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Apostila de Hematologia UFPR

Research August 2015

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Frederico Ramalho Romero


Universidade Federal do Paran
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HEMATOLOGIA - 1

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Anemias

Introduo

A Hematologia uma especialidade relacionada produo, funo e patologia


do sistema hematopotico. Desta forma, qualquer pessoa que tem um defeito no sangue
deveria consultar um hematologista. Isso, porm, no ocorre.
Os hematologistas atendem mais os problemas relacionados com a medula ssea
(MO), que quando alterada d origem as doenas hematolgicas. Assim, a Hematologia tem
uma grande correlao com as outras disciplinas da clnica mdica, principalmente a
Gastroenterologia porque os constituintes proteicos plasmticos, como os fatores de
coagulao, so produzidos predominantemente no fgado.
Os elementos figurados (eritrcitos, leuccitos e plaquetas), por sua vez, que so
os elementos de maior interesse para a Hematologia, so produzidos na MO. Apesar disso,
esta disciplina no tem um rgo especfico como as outras especialidades.
Por isso, hipotetizou-se o eritron, que seria um rgo virtual onde todos os
elementos figurados do sangue seriam produzidos. Se ns calculssemos sua massa, o eritron
teria um peso superior a qualquer outro rgo do organismo, que seria de aproximadamente
32 ml/Kg na mulher e de cerca de 36 ml/Kg no homem.
Ou seja, o tecido hematopotico tem uma massa realmente muito grande, com
funes importantes, dentre as quais, levar oxignio para os tecidos do organismo.
Para a produo de clulas sangneas, as clulas do tecido hematopotico so
estimuladas, fundamentalmente, pelos chamados fatores de crescimento, monoespecficos ou
multiespecficos, como por exemplo a eritropoetina (EPO) que produzida nos rins e estimula
a produo de eritrcitos.
Neste curso, nos vamos abordar algumas alteraes na produo dessas clulas
sangneas como:
Anemia
Policitemia
Leucopenia
Leucocitose
Trombocitopenia
Trombocitose
Dficit de fatores de coagulao

Uma das manifestaes mais importantes e mais comuns das doenas


hematolgicas a anemia, que definida como uma diminuio da massa eritrocitria,
avaliada pela quantidade de hemoglobina, pelo volume globular e pelo nmero de eritrcitos.
Esses elementos variam com a idade, com o sexo (os hormnios fazem com que o
homem tenha valores muito mais altos de hemoglobina do que a mulher) e com a altitude.
Portanto, deve-se conhecer os valores adequados para cada pessoa, em cada regio. Para
Curitiba, os valores normais so os seguintes (Malvezzi).
HEMATOLOGIA - 2

Tabela 1 - Hemograma normal


MULHERES HOMENS
Hemoglobina (g/dl) 12,5 - 15,7 14,3 - 18,3
Volume Globular (ml/dl) 36,7 - 46,3 42,5 - 52,9
Eritrcitos (10 /l) 4,05 - 5,25 4,64 - 5,84
VCM (fentolitro) 82,4 - 96,4 83 99
HCM (picograma) 27,3 - 32,9 27,9 - 33,9
CHCM (g/dl) 32,2 - 35,4 32,5 - 35,7
Leuccitos (x1000/l) 4,3 - 10 4,3 10

Figura 1 - Estes so os valores normais de um hemograma completo (nos Estados


Unidos), realizado por instrumentos automatizados, incluindo a contagem diferencial dos
leuccitos

Devemos ter sempre em mente que a anemia sempre manifestao de alguma


doena bsica, responsvel pelo desequilbrio entre a produo e destruio eritrocitria.
Assim, ela nunca um diagnstico por si mesma.
Por isso, muito importante uma anamnese e um exame fsico bem feitos para se
chegar a patologia causadora do problema.

Etiologia

Inmeras so as causas que podem levar a uma produo diminuda ou a uma


destruio excessiva de eritrcitos. Por isso, criou-se uma classificao etiolgica das
anemias.
HEMATOLOGIA - 3

Classificao Etiolgica das anemias

I - Produo deficiente
A - Deficincia de nutrientes essenciais
Ferro
cido flico
Vitamina B12
Protenas

B - Hipoplasia eritroblstica
1. Anemias aplsticas
Hereditrias
Idiopticas
Induzidas

2. Hipoplasia eritroblstica pura


Timoma
Agentes qumicos
Antagonistas do c. Flico
Anticorpos hereditrios

C - Infiltrao de medula ssea


Leucemias e linfomas
Mieloma mltiplo
Carcinomas e sarcomas
Mielofibrose

D - Anemia sideroblstica
E - Endocrinopatias A necessidade diminuda de
oxignio no hipotireoidismo primrio e secundrio leva a um certo grau de anemia.
Neste caso, deve-se tratar tambm a causa bsica
F - Insuficincia renal crnica Causa anemia por
diminuio na produo de eritropoetina
G - Doenas inflamatrias crnicas
H - Hepatopatias Principalmente do grupo das
anemias megaloblsticas

II - Destruio excessiva
A - Fatores extracorpusculares
Anticorpos
Agentes fsicos e qumicos
Traumatismo eritrocitrio
Hiperseqestrao (bao)
Hiperatividade do SRE
Intoxicao pelo chumbo
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B - Fatores intracorpusculares
1. Hereditrios
Eritroenzimopatias
Defeito qualitativo e quantitativo da sntese
da globina
Anormalidades da membrana celular
Porfiria eritropotica

2. Adquiridos
Hemoglobinria paroxstica noturna
Deficincia de ferro/folatos/B12

III - Perda de sangue


A - Anemia ps-hemorrgica Caso de emergncia

As causas mais comuns da diminuio da produo de eritrcitos so:


Diminuio dos nutrientes essenciais como ferro, vitamina B12, folatos e outros;
Hipoplasia eritroblstica, como acontece nas anemias aplsticas ou na hipoplasia
eritroblstica pura;
Infiltrao da medula ssea por clulas neoplsicas. a chamada anemia
mielotsica.
Outras como a anemia sideroblstica, anemia das endocrinopatias, das
hepatopatias, da insuficincia renal e das doenas crnicas.

A outra grande causa de anemia a destruio excessiva (hemlise). Esta decorre


de defeitos estruturais da hemcia ou do meio em que a mesma circula. No primeiro caso so
defeitos intrnsecos do eritrcito e, no segundo, o defeito extrnseco. A maior parte dos
primeiros so hereditrios enquanto que os defeitos extrnsecos so, em sua maioria,
adquiridos.
Outra causa importante de anemia a perda aguda de sangue, corretamente
avaliada somente depois de 24 a 48 horas do episdio. A perda crnica de sangue leva a
anemia ferropriva.

Manifestaes clnicas

As manifestaes clnicas na anemia decorrem da diminuio da


oxigenao tissular. Quanto maior a hipxia, mais importantes so elas.
O nvel de oxignio tissular depende, basicamente, da captao do
mesmo pelos pulmes e da sua liberao nos tecidos. A captao depende da tenso do
oxignio atmosfrico e da funo pulmonar, enquanto que a funo cardaca conservada
facilita a liberao. A captao e a liberao dependem tambm da afinidade da hemoglobina
pelo oxignio e fundamentalmente da concentrao de hemoglobina circulante.
Assim, ns podemos classificar a anemia de acordo com a quantidade
de hemoglobina em g/dl do exame de sangue do paciente e, ento, ns vamos ter:
1. Anemia discreta (Hb 9 - 12 g/dl) - Os mecanismos
compensadores vo fazer com que os pacientes no tenham
praticamente nenhuma manifestao clnica. Por isso, de difcil
diagnstico. Os sintomas, como a palpitao, a sudorese e a
HEMATOLOGIA - 5

dispnia, ocorrem mais freqentemente quando o paciente faz um


exerccio fsico intenso.
2. Anemia moderada (Hb 7 - 9 g/dl) - A sintomatologia mais
evidente e o paciente relata sudorese, palpitao e dispnia com
maior freqncia, alm do que ele tambm pode apresentar fadiga
muscular e sonolncia.
3. Anemia severa (Hb 3 - 7 g/dl) - Alm dos sintomas
anteriormente descritos, o paciente tambm pode apresentar
hipotenso, sncopes e anorexia.

As manifestaes clnicas sero diferentes nos diversos pacientes. Elas


dependem de:
Modo de instalao - A anemia que se instala rapidamente provoca maior
sintomatologia do que a que o faz lentamente devido ao tempo reduzido
para a instalao dos mecanismos compensatrios.
Grau de anemia - A anemia discreta (9 - 12 g/dl) raramente produz
sintomas e mesmo a anemia severa ( 7 g/dl) pode ter poucos sintomas se
for de instalao gradual em um paciente jovem e sadio.
Idade do paciente - Os idosos toleram menos que os jovens, em geral
devido a uma pior adaptao cardiovascular.
Dissociao hemoglobina/oxignio - Na anemia existe um aumento do 2,3
difosfoglicerato, com diminuio da afinidade da primeira pelo segundo,
sendo este liberado mais facilmente aos tecidos.

Ao exame fsico, ns vamos ter uma certa dificuldade principalmente


nas anemias discretas porque na anemia severa, o diagnstico muitas vezes est na cara.
Para observarmos a anemia, ns devemos inspecionar as conjuntivas,
as gengivas, lbios, palmas das mos e leitos ungueais. Contudo, ns vamos ver que em
algumas disciplinas, como na endocrinologia, existem algumas doenas que podem simular o
exame fsico da anemia. O panhipopituitarismo um exemplo.

Mecanismos compensatrios

O aparelho cardiovascular o que apresenta maiores adaptaes


na anemia como, por exemplo, o aumento do dbito cardaco, que pode aumentar em cerca de
3 a 4 vezes, no sentido de tentar aumentar o fornecimento de sangue para os tecidos. Esse
aumento facilitado pela diminuio da viscosidade sangnea. Desta forma, deve-se tomar
cuidado com as transfuses sangneas nesses pacientes porque caso se aumente
abruptamente a viscosidade do sangue, o corao pode entrar em falncia e provocar edema
agudo de pulmo.
Outra adaptao importante acontece na curva de dissociao
oxignio/hemoglobina atravs do aumento do 2,3 difosfoglicerato que provm, como toda a
energia das hemcias, do metabolismo da glicose e que diminui a afinidade da hemoglobina
pelo oxignio.
Nos rins, a hipxia produz um aumento na produo de
eritropoetina, que vai tentar aumentar a produo de hemcias na MO e, finalmente, como o
indivduo vai estar com uma astenia intensa, ele vai diminuir o esforo fsico no intuito de
poupar o oxignio para os tecidos nobres do organismo.
HEMATOLOGIA - 6

Diagnstico

Vale a pena relembrar que a anemia no um diagnstico e sim a manifestao de


uma doena bsica que muitas vezes exige minuciosa investigao clnica para a sua
descoberta.
E como muitas vezes vai ser difcil estabelecer a comprovao da presena de
anemia ao exame fsico, importante a realizao do hemograma, porque um dado precioso
dentro do diagnstico das anemias so os ndices eritrocitrios, que comparam os valores do
nmero de eritrcitos, do volume globular e da hemoglobina; a partir dos quais ns vamos
poder classificar morfologicamente as anemias.
A maior parte dos laboratrios possuem aparelhos automatizados e nos fornece
esses ndices, que podem no entanto ser calculados atravs das seguintes frmulas:

Volume corpuscular mdio (VCM) VG x 10 / N de eritrcitos = 90 7


fentolitros Volume mdio ocupado por cada hemcia
Hemoglobina corpuscular mdia (HCM) Hb x 10 / N de eritrcitos 29
2 picogramas Quantidade mdia de hemoglobina existente em cada
hemcia
Concentrao da HCM Hb x 100 / VG 34 2 g/dl(%) Concentrao
mdia de hemoglobina existente em todas as hemcias

A partir dos mesmos podemos dizer se uma anemia macroctica, microctica,


normoctica, hipocrmica ou normocrmica. No existe hipercromia pois a concentrao da
hemoglobina nunca ultrapassa um tero do volume dos eritrcitos.
As anemias so classificadas em trs grandes grupos:
Anemias normocticas e normocrmicas
Anemias microcticas e hipocrmicas
Anemias macrocticas

Classificao morfolgica das anemias

I - Anemias macrocticas
VCM 98 - 160 fl
HCM 32 - 50 pg
CHCM 32 - 36 g/dl

A - Anemias megaloblsticas
Deficincia de B12/folatos
Sntese de DNA deficiente (hereditria)
Sntese de DNA deficiente (drogas)

B - No - megaloblsticas
Eritropoese acelerada
Miscelnea - Mixedema, hepatopatias,
hipoplasia, etc.
HEMATOLOGIA - 7

II - Anemias microcticas e hipocrmicas

Figura 2 - Anemia hipocrmica e microctica

VCM 50 - 82 fl
HCM 12 - 26 pg
CHCM 24 - 32 g/dl

Depleo de ferro
Talassemia
Hemoglobinopatias
Anemias sideroblsticas
Doenas crnicas

III - Anemias normocticas e normocrmicas


VCM 83 - 97 fl
HCM 27 - 31 pg
CHCM 32 - 36 g/dl

Ps hemorrgicas
Hemolticas
Hipoplasia medular
Doenas crnicas
Endocrinopatias
Anemias mielotsicas
Excesso de volume plasmtico

As anemias macrocticas podem ser megaloblsticas ou no megaloblsticas.


Desse grupo, as mais importantes so as megaloblsticas por deficincia de vitamina B 12 e/ou
folatos. As anemias hipocrmicas e microcticas so as mais comuns em todo o mundo,
variando somente a sua etiologia. A anemia por deficincia de ferro a mais importante delas
HEMATOLOGIA - 8

e dever ser diferenciada da talassemia minor, da anemia sideroblstica e da anemia das


doenas crnicas.
Nas anemias normocrmicas e normocticas, as hemcias so normais, sendo
anormal o seu nmero, o que caracteriza uma hipoproduo da medula ssea por infiltrao,
menores necessidades, etc.
A seguir, apresentaremos como se comportar na investigao das causas das
anemias morfologicamente classificadas (Wintrobe).

Anemia microctica e hipocrmica

Ferro srico
Elevado Sideroblastos e Fe medular aumentados
Concluso Anemia sideroblstica congnita ou
adquirida

Normal Eletroforese de hemoglobina


Concluso Talassemia
Hemoglobinopatias (SCDE)

Diminudo Ferro medular ausente e/ou ferritina srica


baixa
Concluso Anemia ferropriva
Ferro medular aumentado e/ou ferritina srica
normal ou elevada
Concluso Anemia de doena crnica

Anemia macroctica

Reticulcitos aumentados ???


Sim
Concluso Hemorragia prvia
Hemlise prvia
Doena tratada (Deficincia
de vitamina B12/folatos)

No Medula ssea megaloblstica


Concluso Deficincia de vita-
mina B12/folatos
Sntese alterada de
DNA (hereditria ou
adquirida)
Medula ssea no megaloblstica
Concluso Hipotireoidismo
Hipoplasia medular
HEMATOLOGIA - 9

Anemia normoctica e normocrmica

Reticulcitos
Aumentados Produo eritrocitria aumentada
Histria, evoluo, esfregao e bilirrubinas
Concluso Anemia hemoltica
Anemia ps-hemorrgica

Normal ou diminudos Produo eritrocitria normal ou diminuda


Ferro srico baixo
Concluso Anemia de doena crnica
Anemia ferropriva inicial
Ferro srico normal
Concluso Endocrinopatias
Doena renal
Hepatopatia
Ausncia de doena Medula ssea
Concluso Mielodisplasia
Anemia megaloblstica
mascarada
Anemia aplstica
Infiltrao
Anemia diseritropotica
HEMATOLOGIA - 10

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Hematopoese

Introduo

G A

D
E

Figura 1 - Clulas sangneas normais

A hematopoese extremamente importante para a vida e corresponde a


formao dos elementos do sangue.
HEMATOLOGIA - 11

Todas as clulas circulantes no sangue so descendentes de um nmero muito


pequeno de clulas tronco pluripotentes, que compreendem menos de 0,01% das clulas
nucleadas da medula ssea.
Essas clulas tem uma capacidade nica de auto-renovao e um grande
potencial de crescimento e diferenciao em linhagens granuloctica, monoctica, eritride,
megacarioctica e linfide.
Algumas clulas tronco dividem-se e do origem a progenitoras que perdem a
habilidade em se diferenciar nas mltiplas linhagens descritas acima e que se comprometem
com uma nica e especfica linhagem hematopotica.
Essas clulas progenitoras continuam a se proliferar e a se diferenciar em
clulas precursoras morfologicamente bem definidas que, ento, terminam seu processo de
maturao e desenvolvem funes altamente especializadas, perdendo sua habilidade em se
proliferar.
O sangue perifrico adulto contm cerca de 24 trilhes de clulas, ou seja, 1/3
das clulas do organismo. A tabela abaixo contm algumas caractersticas da hematopoese.

Tabela 1 - Caractersticas da hematopoese


Clulas Vida mdia Morte por dia Produo por hora
Eritrcitos 120 dias 240 bilhes 10 milhes
Leuccitos dias a anos 24 bilhes 1 bilho
Plaquetas 10 dias 100 bilhes 4 bilhes

As principais caractersticas da hematopoese so as seguintes:


1. Sustentao da vida - Uma das funes bsicas da hematopoese a
eritropoese, que encarregada, em ltima anlise, de fornecer o oxignio
para os tecidos do organismo.
Nutrio
Energia bsica
Renovao do pool de stem cells As clulas
tronco tem capacidade de auto-renovao e
diferenciao.

Manuteno do status quo

2. Resposta a agresses
Sangramento A eritropoese pode aumentar em at
sete vezes para tentar controlar a hipxia.

Anemia
Infeco

3. Ao em locais distantes
HEMATOLOGIA - 12

Tabela 2 - Histrico da hematopoese


1924 - Maximov props a existncia de uma nica clula progenitora;
1938 - Downey hipotetizou uma clula pluripotente;
1961 - Till e MaCulloch demonstraram a hiptese de Downey in vivo atravs da implantao de medula
ssea em ratos previamente irradiados;
1965 - Sminowitch demonstrou a auto-renovao das stem-cells;
1966 - Bradley e Metcaef observaram in vitro uma protena estimuladora do crescimento;
1968 - Wolf e Trentin realizaram estudos sobre o microambiente da medula ssea;
1976 - Dexter e cols tambm realizaram estudos sobre o microambiente da MO

Figura 2 - Estgios da hematopoese no embrio e no feto

No embrio, a hematopoese realizada pelo saco vitelnico (perodo


mesoblstico). No feto, ela ocorre no fgado e no bao inicialmente (perodo heptico) e, a
partir dos 4 meses de vida intra-uterina, na medula ssea e nos linfonodos (perodo mielide).
Quando o indivduo nasce, porm, o principal local de produo das clulas
sangneas a MO. Apesar disso, tambm existem outros locais em que ocorre hematopoese
como o timo, principalmente de linfcitos, o fgado, o bao, os linfonodos e MALT.

Tecido hematopotico

Depois da medula ssea, que o local onde se encontra o maior


nmero de stem cells, o segundo responsvel pela hematopoese, principalmente de
linfcitos, o timo. Por isso eles so chamados de tecidos centrais ou primrios.
Ainda, na linhagem linfide, todos os linfcitos T devem sofrer
maturao no timo antes de dirigirem-se para os tecidos secundrios.
Semelhantemente, o bao tambm entra na fase de maturao final de
algumas clulas como os basfilos e os eosinfilos. Ele tambm tem a funo de filtrao das
clulas sangneas com reparao e/ou destruio das clulas anormais que no foram
reparadas na medula ssea e passaram para o sangue perifrico.
Alm disso, o bao torna os linfcitos imunocompetentes atravs de
uma srie de antgenos nele encontrados e, ainda, age como um depsito de plaquetas.
HEMATOLOGIA - 13

Finalmente, os linfonodos e MALT, que so agregados de linfcitos


com atividade imunolgica, atuam como filtros impedindo a disseminao antignica pela
circulao.

Figura 3 - Tecido linfide do corpo humano


HEMATOLOGIA - 14

Medula ssea

Nas crianas, a medula ssea est mais


distribuda nos ossos longos enquanto que, nos
adultos, ela encontra-se em:
Ossos da pelve 34 %
Vrtebras 18 %
Crnio e mandbula 13 %
Esterno e costelas 10 %
mero, escpula
e clavculas 8%
Fmur 4%

Figura 3 - Esta a aparncia de uma medula ssea Figura 4 - Esqueleto humano


normal em grande aumento. Observe a presena de
megacaricitos, ilhas de eritrcitos e precursores de
granulcitos. Esta medula foi retirada da espinha ilaca Ela apresenta dois
pstero-superior de uma pessoa de meia idade e,
portanto, cerca de 50% celular, com esteatcitos
compartimentos, um vascular e um
adjuntos aos elementos medulares. hematopotico.
Microscopicamente, observam-se
sinusides venosos perto dos quais se encontra o tecido hematopotico. Cada sinuside
venoso tem uma nica camada de clulas endoteliais pelas quais passam as clulas produzidas
para o sangue. O controle mecnico da sada dessas clulas para os sinusides venosos se faz
pelas clulas adventcias reticulares, que sustentam as clulas endoteliais.
Ao conjunto de clulas da medula ssea que no faz parte do tecido
hematopotico d-se o nome de microambiente. Dele, fazem parte:
Compartimento vascular e estroma
So as clulas que tem a funo de
nutrir as outras.

Clulas adventcias reticulares


Sustentam o endotlio vascular e
controlam a sada de clulas hemticas.
HEMATOLOGIA - 15

Adipcitos
Responsveis pelo armazenamento de nutrientes, pela
ocupao de espao e pela produo de alguns dos fatores de crescimento
hematopoticos.

Macrfagos
So as clulas mais importantes do microambiente da medula
ssea. Fazem a fagocitose das clulas anormais, tm funo de clula
apresentadora de antgenos (CAA) e tambm produzem alguns dos fatores
de crescimento.

Clulas interdigitantes
Tm funo de CAA.

Desta forma, dentro desse microambiente, ns podemos observar que h uma


constante e complexa interao clula/clula, clula/matriz e clula/fatores de crescimento.

Fatores de crescimento

Os fatores de crescimento, at agora so em nmero de 19 e o


interessante que esses fatores no agem sobre um grupo especfico de clulas mas sim sobre
vrias linhagens hematopoticas. Alm disso, eles tem atividades concordantes e sinergistas.
Os fatores de crescimento hematopoticos agem atravs da sua ligao
com receptores especficos presentes na superfcie das clulas alvo. A expresso de um
receptor especfico ou uma combinao de receptores na superfcie celular pode determinar a
via terminal de diferenciao desta clula.
O primeiro fator descoberto foi a eritropoetina (EPO), que produzida
nos rins, principalmente, e em menor intensidade no fgado.
Ela atua na unidade formadora de eritrcitos dos tecidos
hematopoticos quando h um estmulo como a hipxia, por exemplo, estimulando a
proliferao e a diferenciao celular.
Isso resulta em um aumento na capacidade de transporte de oxignio
pelo sangue, que alivia a hipxia e produz um feed-back negativo na sua produo.
Nos pacientes com funo renal normal, os nveis de eritropoetina
srica so inversamente proporcionais concentrao de hemoglobina.
Hoje em dia j se consegue produzir a EPO laboratorialmente para
utilizao no tratamento de algumas doenas como na anemia por insuficincia renal crnica.
Os fatores de crescimento mielides agem conjuntamente para
estimular a proliferao e diferenciao dos granulcitos e dos macrfagos. Eles tambm
agem, em menor intensidade, estimulando a formao de plaquetas e a eritropoese.
Seu uso pode diminuir a incidncia de infeco em pacientes
recebendo terapia mielossupressora no tratamento do cncer, assim como em pacientes com
neutropenia congnita, mielodisplasias, AIDS, infiltrao da medula ssea, etc.
HEMATOLOGIA - 16

Figura 3 - Hematopoese
HEMATOLOGIA - 17

Eritropoese

Pr-eritroblasto Eritroblasto basfilo Eritroblasto policromtico


Eritroblasto ortocromtico Reticulcito Hemcia

Figura 7 - As hemcias normais tem um halo central de aproximadamente 1/3 do seu


tamanho. Os eritrcitos demonstram mnimas variaes quanto ao seu tamanho
(anisocitose) e sua forma (poiquilocitose). Algumas poucas plaquetas coradas de azul
podem ser observadas. No meio do campo esto um bastonete (a esquerda) e um
neutrfilo segmentado (a direita).

O eritrcito uma das clulas formadas a partir da clula tronco pluripotente


encontrada nos tecidos hematopoticos.
A clula precursora do eritrcito mais primitiva a BFU e, que responsiva s
altas doses de eritropoetina e a outros fatores de crescimento que agem sinergicamente.
A CFUe, uma clula progenitora mais madura, mais sensvel a eritropoetina.
A eritropoetina, como j foi dito, age em receptores especficos da superfcie
celular dos precursores eritrides, fazendo-os se diferenciarem em pro-eritroblastos, a clula
eritride mais primitiva que pode ser diferenciada ao exame da medula ssea.
Os pr-eritroblastos so clulas grandes, com bastante citoplasma e um ncleo
volumoso.
A seguir, o ncleo vai diminuindo cada vez mais e sua cromatina se condensa at
que ocorre picnose e o citoplasma vai produzindo uma quantidade crescente de hemoglobina.
Finalmente, o ncleo picntico removido do eritroblasto ortocromtico e
transforma-se em reticulcito, que ainda permanece na medula ssea por cerca de 3 dias.
O reticulcito , ento, liberado para a circulao sangnea, onde ele permanece
por mais 24 horas antes de perder suas mitocndrias e ribossomos para assumir a aparncia
morfolgica de uma hemcia madura.
HEMATOLOGIA - 18

A hemcia no tem ncleo porque ela deve ser malevel o suficiente para poder
passar pelos mais finos capilares.
A medula ssea normal capaz de aumentar sua eritropoese em cerca de 3 a 7
vezes sua taxa normal para compensar algumas formas de anemias.
Para isso, a medida que a medula ssea se expande, seus adipcitos so
substitudos por clulas eritrides, e a medula previamente amarela transforma-se em uma
medula ativa ou vermelha.

Figura 8 - Eritropoese

Formao de plaquetas

As plaquetas originam-se a partir da


fragmentao dos megacaricitos, que so clulas
imensas produzidas na medula ssea atravs de
vrios ciclos de duplicao cromossmica sem
diviso citoplasmtica.
Depois de deixarem a medula ssea, cerca de
1
/3 das plaquetas seqestrada pelo bao, enquanto
os outros 2/3 circulam por cerca de 7 a 10 dias.
Figura 9 - Microscopia eletrnica de plaquetas normais

Formao de granulcitos

Mieloblasto Pr-mielcito Mielcito Metamielcito Granulcitos

Neutrfilos - Segmentados e bastonetes;


Mieloblastos - Indiferenciveis. No contm
grnulos;
Pr-mielcitos - Indiferenciveis. Possuem
poucos grnulos;
Mielcitos - J so diferenciados em cada
linhagem e tm muitos grnulos.

Figura 10 - Microscopia eletrnica de um neutrfilo normal


HEMATOLOGIA - 19

Figura 11 - Granulocitopoese
HEMATOLOGIA - 20

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Metabolismo do ferro e distrbios relacionados

Tabela 1 - Distribuio do ferro no organismo


Ferro ligado ao heme
Hemoglobina 57,6% Transporta o oxignio no sangue
Mioglobina 8,9% Transporta o oxignio nos msculos
Citocromos 0,4%
Catalases 0,1%
Ferro no ligado ao heme
Ferritina e hemossiderina 33% Tm funo de armazenamento do ferro
Transferrina e siderofilina 0,1% So responsveis pelo transporte do ferro

Metabolismo

O ferro que ns ingerimos na dieta pode ser orgnico ou inorgnico.


O ferro orgnico, ingerido na dieta com carne, aquele que est ligado ao
grupamento heme; enquanto o ferro inorgnico aquele adquirido na dieta com vegetais e
cereais.
Os sais de ferro inorgnico existem em um de dois estados:
Estado ferroso (Fe++) e
Estado frrico (Fe+++)

A maior parte da nossa dieta de ferro consiste em sais frricos, que formam
complexos insolveis que se precipitam ao pH fisiolgico.
Sua absoro auxiliada pela acidez gstrica, que mantm o ferro frrico em
uma forma solvel.
Desta forma, a formao de complexos solveis de ferro importante para
manter o ferro intraluminal em uma forma absorvvel.
A conservao o aspecto caracterstico do metabolismo do ferro.
O Fe derivado da degradao da hemoglobina junta-se ao reservatrio orgnico
e reutilizado.
Desta forma, a perda de ferro pelas clulas descamativas da mucosa intestinal,
do trato gnito-urinrio ou da superfcie epidrmica mnima. Normalmente, o homem perde
cerca de 1 mg/dia. A mulher jovem perde 2 mg/dia, enquanto a gestante chega a excretar 3,5
mg de ferro por dia.
Sua quantidade regulada pela ingesto. Nossa dieta inclui cerca de 10 a 20
mg de ferro diariamente, sendo que apenas 5 a 10% desse total so absorvidos. Assim, a
necessidade de Fe no homem normal e na mulher ps-menopausa de 0,5 a 1 mg/dia. Nas
mulheres jovens sua necessidade de 1,5 mg/dia e, nas gestantes, a necessidade de ferro
diria de 2,5 mg.
Sob a forma de ferritina ou hemossiderina, o ferro em excesso mantido em
depsito em diversos rgos como o fgado, o bao e a medula ssea.
A absoro do ferro consiste na parte mais importante do equilbrio do
metabolismo do Fe.
Ele transportado ativamente pelo intestino delgado, e o duodeno o principal
stio de absoro.
HEMATOLOGIA - 21

Quando ele est ligado ao grupamento heme (na forma ferrosa), ele muito
mais facilmente absorvido (cerca de 15 a 20%).
O Fe no ligado ao heme tem absoro menor (1 a 7%). Isso porque ele tem
uma maior dificuldade em se transformar do estado frrico para o estado ferroso e, desta
forma, acaba formando complexos insolveis no intestino.
Por isso, o ferro orgnico absorvido mais facilmente do que o ferro
inorgnico.
A dieta com cido ascrbico aumenta a absoro do ferro inorgnico.
Semelhantemente, a presena de anemia, gravidez, hemocromatose idioptica, leso heptica,
etc., podem resultar em um aumento na absoro de ferro.
Existem outros mecanismos de regulao na absoro de ferro que so
descritos a seguir:
Fe de estoque Quanto maior o Fe em estoque, menor a sua absoro;
Eritropoese diretamente proporcional a absoro de Fe;
Valncia de Fe livre O Fe no estado ferroso mais facilmente absorvido
do que o no estado frrico;
Agentes redutores Como o cido ascrbico, cistena, histidina, pH cido,
enzimas pancreticas, etc. Facilitam a sua absoro;
Substncias que formam complexos insolveis Como os folatos,
fosfatos, fitatos, carbonatos, etc. Diminuem a sua absoro;
Capacidade de transporte da transferrina Diretamente proporcional a
absoro de Fe;
Dose de Fe no lmen intestinal;
Ferro ligado ou no ao grupamento heme.

Tabela 2 - Principais fatores que aumentam ou reduzem a absoro intestinal de ferro


Absoro de ferro aumentada Absoro de ferro diminuda
Anemias Sndrome de malabsoro
Eritropoese aumentada Estoques de ferro aumentados
Anorexia Folatos e fitatos
cido ascrbico Febre
Altas altitudes

A absoro do ferro envolve pelo menos dois passos distintos:


1. Aporte do ferro do lmen para as clulas intestinais;
2. Transferncia do ferro para o plasma.

Na luz do intestino, existe uma transferrina denominada transferrina luminal


que se liga ao Fe no estado frrico e o transporta para as clulas intestinais, onde ele
convertido em ferroso e, ento, transportado para a corrente sangnea.
Ento, o ferro se acopla a transferrina, uma glicoprotena srica que capaz de
se ligar a dois tomos de ferro e que tem a funo de distribuir o ferro aos tecidos do
organismo.
Para obter o ferro srico, os precursores eritrides tm receptores especficos
de membrana para o complexo ferro-transferrina, assim como o sinccio trofoblasto da
placenta.
Essa clula precursora faz a endocitose da transferrina para o citoplasma, onde
o Fe passa para as mitocndrias (80 a 90%) ou para a ferritina celular (10 a 20%). O pH cido
do citoplasma facilita a liberao do Fe.
HEMATOLOGIA - 22

Ento, a apotransferrina, que a transferrina sem os tomos de Fe, liberada


na circulao para refazer todo o ciclo novamente. Esse processo leva, em mdia, 15 a 20
minutos.
Na mitocndria, o ferro se liga a protoporfirina IX formando o grupo heme,
que posteriormente ligar-se- a dois pares de globina, dando origem as hemoglobinas.

Exames para a avaliao do Fe

Hemograma;
Dosagem de Fe (Fe srico)
Dosagem de transferrina (capacidade total de ligao
do Fe (CTLF)) Dosa protenas com ou sem Fe;
CTLF - Fe Capacidade de transporte da transferrina;

ndice de saturao (IS)


IS = Fe / CTLF;
Normalmente, 20 a 45% dos stios
receptores da tranferrina esto preenchidos (IS = 0,2 a
0,4). Por sua vez, na anemia ferropriva, a transferrina est
menos de 10% saturada, levando a um ndice de saturao
de 0,1.
Contudo, o ndice de saturao deve
ser analisado no contexto do quadro clnico do paciente
porque em sndromes inflamatrias, neoplsicas e nas
hepatopatias, tanto o ferro srico quanto os nveis de
transferrina esto diminudos, levando a resultados falsos.

Protoporfirina eritrocitria livre (PEL)


a protoporfirina que
se acumula nos eritrcitos quando no h ferro suficiente
para convert-la no grupamento heme.
Os nveis de PEL esto
aumentados na anemia ferropriva e em outras condies
que alteram o metabolismo porfirnico.

Dosagem dos receptores de transferrina


realizada atravs do CD71 mas no realizada de rotina;

Dosagem de Fe
medular Atravs
da colorao de
Perls;

Dosagem de
ferritina no sangue
perifrico
A ferritina do
sangue perifrico Figura 1 - Depsitos de ferro medular
proporcional a corados pelo mtodo de Perls
HEMATOLOGIA - 23

quantidade de Fe na medula ssea. importante saber isso


para se evitar fazer o aspirado de MO
A ferritina srica se altera nos processos inflamatrios,
neoplsicos ou quando h leso heptica e diminui quando
h depleo de ferro.

Tabela 2 - Valores normais de Ferro no adulto


HOMEM MULHER
Fe srico 58 - 188 g/dL 42 - 181 g/dL
CTLF 220 - 435 g/dL 215 - 431 g/dL
IS 0,18 - 0,55
PEL at 74 g/dL at 96 g/dL
RT+ 5,4 - 8,3 ng/mL
Ferritina srica 10 - 580 ng/mL 10 - 400 ng/mL

Distrbios do metabolismo do Ferro

Anemia ferropriva Anemia hipocrmica e microctica


A anemia ferropriva a mais comum das anemias no Brasil
e ocorre quando a taxa de perda ou utilizao do elemento excede a sua taxa de
absoro
Grupos de risco
6 meses a 2 anos Quando a criana para de mamar e precisa tirar Fe da
alimentao;
A criana apresenta-se irritadia, e com dficit de
aprendizagem;
Adolescentes;
Gestantes.

Incidncia
Mulheres jovens 15 a 30%
A perda sangnea menstrual dobra o requerimento
dirio de ferro.

Gestantes 60%
Uma gravidez a termo causa uma perda de 900 mg de Fe da me
para o feto, para a placenta e para as hemorragias gestacionais.
A absoro gastrointestinal aumentada compensa parcialmente
essas perdas, mas na ausncia de Fe, os estoques maternos so totalmente
depletados para manter as necessidades do feto.
Por isso, recomendado um tratamento profiltico com sais de
ferro para as gestantes, com o objetivo de evitar a anemia ferropriva.

Homens 3%
Deve-se tomar cuidado no diagnstico de anemia ferropriva em
homens.
O trato gastrointestinal o responsvel pela maior parte das
perdas patolgicas de ferro causadoras de anemia ferropriva.
HEMATOLOGIA - 24

Esse processo freqentemente insidioso e suas causas mais


comuns so:
- Gastrite
- Hemorrida
- Angiodisplasia de clon
- Adenocarcinoma de clon
- Infeces parasitrias Principalmente a ancilostomase
- AAS
- Idioptica 15%

Perdas sangneas de outras fontes raramente produzem anemia


ferropriva.

Patognese
Absoro diminuda
- Gastrectomia parcial ou total
- Acloridria
- Dieta pobre em ferro
- Diarria crnica
- Malabsoro intestinal

Perda de ferro maior que a absoro,


Requerimento fisiolgico de Fe maior que a absoro e o ferro em
depsito juntos;

Clnica
Sudorese,
Astenia,
Palpitaes,
Hipotenso,
Sncopes,
Pica Compulso de ingerir substncias estranhas tais como gelo
(pagofagia) e terra (geofagia), que ao contrrio do que parece, podem se
ligar ao ferro gastrointestinal e piorar a deficincia,
Lngua despapilada Atrofia de papila com lngua lisa, brilhante e plida,
Coilonquia Unha em forma de colher,
Menorragia,
Atrofia gstrica A menorragia e a atrofia gstrica podem ser tanto uma
conseqncia da anemia ferropriva quanto uma causa.

Exames laboratoriais
Ferritina A depleo dos estoques de ferro o primeiro fenmeno que
ocorre,
Fe medular ,
CTLF O nvel de saturao mnimo da transferrina para manter a
eritropoese de 15%
PEL ,
VCM ,
CHCM ,
HEMATOLOGIA - 25

Hb ,
VG ,
Reticulcitos N ou ,
Leuccitos N,
Plaquetas N ou .

Figura 2 - Este o hemograma de uma pessoa com anemia


ferropriva. Observe que a hemoglobina (HGB) est baixa. A
microcitose indicada pelo MCV (volume corpuscular mdio) e a
hipocromia correlaciona-se com a baixa MCH (hemoglobina
corpuscular mdia).

Diagnstico diferencial
Em um paciente com anemia hipocrmica e
microctica, as maiores possibilidades diagnsticas, alm da anemia
ferropriva, so:
Talassemia;
Anemia por doena crnica e
Anemia sideroblstica.

Contudo, na talassemia, a microcitose muito mais


marcante do que a hipocromia e a concentrao de hemoglobina corpuscular
mdia (CHCM) geralmente normal.
Alm disso, a talassemia apresenta clulas em alvo e
ponteado basoflico mais freqentemente do que a anemia ferropriva.
A hemoglobina-A2 encontra-se elevada na talassemia
beta, mas quando um paciente com talassemia desenvolve anemia ferropriva,
a quantidade de hemoglobina-A2 pode diminuir a nveis normais.
O ferro srico encontra-se normal ou elevado nas
talassemias e diminudo tanto na anemia ferropriva quanto na anemia por
doena crnica.
O que diferencia estas duas patologias o nvel de
ferritina srica, que est elevado na anemia de doena crnica.
Diversos testes laboratoriais so teis para
caracterizar esses diferentes tipos de anemia hipocrmica e microctica.
HEMATOLOGIA - 26

Tabela 3 - Diagnsticos diferenciais de anemia hipocrmica e microctica


DOENAS FE CTLF IS PEL FER HbA2 MO
Anemia ferropriva ou N FeSb
Anemia das doenas crnicas ou N N ou N N Fe Sb
Talassemias N N N N N NFe NSb
Anemia sideroblstica N ou N Fe Sb

Tratamento Deve-se tratar sempre a causa, no s a anemia.

Figura 3 - A causa mais comum de anemia hipocrmica e microctica a deficincia de


ferro. As pessoas de maior risco so as crianas e as mulheres no perodo reprodutivo,
devido a perda sangnea menstrual e a gestao. Observe a presena de clulas com
formas bizarras, chamadas poiquilcitos. A membrana dessas clulas deficientes firme e
elas tm uma sobrevida diminuda na circulao.

Hemocromatose
A hemocromatose uma doena do metabolismo do ferro em
que uma elevao inapropriada da sua absoro intestinal leva a deposio de
quantidades excessivas do elemento nas clulas teciduais, resultando numa
alterao funcional dos rgos envolvidos, principalmente o fgado, pncreas,
corao e hipfise.
Assim, a hemocromatose indica presena de uma sobrecarga
de ferro progressiva, que leva a fibrose e a insuficincia de mltiplos rgos,
resultando em:
Cirrose;
Diabetes mellitus;
Artrite;
Cardiomiopatia;
Hipogonadismo hipogonadotrfico;
HEMATOLOGIA - 27

Outros.

Quanto a sua classificao, a hemocromatose pode ser dividida


em:
1. Hemocromatose hereditria
2. Hemocromatose adquirida

A hemocromatose hereditria uma das desordens


autossmicas recessivas mais comuns que existe, sendo cerca de 5 a 10 vezes
mais freqentes nos homens. Os primeiros sintomas geralmente aparecem entre
os 40 e os 60 anos de idade.
Patogenicamente, a absoro intestinal de ferro na
hemocromatose hereditria est aumentada (4 mg/dia ou mais), levando a um
acmulo progressivo de ferro com elevao do ferro plasmtico, saturao das
transferrinas e aumento dos nveis de ferritina srica.
Esse excesso de ferro depositado principalmente nas clulas
parenquimatosas do fgado, do pncreas e do corao, onde o nvel de ferro pode
aumentar de 5 a 100 vezes.
A sobrecarga de ferro na hemocromatose adquirida ocorre em
associao com desordens crnicas da eritropoese, principalmente aquelas com
defeitos na sntese de hemoglobina ou com eritropoese ineficaz, tais como a
talassemia e a anemia sideroblstica.
Isso porque alm da absoro do ferro estar aumentada nessas
patologias, elas so freqentemente tratadas com transfuses sangneas
repetidas.
Clinicamente, o fgado geralmente o primeiro rgo a ser
afetado, apresentando hepatomegalia em 95% dos pacientes.
Metade desses pacientes, contudo, no apresentam alteraes
nos seus testes de funo heptica.
Nos pacientes que desenvolvem cirrose, a evoluo para um
carcinoma hepatocelular primrio ocorre em 30% dos casos. Essa incidncia
aumenta com a idade e a causa mais comum de morte nos pacientes tratados.
A esplenomegalia ocorre em aproximadamente metade dos
pacientes sintomticos.
Mudanas na colorao da pele, com aumento da pigmentao,
ocorrem em mais de 90% dos pacientes sintomticos e resultam do aumento da
quantidade de melanina nas clulas da camada basal da epiderme.
Essa pigmentao geralmente difusa e generalizada, mas
pode ser mais severa na face, pescoo, dorso das mos, genitais, cicatrizes, etc.
Diabetes mellitus ocorre em cerca de 65% dos pacientes e tem
maior predisposio naqueles que apresentam histria familiar de diabetes,
indicando tanto uma etiologia gentica quanto uma ao direta do ferro sobre o
pncreas.
Artropatia desenvolve-se em 24 a 50% dos pacientes,
principalmente aps os 50 anos de idade. As articulaes da mo so geralmente
as primeiras acometidas, o que ajuda no diagnstico diferencial com as
condrocalcinoses idiopticas.
O envolvimento cardaco uma manifestao presente em
cerca de 15% dos pacientes, que se apresentam com insuficincia cardaca
congestiva e arritmias.
HEMATOLOGIA - 28

O hipogonadismo freqente em ambos os sexos e se


manifesta com perda da libido, impotncia, amenorria, atrofia testicular, perda
de plos, etc.
Terapeuticamente, a hemocromatose hereditria envolve a
retirada do ferro em excesso atravs de flebotomias e o tratamento suportivo dos
rgos danificados.
Agentes quelantes como o desferrioxamine tambm podem
remover o ferro do organismo, mas a flebotomia um procedimento mais
acessvel, mais conveniente e mais seguro para a maioria dos pacientes.
Contudo, esses agentes so indicados quando a anemia ou a
hipoproteinemia severa o suficiente para proscrever a flebotomia.
Os procedimentos com relao a insuficincia heptica, a
insuficincia cardaca e a diabetes mellitus quase no diferem dos mtodos
convencionais dessas patologias.
A perda do libido e as mudanas das caractersticas sexuais
secundrias so parcialmente revertidas pela administrao de testosterona ou
pela terapia com gonadotrofinas.

Reposio teraputica de ferro

As principais vias de administrao de Fe so:


Via oral Comprimidos, soluo, drgeas, gotas,
cpsulas, etc.,
Deve ser sempre feita em jejum, porque o
ferro melhor absorvido entre as refeies;
Via parenteral Intramuscular, endovenoso, etc.

Quanto a absoro do ferro a nvel gastrointestinal, ns


podemos ter adjuvantes e concorrentes como, por exemplo:
Alcalinizantes - Fosfatos e fitatos Reduzem a absoro
tanto do ferro da dieta como do Fe teraputico;
Antibiticos Agem como quelantes, podendo causar
precipitao e reduo na absoro do Fe;
Vitamina C Aumenta a absoro de Fe em at 30%,
porm, aumenta tambm os efeitos colaterais.

Ao ferro administrado terapeuticamente, ns podemos dar o


nome de ferro medicinal, que pode ser encontrado nas seguintes formas:
Sulfato ferroso - 20% de Fe Mais comum;
Fumarato ferroso - 33% de Fe;
Gluconato ferroso - 12% de Fe;
Succinato ferroso - 35% de Fe Mais caro.

A dose diria de Fe normalmente administrada na deficincia


grave de Fe de:
Adultos - 200 mg/dia (3 doses de 65 mg);
Crianas entre 15 e 30 Kg - 100 mg/dia (3 doses de 35 mg);
Crianas menores - 5 mg/Kg/dia.
HEMATOLOGIA - 29

A avaliao da terapia com ferro oral deve ser feita dentro de


um ms de terapia, observando-se reticulocitose e aumento na taxa de hemoglobina em cerca
de 0,2 gramas ao dia.
Assim, aps 3 ou 4 semanas, deve haver um aumento de 20
gramas por litro de Hb (ou 2 g/dl).
A reticulocitose inicia trs ou quatro dias aps o incio da
reposio teraputica de ferro, com um pico em cerca de 10 dias.
Se houver resposta, continua-se com o tratamento at a
reposio dos nveis normais no sangue (2 ou 3 meses) e dos estoques (6 meses).
Se no houver resposta, deve-se avaliar:
Diagnstico correto;
Cooperao do paciente;
Presena de inflamao crnica;
Supresso medular;
Perda de ferro maior do que a taxa de reposio;
Capacidade de absoro do Fe.

Os efeitos colaterais ocorrem em 25% dos pacientes que


recebem 200 mg/dia de Fe. Os mais freqentes so:
nsias;
Asia;
Desconforto gstrico;
Constipao e
Diarria.

Quando h intoxicao por Fe oral, so relatados os seguintes


sintomas:
Dor abdominal;
Cianose;
Vmito;
Sonolncia;
Fraqueza;
Hiperventilao;
Choque cardiovascular e
Outros.

Uma dosagem de 1 a 2 gramas, na criana, pode ser fatal.


Na suspeita de intoxicao, deve-se fazer uma radiografia
gstrica, porque as plulas so radiopacas; e deve-se tambm avaliar a concentrao
plasmtica de ferro.
Seu tratamento se faz atravs da injeo intramuscular de
Desferal, que um quelante de Fe; e da manuteno do vmito do paciente. Ou seja, est
contra-indicada a utilizao de anti-hemticos.
A administrao parenteral de Fe deve ser evitada ao
mximo. Ela s realizada frente a algumas indicaes:
Sndrome da malabsoro;
Nutrio parenteral;
Inflamao intestinal e
Elevada intolerncia via oral.
HEMATOLOGIA - 30

Na administrao endovenosa, cerca de 20% dos pacientes


apresentam artralgias, calafrios e febre, que so dose-dependentes e podem perdurar vrios
dias aps a infuso.
Contudo, deve-se interromper o tratamento se houver
entorpecimento perioral, parestesia ou dor lombar ou torcica.
HEMATOLOGIA - 31

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Anemias megaloblsticas

Consideraes gerais

As anemias megaloblsticas so um grupo especial de anemias que


derivam de defeitos na sntese do DNA de algumas clulas, principalmente por deficincia de
cido flico e/ou de vitamina B12.
As clulas mais afetadas so aquelas que tm uma rpida renovao,
principalmente as clulas do sistema hematopotico e as clulas do trato gastrointestinal.
Os megaloblastos so clulas que apresentam amadurecimento do
citoplasma normal, apesar da replicao celular ser lenta, mas que, na sua evoluo,
permanecem com o seu ncleo imaturo, dando origem a clulas enormes. Assim, desenvolve-
se um assincronismo entre o desenvolvimento citoplasmtico e o desenvolvimento nuclear.

A anemia
megaloblstica pode
acometer, alm dos
eritrcitos, os granu-
lcitos e os neutr-
filos, que tambm se
tornam clulas gi-
gantes com o ncleo
em ferradura ou
polinodulados.
Tambm h trombo-
Figura 1 - A esquerda, ns podemos observar um neutrfilo hipersegmentado citopenia.
que se encontra acompanhado por macro-ovalcitos num caso de anemia
megaloblstica. Compare o tamanho dos eritrcitos com o linfcito localizado
Assim, so
inferiormente a esquerda. Na figura a direita, ns observamos outro neutrfilo caracterizadas como
hipersegmentado que pode estar presente nas anemias megaloblsticas e que provveis anemias
apresenta 8 lobos ao invs dos usuais 3 ou 4. O tamanho dos eritrcitos megaloblsticas aque-
tambm est aumentado (macrocitose), o que difcil de se observar no las que apresentam
esfregao sangneo. Tais anemias podem ocorrer devido a deficincia de
vitamina B12 ou folatos.
um VCM superior a
110 fentolitros, en-
quanto que as
anemias com um VCM entre 100 e 109 fentolitros sugerem a presena de anemia
megaloblstica.

Fisiologia

cido flico
O cido flico um cido pteroilmonoglutmico cuja sntese
realizada por plantas e bactrias. Sua fonte, na dieta, provm de frutas e vegetais.
Para o homem, a dose diria mnima necessria de 50
microgramas, sendo sua demanda aumentada em perodos como a gestao e o
crescimento.
HEMATOLOGIA - 32

Sua absoro intestinal e, para a sua utilizao intracelular,


necessria a presena de vitamina B12.
A reserva total de cido flico no organismo de 5 a 20 miligramas
(50% no fgado). Desta forma, a dieta deficiente ou a pouca absoro intestinal
de cido flico leva a uma deficincia em poucos meses.

Vitamina B12
Por sua vez, a vitamina B12 (cobalamina ou cianocobalamina)
um composto organometlico que tem seu fornecimento atravs da ingesto de
carnes.
Sua dose diria mnima de 2,5 microgramas.

Glicoprotena R B12 No estmago, a vitamina B12


Clula parietal entra em contato com o fator
do estmago intrnseco secretado pelas
clulas parietais, mas s se liga
a ele ao nvel do duodeno
FI FI B12

FI B12 O complexo fator intrnseco - vitamina B12


Clula da vai passar por todo o intestino delgado at
mucosa intestinal o leo terminal, onde ele se liga a
receptores de membrana e absorvido

FI B12
Medula ssea
B12 R FI B12

FI Fgado
TCII B12

Uma vez dentro das clulas da mucosa


intestinal, a vitamina B12 se liga a Tecidos de
transcobalamina II depsito

Tabela
Ento, a TCII leva a vitamina B12 aos
vrios tecidos do corpo (principalmente o FI Fator intrnseco
fgado e a medula ssea)
R Receptor de membrana

TCII Transcobalamina II

Figura 2 - Esquema de absoro da vitamina B12

Quando se ingere vitamina B12, ela se liga a glicoprotena R,


presente na saliva, j ao nvel da orofaringe. No estmago, a vitamina B 12 entra
em contato com o fator intrnseco (FI), uma glicoprotena produzida pelas
clulas parietais do estmago e que est vinculada a secreo gstrica.
HEMATOLOGIA - 33

Contudo, somente no duodeno, onde o suco pancretico vai


promover a lise do complexo entre a vitamina B 12 e a glicoprotena R, que a
cobalamina vai se ligar ao FI.
Nessa forma, ela vai passar por todo o intestino delgado at o leo
terminal, onde existem receptores para o fator intrnseco, ocorrendo a sua
absoro.
Ento, a vitamina B12 se liga a transcobalamina II na corrente
sangnea e captada pelo fgado, pela medula ssea e por outras clulas,
enquanto o fator intrnseco vai ser eliminado pelas fezes juntamente com a
descamao epitelial do intestino.
A reserva de vitamina B12 no organismo de 4mg, metade da
qual se encontra armazenada no fgado.
Assim sendo, a m absoro dessa vitamina leva a sua deficincia
em um perodo de 3 a 6 anos.
Apesar da transcobalamina II ser a receptora das cobalaminas
recm-absorvidas, a maioria das cobalaminas circulantes est ligada a
transcobalamina I. Esse paradoxo explicado pelo fato de que a cobalamina
ligada a transcobalamina II rapidamente retirada do sangue, enquanto que a
cobalamina ligada a transcobalamina I leva vrios dias para ser captada.

Bioqumica

Bioquimicamente, o cido flico est relacionado a formao das purinas,


metionina e macromolculas biolgicas, enquanto que a cobalamina um cofator essencial na
converso de homocistena em metionina.
Quando essa reao no ocorre, o metabolismo dos folatos se desorganiza, e
acredita-se que esse desarranjo a base do defeito na sntese de DNA responsvel pela
maturao megaloblstica nos pacientes com deficincia de cobalamina.
Alm disso, na deficincia de B12, aumenta-se a concentrao de metilmalonil
CoA e seu precursor propionil CoA. Como conseqncia, ocorre sntese de cidos graxos no
fisiolgicos com nmero mpar de carbono, que so incorporados nos lipdios neuronais.
Essa anormalidade bioqumica contribui para as complicaes neurolgicas da
deficincia de cobalamina.

Deficincia de cobalamina

Em geral, a deficincia de vitamina B12 se d pela malabsoro


intestinal.
Clinicamente, ela vai apresentar diversos sintomas, principalmente
no sangue, no trato gastrointestinal e no sistema nervoso.

Sangue
Anemia A anemia pode ser intensa (com um hematcrito de
15 a 20 ml/dl), mas, surpreendentemente, so bem toleradas
pelos pacientes por terem uma evoluo lenta;
Leucopenia;
Trombocitopenia.
HEMATOLOGIA - 34

Trato gastrointestinal
Ictercia;
Lngua lisa e vermelha Tambm conhecida como lngua
carnosa;
Glossalgia;
Anorexia;
Emagrecimento;
Diarria Decorrente da megaloblastose do epitlio do
intestino delgado.

Sistema nervoso Acometem SNC e nervos perifricos;


As manifestaes neurolgicas podem no
sofrer remisso completa com tratamento. Em certas ocasies,
pode haver doena neurolgica com hematcrito normal.
Desmielinizao Degenerao axonal Morte neuronal
Irreversvel;
Tonturas;
Parestesias;
Distrbios esfincterianos;
Fraqueza;
Ataxia;
Romberg positivo;
Babinski positivo;
Perda da sensibilidade vibratria e de posio;
Irritabilidade;
Perda da memria;
Demncia e
Psicose.

Dentre as causas mais importantes das deficincias de cobalamina


ns temos:

Anemia perniciosa Acloridria resistente histamina;


Epidemiologicamente, a anemia perniciosa atinge
igualmente os sexos e ocorre em geral acima dos 60 anos de idade, ocorrendo
raramente abaixo dos 30. Existe, contudo, uma forma juvenil que acomete
crianas abaixo dos 10 anos.
A incidncia de anemia perniciosa est aumentada em
pacientes com doenas imunolgicas tais como a doena de Graves, tireoidite,
vitiligo, etc.
O achado mais caracterstico da anemia perniciosa do
ponto-de-vista anatomopatolgico a ausncia de secreo do fator intrnseco
devido a atrofia gstrica.
Outros achados so secundrios a deficincia de
cobalamina e incluem megaloblastose do epitlio gstrico e intestinal.
Quanto a sua etiologia, os indivduos com esta anemia
apresentam anticorpos contra as clulas parietais do estmago em 90% dos
casos e/ou contra o fator intrnseco (60%).
HEMATOLOGIA - 35

A destruio das clulas parietais na anemia perniciosa


parece ser mediada pela fixao de complemento.
Terapeuticamente, os corticosterides revertem a doena
tanto do ponto-de-vista patolgico quanto do ponto-de-vista clnico.
Contudo, esses sujeitos tm tendncia a apresentar plipos
gstricos e apresentam duas vezes mais chances de desenvolverem cncer
gstrico.

Ps gastrectomia Decorrente da remoo da fonte de fator intrnseco

Organismos intestinais
A deficincia de cobalamina pode decorrer da
colonizao do intestino por grande quantidade de bactrias que inibem
competitivamente a ligao do fator intrnseco aos seus receptores e, desta
forma, desviam a vitamina B12 do hospedeiro.
Os principais fatores que predispe esse
supercrescimento bacteriano so:
Leses anatmicas
Estenoses
Divertculos
Alas cegas

Pseudo-obstruo
Diabetes mellitus
Amiloidose
Esclerodermia

Quando ocorre intensa colonizao do intestino por


bactrias, pode ocorrer perturbao do metabolismo dos sais biliares,
resultando em esteatorria.
Terapeuticamente, pode-se obter resposta aps a
administrao de antibiticos orais tais como a tetraciclina e a ampicilina.
Na escandinvia, pacientes que apresentam infeco
pelo Diphillobothrium latum apresentam anemia megaloblstica porque esses
vermes tambm competem com a cobalamina pelos seus receptores.
A cura da parasitose reverte esse quadro.

Anormalidades ileais
Virtualmente, qualquer desordem que comprometa a
capacidade de absoro do leo terminal pode resultar em deficincia de
cobalamina.
Suas principais causas so:
Sprue tropical e no tropical;
Enterite regional;
Doena de Whipple Cursa com diarria crnica e sintomas neurolgicos;
Tuberculose;
Sndrome de Zollinger-Ellison Hipersecreo gstrica devido a um tumor
secretor de gastrina;
HEMATOLOGIA - 36

Pancreatite crnica Dificulta a lise entre o completo vitamina B12 e a


glicoprotena R, no duodeno;
Doena de Imerslund-Grsbeck Apresenta deficincia seletiva de absoro
da B12 e proteinria.

Deficincia de cido flico

A deficincia de cido flico ocorre principalmente em decorrncia


da ingesta inadequada, mas tambm pode ocorrer devido a uma demanda aumentada e devido
a malabsoro.
Sua sintomatologia gastrointestinal a mais severa, e inclui:
Diarria;
Queilite angular;
Glossite e
Anemia

As manifestaes hematolgicas da deficincia de cido flico so


as mesmas da deficincia de cobalamina.
No existem anormalidades neurolgicas na deficincia de cido
flico.

Classificao

As anemias megaloblsticas podem ser classificadas conforme sua etiologia.


Assim, ns temos:

A - Anemias megaloblsticas adquiridas

Deficincia de cobalamina
Ingesta inadequada Vegetarianos;
Malabsoro
Produo inadequada de fator intrnseco
- Anemia perniciosa
- Gastrectomia
- Ausncia congnita de fator intrnseco

Patologias do leo terminal


- Sprue tropical e no tropical
- Enterite regional
- Resseco intestinal
- Neoplasias
- Sndrome de Imerslund-Grsbeck

Competio com a cobalamina


- Diphillobothrium latum
- Bactrias;
HEMATOLOGIA - 37

Deficincia de cido flico


Ingesta inadequada
Alcolatras
Desnutridos

Demanda aumentada
Gravidez
Infncia
Neoplasias
Hematopoese aumentada
Hemodilise

Malabsoro
Distrbios do metabolismo
Deficincias enzimticas raras
lcool;

Drogas Principalmente aquelas que afetam na sntese de DNA ou que so


antagonistas do cido flico;
Inibidores da sntese de DNA So utilizados no tratamento de neoplasias;
Anlogos da purina
- 6-Tioguanina
- 6-Mercaptopurina
- Azatioprina
Anlogos da pirimidina
- 5-Fluorouracil
- Citosina arabinosdio

Hidroxiuria;
Procarbazina.
Antagonistas do cido flico
Methotrexato Inibe a dehidrofolato redutase e tambm utilizado para o
tratamento das neoplasias;
Pentamidina;
Trimetoprim;
Trianterene;
Pirimetamina.

xido nitroso Destri a cobalamina endgena;


Outras Afetam a absoro de cobalamina no intestino
Hidantal;
Primidona Anticonvulsivante

B - Anemias megaloblsticas congnitas

Sndrome de Lesh-Nyhan;
HEMATOLOGIA - 38

Acidria ortica uma deficincia no metabolismo da pirimidina. Apresenta


crescimento e desenvolvimento retardado e excreo aumentada de cido
ortico. Seu tratamento a administrao de ceridina;
Acidria metilmalnica Grave distrbio metablico de vitamina B12. a
forma megaloblstica da anemia sideroblstica. Seu tratamento realizado com
piridoxina (at 300 mg/dia);
M absoro congnita de folato;
Deficincia das enzimas metabolizadoras de folato;
Anemia megaloblstica responsiva tiamina + surdez + diabetes mellitus;
Anemia diseritropotica congnita uma anemia leve ou moderada que
apresenta uma evoluo benigna;
Deficincia de transcobalamina II Manifesta-se na lactao ou incio da
infncia. Seu tratamento a reposio parenteral de cianocobalamina.

C - Anemias megaloblsticas agudas Melhoram com o tratamento

xido nitroso;
Mltiplas transfuses;
Dilise;
Nutrio parenteral;
Trimetoprim.

D - Anemias megaloblsticas refratrias No so responsivas a vitamina B12,


folatos ou piridoxina.
Suas alteraes limitam-se a srie
vermelha, sem precursores granulocticos nem metamelancitos gigantes.
Tm relao com as leucemias
agudas.
Mielodisplasia Sndrome pr-leucmica;
Mielose eritrmica Precursores eritrides muito afetados;
Eritroleucemia

Diagnstico

O diagnstico das anemias megaloblsticas feito basicamente pelo volume


globular mdio.
Se > 100 fl Macrocitose
Anemia megaloblstica;
Hemlise;
Doenas hepticas;
Alcoolismo;
Hipotireoidismo;
Anemia aplstica e
Anemia de Fanconi.

Se > 110 fl Provvel anemia megaloblstica

Laboratorialmente, o hemograma tambm vai nos mostrar:


HEMATOLOGIA - 39

Anemia;
Leucopenia e
Trombocitopenia.

Figura 3 - Este hemograma apresenta um VCM caracteristicamente aumentado, tpico


da anemia megaloblstica.

O esfregao sangneo vai se apresentar com:


Anisocitose e poiquilocitose eritrocitria;
Macroovalcitos Eritrcitos grandes, ovais e completamente
hemoglobinizados;
Ponteado basoflico;

Figura 4 - Ponteado basoflico


HEMATOLOGIA - 40

Policromatofilia;
Eritroblastos;
Neutrfilos polilobulados Faz-se o diagnstico de anemia megaloblstica
quando os neutrfilos polilobulados tm um nmero igual ou maior que 6
lbulos;
Metamielcitos raros e
Plaquetas anormais.

Figura 5 - Este o esfregao sangneo de uma anemia megaloblstica, com a presena


de macroovalcitos repletos de hemoglobina e de anisopoiquilocitose eritrocitria.
Observem tambm a presena de clulas em alvo e de um neutrfilo polilobulado
contendo 8 lbulos.

Devido a eritropoese ineficaz, vai ocorrer uma destruio intramedular de


eritroblastos elevada (at 90%), o que leva a um aumento da enzima desidrogenase ltica e
um aumento na concentrao sangnea de bilirrubina indireta.
Quanto aos nveis sricos de cobalamina e de folato, que normalmente so de
200 a 900 picog/ml e de 6 a 20 nanog/ml, respectivamente, podem estar:
Nvel srico de cobalamina < 110 pg/ml;
Nvel srico de folato < 4 ng/ml.

A puno de medula ssea, por sua vez, vai se apresentar hipercelular, com
megaloblastos, metamielcitos e mielcitos gigantes. Os megacaricitos vo se apresentar
morfologicamente anormais e diminudos em nmero.
Finalmente, existe um teste, chamado teste de Schilling, que serve para
diagnosticar etiologicamente as anemias megaloblsticas atravs da medida da absoro da
cobalamina.
Para realiz-lo, ns inicialmente injetamos cobalamina por via intramuscular
com o objetivo de preencher a capacidade de transporte da transcobalamina.
HEMATOLOGIA - 41

A seguir, fornece-se vitamina B12 via oral para o paciente, marcada com cobalto-
60 (Co60), e observa-se a quantidade de cobalamina excretada na urina durante as prximas 24
horas. Teoricamente, no indivduo normal, como sua capacidade de transporte estar
esgotada, toda a cobalamina absorvida vai ser excretada pelos rins.
Assim, se houver deficincia de fator intrnseco, por exemplo, no haver
absoro de B12 a nvel gastrointestinal e, conseqentemente, no haver excreo de
cobalamina marcada na urina.
Caso isso ocorra, passa-se para a segunda fase do teste, que consiste em
administrar, novamente por via oral, vitamina B12 ligada ao Co60 e associada a fator
intrnseco. Neste caso, se houver excreo renal de vitamina B12 estar confirmada a ausncia
de fator intrnseco.
Contudo, se o paciente permanecer sem excretar cobalamina na urina, ns
entramos na terceira fase do teste de Schilling, em que se fornece antibiticos, associados a
vitamina B12 marcada e ao fator intrnseco, no intuito de eliminar uma possvel colonizao
bacteriana do intestino delgado.
Se, a partir de ento, iniciar-se a excreo renal de cobalamina, atesta-se o
diagnstico de anemia megaloblstica causada por organismos intestinais.
Ainda assim, se no houver excreo de B12 na urina, significa que h algum
problema a nvel local de absoro da cobalamina como, por exemplo, anormalidades ileais.

Reposio de cobalamina

Alm da terapia especfica da sua etiologia, o princpio do


tratamento da deficincia de cobalamina a terapia de reposio.
A reposio de cobalamina depende de alguns fatores como, por
exemplo, da etiologia da sua deficincia. Assim, ns temos que se a deficincia for devida a
dieta, como acontece nos vegetarianos, por exemplo, sua reposio deve ser feita por via oral.
Nos casos em que a deficincia for por diminuio da absoro,
que muito mais freqente, a reposio de cobalamina deve ser realizada por via parenteral,
principalmente na forma intramuscular de cianocobalamina.
Tambm, importante ns sabermos a intensidade dessa
deficincia, a partir do que ns podemos dividir a reposio da cobalamina em trs
tratamentos bsicos:
Profiltico Quando a deficincia causada por uma dieta pobre em
cobalamina ou por causa de uma gastrectomia
O tratamento deve ser feito com cobalamina por via oral
ou intramuscular.

Longa durao Na ausncia de fator intrnseco, ps-gastrectomias,


na presena de distrbios pancreticos, etc.
1a semana 100 g / dia;
1o ms 100 g / semana;
Para toda vida 100 g / ms.

Emergncia Anemia megaloblstica aguda


Deve-se tratar com uma dose de 100 g de cobalamina
intramuscular por dia associada a transfuses sangneas.
HEMATOLOGIA - 42

Ainda, se a anemia megaloblstica apresentar-se com alteraes


neurolgicas, severa leucopenia ou trombocitopenia, associadas a infeco ou hemorragia; ou
ainda, quando ela estiver associada a hipxia tecidual, insuficincia crebro-vascular ou
insuficincia cardaca congestiva, toma-se a seguinte conduta:
1o dia 100 g de B12 + 1 a 5 mg de cido flico I.M.;
2o ao 14o dias 100 g de B12 I.M.;
15o dia em diante 1 a 2 mg/dia de cido flico V.O. Se no
houver melhora do dcimo ao vigsimo dia, deve-se realizar
hemotransfuso.

Reposio de cido flico

Assim como na reposio de cobalamina, o tratamento da


deficincia de cido flico tambm feito com terapia de reposio.
O folato quase sempre administrado por via oral e a durao do
tratamento depende da gravidade da deficincia.
Alm disso, deve-se orientar o paciente quanto a uma dieta
contendo quantidades adequadas de folato.
Dependendo da intensidade da deficincia, as doses de reposio de
cido flico so as seguintes:
Leve (tratamento profiltico) 200 a 500 g / dia V.O.;
Moderada 1 a 2 mg / dia V.O.;
Severa 2 a 5 mg / dia I.M.
HEMATOLOGIA - 43

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Anemia aplstica

Introduo
Por definio, a anemia aplstica uma doena que se caracteriza por perda das
clulas hematopoticas, substituio gordurosa da MO e pancitopenia.

Figura 1 - Os elementos hematopoticos desta medula ssea esto caracteristicamente


reduzidos. Este um caso de anemia aplstica. Obviamente, alm dos eritrcitos, as
plaquetas e os granulcitos tambm vo estar diminudos.

Epidemiologicamente, a anemia aplstica uma doena rara que afeta


primariamente homens jovens e idosos de ambos os sexos.
Sua incidncia mundial de aproximadamente duas a seis pessoas em cada um
milho de habitantes, com uma prevalncia maior no oriente.

Etiologia

A anemia aplstica tem trs etiologias bsicas:


Txica Apresentam quadros clnicos, caractersticas demogrficas, prognstico
e respostas teraputicas similares
Drogas
DAINEs
Antibiticos Cloranfenicol
Antitrmicos Dipirona
Benzeno
Agentes antineoplsicos
Pesticidas
HEMATOLOGIA - 44

Alguns anticonvulsivantes;

Infeces virais Existe uma associao bem documentada entre os agentes


virais e a anemia aplstica
HCV A maioria dos casos documentados de anemia aplstica com
associao viral ocorre em pacientes com histria recente de hepatite,
principalmente do tipo C
EBV Causa supresso da hematopoese de diversas maneiras
HIV Pode levar a neutropenia e pancitopenia com medula ssea
hipocelular
Vrus da dengue Supresso transitria da medula ssea
Parvovrus B-19 Crises aplsticas

Metablica
Gestao
A associao de anemia aplstica com a gravidez
extremamente rara e cerca de 1/3 dos casos apresenta melhora aps o seu
trmino. Em alguns casos, uma discreta trombocitopenia e macrocitose
persistem.
Acredita-se que a origem desta anemia aplstica associada a
gravidez est associada a presena de um inibidor da hematopoese ou a
ausncia de um estimulador.

Pancreatite;

Congnita
A principal causa congnita de anemia aplstica a anemia de
Fanconi, uma doena autossmica recessiva na qual mais de 90% dos
pacientes homozigticos desenvolvem uma anemia aplstica severa ao redor
dos 8 ou 9 anos de idade.
Nesse distrbio, freqente a associao com mltiplas
anormalidades congnitas incluindo baixa estatura, malformaes renais,
hiperpigmentao da pele e anormalidades sseas.
As crianas que sobrevivem as complicaes da anemia aplstica
tm um maior risco em desenvolver leucemia.

Imunolgica
Leso de clulas tronco por auto-anticorpos;
Leso do microambiente por auto-anticorpos.

Radiao
Por leso da clula tronco
HEMATOLOGIA - 45

Classificao

A anemia aplstica pode ser leve, moderada ou severa. A que mais interessa para
ns, obviamente, a forma severa, que pode ser assim classificada quando apresentar dois dos
trs critrios abaixo:
Plaquetas < 20.000 Pode resultar em uma hemorragia fatal
Neutrfilos < 500 Pode ser fatal devido a ausncia de defesa
Reticulcitos < 2% Traduz a incapacidade da medula ssea em compensar a
anemia

A anemia aplstica moderada definida como a presena de uma medula ssea


hipocelular com citopenia em pelo menos duas linhagens celulares, com nveis mais brandos
que os da anemia severa.
Alm disso, ela tambm pode ser classificada quanto a sua etiologia. Assim, ns
temos as anemias aplsticas:

Idiopticas Quando no se consegue definir o agente causal


Constitucional (Anemia de Fanconi)
Adquirida Alguns estudos mostram que 50% das anemias aplsticas
adquiridas so decorrentes de agentes auto-imunes. O sucesso do
tratamento dessas anemias com agentes imunossupressores fornece apoio a
esta teoria.

Secundrias
Agentes qumicos e fsicos
Drogas;
Agentes qumicos no-farmacolgicos;
Radiao;

Agentes infecciosos
Vrus;
Bactrias Bacilo de Koch;

Agentes metablicos
Pancreatite crnica;
Gestao;

Agentes imunolgicos
Humorais;
Celulares;

Outras doenas
Hemoglobinria paroxstica noturna;
Mielodisplasias.
HEMATOLOGIA - 46

Fisiopatologia

O defeito bsico da anemia aplstica uma produo ineficiente de todas as


linhagens sangneas.
Os possveis mecanismos da sua patognese so:
Defeito de clulas tronco da medula ssea Que se tornam incapazes de
produzir as clulas do sangue perifrico

Alterao no microambiente da medula ssea Onde as clulas tronco


normais tornam-se incapazes de fazer a hematopoese devido a uma
substituio gordurosa da medula ssea, por exemplo

Supresso da hematopoese por clulas imunolgicas

Diversas observaes clnicas levaram ao conceito de que uma proporo


significativa de casos de anemia aplstica pode ser mediada por mecanismos imunolgicos.
A maioria das evidncias aponta para um papel imunossupressor na sua
patognese, principalmente porque muitos pacientes respondem bem a terapia
imunossupressora e, tambm, apresentam nveis anormais de uma variedade de substncias
imunes na circulao.
A disfuno imune da anemia aplstica consiste em:
1. Atividade diminuda das clulas natural killers;
2. Produo anormal de interleucina-1 (IL-1), interferon gama (IFN-gama) e
fator de necrose tumoral alfa (FNT-alfa).
3. Nmero elevado de linfcitos-T supressores e citotxicos ativados;

A interleucina-1, produzida pelos macrfagos, clulas natural killers,


linfcitos-B e clulas endoteliais, tem um papel central na regulao da hematopoese atravs
da estimulao da liberao de fatores de crescimento pelas clulas do estroma medular.
O interferon gama produzido por linfcitos ativados e inibe a hematopoese
atravs da ao direta nas clulas progenitoras e de efeitos indiretos atravs das clulas do
sistema imune acessrio.
O fator de necrose tumoral alfa (FNT-alfa) uma outra citocina que est em
excesso na anemia aplstica. Ele age inibindo o crescimento dos progenitores hematolgicos
normais e est associado com a diminuio do nmero de plaquetas, hemoglobina e
leuccitos.
O fator de necrose tumoral alfa e o interferon gama agem sinergicamente,
suprimindo a hematopoese.
Os pacientes com anemia aplstica produzem IFN-gama e FNT-alfa em
excesso e tm uma predominncia de linfcitos T supressores e citotxicos na medula ssea.
Estas clulas auxiliam na supresso da hematopoese, provavelmente, atravs da
produo de citocinas.
Assim, a hiptese mais aceita atualmente a que a anemia aplstica mediada
por clulas e produtos do sistema imune, principalmente os linfcitos-T ativados que so
capazes tanto de destruir as clulas tronco quanto de produzir citocinas que suprimem a
proliferao celular.
HEMATOLOGIA - 47

Clnica

O surgimento da anemia aplstica geralmente insidioso e sua clnica decorrente da


pancitopenia que freqentemente ocorre. Assim, os sinais e sintomas que ns vamos observar
vo ser:
Anemia
O paciente vai relatar sudorese, dispnia, astenia, palpitaes, etc. e, ao
exame fsico, ns vamos observar o pcte. plido, taquicrdico, sudortico,
hipercintico e, as vezes, hipertrmico e com rigidez de nuca (simulando o exame
fsico da meningite). Ao exame fundoscpico ns vamos observar edema de papila
e, ao exame cardiovascular, vamos poder auscultar os sopros cardacos da anemia.
Linfadenopatia e hepatoesplenomegalia esto caracteristicamente ausentes.

Trombocitopenia
Ns vamos observar petquias, equimoses, gengivorragia,
epistaxe, etc. Quando o paciente apresentar um nmero de plaquetas menor do que
20.000 significa que o indivduo pode ter uma hemorragia fatal a qualquer
momento, principalmente de sistema nervoso ou trato gastrointestinal.

Leucopenia
Facilita as infeces, principalmente bacterianas. Devido ao reduzido
nmero de polimorfonucleares neutrfilos e a conseqente ausncia de pus, torna-
se difcil a localizao do foco infeccioso.
Assim, apesar da gravidade da infeco, a clnica torna-se muito
pobre. A febre, porm, outro mecanismo de defesa antibacteriana, mantm-se
preservada.

Diagnstico

O diagnstico da anemia aplstica feito atravs do quadro clnico e dos exames


laboratoriais.
Clnica
A anemia aplstica tem uma instalao insidiosa e o primeiro
sintoma a aparecer pode ser uma astenia progressiva devido a anemia;
seguida algumas vezes de hemorragia, geralmente da pele e do epitlio
mucoso, devido a trombocitopenia. Infeces so raras, a despeito da
neutropenia.
O exame fsico revela palidez e eventuais petquias e equimoses. Os
pacientes com anemia aplstica no apresentam linfadenopatia ou
hepatoesplenomegalia e a febre pode estar presente ou no.

Exames laboratoriais
Hemograma A presena de eritrcitos e leuccitos imaturos fala contra o
diagnstico de anemia aplstica porque indica uma tentativa da medula
ssea em compensar a pancitopenia
Anemia Geralmente normocrmica e normoctica
Leucopenia A contagem absoluta de neutrfilos baixa e vai haver
cerca de 70 a 90% de linfcitos circulantes
Trombocitopenia;
HEMATOLOGIA - 48

Aspirado de medula ssea Pode vir seco;

Esterno

Crista
ilaca
Figura 2 - A seringa desenhada ao lado
semelhante a utilizada para aspirar medula ssea
do esterno e da espinha ilaca. A microscopia
acima corresponde ao aspirado de um paciente
com anemia aplstica.

Bipsia de medula ssea o principal exame complementar para o


diagnstico de anemia aplstica
Vai mostrar uma medula severamente
hipocelular ou aplstica, com substituio da matriz por tecido gorduroso.

Diagnsticos diferenciais

Como a anemia aplstica um diagnstico de excluso, todas as


outras causas de pancitopenia devem ser, antes, desconsideradas para que se possa realizar um
diagnstico correto.

Substituio do tecido hematopotico na MO Faz-se o


diagnstico diferencial atravs da bipsia de MO
Mielofibrose Proliferao excessiva de tecido fibroso de
causa idioptica;
Mieloesclerose Semelhante a mielofibrose, mas com uma
evoluo muito mais rpida (em termos de semanas);
Metstases Principalmente de pulmo, mama, estmago,
tireide e prstata;
Leucemias Tambm podem causar pancitopenia e simular a
anemia aplstica;
Mieloma mltiplo;
Linfomas;
Doenas metablicas
Esfingolipidoses,
Osteopetroses,
HEMATOLOGIA - 49

Mucopolissacaridoses Deficincia enzimtica com


acmulo de substncia em SNC, bao e MO, resultando
em pancitopenia, retardo mental e morte;

Mielodisplasias;
Hemoglobinria paroxstica noturna.

Hiperesplenismo O diagnstico diferencial feito pelo exame


fsico e pela bipsia de medula ssea, que vai se apresentar
normal
Fisiologicamente, uma das funes do bao
reparar e/ou destruir as clulas doentes, anormais ou velhas.
Quando ele est aumentado, devido ao maior
perodo de tempo que as clulas levam para percorrer seus
capilares, ocorre uma maior lise celular do que normalmente,
podendo resultar em pancitopenia. Geralmente acompanhado
de hipertenso portal.

Infees agudas O diagnstico diferencial tambm feito pela


bipsia de MO
Tambm podem simular raramente uma
anemia aplstica.

Anemias megaloblsticas O diagnstico diferencial pode ser


feito atravs de testes sorolgicos e mudanas morfolgicas das
hemcias.

Tratamento

De suporte
Mantm o paciente vivo at que se possa iniciar o tratamento
curativo:
Transfusional
Hemcias;
Plaquetas;
Granulcitos.

Antibitico
Profiltico;
Teraputico.

Curativo
Pacientes com anemia aplstica discreta ou moderada deveriam ser
tratados com o mnimo de terapia necessria para remover o agente etiolgico,
com conseqente recuperao.
Em pacientes com anemia aplstica severa, o transplante de medula
ssea o tratamento de escolha. Ele obtm uma remisso completa em at 80%
dos casos.
HEMATOLOGIA - 50

Contudo, como apenas alguns pacientes podem ser submetidos ao


transplante, outros mtodos teraputicos podem ser utilizados.
Evidncias clnicas e laboratoriais freqentes sugerem que 40 a 50%
dos pacientes vo apresentar uma resposta parcial ou total a uma variedade de
agentes imunossupressores, como a ciclosporina, os corticides e as globulinas
antitimocticas.
O mecanismo de ao desses agentes ainda no foi identificado, mas
acredita-se que ele ocorra atravs da imunossupresso dos linfcitos T
citotxicos.

Evoluo e prognstico

Oitenta a noventa porcento dos pacientes tm xito letal no primeiro


ano, na ausncia de tratamento, geralmente por infeco ou hemorragia.
HEMATOLOGIA - 51

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Neutropenia (agranulocitose)

Introduo

Existe um grupo de doenas que leva a uma diminuio do nmero de neutrfilos.


Normalmente, os neutrfilos que aparecem no sangue perifrico so os segmentados e os
bastonetes. Os mielcitos e os metamielcitos geralmente no aparecem.
Em nmeros absolutos, quando o nmero de neutrfilos for inferior a 1.000 ns
temos uma neutropenia leve e quando o nmero de neutrfilos for inferior a 400 ns temos
uma neutropenia grave. Abaixo de 200 clulas por microlitro, no h mais processo
inflamatrio.

Etiologia

As causas de neutropenia so mltiplas e esto relacionadas com a sua produo


diminuda ou com a sua destruio perifrica aumentada.

Doenas auto-imunes
As neutropenias auto-imunes so causadas por
anticorpos circulantes contra os neutrfilos. As principais doenas auto-imunes
que podem produzir esse tipo de anticorpos so:
Lupus Eritematoso Sistmico;
Artrite Reumatide;
Sndrome de Felty Manifesta-se atravs de uma trade com artrite
reumatide, esplenomegalia e neutropenia;
Sndrome de Sjgren.

Drogas
As mesmas drogas que podem causar pancitopenia tambm podem
causar neutropenia.
Essas drogas causam neutropenia geralmente porque elas so txicas e
resultam numa supresso das clulas tronco da medula ssea ou, ainda, devido
ao efeito que algumas dessas drogas tem de servir como haptenos e sensibilizar
os neutrfilos e seus precursores uma destruio perifrica mediada
imunologicamente.
Quimioterapia;
Analgsicos;
Antibiticos Cloranfenicol, trimetoprim, sulfametoxazol, 5-fluorocitosina,
sulfa, penicilina e cefalosporina;
Antiinflamatrios;
Anticoncepcionais;
Antidepressivos;
Anti-histamnicos;
Anti-retrovirais Zidovudine;
Diurticos;
HEMATOLOGIA - 52

Drogas cardiovasculares.

Infeces
Bacterianas;
Virais HIV;
Riqutsias;
Protozorios Plasmodium sp. e Leishmania sp

Anemia aplstica;
Doenas malignas da MO;
Doenas nutricionais;
Distrbios de produo;
Neutropenia com disgranulopoese;
Neutropenia com anomalias congnitas
Sndrome de Kostmann

Radiao
Radioterapia
Acidentes nucleares
Produzem uma sndrome gastrointestinal com mltiplas
ulceraes na qual o paciente vai relatar nuseas, vmitos, diarria, etc., com
conseqente distrbios metablicos; uma sndrome neurolgica (acontece
experimentalmente em ratos) com alteraes no nvel de conscincia,
irritabilidade, convulses e morte; e uma sndrome medular devido a
destruio das clulas tronco na MO.
Como os distrbios metablicos podem ser compensados
pelo tratamento mdico e a sndrome neurolgica s ocorre
experimentalmente, a sndrome medular que leva o paciente ao xito letal.

Clnica

Quando um paciente apresenta febre ( 38,5C) associada a neutropenia significa que


h infeco e, desta forma, caracteriza o quadro como uma emergncia, to importante quanto
um infarto do miocrdio ou um edema agudo de pulmo, porque tambm coloca o paciente
em risco de vida.
No se deve perder tempo em tentar procurar o foco infeccioso porque existe ausncia
de exudao neutroflica, ou seja, ausncia de pus.

Possveis focos de infeco


60 % de origem endgena - Nasal, oral, perianal, vaginal, etc.;
Colonizao hospitalar;
Mos Por isso deve-se sempre lavar cuidadosamente as mos;
Alimentos Deve-se cozinh-los para evitar contaminao, principalmente a
laranja e o tomate.
HEMATOLOGIA - 53

Tratamento

Antibioticoterapia - Deve-se previamente fazer uma hemocultura para


identificar o agente etiolgico
Emprica Quando ainda no se obteve o resultado da hemocultura. Utiliza-
se antibiticos de amplo espectro para atingir bactrias gram positivas, gram
negativas e anaerbios;
Teraputica Quando j se sabe o resultado da hemocultura.

Consideraes sobre a hipertermia

Como a hipertermia um mecanismo de defesa do


organismo atravs da qual a temperatura elevada acelera os seus processos enzimticos, no
se deve trat-la sempre.
Assim, deve-se tentar baixar a temperatura de um paciente
quando existe:
Risco de hipertermia maligna;
T > 41C;
Crianas com risco de convulso;
Gestao;
Problemas cardiovasculares, clnicos ou neurolgicos;
Sintomatologia Como a cefalia intensa

Ento, quando deseja-se reduzir a temperatura de um


paciente, recomenda-se o uso de acetaminofen (Drico, Tilenol, etc.). Deve-se evitar o
uso de dipirona porque ela pode provocar ou, na sua existncia, aumentar ainda mais a
neutropenia.
Ainda, deve-se tomar cuidado com os paciente em
tratamento com corticides porque os corticides j so antitrmicos e, tambm, aconselha-se
evitar o uso de AAS, principalmente quando existe pancitopenia, porque este medicamento
pode agravar ainda mais um quadro de trombocitopenia devido a sua caracterstica
antiadesivoplaquetria e, conseqentemente, provocar uma hemorragia letal por irritao da
mucosa gstrica, por exemplo.

Tabela 1
Resumo
Febre (> 38,5C) + Neutropenia Infeco Risco de vida
1. Colher hemocultura
2. Antibioticoterapia emprica de emergncia com
antibiticos de amplo espectro
3. Investigao bsica
4. Rigoroso seguimento
HEMATOLOGIA - 54

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Anemias hemolticas

Consideraes gerais

Fisiologicamente, a sobrevida das hemcias de cerca de 90 a 120 dias,


quando elas so removidas da circulao pelos macrfagos do sistema retculo endotelial
(SRE) na medula ssea, no fgado e no bao.
Microscopicamente, a hemcia apresenta uma colorao avermelhada,
um halo central e uma certa anisocitose.
Por definio, a anemia hemoltica um decrscimo do nmero total de
eritrcitos circulantes causado pela destruio prematura ou pela remoo das hemcias da
circulao. Suas principais caractersticas so:
Anemia Decorrente da diminuio na sobrevida das hemcias;
Reticulocitose Quase sempre decorrente de hemlise ou
sangramento e indicativo de que o problema est fora da medula
ssea;
Ictercia Causada pelo metabolismo aumentado da hemoglobina,
que eleva os nveis de bilirrubina indireta no sangue.

Morfologicamente, as hemcias vo se apresentar de maneira esdrxula,


cheias de apndices citoplasmticos, com ausncia do halo central, etc.
Dentre os tipos de hemlise ns podemos ter as:
Hemlises intravasculares - Que resultam sempre em
hemoglobinria1;
Hemlises extravasculares - Ocorrem a nvel do SRE atravs da
aderncia de anticorpos a membrana da hemcia. Geralmente no
cursam com hemoglobinria.

A haptoglobina uma globina plasmtica que se liga a hemoglobina,


quando esta necessita ser metabolizada, formando um complexo hapto-hemoglobina que ,
ento, rapidamente eliminado pela hemlise. Assim, quando h muita hemlise, os nveis
sricos de haptoglobina encontram-se baixos.
Desta forma, laboratorialmente, alm dos dados j expostos acima, a
pesquisa de haptoglobina tambm auxilia no diagnstico das hemlises intravasculares.

Anemias hemolticas hereditrias

Esferocitose hereditria
Esta patologia decorrente de alteraes da
espectrina, uma protena da membrana das hemcias que, ento,
perdem a propriedade de manter a sua forma tridimensional e
transformam-se em esfercitos.

1
Urina com cor de Coca-Cola (N do A)
HEMATOLOGIA - 55

Os esfercitos formados, alm de serem


destrudos pelo bao, vo ter uma sobrevida mais
curta devido a rpida depleo de energia, que
vai ser utilizada para promover alteraes
estruturais na tentativa dos esfercitos
atravessarem os microcapilares sangneos; e
para compensar a perda de sdio causada pelo
aumento na permeabilidade da sua membrana ao
sdio.
Sua transmisso hereditria na forma
autossmica dominante.
Clinicamente, seus portadores vo
apresentar:
Figura 1 - O tamanho de muitos desses
eritrcitos bem pequeno e tambm h Anemia (leve a moderada);
ausncia do halo central. Por isso, essas clulas Esplenomegalia Devido ao mecanismo
so chamadas de esfercitos. Na esferocitose compensatrio da hematopoese extramedular;
hereditria, no h a presena da espectrina,
Ictercia;
uma protena chave da membrana dos
eritrcitos. Isso produz uma instabilidade na Clculos biliares Decorrentes do aumento do
membrana da hemcia que a fora a ficar com metabolismo heptico da bilirrubina;
o menor volume possvel (uma esfera). Raramente ocorre lcera de perna.
Laboratorialmente, isto demonstrado pelo
Crise aplstica Podem ocorrer frente a
teste de fragilidade osmtica.
infeco pelo HPV

A esferocitose hereditria inicia na infncia


e, como mecanismo compensatrio, apresenta um aumento da
hematopoese intramedular (a medula ssea aumenta de 6 a 8 vezes sua
produo normal) e, as vezes, extramedular (principalmente no fgado
e no bao).
Devido a esse mecanismo compensatrio,
as vezes se formam tumores de tecido hematopotico que,
eventualmente, so to volumosos que levam a compresso medular.
No laboratrio, pode-se visualizar os
esfercitos, que so clulas pequenas, redondas e com ausncia de
halo central; mas o diagnstico feito atravs do teste de fragilidade
osmtica que, na esferocitose, encontra-se aumentada.
A esferocitose hereditria no tem cura
porque uma doena gentica mas pode-se trat-la com
esplenectomia e administrao de cido flico.

Figura 2 - Os sinusides do bao esto


cheios de eritrcitos neste caso de
esferocitose hereditria. A fragilidade
osmtica dos esfercitos est aumentada
por causa da reduo da sua superfcie por
unidade de volume. Sua maior
caracterstica clnica a anemia,
esplenomegalia e ictercia. Uma crise
aplstica pode ocorrer frente a uma
infeco por HPV.
HEMATOLOGIA - 56

Contudo, a esplenectomia deve ser feita


preferencialmente aps os 5 anos de idade porque o bao tem uma
funo imune muito importante e a remoo do bao facilita a
infeco por germes encapsulados, principalmente na criana.

Figura 3 - Este hemograma demonstra achados sugestivos de esferocitose, uma condio


em que as hemcias so pequenas e arredondadas (ao invs de terem a aparncia
bicncava normal), com aumento na taxa de hemoglobina. Isto indicado pelo aumento
na concentrao de hemoglobina corpuscular mdia (MCHC). Na anemia hemoltica
auto-imune, os eritrcitos tambm podem aparecer desta maneira.

Eliptocitose

uma patologia envolvendo


alteraes da espectrina, que leva mais de
70% das hemcias a adquirir uma
morfologia elptica ou oval. Sua herana
tambm autossmica dominante.
Sua clnica decorre de uma hemlise
leve, ou seja, uma leve anemia e uma
discreta ictercia.
Seu tratamento a esplenectomia.
Laboratorialmente, o teste de fragilidade
osmtica normal.
Figura 4 - Eliptocitose

Piropoiquilocitose
Tambm decorrente de alteraes da espectrina,
quando as hemcias vo tomar formas bizarras e, raramente,
microcticas.
HEMATOLOGIA - 57

Sua clnica semelhante a da eliptocitose e ela


tem uma resposta parcial esplenectomia.

Figura 4 - Piropoiquilocitose

Estomatocitose
uma patologia herdada de forma autossmica
dominante que apresenta dois defeitos bsicos:
1. Aumento da permeabilidade ao sdio e potssio;
2. Aumento da superfcie da hemcia com aumento
de lipdios de membrana Hemcia macroctica
com halo central achatado.

Clinicamente, h esplenomegalia e anemia leve.


Laboratorialmente, a fragilidade osmtica apresenta-
se aumentada nas clulas hiper-hidratadas e diminuda nas clulas
desidratadas.
Seu tratamento atravs da esplenectomia apresenta
melhora parcial da doena.

Defeitos enzimticos das hemcias


Resultam de uma deficincia
hereditria que d origem a formas mutantes instveis das enzimas,
diminuindo sua atividade e aumentando a sua degradao.
Durante a maturao das
hemcias ocorre perda do seu ncleo que, ento, simplifica ao mximo
seu metabolismo.
Contudo, algumas enzimas so
necessrias no interior da hemcia como, por exemplo, aquelas
utilizadas para metabolizar a glicose. So elas:
1. Shunt da hexose monofosfato a fonte de energia para gerar ATP
e a enzima que controla as bombas de clcio e o meio inico
intracelular;
2. Via de Embden-Meyerhof 2.

O shunt da hexose monofosfato protege as hemcias contra agentes


oxidantes, ou seja, drogas e toxinas que transformariam o ferro do

2
Via glicoltica (N do A)
HEMATOLOGIA - 58

estado ferroso para o estado frrico como, por exemplo, a primaquina,


dapsone, sulfametoxazol, nitrofurantona, naftaleno, etc.
Quando h algum defeito enzimtico nesse shunt, a hemoglobina
oxidada e transforma-se em metahemoglobina, que se dissocia em
grupamentos heme e globina e se precipita, dando origem aos
corpsculos de Heinz.
As hemcias com corpsculo de Heinz tm dificuldade em passar
atravs do bao, onde esses corpsculos so removidos.
Por isso, a remoo esplnica dos corpsculos de Heinz danifica a
membrana celular, formando esfercitos e causando hemlise.
A anomalia mais freqente a deficincia da glicose-6-fosfato
desidrogenase (G-6PD), que uma patologia ligada ao cromossoma
X.
Clinicamente, vai haver crises de hemlise em perodos de estresse,
infeces ou uso de drogas oxidantes, com hemoglobinemia,
hemoglobinria, anemia, hepatomegalia, ictercia, clculos biliares,
corpsculos de Heinz e diminuio da haptoglobina.
O tipo mediterrneo a forma mais severa da doena, que leva a
uma hemlise fulminante na presena de agentes oxidantes, infeces
ou cirurgias. Essa variante sensvel Vicia fava, um tipo de feijo
que contm substncias com potentes propriedades oxidantes e, por
isso, tambm denominada de favismo.
O favismo afeta principalmente os negros e seu tratamento
inespecfico. Ou seja, deve-se evitar a ingesto de feijes V. fava, o
uso de algumas drogas, infeces e perodos de estresse.
As outras deficincias do shunt hexose monofosfato so raras
como, por exemplo, a deficincia da glutation redutase.

Ao contrrio, podem existir vrios defeitos enzimticos na via de


Embden-Meyerhof. Todos eles, porm, levam a anemia hemoltica
congnita no esferoctica de severidade varivel.
As enzimas mais comumente envolvidas so:
Piruvatoquinase (95%);
Glicosefosfatoisomerase (4%);
Fosfogliceratoquinase;
Outras.

A deficincia de piruvatoquinase um defeito autossmico


recessivo que, clinicamente, vai apresentar reticulocitose, ictercia,
anemia e esplenomegalia desde a infncia.
Seu diagnstico feito atravs de testes enzimticos especficos.
O tratamento sintomtico dos defeitos na via de Embden-Meyerhof
realizado atravs da esplenectomia e da reposio de cido flico.
Contudo, a deficincia enzimtica vai continuar. O que vai melhorar
o quadro clnico do paciente.
HEMATOLOGIA - 59

Anemias hemolticas adquiridas

Nas anemias hemolticas adquiridas, a produo e a qualidade das


hemcias normal e as clulas so destrudas por:
Drogas
Reao de hipersensibilidade do tipo II - Algumas drogas como a
penicilina podem se ligar s protenas da membrana da hemcia,
causando a formao de anticorpos que podem resultar ou no em
hemlise.
Reao de hipersensibilidade do tipo III - Outras drogas, como as
sulfonamidas, formam complexos imunes com os anticorpos e,
ento, ligam-se a membrana das hemcias, causando sua destruio
mediada por complementos.
Algumas drogas podem induzir a formao de auto-anticorpos
contra as hemcias do prprio paciente como, por exemplo, a
alfametildopa.

Auto-anticorpos a quente
So responsveis pela chamada anemia
imunohemoltica.
Os auto-anticorpos a quente geralmente
so IgGs e podem causar hemlise com ou sem fixao de
complemento. Eles so freqentemente especficos para o antgeno
Rh.
Epidemiologicamente, afeta em geral
indivduos adultos, do sexo feminino e sua etiologia a seguinte:
Leucemia linfoctica crnica;
Linfoma No-Hodgkin ou Hodgkin;
Lpus Eritematoso Sistmico;
Drogas
Alfametildopa
Penicilina
Quinidina;

Idioptica.

Clinicamente, o rpido desenvolvimento


de anemia causa cansao e fadiga.
Pacientes idosos com arteriosclerose
subjacente podem apresentar dor torcica. Esplenomegalia e ictercia
tambm esto presentes.
Seu diagnstico geralmente feito pelo
teste de Coombs, que detecta anticorpos contra os eritrcitos no
sangue. Ele pode ser direto, quando detecta anticorpos aderidos a
superfcie da hemcia; ou indireto, quando detecta anticorpos
circulantes.
Associado ao teste de Coombs, pode
haver ausncia de haptoglobina, presena de esferocitose e
reticulocitose e aumento dos nveis de LDH e bilirrubina indireta.
HEMATOLOGIA - 60

Quando associada a trombocitopenia, a


anemia imunohemoltica d origem a Sndrome de Evans.
O tratamento realizado atravs da
remoo do agente etiolgico quando possvel, da administrao de
altas doses de corticides e de esplenectomia.

Auto-anticorpos a frio
Os auto-anticorpos reativos ao frio
geralmente so IgMs, apesar de que IgGs ocasionalmente podem estar
implicadas.
A reatividade ao frio, contudo, reside no
antgeno e no no anticorpo.
Baixas temperaturas tornam esse antgeno
mais proeminente na membrana da hemcia, facilitando sua interao
com os anticorpos.
Ao contrrio, temperaturas quentes escondem
o antgeno abaixo dos componentes lipdicos da membrana,
prevenindo a ligao antgeno-anticorpo.
Etiologicamente, a hemlise mediada por
auto-anticorpos a frio pode ser idioptica, secundria a infeco pelo
Mycoplasma pneumoniae ou secundria a linfomas.
Patogenicamente, as IgMs ligam-se
temporariamente aos antgenos na parede da hemcia quando o sangue
circulante passa das cavidades quentes do corpo para a sua superfcie,
induzindo hemlise ativada por complemento.
O diagnstico da hemlise mediada por auto-
anticorpos a frio feito pelo teste de Coombs direto e pela presena de
altos ttulos de anticorpo IgM.
Seu tratamento dirigido a causa da
hemlise.
A hemoglobinria paroxstica ao frio uma
forma incomum de hemlise associada ao frio causada pelo anticorpo
de Donath-Landsteiner, que se liga as hemcias em baixas
temperaturas e causa hemlise mediada por complemento em
temperaturas mais elevadas.
Esse anticorpo uma IgG que ativa
complementos especficos contra o complexo P, um antgeno muito
comum que existe tanto nos eritrcitos quanto nos linfcitos e nos
fibroblastos.
A sua sintomatologia inclui:
Calafrios;
Dor torcica;
Dor lombar;
Febre;
Mal estar geral e
Hemoglobinria
HEMATOLOGIA - 61

Trauma circulatrio
Etiologicamente, so causados por:
Impacto externo Presente em atletas, soldados, praticantes de
artes marciais e tocadores de atabaque
Alteraes dessa natureza geralmente no so
suficientes para causar anemia, mas podem agravar uma anemia
discreta de outra etiologia

Impacto interno
Tumores malignos Devido a irregularidade vascular da
neovascularizao do tumor
Hipertenso arterial maligna Est associada a uma
vasoconstrio severa, que aumenta o contato das hemcias com
a parede vascular
Estenose artica calcificada
Prteses valvares

Clinicamente vai haver somente anemia e, ao


exame laboratorial, observar-se- fragmentao eritrocitria,
reticulocitose, elevao de LDH, hemoglobinria e perda de ferro.

Deposio de fibrina na microcirculao

Figura 5 - Observem os numerosos fragmentos eritrocitrios. Alguns deles apresentam-se


no formato de capacete. Esses eritrcitos fragmentados so conhecidos como esquicitos e
so muito freqentes nas anemias por trauma circulatrio ou por deposio de fibrina na
microcirculao.

Eclmpsia e gestao Existe um fator sistmico plasmtico que


induz a agregao plaquetria causando microtrombos e que pode
levar a alteraes neurolgicas;
Cncer disseminado;
HEMATOLOGIA - 62

Hemangioma;
Prpura trombocitopnica trombtica Doena rara mas fatal cujo
tratamento a plasmoferese;
Sndrome do hemoltico urmico Ocorre agregao plaquetria no
rim;
Coagulao intravascular
Coagulao intravascular disseminada
Prpura trombocitopnica.

Efeitos txicos diretos


Malria
Bartonelose;
Babesiose;
Clostridium perfrigens Secreta uma toxina que causa hemlise;
Pneumococos;
Estafiolococos;
Escherichia coli;
Picada de cobra ou aranha;
Doena de Wilson;
AIDS Est associada com doenas auto-imunodeficientes tais
como a anemia hemoltica auto-imune e a prpura
trombocitopnica idioptica

Defeitos adquiridos de membrana


Anemia de clulas espiculadas
Doena hepatocelular;
Alteraes lipdicas da membrana

Hemoglobinria paroxstica noturna O termo noturna


imprprio porque ela acontece em qualquer horrio
A hemoglobinria
paroxstica noturna um defeito adquirido da clula tronco que
apresenta uma hipersensibilidade a ao ltica do complemento
devido a uma anormalidade de graus variados na sua superfcie,
que afeta todas as linhagens sangneas, tanto os eritrcitos,
plaquetas e granulcitos.
Clinicamente, o paciente vai
apresentar uma hemoglobinria intermitente, mas que pode ser
mais proeminente na primeira mico do dia devido a exacerbao
noturna da hemlise, presumivelmente devido a diminuio do pH
sangneo causado pela hipoventilao alveolar durante o sono.
Alm da hemoglobinria, o
paciente tambm pode apresentar trombose arterial e venosa devido
a agregao plaquetria induzida pelas plaquetas hipersensveis ao
complemento; e pancitopenia associada ou no a anemia aplstica.
Seu diagnstico feito
atravs dos testes de Ham e sacarose, em que o sangue do paciente
incubado em um meio que ativa o sistema complemento e
HEMATOLOGIA - 63

promove a hemlise das clulas anormais, preservando as clulas


no afetadas.
A hemoglobinria
paroxstica noturna pode evoluir para uma leucemia aguda ou para
uma anemia aplstica severa.
Seu tratamento de suporte,
corrigindo a anemia, a leucopenia e a trombocitopenia. O
tratamento curativo o transplante de medula ssea.
HEMATOLOGIA - 64

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Hemoglobinopatias

Consideraes gerais

A hemoglobina um constituinte da hemcia que apresenta um


tetrmero composto de dois pares de polipeptdeos que so ligados covalentemente a um
grupo heme.
Quatro tipos principais de polipeptdeos podem constituir a globina:
Alfa;
Beta;
Gama e
Delta.

Dependendo das subunidades de polipeptdeos que forem constituir a


hemoglobina ns vamos ter as seguintes formas:
HbA - Constituda por duas unidades alfa e duas unidades beta. No
adulto corresponde a cerca de 97 % das hemoglobinas;
HbA2 - Constituda por duas unidades alfa e duas unidades delta.
Compreende cerca de 3 % das hemoglobinas no adulto;
HbF - a hemoglobina fetal, composta por duas unidades alfa e
duas unidades gama. Ela predominante durante a vida embrionria
mas na idade adulta normalmente no ultrapassa 1 % das
hemoglobinas.

A primeira hemoglobinopatia (HbP) a ser descrita foi a


Hemoglobinopatia-S, em que ocorre substituio de um aminocido na posio 6 da cadeia
beta. Depois disso, foram descritas mais de 500 Hemoglobinopatias.
Dentre as HbP mais comuns encontram-se as hemoglobinopatias S, C e
E, todas variantes anormais da cadeia beta. Elas podem ocorrer associadas como, por
exemplo, a hemoglobinopatia-SC.
Da mesma maneira, 90 % das HbP so decorrentes da simples troca de
aminocidos. Eventualmente, elas podem ocorrer devido a translocaes ou delees.
Geneticamente, a maioria dessas patologias so herdadas conforme as
leis de Mendel. Desta maneira observa-se:

Na presena de um casal heterozigtico

AS AS

AA AS AS SS

25 % de filhos normais;
50 % de filhos heterozigticos e
25 % de filhos homozigticos A
homozigose das hemoglobinopatias muitas
vezes incompatvel com a vida
HEMATOLOGIA - 65

Na presena de um cnjuge heterozigtico e o


outro normal

AA AS

AA AS

50 % de filhos normais e
50 % de filhos heterozigticos.

Na presena de um cnjuge heterozigtico e o


outro homozigtico

AS SS

AS AS SS SS

50 % de filhos heterozigticos e
50 % de filhos homozigticos.

Sndromes falciformes

A sndrome falciforme mais comuns em negros, tendo uma alta


incidncia na frica central. Ela tambm bastante comum nos Estados Unidos, onde 8% dos
negros americanos so heterozigticos. Sua etiologia parece ter ocorrido a partir de uma
forma de proteo parcial contra a malria.

Os indivduos heterozigticos
geralmente so assintomticos e tem uma
expectativa normal de vida, apresentando
clnica somente sob hipxia severa. Os
pacientes homozigticos, por sua vez,
freqentemente morrem na idade de adulto
jovem.
A fisiopatologia ocorre da seguinte
maneira. Quando a Hemoblobina-S fica
exposta a hipxia, ela torna-se insolvel e
precipita no interior da hemcia, provocando
a falcizao dessa hemcia.
Figura 1 - Esta uma anemia falciforme em um
Com essa nova configurao, as
indivduo homozigtico (SS), durante uma crise de hemcias ficam impossibilitadas de
falcizao. As hemoglobinas-S cristalizam-se na atravessar os capilares e obstruem a
presena de baixa tenso de oxignio e os eritrcitos microcirculao, gerando hipxia e infartos
mudam de forma para tornarem-se longos e com o teciduais, aumentando assim o regime de
formato de foices (i.e. falciformes), impedindo a sua
passagem ao longo dos capilares, o que diminui
hipxia em que ela se encontra e causando,
ainda mais a concentrao de oxignio. Pessoas ento, um crculo vicioso que s quebrado
heterozigticas (AS) com anemia falciforme tm com o aumento da concentrao de oxignio
chances muito menores de que isso ocorra. sangneo.
Contudo, essa falcizao s reversvel
HEMATOLOGIA - 66

se no houver leso da membrana da hemcia. Quando houver leso, a falcizao


irreversvel e a clula falcizada removida da circulao (geralmente pelo bao) e sofre
hemlise extravascular.
Alm da hipxia, outras causas como a desidratao e a acidose
tambm podem provocar crises de falcizao.
A sintomatologia das sndromes falciforme aparece somente aps os 6
meses de idade, quando a HbF desaparece da circulao. Isso ocorre porque a hemoglobina
fetal formada por um par de globinas alfa e um par de globinas gama. Assim, como o
defeito est localizado na cadeia beta, a hemoglobina fetal no precipita e, desta forma,
protege as hemcias contra a falcizao.

Os sinais e sintomas mais


observados nas sndromes falciformes
so:
Diminuio do desenvolvimento e
crescimento;
Aumento na incidncia de infeces
(pneumococo);
Diminuio da funo esplnica
Devido aos diversos episdios de
infarto esplnico, essa patologia
pode levar a uma auto-
esplenectomia completa
Anemias;
Diminuio na sobrevida das
hemcias (10 - 15 dias);
Figura 2 - Aqui est outro exemplo de anemia falciforme
em pacientes homozigticos, que apresentaram uma Hemlise severa e
histria clnica de severa dor abdominal frente a uma Crises aplsticas Podem ocorrer
crise de falcizao. As clulas falciformes tendem a se fenmenos ocasionais e
agrupar, obstruindo os pequenos vasos e levando a uma transitrios de anemia aplstica
diminuio do fluxo sangneo, com conseqente
isquemia. cujo mecanismo ainda no est
bem esclarecido.
Sintomas constitucionais;
Sintomas veno-oclusivos;
Microinfartes (dor)
Macroinfartes
SNC Paralisia, convulses, paresia, amaurose, etc.;
Rins Insuficincia renal;
Pulmes Insuficincia respiratria;
Fgado e vescula biliar Leses hepticas;
Esqueleto Mltiplos infartos, dores sseas, malformaes,
etc.;
Pele lceras;
Olhos Necrose de retina, amaurose, etc..

O diagnstico das sndromes falciformes feito atravs da anamnese


(observando-se a raa do paciente e a sua clnica) e laboratorialmente, provocando-se
falcizao das hemcias atravs de um regime de baixa tenso de oxignio.
HEMATOLOGIA - 67

Porm, o diagnstico de certeza feito pela eletroforese de


hemoglobina, que, no paciente homozigtico, vai mostrar de 2 a 20% de HbF, 2 a 4% de
HbA2 e 80 a 96% de HbS e, no paciente heterozigoto, 35 a 40% de HbS e 55 a 60% de HbA.
Quanto maior a proporo de hemoglobina fetal no sangue, menos intensa vai ser a clnica do
paciente.
O tratamento das sndromes falciformes um tratamento basicamente
de suporte, que inclui:
Hidroxiuria Aumenta a concentrao de HbF no sangue;
Tratamento suportivo;
cido flico A hemlise crnica sempre reduz a concentrao de
cido flico devido a sua demanda aumentada;
Tratamento transfusional.

O prognstico depende, como j foi dito, da porcentagem de


hemoglobina fetal no sangue mas, nos pacientes homozigticos, geralmente h xito letal na
idade de adulto jovem.

Outras sndromes falciformes

Beta talassemia falciforme Apresenta uma clnica muito


varivel;

Hemoglobinopatias
SC - Ocorre substituio do aminocido da posio 6 da
cadeia beta (glicina por lisina), manifestando-se por
hemlise leve a moderada;

Figura 3 - No centro
do campo est um
eritrcito retangular
que indicativo de
hemoglobinopatia-SC.
Tanto a hemoglobina S
quanto a hemoglobina-
C esto presentes. Os
eritrcitos podem
sofrer falcizao, mas
no to comumente
quanto nas
hemoglobinopatias-SS.
A hemoglobina-C leva
a formao de clulas
em alvo, nas quais as
hemcias tem uma
mancha central
avermelhada.
HEMATOLOGIA - 68

SD - Ocorre uma troca de glicina por lisina na posio 121


da cadeia beta, manifestando-se por hemlise moderada a
severa;
CC - Apresenta pouca clnica, ficando o indivduo
praticamente assintomtico. Microscopicamente,
observam-se cristais de Hb, clulas em alvo e microcitose;
E - Decorrente da permuta de glicina por lisina na posio
26 da cadeia beta. Apresenta clnica de talassemia minor.

Hemoglobinas instveis
So hemoglobinas que se
precipitam e, desta forma, apresentam um grau varivel de
hemlise. Existem mais de 100 tipos descritos.
So causadas geralmente por
substituio de aminocidos ou delees, e sua forma de
herana autossmica dominante.
Microscopicamente ocorre a
presena de corpsculos de Heinz, que so cristais de
hemoglobina no interior das hemcias.
O diagnstico das hemoglobinas
instveis feito atravs da eletroforese de hemoglobina e seu
tratamento , de maneira geral, suportivo. O nico tratamento
curativo o transplante de medula ssea.

Hemoglobinas estveis com afinidade anormal pelo


oxignio
Alta afinidade
J foram descritas 50 tipos de
hemoglobinas com alta afinidade pelo oxignio que,
conseqentemente, levam a uma hipxia tecidual.
Geneticamente, apresentam herana
autossmica dominante. Clinicamente, em geral so
assintomticas.
Laboratorialmente, apresentam um
hematcrito alto (poliglobulia secundria), mas o
diagnstico realizado pela eletroforese de Hb.
Como esta uma doena benigna, no
sintomtica, no existe tratamento.

Baixa afinidade
Quando as hemoglobinas no captam o
oxignio ou, se o fazem, liberam-no precipitadamente.
Tambm no h sintomatologia. Porm,
pode ocorrer cianose familiar.

Metahemoglobinemia
A hemoglobina normal apresenta
ons de ferro no estado ferroso. Quando esses ons esto no
estado frrico, ns dizemos que ela uma metahemoglobina,
que tem a propriedade de no transportar oxignio.
HEMATOLOGIA - 69

Fisiologicamente, ns temos 1 % de
metahemoglobina circulante no nosso sangue.
Sua etiologia pode ser:
Hereditria - Em geral assintomtica (deficincia do
citocromo beta-5 redutase);
Drogas - Nitritos, nitratos, anilinas, fenacetina,
sulfonamidas, lidocana, etc.;
Toxinas (cogumelo).

A clnica da metahemoglobinemia
depende da proporo de metaHb no sangue.
Quando ela se encontra com 10 %
do total de hemoglobina, ocorre apenas cianose. Quando sua
proporo ultrapassa 35 % aparece a sintomatologia (de
hipxia tecidual) e quando ela estiver com uma concentrao
de 80 %, ela pode ser letal.
Seu tratamento feito com azul de
metileno (110 a 300 mg por dia) associado a cido ascrbico
(quando houver deficincia da metahemoglobina redutase).
Nas formas graves, preconiza-se o
uso de 2 mg/Kg de azul de metileno. Deve-se repetir essa
dose em 3 a 4 horas se necessrio, ou seja, se o indivduo no
apresentar melhoras.

Talassemias

As talassemias ocorrem devido a um defeito na sntese de subunidades da


hemoglobina, ou seja, a hemoglobina normal mas sintetizada numa quantidade
insuficiente. Assim, ns podemos dizer que os defeitos na talassemia so quantitativos e no
qualitativos.
O resultado dessa diminuio na produo de hemoglobina a formao de
clulas hipocrmicas e microcticas.
A clnica das talassemias varivel. Existem desde formas leves a formas fatais.
Para se entender as talassemias, importante saber o nmero de genes que
forma cada cadeia da hemoglobina porque a sua clnica vai depender do nmero de genes
perdidos na herana.
Desta forma, ns temos:
Cadeia alfa - 4 genes;
Cadeia beta - 2 genes;
Cadeia gama - 4 genes.

Alfa-talassemias
A alfa-talassemia uma patologia de maior incidncia nos
descendentes dos povos de origem mediterrnica e asitica que se caracteriza
por uma diminuio na produo de cadeias alfa da hemoglobina.
A grande maioria dos casos de alfa-talassemia ocorre por
deleo dos genes formadores da cadeia alfa.
HEMATOLOGIA - 70

A clnica das alfa-talassemias, que se caracteriza por


hipocromia e microcitose sem hemlise importante, varia de acordo com o
nmero de genes deletados. Assim, ns temos:
Perda de um gene
o portador assintomtico (A-/AA),
sem anomalias hematolgicas;

Perda de dois genes


Apresentam eritrcitos microcticos
e discretamente hipocrmicos, sem hemlise ou anemia
significantes.
Homozigtica (A-/A-),
Heterozigtica (--/AA);

Perda de trs genes


Apresenta hemlise compensada
que se acompanha de anemia, ictercia e, com freqncia,
hepatomegalia, clulas em alvo, hipocromia e
microcitose.
A precipitao da hemoglobina H,
um tetrmero composto por cadeias beta que se acumula
devido a caracterstica reduo na sntese de cadeias alfa,
leva a formao dos corpsculos de Heinz.

Perda de quatro genes


Geralmente leva a hidropsia fetal
e incompatvel com a vida porque no transporta
oxignio.
Os fetos afetados apresentam
hemcias contendo somente a hemoglobina Barts, que
um tetrmero composto exclusivamente por cadeias
gama.

Beta-talassemias
Epidemiologicamente, as beta-talassemias so mais
freqentes nos povos descendentes de italianos e de asiticos. Nessa patologia
herda-se apenas um gene dos dois que iriam formar a cadeia beta das
hemoglobinas.
Desta forma, os indivduos portadores de beta-talassemias
podem ser homozigticos, quando se acompanham de uma anemia severa
chamada anemia de Cooley ou talassemia major; ou heterozigticos, quando
apresentam a chamada talassemia minor, que tem pouca clnica.
Sua patognese geralmente deriva da mutao ou deleo
do gene formador das cadeias beta e, tambm, de uma persistncia hereditria
da hemoglobina fetal, na tentativa de aumentar a produo da cadeia alfa.
Assim, nas beta-talassemias ns vamos ter uma reduo da
hemoglobina-A e um aumento das hemoglobinas-F e A2.
A talassemia minor raramente apresenta manifestaes
clnicas. Cerca de 20% desses pacientes podem apresentar uma esplenectomia
moderada e o seu diagnstico geralmente feito em pacientes avaliados por
HEMATOLOGIA - 71

anemia ou por anormalidades no hemograma, que apresenta uma contagem de


eritrcitos elevada associada a microcitose.
Em contraste, pode no haver hipocromia, com uma
CHCM normal.
Alm disso, vo ser observadas clulas em alvo, clulas
em forma de charuto e uma quantidade moderada de ponteado basoflico.
A eletroforese de hemoglobina confirma do diagnstico,
mostrando um aumento de 2 vezes na quantidade de hemoglobina-A2.
Pacientes com talassemia minor que se tornam deficientes
em ferro geralmente vo apresentar um nvel normal de Hb-A2.
Aproximadamente metade dos pacientes com talassemia
minor tambm vo apresentar uma modesta elevao nos nveis de
hemoglobina fetal, isto , para 2 ou 3%.
No necessrio tratamento para a talassemia minor. Os
pacientes devem ser orientados somente quanto a benignidade e quanto as
implicaes genticas da sua patologia, principalmente naqueles em idade
reprodutiva.
A administrao de ferro um erro bsico e est contra-
indicada. Isso porque esses indivduos j tem uma concentrao de ferro
aumentada e, desta forma, podem desenvolver uma hemocromatose
adquirida.
Na talassemia major, as manifestaes clnicas geralmente
surgem aps os 4 a 6 meses de vida, com a reduo dos nveis de
hemoglobina-F.
Esses pacientes desenvolvem anemia severa com um
hematcrito menor que 20%, hemlise intra e extravascular, distrbios do
crescimento, puberdade tardia, alteraes na colorao da pele e alteraes
sseas com alargamento dos ossos malares (fcies de chimpanz) que pode
causar malocluso da mandbula.
Hepatoesplenomegalia tambm podem ser quase sempre
observada nesses pacientes.
O diagnstico da talassemia major deve ser considerado
em qualquer paciente com anemia hemoltica severa associada a clulas
hipocrmicas e microcticas.

O exame do esfregao de
sangue perifrico revela variaes
caractersticas na forma e no tamanho
das hemcias, incluindo diversas
clulas alvo, dacricitos e clulas em
forma de charuto.
A eletroforese de hemoglobina
vai mostrar quantidades aumentadas
de HbF e quantidades variveis de
HbA no paciente heterozigoto, com
ausncia de HbA no indivduo
homozigoto. A Hb-A2 pode estar
normal ou elevada.
Figura 4 - Talassemia major
HEMATOLOGIA - 72

Os pacientes com talassemia major tem uma expectativa


de vida curta porque a maioria deles tem uma anemia to severa que necessita
de transfuses constantes, que podem levar a uma hemocromatose
significativa, resultando em anormalidades cardacas, endcrinas e hepticas,
com conseqente xito letal.
O tratamento da talassemia major inclui medidas
suportivas e, quando possvel, o transplante de medula ssea, que pode curar
at 80% desses pacientes.
Devido a demanda aumentada, recomendado um
tratamento de reposio de cido flico. A administrao subcutnea de
desferrioxamine permite a excreo de grandes quantidades de ferro e, desta
maneira, quando administrado por um longo perodo de tempo, pode prevenir
ou retardar o desenvolvimento de uma intoxicao pelo ferro.
HEMATOLOGIA - 73

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Leucemias agudas

Etiologia

Radiao ionizante
Indivduos com exposio ocupacional a radiao,
pacientes em radioterapia, sobreviventes de exploses atmicas, etc. apresentam
uma incidncia previsvel e dose-dependente de desenvolver leucemia;

Fatores genticos e congnitos


Os portadores da Sndrome de Down tm de
40 a 60 vezes mais chances de desenvolver leucemia. Tambm, os pacientes
com anemia de Fanconi, sndrome de Bloom, Klinefelter, Wiskott-Aldrich, etc.
apresentam uma maior predisposio para as leucemias.

Agentes qumicos
Principalmente os chamados agentes alquilantes, o benzeno
e outros hidrocarbonetos aromticos, agentes quimioterpicos, etc.

Vrus
Hoje em dia muito comum a associao de alguns tipos de neoplasias
com os vrus, principalmente o HTLV.

Classificao

Um grupo de hematologistas franceses, americanos e britnicos (FAB)


classificou as leucemias agudas em:
Leucemias agudas linfoblsticas (LAL)

Figura 1 - Os leuccitos
observados nesta figura so
linfcitos na forma de blastos,
presentes na leucemia aguda
linfoblstica (LAL). Esses
linfoblastos so clulas muito
imaturas, geralmente menores
do que os blastos da LANL
(10 a 15 m de dimetro), que
apresentam um ncleo
grande, arredondado, com
nuclolo e que tem a
caracterstica de apresentar
somente uma fina linha de
citoplasma agranular. A LAL
mais comum em crianas do
que em adultos. Muitos casos
de leucemia linfoblstica
aguda, em crianas, podem
responder bem ao tratamento.
HEMATOLOGIA - 74

L1 - Clulas pequenas e
homogneas, com uma
membrana nuclear regular e
um nuclolo pequeno (75%)
Basicamente em crianas;

L2 - Clulas maiores, com uma frao


ncleo-citoplasmtica menor, com mais
pleomorfismo e com a caracterstica de
ter um ou mais nuclolos proeminentes
(20%) Basicamente em adultos;

L3 - Contm ncleos
vesiculares grandes com
citoplasma basoflico e
frequentemente vacuolizados.
As clulas L3 tm um alto
ndice mittico e representam
a forma leucmica do linfoma
de Burkitt (5%) Ocorre em
ambos. extremamente
agressiva e, desta forma,
apresenta um prognstico
pobre.
HEMATOLOGIA - 75

Leucemias agudas no linfoblsticas (LANL)

Figura 2 - Nesta figura, observam-se mieloblastos imaturos caractersticos das leucemias


agudas no linfoblsticas (LANL), tambm conhecidas por leucemias mielides agudas.
As clulas leucmicas das LANL so muito grandes, com 12 a 20 m de dimetro, e
apresentam diversos nuclolos. Uma caracterstica distinta desses blastos so os
bastonetes de Auer, que so grnulos alongados presentes no citoplasma das clulas
leucmicas. Estes achados so diagnsticos das LANL. As LANL so mais freqentes em
adultos jovens que em crianas.

M0 - Leucemia
indiferenciada
(3%);
HEMATOLOGIA - 76

M1 - Leucemia mieloblstica
sem maturao (20%) Mais de
30% de blastos (mieloblastos),
sem maturao e,
eventualmente, com bastonetes
de Auer (patognomnicos das
LANL);

M2 - Leucemia mieloblstica
com maturao (25%) Mais
de 30% de blastos, 10% de
clulas em maturao e 20% de
moncitos e bastonetes de
Auer;

M3 - Leucemia pro-mieloctica (10%) Apresentam pro-


mielcitos anormais e bastonetes de Auer
Est freqente-
mente associada a coagulao intravascular disseminada;

Pr-mielcito normal
HEMATOLOGIA - 77

M4 - Leucemia mielo-
monoctica (20%) Mais de
30% de blastos (20% de
linhagem monoctica) e
bastonetes de Auer. Lembra a
LANL M2
Envolve com maior
freqncia os tecidos
extramedulares, incluindo a
pele, gengiva e SNC;

M5 - Leucemia monoctica
(20%) 80% de linhagem
monoctica (blastos
monocitides ou pro-
moncitos) com ausncia de
bastonetes de Auer;

M6 - Eritroleucemia (5%) 30%


de blastos (M1, M2 ou M4)
associados a elementos eritrides
displsicos (50%);
HEMATOLOGIA - 78

M7 - Leucemia megacario-
blstica (5%) 30% de
megaloblastos.

Leucemias agudas indiferenciadas (LAI)


So de difcil diagnstico morfolgico;
Presena de blastos de vrios tamanhos, com citoplasma agranular
e ausncia de bastonetes de Auer.

Tabela 1 - Classificao das leucemias agudas por citoqumica


Tipo PAS1 Peroxidase Sudan ENE2
Linfoblstica +
M1, M2, M3, M6 + +
M4 + + +
M5 +
M7 + +
M0

Ainda, ns podemos classificar as leucemias agudas por imunotipagem. Assim,


ns temos:
Leucemia Aguda Linfoblstica Comum derivada de precursores da
linhagem de clulas B
60% das LAL
Tdt3 +;
CD 34 +;
CD4 19 +;
CD10 (CALLA5) +;
No expressa antgenos de clulas T.

Leucemia Aguda Linfoblstica B


5% das LAL;
Translocao 8 - 14 (t(8;14)) Anormalidade cromossmica tambm
presente no linfoma de Burkitt;
1
Do ingls, Periodic Acid Schiff (N do A)
2
Esterase No Especfica (N do A)
3
Do ingls, Terminal deoxynucleotidyl transferase (N do A)
4
Do ingls, Cluster of Differentiation (N do A)
5
Do ingls, Common Acute Lymphocytic Leukemia Antigen (N do A)
HEMATOLOGIA - 79

As clulas desta variante produzem uma imunoglobulina monoclonal que


fica ligada a sua superfcie.

Leucemia Aguda Linfoblstica T Ocorre freqentemente em adolescentes


do sexo masculino, com uma alta contagem leucocitria e uma massa
mediastinal anterior
20% de LAL;
Tdt +
CD1 +, CD2 +, CD5 + e
CD7 + o marcador mais importante.
CALLA

Leucemia Aguda No-Linfoblstica


CD33 +;

Incidncia

Leucemia Aguda Linfoblstica


1.500 novos casos por ano nos Estados Unidos;
70% dos casos em crianas de 2 a 10 anos.

Leucemia Aguda No-Linfoblstica


11.000 novos casos por ano nos Estados Unidos;
At os 40 anos a sua incidncia rara, mas a partir da, sua proporo
aumenta chegando a sua mxima expresso na faixa dos 70 anos.

Fisiopatologia

O defeito fundamental das leucemias agudas uma proliferao desregulada de


seus precursores na medula ssea, que perdem sua capacidade de diferenciao normal em
resposta a sinais hormonais e interaes celulares e, como no amadurecem, ficam
praticamente sem sua funo normal.

Manifestaes clnicas

As leucemias agudas partilham muitas manifestaes clnicas. Na


maioria dos pacientes, os sintomas iniciais de leucemia aguda esto presentes por um perodo
inferior a 3 meses.
Devido a proliferao desregulada de clulas na medula ssea, que,
ento, ficam imaturas e no chegam ao seu objetivo final, a sintomatologia das leucemias
agudas vai ser:
Anemia;
Hemorragia; e
Infeco.
HEMATOLOGIA - 80

Uma sintomatologia pr-leucmica pode ser identificada em


aproximadamente 25% dos pacientes com leucemia aguda no linfoblstica. Nesses pacientes,
anemia e outras citopenias esto presentes por meses ou anos antes do desenvolvimento da
leucemia.
Alm disso, algumas manifestaes so mais freqentes dependendo
do tipo de leucemia aguda presente. Por exemplo, indivduos com LAL apresentam, com
maior freqncia, linfadenomegalia, hepato e esplenomegalia.
Os pacientes com LAL-T freqentemente apresentam uma massa
mediastinal anterior.
Tambm, os pacientes com LANL geralmente apresentam infiltrao
gengival, principalmente os subtipos M4 e M5, e cloroma6.
As leucemias agudas tambm podem infiltrar os tecidos
extramedulares tais como a pele, pulmes, olhos, etc.; particularmente na LANL-M5 ou na
LAL.
Sintomas relacionados com a expanso da medula ssea, tais como a
dor ssea, por exemplo, ocorrem em aproximadamente metade dos pacientes com leucemia
aguda. Leses osteolticas so raras.
Ainda, as clulas neoplsicas podem infiltrar o espao subaracnide,
causando meningite leucmica, ou envolver diretamente o parnquima cerebral ou a medula
espinhal.
O envolvimento neurolgico incomum na poca do diagnstico, mas
o SNC um freqnte stio de recidiva, particularmente nos pacientes com LAL.
Os primeiros sintomas de meningite leucmica podem ser dor de
cabea, nuseas e/ou paralisia dos nervos cranianos.
Edema de papila, tontura e alteraes da conduta desenvolvem-se com
a progresso da doena.

Manifestaes laboratoriais

Hemograma
Anemia;
Leuccitos Podem-se encontrar normais ou diminudos,
mas geralmente apresentam-se elevados;
Granulocitopenia;
Trombocitopenia;
Blastos Presentes na maioria das vezes.

Aspirado de Medula ssea


Geralmente hipercelular com 30 a 100% de clulas
blsticas;
Fibrose reticular e necrose.

Existem tambm vrios distrbios metablicos como de cido


rico, clcio, potssio, fsforo, etc.

6
aquilo que, hoje, ns chamamos de sarcoma leucmico. Corresponde ao acmulo de clulas leucmicas nos
tecidos moles como, por exemplo, nos olhos, que se apresenta ento com uma colorao esverdeada. (N do A)
HEMATOLOGIA - 81

Diagnstico

O diagnstico da leucemia aguda necessita da demonstrao de clulas


leucmicas na medula ssea, no sangue perifrico ou nos tecidos extramedulares.
A medula ssea tipicamente hipercelular, com infiltrao de blastos
leucmicos e uma caracterstica reduo nos seus elementos normais.

Figura 3 - Tipicamente, as leucemias tendem a preencher a medula ssea com clulas anormais, prejudicando
a hematopoese normal. A medula a esquerda 100% celular, mas est composta quase exclusivamente por
clulas leucmicas. Assim, os pacientes com leucemia tm tendncia de desenvolver anemia, trombocitopenia,
granulocitopenia e todas as complicaes inerentes a elas, principalmente sangramentos e infeces. A direita,
em grande aumento, observada a medula ssea de um paciente com leucemia aguda no-linfoblstica. Pode-
se observar um nico megacaricito na regio central.

Por sua vez, o diagnstico do tipo de leucemia atualmente baseado numa


combinao de caractersticas morfolgicas, imunofenotpicas e citoqumicas, assim como na
evidncia de alteraes genticas especficas, quando presentes.

Tratamento

O tratamento das leucemias agudas feito basicamente com agentes


quimioterpicos, que produzem uma morte celular fracionada, isto , eliminam uma
porcentagem de clulas tumorais em cada ciclo do tratamento.
A maioria dos regimes teraputicos empregados para as leucemias agudas capaz
de produzir a eliminao de 99,9 a 99,999% das clulas leucmicas.
Classicamente, o tratamento das leucemias agudas pode ser dividido em 3 fases:
HEMATOLOGIA - 82

Fase de induo remisso


Intenso tratamento quimioterpico administrado
com o objetivo de reduzir a massa de clulas leucmicas a nveis abaixo da
deteco clnica.
O critrio clnico para remisso completa inclui:
Menos de 5% de blastos na medula ssea e ausncia de clulas leucmicas
no sangue perifrico;
Restaurao dos nveis do hemograma normal;
Ausncia de achados fsicos atribuveis ao envolvimento extramedular da
leucemia

Contudo, se aps a remisso um novo ciclo de


quimioterapia no for administrado, as clulas residuais leucmicas vo se
expandir e levar a uma recidiva da doena.

Fase de consolidao ou intensificao da remisso


Depois que a remisso
alcanada, um ciclo adicional de quimioterapia deve ser dado para reduzir
ainda mais a massa de clulas leucmicas e, desta forma, erradicar a leucemia.

Fase de manuteno
a fase em que administrada uma quimioterapia de
baixa dose por vrios anos seguidos.

Nas leucemias linfoblsticas, 90% dos pacientes que no fazem profilaxia de


doena em sistema nervoso central recidivam a doena nessa topografia, como j foi dito. Por
isso, quimioterapia ou radioterapia local pode ser necessria.

Prognstico

Leucemia Aguda Linfoblstica


35% em 5 anos;

Leucemia Aguda No-Linfoblstica


25% em 5 anos (sem transplante de medula ssea);
50 a 60% em 5 anos (com transplante de medula ssea).

O prognstico depende tambm do local de translocao.

Tabela 2 - Anormalidades citogenticas


Translocao Tipo de leucemia Prognstico
T(4;11) LAL Ruim
T(16;16) M4 Bom
T(9;22) LAL Ruim
T(8;14) LAL-B Muito ruim
T(10;11) LAL-T Ruim
T(11;14) LAL-T Ruim
HEMATOLOGIA - 83
HEMATOLOGIA - 84

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Leucemia mielide crnica

Consideraes gerais

As leucemias, como j foi visto, tm duas linhagens, a mielide e a


linfide.
A leucemia mielide crnica (LMC) faz parte do grupo de doenas
mieloproliferativas, que tm as seguintes caractersticas:
Aumento da produo celular;
Crescimento clonal Somente uma linhagem de clulas torna-se
anormal e se prolifera.

Alm da leucemia mielide crnica, que uma neoplasia da linhagem


granuloctica, outras doenas que fazem parte das doenas mieloproliferativas so:
1. Policitemia vera Proliferao descontrolada da linhagem vermelha;
2. Trombocitemia essencial Proliferao descontrolada da linhagem
megacarioctica;
3. Metaplasia mielide agnognica com mielofibrose Produo
excessiva de fibrose medular com metaplasia mielide. Apresenta-se
como uma metaplasia extramedular com esplenomegalia,
hepatomegalia e mielofibrose, que levam, conseqentemente, a
pancitopenia.

As doenas mieloproliferativas geralmente tem um curso crnico mas


tambm podem apresentar uma fase aguda ou se transformar numa leucemia aguda.
A leucemia mielide crnica uma desordem clonal da clula tronco,
com aumento da mielopoese na presena de cromossomo Philadelphia, onde h produo
excessiva de granulcitos e, mais raramente, de clulas vermelhas.
Etiologicamente, ela est associada a translocao do brao longo do
cromossoma 22 para o cromossoma 9.

Fisiopatologia

Na LMC, a formao do cromossomo Philadelphia (reorganizao do


cromossoma 22) implica na formao de protenas anormais de 210 e 190 kDa (p210 e p190,
respectivamente) que apresentam atividade de tirosina quinase, amplificando os sinais
celulares de proliferao e, desta forma, levando a um excesso na proliferao celular da
linhagem granuloctica.
O cromossoma Philadelphia no patognomnico de LMC pois ele pode
aparecer em outras leucemias.
A protena p190 est mais associada com a leucemia linfoblstica aguda (LAL)
com cromossomo Philadelphia, enquanto que a protena p210 encontrada tanto na leucemia
mielide crnica quanto na LAL.
A instabilidade gentica da LMC predispe ao desenvolvimento de leucemia
aguda.
HEMATOLOGIA - 85

A liberao dessas protenas anormais e a proliferao excessiva dos clones


anormais inibem as clulas normais da medula ssea. Porm, elas permanecem na medula e
voltam a se proliferar normalmente frente a uma remisso da doena.

Clnica

A clnica da leucemia mielide crnica tem trs fases bsicas:


1. Fase crnica

Geralmente at os 3 ou 5 anos do
incio da doena.
Apresenta leucocitose com aumento
no nmero de granulcitos (neutrofilia,
basofilia e eosinofilia), esplenomegalia e,
as vezes, trombocitose, anemia ou
policitemia.
Geralmente assintomtica e o
diagnstico acidental, atravs de uma
leucocitose e uma queixa de desconforto no
quadrante superior esquerdo resultante da
esplenomegalia.
Figura 1 - Este um bao caracteristicamente aumentado (a rgua tem 15 cm de largura). Esse tipo de
esplenomegalia geralmente indicativo de algumas doenas mieloproliferativas como a leucemia mielide
crnica. Observem as reas de infarto esplnico nas regies amareladas subcapsulares.

2. Fase acelerada
a fase intermediria da leucemia mielide crnica que tende a
uma leucemia aguda. Ocorre aps 3 ou 5 anos do incio da doena.
Apresenta a sintomatologia de um estado hipermetablico como:
Esplenomegalia;
Infarto esplnico;
Hepatomegalia;
Linfadenopatia Em raras ocasies, uma linfadenopatia
observada e pode sugerir uma transio para uma leucemia
aguda;
Anemia;
Emagrecimento;
Fadiga;
Febre;
Hiperuricemia;
Dores sseas Devido a expanso do tecido hematopotico
nos ossos e devido a infiltrao do peristeo por clulas
leucmicas;
Resistncia a terapia;
Mielofibrose e
Aumento do nmero de blastos.
HEMATOLOGIA - 86

3. Crise blstica
Comporta-se como uma leucemia aguda Diferencia-se da
leucemia mielide aguda pelo pequeno nmero de blastos e geralmente apresenta
doena extramedular.

Laboratrio

Fosfatase alcalina dos leuccitos diferente da fosfatase alcalina


circulante
A fosfatase alcalina (FA) uma enzima
que normalmente se encontra no interior dos leuccitos. Porm, na LMC, as
alteraes citogenticas levam a uma diminuio ou ausncia de fosfatase
alcalina no interior dos leuccitos.
Assim, o exame de fosfatase alcalina
um exame muito importante porque auxilia a diferenciar a LMC de outras
doenas mieloproliferativas como a policitemia vera, por exemplo, que tem a
fosfatase alcalina normal ou elevada.

Figura 2 - Existem numerosas clulas granulosas nesta figura, incluindo clulas mielides
imaturas. Esta condio faz parte do grupo de doenas mieloproliferativas e conhecida
como leucemia mielide crnica (LMC), que mais prevalente em adultos de meia idade.
Um teste til para ajudar a distinguir esta doena a dosagem de fosfatase alcalina dos
leuccitos, que deveria estar baixa nos pacientes com LMC e alta nos pacientes com
outras doenas mieloproliferativas.

Leucocitose
Granulocitose
Desvio esquerda
Aumento de blastos e
Eosinofilia e basofilia;
HEMATOLOGIA - 87

Figura 3 - Aqui est uma outra viso do esfregao de sangue perifrico de um paciente
com leucemia mielide crnica. Freqentemente, o nmero de basfilos e eosinfilos,
assim como o das clulas mielides imaturas (metamielcitos e mielcitos), est elevado.
Ao contrrio das leucemias mielides agudas, no h muitos blastos na LMC. As
clulas mielides da leucemia mielide crnica tambm so caracterizadas pela
presena de cromossoma Philadelphia no seu caritipo.

Anemia Em 30% dos pacientes


Nas fases mais avanadas pode haver, inicialmente, poliglobulia;

Trombocitose Em 50% dos pacientes;

Figura 4 - Trombocitose

Medula ssea hipercelular O aspirado hipercelular de medula ssea no


diagnstico porque inespecfico;

Hiperuricemia
Fase acelerada e crise blstica
Os blastos so, em geral, mielides (70%).
Raramente ocorre crise blstica basoflica, eritride ou megacarioctica.
Cerca de 30% dos pacientes apresentam
linfoblastos, que necessitam ser diferenciados dos mieloblastos porque os
seus tratamentos so diferentes.
HEMATOLOGIA - 88

Figura 5 - Estas so clulas blsticas respectivamente mielides e linfides, presentes na crise blstica da
leucemia mielide crnica

Essa diferenciao pode ser feita atravs das


suas morfologias, da presena da enzima deoxinucleotidil transferase terminal
(Tdt) e da expresso CALLA positivo nas clulas linfoblsticas.
Quando houver crise basoflica deve ser feito
o diagnstico diferencial com LMC basoflica. Quando houver crise eritride,
com policitemia vera e quando houver crise megacarioctica com leucemia
aguda M7.

Diagnstico

Leucocitose;
Esplenomegalia Acontece em 100% das LMC;
Cromossomo Philadelphia
As vezes, a translocao no detectvel por
certos exames e, desta forma, a LMC poderia ser considerada como
Philadelphia (Ph) negativa. Mas isso deve ser dito entre aspas porque
virtualmente em todas as LMC consegue-se detectar o gene bcr-abl atravs da
tcnica de PCR1 .
Contudo, na LMC juvenil, que ocorre em
crianas com menos de 4 anos, o cromossomo Philadelphia realmente
negativo e, mesmo ao PCR, no se encontra a expresso do gene bcr-abl.
Nesta leucemia ocorre trombocitopenia, elevao
da hemoglobina fetal e monocitose, que so caractersticas porque,
normalmente, no ocorrem na LMC geral.
Sua etiologia freqentemente decorrente de
infeco ou hemorragia e a LMC juvenil leva ao xito letal geralmente devido
a infeces ou devido a infiltrao dos rgos por moncitos e macrfagos,
causando a sua insuficincia. Raramente ocorre transformao blstica.

1
Do ingls, Polimerase Chain Reaction (N do A)
HEMATOLOGIA - 89

Figura 6 - Hemograma de um paciente com LMC. Observe o aumento marcante na


contagem dos leuccitos (WBC)

Tratamento

A leucemia mielide crnica incurvel com as tcnicas atuais de quimioterapia.


O nico tratamento curativo o transplante de medula ssea. Nas fases crnicas iniciais, o
TMO cura at 80% dos casos.
Caso o transplante no seja possvel, o melhor tratamento a associao de
interferon com hidroxiuria. O paciente recebe de 5 a 10.000 unidades por via subcutnea de
interferon diariamente, sendo trs vezes por semana associado a hidroxiuria.
Esta estratgia teraputica no cura, mas prolonga a sobrevida dos pacientes em
at 4 anos ou mais. A sobrevida mdia dos portadores de LMC de 4 a 5 anos, com evoluo
fatal.
O bussulfan, que tem como nome comercial Aminiran, foi abandonado
atualmente porque ele pode provocar esterilidade, amenorria e fibrose pulmonar e
retroperitonial. Alm disso, ele de manuseio mais difcil que a hidroxiuria e o interferon.
A associao de interferon e hidroxiuria com citosina arabinosdio pode tambm
ser realizada.
O tratamento da crise blstica semelhante ao feito para as leucemias agudas.
Porm, ele de difcil controle e refratrio a quimioterapia atual.
Outro recurso teraputico a irradiao esplnica ou a esplenectomia. Isso
porque, alm do bao aumentado poder causar uma trombocitopenia, ele faz compresso
gstrica e resulta em dispepsia, dor abdominal, desconforto, etc.
A hiperuricemia geralmente presente pode ser tratada com alopurinol e hidratao.
HEMATOLOGIA - 90

Prognstico

Na LMC, alguns sinais que indicam um mau prognstico so:


Eosinofilia ou basofilia;
Idade Quanto mais avanada pior o prognstico;
Tamanho do bao Quanto maior o bao, pior o prognstico e menor a
expectativa de vida;
Fase da doena A fase crnica apresenta uma expectativa de vida mais
prolongada que a fase blstica;
Contagem elevada de plaquetas;
Presena de outras anormalidades cromossmicas.

A cada ano que passa, a chance de um indivduo portador de LMC desenvolver


crise blstica de 20%.
Geralmente, como j foi dito, a sobrevida mdia desses indivduos de 4 a 5
anos. Na fase acelerada, a sobrevida mdia de 85 semanas e quando h crise blstica, a
sobrevida diminui para 15 ou 20 semanas.

Diagnsticos diferenciais

Policitemia vera Faz-se o diagnstico diferencial atravs da


dosagem de fosfatase alcalina dos leuccitos e da ausncia de
cromossomo Philadelphia.
A policitemia vera uma doena
mieloproliferativa que resulta da expanso clonal de clulas
vermelhas associadas em menor grau a expanso de granulcitos
e megacaricitos.
Ela uma doena insidiosa que geralmente
inicia na meia-idade e pode ser dividida em primria e
secundria.
A policitemia vera essencial ou primria
aquela que tem origem na MO.
A policitemia vera secundria aquela que
existe secundariamente a um regime de hipoxemia crnica, por
exemplo.
Nas cardiopatias ou pneumopatias que levam a
hipoxemia crnica, pode haver um mecanismo compensatrio
da medula ssea que aumenta a produo de glbulos
vermelhos.
Tambm, em indivduos que vivem em
grandes altitudes, h um mecanismo compensatrio com
produo elevada de glbulos vermelhos para compensar a
baixa tenso de oxignio.
Ainda, pode tambm haver policitemia vera
secundria a alguns tumores renais, cerebelares, uterinos,
ovarianos, etc. que produzem eritropoetina em excesso e,
conseqentemente, estimulam o aumento da produo dos
eritrcitos.
HEMATOLOGIA - 91

Clinicamente, os pacientes com policitemia


vera podem referir cefalia, vertigem, tinitus, alteraes visuais,
perda de peso, sudorese e um prurido intenso.
Aproximadamente 30% dos pacientes
apresentam hipertenso arterial e o exame fsico tambm pode
mostrar esplenomegalia em 75% dos pacientes.
Quando o volume globular ultrapassa 60 ml/dl,
a viscosidade sangnea aumenta muito e, ento, comeam a
surgir fenmenos de hiperviscosidade sangnea com sobrecarga
cardaca, fenmenos hemorrgicos e fenmenos trombticos
secundrios, resultando em sintomas neuropsiquitricos.
O diagnstico da policitemia vera feito
atravs de um hemograma com elevados nveis de hemoglobina
e do hematcrito, associados a trombocitose, leucocitose e
esplenomegalia.
Os nveis de eritropoetina srica so
importantes para a distino entre a policitemia vera primria e a
secundria.
Seu tratamento se faz atravs de sangrias
repetidas, tentando manter o volume globular abaixo de 60 ml/dl
e, desta forma, manter a viscosidade sangnea aceitvel.
O inconveniente das sangrias que elas levam
a deficincia de ferro quando so repetidas, causando uma
anemia hipocrmica e microctica. Neste caso, frente a um
aumento da viscosidade, a complicao maior porque as
hemcias pequenas acumulam-se mais na microcirculao,
causando um alentecimento da corrente sangnea e,
conseqentemente, gerando microinfartos e micro-hemorragias
ao nvel de SNC, bao, fgado e pulmes, trazendo muitas vezes
resultados fatais.
Outra opo de tratamento seria utilizar
quimioterpicos e hidroxiuria, que bloqueiam a produo de
glbulos vermelhos em excesso.
Tambm uma doena incurvel, mas tem um
bom prognstico. Quando h risco de vida, indicado o
transplante de medula ssea.

Trombocitemia Faz-se o diagnstico diferencial atravs da


dosagem de fosfatase alcalina dos leuccitos e da ausncia de
cromossomo Philadelphia
A trombocitemia definida como uma doena
mieloproliferativa caracterizada por nveis aumentados de
plaquetas, com uma contagem acima de 600.000 clulas por
microlitro.
O envolvimento clnico de outras linhagens
hematopoticas, alm da linhagem megacarioctica, incomum.
Assim como a policitemia vera, a
trombocitemia pode ser primria, quando o nmero de plaquetas
no sangue perifrico ultrapassa um milho; ou secundria,
HEMATOLOGIA - 92

quando o nmero de plaquetas geralmente no excede um


milho.
Na trombocitemia primria no existe
processo inflamatrio que suscita o aumento da produo
plaquetria. Sua etiologia decorre geralmente de um processo
neoplsico na MO.
A trombocitemia secundria, por sua vez, pode
ser decorrente da LMC, de processos inflamatrios como o
Lupus, a Artrite Reumatide, sangramento agudo, deficincia de
ferro, etc.
Clinicamente, o aumento do nmero de
plaquetas leva a fenmenos trombticos e hemorrgicos
secundrios.
A trombocitemia tambm se acompanha de
esplenomegalia em 2/3 dos pacientes e, raramente, de policitemia
ou granulocitose.
O esfregao sangneo mostra plaquetas de
diferentes tamanhos e forma, freqentemente gigantes.
Seu tratamento quimioterpico com o uso de
hidroxiuria, que bloqueia a sntese excessiva de plaquetas.

Mielofibrose idioptica O diagnstico diferencial feito pela


bipsia de medula ssea, onde se observa bastante fibrose.
Quando ela primria, tem cromossomo Philadelphia negativo e
fosfatase alcalina dos leuccitos normal ou elevada. Porm,
quando ela secundria a LMC ela vai ter cromossomo Ph
positivo e FA ausente ou diminuda.
uma doena clonal caracterizada
pela fibrose da medula ssea e pela hematopoese extramedular.
A mielofibrose no derivada nem da
linhagem eritrocitria nem da linhagem megacarioctica da
medula ssea, mas sim do seu microambiente.
O aumento na produo de
fibroblastos leva a uma fibrose na MO, que diminui a
hematopoese normal e resulta numa anemia crescente, levando a
uma hepatoesplenomegalia progressiva, como um mecanismo de
compensar a produo diminuda da medula.
A mielofibrose idioptica tem um
incio gradual e uma evoluo crnica e progressiva.
Clinicamente, em uma fase inicial, a
mielofibrose apresenta anemia, trombocitose, leucocitose e
policitemia. Em uma fase mais avanada, ocorre pancitopenia.
O esfregao sangneo vai revelar
poiquilocitose com caractersiticos dacricitos. A presena de
fragmentos eritrocitrios e eritroblastos tambm ocorre com
freqncia.
No existe um tratamento especfico
para a mielofibrose idioptica. O transplante de medula ssea a
nica opo teraputica curativa.
HEMATOLOGIA - 93

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Leucemia linfide crnica e
Tricoleucemia

Leucemia linfide crnica

A leucemia linfide crnica (LLC) uma neoplasia de linfcitos


ativados com morfologia normal e que se acumulam na medula ssea, linfonodos, bao,
fgado e sangue em grande nmero.
Sua incidncia ocorre principalmente nos homens acima dos 50
anos de idade.
Etiologicamente, ela deriva de uma alterao citogentica, a
trissomia do cromossoma 12, que acompanha freqentemente a leucemia linfide crnica mas
que no necessria para o seu diagnstico.
A LLC uma doena clonal em geral de clulas da linhagem B,
mas pode tambm ocorrer raramente a partir das clulas T ou das clulas NK.

Figura 1 - Estes linfcitos maduros esto aumentados exageradamente em nmero. Eles


so indicativos de leucemia linfide crnica, uma doena que mais freqente em idosos
e que no responde bem ao tratamento.

Diagnstico

Ao exame fsico, ns vamos encontrar diversas organomegalias, que ocorrem


pela proliferao de linfcitos. Assim, ns vamos ter linfonodomegalia generalizada, hepato e
esplenomegalia, etc.
Pela infiltrao do sangue perifrico, pode haver anemia e linfocitose com
linfcitos de morfologia aparentemente normal mas que na verdade so clulas no-
HEMATOLOGIA - 94

produtoras de gamaglobulinas, o que leva a uma hipogamaglobulinemia secundria que


predispe a infeco principalmente por germes encapsulados, especialmente o pneumococo.
A dupla expresso de antgenos de clula B (CD19, CD20, CD21 e CD24) e de
clulas T (CD5) na mesma clula geralmente diagnstica de leucemia linfide crnica.
Na maioria dos casos, uma imunoglobulina monoclonal, principalmente a IgM,
associada ou no a IgD, e ocasionalmente a IgG, pode ser demonstrada na superfcie celular
dessas clulas.

Diagnstico diferencial

Linfocitose reativa
Ocorre em algumas infeces como por
exemplo a AIDS em fase inicial. Sua fase avanada tem linfopenia.
Processos infecciosos como a sfilis tambm
apresentam linfocitose reativa. Ainda, a coqueluche e a
mononucleose infecciosa tm linfcitos normais em excesso que
podem confundir com a LLC.
Contudo, na linfocitose reativa, as clulas so
policlonais e predominantemente linfcitos T, enquanto na LLC,
elas so quase sempre linfcitos B.
As linfocitoses reativas de linfcitos B podem
ser diferenciadas das leucemias linfides crnicas pela presena de
imunoglobulinas monoclonais na membrana dos linfcitos
neoplsicos.

Sndrome de Szary
A sndrome de Szary a fase leucmica da
micose fungide, que um linfoma cutneo. O linfcito no
normal. Ele menor e apresenta um ncleo polilobulado.
Geralmente h um extenso envolvimento
cutneo.

Leucemia T do adulto associada ao vrus HTLV-I


Neste caso os
linfcitos so grandes e tm um ncleo proeminente e, por isso, so
fceis de se diferenciar morfologicamente.

Linfomas
Tambm fazem hepato e esplenomegalia. Quando
comeam a lanar suas clulas malignas na circulao confundem o
diagnstico.
Contudo, suas clulas geralmente tem o ncleo fendido e
ausncia de CD5.
Muitas vezes os linfomas de baixo grau, na fase
leucmica, so impossveis de se diferenciar da LLC.

Tricoleucemia
Na verdade, uma forma mais jovem da leucemia
linfide crnica.
HEMATOLOGIA - 95

Distinguem-se da LLC com base na sua tpica


morfologia celular, marcadores tais como o CD25 e a presena de
fosfatase cida resistente ao tartrato (TRAP7 positivo).

Macroglobulinemia de Waldenstrm
uma doena neoplsica
dos linfcitos onde h macroglobulinemia, especialmente de IgM,
que anormal e leva a fenmenos de hiperviscosidade sangnea e
infeces.
A macroglobulinemia de
Waldenstrm diferenciada da leucemia linfide crnica com base
na morfologia da medula ssea, leucopenia, CD38 positivo,
imunoglobulina citoplasmtica e a secreo de grande quantidade
de IgM.

Clnica

O diagnstico da leucemia linfide crnica geralmente feito quando os nveis de


linfcitos por milmetro cbito tornam-se inferiores a 5.000 e a medula ssea apresenta uma
infiltrao de 30% de linfcitos B com CD5 positivo.
A clnica da LLC varia com o grau de infiltrao medular, de citopenia ou de
imunossupresso. Como h aumento da produo de linfcitos na MO, no sobra espao para
a proliferao de outras clulas havendo anemia, trombocitopenia, neutropenia e leucocitose
com linfocitose.
Seu diagnstico um achado clnico.
Linfonodomegalia, infeces, esplenomegalia e uma discreta hepatomegalia tambm
so encontrados.
Cerca de 20% dos pacientes desenvolvem anemia hemoltica auto-imune no curso da
doena e, ainda, a LLC pode evoluir para um linfoma linfoctico agressivo, fenmeno que se
denomina sndrome de Richter e resulta de uma evoluo clonal da leucemia inicial.

Tratamento

O tratamento da leucemia linfide crnica depende da fase da doena e do


prognstico.
Isso porque, as vezes, ela ocorre em indivduos com idade avanada, com
comprometimento linfonodal pequeno que no traz alteraes compressivas ou estticas. Esse
indivduo, ento, que vai ter uma linfocitose estvel, no necessita fazer tratamento, s
acompanhamento clnico.
Contudo, indivduos com organomegalias sintomticas, linfonodos aumentados
com fenmenos compressivos e estticos ou sintomas sistmicos devem fazer tratamento.
Drogas
Deoxicoformicina (Pentostatina);
2-Clorodeoxiadenosina;
Monofosfato de fludarabina Principalmente;

7
Do ingls, Tartrate-Resistant Acid Phosphatase (N do A)
HEMATOLOGIA - 96

Corticides Indicados no tratamento auxiliar da anemia hemoltica auto-


imune.

Esplenectomia O bao aumentado leva a trombocitopenia e anemia


Gamaglobulinas Se houver infeco, est indicado o uso de
gamaglobulinas como tratamento profiltico, mas os custos so altos.

Prognstico

O prognstico da LLC varia com o seu estadiamento:


1. Estadio A - Linfocitose com envolvimento clnico de menos que 3 grupos de
linfonodos, sem anemia ou trombocitopenia Sobrevida de 8 a 10 anos.
2. Estadio B - Mais que 3 grupos de linfonodos envolvidos, sem anemia ou
trombocitopenia Sobrevida de 5 a 6 anos.
3. Estadio C - Anemia ou trombocitopenia independente do grupo de
linfonodos envolvidos Sobrevida de 2 a 5 anos.

Tricoleucemia

A tricoleucemia uma neoplasia linfide caracterizada por:


Citopenias;
Esplenomegalia;
Proliferao celular tpica no sangue e na medula ssea.

Ela recebe tambm a


denominao de leucemia de
clulas pilosas ou cabeludas
devido ao seu aspecto
morfolgico, com projees
citoplasmticas semelhantes a
cabelos (patognomnicas de
tricoleucemia) e ncleo redondo
ou oval com nuclolo presente.
A tricoleucemia quase
sempre causada pela expanso de
linfcitos B capazes de produzir
imunoglobulinas monoclonais.
Figura 2 - Tricoleucemia Suas clulas apresentam antgenos
de clulas B e freqentemente
apresentam CD25 e receptores de interleucina-2. Tambm, essas clulas so TRAP
positivas.
Em geral, tem uma incidncia maior em homens acima dos 40 anos de idade e
causa morte por infeco oportunstica.
O diagnstico da tricoleucemia depende da identificao de clulas
caractersticas na medula ssea e no sangue perifrico e seu diagnstico diferencial deve ser
feito com a leucemia linfide crnica, linfomas e macroglobulinemia de Waldenstrm.
Seu tratamento realizado a base de interferon, pentostatina e 2-
clorodeoxiadenosina.
HEMATOLOGIA - 97

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Linfomas

Introduo

O termo correto para o linfoma deveria ser linfossarcoma do ponto-de-vista tcnico,


mas a expresso linfoma j est consagrada.
Alguns linfomas tm evoluo bem longa, com curso arrastado e baixa
agressividade, enquanto outros so rpidos e muito agressivos.
Por conceito, os linfomas so neoplasias malignas derivadas dos linfcitos ou dos
seus precursores. Os tumores de origem histiocitria, que antigamente eram considerados
como linfomas, so atualmente classificados como sarcomas.

Incidncia

Sua incidncia j foi descrita entre todas as faixas etrias dos 7 meses aos 106
anos. Porm, alguns tipos de linfomas so mais freqentes em jovens e outros nos adultos.
No h relato de incidncia de linfomas em recm-nato.

Classificao

Quanto a sua classificao, os linfomas so basicamente divididos em linfomas


Hodgkin e linfomas no-Hodgkin.
Linfomas no-Hodgkin
Atualmente, ns temos seis classificaes diferentes
para os linfomas no-Hodgkin. As principais so a classificao da
Organizao Mundial de Sade, a da escola britnica, a de Stanford, a
francesa e a alem.
Ns vamos utilizar a classificao alem, que
conhecida como de Kiel-Lennert. Kiel uma cidade universitria alem onde
o pesquisador Lennert props essa classificao.
Ele se baseou na evoluo do linfcito normal para
fundamentar sua classificao.

Figura 1 - Formao dos linfcitos na medula ssea

Imunoblasto T Linfcito T
Clula pr-T

Clula linfide

Clula Tronco Clula pr-B


Imunoblasto B Plasmcito

Clula mielide Centroblasto


Centrcito Linfcito B
HEMATOLOGIA - 98

Na medula ssea, ns temos uma clula tronco que


pode seguir dois caminhos, o mielide e o linfide.
Um deles forma os linfcitos e o outro todas as
outras clulas do sistema sangneo.
A linhagem linfide, logo no incio, dividida em
duas vias. A linhagem que forma o linfcito B inicia-se a partir de uma clula
indiferenciada da clula tronco chamada clula pr-B.
Essa clula pr-B, em contato com um antgeno
dirige-se para o centro germinativo dos linfonodos e transforma-se em uma
clula grande com citoplasma claro, denominada ento de centroblasto (clula
no-clivada).
Em seguida, o centroblasto involui para dar origem
ao centrcito (clula clivada) e, finalmente, ao linfcito B.
Numa segunda exposio ao antgeno, o linfcito B
faz um caminho retrgrado para o centroblasto e forma o imunoblasto B
(linfcito B ativado), que vai se transformar em um linfoplasmcito e, por
fim, em plasmcito (clula produtora de imunoglobulinas).
No segundo caminho, h formao de linfcito T
com apenas 2 clulas precursoras, a clula pr-T, que se diferencia da clula
tronco; e o imunoblasto T, que tem origem a partir da clula pr-T quando
esta entra em contato com um antgeno.
Os imunoblastos B e T so semelhantes
morfologicamente, mas so geneticamente distintos.
A primeira grande vantagem que a classificao
alem de Lennert trouxe foi ter dividido os linfomas no-Hodgkin em baixo e
alto grau de malignidade.

Linfomas de baixo grau de malignidade


O linfoma linfoctico um linfoma
de baixo grau que pode ser subdividido em:
Linfoma linfoctico tipo leucemia linfoctica crnica
assim denominado porque quando diagnosticado,
anatomopatologicamente, indistingvel da leucemia linfoctica crnica.
Sua diferena que o linfoma inicia em tecidos slidos
como o linfonodo e pode atingir secundariamente tanto a medula ssea
quanto o sangue (leucemizao do linfoma), enquanto a leucemia
linfoctica crnica inicia-se na medula ssea e atinge secundariamente o
sangue, podendo fazer linfonodomegalia sistmica.
O linfoma linfoctico tipo leucemia linfoctica crnica
pode se formar tanto a partir de linfcitos B, linfcitos T ou de seus
precursores.

Tricoleucemia
Tambm denominada leucemia de clulas cabeludas,
considerada como linfoma linfoctico mas, na realidade, uma leucemia
que compromete a medula ssea, o bao e os linfonodos.
A tricoleucemia surge a partir de linfcitos B e seus
precursores.
HEMATOLOGIA - 99

Micose fungide
um linfoma linfoctico que tem tropismo especial pela
pele e que comea como um eritema, se desenvolve para uma placa e, em
seguida, forma um tumor. Pode tambm acometer rgos internos.
Seu diagnstico deve ser feito pelo clnico ou pelo
dermatologista porque quando ele feito pelo hematologista a doena j
est em estado avanado e tem um pior prognstico. Com a evoluo, ela
vai para a medula ssea e para o sangue (leucemizao).

Sndrome de Sezary
um linfoma que se inicia na medula ssea e, com a
evoluo, pode fazer comprometimento cutneo. Nesse instante, torna-se
difcil diferenciar por uma bipsia se o paciente tem uma micose fungide
com comprometimento da medula ssea ou uma sndrome de Sezary com
comprometimento cutneo.
A sndrome de Sezary compromete tambm os
linfcitos T e seus precursores.

Linfoma linfoctico de zona T


Nos linfonodos, ns temos uma zona B
(folculos linfides e zona para-medular), uma zona T (zona interfolicular
e zona para-cortical) e uma regio formada pelos seios subcapsulares.
Esse linfoma linfoctico s aparece na zona
T, mas vai proliferando e vai destruindo a zona B. Desta forma, como o
aspecto geral do linfonodo mantm-se normal, muitas vezes pode-se
confundir o diagnstico de um linfoma de zona T com uma linfonodite
crnica hiperplsica.

Outro linfoma no-Hodgkin de


baixo grau de malignidade o imunocitoma, que so os linfomas
apresentados pelos plasmcitos ou seus precursores e que aumentam a
quantidade de imunoglobulinas no sangue.
Os imunocitomas podem ser:
Linfoplasmocitides
Que acometem predominantemente as clulas
linfoplasmocitides da linhagem precursora dos linfcitos B.

Linfoplasmocticos
Que acometem predominantemente os plasmcitos, que
tambm fazem parte da linhagem dos linfcitos B.

Polimorfo
Que acomete todos os elementos da linhagem dos linfcitos B.
muito agressivo.

O plasmocitoma outro linfoma


no-Hodgkin que est classificado como um linfoma de baixo grau de
malignidade na classificao de Kiel-Lennert.
HEMATOLOGIA - 100

Ele semelhante ao mieloma


mltiplo, que uma neoplasia maligna constituda por plasmcitos que tem
tropismo pela medula ssea de bacia, crnio e outros ossos chatos.
O plasmocitoma, por sua vez, uma
neoplasia maligna, constituda por plasmcitos, que forma um tumor isolado
fora da medula ssea, ou seja, no estmago, no pulmo, nos testculos, etc.
No h nada de anormal na medula ssea.
O mieloma mltiplo tem um
prognstico pior do que o plasmocitoma.
Quando a neoplasia se faz com
origem no centro germinativo, ns podemos ter o centroblasto (clula no-
clivada) e/ou o centrcito (clula clivada) proliferando e dando origem ao
chamado linfoma centroctico, quando somente o centrcito acometido, ou
ao linfoma centroblstico-centroctico, quando ambas as clulas so
acometidas.
O linfoma centroblstico-
centroctico pode, ainda, ser difuso ou nodular, quando tambm chamado de
folicular. Nesta variante, a neoplasia procura imitar o reproduzir estruturas
foliculares e, portanto, apresenta um prognstico menos ruim.

Linfomas de alto grau de malignidade


Quanto aos linfomas de alto grau de
malignidade da classificao de Kiel-Lennert, ns temos vrios exemplos.
O linfoma centroblstico, originrio
das clulas no-clivadas da linhagem dos linfcitos B tem um prognstico e
um tratamento bem distintos do linfoma centroctico descrito anteriormente.
O linfoma linfoblstico,
semelhantemente ao linfoma linfoctico, pode ser subdividido em:
Linfoma linfoblstico tipo leucemia linfoblstica aguda
um linfoma que acomete predominantemente
jovens e caracteriza-se por uma massa mediastinal que freqentemente
sofre leucemizao.
Difere da leucemia linfoblstica aguda porque esta
inicia-se na medula ssea e no sangue e secundariamente pode fazer uma
massa mediastinal.
O linfoma linfoblstico do tipo leucemia
linfoblstica aguda pode ser do tipo B, T ou Null.
importante observar que o diagnstico diferencial
tanto do linfoma linfoctico tipo leucemia linfoctica crnica quanto do
linfoma linfoblstico tipo leucemia linfoblstica aguda deve ser realizado
pois os linfomas e as leucemias tm tratamentos e prognsticos diferentes.

Linfoma linfoblstico no-classificvel


morfologicamente semelhante ao
anterior mas acomete pessoas mais idosas e no faz disseminao
sangnea.
HEMATOLOGIA - 101

Outro linfoma classificado como de


alto grau de malignidade pela classificao alem o linfoma de Burkitt, que
j foi considerado como um linfoma linfoblstico.
Atualmente, Lennert retirou o linfoma
de Burkitt da classificao dos linfomas linfoblsticos e o considera como
uma entidade a parte.
Esse linfoma acomete principalmente
crianas na faixa etria de 7 a 14 anos e quase epidmico na frica.
Ele acomete os linfcitos B e seus
precursores e tem um tropismo por anis dentrios, intestinos e ovrios.
O linfoma imunoblstico um
linfoma no-Hodgkin de alto grau de malignidade que acomete tanto
linfcitos T quanto linfcitos B.
Ainda dentro do grupo de linfomas de
alto grau de malignidade, existe cerca de 20% que no se enquadra em
nenhum dos subgrupos anteriormente descritos e que, portanto, foram
agrupados num subgrupo no-classificvel.

Tabela 1 - Linfomas no-Hodgkin


Linfomas de baixo grau de malignidade
Linfoma linfoctico Linfoma linfoctico tipo leucemia linfoctica crnica
Tricoleucemia
Micose fungide
Sndrome de Sezary
Linfoma linfoctico de zona T
Imunocitoma Imunocitoma linfoplasmocitide
Imunocitoma linfoplasmoctico
Imunocitoma polimorfo
Plasmocitoma
Linfoma centroctico
Linfoma centroblstico-centroctico
Linfomas de alto grau de malignidade
Linfoma centroblstico
Linfoma linfoblstico Linfoma linfoblstico tipo leucemia linfoblstica aguda
Linfoma linfoblstico no-classificvel
Linfoma de Burkitt
Linfoma imunoblstico
Linfomas no-classificveis

Etiologicamente, ns podemos
relacionar alguns tipos de linfomas no-Hodgkin a infeces virais. Por
exemplo, alguns estudiosos confirmam que em 100% dos pacientes com
linfoma de Burkitt h uma infeco subjacente pelo Epstein-Barr vrus.
Tambm, o HTLV8-1 o agente
etiolgico de alguns linfomas de clulas T que ocorrem nos adultos em
regies endmicas.
Para os demais tumores nada est
confirmado.
A imunossupresso uma outra
possvel causa dos linfomas no-Hodgkin. Ela pode ser congnita ou
adquirida.

8
Do ingls, Human T-cell Leukemia Virus (N do A)
HEMATOLOGIA - 102

Por exemplo, pacientes leucmicos


tratados com quimioterapia, em contrapartida com o aumento da sobrevida
provido pelo tratamento, apresentam uma maior incidncia de linfomas
malignos do que o resto da populao.
Isso significa que a quimioterapia, a
longo prazo, pode desenvolver alguma alterao que propicie o
desenvolvimento de um linfoma nesses pacientes.
Semelhantemente, pacientes
submetidos a transplante renal e subseqente teraputica imunossupressora
apresentam uma incidncia 145 vezes maior que a populao geral de
apresentar um linfoma.
O interessante, nesses casos, que o
tipo histolgico dos linfomas acomete faixas etrias geralmente incomuns a
eles e, tambm, ocorrem comprometimentos de stios normalmente no
acometidos.
Apesar do progresso limitado na
identificao dos agentes etiolgicos dos linfomas no-Hodgkin, grandes
avanos tm sido obtidos na identificao dos genes que parecem estar
envolvidos na transformao linfomatosa.
Anormalidades genticas tm sido
bem documentadas em numerosos tipos de linfoma no-Hodgkin. O exemplo
mais bem estudado a translocao (8;14), ou as variantes (2;8) e (8;22),
presente em mais de 90% dos linfomas de Burkitt. Outro exemplo a
translocao (14;18), que pode ser observada em aproximadamente 85% dos
pacientes com linfoma folicular e 35% dos pacientes com linfoma difuso.

Locais de comprometimento
Os linfomas no-Hodgkin freqentemente
acometem os stios linfticos.
Em 40% dos casos, porm, eles comprometem
stios extralinfticos como as mucosas, a pele, os testculos, as glndulas
salivares e o sistema nervoso central, quando apresentam caractersticas
morfolgicas diferentes e um comportamento mais agressivo se comparado
com um linfoma do mesmo tipo histolgico acometendo somente stios
linfticos.

Manifestaes clnicas
Clinicamente, mais de 2/3 dos pacientes podem
apresentar linfonodomegalia perifrica discreta ou com at 10 cm de
dimetro. Os linfonodos so geralmente indolores e persistentes. Tambm
pode haver febre, emagrecimento e sudorese noturna.

D iagnstico
O diagnstico de um linfoma obtido principalmente a partir de
uma boa anamnese e de um bom exame fsico.
Antigamente, fazia-se laparotomia exploradora para retirada do
bao, de vrias cadeias linfonodais e para bipsia heptica profunda dos dois
lobos.
HEMATOLOGIA - 103

Atualmente, essa prtica est cada vez sendo menos usada


devido aos novos mtodos diagnsticos que surgiram como a ecografia, a
tomografia computadorizada, a ressonncia magntica, etc.
Porm, na tricoleucemia e em situaes quando h
hiperesplenismo, a esplenectomia teraputica ainda obrigatria.

D iagnsticos diferenciais
O linfoma no-Hodgkin tem diversos
diagnsticos diferenciais. No momento do diagnstico, deve-se excluir causas
infecciosas devidas a bactrias (crie, gengivite, amigdalite, etc.), vrus
(mononucleose infecciosa, citomegalovrus, HIV) e parasitas (toxoplasmose),
que tambm cursam com linfonodomegalia cervical.
Tambm, como ns j vimos, a leucemia
linfoblstica aguda e a leucemia linfoctica crnica so muito semelhantes a
alguns tipos de linfoma linfoblstico e linfoctico, respectivamente.
Os linfomas no-Hodgkin que comprometem o
fgado e o bao, formando massas tumorais, tornam difcil o diagnstico
diferencial pela ecografia com outros tipos de neoplasias, principalmente as
sarcomatosas.
Ainda, como a resposta imunolgica do nosso
organismo semelhante mesmo para diferentes antgenos, alguns agentes
podem simular a morfologia de um linfoma.
Por exemplo, alguns medicamentos como os
derivados da idantona, por exemplo, fazem reao imunoblstica muito
intensa e, conseqentemente, levam a linfonodomegalia, simulando o linfoma
imunoblstico.
Outros medicamentos como alguns antibiticos,
principalmente a penicilina; certos analgsicos no-esteroidais; cardiotnicos;
antidiurticos; etc., tambm podem mimetizar alguns tipos de linfoma no-
Hodgkin.
Para se ter certeza que um medicamento est
simulando a presena de um linfoma, basta retirar o uso do medicamento
durante um certo perodo.
Assim como esses agentes qumicos, alguns
agentes biolgicos tambm podem confundir. A mononucleose infecciosa,
por exemplo, pode causar linfonodomegalia acentuada com muitos
imunoblastos e com comprometimento esplnico.
Porm, nesses casos, quando cessar a agresso,
cerca de uma semana depois, a reao desaparece.

Tratamento
A teraputica realizada em um linfoma de baixo grau de
malignidade geralmente feita com um nico quimioterpico (sistema
monodroga) com o objetivo de manter a doena estagnada.
Quando um paciente est sendo tratado no sistema monodroga,
o nico risco que pode haver que o linfoma passe de uma forma mais
benigna para uma forma mais agressiva, ao que se denomina Sndrome de
Richter.
HEMATOLOGIA - 104

A cada vez que um linfoma recidiva ele se torna mais agressivo


e necessita de uma teraputica quimioterpica cada vez mais forte.
Contudo, ns devemos saber que a quimioterapia causa baixa na
imunidade podendo reativar, por exemplo, uma tuberculose, uma
toxoplasmose, etc. e conseqentemente causar repercusses sistmicas, como
uma septicemia grave, e levar o paciente a xito letal.
Quando um paciente necessita de um transplante de medula
ssea teraputico, a imunossupresso a que ele submetido deixa-os muito
susceptveis a infeces oportunsticas principalmente por fungos ou vrus
(citomegalovrus ou Herpes Simplex Vrus); e a afeces broncopulmonares
que tambm podem levar o paciente a xito letal.

Prognstico
O prognstico dos linfomas no-Hodgkin obviamente varia de
acordo com sua classificao em baixo ou alto grau de malignidade.
Os linfomas de baixo grau de malignidade so muito resistentes
a teraputica pois suas clulas so mais maduras. Contudo, eles apresentam
uma sobrevida mais longa do que os linfomas de alto grau de malignidade
que, por sua vez, respondem bem a teraputica mas apresentam um alto
ndice de recidiva.

Doena de Hodgkin
A doena de Hodgkin uma variante dos linfomas que
acomete qualquer faixa etria, porm, tem dois picos principais na segunda
dcada e aps a quarta dcada.

Etiologia
Pode ser infecciosa ou neoplsica.

D iagnstico
Microscopicamente, para se fazer o diagnstico de linfoma de
Hodgkin, deve-se encontrar no mnimo uma clula de Reed-Sternberg mas
que, sozinha, no faz o diagnstico.
Ou seja, a clula de Reed-Sternberg uma clula essencial
para o diagnstico de linfoma Hodgkin. Porm, como ela no
patognomnica da doena de Hodgkin, devem haver outras estruturas
presentes para confirmar seu diagnstico.
As caractersticas clssicas de uma clula de Reed-Sternberg
so o citoplasma grande, binucleada com ncleos volumosos, acidoflicos e
com halo claro perinucleolar. Sua cromatina geralmente centrfuga, ou seja,
prxima a membrana nuclear e seu citoplasma tem a caracterstica de poder
ser corado tanto por corantes cidos como por corantes bsicos (citoplasma
anfoflico).
Ainda, as clulas de Reed-Sternberg podem apresentar-se
polilobuladas, mononucleadas (quando ento recebe o nome de clula de
Hodgkin), multinucleada, etc.
HEMATOLOGIA - 105

Porm, essas variantes da clula de Reed-Sternberg no so


suficientes para o diagnstico de certeza da doena de Hodgkin. Faz-se
necessria a presena de pelo menos uma clula de Reed-Sternberg clssica.
Existem tambm algumas clulas parecidas com as clulas de
Reed-Sternberg e que so chamadas de clulas Reed-Sternberg-like ou clulas
Sternbergides, que no so clulas de Reed-Sternberg verdadeiras e que so
encontradas no melanoma maligno, no linfoma imunoblstico, nos
carcinomas slidos (principalmente de mama), em alguns tipos de
histiocitose, no rabdomiossarcoma pleomrfico, etc.

Figura 2 - Observem os ncleos plidos e grandes contendo nuclolos de colorao roxa na ponta das
setas esquerda. Essas so clulas de Reed-Sternberg, que so indicativas da doena de Hodgkin.
direita, est uma clula de Reed-Sternberg em grande aumento.

Manifestaes clnicas
Clinicamente,
a doena de Hodgkin tambm
apresenta linfonodomegalia, com
linfonodos endurecidos, sem sinais
inflamatrios, de tamanhos variados
e assimtricos.
Em 25 a 30%
dos casos pode haver febre
intermitente, anorexia, emagre-
cimento, prurido e mal-estar. Esses
Figura 3 - Este um linfonodo de 5 cm
so os chamados sintomas B da presente na doena de Hodgkin. Sua
doena de Hodgkin. aparncia macroscpica a mesma de um
A presena linfoma no-Hodgkin.
dos sintomas B indica prognstico
menos favorvel porque o seu aparecimento ocorre na dependncia do
crescimento do linfoma.
HEMATOLOGIA - 106

Classificao
Quanto a classificao, a doena de Hodgkin pode ser
subdividida em:
Linfoma de Hodgkin com predominncia linfoctica Predominante em
homens, assintomtico e de bom prognstico;
Apresenta grande quantidade de linfcitos,
plasmcitos e histicitos; pequena quantidade de clulas de Reed-
Sternberg e assemelha-se a uma linfonodite comum.

Linfoma de Hodgkin com celularidade mista Apresenta os sintomas B.


Prognstico intermedirio;
Apresenta reduo do nmero de linfcitos e
plasmcitos; presena de eosinfilos e histicitos, focos de necrose com
exsudato neutroflico e grande quantidade de clulas de Reed-Sternberg.

Linfoma de Hodgkin com depleo linfocitria Predominante em


indivduos mais idosos, sintomtico e de prognstico desfavorvel;
Apresenta diminuio acentuada do nmero de
linfcitos que, as vezes, so raros; habitualmente focos de necrose e
fibrose; histicitos com certo grau de atipia e grande quantidade de
variantes polimorfas das clulas de Reed-Sternberg, sendo raras as formas
clssicas.

Linfoma de Hodgkin com esclerose nodular Predominante em mulheres


jovens, com timo prognstico;
Apresenta uma variante da clula de Reed-Sternberg
que patognomnica desse tipo histolgico e se caracteriza por ser mono
ou binucleada, polilobada, com citoplasma claro e aquoso. Ainda,
observam-se faixas grosseiras (largas, acidoflicas, birrefringentes a luz
polarizada) correspondentes a esclerose.
A esclerose nodular foge ao padro das demais
variantes. Ao contrrio das outras, ela no se transforma em outro tipo
histolgico.
Topograficamente, a esclerose nodular tem predileo
por linfonodos mediastinais e cervicais. Geralmente esses linfonodos
tendem a se fusionar e formam massas que aderem a substncias nobres,
difceis de serem ressecadas. Nesses casos muito difcil de realizar uma
bipsia excisional, obrigando o cirurgio, as vezes, a fazer uma bipsia
incisional, que contra-indicada para os linfomas.

Manifestaes laboratoriais
Dentre os achados laboratoriais, ns temos:
Anemia Normalmente normoctica e normocrmica. Ocorre em 25%
dos casos;
Granulocitose;
Plaquetas Normais ou aumentadas;
VHS e mucoprotenas Aumentadas;
HEMATOLOGIA - 107

Medula ssea Se houver esplenomegalia, suspeitar de envolvimento


da medula ssea, que ocorre numa percentagem de 15 a 25%;
Bipsia de linfonodos Clula de Reed-Sternberg e clula de Hodgkin.

Estadiamento
Tambm importante ns conhecermos o estadiamento clnico
e cirrgico dos linfomas de Hodgkin, porque ele um importante critrio
teraputico.
Estadio I
Linfoma de Hodgkin limitado a um stio linftico (como os
linfonodos, o bao, o timo, etc.) ou a um stio extralinftico com doena
localizada.

Estadio II
Linfoma de Hodgkin localizado em dois ou mais stios linfticos
ou em um stio linftico e um stio extralinftico localizado, com ambos os
acometimentos do mesmo lado do diafragma.

Estadio III
Linfoma de Hodgkin localizado em dois ou mais stios linfticos
ou em um stio linftico e um stio extralinftico localizado, com
acometimentos em ambos os lados do diafragma.

Estadio IV
Linfoma de Hodgkin difuso com comprometimento isolado ou
no de medula ssea, fgado e pulmes.

Figura 4 - Este o aspecto de um fgado envolvido na


doena de Hodgkin.

Tratamento
HEMATOLOGIA - 108

O tratamento dos linfomas foi inicialmente feito para a doena


de Hodgkin e, depois, foi adaptado para os linfomas no-Hodgkin. Por isso, o
linfoma de Hodgkin uma doena extremamente curvel.
Alm disso, na doena de Hodgkin, sabe-se qual ser o prximo
linfonodo afetado devido a sua disseminao ocorrer atravs das vias
linfticas. J nos linfomas no-Hodgkin, no se sabe qual ser o prximo
linfonodo a ser afetado devido a disseminao hematognica da doena.
Tambm, os linfomas Hodgkin diferem dos no-Hodgkin por
no fazerem leucemizao, ou seja, a doena de Hodgkin no acomete o
sangue perifrico.
Assim, utiliza-se a radioterapia para tratamento dos linfomas no
estadio I e a quimioterapia para qualquer um dos estadios.
A radioterapia curativa em mais de 80% dos casos em que a
doena est localizada. A quimioterapia, por sua vez, curativa em mais de
50% dos casos em que a doena est disseminada.
HEMATOLOGIA - 109

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Plasmocitopatias

Imunologia

Quando um antgeno entra no organismo, ele vai ser abordado pelo sistema
macrfago-moncito, que encarregado de apresent-lo ao sistema imune para ser destrudo.
Nossa defesa imunolgica feita atravs de dois tipos de clulas:
Linfcitos B
So responsveis pela resposta humoral que se faz, basicamente,
atravs das imunoglobulinas;

Linfcitos T
Que so responsveis pela resposta celular.

Dependendo se esse organismo j entrou previamente em contato com esse


antgeno, ns vamos ter uma resposta imunolgica primria ou secundria.
A resposta primria, quando o indivduo entra em contato pela primeira vez com
um antgeno, mediada pelas IgMs, que so macroglobulinas e se encontram exclusivamente
na corrente sangnea.
Na resposta secundria, quando o indivduo entra novamente em contato com o
antgeno, so acionados os linfcitos T de memria que vo destru-los principalmente atravs
das IgGs. Alm das IgGs, se ns tivermos uma resposta secretria, ns podemos tambm
encontrar IgA.
A IgE predomina nos processos alrgicos e a IgD no tem estabelecida, ainda,
uma funo especfica.
Todas essas globulinas so constitudas por complexos de cadeias pesadas e de
cadeias leves. A IgM um pentmero desse complexo ligado por uma cadeia J 1.
Com exceo da IgM, todas as outras imunoglobulinas so produzidas pelos
plasmcitos. A IgM, por sua vez, produzida por um predecessor do plasmcito que a
clula linfoplasmocitria.
Essas clulas so linfcitos B altamente diferenciados para a produo de
protenas. Microscopicamente, seu citoplasma apresenta-se muito bem corado de azul,
caracterizando a intensa presena de RNA.

Classificao

Gamopatias monoclonais malignas


O termo gamopatias refere-se a uma
patologia das protenas localizadas na onda gama do grfico obtido com a
eletroforese das protenas plasmticas. Tambm, elas so ditas
monoclonais para se diferenciarem das gamopatias policlonais, que so
encontradas em algumas hepatopatias e que tm um traado mais difuso da
onda gama.

1
Do ingls, Join (N do A)
HEMATOLOGIA - 110

Figura 1 - Eletroforese das protenas plasmticas

onda gama onda gama


GAMOPATIA MONOCLONAL GAMOPATIA POLICLONAL

Mieloma Mltiplo (IgG, IgA, IgD, IgE, cadeias leves)


A principal gamopatia monoclonal maligna, para o
clnico geral, o Mieloma Mltiplo.
Mieloma Mltiplo latente Pode permanecer por alguns anos sem
manifestao clnica (at 25 anos);
Leucemia de clulas plasmticas Tipo especfico de leucemias
agudas muito grave
Mieloma no secretor No tem eliminao de protenas na corrente
sangnea;
Mieloma IgD Corresponde a menos de 5% das gamopatias
monoclonais malignas;
Mieloma osteoesclertico (polineuropatia, organomegalia,
endocrinopatia, protena M, skin alteraes, POEMS) Tambm
uma doena bastante rara.

Plasmocitomas
Plasmocitoma solitrio do osso;
Plasmocitoma extramedular.

Gamopatias monoclonais de significado no-determinado


Benigna (IgG, IgA, IgD, IgM e raramente cadeias leves livres);
Neoplasias associadas ou outras doenas no produtoras de protenas
monoclonais;
Gamopatias biclonais;
Proteinria de Bence-Jones idioptica.

Doenas linfoproliferativas malignas


Doena de Waldenstrm (macroglobulinemia) H um aumento
substancial de IgM. Geralmente, porm, um diagnstico de excluso
porque, clinicamente, freqentemente diagnosticada como linfoma ou
leucemia linfoctica;
Linfomas

Doenas de cadeia pesada (DCP) Em geral tambm tm o diagnstico de


linfoma ou de leucemia linfoctica clinicamente;
DCP gama;
DCP alfa Sempre que um paciente tiver linfoma de intestino deve ser
pesquisada a DCP alfa;
DCP mi Descrita em pacientes com leucemia linfoctica crnica.
HEMATOLOGIA - 111

Amiloidose primria Muitos pacientes com Mieloma Mltiplo acabam,


numa fase final, desenvolvendo amiloidose primria.

Outros
Crioglobulinemia;
Piroglobulinemia.

Mieloma Mltiplo

uma proliferao maligna dos plasmcitos.


A incidncia do mieloma mltiplo aumenta com a idade, sendo mxima ao
redor dos 68 anos de idade e rara abaixo dos 40 anos.
Em termos mundiais, sua incidncia anual de 4 pessoas a cada 100.000
habitantes.
Epidemiologicamente, o mieloma mltiplo discretamente mais comum
nos homens e duas vezes mais freqentes nos negros.
As manifestaes clnicas do mieloma mltiplo dependem de trs dados
fundamentais de sua fisiopatologia:
1. Infiltrao da medula ssea pelos plasmcitos malignos;
2. Efeitos do produto dessas clulas malignas Imunoglobulinas
monoclonais ou fraes delas;
3. Produo de imunoglobulinas anormais com conseqente diminuio
das imunoglobulinas normais Anormalidade na defesa do paciente

A disseminao da massa tumoral na medula ssea, o efeito pressrico por


ela exercido e a liberao de um fator de estmulo dos osteoclastos levam a reabsoro ssea,
responsvel por duas caractersticas fundamentais do mieloma mltiplo:
Leses osteolticas mltiplas Inicialmente, essas leses se localizam
principalmente nos ossos onde existe medula ssea vermelha.
Tardiamente, porm, elas podem ser encontradas em praticamente
qualquer osso do organismo;

Osteoporose difusa responsvel pela principal manifestao clnica


do mieloma mltiplo que a dor ssea.

Desta forma, as manifestaes clnicas so:


Dor ssea
o sintoma mais comum do mieloma, afetando 70% dos
pacientes.
Geralmente envolve a regio lombar ou as costelas e,
diferentemente da dor ssea do carcinoma metasttico, que
freqentemente piora a noite, a dor do mieloma mltiplo piora com o
movimento.
HEMATOLOGIA - 112

Figura 2 - Essas leses repletas de


material avermelhado numa
seco da coluna vertebral so
indicativas de mieloma mltiplo

Fratura patolgica ou expontnea Quando o indivduo sofre fratura


em condies normalmente sem risco;
Manifesta-se comumente por uma
dor localizada e contnua.

Hipercalcemia e hipercalciria
Podem ser responsveis por nuseas,
vmitos, poliria, polidipsia, letargia, confuso, delrio, coma e
insuficincia renal.
Deve-se fazer o diagnstico
diferencial de hiperviscosidade sangnea, que tambm acontece no
mieloma mltiplo devido ao aumento da liberao de imunoglobulinas
no sangue.
Isso porque, apesar da sintomatologia
ser a mesma (devido a leses neuropsiquitricas), o tratamento
distinto.

Leses renais
Vinte e cinco porcento dos pacientes com mieloma
mltiplo apresentam insuficincia renal, e outras patologias renais esto
presentes em mais da metade deles.
Normalmente, as cadeias leves das imunoglobulinas so
excretadas pelos rins, porm, quando elas esto em excesso, elas podem
precipitar nos tbulos renais formando monmeros ou dmeros de
Bence-Jones e, desta forma, causar leso renal (rim mielomatoso) e,
conseqentemente, amiloidose.
Em todo paciente idoso que apresentar sndrome
nefrtica deve ser afastada a suspeita de amiloidose e investigada a
presena de mieloma mltiplo.

Sndrome de hiperviscosidade sangnea


Ocorre principalmente nas
macroglobulinemias (85 a 90% dos casos) porque as IgMs encontram-
se sempre dentro dos vasos e tm um peso molecular maior que as
outras imunoglobulinas.
HEMATOLOGIA - 113

freqentemente
diagnosticada pelo oftalmologista atravs do ensalsichamento dos
vasos ao exame fundoscpico.
A sndrome da
hiperviscosidade sangnea manifesta-se atravs de leses
neuropsiquitricas. Por isso, importante a diferenciao com a
hipercalcemia pois o tratamento distinto.
Nesta, utiliza-se corticides
em altas doses e, naquela, faz-se plasmoferese para a diminuio da
viscosidade sangnea.

Crioglobulinemia
outro dado bastante comum no mieloma
mltiplo. As globulinas alteradas so tambm chamadas de
crioglobulinas porque, frente a temperaturas mais baixas, elas sofrem
precipitao manifestando-se como:
Prpura em reas de baixa temperatura;
Acrocianose;
Sndrome de Raynaud;
Urticria pelo frio;
lcera e gangrena das extremidades.

Infeces
So causadas principalmente pelo Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli.
Cerca de 25% dos pacientes vo apresentar infeces
recorrentes e mais de 75% deles vo ter uma infeco sria em algum
perodo do curso da doena.
Hipogamaglobulinemia difusa Por diminuio na sua produo e
aumento no seu catabolismo;
Baixa resposta imune;
Granulocitopenia Causada pela infiltrao da medula ssea e,
eventualmente, pelo tratamento quimioterpico;
Funo granuloctica alterada;
Fraturas de costelas Provocam prejuzos na respirao.

Anemia
Ocorre em 85% dos pacientes com mieloma e geralmente
normocrmica e normoctica.
Hematopoese diminuda Anemia verdadeira;
Diminuio da massa eritrocitria Devido a uma alterao
compensatria do organismo que tenta reduzir a viscosidade
sangnea com elevao do volume plasmtico. tambm chamada
de anemia falsa, que pode sofrer melhora com a plasmoferese.

Alteraes da coagulao
Trombocitopenia Principalmente;
Interao proteica;
Especificidade antignica.
HEMATOLOGIA - 114

Amiloidose
Insuficincia renal;
Neuropatias;
Leso miocrdica.

Muitas dessas caractersticas clnicas do mieloma podem se apresentar


como emergncias mdicas.
A despeito da ampla distribuio dos plasmcitos no corpo, a expanso
tumoral predominante nos ossos e por razes desconhecidas, raramente causam
esplenomegalia e linfonodomegalia.
Laboratorialmente, o VHS bastante elevado por causa das alteraes
eltricas causadas pelas imunoglobulinas alteradas. Quando existe diagnstico de mieloma
mltiplo e o VHS est baixo, deve-se investigar crioglobulinemia.

Figura 3 - Este um aspirado de medula ssea de um paciente com mieloma mltiplo.


Observem a presena de numerosos plasmcitos com ncleos excntricos e um halo
perinuclear de citoplasma mais claro.

Quanto aos critrios diagnsticos para o mieloma, ns temos:


Critrios maiores
Plasmocitomas em bipsia ssea;
Presena de grande quantidade de plasmcitos na MO
Plasmocitose maior que 30% na MO;
Imunoglobulina monoclonal
> 3,5 g/dl de IgG;
> 2,0 g/dl de IgA;
Excreo de cadeias Kapa ou Lambda igual a 1 mg/dia sem outra
proteinria significante.
HEMATOLOGIA - 115

Critrios menores
Plasmocitose medular entre 10 e 30%;
Pico monoclonal menor que os acima;
Leses osteolticas;
IgM normal < 50 mg/dl,
IgA < 100 mg/dl,
IgG < 500 mg/dl.

O estadiamento do mieloma mltiplo baseado numa srie de


caractersticas clnicas e exames laboratoriais, ao contrrio do estadiamento da maioria dos
tumores slidos.

Tabela 1 - Estadiamento do mieloma mltiplo


Estadio Critrios
I 1. Hemoglobina > 10 g/dl
2. Clcio srico < 12 mg/dl
3. Raio-X normal ou com leso isolada
4. Imunoglobulina monoclonal
a. IgG < 5 g/dl
b. IgA < 3 g/dl
c. Cadeias leves na urina < 4 g/24 horas
II No se adapta nem ao estadio I nem ao estadio III
III 1. Hemoglobina < 8,5 g/dl
2. Clcio srico > 12 mg/dl
3. Leses osteolticas avanadas
4. Imunoglobulina monoclonal
a. IgG > 7 g/dl
b. IgA > 5 g/dl
c. Cadeias leves na urina < 12 g/24 horas

Ainda, os estadios podem ser subdivididos com base na sua funo renal.
Assim, ns temos:
A - Creatinina srica < 2 mg/dl;
B - Creatinina srica > 2 mg/dl.

O tratamento do mieloma mltiplo feito com Alkeran e Prednizona. Nos


pacientes menores de 40 anos, em que a doena muito agressiva, indicado o transplante de
medula ssea.
O prognstico desses pacientes, contudo, muito pobre. A maioria deles
vai a xito letal em 4 a 5 anos.
HEMATOLOGIA - 116

Figura 4 - Da esquerda para a direita, ns temos clulas mielomatosas imaturas (VLA-5 negativas e
MPC-1 negativas), intermedirias (VLA-5 negativas e MPC-1 positivas) e maduras (VLA-5 positivas e
MPC-1 positivas)
HEMATOLOGIA - 117

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Coagulao

Mecanismo de coagulao

Quando uma pessoa sofre um corte, a primeira coisa que ocorre


so os fenmenos de ativao, adeso e agregao plaquetria.
Assim, as plaquetas so as primeiras clulas que chegam ao local
de coagulao, geralmente estimuladas pela exposio de colgeno sob o endotlio vascular
(fenmeno de ativao plaquetria). Quando as plaquetas chegam, elas se posicionam sobre a
superfcie de colgeno (fenmeno de adeso plaquetria), mudam de configurao e se
aderem umas as outras (fenmeno de agregao plaquetria).
As plaquetas tambm tm a propriedade de ativar os fatores de
coagulao.
Os fatores de coagulao so proenzimas, ou seja, protenas que
circulam no estado inativado na corrente sangnea. Quando eles foram sendo descobertos,
convencionou-se internacionalmente que eles seriam denominados por nmeros romanos
(fator I, fator II, etc.). Quando eles esto ativados, eles recebem a letra a seguindo o
algarismo romano (fator Ia, fator IIa, etc.)
Quase todos os fatores de coagulao so sintetizados no fgado,
principalmente os fatores II, VII, IX e X, que so dependentes de vitamina K e requerem
clcio para exercerem sua atividade biolgica.
A inibio desses fatores por antagonistas da vitamina K como o
warfarin e o marcoumar, por exemplo, a base de ao da maioria dos anticoagulantes orais.

Tabela 1 - Principais fatores de coagulao


Fator I Fibrinognio
Fator II Protrombina
Fator VIII Fator anti-hemoflico
Fator IX Fator Christmas
Fator X Fator de Stuart-Power
Fator XII Fator Hageman
Fator XIII Fator estabilizador da fibrina

Divide-se a coagulao em dois sistemas basicamente:


Sistema extrnseco O estmulo externo;
Sistema intrnseco O estmulo intrinsecamente liberado
pelo organismo.
HEMATOLOGIA - 118

Coagulao sangnea

Via intrnseca

fator XII CAPM1 fator XIIa



fator XI fator XIa
clcio
Via extrnseca fator IX fator IXa

fator VII fator IXa + fator VIII2
clcio + fator tecidual3 clcio + fosfolipides
fator VIIa fator X fator Xa

fator Xa + fator V2

A partir do momento em que ele ativado fator II (protrombina)
a coagulao se torna irreversvel clcio + fosfolipides
trombina

fator XIIIa + clcio fator I
(fibrinognio)

estabiliza fibrina

Via intrnseca

Via extrnseca

Via comum

Controle da coagulao

Uma regulao precisa da coagulao muito importante pois


apenas 1 ml de sangue tem potencial de coagular todo o fibrinognio do corpo em cerca de 10
a 15 segundos.
Antitrombina III
Existem vrias antitrombinas, mas a
antitrombina III a mais importante.
As antitrombinas formam complexos com
todos os fatores de coagulao, com exceo do fator VII.
A taxa de formao desses complexos
acelerada pela heparina na superfcie das clulas endoteliais. Essa
habilidade da heparina em acelerar a atividade das antitrombinas
a base de ao da heparina como um potente anticoagulante.

1
Cininognios de Alto Peso Molecular (N do A)
2
Fatores no ativados durante a coagulao (N do A)
3
Glicoprotenas (N do A)
HEMATOLOGIA - 119

A ausncia de antitrombina III resulta num


estado hipercoagulvel ou pr-trombtico.

Protena C
A protena C, que tambm dependente de vitamina
K, ativada pela trombina aps sua ligao com uma protena
existente na membrana endotelial chamada trombomodulina.
Ento, juntamente com a protena S, ela inativa os
fatores V e VIII, lentificando duas reaes crticas da coagulao.

Histria clnica

A avaliao de um paciente com distrbios de coagulao deve ser realizada


em seqncia lgica, o mais convenientemente possvel.
Uma histria cuidadosa e detalhada fundamental e pode descobrir provas
quanto a natureza do distrbio, facilitando assim a escolha dos exames laboratoriais.
Histria de sangramento
bastante til saber se o distrbio sempre
existiu na vida do paciente, apesar desse dado ser difcil de ser obtido.
Caractersticas dos distrbios congnitos
Distrbio de sangramento excessivo nos traumas comuns ou aps
extrao dentria na infncia
Histria de sangramento no travesseiro
Histria familiar de distrbio de coagulao

Caractersticas dos distrbios adquiridos


Presena de um fator potencialmente causador
Histria de sangramento excessivo aps a extrao de um dente
permanente;

Natureza do sangramento
A localizao do sangramento pode sugerir o
ponto do processo de coagulao em que o defeito pode estar.
Mucosas e petquias Distrbios ligados a plaquetas
Hemartrose Hemofilia
Hematoma de tecidos moles sem petquia ou sangramento mucoso
Cascata de coagulao sangnea

A severidade do distrbio pode ser deduzida


a partir do grau de traumatismo necessrio para induzir um
sangramento excessivo.
Sangramento espontneo Geralmente ocorre nas doenas mais
severas
Aps traumatismos severos ou cirurgia Sugere um distrbio leve
Nesses casos, os testes de
coagulao podem estar normais
HEMATOLOGIA - 120

O tempo de sangramento tambm


importante para caracterizar a natureza do sangramento.
Um sangramento contnuo desde o incio
sugere um defeito na hemostasia primria (funo plaquetria),
enquanto uma histria de sangramento aps hemostasia aparente mais
consistente com uma deficincia de fatores, como na deficincia do
fator XIII.

Histria de tromboses recorrentes


A histria de eventos trombticos de
repetio em pacientes com menos de 35 anos, principalmente em locais
diferentes e na ausncia de fatores de risco, sugere a presena de um
estado de hipercoagulao.

Eventos trombticos isolados


Eventos trombticos sbitos ou localizados
em stios incomuns, como as veias mesentricas ou axilares por exemplo,
em pacientes previamente saudveis que no apresentam fatores de risco
para trombose, devem ser avaliados quanto a defeitos de coagulao.

Histria mrbida
Pacientes hospitalizados que tem sido tratados com mltiplos
antibiticos tem uma alta incidncia de deficincia de vitamina K
LES e HIV esto freqentemente associados a prpura
trombocitopnica mediada imunologicamente
A septicemia a maior causa de coagulao intravascular disseminada
As tromboses de repetio podem ser o resultado de fatores de risco
persistentes ao invs de anormalidades hematolgicas. Alguns fatores
que predispe a trombose incluem estase, anticoncepcionais,
hiperlipidemia, gravidez, tabagismo, neoplasias, quimioterapia, etc.

Histria teraputica
A aspirina uma causa comum de funo plaquetria alterada
O uso de nmero extenso de drogas pode induzir a trombocitopenia
A penicilina pode causar uma inibio de fatores adquirida
Os pacientes com fenmenos trombticos recorrentes geralmente
apresentam uma histria prvia de uso de anticoagulantes
Os pacientes com deficincia de protena C podem apresentar uma
histria de necrose induzida pelo warfarin, mas sua ausncia no
exclui o diagnstico
Dificuldades em obter coagulao teraputica com a heparina sugere
a presena de uma deficincia grave de antitrombina III

O uso de estrognios externos e alguns agentes quimioterpicos podem


predispor a fenmenos trombticos
HEMATOLOGIA - 121

Exame fsico

Um exame fsico bem feito tambm pode fornecer dados preciosos quanto a
localizao do distrbio de coagulao.
Petquias
Indicam sangramento microvascular e esto associadas a
anormalidades do nmero e da funo das plaquetas;

Sangramento mucoso
Quando as mucosas so o nico stio de sangramento,
as patologias mais freqentes so a trombocitopenia, doena de
VonWillebrand e disfuno plaquetria;

Hemartrose
Est quase sempre associada a uma forma severa de hemofilia;

Sangramento difuso
So freqentemente vistos em defeitos de coagulao
severos combinados, tais como a coagulao intravascular disseminada ou
uma hepatopatia severa.

Outros achados
Podem indicar condies mdicas subjacentes que
predispe a desordem, tais como uma esplenomegalia num paciente com LES
ou com uma doena mieloproliferativa; ou uma trombocitopenia, febre e
evidncia de sepsis num paciente com coagulao intravascular disseminada.

Exames laboratoriais

Preferencialmente, a escolha dos exames deve ser guiada pela histria


clnica e pelo exame fsico do paciente. Contudo, para propsitos de uma investigao geral
ou quando o quadro clnico do paciente no fornece dados suficientes, a realizao de uma
bateria de testes apropriados freqentemente o melhor procedimento.
Testes plaquetrios
Contagem de plaquetas
A contagem de plaquetas, normalmente,
de 150.000 a 450.000 por milmetro cbico de sangue.
Enquanto a contagem estiver acima dos
100.000, contudo, os pacientes so assintomticos e o tempo de
sangramento permanece normal.
A contagem de plaquetas de 50.000 a
100.000 pode causar um discreto prolongamento do tempo de
sangramento.
Abaixo de 50.000, os pacientes vo
apresentar maior facilidade de sangramento e nveis inferiores a
20.000 aumentam apreciavelmente a incidncia de sangramento
interno expontneo.
HEMATOLOGIA - 122

Ainda, a trombocitose persistente em


pacientes com desordens mieloproliferativas pode predispor a
trombose.

Tempo de sangramento
feito ou com um pequeno corte
standart, geralmente de 1 mm de profundidade e 9 mm de
extenso no antebrao do paciente, mantido sob presso constante
atravs de um esfigmomanmetro insuflado a 40 mmHg com o
objetivo de distender o leito capitar do antebrao do paciente
uniformemente (teste de Ivy); ou com um pequeno furo no lobo
da orelha (teste de Duke).
O teste de Duke muito impreciso,
principalmente se for feito por uma pessoa despreparada. Ambos
servem para diagnosticar a doena de VonWillebrand.
Quando esses testes so realizados
apropriadamente, o tempo de sangramento depende somente da
presena de nmero adequado de plaquetas normalmente
funcionantes.

Teste de agregao plaquetria


Frente a um plasma livre de fatores
de coagulao, adiciona-se plaquetas e trombina (ou colgeno) e
observa-se a agregao plaquetria atravs da refrao luminosa.
Tambm serve para diagnosticar a
doena de VonWillebrand.

Testes de coagulao
TP (Tempo de Protrombina)
Tambm chamado de TAP, serve
para controlar o uso de anticoagulantes orais. Avalia a via
extrnseca e comum da coagulao.
O TP realizado utilizando-se dois
tubos de ensaio, um deles contendo plasma com anticoagulante e
o outro somente plasma (frasco controle).
Coloca-se, ento, clcio e
tromboplastina tecidual, substncia obtida a partir do crebro de
coelho que altamente coagulante, em ambos os frascos e
observa-se a tempo de aparecimento da fibrina.

TT (Tempo da Trombina)
Avalia a parte final da coagulao
medindo a habilidade da trombina em converter o fibrinognio
em fibrina.
Para realiz-lo, adiciona-se
protrombina em um tubo de ensaio com plasma.
O TT encontra-se alterado na
hipofibrinogenemia, na disfibrinogenemia e no uso teraputico de
heparina.
HEMATOLOGIA - 123

TTP (Tempo de Tromboplastina Parcial)


Antigamente chamado
de KPTT, o TTP avalia a via intrnseca e a via comum da
coagulao e testa a viabilidade dos fatores XII, CAPM, XI, IX e
VIII.

Mixing test
um teste utilizado quando se encontram
alteraes nos testes de coagulao, para saber se essas alteraes
so decorrentes de deficincias de fatores ou se elas so
decorrentes de um anticorpo contra os fatores de coagulao.
O teste realizado misturando-se quantidades
iguais de plasma do paciente com plasma normal. Observa-se,
ento, se o plasma normal corrige o defeito dos testes de
coagulao.
Como nveis de 50% de qualquer fator plasmtico
geralmente normalizam os resultados dos testes, a correo dos
resultados implica em deficincia de fatores, enquanto a sua no-
correo indica a presena de anticorpos.

Esfregao do sangue perifrico Para observar a morfologia das


plaquetas

Medula ssea Para avaliar a quantidade de megacaricitos

Testes de anticoagulantes sricos


Nveis de antitrombina III
Nveis de protena C
Nveis de protena S

Doenas hemorrgicas congnitas

Hemofilia
A hemofilia pode ser do tipo A, quando h ausncia de
genes para a formao do fator VIII; ou do tipo B, que muito
mais rara e est ligada ao fator IX. Em ambos os casos ela uma
patologia ligada ao cromossoma X, ou seja, geralmente as mulheres
so as portadoras e os homens os que manifestam a doena.
A hemofilia pode ocorrer a partir de mutao gnica em
30% dos casos.
Ela pode ser classificada em:
Leve - Sangramento leve assintomtica e
apresenta o TTP normal;
Moderada;
Severa Pode ocorrer hemartrose e risco de vida.

O diagnstico das hemofilias geralmente feito pela


histria clnica. Por exemplo, um paciente que relata sangramento
prolongado (de at 3 dias), aps uma extrao dentria por
HEMATOLOGIA - 124

exemplo, suspeito de ser hemoflico. O exame fsico


freqentemente normal.
Normalmente, os pacientes com hemofilia vo ter um
TTP prolongado com todos os outros testes normais.
As principais complicaes da hemofilia so os
sangramentos repetidos (hemartrose), inibidores (anticorpos) e o
risco de contaminao de hepatite e AIDS.
Seu tratamento realizado com um concentrado de fator
VIII e crioprecipitado de plasma. Deve-se observar que o
hemoflico no pode fazer injeo intramuscular devido a freqente
formao de hematomas nessa topografia.

Doena de VonWillebrand
a doena de coagulao mais
comum que existe.
Ela consiste numa deficincia do fator
de VonWillebrand, um fator antignico que circula associado ao
fator VIII (fator de coagulao).
O fator de VonWillebrand o nico
fator que no produzido no fgado. Sua produo se faz nos
megacaricitos e este fator que viabiliza a adeso plaquetria ao
endotlio vascular.
Uma modesta reduo na
concentrao plasmtica de fator de VonWillebrand diminui a
adeso plaquetria e causa sangramento.
Seu diagnstico feito
principalmente atravs de uma histria de sangramento gengival.
Pacientes com defeitos discretos
podem ter valores laboratoriais que flutuam com o tempo e, assim,
podem ocasionalmente se encontrar entre os valores normais.

Doenas hemorrgicas adquiridas

Deficincia de vitamina K
Geralmente, a deficincia de vitamina
K apresenta-se com um TP prolongado isolado, mas o TTP tambm
pode estar alterado.
No nosso meio, as principais causas
dessa deficincia so:
Antibiticos por tempo prolongado A absoro de vitamina K
dependente das bactrias do trato gastrointestinal
Antagonistas da vitamina K Marcoumar e warfarin

Doenas hepticas
Quase todos os fatores de coagulao so
produzidos no fgado. Assim, na insuficincia heptica grave, todos
os exames de coagulao vo estar alterados.
HEMATOLOGIA - 125

Nos estgios iniciais das hepatopatias, apenas


o TP pode estar prolongado mas nos estgios mais avanados, tanto
o TP quanto o TTP vo estar alterados.
Desta forma, as hepatopatias exigem um
diagnstico diferencial com a deficincia de vitamina K.
O prolongamento do TT, que ocorre quando a
produo de fibrinognios tambm est diminuda, exclui o
diagnstico diferencial de deficincia de vitamina K.
Na presena de hiperesplenismo, a
trombocitopenia, causada pelo seqestro de plaquetas, associada ao
prolongamento dos testes de coagulao, pode dificultar a
diferenciao das doenas hepticas com a coagulao
intravascular disseminada.

Lupus anticoagulante
Nas doenas de colgeno existe um inibidor
antifosfolpides que age na via intrnseca, prolongando o TTP.
Esta patologia vai se manifestar atravs de
abortos de repetio e tromboses.

Doenas trombticas

So geralmente diagnosticadas em pacientes da terceira e quarta


dcadas, sem fatores predisponentes (especialmente a quimioterapia), que apresentam
tromboses inexplicveis.
Os critrios diagnsticos geralmente empregados so:
1. Dois fenmenos de trombose em stios no habituais documentados
atravs de exames complementares;
2. Trs fenmenos trombticos em stios usuais documentados por
exames complementares.

Deficincia de antitrombina III


Devido a ausncia de antitrombina
III, a coagulao fica sem seu fator de controle. Assim, o paciente
portador dessa deficincia geralmente vem a ns com vrios
episdios de trombose.
Seu tratamento realizado com
antitrombina III recombinante.
O uso de heparina na deficincia
de antitrombina III inadequado porque, como j foi dito, a funo
anticoagulante da heparina deriva da potencializao da antitrombina
III.

Deficincia de protena C e S
Nesses pacientes, a administrao de
warfarin produz necrose cutnea.
Isso ocorre porque alm da
deficincia j existente de protena C, o warfarin reduz ainda mais a
sua quantidade, provocando trombose dos pequenos vasos cutneos.
HEMATOLOGIA - 126

Doenas trombohemorrgicas

Coagulao intravascular disseminada (CIVD)


Causas
Endotoxina;
Placenta prvia;
Embolia por lquido amnitico;
Reteno de feto morto;
Leucose (leucemia pr-mieloctica - LANL-M3);
Trauma;
Acidente ofdico.

A combinao de
trombocitopenia e prolongamento do TP e do TTP sugere
consumo de fatores de coagulao e plaquetas,
especialmente na vigncia de fatores precipitantes da CIVD.
Outros testes que
confirmam o diagnstico incluem a dosagem de
fibrinognio e o exame do esfregao perifrico para a
observao de hemcias fragmentadas.

Tratamento
Deve-se tratar a causa bsica.

Tabela 2 - Exames laboratoriais diagnsticos em algumas patologias da coagulao


Patologia Plaquet TS TP TTP TT
NORMAL 150 - 400 3 - 5 13 21 - 30 7 - 8
Plaquetopenia <150 > 10 11 21 - 31 7 - 8
Doena de VonWillebrand1 150 - 400 > 15 11 N ou 7 - 8
Lpus anticoagulante 150 - 400 3 - 5 13 40 - 60 7 - 8
Afibrinogenemia ou 150 - 400 > 15 s/ coag s/ coag s/ coag
disfibrinogenemia2
Heparina 150 - 400 3 - 5 13 21 - 30 > 60
Deficincia de fator XII3 150 - 400 3 - 5 13 240 - 300 7 - 8
Deficincia de fator V ou X 150 - 400 3 - 5 48 - 50 135 - 140 7 - 8
Deficincia de vitamina K4 150 - 400 3 - 5 19 31 - 35 7 - 8
Insuficincia heptica 150 - 400 8 - 10 19 - 23 42 - 45 12 - 14

1
Diagnstico diferencial com cido Acetil-Saliclico (N do A)
2
Doena extremamente rara (N do A)
3
No so sangrantes. um achado clnico. (N do A)
4
Uso de anticoagulantes orais (N do A)
HEMATOLOGIA - 127

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Hemoterapia

Banco de sangue

Recrutamento
No Brasil, ainda no existe uma prtica de fazer com que
os doadores retornem para a doao, fazendo com que a taxa de
rejeitados nessa fase seja elevada.
Nos Estados Unidos, a taxa de rejeio na fase de
recrutamento de cerca de 3 a 4%, enquanto que no Brasil ela de 15%.
Um dos motivos disso que o sistema de doao de sangue ainda muito
utilizado como um meio de se fazer o teste anti-HIV.
O principal fator de recusa so as relaes sexuais.

Cadastro
Todos os doadores so cadastrados quando eles se apresentam
para o recrutamento, inclusive aqueles que so reprovados.
Aqui no Paran, o cadastro de cada doador , ento, enviado
para todos os outros bancos de sangue do estado, com o objetivo de
impedir a eventual doao de um paciente previamente reprovado em
outro banco de sangue.

Coleta
A quantidade de sangue coletado depende da quantidade de
anticoagulante presente na bolsa.
Atualmente, o mximo colhido de um nico doador 500 ml.
Nessa coleta, o indivduo orientado sobre quais os exames que
sero feitos e o dia em que ele ter que retornar para peg-los.

Processamento

SANGUE TOTAL

GLBULOS VERMELHOS PLASMA RICO EM PLAQUETAS

CONCENTRADO PLASMA
DE PLAQUETAS FRESCO

CRIOPRECIPITADO PLASMA
HEMATOLOGIA - 128

Sangue total
S deve ser utilizado para repor uma perda de sangue
total como, por exemplo, durante uma hemorragia gastrointestinal
macia.
O uso de sangue total para outros fins desperdcio e
aumenta o risco de sobrecarga circulatria.
Assim, suas principais indicaes so:
Hemorragia clnica ou cirrgica catastrfica Perdas rpidas e
macias de sangue;
Cirurgia cardaca peditrica;
Recm-nascidos com anemia hemoltica severa.

Glbulos vermelhos ou papa de hemcias


So obtidos atravs da
centrifugao do sangue total, com um hematcrito concentrado a
80% ou mais e com um volume de cerca de 200 ml.
Os glbulos vermelhos
so utilizados para a restaurao da capacidade de transporte do
oxignio com menor risco de sobrecarga circulatria do que o sangue
total, alm de limitar a quantidade de sdio, potssio, citrato e amnia
infundidos.
A indicao da
transfuso de glbulos vermelhos deve ser determinada pelo quadro
clnico do paciente e no pelos nveis de hemoglobina do seu
hemograma.
Cada unidade de
glbulos vermelhos pode elevar a concentrao de hemoglobina do
paciente em cerca de 1 g/dl e o hematcrito em 3 pontos.
Suas principais
indicaes so:
Perda de sangue no perioperatrio
Anemia crnica
Quando no se dispe de tratamento oportuno
definitivo;

Anemia auto-imune
Em casos grave o suficiente para causar
hipoxemia ou descompensao cardaca;
Com a exceo de quando os auto-anticorpos
so direcionados a um antgeno especfico da hemcia, os glbulos
vermelhos transfundidos vo ser destrudos to rapidamente quanto
as prprias clulas do paciente.

Anemia ferropriva ou megaloblstica


S se houver sintomatologia
da deficincia ou se a causa da anemia no puder ser corrigida pelo
tratamento convencional.
HEMATOLOGIA - 129

Concentrado de plaquetas
So utilizados para evitar ou controlar
sangramento por trombocitopenia.
Deve ser obtido em um perodo menor
que 8 horas para que no ocorra adeso plaquetria.
Quando preparados e estocados de forma
ideal, os concentrados de plaquetas mantm uma eficcia hemosttica
durante at 5 dias, mas mais confivel a sua utilizao at 24 horas.
As plaquetas no apresentam antgenos
Rh, mas possuem antgenos ABO e HLA.
Apesar disso, tenta-se sempre obter
concentrados de plaquetas com compatibilidade ABO e Rh para evitar
a sensibilizao Rh por hemcias que eventualmente possam ter
contaminado o preparado.
A no ser que as plaquetas sejam HLA
compatveis, os pacientes que recebem transfuses plaquetrias
freqentemente desenvolvem anticorpos contra os antgenos HLA,
tornando-se resistentes a novas transfuses.
Uma unidade de plaquetas eleva a
contagem de plaquetas em pelo menos 5.000 clulas por microlitro.
As principais indicaes para o uso do
concentrado de plaquetas so:
Trombocitopenia grave;
Disfuno plaquetria associada a hemorragia ativa ou iminente.

Plasma fresco
usado para repor volume plasmtico quando
tambm se deseja repor fatores de coagulao.
O plasma fresco deve ser congelado (- 40C) no
mximo at 8 horas depois de ser colhido, porque os fatores lbeis de
coagulao podem se degenerar, principalmente os fatores V e VII.
Ele indicado para:
Mltiplas deficincias de fatores de coagulao Doena heptica
severa ou coagulopatia dilucional;
Prpura trombocitopnica trombtica;
Deficincia de fatores dependentes de vitamina K induzida pelo
warfarin.

Crioprecipitado
um concentrado de plasma que contm fator
VIII, fator de VonWillebrand, fator XIII, fibronectina e fibrinognio
(fator I).
Suas principais indicaes so:
Hemofilia A;
Doena de VonWillebrand;
Coagulao intravascular disseminada (CIVD);
Hipofibrinogenemia.
HEMATOLOGIA - 130

Imunohematologia do doador
Tipagem ABO e Rh
O sistema ABO tipado porque cada pessoa
apresenta anticorpos plasmticos que existem naturalmente contra os
antgenos do sistema ABO que no ela possui.
O sistema Rh tipado para determinar a presena
(Rh positivo) ou ausncia (Rh negativo) do antgeno D, que
altamente imunognico.

Prova de anticorpos irregulares Coombs indireto

Sorologia para doenas infecciosas


At 1970, s eram realizados os
exames ABO-Rh e VDRL1. Contudo, 30% dos receptores adquiriam
hepatite.
Mesmo a partir da descoberta do
2
antgeno HBsAg , continuava-se a transmitir a hepatite no-A no-B.
Com o advento da alanina
aminotransferase (ALT) e do anti-HBV, que serve tanto para hepatite B
quanto como reao cruzada para no-A no-B, a incidncia de
contaminao diminuiu para um a cada 50.000 transfuses ou a cada
200.000 transfuses.
Atualmente, mesmo aps a
descoberta do teste anti-HCV, a contaminao pelo vrus da hepatite C
continua alta. Cerca de um receptor entre 5.000 contaminado por esse
vrus.
E isso importante porque, dos
indivduos contaminados pela hepatite C:
50% so assintomticos;
50% apresentam leso heptica Dentre os quais 20% apresentam
complicao com cirrose e bito.

A hepatite A quase nunca


transmitida por hemotransfuso.
Tambm, no Brasil, pesquisada
a presena de Chagas atravs dos testes de hemaglutinao e de enzima
imuno-ensaio.
Com respeito a AIDS, so
realizados testes de pesquisa do HIV1 e, ultimamente, do HIV2. Os vrus
HTLV I/II, que podem gerar linfomas e leucemias de linfcitos T em 2%
dos contaminados, tambm so pesquisados.

Auto-excluso
uma ficha em que o doador responde, privadamente, se
ele acha que se pode utilizar seu sangue ou no.

1
Do ingls, Venereal Disease Research Laboratory (N do A)
2
Antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (N do A)
HEMATOLOGIA - 131

Imunohematologia do receptor
Quando se vai transfundir sangue em
um paciente, sempre se realiza uma tipagem do paciente, independente
dele j possu-la.
Em alguns casos de emergncia,
quando necessrio transfundir sangue Rh positivo em um paciente Rh
negativo, deve-se saber que h 30% de chance de se desenvolver
sensibilidade, ou seja, produo de anticorpos anti-Rh.
Na primeira transfuso no vai haver
problemas. Entretanto, numa segunda vez, pode haver hemlise ou, no
caso de gestao, aborto ou morte intra-uterina do feto (doena
hemoltica do recm-nascido)
Tambm, faz-se a prova cruzada, para
avaliar se existem anticorpos no soro do receptor que poderiam reagir
com as hemcias do doador.
A prova cruzada se realiza da seguinte
maneira:
1. Coleta-se sangue do receptor em um tubo-de-ensaio sem
anticoagulante;
2. Aguarda-se o cogulo retrair para o fundo do tubo e retira-se o soro
sobrenadante;
3. Adiciona-se o soro retirado a um tubo-de-ensaio com o sangue do
doador;
4. Observa-se se h anticorpos contra as hemcias do doador.

Uma prova cruzada completa leva pelo


menos 45 minutos para ser realizada.
Desta forma, se houver urgncia para a
transfuso, pode-se colher o sangue do receptor em um tubo-de-ensaio
com heparina e, ento, ao invs de adicionar-se soro ao sangue do
doador, adiciona-se plasma.
Esta variante da prova cruzada leva
cerca de 5 minutos para ser realizada.
A imunizao de alguns pacientes a
antgenos estranhos nas clulas do doador leva a formao de anticorpos
sricos que depois aumentam a dificuldade de se obter sangue compatvel
para uma prxima transfuso.

Reaes transfusionais

Efeitos colaterais
Reao febril
Ocorre devido a anticorpos contra leuccitos e
plaquetas.
Deve-se interromper a transfuso.

Reao alrgica anafilactide


Os pacientes que receberam muitas
transfuses de sangue ou plasma anteriormente podem
HEMATOLOGIA - 132

desenvolver uma reao alarmante, com urticria,


broncoconstrio e sibilos, no momento da transfuso.
Ela deriva provavelmente da
reao do receptor contra protenas que existem no plasma do
doador, como a IgA, por exemplo, em pacientes receptores que
so deficientes em IgA ou que apresentam um alotipo de IgA
incomum.
Deve-se interromper a transfuso.
Pode-se trat-la com anti-
histamnicos e corticides.

Calafrios
Deve-se parar a transfuso. Seu tratamento feito
com Demerol.

Reao hemoltica aguda


Ocorre em decorrncia da lise das
hemcias do doador causada pela presena de anticorpos no
plasma do receptor.
A reao hemoltica aguda uma
complicao sria da transfuso porque a hemoglobinria
resultante pode desencadear insuficincia renal anrica.
Gera uma sensao de morte iminente e
as manifestaes podem incluir dor lombar, aperto no peito,
falta de ar, calafrios e febre, hipotenso, urina escura e,
finalmente, ictercia.
Deve-se interromper a transfuso, pois
a leso dose-dependente, tomando o cuidado de no retirar o
acesso venoso porque, caso o indivduo entre em choque, torna-
se muito difcil puncionar outra veia.
A seguir, administra-se soro fisiolgico
para forar o rim a excretar a hemoglobina que produzida pela
hemlise. O paciente deve ter uma diurese de 100 ml/hora. Se
necessrio, deve-se complementar com diurticos.

Endotoxemia
Devido a transfuso de sangue contaminado com
bactrias tais como o Staphylococcus aureus ou certos tipos de
organismos gram negativos tais como Yersinia enterocolitica e
espcies do Citrobacter, que crescem bem a 4o C e podem levar
ao bito.
O paciente desenvolve calafrios, febre, diarria e
choque severo.

Efeitos secundrios
Doenas infecciosas Hepatite, AIDS, citomegalovrus, malria,
Chagas, etc.
Complicaes imunes Doena do enxerto versus hospedeiro
HEMATOLOGIA - 133

Reao hemoltica transfusional tardia


As reaes hemolticas
tardias ocorrem em pacientes que ficaram sensibilizados a
antgenos de hemcias em transfuses prvias ou gravidez, mas
em que os nveis de anticorpo so muito baixo para serem
detectados pela pesquisa de anticorpo pr-transfusional.
Ela ocorre entre o 4o e o
114o dias aps a transfuso.

O risco de imunizao contra hemcias, leuccitos, plaquetas e


antgenos proteicos plasmticos que podem provocar reaes transfusionais subseqentes
aumenta com o nmero de vezes em que o paciente precisa de transfuso.
Alm disso, como cada unidade de sangue contm aproximadamente
225 mg de ferro dentro da hemoglobina, os pacientes com transfuses repetidas por outros
motivos que no a perda de sangue acumulam grandes quantidades de ferro nos tecidos
(hemocromatose adquirida) e, eventualmente, essa sobrecarga de ferro pode provocar leso
orgnica.

Figura 1 - Este o hemograma de um paciente com anemia severa que se submeteu a


uma hemotransfuso. isso que explica a dupla populao de eritrcitos vista no
grfico do canto inferior esquerdo. A reticulocitose, em resposta a anemia, a
responsvel pelo aumento do MCV (volume corpuscular mdio).
HEMATOLOGIA - 134

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN


Hematologia
Transplante de medula ssea

No transplante de medula ssea (TMO), so as clulas tronco


da medula ssea que vo ser substitudas.
Assim, seu objetivo tratar as doenas de evoluo fatal cuja
fisiopatologia bsica tenha origem nas clulas hematopoticas ou sobrepujar os efeitos
mieloablativos de altas doses de radioterpicos ou quimioterpicos no tratamento de
neoplasias malignas.

Indicaes

Anemia aplstica severa Principalmente porque mata 80% dos pacientes no


tratados no primeiro ano. Pode ser utilizado tanto no tratamento das anemias
aplsticas adquiridas quanto congnitas (anemia de Fanconi);
Leucemia mielide aguda;
Leucemia linfoblstica aguda;
Leucemia mielide crnica;
Linfomas;
Mieloma mltiplo;
Mielodisplasias;
Sndromes mieloproliferativas;
Mielofibrose;
Hemoglobinria paroxstica noturna;
Tumores slidos;
Doenas genticas
Doena de acmulo de glicognio,
Mucopolissacaridoses Levam a criana ao bito na infncia e cursam com
hepatoesplenomegalia, etc.;
Lipidoses;
Desordens no metabolismo das purinas;
Imunodeficincias congnitas J foi tentado o transplante de medula ssea
para o tratamento da AIDS. Contudo, no houve sucesso porque no se
conseguir erradicar totalmente o HIV do organismo;
Sndrome de Wiskott-Aldrich;

Distrbios de eritrcitos e plaquetas


Talassemias;
Anemia falciforme;
Hipoplasia de clulas vermelhas (Sndrome de Diamond Blackfan);

Sndrome da falncia medular;


Distrbios dos granulcitos.
HEMATOLOGIA - 135

Classificao

Os transplantes de medula ssea so basicamente classificados em quatro tipos


elementares, de acordo com a apresentao do HLA1 do doador.
Alognico
Aparentado,
No-aparentado;

2. Singnico quando o HLA do doador idntico ao do receptor como, por


exemplo, acontece no caso de irmos gmeos univitelnicos;
3. Autlogo Quando a medula ssea do prprio receptor;
4. Xenognico Quando a medula de uma espcie diferente da humana.

Origem das clulas

Medula ssea;
Sangue perifrico;
Sangue de cordo umbilical Possui grande quantidade de clulas
tronco pluripotentes.

Seleo do doador

O principal fator de escolha para a seleo do doador o HLA.


A transmisso gentica dos antgenos HLA respeita a lei de Mendel e,
desta forma, ns vamos ter o seguinte:

AB CD

AC AD BC BC

Desta forma, todos os filhos recebem metade do HLA materno e metade


do HLA paterno e, assim, 25% dos filhos tero um HLA muito semelhantes.
Existem diversos tipos de HLA. Contudo, para o transplante de medula
ssea, nos interessam predominantemente 6. So eles:
Dois pares de HLA-A;
Dois pares de HLA-B e
Dois pares de HLA-Dr.

Ainda, desses tipos de HLA, existem hoje em dia mais de 87 formas


diferentes. Assim, se ns fossemos calcular a probabilidade de um indivduo ter um doador
com HLA idntico, excetuando-se sua famlia e supondo-se que esses antgenos fossem
distribudos homogeneamente na populao, ns teramos uma chance de uma em quarenta e
sete milhes de pessoas (1:47.000.000).
Felizmente, porm, os antgenos HLA no se distribuem de maneira igual
na populao e existem certos tipos que ocorrem com uma maior freqncia do que outros.

1
Do ingls, Human Leucocite Antigen (N do A)
HEMATOLOGIA - 136

Por isso, encontra-se mais doadores compatveis do que seria matematicamente esperado, ou
seja, um a cada vinte mil pessoas (1:20.000).

Fatores prognsticos

Idade Quanto mais velho pior;


Nmero de transfuses prvias Quanto maior o nmero de
transfuses, maior a sensibilidade contra os antgenos HLA devido
ao desenvolvimento de anticorpos contra esses antgenos;
Infeco;
Fase da doena Quanto mais avanada a doena menor a chance do
transplante dar certo;
Estado geral do paciente;
Nvel de compatibilidade HLA - Quanto maior a disparidade do
HLA ns podemos ter:
Doena do enxerto contra o hospedeiro A MO do doador vai
produzir um sistema imunolgico que no vai reconhecer os
antgenos HLA do organismo do receptor, provocando uma
reao sistmica que se manifesta principalmente no intestino
(diarria), na pele (descamao epitelial) e no fgado (ictercia).
Pode ser classificada do grau I at o grau IV, conforme a sua
gravidade;
Maior ocorrncia de rejeio;
Maior efeito enxerto versus leucemia Apesar da doena contra o
hospedeiro, a disparidade entre o HLA do doador e do receptor
pode provocar a destruio completa das clulas leucmicas na
medula do receptor, erradicando a doena.

Procedimentos

Transplante alognico
1. O paciente submetido a altas doses de
quimioterapia e radioterapia para destruir sua
medula ssea;
2. Recebe uma medula ssea alognica;
3. submetido a um tratamento profiltico com
administrao de imunossupressor para evitar
a doena do enxerto contra o hospedeiro.

Transplante autlogo
1. O paciente tem sua MO aspirada e
criopreservada previamente ao incio de um
tratamento radioterpico e/ou quimioterpico de
uma neoplasia maligna, por exemplo;
2. Inicia-se o tratamento da doena bsica;
3. Caso a doena tratada com doses habituais de
radioterapia e quimioterapia no sofra remisso
ou apresente recidiva, aumentam-se as doses,
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mesmo que seja necessria a destruio da


medula ssea do paciente;
4. Realiza-se, ento, um transplante de medula
ssea autlogo.

Tratamento de suporte

Transfusional;
Antibitico;
Nutricional.

Complicaes

Doena do enxerto contra o hospedeiro;


Infeces;
Hemorragias;
Rejeio;
Doena venooclusiva heptica;
Pneumonite intersticial Principalmente por citomegalovrus;
Mortalidade de 10% relacionada ao procedimento;
Recidiva

Prognstico

Os prognsticos variam muito conforme os fatores j descritos anteriormente


como a idade, nmero de transfuses prvias, fase da doena, etc.
Contudo, o transplante de medula ssea nos mostra resultados entusiasmantes:
Anemia aplstica - 90% de cura dos casos no curados com a terapia
convencional;
Leucemia mielide aguda - Se for realizado aps a primeira remisso, cura
cerca de 60% dos pacientes;
Leucemia linfoblstica aguda - Em geral, cura 50% dos pacientes no
curados com a terapia convencional.

Perspectivas futuras

Melhor tratamento de suporte;


Aprimoramento da tcnica;
Controle do efeito enxerto versus leucemia Com o desenvolvimento
da imunoterapia, deve-se conseguir estimular esse efeito enxerto
versus leucemia e inibir a reao do enxerto contra o hospedeiro;
Insero gnica.

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