REVISIN

Fenocopias neurolgicas
J.M. Pascual

NEUROLOGICAL PHENOCOPYING
Summary. Aims. To expand the supposedly narrow relationships that exist between genes and clinical syndromes by
reflecting on several illustrative examples that disturb current simplistic genotype: phenotype correlations, and to explore a
variety of biological mechanisms that account for this emerging phenomenon. Development. Because it is well known that
mutations in a single gene can give rise to numerous phenotypes, it would appear, at least intuitively, that the converse
relationship might also hold true: that different genotypes may converge on just one single phenotype. Several examples taken
from the study of selected neurological diseases illustrate that the latter principle indeed occurs in nature because disparate
human genetic anomalies manifest similarly by exhibiting only a relatively limited phenotypic repertoire. This interesting
biological phenomenon and vexing clinical problem is best described as phenocopying. Conditions such as spinal muscular
atrophy, congenital glycosylation disorders, and mitochondrial diseases are but a few notorious examples of phenocopying.
Conclusion. The nervous system is endowed with a limited number of genes and of types of molecules and, especially during
development, its functional repertoire, at least from an observable point of view, is also limited. Therefore, ample genotyping
capabilities are necessary to avoid erring in the process of diagnostic attribution because of phenocopying. [REV NEUROL
2006; 43: 753-7]
Key words. Differential diagnosis. Genotype. Neurogenetics. Pathogenesis. Phenotype. Polymorphism.

INTRODUCCIN Y OBJETIVO Se esperaba correlacionar genotipo con fenotipo, estableciendo

El estudioso de aos futuros podra, con alguna probabilidad,
encontrar impresa la siguiente descripcin que resume el estado
de la gentica clnica en nuestros das (la cita es hipottica): Al
principio, cada gen se consideraba responsable de una enzima,
y cada enzima de una funcin. Cuando se trataba de explicar las
enfermedades hereditarias en este contexto, la lgica que haba
que seguir era deductivamente simple: detrs de cada fenotipo
haba una protena defectuosa y la causa remota se encontraba
siempre en la mutacin de un gen determinado. El proceso de
identificacin gentica se basaba en la caracterizacin previa
del fenotipo, de manera que el aislamiento del gen en cuestin
era tanto ms fcil como homognea la descripcin sindrmica
correspondiente; se simplificaban, en los casos mejor descritos,
los estudios destinados a la identificacin de polimorfismos
asociados con la regin patognica de inters, que finalmente
conducan a la seleccin de unos pocos genes candidatos. De
hecho, el descubrimiento de la mayor parte de las enfermedades
neurogenticas de causa conocida sigui este proceso una vez
que se hubo establecido la formulacin precisa de cada sndro-
me, comenzando por la delimitacin de marcadores genticos
polimrficos en familias afectadas y culminando con la identifi-
cacin del gen responsable de la enfermedad que, inevitable-
mente, se demostraba que contena mutaciones patognicas.
ste era el estado de la neurogentica hasta que la genotipifica-
cin comenz a aplicarse a mayores colectivos de individuos.
Aceptado tras revisin externa: 21.02.06.
Departamentos de Neurologa, Fisiologa y Pediatra. University of Texas
Southwestern Medical Center. Dallas, Texas, Estados Unidos.
Correspondencia: Dr. Juan M. Pascual. University of Texas Southwestern
Medical Center. Departments of Neurology, Physiology and Pediatrics.
Mail Code 8813. 5323 Harry Hines Boulevard. Dallas, Texas 75390-8813,
USA. E-mail: dr.juan.pascual@gmail.com
El autor recibe ayudas del National Institute of Neurological Disorders and
Stroke (NIH grants NS01698 y NS37949), Colleen Giblin Foundation y The
Child Brain Foundation.
2006, REVISTA DE NEUROLOGA
diferentes grados de gravedad clnica en funcin de los tipos de
mutaciones subyacentes y, sin embargo, se descubri que muta-
ciones de un mismo gen o incluso en un mismo codn gnico
podan dar lugar a fenotipos tan divergentes que nunca se los
hubiera considerado parte del sndrome original.
En la actualidad, de hecho, ya se descubren peridicamente
ejemplos de variantes fenotpicas de una misma enfermedad
gentica, lo que constituye variantes atpicas o incompletas
que, por el momento, generan numerosas publicaciones, a veces
fuente de confusin hasta que se establecen criterios clnicos
nuevos que abarcan todas las manifestaciones posibles de una
enfermedad [1]. Por ejemplo, la mutacin del gen LMNA, que
codifica la protena lamina A/C, puede dar lugar a enfermeda-
des tan dispares como la distrofia muscular de Emery-Dreifuss
(en sus variantes hereditarias autosmica dominante y autos-
mica recesiva), la distrofia muscular tipo IB, la cardiomiopata
dilatada con defectos de conduccin, la enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth, la lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan,
la displasia acromandibular, la progeria de tipo Hutchinson-Gil-
ford o el sndrome de Werner atpico (a pesar de que todas ellas
revistan alguna que otra caracterstica discretamente similar)
[2]. Cada una de estas formas sindrmicas depende de la muta-
cin especfica que el gen LMNA albergue, sin existir una aso-
ciacin clara entre la clase de mutacin (sin sentido, deleciones,
truncamientos, etc.) y el sndrome resultante o su grado de gra-
vedad, lo que es an ms llamativo. Un ejemplo an ms sobre-
saliente de una mutacin hereditaria que causa fenotipos dife-
rentes incluso en una misma familia es el de la subunidad 1A
del canal de calcio cerebral de tipo P/Q, codificado por el gen
CACNA1A: la sustitucin de glutamina en el lugar de la argini-
na 583 causa los fenotipos de ataxia espinocerebelosa tipo 6 o
de migraa familiar hemipljica en miembros diferentes de la fa-
milia [3]. En otros casos, la mutacin del mismo gen CACNA1A
da lugar a la ataxia episdica tipo 2. Por ltimo, ciertas muta-
ciones del gen RYR1, que codifica el receptor de rianodina, pue-
den causar hipertermia maligna o miopata con core central tam-
bin dentro de una misma familia [4].

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Sin embargo, la genotipificacin generalizada tambin ha
desvelado, inesperadamente, el fenmeno inverso: diferentes
genotipos pueden causar un mismo fenotipo y constituir feno-
copias. Las implicaciones de esta observacin, que constituye
un principio clnico cada vez ms reconocido (aunque no ines-
perado), parecen contradecir la hiptesis un gen-una enzima-
una funcin antes enunciada y abren paso a preguntas impor-
tantes: cuando ocurre este fenmeno, se trata siempre de genes
implicados en una misma funcin cuya mutacin individual
desemboca en las mismas consecuencias fenotpicas? o qu
grado de precisin se usa al calificar el fenotipo compartido por
varios individuos como uno cuando en realidad puede tratarse
de mltiples si se atendiese a criterios ms estrictos? e, inclu-
so, qu atributos fundamentales (sntomas, signos, hallazgos
exploratorios complementarios) deben constituir un fenotipo
determinado y cules son tan slo meros epifenmenos remota-
mente asociados a l? Diversas observaciones que provienen de
la gentica, la bioqumica y la biologa del desarrollo responden
a estas preguntas al tiempo que establecen las bases molecula-
res y funcionales de las fenocopias.
DESARROLLO
El primer principio que hay que considerar es el del alosteris-
mo. Para la consecucin de una funcin por una enzima, a veces
son necesarios ciertos moduladores que aceleran o retrasan el
progreso de la reaccin enzimtica. En algunos casos, la maqui-
naria molecular reguladora excede significativamente a la cata-
ltica y, naturalmente, aqulla se encuentra sometida a su propia
vulnerabilidad mutagnica independiente. As, mutaciones en el
gen responsable de la sntesis o el metabolismo de una coenzi-
ma pueden causar la prdida de funcin de la reaccin principal
de manera casi indistinguible de la ausencia primaria de la enzi-
ma. Por ejemplo, la deficiencia de arilsulfatasa A, ocasionada
por la mutacin del cromosoma 22, causa una variedad de leu-
codistrofia aparentemente idntica a la causada por la deficien-
cia de la protena activadora de la arilsulfatasa Sap-B, debida a
mutaciones del cromosoma 10 [5].
Un segundo proceso es el de la regulacin metablica entre-
cruzada. Una va metablica puede proporcionar sustratos a otra
va interrelacionada que se bifurque de ella y dirigirse hacia la
consecucin de una funcin distinta mediante la sntesis de otro
producto. La insuficiencia de la primera va conlleva necesaria-
mente la disfuncin de la segunda, que puede verse saturada por
acmulo de sustrato o deplecionada por su carencia. En la enfer-
medad de Menkes, por ejemplo, la mutacin del cromosoma X
conduce a la deficiencia de una ATPasa tipo P que limita la dis-
ponibilidad de cobre y causa deficiencia secundaria de mltiples
enzimas, incluyendo la tirosinasa, la lisil oxidasa y la citocromo
C oxidasa, entre otras, que a su vez causan alteraciones del teji-
do conjuntivo, de los vasos sanguneos, epilepsia y miopata [6].
En tercer lugar, una mutacin puntual siempre se asocia a
una serie de reajustes en la expresin de una proporcin varia-
ble del resto del genoma (normalmente del orden de decenas de
genes, considerando slo la proporcin de genes estructurales
que son conocidos y translocados a cido ribonucleico). Los me-
canismos de regulacin intragenticos responsables de los cam-
bios del nivel de expresin de estos genes se desconocen, pero
parecen operar selectivamente en funcin del gen mutante. Por
ejemplo, la mutacin del cido desoxirribonucleico mitocon-
drial (ADNmt) A3243G causa distintos cambios en los niveles
754
de expresin de genes nucleares segn si el fenotipo asociado a
ella es de tipo MELAS (encefalomiopata mitocondrial con aci-
dosis lctica y episodios pseudocerebrovasculares) o PEO (of-
talmopleja externa progresiva) [7]. Estos cambios se conside-
ran generalmente adaptativos (o compensatorios), pero, en rea-
lidad, podran ser igualmente deletreos. Al vasto mapa de rela-
ciones intergenticas normales habra que aadir una dimensin
adicional que incluya los efectos de genes defectuosos (mutan-
tes) en estas relaciones. El grado mximo de complejidad se al-
canza al considerar, paralelamente, que estos mecanismos ope-
ran a veces solamente en ciertas clulas o durante etapas deter-
minadas del desarrollo.
Finalmente, se sabe que el repertorio funcional del sistema
nervioso con respecto a la manifestacin de sus alteraciones es
limitado, en particular mientras madura, pues todas las capaci-
dades funcionales maduran secuencialmente a lo largo del de-
sarrollo y es slo entonces cuando los efectos de anomalas di-
versas pueden encontrar expresin y adquirir la forma de feno-
tipos estereotipados. Se sabe bien que una variedad innumera-
ble de enfermedades congnitas (esclerosis tuberosa, disgnesis
cerebral, etc.) o adquiridas durante la lactancia (hemorragia
cerebral, traumatismo) pueden desembocar en el sndrome de
West (espasmos infantiles) como sndrome fenotpico predomi-
nante durante un cierto perodo de tiempo, para continuar evo-
lucionando despus siguiendo cursos clnicos divergentes segn
la causa [8]. En realidad, tan slo una parte pequea del funcio-
namiento del sistema nervioso en desarrollo (especialmente
durante la gestacin y la infancia) se manifiesta de manera
directamente observable o mediante los mtodos analticos dis-
ponibles, como lo demuestra una simple reflexin sobre el me-
tabolismo energtico cerebral: el consumo energtico cerebral
mnimo o basal (que es ya de por s relativamente elevado) en
momentos en los que el ser humano no parece interaccionar de
manera consciente con el ambiente (como por ejemplo ocurre al
comienzo de la vida o durante ciertas fases del sueo en el adul-
to) difiere muy poco del consumo en estado de mxima activi-
dad (motora o consciente) para una misma edad. No obstante,
en ambas circunstancias (en estado silente o consciente), la
tasa metablica cerebral es la ms alta del organismo, lo que
indica que la actividad nerviosa responsable de ese consumo
energtico es cuantitativamente importante, pero en su mayor
parte silente desde el punto de vista de lo observable [9]. Por
tanto, no se conoce la fenomenologa asociada a la mayora de
la actividad nerviosa y los parmetros clnicos medibles repre-
sentan en realidad cambios funcionales relativamente pequeos
desde el punto de vista energtico. Estos cambios funcionales
observables, que, en el caso de una enfermedad, forman parte
del fenotipo, son an ms limitados mientras el cerebro es in-
maduro. Tanto el consumo global como la utilizacin regional
de glucosa se desarrollan progresivamente a partir de un mni-
mo [10], lo que permite, slo entonces, la expresividad clnica
de las partes del sistema nervioso que han ido especializndose
en las funciones que atribuimos al cerebro maduro. En trminos
ms generales, puede decirse que, con respecto al cerebro, co-
nocemos tan slo la parte activa de un potencial mucho mayor,
y sta, a su vez, solamente a travs de las categoras que usamos
para facilitar su entendimiento.
Aunque los principios anteriores se basan en observaciones
experimentales relativamente recientes, las fenocopias se cono-
cen desde hace tiempo. En 1956, se public un trabajo de Ku-
gelberg et al [11] que estableca la similitud entre la distrofia
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Tabla. Algunas fenocopias neuromusculares.
Sndrome Gen y producto causales
Hipertermia maligna RYR1: receptor de rianodina
Sndrome miastnico congnito Varios: receptor de acetilcolina,
colina acetiltransferasa, rapsina,
acetilcolinesterasa
Distrofia muscular de Duchenne Gen de la distrofina: distrofina
Atrofia muscular espinal SMN1: factor de supervivencia
de la motoneurona 1
Enfermedades mitocondriales Varios: causantes de MELAS,
NARP, atrofia romboenceflica
MIM: Mendelian Inheritance in Man. Versin actualizada: URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (fecha ltima consulta: 31.10.2006).
muscular y la atrofia muscular espinal, que se corrobor y am-
pli en una serie de publicaciones posteriores [12,13]. Tambin
se sabe bien que diversas encefalopatas se asemejan clnica-
mente a otras, sobre todo cuando se describen por primera vez y
la historia natural se conoce slo de forma incompleta. No obs-
tante, debido a la insuficiencia relativa de los mtodos de estu-
dio analticos del cerebro, no sorprende que numerosas encefa-
lopatas (genticamente tipificadas en una parte de los casos) se
subdividan en nuevas entidades a medida que el estudio bioqu-
mico y espectroscpico del metabolismo cerebral progresa y los
casos sin genotipificar se asignen finalmente a genes causales
nuevos. En este caso, no se puede hablar de fenocopias propia-
mente dichas, sino de precisin nosolgica insuficiente combi-
nada con el desconocimiento del mapa gentico patolgico hu-
mano, fenmenos que estn llamados a desaparecer en los pr-
ximos aos gracias a avances conceptuales (como el de las fe-
nocopias aqu descrito) y tecnolgicos. En contraposicin a lo
observado en el caso del sistema nervioso central, las fenoco-
pias neuromusculares abundan. A pesar de su accesibilidad ana-
ltica excepcional y, por tanto, de su mejor conocimiento bio-
qumico y morfolgico, ninguno de los componentes integran-
tes del sistema neuromuscular es excepcin en lo referente a las
fenocopias, algunas de las cuales comparten rasgos considera-
dos como muy caractersticos e incluso especficos en el diag-
nstico de otras enfermedades distintas. El reconocimiento de
las fenocopias neuromusculares reviste especial relevancia cuan-
do se consideran las dispares posibilidades teraputicas disponi-
bles y las anticipadas para el futuro cercano. La precisin en el
diagnstico es, pues, de importancia crtica. Una serie de ejem-
plos (Tabla) ilustra las bases de la similitud fenotpica en cada
caso, as como las claves diagnsticas que permiten el proceso
de genotipificacin correcto.
Hipertermia maligna y canalopata del calcio
La hipertermia maligna cursa con hipermetabolismo muscular,
rigidez y fiebre en respuesta a anestsicos generales inhalados.
Su propagacin se debe a la transmisin autosmica dominante
de mutaciones en el gen que codifica el receptor de rianodina y
afecta principalmente a la regin mioplsmica del receptor, ex-
cepto algunas mutaciones del extremo carboxiterminal de la pro-
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FENOCOPIAS NEUROLGICAS
MIM Fenocopia Gen y producto causales
145.600 Canalopata del calcio CACNA1: canal de calcio tipo L
254.210 Canalopata del sodio SCN4A: canal del sodio Nav1.4
601.462
603.034
601.592
310.200 Atrofia muscular espinal SMN1: factor de supervivencia
de la motoneurona 1
Deplecin de ADNmt Varios posibles; herencia
autosmica recesiva
253.550 Deplecin de ADNmt Varios posibles; herencia
autosmica recesiva
540.000 Deficiencia congnita PMM2: fosfomanomutasa 2,
551.500 de la glicosilacin tipo Ia y otro probable
tena, que reside en la membrana del retculo sarcoplsmico [14].
Al menos otros cinco loci genticos se asocian a la hipertermia
maligna. Uno de stos es el que codifica el canal de calcio
dependiente de voltaje de tipo L (o receptor de dihidropiridina)
CACNA1. Las fenocopias de la hipertermia maligna debidas a
las mutaciones de CACNA1 afectan a la asa peptdica que co-
necta los dominios III y IV del canal de calcio del tbulo T, que
estn inmersos probablemente en el sarcoplasma y posible-
mente interacten con el receptor de rianodina directamente du-
rante el proceso de excitacin-contraccin muscular [15]. Por
tanto, en este caso, la fenocopia se debe a la mutacin en un gen
nuevo que participa en la misma funcin que el gen original-
mente descrito y cuyos productos interaccionan mutuamente.
Sndrome miastnico congnito y canalopata del sodio
Este sndrome con debilidad permanente desde el nacimiento y
recurrente de la musculatura bulbar, ptosis y fatiga cursa con
decremento del potencial de accin muscular compuesto. En la
inmensa mayora de los casos, que no son muchos, se han des-
cubierto mutaciones en genes implicados en la transmisin neu-
romuscular tales como la colina acetiltransferasa, el receptor
nicotnico de acetilcolina, la acetilcolinesterasa o la rapsina
[16]. Sin embargo, el fenotipo puede ser causado por la muta-
cin del canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.4, codifica-
do por el gen SCN4A, que se localiza en la membrana muscular
postsinptica y que alberga una mutacin en el asa conectora
entre las regiones S3 y S4 del cuarto dominio de la protena. La
mutacin del Nav1.4 causa la aceleracin de la inactivacin de
la corriente de sodio postsinptica responsable de la excitabili-
dad de la fibra muscular, as como el aumento de la inactivacin
del canal dependiente de su uso, lo que resulta en el fenmeno
miastnico [17]. En este caso, la fenocopia miastnica afecta a
la membrana muscular extrasinptica, en contraposicin a la
mayor parte de los sndromes miastnicos, que son enfermeda-
des sinpticas, pero tambin cursa, en definitiva, con una dismi-
nucin de la excitabilidad de la fibra muscular.
Distrofia muscular de Duchenne y atrofia muscular espinal
Mutaciones en el gen de la distrofina, localizado en el cromoso-
ma Xp21, causan la distrofia muscular de Duchenne, debida a la
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J.M. PASCUAL, ET AL
casi total ausencia de distrofina asociada a la membrana muscu-
lar. A la pseudohipertrofia muscular y la debilidad progresivas
se asocian la prdida de miofibras y la proliferacin del tejido
conjuntivo y adiposo en la musculatura proximal de los miem-
bros. Ciertos casos de atrofia muscular espinal tipo II (enferme-
dad de Kugelberg-Welander) cursan con manifestaciones clni-
cas semejantes y con proliferacin del tejido conjuntivo muscu-
lar, a pesar de ser causadas por mutaciones del gen SMN1, que
codifica el factor de supervivencia de la motoneurona y es feno-
tpicamente modificado por el nmero de copias del gen similar
SMN2 [11]. En el caso de la distrofia muscular, el anlisis inmu-
nohistoqumico (o mediante inmunoblot) de la distrofina en el
msculo y la presencia de infiltrados inflamatorios crnicos son
diagnsticos, mientras que la atrofia muscular espinal cursa con
una neuronopata motora detectable mediante estudios electro-
fisiolgicos de nervio y msculo. En la actualidad, sin embargo,
en ambos casos, la genotipificacin de estos fenotipos precede a
otros mtodos de diagnstico, y se reduce la atribucin diagns-
tica errnea [18].
Distrofia muscular de Duchenne y deplecin de ADNmt
Adems de las caractersticas clnicas de la distrofia de Duchen-
ne antes citadas, la deplecin de ADNmt puede causar otras
anomalas tpicas de la distrofia muscular, como elevacin de la
creatincinasa plasmtica, necrosis y regeneracin de miofibras
no necesariamente asociadas a fibras rojas rasgadas (ragged red
fibers) [19]. La deplecin de ADNmt, por tanto, es capaz de re-
presentar fenocopias de diverso tipo (vide infra) sin cursar nece-
sariamente con encefalopata o acidosis lctica. La herencia en
estos casos es (normalmente) autosmica recesiva, lo que indica
que alteraciones de genes nucleares implicados en el manteni-
miento del ADNmt causan el genotipo. La deplecin del geno-
ma mitocondrial debe, pues, afectar selectiva o principalmente
al msculo y causar una miopata necrotizante capaz de inducir
cambios aparentemente distrficos en el msculo.
Atrofia muscular espinal y deplecin de ADNmt
Los rasgos patolgicos definitorios de la atrofia muscular espi-
nal (agrupacin de tipos de fibras musculares I y II, ligera eleva-
cin de la creatincinasa y electromiograma sugerente de dener-
vacin) en un paciente afligido por debilidad progresiva de la
musculatura esqueltica (incluida la bulbar) e hiporreflexia pre-
dominaron durante aos antes de que el msculo del paciente
comenzara a mostrar fibras rojas rasgadas. El estudio genotpi-
co excluy mutaciones en el gen SMN1, pero el estudio inmu-
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756
noqumico del msculo demostr deplecin de ADNmt [20]. En
esta instancia, la alteracin mitocondrial debe haber afectado
predominantemente a la neurona motora y slo secundaria o
tardamente al msculo.
Enfermedades mitocondriales y
deficiencias congnitas de la glicosilacin
Se han descrito fenocopias que manifiestan fenotipos atribuibles
a enfermedades mitocondriales. Por ejemplo, las manifestacio-
nes de MELAS (migraa hemiplgica, episodios pseudocere-
brovasculares y acidosis lctica), las de NARP (neuropata, ata-
xia y retinitis pigmentosa) y las de atrofia progresiva cerebelosa
y del tronco del encfalo asociada a ptosis, ataxia y mioclonas
pueden asociarse a deficiencia de la glicosilacin de la transfe-
rrina plasmtica, debida, en las fenocopias de MELAS y de
NARP, a mutaciones en el gen PMM2, que codifica la fosfoma-
nomutasa 2 [21]. Dada la obligatoriedad de la glicosilacin de
la casi totalidad de las protenas para la consecucin de sus fun-
ciones, no es de extraar que tanto los defectos de la glicosila-
cin tipo N como los de tipo O se asocien a un nmero crecien-
te de enfermedades que son indistinguibles de las causadas por
mutaciones en los genes principales responsables de cada va
metablica o del mantenimiento de la membrana celular [22].
CONCLUSIONES
La proliferacin de las fenocopias justifica la importancia de unir
a la capacidad de discernimiento clnico ms desarrollada posi-
ble la genotipificacin como primer enfoque diagnstico ante to-
da enfermedad neurolgica de la infancia de posible causa gen-
tica. Los mtodos complementarios de estudio no siempre ofre-
cen la fiabilidad acostumbrada en el pasado, cuando algunas en-
tidades clnicas que hoy se han dividido en enfermedades muy
diferentes permanecan agrupadas en un nmero limitado de sn-
dromes clnicos diferenciables usando una variedad de criterios
reducida. Es de sospechar que una proporcin (de magnitud des-
conocida) de la bibliografa sobre la historia natural de algunas
enfermedades neurolgicas o sobre ciertos ensayos clnicos se
halle contaminada por la insercin subrepticia de fenocopias,
que cursan de manera diferente simplemente porque se trata de
enfermedades diferentes. La capacidad limitada de expresiones
patolgicas por parte del sistema nervioso, sobre todo durante su
desarrollo, junto con los limitados mtodos neurolgicos analti-
cos disponibles, aconseja investigar, invertir y utilizar el diagns-
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FENOCOPIAS NEUROLGICAS
Resumen. Objetivo. Ampliar las estrechas relaciones que se piensa
que existen entre genes y sndromes clnicos mediante el anlisis de
varios ejemplos que, aparentemente, perturban la simplista corre-
lacin genotipo-fenotipo, y proponer las razones biolgicas por las
que en el futuro predominarn estas aparentes paradojas. Desarro-
llo. Si bien se ha establecido que de mutaciones patognicas en un
solo gen se pueden originar muy diversos fenotipos, parecera que
la relacin inversa debera ser, al menos tericamente, posible: que
distintos genotipos converjan en un mismo fenotipo. Varios ejem-
plos neurolgicos ilustran este ltimo principio: el del reducido
repertorio sindrmico mediante el cual se manifiestan alteraciones
genticas dispares, lo que da lugar al curioso fenmeno cientfico y
complejo problema diagnstico de las fenocopias. La atrofia mus-
cular espinal, los defectos congnitos de la glicosilacin y las en-
fermedades mitocondriales constituyen solamente algunos casos
notorios. Conclusin. El sistema nervioso consta de un nmero
finito de genes y de clases de molculas y, especialmente durante su
desarrollo, su repertorio funcional, junto con sus capacidades de
manifestarlo, es tambin limitado, de ah que distintas alteraciones
moleculares se manifiesten, a simple vista, de manera semejante.
nicamente equipado con el conocimiento en profundidad de los
territorios nosolgicos donde las fenocopias abundan y asistido de
amplias capacidades de genotipificacin, el neurlogo debe pres-
tar atencin constante a enfermedades genticas desiguales disfra-
zadas de apariencias similares. [REV NEUROL 2006; 43: 753-7]
Palabras clave. Diagnstico diferencial. Fenotipo. Genotipo. Neu-
rogentica. Patognesis. Polimorfismo.
REV NEUROL 2006; 43 (12): 753-757
FENOCOPIAS NEUROLGICAS
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FENOCPIAS NEUROLGICAS
Resumo. Objectivo. Ampliar as estreitas relaes que se conside-
ra existirem entre genes e sndromes clnicas atravs da anlise de
vrios exemplos que, aparentemente, perturbam a simplista co-
rrelao gentipo-fentipo, propondo as razes biolgicas pelas
quais no futuro predominaro estes aparentes paradoxos. Desen-
volvimento. Tendo-se estabelecido que alteraes monognicas
podem originar muitos e diversos fentipos, seria legtimo consi-
derar que a relao inversa deveria ser possvel: distintos genti-
pos convergirem num mesmo fentipo. Vrios exemplos de patolo-
gias neurolgicas ilustram este ltimo princpio: o do reduzido
repertrio sindromtico, segundo o qual se manifestam alteraes
genticas dispares, dando origem ao curioso fenmeno cientfico e
complexo problema diagnstico das fenocpias. A atrofia muscu-
lar espinhal, os defeitos congnitos da glicosilao e as doenas
mitocondriais constituem apenas alguns casos notrios. Conclu-
so. O sistema nervoso resulta da interaco de um nmero finito
de genes e de classes de molculas que, especialmente durante o
seu desenvolvimento, induzem alteraes idnticas perante disfun-
cionalidades etiopatogenicamente distintas. Somente com um con-
hecimento vertical e especfico dos territrios nosolgicos asso-
ciados s fenocpias, e assistido de amplas capacidades de geno-
tipagem possvel estar atento s doenas genticas com manifes-
taes clnicas idnticas e inespecficas, s quais esto subjacen-
tes princpios etiofisiopatolgicos distintos. [REV NEUROL 2006;
43: 753-7]
Palavras chave. Diagnstico diferencial. Fentipo. Gentipo. Neu-
rogentica. Patognese. Polimorfismo.
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