Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Hemostaza fiziologica
Mecanism de aprare local, declanat de apariia unei leziuni vasculare, cu rol n oprirea sngerrii
la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil
(tromb).
Fibrinoliza fiziologica
Proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii
vasculare.
1. Timpul vasculo-plachetar (hemostaza primar)
2. Timpul plasmatic sau cascada coagulrii (hemostaza secundar)
Hemostaza primara
1. modificrile hemodinamice locale
2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus
3. agregarea trombocitelor aderate
4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate
Modificrile hemodinamice locale
Vasoconstricia activ a vasului lezat este declanat de factorul mecanic si meninut de mediatorii
eliberai din trombocitele activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin etc.).
Vasodilataia vaselor colaterale.
Aderarea plachetar
Aderarea este un proces pasiv de ataare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura
peretelui vascular.
Aderarea se realizeaz prin formarea de puni ntre membrana plachetar (la nivelul receptorilor
specifici, gp Ia/IIa i gp VI) i fibrele de colagen.
Aceste puni sunt stabilizate de legturile dintre FvW. Acesta se leaga pasiv de colagen i receptorii
trombocitari (gp Ib-IX).
Tulburri ale hemostazei primare (mai jos)
Aderarea plachetar
Aderarea este un proces pasiv de ataare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura
peretelui vascular.
Aderarea se realizeaz prin formarea de puni ntre membrana plachetar (la nivelul receptorilor
specifici, gp Ia/IIa i gp VI) i fibrele de colagen.
Aceste puni sunt stabilizate de legturile dintre FvW. Acesta se leaga pasiv de colagen i receptorii
trombocitari (gp Ib-IX).
Activarea trombocitar
Fixarea FvW la gp-Ib/IX determin modificri conformaionale ale receptorului trombocitar ce
stimuleaz proteine semnal intracitoplasmatice. Acestea activeaz enzimele plachetare (fosfolipaza
A2 PLA2 i fosfolipaza C - PLC).
PLA2 activat mediaz sinteza de acid arahidonic, din fosfolipidele membranei trombocitare, din
care, pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxan-sintetazei, se formeaz tromboxan A2
(TxA2).
TxA2 mobilizeaz calciul din depozitele intraplachetare i activeaz proteinkinaza C (PKC).
PLC activeaz cascada fosfatidilinozitolilor, cu formarea de inozitol-trifosfat (IP3) i diacil-
glicerol (DAG).
IP3 determin mobilizarea Ca din granulele dense intracitoplasmatice.
DAG activeaz PKC
Consecintele activrii trombocitare
Creterea concentraiei Ca intracitoplasmatic activeaz trombostenina (protein contractil), cu
efecte:
a) eliberarea unor mediatori cu rol n hemostaza primar i secundar (factor plachetar - FP 3);
b) emiterea de pseudopode.
Activarea PKC determin activarea receptorilor trombocitari specifici (GPIIb/IIIa) implicai n
agregare.
Agregarea plachetar a trombocitelor aderate
Stabilirea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat la fibrele de
colagen
Legturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate i activate)
i a moleculelor de fibrinogen.
Proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)
Receptorii specifici agregrii plachetare
GPIIb/IIIa sunt receptori exprimai pe membrana plachetar sub form de heterodimeri.
gpIIb, fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de ctre PKC, sufer modificri conformaionale
ce se transmit gpIIIa.
gpIIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt s fixeze un capt al unei molecule de fibrinogen
circulant. Se formeaz, astfel, puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.
Aderarea i agregarea plachetar
Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate
Inductorul acestui proces este trombina.
Trombina se formeaz pe:
calea extrinsec a coagulrii activat de ctre tromboplastina tisular (eliberat din celulele
endoteliale lezate);
calea intrinsec a coagulrii declanat prin activarea factorului plasmatic XI la contactul cu gpIX.
Efectele trombinei
Trombina se fixeaz pe receptori trombocitari specifici (gpV) i exercit urmtoarele efecte:
transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia unor puni insolubile ntre trombocitele agregate;
2. crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na efect osmotic hiperhidratare
celular prin care se desfiineaz spaiile goale dintre pseudopode dopul plachetar devine mai
hemostatic.
Efectele trombinei
Dopul plachetar rezultat n urma evenimentelor hemostazei primare oprete sngerarea doar ct
timp dureaz fenomenul de vasoconstricie.
Ancorarea dopului plachetar este consolidat odat cu apariia reelei de fibrin rezultat din
procesul de coagulare (hemostaza secundar).
5. Vasculopatii dobndite
5. Vasculopatii ereditare
Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler)
Defect de angiogenez a vaselor mici, cu caracter generalizat (mai ales a venulelor), cu transmitere
autozomal dominant.
Vasele mici prezint leziuni segmentare.
Absena fibrelor de colagen, a tunicii musculare i conjunctive la nivelul anumitor zone din peretele
vascular.
Pereii vasculari sunt subiri, formai aproape exclusiv din endoteliu i prezint mici ectazii
(dilataii) care se rup uor, la cele mai mici eforturi (tuse).
Hemostaza primar este afectat prin:
Defect de aderare trombocitar explicat prin lipsa colagenului vascular
Lipsa vasoconstriciei reflexe explicat prin lipsa fibrelor musculare netede
SINDROMUL Ehlers Danlos
Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de
colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ.
Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin:
hipermobilitate articular datorat unei hiperlaxiti ligamentare;
hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;
manifestri hemoragice de o gravitate deosebit datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori
ale vaselor de calibru mare.
6. Sindroamele Ehlers-Danlos
Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzman
Trombopatii dobndite
-Trombopatiile din insuficiena renal cronic
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
Trombopatiile medicamentoase
9. Trombastenia Glanzman
Afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care exist anomalii funcionale trombocitare
deficit de gpIIb/IIIa;
deficit de trombostenin;
deficit enzime implicate n glicoliza trombocitar.
Deficitul de sintez a gpIIb/IIIa duce la apariia deficitului de agregare plachetar.
Deficitul enzimelor implicate n glicoliza trombocitar determin un deficit al glicolizei (scderea
produciei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacia de eliberare, emiterea de
pseudopode, retracia cheagului).
Deficitul de trombostenin determin tulburarea reaciei de eliberare i a procesului de emitere a
pseudopodelor.
10. Factorul von Willebrand, tulburri fiziopatologice determinate de
scderea sintezei factorului von Willebrand
CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii:
anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B);
anomalii autosomale.
2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii.
hipovitaminoza K;
insuficiena hepatic;
coagularea intravascular diseminat (CID).
COAGULOPATII
Relatia factor VIII - factor von Willebrand
Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup fiind codificat de o gena care
aparine cz X.
Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite fiind codificat de o gena care
aparine cz 12.
Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de
control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+)
indirect sinteza FVIII.
Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze:
1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A);
2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i secundar a
FVIII (boala von Willebrand
BOALA VON WILLEBRAND (1)
Afectiune genetic datorat unor anomalii ale cromozomului 12 care determin scderea sintezei
FvW i, uneori, n mod secundar, a factorului FVIIIc.
FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i megakariocitare sub form de monomeri care se
asambleaz i formeaz multimeri care reprezint forma activ a FvW, cu rol n aderarea plachetar.
La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii
chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane)
La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane
Paraclinic, testele de laborator pot arta:
timpul de sngerare prelungit;
scderea concentraiei plasmatice a FvW;
lipsa agregrii plachetare la ristocetin;
scderea activitii factorului VIII.
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (3)
Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecvent). Celulele sintetizeaz FVIII
dar exist un deficit de eliberare n mediul extracelular a acestuia, astfel nct, scade c% plasmatic
att a FvW, ct i a FVIII.
c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de
colagen (afectarea hemostazei I);
c% plasmatice a FVIIIc determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei
II).
clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii
asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor
hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).
Tipul 2 = nivel plasmatic aprox normal al unui FvW disfuncional (anormal dpdv conformaional)
cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib) care tulbur secvena normal
de ataare plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se
mai poate lega cu cellalt capt de colagen)
Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie
trombocitopenie
Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare
Tipul 3 este deficitul global de sintez a FVIII si vWF (forma sever a bolii Vw) apare un deficit
absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz 12 care comand
sinteza acestui factor.
Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor care comand sinteza FVIIIc
(situate pe cz X) si apare deficitul global de sintez a FVIII cu urmatoarele consecinte:
c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen
(afectarea hemostazei I)
c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare
hemostaza II)
Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii caracteristice tulburarilor
hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)
TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic, sub limita
inferioar a normalului N: 150 000 450 000/mm3.
Manifestrile hemoragice apar n condiiile trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3).
n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor hemostazei primare n raport cu
durata vasoconstriciei.
TIPURI DE TROMBOCITOPENII
Trombocitemii de cauz central ( producia medular de trombocite)
Ereditar - boala Fanconi aplazia medular congenital
Dobndit:
intoxicaii cu alcool, benzen, medicamente; radiaii ionizante, citostatice;
nlocuire esut medular hematopoietic cu alte tipuri de tesuuri- fibroze, esut gras, leucemii;
imunologic - auto Ac anti celule stem pluripotente.
TIPURI DE TROMBOCITOPENII
2. Trombocitopenii de cauze periferice
Distrugere prin mecanisme imunologice - PTI
sechestrare intrasplenica (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ)
Consum exagerat de trombocite n sngele periferic (CID)
PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC
IDIOPATIC
Trombocite < 50.000/mm3 cu numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas.
Patogenie - auto Ac antitrombocitari circulani care determin distrugerea prematur a
trombocitelor.
Auto Ac se leaga la nivelul GP membranare (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V)
Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), fete/biei: 1/1 - puseu de trombocitopenie sever
(sub 20.000/mm3) n perioada de convalescen a unei viroze
Remisiune spontan n 2 luni
Mecanism patogen: asemnare ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare, cu
generare de Autoanticorpi ce opsonizeaz Tb
Tb opsonizate sunt distruse prematur prin activarea complementului si fagocitoz intrasplenic -
durata de via a trombocitelor este mult sczut (ore).
Clinic i paraclinic: Tb-penie sever, nivel crescut de IgG plasmatic, anemie, limfocitoz,
eosinofilie; purpur, peteii, sngerri mucoase, splenomegalie.
Complicaia cea mai sever - hemoragie intracranian, cu risc fatal
Forma cronic - boala Werlhof - la adult (20-50ani) - femei/barbati: 3/1
Debut gradat, manifestri clinice n general mai putin severe dar cu tendin la remisiune spontan
mai sczut
Inciden de 30% la pacienii cu SIDA
Modificri ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut) generare Autoanticorpi.
Tb nedistruse sunt hipofuncionale (receptorii implicai n aderare i agregare sunt blocai de Ac)
Clinic - purpur, peteii difuze, epistaxis, rar splenomegalie;
Complicaia cea mai sever hemoragie intracranian
Paraclinic:
Tb-penie marcat (sub 30.000/mm3)
megatrombocite - semn indirect al creterii produciei medulare de megacariocite, secundar
distrugerii periferice crescute
numr crescut sau sczut de megacariocite (Reactivitatea de tip incrucisat a Ac antiTb cu
megacariocitele)
anemie feripriv i, mai rar, anemie hemolitic autoimun (sindrom Evans).
TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)
Ciroza hepatic decompensat - HTP- modificri la nivelul splinei:
p hidrostatic n venele intrasplenice, cu scderea efluxului de Tb din splin i staz sanguin
hipoxie intrasplenic tulburari funcionale splenice;
Dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii scade rata de transformare a
megatrombocitelor n trombocite.
TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI
Infiltrarea splinei sechestrare crescut a Tb
Neoplazii ale esutului limfoid (limfoame)
Boli infecioase (malarie, TBC) - hiperplazia reactiv a esutului limfoid
Tezaurismoze (boala Gaucher)
Tb-penii prin creterea sechestrrii intrasplenice -durata de via a Tb e normal.
Tb-penii prin mecanism imun - durata de viaa a Tb i timpul de tranzit intracirculator sunt
sczute.
COAGULOPATII
Relatia factor VIII - factor von Willebrand
Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup fiind codificat de o gena care
aparine cz X.
Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite fiind codificat de o gena care
aparine cz 12.
Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de
control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+)
indirect sinteza FVIII.
Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze:
1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A);
2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i secundar a FVIII
(boala von Willebrand).
HEMOFILIA A
Este o boala genetica rara
deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normal. Este afectat doar procesul de
coag. (hemostaza sec)
Manifestrile clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din val N. Exist
o toleran destul de mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor ce nu particip
direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o activare redus a acestui factor,
suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din
valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente de protrombinaz care
scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de
fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat
odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la brbai. La femei, gena de pe
cz X este de obicei normala, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar
mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. Rar).
15. Hemofilia A
Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea
normala, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere.
Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII peste 5% din
valoarea normala. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai
abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.
HEMOFILIA - Clinic
Hemartroze repetateankiloza (artropatia hemofilica)
Hematoamele subcutanate
Hemoragiile intramusculare
Hemoragiile orofaringiene
Hemoragiile de la nivelul SNC
hipovitaminoza K;
insuficiena hepatic;
coagularea intravascular diseminat (CID).
VITAMINA K
Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz
Sursele de vitamin K sunt:
aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1
aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), ca surs de vitamina K2
Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.
Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului (echimoze) i
hemoragii la nivelul plgilor.
CIRCUITUL VITAMINEI K (2)
Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena srurilor biliare (depinde de
integritatea morfologic i funcional a intestinului ), precum i in prezena lipazelor pancreatice
Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea
sngelui din vena port.
Legatura vitamina K factori de coagulare
UTILIZAREA VITAMINEI K
Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformat astfel la nivelul
microsomilor hepatocitari
Forma naftochinonic epoxidul de vitamina K (forma inactiva)
(forma activ),
sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.
ROLUL VITAMINEI K
Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor de coagulare II, VII, IX, X
(factori de coagulare vitamina K-dependeni).
Acesti factori necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a cpta activitate biologic. Ei conin
spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare).
In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se transforma in resturi Gla (acid gamma-
carboxiglutamic)
HIPOVITAMINOZA K
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
tulburrile de aport de vitamina K la copilul mic
tulburrile de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie)
Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sdr. Malabsorbitie, colestaza, deficit de
lipaze)
Hipovitaminoza K prin tulburri de transport
Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, n special ciroza biliar primitiv);
formele supra-acute de hepatit viral acut.
17. Coagulopatia din insuficiena hepatic
INSUFICIENTA HEPATICA
Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliz hepatic),
precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante.
Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza hepatic se datoreaz modificarilor
1. hemostazei primare (tulburri trombocitare),
2. hemostazei secundare (coagulopatii)
3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliz primar).
Cauzele afectrii echilibrului fluidocoagulant
1.Trombocitopenia (splenomegaliei i hipersplenismului)
2.Deficitul de vitamina K (deficit de activare i depozitare/ absorbie-colestaz)
3.Anomalii ale gamma-carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep
de vit K;
4. sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen);
5.Producia hepatic de inhibitori ai coagulrii (AT III) ce poate induce stri de
hipercoagulabilitate
6.Sinteza hepatic de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.
Manifestarile hemoragice din ciroza hepatic:
1. hemoragiile subcutanate (echimoze)
2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice:
- varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP
- gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.
Coagulopatia din insuficiena hepatic ce se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a
factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor ei evolutive, poate fi explicat prin:
1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare
3. activarea fibrinolizei patologice.
n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de
njumtire (T1/2) al acestora.
a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut
(rezerva functionala a ficatului este redusa)
b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut
(rezerva functionala a ficatului este mai mare)
n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar
(manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n
IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.
1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-
proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut).
Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez
proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick.
In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit , in forme severe se alungeste si mai
mult.
2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare
Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH datorit decompensrii vasculare ce
caracterizeaz ciroza hepatic
Decompensarea vascular hipertensiunie portala care determin urmtoarele tulburri
fiziopatologice:
1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului
2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin
unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.
3. Activarea fibrinolizei patologice
Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt:
a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin; scderea
metabolizrii hepatice a activatorilor fibrinolizei si scderea sintezei de antitrombin III cu rol
inhibitor asupra trombinei
b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei.
scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantitile crescute de plasmin
circulant agraveaz coagulopatia. Plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII.
Plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.
Diferena de presiune (p) ntre aort i AD este mult mai mic dect RVC. Astfel, debitul
coronarian (Qc) este foarte mic n condiii postagresive (nu poate fi asigurat un consum adecvat de
oxigen la nivelul miocardului).
Debitul coronarian sczut explic hipoxia miocardic ce afecteaz performanele mecanice ale
miocardului de lucru (metabolism aerob).
Scderea fosforilrilor oxidative duce la o scdere important a produciei de ATP si a fortei de
contractie.
In condiii postagresive, fora de contracie miocardic scade i datorit scderii umplerii
ventriculare (scderea presarcinii), ca efect al hipovolemiei.
S ocul cardiogen este indus de scderea sever a activit ii sistolice cardiace care determin
scderea marcat a debitului cardiac i hipoxie tisular, n condiiile unui volum sanguin total
adecvat.
C el mai frecvent, ocul cardiogen apare n infarctul miocardic acut (IMA), la o pierdere de peste
40% din masa miocardului ventriculului stng (VS).
I n aceste condiii, are loc reducerea sever a contractilitii VS, pn la instalarea insuficienei de
pomp ( cu scderea marcat a debitului cardiac).
ocul cardiogen - criterii de diagnostic -
1. tensiunea arterial sistolic sub 80 mm Hg (sau cu 30-60 mmHg sub tensiunea bazal)
2. evidenierea scderii fluxului sanguin n organe i sisteme
a. diurez sub 20 ml / 24 ore, de obicei, asociat cu scderea sodiului urinar
b. vasoconstricie periferic evideniat prin piele rece, cianotic
c. tulburri ale funciilor nervoase superioare (obnubilare)
3. index cardiac sub 1,8 l/min/m (debit cardiac n litri/minut/m de suprafa corporal)
4. presiune de umplere ventricular stng crescut (peste 18 mm Hg), cu sau fr edem
pulmonar evident
34. Efectele insulinei asupra organelor principale: ficat, muschi, tesut adipos
Vezi subiectele de mai sus
35. Secretia insulinei etape, factori stimulanti, mecanisme
42. Hipoglicemiile
43. Clasificarea complicatiilor diabetului zaharat
A. Complicaii acute
1. Cetoacidoza diabetic i coma cetoacidotic
2. Coma diabetic hiperosmolar, hiperglicemic, noncetoacidotic
B. Complicaii cronice
I. Complicaii microvasculare (microangiopatia diabetic)
1. retinopatia diabetic (poate evolua spre orbire)
2. nefropatia diabetic (poate evolua spre diferite stadii de insuficien renal cronic)
3. neuropatia diabetic
II. Complicaii macrovasculare (macroangiopatia diabetic) se datoreaz unei forme
accelerate de ateroscleroz care crete riscul de apariie pentru infarct miocardic acut, accident
vascular cerebral sau arteriopatie la membrele inferioare.
Sistemele tampon sunt acele sisteme chimice care pot ceda sau pot accepta ioni de H + ,
neutralizand o incarcatura acida/bazica excesiva.
Structura sistemelor tampon este formata dintr-o mixtura de acid slab cu baza conjugata.
Functia sistemelor tampon este de a limita, prin interventie imediata, variatiile pH-ului.
Sisteme tampon:
Sistemul tampon al bicarbonatilor
Sistemul tampon al fosfatilor
Sistemul tampon al proteinelor
Hemoglobina
Amoniac
Carbonatul de Ca
sistemul tampon al bicarbonatilor
cel mai important sistem tampon
concentraiile plasmatice normale ale componentelor sistemului sunt mari:
NaHCO3 = 24 mEq/l
H2CO3 = 1,2 mEq/l
raportul normal NaHCO3 / H2CO3 = 20/1
activitatea sa este asociat cu activitatea sistemului tampon al hemoglobinelor
(mecanismul de membran Hamburger)
componentele sale au o concentraie plasmatic dependent de activitatea renal
(NaHCO3) i pulmonar (H2CO3)
sistemul tampon al fosfatilor
Din acidul slab H2PO4 (dihidrogenfosfat) i baza slab HPO4 (monohidrogenfosfat):
HCl + Na2HPO4 NaH2PO4 + NaCl
NaOH + NaH2PO4 Na2HPO4 + H2O
Componentele acestuia se afl n concentraii plasmatice foarte mici (2mEq/l)
Activitatea de tamponare a acestui sistem este neglijabil in spatiul extracelular si plasmatic
Sistem foarte eficient n mediul intracelular i n urin sistemul tampon al proteinelor
Proteinele plasmatice i intracelulare sunt cele mai puternice i mai diverse sisteme
tampon din organism
Amino-acizii se comport att ca baze ct i ca acizi (caracter amfoter), n funcie de tipul
gruprii:
gruparea NH2 are caracter bazic slab (acceptor de H)
gruparea COOH are caracter acid slab (donor de H)
Capacitatea individuala de tamponare a proteinelor este redus
sistemul tampon al hemoglobinei
H + este generat la nivelul tesuturilor din disocierea H2CO3 produs din reactia CO2cu H2O,
produsii finali de metabolism;
Legarea H + la Hb (Hemoglobina) se face la resturile de histidina, la nivelul ciclurilor
imidazol.
Pe masura ce H + Hb capteaza O2 la nivel pulmonar Hb elibereaza H + legand O2
H + se leaga de HCO3- formand H2CO3 ce elibereaza CO2
Sistemele tampon limiteaz dar nu se opun variaiilor pH-ului plasmatic.
Variaiile pH-ului plasmatic sunt determinate de variaiile concentraiilor plasmatice ale
componentelor sistemelor tampon:
n cazul agresiunilor reprezentate de acizi tari, acidoza apare ca urmare a creterii
concentraiei H2CO3 (componenta acid a sistemului tampon).
n cazul agresiunilor reprezentate de baze tari, alcaloza apare ca urmare a creterii concentraiei
NaHCO3 (componenta bazic a sistemului tampon).
Restabilirea valorilor normale ale pH-ului plasmatic se realizeaz prin activitatea renal
sau respiratorie i implic modificarea concentraiei plasmatice a componentelor
sistemului tampon bicarbonat de sodiu / acid carbonic:
rinichiul (mpreun cu sistemul tampon al Hb) controleaz concentraia plasmatic a
NaHCO3
plmnul controleaz concentraia plasmatic a H2CO3
Sistemele tampon reprezint calea comun prin care se produce att dereglarea ct i
restabilirea echilibrului acido-bazic.
ART sunt caracterizate prin alterarea secreiei ionilor de H n nefronul distal sau a reabsorbiei
HCO3 ce induc o acidoz metabolic ce are o evoluie cronic.
Exista 4 tipuri de ART:
Tip 1 distala
Tip 2 proximala
Tip 3 mixta
Tip 4 lipsa de raspuns a tubilor la aldosteron
Tip 1
Datorata unui defect la nivelul celulei tubulare:
scade producia de ATP (scderea numrului de pompe de H-ATP-az)
scade activitatea pompelor de protoni, cu dispariia gradientului electric sau chimic
exist o permeabilitate anormal a epiteliului tubular (este afectat retrodifuzia H)
Etiologia
ART primar, apare n special la femei
ART secundar
nefropatii tubulo-interstiiale: pielonefrite cronice, medicamentoase (tratament cu
amfotericina B, compusi cu litiu), toxice etc.
boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren)
rinichi polichistic
transplant renal
nefrocalcinoz
ART tip I evolueaz n trei faze:
1. faza de instalare a acidozei metabolice:
2. faza de asociere a acidozei metabolice cu hiperaldosteronism secundar:
3. faza de afectare a funciei renale
acidoz metabolic
hiperaldosteronism secundar
hiperparatiroidism secundar
Faza de instalare a acidozei metabolice
Scderea capacitii de eliminare renal a H + induce un exces plasmatic de H + tamponat de:
sistemul tampon bicarbonat / acid carbonic (crete reabsorbia de bicarbonat la nivel renal)
sistemele tampon celulare, cu ieirea K + din celule (hiperpotasemie)
sistemele tampon osoase, cu demineralizare osoas
faza de asociere a acidozei metabolice cu hiperaldosteronism secundar
scade capacitatea de reabsorbtie a bicarbonatului de sodiu
deshidratare i hipovolemie
hiperaldosteronismul secundar:
creterea reabsorbiei tubulare de Na
creterea reabsorbiei tubulare de Cl, cu hipercloremie;
creterea eliminrii de K, cu hipopotasemie (slabiciune
musculara, hiporeflexie, paralizie)
Faza de afectare a funciei renale
Scade mult capacitatea de reabsorbie a HCO3 - i a Ca, cu creterea eliminrii de Ca
(hipercalciurie)
Hipercalciuria are consecine urinare, cu precipitare de sruri de Ca (litiaz urinar,
nefrocalcinoz papilar) i consecine sistemice (hipocalcemie)
Hipocalcemia stimuleaz secreia de parathormon (hiperparatiroidism secundar) care
induce demineralizare osoas (osteodistrofie renal manifestat la copil prin rahitism i la
adult prin osteomalacie).
ART Tip 2 proximala
Modificari:
deficit parial de eliminare a H prin deficit de anhidraz carbonic
Scade capacitatea tubilor proximali de reabsorbtie a HCO3
Etiologia ART proximale
afectiuni ereditare (sindrom Fanconi, intoleranta la fructoza, boala Wilson, sindrom Lowe)
mielom multiplu
traumatism renal
intoxicatie cu metale grele
tratament medicamentos cu acetazolamida, sulfamide, tetraciclina expirata, streptozocina
ART tip 4 apare ca un deficit de aldosteron prin lipsa de rspuns al tubilor distali la
aldosteron, cu scderea excreiei de K (cu hiperpotasemie) si acidoz metabolic prin scderea
excreiei de ioni de H a rinichiului.
Etiologia ART tip 4:
asociat cu IR usoar la adulii cu
DZ
nefropatie HIV
afectare renal interstitial (LES, siclemie)
medicamente ce interfer cu axa reninaldosteron-tub renal (diuretice care economisesc K,
AINS, IEC, trimetoprim etc.)
2/3 din totalul de ap din organism se gsesc la nivelul compartimentului intracelular (40% din
greutate) - IC
1/3 din totalul de ap din organism se gsete la nivel extracelular (20% din greutate) EC
Compartimentul fluid extracelular este reprezentat de:
Plasm coninutul n ap reprezint 4,5% din greutatea corporal
Lichid interstiial - coninutul n ap reprezint 15% din greutatea corporal
Alte fluide lichid cerebrospinal, lichid sinovial, umori oculare, secreii gastrointestinale etc.
Apa - solvent universal - molecul polar ce permite dizolvarea unei variet?i de atomi ?i molecule
ncrcate electric.
Fiind o molecul polar permite formarea de legturi de hidrogen ntre moleculele de ap ceea ce
genereaz urmtoarele avantaje fiziologice:
tensiune de suprafa? ridicat,
capacitatea crescut de transfer a cldurii
capacitatea crescut de conducere a curentului electric
Osmoza reprezint difuzia unui solvent printr-o membran cu permeabilitate selectiv
(impermeabil la solvi?i) care separ solu?ii de diferite concentra?ii, spre solu?ia cu o concentra?ie
mai crescut de solvi?i.
Presiunea necesar pentru a preveni migrarea solventului spre compartimentul cu concentra?ie de
solvi?i mai mare presiunea osmotic - depinde de numrul de particule osmotic active din solu?
ie (osmoli) care nu pot difuza prin membrana separatoare.
Osmolaritatea numrul de osmoli la litru de solu?ie - depinde de volumul diver?ilor solvi?i,
precum ?i de temperatur
Osmolalitatea numrul de osmoli la un kilogram de solvent nu depinde de volumul diver?ilor
solvi?i sau de temperatur. (Volumul unei solu?ii se modific n func?ie de temperatur, nu in
functie de masa).
n organismul uman, substan?ele osmotic active sunt dizolvate n ap (densitatea apei este 1).
Osmolalitatea se poate exprima ?i n Osmoli la litru de ap.
Men?inerea distribu?iei normale a ionilor ntre cele dou compartimente, IC ?i EC, depinde de
activitatea pompei de sodiu ATP-aza Na+/ K+.
ATP-aza Na+/ K+ export 3 Na+ extracelular ?i import 2 K+ intracelular.
Compartimentul intracelular
Principalul determinant al presiunii osmotice n spa?iul EC este Na, iar n spa?iul IC este K.
Distribu?ia inegal a electroli?ilor n spa?iul IC ?i cel EC este explicat ?i de Efectul Donnan
distribu?ie a ionilor mpotriva gradientului chimic, cu scopul de a crea un echilibru electric ntre
cele dou compartimente (Proteinele intracelulare ncrcate negativ creeaz un gradient electric
ntre cele 2 compartimente, IC ?i intersti?ial).
Poten?ialul membranar de repaus (ncrcarea negativ a fe?ei interne a membranei celulare) este
men?inut, mpotriva efectului Donan, prin activitatea ATP-aza Na+/ K+.
Efectul Donan: Dac dou compartimente, separate de o membran semipermeabil, con?in ioni
difuzabil ?i ioni nedifuzabili. Ionii nedifuzabili creeaz un cmp electric care determin distribu?ia
inegal a ionilor difuzbili pentru realizarea unui echilibru electric. Ionii de acea?i valen? cu cei
nedifuzabili vor traversa membrana n numr mult mai mare dect ionii difuzabili de valen? opus.
Meninerea homeostaziei sodiului
Cantitatea de ap ?i cantitatea de Na din organism sunt reglate prin mecanisme diferite.
Aldosteron - efect precoce (la < 1 or de la secre?ie) cre?te numrul de canale de Na amilorid
sensibile deschise (de la nivelul membranei apicale a tubilor colectori ?i contor?i distali).
Aldosteron - efect tardiv (la 6-24 h de la secre?ie) activare ATP-aza Na+/ K+ de la nivelul
membranei bazolaterale cre?te excre?ie urinar de K+ .
Aldosteron - cre?te expresia ATP-aza H+ la nivelul membranei apicale ?i activitatea transportorului
Cl-/HCO3- membran bazolateral celule intercalate cre?te excre?ia urinar de H+.
Efectul Aldosteronului la nivel renal
Meninerea homeostaziei sodiului
Aldosteronul secretat de zona glomerular a corticosuprarenalei, sub controlul potasemiei ?i al
sistemului renin - angiotensin.
Eliberarea reninei n circula?ie (celule musculare juxta-glomerulare din arteriole aferente) este
controlat de trei efectori principali:
baroreceptorii din peretele arteriolelor aferente stimula?i de scderea presiunii de perfuzie
arteriolar;
receptorii cardiaci ?i sistemici care activeaz sistemul nervos simpatic cre?terea catecolaminelor
circulante, cu stimularea celulelor juxtaglomerulare prin receptorii 1 adrenergici
celulele din macula densa (celule musculare specializate, la nivelul ramului ascendent al ansei
Henle) stimulate de reducerea concentra?iei Na+ ?i Cl din fluidul tubular.
Angiotensina II are urmtoarele efecte:
vasocontric?ie;
stimularea sintezei de aldosteron de ctre corticosuprarenal;
stimulare secre?ie ADH n prezen?a cre?terilor osmolalit?ii plasmatice.
Familia peptidelor natriuretice
Peptidul natriuretic atrial (PNA) este sintetizat de celulele cardiace atriale.
Stimulul cel mai important pentru eliberarea PNA n circulaie este distensia atrial.
Efectele PNA
crete excreia renal de Na prin:
creterea ratei de filtrare glomerular (relaxarea arteriolelor aferente)
scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor proximali
inhib secreia de renin, aldosteron i ADH
vasodilataie, cu scderea TA
Peptidul natriuretic cerebral a fost izolat iniial din creierul de porc.
La om, este sintetizat de celulele cardiace ventriculare ?i are efecte similare PNA.
Peptidul natriuretic de tip C se sintetizeaz, n principal, la nivelul SNC, are o activitate
natriuretic i diuretic redus, dar, este un vasodilatator puternic.
Apare de obicei ca urmare a scderii excre?iei renale de K sau redistribu?iei acestuia ntre spa?iul
EC ?i IC.
Aportul excesiv de K este foarte rar o cauz de hiperK, deoarece la nivel renal exist mecanisme
fine de adaptare a excre?iei n func?ie de nivelul plasmatic de K ?i de aportul exogen.
Concentra?ia de K de la nivelul intersti?iului corticalei renale este similar cu cea plasmatic
activitatea ATP-azei Na+/K+, din membrana bazolateral, este foarte sensibil la aceast concentra?
ie.
Hiperpotasemia stimuleaz secre?ia de Aldosteron cre?te excre?ia de K.
Aportul excesiv de K determin hiperK doar la pacien?ii cu Insuficien? renal:
Medicamente ce con?in K (penicilina G potasic), terapie iv cu KCl.
Transfuzii masive cu snge conservat (K este eliberat din hematiile lizate);
Aport oral excesiv de KCl la bolnavi cu restricie sodat (cardiaci, hipertensivi etc.);
Scderea excre?iei renale de K:
IRA sau IRC; hiperpotasemia la pacienii cu IRC apare cnd rata de filtrare glomerular scade sub
10 ml/min.
IRA a fost definit, tradiional, ca pierdere acut a funciei renale, care genereaz retenie de
metabolii i dezechilibre hidroelectrolitice i acidobazice importante.
Dar aceast definiie nu poate fi considerat o definiie standard, deoarece nu folosete criterii ce
pot fi aplicabile pe scar larg i care s fie caracterizate de specificitate i sensibilitate ridicat.
Exist peste 30 de definiii ale IRA n literatura de specialitate , ceea ce genereaz variaii largi de
inciden i mortalitate prin IRA n diferite studii.
Lipsa unei definiii standard creeaz dificulti n identificarea precoce a tuturor pacienilor cu IRA,
fapt relevat de mortalitatea crescut ce nsoete aceast afeciune.
Dificultile de diagnostic pot conduce la identificarea pacienilor n stadii avansate, crescnd astfel
riscul de evoluie nefavorabil spre IRC sau dependen de dializ.
Funcia renal se apreciaz n prezent pe baza ratei de filtrare glomerular (RFG).
Msurarea direct a RFG este costisitoare i fr aplicabilitate practic.
RFG se estimeaz n funcie de Creatinina seric (depinde de masa muscular), sex, vrst, ras,
suprafaa corporal (depinde de nlime i greutate).
n prezent pentru aprecierea RFG se aplic ecuaia MDRD
Detectarea creatininei serice este influenat de metoda de laborator folosit
Creatinina nu reflect cu acuratee RFG n primele stadii ale IRA sever, deoarece este posibil s nu
fie suficient timp pentru a se acumula.
La pacienii n dializ sunt necesare alte limite ale Creatininei serice, deoarece creatinina e
ndeprtat prin dializ.
Numeroase studii au demonstrat c mortalitatea crete i pentru creteri aparent mici ale creatininei
serice
Clearence-ul Creatininei (urina/24 h) nu poate fi folosit pentru aprecierea funciei renale, deoarece
n condiii de scdere a RFG, Cl Cr supraestimeaz filtrarea glomerular.
Creatinina urinar este suma ntre Cr filtrat glomerular i Cr secretat la nivel tubular distal
(fiziologic, secreie foarte redus).
n condiii de scdere a RFG i cretere a Cr serice, crete secreia tubular de Creatinin
Urgen medical mortalitate ridicat > 50%
Survine cel mai frecvent pe un parenchim sntos.
Debit urinar normal 1-3 ml/kg/h
n 2004 au fost publicate criteriile RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage Kidney
classification ) de diagnostic i stadializare a leziunilor renale acute.
Au fost definite astfel trei grade de severitate a leziunilor renale acute i dou posibile complicaii
(Pierderea funciei renale i Boal renal n stadiu terminal)
Din punct de vedere evolutiv Boala renal acut debuteaz cu manifestri uoare i evolueaz spre
forme severe. Este important identificare nc din stadiile iniiale.
Citeriile RIFLE stabilesc 3 grade de severitate ale bolii renale acute. Pacientul este ncadrat n
funcie de criteriul cel mai sever (Creatinina seric sau Debitul urinar).
Citeriile RIFLE nu aduc informaii cu privire la etiopatogenia afeciunii, de aceea pacieni cu
acelai grad de severitate RIFLE pot avea evoluii diferite. EX: pacient IRA obstructiv are evoluie
mult mai bun dect un pacient cu IRA prin oc septic
Ulterior criteriile RIFLE au fost mbuntite de grupul Acute Kidney Injury Network.
Definiie AKIN: Reducere acut (maxim 48 ore) i susinut (> 24 ore) a funciei renale.
Reducerea funciei renale este definit astfel:
Creterea Creatininei serice cu mai mult de 0.3 mg/dl fa de nivelul de baz
Sau
Creterea Cr serice cu 150% (1,5 ori fa de nivelul de baz)
Sau
Reducerea volumului urinar (oligurie documentat mai puin de 0.5 ml/kg/h pentru mai mult de 6
ore).
La pacienii la care nu se cunoate un nivel iniial al Cr serice se obin cel puin dou msurtori
seriate n decurs de 48 de ore.
Creterea procentual a Creatininei nu este influenat de sexul, vrsta i IMC pacientului.
Debitul urinar este util mai ales la pacienii cu afeciuni severe asociate, debitul urinar modificndu-
se uneori nainte de nivelul creatininei serice.
Toate criteriile se apreciaz n context clinic i la pacieni normal hidratai.
Criteriile AKIN au o sensibilitate crescut, ceea ce poate genera o supradiagnosticare a afeciunii.
Acest inconvenient este acceptabil innd cont c n prezent afeciunea este subdiagnosticat.
Recomandarea actual este de a considera orice pacient internat n uniti de urgen, ca posibil
candidat pentru diagnosticul de leziune acut renal.
CLASIFICARE ETIOPATOGENIC:
IRA prerenala 80% din cazurile de IRA cu tratament adecvat i rapid are evoluie favorabil cu
reluarea complet a funciei renale
IRA de cauza renala (organic, intrinsec)
IRA de cauza postrenala (obstructiv, mecanic)
IRA PRERENAL
Mecanism:
Hipotensiune sistemic, cu scderea irigaiei renale si ntreruperea filtrrii glomerulare renale.
Nefronii sunt funcionali avnd loc reabsorbie crescut de ap i Na
Cauze:
1. socul hipovolemic - hemoragii (volum mare), deshidratare acut, arsuri/plasmoragii; obstructii
ale tractului gastrointestinal, peritonite (sechestrarea lichidului extracelular n spatii paracapilare).
2. hipotensiunea neurogena: leziuni ale SNC
3. tromboza arterelor renale
4. insuficiena cardiac sever
5. vasodilatatie periferica sistemic (reactii anafilactice, oc septic, etc)
IRA RENAL
Mecanism:
Leziuni parenchimatoase severe, cu scoaterea brusc din funcie a unui numr mare de nefroni
funcionali i reabsorbie tubular perturbat.
Cauze:
1.Hematologice - Sindrom hemolitic uremic, nefrita din purpura Henoch-Schonlein
2.Glomerulopatii severe: glomerulonefrita postinfectioasa.
3.Tubulo-interstiiale: substane nefrotoxice exogene (mercur) sau endogene (obstructia de nefroni
inferiori prin precipitare Hb n hemoliz intravascular brutal sau precipitare de mioglobina n sdr
zdrobire); etiologie infecioas - pielonefrite acute severe.
IRA POSTRENAL
< 5% din cauzele de IRA
Mecanism: obstrucia cilor urinare genereaz rezisten crescut la fluxul urinar, cu ncetarea
secundar a filtrrii glomerulare, datorit scderii/anulrii presiunii eficiente de filtrare.
Cauze :
1. obstructia tractului urinar nalt: calculi, cheaguri de snge
2. obstructia cilor urinare inferioare: subvezical brutal - calculi, corp strain; traumatisme
vezicale severe
3. obstructia stomei ureterale
EVOLUIA IRA
EVOLUIE SPRE RESTITUIREA COMPLET SAU PARIAL A FUNCIEI RENALE:
Faza oligoanuric
Faza de reluare a diurezei
Faza de recuperare funcional
EVOLUIE SPRE PIERDEREA FUNCIEI RENALE
Leziune renal acut persistent pierderea complet a funciei renale, mai mult de 4 sptamni
Boal renal stadiu terminal necesit terapie de substituie a funciei renale mai mult de 3 luni.
EVOLUIA IRA - Faza oligoanuric
Durata variabil n funcie de etiologia/severitatea IRA: 10 14 zile pn la 8 sptmni.
Alterarea echilibrului acido-bazic cu apariia acidozei metabolice.
Alterarea echilibrului hidroelectolitic: hiperpotasemie, hiponatremie, mai ales diluional (IRA
renal).
Creterea concentraiei plasmatice a cataboliilor: uree, acid uric, creatinina, sulfati, fosfati.
EVOLUIA IRA - Faza reluare diurez
Se instaleaz treptat diureza
Starea general se amelioreaz
Disfunciile tubulare pot persista o perioad pierdere de Na, poliurie uneori masiv ce antreneaz
pierderi de electrolii (K, Mg, etc).
Mecansmele poliuriei:
Eliminarea apei reinuta n faza oligo-anuric i a apei rezultate din metabolismele celulare
Diurez osmotica excreie crescut de Na
Rezisten pasager la aciunea ADH datorit disfunciilor tubulare, dar filtrarea glomerular
reluat.
EVOLUIA IRA - Faza de recuperare funcional
Vindecare restitutio ad integrum
modificri structurale cu limitarea functiei renale
Aceast faz poate dura pn la un an.
Necroza tubular acut IRA renal
NTA - cea mai frecvent cauz de IRA renal
NTA - a doua ca frecven din cauzele de IRA.
Etiologie
IRA prerenal sever ce genereaz ischemie renal cu apariia de leziuni i moarte celular la nivel
tubular.
Substane nefrotoxice: medicaie (ciclosporina), substane de contrast, mioglobin, etc.
Scderea RFG n NTA:
reducerea perfuziei renale
obstrucia lumenului tubular prin resturi celulare i cilindrii, ceea ce genereaz filtrare ineficient
(scurgerea filtratului prin epiteliul afectat).
Ischemia genereaz:
depleie de ATP afectarea transportului transepitelial activ,
scderea produciei de substane vasodilatatoare (stress oxidativ)
ncrcarea crescut de Na la nivel tubular, prin feedback tubulo-glomerular la nivelul maculei
densa, duce la constricie arteriol aferent.
INSUFICIENA RENAL CRONIC
Anomalii structurale sau funcionale renale timp de cel puin 3 luni (pierdere ireversibil):
(1) Leziuni renale cu/fr scderea RFG:
anomalii structurale
markeri ai leziunii renale:
anomalii urinare cel mai frecvent i precoce semn de IRC fiind proteinuria
anomalii plasmatice exp: acidoz, tulburri electrolitice (afectare tubular)
anomalii imagistice
(2) Scderea RFG < 60 mL/min/1.73 m2, cu/fr leziuni renale
Factori de risc
Cresc succeptibilitatea de leziune renal
Vrst naintat, AHC de boal renal cronic, reducerea masei renale, greutate mic la natere,
Factori de iniiere
Determin direct leziuni renale
DZ, HTA, Boli autoimune, Infecii urinare, litiaz renal, obstrucie tract urinar inferior, Infecii
sistemice, medicaie
Factori de progresie
Accelereaz pierderea funciei renale
Proteinurie crescut, Tensiune arterial crescut, control glicemic slab, fumatul.
Factori de stadiu terminal
Cresc mortalitatea i morbiditate n IRC
Doze prea mici de dializ, Anemia, Hipoalbuminemia, Iniiere tardiv a dializei
Etiologie
Nefropatii glomerulare sau glomerulonefritele cronice primitive sau secundare (ex: nefropatia
lupic);
> 50% dintre cazurile de IRC la adult
2. Nefropatiile tubulare (tubulopatiile) Congenitale/Dobndite
* Diabetul renal - n cadrul sindromului Fanconi.
Sdr Fanconi este un deficit de reabsorbie tubular (tub proximal) a amino-acizilor (proteinurie
tubular), sodiului, calciului, fosfailor, bicarbonailor (acidoz renal tubular II), glucozei
(glicozurie fr hiperglicemie).
Sdr Fanconi nsoete diferite afeciuni ereditare (B Wilson) sau apare secundar medicaiei
(Tetraciclin expirat, antiretrovirale) sau intoxicaiei cu Pb.
* Boala Hartnup
Transmitere autosomal recesiv
Defect de transport intestinal i renal al amino-acizilor, cu aminoacidurie malnutriie.
* Pseudoendocrinopatii de origine tubular
Diabet insipid nefrogen = lipsa rspunsului renal la aciunea ADH (ADH = AVP arginin
vasopresin).
Pseudohipoaldosteronism tip I (mutaii ale receptorilor mineralocorticoizilor) sau tip II (scderea
secreie de K i H) Pseudohiperaldosteronism deficit congenital sau dobndit (ingestie licorice)
de 11 hidroxi steroid dehidrogenaz, care metabolizeaz, fiziologic, la nivelul receptorilor
mineralocorticoizi, cortizolul (forma activ) la cortizon (forma inactiv)
3. Nefropatiile interstiiale
a. Nefropatiile interstiiale de cauz urologic frecvent obstrucii:
- litiaz renal;
- fibroz retroperitoneal;
- tumori vezicale;
- adenom de prostat;
- reflux vezicoureteral.
Creterea presiunii hidrostatice n tubii renali i n arborele pielocaliceal determin:
- la nivel macroscopic hidronefroza (dilatarea arborelui pielocaliceal);
la nivel microscopic trecerea urinei primare n interstiiu, cu distrugerea progresiv a
acestuia.
b. Nefropatiile interstiiale de cauz infecioas (pielonefrita cronic) - factori favorizani:
- litiaza urinar;
- staza urinar;
- boli metabolice care predispun la infecii (diabet zaharat).
c. Nefropatiile interstiiale toxice sau medicamentoase
4. Nefroscleroza (leziuni ale arterelor mici i medii renale) i nefroangioscleroza (include i
leziuni ale arteriolelor aferente i eferente glomerulare):
hipertensiunea arterial netratat sau hipertensiunea arterial malign;
tromboze sau stenoze ale vaselor renale;
boli metabolice caracterizate prin determinri vasculare
- diabet zaharat;
- hiperuricemii;
- hiperparatiroidism;
- hipercalcinoz;
distrugeri ale parenchimului renal
- tumori renale;
- pionefroz;
- TBC cu localizare renal;
depuneri de paraproteine la nivelul parenchimului renal
- gammapatii monoclonale;
amiloidoz.
Tulburri hidro-electrolitice
Gradul de hidratare extracelular a bolnavului cu IRC se modific n funcie de stadiul evolutiv.
n stadiul de poliurie exist tendina la deshidratare extracelular, iar n stadiul oligoanuric
(terminal) apare tendina la hiperhidratare extracelular.
Poliuria (> 2000 ml/24h) - mecanism compensator, prin care rinichii pot elimina zilnic aceeai
cantitate de substane, n condiiile unui numr sczut de nefroni. cu densitate urinar sub 1022
(hipostenurie).
Poliurie mecanism:
Dezechilibrul glomerulo-tubular (filtrarea glomerulare > capacitatea tubulara de reabsorbtie)
Diureza osmotic generat de creterea concentraiei de substane osmotic active n filtratul
glomerular
Lips rspuns tubular la aciunea AVP
n IRC, natremia poate fi normal (variaiile apei i sodiului sunt proporionale), crescut sau
sczut.
Hipernatremia rar de obicei, n faza poliuric, n care pierderile de urin hipoton se asociaz cu
retenia de sodiu.
Poate apare n faza oligoanuric la pacieni deshidratai pierderi hidrice prin complicaii
(vrsturi, diaree, sepsis, etc)
Hiponatremia, tulburarea Na cea mai frecvent n IRC, poate aprea prin:
leziuni ale tubilor renali, scderea reabsorbiei la nivel proximal i lips rspuns la aldosteron, la
nivel distal dezechilibrul glomerulotubular (FG > capacitatea tubulara de reabsorbtie).
administrarea inadecvat de lichide hipotone la pacieni cu IRC n stadiul oligoanuric.
diluie stadiul oligoanuric hiperhidratare extracelular cu apariie edeme (favorizate de
insuficiena cardiac dreapt prin creterea presarcinii, generat de hipervolemie).
migrarea intracelular a sodiului, datorit inhibiiei pompelor ionice membranare prin acidoza
metabolic decompensat;
Valorile plasmatice ale potasiului sunt meninute mult timp n limite relativ normale atta timp ct
fluxul distal i rspunsul la aldosteron sunt meninute (capacitate fiziologic mare de secreie
tubular a K).
n plus, sub controlul aldosteronului, crete secreia gastro-intestinal de K.
Hiperpotasemia cea mai frecvent n IRC mecanisme:
rezisten tubi contori distali i colectori la aldosteron;
migrarea extracelular a K n condiii de acidoz metabolic;
Hipopotasemia apare, mai rar, prin pierderi digestive (vrsturi i diaree), diuretice, aport alimentar
sczut.
3. Tulburri acido-bazice
Dezechilibrul cel mai frecvent ntlnit n IRC este acidoza metabolic - mecanisme:
scderea eliminrii ionilor de hidrogen (prin leziuni tubulare, alterarea mecanismelor de transport i
scderea rspunsului renal la aciunea aldosteronului);
scderea reabsorbiei bicarbonatului la nivelul tubilor proximali (datorit scderii activitii
anhidrazei carbonice);
deficit al amoniogenezei tubulare;
scderea eliminrii renale a sulfailor i fosfailor.
Efectele acidozei metabolice severe:
- deprimarea contractilitii cardiace;
- scderea tonusului vascular, cu hipoperfuzie renal i agravarea deficitului de filtrare glomerular;
- hiperpotasemie;
- inhibarea unor sisteme enzimatice, inclusiv neuronale, cu posibilitatea instalrii encefalopatiei
uremice;
- mobilizarea crescut a calciului din oase.
Alcaloza metabolic apare rar, n IRC ce evolueaz cu vrsturi severe (prin intoxicaie uremic
sau hiperhidratare celular) sau iatrogen.
Metabolismul fosfo-calcic
BOALA METABOLIC OSOAS complicaie comun a bolii renale cronice, caracterizat de un
spectru larg de modificri ale metabolismului mineral, ce apar nc din stadiul 3 de IRC (RFG < 60
mL /minut/ 1.73 m2), avnd consecine scheletale i extrascheletale.
Definiie= afectare sistemic a metabolismului mineral i osos, datorit bolii renale cronice,
manifestat prin una (sau combinaie) din urmtoarele anomalii:
Metabolism Ca, P, PTH sau vitamina D.
Turnover osos, mineralizare, volum, cretere linear.
Calcificri vasculare sau alte esuturi moi.
Definiie osteodistrofie renal= Alterarea morfologiei osoase la pacienii cu boal renal cronic.
Este doar o metod de identificare a componentei scheletice a afeciunii sistemice denumit boal
metabolic osoas din IRC, ce se poate cuantifica prin histomorfometrie a esutului osos, obinut
prin biopsie.
Mai multe tipuri de afectare osoas reunite sub denumirea boal metabolic osoas din IRC cu
turnover osos crescut, cu turnover osos sczut, cu mineralizare normal sau sczut, etc.
Osteita fibroas Boala metabolic osoas cu turn-over osos crescut resorbie osoas crescut.
Turn-overul osos crescut este consecina dezvoltrii hiperparatiroidismului secundar n IRC.
HPTH secundar mecanisme:
Reducerea RFG retenie de fosfai, ceea ce genereaz o scdere tranzitorie a Ca2+.
- Scderea Ca ionic stimulare secreie PTH.( fiziologic, PTH promoveaz fosfaturie i
reabsorbie Ca la nivelul tubului contort distal).
Se atinge un nou echilibru de meninere a nivelelor plasmatice normale de Ca i P, dar cu
hipersecreie de PTH.
Chiar dac nivelele de PTH sunt crescute, sinteza de calcitriol scade progresiv pe parcursul
evoluiei IRC.
- Fiziologic, PTH stimuleaz 1 -- hidroxilaza (enzim mitocondrial n celula tubului contort
proximal), care transform 25 - hidroxi - vitamina D3, n forma activ, 1,25 dihidroxivitamina D3
sau calcitriol.
Calcitriolul crete reabsorbia intestinal de Ca (vit D crete expresie proteinei de transport
a Ca la nivel membran luminal celul intestinal, activitate ATP-az Ca la nivelul
membranei bazolaterale celul intestinal), crete reabsorbie Ca i P la nivel tub contort
distal.
Mecanisme de scdere a sintezei de calcitriol la nivel renal:
Scderea masei renale geneereaz scderea produciei de calcitriol.
Retenia de fosfat inhib 1-- hidroxilaza.
Acumularea de FGF23 (factorul de cretere fibroblastic 23) scade producia de calcitriol.
FGF23 este o citokin produs de osteocite, n funcie de nivelul plasmatic al P. FGF scade
reabsorbia renal de fosfat, prin inhibarea cotransporterilor Na-Fosfat de la nivelul tubului contort
proximal.
Scderea RFG - scade filtrarea glomerular de complex 25 hidroxivitamina D3 protein
transportoare.
Fiziologic, 25 hidroxivitaminaD3 circul legat de o protein. Complexul 25-OH-D3 - protein este
filtrat glomerular , ptrunde n celula tubului proximal i este transformat, sub aciunea 1
hidroxilaza, n calcitriol.
Boal osoas adinamic turnover osos sczut i acelularitate (biopsie).
Aceast complicaie este deosebit de sever datorit lipsei de mijloace terapeutice.
Afecteaz mai ales pacienii aflai n dializ.
Patogeneza afeciunii nu este suficient neleas, dar pacienii prezint hipoparatiroidism
Posibili mecanisme ale bolii osoase adinamice:
Administrare iatrogen de calciu n exces soluii de dializ, chelatori de fosfai
Administrare excesiv de vitamina D
Vrsta naintat
Cretere nivelelor circulatorii de osteoprotegerin, glicoprotein ce inhib formarea de osteoclaste.
Acidoz crete concentraie palsmatic a Ca 2+
Clinic, boala metabolic osoas fracturi de fragilitate, durere osoas, deformare osoas, reducerea
vitezei de cretere a osului (copil cu nlime mic).
Complicaii ale fracturilor de fragilitate:
tasri vertebrale reducere nalime, scderea funciei pulmonare, reflux gastroesofagian,
dizabilitate.
col femural pierdere independen (afectare motorie), sngerare, infecii, embolism pulmonar,
cretere mortalitate.
Calcificrile extrascheletale, inclusiv cele cardiovasculare (artere, valve cardiace, miocard), sunt
incluse n definiia bolii osoase metabolice.
Calcificrile cardiovasculare au prevalen mai ridicat la pacienii cu IRC, comparativ cu populaia
general i sunt asociate cu risc crescut de mortalitate cardiovascular
Calcificrile pot fi localizate la nivelul intimei i/sau mediei arteriale.
Calcificrile de la nivelul mediei genereaz rigiditate crescut a peretelui arterial, contribuind la
apariia hipertrofiei de ventricul stng i insuficienei cardiace.
Calcificrile de la nivelul intimei sunt asociate cu boala aterosclerotic i consecinele ei.
Calcificrile valvulare determin disfuncii valvulare i risc crescut de endocardit
Apariia calcificrilor cardiovasculare este un proces activ generat de transformarea celulelor
musculare netede vasculare, n celule de tip osteobalast.
Relaie invers ntre mineralizarea osoas i calcificrile vasculare.
Mecanismele de aparie a calcificrilor cardiovasculare sunt incomplet nelese.
Cretere produsului Ca-Fosfor >55 mg2/dl2 (produsul ntre calcemia corectat i P plasmatic) - rat
de calcificare mare.
Scderea nivelului proteinelor, ce inhib fiziologic calcificarea vascular:
proteina matricial Gla exprimat n vasele normale.
fetuin-A - glicoprotein sistemic sintetizat n ficat.
Calcifilaxia este o form rar de calcificare a arteriolelor cutanate, caracterizat de ulceraii
ischemice cutanate dureroase, ce determin risc crescut de suprainfecie i deces.
Insuficiena cardiac din evoluia IRC este explicat prin aciunea mai multor factori:
Anemia
suprasolicitarea cronic de volum - poate induce insuficien cardiac, uneori edem pulmonar acut
(EPA);
tulburrile electrolitice, n special ale Ca i K, pot induce tulburri de ritm i de conducere;
acidoza metabolic are efect inotrop negativ.
Hipertrofia de ventricul stng generat de stimularea creterii miocitelor indus de Ang II,
aldosteron, simpatic.
Disfuncii valvulare calcificri.
Calcificri vasculare rigiditate arterial.
Pericardita este o complicaie aprut n IRC stadiul 5 ca urmare a efectului toxic al metaboliilor
azotai i hiperhidratrii extracelulare. Poate evolua pn la tamponad cardiac.
Tulburri hematologice
Anemia este asociat cu creterea morbiditii i mortalitii n IRC, independent de ali factori.
Cel mai frecvent, pacienii cu IRC prezint anemie normocrom, normocitar, dar se pot suprapune
i alte cauze cu modificarea morfologiei.
Maturarea eritropoetic ncepe cu celula stem pluripotent, care este influenat de citokine non-
specifice IGF1 (insulin-like growth factor-1), IL3.
Burst-forming units-erythroid (BFU-E) sunt primele celule ce se dezvolt exclusiv pe linie
eritrocitar.
Pe msur ce se matureaz, BFU-E pierd receptorii pentru citokine i dezvolt receptori pentru
Eritropetin.
BFU-E se transorm n colony-forming units-erythroid (CFU-E).
CFU-E sunt celulele asupra crora se exercit influena Eritropoetinei, deoarece prezint cel mai
mare numr de receptori pentru EPO
n lipsa EPO, CFU-E sunt rapide pierdute prin moarte programat - sub influena EPO aceste celule
supravieuiesc i se matureaz.
Eritropoetina este sintetizat de ctre fibroblastele interstiiale (celule interstiiale tip 1), n proporie
de 90% la nivel renal.
Fiziologic, hipoxia stimuleaz transcripia genei eritropoetinei.
n IRC exist deficit de EPO - Rspunsul EPO la anemie (hipoxie) scade pe msur ce se reduce
masa de nefroni.
La deficitul de EPO, pentru apariia anemiei n IRC, mai contribuie i statusul de inflamaie cronic
Inflamaia cronic, prin creterea de TNF, IL1, IFN:
determin scurtarea duratei de via a eritrocitelor,
inhib rspunsul la eritropoetin (scade numrul de receptori pentru EPO pe celulele progenitoare),
mobilizare anormal a depozitelor de fier de la nivel reticuloendotelial.
Anemia genereaz scderea rezistenei vasculare sistemice prin reducerea vscozitii sngelui cu
vasodilataie periferic, tahicardie, creterea debitului cardiac.
Baroreceptorii sunt stimulai, se activeaz sistemul simpatic, sistemul Renin AngII Aldosteron.
Anemia cronic genereaz vasoconstricie periferic, retenie renal hidrosalin, suprancrcare de
volum extracelular i hipertrofie de ventricul stng.
Anemia este pilon central n apariia insuficienei cardiace din IRC.
Simptomatologie generat de hipoxia secundar anemiei oboseal, dispnee, reducerea funciilor
cognitive.
Hipoxia secundar anemiei i activarea sistemului RAA accelereaz pierderea funciei renale.
Disfuncia plachetar din IRC anomalii de aderare i agregare Tb, cu tendin la sngerare.
Scade aderarea plachetar la Colagenul vascular , deoarece activarea GPIb- IX este redus.
Scade agregarea Tb, deoarece scade activarea gp IIb-IIIa i coninutul granulelor Tb n serotonin i
ADP.
Citoscheletul Tb afectat, cu trafic molecular intracelular sczut.
Modificrile Tb sunt generate de efectul toxic al acumulrii de produi ai metabolismului azotat
Anemia contribuie la disfuncia plachetar.
Fiziologic, eritrocitele foreaz deplasarea Tb din fluxul sanguin central, spre peretele vascular,
astfel nct la apariia unei leziuni s se produc aderarea Tb.
n anemie Tb rmn n fluxul central.
n anemie, eliberarea de ADP din eritrocit este sczut ADP favoriza interaciunea Tb Colagen
Definitie
sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau ireversibil) a functiilor
hepatice, datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara
leziunilor vasculare/conjunctive)
Clasificarea IH
I. Insuficienta hepatic acut (IHA)
3. Insuficienta hepatic cronic (IHC)
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar
- HAV cu virusuri hepatitice B, C, D etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)
2. hepatite acute toxice
- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)
- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia
intoxicatia cu ciuperci (Amanita
(Amanita phalloides)
phalloides)
3. necroze hepatice induse de hipoxie
- stri de soc
- sindromul Budd-Chiari
1. -sindromul Reye
reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.),
manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie).
hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu
scderea utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic hepatica.
reducerea aportului proteic datorit inapetentei
pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase n
teritoriul port).
reducerea progresiv a masei musculare.
Metabolismul aminoacizilor si amoniacului
n sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din
tournover-ul proteinelor endogene, n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati n
ficat.
n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor
plasmatice si altor compusi proteici
Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri de reactii:
- reactia de transaminare;
ci. reactia de dezaminare oxidativ.
Reactia de transaminare
proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).
important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.
Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si n alte tipuri de tesuturi (rinichi,
muschi, cord, plmn, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezent n
citosolul hepatocitelor si n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), sau alanin-
aminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol.
Reactia de dezaminare oxidativ
transformarea aminoacizilor n cetoacizi si resturi amino (cu sinteza ulterioara de uree) sub
actiunea aminoacid-oxidazelor (glicin-oxidaz, glutamic-dehidrogenaz).
cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet la CO2 si H2O, cu eliberare de
energie, sau pot fi utilizati n gluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide.
in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului de dezaminare oxidativ, cu aparitia
hiperaminoacidemiei, caracteristic n special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei
cronice.
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:
- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat
- scderii masei de hepatocite functionale;
functionale;
- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit scderii eficientei echipamentului
enzimatic,
- hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de aminoacizi;
mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular, sub actiunea cortizolului si a
altor hormoni de stres.
n insuficienta hepatocelular cronic - concentratia plasmatic a aminoacizilor este redusa
- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic)
scade aportul alimentar
scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile avansate cu HTP)
scade eliberarea aminoacizilor din depozite
Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:
- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestiv superioar prin
ruperea varicelor esofagiene;
- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic.
La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei precipit instalarea encefalopatiei.
Productia de uree depinde de functionarea normal a cilor metabolice si reprezint modalitatea de
eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat.
n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea concentratiei plasmatice a
amoniacului (hiperamoniemie) si scderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic
nefavorabil care anunt instalarea insuficientei hepatice.
Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent ntlnit
la pacienti cu insuficient hepatic.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:
- productia intestinal crescut de amoniac
- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestin unde, sub actiunea ureazei
bacteriene,
bacteriene, este transformat n amoniac;
- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti,
neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din
alimente, celule exfoliate sau snge prezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor
esofagiene);
- productie
productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a
proteinelor si aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;
constipatie;
- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea nivelului plasmatic al ureei,
cu cresterea difuziunii ei n lumenul intestinal;
afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii amoniacului;
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar amoniacul (rezultat din
glutamin, sub actiunea glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena
renal, cu cresterea amoniemiei;
Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai
probabil s fie toxic pentru sistemul nervos.
Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu-amoniac:
pH alcalin predomina componenta NH3; pH acid predomina componenta NH4
Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3
difuzeaza transmembranar)
Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal
alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinal crescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei
se administreaza subst acidifiante in scop terapeutic ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia
alcalozei metabolice;
hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice - amoniacul ocoleste mecanismul de
detoxifiere hepatic
Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul encefalopatiei la pacientii cu
hepatopatii severe (aproximativ 10% dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al
amoniacului).
Sinteza si degradarea proteinelor
Ficatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de export. Dintre proteinele de export, albumina este
cea mai important, ea fiind produs cu o rat de sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint
25% din sinteza proteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export.
Timpul de njumttire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia hepatocitelor care
particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% si 60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia
apare la o distructie a masei hepatocitare care depseste 60%.
n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv, permite aparitia unor
modificri adaptative care permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd
masa hepatocitar scade sub 40% din valoarea normal).
n insuficienta hepatocitar fulminanta, distructia hepatocitar rapid, sever, nu permite aparitia
unor mecanisme adaptative si, de aceea, evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.
Cantitatea total de albumin din organism este repartizat astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatic);
60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial
Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin, scderea concentratiei plasmatice a
albuminei poate fi compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:
- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si ascitei;
- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-
fibrinoliz si trombocitopenie);
- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator;
scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubin indirect,
medicamente etc.), cu aparitia unor modificri n metabolizarea acestor substante.
Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor
Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina rol principal in mentinerea presiunii
coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan,
bilirubin, medicamente etc.).
Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei n IHC:
- scderea sintezei, prin
- reducerea important a masei hepatocitare;
- aparitia
aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante;
- malnutritia
malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolic, la care
necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool 1 g alcool 29 KJ glucide 17kj,
proteine 17 kj, lipide 37 kj);
pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic
se caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.
1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului
Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat
prin:
- scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului sangvin renal la
pacienti cu ciroz hepatic si hipertensiune portal.
Hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea
debitului cardiac.
edemele, ascita determin scderea VSCE.
debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu
vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.
centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea fluxului sangvin renal si
posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal.
Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme
sistemice si ascit), cresterea eliminrii renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular
crescut de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.
2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului
scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului
plasmatic al acestora.
Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice
excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea
glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.
Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin n timp
scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la
atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive
(insuficient corticosuprarenal).
3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali
scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind
transformat n estradiol la nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si la
nivelul corticosuprarenalei.
Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de
estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a
estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficienta hepatic).
Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urin sub form de produsi sulfatati
conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati cu acid
glucuronic sau sulfat.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului
determina:
- aparitia de stelute vasculare;
- pierderea pilozittii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice)
si tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui (sindrom
circulator hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor porto-cave);
La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual,
iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular.
La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si
androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor
substante n estradiol si estron.
n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin efectele toxice directe
ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului
seric.
4. Excesul de glucagon si insulin
stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendintei de scdere a VSCE) a
celulelor -pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia
duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea
glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare
cronice).
Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea
celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei, urmata de downregulation pe Rins si
rezistent tisular crescut la actiunea insulinei.
EH poate fi :
- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepatic acut (factorul
patogen esential este insuficienta hepatocelular);
- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii patogeni implicati
sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).
Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicittii amino-acizilor;
- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
3. Alte tulburri fiziopatologice
Teoria intoxicatiei amoniacale
cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor
de detoxifiere hepatic
in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree
Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor);
- NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea
bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor
esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge).
- NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite
instalarea EH.
- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter
pilori.
Detoxifierea NH3
se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.
a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde intramitocondrial:
- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; sub actiunea glutaminazei
renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3 care se elimin urinar sub form de clorur
de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se
transform n uree n ciclul ureogenetic.
b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port la ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitin = citrulin;
citrulin + aspartat = arginin;
arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formare de uree.
Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20% intestinal.
Ciclul de sinteza a ureei
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea este inconstant.
IHA
n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu
scderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea
hepatocitolizei.
IHC
n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi mentinut n limite normale sau
este moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite
neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:
- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate forma NH3;
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolic sever;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si n
conditiile n care productia intestinal de NH3 este normal).
Efectele patogene ale NH3
NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera
hematoencefalic la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant.
Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul
-cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n
continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se realizeaz o depletie de acid
glutamic si ATP.
Ciclul acizilor tricarboxilici
Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activittii
ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte:
- scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe n celula nervoas;
- acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat integral n acid lactic, cu scderea pH-ului
intracelular; acidoza favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas;
Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie) determin tulburri
functionale la nivel cerebral.
Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol
inhibitor asupra neurotransmisiei.
NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei
neuronale.
Teoria toxicittii amino-acizilor
Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)
n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificati
(AAR): leucin, izoleucin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan, metionin si
fenilalanin.
n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.
Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si
metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.
Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este
aproximativ 3).
Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice:
* Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat n
indoli si scatoli cu efecte neurotoxice - inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi
transformati n indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul)
si indirect (intestinal se transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator
mitocondrial)
Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din AAA care contin sulf (metionina) si
ajunsi n circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor
hepaticus) a pacientilor cu IH.
Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici
n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina,
serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor
(glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc.
n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de
neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.
Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta
falsilor neurotransmittori (octopamina).
Falsii neurotransmittori se formeaz:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.
* La nivel intestinal
IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste
conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice
este transformat n octopamin care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).
* La nivel cerebral
BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC.
Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul
noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin.
Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor dopaminergice si
noradrenergice.
* Afectarea cilor dopaminergice
- interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor extrapiramidale (apar
manifestri de tip parkinsonian);
- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale axei
hipotalamus-hipofiz;
3. Alte tulburri fiziopatologice
* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si
cerebel.
- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse,
- tulburri neurologice;
- diminuarea strii de constient.
GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n
EH, exist dou surse de GABA:
- sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul -
cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se formeaz
glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit
sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si nu mai sufer procesul de
transaminare hepatic).
RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene;
benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor
alimente); sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).
Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea
intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea
strii de inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte
IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid
octanoic) - se formeaz n colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - scad activitatea ATP-
azei Na/K, cu cresterea nivelului Na intracelular.
EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu
lanturi scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi
neurotransmittori sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice,
cresterii permeabilittii BHE pentru anumite substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale
ce caracterizeaz diversele forme de insuficient hepatic.