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Universidad Autnoma Metropolitana

Unidad Xochimilco

Tronco Divisional
Mdulo: Procesos celulares fundamentales
"Activacin de la Respuesta Inmune
especifica"

Cabrera Vicenteo Moiss Gerardo


1.- Macrfago y agente infeccioso.
Los agentes infecciosos.- Son aquellos microorganismos portadores de
antgeno, el cual, al surtir efecto en el sistema es capaz de crear una
respuesta inmune. Estos agentes pueden ser bacterias, virus, parsitos, etc.

Macrfagos.- Estas clulas tienen su origen en las clulas germinales


pluriponenciales granulo-monocitas(CGp-GM) de la mdula sea. Por accin
de los factores de estimulacin de colonial (CSF), de naturaleza
glucoproteca, la CGp-GM se diferencia de la clula germinal monoponencial
monoctica (CGm-M), esta se diferencia en monoblastos y ste en
promonocito, la primera clula morfolgicamente identificable como
precursora del macrfago y que ya posee algunas de sus caractersticas,
como la capacidad de fagocitar. Por divisin del promonocito y posterior
diferenciacin aparecen los monocitos, que abandonan la mdula sea
pasando a la sangre. Los monocitos circulantes pasan por diapdesis a
travs del endotelio vascular, emigrando a los tejidos en los que se
diferenciaran en macrfagos en donde recibirn diferentes clasificaciones
segn el tejido donde se especialicen, a su vez, pueden presentarse en
diferentes estados funcionales: residentes, inflamatorios y activados.

Localizacin Denominacin

Sangre Monocitos

Tejido Histocitos
Conjuntivo

Hgado Clulas de Kupffer

Pulmn Macrfagos

Hueso Osteoclastos

Piel Clulas de Langerhans

Sistema Clulas microgla


Nervioso

Cavidad Macrfagos peritoneales


Peritoneal

Arterias con Clulas espumosas (fagocitan el


Esclerosis colesterol)

La interaccin entre el macrfago y el agente patgeno se da cuando este


ltimo logra atravesar la primera barrera de resistencia. Los macrfagos son
los primeros en reconocer y envolver a los antgenos para descomponer a
estas sustancias y presentan las protenas ms pequeas a los linfocitos T;
(Clula Presentadora de Antgeno), para esto el macrfago debe entrar en
fagocitosis.

2.- Fagocitosis
La fagocitosis es el proceso mediante el cual los fagocitos rodean con su
membrana citoplasmtica a microorganismos patgenos para despus
degradar al antgeno. Solo la pueden realizar los leucocitos
polimorfonucleares neutrofilos (PMNs) y los macrfagos, estos ltimos de
una manera profesional.

Las etapas para que la fagocitosis se d son los siguientes:

1. Quimiotaxis.- Se presenta como un proceso fisiolgico en donde el


glbulo blanco combate las sustancias patgenas que han producido
inflamacin, este glbulo se margina del flujo sanguneo, que en
estas zonas de inflamacin es turbulento, luego se adhiere a la pared
del bazo y transmigra a travs de este para llegar a los entes
patgenos para fagocitarlos.

2. Adherencia.- Se lleva a cabo por medio de receptores, los cuales se


encuentran sobre la membrana de las clulas fagocitas e identifican a
las siguientes molculas sobre antgeno (Ag):

Opsoninas (Fc).- Actan opsonizando al antgeno.

La opsonizacin es el recubrimiento del antgeno por molculas


del Sistema Inmune. La opsonizacin sirve para marcar a un
patgeno para su posterior ingestin y destruccin. Las
opsoninas actan atrayendo a los fagocitos. La porcin Fab del
anticuerpo se une al receptor Fc del fagocito para as facilitar la
fagocitosis. Existen dos tipos de opsonizacin:

Opsonizacin Inmune.- Se lleva a cabo por inmunoglobulinas


(Igs) o anticuerpos (Acs)

Opsonizacin No inmune.- Se lleva a cabo por protenas del


complemento (C3b C5b)

CD14.- Es receptor del complejo de lipopolisacarido y de la


protena de unin al lipopolisacarido (LBP). Se expresa
nicamente en clulas mielomonociticas.

Receptores de manosa.- Afinidad a manosa presente en


Glocoproteinas y Glucolipidos.
Receptores tipo TOLL (TLR).- Sobre superficie de fagocitos son
11 tipos diferentes que reconocen partculas especficas
expresadas por patgenos biolgicos.

3. Ingestin.-La unin a receptores de adherencia promueve seales de


comunicacin intracelulares que resulta en la envaginacin de la
membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando patognico.
Al rodear por completo al complejo receptor-molcula la membrana
se une a los extremos y libera al interior de la clula un fagosoma
(Vescula en el interior de la clula unida a la membrana fusionada
con otras estructuras intracelulares [lisosomas] conducen a la
degradacin enzimtica del material ingerido.) Esto puede ocurrir en
ms de un punto de la membrana celular. Antes de que el fagosoma
se libere de la membrana celular el contenido de este se acidifica por
medio de la liberacin enzimtica de iones idronio [H -], activando de
esta manera las enzimas hidroliticas contenidas en los lisosomas.

4. Digestin.- Una vez que el fagosoma est en el citoplasma comienza


la desintegracin del mismo. Este proceso se realiza mediante
mecanismos dependientes o independientes de oxigeno.

Los lisosomas son vesculas delimitadas por una membrana.


Contienen enzimas que solo son activadas digestivas que slo son
activadas al pH cido. Para mantener el pH cido en el interior el
lisosoma cuenta con bombas de protones. Las enzimas lisosmicas son
principalmente hidrolasas cidas. Entre ellas se encuentran proteasas,
lipasas, fosfatasas y nucleasas. Las hidrolasas lisosmicas se sintetizan
en el retculo endoplsmico y acaban su maduracin en el aparato de
Golgi donde son marcadas con manosa-6-fosfato. Del aparato de Golgi
surgen por gemacin los lisosomas, conteniendo aquellas protenas que
fueron marcadas con manosa-6-fosfato. Las protenas que se
encuentran en la membrana de la vescula estn altamente glicosiladas
para evitar su degradacin por las hidrolasas del lisosoma. Los
lisosomas se dirigen hacia el fagosoma y se fusiona con ste dando
lugar as al fagolisosoma. Contenido enzimtico activado
Hidrolasas cidas.- Se caracterizan por alcanzar un rendimiento
ptimo a un pH cido, entre 4 y 5.

Protenas catinicas

Lactoferrinas

Intermediarios reactivos de O2

Oxido ntrico

5. Excrecin.- Durante el proceso de digestin en el lisosoma quedan


residuos inclusive el mismo antgeno (pues en ocasiones no es
posible ser eliminado). Estos residuos se eliminan cuando las
vesculas se fusionan con la membrana citoplasmtica y liberan su
contenido. Cuando el macrfago libera su contenido pasa a ser una
clula presentadora de antgeno.

Fagocitosis
3.- Presentacin de Antgeno.
Se da mediante las clulas presentadoras de antgeno (CPA) este proceso
consiste en la disposicin de antgenos procesados en la superficie de
molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. La importancia de
este proceso se deba a que solo de esta manera los linfocitos T pueden
reconocer al antgeno. Los linfocitos T son necesarios para una respuesta
efectiva y establecer la memoria inmunolgica.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH MHC)


Es un conjunto de glucoprotenas codificado por un conjunto de genes
presentes en el brazo corto del cromosoma 6. En los humanos el CMH
conforma el sistema de Antgenos Leucocitarios Humanos (ALH HLA)

A pesar que la organizacin de los genes es algo diferente en las distintas


especies, en la mayora se pueden apreciar tres grandes zonas, que
determinan tres tipos de molculas.

1) Genes de clase I (CMH-I).- Determinan glicoprotenas de membrana


que aparecen en casi todas las clulas nucleadas y sirven para
presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los
linfocitos T citotxicos (TC).

Esta molcula est compuesta por dos cadenas:

-Una gliprotena polmorfica denominada cadena , no es codificada


por genes CMH)

-Una molcula invariable (no polimrfica) mucho ms pequea


denominada microglobulina 2 (codificada por genes de otro
cromosoma).

La asociacin de ambas cadenas es imprescindible para que las


molculas de clase I se expresen en la superficie de la membrana
celular. La molcula de clase I se ancla en la membrana plasmtica
mediante su segmento hidrofbico transmembrana y el tallo
hidroflico citoplasmtico.

La cadena est organizada en tres dominios externos: 1, 2 y 3. La


microglobulina 2 es similar a esos dominios externos, con una
considerable homologa con el dominio 3.

Los dominios 1 y 2 interaccionan formando una plataforma o


hendidura, que es el lugar de unin del pptido que ser presentado
a los linfocitos T citotxicos (Tc).

La regin similar a las Igs est formada por los 90 aminocidos


restantes de la estructura extracelular; este segmento llamado 3 es
una regin no polimrfica que establece contacto con la molcula
CD8 de las clulas T durante la unin de la clula efectora y la clula
presentadora de antgenos de clase I. La regin intracelular posee un
segmento transmembranal y est compuesta aproximadamente de
25 aminocidos hidrofbicos; esta regin se caracteriza por tener
sitios de fosforilacin dependientes de kinasas como la tirosina kinasa
y la protena kinasa A y adems poseen un residuo de glutamina en el
extremo carboxiterminal, el cual sirve de sustrato para reacciones de
transpeptidacin.

2) Genes de clase II (CMH-II).- Determinan glicoprotenas de membrana


que slo se expresan en clulas presentadoras de antgeno
(macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B) y sirven para presentar
antgenos peptdicos a linfocitos T colaboradores (T H).

Las molculas de clase II son similares a las de clase I en tanto a que


son glicoprotenas unidas a membrana, con dominios externos
segmentos transmembrana y un segmento de anclaje
citoplasmtico. Las molculas de clase II sirven para presentar
antgenos procesados por las CPAs a los linfocitos T H.

Estas molculas estn compuestas por dos cadenas polipeptdicas


diferentes denominadas y , las cuales son codificadas por genes
del CHM). Cada una de ellas contiene dos dominios externos: 1, 2 y
1, 2. El dominio distal de la molcula de clase II del CMH est
compuesto por los dominios 1 y 1, que forman una hendidura de
unin al antgeno.

3) Genes de clase III (CMH-III).- Codifican protenas que estn


relacionadas con el sistema inmune, como protenas del
complemento o el factor de necrosis tumoral (TNF), as como otras no
relacionadas con la respuesta inmune.

Las molculas de esta clase III incluyen varios componentes del


complemento (C2, C4A, C4B, y factor B) y los factores de necrosis
tumoral y (TNF- y TNF-). Estas no son protenas de membrana
y no juegan papel en la presentacin de antgeno.

Presentacin del Antgeno.

Para que una protena extraa sea reconocida por los linfocitos T, debe ser
degradada en pptidos pequeos para despus formar complejos con
molculas CHM-I y/o CHM-II esto se denomina Proceso Antignico. La
manera en que se procesa y presenta un antgeno depende de la ruta por la
que el antgeno penetra en la clula (Antgeno Endgeno y Antgeno
Exgeno).

La unin de un pptido a la hendidura de una molcula del CHM carece de


especificidad de la unin antgeno- anticuerpo. La molcula del CHM se
sintetiza en polisosomas asociados al Retculo Endoplsmatico Rugoso
(RER). Las CHM de clase I se unen a los pptidos antgenicos en el RER
mientras que las de clase II no.

Antgeno Endgeno.- Es producido dentro de la clula del


hospedero. Las clulas expresan continuamente pptidos propios
unidos al CHM-I, pero los linfocitos T no reaccionan ante estos
pptidos debido a los fenmenos de tolerancia. Sin embargo, las
clulas alteradas expresan Ag diferentes: las protenas vricas en la
clula infectada por un virus o las protenas sintetizadas por una
clula tumoral. Estos antgenos endgenos se degradan en pptidos
que se unen a las molculas de clase I dentro del retculo
endoplsmatico, siendo el complejo transportado a la superficie
celular, donde sern presentados a los linfocitos T.

Los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos asociados a molculas de


clase I y por ello se refieren a ellos como restringidos de CMH-I.

Un pptido procedente del procesamiento citoslico (en complejos de


tipo proteosoma) entra tambin al lumen del RER y ah logra la
estabilizacin definitiva de la molcula de clase I del CHM, por
asociacin de la cadena con la microglobulina 2. Analizando esto se
observa:

La cadena del CHM recin sintetizada se asocia en el interior


de RER con la protena calnexina, que mantiene dicha cadena
en una conformacin parcialmente plegada.

Ms tarde la globulina 2 recien introducida al lumen de RER, se


une con la cadena , desplazando la calnexina.

Mientras tanto, los pptidos procedentes del procesamiento en


el proteosoma entran al RER mediante el complejo de
transporte de pptidos antignicos (protenas TAP-1 y TAP-2).

El complejo formado por el CHM-I unido al pptido abandona el


RER, hacia la superficie celular, quedando as expuesto al
exterior.

Antgeno Exgeno.- Penetra en la clula mediante endocitosis y


fagocitosis. Las clulas presentadoras de antgeno procesan este
antgeno exgeno en pptidos, a travs de la ruta de procesamiento
endosmico. Los pptidos producidos se unen a la hendidura de las
molculas de clase II. El conjunto de CHM II-pptido es exportado a la
superficie celular. La expresin del CHM-II est limitada a las CPAs, la
expresin de estos complejos est limitada a este tipo de clulas.

Los linfocitos T CD4+ reconocen el antgeno asociado al CHM-II y por


ello se le refiere como restringidos de CHM-II.

Las CPAs expresan tantas molculas de CMH-I y CMH-II, es por ello


que debe existir un mecanismo que evite que las CHM-II se unan al
mismo grupo de pptidos que la CHM-I. Para ello al sintetizarse las
CHM-II en el RER, se asocian con otra molcula denominada Cadena
Inveriante (Li) que interacciona con la CHM-II y por lo tanto impide la
unin de pptidos endgenos. La cadena Li escindida por proteasas,
de modo que la molcula CHM-II queda unida a un fragmento
(llamado CLIP), que sigue cubriendo su surco. En algn momento de
este proceso la vescula ascendente, que contiene CLIP-CMH II, se une
con la vescula descendente que contiene pptidos procedentes de
endocitosis/fagocitosis de antgeno exgenos. Posteriormente se
produce el desplazamiento de CLIP y estabilizacin de la molcula.

Cadena Invariante
Linfocitos
Los linfocitos son uno de los principales tipos de clulas inmunitarias.
Los linfocitos se dividen en clulas B y T.
Los linfocitos B.- Son los responsables de la produccin de
anticuerpos, protenas (gamma-globulinas), que reconocen
antgenos y se unen a ellos. Los linfocitos B estn programados
para hacer un anticuerpo especfico. Cuando una clula B se
encuentra con su antgeno desencadenante, sta produce
muchas clulas grandes conocidas como clulas
plasmticas. Cada clula plasmtica es esencialmente una
fbrica para producir anticuerpos. Un anticuerpo corresponde a
un antgeno de la misma manera que una llave lo hace con su
cerradura. Siempre que el anticuerpo y el antgeno se
corresponden, el anticuerpo marca el antgeno para su
destruccin. Los linfocitos B no pueden penetrar en las clulas,
de manera que el trabajo de atacar estas clulas diana se deja
a los linfocitos T.

Los linfocitos T.- Son otro tipo de clulas inmunolgicas, no


producen anticuerpos moleculares. Las funciones especializadas
de los linfocitos T son
1) Atacar directamente antgenos extraos como virus, hongos,
tejidos transplantados.
2) Para actuar como reguladores del Sistema Inmunolgico.
Los linfocitos T se desarrollan de clulas madre en la mdula
sea. Temprano en la vida del feto, clulas inmaduras migran al
timo, un rgano especializado del Sistema Inmunolgico en el
pecho.
En el timo, los linfocitos inmaduros se desarrollan a linfocitos T
maduros ("T" por el Timo). El Timo es esencial para este
proceso, y los linfocitos T no se pueden desarrollar en el feto si
no tiene Timo. Linfocitos T maduros dejan el Timo y se van a
otros rganos del Sistema Inmunolgico, como el bazo, nodos
linfticos, mdula sea y la sangre.
Cada linfocito T reacciona con un antgeno especfico, as como
cada anticuerpo reacciona con un antgeno especfico. De
hecho, los linfocitos T tienen molculas en la superficie que son
como anticuerpos que reconocen antgenos.
La variedad de linfocitos T es tan grande que el cuerpo tiene
linfocitos T que pueden reaccionar contra virtualmente
cualquier antgeno. Los linfocitos T tambin varan con respecto
a su funcin. Existen:
1) linfocitos T destructores ("killer" o "effector")
2) linfocitos T de ayuda ("helper")
3) linfocitos T supresores ("suppressor").
Cada uno juega distintas partes en el Sistema Inmunolgico.
Los linfocitos T destructores son los linfocitos que destruyen al
micro-organismo invasor. Estos linfocitos T protegen al cuerpo
de bacterias especificas y virus que tienen la habilidad de
sobrevivir y reproducirse en las clulas del cuerpo. Los linfocitos
T destructores tambin responden a tejidos extraos en el
cuerpo, como por ejemplo un hgado transplantado. Los
linfocitos T destructores migran al sitio de la infeccin o al tejido
transplantado. Cuando llegan, los linfocitos T destructores se
fijan a su blanco y lo destruyen.
Los linfocitos T de ayuda, ayudan a los linfocitos B a producir
anticuerpos y ayudan a los linfocitos T destructores en el
ataque a sustancias extraas. Los linfocitos T de ayuda hacen
ms efectiva la funcin de los linfocitos B, provocando una
mejor y ms rpida produccin de anticuerpos. Los linfocitos T
de ayuda tambin hacen ms efectiva la funcin de destruccin
de los linfocitos T destructores.
Por otra parte los linfocitos T supresores, suprimen o apagan a
los linfocitos T de ayuda. Sin esta supresin, el Sistema
Inmunolgico seguira trabajando despus de la infeccin.
Juntos los linfocitos T de ayuda y supresores actan como el
termostato de todo el sistema de linfocitos y los dejan
prendidos el tiempo suficiente - no mucho tiempo y no muy
poco tiempo.
Activacin de Linfocitos T
Se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce a
pptidos unidos a las molculas HLA-I o HLA- II y se produce el
proceso de interaccin celular. A ello le sigue una cascada de seales
intracelulares y la activacin de diferentes factores de transcripcin
celular que termina con la activacin propiamente dicha
del linfocito T. Una vez activados estos linfocitos producirn
prioritariamente citocinas o factores citotxicos, segn se trate de
linfocitos Th o Tc respectivamente. Como la primera fase de actuacin
del TCR ya fue estudiado en captulos anteriores, en este captulo
analizaremos las fases siguientes.
Interaccin intercelular
Para que se inicie la activacin de los linfocitos T, adems de la unin
del TCR al HLA ms los pptidos, se requiere la ayuda prestada por
interleucinas que facilitan la activacin celular T actuando a travs de
sus respectivos receptores. Adems es esencial la participacin de
una serie de molculas conocidas globalmente como molculas de
adhesin. La funcin de estas molculas es la contribuir al desarrollo
de una respuesta inmune efectiva, facilitando la interaccin entre las
distintas clulas. Se forma as lo que se denomina sinapsis entre
linfocitos T y clula presentadora de antgeno portadoras de las
molculas HLA.
De estas molculas de adhesin, destacan las molculas CD4 y CD8
que poseen capacidad de reconocer las molculas HLA en las clulas
presentadora. Adems participan las molculas CD28 y CTLA-4 y sus
ligandos as como las glicoprotenas CD2 y CD45.
Las molculas CD4 y CD8 facilitan la interaccin intercelular al unirse
a las molculas HLA clase II y I respectivamente y adems potencian
la transmisin de seales al interior celular. Ambas molculas
pertenecen a la supe familia de las inmunoglobulinas, pero mientras
el CD4 est formado por una sola cadena, el CD8 lo est por dos
cadenas, alfa y beta. El CD4 se expresa en la mayora de los linfocitos
Th y el CD8 lo hace en los linfocitos Tc con funcin citotxica. Este
hecho es por lo que a las clulas Th se les conoce tambin como
clulas CD4+ y a las clulas Tc como CD8+.
Molculas CD28 y CTLA-4. La molcula CD28 es de especial
importancia, incrementando la estabilidad de las interacciones
intercelulares de linfocitos. El CD28 se expresa en todos los linfocitos
CD4 y aproximadamente en el 50% de los linfocitos CD8 y sus
ligandos naturales pertenecen a la familia B7 (B71, CD80; B72,
CD86). El CD28, adems de su papel en el proceso de adhesin,
tambin participa transmitiendo seales de activacin. Una variante
de esta molcula es el CTL4 que, a diferencia del CD28, se expresa
slo de modo transitorio despus de la activacin de las clulas
tiene la propiedad bloquear la unin del CD28 con su receptor. La
consecuencia es una inhibicin de las clulas T al no recibir en ese
caso las seales del CD28. Esta posibilidad de la presencia
diferencial de CD28 o CTL4 hace que el linfocito se active o se inhiba,
lo que hace que estas molculas, CD28 y CTLA-4) posean un
relevante papel en la regulacin de los linfocitos T.
Molcula CD2. Es de tipo glicoprotenico que facilita la adhesin
interceluar, lo que contribuye a la unin del linfocito T a la clula
presentadora. Su ligando natural es el CD58 (LFA3) y se expresan en
la superficie de todas las clulas con funcin presentadora de
antgenos.
Molcula CD45. Esta molcula una de las glicoprotenas ms
abundantemente expresada en la superficie de los linfocitos,
pudindose detectar hasta un milln de molculas por clula.
Pertenece a una familia de protenas con varios miembros, entre los
que destacan la CD45Ra y el CD45RB. Posee actividad fosfatasa por
lo que pueden eliminar grupos fosfato de las tirosin kinasas LcT y Fyn,
tal como veremos despus con ms detalle.
Transmisin de seales en linfocitos T
Los linfocitos T, al igual que los linfocitos B, poseen mecanismos a
travs de los cuales los estmulos externos son procesados y enviados
al ncleo mediante mediadores bioqumicos intracelulares conocidos
como segundos mensajeros. Estos mediadores son capaces de inducir
la transcripcin especfica de un amplio nmero de genes, que
participan en los procesos de proliferacin y diferenciacin celular.
Esta cadena de segundos mensajeros interviene seales procedentes
tanto del TCR/CD3 como de otras molculas que participan en la
interaccin celular y receptores de citocinas presentes en la
membrana de los linfocitos.
Un mecanismo fundamental en la regulacin de la actividad y la
funcin de estos mensajeros son los procesos de fosforilacin y
defosforilacin a los que estn sometidos
mediante cinasas y fosfatasas respectivamente. Bsicamente existen
dos tipos de cinasas, dependiendo de su actividad fosfotransferasa
Una se manifiesta fosforilando protenas en
aminocidos serin y treonin (serin/treonin cinasas) y la otra
fosforilando aminocidos tirosina (tirosin cinasas). Igualmente hay
dos tipos de fosfatasas que defosforilan especficamente protenas
bien en serina/treonina o en tirosina.
Podemos decir que los linfocitos requieren dos seales para activarse:
La primera seal la proporciona la unin del complejo pptido
HLA al TCR. Esta seal est potenciada por la participacin de
molculas CD4 y CD8.
La segunda seal es suministrada por molculas de adhesin,
tales comoCD2, LFA1, CD26 y CD28, muchas de las cuales
poseen adems capacidad coestimulatoria como es el caso del
CD28, que de alguna manera complementan las seales de
activacin inducidas por el TCR permitiendo una activacin
celular completa y
Por ltimo es necesario una tercera seal proveniente de los
receptores de las linfocinas que conjuntamente con las seales
anteriores har posible la activacin completa de los linfocitos T.
Sin embargo, si se produce una estimulacin incompleta, por
ejemplo con la actuacin de uno solo de los elementos antes
sealados, los linfocitos T no solo no se estimula sino en que
muchos casos mueren por el proceso de apoptosis.
Mediadores intracitoplasmticos de la activacin celular
Uno de los primeros eventos bioqumicos que ocurren en los linfocitos
T despus de la interaccin HLA-pptido-TCR, es la fosforilacin en
tirosina, principalmente de las cadenas zeta no polimrficas del CD3.
Estas cadenas poseen en sus dominios intracitoplasmticos unas
regiones denominadas ITAM (Immunoreceptor Tyrosinebased
Activation Motifs) que se fosforilan por la accin de las tirosina
cinasas clck y cfyn.
Ello se debe a que existe una estrecha asociacin fsica del CD4 y del
CD8 con el TCR/CD3, de tal manera que cuando se produce la unin
TCR-pptido-HLA, hace que la cLck asociada a estas molculas se
aproxime a la porcin citoplsmica de las protenas del complejo CD3,
donde puede fosforilar en tirosina a sus regiones ITAM. As mismo,
todo ello es posible porque la tirosina cinasa cLck se encuentra
localizada precisamente en la parte intracelular de la membrana
plasmtica unida a la bicapa lipdica, por un proceso de miristilacin
de su regin aminoterminal.
Una vez que los ITAM son fosforilados en sus residuos tirosina, se
convierten en sitios especficos de acoplamiento donde se une a la
protena citoplsmica ZAP70, que pertenecen a la familia de enzimas
proteincinasas. Ejerce as el ZAP70, que se encuentra tanto en
clulas T como NK, un papel crtico en la cascada de sealizacin
intracelular fosforizando nuevos substratos.
El ZAP70 acta fosforilizando sobre ciertos adaptadores, con lo cual
prosigue la cascada de transmisin de seal de activacin. Entre
estos adaptadores se encuentran el estabilizador de clulas T
activadas (LAT) y la protena especfica de leucocito que contiene SH2
(SLP76). Despus de la activacin de estos adaptadores se producir
la fosforilacin en tirosina de la enzima fosfolipasa C gamma (PLC
gamma) que es crucial en todo el proceso de la cascada de
transmisin de seales.
Como consecuencia, la PLCgamma se activa e induce la hidrlisis de
su substrato especfico, el fosfatidilinositol bifosfato
(PIP2), generndose los metabolitos inositol trifosfato
(IP3) y diacilglicerol (DAG). De esta manera es como se inician las dos
vas de transduccin de suma importancia que es la iniciada por el IP3
y la otra la iniciada por el DAG, y que son conocidas como va
mediada por calcio y va mediada por la proteincinasa C (PKC)
respectivamente.
Va mediada por calcio. Cuando el IP3 se une a un receptor especfico
(IP3R) localizado en el retculo endoplsmico, facilita la liberacin del
calcio intracelular de sus compartimentos, este aumento de la
concentracin de estos iones en el espacio libre intracelular acta
estimulando la enzima calmodulina, que es una serina/treonina
cinasa. Posteriormente se induce la formacin de calcineurina que
despus activar el factor de transcripcin activador de clulas T (NF
AT).
Va mediada por la protena cinasa C. Por otra parte el DAG formado
activa la PKC que terminar activando el factor de transcripcin de
clulas B (NFkB). Las PKCs, en condiciones de reposo celular, se
encuentra localizada en el citosol donde es inactiva, pero una vez que
recibe el estmulo del DAG conjuntamente con iones Ca +
+
(dependiendo del isotipo enzimtico) se transloca a la membrana
celular, donde en presencia de fosfolpidos (fundamentalmente
fosfatidilserina) ejerce su funcin de cinasa de protenas en
aminocidos serina y treonina.
Va mediada por APRAS. Otra va importante de activacin es en la
que interviene el Ras, que hace que Raf se active y acte como una
cinasa de MAPc que interviene en la regulacin por fosforilacin
del factor de transcripcin activador de protena (AP1).

Factores de transcripcin en linfocitos T


Los mensajeros citoplasmticos activan ciertos factores, factores de
transcripcin, que tienen como funcin la de activar la transcripcin
de genes implicados en la respuesta inmune. Entre estos factores
destacan: El factor nuclear de la cadena K de clulas B (NF kB), el
factor activador de protena 1 (AP1) y el factor nuclear de clulas T
(NF-AT).
Factor nuclear de cadenas K de clulas B
Este factor fue caracterizado por primera vez como un factor de
clulas B, de ah su nombre, pero ahora sabemos que se encuentra en
muchos otros tipos celulares, incluyendo los linfocitos T. Este factor
est formado por cinco componentes que son las protenas p50, p52,
p65, RelB y crel. Estas protenas pueden estar formando distintos
complejos siendo los ms comunes: p50/p50 y p50/p65.
El complejo p50/p65, se encuentra retenido en el citoplasma por
molculas llamadas inhibidores de NFB o IB, impidindoseas su
llegada al ncleo. Es slo despus de la activacin de la PKC cuando
el IkB se degrada y como consecuencia se liberan los componentes
del NF-kB, que pueden ahora pasar del citoplasma al ncleo en donde
ejerce su funcin.
Este factor puede participar en la transcripcin de la IL2 y de su
receptor en un amplio nmero de genes tales como los de MHC,
ciertas molculas de adhesin y protooncogenes.
Factor activador de protena 1
Este factor, a diferencia del NFKB, actua factor de transcripcin
nuclear exclusivamente y se activa por fosforilacin mediada por
cinasas que se mueven desde el citoplasma al ncleo donde inducen
sobre el ADN las modificaciones translacionales propias. Este factor
est formado por protenas ubicuas pertenecientes a las familias de
genes de expresin temprana Jun (c Jun, vJun, JunB y JunD) y Fos (c
Fos, FosB, Fra1 y Fra2) capaces de regular la transcripcin de un alto
nmero de genes, incluyendo el de IL2.
Factor nuclear de clulas T activadas
La familia de estos factores, se encuentran en su estado fosforilado
en el citoplasma y cuando se desfosforila, pasa al ncleo. En este
proceso interviene directamente la calcineurina que, a su vez, ejerce
su accin cuando sobre la calmodulina se une el ion Ca ++ , como
consecuencia de su movilizacin tras la activacin del TCR. En gran
parte el NFAT necesita de la cooperacin de AP1 para activar los
genes donde acta.
Se han observado alteraciones de muchas de la cinasas que
intervienen en la activacin de los linfocitos T. Entre ellas ZAP70 que
se asocia a valores muy bajos o ausentes de linfocitos Tc en sangre
perifrica y sus linfocitos no proliferan en respuesta a lectinas, a
anticuerpos monoclonales antiCD3, y a antgenos y a clulas
alognicas

De manera resumida ocurre lo siguiente:


1. TCR activa a CD3
2. CD3 activa a Protena ZAP 70
3. ZAP 70 activa a Fosfolipasa C (PLC)
4. PLC forma 2dos. Mensajeros a partir de la membrana celular:

Inositol trifosfato (IP3)

Diacil glicerol (DAG).


5. IP3 estimula salida de Ca ++ intracelular
6. DAG activa protein cinasa C y esta a su vez a otras cinasas para
activar Factores de Transcripcin en el Ncleo (NFkB)
7. Los factores nucleares desregulan genes y se producen
citocinas (IL-2, etc...) y molculas de co-activacion (CD40 lig,
etc...)
8. Si solo hay TCR + Ag = Anergia
9. Se requiere : (TCR + Ag) + (CD28 + B7)
10. B7 puede ser : B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86)

B7.1 convence a Th0 a ser Th1

B7.2 convence a Th0 a ser Th2

4.- Linfocitos T citotoxicos (CD8).

Se les conoce comn mente como CD8+ por la presencia del receptor
de membrana CD8. El receptor CD8 es una molcula que se expresa
en la superficie de algunas clulas T, conocidos cmo citolticas. Es
una glucoprotena dimrica de 65-70kDa que cruza la membrana y
participa como co-receptor en la estabilizacin de la adhesin
del receptor de linfocitos T a molculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad tipo I (MHC I). Implicada tambin en la
maduracin tmica de linfocitos T y en la transmisin de seales
intracelulares durante la activacin del HLA I.

Estos linfocitos neutralizan clulas infectadas por microorganismos


intracelulares, mediante un ataque a las clulas infectadas,
inyectando enzimas txicas provocando su destruccin. Son los que
realizan las funciones efectoras de la inmunidad celular.

Debido a la gran toxicidad de estos linfocitos, y para evitar el


innecesario riesgo que supondra que estuvieran circulando
constantemente, las clulas citotxicas inactivas o vrgenes requieren
dos tipos de seales para su activacin:

La unin del receptor de clulas T en la membrana de la clula


citotxica con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo
I3 sobre la superficie de las clulas presentadoras de
antgeno (CPA).
Las clulas infectadas por microorganismos de preferencia
intracelular (como los virus), presentan sobre su superficie
remanentes del microorganismo en el contexto de una molcula
de MHC-I. La clula infectada presenta los antgenos forneos a
una CPA quien procesa la informacin infectante a los CTL.
La coestimulacin en altas concentraciones derivadas de la
unin de la molcula CD40 presente sobre
las membranas de clulas dendrticas a su ligando respectivo
(CD40L) de las clulas citotxicas. Es una interaccin
redundante, es decir, mientras ms contactos de CD40 con su
ligando estimula la produccin de mayor cantidad de ligandos
por el CTL, haciendo la seal activadora ms potente y
definitiva.

En los tejidos infectados, los CTL que reconocen el antgeno en


cuestin son activados y retenidos en la zona de la infeccin y
realizan sus funciones efectoras. Aquellos CTL que no
reconocen el antgeno involucrado, regresan a la circulacin.

Estos linfocitos destruyen los patgenos segregando unas molculas


que activan la apoptosis de la clula diana. Actan como clulas
citolticas. Para lisar las clulas extraas requieren de la activacin
por IL-2 u otras citocinas producidas por las TH.

Las clulas T citotxicas son, quizs, las ms importantes en la lucha


contra los invasores. Tan pronto estos son renocidos, dejan el tejido
linfoide y emigran al lugar de la infeccin o de la inflamacin. All, se
unen a las clulas invasoras que llevan el mismo antgeno que
promovi su proliferacin y las eliminan mediante dos mecanismos:

1) Segregando una citokina, la perforina capaz de hacer agujeros


en las membranas de los invasores produciendo la lisis.

La perforina se almacena en vesculas especiales de


los linfocitos NK y Linfocitos T. Una vez se ha producido la
desgranulacin, la perforina se acopla a la membrana
plasmtica y mediante la formacin de poros calcio-
dependientes de 20 nm, desestabiliza osmticamente a la
clula ocasionndole la muerte por medio de lisis osmtica. No
obstante, para que se produzca esta lisis osmtica de manera
funcional hace falta que se le acople otra molcula, la granzima
B. Adems, tambin cumple con una funcin de inmunidad, ya
que es capaz de atacar y eliminar especficamente a clulas
tumorales y clulas infectadas por virus, por lo que cumple una
funcin de homeostasis inmune. Tambin la perforina cumple
con la funcin de proteger al organismo de
la sepsis intracelular, y por ltimo tiene un papel muy
importante en la apoptosis. Entre los roles ms importantes en
los que se encuentra relacionada la PRF-1 cabe destacar:

El ejercicio fsico: Un aumento del ejercicio fsico de manera


continuada condiciona una respuesta inmune de los genes que
sintetizan linfocitos NK y Linfocitos T mucho ms rpida.

Inmunidad tumoral: La participacin de


los linfocitos efectores que segregan PRF (perforina) destruyen
las clulas malignas.

Homeostasis del sistema inmune: La constante agresin por


agentes patgenos que sufre el cuerpo humano, requiere que la
participacin de esta protena.

2) Segregando la citotoxina, una protena capaz de fijarse a


algunas enzimas que regulan la sntesis del DNA del invasor.

5.- Linfocitos Cooperadores (CD4)


Son un tipo de leucocitos que constituyen un subgrupo de linfocitos T.
Se encargan de iniciar la cascada de la respuesta inmune coordinada
mediante la interaccin con un complejo "pptido-CMH-II". Cuando se
activan, los linfocitos T colaboradores (CD4+) se especializan,
diferencindose a su vez en linfocitos efectores, que se distinguen por
el tipo de citoquinas que producen. La funcin de los linfocitos T
colaboradores es la de participar en la activacin de linfocitos B y
sealizacin de los antgenos o microorganismos forneos para que
otros glbulos blancos del sistema inmunitario puedan actuar.

Sin la ayuda de otras molculas inmunitarias son consideradas


intiles contra una infeccin. Los linfocitos Th1 estn involucrados en
la activacin y direccin de otras clulas inmunitaria y son de gran
importancia en la respuesta inmune adaptativa.
Son esenciales en el proceso de conmutacin para la posterior
formacin de anticuerpos por parte de los linfocitos B, en la
activacin de los linfocitos T citotoxicos, y en el aumento de la
actividad bactericida en fagocitos.

6.- Linfocitos TH1

Son indispensables para el control de agentes patgenos, sintetizan:

IL2.- Es una protena componente de la citocina del sistema


inmune, compuesta por 153 aminocidos y de peso 15.4kDa.
Acta como factor de crecimiento de los linfocitos T, induce
todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos y activa la
proliferacin de linfocitos B. Su gen se localiza en el cromosoma
4. Es producida por linfocitos T activados.

Esta protena tambin regula la respuesta inmunitaria,


interviene en la reaccin estimulando la sntesis interfern,
induce la liberacin de IL-1, TNF-alfa y beta. Adems es
necesaria para el establecimiento de la memoria inmunitaria
celular, as como para el reconocimiento de autoantgenos y
antgenos forneos.

Factor de crecimiento, supervivencia y proliferacin de los


linfocitos T (LsT). Tiene una importante funcin en la regulacin
de las respuestas de los linfocitos T mediante su accin sobre
los linfocitos T reguladores. Esta citoquina acta sobre las
mismas clulas que la producen o sobre clulas adyacentes lo
que hace referencia a su funcin como factor de crecimiento y
supervivencia autocrino y paracrino respectivamente.

Interferones.- Son unas protenas producidas naturalmente por


el sistema inmunitario de la mayora de los animales como
respuesta a agentes patgenos, tales como virus y clulas
cancergenas. Los interferones son glicoprotenas de la clase de
las citocinas. Reciben su nombre debido a su capacidad para
interferir en la replicacin de los virus en las clulas
hospedadoras. Se unen a receptores en la superficie de las
clulas infectadas, activando diferentes vas de sealizacin en
las que participan diversas protenas antivirales (como la PKR),
para impedir la replicacin de una amplia variedad de virus de
ARN y ADN. Cumplen, adems, otras funciones: activan clulas
inmunes, como los macrfagos y las clulas NK; incrementan el
reconocimiento de clulas cancergenas o infecciones al
dinamizar la presentacin de antgenos a los linfocitos T y,
finalmente, incrementan la capacidad de las clulas sanas para
resistir a nuevas infecciones vricas. Ciertos sntomas como
el dolor muscular y la fiebre estn relacionados con la
produccin de interferones durante la infeccin.

En los seres humanos hay tres tipos principales de interfern:

o El primer tipo est compuesto por 14 diferentes isoformas


del interfern alfa, e isoformas individuales beta, omega,
psilon y kappa.
o El segundo tipo consiste en el interfern gamma.

o Recientemente se ha descubierto una tercera clase de


interfern, la lambda, con 3 isoformas diferentes.

Factor de Necrosis Tumoral (TNF).- Es una protena del grupo de


las citocinas liberadas por las clulas del sistema
inmunitario que interviene en la inflamacin. Est ubicado en el
cromosoma 6 en la regin 6p21.

Clulas NK.- Las clulas NK son componentes importantes en la


defensa inmunitaria no especfica. Comparten un progenitor
comn con loslinfocitos T. Son originarias de la mdula sea y
son grandes y granulares. Estas clulas no destruyen los
microorganismos patgenos directamente, teniendo una
funcin ms relacionada con la destruccin de clulas
infectadas o que puedan ser cancergenas. No son clulas
fagocticas. Destruyen las otras clulas a travs del ataque a
su membrana plasmtica causando difusin de iones y agua
para el interior de la clula aumentando su volumen interno
hasta un punto de ruptura en el cual ocurre la lisis. Las clulas
NK estn qumicamente caracterizadas por la presencia del
marcador CD56 y ausencia de CD3.
Las clulas NK, destruyen determinadas clulas dianas. Son
inespecficas y responden desde el primer momento. Las clulas
NK tambin destruyen clulas tumorales o infectadas
por virus por una muerte programada (apoptosis). Se cree que
estas clulas detectan a la clula diana por reconocimiento
del glicoclix anmalo. Tambin se cree que las reconocen
cuando las clulas infectadas o tumorales pierden la MHC de
clase I, las cuales inhiben la accin de las clulas NK.
Las clulas asesinas tiene la capacidad de diferenciar las clulas
infectadas por un virus, o las clulas tumorales que han sufrido
transformaciones malignas. Son capaces de identificar qu
clulas son propias del hospedador y cuales son forneas. Esto
pasa gracias a que los receptores de membrana de la clula
asesina detectan la presencia de las MHC de clase 1
o molculas de histocompatibilidad en este tipo de clulas
daadas y receptores inhibidores en clulas sanas. Este sistema
sencillo de reconocimiento de las clulas sanas y de las clulas
daadas es muy eficaz. Adems de este sistema
liberan interfern y otras citocinas para desencadenar su
respuesta inespecfica y destruir la clula que ha expulsado
dicha sustancia, al verse atacada por una accin vrica. El
reconocimiento de clulas diana induce a la movilizacin de
grnulos hacia el sitio de contacto, los cuales contienen
granzimas y perforinas. Estas protenas forman un complejo,
junto con una tercera protena que acta como carrier, el cual
es endocitado por la bacteria. Esta endocitosis esta mediada
por el receptor manosa 3-fosfato. Las perforinas desestabilizan
la membrana del endosoma, liberando a las granzimas, que
inducen apoptosis celular.

Macrfagos

Leucocitos TCD8

6. Linfocitos Th2
Estn ligados a la activacin y diferenciacin de los linfocitos B, estos
linfocitos reconocen el antgeno en la superficie de los linfocitos B,
junto con las molculas del CMH-II, e inducen la expansin clonal de
clulas B y la subsiguiente diferenciacin a clulas plasmticas
productoras de anticuerpos. Las principales citoquinas que secreta
son:

IL-4: relacionada con la proliferacin de linfocitos


B, mastocitos y linfocitos T. Tiene un importante papel en las
reacciones alrgicas.
IL-5: producida por linfocitos T y mastocitos, estimula el
crecimiento y proliferacin de eosinfilos.
IL-6: segregada por macrfagos, participa en reacciones de
fase aguda, tambin estimula el crecimiento y diferenciacin de
tanto linfocitos T como linfocitos B.

IL-10: llamada antes factor inhibidor de la snteis de citoquina;


protena con masa molecular de 18.000, producida por clulas
Th2 clulas T CD8, monocitos, queratinocitos y clulas B
activadas. Inhibidor de macrfagos y clulas
dendrticas activadas por lo tanto participa en el control de
reacciones inmunitarias innatas e inmunidad celular y expresin
de molculas del CMH clase II.

IL-13: producido por linfocitos CD4 (TH2), NK y mastocitos.


Cambio de isotipo a IgE en LB, aumenta produccin de moco en
clulas epiteliales y la sntesis de colgeno de los fibroblastos y
macrfagos.

Activacin del linfocito B


La activacin de linfocitos B es una combinacin de su proliferacin y
diferenciacin terminal en clulas plasmticas. El reconocimiento de
linfocitos B no es el nico elemento requerido para la activacin de
clulas B. Aquellas que an no han sido expuestas a antgeno, pueden
ser activadas de manera dependiente o independiente de las clulas
T.
Activacin dependiente de clulas T
Cuando una clula B ingiere un patgeno, adhiere parte de las
protenas del organismo a la protena del complejo mayor de
histocompatibilidad tipo II. Este complejo es llevado a la superficie de
la membrana celular, donde puede llegar a ser reconocido por los
linfocitos T, los cuales son compatibles con estructuras similares
sobre la membrana de los linfocitos B. Si las estructuras sobre la
clula B y T son compatibles, el linfocito T activar al linfocito B, el
cual producir anticuerpos en contra de segmentos que el patgeno
lleva sobre su superficie.
La mayora de los antgenos son T-dependientes, es decir, requieren
cooperadores para la produccin mxima de anticuerpos. Con un
antgeno T-dependiente, la primera seal proviene del
entrecruzamiento del antgeno y el receptor de la clula B (BCR), y la
segunda seal viene de una co-estimulacin que provee una clula T.
Los antgenos T-dependientes contienen protenas sobre las MHC-II de
las clulas B que son presentadas a clulas T llamadas TH2. Cuando
una clula B procesa y presenta el mismo antgeno a la clula TH, sta
secreta citocinas que activan a la clula B. Estas citocinas producen la
proliferacin y diferenciacin en clulas plasmticas. El cambio al
isotipo IgG, IgA, eIgE y la generacin de clulas de memoria ocurren
en respuesta a antgenos T-dependientes.
Activacin T-independiente
Muchos antgenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas
seales a la clula B. Los ratones sin timo (ratones atmicos que no
producen clulas T), pueden responder en contra de antgenos,
llamados T-independientes. Muchas de
las bacterias tienen eptopos repetitivos de carbohidratos que
estimulan a las clulas B, por medio de los llamados receptores
reconocedores de patrones, para que respondan sintetizando IgM en
ausencia de cooperacin de un linfocito T. Hay dos tipos de activacin
T-independientes:

Tipo 1, o activacin policlonal T-independiente;


Tipo 2, en la que los macrfagos presentan antgenos a la clula
B de tal modo que causa el entrecruzamiento de BCR requerido.

Produccin de anticuerpos.

La produccin de anticuerpos se inicia con la IgM y despus, si sigue


el estimulo antignico, cambiara la regin constante de las
cadenas mu (IgM) por las gamma (IgG) y epsilon (IgE) o alfa
(IgA), pero conservar sus regiones variables (las que se unen al
antgeno) originales. Este proceso es semejante al originado por la
presentacin del antgeno a travs de clulas presentadoras, pero es
ms eficaz ya que los linfocitos B slo reaccionan con el antgeno,
mientras que los macrfagos fagocitan todo tipo de partculas, y
adems, requiere menor cantidad de antgeno.

La nica excepcin a este sistema lo presentan los antgenos T


independientes que pueden producir anticuerpos sin la colaboracin
de los linfocitos T. Estos antgenos, generalmente presentes en
algunas bacterias, suelen ser polisacridos o lipopolisacridos , no son
proteicos pueden reaccionar directamente con los BcR de forma
entrecruzada, estimulando varios BcR a la vez de forma que inducen
el estimulo suficiente como para iniciar la induccin de
anticuerpos. Pero solamente son capaces de inducir IgM, ninguna otra
inmunoglobulina.
IgE.- Est presente nicamente en mamferos. Est implicada en
la alergia (reacciones del tipo I de hipersensibilidad) y en la respuesta
inmune efectiva contra diversos agentes patgenos,
especialmente parsitos. Por eso, sus niveles suelen estar bastante
elevados tanto en pacientes alrgicos como en personas que sufren
alguna parasitosis. La IgE se une a receptores encontrados
en mastocitos, eosinfilos, y basfilos, induciendo la liberacin
decitocinas y molculas proinflamatorias cuando la inmunoglobulina
reconoce su antgeno especfico. La mayor parte de la IgE se
encuentra unida a FcRI en la superficie de los mastocitos, eosinfilos
y basfilos. El reconocimiento de un antgeno por la IgE desencadena
complejas reacciones inmunitarias.

IgA.- Actan como la defensa inicial contra los patgenos invasores


(virus y bacterias) antes de que penetren en el plasma; identifican los
antgenos patgenos e impiden que se instalen en las mucosas. Se
presenta como un monmero en la circulacin sangunea y en
mucosas y en secreciones adquiere forma de dmero con una regin
secretoria la cual la protege de la accin ltica de enzima en las
secreciones. Su concentracin es de 75%

IgD.- Es una protena funcional importante, pero su papel no es bien


conocido; se sugiere que es un receptor antignico de membrana,
que conducira a la diferenciacin linfocitaria y tambin que es un
ligando para los receptores de IgD en la inmunoregulacin de las
clulas T helper. Es muy susceptible a la protelisis.

IgM.- Se considera como un anticuerpo temprano ya que es el primero


que se presenta en la Respuesta Inmune Especifica. Su concentracin
en plasma danguineo es de 5%. Tiene 10 sitios activos y es ms
eficiente para la activacin. Es capaz de
opsonizar determinados antgenos, provocando la lisis de bacterias,
envueltas vricas y otros agentes patgenos.

IgG.- Esta protena especializada es sintetizada por el organismo en


respuesta a la invasin de bacterias, hongos y virus. Es la
inmunoglobulina ms abundante del suero, con una concentracin de
600-1.800 mg por 100 mL. La IgG constituye el 80% de las
inmunoglobulinas totales. La IgG es la nica clase de
inmunoglobulinas que atraviesa la placenta, transmitiendo la
inmunidad de la madre al feto de manera natural y pasiva. La sntesis
de IgG se controla principalmente por el estmulo de los antgenos. En
el caso de animales axnicos (sin microbios), con niveles de IgG muy
bajos, el nivel de IgG se eleva en cuanto se les traslada a un
ambiente normal.
Una vez que las inmunoglubulinas identifican el patgeno proceden a
opzonizarlo, neutralizarlo y finalmente eliminarlo.

Reacciones Hipersensibilidad

Son reacciones patolgicas que resultan de la interaccin especifica


entre antgenos y anticuerpos o linfocitos sensibilizados. Se clasifican
en:

Tipo 1 - inmediata (o atpica, o anafilctica) Mediadores: IgE

La hipersensibilidad tipo 1 es una reaccin alrgica provocada por re-


exposicin a un tipo especfico de antgeno referido como
un alrgeno. La exposicin puede haber sido
por ingestin, inyeccin o por contacto directo. La diferencia entre
una respuesta inmunitaria normal y una hipersensibilidad de tipo 1 es
que las clulas plasmticas secretan IgE de una forma descontrolada,
superando ampliamente las 100 U/I establecidas como el conteo
estndar de este tipo de Ig. Esta clase de anticuerpos se unen a los
receptores para la porcin constante (Fc) del anticuerpo sobre la
superficie de los mastocitos tisulares y basfilos circulantes. Al
cubrirse estas clulas con IgE son sensibilizadas al momento de la
aparicin inicial del alergeno. Con subsecuentes exposiciones al
mismo alergeno, hace que las IgE se entrecrucen en la superficie
celular de clulas sensitizadas, resultando en una desgranulacin
y secrecin de mediadores farmacolgicamente activos, tales como
la histamina, leucotrieno y prostaglandina. Los principales efectos de
estos productos son la vasodilatacin y la contraccin del msculo
liso. Este tipo de reaccin puede ser localizada o sistmica. Los
sntomas varan de una irritacin leve a la muerte sbita
por anafilaxia. El tratamiento generalmente involucra el uso
de epinefrina, antihistamnicos y corticosteroides.

Tipo 2 - dependiente de anticuerpos. Mediadores: IgM o IgG


(complemento)

Los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario se unen a


antgenos en la superficie misma de las clulas del paciente. Los
antgenos as reconocidos pueden ser de naturaleza intrnseca (son
parte innata de la clula del paciente) o extrnseca (absorbidas a la
clula durante la exposicin a un antgeno extrao, posiblemente
una infeccin por algn patgeno). Estas clulas son reconocidas
por macrfagos o clulas dendrticas que actan como clulas
presentadoras de antgeno, lo que causa que los linfocitos
B respondan produciendo anticuerpos en contra del susodicho
antgeno. Un ejemplo es la reaccin a la penicilina, en el que la droga
se une a los eritrocitos causando que stas sean reconocidas como
extraas para el cuerpo. Ello har proliferar los linfocitos B junto con
la secrecin de anticuerpos en contra del medicamento. Los
anticuerpos de tipo IgG e IgM se unen a stos antgenos formando
complejos que activan la va clsica del complemento iniciando una
secuencia que terminar con la eliminacin de las clulas que
presentan los antgenos extraos, causando lisis y muerte celular. Ese
es el proceso regular de eliminacin de patgenos, volvindose
peligroso para el hospedador si el proceso se activa en contra de sus
propias clulas. La reaccin puede durar horas o das en completarse.
Otro tipo de hipersensibilidad de tipo 2 es la llamada citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (CMCDA o CCDA). En este caso,
las clulas que exhiben los antgenos extraos son marcados con
anticuerpos (IgG o IgM), los cuales son luego reconocidos por Clulas
asesinas naturales y macrfagos (reconocidos va IgG unido a la
superficie del receptor, CD16 y FcRIII), los cuales terminan
liquidando a la clula as marcada.
Tipo 3 - Complejo inmune. Mediadores: IgG (complemento)
En la hipersensibilidad tipo 3, se forman en la sangre complejos
inmunes solubles, es decir, agregados de anticuerpos IgG e IgM, que
son depositados en varios tejidos (tpicamente la piel, rin y
las articulaciones) donde disparan una respuesta inmunitaria
fundamentado en la va clsica de la activacin del complemento.
Hay dos etapas relacionadas al desarrollo de complejos inmunes,
primero el complejo se forma cuando los anticuerpos IgG e IgM se
unen al antgeno, luego de lo cual, los complejos se tornan de mayor
tamao los que pueden ser eliminados del cuerpo. Es en la primera
etapa de esta formacin que no es posible eliminar estos complejos
antgeno:anticuerpo del organismo, por lo que son esparcidos y
depositados en los tejidos mencionados. La reaccin puede tardar
desde varias horas hasta das para desarrollarse.
Tipo 4 - Mediada por clulas (Hipersensibilidad Tipo
Retrasada o Tarda, DTH). Mediadores: Linfocito T

A la reaccin le toma 2 o 3 das para instalarse. A diferencia de los


otros tipos, no es mediada por anticuerpos, sino por clulas
inmunitarias.
Los linfocitos T CD8 y CD4 cooperadores reconocen los antgenos en
un complejo con el complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II.
Las clulas presentadoras de antgeno en este caso son los
macrfagos que secretan IL-12, el cual estimula la proliferacin de
ms linfocitos T. Los CD4+ secretan tambin IL-2 e interfern gamma,
estimulando an ms la liberacin de citocinas, de ese modo
mediando la respuesta inmunitaria. Las clulas CD8 destruyen las
clulas diana al entrar en contacto con ellas mientras que los
macrfagos activados producen enzimas hidrolticas y, ante ciertos
patgenos intracelulares, se transforman en clulas gigantes
multinucleadas.