la produccin del citocromo P450.47 Tambin se ha
camentos estndar, ya que se ha reportado que pro- encontrado que algunos derivados de la elipticina, es-
duce remisin hematolgica completa en pacientes pecialmente los elipticiniums presentan citotoxicidad
con leucemia mieloide crnica.8 La Oficina de Paten-
tes y Comercio de Estados Unidos de Norteamrica edigraphic.com
selectiva sobre lneas celulares cancerosas derivadas
del sistema nervioso central.48
(US Patent and Trade Office) concedi el 17 de junio La elipticina y sus anlogos se intercalan en el
de 2003 a Oncopharm Corporation la patente de an- ADN, inhiben a la topoisomerasa II,17 introducen gru-
logos de HHT de segunda generacin,40 y el 2 de sep- pos alquilo en las macromolculas y generan radicales

Volumen 31 No. 3 Julio-Septiembre 2006. p. 97-111 103


Elisa Vega-vila y cols.

CH3 SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
CH3
H
H3CO
N :ROP ODAROBALE FDP
N

N
VC ED AS, CIDEMIHPARG
H N
CH3 H
CH3 ARAP
Elipticina (19) 9-metoxielipticina (20)
ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
CH3
CH3
HO N
HO
N+CH3 +
N
-
-OAc CI

N
H
CH3
N Figura 6. Estructuras qu-
H
micas de la elipticina y sus
CH3
9-hidroxielipticina (Eliptinium) (21) Dateliptium (22) derivados.

libres citotxicos.44 Debido a que la elipticina produce na empleando la medicina herbolaria,51 como es el
toxicidad cardiovascular y hemlisis, se detuvieron los caso de la medicina china que emplea plantas que
estudios preclnicos y el inters se orient hacia las 9- han demostrado ser tiles en este tratamiento.52 Den-
hidroxielipticina, 9-metoxielipticina y eliptinium,44 tro de estas plantas se encuentra Brucea javanica, de
siendo este ltimo compuesto el que se emplea en la cual se aislaron los quasinoides citototxicos cono-
Francia para el tratamiento de cncer de mama.8 cidos como bruceosidos.53 Un compuesto relacionado
La 9-hidroxi-2 metilelipticina se emple en un estudio es la bruceantina (Figura 7.23) que se aisl de Brucea
clnico en un grupo de 135 pacientes con cncer de mama antidysenterica, rbol usado en Etiopa en el trata-
con metstasis sea y se report que dicho compuesto no miento del cncer.53
present toxicidad medular, propiedad de gran vala en La bruceantina avanz en los estudios clnicos
lesiones seas, donde frecuentemente est involucrada la de fase I y II y se suspendieron en la fase III ya que
mdula y en donde es difcil utilizar frmacos convencio- este compuesto no logr la remisin del tumor. Ac-
nales. Los efectos colaterales provocados por este com- tualmente ha resurgido el inters por la bruceanti-
puesto fueron la inhibicin de la secrecin de saliva, que na, ya que ha mostrado tener actividad citotxica
a su vez caus micosis en la lengua y como consecuencia sobre clulas de leucemia, linfoma y mieloma. En
anorexia y astenia. Los desrdenes inmunolgicos no estos estudios se observ que la bruceantina indujo
fueron frecuentes y slo cuatro pacientes (4/135) desa- la diferenciacin celular, baj la regulacin del on-
rrollaron insuficiencia renal severa.49 Otro anlogo de la cogene c-MYC y la apoptosis a travs de la va de
elipticina es el dateliptium (Figura 6.22), que actualmen- las caspasas. Con respecto a los estudios con mode-
te se encuentra en estudios clnicos de fase II.17 los animales se encontr que la bruceantina indujo
El inters por la elipticina y sus derivados sigue vi- la regresin de tumores tempranos y avanzados y
gente, ya que se ha observado que algunos de estos com- adems de que estas respuestas se llevaron en au-
puestos restablecen la funcin del gen supresor p53,44,50 sencia de efectos txicos.53 Es probable que al igual
inducen a los genes que responden a p53 (p21WAFI, que en algunos de los compuestos descritos en esta
MDM2) y activan el receptor luciferasa de p53.50 Esta revisin, se retomen los estudios clnicos de la bru-
propiedad puede contribuir en la seleccin de los deriva- ceantina y se evale su eficacia contra enfermeda-
dos de la elipticina para el tratamiento de tumores cu- des hematolgicas.
yas clulas expresen mutaciones en el gen p-53.

Bruceantina edigraphic.com
Purinas trisustituidas

La olomucina (Figura 8.24) y la roscovitina (CYC202)


A pesar de que en la actualidad se cuenta con una (Figura 9.25) son purinas trisustituidas que inhiben a
gran variedad de medicamentos anticncer,3 se conti- las cinasas dependientes de ciclina (CDKs).54 La olo-

104 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos

OH

HO COOCH3

O O

O
O O
HO
H H Figura 7. Estructura qumica de
Bruceantina (23) la bruceantina.

mucina se aisl de los cotiledones de rbano, Raph- la diferenciacin y muerte de queratinocitos huma-
anus sativus y las modificaciones qumicas de la olo- nos normales 58 y provoca la muerte a clulas de di-
mucina produjeron a la roscovitina.8 En estudios versas lneas celulares de leucemia humana, mas no
realizados con la lnea celular MCF-7 (carcinoma de as en 9/10 de las lneas celulares del panel del linfo-
mama) se encontr que la olomucina inhibe la tran- ma de Burkitt.59 El cido betulnico induce la apopto-
sicin de la fase S a G2 incrementando el nmero de sis (muerte celular programada) independiente de la
clulas en la fase S del ciclo celular mientras que la protena nativa p53 y la acumulacin de sistemas
roscovitina las detiene en la fase G2/M, por supra- receptor/ligando inductores de muerte, como es el
rregulacin de p53.55 Las CDKs son serina/treonina caso de CD95. 57 Afecta directamente a la mitocon-
cinasas que regulan el progreso del ciclo celular y dria, haciendo que libere en el citosol factores apop-
los compuestos cuyo blanco son los receptores tognicos solubles como el citocromo o AIF, siendo
CDK4/6 detienen a las clulas en la fase G1 del ciclo stos los inductores de la activacin de las caspa-
celular, mientras que los inhibidores selectivos de sas.57 En las ltimas 2 dcadas ha sido claro el papel
CDK1/2 lo hacen en las fases G1/S y G2/M.55 Las de la apoptosis en la citotoxicidad de los compuestos
CDKs juegan un papel importante al regular la con potencial anticanceroso. Los defectos en la regu-
transcripcin de la ARN polimerasa II. Las clulas lacin de la apoptosis hacen una contribucin im-
cancerosas presentan aberraciones en la regulacin portante en la patognesis y progreso en la mayora
de su ciclo celular para ganar ventajas sobre la pro- de tumores slidos y leucemias. Los defectos en la
liferacin y al parecer tienen una dependencia eleva- apoptosis tambin tienen un papel clave en la resis-
da sobre la transcripcin de la ARN polimerasa II, tencia de la clula cancerosa a la quimioterapia.60 El
lo que les permite mantener las actividades antia- cido betulnico est en desarrollo preclnico y ac-
popttica y de sobrevivencia.56 La roscovitina se en- ta directamente al permeabilizar la mitocondria60 y
cuentra en fase clnica de su estudio como agente te- actualmente NCI apoya el desarrollo de formulacio-
raputico potencial.8,54,56 nes tpicas y sistmicas para ser empleada en los es-
tudios clnicos.8
cidos triterpnicos Los cidos urslico (Figura 9.27) y oleanlico (Figura
9.28) tambin se encuentran en las plantas.8 El cido ur-
El cido betulnico (Figura 9.26) es un triterpeno slico inhibe el crecimiento de clulas de cncer de endo-
pentacclico que se ha aislado de plantas de Betuna metrio poco diferenciadas (HEC108), activa la caspasa 3,
spp (betulacea)8 y Syzigium claviflorum.39 Este cido rompe la poli(ADP-ribosa), induce la liberacin del cito-
es citotxico para las clulas de tumores neuroecto- cromo c y disminuye los niveles de la protena anti-apop-
dermales, incluyendo al neuroblastoma, meduloblas-
toma, glioblastoma y clulas de sarcoma de Ewing, edigraphic.com
ttica Bcl-2.61 Se consideran los cidos urslico62,63 y be-
tulnico63 como agentes quimiopreventivos que revierten
que representan los tipos de tumores slidos que se la quimio y la radiorresistencia en pacientes que estn
presentan con ms frecuencia en la niez.57 Tambin bajo tratamiento anticncer. Adems de esta actividad,
induce la muerte a las clulas de melanoma e induce los cidos urslico y oleanlico tienen efectos hepatopro-

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HN
VC ED AS, CIDEMIHPARG H

N ARAP
N COOH
H
ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
HO
N
N N
H H

Olomucina (24)

HO
H

cido betulnico (26)


HN

N
N
COOH
H

N
HN N
H
HO
HO
H
Roscovitina (CYC202) (25)
cido urslico (27)

Figura 8. Estructuras qumicas de la olomucina y roscovitina


(CYC202).

tectores e inhibitorios sobre las isoformas de citocromo


P450.64 Las modificaciones qumicas que se han realiza-
do en el cido oleanlico produjeron anlogos ms poten-
tes como el cido 2-ciano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oico
(CDDO), el ester metlico de CDDO (CDDO-Me) y el 2- COOH
H
ciano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-imidazlido (CDDO-
Im). El CDDO-Me induce apoptosis en lneas celulares de
leucemia linfoide aguda, la fosforilacin de p38 en clulas H
U937 (leucemia linfoide humana) lo que sugiere que
CDDO-Me puede ser efectivo para el tratamiento de este
tipo de leucemia.65 El CDDO-Im antagoniza el crecimien- HO
H
to de las clulas de cncer de pncreas, induciendo la cido oleanlico (28)
apoptosis en concentraciones nanomolares. El CDDO-Im
edigraphic.com
depleta, de manera selectiva, el glutatin mitocondrial, lo
que conduce a la acumulacin de especies de oxgeno
reactivas, a la oxidacin de la poza de glutatin celular, Figura 9. Estructuras qumicas de los cidos betulnico, ursli-
a la prdida del potencial de membrana mitocondrial y a co y oleanlico.

106 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos

O la externalizacin de la fosfatidilserina.66 El CDDO y


CDDO-Me tambin disminuyen al glutatin de la mem-
brana, este efecto es mediado por el ncleo triterpenoide
de estos compuestos, por lo que el CDDO y sus derivados
O pueden ofrecer un beneficio clnico para el tratamiento
del cncer de pncreas.66 Los 3-oxo derivados del cido
oleanlico inhiben el crecimiento de clulas derivadas de
O Y cnceres procedentes de diferentes tejidos as como in
R1
X vivo sobre melanoma.67 El CDDO presenta actividad con-
tra lneas celulares del epitelio de carcinoma ovrico
(ECO), incluyendo a lneas resistentes a frmacos como
R2 el cisplatino. El ECO es una de las principales causas de
29: X=Y=C; R1=OH; R2=OCH3 muerte por cncer ginecolgico, por lo que se ha pro-
puesto continuar evaluado el efecto de CDDO sobre este
30: X=Y=C; R1=PO4; R2=OCH3 tipo de cnceres.8
31: X=Y=C; R1=NH2; R2=OCH3
32: X=Y=C; R1=NHCO-L-Ser; R2=OCH3 Combretastatinas

33: X=(C=O); Y=N; R1=CH3 Las combretastatinas se aislaron en 1982 de la made-


34: X=N; Y=C; R1=OCH3 ra del rbol de Sudfrica Combretum caffrum siendo
la combretastatina A-4 (Figura 10.29) la ms poten-
te.68 Las combretastatinas (CA) son sustancias que se
W unen con la -tubulina en el sitio de unin de la col-
chicina, deteniendo a la clula en la fase M del ciclo
O
R1
celular.25 La solubilidad en agua es un problema que
a
b
presentan las CA, por lo que se han preparado deri-
vados semisintticos como es el caso del fosfato de
combretastatina A-4 (CA4P) (Figura 10.30) que se
O encuentra en fase clnica II en EUA y el Reino Uni-
R2
do. 68 Las CA se han investigado como agentes anti-
cncer porque presentan actividad antiangiognica69 y
O su blanco son las clulas endoteliales (mas no las c-
O lulas de msculo liso), induce la regresin de los nue-
vos vasos formados por el tumor al romper rpida-
N N mente la unin que forma la clula endotelial con la
molcula caderina del endotelio vascular (VE-caderi-
a O b na).70 La CA4P incrementa la permeabilidad de las c-
35: R1=CH3; R2=NH2; W= lulas endoteliales, inhibe la migracin de las clulas
endoteliales y la formacin de tubos capilares al rom-
38: R1=NH2; R2=CH2; W= N N per el ciclo de seales VE-caderina/-catenina /Akt,
lo que conduce al colapso vascular y a la necrosis del
b tumor.70
a
En agosto de 2003 existan 2,255 ensayos de tipo
clnico contra el cncer, 173 de ellos incluan al pacli-
N
taxel, 115 al doxetacel, 22 a diversos taxanos, 74 al
N
44: R1=R2=(CH)2=NHCH3; W= irinotecan, 32 al topotecan y 12 con anlogos diver-
sos de la camptotecina y 15 con combretastatinas.25
b
a
edigraphic.com
En el cuadro II se muestra la fase clnica en la que se
encuentran la combretastatina y sus derivados.25 Las
estructuras qumicas de la combretastatina A4 y sus
Figura 10. Estructuras qumicas de la combretastatina A4 y sus derivados se muestran en las figuras 10 y 10a con los
derivados. nmeros 28-44.

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O

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O
VC ED AS, CIDEMIHPARG
O
ARAP
O S O
X
Y (se enlazaACIDMOIB
con a) ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

a NH 2
a
36:X=NH; Y= 37:X=O; Y=
N O

H
N NH 2 a
a 43: X = N(CO)CH2N(CH3)2; Y=
39:X=O; Y= O N
O

O
a
b

O
N

N N
N N
40: W= 41: W= 42: W= b Figura 10a. Estructuras qumicas de la com-
a O b O
a b a
bretastatina A4 y sus derivados.

La etnobotnica en el descubrimiento de registran plantas de las que posteriormente han pro-


frmacos ducido 16 frmacos de prescripcin frecuente,73 y otro
es el estudio realizado por Fabricant y Farnsworth
Con base en el nmero de especies de plantas conoci- (2001) quienes reportan que de 94 especies de plantas
das (3,000,000-500,000), stas representan la segun- se han obtenido 122 compuestos de estructura qumi-
da fuente de biodiversidad.71 Hasta el mes de mayo de ca definida, mismos que de manera general se em-
2005, la base de datos NAPRALERT (Natural Pro- plean como frmacos y el 80% de estos compuestos
ducts ALERT de la Universidad de Illinois en Chica- muestran correlacin entre el uso etnomdico de la
go) contena la informacin de 14,317 especies em- planta con el compuesto obtenido.74
pleadas en la etnomedicina, donde el 58% de estas El nmero de plantas que quedan por evaluar es
especies no se han examinado con respecto a su com-
posicin qumica o actividad biolgica.72 Los reportes edigraphic.com
grande, y si pensamos en el tiempo y los recursos ne-
cesarios para realizar los estudios requeridos, es im-
etnomdicos son de gran valor en el descubrimiento perativo contar con estrategias que nos permitan ele-
de frmacos y como ejemplos estn el estudio del es- girlas, obtener los extractos, evaluar la actividad de
crito Geralds Herball, publicado en 1597, donde se los extractos, aislar los compuestos activos, realizar

108 Bioquimia
Las plantas como fuente de compuestos antineoplsicos

Cuadro II. Etapa preclnica y clnica de la combretastatina A y sus derivados.25

Estructura Fase Nombre genrico Fuente Estructura qumica

29 I/II Combretastatin A4 N Tetrametoxi-estilbeno


30 II Combretastatin A-4PO4 D Anlogo de CA4
31 I AVE-8063A D Anlogo de CA4
32 I AVE-80624 D Anlogo de CA4
33 Preclnica No proporcionado D Anlogo de CA4
34 Preclnica No proporcionado D Anlogo de CA4
35 Preclnica A-105972 D Anlogo de CA4
36 Preclnica A-293620 D Anlogo de CA4
37 Preclnica No proporcionado D Anlogo de CA4
38 Preclnica No proporcionado D Anlogo de CA4
39 Preclnica No proporcionado D Anlogo de CA4
40 Preclnica A-259745 D Anlogo de CA4
41 Preclnica A-305754 D Anlogo de CA4
42 Preclnica A-289099 D Anlogo de CA4
43 Preclnica A-318815 D Anlogo de CA4
44 Preclnica No proporcionado D Anlogo de CA4

N: obtenido de una fuente natural. DN: derivado del compuesto natural

las pruebas preclnicas y clnicas, as como modifica- REFERENCIAS


ciones qumicas antes de comercializar el producto.
Se estima que este proceso lleva de 10 a 20 aos74 por 1. Hartwell J. Plants used against cancer. A survey. Lloydia
lo que es imperativo contar con nuevos mtodos y es- 1967; 30: 379-436.
2. Graham JG, Quinn ML, Fabricant DS, Farnsworth NR.
trategias que permitan obtener frmacos seguros en Plants used against cancer an extension of the work of
tiempos ms cortos y con menos recursos. Si conside- Jonathan Hartwell. J Ethnopharmacol 2000; 73: 347-377.
ramos que el 58% de las plantas empleadas en la me- 3. Newman DJ, Cragg GM, Snader KM. Natural products as
sources of new drugs over the period 1981-2002. J Nat
dicina tradicional no han sido estudiadas, stas re-
Prod 2003; 66: 1022-1037.
presentan al material inicial que puede conducir al 4. Cragg GM, Newman DJ, Snader KM. Natural products in
descubrimiento de nuevos compuestos con actividad drug discovery and development. J Nat Prod 1997; 60: 52-60.
potencial anticancerosa. 5. Newman DJ, Cragg GM, Snader KM. The influence of na-
tural products upon drug discovery. Nat Prod Rep 2000;
De acuerdo a lo anterior, se concluye que las plan- 17: 215-234.
tas han sido una fuente importante de medicamentos 6. Kuboyama T, Yokoshima S, Tokuyama H, Fukuyama T.
que de manera efectiva se emplean para el tratamien- Stereocontrolled total synthesis of (+)-vincristine. Proc
to del cncer. Si bien, algunos compuestos aislados Natl Acad Sci USA 2004; 101: 11966-11970.
7. Cragg GG, Boyd MR, Cardellina II JH, Newman DJ, Sna-
no se han empleado en la clnica, ya sea por proble- der KM, McCloud TG. Ethnobotany and drug discovery:
mas de solubilidad, toxicidad severa o porque no lo- the experience of the US National Cancer Institute. In:
gran la remisin del tumor, han servido como mol- Chadwick DJ, Marsh J. (eds). Ethnobotany and the search
culas base, con modificaciones qumicas, para la for new drugs. Ciba Foundation Symposium 185. Chiches-
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obtencin de compuestos menos txicos y ms poten- 8. Cragg GM, Newman DJ. Plants as a source of anti-cancer
tes. El avance en los mtodos empleados para identi- agents. J Ethnopharmacol 2005; 100: 72-79.
ficar los mecanismos de accin de las sustancias anti- 9. Moura MD, Silva JS, Oliveira RAG, Diniz MFFM, Barbosa-
cancerosas han conducido al desarrollo de sustancias Filho JM. Natural products reported as potential inhibitors
of uterine cervical neoplasia. Acta Farm Bonaerense 2002;
que actan de manera selectiva sobre diferentes tipos 21: 67-74.
de cnceres. En la actualidad, ha adquirido impor-
tancia el tratamiento con frmacos que inhiban la an- edigraphic.com
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giognesis y posiblemente la combretastatina A4 y
11. Silva JS, Moura MD, Oliveira RAG, Diniz MFF, Barbosa-
sus derivados podran ser frmacos de gran utilidad Filho JM. Natural product inhibitors of ovarian neoplasia.
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