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www.arquivosonline.com.br Sociedade Brasileira de Cardiologia ISSN-0066-782X Volume 101, N 3, Supl.

3, Setembro 2013

DIRETRIZES BRASILEIRAS DE
ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS
E ANTICOAGULANTES
EM CARDIOLOGIA
PLAQ (bissulfato de clopidogrel) Forma farmacutica e apresentaes: Uso oral e adulto. Embalagens contendo 30 comprimidos. Composio: Cada comprimido contm: 75 mg de clopidogrel. Indicaes: para
a reduo dos eventos aterosclerticos (infarto agudo do miocrdio, acidente vascular cerebral e morte vascular) em pacientes com aterosclerose documentada por AVC ou IAM recentes ou doena arterial perifrica
estabelecida. Contraindicaes: pacientes que apresentem hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de sua frmula. Em caso de sangramento patolgico ativo, como lcera pptica ou hemorragia intracra-
niana. Precaues e advertncias: Como com qualquer outro agente antiplaquetrio, bissulfato de clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento
decorrente de trauma, cirurgia ou outras condies patolgicas. Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e no for desejvel o efeito antiplaquetrio, o bissulfato de clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7
dias antes da cirurgia. O bissulfato de clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tenham leses com propenso a sangramentos (particularmente gastrintestinais e
intraoculares). Medicamentos que possam induzir a tais leses (como o cido acetilsaliclico e outros frmacos anti-inflamatrios no esteroidais) devem ser usados com cautela nos pacientes em uso de bissulfato de
clopidogrel. O clopidogrel deve ser usado com cautela em pacientes com insuficincia renal severa e tambm naqueles com doena heptica grave. Por causa do aumento de risco de sangramento a administrao de
varfarina com clopidogrel precisa ser avaliada com cautela. Gravidez e amamentao: Plaq no deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinio do seu mdico, seja evidente a sua necessidade. Intera-
es medicamentosas: Devido a uma possvel interao farmacodinmica entre o clopidogrel e o cido acetilsaliclico, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associao
de bissulfato de clopidogrel e cido acetilsaliclico (75 325mg uma vez ao dia) tm sido feita por mais de um ano. Clopidogrel no alterou o efeito da heparina sobre o tempo de coagulao. A coadministrao de
heparina no alterou o efeito inibidor do clopidogrel na agregao plaquetria. Como a interao farmacodinmica de clopidogrel e heparina possvel, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado. A segurana
da co-administrao de clopidogrel e agentes trombolticos no foram estabelecidas e, portanto deve ser realizada com cautela. Devido ao risco de aumento de sangramento a administrao concomitante de varfarina e
clopidogrel necessita ser avaliada com cautela. AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela. Reaes adversas: Eventos hemorrgicos leves, dispepsia, dor abdominal e diarreia so reaes adversas
comuns (1/100 e <1/10); Mais raramente (1/1000 e < 1/100) podem ocorrer leucopenia, neutropenia e eosinofilia, aumento do tempo de sangramento, decrscimo do nmero de plaquetas, cefaleia, lipotmia,
parestesia, nusea, gastrite, flatulncia, constipao, vmito, lcera gstrica, pptica ou duodenal. Posologia e administrao: A dose recomendada de 75 mg uma vez ao dia (um comprimido ao dia) concomitante
ou no s refeies. Nas situaes de infarto agudo do miocrdio e AVC isqumico recentes ou doena arterial perifrica estabelecida, a dose recomendada de bissulfato de clopidogrel de 75 mg em dose nica diria.
Sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST (angina instvel ou infarto do miocrdio sem presena de onda Q), bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com dose nica de ataque de 300mg e mantido
com uma dose nica diria de 75mg. O cido acetilsaliclico (75 a 325mg em dose nica diria) deve ser iniciado e continuado em combinao com bissulfato de clopidogrel. O bissulfato de clopidogrel pode ser ad-
ministrado com ou sem alimentos. Superdose: No foi encontrado nenhum antdoto para a atividade farmacolgica do bissulfato de clopidogrel. Se for necessria a correo imediata do prolongamento do tempo de
sangramento, a transfuso de plaquetas pode reverter os efeitos do clopidogrel. Cuidados e Armazenamento: Plaq deve ser guardado dentro de sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (entre
15 e 30C). Proteger da umidade. Lote, data de fabricao e validade: vide embalagem. M.S.: 1.0043.1025. Farm. Resp.: Dra. Snia Albano Badar CRF-SP 19.258. Eurofarma Laboratrios SA. Av. Vereador Jos Diniz,
3465 Campo Belo So Paulo SP CNPJ: 61.190.096/0001-92. Central de Atendimento Eurofarma - 0800 701 2263 euroatende@eurofarma.com.br. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. TODO MEDICAMENTO
DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANAS. Nota: Antes de prescrever, recomendamos a leitura da circular aos mdicos (bula completa), para informaes detalhadas do produto.

CONTRAINDICAES: PACIENTES QUE APRESENTEM HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DE SUA FRMULA. INTERAES MEDICAMENTO-
SAS: DEVIDO AO RISCO DE AUMENTO DE SANGRAMENTO A ADMINISTRAO CONCOMITANTE DE VARFARINA E CLOPIDOGREL NECESSITA SER AVALIADA COM CAUTELA.
REFERNCIAS: 1. Bula do medicamento Plaq (Eurofarma). 2. Revista eletrnica Kairos. [Acesso em 2013 jul 29]. Disponvel em: http://brasil.kairosweb.com/informatico.html. * Comparativo de preo PMC 18% R$ 55,46 do medicamento PLAQ.
Diretrizes Brasileiras de
Antiagregantes Plaquetrios e
Anticoagulantes em Cardiologia

Autores da Diretriz:

Lorga Filho A M, Azmus AD, Soeiro AM, Quadros AS, Avezum Junior A, Marques AC, Franci A,
Manica ALL, Volschan A, De Paola AAV, Greco AIL, Ferreira ACN, Sousa ACS, Pesaro AEP, Simo AF,
Lopes ASSA, Carvalho ACC, Timerman A, Ramos AIO, Alves BR, Caramelli B, Mendes BA, Polanczyk CA,
Montenegro CEL, Barbosa CJDG, Serrano Junior CV, Melo CCL, Pinho C, Moreira DAR, Calderaro D,
Gualandro DM, Armaganijan D, Machado Neto EA, Bocchi EA, Paiva EF, Stefanini E, DAmico E, Evaristo EF,
Silva EER, Fernandes F, Brito Junior FS, Bacal F, Ganem F, Gomes FLT, Mattos FR, Moraes Neto FR,
Tarasoutchi F, Darrieux FCC, Feitosa GS, Fenelon G, Morais GR, Correa Filho H, Castro I,
Gonalves Junior I, Ati J, Souza Neto JD, Ferreira JFM, Nicolau JC, Faria Neto JR, Annichino-Bizzacchi JM,
Zimerman LI, Piegas LS, Pires LJT, Baracioli LM, Silva LB, Mattos LAP, Lisboa LAF, Magalhes LPM,
Lopes MACQ, Montera MW, Figueiredo MJO, Malachias MVB, Gaz MVB, Andrade MD, Bacellar MSC,
Barbosa MR, Clausell NO, Dutra OP, Coelho OR, Yu PC, Lavtola PL, Lemos Neto PA, Andrade PB, Farsky PS,
Franco RA, Kalil RAK, Lopes RD, Esporcatte R, Heinisch RH, Kalil FilhoR, Giraldez RRCV, Alves RC,
Leite REGS, Gagliardi RJ, Ramos RF, MontenegroST, Accorsi TAD,
Jardim TSV, Scudeler TL, Moiss VA, Portal VL
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Presidente Editor do Jornal SBC Comit de Relaes Internacionais
Jadelson Pinheiro de Andrade Fbio Vilas-Boas Pinto Antonio Felipe Simo
Joo Vicente Vitola
Vice-Presidente Coordenador do Conselho de Projeto Oscar Pereira Dutra
Epidemiolgico
Dalton Bertolim Prcoma David de Pdua Brasil Presidentes das Estaduais e Regionais da SBC

Presidente-Eleito Coordenadores do Conselho de Aes Sociais SBC/AL - Alfredo Aurelio Marinho Rosa
Angelo Amato Vincenzo de Paola Alvaro Avezum Junior SBC/AM - Jaime Giovany Arnez Maldonado
Ari Timerman
Diretor Administrativo SBC/BA - Augusto Jos Gonalves de
Marcelo Souza Hadlich Coordenadora do Conselho de Novos Projetos Almeida
Glaucia Maria Moraes Oliveira
SBC/CE - Eduardo Arrais Rocha
Diretor Financeiro Coordenador do Conselho de Aplicao de
Eduardo Nagib Gaui Novas Tecnologias SBC/CO - Hernando Eduardo Nazzetta (GO)
Washington Andrade Maciel
Diretor de Relaes Governamentais SBC/DF - Renault Mattos Ribeiro Junior
Daniel Frana Vasconcelos Coordenador do Conselho de Insero do SBC/ES - Antonio Carlos Avanza Junior
Jovem Cardiologista
Fernando Augusto Alves da Costa SBC/GO - Luiz Antonio Batista de S
Diretor de Comunicao
Carlos Eduardo Suaide Silva Coordenador do Conselho de Avaliao da SBC/MA - Magda Luciene de Souza Carvalho
Qualidade da Prtica Clnica e Segurana
Diretor de Qualidade Assistencial do Paciente SBC/MG - Maria da Consolao Vieira
Jos Xavier de Melo Filho Evandro Tinoco Mesquita Moreira

Diretor Cientfico Coordenador do Conselho de SBC/MS - Sandra Helena Gonsalves de


Normatizaes e Diretrizes Andrade
Luiz Alberto Piva e Mattos Harry Correa Filho
SBC/MT - Jos Silveira Lage
Diretor de Promoo de Sade Coordenador do Conselho de Educao
Cardiovascular - SBC/Funcor Continuada SBC/NNE - Aristoteles Comte de Alencar
Carlos Alberto Machado Antonio Carlos de Camargo Carvalho Filho (AM)

Comit de Atendimento de Emergncia e SBC/PA - Claudine Maria Alves Feio


Diretor de Relaes
Morte Sbita SBC/PB - Alexandre Jorge de Andrade Negri
Estaduais e Regionais Manoel Fernandes Canesin
Marco Antonio de Mattos Nabil Ghorayeb SBC/PE - Silvia Marinho Martins
Sergio Timerman
Diretor de Departamentos SBC/PI - Ricardo Lobo Furtado
Especializados Comit de Preveno Cardiovascular
Antonio Delduque de Araujo Travessa SBC/PR - lvaro Vieira Moura
Gilberto Venossi Barbosa
Sergio Baiocchi Carneiro SBC/RJ - Glaucia Maria Moraes Oliveira
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Diretor de Tecnologia da Informao SBC/RN - Carlos Alberto de Faria
Carlos Eduardo Suaide Silva Comit de Planejamento Estratgico
Fabio Sndoli de Brito SBC/RS - Justo Antero Sayo Lobato Leivas
Diretor de Pesquisa Jos Carlos Moura Jorge
Walter Jos Gomes SBC/SC - Conrado Roberto Hoffmann Filho
Fernando Bacal
SBC/SE - Eduardo Jos Pereira Ferreira
Comit de Assistncia ao Associado
Editor-Chefe Arquivos Brasileiros de Maria Fatima de Azevedo SBC/SP - Carlos Costa Magalhes
Cardiologia Mauro Jos Oliveira Gonalves
Luiz Felipe P. Moreira Ricardo Ryoshim Kuniyoshi SBC/TO - Adalgele Rodrigues Blois

Presidentes dos Departamentos Especializados e Grupos de Estudos


SBC/DA - Hermes Toros Xavier (SP) SBC/DFCVR - Jos Carlos Dorsa Vieira SBC/DCC/GECETI - Joo Fernando
Pontes (MS) Monteiro Ferreira (SP)
SBC/DCC - Evandro Tinoco Mesquita (RJ)
SBC/DHA - Weimar Kunz Sebba Barroso de SBC/DCC/GEECABE - Luis Claudio Lemos
SBC/DCM - Orlando Otavio de Souza (GO) Correia (BA)
Medeiros (PE) SBC/DIC - Jorge Eduardo Assef (SP) SBC/DCC/GEECG - Carlos Alberto Pastore (SP)
SBC/DCC/CP - Estela Suzana Kleiman SBC/SBCCV - Walter Jos Gomes (SP)
Horowitz (RS) SBC/DCP/GECIP - Angela Maria Pontes
SBC/SBHCI - Marcelo Antonio Cartaxo Bandeira de Oliveira (PE)
SBC/DECAGE - Abraho Afiune Neto (GO) Queiroga Lopes (PB)
SBC/DERC/GECESP - Daniel Jogaib
SBC/DEIC - Joo David de Souza Neto (CE) SBC/SOBRAC - Adalberto Menezes Lorga Daher (SP)
Filho (SP)
SBC/DERC - Pedro Ferreira de SBC/DERC/GECN - Jos Roberto Nolasco
Albuquerque (AL) SBC/DCC/GAPO - Daniela Calderaro (SP) de Arajo (AL)
Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Volume 101, N 3, Suplemento 3, Setembro 2013


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Sumrio
1. Introduo.......................................................................................................................................pgina 1
1.1. Metodologia e evidncias....................................................................................................................pgina 1
1.2. Apresentao do texto........................................................................................................................pgina 1

2. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes no infarto


agudo do miocrdio com elevao do segmento ST (IAMCEST)..................................pgina 2
2.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 2
2.2. Terapia antiplaquetria no IAMCEST...................................................................................................pgina 2
2.2.1. AAS..................................................................................................................................................pgina 2
2.2.2. Clopidogrel......................................................................................................................................pgina 2
2.2.3. Prasugrel.........................................................................................................................................pgina 3
2.2.4. Ticagrelor........................................................................................................................................pgina 3
2.2.5. Inibidores da glicoprotena (GP) IIb/IIIa.........................................................................................pgina 4
2.3. Terapia anticoagulante no IAMCEST....................................................................................................pgina 5
2.3.1. Heparina no fracionada.................................................................................................................pgina 5
2.3.2. Heparina de baixo peso molecular.................................................................................................pgina 5
2.3.4. Fondaparinux..................................................................................................................................pgina 6
2.3.5. Bivalirudina.....................................................................................................................................pgina 6
2.4. Referncias.........................................................................................................................................pgina 7

3. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes na


sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST (SCASEST)....................pgina 9
3.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 9
3.2. Terapia antiplaquetria na SCASEST...................................................................................................pgina 9
3.2.1. AAS..................................................................................................................................................pgina 9
3.2.2. Clopidogrel......................................................................................................................................pgina 10
3.2.3. Prasugrel.........................................................................................................................................pgina 11
3.2.4. Ticagrelor........................................................................................................................................pgina 12
3.2.5. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa.................................................................................................pgina 12
3.3. Terapia anticoagulante nas SCASEST..................................................................................................pgina 14
3.3.1. Fondaparinux..................................................................................................................................pgina 14
3.3.2. Heparina no-fracionada................................................................................................................pgina 14
3.3.3. Heparina de baixo peso molecular.................................................................................................pgina 15
3.3.4. Novos anticoagulantes....................................................................................................................pgina 16
3.4. Referncias.........................................................................................................................................pgina 16

4. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes no acidente


vascular cerebral e ataque isqumico transitrio..............................................................pgina 20
4.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 20
4.2. Terapia antiplaquetria no acidente vascular cerebral........................................................................pgina 20
4.2.1. AAS..................................................................................................................................................pgina 20
4.2.2. AAS mais dipiridamol......................................................................................................................pgina 20
4.2.4. Ticlopidina.......................................................................................................................................pgina 20
4.2.5. Clopidogrel......................................................................................................................................pgina 21
4.2.6. AAS mais clopidogrel......................................................................................................................pgina 21
4.2.7. Cilostazol.........................................................................................................................................pgina 21
4.2.8. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa.................................................................................................pgina 22
4.3. Terapia anticoagulante no acidente vascular cerebral.........................................................................pgina 22
4.3.1. Varfarina..........................................................................................................................................pgina 22
4.3.2. Heparina no fracionada.................................................................................................................pgina 22
4.3.3. Heparina de baixo peso molecular.................................................................................................pgina 23
4.3.4. Anticoagulao aps um evento cerebral hemorrgico..................................................................pgina 23
4.4. Referncias.........................................................................................................................................pgina 23

5. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes na


fibrilao atrial...................................................................................................................................pgina 25
5.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 25
5.2. Aplicao de escores de risco tromboemblico em pacientes com fibrilao atrial.............................pgina 25
5.3. Risco de fenmenos hemorrgicos durante a anticoagulao oral......................................................pgina 26
5.4. Novos anticoagulantes parausoempacientes com fibrilao atrial...................................................pgina 26
5.4.1. Resultados dos grandes estudos.....................................................................................................pgina 26
5.5. Consideraes sobre cardioverso eltrica com os novos anticoagulantes orais.................................pgina 28
5.6. Recomendaes para o uso dos novos anticoagulantes orais.............................................................pgina 28
5.7. Utilizao de heparina em pacientes com fibrilao atrial...................................................................pgina 29
5.8. Resumo das diretrizes internacionais..................................................................................................pgina 30
5.9. Referncias.........................................................................................................................................pgina 30

6. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes na valvopatia....pgina 32


6.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 32
6.2. Anticoagulao oral com varfarina......................................................................................................pgina 32
6.3. Anticoagulao injetvel.....................................................................................................................pgina 32
6.4. Dose inicial e de manuteno do anticoagulante oral.........................................................................pgina 32
6.5. Anticoagulao na doena valvar com valva nativa.............................................................................pgina 32
6.6. Anticoagulao em portadores de prtese mecnica..........................................................................pgina 33
6.7. Anticoagulao em portadores de prtese biolgica...........................................................................pgina 34
6.8. Referncias.........................................................................................................................................pgina 34

7. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes no


tromboembolismo venoso............................................................................................................pgina 36
7.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 36
7.2. Avaliao de risco de tromboembolismo venoso e profilaxia...............................................................pgina 36
7.3. Risco de sangramento.........................................................................................................................pgina 37
7.4. Terapia anticoagulante no TEV.............................................................................................................pgina 37
7.4.1. Heparina no fracionada.................................................................................................................pgina 37
7.4.1.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 37
7.4.1.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 37
7.4.2. Heparina de baixo peso molecular.................................................................................................pgina 38
7.4.2.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 38
7.4.2.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 39
7.4.3. Varfarina..........................................................................................................................................pgina 40
7.4.3.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 40
7.4.3.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 40
7.4.4. Fondaparinux..................................................................................................................................pgina 41
7.4.4.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 41
7.4.4.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 41
7.4.5. Dabigatrana.....................................................................................................................................pgina 42
7.4.5.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 42
7.4.5.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 42
7.4.6. Rivaroxabana...................................................................................................................................pgina 43
7.4.6.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 43
7.4.6.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 45
7.4.7. Apixabana........................................................................................................................................pgina 45
7.4.7.1. Profilaxia........................................................................................................................................pgina 45
7.4.7.2. Tratamento....................................................................................................................................pgina 47
7.5. Comparao entre os novos anticoagulantes......................................................................................pgina 47
7.6. Bivalirudina.........................................................................................................................................pgina 47
7.7. Terapia antiplaquetria no TEV............................................................................................................pgina 47
Referncias...............................................................................................................................................pgina 48

8. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes na


insuficincia cardaca.....................................................................................................................pgina 52
8.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 52
8.2. Anticoagulao na insuficincia cardaca em pacientes com fibrilao atrial......................................pgina 52
8.2.1. Aplicao de escores de risco de tromboembolismo na fibrilao atrial.......................................pgina 52
8.3. Anticoagulao na insuficincia cardaca em pacientes em ritmo sinusal..........................................pgina 52
8.4. Novos anticoagulantes na insuficincia cardaca.................................................................................pgina 53
8.5. Anticoagulao na insuficincia cardaca por doena de chagas........................................................pgina 54
8.5.1. Aplicao de escores de risco de tromboembolismo na doena de chagas...................................pgina 54
8.5.2. Anticoagulao com heparina em pacientes com doena de chagas.............................................pgina 54
8.5.3. Utilizao de novos anticoagulantes orais em pacientes com doena de chagas..........................pgina 54
8.6. Referncias.........................................................................................................................................pgina 55

9. Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes no perodo


perioperatrio de cirurgia cardaca e no cardaca...........................................................pgina 56
9.1. Introduo...........................................................................................................................................pgina 56
9.2. Indicaes de antiagregantes plaquetrios em cirurgia cardaca........................................................pgina 56
9.2.1. AAS..................................................................................................................................................pgina 56
9.2.2. Tienopiridnicos..............................................................................................................................pgina 56
9.2.2.1. Ticlopidina.....................................................................................................................................pgina 57
9.2.2.2. Clopidogrel....................................................................................................................................pgina 57
9.2.3. Inibidores de glicoprotena IIb/IIIa.................................................................................................pgina 57
9.2.4. Inibidores do receptor P2Y12.........................................................................................................pgina 57
9.2.5. Cilostazol.........................................................................................................................................pgina 59
9.2.6. Dipiridamol e terapia tripla............................................................................................................pgina 59
9.3. Indicaes de anticoagulantes em cirurgia cardaca...........................................................................pgina 60
9.3.1. Heparina..........................................................................................................................................pgina 60
9.3.2. Varfarina..........................................................................................................................................pgina 60
9.3.3. Fondaparinux..................................................................................................................................pgina 61
9.3.4. Bivalirudina.....................................................................................................................................pgina 62
9.3.5. Dabigatrana.....................................................................................................................................pgina 62
9.3.6. Rivaroxabana...................................................................................................................................pgina 63
9.3.7. Apixabana........................................................................................................................................pgina 63
9.4. Indicaes de antiagregantes plaquetrios em cirurgia no cardaca.................................................pgina 63
9.4.1. AAS..................................................................................................................................................pgina 63
9.4.2. Tienopiridnicos..............................................................................................................................pgina 64
9.4.3. Pacientes com stent coronrio........................................................................................................pgina 65
9.4.4. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa.................................................................................................pgina 66
9.4.5. Cilostazol.........................................................................................................................................pgina 66
9.4.6. Dipiridamol.....................................................................................................................................pgina 67
9.5. Indicaes de anticoagulantes em cirurgia no cardaca....................................................................pgina 67
9.5.1. Heparina..........................................................................................................................................pgina 67
9.5.1.1. Terapia ponte de anticoagulao no perioperatrio.........................................................................pgina 67
9.5.1.2. Prtese mecnica valvar.................................................................................................................pgina 68
9.5.1.3. Tempo para suspenso da heparina antes da cirurgia......................................................................pgina 69
9.5.2. Varfarina..........................................................................................................................................pgina 70
9.5.2.1. Procedimentos com baixo risco de sangramento.............................................................................pgina 70
9.5.3. Fondaparinux..................................................................................................................................pgina 70
9.5.4. Dabigatrana.....................................................................................................................................pgina 72
9.5.5. Rivaroxabana...................................................................................................................................pgina 72
9.5.6. Apixabana........................................................................................................................................pgina 73
9.6. Referncias.........................................................................................................................................pgina 73

10. Peculiaridades dos antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes.................pgina 79


10.1. Introduo.........................................................................................................................................pgina 79
10.2. Peculiaridades dos antiagregantes plaquetrios...............................................................................pgina 79
10.3. Peculiaridades dos anticoagulantes..................................................................................................pgina 86
Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Realizao
Sociedade Brasileira de Cardiologia e Departamento de Cardiologia Clnica (SBC/DCC)

Coordenador de Normatizaes e Diretrizes da SBC


Harry Correa Filho

Coordenador Geral
Carlos Vicente Serrano Jnior

Comisso de Redao e Sntese


Alexandre de Matos Soeiro, Andr Franci, Barbara Rubim Alves, Carlos Jos Dornas Gonalves Barbosa, Eberth Alves
Machado Neto, Fernando Ramos de Mattos, Marcus Vinicius Burato Gaz, Rafael Alves Franco e Thiago Luis Scudeler

Apoio
Grupo de Estudo em Coronariopatias, Emergncias Cardiovasculares e Terapia Intensiva da SBC/DCC (GECETI); Grupo
de Estudos de Valvopatias da SBC/DCC (GEVAL); Grupo de Estudos de Avaliao Perioperatria da SBC/DCC(GAPO);
Departamento de Insuficincia Cardaca da SBC (DEIC); Sociedade Brasileira de Hemodinmica e Cardiologia
Intervencionista (SBHCI); Sociedade Brasileira de Arritmias Cardacas (SOBRAC); Sociedade Brasileira de Cirurgia
Cardiovascular (SBCCV); Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; Sociedade Brasileira de Hematologia e
Hemoterapia; Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular e Sociedade Brasileira de Neurologia (SBN)

Revisores
Antnio Carlos Sobral Sousa, Harry Correa Filho, Iran Castro, Marcus Vinicius Bolivar Malachias e
Mrio Sergio de Carvalho Bacellar

DOI: 10.5935/abc.2013S009
Grupos de trabalho
Grupo 1 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no Infarto Agudo do Miocrdio com Elevao do
Segmento ST
Coordenador: Roberto Rocha Corra Veiga Giraldez. Participantes: lvaro Avezum Jnior, Andr Manica, Anielo Itajub Leite
Greco, Antnio Eduardo Pereira Pesaro, Carlos Jos Dornas Gonalves Barbosa, Expedito E. Ribeiro da Silva, Iran Gonalves Jnior,
Leopoldo Soares Piegas, Luciano Moreira Baracioli, Luiz Alberto Piva e Mattos, Marcus Vincius Burato Gaz, Pedro Alves Lemos
Neto, Pedro Beraldo Andrade, Renato Delascio Lopes, Rui Fernando Ramos e Vera Lcia Portal

Grupo 2 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes na Sndrome Coronria Aguda sem Elevao do
Segmento ST
Coordenadores: Oscar Pereira Dutra e Rogrio Eduardo Gomes Sarmento Leite. Participantes: Alexandre Quadros, Andr
Franci, Antonio Carlos Neves Ferreira, Antonio Felipe Simo, Ari Timerman, Fbio Sandoli Brito Junior, Joo Fernando Monteiro
Ferreira, Jos Antonio Marin Neto, Jos Carlos Nicolau, Luiz Alberto Piva e Mattos, Mariana Deway Andrade, Otvio Rizzi
Coelho, Rafael Alves Franco, Roberto Esporcatte e Roberto Kalil Filho

Grupo 3 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no Acidente Vascular Cerebral e Ataque Isqu-
mico Transitrio
Coordenadora: Carisi Anne Polanczyk. Participantes: Airton Massaro, lvaro Avezum Jnior, Eberth Alves Machado Neto, Eli
F. Evaristo, Fernando Ganem, Rubens Jos Gagliardi e Thiago Lus Scudeler

Grupo 4 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes na Fibrilao Atrial


Coordenador: Guilherme Fenelon. Participantes: Adalberto Menezes Lorga Filho, Dalmo Antonio Ribeiro Moreira, Fernando
Ramos de Mattos, Francisco Darrieux, Jacob Ati, Leandro Ioschpe Zimerman, Luiz Pereira de Magalhes, Mrcio Jansen de
Oliveira Figueiredo e Thiago da Rocha Rodrigues

Grupo 5 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes na Valvopatia


Coordenador: Flvio Tarasoutchi. Participantes: Antnio Sergio de Santis Andrade Lopes, Auristela Isabel de Oliveira Ramos,
Frederico Penna Campos Abreu, Gilson Soares Feitosa, Lucas Jos Tachotti Pires, Paulo de Lara Lavtola, Tarso Augusto Duenhas
Accorsi e Valdir Ambrsio Moiss

Grupo 6 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no Tromboembolismo Venoso


Coordenador: Andr Volschan e Edson Stefanini. Participantes: Alexandre de Matos Soeiro, Edison Ferreira de Paiva, Fernando
Luiz Torres Gomes, Jos Rocha Faria Neto, Joyce Maria Annichino-Bizzacchi e Thiago de Souza Veiga Jardim.

Grupo 7 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes na Insuficincia Cardaca


Coordenador: Fernando Bacal. Participantes: Edimar Alcides Bocchi, Joo David de Souza Neto, Luis Beck da Silva, Marcelo
W. Montera e Nadine Clausell

Grupo 8 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no Perodo Perioperatrio de Cirurgia Cardaca


e no Cardaca
Coordenador: Cludio Pinho. Participantes: Andr Coelho Marques, Bruno Caramelli, Daniela Calderaro, Danielle Menosi
Gualandro, Fernando Ribeiro de Moraes Neto, Luiz Augusto Ferreira Lisboa, Pai Ching Yu, Pedro Slvio Farsky, Renato Abdala
Karam Kalil e Roberto Henrique Heinisch

Grupo 9 - Peculiaridades dos Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes


Coordenador: Srgio Tavares Montenegro. Participantes: Alexandre Azmus, Angelo Amato Vincenzo de Paola, Brbara Rubim
Alves, Bruno de Alencar Mendes, Carlos Eduardo Lucena Montenegro, Ceclia Cavalcanti Lins de Melo, Cyrillo Cavalheiro
Filho, Dikran Armaganijan, lbio DAmico, Fabio Fernandes, Gustavo Rique Morais, Luiz Eduardo San Thiago, Marcelo Antonio
Cartaxo Queiroga Lopes, Mauricio de Rezende Barbosa e Rodrigo Cantarelli Alves.

Esta diretriz dever ser citada como


Serrano Junior CV, Fenelon G, Soeiro AM, Nicolau JC, Piegas LS, Montenegro ST, et al. Sociedade Brasileira de
Cardiologia. Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia.
Arq Bras Cardiol 2013; 101 (3Supl.3): 1-93
Correspondncia:
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Av. Marechal Cmara, 360/330 Centro Rio de Janeiro CEP: 20020-907
e-mail: scb@cardiol.br
Participou de Foi palestrante Foi () membro Participou Elaborou
estudos clnicos em eventos do conselho de comits textos
e/ou experimentais ou atividades consultivo normativos Recebeu cientficos Tem
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da Diretriz indstria farmacutica pela indstria da indstria cientficos ou institucional peridicos da
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Active, Rocket-af, Re-ly,
Adalberto M. Lorga Filho Bayer, Boehringer No No No Bayer No
Averroes, Aristotle
Alexandre Damiani Azmus No No No No No No No
Boehringer
Alexandre de Matos Soeiro No No No No No No
Ingelheim
Alexandre Quadros SANOFI No No No no BAYER No
lvaro Avezum Junior No No No No No No No
Andre Coelho Marques No No No No No No No
Andr Franci No No No No No No No
Andr Manica sanofi daiichi sankyo No No No No No
Andr Volschan No No No No No No No
Angelo Amato Vincenzo de bayer, boheringer, bayer,
bayer, boheringer, pfizer/bms No No No No
Paola pfizer/bms boehringer
Anielo Itajub Leite Greco No No No No No No No
Antnio Carlos de Camargo Astrazeneca, Daiichi Boehringer Daiichi
Astrazeneca Astrazeneca No No
Carvalho Sankyo Ingelhe Sankyo
Astra Zeneca e
Antnio Carlos Neves Ferreira No No No Nao No No
Daichi Sankyo
Antnio Carlos Sobral Sousa No No No No no No No
Antonio Eduardo Pereira
No No No No No No No
Pesaro
Antonio Felipe Simo No No No No No No No
Antonio Sergio de Santis
No No No No No No No
Andrade Lopes
Ari Timerman Sanofi Aventis Sanofi Aventis Sanofi Aventis No No No No
Auristela Isabel de Oliveira
No No No No No No No
Ramos
Barbara Rubim Alves No No No No No No No
Bruno Caramelli No No No No No No No
Bruno de Alencar Mendes No No No No No No No
Carisi Anne Polanczyk Bristol Myers Squibb No No No No No No
Carlos Eduardo Lucena
No No No No No No No
Montenegro
Carlos Jos Dornas Gonalves
No No No No No No No
Barbosa
Carlos Vicente Serrano Junior No No No No Novartis, MSD No No
Ceclia Cavalcanti Lins de
No No No No No No No
Melo
Claudio Pinho No No No No No No No
Bayer, Bayer,
Dalmo Antonio Ribeiro Moreira No Bayer, Boehringer No No No
Boehringer Boehringer
Daniela Calderaro No No No No No No No
Danielle Menosi Gualandro No No No No No No No
Dikran Armaganijan AstraZeneca, Parexel No No No No No No
Eberth Alves Machado Neto No No No No No No No
Berlin, Servier,
Edimar Alcides Bocchi Angen, Servier Servier Servier Servier Servier No
Baldacci
Edison Ferreira de Paiva No Sanofi Aventis No No No No No
Edson Stefanini No Sanofi Aventis No No No AstraZeneca No
lbio DAmico No No No No No No No
Eli F Evaristo No No No No No No No
Astra Zeneca,
Expedito E. Ribeiro da Silva Medicines Company Daiichi Sankyo, Scitech, CMS Scitech No No No
Medley
Fabio Fernandes No No No No No No No
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Lilly, AstraZeneca,
Fabio Sndoli de Brito Junior No No No No No No
Daichi Sankyo
Fernando Bacal No No No No Novartis No No
Fernando Ganem No No No No No No No
Fernando Luiz Torres Gomes No No No No No No No
Fernando Ramos de Mattos No No No No No No No
Fernando Ribeiro de Moraes
No No No No No No No
Neto
Flvio Tarasoutchi No No No No No No No
Bayer e Bayer e
Bayer e Boehringer Boehringer
Francisco Darrieux No No Boehringer Boehringer No
Ingelheim Ingelheim
Ingelheim Ingelheim
Astra Zeneca,
Gilson Soares Feitosa Astra Zeneca; Sanofi; Bhoeringer No No No Astra Zeneca No
Ingelheim
Boehringer
Guilherme Fenelon No No No No No No
Ingelheim, Bayer
Gustavo Rique Morais No No No No No No No
Astra zeneca, Daiichi Astra zeneca,
Harry Correa Filho No No No No No
Sankyo Boehering, Bayer
Iran Castro no no no no no no no
Iran Gonalves Junior No No No No No No No
Boehringer
Jacob Ati Daiichi-Sankyo No No No No No
Ingelheim, Bayer
Joo David de Souza Neto No No No No No No No
Joo Fernando Monteiro Servier, Sanofi Laboratrio
No No No No No
Ferreira Aventis Baldacci
J&J, Bayer,
Sanofi
Aventis,
Bayer, Sanofi, Sanofi,
Elli-Lilly, AstraZeneca, BMS, AstraZeneca, Sanofi, Astra-
Jos Carlos Nicolau AstraZeneca, AstraZeneca, No No
Janssen, Merck Elli-Lilly, GSK, Zeneca, Bayer
Elli-Lilly Bayer
Novartis,
BMS, Pfizer,
Roche
AstraZeneca,
Daiichi Sankyo,
Jos Rocha Faria Neto AstraZeneca, Daiichi Sankyo No No No No No
Boehringer
Ingelheim
Joyce Maria Annichino-
No No No No Bayer Roche, Bayer No
Bizzacchi
Abbott,
Bayer, Bristol Myers Squibb, Boehringer-
Leandro Ioschpe Zimerman No No No Boehringer- No
Pfizer Ingelheim, Bayer
Ingelheim
Astra Zeneca,
Leopoldo Soares Piegas Sanofi Aventis No No No No No
Sanofi Aventis
Lucas Jos Tachotti Pires No No No No No No No
Daiichi Sankyo, Lilly, Bristol-
AstraZeneca,
Luciano Moreira Baracioli Myers Squibb, Pfizer, Bayer, no no no no no
Daiichi Sankyo
AstraZeneca
Luis Beck da Silva No No No No No No No
Luiz Alberto Piva e Mattos No AstraZeneca No No No No No
Luiz Augusto Ferreira Lisboa No No No No No No No
Boehringer
Luiz Pereira de Magalhes No No No No No No
Ingelheim
Marcelo Antnio Cartaxo
no no no no no no no
Queiroga Lopes
Participou de Foi palestrante Foi () membro Participou Elaborou
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Merck
Marcelo W Montera No No No No Merck Serono Serono, No
Abbott
Bayer e Bayer e
Mrcio Jansen de Oliveira
No Boehringer- No No No Boehringer- No
Figueiredo
Ingelheim Ingelheim
Marcus Vinicius Bolivar
No No No No No No No
Malachias
Marcus Vinicius Burato Gaz No No No No No No No
Mariana Deway Andrade No AstraZeneca No No No No No
Mario Sergio de C. Bacellar no no no no no no no
Maurcio de Rezende Barbosa No No No No No No No
Nadine Clausell No No No No No No No
AstraZeneca,
AstraZeneca, BMS, Sanofi
Lilly, Sankyo, AstraZeneca; Bohering, Sanofi AstraZeneca,
Oscar Pereira Dutra No Sanofi Aventis, Aventis, No
Sanofi; GSK Aventis, Sankyo, Sanofi Aventis
Sankyo, BMS AstraZeneca
BMS
AstraZeneca, AstraZeneca,
Bayer, Daichi- Bayer, Daichi-
Sankyo, Boehringer, Sankyo, Boehringer,
Otavio Rizzi Coelho No No No
Boehringer, Sanofi Boehringer, Sanofi, Bayer
Bioloab, Servier, Bioloab, Servier,
Sanofi Sanofi
Pai Ching Yu No No No No No No No
Paulo de Lara Lavtola No No No No No No No
Cordis, Boston Scientific,
Pedro Alves Lemos Neto Edwards No Scitech No No No
Scitech
GlaxoSmith-
GlaxoSmithKline, GlaxoSmithKline,
Pedro Beraldo Andrade No No No Kline, Astra- No
SanofiAventis AstraZeneca
Zeneca
Pedro Silvio Farsky No No No No No No No
Rafael Alves Franco No No No No No No No
Renato Abdala Karam Kalil No No No No No No No
BMS, Pfizer, BI, BMS, Pfizer, BI,
Renato Delascio Lopes BMS, Pfizer BMS, Pfizer BMS, Pfizer No No
Bayer, Jansen Bayer, Jansen
Roberto Esporcatte No Bayer, Pfizer No No No No No
Roberto Henrique Heinisch No No No No No No No
Roberto Kalil Filho No No No No No No No
AstraZeneca, Daiichi Boehringer, Daiichi Bayer,
Roberto Rocha Corra Veiga AstraZeneca, Daiichi Daiichi Sankyo,
Sankyo, Bayer, Eurofarma Sankyo, GSK, Eurofarma, No
Giraldez Sankyo, Bayer GSK, Pfizer
Boehringer, Pfizer Bayer, Pfizer Daiichi Sankyo
Rodrigo Cantarelli Alves No No No No No No No
Rogrio Eduardo Gomes
Lilly Lilly No No No Lilly No
Sarmento Leite
Bayer, Daiichi
Schering Phough, Daiichi
Sankyo,
Rubens Jos Gagliardi Sankyo, Sanofi Aventis, Eurofarma Bayer no Eurofarma No
Schering, Sanofi
Servier
Aventis
AstraZeneca,
Daiichi Sankyo,
Rui Fernando Ramos Eli-Lilly, Daiichi Sankyo No No Daiichi Sankyo, AstraZeneca No
AstraZeneca, GSK
GSK
Sergio Tavares Montenegro No Bayer e Astra Zeneca No No Bayer No No
Tarso Augusto Duenhas
No No No No No No No
Accorsi
Thiago de Souza Veiga Jardim Servier Biolab, Novartis No No Bayer, Biolab No No
Thiago Luis Scudeler No No No No No No No
Valdir Ambrsio Moiss No No No No No No No
Vera Lcia Portal No No No No No No No
BRI.13.J.215 1623637 produzido em Outubro 2013
Material destinado ao profissional de sade.

Nossa contribuio para a melhoria da sade consiste em


pesquisar e desenvolver medicamentos inovadores que
faam a real diferena no tratamento dos pacientes
Em um mundo no qual os desafios da sade so cada vez maiores, nosso
compromisso utilizar o melhor da cincia a favor da vida. E para tornar isso uma
realidade, mais de 11 mil pessoas trabalham em nossos centros de pesquisa ao
redor do mundo, em busca de solues que faam a diferena para a sade das
pessoas. Porque sabemos que a sade o nosso bem mais valioso.
Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

1. Introduo Tabela 1 Classificao dos graus de recomendaes e definio


das classes
Nos ltimos dez anos, observamos um crescimento
exponencial de agentes anticoagulantes e antiagregantes Classe de
plaquetrios desenvolvidos para uso clnico, com intuito de Indicaes e definio
recomendao
substituir a heparina, os antagonistas da vitamina K e/ou au-
I Consenso de que o procedimento/tratamento til e eficaz.
xiliar no tratamento da doena arterial coronria. A literatura
cientfica tem aumentado a cada dia com novas evidncias Condies para as quais no h consenso acerca da
II
utilidade e eficcia do procedimento/tratamento.
de aplicaes dessas drogas, sendo algumas delas j apro-
vadas pela ANVISA para uso no Brasil como a dabigratana, IIa A opinio favorece a indicao do procedimento/tratamento.
a rixoxabana, o prasugrel e o ticagrelor. Esse fato traz alter- A opinio no favorece claramente a
IIb
nativas ao tratamento, porm impe tanto recomendaes indicao do procedimento/tratamento.
quanto restries especficas e riscos associados a cada Consenso de que o procedimento/tratamento no
III
medicamento que devem ser observados antes de utiliz-los. til e em alguns casos pode gerar risco.
Seguindo pela contramo com o desenvolvimento de novas
medicaes, a segurana do paciente passou a ser mais
valorizada, inclusive com maior aplicabilidade de escores Tabela 2 Nveis de evidncia
de risco de sangramento.
Atualmente j so diversos os estudos multicntricos e Nvel de
Definio
evidncia
randomizados desenvolvidos para validao desses medica-
mentos com consistente evidncia para uso em sndromes Dados obtidos a partir de estudos randomizados,
coronrias agudas, tromboembolismo venoso, tromboem- de boa qualidade, que seguem as orientaes do
A CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)
bolismo pulmonar e profilaxia de eventos trombticos. O ou meta-anlises de grandes estudos randomizados
Brasil participou de alguns dos principais trials como centro que seguem as orientaes do CONSORT.
de incluso de pacientes, porm a experincia nacional no Dados obtidos de um nico ensaio clnico randomizado
uso e manejo dessas drogas ainda apenas inicial. B de boa qualidade que segue a orientao do
CONSORT ou vrios estudos no randomizados.
A Diretoria da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC),
no ensejo da relevncia desse fato para a cardiologia brasileira, Dados obtidos de estudos que incluram sries de casos
C
props desenvolver uma diretriz acerca das recomendaes e/ou dados de consenso e/ou opinio de especialistas.
de uso de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetrios.
Essa diretriz foi elaborada a partir de um corpo editorial
formado por cardiologistas brasileiros com reconhecida expe- 1.2. Apresentao do texto
rincia e qualificao no tema. Trata-se de uma compilao As diretrizes expostas neste documento esto colocadas de
de mltiplas evidncias nacionais e internacionais e opinies dois modos. O primeiro consiste num texto completo onde
de especialistas brasileiros com o intuito de auxiliar mdicos inclui a descrio dos estudos relacionados a cada agente, as
na tomada de deciso ante um paciente nas mais variadas recomendaes e os respectivos nveis de evidncia coloca-
situaes clnicas. Didaticamente, os antitrombticos so clas- dos em tabelas, juntamente com as citaes. Esse texto est
sificados em antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes. disponvel no site dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia.
A SBC, os editores e todo o grupo de colaboradores desta O seguinte modo trata-se do sumrio executivo, onde
diretriz esperam que a elaborao e divulgao deste docu- esto apenas as tabelas das recomendaes e os nveis de
evidncias. Essa parte estar disponvel nas publicaes dos
mento contribua para uma melhor forma de normatizao
Arquivos.
do uso de medicamentos anticoagulantes e antiagregantes,
estabelecendo melhor efetividade em seu uso e maior segu-
rana ao paciente em questo.

1.1. Metodologia e evidncias


O corpo editorial selecionado para escrever estas reco-
mendaes formado por mdicos com vasta experincia
na rea, envolvidos no manejo e tratamento de diferentes
situaes clnicas em que se empregam amplamente essas
medicaes, atuantes em grandes centros de ensino e pes-
quisa da Amrica Latina.
Foram levados em considerao os estudos relevantes
publicados at 2012, obedecendo a pirmide de evidncias
e o enquadramento nos graus de recomendaes (Classes I,
IIa, IIb, III; ver Tabela 1), e o impacto dos nveis de evidncia
(A, B, C; ver Tabela 2).

1 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

2. Utilizao de antiagregantes reduo do risco relativo de 29% na incidncia de eventos


vasculares (infarto no fatal, acidente vascular cerebral ou
plaquetrios e anticoagulantes no morte vascular); em publicao mais recente7, analisando
infarto agudo do miocrdio com os mesmos desfechos, evidenciou-se reduo de 36 eventos
vasculares para cada 1.000 pacientes tratados portadores de
elevao do segmento ST infarto do miocrdio prvio.
2.1. Introduo No que se refere dose, o estudo CURRENT-OASIS-78
avaliou em um de seus braos a hiptese do uso de dose
O infarto agudo do miocrdio com elevao do segmento
de manuteno de AAS dobrada em pacientes com sndro-
ST (IAMCEST) configura o espectro mais grave das sndromes
mes coronrias agudas (SCA; 29% dos quais com IAMCEST
isqumicas miocrdicas instveis (com incidncia variando
submetidos interveno coronria percutnea primria
de 29 a 47% dos casos de sndromes coronrias agudas em
[ICPP]). Tal estudo no evidenciou diferena entre a dose
diferentes registros), sendo responsvel por grande morbidade
de manuteno habitual (75 100mg por dia) em relao
e mortalidade. Dados norte-americanos do Center for Disease
dose elevada (300 325mg por dia) na preveno de eventos
Control and Prevention (CDC)1 demonstram que no ano de
cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto do miocrdio
2010 a principal causa de mortalidade foram as doenas
no fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias p = 0,61,
cardiovasculares, sendo o infarto agudo do miocrdio respon-
com IC 0,86 a 1,09); alm disso, no houve diferena no que
svel por cerca de 5% da mortalidade geral. Alm do grande
tange a incidncia de sangramentos maiores (p = 0,90, com
impacto em termos de mortalidade na populao geral, o
IC 0,84 a 1,17).
infarto agudo do miocrdio tem importante relevncia em
termos econmicos, frente ao grande nmero de internaes O uso do AAS deve ser contraindicado em algumas situa-
e seus custos. Conforme dados do Heart Diseases and Stroke es excepcionais: hipersensibilidade conhecida (urticria,
Statistics2, estima-se que no ano de 2006 os Estados Unidos broncoespasmo ou anafilaxia); lcera pptica ativa; discrasia
gastaram US$11,7 bilhes de dlares com encargos hospita- sanguinea ou hepatopatia grave.
lares relacionados ao infarto agudo do miocrdio. Frente a tais evidncias, o uso do AAS nos pacientes com
IAMCEST tem importncia fundamental na preveno de
No Brasil, no ano de 2003, segundo dados do DATASUS3,
mortalidade e eventos cardiovasculares, seja a curto ou longo
as doenas cardiovasculares foram responsveis por 11% das
prazo, devendo ser utilizado por tempo indefinido aps o
internaes hospitalares e cerca de 19,5% dos recursos gastos
evento agudo (preveno secundria).
pelo SUS com internaes em geral. O infarto agudo do mio-
crdio representou 4,2% do total de internaes, reiterando 2.2.2. Clopidogrel
a importncia desta molstia em termos de morbidade e
A utilizao do clopidogrel, um derivado tienopiridnico
custos hospitalares.
inibidor da adenosina difosfato (ADP), em SCA teve incio
No que tange ao tratamento dessa entidade clnica, com o estudo CURE9, que avaliou o uso de AAS isolado em
em conjunto com as terapias de reperfuso (qumica, com comparao com a associao de AAS e clopidogrel, no
trombolticos, ou percutnea, por intermdio de angioplastia cenrio de angina instvel de risco intermedirio ou alto,
primria), a teraputica antiagregante e anticoagulante con- e infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento
figura elementos fundamentais na reduo de mortalidade e ST (IAMSEST). Tal estudo mostrou reduo do risco relativo
recorrncia de eventos cardiovasculares4. de 20% no caso de morte cardiovascular, acidente vascular
Esta seo ter como objetivo avaliar o uso de antiplaque- cerebral e infarto agudo do miocrdio no fatal.
trios e anticoagulantes no tratamento do IAMCEST. No contexto do IAMCEST, dois estudos de grande re-
levncia merecem destaque. O estudo CLARITY-TIMI 2810
2.2. Terapia antiplaquetria no IAMCEST incluiu 3.491 pacientes com diagnstico de IAMCEST e com
idade 75 anos, submetidos terapia tromboltica (99,7%
2.2.1. AAS
da amostra submetida tromblise) para receberem AAS ou
O uso do cido acetilsaliclico (AAS, aspirina) no IAMCEST AAS associado a clopidogrel; em seu desenho, era previsto
est embasado em evidncias slidas, sendo o seu uso consi- uso de dose de ataque de clopidogrel de 300g e manuteno
derado imprescindvel. O estudo Second International Study de 75mg ao dia. Tal estudo evidenciou reduo de 36% no
of Infarct Survival (ISIS-2)5 avaliou o uso isolado do AAS ou desfecho combinado de morte, infarto do miocrdio no fatal
da estreptoquinase ou sua associao. O uso isolado do AAS ou revascularizao do vaso-alvo; no houve diferena em
reduziu a mortalidade por todas as causas em 23% e uma termos de sangramento na comparao dos grupos. Neste
reduo de mortalidade por todas as causas de 42% quando estudo, a idade limite para incluso foi de 75 anos e o tempo
associado estreptoquinase. Houve uma diminuio da mdio de uso do clopidogrel foi de 4 dias.
mortalidade de 257%, quando utilizado nas primeiras 0-4 Tambm de grande relevncia, o estudo COMMIT11 ran-
horas do incio dos sintomas, de 217% entre 5-12 horas, domizou 45.852 pacientes com suspeita de IAMCEST em
de 2112% entre 13-24 horas. 1.250 centros na China, sendo divididos para utilizao de
Meta-anlises posteriores reforaram o papel fundamental AAS 162mg ao dia ou AAS (em mesma dose) associado ao clo-
do AAS na reduo de mortalidade e eventos cardiovascula- pidogrel 75mg ao dia, sem dose de ataque. Esse estudo possui
res, tanto no uso precoce quanto a longo prazo. Publicao em sua coorte 26% de pacientes com mais de 70 anos (sem
do grupo Antiplatelet Trialists Collaboration6 evidenciou limite de idade mxima). Alm disso, nessa amostra, 50% dos

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 2


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

pacientes foram submetidos tromblise. Esse estudo encon- mais efetiva que o clopidogrel, alm de antiagregao mais
trou reduo de 9% no desfecho combinado (morte, reinfarto rpida e consistente, evitando a conhecida resistncia ao
ou acidente vascular cerebral), sem diferena em termos de clopidogrel existente em uma parcela da populao.
sangramento. O tempo mdio de uso do clopidogrel foi de O estudo TRITON-TIMI 3814, publicado em 2007, ran-
28 dias. O benefcio do clopidogrel ocorreu tanto entre os domizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou
pacientes que receberam terapia tromboltica como naqueles prasugrel, associado teraputica padro (incluindo AAS),
no reperfundidos. Houve uma diminuio de mortalidade em pacientes portadores de sndromes coronrias agudas,
total de 7% (RR 0.93: IC 95% 0.87-0.99). com anatomia coronria conhecida e ICP planejada. Em sua
Alm disso, o estudo CURRENT-OASIS-77, que avaliou amostra, o IAMCEST representou 26% dos pacientes. Na
25.086 pacientes, testou duas hipteses: o uso de dose coorte geral, o grupo que utilizou o prasugrel apresentou
elevada de manuteno de AAS (descrita acima, em sesso uma reduo de 19% (p<0,001) no desfecho combinado
especfica) e o uso de dose dobrada de ataque de clopidogrel de morte de causas cardiovasculares, infarto no fatal ou
de 600mg, seguida por dose de 150mg/dia por 7 dias, seguida acidente vascular cerebral, especialmente custa de reduo
de 75mg/dia, frente ao regime habitual (300mg em dose de nos casos de infarto no fatal. No que tange a sangramentos,
ataque seguida por 75mg/dia), em pacientes com SCA (29% o grupo prasugrel apresentou aumento de 32% (p=0,03)
de pacientes com IAMCEST). Tal estudo no evidenciou no risco de sangramento maior pelo escore TIMI. Anlises
diferena entre o regime com doses maiores na preveno post-hoc identificaram trs grupos de maior risco de san-
de eventos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, infarto gramento: idade maior ou igual a 75 anos, peso menor que
do miocrdio no fatal ou acidente vascular cerebral em 30 60kg ou antecedente de acidente vascular enceflico/ataque
dias; p = 0,30). J no que se refere a sangramentos maiores, isqumico transitrio.
o grupo que recebeu doses mais elevadas de clopidogrel No subgrupo de 3.534 pacientes com IAMCEST, 2.438
apresentou maior incidncia de sangramentos maiores (2,5 foram submetidos ICPP e 1.096 ICP secundria (pacien-
x 2,0%, com p = 0,01). A anlise dos desfechos secundrios tes encaminhados para ICP cerca de 38 horas aps o IAM).
revelou uma reduo significativa na incidncia de trombose O objetivo primrio de bito cardiovascular, IAM no fatal,
de stent (1,6 x 2,3%, p = 0,001) no grupo submetido a ICP com AVC ocorreu significativamente menos no grupo prasu-
(17.263 pacientes). Vale salientar que o clopidogrel nunca foi grel versus clopidogrel (RC 0.79: IC 95% 0.65-0.97) em 15
avaliado em relao a placebo em pacientes submetidos meses. Houve uma reduo de trombose de stent no grupo
ICPP. O estudo CURRENT-OASIS-7 um estudo em pacientes prasugrel de 2,8% para 1,6%. Nesse subgrupo de pacientes
com IAMCEST tratados com ICPP, mas comparou duas doses no houve diferena na taxa de sangramento em relao ao
de clopidogrel. A dose dobrada de clopidogrel tambm no clopidogrel15.
foi avaliada em pacientes que receberam terapia tromboltica
Assim, o uso do prasugrel no IAMCEST est indicado em
ou foram tratados sem reperfuso e no deve ser utilizada
casos de ICPP, aps conhecimento da anatomia coronria. O
nesses pacientes.
prasugrel deve ser administrado em dose de ataque de 60mg,
O uso da dose de ataque de 600mg de clopidogrel em com manuteno de 10mg por dia, e seu uso deve ser feito
pacientes submetidos ICPP tem se baseado na inibio do por 12 meses. Uma dose de manuteno menor, de 5mg,
receptor do ADP mais rpida que se obtm com essa dose. pode ser considerada para indivduos com menos de 60kg e
Isso foi demonstrado em diversos estudos observacionais12,13. com mais de 75 anos, mas tal dose no foi testada prospec-
Quanto ao tempo de uso, o clopidogrel deve ser admi- tivamente em estudos clnicos de IAMCEST. O frmaco est
nistrado por 12 meses aps o IAMCEST, principalmente se contraindicado em associao com a terapia tromboltica e
o paciente foi submetido ICPP. Tal dado surge de extrapo- naqueles sem reperfuso (sem estudos nesta populao), em
lao dos estudos nas SCASEST, incluindo o estudo CURE8 pacientes com idade maior ou igual a 75 anos ou em pacien-
acima descrito. tes com antecedente de acidente vascular enceflico/ataque
Assim, frente ao descrito, justifica-se o uso do clopidogrel isqumico transitrio. Em caso de interveno cirrgica, o
no cenrio do IAMCEST, em dose de ataque de 300mg se- frmaco deve ser suspenso 7 dias antes do procedimento.
guida por 75mg/dia, desde a fase aguda at 12 meses aps
2.2.4. Ticagrelor
o evento. preciso ressaltar ainda que, dentre os pacientes
submetidos tromblise, a dose de ataque de 300mg no O ticagrelor, outro componente da classe dos antiagregan-
deve ser administrada em pacientes acima de 75 anos. Em tes plaquetrios inibidores da ADP, tem como caractersticas
pacientes submetidos ICPP, a dose de ataque deve ser de importantes ser um inibidor reversvel dos receptores P2Y12
600mg. A dose dobrada de 150mg/dia deve ser restrita aos da ADP, ser uma droga que no depende de metabolizao
pacientes com baixo risco de sangramento. Em caso de in- primria (logo, no se trata de uma pr-droga), alm de obter
terveno cirrgica, a droga deve ser suspensa 5 dias antes efeito antiagregante mais intenso, rpido e consistente em
do procedimento. relao ao clopidogrel.
Tratando-se de SCA, o estudo PLATO 16 randomizou
2.2.3. Prasugrel 18.624 para o uso de ticagrelor ou clopidogrel, associado ao
O prasugrel, componente da classe dos inibidores da agre- tratamento habitual (incluindo AAS). Neste estudo, o clopi-
gao plaquetria induzida por adenosina difosfato (ADP) por dogrel ou o ticagrelor foram administrados no atendimento
meio do bloqueio irreversvel dos receptores P2Y12, surgiu inicial, na sala de emergncia, sem conhecimento da anato-
com o intuito de promover uma antiagregao plaquetria mia coronria. Na amostra, a prevalncia de IAMCEST foi de

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cerca de 38%. O grupo que fez uso do ticagrelor apresentou randomizou 984 pacientes com IAMCEST para uso de alta
reduo de 16% na incidncia do desfecho combinado de dose do bolus de tirofiban pr-hospitalar ou uso em casos
morte por causas vasculares, infarto no fatal ou acidente selecionados durante a ICPP, evidenciou maior reduo do
vascular cerebral (p <0,001). Na anlise de desfechos se- supradesnivelamento do segmento ST sem aumento signifi-
cundrios encontrou-se no grupo ticagrelor uma reduo de cativo de sangramentos maiores.,
mortalidade por causas vasculares de 21% (p<0,001) e de Por outro lado, o estudo FINESSE randomizou pacientes
mortalidade por todas as causas de 22% (p<0,001). Quanto para trs grupos: ICPP, ICP facilitada com abciximab e ICP
ocorrncia de sangramentos maiores, o ticagrelor no apre- facilitada com dose reduzida de reteplase e abciximab. No
sentou diferena significativa em relao ao clopidogrel entre houve reduo dos desfechos isqumicos e ocorreu aumento
os diferentes critrios utilizados (incluindo escore TIMI). No de eventos hemorrgicos com uso do inibidor da GP IIb/IIIa.
entanto, o grupo ticagrelor apresentou maior incidncia de Aps 12 meses de seguimento o subgrupo com IAM anterior
dispneia, em geral transitria, mas que requereu maior des- apresentou uma tendncia reduo de mortalidade com o
continuao da medicao neste grupo. Houve ainda maior emprego de reteplase e abciximab (p=0,093). O estudo BRA-
incidncia de bradicardia, tambm geralmente transitria VE-3 randomizou pacientes com IAMCEST que receberam
e sem diferena entre os grupos em termos de repercusso dose de ataque de clopidogrel com 600mg para uso rotineiro
clnica (implante de marcapasso ou sintomas). de abciximab ou placebo e no mostrou reduo no tamanho
Dessa forma, o uso do ticagrelor no IAMCEST est indi- da rea de infarto com essa estratgia20,21.
cado em casos de pacientes com sndrome coronria aguda Dessa forma o emprego rotineiro dos inibidores da GP
com ou sem elevao do segmento ST, independentemente IIb/IIIa no IAMCEST no se mostra benfico e pode acarretar
do conhecimento da anatomia coronria. O ticagrelor deve maiores taxas de sangramentos. O uso individualizado du-
ser administrado em dose de ataque de 180mg, com manu- rante a ICPP dessa classe de medicaes (alta carga de trom-
teno de 90mg duasx/dia, e seu uso deve ser feito por 12 bos, no reflow e outras complicaes trombticas) pode ser
meses. O frmaco est contraindicado em associao com considerado a despeito da ausncia de evidncias robustas.
a terapia tromboltica ou pacientes no reperfundidos (sem Uma questo ainda sem resposta seria qual a melhor forma
estudos nessa populao). Em caso de interveno cirrgica, de se utilizar o tirofiban e o abciximab na vigncia dos novos
o frmaco deve ser suspenso 5 dias antes do procedimento. antiagregantes (prasugrel e clopidogrel).
2.2.5. Inibidores da glicoprotena (GP) IIb/IIIa Outra questo se o emprego intracoronrio dos inibido-
res da GP IIb/IIIa seria superior ao seu uso endovenoso. Di-
Estudos com inibidores da GP IIb/IIIa realizados previa-
versos pequenos trabalhos avaliaram essa estratgia, e em sua
mente aos modernos esquemas de dupla antiagregao pla-
maioria o medicamento testado foi o abciximab, sugerindo
quetria mostravam uma significativa reduo na incidncia
que o emprego intracoronrio possa levar a melhor perfuso
de reinfarto tanto no cenrio da ICPP, como com o uso de
ps ICP, menor necessidade de nova revascularizao e re-
trombolticos. No primeiro cenrio sem incremento em com-
duo na mortalidade precoce22.
plicaes hemorrgicas, porm com importante aumento de
sangramento no contexto da tromblise17. O nico grande trabalho nesse assunto foi o estudo AIN-
DA, que randomizou 2.065 pacientes com IAMCEST para uso
Com o uso rotineiro do clopidogrel e o advento da ICP
de abciximab intracoronrio ou endovenoso (0,25mg/kg) com
com stent, vrias dvidas surgiram sobre o emprego dos ini-
manuteno (0,125mg/kg/min) por 12 horas endovenoso.
bidores da GP IIb/IIIa no IAMCEST. Questiona-se desde ento
No houve diferena no desfecho primrio de morte, IAM e
o momento do seu uso, o emprego rotineiro ou seletivo,
insuficincia cardaca em 90 dias, e os grupos tambm no
assim como a melhor via de administrao (intracoronrio
diferiram significativamente nos desfechos de segurana.
ou endovenoso).
No entanto, na anlise dos desfechos secundrios o grupo
O estudo Relax-AMI18, que comparou em 210 pacientes com bolus intracoronrio apresentou uma reduo de 43%
o emprego precoce do abciximab versus o seu uso apenas na incidncia de insuficincia cardaca em 90 dias. Baseado
antes da ICP no laboratrio de hemodinmica, obteve nesses dados o uso dos inibidores da GP IIb/IIIa intracoronrio
melhora nos parmetros perfusionais e na recuperao da pode ser considerado, porm a via endovenosa permanece
funo ventricular em 30 dias. J o estudo On-TIME 219, que como via de escolha23.

Tabela 1 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios no IAMCEST

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
AAS (162-300mg em dose de ataque, com dose de manuteno de 81-
A 4
100mg/dia), independentemente da terapia de reperfuso.
Clopidogrel 300mg, em adio ao AAS, em pacientes submetidos terapia
I A 9, 10
tromboltica h menos de 24 horas e seguem a estratgia invasiva e ICP.
Clopidogrel 600mg, em adio ao AAS, em pacientes submetidos terapia
C 10
tromboltica h mais de 24 horas e seguem a estratgia invasiva e ICP.

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Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Clopidogrel 600mg, em adio ao AAS, em pacientes submetidos ICPP. C 12
Ticagrelor 180mg de ataque seguido, em adio ao AAS, por 90mg
B 13
12/12 horas em pacientes submetidos ICPP.
I Prasugrel 60mg de ataque, em adio ao AAS, seguido por 10mg 1x/dia em pacientes virgens de
tratamento com clopidogrel, com anatomia coronria conhecida, submetidos ICPP e sem fatores B 11
de risco para sangramento ( a 75 anos de idade, menos de 60kg, AVC ou AIT prvios).
Clopidogrel 75mg/dia em pacientes com mais de 75 anos submetidos terapia tromboltica ou no. B 8
Clopidogrel 600mg (ataque) seguido por manuteno com 150mg/d durante 1 semana, em
B 7
adio ao AAS, nos pacientes com baixo risco de sangramento submetidos ICPP.
IIa
Inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob uso de dupla antiagregao plaquetria submetidos
C -
ICPP com alta carga de trombo, slow/no reflow e outras complicaes trombticas.
IIb Abciximab intracoronrio durante ICPP. B 21,22
Ticagrelor ou prasugrel em pacientes submetidos terapia tromboltica ou no reperfundidos. C
III Dose de ataque de clopidogrel de 300mg em idosos com 75 anos ou mais submetidos terapia tromboltica. C
Uso rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob dupla antiagregao plaquetria. B
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); ICPP, interveno coronria percutnea primria; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumica transitrio; GP, glicoprotena.

2.3. Terapia anticoagulante no IAMCEST 2.3.2. Heparina de baixo peso molecular


Um dos primeiros grandes estudos em que possvel a
2.3.1. Heparina no fracionada comparao entre as heparinas de baixo peso molecular
O benefcio do uso da heparina no fracionada (HNF) (HBPM) e a HNF o j citado ASSENT-324. Com mais de-
nas sndromes coronrias agudas foi reconhecido mesmo talhes, em 6.095 pacientes com IAMCEST ou BRE novo e
antes da utilizao do AAS e da terapia tromboltica24. Em at 6 horas de incio dos sintomas isqumicos, os pacientes
estudos seguintes como o GISSI-225 e o ISIS-326, em que se que receberam enoxaparina associada terapia tromboltica
avaliou o uso da HNF na vigncia do tratamento com AAS e com tenecteplase tiveram reduo significativa de 26% no
trombolticos, a associao de HNF no foi relacionada a uma risco relativo de bito, reinfarto ou isquemia refratria em
reduo significativa de desfechos clinicamente relevantes. 30 dias, quando comparados aos pacientes que receberam
No entanto, nesses estudos, o regime de administrao da HNF associada tenecteplase, com um nmero necessrio
HNF foi subcutneo (SC) e com atrasos de 4 a 12 horas para de pacientes tratados para evitar um desfecho (NNT) de 25.
o seu incio, aps a terapia tromboltica. No entanto, os dados mais robustos referentes eficcia
O estudo GUSTO-I27, publicado em 1993, avaliou a uti- e segurana da enoxaparina em pacientes com IAMCEST so
lizao de um regime endovenoso (EV) de HNF com bolus provenientes do ExTRACT TIMI 2529-31; um estudo publicado
de 5.000UI seguido por infuso contnua inicial de 1.000UI em 2006, internacional, multicntrico, randomizado e duplo-
ou 1.200UI/hora nos pacientes com mais 80kg. O dose de -cego que incluiu 20.506 pacientes com at 6h de incio dos
HNF foi ajustada com o objetivo de manter um tempo de sintomas isqumicos, ECG mostrando elevao do segmento
tromboplastina parcial ativado (TTPa) entre 60 e 85 segundos ST em pelo menos duas derivaes contguas ou BRE novo
em pacientes com IAMCEST, em uso de AAS e submetidos e com programao de receber terapia tromboltica. Os
a diferentes terapias trombolticas. Com 41.021 pacientes pacientes eram randomizados para receber heparina no
randomizados, o grupo que recebeu o regime EV de HNF fracionada por um mnimo de 48h ou enoxaparina por 8
associada terapia tromboltica com r-TPA teve a menor dias ou at a alta hospitalar. O regime de enoxaparina foi de
mortalidade (6,3%) em 30 dias entre os grupos avaliados. 30mg em bolus EV, administrado 15 minutos antes ou at 30
O estudo ASSENT-328 avaliou a eficcia e seguraa da minutos aps o incio da tromblise, seguido de uma injeo
tenecteplase em combinao com enoxaparina, HNF ou subcutnea de 1,0mg/kg a cada 12h, respeitando um mxi-
abciximab. Nesse estudo, utilizou-se um regime de HNF com mo de 100mg para as duas primeiras doses. Nos pacientes
bolus EV de 60UI/kg, com mximo de 4.000UI, seguido por com idade maior ou igual a 75 anos, no foi administrado o
infuso contnua de 12UI/kg/hora (mximo de 1.000UI/hora, bolus e a dose de enoxaparina foi ajustada para 0,75mg/kg
inicialmente) e ajustes para manter um TTPa entre 50 e 70 a cada 12h, respeitando um mximo de 75mg para as duas
segundos. A ocorrncia de bito, reinfarto ou isquemia recor- primeiras doses. Nos pacientes com clearance de creatinina
rente em 30 dias foi maior no grupo HNF em relao ao grupo estimado <30ml/min, a dose foi ajustada para 1,0mg/kg a
enoxaparina, porm no houve diferena na mortalidade em cada 24 horas. A heparina no fracionada foi administrada em
30 dias. Esse regime de administrao da HNF est associado bolus EV de 60UI/kg, com mximo de 4.000UI, seguido por
menor incidncia de eventos hemorrgicos (sangramento infuso contnua de 12UI/kg/hora (mximo de 1.000UI/hora,
maiores e necessidade de transfuso), porm sem diferena inicialmente). Os resultados mostraram uma reduo signi-
estatstica em relao enoxaparina. ficativa de 17% no risco relativo para ocorrncia de bito

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ou infarto no fatal em 30 dias no grupo randomizado para apenas um grande estudo clnico. O OASIS-634, publicado
receber enoxaparina, com um NNT de 48. Na anlise de em 2006, incluiu mais de 12.000 pacientes randomizados
segurana, houve um aumento significativo de 53% no risco para receber fondaparinux por 8 dias ou at a alta hospitalar,
relativo para ocorrncia de sangramentos maiores no grupo versus HNF ou placebo segundo a indicao do investiga-
que recebeu enoxaparina, porm sem aumento significativo dor. Os pacientes foram tratados com terapia tromboltica,
na ocorrncia de sangramento intracraniano. Nas avaliaes ICPP ou no receberam terapia de reperfuso. O estudo
pr-especificadas de benefcio clnico lquido, em que se mostrou uma discreta reduo na incidncia de bito ou
analisaram conjuntamente a ocorrncia de bito, IAM no reinfarto em 30 dias no grupo que recebeu fondaparinux
fatal, AVC com sequelas graves, sangramento maior no fatal (2,5mg, primeira dose EV seguida por 2,5mg SC ao dia) em
ou hemorragia intracraniana, os resultados foram favorveis comparao com HNF ou placebo. Esse benefcio foi claro
enoxaparina. nos pacientes submetidos terapia tromboltica (RR 0,79;
A utilizao da enoxaparina em pacientes com IAMCEST p=0,003) e naqueles que no receberam terapia de reper-
submetidos ICPP foi avaliada no estudo ATOLL, publicado fuso (RR 0,80; p=0,03). No entanto, no houve benefcio
em 2011. Foram randomizados 910 pacientes para receber nos pacientes submetidos ICPP graas a um aumento na
enoxaparina 0,5mg/kg EV ou HNF 70 a 100UI/kg EV nos incidncia de trombose de catter e complicaes durante o
pacientes que no receberam inibidores da GP IIb/IIIa e 50 a procedimento e no deve ser utilizada nestes pacientes. No
70UI/kg naqueles que receberam inibidores da GP IIb/IIIa. A houve diferena significativa entre os grupos na incidncia
dose de HNF foi ajustada pelo TCA durante a realizao do de sangramentos maiores em 9 dias.
procedimento. Nesse estudo, no houve diferena significativa
no desfecho composto de bito, infarto, falha na realizao do 2.3.5. Bivalirudina
procedimento ou sangramento maior em 30 dias (p=0,063)32. No estudo HORIZONS-AMI 35,36, publicado em 2008,
No Brasil, nas salas de hemodinmica, aps a ICPP existe uma 3.602 pacientes com IAMCEST, at 12 horas do incio dos
preferncia no uso da HNF sobre a enoxaparina. sintomas e encaminhados para ICPP foram randomizados
Uma meta-anlise com 6 estudos, publicada em 2007, para receber bivalirudina ou HNF associada inibidores da
comparou a enoxaparina com HNF em 27.131 pacientes GP IIb/IIIa. Nesse estudo, houve reduo do risco relativo
com IAMCEST. O desfecho clnico composto de bito, infar- de 24% na ocorrncia do desfecho primrio composto de
to no fatal ou sangramento maior no fatal em 30 dias foi morte, reinfarto, necessidade de revascularizao do vaso-
reduzido significativamente em 16% nos pacientes tratados -alvo por isquemia ou AVC em 30 dias no grupo tratado com
com enoxaparina33. bivalirudina, alm de uma reduo de 40% na ocorrncia de
sangramentos maiores. Na anlise de desfechos secundrios,
2.3.4. Fondaparinux houve reduo de 38% na ocorrncia de bitos por causas
O fondaparinux um agente antitrombtico que inibe cardiovasculares e 36% na mortalidade por quaisquer causas.
indiretamente o fator Xa por meio de ligao seletiva anti- Apesar do claro benefcio no tratamento de pacientes com
trombina, inibindo a gerao de trombina. A administrao IAMCEST que sero submetidos ICPP, a bivalirudina ainda
do fondaparinux em pacientes com IAMCEST foi avaliada em no est disponvel para utilizao no Brasil.

Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes com IAMCEST submetidos terapia tromboltica

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Enoxaparina 30mg EV em bolus, seguido por 1mg/kg SC a cada 12 horas durante 8 dias
ou at a alta hospitalar em pacientes com menos de 75 anos. No administrar a dose EV
A 24-27
em pacientes acima de 75 anos e manter enoxaparina 0,75mg/kg SC a cada 12 horas.
I Utilizar 1mg/kg/dia em pacientes com depurao de creatinina 30 ml/min.
HNF 60UI/kg EV (ataque), mximo de 4.000UI, seguido por infuso contnua de
12UI/kg/hora, mximo de 1.000UI/hora, inicialmente. Manter por um perodo mnimo de 48 horas C 23,24
com ajustes na infuso para que o TTPa permanea entre 1,5 a 2,0 vezes o controle.
IIa Fondaparinux 2,5mg EV, seguido por 2,5mg SC 1x/dia durante 8 dias ou at a alta hospitalar. B 29
EV, endovenoso; SC, subcutneo; HNF, heparina no fracionada; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada.

Tabela 3 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes com IAMCEST submetidos interveno coronria percutnea
primria (ICPP)

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I HNF ajustada pelo TCA durante a ICPP, associada ou no a inibidores da GP IIb/IIIa C -

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 6


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Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Enoxaparina 0,5mg/kg EV (ataque), associada ou no a inibidores da GP IIb/IIIa em substituio
IIa B 28
HNF. Manter enoxaparina 1,0mg/kg SC a cada 12 horas aps a ICPP a critrio clnico.
III Fondaparinux no deve ser utilizada em pacientes submetidos ICPP. B 29
HNF, heparina no fracionada; TCA, tempo de coagulao ativada; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; EV, endovenoso; SC, subcutneo; GP, glicoprotena;
ICPP, interveno coronria percutnea primria.

2.4. Referncias with reduced in-hospital mortality in primary percutaneous coronary


intervention for acute coronary ST-elevation myocardial infarction. Eur
1. Murphy SL, Xu JQ, Kochanek KD; Division of Vital Statistics. National Heart J. 2011;32(23):2954-61.
Center for Health Statistics. Deaths: preliminary data for 2010. National
Vital Statistics Reports. 2012;60(4):2-49. 14. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb
S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary
2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown TM, et al; syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15.
American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics
Subcommittee. Heart disease and stroke statistics2011 update: a report 15. Montalescot G, Wiviot SD, Braunwald E, Murphy AS, Gibson CM, Mccabe
from the American Heart Association. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. CH, et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with
clopidogrel in pacientes undergoing percutaneous coronary intervention
3. Serrano Jr CV, Timerman A, Stefanini E. Tratado de cardiologia, SOCESP. 2 for STelevation myocardial infarction (TRITONTIMI-38): doubleblind
ed. Barueri (SP): Ed. Manole; 2009. randomised controled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
4. Piegas LS, Feitosa G, Mattos LA, Nicolau JC, Rossi Neto JM, Timerman 16. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et
A, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. IV Diretriz da Sociedade al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
Brasileira de Cardiologia sobre tratamento do infarto agudo do miocrdio N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57.
com supradesnvel do segmento ST. Arq Bras Cardiol. 2009;93(6
supl.2):e179-e264. 17. De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, Antoniucci D, Tcheng JE, Neumann
FJ, et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment
5. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials.
among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. JAMA. 2005;293(14):1759-65.
ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.
Lancet. 1988;2(8607):349-60. 18. Maioli M, Bellandi F, Leoncini M, Toso A, Dabizzi RP. Randomized
early versus late abciximab in acute myocardial infarction treated with
6. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I:
primary coronary intervention (RELAx-AMI Trial). J Am Coll Cardiol.
Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged
2007;49(14):1517-24.
antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet
Trialists Collaboration. BMJ. 1994;308(6921):81-106. Erratum in BMJ. 19. Vant Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, Dill T, Funck RC, van Werkum
1994;308(6943):1540. W, et al; Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation (On-
TIME) 2 study group. Prehospital initiation of tirofiban in patients with
7. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of
ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-
randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial
TIME 2): a multi-centre, doubleblind, randomised controlled trial. Lancet.
infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86.
2008;372(9638):537-46.
Erratum in BMJ. 2002;324(7330):141.
20. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, van Boven AJ, Widimsky P, Andersen
8. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al.
HR, et al; FINESSE Investigators. 1-year survival in a randomized trial of
Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-
facilitated reperfusion: results from the FINESSE (Facilitated Intervention
dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention
with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) trial. JACC Cardiovasc
for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial
Interv. 2009;2(10):909-16.
trial. Lancet. 2010;376(9748):1233-43.
21. Mehilli J, Kastrati A, Schulz S, Frungel S, Nekolla SG, Moshage W, et
9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel
al; Bavarian Reperfusion Alternatives Evaluation-3 (BRAVE-3) Study
in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of
clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes Investigators. Abciximab in patients with acute ST-segment-elevation
without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary
intervention after clopidogrel loading: a randomized double-blind trial.
10. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Circulation. 2009;119(14):1933-40.
Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy
for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 22. Friedland S, Eisenberg MJ, Shimony A. Meta-analysis of randomized
2005;352(12):1179-89. controlled trials of intracoronary versus intravenous administration of
glycoprotein IIb/IIIa inhibitors during percutaneous coronary intervention
11. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of for acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2011;108(9):1244-51.
clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction:
randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607-21. 23. Thiele H, Wohrle J, Hambrecht R, Rittger H, Birkemeyer R, Lauer B, et
al. Intracoronary versus intravenous bolus abciximab during primary
12. Koul S, Smith JG, Schersten J, James S, Lagerqvist B, Erlinge D. Effect of percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-elevation
upstream clopidogrel treatment in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a randomised trial. Lancet. 2012;379(9819):923-31.
myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary
intervention. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97. 24. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen
S, et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute
13. Dorler J, Edlinger M, Alber HF, Altemberger J, Benzer W, Grimm G, et al; myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. BMJ.
Austrian Acute PCI Investigators. Clopidogrel pre-treatment is associated 1996;313(7058):652-9.

7 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

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25. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and 31. White HD, Braunwald E, Murphy SA, Jacob AJ, Gotcheva N, Polonetsky
heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial L, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-
infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results
Miocardico. Lancet. 1990;336(8707):65-71. from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J. 2007;28(9):1066-71.

26. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase versus tissue plasminogen 32. Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, Boulanger B, Cohen M, Goldstein
activator versus anistreplase and of aspirin plus heparin versus aspirin alone P, et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary
among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-3 percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial
(Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. infarction: the international randomised open-label ATOLL trial. Lancet.
1992;339(8796):753-70. 2011;378(9792):693-703.

27. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies 33. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB,
for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med. Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight
1993;329(10):673-82. heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across
the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J.
28. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen 2007;28(17):2077-86.
(ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in
combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: 34. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al.
the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute
2001;358(9282):605-13. ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial.
JAMA. 2006;295(13):1519-30.
29. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z,
et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated 35. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, Dudek
heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J D, et al; HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary
Med. 2006;354(14):1477-88. PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;358(21):2218-30.

30. Giraldez RR, Nicolau JC, Corbalan R, Gurfinkel EP, Juarez U, Lopez- 36. Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie
Sendon J, et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in BR, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute
patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised
regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. controlled trial. Lancet. 2009;374(9696):1149-59.
2007;28(13):1566-73.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 8


EFFIENT PROMOVE PROTEO SUPERIOR
PARA O FUTURO DO SEU PACIENTE .1

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1 comprimido ao dia1

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NOVOS PADRES PARA O TRATAMENTO
medicamentosas1* DA SNDROME CORONARIANA AGUDA
*Comparado ao tratamento com clopidogrel
vs a terapia atual com clopidogrel, atravs de uma ao mais rpida e consistente
ao longo do tempo

Referncia bibliogrfica: 1. Duggan ST & Keting GM. Prasugrel. A review of is use in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interventio. Drugs. 2009; 69 (12): 1707-26.
EFFIENT (cloridrato de prasugrel) Indicaes: EFFIENT (associado com cido acetilsaliclico, salvo contraindicaes) indicado para a reduo de eventos aterotrombticos (morte cardiovascular,
infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral) nas sndromes coronarianas agudas (SCA), conforme segue: pacientes com angina instvel ou infarto do miocrdio sem elevao do segmento ST
submetidos a uma interveno coronariana percutnea (ICP); pacientes com infarto do miocrdio com elevao do segmento ST submetidos interveno coronariana percutnea (ICP) primria ou de
resgate. Contraindicaes: EFFIENT contraindicado em pacientes com: sangramento patolgico ativo, histria conhecida de ataque isqumico transitrio ou acidente
vascular cerebral e insuficincia heptica grave (Child Pugh Classe C). EFFIENT no deve ser usado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de prasugrel ou a
qualquer componente do comprimido. Advertncias e precaues: Usar EFFIENT com cautela em pacientes com: 75 anos de idade; uma propenso para sangramento (por exemplo, trauma recente,
cirurgia recente, hemorragia gastrintestinal recente ou recorrente, lcera pptica ativa) ou com insuficincia renal de moderada a grave; peso corporal < 60 kg; a administrao concomitante de
medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia, incluindo anticoagulantes orais, anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) e fibrinolticos. EFFIENT no deve ser iniciado em pacientes que
sero submetidos cirurgia para revascularizao do miocrdio, devendo ser descontinuado 7 dias antes do procedimento, quando possvel. Lactose EFFIENT no deve ser administrado a pacientes
com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase LAPP ou de m absoro de glicose ou galactose. Gravidez (Categoria B) - Nenhum estudo clnico foi realizado em
grvidas ou lactantes. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar mquinas - No foram realizados estudos sobre os efeitos de EFFIENT na capacidade de dirigir e utilizar mquinas. Insuficincia
heptica EFFIENT no deve ser utilizado em pacientes com insuficincia heptica grave. Interaes medicamentosas: Varfarina - Devido ao potencial de aumento do risco de sangramento,
varfarina (ou outros derivados cumarnicos) e EFFIENT devem ser coadministrados com cautela. Anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) - Devido ao potencial de aumento do risco de
sangramento, a coadministrao de EFFIENT e o uso crnico de AINEs devem ser feitos com cautela. Uso concomitante de EFFIENT com outros medicamentos - EFFIENT pode ser administrado concomi-
tantemente com medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (incluindo as estatinas) ou medicamentos que sejam indutores ou inibidores das enzimas do citocromo P450. EFFIENT
pode tambm ser administrado concomitantemente com cido acetilsaliclico (AAS), heparina, digoxina e medicamentos que elevam o pH gstrico, incluindo inibidores da bomba de prtons e
bloqueadores H2. Embora no tenha sido avaliado em estudos especficos de interao, EFFIENT foi coadministrado, em estudos clnicos Fase 3, com heparina de baixo peso molecular, bivalirudina e
inibidores da GPIIb/IIIa sem evidncia de interaes adversas clinicamente significativas. Reaes Adversas: Reaes comuns (>1/100 e < 1/10): contuso, hematoma, epistaxe, hematoma no local da
puno, hemorragia no local da puno, hemorragia gastrintestinal, equimose, hematria, exantema e anemia. Reaes incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hematoma subcutneo, hemorragias aps
procedimentos, hemoptise, hemorragia retal, hemorragia gengival, hematoquesia, hemorragia retroperitoneal e hemorragia ocular. Posologia e modo de usar: Administrao em Adultos - EFFIENT deve
ser iniciado com uma dose de ataque de 60 mg e, em seguida, prosseguir com uma dose de 10 mg, administrada uma vez ao dia. EFFIENT pode ser administrado com ou sem alimentos. No foram
detectadas interaes com o lcool que sejam clinicamente relevantes nos estudos de farmacologia clnica. Pacientes que estejam sob tratamento com EFFIENT tambm devem tomar cido acetilsalicli-
co diariamente (75 mg a 325 mg), salvo contraindicaes. Administrao em pacientes idosos ( 75 anos) - Geralmente, EFFIENT no recomendado em pacientes com 75 anos de idade devido ao
maior risco de sangramento fatal e intracraniano e seu benefcio incerto, exceto em situaes especficas de alto risco em que seu efeito parea ser maior e seu uso possa ser considerado, como em
pacientes com histrico de infarto agudo do miocrdio ou portadores de diabetes. EFFIENT deve ser iniciado com dose de ataque de 60 mg e, em seguida, considerar a administrao de uma dose diria
de 5 mg como alternativa dose de 10 mg. O aumento da exposio ao metablito ativo do cloridrato de prasugrel na dose de 10 mg diria e, possivelmente, uma maior sensibilidade ao sangramento
em pacientes 75 anos de idade, indica a considerao por uma dose de 5 mg ao dia. Administrao em pacientes com peso < 60 kg - EFFIENT deve ser iniciado com uma dose de ataque de 60 mg
e, em seguida, prosseguir com uma dose diria de 5 mg, uma vez que indivduos com peso corporal < 60 kg tm risco aumentado de sangramento por um aumento da AUC do metablito ativo de
cloridrato de prasugrel. Utilizao na insuficincia renal - No necessrio ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal, incluindo pacientes com doena renal em fase terminal. Utilizao na
insuficincia heptica - No necessrio ajuste de dose em indivduos com insuficincia heptica leve a moderada (Child Pugh Classe A e B). A experincia teraputica limitada nestes grupos de
pacientes. Crianas e adolescentes - Devido falta de dados sobre segurana e eficcia, o uso de EFFIENT no recomendado em pacientes com idade inferior a 18 anos. Forma farmacutica e apresen-
tao: EFFIENT apresentado na forma de comprimidos revestidos, equivalente a 5 mg ou 10 mg de cloridrato de prasugrel, para administrao oral. Registro MS-1.0454.0178. VENDA SOB PRESCRIO
MDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MDICO DEVER SER CONSULTADO. Informaes adicionais disposio da classe mdica. Farm. Resp.: Dr. Rodrigo Martins CRF-SP n 39031. Daiichi
Sankyo Brasil Farmacutica Ltda. SAC 0800556596. MBV07.

Material destinado exclusivamente classe mdica.


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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

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3. Utilizao de antiagregantes tes, j que aqueles com SCASEST tm idade mais avanada
e maior nmero de comorbidades, notadamente diabetes e
plaquetrios e anticoagulantes na disfuno renal, alm de uma maior incidncia de artrias
sndrome coronria aguda sem elevao prvias, o que aumentaria a chance de (re)infarto4.
do segmento ST Como as SCASEST incluem pacientes com diferentes
espectros de apresentao e evoluo clnica torna-se funda-
3.1. Introduo mental, ao tomar uma deciso teraputica, uma boa estratifi-
As sndromes coronrias agudas sem elevao do segmen- cao do risco do paciente, tanto do ponto de vista de eventos
to ST (SCASEST) so as formas mais comuns de apresentao isqumicos quanto do ponto de vista de sangramento. Do
da coronariopatia aguda. Estas incluem a angina instvel de ponto de vista de eventos isqumicos, a estratificao pon-
baixo, intermedirio e alto risco, alm do infarto agudo do tual proposta inicialmente por Braunwald5, e os diferentes
miocrdio sem elevao do segmento ST (IAMSEST), que escores previamente publicados, possibilitam um anlise
caracterizado pela alterao dos marcadores de necrose mio- criteriosa. Talvez os escores de risco mais utilizados sejam o
crdica, notadamente a troponina, com ausncia de elevao TIMI risk score6 e o GRACE score7-9, cada qual com as suas
do segmento ST ao eletrocardiograma. qualidades e limitaes10,11. importante salientar que muitas
vezes o mesmo paciente se situa em risco baixo, intermedirio
Em um grande registro norte-americano com mais de
ou alto pelos diversos mtodos, sendo que nesta situao o
46.000 pacientes1, a prevalncia mdia das SCASEST en-
pior cenrio deve ser aplicado na tomada de deciso. J do
tre 1999 e 2008 foi de, aproximadamente, 67% entre os
ponto de vista de risco de sangramento, outros tantos escores
pacientes hospitalizados por SCA. Em pases em desenvol-
foram propostos, como por exemplo, o oriundo do estudo
vimento, entretanto, uma publicao recente mostra que
CRUSADE12 e o proposto por Mehran e cols.13. Muitas das
este percentual fica prximo ao percentual de pacientes
orientaes quanto terapia antiplaquetria e anticoagulante
com infarto agudo do miocrdio com elevao do segmento
contidas nesta seo so relacionadas diretamente ao grupo
ST (IAMCEST), com claras diferenas regionais em relao
de risco em que o paciente foi estratificado, tornando essa
aos tratamentos utilizados2,3. O registro norte-americano
etapa de avaliao dos pacientes com SCASEST de funda-
mostra ainda que, no perodo analisado, houve queda na
mental importncia.
incidncia de hospitalizaes por SCA, principalmente por
causa da reduo persistente na ocorrncia de infarto agudo
3.2. Terapia antiplaquetria na SCASEST
do miocrdio com elevao do segmento ST (IAMCEST). Por
outro lado, a incidncia de IAMSEST se elevou at o ano Existem duas indicaes bem estabelecidas para o uso da
de 2004 e, posteriormente, passou a acompanhar a queda dupla antiagregao plaquetria em pacientes com doena
geral. Este aumento pode ser possivelmente atribudo ao arterial coronria: implante de stent coronrio (para se pre-
refinamento das tcnicas para deteco de necrose mio- venir a trombose de stent) e aps um quadro de SCA (para se
crdica, principalmente com o advento e disseminao dos prevenir a recorrncia de eventos isqumicos).
exames de troponina com sensibilidades cada vez maiores.
Este registro mostra ainda uma reduo da mortalidade em 3.2.1. AAS
30 dias, entre 1999 e 2008, nos pacientes hospitalizados por A importncia do cido acetilsaliclico (AAS) no tratamento
SCA. Interessantemente, nos pacientes com IAMSEST houve das SCASEST est embasada em estudos publicados desde a
uma reduo de risco relativo de bito de 18% (HR 0,82, IC dcada de 1980. Um dos primeiros, publicado por Cairns e
95%, 0,67 0,99), enquanto a mortalidade em pacientes com cols.14 em 1985, separou grupos para receber AAS, sulfinpira-
IAMCEST no se alterou significativamente no perodo (HR zona (agente uricosrico com atividade anti-inflamatria por
0,93, IC 95%, 0,71 1,20), apesar do aumento no nmero meio do bloqueio da cicloxigenase [COX]), ambas os frmacos
de pacientes submetidos revascularizao. O uso crescente ou nenhum deles, no cenrio da angina instvel. Tal estudo
de medicamentos com efeito cardioprotetor previamente contou com 555 pacientes, e encontrou uma significativa
aos eventos coronrios (estatinas, inibidores da enzima de reduo de 51% (p=0,008) no desfecho combinado de
converso da angiotensina, bloqueadores dos receptores morte e infarto agudo do miocrdio no fatal nos indivduos
AT-1 da angiotensina II e betabloqueadores) sugerido como que receberam AAS.
responsvel pela reduo na incidncia de bito nessa po- Logo aps, em 1988, publicou-se um estudo que compa-
pulao. Considera-se ainda que, com o uso da troponina, rou a utilizao de AAS, heparina ou ambos para tratamento
e consequente aumento da sensibilidade para o diagnstico da angina instvel, em estudo que contou com 479 pacien-
de IAMSEST, houve uma incluso de pacientes com menor tes15. Dentre os grupos que receberam AAS, observou-se uma
gravidade e melhor prognstico. significativa reduo na incidncia de infarto agudo do mio-
A mortalidade intra-hospitalar de pacientes com SCASEST crdio no fatal com o uso do AAS, tanto quando usado de
menor que naqueles com IAMCEST (entre 3 e 5% versus modo isolado (3% x 12% no grupo placebo, p=0,01) quanto
7%, respectivamente). No entanto, a mortalidade avaliada em associao com heparina (3% x 1,6% no grupo placebo,
em 6 meses semelhante (13% versus 12%) e, aps quatro p=0,003); houve baixa incidncia de mortalidade nesse estu-
anos, o risco de bito em pacientes com SCASEST duas do, no sendo possvel identificar diferenas entre os grupos.
vezes maior que na populao de pacientes com IAMCEST. O mesmo grupo, em 1993, publicou estudo comparando o
Esta diferena na evoluo de mdio e longo prazo pode ser uso de AAS ou heparina na angina instvel, com o objetivo
atribuda a algumas diferenas entre esses perfis de pacien- de prevenir a ocorrncia de infarto16. Esse estudo contou com

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484 pacientes, e entre os pacientes que receberam AAS (244 maiores de 38% (3,7% x 2,7%, p=0,001, NND 100); no
pacientes) ocorreram apenas 9 infartos (o grupo que usou entanto, no houve diferena na incidncia de sangramentos
apenas heparina, e em 240 pacientes ocorreram apenas 2 ameaadores vida (2,1% x 1,8%, p=0,13). Nesse estudo,
infartos; o resultado do estudo favoreceu o uso isolado da 43,7% (5.491 pacientes) dos pacientes foram submetidos
heparina frente ao AAS, com p=0,035). cineangiocoronariografia, 16,5% (2.072 pacientes) foram
No que tange as doses a serem utilizadas, o AAS deve submetidos cirurgia de revascularizao miocrdica e 21,2%
ser administrado inicialmente na dose de ataque de 150 a (2.658 pacientes) foram submetidos interveno coronria
300mg17-19, seguido por uma dose de manuteno de 75 a percutnea (ICP). O uso do clopidogrel foi feito por at 12
100mg por dia. O estudo CURRENT OASIS-720 testou em meses, com mdia de 9 meses de uso.
um de seus braos a hiptese do uso de dose dobrada de Subestudos do CURE mostraram a manuteno dos be-
manuteno do AAS em pacientes com sndromes coronrias nefcios da associao do clopidogrel ao AAS independente-
agudas (cerca de 71% de pacientes com SCASEST). Tal estudo mente do tratamento posterior recebido (clnico, percutneo
no evidenciou diferena entre a dose de manuteno ha- ou cirrgico). O estudo PCI-CURE23 evidenciou reduo do
bitual (75 100mg por dia) em relao dose elevada (300 risco relativo de 30% na incidncia do desfecho composto
325mg por dia) na preveno de eventos cardiovasculares de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto
(mortalidade, infarto do miocrdio no fatal ou acidente agudo do miocrdio no fatal (4,5% x 6,4%, p=0,03, NNT
vascular cerebral p=0,61, 95% IC 0,86 a 1,09); alm disso, 48), sem diferena significativa entre os grupos em termos de
no houve diferena em relao a sangramentos maiores sangramentos maiores (p=0,64). Na parcela da amostra sub-
(p=0,90, 95% IC 0,84 a 1,17). metida a tratamento clnico exclusivo, o grupo que recebeu
Deve-se ressaltar ainda que o uso de anti-inflamatrios clopidogrel apresentou uma reduo do risco relativo de 20%
no hormonais (como o rofecocib, o celecoxib, o ibuprofe- na incidncia do desfecho composto de morte cardiovascular,
no, o diclofenaco, entre outros) associa-se ao aumento do acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocrdio no
risco de eventos isqumicos (esses compostos produzem fatal (8,1% x 10%, IC 0,69 a 0,92, NNT 53). No grupo sub-
bloqueio transitrio da COX-1, inibindo o bloqueio irrever- metido cirurgia de revascularizao miocrdica tal benefcio
svel realizado pelo AAS). Devem, portanto, ser evitados em menos claro; o grupo que recebeu clopidogrel apresentou
associao ao AAS21. uma reduo do risco relativo de 11% na incidncia do des-
fecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular
Assim, o uso do AAS no cenrio da SCASEST, nas doses
cerebral e infarto agudo do miocrdio no fatal (14,5% x
previamente citadas, encontra-se fortemente embasado e
16,2%, IC 0,71 a 1,11) no atingindo, essa diferena, valor
trata-se de medicao fundamental nesse contexto. A restri-
estatisticamente significante24.
o ao uso do AAS deve ser feita apenas aos pacientes com
conhecida alergia ao composto (fato raro, com prevalncia Outra peculiaridade desse frmaco refere-se velocidade
estimada em menos de 0,5% da populao) e em casos de em que o benefcio do seu uso ocorre. Anlise temporal do es-
sangramentos digestivos ativos, em especial relacionados a tudo CURE25 demonstra que a reduo de desfecho composto
lceras gstricas (em virtude do efeito irritativo gstrico direto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto
do composto associado ao efeito antiplaquetrio). agudo do miocrdio no fatal e isquemia refratria j surge nas
primeiras 24 horas do uso do clopidogrel associado ao AAS,
3.2.2. Clopidogrel com reduo de risco relativo de 34% (p<0,01), e mantido
O clopidogrel, um derivado tienopiridnico, atua inibindo por pelo menos 12 meses quando h colocao de stents.
o receptor P2Y12 da adenosina difosfato (ADP) e, conse- Em relao ao regime de doses, o estudo CURRENT OA-
quentemente, inibindo o processo de agregao plaquetria SIS-720 avaliou 25.086 pacientes, testando duas hipteses:
mediado por essa via. Trata-se de uma pr-droga, dependente o uso de dose dobrada de manuteno de AAS (resultados
do mecanismo de primeira passagem heptica (e dois proces- discutidos previamente neste documento) e o uso de dose de
samentos neste rgo) para formao de metablito ativo, por ataque de clopidogrel de 600mg, seguida por dose de 150mg
meio de metabolizao pelas enzimas do citocromo P450. ao dia por 7 dias, e de 75mg ao dia a partir da. Este regime
Esse agente foi primeiramente estudado no contexto da foi comparado ao regime habitual (300mg em dose de ataque
SCASEST no estudo CURE22, em que foi avaliado o uso de AAS seguida por 75mg ao dia), em pacientes com coronariopatia
isolado (75 a 325mg por dia) em comparao com a associa- aguda (cerca de 70% de pacientes com SCASEST). Tal estudo
o de AAS e clopidogrel (ataque com 300mg, seguido por no evidenciou diferena entre o regime com doses maiores
dose diria de manuteno de 75mg por dia), no cenrio de de clopidogrel na preveno de eventos cardiovasculares
angina instvel de risco intermedirio ou alto e infarto agudo (mortes cardiovasculares, infarto do miocrdio no fatal ou
do miocrdio sem elevao do segmento ST (IAMSEST). Tal acidente vascular cerebral em 30 dias; p=0,30). J no que se
estudo contou com uma populao de 12.562 pacientes, e refere a sangramentos maiores, o grupo que recebeu doses
demonstrou reduo do risco relativo de 20% (9,3% x 11,4%, mais elevadas de clopidogrel apresentou maior incidncia de
com p<0,001, NNT 48) no desfecho composto de morte sangramentos maiores (2,5 x 2,0%, com p=0,01). A anlise
cardiovascular, acidente vascular cerebral e (re)infarto agudo dos desfechos secundrios revelou reduo significativa na
do miocrdio no fatal. Esse benefcio foi obtido custa incidncia de trombose de stent (1,6 x 2,3%, p=0,001) no
de diminuio na incidncia de (re)infarto. Em relao aos grupo submetido a ICP (17.263 pacientes). Especificamente
desfechos de segurana, o grupo que recebeu clopidogrel essa subpopulao submetida a ICP (n=17263) mereceu
apresentou um aumento na incidncia de sangramentos uma publicao parte26, na qual se demonstrou reduo

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de 14% na incidncia de mortes cardiovasculares, infarto prazol x 5,7% no grupo placebo, p=0,96). Adicionalmente,
do miocrdio no fatal ou acidente vascular cerebral em 30 demonstrou maior incidncia de sangramentos digestivos
dias (p=0,039, NNT=167), alm de reduo significativa de no grupo placebo (2,9% x 1,1%, com p<0,001). Assim, o
trombose definitiva de stent (0,7% x 1,3%, p=0,0001), custa uso de IBP (principalmente omeprazol) em conjunto com o
de maior incidncia de sangramentos maiores (1,6% x 1,1%, clopidogrel deve ser reservado aos grupos com maior risco de
p=0,009, NNH=200). sangramento gastrointestinal (antecedente de hemorragia di-
Outro ponto importante refere-se grande variabilidade gestiva, lcera pptica, infeco por H. pylori em idade maior
intra e interindividual na resposta a esse composto, o que ou igual a 65 anos, uso concomitante de anticoagulantes ou
no se observa com antiplaquetrios mais modernos. Essas esteroides). Por outro lado, bloqueadores de H2 (ranitidina,
limitaes podem ser explicadas por: variabilidade gentica, cimetidina) podem ser utilizados como opo.
como as relacionadas ao processo de metabolizao heptica Portanto, o uso do clopidogrel est indicado nos indivduos
pelas enzimas do citocromo P450 (por polimorfismos relacio- portadores de SCASEST de risco moderado e alto para even-
nados ao CYP3A4 e ao CYP2C19, principalmente este)27, e ao tos isqumicos; devem receber dose de ataque de 300mg,
processo de absoro intestinal do medicamento, relacionado com manuteno de 75mg ao dia. Em pacientes com baixo
expresso da glicoprotena (GP) P nas clulas epiteliais intes- risco de sangramento e submetidos a ICP pode-se considerar
tinais28, e com produo dependente do gene ABCB1. Nesse a dose de ataque de 600mg, com manuteno de 150mg nos
ponto, o uso de testes genticos no tem indicao rotineira primeiros 7 dias e, a partir desse momento, manter dose de 7
na prtica clnica, at porque explica apenas parcialmente a a 5mg ao dia. O tempo de uso ideal, independentemente do
eventual m resposta ao uso do clopidogrel29, mas o uso de tratamento recebido posteriormente (clnico, percutneo ou
testes de agregabilidade plaquetria tem sido cada vez mais cirrgico) de 12 meses. Em caso de procedimento cirrgico,
utilizado. O estudo GRAVITAS30 avaliou 2.214 pacientes com o frmaco deve ser suspenso por, pelo menos, 5 dias antes
m resposta ao clopidogrel avaliado pelo VerifyNow 12 24 do procedimento.
horas aps angioplastia eletiva com stents farmacolgicos,
randomizados para receberem dose alta (ataque de 600mg e Nos pacientes que possuem indicao de terapia anti-
manuteno de 150mg ao dia), ou dose padro, sem dose de trombtica tripla, recomenda-se o clopidogrel em cima dos
ataque e com manuteno de 75mg ao dia, ambos os regimes bloqueadores dos receptors P2Y12, onde ainda no foram de-
por 6 meses. Ao final do seguimento, no se encontrou dife- vidamente testados concomitantemente com anticoagulantes.
rena em termos de eventos nos dois grupos (2,3% x 2,3%, 3.2.3. Prasugrel
com p=0,97). Por outro lado, outro estudo31 comparou >100
pacientes submetidos ICP eletiva e seguidos por 1 ano. Ao O prasugrel, um tienopiridnico de gerao mais recente,
final do seguimento, a maioria desses testes (mas no todos) foi desenvolvido com o intuito de promover antiagregao
mostrou correlaes significativas com eventos, porm com plaquetria mais efetiva que o clopidogrel, minimizando as
capacidade preditiva pobre ou, quando muito, moderada. limitaes do mesmo. Seu metablito ativo assemelha-se ao
Assim, o uso de testes de agregabilidade plaquetria para metablito ativo derivado do clopidogrel, mas difere deste em
guiar a teraputica ainda no encontram lugar definido na relao ao metabolismo: o prasugrel depende apenas de uma
prtica clnica, sendo seu uso rotineiro nas SCASEST no reco- fase de metabolizao heptica, ocorrendo a primeira fase por
mendado, exceto nos casos em que o paciente apresente um meio de esterases plasmticas. Como consequncia, ocorre
quadro de coronariopatia aguda na vigncia de tratamento antiagregao mais rpida e consistente, alm de sofrer menor
adequado com AAS + clopidogrel. interferncia de agentes que atuam no citocromo P450.
Alm disso, diversos frmacos interferentes no metabo- O estudo TRITON-TIMI 3833, publicado em 2007, ran-
lismo heptico mediado por enzimas do citocromo P450 domizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou
influenciam a ao do clopidogrel, como por exemplo o prasugrel, associado teraputica padro (incluindo AAS), em
cetoconazol (inibindo o citocromo P450 e reduzindo ao pacientes portadores de sndromes coronrias agudas sem uso
do clopidogrel) e a rifampicina (estimulando o citocromo prvio de clopidogrel, com anatomia coronria conhecida e
P450 e acentuando a ao do clopidogrel). Ponto impor- ICP planejada. Em sua amostra, a SCASEST representou 74%
tante na prtica clnica, o uso associado dos inibidores de dos pacientes. Na coorte geral, o grupo que utilizou o prasu-
bomba de prtons (IBP) ao clopidogrel ainda no se encontra grel apresentou reduo de 19% (9,9% x 12,1%, p<0,001)
totalmente resolvido. Diversos estudos in vitro demonstram no desfecho combinado de morte de causas cardiovasculares,
reduo na inibio plaquetria induzida por clopidogrel infarto no fatal ou acidente vascular cerebral (desfecho prin-
quando da associao deste com IBP, especialmente o ome- cipal de eficcia), especialmente custa de reduo nos casos
prazol. Pequenos estudos clnicos sugerem um aumento na de infarto no fatal (7,3% x 9,5%, p<0,001), no havendo
incidncia de eventos isqumicos com essa associao, mas diferenas significativas em relao a bitos cardiovasculares
o nico estudo clnico randomizado que testou tal hiptese, e AVC; a anlise dos resultados aplicando-se a classificao
o estudo COGENT32, avaliou 3.761 pacientes com indicao universal de IAM34 mostra que a diminuio na incidncia de
de dupla terapia antiagregante por pelo menos 12 meses (um (re)infarto ocorre em todos os cinco tipos de infarto35. No que
grupo recebendo clopidogrel e omeprazol contra um grupo tange a sangramentos, o grupo prasugrel apresentou aumento
recebendo clopidogrel e placebo). Tal estudo foi interrompi- de 32% no risco de sangramento maior pelo escore TIMI, des-
do precocemente por questes de financiamento, mas at o fecho principal de segurana (2,4% x 1,8%, p=0,03); alm dis-
nmero de pacientes randomizados no mostrou diferena so, houve significante aumento na incidncia de sangramentos
na incidncia de eventos isqumicos (4,9% no grupo ome- ameaadores vida (1,4 x 0,9%, p=0,01). Incluindo-se

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numa mesma equao o benefcio e o malefcio observados, foram submetidos cirurgia de revascularizao miocrdica,
demonstra-se um benefcio lquido a favor do clopidogrel de permanecendo o restante em tratamento clnico exclusivo.
13% (p=0,004). Anlises post-hoc identificaram trs grupos de Do ponto de vista de resultados, o ticagrelor apresentou
maior risco de sangramento: indivduos com idade maior ou reduo de 16% na incidncia do desfecho primrio de
igual a 75 anos, peso menor que 60kg (nesses dois subgrupos eficcia, o combinado de morte por causas vasculares, (re)
no se demonstrou qualquer benefcio lquido), e antecedente infarto no fatal ou acidente vascular cerebral (9,8% x 11,7%,
de acidente vascular enceflico/ataque isqumico transitrio p<0,001). Ao se analisar isoladamente os componentes do
(no qual o benefcio lquido foi significativamente favorvel desfecho composto, demonstrou-se diminuies significativas
ao clopidogrel). Subanlises pr-especificadas mostram que nas incidncias de (re)infarto (5,8% versus 6,9%, p=0,005)
o prasugrel superior ao clopidogrel em diversos subgrupos, e bitos cardiovasculares (4,0% versus 5,1%, p<0,001), no
parecendo haver um benefcio especial em pacientes diabti- havendo diferenas significativas em relao s incidncias de
cos, apesar de no ter sido demonstrado interao significativa AVC. Adicionalmente, demonstrou-se diminuies significati-
entre presena de diabetes e os resultados obtidos nos grupos vas nas incidncias de mortalidade por todas as causas de 22%
prasugrel e clopidogrel36. (4,5% x 5,9%, p<0,001). Em relao ao desfecho seguran-
Em suma, o uso do prasugrel na SCASEST est indicado em a, no se detectou diferenas significativas nas incidncias
casos de angina instvel de risco intermedirio e alto, alm do de sangramento importante (por diferentes definies) ou
IAMSEST, que tm programao de ICP, aps conhecimento necessidade de transfuses, no global da populao. Outros
da anatomia coronria. O prasugrel deve ser administrado em efeitos colaterais que apresentaram incidncias maiores no
dose de ataque de 60mg, com manuteno de 10mg por dia, grupo ticagrelor foram a dispneia (13,8% x 7,8%, p<0,001),
e seu uso deve ser feito por 12 meses. Dose de manuteno mas que em geral foi transitria e levou suspenso do me-
menor, de 5mg, pode ser considerada para indivduos com dicamento em 0,9% versus 0,1%, p<0,001, respectivamente;
menos de 60kg, mas tal dose no foi testada prospectiva- bradicardia, tambm geralmente transitria e sem diferena
mente em estudos clnicos. O frmaco deve ser evitado em entre os grupos em termos de repercusso clnica (implante
pacientes com idade maior ou igual a 75 anos, sendo a dose de marcapasso, sncope ou bloqueio cardaco); tal fato fica
de 5mg/dia recomendada caso se opte pela utilizao do mes- claro na monitorizao por Holter, que demonstrou significa-
mo. O medicamento contraindicado para antecedente de tivo aumento na incidncia de pausas ventriculares maiores
acidente vascular enceflico/ataque isqumico transitrio. Em que 3 segundos nos primeiros 7 dias de uso da medicao
caso de interveno cirrgica, o frmaco deve ser suspenso (5,8% x 3,6%, p=0,01), mas que perde tal significncia aps
por, pelo menos, 7 dias antes do procedimento. 30 dias de utilizao da mesma (2,1% x 1,7%, p<0,5238.
Finalmente, demonstra-se aumentos significativos nos nveis
3.2.4. Ticagrelor de creatinina (10% versus 8%) e de cido rico (14% versus
O ticagrelor tambm inibe a ao do ADP via bloqueio do 7%), com diferenas no significativas entre os grupos um ms
receptor P2Y12, mas ao contrrio do clopidogrel e do prasu- aps o final do tratamento.
grel no um tienopiridnico, pertencendo classe qumica Finalmente, o banco de dados do PLATO propiciou a pu-
ciclopentiltriazolopirimidas (CPTP). Essa classe qumica tem blicao de diversas anlises de subgrupos pr-especificados,
caractersticas bastante diferentes dos tienopiridnicos, como como por exemplo pacientes diabticos ou no39, com ou
o fato de inibir de forma reversvel os receptores P2Y12 do sem disfuno renal40, com ou sem AVC prvio41, utilizando
ADP. Por ser um medicamento que no depende de metabo- ou no bloqueadores de bomba de prtons42, com inteno
lizao primria (logo, no se trata de uma pr-agente, tendo de tratamento invasiva ou no invasiva43, subgrupo submetido
seu efeito principal mediado pelo prprio ticagrelor e, de ma- cirurgia de revascularizao miocrdica44, entre outros. De
neira menos expressiva, por um metablito ativo), apresenta forma geral, os resultados encontrados ficaram muito prxi-
efeito antiagregante mais intenso, rpido e consistente em mos aos resultados demonstrados na publicao original, com
relao ao clopidogrel. Possui meia-vida relativamente curta, toda a populao analisada.
cerca de 12 horas. Dessa forma, o uso do ticagrelor na SCASEST est indicado
Especificamente na coronariopatia aguda, o ticagrelor foi em casos de angina instvel de risco moderado ou alto, alm
testado no estudo PLATO37, que randomizou 18.624 para uti- do IAMSEST, independentemente da estratgia de tratamento
lizarem o prprio ticagrelor, ou clopidogrel. No seu desenho, posterior. O ticagrelor deve ser administrado em dose de
esse estudo apresentou caractersticas muito interessantes, ataque de 180mg, com manuteno de 90mg 2x/dia, e seu
como por exemplo a incluso de qualquer tipo de apresen- uso deve ser feito por 12 meses. Esse medicamento pode
tao da coronariopatia aguda (com exceo do IAM com ser administrado desde o Pronto Socorro, mesmo sem o
elevao do segmento de ST tratado com fibrinoltico), a pos- conhecimento da anatomia coronria. Em caso de interven-
sibilidade de uso de clopidogrel previamente randomizao, o cirrgica, o frmaco deve ser suspenso 5 dias antes do
ou a possibilidade do uso de dose adicional de clopidogrel procedimento. Entre outras precaues (ver bula), deve-se
antes de ICP. Neste estudo, o clopidogrel ou o ticagrelor foram evitar a utilizao do frmaco em pacientes com nefropatia
administrados no atendimento inicial, sem conhecimento urmica, e deve-se tomar cuidado com o incio da utilizao
da anatomia coronria, sendo os pacientes acompanhados do mesmo em pacientes com bradicardia.
por um ano. Na amostra, a prevalncia de SCASEST foi de
cerca de 60% (angina instvel de risco intermedirio e alto, 3.2.5. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa
alm de IAMSEST). Durante a fase intra-hospitalar, 61% dos O emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa est bem esta-
indivduos receberam tratamento percutneo, cerca de 10% belecido nos pacientes com alto risco isqumico (diabticos,

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marcadores de necrose miocrdica positivos) submetidos a esquemas antitrombticos (heparina com inibidor GP IIb/IIIa,
ICP. Tal evidncia se origina, fundamentalmente, de estudos bivalirudina com inibidor GP IIb/IIIa ou apenas bivalirudina),
onde a estratgia invasiva precoce e a dupla antiagregao randomizou os pacientes dos grupos que receberiam inibido-
plaquetria oral no eram empregadas45-47. Entretanto, a res da GP IIb/IIIa para o uso rotineiro antes da ICP contra uso
meta-anlise com mais de 20.000 pacientes submetidos a em casos selecionados durante a ICP. O emprego rotineiro
ICP demonstra diminuio de 31% na mortalidade aos 30 da tripla antiagregao plaquetria no foi capaz de reduzir
dias de seguimento quando da utilizao do medicamento48. significativamente o desfecho principal composto de morte,
No existem estudos que compararam a utilizao da IAM e nova revascularizao em 30 dias (7,1% x 7,9%; RR
dupla antiagregao plaquetria com AAS e inibidores da 1,12; p=0,13). J o emprego em casos selecionados dos inibi-
GP IIb/IIIa contra a dupla antiagregao oral (AAS com dores da GP IIb/IIIa implicou em menor incidncia de eventos
clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor). Recentes estudos vm hemorrgicos maiores (4,9% x 6,1%, RR 0,8; p=0,009)50.
avaliando o emprego da tripla antiagregao plaquetria Assim sendo, deve-se ento utilizar os inibidores da GP
(dupla antiagregao oral e inibidores da GP IIb/IIIa), com o IIb/IIIa, preferencialmente, como um terceiro antiagregante
objetivo de definir quando e em quais pacientes tal terapia plaquetrio em pacientes que no apresentem alto risco he-
deve ser utilizada. morrgico, e que por outro lado possuam alto risco isqumico
O estudo EARLY ACS49 avaliou 9.492 pacientes com SCA- clnico (marcadores de necrose positivos, isquemia recorren-
SEST sob emprego de dupla antiagregao plaquetria (AAS e te, infradesnvel do segmento ST), apenas aps confirmao
clopidogrel) e os randomizou para uso adicional de inibidor da angiogrfica (ateromatose grave, presena de trombos e
GP IIb/IIIa rotineiramente antes da ICP, contra o uso em casos complicaes trombticas da ICP).
selecionados durante a ICP (presena de trombos, doena Com relao ao uso concomitante com os novos antiagre-
difusa, complicaes trombticas). Nesse estudo o inibidor gantes plaquetrios orais (prasugrel e ticagrelor), demonstra-
da GP IIb/IIIa utilizado foi o eptifibatide, um heptapeptdeo -se que os benefcios dos mesmos (ver captulo especfico)
cclico sinttico no disponvel comercialmente no Brasil. Os ocorrem independentemente da utilizao ou no dos
resultados do EARLY ACS mostraram que o emprego rotineiro inbidores GP IIb/IIIa. Em outras palavras, tanto no TRITON
do inibidor da GP IIb/IIIa no foi capaz de reduzir significa- quanto no PLATO o valor de p para interao entre prasu-
tivamente o desfecho composto de morte, IAM, isquemia grel (ou ticagrelor) versus clopidogrel para pacientes em uso
recorrente e complicaes trombticas na ICP (9,3% no grupo concomitante ou no de inibidores GP IIb/IIIa no atingiu
rotineiro x 10% no grupo seletivo, OR 0,92; p=0,23). Por significncia estatstica37,51.
outro lado, a tripla antiagregao plaquetria rotineira levou a Os inibidores da GP IIb/IIIa comercialmente disponveis no
um aumento significativo nos desfechos hemorrgicos maiores Brasil so o abciximab e o tirofiban. A meta-anlise publicada
pelo critrio TIMI (2,6% x 1,8%, OR 1,42; p=0,015). em 2010 mostrou que nos estudos nos quais se utilizou uma
Outro estudo que avaliou o melhor momento para o em- maior dose de ataque do tirofiban (25mcg/kg) houve equiva-
prego dos inibidores da GP IIb/IIIa foi o ACUITY, com 9.207 lncia desse composto em relao ao abciximab, no que se
pacientes e um desenho fatorial 2x2: alm de avaliar trs diz respeito a desfechos isqumicos52,53.

Tabela 1 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios na sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
AAS (162 300mg em dose de ataque, com dose de manuteno de 81 100mg/dia), a todos os pacientes,
A 14-20
salvo contraindicao, independentemente da estratgia de tratamento e por tempo indeterminado.
Clopidogrel (300mg em dose de ataque, com dose de manuteno de 75mg/dia) em adio ao AAS, em
A 20;22-26;32
pacientes portadores de angina instvel de risco intermedirio ou alto, alm de IAMSEST, por 12 meses.
Uso de terapia antiplaquetria dupla por 12 meses aps o evento agudo, salvo contraindicaes. A 22;33;37
Ticagrelor (180mg de ataque seguido por 90mg 2x/dia) em pacientes portadores de angina
I instvel de risco moderado ou alto, alm do IAMSEST, independentemente da estratgia B 37-44
de tratamento posterior (clnico, cirrgico ou percutneo), por 12 meses.
Prasugrel 60mg de ataque seguido por 10mg ao dia em pacientes portadores de angina instvel de risco
moderado ou alto, alm do IAMSEST, com anatomia coronria conhecida, submetidos angioplastia e sem B 33;35;36
fatores de risco para sangramento (maior ou igual a 75 anos de idade; menos de 60kg; AVC ou AIT prvios).
Adio de um inibidor da GP IIb/IIIa em pacientes com baixo risco hemorrgico, sob dupla antiagregao
A 45-53
plaquetria, submetidos ICP de alto risco (presena de trombos, complicaes trombticas da ICP).
Clopidogrel (600mg em dose de ataque, seguida por 150mg ao dia por 7 dias e
dose posterior de 75mg ao dia), em adio ao AAS, em pacientes submetidos a ICP B 20
IIa com alto risco de eventos isqumicos e baixo risco de sangramento.
Reincio de ticagrelor ou clopidogrel aps cirurgia de revascularizao miocrdica, assim que seguro. B 33;37;44

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Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tirofiban em adio ao AAS em pacientes com alto risco isqumico
IIa C 47;52;53
(troponina positiva, isquemia recorrente) antes do cateterismo.
IIb Uso de testes de agregabilidade plaquetria ou testes genticos (genotipagem) em casos selecionados. B 27-31
Combinao de AAS com outros AINEs C 21
III Uso rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob uso de
A 50
dupla antiagregao plaquetria antes do cateterismo.
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); ICP, interveno coronria percutnea; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumica transitrio; GP, glicoprotena; AINES,
anti-inflamatrios no esteroides.

3.3. Terapia anticoagulante nas SCASEST constatado, pois os nveis de anti-Xa em indivduos tratados
com fondaparinux so 50% menores que nos medicados com
3.3.1. Fondaparinux enoxaparina o que justifica o aumento na incidncia de
Trata-se de um pentassacardeo sinttico que se liga seleti- trombose de catter nos pacientes submetidos ICP durante
vamente antitrombina, causando de forma indireta inibio o OASIS 5 previamente citado57. Subanlise apenas com os
do fator Xa. Possui pouca interao com componentes do pacientes submetidos ICP (cerca de 40% da populao do
plasma e, dessa forma, age de maneira previsvel com baixa OASIS 5 mostrou que, mesmo nessa subpopulao, o grupo
variabilidade individual. Apresenta meia-vida de 17 horas, fondaparinux teve incidncia significativamente menor de
excreo renal (contraindicado em depurao de creatinina sangramento, no se demonstrou entretanto diferenas sig-
(ClCr <20ml/min), no induz trombocitopenia e no neces- nificativas entre os grupos fondaparinux e enoxaparina em
sita de monitoramento da ao. relao meta principal do estudo (bito, (re)infarto ou AVC)
O fondaparinux foi avaliado inicialmente na SCASEST ou qualquer dos componentes da mesma, tanto aos 9 dias de
no estudo PENTUA 54, que randomizou 1.138 pacientes seguimento, quanto aos 30 ou 180 dias58.
para diferentes doses de fondaparinux ou enoxaparina. Esse O aumento na incidncia de trombose de catter levou
trabalho de fase dois concluiu que o emprego subcutneo a modificao no protocolo durante o desenvolvimento do
de 2,5mg/dia seguro e to eficaz quanto a enoxaparina na estudo OASIS 5 com a incorporao de bolus de heparina no
preveno de morte, IAM e isquemia recorrente. fracionada (HNF) no grupo fondaparinux. Entretanto, a dose
ideal do bolus de HNF administrada a ser utilizada em nos pa-
O fondaparinux, no contexto das SCASEST, foi avaliado
cientes tratados com fondaparinux durante a ICP foi avaliada
no estudo OASIS 555, que incluiu 20.078 pacientes randomi-
posteriormente no estudo FUTURA OASIS 8. Nesse estudo,
zados para grupo fondaparinux (2,5mg SC 1x/dia) ou grupo
2.026 pacientes inicialmente tratados com fondaparinux fo-
enoxaparina (1mg/kg de 12/12 horas ou de 24/24 horas se
ram randomizados para receber doses diferentes do bolus de
ClCr <30 ml/min) . O fondaparinux mostrou-se no inferior
HNF no momento da ICP. Os indivduos receberiam 50UI/kg
enoxaparina para o desfecho composto de bito e isquemia
(independentemente do uso de inibidores da GP IIb/IIIa) ou
refratria em 9 dias (RR 1,01; IC 0,9-1,13; p=0,007 para no
85UI/kg (reduzido para 60UI/kg no caso de uso com inibido-
inferioridade), meta principal do estudo. A incidncia do des-
res da GP IIb/IIIa). No houve diferena significativa entre os
fecho secundrio principal (bito e infarto em 9 dias) tambm
grupos para o desfecho primrio composto de sangramento
no diferiu significativamente entre os grupos. No seguimento
maior, sangramento menor ou complicaes vasculares. No
em 30 e 90 dias ocorreu significativa reduo de mortalidade
entanto o benefcio lquido, sangramento maior em 48 horas
(respectivamente RR 0,83; p=0,02 e RR 0,89; p=0,05)
e revascularizao do vaso alvo em 30 dias, foi favorvel ao
custa basicamente dos pacientes tratados clinicamente, j
grupo com a dose de 85UI/kg (OR 1,51; p=0,05). Vale res-
que no houve diferenas significativas entre os grupos nos
saltar que nesse estudo a incidncia de trombose de cateter
pacientes submetidos a ICP (RR 0,94 e 0,92 respectivamente
com uso do bolus de 85UI/kg foi de apenas 0,1%59.
aos 30 e 180 dias, p=NS).
Dessa forma o emprego do fondaparinux (2,5mg SC
Com relao aos desfechos hemorrgicos, ocorreu impor- 1x/dia) se mostra uma alternativa similar em eficcia, porm
tante reduo nos sangramentos maiores na populao em com um perfil de segurana superior ao da enoxaparina em
uso de fondaparinux (2,2% versus 4,1%, RR 0,52; p<0.001), pacientes com SCASEST, sendo obrigatria a utilizao con-
com reduo significativa dos sangramentos fatais, custa de comitante de bolus de HNF nos pacientes submetidos ICP.
aumento significativo na incidncia de trombose de cateter
(RR 3,59; p=0,001). Por outro lado, a subanlise do OASIS 556 3.3.2. Heparina no-fracionada
demonstrou que a diminuio de sangramentos maiores ocor- A HNF uma mistura heterognea de molculas de po-
reu no grupo tratado com fondaparinux, independentemente lissacardeos (peso molecular mdio entre 15.000 e 18.000
do uso de inibidores da GP IIb/IIIa ou de tienopiridnicos. Daltons). Geralmente, apenas um tero das molculas encon-
Uma explicao para essa reduo nos eventos hemor- tradas em uma soluo de heparina contm a sequncia de
rgicos que o fondaparinux apresenta um potencial de pentassacardeo necessria para a ligao com a antitrombina
anticoagulao inferior ao da enoxaparina. Isso pode ser e o estabelecimento da atividade anticoagulante.

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Estudo de Throux e cols.15 comparou a terapia isolada o principal representante das HBPM, e de maior uso clnico,
com AAS ou HNF com a terapia combinada dos dois fr- a enoxaparina, testada em diversos estudos frente HNF
macos ou placebo. De forma randomizada e duplo-cega, no cenrio das SCASEST. Os estudos ESSENCE e TIMI 11B
479 pacientes com angina instvel foram avaliados quanto mostraram, pela primeira vez, a superioridade de uma HBPM
ocorrncia de angina refratria, IAM ou morte. Tanto a terapia em relao HNF64. Entretanto, por terem sido desenvolvi-
isolada com AAS quanto com HNF se associaram a redues dos em uma era em que a utilizao de estratgia invasiva e
significativas na ocorrncia de IAM quando comparada ao determinados antitrombticos (como o inibidor GP IIb/IIIa)
grupo placebo, com uma tendncia favorecendo a HNF. ainda no existiam, houve a necessidade de se desenvolver
Alm disso, houve uma reduo importante na ocorrncia de um estudo mais contemporneo sobre o assunto, que foi o
angina recorrente no grupo tratado com HNF. Neste estudo, a SYNERGY65. Tal estudo randomizou 10.027 pacientes com
associao de AAS com HNF no conferiu proteo adicional SCASEST de alto risco e programados para estratgia invasiva
contra o risco de eventos isqumicos, e foi relacionada a precoce, para receberem enoxaparina ou HNF. Seu objetivo
discreto aumento no risco de sangramento. primrio foi a anlise do desfecho composto de morte por
Publicado em 1994, o estudo ATACS19,60 randomizou 214 todas as causas ou infarto do miocrdio nos primeiros 30
pacientes com angina instvel ou IAMSEST para receberem, dias aps a randomizao. Da amostra total, 92% dos pa-
ou no, HNF em adio terapia com AAS. Houve reduo cientes foram submetidos a cineangiocoronariografia, 47%
significativa na ocorrncia de eventos isqumicos aos 14 dias foram submetidos a revascularizao percutnea e 19% a
de evoluo nos pacientes que receberam a associao de revascularizao cirrgica, similarmente distribudos entre
AAS e HNF (10,5% x 27%, p= 0,004), porm essa diferena os grupos enoxaparina ou HNF. Em relao ao desfecho
no atingiu significncia na anlise aps 12 semanas (19% primrio, no houve diferena entre os grupos de HBPM ou
x 28%, p= 0,09). Demonstrou-se, ainda, discreto aumento HNF (14% versus 14,5%, p=0,4). Resultado semelhante foi
na incidncia de sangramentos no grupo que recebeu HNF. observado tanto com 48 horas quanto em 14 dias (p=0,10 e
Anlise conjunta dos estudos clnicos de maior relevn- 0,38, respectivamente). No que tange aos desfechos de segu-
cia que compararam os benefcios da HNF e do AAS em rana, o grupo enoxaparina apresentou maior incidncia de
pacientes com angina instvel e IAMSEST mostrou reduo sangramentos maiores pelo escore TIMI (p=0,008), mas no
significativa no risco de IAM ou morte nos pacientes que houve diferena significativa quando analisados tais eventos
receberam terapia combinada de AAS e HNF em relao pelo escore GUSTO (p=0,08), ou quando utilizado como
queles que receberam AAS isoladamente (HR 0,44, IC 95%, parmetro o nmero de transfuses recebidas (p=0,15). Na
0,21 0,93)61. populao submetida ICP, as incidncias de qualquer ICP
sem sucesso, qualquer ameaa de ocluso aguda, qualquer
Com o advento da heparina de baixo peso molecular
ocluso aguda e cirurgia de revascularizao miocrdica de
(HBPM), diversos estudos foram conduzidos para comparar
emergncia, tiveram incidncias similares entre os grupos.
a eficcia entre a HNF e esses novos frmacos em reduzir o
Informao muito relevante desse estudo refere-se troca
risco de eventos isqumicos, associada a um melhor perfil
(crossover) de heparinas durante o tratamento desses
de segurana relacionado ao risco de sangramento. Em me-
pacientes. Do total da populao, aproximadamente 6.000
taanlise publicada em 2000, envolvendo 17.157 pacientes
pacientes utilizaram apenas uma heparina durante a hos-
com SCASEST includos em 12 estudos clnicos, no houve
pitalizao, e nessa populao com terapia consistente,
diferena significativa na ocorrncia de morte ou IAM entre
a anlise post hoc demonstrou diminuio significativa na
a terapia com HBPM ou HNF (HR 0,88, p= 0,34). Por outro
incidncia do desfecho principal de bito ou IAM aos 30
lado, ambas se mostraram altamente eficazes em reduzir o
dias de evoluo, a favor da HBPM (12,8% versus 15,6%,
risco de IAM ou morte quando comparadas a placebo ou
HR 0,81, p=0,003).
controles no tratados (HR 0,53, p=0,0001)62.
A meta-anlise que incluiu aproximadamente 22.000
3.3.3. Heparina de baixo peso molecular pacientes com SCASEST tratados com enoxaparina ou HNF66
As HBPM compem um grupo heterogneo de compostos demonstrou: na populao global, reduo significativa na
derivados da heparina, cujos pesos moleculares variam de incidncia do desfecho composto de morte e infarto do mio-
2.000 10.000 Daltons. Tal grupo tem algumas vantagens crdio em 30 dias, a favor do grupo enoxaparina (OR 0,91; IC
muito relevantes em relao HNF61: comodidade poso- 0,83 a 0,99); diferenas no significativas nas incidncias de
lgica e via de administrao (uso intermitente e por via sangramentos maiores (OR, 1,04; IC 0.83 a 1.30) ou neces-
subcutnea); no haver necessidade de monitorizao do sidade de transfuses (OR, 1,01; IC 0.89 a 1.14); na subpo-
efeito anticoagulante, exceto em situaes especiais (como pulao sem uso de heparina previamente randomizao,
obesidade e insuficincia renal), nas quais deve-se realizar a vantagem da enoxaparina se amplia, em relao HNF, no
a monitorizao da atividade anti-Xa sempre que possvel que se refere a bito ou IAM (HR 0,81; 95% IC 0,70 a 0,94).
(alvo teraputico de 0,6 a 1,0UI/ml)63; absoro quase com- Quanto a dose da enoxaparina a ser utilizada, recomenda-
pleta por via subcutnea; menor ligao a protenas; menor -se 1mg/kg por dose, de 12/12 horas; tal dose deve ser
ativao plaquetria; e, principalmente, relao dose-efeito ajustada para 1mg/kg 1x/dia em caso de insuficincia renal
mais previsvel. com ClCr <30ml/min e para 0,75mg 12/12 horas em caso de
Na fase inicial da utilizao das HBPM, houve diminuio idosos com mais de 75 anos. No cenrio do procedimento
no significativa de 12% na ocorrncia de bito ou IAM a percutneo (angioplastia), no caso de o mesmo ser realiza-
favor da HBPM, quando comparada HNF. Por outro lado, do com menos de 8 horas da ltima dose de enoxaparina,

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no h necessidade de dose adicional de enoxaparina; em mesma testada no contexto da fibrilao atrial, o que expli-
caso de angioplastia com mais de 8 horas da ltima dose de caria o excesso de sangramentos graves.
enoxaparina, deve-se administrar uma dose adicional de O emprego da rivaroxabana em populao semelhante
0,3mg/kg, intravenosa. O uso concomitante de enoxaparina (em mdia 4,7 dias aps um evento isqumico agudo) foi
e HNF durante a hospitalizao deve ser evitado67. avaliado no estudo ATLAS ACS 271. Foram randomizados
Assim, o uso da HBPM deve ser realizado em pacientes >15.000 pacientes para trsgrupos: rivaroxabana 2,5mg
que se apresentam com SCASEST de risco alto e interme- 12/12 horas, rivaroxabana 5mg 12/12 horas e placebo (ambas
dirio, alm do IAMSEST, nas doses acima descritas, at a as doses bem inferiores quelas testadas no contexto da fibri-
realizao da ICP ou cirurgia de revascularizao miocrdica; lao atrial). A dose de 2,5mg foi a que apresentou melhores
em caso de tratamento clnico, seu uso deve ser feito por 8 resultados, com reduo relativa de 16% na meta primria
dias ou at a alta hospitalar, sendo o uso acima desse perodo do estudo, desfecho composto de morte cardiovascular, IAM
relacionado a aumento do risco de sangramento sem reduo e AVC (p=0,007) ao final do seguimento de 2 anos, inclusive
significante de eventos isqumicos68,69. com reduo significativa de bito cardiovascular (HR 0,66;
p=0,005) e bito por qualquer causa (HR 0,68; p=0,004).
3.3.4. Novos anticoagulantes Do ponto de vista de segurana, conforme esperado o grupo
Dois inibidores orais do fator Xa (apixabana e rivaroxaba- rivaroxabana apresentou aumento significativo na incidn-
na) em adio dupla agregao plaquetria foram obser- cia de sangramentos no relacionados cirurgia (HR 3,46;
vados em estudos de fase 3 no contexto da coronariopatia p<0,001), porm sem aumento significativo na incidncia de
aguda. O estudo APRAISE-2 randomizou 7.392 pacientes, sangramentos fatais (p=0,45).
em mdia 6 dias aps o incio de sintomas compatveis com Com relao aos inibidores da trombina, a dabigratana
SCA, para uso de apixabana (5mg 12/12 horas) ou placebo. foi avaliada aps SCA em uso concomitante com dupla an-
O estudo foi prematuramente interrompido por um impor- tiagregao plaquetria no estudo REDEEM72. Nesse trabalho
tante aumento de sangramentos maiores pelo critrio TIMI se evidenciou um importante aumento na incidncia de
(HR 2,59; p=0,001), sem benefcio significativo em termos sangramentos nas diferentes doses avaliadas (50mg, 75mg,
de eventos isqumicos70. A dose da apixabana utilizada foi a 110mg e 150mg).

Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes com sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST.

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
HNF 60 a 70UI/kg (ataque) EV, mximo de 5.000UI, seguido por infuso contnua
de 12 a 15UI/kg/hora, mximo inicial de 1.000UI/hora, durante um perodo mnimo A 19,60,62
de 48 horas. Manter TTPa de 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle.
Enoxaparina 1mg/kg SC 12/12 horas (se >75 anos, 0,75mg/kg SC 12/12 horas; se
A 61,63-69
I ClCr <30ml/min, 1mg/kg SC 1x/dia). Durante 8 dias ou at a alta hospitalar.
Nos pacientes em uso de fondaparinux, administrar HNF 85UI/kg EV no momento da
B 55;59
ICP ou 60UI/kg naqueles que estiverem recebendo inibidores da GP IIb/IIIa.
Em pacientes que permanecero em tratamento clnico, manter
A 61,63-65,68,69
anticoagulao por 8 dias ou at a alta hospitalar.
IIa Considerar interrupo da anticoagulao aps a ICP, exceto se houver outra indicao para mant-la. C 65;68;69
Rivaroxabana 2,5 mg a cada 12 horas em adio dupla antiagregao plaquetria com AAS e clopidogrel. B 71
IIIb
Troca de heparinas (HNF e enoxaparina). B 65
HNF, heparina no fracionada; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; GP, glicoprotena; ICP, interveno coronria percutnea; ClCr, depurao de creatinina.

3.4. Referncias Analysis of the Brazilian Registry on Acute Coronary Syndromes (BRACE).
Arq Bras Cardiol. 2012;98(4):282-9.
1. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population trends
in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J 4. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche LB, et
Med. 2010;362(23):2155-65. al. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute
myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart
2. ACCESS Investigators. Management of acute coronary syndromes in J. 2005;26(1):18-26.
developing countries: acute coronary events: a multinational survey of
current management strategies. Am Heart J. 2011;162(5):852-9. 5. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited.
Circulation. 2000;102(1):118-22.
3. Nicolau JC, Franken M, Lotufo PA, Carvalho AC, Marin Neto JA, Lima FG,
et al. Use of demonstrably effective therapies in the treatment of acute 6. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis
coronary syndromes: comparison between different Brazilian regions. G, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI:

17 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary
2000;284(7):835-42. syndromes without ST-segment elevation: CURE study. N Engl J Med.
2001;345(7):494-502. Erratum in N Engl J Med. 2001;345(20):1506, N
7. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et Engl J Med. 2001;345(23):1716.
al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary
events. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53. 23. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al;
Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE)
8. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, Van de Werf F, et Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed
al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary
after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33.
observational study (GRACE). BMJ. 2006;333(7578):1091.
24. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel
9. Fox KA, Eagle KA, Gore JM, Steg PG, Anderson FA. The Global Registry of in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and
Acute Coronary Events, 1999 to 2009: GRACE. Heart. 2010;96(14):1095- risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing
101. surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome:
the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events
10. de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI,
(CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10):1202-8.
PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction
with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J. 2005;26(9):865-72. 25. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, Gersh BJ, Commerford PJ, Blumenthal M,
et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events Trial
11. Aragam KG, Tamhane UU, Kline-Rogers E, Li J, Fox KA, Goodman SG,
Investigators. Early and late effects of clopidogrel in patients with acute
et al. Does simplicity compromise accuracy in ACS risk prediction? A
coronary syndromes. Circulation. 2003;107(7):966-72.
retrospective analysis of the TIMI and GRACE risk scores. PLoS One.
2009;4(11):e7947. 26. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset PM, Wickens M, Peters
G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible
12. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, et al. Baseline
P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis:
risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction:
a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J.
the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients
2006;27(9):1038-47.
Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA
Guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009;119(14):1873-82. 27. Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, et al.
Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes
13. Mehran R, Pocock SJ, Nikolsky E, Clayton T, Dangas GD, Kirtane AJ, et al. A
among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-
risk score to predict bleeding in patients with acute coronary syndromes. J
analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-30.
Am Coll Cardiol. 2010;55(23):2556-66.
28. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, Lazar A, Jung N, Goeser T, et al.
14. Cairns JA, Gent M, Singer J, Finnie KJ, Froggatt GM, Holder DA, et al.
Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther.
Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian
2006;80(5):486-501.
multicenter trial. N Engl J Med. 1985;313(22):1369-75.
29. Bouman HJ, Harmsze AM, van Werkum JW, Breet NJ, Bergmeijer TO,
15. Throux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, et al.
Ten Cate H, et al. Variability in on-treatment platelet reactivity explained
Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med.
1988;319(17):1105-11. by CYP2C19*2 genotype is modest in clopidogrel pretreated patients
undergoing coronary stenting. Heart. 2011;97(15):1239-44.
16. Throux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin versus
heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable 30. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, et al;
angina. Circulation. 1993;88(5 Pt 1):2045-8. GRAVITAS Investigators. Standard- versus high-dose clopidogrel based
on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the
17. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al; GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011;305(11):1097-105.
Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary
and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta- 31. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al.
analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in
2009;373(9678):1849-60. patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303(8):754-
62. Erratum in JAMA. 2010;303(13):1257, JAMA. 2011;305(21):2174,
18. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose JAMA. 2011;305(21):2172-3.
aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery
disease. The RISC Group. Lancet. 1990;336(8719):827-30. 32. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al;
COGNET Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in
19. Cohen M, Adams PC, Parry G, Xiong J, Chamberlain D, Wieczorek I, et al. coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17.
Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-
wave infarction in nonprior aspirin users: primary end points analysis from 33. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W,
the ATACS trial: Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus
Research Group. Circulation. 1994;89(1):81-8. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2007;357(20):2001-15.
20. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al;
CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and 34. Thygesen K, Alpert JS, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force
aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42. for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of
myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28(20):2525-38.
21. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P,
Friberg J, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of 35. Morrow DA, Wiviott SD, White HD, Nicolau JC, Bramucci E, Murphy SA,
selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal Bonaca MP, et al. Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared
antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in
2006;113(25):2906-13. the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38:
22. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel an application of the classification system from the universal definition of
in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects myocardial infarction. Circulation. 2009;119(21):2758-64.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 18


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

36. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, Meisel S, Dalby AJ, Verheugt FW, et use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: the
al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive ACUITY Timing trial. JAMA. 2007;297(6):591-602.
oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus
in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing 51. ODonoghue M, Antman EM, Braunwald E, Murphy SA, Steg PG,
platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Finkelstein A, et al. The efficacy and safety of prasugrel with and without
Circulation. 2008;118(16):1626-36. a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes
undergoing percutaneous intervention: a TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess
37. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition
al; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J Am
coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57. Coll Cardiol. 2009;54(8):678-85.

38. Nikolic E, Janzon M, Hauch O, Wallentin L, Henriksson M; PLATO Health 52. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ,
Economic Substudy Group. Cost-effectiveness of treating acute coronary et al; TARGET Investigators. Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy
syndrome patients with ticagrelor for 12 months: results from the PLATO Trial. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban
study. Eur Heart J. 2013 Jan;34(3):220-8. and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous
coronary revascularization. N Engl J Med. 2001;344(25):1888-94.
39. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F, et al;
PLATO Study Group. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute 53. Valgimigli M, Biondi-Zoccai G, Tebaldi M, vant Hof AW, Campo G, Hamm
coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition C, et al. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and
and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2010;31(24):3006-16. percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials.
Eur Heart J. 2010;31(1):35-49.
40. James S, Budaj A, Aylward P, Buck KK, Cannon CP, Cornel JH, et al.
Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to 54. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing AW,
renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes et al; PENTUA Investigators. A dose-finding study of fondaparinux in
(PLATO) trial. Circulation. 2010;122(11):1056-67. patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the
Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol.
41. James SK, Storey RF, Khurmi NS, Husted S, Keltai M, Mahaffey KW, et al; 2004;43(12):2183-90.
PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute
coronary syndromes and a history of stroke or transient ischemic attack. 55. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al;
Circulation. 2012;125(23):2914-21. Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes
Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute
42. Goodman SG, Clare R, Pieper KS, Nicolau JC, Storey RF, Cantor WJ, et al; coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;354(14):1464-76.
Platelet Inhibition and Patient Outcomes Trial Investigators. Association of
proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel 56. Jolly SS, Faxon DP, Fox KA, Afzal R, Boden WE, Widimsky P, et al. Efficacy and
and ticagrelor: insights from the platelet inhibition and patient outcomes safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary
trial. Circulation. 2012;125(8):978-86. syndromes treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors or thienopyridines:
results from the OASIS 5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic
43. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson Syndromes) trial. J Am Coll Cardiol. 2009;54(5):468-76.
H, et al; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators.
Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned 57. Anderson JA, Hirsh J, Yusuf S, Johnston M, Afzal R, Mehta SR, et al.
invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and
double-blind study. Lancet. 2010;375(9711):283-93. enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic
Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost. 2010;8(2):243-9.
44. Held C, Asenblad N, Bassand JP, Becker RC, Cannon CP, Claeys MJ, et al.
Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes 58. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, Bassand JP, Wallentin L, Faxon
undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet DP, et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in
Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol. 2011;57(6):672- patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous
84. coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol.
2007;50(18):1742-51.
45. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during
coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. 59. Steg PG, Jolly SS, Mehta SR, Afzal R, Xavier D, Rupprecht HJ, et al. Low-dose
Lancet. 1997;349(9063):1429-35. versus standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary
intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux:
46. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA. 2010;304(12):1339-49.
et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina
in relation to serum troponin T levels: c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in 60. Cohen M, Adams PC, Hawkins L, Bach M, Fuster V. Usefulness of
Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med. antithrombotic therapy in resting angina pectoris or non-Q wave
1999;340(21):1623-9. myocardial infarction in preventing death and myocardial infarction (a
pilot study from the Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes
47. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in Study Group). Am J Cardiol. 1990;66(19):1287-92.
unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor
Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by 61. Harrington RA, Becker RC, Cannon CP, Gutterman D, Lincoff AM, Popma
Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J JJ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for
Med. 1998;338(21):1488-97. non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: American College of
Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).
48. Karvouni E, Katritsis DG, Ioannidis JP. Intravenous glycoprotein Chest. 2008;133(6 Suppl):670S-707S.
IIb/IIIa receptor antagonists reduce mortality after percutaneous coronary
interventions. J Am Coll Cardiol. 2003;41(1):26-32. 62. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S.
Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute
49. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, et coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet.
al; EARLY ACS Investigators. Early versus delayed, provisional eptifibatide in 2000;355(9219):1936-42. Erratum in Lancet. 2000;356(9229):60.
acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;360(21):2176-90.
63. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the
50. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware JH, et al; Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
ACUITY Investigators. Routine upstream initiation versus deferred selective Chest. 2004;126(3 Suppl):188S-203S.

19 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

64. Watson RD, Chin BS, Lip GY. Antithrombotic therapy in acute coronary 69. Antman EA, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D,
syndromes. BMJ. 2002;325(7376):1348-51. et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable
angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the thrombolysis in
65. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, et al; myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation. 1999;100(15):1593-601.
SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin in
high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes 70. Alexander J, Becker R, Bhatt D, Cools F, Crea F, Dellborg M, et al;
managed with an intended early invasive strategy: primary results of the APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an oral, direct,
SYNERGY randomized trial. JAMA. 2004;292(1):45-54. selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy
after acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention
66. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation.
SG, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized 2009;119(22):2877-85.
to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-
ST-Segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. 71. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al;
JAMA. 2004;292(1):89-96. ATLAS ACS 2TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent
acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19.
67. Silvain J, Beygui F, Barthlmy O, Pollack C Jr, Cohen M, Zeymer U, et al.
Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin during 72. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, et al; RE-
percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. DEEM Investigators. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary
BMJ. 2012;344:e553-9. syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase
II trial. Eur Heart J. 2011:32(22):2781-9.
68. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al.
A comparison of low-molecular weight heparin with unfractionated heparin
for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous
Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med.
1997;337(7):447-52.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 20


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4. Utilizao de antiagregantes a constatao de que a reduo de risco independe de doses


maiores de AAS, o que sugere que mesmo doses menores so
plaquetrios e anticoagulantes no efetivas na preveno secundria. Outro fator a ser conside-
acidente vascular cerebral e ataque rado que doses maiores de AAS esto relacionadas com
maior quantidade de eventos hemorrgicos, principalmente
isqumico transitrio de trato gastrointestinal. Dessa forma, o uso de AAS em baixas
4.1. Introduo doses (por exemplo, 100mg) parece ser efetivo na preveno
secundria de AVC/AIT com menos efeitos adversos.
O acidente vascular cerebral (AVC) constitui-se na segunda
principal causa de morbidade e mortalidade no Brasil. Dados 4.2.2. AAS mais dipiridamol
do DATASUS de 2010 demonstram que o AVC foi responsvel
A efetividade do dipiridamol em comparao com AAS na
pelo bito de 99.732 pacientes (http://tabnet.datasus.gov.
preveno secundria de AVC isqumico foi avaliada em 4
br/cgi/tabcgi.exe?sim/cnv/obt10uf.def)1; a primeira causa so
ensaios clnicos maiores. Entre eles, o estudo ESPS-23 rando-
as doenas isqumicas do corao. Alm disso, fundamental
mizou mais de 6.000 pacientes aps um AVC isqumico ou
reconhecer o ataque isqumico transitrio (AIT), j que este
AIT para receber AAS (25mg 2x/dia), dipiridamol de liberao
um forte preditor da ocorrncia de um AVC.
prolongada (200mg 2x/dia), AAS mais dipiridamol de libera-
importante ressaltar ainda que dos pacientes que so- o prolongada (25/200mg 2x/dia) ou placebo. Os desfechos
brevivem ao primeiro evento, uma parcela importante apre- primrios avaliados foram AVC e morte. O grupo que fez
sentar recorrncia de AVC. Diante disso, fundamental a uso da terapia combinada apresentou uma reduo de risco
preveno secundria de novos eventos. relativo de eventos de 23,1% e 24,7% respectivamente em
Esta seo ter como objetivo avaliar o uso de antipla- relao ao grupo AAS e dipiridamol isoladamente, com dife-
quetrios e anticoagulantes na preveno secundria de rena estatisticamente significante. Porm, deve-se levar em
AVC no cardioemblico (abordado na Seo 4, intitulada conta que a dose de AAS neste estudo foi baixa. Quanto aos
Utilizao de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes efeitos adversos, houve maior incidncia de sangramento em
na fibrilao atrial), priorizando principalmente os casos de pacientes que fizeram uso de AAS, tanto no grupo AAS isola-
origem aterosclertica. do quanto no grupo AAS combinado com dipiridamol. J os
pacientes que fizeram uso do dipiridamol apresentaram mais
4.2. Terapia antiplaquetria no acidente vascular cerebral cefaleia e sintomas gastrointestinais, particularmente diarreia.
Os principais mecanismos envolvidos na fisiopatologia O estudo ESPRIT4, por sua vez, randomizou mais de
do AVC so trombose arterial, particularmente relacionada 2.500 pacientes aps AVC ou AIT para receber AAS isolado
doena aterosclertica, e eventos cardioemblicos, reite- (a dose podia variar entre 30 e 325mg/dia, sendo a dose
rando que a agregao plaquetria tem papel importante no mdia de 75mg/dia) ou AAS combinado com dipiridamol de
desenvolvimento do AVC. Assim, o uso de medicaes que liberao prolongada (a dose do dipiridamol foi de 200mg
atuam no bloqueio da agregao plaquetria reduz a taxa de 2x/dia). O desfecho primrio avaliado foi uma composio
eventos vasculares (incluindo novo AVC, infarto agudo do de infarto agudo do miocrdio (IAM), AVC, morte por causa
miocrdio e morte). cardiovascular ou sangramento. Esses eventos ocorreram em
importante destacar que a maioria dos estudos envol- 13% dos pacientes em terapia dupla e em 16% no grupo
vendo agentes antiplaquetrios na preveno secundria monoterapia. No entanto, um fato intrigante ocorreu nesse
de AVC contemplam eventos cardiovasculares combinados, estudo, pois houve maior ocorrncia de eventos hemorrgi-
impossibilitando, desta forma, uma anlise efetiva da taxa de cos nos pacientes em uso de AAS isoladamente em relao
recorrncia dos AVCs. aos pacientes em terapia dupla. Desse modo, AAS mais
dipiridamol de liberao prolongada (200mg 2x/dia) uma
A seguir, descreveremos as evidncias existentes para a
opo interessante para preveno secundria em pacientes
prescrio de agentes antiagregantes como profilaxia secun-
com AVC isqumico ou AIT. Entretanto, essa configurao de
dria em caso de AVC ou AIT, aps a fase aguda das primeiras
dipiridamol ainda no est disponvel no Brasil.
48 horas.
De modo geral, os estudos mostraram que dipiridamol
4.2.1. AAS associado com AAS foi to efetivo quanto AAS isolado, mas
O uso do cido acetilsaliclico (AAS) consagrado como com menor tolerncia pelos pacientes.
preveno secundria de AVC e AIT. Uma meta-anlise pu-
4.2.4. Ticlopidina
blicada em 19992 avaliou a eficcia do AAS na preveno de
novos eventos cerebrovasculares. Foram includos 11 estudos O estudo CATS5 envolveu mais de 1.000 pacientes aps
(totalizando mais de 9.500 pacientes) em que o AAS foi AVC, que foram randomizados para receber ticlopidina
comparado contra um placebo na preveno de novo AVC (250mg 2x/dia) ou placebo com intuito de avaliar a reduo
em pacientes que j haviam apresentado episdio prvio de novo AVC, IAM ou morte por causa vascular. O grupo
de AVC isqumico ou AIT. Os resultados dessa meta-anlise ticlopidina (avaliado por inteno de tratar) apresentou uma
revelaram que o AAS reduziu em torno de 15% a ocorrncia reduo do risco relativo de eventos de 23,3% em relao ao
de novos eventos cerebrovasculares, com diferena estatisti- grupo placebo, com diferena estatisticamente significante.
camente significante. Um ponto importante desse estudo foi Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao uso de ti-

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clopidina foram neutropenia, rash cutneo e diarreia (sendo re-hospitalizao por isquemia aguda. Houve reduo de
todos reversveis aps a suspenso da medicao). 9,5% no risco relativo de eventos nos pacientes que recebe-
O estudo TASS6 randomizou mais de 3.000 pacientes aps ram clopidogrel mais AAS, porm sem significncia estatstica.
AVC ou AIT para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou AAS Entretanto, o grupo que recebeu a terapia combinada apre-
(625mg 2x/dia). O desfecho primrio avaliado foi novo AVC sentou mais eventos hemorrgicos.
ou morte por qualquer causa. A reduo do risco relativo com O estudo CHARISMA 11 randomizou mais de 15.000
uso da ticlopidina foi de 12%. No entanto, a incidncia de pacientes com doena aterosclertica manifesta ou com
efeitos colaterais com a ticlopidina (semelhantes ao do estudo mltiplos fatores de risco para receber AAS mais placebo ou
CATS) foi maior do que com o uso do AAS. AAS mais clopidogrel com o objetivo de avaliar se a associa-
O estudo AAASPS7 selecionou quase 2.000 pacientes da o de antiplaquetrios era mais eficaz na reduo de IAM,
raa negra que haviam apresentado um AVC recente. Os pa- AVC ou morte por causa cardiovascular quando comparada
cientes foram randomizados para receber ticlopidina (250mg ao uso isolado do AAS. Os resultados demonstraram uma
2x/dia) ou AAS (325mg 2x/dia). Os desfechos avaliados foram reduo do risco de eventos com a associao dos antipla-
novo AVC, IAM ou morte por causa cardiovascular. Houve quetrios, porm sem significncia estatstica. A associao
uma incidncia de eventos de 14,7% no grupo da ticlopidina de AAS mais clopidogrel aumentou a taxa de sangramentos.
contra 12,3% no grupo AAS, porm sem diferena estatis- Na anlise de subgrupo que inclua apenas pacientes com
ticamente significante. Os efeitos colaterais com o uso da doena aterosclertica manifesta (excluindo os pacientes que
ticlopidina foram semelhantes aos estudos anteriores. apresentavam apenas fatores de risco para doena ateroscle-
Considerando o maior perfil de eventos adversos srios rtica), observou-se uma reduo do desfecho primrio, com
com uso da ticlopidina e opo teraputica de frmaco seme- significncia estatstica. Porm, na anlise apenas com os pa-
lhante, o clopidogrel, o uso da ticlopidina no tem sido mais cientes ps-AVC, observou-se que a associao de AAS mais
considerado como linha alternativa para o AAS. clopidogrel no apresentou reduo de desfechos primrios
com diferena estatisticamente significante.
4.2.5. Clopidogrel O estudo FASTER12 tinha como objetivo avaliar os possveis
No existem estudos comparando o clopidogrel contra o benefcios da adio de clopidogrel ao AAS em relao
placebo na preveno secundria de AVC. reduo do desfecho primrio (AVC, AIT, IAM ou morte por
O estudo CAPRIE8 envolveu mais de 19.000 pacientes todas as causas). No entanto, houve falha no recrutamento
com doena aterosclertica manifesta (AVC isqumico, in- dos pacientes e o estudo foi interrompido precocemente. Os
farto agudo do miocrdio e doena vascular perifrica sinto- resultados deste estudo sugerem que a associao de AAS
mtica). Os pacientes foram randomizados para receber AAS (162mg dose de ataque seguido de 81mg/dia de manuteno)
(325mg/dia) ou clopidogrel (75mg/dia). O desfecho primrio mais clopidogrel (300mg dose de ataque seguido de 75mg/dia
foi uma composio de AVC isqumico, infarto agudo do de manuteno) no foi eficaz em reduzir eventos, alm de
miocrdio, hemorragia intracraniana, amputao da perna ter aumentado a taxa de sangramento.
e morte. Houve uma reduo relativa de risco de eventos
4.2.7. Cilostazol
de 8,7% em favor do clopidogrel. Se considerarmos apenas
pacientes com AVC isqumico, houve uma reduo relativa Um estudo piloto chins (CASISP)13 randomizou 720 pa-
de risco de eventos de 7,3% em favor do clopidogrel, porm cientes ps-AVC isqumico para receber AAS ou cilostazol,
sem significncia estatstica. No entanto, deve-se ressaltar que sem, no entanto, haver referncia dose usada em cada gru-
este estudo no foi desenhado para avaliar eventos apenas po de pacientes. O desfecho primrio avaliado foi recorrncia
em pacientes com AVC isqumico prvio. de AVC tanto isqumico quanto hemorrgico. A reduo do
O estudo PRoFESS9 randomizou mais de 20.000 pacientes risco relativo de eventos foi de 38,1% a favor do grupo que
com histrico de AVC para receber clopidogrel (75mg/dia) ou usou cilostazol, sendo que as curvas de eventos comearam
AAS mais dipiridamol de liberao prolongada (25/200mg a se separar 6 meses aps o uso da medicao. No entanto,
2x/dia). O desfecho primrio avaliado foi a recorrncia de no houve diferena estatstica. Cefaleia, taquicardia, palpi-
AVC. Os pacientes que receberam clopidogrel tiveram uma taes e tontura foram mais comuns entre os pacientes que
taxa de 8,8% de eventos primrios, enquanto que nos pa- usaram cilostazol.
cientes do grupo AAS + dipiridamol de liberao prolongada No estudo japons CSPS-214 (estudo de no inferiorida-
essa taxa foi de 9,0%. Esse foi um estudo de no inferioridade, de), foram randomizados mais de 2.500 pacientes ps-AVC
porm o que se encontrou foi uma equivalncia entre os isqumico para receber AAS (81mg/dia) ou cilostazol (100mg
regimes de tratamento. Deve-se ressaltar, ainda, que houve 2x/dia). Os desfechos primrios avaliados foram semelhantes
mais eventos hemorrgicos nos pacientes que receberam AAS ao do estudo CASISP. O cilostazol reduziu em 25% a chance
mais dipiridamol de liberao prolongada do que naqueles de eventos primrios, sendo, portanto, no inferior ao AAS
que receberam clopidogrel. na preveno de eventos ps-AVC isqumico. Outro pon-
to a favor do cilostazol foi a menor incidncia de eventos
4.2.6. AAS mais clopidogrel hemorrgicos. No entanto, deve-se levar em conta que os
O estudo MATCH10 selecionou mais de 7.500 pacientes pacientes do grupo AAS usavam mais medicaes antidiab-
que estavam em uso de clopidogrel e apresentaram um AVC ticas, anti-hipertensivas e hipolipemiantes, o que demonstra
ou AIT para receber AAS (75mg/dia) ou placebo. O desfecho a maior gravidade deste grupo. Os efeitos adversos com uso
primrio avaliado foi AVC, IAM, morte por causa vascular ou de cilostazol foram semelhantes ao do estudo CASISP.

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4.2.8. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa demonstrou nem segurana nem eficcia com a adminis-
O abciximab foi testado em um estudo de fase II em trao de abciximab em pacientes com AVC isqumico.
pacientes ps-AVC isqumico agudo e mostrou-se seguro O estudo foi interrompido precocemente por causa do
se for administrado em at 24 horas aps o evento15. maior nmero de sangramentos no grupo que recebeu
abciximab.
Por outro lado, o estudo AbESTT-II 16, um estudo de
faseIII, multicntrico com maior nmero de pacientes, no

Tabela 1 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios na preveno secundria do acidente vascular cerebral isqumico ou
ataque isqumico transitrio no cardioemblico

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
AAS (81-300mg/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. A 2
I Clopidogrel (75mg/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico
B 8,9
ou AIT, ou como alternativa quando h contraindicao para AAS.
Ticlopidina (250mg 2x/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC
IIa B 5-7
isqumico ou AIT, ou como alternativa quando h contraindicao para AAS.
IIb Cilostazol (100mg 2x/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. B 13,14
AAS mais clopidogrel para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. A 10,11,12
III
Inibidores da GP IIb/IIIa para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. B 15,16
AAS, cido acetilsaliclico; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumica transitrio; GP, glicoprotena.

4.3. Terapia anticoagulante no acidente vascular cerebral O estudo ESPRIT3 inicialmente randomizou pacientes
O tromboembolismo de origem arterial um mecanismo ps-AVC isqumico ou AIT para receberem varfarina (RNI
importante na fisiopatologia do AVC isqumico. Os estudos alvo entre 2,0 e 3,0) ou AAS (as doses podiam variar de 30 a
multicntricos, de forma geral, no tm demonstrado bene- 325mg/dia). O desfecho primrio avaliado foi semelhante ao
fcio no uso de anticoagulantes na preveno secundria do do estudo SPIRIT. Realizou-se tambm uma anlise ps-hoc
AVC isqumico no cardioemblico. comparando o uso da varfarina com AAS mais dipiridamol
de liberao prolongada (200mg 2x/dia), avaliando o mesmo
A seguir descreveremos esses estudos e abordaremos
desfecho. A incidncia de eventos foi de 19% no grupo da
tambm o uso de heparina aps um evento agudo de AVC.
varfarina e de 18% no grupo do AAS, sem diferena estats-
4.3.1. Varfarina tica. Se considerarmos apenas eventos de origem isqumica,
a varfarina reduziu em 27% o risco relativo de eventos, sem
O estudo SPIRIT17 randomizou mais de 1.700 pacientes
diferena estatstica. Porm, se levarmos em conta os sangra-
ps-AVC ou AIT para receber AAS 300mg/dia ou varfarina
mentos importantes, o risco desses eventos foi 2,56 maior no
(RNI [relao de normalizao internacional] alvo entre 3,0
grupo que recebeu varfarina, com diferena estatisticamente
e 4,5). O desfecho primrio avaliado foi uma composio de
significante. Outro ponto importante a se destacar que na
morte por causa cardiovascular, AVC, IAM ou complicaes
anlise ps-hoc a varfarina aumentou o risco de eventos pri-
hemorrgicas importantes. Esse estudo foi interrompido
mrios em 1,31 vezes quando comparado com a associao
precocemente por causa de maior incidncia de eventos no
de AAS com dipiridamol de liberao prolongada, apesar de
grupo que recebeu varfarina (risco relativo = 2,3), com dife-
no ter havido diferena estatisticamente significante.
rena estatisticamente significante. O que mais influenciou
a ocorrncia de eventos foram complicaes hemorrgicas, Algumas condies clnicas especficas, como AVC por
incluindo aquelas que desencadearam bito. Sendo assim, o disseco de artrias cerebrais, trombofilias adquiridas,
uso da varfarina com objetivo de manter um RNI entre 3,0 e sndrome de anticorpo-antifosfolipideo, evidncias indiretas
4,5 no seguro em pacientes com AVC isqumico ou AIT. de subgrupos de ensaios clnicos, srie de casos e opinio
de especialistas, recomenda-se o uso de anticoagulantes
O estudo WARSS18 envolveu mais de 2.200 pacientes
orais de uso crnico. Foge do escopo desta reviso abordar
ps-AVC isqumico que foram randomizados para receber
estas patologias.
AAS (325mg/dia) ou varfarina (RNI alvo entre 1,4 e 2,8). Os
desfechos primrios avaliados foram morte por qualquer 4.3.2. Heparina no fracionada
causa ou recorrncia de AVC isqumico. O grupo que re-
cebeu varfarina apresentou um risco de eventos primrios O nmero de estudos com heparina no fracionada na
1,13 maior que o grupo que recebeu AAS, sem diferena fase aguda do AVC pequeno.
estatisticamente significante. O risco de sangramentos maio- Um estudo unicntrico19 randomizou mais de 400 pacien-
res foi 1,48 vezes maior no grupo varfarina, tambm sem tes nas primeiras 3 horas aps um AVC isqumico lacunar
diferena estatstica. para receber heparina no fracionada endovenosa (TTPA

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alvo entre 2,0 e 2,5) ou soluo salina. O desfecho primrio nas 24 horas posteriores ao tratamento tromboltico intrave-
avaliado foi o nvel de independncia para atividades da vida noso do AVC isqumico com alteplase23.
cotidiana aps 90 dias do evento agudo. Os desfechos de
segurana foram morte, hemorragia intracraniana sintomti- 4.3.4. Anticoagulao aps um evento cerebral
ca e outros sangramentos maiores. Aps 90 dias o desfecho hemorrgico
primrio avaliado foi atingido em 38,9% dos pacientes que O momento para retornar a anticoagulao plena aps um
receberam heparina e em 28,6% dos pacientes do grupo da evento cerebral hemorrgico em pacientes previamente an-
soluo salina, com diferena estatisticamente significante. ticoagulados um grande desafio. Sabe-se que importante
Porm, hemorragia intracraniana sintomtica ocorreu em a avaliao do risco de eventos trombticos dos pacientes e
6,2% dos pacientes do grupo tratamento e em 1,4% do grupo do risco de novos eventos hemorrgicos. Para tanto, alguns
controle, tambm com diferena estatisticamente significante. fatores so importantes nessa avaliao: motivo pelo qual o
Uma meta-anlise20 avaliou o uso de anticoagulantes (in- paciente est anticoagulado, idade, presena de hiperten-
cluindo heparina e anticoagulantes orais) no AVC isqumico so arterial sistmica, nvel de anticoagulao, presena de
agudo. Os resultados demonstraram que no houve benefcio pequenas reas de sangramento na ressonncia magntica,
do uso de anticoagulantes na reduo de mortalidade ou na dilise e presena de hemorragia lobar.
melhoria da dependncia dos pacientes. Um estudo24 avaliou mais de 230 pacientes que haviam
apresentado uma hemorragia cerebral aguda em uso de anti-
4.3.3. Heparina de baixo peso molecular coagulao, dos quais 177 sobreviveram na primeira semana.
Um estudo, realizado em Hong Kong21, randomizou cerca Apenas 33% dos pacientes voltaram a ser anticoagulados aps
de 300 pacientes em at 48 horas aps AVC agudo para re- o evento hemorrgico. A recorrncia de eventos hemorrgicos
ceber durante 10 dias nadroparina em doses altas (4.000UI ocorreu em 8 pacientes que retomaram uso de anticoagulante
2x/dia), nadroparina em doses baixas (4.000UI 1x/dia) ou pla- e em 10 pacientes que no estavam anticoagulados. O risco
cebo. O desfecho primrio avaliado foi morte ou dependncia de eventos emblicos foi maior no grupo que no estava
nas atividades de vida diria. Em 3 meses de avaliao, no anticoagulado. Aps um modelo estatstico, os autores consi-
houve diferena entre os grupos. No entanto, na anlise de deraram que o tempo ideal para o retorno da anticoagulao
6 meses, o desfecho primrio ocorreu em 45% no grupo que est entre 10 e 30 semanas aps o evento.
recebeu nadroparina em altas doses, 52% no grupo com bai- Num outro estudo25 em que mais de 700 pacientes foram
xas doses e 65% no grupo placebo, sem aumento de transfor- acompanhados aps uma hemorragia intracraniana, Hanger
mao hemorrgica. importante destacar que esse estudou et al. observaram que o risco de novo evento hemorrgico
incluiu pacientes com AVC de origem cardioemblica. foi de 2,1% no primeiro ano de seguimento, enquanto que
Outro estudo22, que utilizou a nadroparina, no demons- o risco de AVC isqumico foi de 1,3%.
trou benefcios do uso dessa medicao, alm de ter demons- De maneira geral importante destacar que se for ne-
trado que doses maiores esto relacionadas com maiores cessrio iniciar a anticoagulao, deve-se dar preferncia
taxas de sangramento. pelo uso de heparina no fracionada em bomba de infuso
Um ponto importante a se destacar a contraindicao ao contnua, j que a titulao e a reverso so mais fceis com
uso de qualquer antiagregante plaquetrio ou anticoagulante esta medicao.26

Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes aps acidente vascular cerebral isqumico ou ataque isqumico
transitrio no cardioemblico

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIb Retorno anticoagulao aps 10 a 30 semanas de um evento cerebral hemorrgico. B 24,25
Varfarina em pacientes aps AVC isqumico ou AIT no cardioemblico. A 3,17,18
III Heparina no fracionada em pacientes aps AVC isqumico ou AIT no cardioemblico. A 19,20
HBPM em pacientes aps AVC isqumico ou AIT no cardioemblico. B 22,23
AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; HBPM, heparina de baixo peso molecular.

4.4. Referncias 3. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European
Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the
1. Ministerio da Sade. Datasua: informaes de sade (TABNET). [Acesso
secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1-13.
em 2011 out 15]. Disponvel em http://www.datasus.gov.br/datasus/index.
php?area=02
4. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A; ESPRIT Study
2. Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE 3rd, Satterfield MH, Abebe BL, Dicker Group. Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral
LW. A meta-regression analysis of the dose-response effect of aspirin on ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet
stroke. Arch Intern Med. 1999;159(11):1248-53. Neurol. 2007;6(2):115-24.

25 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

5. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, et al. The 16. Adams HP Jr, Effron MB, Torner J, Dvalos A, Frayne J, Teal P, et al; AbESTT-
Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. II Investigators. Emergency administration of abciximab for treatment of
Lancet. 1989(8649):1215-20. patients with acute ischemic stroke: results of an international phase III
trial: Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke.
6. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson 2008;39(1):87-99.
S, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin
for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke 17. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia
Study Group. N Engl J Med. 1989;321(8):501-7. of presumed arterial origin. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia
Trial (SPIRIT) Study Group. Ann Neurol. 1997;42(6):857-65.
7. Gorelick PB, Richardson D, Kelly M, Ruland S, Hung E, Harris Y, et al; African
American Antiplatelet Stroke Prevention Study (AAASPS) Investigators. 18. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, et al;
Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin
a randomized trial. JAMA. 2003;289(22):2947-57. and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med.
2001;345(20):1444-51.
8. Gent M, Beaumont D, Blanchard J, Bousser MG, Coffman J, Easton JD, et
al; CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel 19. Camerlingo M, Salvi P, Belloni G, Gamba T, Cesana BM, Mamoli A.
versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Intravenous heparin started within the first 3 hours after onset of symptoms
Steering Committee. Lancet. 1996;348(9038):1329-39. as a treatment for acute nonlacunar hemispheric cerebral infarctions.
Stroke. 2005;36(11):2415-20.
9. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al;
PRoFESS Study Group. Aspirin and extended - release dipyridamole versus 20. Gubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic
clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359(12):1238-51. stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000024.

10. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste 21. Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, et al. Low-molecular-
M, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med.
clopidogrel alone after ischaemic stroke or transient ischaemic attack 1995;333(24):1588-93.
in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):331-7. 22. Chamorro A. Heparin in acute ischemic stroke: the case for a new clinical
trial. Cerebrovasc Dis. 1999;9(Suppl 3):16-23.
11. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et
al; CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin 23. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
2006;354(16):1706-17. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-7.

12. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; 24. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, Holmstrom M, Schulman S. Optimal
FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke.
attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot 2010;41(12):2860-6.
trial. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9.
25. Hanger HC, Wilkinson TJ, Fayez-Iskander N, Sainsbury R. The risk of
13. Huang Y, Cheng Y, Wu J, Li Y, Xu E, Hong Z, et al; Cilostazol versus Aspirin recurrent stroke after intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg
for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Psychiatry. 2007;78(8):836-40.
Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomized,
26. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al;
double-blind, pilot study. Lancet Neurol. 2008;7(6):494-9.
American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular
14. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Interdisciplinary Council on
K, et al; CSPS 2 group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the prevention of
2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial. stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for
Lancet Neurol. 2010;9(10):959-68. healthcare professionals from the American Heart Association/American
Stroke Association. Stroke. 2011;42(1):227-76.
15. Abciximab in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-
controlled, dose- escalation study. The Abciximab in Ischemic Stroke
Investigators. Stroke. 2000;31(3):601-9.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 26


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5. Utilizao de antiagregantes insuficincia vascular perifrica ou placa na aorta) e a idade


intermediria (entre 65 e 74 anos de idade). A idade maior
plaquetrios e anticoagulantes na ou igual a 75 anos, graas ao alto risco, passou a ser pontua-
fibrilao atrial da com 2 pontos. Assim, o escore de CHA2DS2-VASc passa a
ser um refinamento do CHADS2, quando esse ltimo for
5.1. Introduo pontuado como zero ou 1. Entretanto, como o escore de
A fibrilao atrial (FA) a arritmia sustentada mais frequen- CHA2DS2-VASc j incorpora automaticamente os fatores de
te na prtica clnica. Sua incidncia e prevalncia aumentam risco do antigo escore de CHADS2, fica mais simples e acu-
medida que a populao envelhece, dobrando a cada d- rado que seja feito diretamente o acesso de risco de fenme-
cada de vida aps os 50 anos de idade. A FA est associada no tromboemblico em FA pelo escore de CHA2DS2-VASc.
ao aumento do risco de acidente vascular cerebral (AVC), Escores de CHA2DS2-VASc acima de 1 indicam a teraputica
insuficincia cardaca e mortalidade total1-6. anticoagulante (Tabela 2).
O AVC a terceira causa de bito em pases desen-
volvidos, sendo a principal causa de incapacitao grave
de longo prazo, gerando um impacto negativo nos custos Quadro 1 Escore de CHA2DS2VASc. No critrio de doena vascular
do tratamento. Pelo menos um em cada cinco AVCs tem so considerados: infarto do miocrdio prvio, doena arterial
perifrica ou placas na aorta. Se for maior ou igual a 2 pontos, h
como causa a FA5;7-10. Ademais, o AVC secundrio a um
indicao de anticoagulao crnica.
evento tromboemblico em um paciente portador de FA,
normalmente mais grave e incapacitante que um AVC de CHA2DS2-VASc
origem isqumica9,10. Alm disso, importante salientar o
Sigla Parmetro Pontuao
risco aumentado de distrbios cognitivos na populao com
FA. Pequenos estudos observacionais tm demonstrado que C CHF = ICC 1
eventos emblicos assintomticos podem contribuir para o H Hypertension = HAS 1
dficit cognitivo em pacientes com FA na ausncia de um
A2 Age = Idade (>75 anos) 2
AVC clinicamente demonstrvel11.
D Diabetes 1
O foco deste documento a atualizao na teraputica
S2 Stroke = AVC ou AIT pregresso 2
antitrombtica na FA, em face dos principais avanos na
estratificao de risco na preveno de fenmenos trom- V Vascular disease = Doena vascular 1
boemblicos, bem como a incorporao do uso de novas A Age = Idade (entre 65-74 anos) 1
teraputicas antitrombticas, como os frmacos dabigatrana, Sc Sex category = Sexo feminino 1
rivaroxabana e apixabana.

5.2. Aplicao de escores de risco tromboemblico


em pacientes com fibrilao atrial Tabela 1 Escore de CHA2DS2VASc e taxa anual de risco de AVC
de acordo com a pontuao. *Derivado de anlise multivariada
As principais estratgias de tratamento da FA incluem a
assumindo a no utilizao de AAS
melhora dos sintomas (seja pelo controle de ritmo, seja pelo
de frequncia cardaca) e a preveno de fenmenos trom- Pontuao no escore
boemblicos. Porm, a FA pode ocorrer de modo silencioso Taxa anual de AVC* (%)
de CHA2DS2VASc
nas fases pr-clnica, clnica ou aps intervenes invasivas.
0 0
Na presena de fatores de risco, o foco na preveno de fe-
nmenos tromboemblicos considerado o principal pilar do 1 1,3
tratamento da FA, independentemente da estratgia adotada 2 2,2
(controle de ritmo ou de frequncia cardaca)12,13. Tambm 3 3,2
importante a informao de que a FA paroxstica tem exa-
4 4,0
tamente o mesmo risco de AVC que as formas persistente e
permanente de FA. 5 6,7

O risco de fenmenos tromboemblicos pode ser avaliado 6 9,8


pelo escore de CHADS214-16, bem como pelo recente escore 7 9,6
de CHA2DS2-VASC17 (Quadro 1 e Tabela 1). Com o acrscimo 8 6,7
deste novo escore houve uma real separao entre baixo
9 15,2
risco duvidoso e baixo risco de fato. Alm disso, vrios pa-
cientes anteriormente classificados como de risco intermedi- AVC, acidente vascular cerebral; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina).
rio no escore antigo passaram a fazer parte de grupos de alto
risco pelo novo escore de risco, com impacto clnico (menor
nmero de eventos tromboemblicos). A novidade foi a in-
corporao de novos fatores de risco, como o sexo feminino, As indicaes usuais para anticoagulao, baseadas no esco-
a doena vascular arterial (como doena arterial coronria, re de CHA2DS2VASc, podem ser visualizadas nas Tabelas 2 e 3.

27 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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Tabela 2 Indicaes de acordo com o escore de CHA2DS2VASc 5.3. Risco de fenmenos hemorrgicos durante a
anticoagulao oral
Escore Evidncias slidas indicam o benefcio da anticoagulao
Categoria de risco Terapia recomendada
CHA2DS2VASc
oral (ACO) crnica em pacientes de risco. Por outro lado,
Ausncia de fatores de risco 0 Nada ou AAS 81-300 mg essa terapia est associada a complicaes hemorrgicas18-22.
1 fator de risco Uma das mais temidas a hemorragia intracraniana, quase
1 ACO ou AAS 81-300 mg
clinicamente no-maior sempre relacionada com nveis de RNI (relao de nor-
1 fator de risco maior malizao internacional) acima da faixa teraputica (RNI
ou 2 clinicamente 2 ACO maior que 3,5 a 4,0). Considerando que a faixa teraputica
relevantes no-maiores do RNI muito estreita, vrios escores para avaliar o risco
ACO, anticoagulao oral; AAS, cido acetil saliclico (aspirina). hemorrgico foram desenvolvidos, sendo o escore de risco

Tabela 3 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes na fibrilao atrial

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

A seleo da terapia antitrombtica deve ser considerada independente da forma


A 14,42
de apresentao da FA (paroxstica, persistente ou permanente).
Recomenda-se que a seleo da terapia antitrombtica deve ser baseada no risco
absoluto de eventos emblicos (CHA2DS2VASc) e sangramentos (HAS-BLED), risco
A 8,14,17
relativo e benefcios para cada paciente, especialmente nos idosos, sendo que na
maioria dos pacientes deve ser considerada a terapia anticoagulante oral.
Em pacientes com escore de CHA2DS2VASc = 1 esto igualmente recomendados:
Varfarina (RNI entre 2,0 e 3,0) A 14
AAS (81-300mg/dia) C 14
I
Nos pacientes com escore CHA2DS2VASc 2, indica-se a terapia anticoagulante. No caso
B 8,14,17
de escolha por antagonistas da vitamina K, deve-se manter o RNI entre 2,0 e 3,0.
Em pacientes estveis, com FA persistente, que vo se submeter cardioverso eltrica
ou qumica, recomenda-se a ACO por pelo menos 3 semanas pr e 4 semanas ps-
B 14,43
cardioverso com RNI na faixa teraputica (2,0-3,0). Aps 4 semanas da cardioverso, a
manuteno da ACO deve ser feita de acordo com o escore de risco de CHA2DS2VASc.
Em pacientes com FA portadores de prteses valvares mecnicas recomenda-se manter
B 42,22
a varfarina, com RNI de pelo menos 2,5 (prtese mitral e/ou prtese artica).
O uso de ACO est indicado nos pacientes com flutter atrial nas mesmas consideraes da FA. C 38-42
A combinao de AAS 81-100mg/dia e clopidogrel 75mg/dia pode ser considerada para preveno de
IIa B 42,44
AVC em pacientes que se recusam terapia anticoagulante ou quando a mesma contraindicada.
ACO, anticoagulao oral; AAS, cido acetil saliclico (aspirina); FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; RNI, relao de normalizao internacional. HAS-
BLED, Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (>65 anos), Drugs/alcohol concomitantly)23.

HAS-BLED (em ingls: Hypertension, Abnormal Renal/Liver tratados24-26. Apesar deste sucesso elevado, 50% dos pacientes
Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile que devem ser tratados no o so por diversas razes que
INR, Elderly [>65], Drugs/Alcohol Concomitantly)23 o mais incluem a necessidade frequente de avaliao da taxa de
utilizado para pacientes com FA. Caso a pontuao seja anticoagulao (aferio peridica do RNI) e o risco de he-
maior ou igual a 3 (trs), a ACO deve ser feita com bastante morragia, tanto por parte do paciente, como pelo mdico que
cautela e todo o esforo deve ser empreendido para con- prescreve24,25. Por outro lado, os pacientes tratados com este
trolar os fatores de risco, tais como hipertenso arterial e medicamento nem sempre se encontram na faixa teraputica
consumo de lcool. apropriada, e isso se deve ao uso irregular da medicao, a
interao da varfarina com alimentos (particularmente os
5.4. Novos anticoagulantes parausoempacientes verdes) e com outros medicamentos, como antibiticos e
com fibrilao atrial anti-inflamatrios. Particularmente nos idosos, que geralmen-
te fazem uso de outros medicamentos para o tratamento de
5.4.1. Resultados dos grandes estudos molstias associadas, o risco de a anticoagulao estar fora da
A varfarina, em doses ajustadas, altamente eficaz na faixa teraputica no desprezvel. Deve-se destacar ainda
preveno de fenmenos tromboemblicos na FA, causando a possibilidade de resistncia ao medicamento relacionada
reduo de 64% desse risco nos pacientes adequadamente com caractersticas genticas individuais. Assim, a terapia

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anticoagulante, embora altamente eficaz, sofre de alguns 14.264 pacientes com FA no valvar e fatores de risco para
destes inconvenientes, deixando de beneficiar a populao tromboembolismo (CHADS2 mdio = 3,47). Comparou-se
que mais necessita. a dose fixa de 20mg de rivaroxabana 1x/dia (dose de 15mg
Nos ltimos anos a descoberta de frmacos bloqueadores para pacientes com depurao renal entre 30-49ml/min) com
da trombina ou do fator Xa trouxe uma nova perspectiva para a varfarina, de maneira duplo-cega e com critrio de no
a teraputica anticoagulante27. Esses frmacos no requerem inferioridade. Na anlise pelo protocolo, a taxa de AVC foi de
monitorao da anticoagulao (RNI) e tm pouca interao 1,7% ao ano para a rivaroxabana e 2,2% ao ano para a varfa-
com medicamentos e alimentos. Esses fatores, aliados ele- rina (razo de risco no grupo rivaroxabana de 0,79; IC 95%
vada eficcia e segurana, conferem a essas novas drogas o variou entre 0,66 e 0,96; p<0,001 para no inferioridade).
potencial de aumentar a aderncia ao tratamento ACO e o Baseado na inteno de tratar, o acidente tromboemblico
nmero de pacientes tratados. Trs so os anticoagulantes ocorreu em 2,1% ao ano no grupo que recebeu rivaroxabana,
de nova gerao que terminaram a fase 3 de investigao: e 2,4% no grupo da varfarina (razo de risco 0,88; IC 95%
dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, sendo os dois pri- variando entre 0,74 e 1,03; p<0,001 para no inferioridade;
meiros j disponveis no Brasil. A dabigatrana um inibidor p=0,12 para superioridade). As taxas de sangramento maior e
competitivo direto da trombina e os demais bloqueadores clinicamente no maior foram similares em ambos os grupos
do fator Xa. (14,9% versus 14,5% ao ano; razo de risco 1,03; 95% IC va-
riou entre 0,96 e 1,11; p=0,44), mas as de AVC hemorrgico
A dabigatrana foi avaliada num estudo comparativo com foram menores com a rivaroxabana em comparao com a
a varfarina, envolvendo pouco mais de 18.000 pacientes, varfarina (0,5% versus 0,7%; p=0,02), o mesmo acontecen-
para preveno de tromboembolismo sistmico em pacien- do com sangramento fatal (0,2 com rivaroxabana e 0,5 com
tes portadores de FA paroxstica ou permanente, com idade varfarina; p=0,003).
acima de 75 anos ou, com idade abaixo, porm com mais de
um fator de risco associado, a saber: insuficincia cardaca, No que diz respeito preveno secundria, uma apresen-
diabetes, hipertenso arterial ou histria prvia de AVC. Os tao recente confirmou a no inferioridade da rivaroxabana
pacientes foram randomizados para receber varfarina em em comparao a varfarina. Numa avaliao prospectiva
doses ajustadas de acordo com o RNI e doses fixas de dabi- de 7.468 pacientes com histria prvia de AVC ou ataque
gatrana 110mg e 150mg duasx/dia, de maneira randomizada. isqumico transitrio (escore CHADS2 de 3,93), a taxa de
Foi um estudo aberto, baseado na inteno de tratar, com recorrncia de acidente vascular cerebral foi 13% menor no
seguimento mximo de 3 anos. A mdia do escore de risco grupo que recebeu rivaroxabana, em comparao queles
CHADS2 da populao avaliada foi de 2,3 e o tempo na faixa que tomaram varfarina (2,26% no grupo rivaroxabana e de
teraputica para os pacientes que fizeram uso da varfarina 2,60% no grupo varfarina risco relativo 0,87; IC 95% va-
foi de 64%. O estudo RE-LY utilizou o critrio de no infe- rivel entre 0,69 e 1,10)31.
rioridade do novo anticoagulante em relao varfarina, ou A apixabana foi avaliada em dois grandes estudos. O
seja, que o novo agente tem eficcia e segurana no mnimo AVERROES32 comparou de forma duplo-cega a apixabana na
iguais a varfarina28,29. dose de 5mg duasx/dia com a aspirina em 5.599 pacientes
No estudo RE-LY, a taxa anual de AVC ou embolia sistmica com FA e com risco para AVC, mas que por alguma razo
foi de 1,71% para a varfarina e 1,54% para a dabigatrana no poderiam fazer uso de varfarina32. O estudo foi inter-
110mg (risco relativo 0,90; IC 95% variando entre 0,74 e rompido precocemente pela observao da clara reduo de
1,10) e 1,11% para dose de 150mg (risco relativo 0,65; IC tromboembolismo sistmico e AVC com a apixabana (1,6%
95% 0,52-0,81). A taxa de AVC hemorrgico foi mais baixa versus 3,7% com aspirina; risco relativo 0,45; IC 95% varivel
com as duas doses da dabigatrana, 150mg (0,10%) e 110mg entre 0,32 e 0,62) com taxas similares de hemorragia maiores
(0,12%) comparado com a varfarina (0,38%) (p<0,001 para (1,4% para a apixabana e 1,2% para a aspirina; risco relativo
ambas as doses). A taxa de sangramento maior foi de 3,57% 1,13; IC 95% varivel entre 0,74 e 1,75). A taxa de bito foi
com a varfarina comparada a 2,8% com dabigatrana 110mg de 3,5% no grupo apixabana e de 4,4% no grupo que rece-
(p=0,003) e 3,22% com 150mg (p=0,31). beu aspirina (risco relativo 0,79; IC 95% varivel entre 0,62
e 1,02; p<0,07).
Com relao aos efeitos colaterais, houve maior taxa de
dispepsia no grupo que recebeu dabigatrana e aumento O ARISTOTLE33,34 comparou apixabana, na dose de 5mg
discreto no risco de sangramento gastrointestinal com a dose duasx/dia, com a varfarina (RNI entre 2 e 3), de maneira
de 150mg. Houve uma tendncia maior de risco de infarto duplo-cega e com critrio de no inferioridade em 18.201 pa-
do miocrdio em pacientes em uso de dabigatrana (0,82% e cientes com FA, com pelo menos um fator de risco adicional
0,81%) em comparao com o grupo que recebeu varfarina para acidente vascular cerebral. No seguimento de 1,8 anos,
(0,64% ao ano; p=0,09 e 0,12). a taxa de eventos primrios foi de 1,27% ao ano no grupo
apixabana comparado com 1,60% no grupo varfarina (razo
Com estes achados, a dabigatrana se mostrou segura e de risco com apixabana 0,79; IC 95% variando entre 0,66 e
eficaz para a preveno de tromboembolismo sistmico em 0,95; p<0,001 para no inferioridade; p<0,01 para supe-
pacientes com FA. A dose de 150mg superior varfarina e rioridade). A taxa de sangramento maior no grupo apixabana
com taxa de sangramento semelhante, e a de 110mg, com foi de 2,13% e 3,09% para o grupo varfarina (razo de risco
eficcia similar e menor taxa de sangramento. 0,69; IC 95% variando entre 0,60 e 0,80; p<0,001). A taxa de
O estudo ROCKET-AF30 comparou a rivaroxabana var- mortalidade por qualquer causa foi de 3,52% e 3,94% ao ano
farina na preveno de tromboembolismo sistmico em respectivamente para a apixabana e varfarina (razo de risco

29 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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0,89; IC 95% variando entre 0,80 e 0,99; p=0,047). A taxa 5.6. Recomendaes para o uso dos
de AVC hemorrgico foi de 0,24% para o grupo apixabana novos anticoagulantes orais
e 0,47% para o grupo varfarina (razo de risco 0,51; IC 95% Os resultados dos estudos com os novos anticoagulantes
variando entre 0,35 e 0,75; p<0,001). A taxa de AVC isqu- reforam as novas indicaes do uso dos mesmos (dabiga-
mico ou de causa indeterminada foi de 0,97% ao ano para trana, rivaroxabana e apixabana) nos pacientes com FA e
o grupo apixabana e de 1,05% para o grupo varfarina (razo fatores de risco para fenmenos tromboemblicos. Contudo,
de risco 0,92; IC 95% variando entre 0,74 e 1,13; p=0,42). limitaremos as recomendaes aos frmacos atualmente dis-
Portanto, a apixabana se mostrou superior varfarina na ponveis no Brasil: a dabigatrana e a rivaroxabana.
reduo de AVC e tromboembolismo sistmico, com menor
Porm de suma importncia a farmacovigilncia que
risco de hemorragia e de mortalidade34.
se seguir medida que o uso no mundo real com estes
5.5. Consideraes sobre cardioverso eltrica novos frmacos aumente. No h at o momento antdoto
com os novos anticoagulantes orais especfico para a dabigatrana, cuja meia-vida curta, entre
12 e 17 horas. Em caso de sangramento, o tratamento pode
Com a incorporao dos novos anticoagulantes orais na variar de simples suporte (sangramento menor), at em caso
indicao para preveno de fenmenos tromboemblicos de sangramento importante a transfuso de hemoderivados,
nos pacientes com FA, um tpico importante que deve ser administrao oral de carvo ativado, hemodilise e interven-
revisto seria a estratgia, caso esses pacientes precisem ser o cirrgica. No caso de sangramentos menores, a simples
submetidos cardioverso eltrica. Os dados ainda so interrupo da dose por 12 a 24 horas pode ser suficiente,
em pequeno nmero na literatura, mas em uma anlise de bem como, se pertinente, a reduo da dose subsequente
subgrupo feita a partir do estudo RE-LY, demonstrou-se que (por exemplo, 150mg para 110mg). Embora no seja antdoto
a cardioverso pode ser realizada sem riscos maiores de fen- especfico, o complexo protrombnico pode ser utilizado para
menos tromboemblicos, desde que os pacientes estivessem reverter a anticoagulao dos agentes inibidores do fator Xa36.
sob uso crnico de dabigatrana35. Contudo, ainda no h As recomendaes para o uso de dabigatrana e rivaroxabana
dados relativos rivaroxabana e apixabana. em FA encontram-se nas Tabelas 4 e 5.

Tabela 4 Recomendaes de terapia com dabigatrana em fibrilao atrial

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

A dabigatrana recomendada como alternativa varfarina para pacientes


B 27-29,39-42
com FA no valvar nos quais a anticoagulao oral indicada.

A dose preferencial da dabigatrana deve ser a de 150mg 2x/dia, especialmente nos pacientes de maior
I B 27-29,39-42
risco de AVC e/ou fenmeno tromboemblico, desde que tenham baixo risco de sangramento.

Esse frmaco pode ser indicado como opo ao anticoagulante antagonista de vitamina K em pacientes com
C 42
dificuldade de manter RNI adequado, dificuldade para coletas de sangue para controle, ou por opo do paciente.

A dabigatrana, nas mesmas condies acima, est indicada em pacientes


C 42
com FA no valvar e escore de risco CHA2DS2VASC=1.

Em pacientes com maior risco de sangramento (idade maior ou igual a 75 anos, depurao
de creatinina entre 30 e 50ml/min, histria de sangramento gastrointestinal ou intracraniano
C 27,35
prvio, uso concomitante de AAS, clopidogrel, amiodarona, uso crnico ou abusivo de AINH,
IIa IMC <18kg/m2), a dose preferencial da dabigatrana deve ser de 110mg 2x/dia.

Em pacientes estveis, com FA persistente, que vo se submeter cardioverso eltrica


ou qumica, recomenda-se pelo menos 3 semanas de uso contnuo da dabigatrana
(preferencialmente 150 mg 2x/dia), sem a necessidade de exames de monitorizao. O ETE C 35,39-42
opcional. Durante 4 semanas da cardioverso a manuteno da dabigatrana deve ser feita e
sua continuidade deve ser decidida de acordo com o escore de risco de CHA2DS2VASc.

A dabigatrana no foi adequadamente testada e no deve ser usada emportadores de


B 27
prteses valvares, doena valvar hemodinamicamente grave e durante a gravidez.
III
A dabigatrana no est indicada na preveno de AVC e tromboembolismo
C 42
sistmico em pacientes com FA e escore de risco CHA2DS2VASc = 0.

FA, fibrilao atrial; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); AVC, acidente vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; ETE, ecocardiograma transesofgico;
IMC, ndice de massa corporal; RNI, relao de normalizao internacional.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 30


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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

Tabela 5 Recomendaes de terapia com rivaroxabana em fibrilao atrial

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

A rivaroxabana recomendada como alternativa varfarina para pacientes


B 30,31,39-42
com FA no valvar nos quais a anticoagulao oral indicada.
A dose preferencial da rivaroxabana deve ser a de 20mg 1x/dia, desde que tenham baixo risco de sangramento. B 30,31,39-42
I
Esse frmaco pode ser indicado como opo ao anticoagulante antagonista de
vitamina K em pacientes com dificuldade de manter RNI adequado, dificuldade C 42
para coletas de sangue para controle, ou por opo do paciente.
A rivaroxabana, nas mesmas condies acima, est indicada em pacientes com
C 42
fibrilao atrial no valvar e escore de risco CHA2DS2VASc = 1.
IIa
Em pacientes com depurao de creatinina entre 30 e 49ml/min, a dose
C 30, 39-42
preferencial da rivaroxabana deve ser de 15mg 1x/dia.
A rivaroxabana no foi adequadamente testada e no deve ser usada emportadores de
B 30
prteses valvares, doena valvar hemodinamicamente grave e durante a gravidez.
II
Em situaes de CHADSVasc zero ou at 1 (se for apenas pelo sexo feminino), a no
A 42
utilizao de anticoagulao oral (como a rivaroxabana) pode ser considerada.
FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; RNI, relao de normalizao internacional.

5.7. Utilizao de heparina em pacientes com baixo peso molecular durante os perodos em que o ajuste
fibrilao atrial ideal da ACO ainda no foi alcanado ou quando o seu
A heparina no fracionada principalmente utilizada na uso deve ser interrompido temporariamente em razo de
preveno de fenmenos tromboemblicos em pacientes procedimentos diagnsticos ou teraputicos com risco de
submetidos cardioverso eltrica ou qumica da FA, con- hemorragia. Embora haja trs tipos de heparinas de baixo
tudo tem perdido espao para as heparinas de baixo peso peso molecular (dalteparina, enoxaparina e nadroparina),
molecular nessa indicao. A utilizao da heparina como na prtica clnica a enoxaparina tem sido mais utilizada.
droga de manuteno de anticoagulao de pacientes As indicaes para o uso da heparina na FA encontram-se
com FA preferencialmente feita com a apresentao de nas Tabelas 6 e 737.

Tabela 6 Recomendaes de terapia com heparina no fracionada em fibrilao atrial

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

A administrao de HNF deve ser considerada durante o primeiro trimestre e no ltimo ms


de gravidez para pacientes com FA e fatores de risco para tromboembolismo. A dose deve ser
suficiente para prolongar o TTPA em 1,5 a 2 vezes o tempo controle basal ou de modo intermitente B 14
por via subcutnea na dose de 10.000 a 20.000 U a cada 12 horas, ajustada para prolongar o
intervalo mdio (6 horas aps a injeo) do TTPA em 1,5 vezes o tempo controle basal.
I
Para pacientes submetidos cardioverso eltrica guiada por ecocardiograma transesofgico(ETE)
e sem trombos, recomenda-se a HNF EV (bolus seguido de infuso contnua) antes da B 14
cardioverso e deve-se mant-la at que a anticoagulao oral plena seja atingida.
Para pacientes com FA que necessitem de cardioverso eltrica de emergncia,
C 14
recomenda-se a HNF EV (bolus seguido de infuso contnua).
HNF, heparina no fracionada; EV, endovenoso; FA, fibrilao atrial; ETE, ecocardiograma transesofgico.

Tabela 7 Recomendaes de terapia com heparina de baixo peso molecular em fibrilao atrial

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

Para pacientes submetidos cardioverso eltrica guiada por ETE e sem trombos, recomenda-se dose plena
B 14,37
de HBPM antes da cardioverso e deve-se mant-la at que anticoagulao oral plena seja atingida.
I
Para pacientes com FA que necessitem de cardioverso eltrica de
C 14,37
emergncia, recomenda-se dose plena HBPM.

Apesar dos estudos limitados, a administrao subcutnea de HBPM deve ser considerada no primeiro
IIa C 14,37
trimestre e no ltimo ms da gestao em pacientes com FA e fatores de risco para tromboembolismo.

ETE, ecocardiograma transesofgico; HBPM, heparina de baixo peso molecular; FA, fibrilao atrial.

31 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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5.8. Resumo das diretrizes internacionais Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines
Alm das prprias Diretrizes Brasileiras de Fibrilao (Writing Committee to revise the 2001 Guidelines for the Management of
Atrial38, diversas diretrizes internacionais tm sido publicadas Patients with Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):854-906.
a respeito de anticoagulao em FA, havendo nessas uma
16. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ.
tendncia clara a se indicar os novos anticoagulantes como Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from
preferncia na anticoagulao de pacientes com FA no val- the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70.
var39-42. Em outros tpicos, no entanto, h mais controvrsias,
17. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk
no havendo consenso em recomendaes, como at quan-
stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation
do e qual agente usar em pacientes aps a ablao de FA. using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial
fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
5.9. Referncias
18. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect
1. Benjamin EJ, Wolf PA, DAgostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial
Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. fibrillation. N Engl J Med. 2003;349(11):1019-26.
Circulation. 1998;98(10):946-52.
19. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients
2. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP, et al. taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902.
Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation.
1997;96(7):2455-61. 20. Odn A, Fahln M, Hart RG. Optimal INR for prevention of stroke and death
in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res. 2006;117(5):493-9.
3. Soliman EZ, Prineas RJ, Case LD, Zhang Z, Goff DC Jr. Ethnic distribution
of ECG predictors of atrial fibrillation and its impact on understanding 21. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, McDonell MB, Henikoff JG, White
the ethnic distribution of ischemic stroke in the Atherosclerosis Risk in RH. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients
Communities (ARIC) study. Stroke. 2009;40(4):1204-11. treated with warfarin. The National Consortium of Anticoagulation Clinics.
Ann Intern Med. 1996;124(11):970-9.
4. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence,
age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and 22. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, et
implications. Arch Intern Med. 1995;155(5):469-73. al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial
hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern
5. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk
Med. 2004;141(10):745-52.
factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22(8):983-8.
23. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-
6. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE). Censos demogrficos
friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial
do IBGE: projeo da populao. [Acesso em 2011 dez 18]. Disponvel
fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010;138(5):1093-100.
em: http://www.ibge.gov.br
24. Bungard TJ, Ackman ML, Ho G, Tsuyuki RT. Adequacy of anticoagulation
7. Lvy S, Breithardt G, Campbell RW, Camm AJ, Daubert JC, Allessie M,
in patients with atrial fibrillation coming to a hospital. Pharmacotherapy.
et al. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for
2000;20(9):1060-5.
management. Working Group on Arrhythmias of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J. 1998;19(9):1294-320. 25. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin
use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the
8. Lip GY, Edwards SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and
ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann
review and meta-analysis. Thromb Res. 2006;118(3):321-33. Intern Med. 1999;131(12):927-34.

9. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: 26. Szekely P. Systemic embolism and anticoagulant prophylaxis in rheumatic
patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial heart disease. Br Med J. 1964;1(5392):1209-12.
(SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology.
27. Stewart RA. Clinical trials of direct thrombin and factor Xa inhibitors in atrial
1999;53(6):1319-27.
fibrillation. Curr Opin Cardiol. 2011;26(4):294-9.
10. Watson T, Kakar P, Lip GY. Stroke risk stratification in atrial fibrillation:
28. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et
something to EXAMINE more closely. Int J Clin Pract. 2007;61(1):6-9.
al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin
11. Das RR, Seshadri S, Beiser AS, Kelly-Hayes M, Au R, Himali JJ, et al. in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham
29. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Randomized
Offspring Study. Stroke. 2008;39(11):2929-35.
Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly
12. Sherman DG. Stroke prevention in atrial fibrillation: pharmacological rate identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-6.
versus rhythm control. Stroke. 2007;38(2 Suppl):615-7.
30. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET
13. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
et al; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management fibrillation. N Eng J Med. 2011;365(10):883-91.
(AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control
in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2002;347(23):1825-33. 31. Hacke W. Rivaroxaban effective for secondary stroke prevention in AF:
ROCKET AF analysis. [Access in 2011 July 25]. Available from: http://www.
14. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al; European theheart.org/article/1232007.
Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic
Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task 32. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al;
Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients
of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19):2369-429. Erratum in: Eur with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.
Heart J. 2011;32(9):1172.
33. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, Easton JD, et
15. Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al; ARISTOTLE Investigators. Apixaban for reduction in stroke and other
al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and
atrial fibrillation executive summary: a report of the American College of rationale. Am Heart J. 2010;159(3):331-9.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 32


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34. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, 41. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS,
et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin et al; Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines
in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2011;365(11):981-92. Committee. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society
atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and
35. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Aikens TH, et rate/rhythm control. Can J Cardiol. 2012;28(2):125-36.
al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis
of patients undergoing cardioversion. Circulation. 2011;123(2):131-6. 42. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al;
American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial
36. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi fibrillation: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed:
M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice
concentrate: a randomized, placebo controlled, crossover study in healthy guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e531S-75S.
subjects. Circulation. 2011;124(14):1573-9.
43. Collins LJ, Silverman DI, Douglas PS, Manning WJ. Cardioversion of
37. Kim M, Trohman R, Eagle K. Low molecular weight heparin in atrial nonrheumatic atrial fibrillation: reduced thromboembolic complications
fibrillation management: facts, fiction, future. Card Electrophysiol Rev. with 4 weeks of precardioversion anticoagulation are related to atrial
2003;7(4):397-400. thrombus resolution. Circulation. 1995;92(2):160-3.

38. Zimerman LI, Fenelon G, Martinelli Filho M, Grupi C, Ati J, Lorga Filho A, 44. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G,
et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretrizes brasileiras de fibrilao et al; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the
atrial. Arq Bras Cardiol. 2009;92(6 supl. 1):1-39. European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines.
Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force
39. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD, Jackman
on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of
WM, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart
Cardiology. Eur Heart J. 2007;28(2):230-68.
Association Task Force. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the
management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran):
a report of the American College of Cardiology Foundation/American
Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation.
2011;123(10):1144-50.

40. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H,


Bachmann F, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute
coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force
on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol.
2012;59(16):1413-25.

33 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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6. Utilizao de antiagregantes As heparinas, particularmente as de baixo peso modecular,


podem ser utilizadas no ps-operatrio de implante de prte-
plaquetrios e anticoagulantes na se valvar mecnica, assim que se considerar seguro o risco de
valvopatia sangramento, at que seja possvel a introduo de anticoagu-
lao oral e o RNI (relao normatizada internacional) esteja
6.1. Introduo dentro do intervalo adequado5-15. Alm disso, seu uso faz-se
Est bem documentado pela literatura que as disfunes til tambm na transio entre a suspenso da anticoagulao
valvares, independentemente do ritmo cardaco, mas princi- oral e a realizao de um procedimento cirrgico/interven-
palmente na presena de fibrilao atrial (FA), expem a riscos cionista (ponte de heparina) em pacientes valvopatas com
de eventos emblicos1. O tromboembolismo (TE) sistmico indicao de anticoagulao permanente16-18, e em gestantes,
apontado como uma das graves complicaes da formao do diagnstico da gravidez at a 12 semana de gestao, e
do trombo em cmara atrial. a partir da 36 semana de gestao, em mulheres valvopatas
O fenmeno tromboemblico pode modificar de forma com indicao de anticoagulao permanente16,19,20.
expressiva a histria natural da doena valvar e sua preven-
6.4. Dose inicial e de manuteno do anticoagulante oral
o deve ser considerada durante o acompanhamento da
patologia valvar2. A dose inicial, bem como a de manuteno, deve ser
Na prtica diria, dispe-se de dois grupos de antitrom- orientada pelos valores do RNI. Para pacientes com idade
bticos: superior a 65 anos a dose inicial de 2,5mg/dia, e para os
demais, 5mg/dia. O controle laboratorial do RNI deve ser
Anticoagulantes de administrao oral. Neste grupo so feito aps cinco dias. Aps ajustes das doses, consideramos
conhecidos: fenprocumona (Marcoumar), acenocuma- conhecer a dose adequada quando conseguirmos, sempre
nol (Sintron), fenindiona (Dindevan), varfarina sdica com intervalos de cinco dias, trs amostras de sangue com
cristalina (Cumadin) e varfarina sdica (Marevan). valores dentro dos desejados. Especula-se que aqueles acima
Dos quatro compostos, o ltimo o mais utilizado na de 65 anos so mais sensveis varfarina, em funo do me-
prtica clnica.
nor metabolismo heptico. H menor secreo de enzimas
Anticoagulantes de uso parenteral: heparinas. Neste pelas clulas hepticas que formam o retculo sarcoplasm-
grupo so conhecidas as heparinas no fracionadas tico que compe o sistema P450, local da metabolizao da
(Liquemine) e as heparinas de baixo peso molecular varfarina18. Ao longo do tempo de tratamento, em funo
(HBPM): dalteparina (Fragmin), nadroparina (Fraxipa- dos inmeros fatores externos como flutuao da dose de
rina) e enoxaparina (Clexane). vitamina K, ingerida graas a cardpios frequentemente mo-
O tratamento com anticoagulante oral nas disfunes dificados, polimedicao com ao agonista ou antagonista,
valvares, quando indicado, por tempo prolongado, o que edema da mucosa gstrica resultando em menor absoro
torna a escolha da via oral a melhor opo, ficando a indica- do frmaco, torna-se difcil a manuteno dos valores alvo
o das heparinas (de aplicao endovenosa ou subcutnea) do RNI. Recomenda-se que o paciente mantenha uma dieta
para situaes especiais de tratamento. equilibrada, sem grandes restries, e quando houver neces-
sidade de introduo de outros medicamentos antecipe a
6.2. Anticoagulao oral com varfarina coleta de sangue para controle de RNI. Uma vez encontrada
Dos compostos utilizados por via oral com ao anticoagu- a dose adequada, os controles do RNI podem ser feitos a
lante, a varfarina, tanto na composio sdica como na sdica cada 30 dias19.
cristalina, a mais utilizada por causa de suas propriedades Discute-se qual o melhor momento para a administrao
favorveis: boa biodisponibilidade, e incio e durao e ao da varfarina. Alguns autores descrevem que a absoro
previsveis3,4. maior no nvel proximal (estmago e duodeno) do trato gas-
A utilizao da varfarina na clnica mdica existe h mais trointestinal19, enquanto outros acrescentam que a taxa de
de meio sculo. Apesar do longo perodo de uso, continua absoro influenciada pela presena de alimentos20. Diante
sendo subutilizada em razo das dificuldades do controle dessas afirmativas, sugere-se que a tomada do comprimido
da coagulao, da interao medicamentosa e da falta de seja pela manh e em jejum, evitando-se a influncia da
aderncia. ao do pH gstrico, modificado por alimentos ingeridos. Na
prtica clnica no se observam alteraes da medicao com
6.3. Anticoagulao injetvel o horrio da ingesto do mesmo.
Dos compostos anticoagulantes injetveis, a heparina
de baixo peso molecular torna-se a droga de escolha, pela 6.5. Anticoagulao na doena valvar com valva nativa
eficcia na atuao como anticoagulante e praticidade na A doena valvar mitral reumatismal (DVMR) mais trom-
aplicao. bogncia que a leso artica, o que aumenta a incidncia de
O uso isolado ou combinado das duas formas de apresen- fenmenos emblicos em cinco vezes. Entre aqueles com
tao dos anticoagulantes se prende vida mdia de cada doena valvar artica, principalmente a estenose por calcifi-
um deles. Quando desejamos alcanar a proteo antitrom- cao, e ritmo sinusal, o TE no frequente. Holley e cols.21
btica de forma rpida, a heparina utilizada concomitante atribuem degenerao artica a presena de micrombolos,
varfarina oral4. principalmente renais.

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A FA a arritmia mais frequente nas disfunes mitrais, na disfuno valvar mitral, quer seja por insuficincia como
ocorrendo em 26% dos pacientes com estenose mitral e em por estenose, mesmo em ritmo sinusal, a incidncia de TE
16% dos pacientes com insuficincia mitral. Na disfuno varia de 7,7% a 8%, respectivamente. Na presena de FA,
artica, a FA tambm mais comum nas leses estenticas a incidncia torna-se de 3 a 4 vezes maior (21,1% versus
(5%). A presena de FA aumenta em 17,5 vezes a incidncia 31,5%), respectivamente.
de TE22. Nos pacientes que apresentam calcificao artica, ritmo
Vrios estudos no conseguiram demonstrar que a di- sinusal, sem antecedentes de eventos tromboemblicos, no
latao atrial esquerda (55mm), per si, esteja associada a se recomenda anticoagulao.
maior risco de TE. Porm, pacientes com dimetro de trio Os pacientes com estenose ou insuficincia artica, que
esquerdo igual ou superior a 55mm, e com fatores de risco desenvolvem FA, devem ser submetidos anticoagulao
associados, como idade avanada, presena de trombo in- oral5,6.
tracavitrio ou mesmo contraste espontneo preconizam a Nos pacientes com condio socioeconmica desfavor-
preveno do tromboembolismo5. vel, pode-se utilizar aspirina na dose de 200 a 300mg/dia
Em estudo antigo, Coulshed e cols.22 demonstraram que, como alternativa na profilaxia de TE2.

Tabela 1 Recomendaes para profilaxia de tromboembolismo na doena valvar com valva nativa

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulao oral em pacientes com doena valvar e ritmo de FA. B 5
I Anticoagulao oral em paciente com doena valvar e episdio prvio de TE, mesmo em ritmo sinusal. B 6
Anticoagulao oral na presena de trombo em trio esquerdo. C 6
Profilaxia antitrombtica com aspirina em pacientes com doena valvar e
B 2
ritmo de FA com contraindicaes aos anticoagulantes orais.
IIa
Anticoagulao em paciente com trio esquerdo 55mm na presena de contraste espontneo em ritmo sinusal. C 6

FA, fibrilao atrial; TE, tromboembolismo.

6.6. Anticoagulao em portadores de prtese mecnica -se manter o RNI entre 2,5 e 3,5. Como o sangramento em
consenso geral que as prteses mecnicas expem os pacientes idosos uma complicao relativamente comum8,
pacientes a riscos elevados de TE, independentemente do recomenda-se manter o RNI entre 2,0 e 2,5 e fazer o controle
ritmo cardaco. Estima-se em 12% ao ano para as prteses mais frequente9.
na posio artica e 22% na posio mitral na ausncia do Para pacientes com prtese mecnica implantada na
anticoagulante oral7. posio mitral, independentemente do ritmo cardaco, os
Os pacientes com prteses mecnicas, independente- cuidados profilticos contra o tromboembolismo devem ser
mente de sua implantao mitral/artica e do ritmo cardaco, maiores, preconizando-se RNI mdio de 3,0 (2,5-3,5).
necessitam da preveno antitrombtica. Quando implan- Para pacientes com prtese mecnica, na presena de
tadas na posio artica e o ritmo cardaco o sinusal, sem algum fator de risco para TE, como hipercoagulabilidade do
outros fatores de risco para TE, o RNI deve ficar entre 2,0 e sangue, tromboembolismo prvio na presena de adequada
3,03. As prteses mecnicas em posio artica so menos anticoagulao, ou funo ventricular comprometida, reco-
trombognicas, por se tratar de local de alto fluxo e presso, menda-se acrescentar anticoagulao oral aspirina na dose
reduzindo o depsito de fibrina. Entretanto, mesmo na de 50 a 100mg/dia. So excees: idosos com mais de 80 anos
posio artica, se o paciente tiver ritmo de FA, recomenda- ou aqueles com tendncia a sangramento gastrointestinal10.

Tabela 2 Recomendaes para profilaxia de tromboembolismo na doena valvar com prtese mecnica

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Manter RNI entre 2,0 e 3,0 em pacientes com prtese mecnica artica em ritmo sinusal. B 16
Manter RNI entre 2,5 e 3,5 em pacientes com prtese mecnica artica em FA. B 16
I Associar AAS 81-100mg/dia anticoagulao oral em pacientes com prtese
B 10
mecnica artica ou mitral e algum fator de risco para TE.
Manter RNI entre 2,5 e 3,5 em pacientes com prtese mecnica mitral independentemente do ritmo cardaco. C 16
RNI, relao de normalizao internacional; FA, fibrilao atrial; TE, tromboembolismo; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina).

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6.7. Anticoagulao em portadores de prtese biolgica bilidade, a anticoagulao oral deve ser prolongada e o RNI
As bioprteses so consideradas menos trombognicas. mantido em torno de 2,5.
Entretanto, alguns autores consideram os trs primeiros meses A presena de trombo intracavitrio observado durante
aps a implantao da prtese como os de maior risco para o ato cirrgico implica em anticoagulao por perodo
TE. A trombogenicidade estaria ligada aos pontos de sutura e mnimo de trs meses aps cirurgia. Mesmo que retirado
tecidos perivalvares traumatizados ainda no endotelizados11. durante o ato cirrgico, deve-se manter RNI em torno de
Para pacientes com prtese biolgica implantada na 2,5 (2,0-3,0).
posio mitral e artica, mesmo em ritmo sinusal, a reco- Estas recomendaes so baseadas em trabalhos 13,14
mendao de anticoagulao oral nos trs primeiros meses onde os autores encontraram incidncia elevada de even-
ps-operatrio classe IIb (vide Tabela 3). tos emblicos (6,9%) entre aqueles que no receberam
Independentemente da posio de implante da biopr- a preveno antitrombtica nos trs primeiros meses de
tese, na presena de FA ou quadro clnico de hipercoagula- ps-operatrio.

Tabela 3 Recomendaes para profilaxia de tromboembolismo na doena valvar com prtese biolgica

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulao oral em pacientes com prtese biolgica em qualquer posio e ritmo de FA. B 16
I Anticoagulao oral durante os trs primeiros meses aps implante da prtese biolgica em posio
C 16
mitral ou em qualquer posio, se for evidenciado trombo intracavitrio durante o ato operatrio.
Anticoagulao oral durante os trs primeiros meses aps implante da prtese
IIb B 16
biolgica em posio artica e mitral em pacientes em ritmo sinusal.
Profilaxia antitrombtica com anticoagulante oral de longo prazo em pacientes com prtese
III C 16
biolgica em ritmo sinusal, na ausncia de outras condies que indiquem anticoagulao.
FA, fibrilao atrial.

6.8. Referncias 9. Arom KV, Emery RW, Nicoloff DM, Petersen RJ. Anticoagulant related
complications in elderly patients with St. Jude mechanical valve prostheses.
1. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk J Heart Valve Dis. 1996;5(5):505-10.
stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation
using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial 10. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and safety
fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72. of combined anticoagulant and antiplatelet therapy versus anticoagulant
monotherapy after mechanical heart-valve replacement: a metaanalysis.
2. Lavitola Pde L, Sampaio RO, Oliveira WA, Ber BN, Tarasoutchi F, Spina Am Heart J. 1995;130(3 Pt 1):547-52.
GS, et al. Warfarin or aspirin in embolism prevention in patients with mitral
valvulopathy and atrial fibrillation. Arq Bras Cardiol. 2010;95(6):749-55. 11. Gonzalez-Lavin L, Chi S, Blair TC, Lewis B, Daughters G. Thromboembolism
and bleeding after mitral valve replacement with porcine valves: influence
3. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, of thromboembolic risk factors. J Surg Res. 1984;36(5):508-15.
et al; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the
European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. 12. Moinuddeen K, Quin J, Shaw R, Dewar M, Tellides G, Kopf G, et al.
Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force Anticoagulation is unnecessary after biological aortic valve replacement.
on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Circulation. 1998;98(19 Suppl):II95-8.
Cardiology. Eur Heart J. 2007;28(2):230-68.
13. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, Chidambaram M, Tandon AP. Clinical
4. Lavitola PL. Preveno do tromboembolismo nas disfunes valvares. durability of the pericardial xenograft valve: ten years experience with
In: Armaganijan D, Castro I, Simo AF (eds). Programa de atualizao em mitral replacement. Ann Thorac Surg. 1982;34(3):265-77.
cardiologia (Procardiol). So Paulo: Artmed; 2009. p. 9-38.
14. Turpie AG, Gunstensen J, Hirsh J, Nelson H, Gent M. Randomised
5. Salem DN, OGara PT, Madias C, Pauker SG; American College of Chest comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart
Physicians. Valvular and structural heart disease: American College of Chest valve replacement. Lancet 1988;1(8597):1242-5.
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest.
2008;133(6 Suppl):593S-629S. 15. Steger V, Bail DH, Graf D, Walker T, Rittig K, Ziemer G. A practical approach
for bridging anticoagulation after mechanical heart valve replacement. J
6. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism Heart Valve Dis. 2008;17(3):335-42.
in valvular heart disease and prosthetic heart valves. Mod Concepts
Cardiovasc Dis. 1982;51(12):131-6. 16. Tarasoutchi F, Montera MW, Grinberg M, Barbosa MR, Pieiro DJ, Snchez
CR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz Brasileira de
7. Baudet EM, Puel V, McBride JT, Grimaud JP, Roques F, Clerc F, et al. Long- Valvopatias - SBC 2011 / I Diretriz Interamericana de Valvopatias - SIAC
term results of valve replacement with the St. Jude Medical prosthesis. J 2011. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5 supl. 3):1-67.
Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109(5):858-70.
17. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et
8. Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical al; American College of Chest Physicians. The perioperative management
epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med. 1993;95(3):315-28. of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 36


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Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 20. Palareti G, Legnani C. Warfarin withdrawal: pharmacokinetic-
Suppl):299S-339S. pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet. 1996;30(4):300-13.

18. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh 21. Holley KE, Bahn RC, McGoon DC, Mankin HT. Spontaneous calcific
SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and embolization associated with calcific aortic stenosis. Circulation.
anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 1963;27(2):197-202.
2002;287(13):1690-8.
22. Coulshed N, Epstein EJ, McKendrick CS, Galloway RW, Walker E. Systemic
19. Lutomski DM, LaFrance RJ, Bower RH, Fischer JE. Warfarin absorption after embolism in mitral valve disease. Br Heart J. 1970;32(1):26-34.
massive small bowel resection. Am J Gastroenterol. 1985;80(2):99-102.

37 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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7. Utilizao de antiagregantes A indicao de profilaxia com uso de anticoagulantes deve


levar em conta a relao custo/benefcio de se utilizar esses
plaquetrios e anticoagulantes no medicamentos com potencial risco de sangramento. difcil
tromboembolismo venoso estabelecer, do ponto vista prtico, quando os pacientes em
tratamento clnico so de alto ou baixo risco de desenvol-
7.1. Introduo verem TVP, tendo como base estudos de populaes muito
O tromboembolismo venoso (TEV) tem um grande impacto heterogneas.
na morbidade e na mortalidade da populao geral, e pode Em estudo prospectivo observacional que reuniu 1.180
ser prevenido na maioria dos casos. Assim, torna-se muito pacientes internados em hospital para tratamento clnico,
importante o seu tratamento e preveno, atravs do uso de considerou-se 11 fatores de risco para TVP com pesos diferen-
medicaes especficas. At recentemente os anticoagulantes tes e definiu-se escores para risco de TVP com base no nme-
utilizados na prtica clnica eram a heparina fracionada e no ro total de pontos considerados para a presena de cada um
fracionada (HNF), o fondaparinux e a varfarina. Contudo, as destes fatores; veja na Tabela 1 o escore de risco de Padua)3.
maiores limitaes desses medicamentos so o uso injetvel (no
caso da heparina e fondaparinux), e a estreita janela teraputica
associada a uma grande interao com diversos medicamen- Tabela 1 Fatores de risco para fenmenos tromboemblicos em
tos e alimentos (no caso da varfarina). Dessa forma, os novos pacientes hospitalizados (escore de risco de Padua)
anticoagulantes foram desenvolvidos com o intuito de resolver
essas limitaes, permitindo um tratamento oral, com doses Fator de risco Pontos
fixas, sem a necessidade de controle laboratorial rotineira.
Cncer ativo 3
Esses medicamentos tm sido avaliados em estudos con-
TEV prvio 3
trolados randomizados com a incluso de um grande nmero
de pacientes. Contudo importante ressaltar que os estudos Mobilidade reduzida 3
clnicos no representam o mundo real, uma vez que os Trombofilia 3
pacientes com maior risco hemorrgico ou com maiores com- Trauma ou cirurgia recente (menos de 1 ms) 2
plicaes clnicas geralmente so excludos. Didaticamente,
Idade avanada (maior 70 anos) 1
consideramos como TEV a trombose venosa profunda (TVP)
e o tromboembolismo pulmonar (TEP). Insuficincia cardaca ou respiratria 1

A maioria dos estudos que compararam a enoxaparina e Infarto agudo do miocrdio ou acidente vascular cerebral 1
os novos anticoagulantes na profilaxia primria de cirurgias Infeco aguda e/ou doena reumatolgica 1
de prtese de joelho e quadril, considera a ocorrncia de TVP
IMC 30kg/m 2
1
assintomtica, quando para a anlise do custo/benefcio deve-
-se avaliar a ocorrncia de TEV sintomtico e de sangramento. Tratamento hormonal 1
TEV, tromboembolismo venoso; IMC, ndice de massa corporal.
7.2. Avaliao de risco de tromboembolismo
venoso e profilaxia
A profilaxia do TEV indicada em pacientes clnicos inter-
nados com mais de 40 anos, com expectativa de mobilidade Os pacientes foram considerados de alto risco quando
limitada por trs ou mais dias, que apresentam pelo menos atingiram 4 ou mais pontos (39,7% deles), e de baixo risco
um fator de risco para TEV e que no tenham risco aumen- com menos de 4 pontos (60,3%). No acompanhamento de
tado de sangramento, devendo ser mantida pelo menos at 90 dias, ocorreu TVP em 11% dos pacientes de alto risco e
a alta hospitalar. Todos os pacientes internados em unidades 0,3% entre os de baixo risco. Apesar das limitaes deste es-
de terapia intensiva so considerados de alto risco para TEV. tudo, o escore de risco de Padua uma boa ferramenta para
estabelecer o risco de TVP em pacientes hospitalizados. Em
So considerados fatores de risco para TEV: TEV prvio, pacientes cirrgicos, recomenda-se a anticoagulao profil-
idade avanada (especialmente >55 anos), cirurgia, trauma tica em pacientes considerados de risco moderado (pacientes
maior ou leso de membro inferior, imobilidade, paresia de submetidos a cirurgias ginecolgicas, urolgicas, torcicas ou
membros inferiores, veias varicosas, cncer, terapia oncolgi- neurocirurgias, pacientes submetidos a procedimentos cirr-
ca (hormonioterapia, quimioterapia, radioterapia, inibidores gicos pequenos que apresentam um fator de risco adicional,
de angiognese), desordens mieloproliferativas, compresso pacientes entre 40-60 anos que sero submetidos a anestesia
venosa (hematoma, tumor, anormalidade arterial), gravidez e geral por mais de 30 minutos sem outros fatores de risco adi-
puerprio, terapia com estrognio, moduladores do receptor cionais) ou alto (pacientes com idade >60 anos submetidos
de estrognio, agentes estimuladores de eritropoiese, enfermi- a procedimentos cirrgicos maiores, pacientes de 40-60 anos
dade aguda, doena infecciosa aguda, insuficincia cardaca com fatores de risco adicionais, pacientes submetidos a ar-
congestiva classe III ou IV, infarto agudo do miocrdio, doena troplastia de quadril ou joelho, cirurgia por fratura plvica ou
respiratria aguda, acidente vascular cerebral, doena reum- de quadril, cirurgia colorretal, trauma maior, leso medular,
tica, doena inflamatria intestinal, sndrome nefrtica, insufi- cirurgia oncolgica). Fatores de risco para o desenvolvimento
cincia renal, hemoglobinria paroxstica noturna, obesidade, de TEV em pacientes cirrgicos incluem tambm o tipo e a ex-
cateter venoso central, trombofilias herdadas ou adquiridas1,2. tenso da cirurgia ou trauma e a durao do internamento. A

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profilaxia deve ser continuada at a alta hospitalar. Em alguns Em pacientes submetidos cirurgia de quadril, como a
subgrupos de pacientes deve-se considerar mant-la por um incidncia de TVP continua alta (20-30%)7 mesmo com a
perodo de tempo estendido aps a alta, como nos casos de administrao de baixas doses de HNF, aconselha-se o ajuste
grande cirurgia oncolgica ou evento tromboemblico prvio de dose da heparina pelo controle do TTPA ou o uso de dose
(at 28 dias), prtese de quadril, prtese de joelho ou cirurgia fixa de heparina de baixo peso molecular8.
por fratura de quadril (at 35 dias)4. Pacientes internados por acidente vascular cerebral que
apresentam mobilidade reduzida devem receber profilaxia
7.3. Risco de sangramento com anticoagulantes em baixa dose, com a ressalva de que
At o momento no existe um modelo validado pros- estes no devem ser utilizados por 24 horas aps a adminis-
pectivamente para avaliao do risco de sangramento em trao de trombolticos9,10. Pacientes internados por acidente
pacientes clnicos hospitalizados. Um estudo de anlise re- vascular cerebral hemorrgico devem receber profilaxia me-
trospectiva com mais de 15.000 pacientes encontrou como cnica com o uso de dispositivos de compresso pneumtica
fatores de risco para sangramento: lcera gastroduodenal intermitente11. O uso de heparina em baixas doses deve ser
ativa, sangramento nos ltimos 3 meses, contagem plaquet- considerado em pacientes de alto risco, principalmente pa-
ria <50.000/l, idade, insuficincia heptica ou renal, perma- cientes restritos ao leito, aps a documentao da cessao
nncia na unidade de terapia intensiva, presena de cateter do sangramento, to precocemente quanto no segundo ao
venoso central, doena reumtica, cncer e sexo masculino5. quarto dia aps a instalao do acidente vascular cerebral
hemorrgico12.
7.4. Terapia anticoagulante no TEV Deve-se realizar exame de contagem plaquetria nos pa-
cientes que esto recebendo HNF profiltica a cada 2-3 dias
7.4.1. Heparina no fracionada dos dias 4-14 ou at o fim do tratamento com a heparina, o
que acontecer antes e em dias alternados nos pacientes que
7.4.1.1. Profilaxia
esto recebendo HNF profiltica no ps-operatrio, j que
O uso de HNF em baixas doses (5.000UI SC a cada 8 ou estes representam o grupo de maior risco para trombocito-
12 horas) na preveno do tromboembolismo em pacientes penia induzida por heparina. Nos pacientes que iniciaro
clnicos e cirrgicos de risco eficaz e seguro, reduzindo o heparina no fracionada ou de baixo peso molecular e que
risco de TEV e de embolia pulmonar fatal (em 60-70%)6. Por tenham recebido heparina no fracionada nos ltimos 100
outro lado, seu uso est associado a aumento discreto na dias, deve-se obter uma contagem de plaquetas de base e
incidncia de hematoma de ferida e aumento sem signifi- repeti-la 24 horas aps o incio da heparina. A dosagem das
cncia estatstica em sangramento maior (sem aumento de plaquetas s no necessria nos pacientes clnicos que es-
sangramento fatal). tejam recebendo apenas flush de cateter com HNF13.

Tabela 2 Recomendaes para utilizao de heparina no fracionada como profilaxia de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Uso de heparina em baixas doses (5.000UI SC a cada 8 ou 12 horas) em pacientes hospitalizados
A 7,8
I com pelo menos um fator de risco para TEV e que no tenham risco aumentado de sangramento.
Anticoagulao profiltica em pacientes cirrgicos de risco moderado ou alto. A 7,8
Contagem plaquetria a cada 2-3 dias dos dias 4 a 14 ou at o fim do tratamento com a heparina, nos
C 8
pacientes recebendo HNF profiltica e pacientes em ps-operatrio recebendo flush de cateter com HNF.
IIa
Contagem plaquetria a cada 2 dias dos dias 4 a 14 ou at o fim do tratamento com
C 8,13
a heparina nos pacientes em ps-operatrio recebendo HNF profiltica.
TEV, tromboembolismo venoso; HNF, heparina no fracionada.

7.4.1.2. Tratamento da coagulao e administrao subcutnea ajustada para o


A HNF droga eficaz no tratamento da TVP. Deve ser peso sem monitoramento da coagulao.
iniciada assim que o diagnstico for confirmado, ou em caso Administrao intravenosa com monitoramento da coa-
de alta suspeio clnica at que os exames diagnsticos gulao. Dois regimes de administrao de HNF intrave-
possam ser realizados, j que a embolia pulmonar ocorre em nosa so recomendados para o tratamento da TVP: bolus
aproximadamente 50% dos pacientes com TVP sintomtica de 5.000UI seguido de infuso contnua de pelo menos
de membros inferiores no tratados14. 30.000UI nas primeiras 24 horas (1.250UI/hora) ou bolus
H trs possibilidades de uso da HNF no tratamento inicial de 80UI/kg seguido de 18UI/kg/hora (protocolos especfi-
da TVP: administrao intravenosa com monitoramento da cos esto disponveis para se alcanar e manter TTPa em
coagulao, administrao subcutnea com monitoramento nveis adequados 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle)15.

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A administrao endovenosa de heparina difcil e pode subcutnea em uma dose inicial de 333UI/kg seguida de
resultar com frequncia em um tratamento inadequado, com uma dose fixa de 250UI/kg 2x/dia sem monitoramento da
at 60% dos pacientes no alcanando um TTPa adequado coagulao apresentou taxas semelhantes de TEV recorren-
nas primeiras 24 horas16. A criao de protocolos, como na te, sangramento maior e morte em comparao com o uso
administrao de dose corrigida pelo peso, procura evitar de HBPM19.
estas dosagens inadequadas. A eficcia do tratamento com a HNF depende de se atingir
Administrao subcutnea com monitoramento da coa- um nvel teraputico crtico de heparina nas primeiras 24
gulao. Uma meta-anlise de oito estudos clnicos sobre o horas (TTPa 1,5 vezes o valor de controle ou o limite supe-
tratamento inicial de pacientes com TVP encontrou que a ad- rior da variao normal do TTPa)20, pelo risco aumentado
ministrao subcutnea de HNF duasx/dia mais eficaz (RR de de recorrncia de tromboembolismo nos pacientes que no
extenso ou recorrncia do tromboembolismo 0,62, 95% IC, alcanam este nvel. O uso de uma dose ajustada ao peso
0,39-0,98) e pelo menos to segura (RR de sangramento maior (bolus inicial de 80UI/kg seguido de uma infuso contnua de
0,79; 95% IC, 0,42-1,48) quanto a administrao intravenosa 18UI/kg/h) resulta em um maior nmero de pacientes (97%
contnua17, o que facilita a posologia e possibilita inclusive o x 77%) alcanando um TTPa na faixa teraputica nas primei-
tratamento domiciliar. O regime usual nestes estudos incluiu ras 24 horas e em uma menor incidncia de recorrncia de
um bolus IV inicial de aproximadamente 5.000UI seguido de tromboembolismo15. No caso da administrao subcutnea,
uma dose SC de 17.500UI duasx/dia no primeiro dia, com a dose inicial utilizada deve ser alta, para que se alcance esta
ajustes subsequentes para alcanar um prolongamento do TTPa resposta adequada nas primeira 24 horas21.
de 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle laboratorial. Atualmente recomenda-se o incio simultneo da heparina
A administrao subcutnea da HNF com ajuste de TTPa e do antagonista da vitamina K, com suspenso da heparina
tambm se mostrou to eficaz e segura quanto uma dose fixa aps 5 dias, desde que a relao normatizada internacional
de heparina de baixo peso molecular (HBPM) no tratamento (RNI) esteja 2,0 por pelo menos 24 horas. Alm de reduo
inicial de pacientes com TEV, incluindo pacientes com embo- no risco de trombocitopenia induzida por heparina, dois
lia pulmonar18. Neste caso, iniciou-se uma dose de heparina estudos clnicos randomizados em pacientes com TVP proxi-
de acordo com o peso (<50kg, 4.000UI IV + 12.500UI SC; mal mostraram eficcia similar no uso de HNF intravenosa
50-70kg, 5.000UI IV + 15.000UI SC; >70kg, 6.000UI IV por 5-7 dias ou 10-14 dias22,23.Contagens plaquetrias devem
+ 17.500UI SC) e realizados ajustes de dose conforme o ser obtidas regularmente para monitoramento de tromboci-
resultado do TTPa a cada 6 horas. topenia induzida por heparina, que deve ser suspensa caso
Administrao subcutnea ajustada para o peso sem ocorra queda abrupta ou sustentada das plaquetas, ou uma
monitoramento da coagulao. A administrao de HNF contagem plaquetria <100.000.

Tabela 3 Recomendaes para utilizao de heparina no fracionada como tratamento de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tratamento de trombose venosa aguda (TVP) com HNF EV ou SC com monitoramento
A 15
do TTPa (1,5 a 2,5 vezes o valor de controle laboratorial) ou SC com dose fixa.
HNF SC com administrao de 17.500UI ou 250UI/kg 2x/dia, com ajuste de dose
para se alcanar e manter um prolongamento do TTPa entre 1,5 a 2,5 vezes o valor A 17
I de controle laboratorial quando medido 6 horas aps a administrao.
HNF EV com administrao de bolus de 80UI/kg ou 5.000UI seguido de infuso
contnua de 18UI/kg/h com ajuste de dose para se alcanar e manter um prolongamento C 15
do TTPa entre 1,5 a 2,5 vezes o valor do controle laboratorial.
Incio simultneo de HNF e da anticoagulao oral com antagonista da vitamina K. C 22
Tratamento de pacientes com alta suspeita clnica de TVP enquanto aguarda por exames diagnsticos. C 14
IIa
Suspenso da HNF aps 5 dias, desde que a RNI esteja 2,0 por pelo menos 24 horas. C 22
TVP, trombose venosa profunda; HNF, heparina no fracionada; EV, endovenoso; SC, subcutneo; RNI, relao normatizada internacional.

7.4.2. Heparina de baixo peso molecular trs grupos: pacientes no cirrgicos, pacientes submetidos a
cirurgias ortopdicas e pacientes submetidos a cirurgias no
7.4.2.1. Profilaxia ortopdicas. Nesta parte sero considerados os pacientes
A utilizao da heparina de baixo peso molecular (HBPM) no cirrgicos.
para a preveno da TVP determinada pelo risco de o O uso das heparinas reduz de forma significativa a inci-
paciente apresentar o evento clnico. Dentro desta estrati- dncia de TEV, com uma tendncia de maior eficcia para as
ficao de risco, certas situaes clnicas so avaliadas de HBPM, que podem ser administradas umax/dia e apresentam
forma distinta. Neste contexto os pacientes so separados em menor tendncia de trombocitopenia24.

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Dados de trs revises sistemticas da literatura foram Preveno de TVP em viagens de longa distncia. Outra
utilizados para determinar a indicao de profilaxia para fe- situao cotidiana em que a indicao de profilaxia com
nmenos tromboemblicos em pacientes hospitalizados por HBPM ou AAS (cido acetilsaliclico, aspirina) vem sendo
doenas agudas. Os resultados encontrados demonstram que discutida e muitas vezes indicada, naqueles indivduos que
a tromboprofilaxia est associada com reduo significativa retornam de viagens de longa distncia. O TEV sintomtico
no risco de fenmenos tromboemblicos, especialmente nos raro neste grupo particular de pacientes.
pacientes considerados de maior risco para estes eventos. Para pacientes de risco mais alto, a orientao para que
Associado a este dado, o risco de sangramentos maiores no faam frequentes deambulaes, exerccios e massagens
foi significativo25,26. musculares. Considera-se tambm para esses pacientes o uso
Com isso recomenda-se a tromboprofilaxia com HBPM de meias elsticas abaixo dos joelhos com compresso de 15
para indivduos de alto risco, at a recuperao da mobilidade a 30mmHg de presso.
ou at a alta hospitalar (qual situao ocorrer primeiro). Nos At o momento no foram realizados estudos com uma
indivduos de baixo risco a incidncia de eventos muito metodologia adequada para testar a hiptese do benefcio do
baixa para se justificar a profilaxia27. uso da HBPM neste grupo de pacientes. Nos indivduos de
Interessantemente, no estudo LIFENOX28, uma investi- maior risco, ou seja, aqueles com tromboembolismo prvio,
gao duplo-cego, placebo-controlado, randomizada para trombofilias conhecidas, ndice de massa corporal acima de
avaliar o efeito de enoxaparina subcutnea (40mg/dia) em 40kg/m2 (obesidade grau 3), cncer ativo, cirurgias de grande
comparao com o placebo ambos administrados por porte recente (menos de 1 ms), e que esto viajando a mais
104 dias em pacientes que estavam usando meias elsticas de 6 horas, o uso de tromboprofilaxia medicamentosa deve
com compresso graduada , e a taxa de morte por qualquer ser decidida de forma individual, considerando sempre que
causa entre pacientes hospitalizados, agudamente doentes. eventos adversos podem superar qualquer benefcio29.
Mostrou-se que o uso de enoxaparina mais meias elsticas Na prtica, embora sem comprovao cientfica, o que se
com compresso graduada, em comparao com meias v o uso de enoxaparina 20-40mg SC 1 hora antes de em-
elsticas com compresso graduada isolada, no foi associado barcar em viagens de mais de 6 horas. Outras opes medi-
com uma reduo da taxa de mortalidade por qualquer causa camentosas, tambm no testadas, incluem dabigatrana
entre pacientes hospitalizados. 110mg ou rivaroxabana 10mg.

Tabela 4 Recomendaes para utilizao de heparina de baixo peso molecular como profilaxia de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I Enoxaparina pode ser utilizada na dose de 40mg ao dia em pacientes considerados de alto risco para TVP. A 2,3,18,19
Enoxaparina pode ser utilizada na dose de 20 a 30mg ao dia em pacientes considerados
IIa C 2,3,18,19
de alto risco para TVP, com depurao de creatinina < 30ml/min.

TVP, trombose venosa profunda.

7.4.2.2. Tratamento corrigida pelo peso do paciente, com efeito teraputico pre-
O uso da HBPM na anticoagulao inicial do paciente visvel. A monitorizao do TTPa desnecessria e apresenta
aps diagnstico de TVP est associado a menor mortali- melhor biodisponibilidade quando comparada heparina
dade, menor recorrncia de TVP, e menor incidncia de no fracionada. A ao teraputica prolongada permite uma
sangramentos maiores. Alm disso, h menor incidncia de ou duas administraes dirias30,31.
trombocitopenia induzida por heparina e a forma de uso Com isso recomenda-se a utilizao da heparina de baixo
simples. A preocupao em relao ao seu uso deve existir peso molecular concomitante utilizao de um antagonista
nos indivduos com reduo significativa da funo renal da vitamina K at que o paciente esteja adequadamente an-
(depurao de creatinina inferior a 30ml/min). A dose ticoagulado pela monitorizao do valor do RNI32,33.

Tabela 5 Recomendaes para utilizao de heparina de baixo peso molecular como tratamento de tromboembolismo venoso

Classe de recomendao Indicaes Nvel de evidncia Referncias


Enoxaparina pode ser utilizada na dose de 1mg/kg a
I A 10,16,19
cada 12 horas em pacientes com TEV.
Enoxaparina deve ser utilizada na dose de 1mg/kg uma vez ao dia em
C 10,16,19
pacientes com TEV com depurao de creatinina < 30ml/min.
IIa
Em paciente com depurao de creatinina < 30ml/min, recomendase
C 10,16,19
a dosagem do fator anti-Xa para monitorizao teraputica.
TEV, tromboembolismo venoso.

41 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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7.4.3. Varfarina 7.4.3.2. Tratamento


Em pacientes portadores de TVP aguda, a varfarina deve
7.4.3.1. Profilaxia ser iniciada no mesmo dia de incio de uso de HBPM ou HNF.
Em pacientes submetidos a cirurgias ortopdicas de grande A anticoagulao parenteral deve ser mantida at um mnimo
porte e que no aceitam ou so incapazes de colaborar com de 5 dias ou at se atingir RNI de 2,035.
injees, a varfarina pode ser usada como alternativa ao uso Em pacientes com TVP tratados com varfarina, a dose deve
de apixabana ou dabigratana ou ainda dispositivos de com- ser ajustada visando atingir um RNI entre 2,0 e 3,0 (RNI alvo
presso pneumtica intermitente para preveno de TVP34. de 2,5)36,37.

Tabela 6 Recomendaes para utilizao de varfarina como profilaxia de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Varfarina pode ser utilizada como alternativa em profilaxia de TVP
IIa A 35
em pacientes submetidos a cirurgias ortopdicas.
TVP, trombose venosa profunda.

O perodo de anticoagulao vai depender da existncia independentemente do risco de sangramento, recomenda-se


de um fator predisponente para trombose, que pode ser anticoagulao por 3 meses41,42.
transitrio, como uma cirurgia, por exemplo, ou definitivo, Outro fator a ser considerado em relao ao tempo de
como uma sndrome tromboflica. A recomendao de um anticoagulao o fato de um primeiro episdio de TVP ou
tempo mnimo de 3 meses e, se h um fator causal, ela pode de episdios de repetio. Alm disso, deve-se avaliar o risco
ser estendida. Em pacientes com TVP proximal de membros de sangramento.
inferiores, provocada por cirurgia, o tempo de anticoagulao
com varfarina recomendado tambm de 3 meses38,39.Em Em pacientes com um episdio de TVP de repetio, sem
pacientes com TVP proximal de membros inferiores, provo- fator de risco conhecido, o tempo de anticoagulao com
cada por um fator de risco transitrio no associado cirurgia, varfarina deve ser estendido para alm de 3 meses, naqueles
o tempo de anticoagulao com varfarina recomendado com baixo risco de sangramento43,44.
de 3 meses. Em pacientes com episdio isolado de TVP e Em pacientes com um episdio de TVP de repetio,
em poro distal de membros inferiores, provocada por um sem fator de risco conhecido, sugere-se que o tempo de
fator de risco transitrio ou associado cirurgia, o tempo de anticoagulao com varfarina deva ser estendido para alm
anticoagulao com varfarina recomendado de 3 meses40. de 3 meses, naqueles com moderado risco de sangramento.
Em pacientes com TVP espontnea (sem fator desenca- Em pacientes com um episdio de TVP de repetio, sem
deante conhecido) de membros inferiores, o perodo de fator de risco conhecido, o tempo de anticoagulao com
anticoagulao recomendado com varfarina de no mnimo varfarina deve ser de 3 meses, naqueles com alto risco de
3 meses. Aps esse perodo, os pacientes devem ser avaliados sangramento45,46.
quanto a risco/benefcio de se estender o perodo de anticoa- Em pacientes portadores de cncer em atividade, o tra-
gulao. Em pacientes que apresentam um primeiro episdio tamento anticoagulante com varfarina de TVP de membros
de TVP proximal de membros inferiores, sem fator de risco inferirores deve ser estendido para alm de 3 meses, naqueles
conhecido, com risco de sangramento baixo a moderado, que no possuem alto risco de sangramento. Em pacientes
recomenda-se anticoagulao por mais de 3 meses. Aqueles portadores de cncer em atividade, o tratamento anticoagu-
que apresentam um primeiro episdio de TVP proximal de lante com varfarina de TVP de membros inferiores deve ser
membros inferiores, sem fator de risco conhecido, com risco de 3 meses, naqueles que possuem alto risco de sangramento.
de sangramento alto, recomenda-se anticoagulao por 3 me- O tratamento para TVP de membros inferiores assintomtica
ses. Pacientes que apresentam um primeiro episdio de TVP com varfarina deve seguir as mesmas orientaes quanto a
distal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, nvel teraputico de RNI e durao47.

Tabela 7 Recomendaes para utilizao de varfarina como tratamento de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A varfarina pode ser utilizada para tratamento de TEV na dose inicial de 5mg/dia por um perodo mnimo de trs meses
I A 38-40
com RNI alvo entre 2,0 e 3,0, podendo ser estendido caso haja a presena de sndrome tromboflica ou neoplasia.
O uso de medicaes subcutneas ou parenterais deve ser suspenso aps perodo mnimo de 5
A 35
dias ou quando houver pelo menos duas medidas de RNI 2,0 com intervalo de 24 horas.
Doses de varfarina menores que 5mg devem ser consideradas em pacientes idosos,
IIa C 38-40
desnutridos, hepatopatas, com insuficincia cardaca ou com alto risco de sangramento.
TEV, tromboembolismo venoso.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 42


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7.4.4. Fondaparinux objetivo de no inferioridade do fondaparinux foi atingido e


a taxa de sangramentos maiores foi similar (3,4% no grupo
7.4.4.1. Profilaxia fondaparinux contra 2,4% no dalteparina)49.
O estudo ARTEMIS, duplo-cego, randomizado, placebo- Estudos randomizados de fase III demonstraram que fon-
-controlado foi desenhado para avaliar a eficcia e a segu- daparinux, quando iniciado de 4 a 8 horas no ps-operatrio,
rana no uso de fondaparinux na preveno de TVP em 849 tem eficcia superior em prevenir TEV profundo (TVP), com-
pacientes com idade maior ou igual a 60 anos, hospitalizados parado a HBPM (enoxaparina), em pacientes submetidos
por doenas agudas cardacas, respiratrias, infecciosas ou a cirurgias ortopdicas como prteses totais de quadril, de
inflamatrias, que precisaram ficar acamados por pelo menos
joelhos e cirurgia de fratura de quadril, baseado em um des-
4 dias e considerados de risco moderado para TVP. O uso
fecho composto de venografia ascendente bilateral e eventos
de fondaparinux 2,5mg ao dia, via subcutnea (iniciado nas
sintomticos objetivamente documentados50.
primeiras 48 horas da admisso hospitalar e continuado por 6
a 14 dias), reduziu significantemente o risco de TVP de 10,5% Em uma meta-anlise de quatro estudos multicntricos
no grupo placebo para 5,6% (reduo de RR de 47%, IC 95% duplo-cegos e randomizados de preveno de TVP, compa-
8-69). Sangramentos maiores ocorreram em um paciente de rando fondaparinux com enoxaparina em pacientes subme-
cada grupo (0,2%)48. tidos a cirurgias ortopdicas de grande porte, esses achados
se confirmaram em favor do fondaparinux51.
No estudo PEGASUS, pacientes submetidos a cirurgias
abdominais eletivas foram randomizados para receber fon- A tromboprofilaxia estendida foi avaliada em um estudo
daparinux 2,5mg, diariamente por 5 a 9 dias, com incio 6 de fase 3 chamado PENTPHIRA-Plus, em que pacientes
horas aps a cirurgia ou dalteparina 2.500 unidades, via sub- submetidos a cirurgia para tratamento de fratura de quadril.
cutnea, 2 horas antes e 12 horas aps a dose pr-operatria, Prolongando a durao da profilaxia com fondaparinux,
seguido de 5.000UI diariamente por 5 a 9 dias. Dentre os 2,5mg 1x/dia, via subcutnea a partir de 1 a 4 semanas aps
2.048 pacientes, a taxa de TVP foi de 4,6% no grupo fon- a fratura, diminuiu-se consideravelmente a frequncia de TVP
daparinux e de 6,1% no grupo que recebeu dalteparina, venograficamente documentada de 35 para 1,4% (p=0,0001)
mostrando uma reduo de RR de 25% IC 95% -9 +48. O e de TVP sintomtica de 2,7 para 0,3% (p=0,021)52.

Tabela 8 Recomendaes para utilizao de fondaparinux como profilaxia de tromboembolismo venoso


Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I Fondaparinux pode ser utilizada na dose de 2,5mg ao dia em pacientes considerados de alto risco para TVP. A 48,49
TVP, trombose venosa profunda.

7.4.4.2. Tratamento -se que fondaparinux, usado umax/dia, foi pelo menos to
Estudos que avaliaram o tratamento de TVP mostraram efetivo e seguro quanto enoxaparina para o tratamento
que fondaparinux foi igualmente efetivo e seguro comparado inicial de TVP sintomtica53.
a enoxaparina e HNF no tratamento de TVP e TEP. O estudo CALISTO, um estudo randomizado que incluiu
O estudo duplo-cego MATISSE randomizou 2.205 pacien- mais de 3.000 pacientes com trombose venosa superficial
tes portadores de TVP aguda e sintomtica para tratamento de membros inferiores, comparou fondaparinux na dose de
inicial com fondaparinux (5, 7,5 ou 10mg ao dia) para pa- 2,5mg, via subcutnea, umax/dia por 45 dias, com place-
cientes com peso abaixo de 50, 50 a 100 e maior que 100kg, bo. O estudo demonstrou que o tratamento ativo reduziu
respectivamente, ou enoxaparina 1mg/kg 2x/dia, por um a incidncia de desfechos compostos de TVP sintomtica,
perodo de ao menos 5 dias ou at os inibidores de vitamina TEP, extenso da trombose para a juno safeno-femoral,
K induzirem um RNI maior que 2,0. O desfecho principal, a recorrncia de trombose venosa superficial e morte (0,9% no
recorrncia de TVP sintomtica em 3 meses, foi de 3,9% para grupo de tratamento ativo contra 5,9% no placebo) com uma
o grupo fondaparinux e 4,1% para enoxaparina. A incidncia reduo de risco relativo de 85% em favor do fondaparinux
de sangramentos maiores durante o perodo inicial (1,1 e (p<0,001). No foi observada diferena estatisticamente
1,2%, respectivamente) tambm foi similar, assim como a significativa em relao a complicaes hemorrgicas entre
mortalidade global (3,8 e 3,0%, respectivamente). Concluiu- os dois grupos54.

Tabela 9 Recomendaes para utilizao de fondaparinux como tratamento de tromboembolismo venoso


Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para o tratamento de TVP, a dose preconizada de 7,5mg/dia, para pacientes com
I peso entre 50 e 100 kg. Para pacientes com peso menor que 50kg, a dose de A 53,54
5mg/dia e para os maiores de 100kg, a dose preconizada de 10mg/dia.
contraindicado o uso de fondaparinux para o tratamento de TVP em
IIa C 53,54
pacientes com clearance de creatinina <30ml/min.
TVP, trombose venosa profunda.

43 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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7.4.5. Dabigatrana -MOBILIZE demonstrou no inferioridade e mesmo risco


hemorrgico da dabigatrana em relao enoxaparina59.
7.4.5.1. Profilaxia
Outra meta-anlise incluindo os quatroestudos demons-
Quatro estudos randomizados, controlados e duplo-cegos, trou que a ocorrncia de TEV e mortalidade decorrente de
avaliaram a eficcia e segurana da dabigatrana na profilaxia TEV foi 3%, 3,8% e 3,3% nos grupos dabigatrana 220mg,
de TEV na cirurgia para prtese de joelho ou quadril. O even- dabigatrana 150mg e enoxaparina, respectivamente. O
to primrio foi TEV total (incluindo TEP, TVP proximal e distal, sangramento maior ocorreu em 1,4%, 1,1% e 1,4%, respec-
sintomtica e assintomtica (por venografia) e a mortalidade tivamente. Portanto, a dabigatrana foi to eficaz quanto a
por qualquer causa. enoxaparina, com o mesmo risco hemorrgico60.
O estudo RE-NOVATE incluiu 3.494 pacientes submetidos Nenhum estudo comparou a tromboprofilaxia com a da-
cirurgia de prtese de quadril e avaliou a dose de dabiga- bigatrana versus no tromboprofilaxia nas cirurgias de prtese
trana de 150mg ou 220mg 1x/dia em comparao enoxa- de joelho e quadril.
parina 40mg/dia, com durao de 28 a 35 dias. O evento
O NICE Guidance considera que a dabigatrana segura
primrio com 220mg de dabigatrana, 150mg de dabigatrana
e adequada para a profilaxia primria em prtese de joelho
ou enoxaparina foi de 6%, 8,6% e 6,7%, respectivamente. Es-
e quadril, tendo custo/efetividade adequada, ressaltando a
ses resultados demonstraram que a dabigatrana no inferior
falta de um antdoto, e que a dose de 150mg/dia seria mais
enoxaparina. Nesses mesmos grupos, a incidncia de san-
adequada nos pacientes com alterao renal ou em idosos.
gramento maior foi que 2%, 1,3% e 1,6%, respectivamente.
A dabigatrana pode ser considerada uma alternativa nas
Portanto, no houve diferena entre os grupos55.
situaes em que a enoxaparina indicada61.
O estudo RE-NOVATE II avaliou apenas a dose de 220mg
O 9th ACCP Guidelines empregando os dados obtidos
da dabigatrana em pacientes submetidos prtese de quadril,
nesses quatroestudos descritos anteriormente, considerou
e incluiu 2.055 pacientes. O evento primrio com dabigatrana
que a dabigatrana na dose de 220mg foi similar enoxapa-
ou enoxaparina ocorreu em 7,7% e 8,8%, e o sangramento
rina em relao ocorrncia de TEV sintomtico (TEP: RR,
maior em 1,4 e 0,9%, respectivamente. Portanto, no houve
1.22; 95% CI, 0.52-2.85; TVP: RR, 0.7; 95% CI, 0.12-3.91)
diferena entre os grupos tanto em relao segurana como
e de sangramento maior (RR, 1.06; 95% CI, 0.66-1.72). O
eficcia56.
risco absoluto de sangramento e TEV foi semelhante, com
O estudo RE-MOBILIZE incluiu 2.615 pacientes e compa- umevento para cada 1.000 pacientes. Na dose de 150mg, a
rou dabigatrana 150mg ou 220mg 1x/dia com enoxaparina dabigatrana falhou em demonstrar ou excluir um efeito be-
30mg 2x/dia, por um perodo de 12 a 15 dias, em cirurgia nfico de preveno de TEV em relao enoxaparina (TEP:
de prtese de joelho. O evento primrio ocorreu em 33,7%, RR, 0.31; 95% CI, 0.04-2.48; TVP sintomtica: RR, 1.52;
31,1% e 25,3%, respectivamente. O sangramento maior 95% CI, 0.45-5.05). Portanto, baseando-se em evidncia de
ocorreu em 0,6%, 0,6% e 1,4%, respectivamente. Portanto, moderada qualidade, a dabigatrana pode ser considerada
os resultados demonstram que, apesar da mesma segurana, similar enoxaparina em eficcia e segurana, mas pela maior
a eficcia foi menor com o uso da dabigatrana57. experincia com enoxaparina indica-se esse medicamento
No estudo RE-MODEL, foram includos 2.076 pacientes com primeira escolha62.
que receberam dabigatrana 150mg ou 220mg 1x/dia, ou Para a profilaxia de TEV em cirurgias de prtese de quadril
enoxaparina 40mg 1x/dia, por 6 a 10 dias. O evento primrio e joelho, recomenda-se a dose de 150mg ou 220mg 1x/dia,
ocorreu em 40,5%, 36,4% e 37,7%, respectivamente. O san- por um perodo de 28 a 35 dias ou 14 dias, respectivamen-
gramento maior ocorreu em 1,3%, 1,5% e 1,3%, respectiva- te. O medicamento deve ser iniciado de 1 a 4 horas aps o
mente. Portanto, o dabigatrana no foi inferior enoxaparina, procedimento cirrgico, e com a hemostasia restabelecida
com a mesma segurana58. com metade da dose. A escolha da dose fica a critrio mdi-
Uma meta-anlise que avaliou apenas a dose de 220mg co, considerando-se a idade, depurao de creatinina e uso
de dabigatrana, nos estudos RE-MODEL, RE-NOVATE e RE- de outros medicamentos que interagem com a dabigatrana.

Tabela 10 Recomendaes para utilizao de dabigatrana como profilaxia de tromboembolismo venoso

Classe de recomendao Indicaes Nvel de evidncia Referncias


Profilaxia de TEV em ps-operatrio de cirurgia de prtese de
IIa A 60
quadril e joelho na dose de 150mg ou 220mg/dia.
TEV, tromboembolismo venoso.

7.4.5.2. Tratamento O estudo RE-COVER foi um estudo fase III duplo-cego,


Os estudos realizados em pacientes com TVP aguda ou randomizado e controlado, de tratamento de TEV agudo. Um
crnica foram analisados com o objetivo de avaliar a no in- total de 2.539 pacientes, aps o tratamento convencional com
ferioridade e segurana da dabigatrana em comparao var- enoxaparina por um mnimo de 5 dias, receberam 150mg de
farina, sempre considerando a ocorrncia de TEV sintomtico. dabigatrana 2x/dia, ou varfarina com ajuste de dose para um

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 44


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RNI (razo normatizada internacional) entre 2,0-3,0, por 6 me- O 9 ACCP, j citado, considera que a indicao da
ses. Os resultados mostraram que a recorrncia de TEV (2,4% dabigatrana para o tratamento do TEV agudo tem uma
versus 2,1%, RR 1,10; 95% CI; 0,65-1,84) e de sangramento evidncia de qualidade moderada provocada por graves
maior (1,6% versus 1,9%, RR 0,83; 95% CI; 0,46-1,49) foram imprecises relativas s diversas ocorrncias e pela falta
semelhantes. No perodo de incluso do estudo, 786 pacientes de dados em relao segurana de longo prazo. Como
(31%) apresentavam sintomas de TEP. Os resultados no mos- foram includos muito poucos pacientes com cncer, esses
traram diferena na resposta dabigatrana, em relao a recor- resultados no podem ser extrapolados para esse grupo
rncia de TEV ou sangramento, nesse subgrupo de pacientes63. de pacientes.
O estudo RE-MEDY comparou o uso de 150mg de da- Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do
bigatrana 2x/dia, e varfarina com ajuste de dose para um anticoagulante a tolerncia do paciente a injees dirias,
RNI entre 2,0-3,0, por 6 a 36 meses, aps um perodo de histrico de plaquetopenia induzida pela heparina, funo
tratamento convencional de TEV por 3 a 12 meses. Foram renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tra-
includos 2.856 pacientes; a recorrncia de TEV ocorreu em tamento e disponibilidade de antdoto para o tratamento
1,8% e 1,3% (RR 1,44; 95% CI; 0,79-2,62), e de sangramento das intoxicaes. A dabigatrana pode ser muito menos
maior em 0,9% e 1,8% (RR 0,56; 95% CI; 0,27-1,01), res- incmoda ao paciente, mas ainda h falta de estudos na
pectivamente. Esses resultados demonstram que a eficcia da fase IV, para melhor embasar a segurana do uso desse
dabigatrana semelhante da varfarina, com o mesmo risco medicamento, particularmente em relao a sangramento
hemorrgico. Observou-se uma incidncia aumentada de e complicaes hepticas. Tambm h a limitao de uso
eventos coronrios agudos. Os resultados deste estudo ainda em pacientes com alterao renal e no existe nenhum
no foram publicados. antdoto. Em pacientes com depurao de creatinina entre
O RE-SONATE um estudo que se iniciou em 2011 e 30 e 50ml/min ou idade superior a 75 anos, a dose pode
tem o objetivo de avaliar a no inferioridade da dabigatrana ser reduzida para 150mg ao dia. Da mesma forma, como
em relao ao placebo quanto recorrncia de TEV sinto- mencionado no estudo RE-COVER, a dose dever ser re-
mtica. Aps um perodo de tratamento convencional de 6 duzida para 150mg ao dia quando houver concomitante
a 18 meses, os pacientes sero includos no estudo para um administrao de inibidores potentes da glicoprotena P, tais
tratamento adicional de 6 meses. como amiodarona ou verapamil.

Tabela 11 Recomendaes para utilizao de dabigatrana como tratamento de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIa Tratamento de TEV agudo e crnico na dose de 150mg 2x/dia. B 63
TEV, tromboembolismo venoso.

7.4.6. Rivaroxabana O estudo RECORD 2 comparou 2.509 pacientes, com 35


dias de profilaxia com rivaroxabana 10mg 1x/dia com 40mg
7.4.6.1. Profilaxia de enoxaparina 1x/dia, por 15 dias. O evento primrio teve
Os estudos mais importantes para anlise da eficcia e menor incidncia no grupo da rivaroxabana em comparao
segurana da rivaroxabana para profilaxia primria de TEV ao da enoxaparina (2,0% versus 9,3%, RR 0,21, 95% CI 0,13-
em cirurgias de prtese de joelho e quadril so os estudos 0,35, p<0,001), assim como o TEV (0,6% versus 5,1%, RR,
RECORD 1-4, controlados, randomizados, duplo-cego, fase 0,12, 95% CI, 0,04-0,34, p<0,001). A incidncia de sangra-
III. O evento primrio foi TEV total, incluindo TEP, TVP pro- mento maior ou clinicamente significante foi semelhante nos
ximal e distal, sintomtica e assintomtica (por venografia), e dois grupos (0,1% versus 0,1%, RR, 1,0, 95% CI, 0,06-15,98
mortalidade por qualquer causa. e 9,9% versus 8,21%, RR, 1,20, 95% CI, 0,93-1,54, respec-
No estudo RECORD 1, que incluu 4.541 pacientes sub- tivamente)65.Portanto, a rivaroxabana foi mais eficaz com a
metidos prtese de quadril, a rivaroxaban foi administrada mesma segurana que a enoxaparina. Contudo importante
na dose de 10mg 1x/dia com incio no dia da cirurgia, e ressaltar que a enoxaparina foi utilizada apenas por 15 dias
comparado enoxaparina 40mg 1x/dia iniciada 1 dia antes da e a rivaroxabana por 35 dias.
cirurgia, por 35 dias. A rivaroxabana foi superior enoxapa- O RECORD 3 (n = 2.531) comparou em pacientes subme-
rina tanto em relao ao evento primrio (1,1% versus 3,7%, tidos prtese de joelho 10mg de rivaroxabana 1x/dia com
RR, 0,3; 95% CI, 0,18-0,51, p<0,001), como em relao 40mg de enoxaparina ao dia, por 10 a 14 dias. A rivaroxabana
ocorrncia de TEV (0,2% versus 2,0%, RR, 0,12, 95% CI, 0,04- foi superior enoxaparina tanto em relao preveno do
0,34, p<0,001). O sangramento maior foi semelhante nos evento primrio (1,1% versus 3,7%, RR, 0,3; 95% CI, 0,18-
doisgrupos (0,3% versus 0,1%, RR, 3,02 95% CI, 0,61-14,95, 0,51, p<0,001), como do TEV (0,2% versus 2,0%, RR, 0,12,
p=0,18). Esses resultados demonstram que a rivaroxabana foi 95% CI, 0,04-0,34). O sangramento maior foi semelhante
mais eficaz que a enoxaparina, e com a mesma segurana64. nos doisgrupos (0,3% versus 0,1%, RR, 3,02 95% CI, 0,61-

45 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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14,95)66. Portanto, a rivaroxabana foi mais eficaz com a em 50% (RR, 0.41; 95% CI, 0,20-0,83) com um aumento do
mesma segurana que a enoxaparina. sangramento maior ou que necessitou de reoperao (san-
No estudo RECORD 4 (n = 3.148) a rivaroxabana foi gramento maior: RR, 1,58; 95% CI, 0,84-2,97; sangramento
empregada na dose de 10mg 1x/dia em comparao com a com necessidade de reoperao: RR, 2.0; 95% CI, 0,86-4,83;
enoxaparina 30mg 2x/dia, para cirurgia de prtese de joelho. ambos: RR, 1.73; 95% CI, 0,94-3,17). O risco absoluto de
O evento primrio foi menos prevalente no grupo da riva- sangramento maior foi baixo, mas os critrios de avaliao de
roxabana (6,9% versus 10,1%, RR 0,69, 95% CI, 0,51-0,92, sangramento citados anteriormente no foram adequados. A
p<0,001) assim como o TEV (1,2% versus 2,0%, RR 0,59, 95% estimativa que, em 1.000 pacientes, para a reduo de 5
CI, 0,30-1,16). O sangramento foi semelhante entre os dois TVP sintomticas, ocorreriam 9 sangramentos maiores.
grupos (0,7% versus 0,3%, RR, 2,47, 95% CI, 0,78-7,86)67. Em relao tromboprofilaxia estendida na prtese de
Portanto esses resultados confirmam aqueles observados no quadril, que incluiu mais de 2.400 pacientes, a rivaroxabana
estudo RECORD 3. reduziu significativamente o TEV sintomtico (TVP sintom-
A incidncia de sangramento clinicamente significativo tica: RR, 0,18; 95 % CI, 0,04-0,82; TEP: RR, 0,25; 95 % CI,
tambm foi baixa em todos os estudos: RECORD 1: 5,8% 0,02-2,2). Contudo importante ressaltar que a enoxaparina
versus 5,8%; RECORD 2: 6,5% versus 5,5%; RECORD 3: foi utilizada somente nos primeiros 12 dias. A anlise de
4,3% versus 4,4%; e RECORD 4: 10,2% versus 9,2%. sangramento tambm teve as mesmas limitaes dos estu-
dos anteriores e houve apenas 1 sangramento em ambos os
Uma meta-anlise de 8 estudos clnicos randomizados,
grupos. Espera-se que em 1.000 pacientes ocorram 12 TVP
com a incluso de 15.586 pacientes submetidos prtese de
sintomticas a menos no grupo da rivaroxabana. Contudo,
joelho ou quadril, mostrou que o uso da rivaroxabana estava
graas aos resultados incertos em relao ao sangramento,
associado a menor incidncia de TEV e todas as causas de
fica a dvida se os efeitos benficos no seriam suplantados
bito (9.244 pacientes, RR 0,56, 95% CI, 0,39-0,80), e san-
pelo aumento do risco hemorrgico.
gramento semelhante (sangramento maior: 13.384 pacien-
tes, RR 1,65, 95% CI 0,93-2,93; sangramento clinicamente Baseando-se nesses estudos, considerados de evidncia
significante: 13.384 pacientes, RR 1,21, 95% CI 0,98-1,50; de moderada qualidade, o maior risco hemorrgico e falta
eventos hemorrgicos totais: 13.384 pacientes, RR 1,10, 95% de dados de segurana de longo prazo, o ACCP ainda indica
CI 0,97-1,24)68. como primeira escolha na tromboprofilaxia de prtese de
joelho e quadril a enoxaparina, mesmo com o inconveniente
Contudo, uma crtica ao mtodo de avaliao do sangra-
de injees subcutneas.
mento nesses estudos que somente se considerou o sangra-
mento que necessitou de reoperao e no o sangramento no O estudo MAGELLAN69, randomizado, duplo-cego, avaliou
local cirrgico, e a queda de hemoglobina foi comparada com a rivaroxabana na profilaxia de TEV em pacientes clnicos hos-
o primeiro dia do ps-operatrio e no com o pr-operatrio. pitalizados. Foram includos 5.932 pacientes que utilizaram
10mg de rivaroxabana ao dia por 35 dias, ou enoxaparina
Alm disso, aproximadamente 30 a 39% dos pacientes dos
40mg ao dia por 10 dias. Os pacientes tambm utilizaram 35
estudos RECORD foram excludos da anlise de inteno de
dias de placebo via oral ou 10 dias de placebo subcutneo. Os
tratamento, por causa de uma avaliao inadequada da TVP, e
fatores de risco foram doena infecciosa, insuficincia cardaca
o RECORD 4 foi totalmente excludo da deciso de aprovao
congestiva, insuficincia respiratria, cncer, acidente vascular
pelo FDA. A monitorizao inadequada e perda de dados
cerebral isqumico, e doena inflamatria ou reumatolgi-
compromete as anlises e no confirmam a superioridade
ca. Os resultados mostraram que a rivaroxabana reduziu a
da rivaroxabana sobre a enoxaparina e o sangramento foi
incidncia de TEV aos 35 dias (4,4% versus 5,7%, RR, 0,77,
considerado semelhante.
95% CI, 0,62-0,96; p=0.02), mas com aumento significativo
O NICE Guidance considera que a rivaroxabana mais de sangramento (1,9% versus 0,6%, RR, 0,77, 95% CI, 0,62-
eficaz que a enoxaparina na preveno do TEV, mas o risco 0,96; p=0,02), o que suplantou o benefcio de seu uso. Uma
de sangramento maior mais elevado (considerando-se o das discusses sobre o estudo que a heterogeneidade dos
RR dos estudos), e que o mesmo pode ser considerado uma pacientes e a comparao com placebo justificam esses acha-
alternativa nas situaes em que a enoxaparina indicada. dos, e que uma avaliao em subgrupos e comparao com
Quanto comparao indireta entre a rivaroxabana e a enoxaparina de longo prazo pode ser importante, uma vez que
dabigatrana, a primeira reduziu significativamente o risco de o TEV tambm comum em pacientes clnicos hospitalizados.
TEV, mas o risco de sangramento favoreceu a dabigatrana, Os resultados deste estudo ainda no foram publicados. Para
considerando-os medicamentos similares. profilaxia de TEV em cirurgias de prtese de quadril e joelho,
O 9 ACCP Guidelines incluiu 7 estudos clnicos ran- recomenda-se a dose de 10mg 1x/dia, por um perodo de 35
domizados, com mais de 10.000 pacientes, para avaliar a dias e 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser
indicao da rivaroxabana na tromboprofilaxia de prtese iniciado de 6 a 8 horas aps o procedimento cirrgico e com
de joelho e quadril. O rivaroxaban reduziu a TVP sintomtica a hemostasia restabelecida.

Tabela 12 Recomendaes para utilizao de rivaroxabana como profilaxia de tromboembolismo venoso


Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIa Profilaxia de TEV em ps-operatrio de cirurgia de prtese de quadril e joelho na dose de 10mg ao dia. A 67,69
TEV, tromboembolismo venoso.

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7.4.6.2. Tratamento rivaroxabana foi superior ao placebo em relao aos objetivos


A eficcia e segurana da rivaroxabana no tratamento agu- primrios e secundrios de eficcia (1,3% versus 7,1%, RR
do e de longo prazo da TEV foram avaliadas em mais de 4.600 0,19; 95% CI; 0,09-0,40, p<0,001) com um aumento no
pacientes em dois estudos clnicos controlados randomiza- significativo no sangramento (0,7% versus 0%, RR 7,89; 95%
dos de fase III, EINSTEIN DVT70 e EINSTEIN EXTENSION71. CI; 0,42-148,99).
Ambos os estudos utilizaram os mesmos objetivos primrios O 9 ACCP considera que a indicao da rivaroxabana
(TEV sintomtico recorrente, definido como TVP recorrente para o tratamento da TVP aguda e de longo prazo tem uma
ou TEP fatal ou no fatal) e secundrios (TVP recorrente, TEP evidncia de qualidade moderada proocada por graves im-
no fatal e mortalidade por todas as causas) de avaliao da precises relativas s diversas ocorrncias e pela falta de dados
eficcia. Nesses estudos, os doentes com comprometimento em relao segurana de longo prazo. Como foram inclu-
renal moderado (depurao de creatinina entre 30-49ml/min) dos muito poucos pacientes com cncer, esses resultados no
foram tratados com a mesma dose que os doentes com taxa podem ser extrapolados para esse grupo de pacientes.
de depurao da creatinina superior a 50ml/min.
Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do
Uma diferena do EINSTEIN DVT e do RE-COVER, que anticoagulante a tolerncia do paciente a injees dirias,
a rivaroxabana foi iniciado logo aps o diagnstico de TEV e histrico de plaquetopenia induzida pela heparina, funo
no aps o uso de enoxaparina. renal, necessidade de controle laboratorial, custo do trata-
No estudo EINSTEIN (n = 3.449), a rivaroxabana foi uti- mento e disponibilidade de antdoto para o tratamento das in-
lizada na dose de 15mg 2x/dia, por 3 semanas, seguida de toxicaes. A rivaroxabana pode ser muito menos incmoda
20mg ao dia por 3, 6 ou 12 meses, e comparada enoxapa- ao paciente, mas esteve associada a um maior sangramento
rina por um mnimo de 5 dias e varfarina com ajuste de dose nos estudos de tromboprofilaxia primria. Ainda h falta de
para um RNI entre 2,0-3,0. Foram includos apenas pacientes estudos na fase IV, para melhor embasar a segurana do uso
com TVP proximal sintomtica e excludos aqueles com TEP desse medicamento, particularmente em relao ao sangra-
sintomtico. Os resultados mostraram que a recorrncia de mento e complicaes hepticas. Tambm h a limitao de
TEV (2,1% versus 3,0%, RR 0,70; 95% CI; 0,46-1,07) e de uso em pacientes com alterao renal e no existe nenhum
sangramento maior (0,8% versus 1,2%, RR 0,70; 95% CI; antdoto. Apesar de ainda no bem estabelecido, deve-se ter
0.35-1.38, P=0,21) foram semelhantes a enoxaparina e var- precaues na administrao de rivaroxabana em pacientes
farina para o tratamento da TEV na fase aguda. com depurao de creatinina entre 15 e 30ml/min, doena
No estudo EINSTEIN EXTENSION (n = 1.196), pacientes heptica (Child-Pugh classes B e C), uso concomitante de
com TVP proximal previamente tratados com rivaroxabana inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoprotena P (amio-
ou com enoxaparina e varfarina, por 6 a 12 meses, utilizaram darona, verapamil, macroldeos, rifampicina, fenitona,
a rivaroxabana 20mg ao dia ou placebo para tratamento carbamazepina, fenobrabital) e uso de anti-inflamatrios no
adicional de 6 a 12 meses. Os resultados mostraram que a hormonais e inibidores plaquetrios.

Tabela 13 Recomendaes para utilizao de rivaroxabana como tratamento de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tratamento de TEV agudo e crnico na dose de 15mg 2x/dia nos primeiros 21 dias seguido
IIa B 70,71
de 20mg 1x/dia durante 3, 6, 12 meses ou tempo maior a critrio mdico.
TEV, tromboembolismo venoso.

7.4.7. Apixabana de TEV total e bito (9,9% versus 8,8%, RR 1,02; 95% CI,
0,78-1,32, p=0,06). O sangramento maior ou clinicamente
7.4.7.1. Profilaxia significante foi menor no grupo da apixabana (2,9% versus
A eficcia e a segurana da apixabana para profilaxia pri- 4,3%, RR, 0,67 95% CI, 0,47-0,97, p=0,03)72.
mria de TEV em pacientes submetidos prtese de quadril O estudo ADVANCE 273 comparou 3.057 pacientes sub-
e joelho foram avaliadas em trs estudos clnicos controlados, metidos artroplastia de joelho que receberam 2,5mg de
randomizados, duplo-cego, fase III, ADVANCE 1-3. O even- apixabana 2x/dia ou 40mg de enoxaparina 1x/dia, por 10 a
to primrio foi considerado o TEV total (incluindo TEP, TVP 14 dias. A primeira dose de apixabana foi administrada de
proximal e distal, sintomtica e assintomtica por venografia) 12 a 24 horas aps a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi
e mortalidade por qualquer causa. iniciada de 9 a 15 horas antes da cirurgia. Houve menor inci-
No estudo ADVANCE 1, 3.195 pacientes submetidos dncia do evento primrio no grupo do apixabana (15,06%
prtese de joelho utilizaram apixabana na dose de 2,5mg versus 24,37%, RR 0,62, 95% CI 0,51-0,34, p<0,0001),
2x/dia com incio no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg com sangramento maior ou clinicamente significante se-
2x/dia iniciada 1 dia antes da cirurgia, por 10 a 14 dias. A api- melhante nos dois grupos (4% versus 5%, RR 0,74, 95% CI,
xabana foi semelhante enoxaparina em relao incidncia 0,52-1,05, p=0,08).

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O estudo ADVANCE 374 (n = 5.407) comparou 2,5mg semelhante enoxaparina em relao segurana quanto
de apixabana 2x/dia com 40mg de enoxaparina, por 35 ocorrncia de TEV sintomtico e ao risco hemorrgico, que
dias, em cirurgia para prtese de quadril. A apixabana foi foi pouco frequente. Contudo, graas falta de resultados de
superior a enoxaparina em relao ao evento primrio (1,4% segurana de longa durao em estudos na fase IV, ainda h
versus 3,9%, RR, 0,36; 95% CI, 0,22-0,54, p<0,001). O indicao preferencial de enoxaparina.
sangramento maior ou clinicamente significante foi seme- O estudo ADOPT76 foi o estudo que avaliou a apixabana
lhante nos dois grupos (4,8% versus 5,0%, RR, 0,96, 95% na preveno do TEV em pacientes com doena aguda,
CI, 0,76-1,21, p=0,68). hospitalizados, com insuficincia cardaca congestiva, insu-
Uma meta-anlise75 incluiu os trs estudos (n = 7.337) que ficincia respiratria ou outro quadro clnico agudo e pelo
avaliaram o uso da apixabana 2,5mg 2x/dia em comparao menos mais um fator de risco para TEV. Foram includos
enoxaparina (40mg ao dia ou 30mg 2x/dia) para profilaxia de 6.528 pacientes, que utilizaram apixabana 2,5mg 2x/dia
TEV em cirurgias de prtese de joelho. O risco de TEV para o por 30 dias ou enoxaparina 40mg 1x/dia por 6 a 14 dias. A
apixabana e enoxaparina foi de 0,47 (95% CI, 0,27-0,82, 0,6% ocorrncia de TEV foi semelhante entre os grupos (2,71%
versus 1,2%) e 2,09 (95% CI: 0,99-4,45, 0,6% versus 0,3%), versus 3,06%%; RR, 0,87; 95% CI, 0,62-1,23), com maior
respectivamente. Os bitos ocorreram em 0,2% no grupo da sangramento no grupo da apixabana (2,7% versus 2,1%, RR,
apixabana e 0,09% no grupo da enoxaparina (OR=1,74; 95% 1,28; 95% CI, 0,93-1,76). Portanto, esses resultados eviden-
CI, 0,51-5,95). A apixabana esteve associada a um menor risco ciam que a apixabana para a profilaxia de TEV em pacientes
hemorrgico (OR=0,55, 95% CI: 0,32-0,96). Esses dados de- clnicos hospitalizados no foi superior enoxaparina e este-
monstraram que nas cirurgias de prtese de joelho a apixabana ve associado a um maior sangramento, no sendo indicado
mais eficaz e segura que a enoxaparina. o seu uso nessa situao.
O NICE Guidance considerou o apixabana com eficcia Para profilaxia de TEV em cirurgias de prtese de quadril
superior enoxaparina e menor risco hemorrgico, apesar e joelho, recomenda-se a dose de 2,5mg 2x/dia, por um
de no estatisticamente significativo. Contudo tambm aler- perodo de 32 a 38 dias e 10 a 14 dias, respectivamente.
ta para o pequeno perodo de observao em relao aos O medicamento deve ser iniciado de 12 a 24 horas aps o
eventos adversos. procedimento cirrgico e com a hemostasia restabelecida.
O 9 ACCP avaliou quatro estudos que incluram mais de Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do
12.000 pacientes sob uso de apixabana para profilaxia de pr- anticoagulante a tolerncia do paciente a injees dirias,
tese de joelho ou quadril. A apixabana reduziu a ocorrncia histrico de plaquetopenia induzida pela heparina, funo
de TVP sintomtica em 59% (RR, 0,41; 95% CI, 0,18-0,95) e renal, necessidade de controle laboratorial, custo do trata-
teve pouco ou nenhum efeito sobre a ocorrncia de sangra- mento e disponibilidade de antdoto para o tratamento das
mento maior (RR, 0,76; 95% CI, 0,44-1,32) ou sangramento intoxicaes. A apixabana pode ser muito menos incmo-
que necessitou de reoperao (RR, 0,82; 95% CI, 0,15-4,58), da ao paciente, e semelhante ou superior enoxaparina
em comparao enoxaparina. Contudo, a mesma crtica em em relao eficcia e segurana na tromboprofilaxia de
relao aos dois estudos com rivaroxabana tambm pode ser cirurgias de prtese de joelho e quadril. Ainda h falta de
feita aos estudos ADVANCE 2 e 3, pois a queda de hemoglo- estudos na fase IV, para melhor embasar a segurana do uso
bina foi calculada em relao hemoglobina do primeiro dia desse medicamento, particularmente em relao ao sangra-
ps-operatrio e no ao pr-operatrio, podendo subestimar mento e complicaes hepticas. H uma menor limitao
a taxa de sangramento maior. Os resultados falharam em em pacientes com alterao renal, quando comparada a
demonstrar um efeito benfico ou deletrio do apixabana dabigatrana e rivaroxabana, e no existe nenhum antdoto.
em relao TEP no fatal (RR, 1,09; 95% CI, 0,31-3,88) e a Apesar de ainda no bem estabelecido, deve haver pre-
mortalidade total (RR, 1,87; 95% CI, 0,61-5,74). Os 5 bitos caues na administrao de apixabana em pacientes com
observados foram no grupo da apixabana. As melhores esti- depurao de creatinina entre 15 e 30ml/minuto, doena
mativas sugerem que a apixabana previne 7 TVP sintomticas heptica (Child-Pugh classes A e B), uso concomitante de
em 1.000 pacientes, sem aumento importante de sangramen- inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoprotena P (amio-
to maior (menos 8 a mais em 5 casos). Contudo, os resultados darona, verapamil, macroldeos, rifampicina, fenitona,
falharam em demonstrar uma diferena quando todos os TEVs carbamazepina, fenobrabital), uso de anti-inflamatrios
fatais e no fatais foram includos. Portanto, baseado em evi- no hormonais e inibidores plaquetrios e pacientes com
dncia de moderada qualidade, a apixabana foi considerada aumento de transaminase heptica.

Tabela 14 Recomendaes para utilizao de apixabana como profilaxia de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

IIa Profilaxia de TEV em ps-operatrio de cirurgia de prtese de quadril e joelho na dose de 2,5mg 2x/dia. A 75,78

TEV, tromboembolismo venoso.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 48


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7.4.7.2. Tratamento 7.6. Bivalirudina


No existem at o momento recomendaes para o uso da Identificamos um nico estudo82 aberto de fase II, com
apixabana no tratamento de TEV. Estudos esto em andamento. 222 pacientes, que avaliou eficcia e segurana de diferen-
tes doses de bivalirudina na profilaxia de TEV em pacientes
7.5. Comparao entre os novos anticoagulantes submetidos a grandes cirurgias ortopdicas de quadril e
A comparao de apixabana, dabigatrana e rivaroxabana joelho. Foram avaliados seis diferentes regimes que varia-
na profilaxia de TEV em prtese de joelho ou quadril indi- ram de 0,3mg/kg a cada 12h at 1,0mg/kg a cada 8h por
reta, e realizada atravs dos vrios estudos que compararam via subcutnea. No momento da alta os pacientes eram
esses novos anticoagulantes com a enoxaparina. Uma das submetidos venografia bilateral e a dose mais alta foi a
crticas a esse tipo de comparao que pode haver diferena que apresentou as menores taxas de TVP total (17%) e TVP
no desenho dos estudos, alm dos centros onde os mesmos proximal (2%), que foram significativamente diferentes das
foram desenvolvidos. doses menores, cujas incidncias agrupadas foram de 43%
Uma reviso77 incluindo apenas estudos randomizados de TVP total e 20% de TVP proximal (p=0,01 e p=0,023,
na comparao entre a segurana e a eficcia do apixabana respectivamente). Graas falta de estudos, no possvel
em relao aos outros anticoagulantes na profilaxia de TEV fazer recomendaes para o uso de bivalirudina no trata-
em cirurgias de prtese de joelho e quadril revelou que TEV mento e profilaxia da TVP.
e bitos so mais frequentes com a dabigatrana quando
comparada apixabana na cirurgia de quadril (OR, 2,51; 7.7. Terapia antiplaquetria no TEV
95% CI, 1,50-4,21) e joelho (OR, 1,72; 95% CI, 1,22-2,42). Fisiopatologicamente, trombose arterial e venosa so
A rivaroxabana foi semelhante apixabana em cirurgias de consideradas entidades distintas, com a trombose arterial
quadril e joelho (OR, 0,69; 95% CI, 0,38-1,25 e OR, 0,83; envolvendo principalmente plaquetas (cogulo branco) e a
95% CI, 0,57-1,19, respectivamente). No houve diferena trombose venosa sendo causada pela formao de fibrina e
em relao ao sangramento maior. deposio de hemcias (trombo vermelho). Todavia, algu-
Outra meta-anlise78 que incluiu 12 estudos com uso de mas caractersticas so comuns tanto aos eventos arteriais
rivaroxabana ou apixabana em comparao enoxaparina como venosos. Na realidade, plaquetas, fibrina e hemcias
demonstrou que a apixabana est associada a uma menor esto presentes tanto em trombos arteriais quanto venosos,
incidncia de sangramento em cirurgias de prtese de joelho embora em propores diferentes. Tambm h evidncias
(6.496 pacientes, RR 0,56, 95% CI 0,32-0,96) com o mesmo de que ocorre ativao plaquetria em trombos venosos e
nmero de casos de sangramento maior (5.699 pacientes, RR que a inibio da P-selectina, uma protena encontrada na
1,40, 95% CI, 0,56-3,52). No houve diferena no sangra- superfcie de plaquetas ativadas, pode levar resoluo de
mento nas prteses de quadril. trombose venosa83. Tais fatos podem justificar algum efeito
Maratea e cols.79 avaliaram oito estudos comparando os dos antiplaquetrios na preveno de eventos venosos.
novos anticoagulantes na profilaxia de TEV para prtese de Embora haja muitas evidncias no que diz respeito ao
joelho e quadril. A dabigatrana 150mg ao dia foi menos eficaz efeito benfico dos antiplaquetrios na profilaxia secundria
que a apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 2,0, 95% CI, 1,61 2,50) de eventos arteriais, estas medicaes no foram estudadas
e a rivaroxabana 10mg ao dia (RR 2,38, 95% CI, 1,85-3,03). no tratamento da TVP ou do TEP e os dados relacionados
A dabigatrana 220mg ao dia tambm foi menos eficaz que profilaxia de TEV so pouco consistentes. H estudos que
a apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 1,66, 95% CI, 1,33-2,08) e
sugerem uma reduo no risco de TEV de cerca de 25%
a rivaroxabana 10mg ao dia (RR 2,38, 95% CI, 1,85-3,03).
aps procedimentos cirrgicos, mas no h indicao de
No houve diferena na eficcia da dabigatrana nas doses
que este seja um mtodo ideal de profilaxia, nem estudos
de 150mg e 220mg ao dia (RR 0,83, 95% CI, 0,67-1,02). A
bem desenhados de comparao direta com heparinas ou
rivaroxabana 10mg ao dia foi superior ao apixabana 2,5mg
com cumarnicos84.
2x/dia (RR 0,70, 95% CI, 0,53-0,90). A comparao indireta
entre a rivaroxabana e a dabigatrana para a tromboprofilaxia Duas meta-anlises, uma em pacientes de cirurgia geral
primria na prtese de joelho e quadril demonstrou que a publicada em 19886 e outra em pacientes submetidos
rivaroxabana foi superior dabigatrana na preveno do TEV artroplastia total de quadril, publicada em 199485, no de-
RR 0,50 (95% CI, 0,37-0,68), mas com maior risco hemorr- monstraram efeito benfico da aspirina na reduo de TEV.
gico RR 1,14 (95% CI, 0,80-1,64). Por outro lado, em uma reviso sistemtica publicada tambm
Recentemente, houve a publicao de uma meta-anlise80 em 1994, e que incluiu dados de 9.623 pacientes, sendo
em que se demonstrou que o uso de potentes anticoagulan- 814 clnicos e 8.809 cirrgicos, os autores concluem que as
tes, incluindo dabigatrana e rivaroxabana, esto associados medicaes antiplaquetrias diminuram em 39% a incidn-
maior mortalidade, quando comparadas a mtodos me- cia de TVP e em 64% a incidncia de TEP, e que o efeito foi
cnicos e varfarina. Contudo, como pontuado por Eriksson detectado tanto nos diversos grupos de pacientes cirrgicos
e cols.81, esse estudo apresenta inmeras falhas, desde a como nos pacientes clnicos de alto risco86. A validade de tais
incluso de estudos com desenhos diferentes, generalizando concluses, entretanto, tem sido amplamente questionada. A
o resultado observado com um anticoagulante para o grupo maioria dos estudos includos nesta reviso sistemtica apre-
total, diferentes duraes de profilaxia, falta de correo dos sentava N inferior a 200, no era cego e havia sido publicada
resultados por fatores intervenientes, entre outros. nas dcadas de 1970 e 80. Houve ainda uma ampla gama de

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medicaes utilizadas, incluindo AAS (cido acetilsaliclico, fibrinognio marcado ou pletismografia e os casos suspeitos
aspirina) em doses variadas, dipiridamol, suloctidil, hidroxi- de TVP foram confirmados com venografia. A incidncia
cloroquina, ticlopidina e sulfinopirizone isolados ou em as- de TEV foi significativamente menor no grupo danaparoide
sociao. O mtodo de deteco de TEV foi bastante variado [27,8% versus 44,3% no grupo AAS, RRR=37,3 (IC 95%
e, em cinco estudos, houve utilizao concomitante de HNF. 3,7-59,7] e a incidncia de hemorragias foi de 1,6% no gru-
Por fim, a anlise dos diversos subgrupos no demonstrou po danaparoide versus 6,4% nos pacientes que receberam
reduo no risco de TEV nos pacientes clnicos de alto risco. placebo (p=NS)88.
Um grande estudo 87 prospectivo, randomizado, com Em outro estudo, 312 pacientes submetidos artroplastia
17.444 pacientes, comparou o efeito da aspirina com placebo de quadril ou joelho foram randomizados para AAS 325mg
na incidncia de TEV aps cirurgia ortopdica, sendo 13.356 2x/dia ou varfarin. A incidncia de TEV foi de 33,1% no grupo
fraturas de quadril, 2.648 artroplastias de quadril e 1.440 da aspirina e de 24,7% no grupo varfarin (p=NS)89. Em um
artroplastias de joelho. Utilizou-se AAS 160mg ou placebo ltimo estudo em artroplastia de joelho, Westrich e cols.90
durante 35 dias, e o objetivo foi avaliar morbidade e morta- randomizaram 275 pacientes para receber AAS 325mg, ini-
lidade intra-hospitalar at o final dos 35 dias. Vale ressaltar ciando no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg 2x/dia, mas
que foi utilizada HNF em 18% dos pacientes, HBPM em 26% iniciada apenas 48h aps a cirurgia. As medicaes foram
e meias elsticas de compresso gradual (MECG) em 30%. mantidas por 3 semanas, sendo a dose de enoxaparina redu-
No grupo que utilizou AAS, houve uma reduo significativa zida para 40mg 1x/dia aps a alta. A incidncia de TEV foi
na incidncia de TEV total, HR= 0,71 (IC 95% 0,54-0,94); de 17,8% no grupo AAS versus 14,1% no grupo enoxaparina
TVP, HR= 0,71 (IC 95% 0,52-0,97) e TEP fatal HR=0,42 (IC (p=NS). Em ambos os estudos o tamanho da amostra foi pe-
95% 0,24-0,73). Esta reduo do risco manteve-se naqueles queno e a falta de poder do estudo pode explicar porque as
pacientes sem uso de heparina ou em uso de HNF, mas no diferenas detectadas entre AAS e o grupo controle no foram
foi observada naqueles em uso concomitante de HBPM. Nos estatisticamente significativas. Alm disso, o inicio tardio da
pacientes submetidos artroplastia de quadril ou joelho, o enoxaparina no estudo de Westrich pode ter colaborado para
uso de AAS no reduziu a incidncia de TVP ou TEP. os eventos de TEV detectados nesse grupo.
Identificamos apenas trs pequenos estudos de compara- A anlise de dados conjuntados de dois estudos recen-
o direta de AAS com medicaes habitualmente utilizadas tes91,92 sugerem um efeito benfico do AAS 100mg por dia,
para profilaxia de TEV. Um deles comparou a eficcia e a nos pacientes que suspendem a anticoagulao oral aps 3
segurana do AAS com a do danaparoide em 251 pacientes a 6 meses do tratamento da TVP. Verifica-se uma reduo de
submetidos cirurgia por fratura de quadril. Trata-se de um pelo menos 30% na recorrncia de episdios de TEV alm de
estudo cego e randomizado, e a dose de AAS utilizada foi de reduo de 42% na recorrncia de outros eventos vasculares
100mg 2x/dia, durante 14 dias. Todos os pacientes realizavam nestes pacientes.

Tabela 15 Recomendaes para utilizao de agentes antiplaquetrios como profilaxia e/ou tratamento de tromboembolismo venoso

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIb AAS na profilaxia de TEV em pacientes submetidos cirurgia geral ou cirurgia maior ortopdica. C 89,91,92
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); TEV, tromboembolismo venoso.

Referncias 5. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, Chong BH, Froehlich JB, Kakkar AK,
et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients:
1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, findings from the IMPROVE investigators. Chest. 2011;139(1):69-79.
et al; American College of Chest Physicians. Prevention of venous
thromboembolism: American College of Chest Physicians. Evidence- 6. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general
Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 surgical patients: results of meta-analysis. Ann Surg. 1988;208(2):227-40.
Suppl):381S-453S.
7. Leyvraz PF, Richard J, Bachmann F, Van Melle G, Treyvaud JM, Livio JJ, et
2. Rocha AT, Paiva EF, Bernardo WM. Atualizao em tromboembolismo al. Adjusted versus fixed-dose subcutaneous heparin in the prevention
venoso: profilaxia em pacientes clnicos - Parte I. Rev Assoc Med Bras. of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med.
2009;55(3):249-50. 1983;309(16):954-8.

3. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk 8. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V; American Heart Association.
assessment model for the identification of hospitalized medical patients at Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare
risk for venous thomboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb professionals from the American Heart Association. Circulation.
Haemost. 2010;8(11):2450-7. 2001;103(24):2994-3018.

4. Schultz DJ, Brasel KJ, Washington L, Goodman LR, Quickel RR, Lipchik RJ, 9. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al;
et al. Incidence of asymptomatic pulmonary embolism in moderately to American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council;
severely injured trauma patients. J Trauma. 2004;56(4):727-31. Clinical Cardiology Council; Cardiovascular Radiology and Intervention

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 50


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Diretrizes

Council; Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care 24. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-
Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Guidelines for analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symp-tomatic venous
the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med.
American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, 2007;146(4):278-88.
Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention
Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality 25. Lloyd NS, Douketis JD, Moinuddin I, Lim W, Crowther MA. Anticoagulant
of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the prophylaxis to prevent asymptomatic deep vein thrombosis in hospitalized
American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an medical patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb
educational tool for neurologists. Stroke. 2007;38(5):1655-711. Erratum Haemost. 2008;6(3):405-14.
in: Stroke. 2007;38(6):e38. Stroke. 2007;38(9):e96.
26. Alikhan R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous
10. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, et al. thromboembolism in general medical patients (excluding stroke
Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. (3):CD003747.
2008;133(6 Suppl):546S-92S. 27. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of
enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of
11. Lacut K, Bressollette L, Le Gal G, Etienne E, De Tinteniac A, Renault A,
venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an
et al; VICTORIAh (Venous Intermittent Compression and Thrombosis
acute medical illness. The Enoxaparin in Medicine Study Group. Thromb
Occurrence Related to Intra-cerebral Acute hemorrhage) Investigators.
Haemost. 1996;76(4):529-34.
Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral
hemorrhage. Neurology. 2005;65(6):865-9. 28. Kakkar AK, Cimminiello C, Goldhaber SZ, Parakh R, Wang C, Bergmann JF,
et al; LIFENOX Investigators. Low-molecular-weight heparin and mortality
12. Broderick JP, Diringer MN, Hill MD, Brun NC, Mayer SA, Steiner T, et
in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2011;365(26):2463-72.
al; Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial
Investigators. Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an 29. Kleber FX, Witt C, Vogel G, Koppenhagen K, Schomaker U, Flosbach CW;
exploratory analysis. Stroke. 2007;38(3):1072-5. THE-PRINCE Study Group. Randomized comparison of enoxaparin with
unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in
13. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM; American College
medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart
of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced
J. 2003;145(4):614-21.
thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):340S- 30. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al; American
80S. Erratum in Chest. 2011;139(5):1261. College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonsurgical patients:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American
14. Alpert JS, Dalen JE. Epidemiology and natural history of venous College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis. 1994;36(6):417-22. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-226S.
15. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based 31. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-
heparin dosing nomogram compared with a standard care nomogram: analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated
a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1993;119(9):874-81. heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some
unanswered questions regarding location of treatment, product type, and
16. Wheeler AP, Jaquiss RD, Newman JH. Physician practices in the treatment
dosing frequency. Arch Intern Med. 2000;160(2):181-8.
of pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Arch Intern Med.
1988;148(6):1321-5. 32. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-
weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of
17. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Buller HR, ten Cate JW. Subcutaneous
acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled
heparin compared with continuous intravenous heparin administration in
trials. Ann Intern Med. 1999;130(10):800-9.
the initial treatment of deep vein thrombosis. A meta-analysis. Ann Intern
Med. 1992;116(4):279-84. 33. Lopaciuk S, Meissner AJ, Filipecki S, Zawilska K, Sowier J, Ciesielski L,
et al. Subcutaneous low molecular weight heparin versus subcutaneous
18. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A; Galilei Investigators. Subcutaneous unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis: a Polish
adjusted-dose unfractionated heparin versus fixed-dose low-molecular- multicenter trial. Thromb Haemost. 1992;68(1):14-8.
weight heparin in the initial treatment of venous thromboembolism. Arch
Intern Med. 2004;164(10):1077-83. 34. Wilke T, Mller S. Nonadherence in outpatient thromboprophylaxis after
major orthopedic surgery: a systematic review. Expert Rev Pharmacoecon
19. Kearon C, Ginsberg JS, Julian JA, Douketis J, Solymoss S, Ockelford P, et al; Outcomes Res. 2010;10(6):691-700.
Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of fixed-dose weight-
adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for 35. Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J. ONCENOX
acute treatment of venous thromboembolism. JAMA. 2006;296(8):935-42. Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolic events in
patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin
20. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. Relation between followed by warfarin for a 180-day period. Clin Appl Thromb Hemost.
the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and 2006;12(4):389-96.
recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep
vein thrombosis. Arch Intern Med. 1997;157(20):2562-8. 36. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, DAngelo A,
et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an
21. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R, Poli T, Megha A, Tagliaferri A, et al. inception cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian
Subcutaneous versus intravenous heparin in the treatment of deep venous Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet.
thrombosis: a randomized clinical trial. Thromb Haemost. 1990;64(2):222-6. 1996;348(9025):423-8.

22. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P, Ginsberg JS, 37. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients
et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902.
of proximal venous thrombosis. N Engl J Med. 1990;322(18):1260-4.
38. Campbell IA, Bentley DP, Prescott R, Routledge P, Shetty HG, Williamson
23. Gallus A, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of IJ. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein
warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ.
embolism. Lancet. 1986;2(8519):1293-6. 2007;334(7595):674.

51 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

39. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after
SZ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy elective major knee surgery. N Engl J Med. 2001;345(18):1305-10.
for VTE disease: antithrombotic therapy and preventionof thrombosis, 9th
ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice 54. Bozzato S, Rancan E, Ageno W. Fondaparinux for the treatment of
Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. superficial vein thrombosis in the legs: the CALISTO study. Expert Opin
Pharmacother. 2011;12(5):835-7.
40. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et
al. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months 55. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick
versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous SP, et al; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus
thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip
Med. 2001;345(3):165-9. replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet.
2007;370(9591):949-56.
41. Siragusa S, Malato A, Anastasio R, Cigna V, Milio G, Amato C, et al. Residual
vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode 56. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et
of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on al; RE-NOVATE II Study Group. Oral dabigatran versus enoxaparin for
Compression UltraSonography (DACUS) study. Blood. 2008;112(3):511-5. thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE
II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost.
42. Schulman S, Granqvist S, Holmstrm M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol 2011;105(4):721-9.
P, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode
of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study 57. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Huo MH, et
Group. N Engl J Med. 1997;336(6):393-8. al. RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran
etexilate versus North American enoxaparin regimen for prevention of
43. Farraj RS. Anticoagulation period in idiopathic venous thromboembolism. venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty.
How long is enough? Saudi Med J. 2004;25(7):848-51. 2009;24(1):1-9.
44. Prandoni P, Prins MH, Lensing AW, Ghirarduzzi A, Ageno W, Imberti D, et al;
58. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et
AESOPUS Investigators. Residual thrombosis on ultrasonography to guide
al. RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous
the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis:
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total
a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150(9):577-85.
knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost.
45. Pinede L, Ninet J, Duhaut P, Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, 2007;5(11):2178-85.
et al. Investigators of the Dure Optimale du Traitement AntiVitamines
59. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy
K (DOTAVK) Study. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant
and safety of dabigatran etexilate for prevention of thromboembolism
therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary
following total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis. Thromb Haemost.
embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf
2009;101(1):77-85.
deep vein thrombosis. Circulation 2001;103(20):2453-60.
60. Friedman RJ, Dahl OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW,
46. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR,
et al; RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees.
et al. PREVENT Investigators. Long-term, low-intensity warfarin therapy
Dabigatran versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism
for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med.
after hip or knee arthroplasty: a pooled analysis of three trials. Thromb Res.
2003;348(15):1425-34.
2010;126(3):175-82.
47. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al.
A comparison of three months of anticoagulation with extended 61. United Kingdom. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE
anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. guidance: venous thromboembolism - dabigatran (TA157). [Access on 2012
N Engl J Med. 1999;340(12):901-7. Erratum in N Engl J Med. Oct 10]. Available from: http://www.nice.org.uk/TA157.
1999;341(4):298.
62. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et
48. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, al; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in orthopedic
et al; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,
prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332(7537):325-9. Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e278S-325S.

49. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS 63. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson
investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux H, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in
versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med.
in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005;92(10):1212-20. 2009;361(24):2342-52.

50. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG; European Pentasaccharide 64. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar
Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative AK, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin
fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med.
thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised 2008;358(26):2765-75.
double-blind comparison. Lancet. 2002;359(9319):1715-20.
65. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al;
51. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux versus RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after
orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet.
Arch Intern Med. 2002;162(16):1833-40. 2008;372(9632):31-9.

52. Bller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al; 66. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel
Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment TJ, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin
of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med.
Med. 2004;140(11):867-73. 2008;358(26):2776-86.

53. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the 67. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong
Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared LM, et al. RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 52


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a 80. Sharrock NE, Gonzalez Della Valle A, Go G, Lyman S, Salvati EA. Potent
randomised trial. Lancet. 2009;373(9676):1673-80. anticoagulants are associated with a higher all-cause mortality rate after
hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(3):714-21.
68. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of 81. Eriksson BI, Friedman RJ, Cushner FD, Lassen MR. Potent anticoagulants
randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(11):1099-108. are associated with a higher all-cause mortality rate after hip and knee
arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(8):2009-11.
69. Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, Gent M, Berkowitz SD, Misselwitz F, et
al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip 82. Ginsberg JS, Nurmohamed MT, Gent M, MacKinnon B, Sicurella J, Brill-
or knee arthroplasty: pooled analysis of four studies. Thromb Haemost. Edwards P, et al. Use of Hirulog in the prevention of venous thrombosis after
2011;105(3):444-53. major hip or knee surgery. Circulation. 1994;90(5):2385-9.

70. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus 83. Myers DD Jr, Wrobleski SK, Longo C, Bedard PW, Kaila N, Shaw GD, et
AS, et al. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule
thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-510. inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost.
2007;97(3):400-7.
71. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic
venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN- 84. Watson HG, Chee YL. Aspirin and other antiplatelet drugs in the prevention
extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;9(7):841-4. of venous thromboembolism. Blood Rev. 2008;22(2):107-16.

72. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban 85. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent
or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA.
Med. 2009;361(6):594-604. 1994;271(22):1780-5.

73. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P; ADVANCE-2 86. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy
investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after III: reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by
knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ.
2010;375(9717):807-15. 1994;308(6923):235-46.

74. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM, 87. PEP Trial Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein
et al; ADVANCE-3 Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP)
thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. trial. Lancet. 2000;355(9212):1295-302.
2010;363(26):2487-98.
88. Gent M, Hirsh J, Ginsberg JS, Powers PJ, Levine MN, Geerts WH, et al.
75. Huang J, Cao Y, Liao C, Wu L, Gao F. Apixaban versus enoxaparin in patients Low-molecular-weight heparinoid orgaran is more effective than aspirin in
with total knee arthroplasty: a meta-analysis of randomised trials. Thromb the prevention of venous thromboembolism after surgery for hip fracture.
Haemost. 2011;105(2):245-53. Circulation. 1996;93(1):80-4.

76. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb 89. Lotke PA, Palevsky H, Keenan AM, Meranze S, Steinberg ME, Ecker ML,
RM, et al; ADOPT Trial Investigators. Apixaban versus enoxaparin et al. Aspirin and warfarin for thromboembolic disease after total joint
for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med. arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1996;324:251-8.
2011;365(23):2167-77.
90. Westrich GH, Bottner F, Windsor RE, Laskin RS, Haas SB, Sculco TP.
77. Cohen A, Drost P, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Rublee D, et al. VenaFlow plus Lovenox versus VenaFlow plus aspirin for thromboembolic
The efficacy and safety of pharmacological prophylaxis of venous disease prophylaxis in total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2006;21(6
thromboembolism following elective knee or hip replacement: Suppl 2):139-43.
systematic review and network meta-analysis. Clin Appl Thromb Hemost.
2012;18(6):611-27. 91. Beccatini C, Agnelli G, Schenone, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M,
et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism.
78. Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. Apixaban and rivaroxaban safety N Engl J Med. 2012;366(21):1959-67. Erratum in N Engl J Med.
after hip and knee arthroplasty: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol 2012;367(16):1573.
Ther. 2012;17(3):266-76.
92. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P, et al;
79. Maratea D, Fadda V, Trippoli S, Messori A. Prevention of venous ASPIRE Investigators. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous
thromboembolism after major orthopedic surgery: indirect comparison thromboembolism. N Engl J Med. 2012;367(21):1979-87.
of three new oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1868-70.

53 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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8. Utilizao de antiagregantes publicados tem somente modesta habilidade de prever


AVC em FA (estatstica entre 0,55 e 0,70)6. O mais vali-
plaquetrios e anticoagulantes na dado o CHADS2 para estratificao de risco (C, piora da
insuficincia cardaca insuficincia cardaca; H, histria de hipertenso; A, idade
75 anos; D, diabetes; S, AVC ou episdio isqumico tran-
8.1. Introduo sitrio)7. Cada fator de risco tem peso de 1 ponto, exceto
A anticoagulao plena em pacientes com insuficincia o S que tem peso 2, sendo preconizada a anticoagulao
cardaca (IC) tem sido alvo de diferentes estudos ao longo dos com varfarina caso o escore seja 2. Recentemente, tem-
ltimos anos. Ainda hoje seu emprego de forma ampla alvo -se utilizado o CHA2DS2VASc incorporando novos fatores
de crticas, sendo indicada somente em situaes especficas. de risco8. A idade 75 anos passa a valer 2 pontos; alm
disso, V significa infarto agudo do miocrdio prvio, doena
Novas medicaes tm sido desenvolvidas recentemente,
vascular perifrica ou placa na aorta e tem valor de 1 ponto;
porm ainda sem funo estabelecida e nem de forma
A, idade entre 65-74 soma mais 1 ponto; assim como sexo
definitiva neste meio. Abaixo, esta diretriz concentra-se em
feminino representado pelas letras Sc. Consideram-se os
relatar as indicaes de antitrombose especificamente em IC,
valores da verso anterior do escore, sendo baixo risco para
atentando para os principais estudos j desenvolvidos na rea.
FA na ausncia de fator de risco e risco intermedirio com
8.2. Anticoagulao na insuficincia cardaca escore de 1. J o alto risco considerado quando escore
em pacientes com fibrilao atrial >2. No existem estudos prospectivos especficos para IC.
(A Seo 4, intitulada Utilizao de antiagregantes plaque-
A reduo de frao de ejeo de ventrculo esquerdo e trios e anticoagulantes na fibrilao atrial, tambm aborda
a fibrilao atrial (FA) no reumtica so preditores indepen- os escores CHADS2 e CHA2DS2VASc.)
dentes de acidente vascular cerebral (AVC)1,2. Entretanto, os
Toda a indicao de medicamentos deve ser tambm ava-
dados so conflitantes quanto ao valor preditor de histria de
liada diante do escore de risco de sangramento HAS-BLED (H,
IC, uma vez que a preveno antitrombtica est associada
hipertenso arterial com sistlica 160mmHg com peso de
a aumento do risco de sangramento3-5. Adicionalmente, o 1 ponto; A, funo heptica ou renal alteradas com 1 ponto
AAS (cido acetilsaliclico) pode teoricamente interagir com cada; S, AVC, 1 ponto; B, sangramento, 1 ponto; L, RNI lbil,
inibidores da enzima conversora de angiotensina diminuindo 1 ponto; E, idoso (>75 anos), 1 ponto; D, droga ou lcool
o benefcio dos mesmos4. As recomendaes de profilaxia com 1 ponto cada)9. Trs ou mais pontos indicam alto risco de
esto baseadas no efeito clinico considerando-se o risco de sangramento em um ano e o uso de medicaes na preveno
AVC versus risco de sangramento5. de tromboembolismo tem que ser balanceado frente ao risco.
Para justificar medicaes que no esto associadas reduo
8.2.1. Aplicao de escores de risco de
de mortalidade, o nmero de AVCs no fatais evitados deve
tromboembolismo na fibrilao atrial
ser maior que 1/3 do nmero de episdios de sangramento
Para orientao de uso de medicaes visando diminuir maiores extracranianos6. (A Seo 4, intitulada Utilizao de
a incidncia de fenmenos tromboemblicos usualmente antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes na fibrilao
se utiliza de escores de risco. Entretanto, todos os escores atrial, tambm aborda os escores HAS-BLED.)

Tabela 1 Recomendaes para o uso de anticoagulantes e antiplaquetrios em pacientes com insuficincia cardaca e fibrilao atrial

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulante oral antagonista da vitamina K para pacientes com FA e IC com piora
A 5-8
recente ou reduo da FEVE para <0,35, e escore CHADS2/CHA2DS2VASc 2.
I
AAS ou clopidogrel para pacientes com FA e IC em risco de eventos tromboemblicos intermedirio
A 5-8
e/ou alto (CHADS2 1) e com contraindicao para anticoagulante oral por sangramento.
Anticoagulante oral antagonista da vitamina K para pacientes com FA e IC com piora recente ou
IIa A 5-8
reduo da FEVE para <0,35, e escore CHADS2/CHA2DS2VASc=1, sem fatores de risco adicionais.
FEVE, frao de ejeo do ventrculo esquerdo; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); FA, fibrilao atrial; IC, insuficincia cardaca.

8.3. Anticoagulao na insuficincia cardaca 2,1%, sob o uso de 162mg de AAS e 2,5% sob o uso de
em pacientes em ritmo sinusal clopidogrel 75mg (p<0,05)10. Hospitalizaes foram maiores
no grupo AAS (22,2%) versus grupo antagonista da vitamina
Em pacientes com IC em ritmo sinusal, o estudo WATCH K. No houve diferena quanto mortalidade. Entretanto,
avaliou, em 23 meses, pacientes em uso de antagonista de no houve grupo placebo. O estudo WASH com nmero
vitamina K com dose ajustada de acordo com o RNI, apre- limitado de pacientes com IC e ritmo sinusal no demonstrou
sentando incidncia de AVC de 0,7% em comparao com beneficio do antagonista de vitamina K quanto mortalidade,

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 54


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mas reduziu a incidncia de AVC em comparao com pla- diariamente. O acompanhamento mdio do estudo foi de
cebo e AAS. Hospitalizao foi mais frequente no grupo AAS 3,5 anos, e em comparao com a aspirina, a varfarina no
300mg (58%) versus 42% do grupo antagonista da vitamina reduziu significativamente a taxa de desfecho primrio (7,47
K, e 48% sem profilaxia (p=0,05)11. No estudo WARCEF12, eventos por 100 pacientes-anos no brao varfarina e 7,93 no
recm-publicado, avaliou-se 2.305 pacientes de 176 centros grupo de aspirina).
em 11 pases, com FEVE inferior a 35%, em ritmo sinusal. Este Atualmente, portanto, a anticoagulao plena indicada
estudo duplo-cego comparou o tratamento com varfarina para pacientes com IC em ritmo sinusal, somente como pro-
com INR alvo de 2-3,5 versus aspirina numa dose de 325mg filaxia secundria para eventos tromboemblicos.

Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes e antiplaquetrios em pacientes com insuficincia cardaca em ritmo sinusal

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulante oral antagonista da vitamina K para trombos intracavitrios. C 5,6
I AAS para cardiomiopatia isqumica com risco moderado ou alto de evento
A 5,6
coronrio, com reduzido risco de hospitalizao por IC.
IIa Anticoagulante nos primeiros 6 meses aps IM de parede anterior com disfuno sistlico sem trombo. C 5,6
Medicao antitrombtica para preveno primria em pacientes com IC no
III hospitalizados ou sem estarem imobilizados, sem fator de risco adicional*, sem episdio B 5,6
prvio tromboemblico, sem trombo intracavitrio, e em ritmo sinusal.
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); IM, infarto do miocrdio; IC, insuficincia cardaca. *Frao de ejeo de ventrculo esquerdo <0,35, hipertenso arterial, idade
>75 anos, diabetes e acidente vascular cerebral prvio.

8.4. Novos anticoagulantes na insuficincia cardaca inferior varfarina no grupo total e em portadores de IC na
No cenrio da FA, novos anticoagulantes tm sido pro- preveno de AVC ou embolia sistmica15. J o estudo ARIS-
postos recentemente. Os ensaios clnicos RE-LY, ROCKET TOTLE testou a apixabana, inibidor do fator X ativado, em
AF, e ARISTOTLE foram publicados recentemente e compa- 18.201 pacientes sendo 6.451 com IC16. No grupo total em
raram varfarina com dabigatrana, rivaroxabana e apixabana comparao com a varfarina, a apixabana reduziu o desfecho
para preveno do desfecho primrio de AVC ou embolia primrio de 1,6% para 1,27% (p=0,01 para superioridade)
sistmica. No RE-LY que testou a dabigatrana, um inibidor e sangramento importante de 3,09% para 2,13% (p<0,001),
competitivo da trombina, de 18.113 pacientes com FA, 5.793 mas a reduo de mortalidade foi de 3,95% para 3,52% com
eram portadores de IC (32%)13. Na anlise de subgrupos pr- p=0,047, ou seja, prximo de 0,05 apesar da incluso de
-especificada de pacientes sintomticos para IC, dabigatrana um nmero elevado de pacientes. Entretanto, na anlise de
nas doses de 110mg e 150mg utilizado 2x/dia no foi inferior subgrupo em pacientes com IC, a apixabana no foi superior
ou superior varfarina para preveno do desfecho primrio, varfarina. A utilizao destes novos anticoagulantes tem
embora no grupo total na dose de 150mg tenha reduzido as desvantagens do custo superior e das limitaes do trata-
o desfecho primrio de 1,53% para 1,11% (p<0.001 para mento de episdios de sangramento, mas com a vantagem
superioridade). No houve diferena quanto mortalidade. da no necessidade de monitorizao do RNI, importante
Pacientes com depurao de creatinina <30ml/min no de- em pacientes no aderentes a um protocolo de controle
vem receber dabigatrana e pacientes com algum grau de insu- adequado. Mas as limitaes mais importantes so a falta de
ficincia renal ou de baixo peso devem receber dose menor14. estudos de fase IV para avaliar segurana na populao sob
No estudo ROCKET, avaliou-se a rivaroxabana, um inibidor mundo real de utilizao, e de estudos especficos para IC.
direto do fator X ativado, com incluso de 14.264 pacientes Tambm no existem publicaes com incluso de pacientes
sendo 8.851 portadores de IC (62%). A rivaroxabana no foi com IC causada pela doena de chagas, o que seria impor-

Tabela 3 Recomendaes para o uso de novos anticoagulantes orais em pacientes com insuficincia cardaca.

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulante oral no antagonista de vitamina K para pacientes no aderentes ou sem disponibilidade para
I C 5,6,13-16
controle adequado de RNI para ajuste de dose do antagonista ou variabilidade no controlada do RNI >3 ou <2.
Inibidor competitivo da trombina, ou inibidor do fator X ativado como alternativa ao antagonista de vitamina
IIa C 5,6,13-16
K, em pacientes com indicao de uso de anticoagulante oral com antagonista de vitamina K.
RNI, relao normatizada internacional.

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tante porque existe sugesto de que microembolismo seria o tratamento da IC de origem chagsica semelhante ao de
mais frequente nesta doena17. outras etiologias, diferindo apenas no nvel de evidncia5.

8.5. Anticoagulao na insuficincia cardaca por 8.5.1. Aplicao de escores de risco de


doena de chagas tromboembolismo na doena de chagas
A doena de chagas permanece sendo um grave pro- Para o tratamento com a finalidade de reduzir os fenme-
blema de sade pblica no Brasil com um contingente de nos tromboemblicos na IC, na presena de FA, utiliza-se o
cerca de 5 milhes de infectados. Sabe-se que 30% desses CHADS2 como estratificao de risco e mais recentemente o
pacientes desenvolvero a forma clnica sintomtica que CHA2DS2VASC. Segue-se, dessa forma, a mesma recomenda-
a cardiopatia chagsica crnica (CCC), sendo o estgio de o de outras formas de IC para o uso de varfarina.
maior gravidade da doena. Suas manifestaes clnicas Um trabalho brasileiro publicado em 200821 mostrou o
mais comuns so taquicardias, bradiarritmias, fenmenos desenvolvimento de um escore (IPEC/FIOCRUZ Instituto
tromboemblicos e IC18. de Pesquisa Clnica Evandro Chagas/Fundao Osvaldo Cruz),
Os fenmenos tromboemblicos so complicaes fre- para avaliar o risco e prevenir o acidente vascular enceflico
especificamente em doena de chagas. A presena de disfun-
quentes por causa da presena de discinesias e aneurismas
o sistlica do ventrculo esquerdo contribuiu com 2 pontos,
ventriculares, dilatao das cmaras cardacas, estase venosa
e aneurisma apical, alterao da repolarizao ventricular e
e presena de fibrilao atrial19.
idade >48 anos com 1 ponto cada. Analisando o risco/be-
A presena destes fatores favorece a formao de trombos nefcio, a varfarina estaria indicada para pacientes com 4
intracavitrios com consequente embolizao sistmica ou a 5 pontos (neste subgrupo h incidncia de 4,4% de AVC
pulmonar. A doena de chagas a terceira causa de IC no versus 2% de sangramento grave ao ano). No subgrupo com
Brasil20. A incidncia anual de fenmenos tromboemblicos escore de 3 pontos, as taxas de eventos e sangramento com
de 1 a 2% na CCC, estando associados com aneurisma da anticoagulante se equivalem, podendo ser indicados varfarina
ponta do ventrculo esquerdo e trombose mural. ou AAS. Em pacientes que perfazem 2 pontos, graas baixa
Diante das peculiaridades da doena de chagas, a ltima incidncia de AVC, recomenda-se AAS ou nenhuma profilaxia.
atualizao da diretriz brasileira de IC crnica considera que Ver Tabelas 4 e 5.

Tabela 4 Recomendaes para o uso de anticoagulantes orais na insuficincia cardaca de etiologia chagsica

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
FA com disfuno sistlica ou escore CHADS2 >2 C 5,18
I Trombose mural C 5,18
AVC emblico prvio C 5,18
Escore IPEC/FIOCRUZ 3 B 21
IIb
Aneurisma de ponta de ventrculo esquerdo sem trombose C 5,18
FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; IPEC/FIOCRUZ, Instituto de Pesquisa Clnica Evandro Chagas/Fundao Oswaldo Cruz.

Tabela 5 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios na insuficincia cardaca de etiologia chagsica

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIa Fibrilao atrial com escore CHADS2 = 1 C 5,18
IIb Escore IPEC/FIOCRUZ 2 B 21

FA, fibrilao atrial; IPEC/FIOCRUZ, Instituto de Pesquisa Clnica Evandro Chagas/Fundao Oswaldo Cruz.

8.5.2. Anticoagulao com heparina em pacientes 8.5.3. Utilizao de novos anticoagulantes orais em
com doena de chagas pacientes com doena de chagas
Anticoagulantes como heparina no fracionada de baixo Ensaios clnicos recentes como RE-LY, ROCKET AF e
peso molecular podem ser utilizados neste grupo de pacien- ARISTOTLE compararam dabigatrana, rivaroxabana e apixa-
tes. Outros antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes bana contra varfarina para preveno de tromboembolismo
no foram testados na populao chagsica, no havendo sistmico. No entanto, no houve incluso de pacientes
portanto recomendao na sua indicao. As recomendaes chagsicos nestes estudos, no havendo evidncia para sua
seguem a mesma linha de pacientes com IC de outra etiologia. utilizao nesse grupo de pacientes13,15,16.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 56


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8.6. Referncias 11. Cleland JG, Findlay I, Jafri S, Sutton G, Falk R, Bulpitt C, et al. The
Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial
1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk comparing antithrombotic strategies in patients with heart failure. Am Heart
factor for stroke: the Framingham Heart Study. Stroke. 1991;22(8):983-8. J. 2004;148(1):157-64.

2. Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Flaker GC, Gottlieb SS, et al. 12. Homma S, Thompson JL, Pullicino PM, Levin B, Freudenberger RS, Teerlink
Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. JR, et al; WARCEF Investigators. Warfarin and aspirin in patients with heart
N Engl J Med. 1997;336(4):251-7. failure and sinus rhythm. N Engl J Med. 2012;366(20):1859-69.

3. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira 13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et
WA, Almeida DR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin
brasileira de insuficincia cardaca crnica. Arq Bras Cardiol. 2009;93(1 in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
supl. 1):1-71.
14. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med. 2009;361(12):1200-2.
4. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, et al; ACE
Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with 15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET
angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
aspirin: a systematic review. Lancet. 2002;360(9339):1037-43. Erratum fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(10):883-91.
in Lancet. 2003;361(9351):90.
16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M,
5. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Bacal F, Ferraz AS, Albuquerque D, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin
Rodrigues D, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualizao da in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.
Diretriz brasileira de insuficincia cardaca crnica - 2012. Arq Bras Cardiol.
2012;98(1 supl. 1):1-33. 17. Jesus PA, Neville I, Cincur C, Menezes DF, Vieira-de-Melo RM, Lacerda
AM, et al. Stroke history and Chagas disease are independent predictors
6. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; of silent cerebral microembolism in patients with congestive heart failure.
American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial Cerebrovasc Dis. 2011;31(1):19-23.
fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th
ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice 18. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F,
Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e531S-75S. et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz latino americana para
o diagnstico e tratamento da cardiopatia chagsica. Arq Bras Cardiol.
7. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. 2011;97(2 Suppl. 3):1-48.
Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from
the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70. 19. Nunes Mdo C, Barbosa MM, Rocha MO. Peculiar aspects of cardiogenic
embolism in patients with Chagas cardiomyopathy: a transthoracic
8. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical and transesophageal echocardiographic study. J Am Soc Echocardiogr.
risk stratification for prediciting stroke and thromboembolism in atrial 2005;18(7):761-7.
fibrillation using a novel risk factor-based approach. The Euro Heart Survey
on Atrial Fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72. 20. Bestetti RB, Theodoropoulos TA, Cardinalli-Neto A, Cury PM. Treatment
of chronic systolic heart failure secondary to Chagas heart disease in the
9. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user- current era of heart failure therapy. Am Heart J. 2008;156(3):422-30.
friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients
with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5):1093-100. 21. Sousa AS, Xavier SS, Freitas GR, Hasslocher-Moreno A. Prevention strategies
of cardioembolic ischemic stroke in Chagas disease. Arq Bras Cardiol.
10. Massie BM, Collins JF, Ammon SE, Armstrong PW, Cleland JG, Ezekowitz 2008;91(5):306-10.
M, et al; WATCH Trial Investigators. Randomized trial of warfarin, aspirin
and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin
and Antiplatelet Therapy in Heart Failure (WATCH) Trial. Circulation.
2009;119(12):1616-24.

57 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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9. Utilizao de antiagregantes antiplaquetrios. Entretanto, no h meios clnicos prticos


de personalizar sua administrao e dosagem.
plaquetrios e anticoagulantes no
Em pacientes que vo para cirurgia cardaca, a relao
perodo perioperatrio de cirurgia risco/benefcio da manuteno do AAS no pr-operatrio de-
cardaca e no cardaca pende da urgncia, do risco cardiovascular do paciente, das me-
dicaes antitrombticas associadas e do risco de sangramento3.
9.1. Introduo Embora no passado tenha havido recomendao para in-
Na fisiopatogenia de certas doenas cardiovasculares terrupo do uso de AAS por 3 a 5 dias previamente cirurgia
frequentemente encontramos algumas complicaes trom- cardaca, isto no mais recomendado h alguns anos pela
boemblicas, motivo pelo qual sua teraputica contempla maioria dos centros4. As diretrizes atuais da American Heart
a utilizao de drogas que inibem a agregao plaquetria Association/American College of Cardiology para cirurgia de
e outras que retardam a coagulao sangunea. No entanto, revascularizao inclusive recomendam a administrao de
no perodo perioperatrio esta ao pode ser inconveniente, AAS previamente ao procedimento cirrgico, como Classe I,
porque a coagulao sangunea ter que estar parcialmente pois h evidncias de sua relao com melhores desfechos
ou totalmente ntegra para o sucesso do procedimento cirr- ps-operatrios5. No manejo perioperatrio moderno, even-
gico. Isto cria um paradoxo que ter que ser enfrentado pelos tuais sangramentos so raramente associados administrao
profissionais envolvidos nos procedimentos perioperatrios mantida de AAS (ver Tabela 1).
que devero usar as evidncias para pender a balana:risco
9.2.2. Tienopiridnicos
de sangramento/risco de evento tromboemblicopara o
lado de maior segurana do paciente. Esperamos que as O agente de primeira gerao desta classe empregada em
recomendaes a seguir ajudem os consultores a encontrar clnica foi a ticlopidina. Na segunda gerao, foi introduzido o
o menor risco. clopidogrel, que passou a ser preferido pela menor incidncia
de discrasias sanguneas e toxicidade medula ssea6. Mais
9.2. Indicaes de antiagregantes plaquetrios em recentemente, foi introduzido o prasugrel. Medicamentos
cirurgia cardaca antiplaquetrios desta classe esto relacionados importante
sangramento no ps-operatrio e devem ser evitados, ou
9.2.1. AAS requerem medidas especficas no manejo perioperatrio.
O efeito do AAS (cido acetilsaliclico) est plenamente Todos eles bloqueiam irreversivelmente a agregao plaque-
demonstrado em reduo de mortalidade, infarto do mio- tria, sem disponibilidade de antdotos. Desta forma, para
crdio e tromboembolismo cerebral em pacientes de risco restaurar a funo das plaquetas, necessrio interromp-los
para eventos tromboemblicos, ao preo de maior risco de e aguardar um intervalo de tempo suficiente para se renovar
sangramentos1. Doses de 75-100mg so igualmente eficazes a populao plaquetria circulante, em geral aps 5 a 7 dias.
que doses de mais de 300mg, com menor risco de sangra- Por causa de algumas caractersticas diferentes, especficas
mento2. Por outro lado, reconhecida a variabilidade de de cada agente, elas devem ser comentadas separadamente
resposta individual administrao de AAS, como dos demais (ver Tabela 2).

Tabela 1 Recomendaes para utilizao de AAS em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I AAS deve ser mantido em pacientes com SCA que vo cirurgia de revascularizao miocrdica. B 4,5
Suspenso pr-operatria de AAS poderia beneficiar pacientes de alto risco para sangramento
ou para complicaes transfusionais, ou ainda aqueles que se recusam a receber transfuses, B 4,5
IIa como os seguidores de algumas religies, como os Testemunhas de Jeov.
Em pacientes sem SCA e que vo para cirurgias absolutamente eletivas
A 4,5
razovel suspender o AAS para reduzir riscos de sangramento.
SCA, sndromes coronrias agudas.

Tabela 2 Recomendaes para utilizao de tienopiridnicos em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Frmacos tienopiridnicos (ticlopidina e clopidogrel) devem ser retirados por
B 4,9,10
5 a 7 dias, antes da cirurgia de revascularizao miocrdica.
I
Administrao de heparina no fracionada e AAS til para prevenir eventos isqumicos
B 4,9,10
aps supresso de clopidogrel, no perodo pr-operatrio imediato.
Testes de agregao plaquetria (point-of-care testing) podem ser teis
IIb C 4,9,10
para identificar pacientes no responsivos ao clopidogrel.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 58


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9.2.2.1. Ticlopidina 9.2.3. Inibidores de glicoprotena IIb/IIIa


Este tienopiridnico de primeira gerao reduz a incidncia Frmacos desta classe bloqueiam a rota final da agregao
de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocrdio e plaquetria, impedindo a ligao do fibrinognio aos recep-
morte de causa vascular, com efeito superior ao AAS. O efeito tores glicoprotena (GP) IIb/IIIa e sua converso em fibrina.
mximo ocorre aps 3 a 5 dias e perdura por at 10 dias aps As drogas disponveis em clnica so tirofiban, abciximab e
sua interrupo. Os efeitos adversos incluem diarreia, reaes eptifibatide, todas para administrao endovenosa. Seu rpi-
alrgicas, urticria e eritema, alm de distrbios hemorrgicos do incio de ao, que ocorre minutos aps a administrao
(epistaxes, equimoses, menorragia) e hematolgicos (leuco- e sua potncia, tornam-nas particularmente eficazes para uso
penia, trombocitopenia, pancitopenia)7. em angioplastias coronrias percutneas e SCA, mas ao custo
de maior risco de sangramento11. Existem variaes quanto ao
Em revises sistemticas de grandes ensaios clnicos, mecanismo de ao e durao do efeito entre elas:
considerou-se pelo menos to eficaz ou melhor que AAS
Tirofiban e eptifibatide. So agentes com efeito de curta
na preveno de eventos cardiovasculares. Porm, com o
durao e reversvel. O tirofiban um peptdeo-mimti-
advento do clopidogrel, droga da mesma classe e com menos
co com sequncia de aminocidos similar ao fibrinognio
efeitos colaterais, passou a ter papel secundrio na prtica
e o eptifibatide um hexapeptdio que inclui 3 aminoci-
clnica, principalmente por causa das ocorrncias de diarreia
dos em sequncia similar ao veneno ofdico botrpico12.
e neutropenia8.
Abciximab. um anticorpo monoclonal de longa ao
9.2.2.2. Clopidogrel que inibe a gerao da trombina. Tem meia-vida curta
no plasma e demonstra reatividade cruzada com recep-
Esse tienopiridnico, inibidor do receptor ADP P2Y12
tores de leuccitos. Tem ao potente na inibio das
o mais largamente utilizado. Bloqueia irreversivelmente a
plaquetas, com recuperao gradual aps 24 a 48 horas
agregao plaquetria e por isto deve ter sua administrao
da cessao da administrao12.
interrompida por 5 a 7 dias antes do procedimento cirrgico,
para que seja provido tempo suficiente para a renovao da H recomendao de uso desses agentes, juntamente
populao plaquetria. com a heparina no fracionada, por curto perodo de tempo
pr-operatrio, como ponte para a cirurgia, em pacientes
Recente anlise multicntrica avaliou o impacto da com SCA que vinham em uso de clopidogrel. Este deve ser
exposio a clopidogrel por tempo igual ou inferior a 5 retirado ao menos 5 dias antes da cirurgia. Durante esse pe-
dias antes de cirurgia de revascularizao miocrdica em rodo, recomenda-se continuar com AAS em dose baixa (at
pacientes com sndromes coronrias agudas (SCA), para os 100mg) e heparina. Uma alternativa, embora pouco praticada
desfechos de reoperao, sangramento maior e tempo de na clnica, seria a administrao de inibidores da GP IIb/IIIa,
hospitalizao. Encontrou-se risco ajustado de reoperao para prevenir eventos isqumicos na fase de espera para a
(odds ratio, OR) de 9,80, 95% CI 2,18 a 43,95 (p=0,01) cirurgia, mas ao custo de maior risco de sangramento. Em
no grupo em uso de clopidogrel, no qual o ndice de reo- pacientes de alto risco para sangramento, existe a alternativa
peraes foi 6,4%, comparado com 1,7% no grupo sem de fazer esta ponte com emprego de balo intra-artico por
clopidogrel (p=0,004)9. 48-72 horas prvias ao procedimento cirrgico4. No Brasil, a
Por outro lado, outra anlise recente, que inclui trs di- ponte ps-clopidogrel tem sido mais praticada com heparina
ferentes dcadas, com resultados comparados, mostra, de no fracionada e manuteno do AAS.
forma muito interessante, que o manejo de pacientes cirr- Pacientes que vo cirurgia em uso de inibidores da
gicos sob uso de clopidogrel vem melhorando, pela reduo GP IIb/IIIa requerem medidas especiais e suspenso da
significativa da ocorrncia de sangramentos e da mortalidade medicao, se no for possvel antes, no momento do pro-
nos anos mais recentes10. cedimento. Eptifibatide e tirofiban tm meia-vida curta, de
Existe variabilidade individual na resposta ao clopidogrel, cerca de 2 horas, e poder haver recuperao da agregao
graas a caractersticas genticas de cada paciente. Por esta plaquetria j ao final da cirurgia de revascularizao. J
razo, h recomendao para se realizar avaliao labora- com abciximab, embora tenha meia-vida curta no plasma
(10 min), a dissociao das plaquetas ocorre gradualmente e
torial (point of care testing) a fim de verificar sua ao do
com meia-vida de 4 horas, de maneira que a funo plaque-
paciente especfico3.
tria retornar ao normal aps 24-48 horas, podendo haver
Para pacientes com sndrome coronria aguda (SCA) efeito rebote posterior. Caso ocorra sangramento excessivo,
recente, estabilizados com tratamento medicamentoso, a as recomendaes incluem transfuso de plaquetas frescas,
estratgia preferida a descontinuao do mesmo por 5 dias bem como suplementao de fibrinognio com plasma fresco
antes da cirurgia, como citado acima. Durante esse perodo, ou crioprecipitado, todas estas medidas isoladamente ou em
recomenda-se administrao de AAS 100mg/dia e heparina. combinao13 (ver Tabela 3).
Para pacientes em alto risco de eventos isqumicos graves
(prvia cirurgia de revascularizao miocrdica, em proce- 9.2.4. Inibidores do receptor P2Y12
dimentos complexos ou com comorbidades no cardacas), Para que ocorra a completa agregao necessrio o blo-
embora pouco praticada, existe a recomendao de fazer a queio de ambos os receptores (P2Y1 e P2Y12), entretanto,
antiagregao plaquetria como ponte para cirurgia com as o P2Y12 predomina, e sua ligao com a adenosina resulta
drogas de curta durao, inibidoras da glicoprotena IIb/IIa, em um aumento na produo de tromboxano e agregao
como eptifibatide e tirofiban4. plaquetria prolongada14-18.

59 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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Tabela 3 Recomendaes para utilizao de inibidores da glicoprotena IIb/IIIa em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

Em pacientes estveis, inibidores da GP IIb/IIIa devem ser suspensos


I B 4
por 48 horas antes de cirurgia de revascularizao.
Em SCA e pacientes sob risco de eventos isqumicos, tirofiban e eptifibatide podem ser mantidos
IIa at o momento da cirurgia, sendo suspensos aps seu incio e precaues tomadas para B 4
reverso de sangramento por deficincia da agregao plaquetria ao final da cirurgia.
Tirofiban e eptifibatide podem ser utilizados como ponte para cirurgia nos pacientes
IIb C 4
de SCA que tiveram clopidogrel suspenso pr-operatoriamente.
GP, glicoprotena; SCA, sndromes coronrias agudas.

A terapia antiplaquetria recomendada para pacientes no apresentaram em algumas sries um aumento excessivo
com SCA e para aqueles que iro se submeter a implante de no sangramento40,41. Entretanto, este fato no est associa-
stents coronrios composta pelo uso de cido acetilsaliclico do a operaes coronrias, ou seja, mesmo que no seja
e um inibidor do receptor P2Y1219,20. demonstrado um aumento na incidncia de sangramento
Os novos inibidores do receptor P2Y12 alteram a confor- com o uso destas medicaes, o sangramento associado
mao deste receptor, resultando em inibio reversvel do revascularizao cirrgica do miocrdio em pacientes
mesmo, ao contrrio do que ocorria com o uso dos antigos fazendo uso destes novos agentes antiplaquetrios continua
inibidores plaquetrios como a ticlopidina e o clopidogrel, aumentado41. H trabalhos que demonstram uma chance de
que se uniam irreversivelmente plaqueta21,22. A inibio pla- sangramento at 4 vezes maior do prasugrel quando com-
quetria obtida pelos novos inibidores, prasugrel e ticagrelor, parado ao clopidogrel e, quando comparamos o ticagrelor
tem incio mais cedo, em mdia de 15 a 30 minutos aps a com o clopidogrel, ambos apresentam o mesmo risco de
dose inicial contra 1 a 2 horas aps a dose inicial de clopido- sangramento durante a cirurgia se a medicao foi ingerida
grel, que tem um efeito maior, de 60 a 70% de inibio aps at 72 horas antes da operao31,42.
2 a 4 horas da dose inicial contra 30% aps 5 horas da dose A Society of Thoracic Surgery (STS), em diretriz publicada
inicial de clopidogrel, e ainda apresenta uma durabilidade em 20113, recomenda a interrupo dos agentes bloquea-
de ao maior, de at 10 dias contra 7 do clopidogrel23-30. dores dos receptores P2Y12 por pelo menos 3 dias antes da
Pacientes portadores de SCA tratados com prasugrel esto realizao do procedimento cirrgico. A recomendao pr-
mais protegidos contra eventos isqumicos quando com- via era de que se esperasse de 5 a 7 dias aps a interrupo
parados aos pacientes tratados com clopidogrel. Entretanto, destes medicamentos para se realizar a operao. Muitos
apresentam um risco maior de sangramento31. cirurgies, entretanto, no esperavam por este perodo de
Na literatura, alguns fatores so relacionados com um tempo37 e, como alguns estudos38,39 sugerem que 3 dias so
risco aumentado de sangramento ps-operatrio como idade suficientes, esta a recomendao atual da STS.
avanada, anemia pr-operatria, operaes de emergncia, O AAS diminui a incidncia de ocluso de enxertos
cirurgias com longo tempo de circulao extracorprea, e venosos no perodo ps-operatrio. A literatura apresenta
algumas outras comorbidades como insuficincia cardaca uma reviso sistemtica da expanso deste conceito para
congestiva, doena pulmonar obstrutiva crnica e insufi- as drogas antiplaquetrias43. O seu uso sistemtico aps a
cincia renal. Alm destas, um fator importante associado revascularizao do miocrdio aumenta a incidncia de
a sangramento a utilizao de agentes antiplaquetrios reoperao causada pelo sangramento e no est indicado
no pr-operatrio. Este tipo de medicamento comum em diante das evidncias disponveis no momento. O uso dos
pacientes portadores de doena coronria, especialmente os bloqueadores do receptor P2Y12 est indicado nos pa-
com SCA. Uma srie de trabalhos evidenciou que o uso do cientes com alguma contraindicao para o uso do AAS no
inibidor do receptor P2Y12 est associado a um sangramen- ps-operatrio44. Nos casos em que seu uso mandatrio,
to maior e que nem mesmo as operaes sem circulao a sua reintroduo deve ser feita 48 horas aps o trmino
extracorprea (CEC) parecem prevenir isto9,32-34. Trs estudos da cirurgia.
sugerem que o uso de bloqueadores do receptor P2Y12 A American Heart Association, em conjunto com a Ame-
associado ao AAS diminui a incidncia de eventos isqumi- rican Association for Thoracic Surgery e com a STS, em sua
cos e no aumenta o ndice de sangramento desde que as diretriz para cirurgia de revascularizao do miocrdio de
drogas bloqueadoras do receptor P2Y12 sejam interrompidas 2011, em relao ao manejo de drogas antiplaquetrias,
com pelo menos 5 dias antes da operao35-37. Dois estudos recomendam a suspenso do ticagrelor por 5 dias antes da
recentes mostram que a interrupo 3 dias antes da cirurgia cirurgia, e do prasugrel por 7 dias antes do procedimento.
coronria j seria suficiente38,39. Nos casos de operaes de urgncia, recomenda-se que,
Os dois novos agentes bloqueadores do receptor P2Y12, quando possvel, estes medicamentos sejam suspensos por
prasugrel e ticagrelor, quando comparados ao clopidogrel, pelo menos 24 horas5 (ver Tabela 4).

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 60


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Tabela 4 Recomendaes para utilizao de bloqueadores do receptor P2Y12 em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

No h grandes estudos comparando o uso, ou no, do prasugrel e do ticagrelor


durante as operaes coronrias. Ticagrelor deve ser suspenso de 3-5 dias B 35-37
antes da cirurgia e prasugrel por 7 dias antes do procedimento.
I Nas situaes de urgncia e emergncia onde a suspenso do bloqueador do receptor
P2Y12 no ocorre, o paciente apresenta risco aumentado de sangramento, com o
C 31,42
ticagrelor um risco similar ao dos usurios de clopidogrel, e com o prasugrel um risco at
4 vezes maior. Se for possvel, parar o prasugrel ou o ticagrelor 24 horas antes.
O uso dos bloqueadores do receptor P2Y12 est indicado nos pacientes com alguma
IIa contraindicao para o uso do AAS no ps-operatrio. Nos casos em que o paciente for B 5,44
obrigado a utiliz-los, seu uso deve ser reiniciado 48 horas aps o trmino da operao.
No h benefcio na reintroduo precoce ou no uso sistemtico dos bloqueadores
III C 5,44
do receptor P2Y12 no ps-operatrio de revascularizao do miocrdio.

9.2.5. Cilostazol O cilostazol tem tambm um efeito sobre a musculatura


Droga inibidora da cAMP, tem funo antiplaquetria lisa dos vasos que impediria a ocorrncia de hiperplasia51,52.
e vasodilatadora. Tem sido utilizada com bons resultados Este efeito, alm de prevenir a reestenose intrastent, pode
em pacientes com doena vascular perifrica grave e clau- diminuir uma possvel hiperplasia intimal que ocorre nos
dicao intermitente45, na preveno secundria de AVC46 pontos de anastomoses coronrias53.
e, nas doenas coronrias, ajuda a reduzir a reestenose Onoda K e cols.54 demonstraram os benefcios da associa-
intrastent47,48. Utilizada como parte da terapia tripla asso- o do cilostazol com o AAS nos pacientes submetidos revas-
ciada ao AAS e clopidogrel, diminui a agregao plaque- cularizao do miocrdio sem CEC. Os autores citam que nas
tria em pacientes com infarto agudo do miocrdio que operaes sem circulao extracorprea ocorre um estado de
vo para angioplastia primria49. Alguns estudos mostram hipercoagulabilidade55,56, e que o cilostazol benfico no ps-
que sua associao com o AAS no aumenta o tempo de -operatrio imediato. Neste estudo, tanto o cilostazol quanto o
sangramento50. AAS foram suspensos 7 dias antes da operao (ver Tabela 5).

Tabela 5 Recomendaes para utilizao de cilostazol em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
H pouca literatura relacionando o cilostazol com a cirurgia cardaca. Trata-se de um agente inibidor
I C 5
plaquetrio e, como tal, seu uso deve ser suspenso por no mnimo 72 horas antes da cirurgia.
No h na literatura relatos de sangramento aumentado em pacientes que necessitaram de cirurgia de
IIa urgncia e emergncia. O seu uso no perodo ps-operatrio, quando associado ao AAS, parece trazer C 54
algum grau de proteo quanto ocluso de enxertos, podendo ser iniciado no ps-operatrio imediato.

9.2.6. Dipiridamol e terapia tripla Em 1975, outro estudo58 avaliou 12 pacientes submetidos
Os artigos referentes ao dipiridamol so antigos, sendo a operaes cardacas com circulao extracorprea que
as ltimas publicaes de aproximadamente 20 anos atrs. receberam dipiridamol no pr e transoperatrio, compa-
Teoh KH e cols.57, em 1988, publicaram um artigo prospec- rados com um grupo controle de 38 pacientes. Como o
tivo e randomizado em 58 pacientes submetidos cirurgia primeiro estudo, relatou aumento no nmero de plaquetas
cardaca com circulao extracorprea em que 40 pacientes e no detectou a presena de sangramento aumentado no
receberam dipiridamol pr e transoperatrio, comparado ps-operatrio.
com um grupo controle de 18 pacientes. A administrao Chesebro e Fuster, em 198659, publicaram um estudo ava-
pr-operatria do dipiridamol resultou em menor perda liando a eficcia do dipiridamol em prevenir ocluso precoce
sangunea e menor necessidade de transfuso de hemocon- de ponte de veia safena. Os autores relataram que o agente
centrados, ambas com significncia estatstica. Os autores diminui a deposio plaquetria no enxerto durante a cirurgia
concluram dizendo que o dipiridamol resulta em aumento e a sua utilizao j no perodo pr-operatrio importante.
no nmero de plaquetas e reduz o risco de sangramento Como os demais, tambm no referiram aumento no sangra-
ps-operatrio. mento ps-operatrio.

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Em 1978, outro estudo60 avaliou terapia antitrombtica ps-operatrio tardio nos pacientes que usaram dipiridamol,
em pacientes submetidos revascularizao do miocrdio sem relatar aumento no sangramento no ps-operatrio
com ponte de safena e artria torcica interna. Nesta srie, imediato. Na diretriz de 2011 da STS62,63 e da Sociedade
os autores relataram que h um beneficio evidente em termos Americana de Anestesiologia3, o dipiridamol no citado
de reduo na taxa de ocluso de enxertos em um ano de como agente responsvel por aumento de sangramento
ps-operatrio nos pacientes que receberam dipiridamol, ps-operatrio.
sem apresentar um aumento na incidncia de sangramento Com relao terapia tripla no existe nenhuma evidncia
imediatamente aps a cirurgia60,61. segura a ser considerada, motivo pelo qual devemos levar
O artigo mais recente de 1993, referindo um benefcio em considerao as evidncias que temos das drogas isola-
em relao diminuio na taxa de ocluso de enxertos no damente (ver Tabela 6).

Tabela 6 Recomendaes para utilizao de dipiridamol e terapia tripla em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

No h na literatura relatos de sangramento aumentado em pacientes que


B 4,5
I necessitaram de cirurgia cardaca em uso de dipiridamol.
Em relao terapia tripla, deve-se respeitar as indicaes para suspenso de cada agente individualmente. B 60,61

9.3. Indicaes de anticoagulantes em cirurgia cardaca momento cirrgico, deve ser balanceado com o risco de
maior sangramento no ps-operatrio e maior necessidade
9.3.1. Heparina de transfuso sangunea que pode levar ao aumento das
Pacientes com SCA podem necessitar de tratamento complicaes clnicas e morte em 30 dias74,75. Ambos, a
cirrgico para revascularizao miocrdica. Quando em transfuso de hemoderivados ou a re-explorao cirrgica,
uso de heparina, apresentam maior risco de sangramento acarretam piora da evoluo clnica do paciente, alm dos
ps-operatrio com maior necessidade de reviso cirrgica prejuzos econmicos como aumento dos custos e prolon-
e de transfuso sangunea64-73. Portanto, o potencial bene- gamento do tempo de internao (ver Tabela 7).
fcio clnico do uso da heparina no pr-operatrio, at o

Tabela 7 Recomendaes para utilizao de heparina em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

Em pacientes que esto recebendo heparina no fracionada por sndrome coronria aguda
(SCA) ou como transio de anticoagulao oral ou de antiagregantes plaquetrios C 4,5
IIa aconselhvel suspender a heparina no fracionada de 4 a 6 horas antes da cirurgia.
Em pacientes em uso de HBPM por SCA ou em situaes de transio de anticoagulao oral
C 4,5
ou de antiagregantes plaquetrios, a HBPM deve ser suspensa 24 horas antes da cirurgia.
HBPM, heparina de baixo peso molecular; SCA, sndrome coronria aguda.

9.3.2. Varfarina nicas, e este risco varia de acordo com a presena de outras
O manejo de pacientes em uso de anticoagulantes no comorbidades. Estes eventos podem trazer consequncias
perioperatrio depende do risco de o paciente apresentar clnicas devastadoras: o AVC pode levar a uma grande incapa-
eventos tromboemblicos quando descontinuar o uso do an- cidade ou morte em 70% dos pacientes; trombose de prtese
ticoagulante e do risco de sangramento, caso a anticoagulao mecnica pode ser fatal em 15% dos pacientes76.
no seja suspensa. A anticoagulao no perioperatrio est De acordo com os riscos para eventos emblicos no perio-
associada a um aumento de 3,0% de sangramentos graves. peratrio e das comorbidades associadas, ser utilizada uma
Est demonstrado que RNI <1,5 no est associado a maior estratificao de risco em alto, moderado e baixo risco78 (ver
sangramento no perioperatrio76-78. importante um ajuste Tabelas 8 e 9).
adequado da anticoagulao para minimizar os eventos trom- Quando a normalizao do RNI deve ser rpida, faz-
bticos e hemorrgicos. -se a reposio dos fatores deficientes: o plasma fresco
A suspenso do anticoagulante aumenta o risco de fen- congelado(PFC) e o concentrado de complexo protrom-
menos emblicos como AVC e trombose de prteses mec- bnico (ResoluoRDC n 10, de 23 de janeiro de 2004,

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 62


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Tabela 8 Classificao de risco de eventos emblicos no perodo perioperatrio

Risco Situaes clnicas


Prteses mecnicas: qualquer prtese mecnica em posio mitral, prtese mecnica
antiga em posio artica ou com AVC/AIT nos 3 ltimos meses.
Alto FA com CHADS2 5, associada doena valvar ou com AVC/AIT nos ltimos 3 meses.
TEV recente nos ltimos 3 meses ou associado trombofilia grave (deficincia de protena
C ou S ou de antitrombina, ou presena de anticorpo antifosfolpide).
Prteses mecnicas articas com FA, AVC/AIT prvio, idade >70 anos, IC, HA ou diabetes.
FA com CHADS2 = 3 ou 4.
Intermedirio
TEV nos ltimos 3 a 12 meses, trombofilias leves (mutaes heterozigticas do fator
V de Leiden ou do fator II), TEV recorrente ou neoplasia ativa.
Prtese mecnica artica sem fatores de risco para AVC.
Baixo
FA com CHADS2 = 0 a 2, sem AVC/AIT prvios.
AVC/AIT, acidente vascular cerebral/acidente isqumico transitrio; TEV, tromboembolismo venoso; IC, insuficincia cardaca; HA, hipertenso arterial; FA, fibrilao atrial.

Tabela 9 Recomendaes para utilizao de varfarina em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

Pacientes de alto risco para tromboembolismo


Interromper a varfarina 5 dias antes da operao e aguardar RNI <1,5. C 4,5,76-78

Iniciar heparina no fracionada ou HBPM dose plena quando RNI <2,0. C 4,5,76-78
I
Suspender heparina no fracionada endovenosa 4 horas antes do
C 4,5,76-78
procedimento e a HBPM subcutnea 24 horas antes.

Pacientes de risco intermedirio para tromboembolismo


Dependendo da avaliao individual de cada paciente, pode-se seguir
IIa C 4,5,76-78
as orientaes tanto para alto como para baixo risco.

Pacientes de baixo risco para tromboembolismo


Interromper a varfarina 5 dias antes da operao e aguardar RNI <1,5 para a realizao do procedimento. C 4,5,76-78
No pr-operatrio, pode-se usar heparina no fracionada ou HBPM profiltica. C 4,5,76-78
IIa
No ps-operatrio, se indicado, usar heparina no fracionada ou HBPM profiltica pelo tipo de
C 4,5,76-78
procedimento e reiniciar o anticoagulante de 12 a 14 horas aps o procedimento cirrgico.
RNI, relao de normalizao internacional; HBPM, heparina de baixo peso molecular.

da Agncia de Vigilncia Sanitria [ANVISA] determina que O fondaparinux liga-se antitrombina com maior afinidade
para a correo de hemorragias por uso de anticoagulantes que o pentassacardeo nativo da heparina no fracionada
cumarnicos, ou reverso rpida dos efeitos dos cumarnicos, ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Essa ligao
o produto de escolha o complexo protrombnico. Como provoca alterao conformacional na antitrombina que po-
a disponibilidade desse tipo de concentrado ainda no tencializa (por um fator de 300) o efeito natural inibitrio da
suficientemente ampla nos hospitais brasileiros, o uso de PFC antitrombina contra o fator Xa. Esta a base da capacidade
uma alternativa aceitvel)79. do fondaparinux para servir como anticoagulante80-85.
Para o concentrado de complexo protrombnico ainda no O fondaparinux foi estudado nas doenas coronrias,
existe padronizao da dose a ser empregada, no entanto incluindo angina instvel, infarto agudo do miocrdio, bem
sugere-se sua administrao de acordo com o valor do RNI como em pacientes submetidos interveno coronria
do paciente em questo (ver Tabelas 10 e 11). percutnea86,87.
Em pacientes que esto em uso de fondaparinux e neces-
9.3.3. Fondaparinux sitam de cirurgia eletiva, a atividade anticoagulante persiste
O fondaparinux um pentassacardeo sinttico que inibe por cerca de 3 a 5 meias-vidas aps a suspenso do agente,
seletivamente o fator Xa atravs da ligao antitrombina. ou por um perodo de 2 a 4 dias em pacientes com funo

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Tabela 10 Recomendaes para utilizao de varfarina em pr-operatrio de cirurgia cardaca em situaes de urgncias e orientaes para
reintroduo no perodo ps-operatrio

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em cirurgias de urgncia, deve-se realizar a suspenso do agente anticoagulante,
administrao de vitamina K (2,5 a 5,0mg) por via endovenosa, ou vitamina K oral e reposio C 4,5,76-78
dos fatores deficientes como concentrado de complexo protrombnico ou PFC.
Em cirurgias eletivas, deve-se realizar a suspenso do agente antivitamina K associada
C 4,5,76-78
I ao uso de vitamina K1, na dose de 2,5 a 5mg por via endovenosa.
Para reintroduo do agente no perodo ps-operatrio, em pacientes de alto risco para tromboembolismo,
reiniciar heparina no fracionada ou HBPM em dose plena e a varfarina, de 12 a 24 horas aps o C 4,5,76-78
procedimento, e suspender a heparina somente quando o RNI estiver dentro da faixa teraputica.
Recomenda-se iniciar o anticoagulante oral de 12 a 24 horas aps a cirurgia (noite ou na manh seguinte). C 4,5,76-78
PFC, plasma fresco congelado; HBPM, heparina de baixo peso molecular.

Tabela 11 Dose de concentrado de complexo protrombnico a ser renal normal. Um perodo mais longo seria necessrio em
administrado para reverso da anticoagulao oral de acordo com pacientes com funo renal reduzida. No h antdoto dis-
o valor do RNI ponvel para reduzir este perodo de espera. Alguns estudos
mostram que doses elevadas de fator VIIa recombinante
(90mcg/kg) tm sido capaz de normalizar, em at 6 horas,
RNI Dose de concentrado de complexo protrombnico
o TTPA parcialmente prolongado, o potencial de trombina
endgena, e a ativao de protrombina in vivo em volun-
2,0 3,9 25U/Kg
trios saudveis que receberam 10mg de fondaparinux85,88.
4,0 5,9 35U/Kg Recentemente, para tornar o uso de fondaparinux mais
seguro, desenvolveu-se uma variante antitrombina como
6,0 50U/Kg um antdoto para derivados de heparina89. Entretanto, no
h estudos sistemticos com pacientes com sangramento
RNI, relao de normalizao internacional.
(ver Tabela 12).

Tabela 12 Recomendaes para utilizao de fondaparinux em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes com doena coronria em uso de fondaparinux, dose teraputica, e que necessitam de tratamento
IIa C 4,5,85,88
cirrgico, aconselhvel suspender o agente 4 dias antes do procedimento, ao invs de 2 dias antes.

9.3.4. Bivalirudina 12 para 16 seg, TTPA de 27 para 62 segundos, e tempo de


A segurana e eficcia da bivalirudina foram investigadas trombina de 15 para 73 segundos98. O aumento da taxa de
em uma srie de ensaios clnicos em pacientes com SCA. infuso de bivalirudina para 1mg/kg/h resultou em um TTPA
Quando comparada em monoterapia com as heparinas, mdio de 98 segundos, que voltou para linha de base dentro
isoladas ou em combinao com antiplaquetrios, a bivali- de 4 horas de suspenso da infuso99 (ver Tabela 13).
rudina reduziu os desfechos primrios combinados (morte,
infarto do miocrdio e revascularizao urgente) assim como 9.3.5. Dabigatrana
tambm diminuiu significativamente as complicaes he- A dabigatrana um medicamento que age na inibio
morrgicas87-96. Graas aos resultados desses estudos e seus direta da enzima trombina, responsvel pela converso de
efeitos benficos, a bivalirudina tem sido recomendada pelas fibrinognio em fibrina. Seu uso foi aprovado pela Agncia
diretrizes internacionais para uso em pacientes com SCA Europeia de Medicamentos em 2008 e recentemente pela
tratados de forma invasiva91,92. ANVISA no Brasil e pelo FDA americano. um agente de
A bivalirudina exibe um efeito anticoagulante linear uso oral que pode ser utilizado em nica dose diria, sem
dose-resposta. O tempo de protrombina, o tempo de trom- a necessidade de monitorao de seu efeito. Contudo, a
boplastina parcial ativada (TTPA), o tempo de trombina e o dabigatrana no possui antdotos disponveis78.
tempo de coagulao ativado aumentam linearmente com A dabigatrana tem meia-vida entre 11 e 22 horas em
o aumento da dose de bivalirudina97. Uma dose de 0,2mg pacientes com funo renal normal, podendo chegar at 35
de bivalirudina/kg/h aumentou o tempo de protrombina de horas em pacientes com disfuno renal. Portanto, em pro-

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cedimentos com maior risco de sangramento, a dabigatrana menos, 12 horas aps a ltima dose. Se a cirurgia no puder
deve ser suspensa entre 2 e 6 dias antes da operao100,101. ser adiada, considerar os riscos de hemorragia. Este risco de
Em caso de interveno aguda, a dabigatrana deve ser tem- hemorragia deve ser ponderado em relao urgncia da
porariamente suspensa e a cirurgia deve ser adiada at, pelo interveno (ver Tabela 14).

Tabela 13 Recomendaes para utilizao de bivalirudina em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes com SCA e em uso de bivalirudina que necessitam de tratamento cirrgico
para revascularizao do miocrdio aconselhvel a suspenso do agente 4 C 4,5,99
horas antes da cirurgia, ao invs de suspend-la no centro cirrgico.
IIa
Pacientes que apresentaram trombocitopenia induzida pela heparina (aguda ou subaguda) na
presena de anticorpo positivo e que necessitam de cirurgia cardaca de urgncia aconselhvel C 4,5
o uso da bivalirudina, ao invs de outros anticoagulantes que no a heparina.
SCA, sndrome coronria aguda.

Tabela 14 Recomendaes para utilizao de dabigatrana em pr-operatrio de cirurgia cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes com funo renal normal e que necessitam de cirurgia cardaca eletiva, a
C 5,100,101
dabigatrana pode ser suspensa 48 horas antes e assegurar uma adequada hemostasia.
Em procedimentos considerados de baixo risco de sangramento, a
IIa C 5,100,101
dabigatrana pode ser suspensa 24 horas antes.
Em pacientes com comprometimento da funo renal (depurao de creatinina
C 5,100,101
<50%), o perodo de interrupo do agente varia de 4 a 6 dias.

9.3.6. Rivaroxabana 9.4. Indicaes de antiagregantes plaquetrios em


um anticoagulante com inibio direta do fator X ati- cirurgia no cardaca
vado102. Est indicado na preveno de tromboembolismo
9.4.1. AAS
venoso, na preveno de acidente vascular cerebral e na
preveno da embolia sistmica em pacientes com fibrilao Uma grande meta-anlise envolvendo pacientes submeti-
atrial102,103. A rivaroxabana no deve ser usada em pacientes dos a operaes no cardacas demonstrou que aqueles em
com insuficincia renal, com doena heptica associada uso de AAS apresentavam um aumento de at 50% na taxa de
coagulopatia e em pacientes fazendo uso de antimicticos sangramento perioperatrio. No entanto, exceo de neu-
e inibidores da protease para HIV. No deve ser usada em rocirurgia e resseco transuretral de prstata, no houve au-
menores de 18 anos e em gestantes por causa do risco de mento na ocorrncia de sangramentos considerados graves104.
toxicidade, uma vez que passa pela placenta e, tambm, At o momento, apenas um estudo randomizado, duplo-
durante a amamentao, pois o agente excretado no leite -cego e placebo controlado foi publicado sobre o uso de AAS
materno100. A rivaroxabana tem meia-vida mdia de 12 horas no perioperatrio de operaes no cardacas. Envolveu 220
e varia com a funo renal100. Em situaes de emergncia, pacientes vasculopatas que j faziam uso de AAS (ou seja,
em que necessria a reverso dos efeitos anticoagulantes da pacientes em preveno secundria) e que seriam submetidos
rivaroxabana, pode ser utilizado o concentrado de complexo a intervenes cirrgicas no cardacas. Esses pacientes foram
de protrombina fator 4, na dose de 50UI/kg. Outros produ- randomizados para manter o AAS ou descontinu-lo no pe-
tos, como plasma e crioprecipitados, no revertem o efeito rodo perioperatrio. A elevao ps-operatria de troponina
anticoagulante desse agente100 (ver Tabela 15). (objetivo primrio) foi menor no grupo que manteve o AAS,
mas no alcanou significncia estatstica, provavelmente
9.3.7. Apixabana pelo pequeno nmero de pacientes do estudo. No entanto,
A apixabana um dos mais novos anticoagulantes orais e houve uma reduo significativa de eventos cardacos maiores
tambm age por inibio direta do fator X ativado. Tem mos- nos pacientes que mantiveram o AAS no perioperatrio em
trado eficcia e segurana na preveno e tratamento de trom- relao aos pacientes que tiveram o AAS suspenso (1,8% x
boembolismos75,81,82,87. H poucos estudos clnicos e o que se 9,0%, p=0,02). Apesar de no ter sido desenhado para esse
tem preconizado so recomendaes semelhantes a outros objetivo, o estudo tambm no demonstrou diferena na taxa
inibidores diretos do fator X ativado como a dabigatrana. de complicaes hemorrgicas entre os grupos105.

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Tabela 15 Recomendaes para utilizao de rivaroxabana em pr-operatrio de cirurgia cardaca.

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes com funo renal normal e que necessitam de cirurgia cardaca eletiva,
C 5,100,101
a rivaroxabana deve ser suspensa pelo menos 24 horas antes da cirurgia.
IIa
Em pacientes com comprometimento da funo renal (depurao de creatinina
C 5,100,101
<50%), o perodo de interrupo do agente deve ser de 4 dias.

Para a maioria das situaes, a avaliao da relao risco/be- ser catastrficos), prostatectomias transuretrais (exemplo de
nefcio da terapia antiagregante no coronariopata que vai ser procedimento sem hemostasia primria) e outras circunstncias
submetido interveno no cardaca favorvel manuten- em que o risco de sangramento seja proibitivo. Nesses casos, o
o do AAS. Situaes de exceo consistem em operaes perodo mnimo de 7 dias deve ser respeitado para a reverso
neurolgicas (onde mesmo pequenos sangramentos podem dos efeitos antiplaquetrios do agente (ver Tabela 16).

Tabela 16 Recomendaes para utilizao de AAS em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes em uso de AAS para preveno secundria em programao de operaes
no cardacas, devem manter o uso do AAS em dose reduzida (75 a 100mg/dia), B 104,105
I exceto nas neurocirurgias e resseco transuretral de prstata.
Pacientes em uso de AAS para preveno primria, devem suspender 7 dias antes. C 104,105
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina).

9.4.2. Tienopiridnicos (p=0,0019). No houve diferena entre os grupos quando


Em uma reviso sistemtica de 37 estudos sobre o uso de a presena de sangramentos menores (p=0,12), durao da
tienopiridnicos no perioperatrio, Au e cols.106 concluram operao (p=0,6) ou da internao hospitalar (p=0,72)107.
que o uso do tienopiridnico no perioperatrio aumenta a De Borst e cols.108 avaliaram trs diferentes estratgias de
necessidade de reoperao por sangramento: 4,3% x 1,8% antiagregao plaquetria em 102 pacientes antes de endar-
(OR 2,62; 95% IC 1,96-3,46) e a mortalidade: 3,7% x 2,6% terectomia de cartida. Os pacientes eram divididos em trs
(OR 1,38; 95% IC 1 1,3-1,69). Entretanto, apenas seis estudos grupos: dipiridamol + AAS, dipiridamol + AAS + clopidogrel
avaliaram pacientes submetidos a operaes no cardacas e, e dipiridamol + AAS + dextran 40mg. No houve diferena
nestes pacientes, a taxa de eventos foi baixa para permitir con- entre os grupos quanto necessidade de reoperao por
cluses definitivas (6 sangramentos com necessidade de reo- sangramento, que ocorreu em apenas 5 pacientes, limitando
perao em 230 pacientes e 14 bitos em 492 pacientes)106. consideravelmente o poder o estudo108.
Em pacientes submetidos a operaes vasculares, apesar Payne e cols.109 randomizaram 100 pacientes para receber
de existir um maior nmero de estudos, estes so com pe- clopidogrel 75mg ou placebo, alm de AAS em pacientes
queno nmero de pacientes ou de eventos, ou observacionais que seriam submetidos endarterectomia de cartidas. No
e retrospectivos, tambm no permitindo uma concluso houve diferena entre os grupos quanto necessidade de
definitiva. Burdess e cols.107 avaliaram 113 pacientes com transfuso sangunea (p=1,0) e volume do dreno (p=0,65).
isquemia crtica de membro inferior submetidos revas- Entretanto, houve um aumento no tempo necessrio at o
cularizao de membros inferiores, amputao ou endar- fechamento da inciso cirrgica (p=0,004) e uma tendncia
terectomia femoral que foram randomizados para receber a um aumento na presena de hematoma cervical (13% x 6%;
clopidogrel 600mg de 4 a 28 horas antes da operao ou p=0,47) e necessidade de reexplorao cirrgica (11% x 6%)
placebo, mantendo 75mg por dia aps a cirurgia. Todos os no grupo clopidogrel sem significncia estatstica109. Outros
pacientes recebiam AAS. No houve diferena entre sangra- estudos observacionais que avaliaram o uso de clopidogrel
mentos maiores com risco de vida entre os grupos: 7 (14%) associado ao AAS no perioperatrio de endarterectomia de
no grupo clopidogrel e 6 (10%) no grupo placebo (p=0,56). cartidas tambm tinham pequeno nmero de pacientes
Entretanto, os pacientes do grupo clopidogrel apresentaram estudados e poucos eventos, no sendo possvel encontrar
uma elevao no nmero de sangramentos maiores sem diferenas significativas entre os grupos110. Stone e cols.111
risco de vida: 11 (22%) no grupo clopidogrel versus 4 (7%) realizaram um estudo observacional com 10.406 pacientes
no grupo placebo (p=0.024). Alm disso, 20 pacientes (40%) submetidos a endarterectomia de cartidas, revasculariza-
recebendo clopidogrel necessitaram de transfuso de concen- o de membros inferiores, correo de aneurisma de aorta
trado de hemcias versus apenas 8 (14%) do grupo placebo abdominal convencional e endovascular. Destes pacientes,

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2.010 (19,3%) no receberam antiagregantes, 7.132 (68,5%) sua suspenso. No houve diferena entre os grupos quanto
receberam AAS, 229 (2,2%) receberam clopidogrel e 1.017 necessidade de transfuso ou mortalidade, e houve uma
(9,7%) receberam dupla antiagregao. No houve diferena tendncia a um maior nmero de complicaes clnicas rela-
entre os grupos quanto reoperao por sangramento (sem cionadas imobilidade (tromboembolismo pulmonar, lceras
antiagregantes 1,5%, AAS 1,3%, clopidogrel 0,9%, AAS com de presso, edema pulmonar e sepse) no grupo que retardou
clopidogrel 1,5%; p=0,74) ou necessidade de transfuso (sem a cirurgia por causa do uso do clopidogrel114. Estes dados so
antiagregantes 18%, AAS 17%, clopidogrel 0%, AAS com clo- importantes porque a operao precoce em pacientes com
pidogrel 24%; p=0,1). Entretanto, o nmero de pacientes que fratura de fmur reduz a mortalidade, e retardar a operao
receberam clopidogrel nos grupos de correo de aneurisma por causa do uso do clopidogrel pode trazer mais malefcio
de aorta era pequeno para permitir concluses sobre o uso que benefcio. Alm disso, a suspenso do antiagregante em
de clopidogrel nesta populao111. pacientes com doena coronria aumenta o risco de SCA115.
Para pacientes submetidos a operaes no vasculares, as Em outro estudo retrospectivo, comparou-se 142 pa-
evidncias so ainda mais escassas. Um estudo retrospectivo cientes que tomavam clopidogrel com 1.243 pacientes
comparou 28 pacientes que tomaram clopidogrel at 6 dias controle submetidos polipectomia colonoscpica quanto
antes de cirurgias gerais com 22 pacientes que suspenderam ocorrncia de sangramento imediato e tardio. Setenta e
por 7 ou mais dias. Os pacientes em uso do clopidogrel apre- sete pacientes (54%) do grupo clopidogrel tambm recebiam
sentaram maior nmero de sangramentos com necessidade AAS. No houve diferena entre os grupos no sangramento
de transfuso que aqueles que suspenderam o clopidogrel imediato (2,1% x 2,1%), mas os pacientes recebendo clopi-
7 ou mais dias antes da operao (21,4% x 9,5%, respec- dogrel apresentaram maior nmero de sangramentos tardios
tivamente), porm sem significncia estatstica (p=0,53). (3,5%x 1,0%; p=0,02) e maior necessidade de internao,
Cerca de 32% dos pacientes do grupo clopidogrel e 40% do transfuso ou interveno adicional (2,1% x 0,4%; p=0,04).
grupo suspenso do clopidogrel estavam em uso de AAS. Devemos considerar que os 8 pacientes do grupo clopidogrel
Nenhum paciente apresentou sangramento necessitando de que apresentaram sangramento estavam em uso de AAS. Na
reoperao e no houve diferena entre os grupos quanto anlise multivariada, as variveis independentemente relacio-
mortalidade ou tempo de internao hospitalar112. nadas ao sangramento foram o uso de dupla antiagregao
(OR 3,69; IC 95% 1,6-8,52; p=0,002) e o nmero de plipos
Sim e cols.113 avaliaram retrospectivamente 21 pacientes
ressecados (OR 1,28; IC 95% 1,19-138; p<0,001)116.
em uso de clopidogrel submetidos correo cirrgica de
fratura de fmur e comparam com 114 pacientes controle, Talvez a antiagregao isolada com clopidogrel no confira
demonstrando que no houve diferena entre os grupos um risco to grande de sangramento, porm no existem
quanto a necessidade de transfuso ou presena de hemato- evidncias at o momento que comprovem esta afirmao.
ma na ferida operatria113. Recentemente, Chechik e cols.114 A deciso sobre a manuteno ou suspenso do antiagre-
avaliaram 60 pacientes com fratura de fmur que estavam em gante deve sempre ser realizada aps discusso multidiscipli-
uso de clopidogrel, sendo que 30 pacientes operaram na vi- nar entre o cardiologista/clnico, anestesiologista e cirurgio
gncia do agente e 30 pacientes operaram apenas 5 dias aps sobre os seus riscos e benefcios (ver Tabela 17).

Tabela 17 Recomendaes para utilizao de tienopiridnicos em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para pacientes que usam o clopidogrel/ticlopidina como preveno primria,
C 112
eles devem ser suspensos 5 dias antes do procedimento cirrgico.
I Para pacientes que usam o clopidogrel/ticlopidina para preveno secundria,
considerar o risco de sangramento. Quando o risco de sangramento for moderado ou C 115
alto, deve-se suspender o tienopiridnico 5 dias antes do procedimento.
Em preveno secundria, quando o risco de sangramento for baixo,
IIa C 115
deve-se manter o antiagregante no perioperatrio.

9.4.3. Pacientes com stent coronrio culo esquerdo reduzida, insuficincia renal crnica e caracte-
Cerca de 5% dos pacientes submetidos a angioplastias rsticas angiogrficas (leses ostiais, stents longos, bifurcaes,
coronrias com colocao de stent faro operaes no car- vasos pequenos)119. Pacientes submetidos angioplastia com
dacas dentro de 1 ano117. A suspenso prematura da dupla stent devem manter o uso de AAS indefinidamente e o uso
antiagregao o principal fator de risco para trombose do dos tienopiridnicos por no mnimo 1 ms para stent conven-
stent, sendo que a mortalidade relacionada trombose pode cional e 12 meses para stent farmacolgico120. Em cerca de
chegar a 45%118. Outros fatores de risco para trombose do 30 a 40% dos pacientes que suspendem prematuramente a
stent farmacolgico so: idade avanada, stent colocado por dupla antiagregao, o motivo da suspenso uma interven-
causa de SCA, diabetes mellitus, frao de ejeo do ventr- o cirrgica121.

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A realizao de operaes no cardacas menos de 2 sema- da taxa de eventos cardiovasculares124. Por isto, a operao
nas aps angioplastia com stent convencional apresenta taxas no cardaca eletiva deve ser postergada por no mnimo 1
de complicaes perioperatrias proibitivas (infarto agudo ms aps angioplastia com stent convencional e 1 ano aps
do miocrdio ou complicaes hemorrgicas)122. Nuttall e angioplastia com stent farmacolgico78,121.
cols.123 avaliaram retrospectivamente 899 pacientes subme- Eisenberg e cols.125 realizaram uma anlise retrospectiva
tidos a cirurgias no cardacas at 1 ano aps angioplastia em 161 casos de trombose de stent farmacolgico para
com stent convencional. Quarenta e sete pacientes (5,2%) determinar o tempo mdio entre a parada da dupla antia-
apresentaram evento cardiovascular (morte, infarto agudo do gregao e a trombose. O tempo mdio para ocorrncia da
miocrdio, necessidade de revascularizao). A taxa de even- trombose do stent foi 7 dias aps a parada simultnea ou
tos cardiovasculares foi 10,5% quando a operao se realizou sucessiva do AAS e clopidogrel, enquanto para pacientes
menos de 30 dias aps a angioplastia, 3,8% entre 31 e 90 que pararam somente o clopidogrel e mantiveram o AAS,
dias e 2,8% aps 91 dias. Portanto, o risco de complicaes este tempo foi de 122 dias. Alm disso, entre os 94 pacientes
cardiovasculares diminuiu significativamente a cada 30 dias que mantiveram o AAS e descontinuaram o clopidogrel, em
passados entre a angioplastia e a operao (p=0,003)123. Por apenas 6 casos a trombose do stent ocorreu nos primeiros 10
outro lado, o mesmo desenho do estudo realizado com 520 dias125. Portanto, em pacientes com indicao de suspenso
pacientes submetidos angioplastia com stent farmacolgico do clopidogrel para o procedimento cirrgico, este deve ser
revelou que a taxa de eventos cardiovasculares foi constante reintroduzido o mais precocemente possvel, de preferncia
durante o primeiro ano aps a angioplastia. Somente aps antes de 10 dias da sua suspenso, para evitar a trombose do
1ano da angioplastia com stent farmacolgico houve reduo stent78 (ver Tabela 18).

Tabela 18 Recomendaes para utilizao de tienopiridnicos em pr-operatrio de cirurgia no cardaca com colocao de stent coronrio
recente

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Manter uso de AAS em todo perodo perioperatrio*, suspenso do tienopiridnico
I 5 dias antes da operao e reintroduo o mais precocemente possvel, de C 78
preferncia antes que o paciente complete 10 dias da suspenso.
IIa Manuteno de dupla antiagregao em procedimentos de baixo risco de sangramento. C 78
*Exceto nas neurocirurgias e resseco transuretral de prstata.

9.4.4. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa Cabe ressaltar que o uso da heparina no fracionada ou
Um estudo inicial avaliou a eficcia e segurana do tirofi- de baixo peso molecular como ponte para preveno da
ban como ponte no perioperatrio em pacientes com stents trombose do stent no est indicado porque estes agentes no
farmacolgicos submetidos a operaes antes de um ano, apenas protegem da trombose do stent como tem um efeito
necessitando de suspenso do clopidogrel. Foram includos protrombtico rebote aps sua suspenso.
30 pacientes que necessitavam de operaes de urgncia O abciximab um inibidor irreversvel das plaquetas
com stent farmacolgico h menos de 6 meses ou h menos com durao de ao de 7 dias, portanto no h nenhuma
de 1 ano, mas com fatores de risco para trombose do stent. indicao para o seu uso no perioperatrio de operaes
O clopidogrel foi suspenso 5 dias antes do procedimento e no cardacas em funo do alto risco de hemorragia118 (ver
o tirofiban iniciado 4 dias antes. A infuso do tirofiban foi Tabela 19).
suspensa 4 horas antes do procedimento (8 horas se a de-
purao de creatinina era menor que 30ml/min), reiniciada 9.4.5. Cilostazol
2 horas aps e suspensa 4 horas aps a dose do clopidogrel. O cilostazol apresenta meia-vida de aproximadamente
O clopidogrel foi reiniciado com dose de ataque de 300mg 10 horas. comumente descontinuado por uma elevada
logo aps a liberao da ingesto via oral. No houve ne- ocorrncia de efeitos colaterais, como cefaleia e distrbios
nhum evento cardiovascular durante a hospitalizao. Um gastrointestinais. Alm disso, contraindicado em pacientes
paciente apresentou sangramento maior (proctorragia no com insuficincia cardaca pelo potencial de induo de
7 dia do ps-operatrio) com necessidade de transfuso arritmias ventriculares127.
que reverteu aps clipagem colonoscpica e dois pacientes No existem estudos avaliando os benefcios ou potenciais
apresentaram sangramentos menores com necessidade de malefcios do uso de cilostazol no perioperatrio de opera-
transfuso126. Este foi um estudo piloto com poucos pacientes es no cardacas. Pelo potencial aumento do risco de san-
avaliados e nenhum evento isqumico, o que no permite a gramento e ausncia de evidncias comprovando o benefcio
recomendao da ponte com tirofiban como rotina, mas da sua manuteno nesse contexto, a recomendao desta
ela pode ser realizada em pacientes de muito alto risco para diretriz de suspender o seu uso no dia anterior operao
trombose do stent. no cardaca planejada (ver Tabela 20).

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Tabela 19 Recomendaes para utilizao de inibidores da glicoprotena IIb/IIIa em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes portadores de stent farmacolgico h menos de 1 ano com fatores de risco para trombose do
C 126
stent que sero submetidos a operaes de urgncia com risco de sangramento intermedirio ou alto.
IIb Pacientes portadores de stent farmacolgico h menos de 1 ano que sero submetidos
a operaes de urgncia com risco de sangramento intermedirio ou alto quando C 126
for necessrio a suspenso simultnea do AAS e do clopidogrel.

Tabela 20 Recomendaes para utilizao de cilostazol em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes com doena vascular perifrica que utilizam cilostazol, suspender
I C 128
o seu uso no dia anterior operao no cardaca planejada.

9.4.6. Dipiridamol todos eles incluindo a combinao AAS e dipiridamol. No


Da mesma forma que o cilostazol, o dipiridamol tem meia- houve diferena de eventos emblicos entre os grupos
-vida de aproximadamente 10 horas. Apesar de apresentar (apesar do reduzido nmero de pacientes), mas observou-se
efeitos reversveis na funo plaquetria, o dipiridamol pro- uma taxa de sangramento maior que a habitual nesse tipo
porciona um aumento do risco de sangramento, principal- de procedimento, em todos os grupos128-130. Pelo potencial
mente quando coadministrado com o AAS128-130. de aumento no risco de sangramento, parece prudente a
Um estudo realizado em 102 pacientes submetidos suspenso do dipiridamol no dia anterior realizao de
endarterectomia de cartida analisou a taxa de embolizao operaes no cardacas. A avaliao do risco/benefcio da
cerebral ps-operatria detectada por Doppler transcrania- manuteno do AAS deve ser feita de maneira individuali-
no, considerando trs diferentes regimes de antiagregao, zada (ver Tabela 21).

Tabela 21 Recomendaes para utilizao de dipiridamol em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes que utilizam a combinao dipiridamol + AAS para preveno secundria de isquemia
I C 128-130
cerebral, suspender o uso de dipiridamol no dia anterior operao no cardaca planejada.

9.5. Indicaes de anticoagulantes em cirurgia no de anticoagulao e o risco de sangramento do paciente e da


cardaca cirurgia proposta78.
9.5.1. Heparina As diretrizes existentes preconizam a estimativa de risco
de tromboembolismo e a avaliao do risco de sangramento
9.5.1.1. Terapia ponte de anticoagulao no perioperatrio perioperatrio para definio do manejo da anticoagulao
Na ausncia de estudos randomizados que avaliem os perioperatria78,131. A estimativa de risco de eventos trom-
riscos e benefcios da terapia ponte de anticoagulao, os es- boemblicos perioperatrios baseada principalmente nas
quemas de transio de anticoagulante oral no perioperatrio trs condies clnicas que resultam na indicao de anticoa-
so bastante variados em diferentes servios. Desta forma, gulao oral no paciente: presena de prtese valvar mecni-
no h um esquema estabelecido para o manejo da anticoa- ca, portadores de fibrilao atrial ou histria de TEV prvia.
gulao no perioperatrio. O principal objetivo de realizar a Tanto a diretriz de Perioperatrio da Sociedade Brasileira de
terapia ponte de anticoagulante oral minimizar ao mximo Cardiologia como a ltima atualizao de American College
o risco de eventos tromboemblicos arteriais em pacientes of Chest Physicians classificam de forma semelhante a estima-
portadores de prteses valvares metlicas, de fibrilao atrial e tiva de risco de eventos tromboemblicos no perioperatrio,
evitar recorrncia de eventos tromboemblicos prvios. Dessa conforme j apresentado na Tabela 878,131.
forma, a indicao de uma transio de anticoagulao oral De forma geral, nos procedimentos cirrgicos com baixo
para via parenteral ou subcutnea baseia-se em dois fatores risco de sangramento, no h necessidade de suspenso de
principais: o risco de eventos tromboemblicos na suspenso anticoagulante oral. Os procedimentos podem ser realiza-

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dos com RNI teraputico78,131. Nos pacientes classificados ses mecnicas valvares. Num estudo de reviso realizado por
como de baixo risco para eventos tromboemblicos, no Spyropoulos e cols.136, onde cinco estudos avaliaram eficcia
h necessidade de manter a anticoagulao plena em todo e segurana de transio de anticoagulao com HBPM,
perodo perioperatrio graas baixa incidncia de eventos incluiu-se ao todo 749 pacientes portadores de prteses
tromboemblicos arteriais nesta populao. Indica-se a sus- mecnicas valvares e a taxa de complicaes cardioemblicas
penso temporria de anticoagulante oral e uso de dose de foi de 0,4% e de sangramento de 2,8%, mostrando a segu-
heparina profiltica para preveno de eventos tromboem- rana para utilizao de HBPM em pacientes com prteses
blicos no perioperatrio. Nos pacientes considerados de mecnicas valvares136.
alto risco de eventos tromboemblicos a serem submetidos Nos pacientes nos quais se indica a manuteno de
a procedimentos cirrgicos com risco moderado a alto de anticoagulao perioperatria, habitualmente a terapia de
sangramento, indica-se a terapia ponte de anticoagulao anticoagulao oral com varfarina suspensa 5 dias antes
oral no perioperatrio. Nos pacientes de risco moderado, as do procedimento cirrgico e iniciada terapia ponte com
duas condutas acima so adotadas e aceitas. Normalmente, heparina de curta durao neste perodo. Esta transio
a indicao de transio ou no de anticoagulante oral fica a pode ser realizada tanto com heparina no fracionada via
critrio do julgamento mdico. endovenosa como com HBPM via subcutnea, na dose tera-
putica, sendo que as ltimas doses das heparinas suspensas
9.5.1.2. Prtese mecnica valvar
antes da operao devem respeitar a meia-vida da medica-
Os pacientes portadores de prteses mecnicas valvares o utilizada. Entre as duas estratgias disponveis com uso
so considerados como um grupo de alto risco para eventos de heparina, a utilizao de heparina no fracionada como
tromboemblicos, pois a taxa de eventos chega a cerca de ponte da anticoagulao oral implica necessariamente na
8% em pacientes sem uso de anticoagulao. A interrupo internao do paciente antes do procedimento cirrgico
do uso de anticoagulante oral no perioperatrio pode levar a para esta finalidade. O uso de heparina endovenosa neces-
eventos tromboemblicos como AVC, embolizao sistmica sita ainda de monitorizao e controle de TTPA para ajuste
e/ou trombose de prtese. da dose teraputica, com intuito de manter TTPA entre 1,5
No existem estudos clnicos randomizados com me- a 2,5. Normalmente, a sua utilizao fica mais reservada
todologia adequada que tenham avaliado estratgias de para pacientes com contraindicao ao uso de HBPM, como
terapia ponte de anticoagulao em portadores de prteses nos pacientes com insuficincia renal grave ou pacientes
mecnicas valvares. Os estudos existentes que avaliaram em dilise. A transio de anticoagulao com HBPM
anticoagulao em portadores de prteses mecnicas no parece uma alternativa favorvel graas possibilidade de
perioperatrio so bastante escassos e limitados. Os pri- sua administrao extra-hospitalar, sem necessidade de
meiros estudos so sries retrospectivas e um nico estudo monitorizao laboratorial do nvel teraputico. Entretanto,
prospectivo com pequeno nmero de pacientes onde a existem algumas situaes onde se deve evitar o seu uso,
anticoagulao perioperatria era suspensa ou realizada principalmente nos pacientes com insuficincia renal com
com heparina no fracionada132-134. Desta forma, a anticoa- depurao de creatinina baixa (<30ml/min).
gulao perioperatria era suspensa (portadores de prtese No existem na literatura estudos randomizados que
mecnica valvar em posio artica) ou realizada com uso de tenham comparado estratgias diferentes de manejo de
heparina no fracionada em portadores de prteses valvares anticoagulao no perioperatrio e qual seria a conduta
em posio mitral. Os resultados destes estudos so bastante mais adequada de transio de anticoagulao. Os estudos
limitados, pois no havia esquema estabelecido de manejo existentes, na maioria dos casos, so observacionais, alguns
de anticoagulao e os resultados de seguimento no foram prospectivos e outros retrospectivos, que avaliaram diferentes
adequadamente registrados132-134. formas de transio de anticoagulao.
Na ausncia de evidncias cientficas da melhor estra- O estudo REGIME procurou avaliar o manejo de anticoa-
tgia de manejo de anticoagulao no perioperatrio, nos gulao perioperatria com as duas formas de heparinas. Foi
pacientes com indicao de terapia ponte, a conduta padro um estudo multicntrico, prospectivo e observacional en-
habitualmente mais adotada era a internao do paciente e volvendo 14 centros americanos e canadenses onde foram
realizao de transio da anticoagulao para heparina no coletados informaes sobre a anticoagulao recebida no
fracionada no perioperatrio. Esta preferncia de abordagem perioperatrio. A deciso sobre qual tipo de terapia ponte
de anticoagulao foi confirmada de acordo com o estudo seria utilizada para transio ficou a cargo do mdico clnico
canadense que avaliou a preferncia do tipo de heparina uti- responsvel. Foram includos 901 pacientes divididos em
lizada como terapia ponte da anticoagulao em portadores dois grupos: grupo que recebeu heparina no fracionada
de prteses mecnicas valvares, onde os mdicos preferiram como ponte (180 pacientes) e grupo que recebeu HBPM
a utilizao de heparina no fracionada pela sua segurana administradas 2x/dia (721 pacientes). A porcentagem dos
e efetividade135. pacientes que recebeu a dose de heparina ps-operatria foi
Nos ltimos anos, essa prtica vem sendo substituda semelhante nos dois grupos (91,1% heparina no fracionada
pela utilizao de HBPM como forma de terapia ponte de x 92,6% HBPM, p=0,49). A taxa de eventos tromboembli-
anticoagulao pela possibilidade de realizao em ambiente cos foi baixa nos dois grupos, 2,4% no grupo heparina no
extra-hospitalar. Existem poucos estudos que avaliaram a uti- fracionada x 0,9% no grupo HBPM. No houve diferena
lizao de HBPM como terapia ponte de anticoagulao no estatisticamente significativa na taxa de sangramento maior
perioperatrio que incluram pacientes portadores de prte- entre os dois grupos: 5,5% heparina no fracionada x 3,3%

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 70


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HBPM, p=0,25. O grupo de pacientes que recebeu ponte gramento. A taxa de sangramento maior observada no estudo
com HBPM teve mais procedimentos realizados em regi- foi de 3,5%, entretanto os autores observaram que ao analisar
me ambulatorial ou teve internao <24 horas (63,6% x o risco de sangramento conforme tipo de procedimento ci-
6,1%, p<0,001). Entre os pacientes operados em regime rrgico, o grupo de pacientes submetidos a cirurgias maiores
hospitalar, o grupo de HBPM apresentou tambm menor (ortopdicas, cardiovasculares e gerais) teve maior taxa de
tempo de internao quando comparado com heparina sangramento quando comparado com os pacientes submeti-
no fracionada (4,6 x 10,3 dias, p<0,001). Apesar de ser dos a procedimentos menores, 20% x 0,7%140.
o primeiro estudo que comparou a terapia de transio de Em 2009, publicou-se um estudo de coorte prospectivo
anticoagulao, o estudo apresenta limitaes importantes onde foram estudados pacientes em uso crnico de anticoa-
por no ser randomizado e no ter um grupo controle. Pelos gulao oral e submetidos a diferentes esquemas de ponte
resultados apresentados, as duas estratgias se mostraram de anticoagulao para procedimentos cirrgicos. A varfarina
eficazes e seguras como terapia ponte de anticoagulao era suspensa 5 dias antes da cirurgia, e iniciada HBPM (na-
oral, entretanto a HBPM tem a facilidade de poder ser uti- droparina ou enoxaparina) a partir de 4 dias antes da cirurgia.
lizada em ambiente extra-hospitalar137. ltima dose de HBPM era administrada pelo menos 12 horas
Com o objetivo de avaliar a eficcia e segurana de HBPM antes da cirurgia. Para transio de anticoagulao, duas es-
como terapia ponte de anticoagulao, Douketis e cols.138 tratgias foram adotadas. Os pacientes classificados como de
realizaram um estudo consecutivo com 650 pacientes porta- alto risco de eventos tromboemblicos receberam ponte com
dores de prtese valvar mecnica, fibrilao atrial e antece- HBPM dose plena 2x/dia. Todos os outros pacientes classifi-
dente de acidente vascular enceflico. Os pacientes tiveram cados como de risco moderado ou de baixo risco receberam
a suspenso de varfarina 5 dias do procedimento cirrgico somente HBPM dose profiltica 1x/dia. Dos 1.262 pacientes
e receberam transio de anticoagulao com dalteparina includos no estudo, 23,4% foram considerados como de alto
100UI/kg 2x/dia, iniciada em mdia 3 dias antes da cirurgia, risco de eventos tromboemblicos e receberam transio com
sendo que a ltima dose de dalteparina pr-operatria era ad- heparina dose plena, enquanto que 76,6% dos pacientes
ministrada pelo menos 12 horas antes da cirurgia para evitar receberam somente a heparina dose profiltica. Em termo de
sangramentos. Nos pacientes submetidos a cirurgias classifica- eficcia, registrou-se apenas 5 casos de eventos tromboemb-
das como de alto risco de sangramento, a dose de dalteparina licos, com uma incidncia de 0,4% (IC 95% 0,1~0,9), todos
ps-operatria no era administrada. Os principais desfechos ocorridos no grupo de alto risco. A incidncia de sangramento
analisados foram: tromboembolismo, sangramento maior e maior foi de 1,2% no estudo, sendo que maior no grupo de
mortalidade. A anticoagulao oral era reiniciada no dia se- alto risco x moderado/baixo risco (2,7% x 0,7%, p=0,011).
guinte cirurgia. Num seguimento mdio de 13,8 dias, houve A taxa de sangramento menor foi de 4,2% e tambm mais
uma baixa incidncia de eventos tromboemblicos 0,4% e de significativo no grupo de pacientes que receberam a transio
sangramento 0,7% a 1,8% neste grupo138. com heparina dose plena141.
Outro estudo de coorte multicntrico, prospectivo, publi- Um estudo de farmacoeconomia que comparou o custo
cado no mesmo ano, tambm procurou avaliar a segurana com os dois esquemas de transio de anticoagulao peri-
e eficcia de terapia ponte com HBPM. O estudo incluiu pa- procedimento, mostrou vantagem da utilizao de HBPM
cientes com alto risco de tromboembolismo arterial (portado- como terapia de transio para anticoagulao no perio-
res de prteses mecnicas valvares e fibrilao atrial). Foram peratrio, por causa de menor custo quando comparado
includos 224 pacientes sendo 112 com prtese mecnica utilizao de transio com heparina endovenosa, graas
valvar e 112 pacientes com fibrilao atrial. O anticoagulan- possibilidade de administrao em ambiente extra-hospitalar,
te oral foi suspensa 5 dias antes da cirurgia e a transio de com reduo do custo de internao77.
anticoagulao foi realizada com HBPM, iniciadas 3 dias do Em resumo, os estudos mostram a preferncia de reali-
pr-operatrio e mantido por 4 dias do ps-operatrio. A zao de terapia ponte de anticoagulao com HBPM por
dose pr-operatria administrada foi de dalteparina 200UI/kg causa de sua facilidade de administrao, sem necessidade
por dia, sendo que no dia anterior cirurgia os pacientes de internao hospitalar e menor custo. Por outro lado, nos
receberam dose de 100UI/kg. No ps-operatrio, a varfarina casos onde o uso de HBPM contraindicado, prevalece a
era reiniciada no primeiro dia depois da cirurgia juntamente indicao de terapia com heparina no fracionada.
com dose de dalteparina 200UI/kg, ou nos pacientes com alto
risco de sangramento, a dose administrada foi dose fixa de 9.5.1.3. Tempo para suspenso da heparina
5000UI. A taxa de eventos tromboemblicos foi de 3,6% e de antes da cirurgia
sangramento de 6,7%. Os autores concluram que a transio No h estudos que avaliaram o tempo de suspenso de
com HBPM possvel, entretanto necessita de estudos rando- heparina no pr-operatrio. A indicao baseada principal-
mizados e controlados para melhor definio de estratgia139. mente na meia-vida da heparina. Graas meia-vida curta,
Ainda avaliando a utilizao de HBPM com terapia ponte com eliminao de 30 a 120 minutos, acredita-se ser seguro
de anticoagulao, o estudo PROSPECT procurou avaliar a se- suspender a heparina no fracionada de 4 a 6 horas antes
gurana da transio de anticoagulao oral com enoxaparina da cirurgia131.
1,5mg/kg em dose diria administrada em regime domiciliar. Em relao HBPM, em estudos observacionais clni-
Foi uma coorte prospectiva multicntrica de 260 pacientes, cos, a suspenso de HBPM 12 horas antes da cirurgia no
portadores de fibrilao atrial ou tromboembolismo venoso mostrou aumento de sangramento na cirurgia. Entretanto,
onde o desfecho primrio do estudo foi a incidncia de san- em estudos que avaliaram desfechos substitutos como a

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dosagem de nvel de anti-Xa, mostrou-se que mais de >90% O reincio de HBPM no ps-operatrio deve levar em
dos pacientes que receberam ltima dose de heparina 12 considerao a efetividade da hemostasia e risco de sangra-
horas antes da cirurgia ainda apresentavam efeito anticoa- mento. Em cirurgias de alto risco de sangramento, o reincio
gulante, e em >34% os pacientes mantinham nvel anticoa- deve ser postergado por pelo menos 24 horas aps o trmino
gulante teraputico. Por causa destes achados, atualmente, da cirurgia, idealmente de 48 a 72 horas. Em cirurgias com
recomenda-se que a HBPM seja suspensa pelo menos 24 baixo ou risco moderado de sangramento, o reincio pode ser
horas antes da cirurgia131. feito em 24 horas ps cirurgia131 (ver Tabela 22).

Tabela 22 Recomendaes para utilizao de heparina em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A heparina no fracionada e a HBPM so estratgias efetivas e seguras para uso
A 78,131
como profilaxia de TEV no perioperatrio de operaes no cardacas.
A utilizao de heparina no fracionada para profilaxia de TEV no perioperatrio deve ser iniciada 2 horas antes da
A 78,131
cirurgia e manter no ps-operatrio no intervalo de 8/8 horas ou de 12/12 horas, no caso de hemostasia efetiva.
A profilaxia estendida com HBPM (4 semanas) deve ser indicada para os pacientes com
A 78,131,135
I alto risco de TEV, principalmente aqueles submetidos a cirurgias de quadril.
Nos pacientes com indicao de profilaxia de TEV, a heparina no fracionada deve ser administrada
C 78,131,135
por um perodo de 5 a 7 dias para cirurgias gerais e de 7 a 10 dias para cirurgias ortopdicas.
Para pacientes recebendo ponte com dose teraputica de heparina no fracionada (ponte),
C 78,131,135
recomenda-se suspender este tratamento 4 a 6 horas antes do procedimento.
Nos pacientes com indicao de profilaxia de TEV, a HBPM deve ser administrada por um perodo de 7 a 10 dias. C 78,131
A profilaxia do TEV com HBPM no perioperatrio pode ser iniciada 12 horas
C 78,131
tanto no pr ou como no ps-operatrio, com eficcia semelhante.
Para pacientes recebendo ponte com dose teraputica de HBPM (ponte),
C 78,131,136
IIa recomenda-se administrar a ltima dose 24 horas antes.
Para pacientes recebendo ponte com dose teraputica de HBPM (ponte) e que
sero submetidos a intervenes de alto risco de sangramento, recomenda-se C 78,131,136
reiniciar o tratamento com HBPM de 48 a 72 horas aps a interveno.
A profilaxia de fenmenos tromboemblicos arteriais ou venosos com HBPM no
IIb perioperatrio pode ser iniciada no ps-operatrio, de 4 a 6 horas do fim do procedimento C 78,131
cirrgico, em casos onde h hemostasia efetiva e baixo risco de sangramento.
HBPM, heparina de baixo peso molecular; TEV, tromboembolismo venoso.

9.5.2. Varfarina cirurgia de reintroduo do agente, urgncia/emergncia ou


O uso de anticoagulantes no perioperatrio depende do necessidade de reverso rpida do efeito da varfarina, so
risco do paciente de apresentar eventos tromboemblicos mantidas as mesmas recomendaes j mencionadas para
quando houver descontinuao do anticoagulante e do risco cirurgias cardacas (ver Tabela 23).
de sangramento, caso a anticoagulao no seja suspensa.
9.5.2.1. Procedimentos com baixo risco de sangramento
A suspenso do anticoagulante aumenta o risco de fenme-
nos emblicos, como acidente vascular cerebral, trombose So considerados procedimentos de baixo risco de san-
de prteses mecnicas, e este risco varia de acordo com a gramento os seguintes: cirurgia de catarata, procedimentos
presena de outras comorbidades e fatores de risco77,78,81,142. dermatolgicos menores e procedimentos dentrios (como:
Estes eventos podem trazer consequncias clnicas devasta- higiene, extrao simples, restaurao, procedimentos en-
doras: o acidente vascular cerebral pode levar a uma grande dodnticos e protticos). Nesses casos, devem-se seguir as
incapacidade ou morte em 70% dos pacientes; a trombose recomendaes listadas na Tabela 24.
de prtese mecnica pode ser fatal em 15% dos pacientes77. 9.5.3. Fondaparinux
Da mesma forma que em cirurgias cardacas, de acordo H dois estudos randomizados duplo-cegos que avaliaram
com seus riscos para eventos emblicos no perioperatrio e a eficcia de fondaparinux como profilaxia em perioperatrio
comorbidades, deve-se utilizar uma estratificao de risco de cirurgias gerais. No primeiro estudo, a fondaparinux foi
em alto, moderado e baixo risco, conforme recomendaes comparada com dalteparina em pacientes com alto risco de
da Sociedade Brasileira de Cardiologia na II Diretriz de Pe- TEV para cirurgias abdominais. Foram randomizados 2.927
rioperatrio (Tabela 8)78. pacientes selecionados de 131 centros em 22 pases. A admi-
As recomendaes para suspenso da varfarina no perodo nistrao de fondaparinux foi feita aps 6 horas do trmino
perioperatrio encontram-se nas tabelas abaixo. Em casos de da cirurgia e a dalteparina era administrada com primeira

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 72


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Tabela 23 Recomendaes para utilizao de varfarina em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para realizao de exame de colonoscopia no qual pode haver necessidade de bipsia de plipo de maior
C 77,78,131
dimenso (>1,2cm de comprimento), deve haver suspenso da varfarina 5 dias antes da interveno.
Pacientes com TEP nos ltimos 3 meses, FA de alto risco (AVC/AIT prvio ou mltiplos fatores
I C 77,78,131
de risco), prtese valvar mecnica em posio mitral devem receber ponte com heparina.
No ps-operatrio de operaes de alto risco hemorrgico, a ponte com heparina
C 77,78,131
para posterior reintroduo da varfarina no deve iniciar antes de 48 horas.
Para pacientes com FA de baixo risco (sem AVC/AIT), a varfarina pode
C 77,78,131
ser suspensa sem necessidade de ponte com heparina.
No ps-operatrio de cirurgias no cardacas nas quais houve adequada hemostasia, indica-
C 77,78,131
se o reincio do tratamento com varfarina de 12 a 24 horas depois da operao.
Para pacientes com prtese valvar mecnica, FA ou TVP associados a alto risco de
C 77,78,131
IIa tromboembolismo, necessrio realizar ponte com heparina (ponte).
Para pacientes com prtese valvar mecnica, FA ou TVP associados a baixo risco de
C 77,78,131
tromboembolismo, no necessrio realizar ponte com heparina (ponte).
Para pacientes com prtese valvar mecnica, fibrilao atrial ou TVP associados a risco
moderado de tromboembolismo, a opo pela realizao de ponte com heparina (ponte) C 77,78,131
deve ser individualizada, pesando os fatores de risco inerentes ao caso.
FA, fibrilao atrial; TEP, tromboembolismo pulmonar; AVC/AIT, acidente vascular cerebral/ataque isqumico transitrio; TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 24 Recomendaes para utilizao de varfarina em pr-operatrio de cirurgia no cardaca com baixo risco de sangramento

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para alguns procedimentos invasivos como injees intra-articulares, catarata, procedimentos endoscpicos
(incluindo bipsia de mucosa em indivduos com baixo risco de sangramento e elevado risco trombtico)
I B 77,78,131
no preciso realizar a suspenso da varfarina nem h necessidade de realizar procedimento de ponte.
Esta recomendao vale, entretanto, somente para indivduos com RNI na faixa teraputica (entre 2 e 3).
RNI, relao de normalizao internacional.

dose de 2.500UI 2 horas antes da cirurgia, e segunda dose dia do ps-operatrio. Foram randomizados 1.309 pacientes
12 horas aps o trmino da cirurgia. Em dias subsequentes, de 50 centros. Como resultado, o grupo de pacientes que
a dose administrada de dalteparina foi de 5.000UI diria. O recebeu fondaparinux apresentou menor taxa de TEV, 1,7%
desfecho primrio de eficcia do estudo foi a ocorrncia de x 5,3% (ORR de 69,8%, IC 95 % 27,9-87,3; p=0,004). Fon-
TEV (sintomtico ou assintomtico). O desfecho de segurana daparinux ainda reduziu a taxa de TVP proximal em 86,2%,
adotado no estudo era o sangramento maior. A taxa de TEV p=0,037, mas no houve diferena na taxa de TEV sintom-
encontrada foi de 4,6% no grupo fondaparinux x 6,1% no tico ou de mortalidade entre os dois grupos. O sangramento
grupo dalteparina, com reduo de risco relativo de 24,6% maior foi de 1,6% no fondaparinux x 0,2% no grupo controle,
(IC 95% 9,0-47,9), mas estatisticamente no significativa, p=0,006. Entre os casos de sangramento, no houve nenhum
p=0,14. No houve diferena estatisticamente significativa sangramento fatal ou em rgo crtico. A maioria dos sangra-
em relao ao sangramento entre os dois grupos (3,4% no mentos observados foi em ferida operatria144.
fondaparinux x 2,4% dalteparina, p=0,12). Os resultados Estes estudos mostram que fondaparinux uma medi-
mostraram que fondaparinux no foi superior dalteparina cao eficiente para ser utilizada como tromboprofilaxia no
como profilaxia em cirurgias gerais, mas na anlise de no perioperatrio, tanto de cirurgias gerais como ortopdicas.
inferioridade, mostrou-se que pelo menos to efetivo Entretanto a sua utilizao est relacionada a um risco maior
quando a HBPM143. de sangramento.
Num outro estudo randomizado duplo-cego, placebo Em estudos de meta-anlises prvias, a tromboprofilaxia
controlado de cirurgias gerais intra-abdominais, os pacientes com heparina no fracionada mostrou-se eficaz em reduo
eram randomizados para receber profilaxia com fondaparinux de mortalidade145, enquanto que o mesmo no foi observado
na dose 2,5mg iniciada de 6 a 8 horas do ps-operatrio + com HBPM146. Com objetivo de analisar o efeito de fondapa-
compresso pneumtica intermitente x compresso pneum- rinux sobre a mortalidade nos estudos de preveno de trom-
tica intermitente isoladamente. O desfecho primrio a ocor- boembolismo venoso, realizou-se a seguinte meta-anlise.
rncia de eventos tromboemblicos venosos at o dcimo Foram includos oito estudos randomizados de fase III, duplo-

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-cegos, com 13.085 pacientes, em estudos de preveno de gramento e a mortalidade em 30 dias e procuraram identificar
TEV com fondaparinux na dose 2,5mg ao dia comparado a os fatores de risco associados ao risco de sangramento. Os
HBPM (em cinco estudos) ou placebo (em trs estudos). O fatores de risco identificados como preditores de maior risco
objetivo principal do estudo era a anlise de fondaparinux de sangramento foram: idade, sexo masculino, baixo peso,
sobre a mortalidade em 30 dias, sendo considerado como dia depurao de creatinina reduzida, cirurgia de quadril e qual-
1, o dia de randomizao. Dos oito estudos includos nesta quer tipo de cirurgia, ausncia de histria de TEV e tratamento
metanlise, sete foram em contexto perioperatrio (cirurgias com fondaparinux. E os pacientes que apresentaram algum
abdominais ou ortopdicas), totalizando 12.236 pacientes e tipo de sangramento tiveram um aumento de mortalidade
um estudo de pacientes clnicos. A dose de fondaparinux, nos de quase 7 vezes maior quando comparado ao grupo sem
estudos cirrgicos, foi administrada 62 horas aps a cirurgia sangramento, OR 6,83, IC 95% 4,57-10,22; p<0,001, inde-
e a segunda dose, pelo menos 12 horas aps a primeira dose pendentemente da profilaxia recebida. Este foi o primeiro
e antes de 24 horas antes de fim da cirurgia. Resultado da estudo que estabeleceu a relao entre o sangramento e o
meta-anlise mostrou uma reduo de risco de mortalidade aumento da mortalidade em estudos de preveno de TEV148.
de 21% no grupo que recebeu fondaparinux comparado Estes resultados dos estudos apresentados mostram a
com grupo controle, mas estatisticamente no significativo eficcia de fondaparinux como uma estratgia eficaz na pre-
(1,6% x 2,1%, com OR 0,79, IC 95% 0,6-1,01; p=0,058). veno de tromboprofilaxia no perioperatrio de operaes
Este resultado foi consistente tanto na comparao de fonda- no cardacas, tendo mostrado eficcia semelhante ou maior
parinux com HBPM (fondaparinux 1,5% x HBPM 1,9%, OR quando comparado com HBPM. Entretanto, o uso de fonda-
0,78 com IC 95% de 0,58-1,06; p=0,11) ou de fondaparinux parinux est relacionado a uma maior taxa de sangramentos
versus placebo (2,0% x 2,6%, OR 0,77, com IC 95% 0,46- no fatais, com necessidade de mais transfuses sanguneas
1,26; p=0,3). Desta forma, conclui-se que a fondaparinux no perioperatrio.
no apresentou influncia na mortalidade perioperatria nos No h estudos na literatura que avaliaram uso de fon-
estudos analisados147. daparinux como terapia ponte para anticoagulao prova-
Da mesma casustica da meta-anlise anterior, os autores velmente por causa de sua meia-vida prolongada e risco de
realizaram a anlise da associao entre a ocorrncia de san- sangramento perioperatrio (ver Tabela 25).

Tabela 25 Recomendaes para utilizao de fondaparinux em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia

A profilaxia com fondaparinux deve ser iniciada no ps-operatrio, idealmente


I A 143,144,147,148
de 6 a 9 horas do trmino do procedimento cirrgico.

A fondaparinux pode ser utilizada em situaes onde est contraindicado o uso de heparinas
IIa C 143,144,147,148
como substituto para profilaxia de TEV, apesar de um risco maior de sangramento.

TEV, tromboembolismo venoso.

9.5.4. Dabigatrana para qualquer procedimento, e um teste de coagulao pode


Em pacientes com funo renal normal, a dabigatrana ajudar a determinar se a hemostase continua alterada ou no.
pode ser suspensa 48 horas antes e assegurar uma adequada Em caso de uma interveno aguda, a dabigatrana deve
hemostasia. Em procedimentos considerados de baixo risco ser temporariamente suspensa e a cirurgia adiada at, pelo
de sangramento, a dabigatrana pode ser suspensa 24 horas menos, 12 horas aps a ltima dose100. Se a cirurgia no puder
antes. Estes procedimentos incluem cateterismo, ablao, ser adiada, considerar os riscos de hemorragia que devem ser
endoscopia, colonoscopia sem remoo de plipos, laparos- ponderados em relao urgncia da interveno100.
copia no complicada e pequenos procedimentos cirrgicos A reintroduo da medicao depende exclusivamente
ortopdicos100. Para procedimentos cirrgicos maiores eleti- dos riscos de sangramento no ps-operatrio100. Em casos de
vos em pacientes com funo renal normal, recomenda-se cirurgias abdominais, urolgicas com hemostasia incompleta,
a suspenso do agente por 1 a 2 dias100. Em pacientes com o agente s dever ser reintroduzido quando no houver sinais
comprometimento da funo renal, o perodo de interrupo de sangramento ativo. Em casos de pequenos procedimentos,
deve ser mais longo101. com boa hemostasia, o agente poder ser iniciado de 4 a 6
Em pacientes com disfuno renal moderada, pacientes horas aps o procedimento com sugesto de usar meia dose
com mais de 75 anos e naqueles recebendo amiodarona, (75mg) e depois manter a dose habitual100 (ver Tabela 26).
preconiza-se reduzir a dose padro para 150mg/dia (dose
inicial de 75mg, seguida da dose padro de 150mg, 1x/dia)78. 9.5.5. Rivaroxabana
Deve-se ter a precauo quando o tratamento tem- A suspenso do agente segue as mesmas recomendaes
porariamente interrompido para intervenes e garantir a seguidas para a dabigatrana. No entanto, o tempo adequado
monitorizao da anticoagulao. Isto deve ser considerado para suspenso da mesma encontra-se na Tabela 27.

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Tabela 26 Recomendaes para utilizao de dabigatrana em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes em uso crnico de dabigatrana devem ter a medicao suspensa 24 horas antes da cirurgia. Nos
casos de disfuno renal moderada (depurao de creatinina <50ml/min) ou de operaes de alto risco de C 78,100,101
I sangramento, como neurocirurgias, a dabigatrana deve ser suspensa pelo menos 48 horas antes da operao.
Nos casos de anestesia regional com catter epidural, aguardar pelo menos 2 horas
C 78,100,101
aps a retirada do catter para a primeira dose profiltica de dabigatrana.
A reintroduo da anticoagulao plena com dabigatrana deve ocorrer pelo menos 24
IIb C 78,100,101
horas aps o trmino da operao, desde que a hemostasia esteja adequada.

Tabela 27 Recomendaes para utilizao de rivaroxabana em pr-operatrio de cirurgia no cardaca

Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes em uso crnico de rivaroxabana devem ter a medicao
C 78,100
suspensa pelo menos 24 horas antes da cirurgia.
I Nos casos de anestesia regional com catter epidural, aguardar pelo menos 6 horas aps a retirada
do catter para a prxima dose profiltica de rivaroxabana. Nos casos de catter epidural mantido C 78,100
no ps-operatrio para analgesia, a retirada deve ocorrer aps 18 horas da ltima dose.
A reintroduo da anticoagulao plena com rivaroxabana deve ocorrer pelo menos 24
IIb C 78,100
horas aps o trmino da operao, desde que a hemostasia esteja adequada.

Em situaes de emergncia, em que necessria a re- 4. Fitchett D, Eikelboom J, Fremes S, Mazer D, Singh S, Bittira B, et al. Dual
verso dos efeitos anticoagulantes da rivaroxabana, pode-se antiplatelet therapy in patients requiring urgent coronary artery bypass
grafting surgery: a position statement of the Canadian Cardiovascular
utilizar o uso de concentrados de complexos de protrombina Society. Can J Cardiol 2009;25(12):683-9.
fator 4, na dose de 50IU/kg100. Outros produtos, como plas-
ma e crioprecipitados, no revertem o efeito anticoagulante 5. Hills LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, et
desse agente100. al; American College of Cardiology Foundation; American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for
Referente reintroduo do agente no perodo ps- Thoracic Surgery; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society
-operatrio, uma estratgia similar usada para a dabigatrana of Thoracic Surgeons. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery
pode ser utilizada nos casos de rivaroxabana. Iniciar com Bypass Graft Surgery. A report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.
uma dose de 10mg, como primeira dose e depois manter a
Developed in collaboration with the American Association for Thoracic
dose habitual100. Surgery, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and Society of
Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2011;58(24):e123-210.
9.5.6. Apixabana
Apixabana um dos mais novos anticoagulantes orais e 6. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation.
1999;100(15):1667-72.
tem mostrado eficcia e segurana no tratamento de trom-
boembolismos149. Praticamente aps uma extensa reviso na 7. McTavish D, Faulds D, Goa KL. Ticlopidine: an updated review of its
literatura, a maioria das questes referentes ao perodo perio- pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs.
peratrio no pode ser respondida de acordo com classe de 1990;40(2):238-59.

recomendao e nvel de evidncia, pois um agente novo, 8. Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ.
que continua sendo avaliado em ensaios clnicos. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other
serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database
9.6. Referncias Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD001246.

1. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of 9. Berger JS, Frye CB, Harshaw Q, Edwards FH, Steinhubi SR, Becker RC.
randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial Impact of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes requiring
infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. coronary artery bypass surgery: a multicenter analysis. J Am Coll Cardiol.
Erratum in BMJ. 2002;324(7330):141. 2008;52(21):1693-701.
2. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al.
10. Nijjer SS, Watson G, Athanasiou T, Malik IS. Safety of clopidogrel being
Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes.
continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients
N Engl J Med. 2010;363(10):930-42.
with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J.
3. Ferraris VA, Brown JR, Despostis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, et 2011;32(23):2970-88.
al; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood
Transfusion, International Consortium for Evidence Based Perfusion. 2011 11. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs:
update to the Society of Thoracic Surgeons and Society of Cardiovascular the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh
Anestesiologists blood conservation clinical practice guidelines. Ann Thorac ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest.
Surg. 2011;91(3):944-82. 2004;126(3 Suppl):234S-64S.

75 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


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12. Lincoff AM, Califf RM, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor 29. Jakubowiski JA, Matsushima N, Asai F, Naganuma H, Brandt JT, Hirota
blockade in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1103-15. T, et al. A multiple dose of prasugel (CS-747), a novel thienopyridine
P2Y12 inhibitor, compared with clopidogrel in healthy humans. Br J Clin
13. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al; ESC Pharmacol. 2007;63(4):421-30.
Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management
of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent 30. Jakubowiski JA, Winters KJ, Naganuma H, Wallentin L. Prasugel: a novel
ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the
coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST- mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile. Cardiovasc Drug Rev.
segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart 2007;25(4):357-74.
J. 2011;32(23):2999-3054
31. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W,
14. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugel versus
2007;357(24):2482-94. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2007;357(20):2001-15.
15. Dorsan RT, Kunapuli SP. Central role of the P2Y12 receptor in platelet
activation. J Clin Invest. 2004;113(3):340-5. 32. Mahla E, Metzler H, Tantry US, Gurbel P. Controversies in oral antiplatelet
therapy in patients undergoing aortocoronary bypass surgery. Ann Thorac
16. Jin J, Daniel JL, Kunapuli SP. Molecular basis of ADP induced platelet
Surg. 2010;90(3):1040-51.
activation. II. The P2Y1 receptor mediates ADP-induced intracellular
calcium mobilization and shape change in platelets. J Biol Chem. 33. Haydar AA, Abchee AB, El-Hajj II, Hujairi NM, Tfaili AS, et al. Bleeding post
1998;273(4):2030-4. coronary artery bypass surgery. Clopidogrel cure or culprit? J Med Liban.
2006;54(1):11-6.
17. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, Ashby B, Smith JB, Kunapuli SP. Molecular
basis for ADP induced platelet activation. I. Evidence for three distinct ADP 34. Vaccarino GN, Thierer J, Albertal M, Vrancic M, Piccinini F, Benzadn M,
receptors on human platelets. J Biol Chem. 1998;273(4):2024-9. et al. Impact of clopidogrel in off pump coronary artery bypass surgery: a
propensity score analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(2):309-13.
18. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, Kim YB, Kunapuli SP. Role of intracelular
signaling events in ADP induced platelet aggregation. Thromb Haemost. 35. Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular
1999;82(4):1322-6. events: an update of the evidence for the US Preventive Services Task Force.
Ann Intern Med. 2009;150(6):405-10.
19. Bassand JP, Hamm CW, Ardissimo D, Boersma E, Budjai A, et al; Task Force
for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary 36. Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ, Camp P, Walenga JM, Messmore
Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis HL, et al; Society of Thoracic Surgeons. The Society of Thoracic Surgeons
and treatment of non ST segment elevation acute coronary syndromes. Eur practice guideline series: aspirin and other antiplatelet agents during
Heart J. 2007;28(13):1598-660. operative coronary revascularization (executive summary). Ann Thorac
Surg. 2005;79(4):1454-61.
20. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al;
Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) 37. Mehta RH, Roe MT, Mulgund J, Ohman EM, Cannon CP, Gibler WB, et al.
Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non ST-elevation acute
by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll
intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33. Cardiol. 2006;48(2):281-6.
21. Hechler B, Eckly A, Ohlmann P, Cazenave JP, Gache C. The P2Y1
38. Ebrahimi R, Dyke C, Mehran R, Manoukian SV, Feit F, Cox DA, et al.
receptor, necessary but not sufficient to support full ADP-induced platelet
Outcomes following pre operative clopidogrel administration in patients
aggregation, is not the target of the drug clopidogrel. Br J Haematol.
with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery:
1998;103(3):858-66.
the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY)
22. Micheson AD. P2Y12 antagonism: promises and challenges. Arterioscler trial. J Am Coll Cardiol. 2009;53(21):1965-72.
Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):s33-8.
39. Maltis S, Perrault LP, Do QB. Effect of clopidogrel on bleeding and transfusions
23. Caplain H, Cariou R. Long term activity of clopidogrel: a three month after off-pump coronary artery bypass graft surgery: impact of discontinuation
appraisal in health volunteers. Semin Thromb Hemost. 1999;25 (Suppl) prior to surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;34(1):127-31.
2:21-4.
40. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et
24. Thebault JJ, Kieffer G, Lowe GD, Nimmo WS, Cariou R. Repeated dose al; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute
pharmacodynamics of clopidogrel in healthy subjects. Semin Thromb coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57.
Hemost. 1999;25 (Suppl 2):9-14.
41. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM,
25. Weber AA, Braum M, Hohlfeld T, Schwippert B, Tschpe D, Schror K. McCabe CH, et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with
Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention
in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(3):333-6. for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind,
randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
26. Asai F, Jakubowiski JA,Naganuma H, Brandt JT, Matsushima N, Hirota T, et
al. Platelet inhibitory activity and pharmacokinects of prasugel (CS-747) 42. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C, et al.
a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor: a single ascending dose study in Randomized double blind assessment of the ONSET and OFFSET
healthy humans. Platelets. 2006;17(4):209-17. of antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with
stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation.
27. Jakubowiski JA, Payne CD, Brandt JT, Weerakkody GJ, Farid NA, Small DS, 2009;120(25):2577-85.
et al. The platelet inhibitory effects and pharmacokinects of prasugel after
administration of loading and maintenance doses in healthy subjects. J 43. Patel JH, Stoner JA, Owara A, Mathew ST, Thadani U. Evidence for using
Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(3):377-84. clopidogrel alone or in addition to aspirin in post coronary artery bypass
surgery patients. Am J Cardiol. 2009;103(12):1687-93.
28. Matsushima N, Jakubowiski JA, Assai F, Naganuma H, Brandt JT, Hirota T,
et al. Platelet inhibitory activity and pharmacokinects of prasugel (CS-747) 44. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel
a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor: a multiple dose study in healthy in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and
humans. Platelets. 2006;17(4):218-26. risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 76


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surgical revascularization for non S-T elevation acute coronary syndrome: 61. Nuutinem LS, Pihlajaniemi R, Saarela E, Karkola P, Hollmen A. The effect of
the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events dipyridamole on the thrombocyte count and bleeding tendency in open-
(CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10):1202-8. heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1977;74(2):295-8.

45. Dawson DL, Cutler BS, Meissmer MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has 62. van der Meer J, Hilegge HL, Kootstra GJ, Ascoop CA, Mulder BJ, Pfisterer
beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from M, et al. Prevention of one-year vein-graft occlusion after aortocoronary-
a multicenter, randomized, prospective, double blind trial. Circulation. bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus
1998;98(7):678-86. dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group
of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet.
46. Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, Fukuti Y, Otomo E, et al. Cilostazol 1993;342(8866):257-64.
stroke prevention study: a placebo controlled double blind trial for
secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis. 63. Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA 2nd, Haan CK, Royston BD,
2000;9(4):147-57. et al; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on
Blood Transfusion. Perioperative blood transfusion and blood conservation
47. Tsuchikane E, Fukuhara A, Kobayashi T, Kirino M, Yamasaki K, Kobayashi T, in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and Society of
et al. Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann Thorac
angioplasty. Circulation. 1999;100(1):21-6. Surg. 2007;83(5 Suppl):S27-86.

48. Douglas JS Jr, Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Grines CL, Block E, Ghazzal 64. Chen KY, Rha SW, Li YJ, Poddar KL, Jin Z, Minami Y, et al; Korea Acute
ZM, et al;. Cilostazol for Restenosis trial (CREST) Investigators. Myocardial Infarction Registry Investigators. Triple versus dual antiplatelet
Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol. Circulation. therapy in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction
2005;112(18):2826-32. undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circulation.
2009,119(25):3207-14.
49. Tanigawa T, Nishikawa M, Kitai T, Ueda Y, Okinaka T, Makino K,
et al. Increased platelet aggregability in response to shear stress in 65. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies
acute myocardial infarction and its inhibition by combined therapy for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med.
with aspirin and cilostazol after coronary intervention. Am J Cardiol. 1993;329(10):673-82.
2000;85(9):1054-9.
66. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen
50. Wilhite DB, Comerota AJ, Scilmielder FA, Throm RC, Gaughan JP, Rao AK. (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in
Managing PAD with multiple platelet inhibitors: the effect of combination combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin:
the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet.
therapy on bleeding time. J Vasc Surg. 2003;38(4):710-3.
2001;358(9282):605-13.
51. Minami N, Suzuki Y, Yamamoto M, Kihira H, Imai E, Wada H, et al.
67. Yusuf S, Mehta SR, Xie C, Ahmed RJ, Xavier D, Pais P, et al; CREATE Trial
Inhibition of shear stress-induced platelet aggregation by cilostazol, a
Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin,
specific inhibitor of cGMP-inhibited phosphodiesterase, in vitro and ex
on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial
vivo. Life Sci. 1997;61(25):PL 383-9.
infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA. 2005;293(4):427-35.
52. Takahashi S, Oida K, Fujiwara R, Maeda H, Hayashi S, Takai H, et al. Effect
68. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z,
of cilostazol, a cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor, on the proliferation
et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated
of rat aortic smooth muscle cells in culture. J Cardiovasc Pharmacol.
heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J
1992;20(6):900-6. Med. 2006;354(14):1477-88.
53. Takai S, Jin D, Nishimoto M, Sakaguchi M, Kirimura K, Yuda A, et al. 69. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman
Cilostazol suppresses intimal formation in dog grafted veins with reduction SG, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized
of angiotensin II forming enzymes. Eur J Pharmacol. 2001;411(3):301-4. to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-
ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview.
54. Onoda K, Ohashi K, Hashimoto A, Okuda M, Shimono T, Nishikawa S,
JAMA. 2004;292(1):89-96.
et al. Inhibition of platelet aggregation by combined therapy with aspirin
and cilostazol after off-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thorac 70. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB,
CardiovascSurg. 2008;14(4):230-7. Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight
heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across
55. Mariani MA, Gu YJ, Boonstra PW, Grandjean JG, van Oeweren W, et al. the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J.
Procoagulant activity after off-pump coronary operations: is the current 2007;28(17):2077-86.
anticoagulation adequate? Ann Thorac Surg. 1999;67(5):1370-5.
71. Jones HU, Muhlestein JB, Jones KW, Bair TL, Lavasani F, Sohrevardi M, et
56. Kurlasky PA. Is there a hypercoagulable state after off-pump coronary artery al. Preoperative use of enoxaparin compared with unfractionated heparin
bypass surgery? What do we know and what can we do? J Thorac Cardiovasc increases the incidence of re-exploration for postoperative bleeding
Surg. 2003;126(1):7-10. after open-heart surgery in patients who present with an acute coronary
syndrome: clinical investigation and reports. Circulation. 2002;106(12
57. Teoh KH, Christakis GT, Weisel RD, Wong PY, Mee AV, Ivanov J, et
Suppl 1):I19-22.
al. Dypiridamole preserved platelets and reduced blood loss after
cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988;96(2):332-41. 72. Kincaid EH, Monroe ML, Saliba DL, Kon ND, Byerly WG, Reichert MG.
Effects of preoperative enoxaparin versus unfractionated heparin on
58. Nuutinen LS, Mononem P. Dipyridamole and thrombocyte count in open- bleeding indices in patients undergoing coronary artery bypass grafting.
heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1975;70(4):707-11. Ann Thorac Surg. 2003;76(1):124-8.
59. Chesebro JH, Fuster V. Platelet-inhibitor drugs before and after coronary 73. Renda G, Di Pillo R, DAlleva A, Sciartilli A, Zimarino M, De Candia E, et
artery bypass surgery and coronary angioplasty: the basis of their use, data al. Surgical bleeding after pre-operative unfractionated heparin and low
from animal studies, clinical trial data, and current recommendations. molecular weight heparin for coronary bypass surgery. Haematologica.
Cardiology. 1986;73(4-5):292-305. 2007;92(3):366-73.

60. Stein PD, Dalen JE, Goldman S, Schwartz L, Throux P, Turpie A. 74. Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, Nakamura RE, Silva CM, Santos MH, et
Antithrombotic therapy in patients with saphenous and internal mammary al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized
artery bypass grafts. Chest. 1995;108(4 Suppl):424S-30S. controlled trial. JAMA. 2010;304(14):1559-67.

77 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

75. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schunemann HJ; 91. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, King SB 3rd, Anderson JL, Antman EM, et
American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA
Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update)
Suppl):7S-47S. and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention
(updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the
76. Holbrook A, Schulman S, Witt D, Vandvik P, Fish J, Kovacs M, et al; American American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
College of Chest Physicians. Evidence-based management of anticoagulant Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2009;120(22):2271-306.
therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: Erratum in: Circulation. 2010;121(12):e257.
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e152S-84S. 92. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et
al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Management of acute
77. Kelling D, Bagling T, Tait C, Watson H, Perry D, Baglin C, et al;
myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment
British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on
elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation
oral anticoagulation with warfarin fourth edition. Br J Haematol.
Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur
2011;154(3):311-24.
Heart J. 2008;29(23):2909-45.
78. Gualandro DM, Yu PC, Calderaro D, Marques AC, Pinho C, Caramelli
93. Anand SX, Viles-Gonzalez JF, Mahboobi SK, Heerdt PM. Bivalirudin
B, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. II Diretriz de avaliao
utilization in cardiac surgery: shifting anticoagulation from indirect to direct
perioperatria da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol.
thrombin inhibition. Can J Anesth. 2011;58(3):296-311.
2011;96(3 Suppl. 1):1-68.

79. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). 94. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin versus
RDC n10, de 23 de janeiro de 2004: aprova as diretrizes para o uso de heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina:
plasma fresco congelado PFC e plasma virus inativo. Dirio Oficial da final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J.
Unio, Poder Executivo, Braslia (DF) de 26 de janeiro de 2004. [Acesso 2001;142(6):952-9.
em 2004 jan 10]. Disponvel em: http://redsang.ial.sp.gov.br/site/das_
95. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et
leis/rs/rs10/pdf
al; REPLACE-2 Investigators. Bivalirudin and provisional glycoprotein
80. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein
al; American College of Chest Physicians. The perioperative management IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2
of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence- randomized trial. JAMA. 2003;289(7):853-63.
Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6
Suppl):299S-339S. 96. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW,
et al; ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary
81. Kazmi RS, Lwaleed BA. New anticoagulants: how to deal with treatment syndromes. N Engl J Med 2006;355(21):2203-16.
failure and bleeding complications. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(4):593-
603. 97. Fox I, Dawson A, Loynds P, Eisner J, Findlen K, Levin E, et al. Anticoagulant
activity of Hirulog, a direct thrombin inhibitor, in humans. Thromb
82. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies Haemost. 1993;69(2):157-63.
for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost.
2011;9(9):1705-12. 98. Sharma GV, Lapsley D, Vita JA, Sharma S, Coccio E, Adelman B, et al.
Usefulness and tolerability of hirulog, a direct thrombin-inhibitor, in
83. Bauer KA. Fondaparinux sodium: a selective inhibitor of factor Xa. Am J unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1993;72(18):1357-60.
Health Syst Pharm. 2001;58 (Suppl 2):S14-7.
99. Lidn RM, Throux P, Juneau M, Adelman B, Maraganore J. Initial
84. Gallus AS, Coghlan DW. Heparin pentasaccharide. Curr Opin Hematol. experience with a direct antithrombin, Hirulog, in unstable angina:
2002;9(5):422-9. anticoagulant, antithrombotic, and clinical effects. Circulation. 1993;88(4
Pt 1):1495-501.
85. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, van Aken BE, Fennema H, Peters
RJ, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect
100. Schulman S, Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012:
of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation.
new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood.
2002;106(20):2550-4.
2012;119(13):3016-23.
86. Goodman SG, Menon V, Cannon CP, Steg G, Ohman EM, Harrington
101. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics,
RA; American College of Chest Physicians. Acute ST-segment elevation
pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral
myocardial infarction: American College of Chest Physicians Evidence-
direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol.
Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6
2007;64(3):292-303.
Suppl):708S-75S.

87. Hchtl T, Farhan S, Wojta J, Huber K. New anticoagulant agents in acute 102. Morell J, Sullivan B, Khalabuda M, McBride BF. Role of orally available
coronary syndromes. Heart. 2011;97(3):244-52. antagonists of factor Xa in the treatment and prevention of thromboembolic
disease: focus on rivaroxaban. J Clin Pharmacol. 2010;50(9):986-1000.
88. Bijsterveld NR, Vink R, van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, Meijers JC, et
al. Recombinant factor VIIa reverses the anticoagulant effect of the long- 103. Fleming TR, Emerson SS. Evaluating rivaroxaban for atrial fibrillation:
acting pentasaccharide idraparinux in healthy volunteers. Br J Haematol. regulatory considerations. N Engl J Med. 2011;365(17):1557-9.
2004;124(5):653-8.
104. Burger W, Chemnitius JM, Kneissi GD, Rucker G. Low dose aspirin for
89. Bianchini EP, Fazavana J, Picard V, Borgel D. Development of a recombinant secondary cardiovascular prevention cardiovascular risks after its
antithrombin variant as a potent antidote to fondaparinux and other heparin perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation
derivatives. Blood. 2011;117(6):2054-60. review and meta-analysis. J Intern Med 2005;257(5):399-414.

90. Bates SM, Weitz JI. Direct thrombin inhibitors for treatment of arterial 105. Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, Jarhult J, Nystrom M, Pettersson E,
thrombosis: potential differences between bivalirudin and hirudin. Am J et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a
Cardiol. 1998;82(8B):12P-8P. randomized, controlled clinical trial. Br J Anaesth 2010;104(3):305-12.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 78


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

106. Au AG, Majumdar SR, McAlister FA. Preoperative thienopyridine use and and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative
outcomes after surgery: a systematic review. Am J Med. 2012;125(1):87-99. Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology, Resuscitation
and Intensive Care (GARI) and the Working Group Thrombosis
107. Burdess A, Nimmo AF, Garden OJ, Murie JA, Dawson AR, Fox KA, et of the European Society for Cardiology (ESC). Thromb Haemost.
al. Randomized controlled trial of dual antiplatelet therapy in patients 2011;105(5):743-9.
undergoing surgery for critical limb ischemia. Ann Surg. 2010;252(1):37-42.
122. Kauza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic outcomes
108. de Borst GJ, Hilgevoord AA, de Vries JP, van der Mee M, Moll FL, van de of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am Coll Cardiol.
Pavoordt HD, et al. Influence of antiplatelet therapy on cerebral micro- 2000;35(5):1288-94.
emboli after carotid endarterectomy using postoperative transcranial
Doppler monitoring. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;34(2):135-42. 123. Nuttall GA, Brown MJ, Stombaugh JW, Michon PB, Hathaway MF,
Lindeen KC, et al. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent
109. Payne DA, Jones CI, Hayes PD, Thompson MM, London NJ, Bell PR, et percutaneous coronary intervention. Anesthesiology. 2008;109(4):588-95.
al. Beneficial effects of clopidogrel combined with aspirin in reducing
cerebral emboli in patients undergoing carotid endarterectomy. Circulation. 124. Rabbitts JA, Nuttall GA, Brown MJ, Hanson AC, Oliver WC, Holmes DR, et al.
2004;109(12):1476-81. Cardiac risk of noncardiac surgery after percutaneous coronary intervention
with drug-eluting stents. Anesthesiology. 2008;109(4):596-604.
110. Fleming MD, Stone WM, Scott P, Chapital AB, Fowl RJ, Money SR. Safety of
carotid endarterectomy in patients concurrently on clopidogrel. Ann Vasc 125. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of short-term
Surg. 2009;23(5):612-5. discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents.
Circulation. 2009;119(12):1634-42.
111. Stone DH, Goodney PP, Schanzer A, Nolan BW, Adams JE, Powell RJ, et al;
126. Savonitto S, DUrbano M, Caracciolo M, Barlocco F, Mariani G, Nichelatti
Vascular Study Group of New England. Clopidogrel is not associated with
M, et al. Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary
major bleeding complications during peripheral arterial surgery. J Vasc
drug-eluting stent: a phase II study of bridging antiplatelet therapy
Surg. 2011;54(3):779-84.
with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth.
112. Ozao-Choy J, Tammaro Y, Fradis M, Weber K, Divino CM. Clopidogrel and 2010;104(3):285-91.
bleeding after general surgery procedures. Am Surg. 2008;74(8):721-5.
127. Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs:
113. Sim W, Gonski PN. The management of patients with hip fractures who are Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American
taking Clopidogrel. Australas J Ageing. 2009;28(4):194-7. College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest. 2012;141(2 Suppl):e89S-119S.
114. Chechik O, Amar E, Khashan M, Kadar A, Rosenblatt Y, Maman E. In
128. Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB,
support of early surgery for hip fractures sustained by elderly patients taking
et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention
clopidogrel: a retrospective study. Drugs Aging. 2012;29(1):63-8.
of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke.
115. Collyer TC, Reynolds HC, Truyens E, Kilshaw L, Corcoran T. Perioperative 2008;39(5):1647-52. Erratum in Stroke. 2010;41(6):e455.
management of clopidogrel therapy: the effects on in-hospital
129. De Schryver EL, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and
cardiac morbidity in older patients with hip fractures. Br J Anaesth.
other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database
2011;107(6):911-5.
Syst Rev 2007 Jul 18;(3):CD001820.
116. Singh M, Mehta N, Murthy UK, Kaul V, Arif A, Newman N. Postpolypectomy 130. Serebruany VL, Malinin AI, Eisert RM, Sane DC. Risk of bleeding
bleeding in patients undergoing colonoscopy on uninterrupted clopidogrel complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191
therapy. Gastrointest Endosc. 2010;71(6):998-1005. patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol.
2004;75(1):40-7.
117. Vicenzi MN, Meislitzer T, Heitzinger B, Halaj M, Fleisher LA, Metzler H.
Coronary artery stenting and non-cardiac surgery - a prospective outcome 131. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eckman MH,
study. Br J Anaesth. 2006;96(6):686-93. et al; American College of Chest Physicians. Perioperative management
of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of
118. Abualsaud AO, Eisenberg MJ. Perioperative management of patients with
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
drug-eluting stents. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3(2):131-42.
Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e326S-50S.
119. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno 132. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB. Living with prosthetic heart valves.
DJ, et al; American Heart Association; American College of Cardiology; Subsequent noncardiac operations and the risk of thromboembolism or
Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; American hemorrhage. Am Heart J. 1976;92(2):162-7.
College of Surgeons; American Dental Association; American College of
Physicians. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet 133. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB. The management of anticoagulation
therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from during noncardiac operations in patients with prosthetic heart valves: a
the American Heart Association, American College of Cardiology, Society prospective study. Am Heart J. 1978;96(2):163-5.
for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of
Surgeons, and American Dental Association, with representation from 134. Tinker JH, Tarhan S. Discontinuing anticoagulant therapy in surgical patients
the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol. 2007;49(6):734-9. with cardiac valve prostheses: observations in 180 operations. JAMA.
1978;239(8):738-9.
120. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B,
et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary 135. Douketis JD, Crowther MA, Cherian SS, Kearon CB. Physician preferences for
Intervention: a report of the American College of Cardiology perioperative anticoagulation in patients with a mechanical heart valve who
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines are undergoing elective noncardiac surgery. Chest. 1999;116(5):1240-6.
and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.
136. Spyropoulos AC, Turpie AG. Perioperative bridging interruption with
Circulation. 2011;124(23):e574-651. heparin for the patient receiving long-term anticoagulation. Curr Opin
Pulm Med. 2005;11(5):373-9.
121. Korte W, Cattaneo M, Chassot PG, Eichinger S, von Heymann C, Hofmann
N, et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients 137. Spyropoulos AC, Turpie AG, Dunn AS, Spandorfer J, Douketis J, Jacobson
with coronary artery disease: joint position paper by members of the A, et al; REGIMEN Investigators. Clinical outcomes with unfractionated
working group on Perioperative Haemostasis of the Society on Thrombosis heparin or low-molecular-weight heparin as bridging therapy in patients on

79 Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93


Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes
Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

long-term oral anticoagulants: the REGIMEN registry. J Thromb Haemost. 144. Turpie AG, Bauer KA, Caprini JA, Comp PC, Gent M, Muntz JE; Apollo
2006;4(6):1246-52. Investigators. Fondaparinux combined with intermittent pneumatic
compression vs. intermittent pneumatic compression alone for prevention
138. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomized,
bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a double-blind comparison. J Thromb Haemost. 2007;5(9):1854-61.
standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med.
2004;164(12):1319-26. 145. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary
embolism and venous thrombosis by perioperative administration of
139. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M, Anderson DR, Turpie AG, Bates SM, et al. subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general,
Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988;318(18):1162-73.
for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption
of warfarin. Circulation. 2004;110(12):1658-63. 146. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, Buchmuller A, Decousus H. Meta-
analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous
140. Dunn AS, Spyropoulos AC, Turpie AG. Bridging therapy in patients on thromboembolism in general surgery. Br J Surg. 2001;88(7):913-30.
long-term oral anticoagulants who require surgery: the Prospective
Peri-operative Enoxaparin Cohort Trial (PROSPECT). J Thromb Haemost. 147. Eikelboom JW. Effect of fondaparinux 2.5 mg once daily on mortality:
2007;5(11):2211-8. a meta-analysis of phase III randomized trials of venous thrombolism
prevention. Eur Heart J. 2008;Suppl;10(Suppl C):C8-C13.
141. Pengo V, Cucchini U, Denas G, Erba N, Guazzaloca G, La RL, et al; Italian
Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombosis and Management 148. Eikelboom JW, Quinlan DJ, ODonnell M. Major bleeding, mortality, and
of Antithrombotic Therapies (FCSA). Standardized low-molecular-weight efficacy of fondaparinux in venous thromboembolism prevention trials.
heparin bridging regimen in outpatients on oral anticoagulants undergoing Circulation. 2009;120(20):2006-11.
invasive procedure or surgery: an inception cohort management study.
Circulation. 2009;119(22):2920-7. 149. Riva N, Donadim MP, Bozzato S, Ageno W. Novel oral anticoagulats for the
prevention of venous thromboembolism in surgical patients. Thromb Res.
142. Machado FS. Peri-operatrio do paciente em uso de anticoagulante. 2013;131(Suppl 1):S67-70.
In: Machado FS, Martins MA, Caramelli B. (editores). Peri-operatrio:
procedimentos clnicos. So Paulo: Sarvier; 2004. p.105-9.

143. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M. Randomized clinical
trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for
prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery.
Br J Surg. 2005;92(10):1212-20.

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 80


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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

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10. Peculiaridades dos antiagregantes antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes, torna oportuno


o estudo de todas as peculiaridades desses agentes, como
plaquetrios e anticoagulantes tambm a reviso e atualizao dos agentes mais antigos
ainda em uso na nossa prtica diria.
10.1. Introduo
Neste captulo pretendemos revisar o mecanismo de ao
Nos ltimos anos, ocorreram avanos no tratamento
farmacocintica, indicaes teraputicas, precaues, con-
das cardiopatias, principalmente nas sndromes coronrias
traindicaes, interaes medicamentosas, risco de sangra-
agudas e, mais recentemente, na preveno de fenmenos
mento e particularidades para grupos especiais, permitindo
tromboemblicos na fibrilao atrial. Estudos recentes e novas
ao leitor a utilizao desses medicamentos com o mximo de
evidncias mostram que o cardiologista est cada vez mais
eficcia e segurana.
familiarizado com novos frmacos.
A introduo em nosso meio de novos medicamentos 10.2. Peculiaridades dos antiagregantes plaquetrios

Tabela 1 Peculiaridades da aspirina (cido acetilsaliclico, AAS)

Aspirina
Acetilao irreversvel da atividade de ciclo-oxigenase da prostaglandina H-sintetase-1 e
Mecanismos de ao
prostaglandina H-sintetase-2, com maior seletividade para a prostaglandina H-sintetase-1
Rpida absoro gastrointestinal alta (estmago e duodeno)
Pico plasmtico em 15-20 minutos
Farmacocintica Meia-vida de 20 minutos
Inibio plaquetria em 40-60 minutos, persistindo por 72 dias
Apresentaes entricas: pico de absoro de 60 minutos; inibio plaquetria em 90 minutos
Indicaes Preveno e tratamento do AVC isqumico, SCA, doena arterial perifrica e preveno de morte sbita
lceras ppticas ativas
Ditese hemorrgica
Hipersensibilidade ao cido acetilsaliclico e outros salicilatos
Contraindicaes
Histria de asma induzida pelo uso de salicilatos ou substncias com ao similar
Uso de metotrexato em dose alta
ltimo trimestre de gravidez
Precaues Antecedentes de lceras gastrointestinais
Aumento dos efeitos de: cumarnicos, digoxina, heparina, sulfonilureias, metotrexato,
digoxina, barbitricos, ltio, AINH (ibuprofeno e naproxifeno podem reverter a inibio
da Cox 1), sulfametoxazol/trimetropina, triiodotironina e cido valproico
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduo nos efeitos de: diurticos, aldosterona, diurticos de ala,
probenecid, sulfimpirazona e dos redutores da uricemia
O lcool potencializa os efeitos da aspirina
Manifestaes hemorrgicas
Toxicidade gastrointestinal: nusea, vmito, empachamento, epigastralgia, lcera gstrica
Reaes adversas
Hipersensibilidade: doena respiratria agravada por AAS (dispneia, broncoespasmo),
urticria e angioedema, reaes anafilactoides e anafiltica
Testes de funo plaquetria No h evidncias para o seu uso rotineiro at o momento.
Risco de sangramento dose dependente, 3 vezes maior no caso de histrico
Estratificao de risco para hemorragia de lcera pptica e 2 vezes maior em homens que em mulheres
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Avaliar risco isqumico/hemorrgico individualmente
Influncia da idade, do peso e das Uso cuidadoso em crianas e hepatopatas
funes renal e heptica No necessrio o ajuste de dose para peso ou funo renal
Etiologia multifatorial
Risco de 2 a 4 vezes maior de infarto, AVC ou morte.
Resistncia
No h evidncia que suporte o aumento na dose de aspirina ou substituio por outro antiagregante
plaquetrio baseado em testes de funo plaquetria graas a sua etiologia multifatorial
Apenas quando houver lcera pptica conhecida
Uso de protetor gstrico
recomendado na dupla antiagregao plaquetria
Considerar manifestao de hipersensibilidade com sintomas respiratrios ou cutneos
e preveno secundaria de eventos cardacos (indicao de implante de stent ou
Dessensibilizao
recorrncia de eventos cardacos com terapia antiplaquetria simples)
Aplicar protocolo de dessensibilizao de acordo com indicao do alergista.
No h indicao consistente. Veja seo 6, Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e
Preveno para TVP nas viagens de avio
Anticoagulantes no Tromboembolismo Venoso, Heparina de Baixo Peso Molecular, Profilaxia

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Tabela 2 Peculiaridades do clopidogrel

Clopidogrel
Mecanismos de ao Inibio irreversvel do receptor P2Y12
Metabolizao heptica
Meia-vida de aproximadamente 8 horas
Dose diria de 50-100mg tem inibio plaquetria estvel de 50-60% aps 4-7 dias
Farmacocintica
Dose de ataque de 300mg tem ao mais rpida que uma dose de 75mg
Dose de ataque de 600mg tem total efeito antiplaquetrio em 2-4 horas
A funo plaquetria se normaliza aps 7-10 dias de suspenso
Preveno e tratamento da SCA e AVC isqumico
Indicaes
Doena arterial perifrica sintomtica
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Sangramento patolgico ativo
Idade acima de 75 anos
Trauma ou cirurgia recente
Sangramento patolgico recente
Precaues
Uso concomitante de antiagregantes ou anticoagulantes
Pode haver reao de hipersensibilidade cruzada com outros tienopiridnicos
Relatos de casos de PTT
Reduo do efeito antiplaquetrio com o uso concomitante de inibidores de bomba de prtons (principalmente
Interaes medicamentosas e alimentares
omeprazol)
Manifestaes hemorrgicas
Plaquetopenia
Reaes adversas PTT (usualmente nos primeiros 15 dias de uso) raro
Neutropenia
Rash cutneo
No h evidncias para o seu uso rotineiro at o momento
Podem ser considerados em pacientes que desenvolvem SCA j em uso de clopidogrel ou sero submetidos
Testes de funo plaquetria
a implante de stent intracoronrio de muito alto risco (patncia coronria derradeira ou tronco de coronria
esquerda), com aumento na dose para 150mg/dia se inibio da agregao plaquetria <50%.
Avaliar risco isqumico/hemorrgico se histria de AIT ou AVC, idade acima de 65 anos, peso <60kg, trauma,
cirurgia ou sangramento patolgico recente, lcera pptica em atividade, doena heptica grave e uso
Estratificao de risco para hemorragia
concomitante de anticoagulantes ou anti-inflamatrios no hormonais
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Avaliar risco/benefcio individualmente
Influncia da idade, do peso e das funes Uso cuidadoso em idade acima de 75 anos, peso <60kg e hepatopatas
renal e heptica No necessrio ajuste de dose
Resistncia Etiologia multifatorial (diferenas farmacocinticas, interaes medicamentosas, ligao ao seu receptor)
Uso de protetor gstrico Apenas quando houver lcera pptica conhecida (evitar o omeprazol)
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
PTT, prpura trombocitopnica trombtica; SCA, sndrome coronria aguda; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 3 Peculiaridades da ticlopidina

Ticlopidina
Mecanismos de ao Inibio irreversvel do receptor P2Y12
At 90% de absoro aps administrao oral
Farmacocintica Pico plasmtico em 1-3 horas
Meia-vida de 24-36 horas aps uma nica dose, e de at 96 horas aps 14 dias de uso
AVC isqumico, AIT
Sndrome Coronria Aguda
Indicaes
Doenas arteriais perifricas
Hipersensibilidade ou reaes adversas ao uso de clopidogrel
Hipersensibilidade
Sangramento ativo
Disfuno heptica severa
Contraindicaes
Neutropenia
Plaquetopenia
Antecedente de PTT ou anemia aplstica

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Ticlopidina
Monitorar hematimetria a cada 2 semanas nos primeiros 4 meses
Precaues Suspender uso se neutrfilos <1.200/mm3 ou plaquetas <80.000/mm3
Possvel reao cruzada com clopidogrel e prasugrel
Evitar o uso de AINH (risco de sangramento)
Reduo da depurao de teofilina
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduo de 15% no nvel srico de digoxina
Aumento do nvel srico de fenitona
Hipercolesterolemia
Neutropenia, plaquetopenia
Reaes adversas Aplasia de medula ssea
PTT
Toxicidade gastrointestinal: nusea, vmito, indigesto, epigastralgia
Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento.
Avaliar risco isqumico/hemorrgico em pacientes com histria de AIT ou AVC, idade acima de 75 anos, peso <60
kg, trauma, cirurgia ou sangramento patolgico recente, lcera pptica em atividade, doena heptica grave e uso
Estratificao de risco para hemorragia
concomitante de anticoagulantes ou AINH, alm de pacientes com neoplasias hematolgicas.
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Quando em uso, suspender no caso de plaquetas <80.000/mm3
Influncia da idade, do peso e das funes
Uso restrito em disfuno heptica leve a moderada e IRC moderada a severa
renal e heptica
Resistncia No foi descrita at o momento
Uso de protetor gstrico Apenas quando houver lcera pptica conhecida
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
IAM, infarto agudo do miocrdio; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; PTT, prpura trombocitopnica trombtica; SCA, sndrome coronria
aguda; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 4a Peculiaridades dos inibidores da glicoprotena IIb/IIIa: tirofiban

Tirofiban
Antagonista reversvel no peptdico, de baixo peso molecular, do receptor de glicoprotena IIb/IIIa
Mecanismos de ao

Uso endovenoso
Meia vida de 1,9-2,2 horas
Farmacocintica Eliminao renal e biliar
Antiagregao plaquetria superior a 90% aps infuso do bolus
Funo plaquetria normal entre 4-8 horas aps trmino da infuso
Angina instvel de alto risco e IAM sem elevao do segmento ST (pacientes no tratados previamente com
tienopiridnicos)
Angina instvel de alto risco e IAM sem elevao do segmento ST submetidos interveno coronria percutnea
Indicaes
com alta carga trombtica e baixo risco de sangramento (tratados previamente com tienopiridnico)
IAM com elevao do segmento ST encaminhado angioplastia primria (casos selecionados; exemplo: alta carga
trombtica)
Hipersensibilidade
Plaquetopenia em exposio prvia a um inibidor da GP IIb/IIIa
Sangramento ativo
Sangramento relevante recente (at 30 dias)
Hipertenso no controlada (PAS >180mmHg ou PAD >110mmHg)
Histria ou sinais sugestivos de disseco artica
Contraindicaes Pericardite
AVC isqumico nos ltimos 30 dias ou passado de AVC hemorrgico
Patologia intracraniana (neoplasia, malformao arteriovenosa, aneurisma cerebral)
Coagulopatia (RNI >1,3), plaquetopenia (<100.0000/mm3) e distrbio da funo plaquetria
Trauma ou cirurgia recente (at 30 dias)
Uso de trombolticos nas ltimas 48 horas
Insuficincia heptica grave
Administrar com cautela se: sangramento importante no ltimo ano, puno no compressvel nas ltimas 24
horas, choque cardiognico, plaquetopenia (<150.000/mm3), anemia (Hb <11g/dl e Htc <34%), hemorragia
Precaues
retiniana e pacientes dialticos
Monitorar Hb, Htc e plaquetas aps 6 horas de infuso e posteriormente ao menos 1x/dia

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Tirofiban
Uso concomitante com omeprazol e levotiroxina aumenta a depurao do tirofiban (sem significado clnico
Interaes medicamentosas e alimentares conhecido)
Risco de sangramento aumentado quando associado a heparina, anticoagulantes orais e trombolticos

Manifestaes hemorrgicas, edema, dor plvica, reao vasovagal, disseco coronria, tontura, sudorese,
nuseas, cefalia, febre e calafrio
Reaes adversas
Trombocitopenia
Reaes alrgicas (urticria, broncoespasmo, anafilaxia)

Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento.

Avaliar risco isqumico/hemorrgico


Estratificao de risco para hemorragia No indicado em pacientes com alto risco de sangramento
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)

Contraindicado em pacientes com passado de plaquetopenia induzida por inibidores da GP IIb/IIIa


Presena de plaquetopenia Cautela em pacientes com plaquetometria <150.000/mm3
Contraindicado se plaquetometria <100.000/mm3

Maior risco de sangramento acima dos 65 anos


A dose deve ser corretamente ajustada ao peso (dose elevada aumenta eventos hemorrgicos)
Influncia da idade, do peso e das funes
Eliminao reduzida em 50% na disfuno renal com filtrao glomerular <30 ml/min (corrigir dose)
renal e heptica
Eliminado durante hemodilise
Depurao plasmtica no se altera na disfuno heptica leve e moderada

Resistncia No h relatos

Indicado em pacientes com passado de sangramento gastrointestinal


Uso de protetor gstrico
Omeprazol aumenta a depurao do tirofiban (sem significado clnico conhecido)

Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao

GP, glicoprotena; IAM, infarto agudo do miocrdio; RNI, relao de normalizao internacional; PAS presso arterial sistlica; presso arteral diastlica; AVC, acidente
vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 4b Peculiaridades dos inibidores da glicoprotena IIb/IIIa: abciximab

Abciximab

Mecanismos de ao Fragmento de anticorpo monoclonal que inibe a agregao plaquetria por se ligar ao receptor de GP IIb/IIIa

Uso endovenoso
Inibe a agregao plaquetria em mais de 80% aps 10 minutos da administrao do bolus
Farmacocintica Meia-vida plasmtica inicialmente de 10 minutos e posteriormente cerca de 20 minutos
Funo plaquetria recupera-se em 48h
Baixos nveis de bloqueio do receptor de GP IIb/IIIa podem se manter por at 15 dias

Angina instvel de alto risco e IAM sem elevao do segmento ST submetidos a interveno coronria percutnea
com alta carga trombtica e baixo risco de sangramento (tratados previamente com tienopiridnico)
Indicaes
Infarto com elevao do segmento ST encaminhado angioplastia primria (casos selecionados; exemplo, alta
carga trombtica)

Alto risco de sangramento


Sangramento patolgico ativo
Sangramento gastrointestinal ou geniturinrio de significncia clnica recente (6 semanas)
Histria de AVC h menos de dois anos ou AVC com dficit neurolgico residual significante
Ditese hemorrgica
Uso de varfarina nos ltimos sete dias ou RNI >1,2
Contraindicaes
Trombocitopenia (<100.000/mm3)
Grande cirurgia ou trauma recentes (menos de 6 semanas)
Patologia intracraniana (neoplasia, malformao arteriovenosa, aneurisma cerebral)
Hipertenso no controlada (PAS >180 mmHg ou PAD >110mmHg)
Histria presumida ou documentada de vasculite
Hipersensibilidade

Monitorar plaquetometria (antes da infuso, 2-4 horas aps o bolus e aps 24 horas)
Suspender medicao se plaquetometria <100.000/mm3 ou queda superior a 25% do valor basal
Precaues Risco aumentado de sangramento em combinao com: anticoagulantes orais, AINH e tienopiridnicos
Ajuste adequado da dose de heparina (reduz o risco de sangramento)
Idade acima de 75 anos (no existem evidncias de eficcia e segurana)

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Abciximab

Interaes medicamentosas e alimentares Risco de sangramento aumentado quando associado a heparina, anticoagulantes orais e trombolticos

Manifestaes hemorrgicas
Trombocitopenia
Hipotenso e bradicardia
Reaes adversas Nuseas, vmitos e dor abdominal
Dor lombar, dor torcica e dor no stio de puno do cateterismo
Edema perifrico
Reaes alrgicas (raramente anafilaxia)

Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento

Avaliar risco isqumico/hemorrgico.


Estratificao de risco para hemorragia No indicado em pacientes com alto risco de sangramento
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)

Contraindicado quando plaquetometria <100.000/mm3


Presena de plaquetopenia

No h necessidade de ajuste de dose na insuficincia renal


Influncia da idade, do peso e das funes
No necessita de ajuste por idade at 75 anos (acima dessa idade no existem evidncias)
renal e heptica
Contraindicado na insuficincia heptica grave

Resistncia No h relatos

Indicado se histria de sangramento gastrointestinal prvio


Uso de protetor gstrico
No apresenta interao conhecida com essa classe de drogas

Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao

GP, glicoprotena; IAM, infarto agudo do miocrdio; RNI, relao de normalizao internacional; PAS presso arterial sistlica; presso arterial diastlica; AVC, acidente
vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 5 Peculiaridades do prasugrel

Prasugrel
Pr-frmaco com uma etapa de metabolizao heptica, seu metablito ativo se liga seletiva e irreversivelmente
Mecanismos de ao
aos receptores P2Y12 e bloqueia a agregao plaquetria mediada por ADP
Rpida absoro aps ingesto oral, com metabolismo predominantemente intestinal
Pico plasmtico do metablito ativo aps 30 minutos da ingesto
Farmacocintica O metablito ativo tem meia-vida de aproximadamente de 7 horas
A funo plaquetria retorna ao normal entre 7-9 dias
Cerca de 70% de eliminao renal
Sndrome coronria aguda (com anatomia coronria conhecida e programao de interveno coronria
Indicaes
percutnea)
Passado de AVC isqumico ou AIT
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Sangramento ativo
Insuficincia heptica grave
Cautela em pacientes com alto risco de sangramento:
Idosos (75 anos)
Suscetibilidade hemorragia (trauma recente, cirurgia recente, hemorragia gastrointestinal recente ou lcera
Precaues pptica ativa)
Baixo peso (<60kg)
Uso concomitante de medicamentos que aumentam o risco hemorrgico (anticoagulantes orais, clopidogrel, AINH
e fibrinolticos)
Ao mais rpida quando administrado em jejum
Dieta com alto teor de gordura ou de calorias reduz a velocidade de absoro
Inibidor fraco do CYP2C9 pode interagir de forma importante com medicaes com metabolizao exclusiva por
Interaes medicamentosas e alimentares
essa via (exemplo: ciclofosfamida e efavirenz)
Comprimido contm lactose (cautela em pacientes com histria de intolerncia a lactose e/ou galactose, no
recomendado em quadros hereditrios graves)
Manifestaes hemorrgicas
Plaquetopenia e PTT
Reaes adversas Cefaleia
Distrbios gastrointestinais (nuseas, vmitos e flatulncia)
Distrbios autonmicos (vertigens, palidez e sudorese)

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Diretrizes

Prasugrel
Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento
Avaliar risco isqumico/hemorrgico
Estratificao de risco para hemorragia No indicado em pacientes com alto risco de sangramento
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Avaliar risco isqumico/hemorrgico
Pacientes >75 anos tm maior risco de sangramento e no apresentam benefcio lquido (isqumico/hemorrgico)
com emprego da dose de 10mg/dia (a dose de 5mg/dia no foi avaliada em grandes estudos)
Influncia da idade, do peso e das funes Pacientes <60kg tm maior risco de sangramento e no apresentaram benefcio lquido (isqumico/hemorrgico)
renal e heptica com emprego da dose de 10mg/dia (a dose de 5mg/dia no foi avaliada em grandes estudos)
No necessita de ajuste de dose na insuficincia renal
No necessita de ajuste em disfuno heptica leve e moderada, porm contraindicado na disfuno heptica grave
Resistncia No h relatos
Indicado em pacientes com passado de sangramento gastrointestinal
Uso de protetor gstrico
O uso de inibidor de bomba de prtons diminui a velocidade de absoro do medicamento
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; PTT, prpura trombocitopnica trombtica; TVP, trombose
venosa profunda.

Tabela 6 Peculiaridades do ticagrelor

Ticagrelor
Mecanismos de ao Inibio seletiva e reversvel do receptor da ADP P2Y12
Absoro oral ao redor de 1,5 horas, sem interferncia da dieta
Incio da ao antiplaquetria aps 30 minutos
Mxima concentrao plasmtica aps 2 horas
Biodisponibilidade absoluta ao redor de 36% (30% a 42%)
Farmacocintica
Meia-vida de 7 horas (ticagrelor) e 9 horas (metablito ativo)
Grande ligao s protenas plasmticas (>99%)
Metabolizao heptica (citocromo P450 CYP 3A4)
Excreo por trato gastrointestinal (via biliar); pequena excreo renal
Indicaes Sndrome coronria aguda
Sangramento patolgico ativo (exemplo: lcera pptica ou sangramento intracraniano)
Doena heptica grave (maior exposio ao ticagrelor e reduo na produo de fatores de coagulao)
Histria de hemorragia intracraniana
Contraindicaes
Gestantes, mulheres em lactao (suspender a lactao ou a medicao, conforme risco e benefcio para a me)
ou crianas (independente da idade)
Uso concomitante com os inibidores da CYP 3A4
Disfuno heptica moderada
Precaues
Uso concomitante com paroxetina, sertralina e citalopran
Inibidores da CYP 3A4: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir,
nelfinavir, indinavir, atanazavir
Indutores da CYP 3A4: rifampicina, dexametasona, fenitona, carbamazepina, fenobarbital
Interaes medicamentosas e alimentares
Sinvastatina, lovastatina (nveis sricos podero estar aumentados)
Digoxina (monitorizar nveis sricos)
AAS: usar dose de manuteno de 100mg por dia; doses maiores reduzem a efetividade do ticagrelor
Dispneia: efeito adverso ocorrido em cerca de 14% dos pacientes, que melhora espontaneamente sem a
necessidade de descontinuar a medicao; devem ser excludas outras causas de dispneia antes de definir tal
Reaes adversas sintoma como decorrente do ticagrelor
Bradicardia, pausa sinusal, FA, hipertenso, cefaleia, tontura, tosse, astenia, diarreia, nuseas, sangramento
Laboratoriais: piora da funo renal e aumento do cido rico
Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Avaliar caractersticas clnicas associadas a maior risco de sangramento: idosos, antecedentes de desordens
Estratificao de risco para hemorragia hemorrgicas, realizao de procedimentos invasivos, uso de medicaes concomitantes (anticoagulantes,
fibrinolticos, AINH)
Suspender a droga 5 dias antes de procedimentos cirrgicos
Presena de plaquetopenia Sem evidncia de plaquetopenia induzida por ticagrelor
Idosos: sem evidncia de maior incidncia de sangramentos no grupo acima de 65 anos no estudo PLATO
Disfuno heptica leve a moderada devem fazer uso cauteloso, sem ajuste de dose; contraindicado em pacientes
Influncia da idade, do peso e das funes
com disfuno heptica grave
renal e heptica
Disfuno renal no necessita de ajuste de dose; grupo com disfuno renal apresentou destacado benefcio com
o uso do ticagrelor; pacientes dialticos no foram estudados

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Diretrizes

Ticagrelor
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico Sem interferncia em sua atuao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
SCA, sndrome coronria aguda; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); FA, fibrilao atrial; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 7 Peculiaridades dos inibidores da cilostazol

Cilostazol
Derivado da quinolona que atua como inibidor da fosfodiesterase celular, mais especificamente a fosfodiesterase
Mecanismos de ao III, suprimindo a degradao do AMP cclico nas plaquetas e vasos sanguneos, resultando reduo da
agregabilidade plaquetria e vasodilatao
Boa absoro oral, com aumento da taxa da absoro quando administrado com alimentao gordurosa
Dois metablitos ativos: 3,4-dehidro-cilostazol e 4-trans-hidroxi-cilostazol
Metabolizao heptica pelo citocromo P450 (especialmente fatores 3A4 e, em menor extenso, pelo componente
Farmacocintica 2C19)
Meia-vida de 11-13 horas
Excreo renal (74%) e fecal (20%)
Ligao s protenas plasmticas de 95-98% (especialmente a albumina)
Doena vascular perifrica e reduo do sintoma da claudicao intermitente
Preveno de eventos trombticos em portadores de doena arterial perifrica
Indicaes
Preveno da recorrncia de acidente vascular cerebral
Sob investigao para preveno de reestenose de vasos revascularizados, coronrias ou artrias perifricas.
Insuficincia cardaca de qualquer severidade, pelo potencial de desencadear taquicardia ventricular
Desordens hemostticas ou sangramentos patolgicos ativos (exemplo: lcera pptica hemorrgica ou hemorragia
Contraindicaes intracraniana)
Gestantes, durante lactao e em crianas
Hipersensibilidade
Meia-vida aumentada em pacientes com insuficincia renal
Precaues Pacientes trombocitopnicos maior risco de sangramento
Trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose (raro)
Aumento da concentrao plasmtica em associao com diltiazem, cetoconazol, eritromicina ou inibidores da
Interaes medicamentosas e alimentares CYP2C19, tais como o omeprazol
Uso associado com clopidogrel, outros antiagregantes plaquetrios maior risco de sangramento
Rash cutneo, sangramentos, cefaleia, diarreia, dispepsia, palpitaes, taquicardia, tontura, pancitopenia, dor
Reaes adversas
abdominal, edema perifrico, mialgia, tosse, faringite e rinite.
Testes de funo plaquetria Sem descrio de uso clnico ou experimental
Ateno quando do uso associado a outros antiagregantes plaquetrios
Estratificao de risco para hemorragia
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Evento raro, podendo associar-se a leucopenia e agranulocitose
Insuficincia renal importante (depurao de creatinina <25ml/min)
Influncia da idade, do peso e das funes
Disfuno heptica grave a moderada
renal e heptica
Pacientes dialticos no foram avaliados, porm, improvvel remoo por dilise.
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico Ateno com uso associado ao omeprazol, por aumentar a concentrao plasmtica do cilostazol
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
TVP, trombose venosa profunda.

Tabela 8 Peculiaridades do dipiridamol

Dipiridamol
Inibio da fosfodiesterase cclica; bloqueio da recaptao de adenosina; estmulo para a produo de
Mecanismos de ao
prostaglandina I2 e proteo contra sua degradao
Absoro varivel, podendo resultar em baixa biodisponibilidade sistmica. Formulaes com liberao modificada
apresentam melhor biodisponibilidade
Farmacocintica Biodisponibilidade de 27 a 66% (biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 60%)
Distribuio ampla (lipoflica), especialmente em fgado, pulmes, rins, bao e corao; no atravessa a barreira
hemato-enceflica; baixa transferncia placentria e baixa excreo no leite materno.

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Diretrizes

Dipiridamol
Unio s protenas muito alta (97-99%); especialmente a 1-alfa-cido-glicoprotena
Meia-vida de 1 a 12 horas, em mdia 10 horas, tempo at alcanar a concentrao mxima de
Farmacocintica
aproximadamente 75 minutos
Metabolizao heptica e excreo biliar como conjugado glicurnico e sujeito a recirculao heptica
Preveno de eventos tromboemblicos cerebrais (AVC ou AIT)
Indicaes
Preveno de tromboses associadas a prteses valvares cardacas (associada a varfarina)
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Crianas com menos de 12 anos de idade (segurana e efetividade no estabelecidos).
Doena arterial coronria grave, incluindo angina instvel e infarto do miocrdio recente
Estenose artica subvalvular
Precaues Instabilidade hemodinmica (exemplo: IC descompensada)
Portadores de miastenia gravis e na presena de broncoespasmo e angioedema
Gestao e lactao (apenas se claramente indicados)
Rivaroxaban, dabigatran, colchicina, everolimus, AINHs, pentoxifilina
Adenosina (aumenta os nveis plasmticos da mesma, devendo ter sua dose corrigida)
Interaes medicamentosas e alimentares
Aumento do efeito hipotensor de frmacos anti-hipertensivos
Reduo dos efeitos anticolinestersicos dos inibidores da colinesterase
Mais frequentes: cefaleia, tontura, hipotenso arterial, extrassstole, intolerncia gastrointestinal (nusea, vmitos,
diarreia, dor abdominal)
Reaes adversas
Raros: angina, disfuno heptica e reaes de hipersensibilidade (rash cutneo, urticria, broncoespasmo,
angioedema, edema de laringe, artrite)
Testes de funo plaquetria Sem descrio de uso clnico ou experimental
Sem evidncia de aumento de sangramento quando associado a AAS ou varfarina
Estratificao de risco para hemorragia Relatos raros de aumento de sangramento associado ao perodo ps-cirrgico
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Relatos raros de plaquetopenia
Idosos tm concentrao plasmtica 50% maior que indivduos jovens
Influncia da idade, do peso e das funes Sem alteraes da farmacocintica na disfuno renal
renal e heptica Administrao de dipiridamol sem restrio na disfuno heptica, desde que no haja sinais de insuficincia
heptica
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico Sem interferncia em sua atuao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
IC, insuficincia cardaca; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; TVP, trombose venosa profunda; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); TVP,
trombose venosa profunda.

10.3. Peculiaridades dos anticoagulantes

Tabela 1 Peculiaridades da heparina no fracionada

Heparina no fracionada
Potencializa a ao da antitrombina III, aumentando a sua afinidade pela trombina (fator IIa)
Mecanismos de ao Promove a inativao da trombina e dos fatores IXa, Xa, XIa, XIIa e plasmina
Inibe a converso de fibrinognio em fibrina
Administrada por via EV ou SC
Liga-se a diversas protenas plasmticas, clulas endoteliais, macrfagos e fator de von Willebrand, o que contribui
para a reduo da sua biodisponibilidade e atividade anticoagulante varivel
Farmacocintica Pico plasmtico em 2 a 4 horas aps administrao subcutnea
Excreo por via renal
A meia-vida biolgica dose dependente (30 min para bolus de 25UI/kg, 60 min para bolus 100UI/kg e 150 min
para bolus de 400UI/kg)
Profilaxia e tratamento de afeces tromboemblicas de qualquer etiologia e localizao
Tratamento das SCA
Durante as intervenes coronarianas percutneas
Indicaes
Tratamento da coagulao intravascular disseminada
Durante a circulao extracorprea
Durante a hemodilise
Sangramento ativo ou coagulopatia grave
Contraindicaes Hemorragia cerebral recente
Trombocitopenia grave

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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

Heparina no fracionada
lceras em atividade
Insuficincias heptica e renal graves
Contraindicaes Hipertenso grave
Endocardite bacteriana subaguda
Hipersensibilidade
Pacientes com plaquetopenia
Precaues Plaquetopenia induzida por heparina
Pacientes acima de 60 anos, especialmente do sexo feminino tem maior risco de sangramento
Digital, tetraciclinas, nicotina e anti-histamnicos podem antagonizar parcialmente os efeitos anticoagulantes da
heparina
A administrao de nitroglicerina intravenosa a pacientes em regime de heparinizao plena pode diminuir o TTPa
Interaes medicamentosas e alimentares e causar efeito rebote aps a sua suspenso. Monitorizao cuidadosa do TTPa deve ser realizada nessa situao
O uso concomitante de anticoagulantes orais, antiagregantes plaquetrios e AINH aumentam o risco de
sangramentos.
Em tratamento prolongado com heparina, evitar o uso de corticoides
Manifestaes hemorrgicas
Reaes de hipersensibilidade
Plaquetopenia
Reaes adversas Hipercalemia
Elevao de aminotransferases
Alopcia (uso prologado)
Osteoporose (uso prolongado)
Indicado apenas para pacientes em regime de heparinizao plena: seriar TTPa de 6/6 horas ou 4/4 horas e
Testes de coagulao
manter entre 50 e 70 segundos ou a relao paciente/controle entre 1,5 e 2,5
Estratificao de risco para hemorragia Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Suspender o uso nos pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina
Presena de plaquetopenia Suspender e considerar tratamento alternativo quando plaquetometria <100.000/mm
Nos casos de plaquetopenia por outras causas, avaliar riscos/benefcios
No h necessidade de ajuste posolgico especfico nessas populaes. A dose de HNF deve ser guiada pelo
Influncia da idade, do peso e das funes
TTPa ou atividade do fator anti-Xa. Pacientes acima de 60 anos so mais sensveis heparina e apresentam
renal e heptica
maior incidncia de sangramentos. A dose necessria para anticoagulao , geralmente, menor nessa populao
Caracterizada por necessidade de >35.000UI/24 horas para manter o TTPa no nvel teraputico
Relacionada deficincia hereditria ou adquirida de antitrombina, aumento de protenas que se ligam heparina,
Resistncia nveis elevados de fator VIII e/ou fibrinognio e depurao aumentado da heparina
Mais comum em pacientes com febre, tromboses, tromboflebite, infeces com tendncia trombose, IAM, cncer
e ps-operatrio
Uso de protetor gstrico No h interferncia na ao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
EV, endovenosa; SC, subcutnea; SCA, sndromes coronrias agudas; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; HNF; heparina no fracionada; IAM, infarto agudo do
miocrdio.

Tabela 2 Peculiaridades da heparina de baixo peso molecular

Heparinas de baixo peso molecular


Liga-se antitrombina III, potencializa sua atividade inativando os fatores intrnsecos e comuns da cascata de
coagulao (fatores IIa e Xa e em menor grau os fatores IXa, XIa e XIIa)
Mecanismos de ao
A inibio da formao e da atividade do fator Xa reduz a gerao de trombina e, consequentemente, a converso
de fibrinognio em fibrina
Biodisponibilidade de 92% aps administrao SC
Pico de inibio do fator Xa entre 3 e 5 horas
Farmacocintica
Meia-vida de eliminao entre 3 e 6 horas (em pacientes com funo renal preservada)
Eliminao predominante renal
Profilaxia e tratamento da TVP e TEP
Indicaes Profilaxia de eventos tromboemblicos na FA
Tratamento das SCA de moderado e alto risco
Sangramento ativo ou coagulopatia grave
Alto risco para sangramentos de difcil controle
lcera gastroduodenal ativa
Contraindicaes Hemorragia cerebral recente
Plaquetopenia em pacientes que apresentam teste de anticorpos antiplaquetrios positivo
Endocardite bacteriana aguda em pacientes com ou sem prtese valvar
Hipersensibilidade heparina e seus derivados ou a lcool benzlico

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Diretrizes

Heparinas de baixo peso molecular


No administrar por via intramuscular
No administrar gestante de 1 trimestre ou lactante
Usar com cautela em pacientes idosos, pacientes de baixo peso (homens <57kg e mulheres <45kg), insuficincia
Precaues
heptica ou renal, distrbios da coagulao, plaquetopenia induzida por heparina, cirurgia ou trauma recente,
lcera ou sangramento do TGI prvio, retinopatia diabtica, hipertenso arterial no controlada, puno liqurica e
anestesia por via espinhal
O uso concomitante de AINH, antiagregantes plaquetrios, anticoagulantes orais, trombolticos e cido valproico
Interaes medicamentosas e alimentares aumenta o risco de sangramento
No uso prolongado, evitar associao o uso com corticoides
Manifestaes hemorrgicas
Plaquetopenia
Edema perifrico
Sintomas no local da injeo (dor, nodulao, hematoma, rash e prurido)
Reaes adversas
Cefaleia
Hipercalemia
Elevao de aminotransferases
Reaes de hipersensibilidade
Os nveis de atividade anti-Xa podem ser medidos para monitorizao do efeito anticoagulante em subgrupos
Testes de coagulao especficos de pacientes (gestantes, deficientes renais, obesos ou baixo peso)
Os nveis de anti-Xa devem ser dosados cerca de 4 horas aps a administrao da dose de enoxaparina
Estratificao de risco para hemorragia Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
O uso de HBPM contraindicado na plaquetopenia associada presena de teste laboratorial de anticorpos
antiplaquetrio positivo
Presena de plaquetopenia Suspender o uso nos pacientes por trombocitopenia induzida pela heparina
Suspender e considerar tratamento alternativo quando plaquetometria <100.000/mm
Nos casos de plaquetopenia por outras causas, avaliar riscos/benefcios
Nos pacientes >75 anos, recomenda-se a dose de 0,75mg/kg de enoxaparina a cada 12 horas para heparinizao
Influncia da idade, do peso e das funes
plena e nos pacientes com insuficincia renal grave (se TFGe <30ml/min, recomenda-se dose de 1mg/kg 1x/dia)
renal e heptica
Utilizar com cautela nos pacientes com insuficincia heptica
Resistncia Descrita em sndromes tromboflicas
Uso de protetor gstrico No h interferncia na ao
No h indicao consistente. Veja seo 6, Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no
Preveno para TVP nas viagens de avio
Tromboembolismo Venoso, Heparina de Baixo Peso Molecular, Profilaxia
SC, subcutnea; TVP, trombose venosa profunda; TEP, tromboembolismo pulmonar; FA, fibrilao atrial; SCA, sndrome coronria aguda; TGI, trato gastrointestinal;
TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada; HBPM, heparina de baixo peso molecular.
*Nesses subgrupos de pacientes, recomenda-se a dosagem da atividade anti-Xa para monitorizao teraputica por causa do elevado risco de sangramento.

Tabela 3 Peculiaridades da fondaparinux

Fondaparinux
Inibio indireta do fator Xa por meio de ligao seletiva antitrombina. A neutralizao do fator Xa interrompe
Mecanismos de ao a cascata de coagulao sangunea inibindo a gerao de trombina e a formao do trombo, sem inativar a
trombina, propriamente
Rapidamente absorvido e biodisponibilidade de 100% aps administrao SC
Pico de ao em 2 horas e meia-vida longa (17 21 horas), o que permite a administrao 1x/dia
Farmacocintica
Ligao mnima e inespecfica s protenas plasmticas
Excreo predominantemente renal
Profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso
Indicaes Tratamento das SCA
Alternativa como anticoagulante na trombocitopenia induzida pela heparina
TFGe <20ml/min
Sangramento ativo ou coagulopatia
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Endocardite bacteriana aguda
Gestantes, lactantes e crianas
Em pacientes com peso <50kg, usar com cautela
Utilizar com cautela em pacientes com TFGe 30-50ml/min e que j utilizam medicamentos que podem aumentar o
risco de sangramentos
Precaues Monitorizar a contagem plaquetria
Pacientes que sero submetidos interveno coronariana percutnea devem receber HNF durante o
procedimento com a finalidade de reduzir a incidncia de trombose de catter

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Fondaparinux
Interaes medicamentosas e alimentares No h interaes clinicamente relevantes
Sangramentos, sintomas locais (stio de injeo) como rash, prurido, necrose cutnea ou hematoma, anemia,
Reaes adversas
hipocalemia, hipotenso, tontura, confuso e insnia
No h indicao de monitoramento
Testes de coagulao Em doses altas (7,5-10mg), pode prolongar o TTPa
O teste para atividade anti-Xa especfico para fondaparinux pode ajudar em situaes especiais
Estratificao de risco para hemorragia Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Suspender se plaquetas <100.000/mm3
Presena de plaquetopenia Plaquetopenia entre 50.000-100.000/mm3 pode ocorrer em at 3,0% dos pacientes; e <50.000/mm3 em 0,2% dos
pacientes na dose de 2,5mg 1x/dia
Uso com cautela nos pacientes >75 anos ou com TFGe entre 30-50ml/min
Em pacientes com TFGe 30-50ml/min, a dose deve ser reduzida em 50% na profilaxia de TVP
Influncia da idade, do peso e das funes
Contraindicado se TFGe < 30 ml/min
renal e heptica
Evitar o uso em pacientes com insuficincia heptica grave
No tratamento de TVP/TEP, corrigir a dose conforme o peso
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico No h interferncia na ao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
SC, subcutnea; EV, endovenoso; SCA, sndromes coronrias agudas; TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada; HNF, heparina no fracionada; TVP, trombose
venosa profunda; TEP, tromboembolismo pulmonar; AI/IAMSEST, angina instvel/infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento ST; IAMCEST, infarto agudo
do miocrdio com elevao do segmento ST.

Tabela 4 Peculiaridades da varfarina

Varfarina
Mecanismos de ao Inibe competitivamente a gama-carboxilao dos fatores de coagulao dependentes de vitamina K (II, VII, IX e X)
Rpida absoro via oral (90 minutos)
Pico de concentrao: 2-8 horas
Farmacocintica Meia-vida: 20-60 horas
Excreo renal: 92%
Metabolizao heptica
Tratamento de tromboembolismo venoso
Indicaes Profilaxia de tromboembolismo em FA com ou sem valvopatia, prteses valvares metlicas, trombo intracavitrio e
outras condies de risco emblico
Pacientes com hepatopatias graves, principalmente associado com coagulopatias graves
Presena de aneurisma cerebral ou artico com disseco
Contraindicaes Pacientes com sangramento patolgico ativo
Gestantes (categoria D): deve ser evitado principalmente no 1o e 3o trimestre da gestao
Hipersensibilidade
Doena heptica ou renal grave
Pacientes com deficincia de vitamina K na dieta
Paciente com trombocitopenia induzida por heparina
Doena tireoidiana
Precaues
Hipertenso arterial grave no controlada
Endocardite bacteriana
Insuficincia cardaca congestiva
Durante as 24 horas antes ou aps cirurgia, parto ou procedimentos invasivos
Um dos principais problemas do uso da varfarina so as inmeras interaes medicamentosas e alimentares,
sendo que mais de 200 frmacos podem interferir com varfarina; dentre os principais, podem ser citados:
Aumentam o efeito da varfarina: amiodarona, propranolol, ezetimibe, sinvastatina, omeprazol, ciprofloxacino,
fluconazol e metronidazol
Interaes medicamentosas e alimentares Diminuem o efeito da varfarina: azatioprina, carbamazepina, barbitricos e rifampicina
AAS e AINH aumentam risco de sangramento
Alimentos ricos em vitamina K (vegetais, ch verde, bife de fgado) diminuem a ao da varfarina, sendo indicada
uma dieta com ingesto constante de alimentos ricos em vitamina K
Ingesto alcolica aguda diminui o metabolismo da varfarina e aumenta seu efeito
Sangramentos em qualquer stio (muito influenciado pela sensibilidade do paciente e por fatores de risco)
Necrose/gangrena cutnea
Reaes adversas
Osteoporose
Hepatite, ictercia e colestase

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Diretrizes

Varfarina
Tempo de protrombina/RNI: a frequncia com que deve ser monitorado depende do momento do tratamento, da
Testes de coagulao sensibilidade do paciente e da instabilidade do RNI
Pode ser realizada a genotipagem do CYP2C9 e do VKORC1 antes de iniciar a terapia com varfarina
Estratificao de risco para hemorragia Pode ser utilizado o escore HAS-BLED
Presena de plaquetopenia Deve ser evitada em pacientes com plaquetas <80.000mm3
Pacientes idosos, de menor peso, com insuficincia heptica, apresentam maior sensibilidade, necessitando de
Influncia da idade, do peso e das funes menores doses (geralmente) e monitorizao mais intensa
renal e heptica No necessrio ajuste de dose para funo renal, porm pelo risco aumentado de sangramento, h necessidade
de monitorizao mais intensa
A verdadeira resistncia varfarina rara e definida como necessidade de doses superiores a 70mg/semana
para manter o RNI na faixa teraputica
Resistncia
Pode ser determinada por polimorfismos no gene VKORC1 (envolvidos com farmacodinmica) ou no gene
CYP2C9 (envolvidos com farmacocintica)
Uso de protetor gstrico Podem aumentar a ao da varfarina
Preveno para TVP nas viagens de avio No existem evidncias para seu uso
RNI 3,5-5,0: suspender uma dose, diminuir dose semanal em 10 a 20% e repetir o exame em uma semana
RNI 5-9: suspender 2 a 3 doses, diminuir dose semanal em 10 a 20% e repetir o exame em 3 a 5 dias
Conduta na superdosagem RNI >9: internao hospitalar, suspender a medicao e administrar vitamina K oral ou EV. Repetir o RNI
diariamente e reintroduzir varfarina quando RNI <4, com diminuio da dose semanal em 10 a 25%. Em caso de
sangramento, administrar plasma fresco, complexo protrombnico ou fator VIIa recombinante
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); AINH, anti-inflamatrios no hormonais; RNI, relao de normalizao internacional; FA, fibrilao atrial; EV, endovenosa.

Tabela 5 Peculiaridades da dabigatrana

Dabigatrana
uma pr-droga cujo metablito ativo causa inibio direta, competitiva, especfica e reversvel da trombina livre e
Mecanismos de ao
trombina ligada fibrina
Biodisponibilidade: 6,5%
Pico de concentrao: 30 minutos-2 horas
Farmacocintica
Meia-vida: 12-17 horas
Excreo renal: 80%
Profilaxia de TEV ps-cirurgia
Indicaes
Profilaxia de TEV em FA sem valvopatia
Sangramento ativo ou ditese hemorrgica
AVC isqumico ou hemorrgico extenso nos ltimos 6 meses
Presena de prtese valvar
Contraindicaes
TFGe <30ml/min
Pacientes menores que 18 anos
Uso concomitante de cetoconazol
Pacientes com alto risco de sangramento
Idade >75 anos
Precaues TGFe 30-50 ml/min
Gestantes (categoria C)
Uso concomitante de AINH, antiplaquetrios e outros anticoagulantes
Menores interaes medicamentosas que varfarina
Aumentam sua concentrao: cetoconazol, amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduzem sua concentrao: rifampicina, pantoprazol
Alimentos atrasam o pico de ao da medicao em 2 horas
Manifestaes hemorrgicas
Dispepsia (dor abdominal, nuseas, vmitos)
Reaes adversas
Aumento das aminotransferases
Plaquetopenia
No necessita de monitorizao durante tratamento clnico
Testes de coagulao Pode haver alterao do TTPa, do tempo de trombina e do teste de coagulao com ecarina
Aumento do TTPa (em segundos): apesar de pouco sensvel, pode ser til em pacientes com sangramento ativo
Estratificao de risco para hemorragia Pode ser utilizado o escore HAS-BLED
Presena de plaquetopenia Deve ser evitado em pacientes com plaquetas <100.000/mm3

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3Supl.3): 1-93 92


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Plaquetrios e Anticoagulantes em Cardiologia

Diretrizes

Dabigatrana
No h influncia da dose de acordo com o peso
Se TFGe 30-50ml/min:
Profilaxia de TEV: reduo da dose para 150mg 1x/dia
FA: 150mg 2x/dia, monitorar funo renal e cuidado com uso concomitante de medicaes
Influncia da idade, do peso e das funes No usar se TFGe <30ml/min
renal e heptica dialisvel
Funo heptica: no necessrio ajuste de dose
Idade:
Profilaxia de TEV: >75 anos, usar 150mg 1x/dia
FA: >80 anos, usar 110mg 2x/dia
Resistncia No h dados ainda sobre resistncia
O uso de anticidos e inibidores da bomba de prtons pode reduzir a sua ao
Uso de protetor gstrico
Usar dabigatrana 2 horas antes do uso de anticidos
No h indicao consistente. Veja seo 6, Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no
Preveno para TVP nas viagens de avio
Tromboembolismo Venoso, Heparina de Baixo Peso Molecular, Profilaxia

TEV, tromboembolismo venoso; FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada.

Tabela 6 Peculiaridades da rivaroxibana

Rivaroxabana
Inibio direta, seletiva e reversvel do fator Xa, impedindo a formao de trombina tanto na forma livre quanto em
Mecanismos de ao
trombos j formados.
Boa biodisponibilidade: 80%
Pico de concentrao: 2-4 horas
Farmacocintica Meia-vida: 5-9 horas (jovens) e 11-13 horas (idosos)
Metabolizao heptica
Excreo renal (2/3)
Profilaxia e tratamento do TEV ps-cirurgia
Indicaes
Profilaxia de tromboembolismo em fibrilao atrial sem valvopatia
Sangramento ativo
AVC isqumico ou hemorrgico nos ltimos 6 meses
Doena heptica com coagulopatia associada
Doena heptica moderada (CHILD B e C)
Contraindicaes
TFGe <30ml/min
Insuficincia renal aguda
Pacientes menores que 18 anos
Uso concomitante de cetoconazol e ritonavir
Pacientes com funo heptica alterada, mas sem coagulopatia
Hipertenso arterial grave no controlada
Precaues Gestantes (categoria C);
Pacientes com intolerncia a lactose ou galactose
Uso concomitante de AINH, antiplaquetrios e outros anticoagulantes
Menos interaes medicamentosas que a varfarina
Aumentam sua concentrao: inibidores potentes da CYP3A4 e da glicoprotena P, como cetoconazol, itraconazol
e inibidores de protease (ritonavir); suco de uva
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduzem sua concentrao: indutores da CYP3A4 e da glicoprotena P, como a rifampicina, ca