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Marcelo A.

Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Prefcio

Este singelo trabalho nasceu da necessidade acadmica do autor-aluno em ter sempre


mo um resumo simples e consolidado (se que isso possvel, em face da amplido das Cincias
Farmacuticas), de tpicos importantes sobre farmacologia clnica. Trata-se de uma compilao
pessoal dos textos contidos em diversas obras de referncia em farmacologia, e com uma viso
estritamente voltada para os mecanismos de ao dos principais frmacos empregados no
cotidiano da Ateno Farmacutica. Desta maneira, no foram abordados neste resumo os
conceitos bsicos de farmacocintica, farmacodinmica e demais reas afetas aos medicamentos.
Respeitando-se a finalidade deste resumo, as patologias abordadas aqui foram explicitadas
de maneira suscinta, geralmente no incio de cada captulo, com objetivo de facilitar a
compreeno quanto s bases da teraputica farmacolgica.
Mais uma vez importante resaltar, que este trabalho artesanal no possui outra pretenso
se no a de satisfazer a necessidade pessoal do autor quanto aquisio de conhecimentos na rea
da Farmacologia. Contudo, muito gratificante imaginar a possibilidade de que as informaes
aqui contidas possam algum dia vir a beneficiar outros acadmicos.

Marcelo A. Cabral
Nova Friburgo, 04 de janeiro 2010.
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Indice
Captulo 1 Medicamentos Colinrgicos

Captulo 2 Medicamentos Adrenrgicos

Captulo 3 Frmacos Antinflamatrios no Esteroidais AINES

Captulo 4 Frmacos Glicocorticides

Captulo 5 Frmacos Anti-hipertensivos

Captulo 6 Frmacos Antidiabticos

Captulo 7 Frmacos para Tratamento das Dislipidemias

Captulo 8 Frmacos para Tratamento da Asma

Captulo 9 Frmacos na Quimioterapia do Cncer

Captulo 10 Frmacos Ansiolticos e Hipnticos

Captulo 11 Frmacos Antipsicticos

Captulo 12 Frmacos Antidepressivos

Captulo 13 Frmacos Antiepilpticos

Captulo 14 Tratamento Farmacolgico das Anemias e Leucemias

Captulo 15 Tratamento Farmacolgico da Dor com Opiides

Captulo 16 Agentes Anestsicos Gerais

Capitulo 17 Agentes Anestsicos Locais

Captulo 18 Farmacologia da Insuficincia Cardaca

Captulo 19 Farmacologia das Disritmias Cardacas

Captulo 20 Farmacologia da Isquemia Cardaca

Captulo 21 Frmacos Antialrgicos

Captulo 22 Frmacos Antivirais

Captulo 23 Frmacos Antifngicoss

Captulo 24 Frmacos Anti-helminticos

Captulo 25 Frmacos Antiprotozorios

Captulo 26 Frmacos nos Distrbios da Hemostasia

Captulo 27 Frmacos nos Distrbios Neurodegenerativos

Captulo 28 Farmacologia do TGI

Captulo 29 Frmacos no Tratamento da Artrite Gotosa

Captulo 30 Frmacos no Tratamento do Glaucoma

Captulo 31 Frmacos no Tratamento da Tuberculose

Captulo 32 Frmacos Antibiticos


ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autnomo - colinrgicos


1) Sntese, liberao e metabolismo da acetilcolina

A sntese da acetilcolina, que o neurotransmissor do


sistema nervoso parassimptico, se d nos terminais pr-
sinpticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se
formando a acetilcolina, reao catalisada pela colina
acetiltransferase.

A despolarizao do neurnio colinrgico pr-sinptico


permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da
concentrao intracelular de clcio causa a exocitose da
acetilcolina na fenda sinptica.

A cetilcolina se difunde pela fenda sinptica e se combina


com os receptores especializados, levando a um aumento
localizado da permeabilidade inica (receptores nicotnicos) ou Os receptores nicotnicos so canais inicos regulados
a ativao de segundos mensageiros intracelulares (receptores por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligao simultnea de
muscarnicos). duas molculas de acetilcolina em sua subunidade alfa
deflagra uma alterao na conformao do receptor que, por
Por outro lado, a acetilcolinesterase est presente na
sua vez, cria um poro seletivo para ctions (entrada de Na+ e
membrana ps-sinptica, e a responsvel pela degradao da
sada de K+ que despolarizam a clula).
acetilcolina em colina e acetato.
Na placa motora, os receptores nicotnicos pr-sinpticos
2) - Receptores colinrgicos aumentam a entrada de clcio no neurnio pr-sinptico,
aumentando assim a fuso das vesculas e liberao de
Existem dois tipos principais de receptores colinrgicos: os acetilcolina (retro-alimentao). Os receptores nicotnicos
receptores nicotnicos, que so canais inicos dependentes de ps-sinpticos so excitatrios atravs da despolarizao
ligantes; e os receptores muscarnicos, que pertencem celular.
superfamlia das protenas G. A ligao da ACh liberada pelos neurnios motores alfa
para os receptores nicotnicos na membrana da clula
2.1 - Receptores nicotnicos muscular resulta em despolarizao (entrada de Na+) da
placa motora terminal (gerao do potencial de placa
Os receptores nicotnicos esto diretamente acoplados aos terminal PPT), com conseqente aumento da condutncia
canais inicos e medeiam a transmisso sinptica excitatria dos canais de Ca+ nas clulas musculares, que promovero a
rpida na juno neuromuscular, nos gnglios autnomos e ligao actina/miosina contrao muscular.
em vrios locais no SNC. O mecanismo de ao, tanto na placa Nos gnglios, a acetilcolina despolariza o axnio ps-
motora quanto nos gnglios, baseado no fato de que esse sinptico com conseqente formao de um novo potencial
receptor para a cetilcolina tambm um canal inico para Na+ e de ao (transmisso neuroqumica).
K+. A baixa afinidade do receptor nicotnico para acetilcolina
permite a rpida dissociao da ACh do receptor e a volta da
Quando o receptor nicotnico ativado pela acetilcolina, o configurao do receptor ao estado de repouso.
canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os
A ocupao prolongada dos receptores nicotnicos por um
respectivos gradientes eletroqumicos (o Na+ entra na clula e o
agonista anula a resposta efetora, isto , o disparo do neurnio
K+ sa dela), isso causa a despolarizao da membrana celular.
ps-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a clula do msculo
Com a despolarizao da membrana, ocorrem o disparo
neuronal (nos gnglios) e contrao do msculo esqueltico esqueltico relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular).
Dessa maneira, verifica-se a induo de um estado de bloqueio
(placa motora).
despolarizante, que refratrio reverso por outros
agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produo de
paralisia muscular. Quando os nveis de acetilcolina
A liberao de acetilcolina na fenda sinptica, atravs da permanecem elevados, os receptores nicotnicos colinrgicos
fuso de vesculas (exocitose), depende da despolarizao da podem sofrer rpida dessensibilizao.
terminao axnica (despolarizao pr-sinptica) e da
abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. A
entrada de Ca+ no axnio pr-sinptico facilita a ligao das 2.2 - Receptores muscarnicos
protenas que medeiam a fixao e a fuso das membranas
vesiculares. Os receptores muscarnicos so receptores acoplados
protena G. Os subtipos M1, M3 e M5 esto acoplados
protena G responsveis pela estimulao da fosfolipase C,
com conseqente formao de IP3 e DAG aumento da

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concentrao de Ca+ e ativao da protena cinase C que


fosforiza protenas intracelulares, ativando-as. troponina C, a tropomiosina retorna sua posio de repouso,
Por outro lado, os subtipos M2 e M4 esto acoplados a bloqueando o local de ligao para a miosina na actina.
protenas G responsveis pela inibio da adenilil cliclase e
ativao dos canais de K+ (hiperpolarizao da clula). Com 4) - Neurotransmisso Ganglionar
isso, os subtipos M2 e M4 pr-sinpicos inibem a entrada de
Ca+ no neurnio pr-sinptico, diminuindo a fuso das No sistema nervoso autnomo os gnglios simpticos se
vesculas e a liberao de acetilcolina. localizam prximos medula espinhal, e os gnglios
parassimpticos se localizam nos rgos alvos ou em suas
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitao lenta proximidades.
dos glnglios; os receptores M2 (cardacos) produzem reduo
da freqncia e da fora de contrao cardacas; os receptores Os neurnios pr-ganglionares parassimpticos se
M3 (glandulares) causam secreo, contrao da musculatura originam em ncleos do tronco enceflico (nervos facial,
lisa visceral e relaxamento vascular. glossofarngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da
Os receptores muscarnicos so encontrados medula espinhal (origem crnio-sacral). Por outro lado, os
principalmente nos rgos efetores (corao, pulmo, bexiga, neurnios pr-ganglionares simpticos possuem origem toraco-
sistema gastrintestinal, olhos, glndulas lacrimais, glndulas lombar.
sudorparas) e nas clulas endoteliais da vasculatura.
Embora os receptores muscarnicos como classe possam De maneira simplificada, a neurotransmisso ganglionar se
ser ativados seletivamente e apresentem acentuada d da seguinte forma:
estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso
- despolarizao da membrana neuronal pr-sinptica
teraputico dos agentes colinomimticos limitado pela
ganglionar, com liberao de acetilcolina por exocitose,
escassez de drogas seletivas para subtipos especficos de
receptores muscarnicos. Essa falta de specificidade, - ativao dos receptores nicotnicos ps-sinpticos
combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulao ganglionares pela acetilcolina, com conseqente abertura dos
muscarnica sobre diferentes sistemas orgnicos, torna o uso canais de Na+;
teraputico das drogas colinomimticas um verdadeiro
desafio, de modo que a cuidadosa anlise das propriedades - a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do
farmacocinticas das drogas desempenha papel neurnio ganglionar ps-sinptico, dando origem ao potencial
importante na tomada de decises teraputicas. excitatrio ps-sinptico (PEPS);

3) - Neurotransmisso colinrgica na Juno - quando o PEPS atinge uma amplitude crtica, d-se
Neuromuscular origem ao potencial de ao no nervo ps-sinptico;

Na juno neuromuscular, os neurnios motores inervam - o potencial de ao transmitido pelo neurnio at sua
um grupo de fibras musculares. A rea das fibras musculares terminao (sinapse) simptica ou parassimptica;
inervadas por um neurnio motor individual conhecida como
- a ativao neuronal ps-ganglionar parassimptica, ativa
regio de placa terminal. Mltiplas terminaes pr-sinpticas
os receptores muscarnicos nos rgos alvos causando os efeitos
estendem-se a partir do axnio do neurnio motor. Quando um
que esto relacionados na tabela 1.2.
neurnio motor despolarizado, suas vesculas fundem-se com
a membrana pr-sinptica, liberando acetilcolina na fenda - a ativao neuronal ps-ganglionar simptica, ativa os
sinptica. Os receptores de acetilcolina na juno receptores adrenrgicos (alfa e beta) e produz, entre outros
neuromuscular so exclusivamente nicotnicos, e a estimulao efeitos, taquicardia; midrase; constipao, diminuio do tnus
desses receptores resulta em despolarizao da membrana da e da motilidade gastrintestinal; reteno urinria; xerostomia;
clula muscular e em gerao de um potencial de placa terminal. acomodao para viso para longe.
O potencial de placa terminal gerado despolariza os No Sistema Nervoso Somtico, as fibras inervam
Tbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retculo diretamente seus alvos, os msculos esquelticos, causando
sarcoplasmtico. Isso proporciona o aumento da concentrao contrao muscular atravs da ativao dos receptores
intracelular do on, que por sua vez se liga troponina C, nicotnicos.
causando sua mudana conformacional. A mudana
conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava A glndula supra-renal faz parte do sistema nervoso
bloqueando a interao entre a actina e miosina) mover-se, de simptico, apesar de ser ativada atravs de receptores
modo que a ligao miosina-actina ocorra, formando as nicotnicos.
chamadas pontes cruzadas. A formao dessas pontes est
associada hidrlise de ATP e gerao de fora. A transmisso ganglionar muito complexa. Os agonistas
ganglionares (nicotina, tetrametilamnio - TMA e
O relaxamento ocorre quando o Ca+ reacumulado no dimetilfenilpiperazino DMPP) podem produzir efeitos
retculo sarcoplasmtico pela Ca+ATPase de sua membrana. simpticos ou parassimpticos, alm de poderem estimular ou
Assim a concentrao de Ca+ diminui, no sendo possvel mais inibir a transmisso ganglionar, dependendo da dose (bloqueio
a sua ligao troponina C. quando o clcio liberado da despolarizante em altas doses).

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O bloqueio dos receptores nicotnicos ganglionares resulta


em resposta dos rgos efetores opostas quelas produzidas pelo 7.1 Agonistas colinrgicos
tnus autnomo normal (se predominante o simptico ou o
parassimptico). O bloqueio no despolarizante ganglionar (que Ao se ligarem aos receptores muscarnicos, esses frmacos
pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela geram potencial ps-sinptico excitatrio nos rgos inervados
mecamilamina) de tnus predominantemente simptico pode pelo parassimptico. No sistema cardiovascular destacam-se
causar vasodilatao com hipotenso, aumento do fluxo bradicardia e diminuio da velocidade de conduo do
sanguneo perifrico, dilatao das veias com reduo do dbito estmulo eltrico, particularmente no ndulo atrioventricular,
cardaco, reduo do suor e diminuio da estimulao do trato que pode ter sua conduo bloqueada por altas doses de um
genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tnus parassimpaticomimtico. Nos vasos, onde h receptores
predominantemente parassimptico pode causar taquicardia; muscarnicos a despeito da mnima inervao parassimptica, os
midrase; ciclopegia viso distncia; reduo do tnus, das parassimpaticomimticos produzem tpica vasodilatao
secrees e da motilidade gastrintestinais, reteno urinria, intermediada pelo estmulo liberao de xido ntrico, com
xerostomia, inibio da ereo peniana. conseqente queda da presso arterial. Os
parassimpaticomimticos aumentam a motilidade, tono e
Os frmacos bloqueadores ganglionares so utilizados atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato
clinicamente para o controle inicial da presso arterial em biliar. No sistema urinrio, estimulam a motilidade uretral,
pacientes com aneurisma artico dissecante agudo, ou para contraem o msculo detrusor e relaxam o msculo esfncter
produzir uma condio de hipotenso controlada visando interno. Promovem broncoconstrio e aumento da secreo
diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas nasal e traqueobrnquica. No globo ocular, promovem miose
em vasos sanguneos. por estmulo ao msculo constritor da pupila e perda da
capacidade de acomodao por contrao do msculo ciliar.
5) Neurotransmisso colinrgica nos rgo Efetores
Os agonistas dos receptores nicotnicos so utilizados
A estimulao neuronal ps-ganglionar parassimptica,
clinicamente para induo de paralisia muscular.
ativa os receptores muscarnicos nos rgos alvos, causando os
efeitos que esto relacionados na tabela 1.2. Os agonistas colinrgicos raramente so administrados por
injeo IM ou IV, visto que so quase imediatamente
6) Efeitos da acetilcolina no SNC
degradados por colinesterases presentes nos espaos
As funes da acetilcolina no SNC consistem intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguneos. Alm
principalmente em modulao do sono, estado de viglia, disso, os agonistas colinrgicos atuam rapidamente e podem
aprendizagem e memria; supresso da dor ao nvel da medula provocar uma crise colinrgica (superdose do frmaco,
espinhal. Esta ltima pode ser comprovada clinicamente atravs resultando em fraqueza muscular extrema e possvel paralisia
da injeo de inibidores da acetilcolinesterase no lquido dos msculos utilizados na respirao).
cefalorraquidiano.
Os principais medicamentos agonistas colinrgicos so:
7) Medicamentos Colinrgicos
- Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina.
Os parassimpaticomimticos podem ser diretos e indiretos.
A utilidade teraputica da Acetilcolina limitada em
Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarnicos
virtude de sua falta de seletividade como agonista para
e nicotnicos (agonistas colinrgicos). Os indiretos atuam por
diferentes tipos de receptores colinrgicos e de sua rpida
meio da inibio de acetilcolinesterase (anticolinestersicos),
degradao por colinesterases. Essa dificuldade foi
preservando a ao da acetilcolina endgena.
superada, em parte, pelo desenvolvimento de trs derivados
de steres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol.

Fig. 02 - Estimulao colinrgica Betanecol empregado para estimular a motilidade


gastrintestinal em quadro de leo paraltico e a mico em
casos de bexiga neurognica ou reteno urinria no
obstrutiva. Tambm serve, junto com metacolina, como
alternativa pilorcapina para promover salivao em casos
de xerostomia. O betanecol um agonista seletivo dos
receptores muscarnicos e resistente degradao pelas
colinesterases.

Acetilcolina (soluo a 1%) e carbacol (soluo de


0,01 3%) tm uso intraocular em cirurgia para produzir
miose. Carbacol e pilocarpina (soluo de 0,25 a 1%) so
eficazes no tratamento do glaucoma (mitico), visto que a
contrao do msculo ciliar traciona a rede trabecular,
aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo
do humor aquoso. A contrao do esfncter da ris pela
pilocarpina afasta a ris perifrica da rede trabecular,
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abrindo assim, a via para o efluxo de sada do humor


aquoso. O carbacol menos seletivo para receptores acetilcolina. O acmulo de acetilcolina na fenda sinptica
muscarnicos, porm resistente colinesterases. resulta numa maior ativao dos receptores nicotnicos e
muscarnicos. Os agentes anticolinestersicos so divididos
A metacolina possui seletividade pelos receptores em duas categorias, segundo a durao do bloqueio da
muscarnicos, resistente pseudo-colinesterase e pouco acetilcolinesterase:
suscetvel ao da colinesterase. A metacolina utilizada
para identificar a presena de hiper-reatividade brnquica - reversveis: ambemnio, donepezil, edrofnio,
em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina.
indicao, o frmaco administrado por inalao, e os
pacientes que podem desenvolver asma geralmente Os agentes anticolinestersicos reversveis bloqueiam a
apresentam contrao exagerada das vias areas. Ao degradao da acetilcolina durante minutos ou horas, ao
terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversveis
(agonista beta-adrenrgico) para anular o efeito perdura por vrios dias ou semanas. Isto se d devido ao
broncoconstritor. tipo de ligao qumica que ocorre entre os medicamentos e
a acetilcolinesterase.
Esses efeitos so produzidos pela ativao dos
receptores muscarnicos (ver tabela 1.2). - irreversveis: os agentes anticolinestersicos
irreversveis exercem efeitos de longa durao e so
Todas as drogas so muito hidroflicas e no utilizados basicamente como inseticidas txicos e pesticidas
atravessam as membranas, uma vez que retm o (carbamatos e organofosforados) ou como gs dos nervos
grupamento amnio quaternrio do componente colina da na guerra qumica. Apenas um deles possui utilidade
acetilcolina. teraputica: o ecotiopato.

A pilocarpina um alcalide colinomimtico de Os agentes anticolinestersicos possuem utilidade


ocorrncia natural. Trata-se de uma amina terciria que teraputica no tratamento do glaucoma e de outras
atravessa as membranas com relativa facilidade. Por condies oftalmolgicas, bem como na facilitao da
conseguinte, rapidamente absorvida pela crnea do olho e motilidade gastrintestinal e vesical; alm disso, influenciam
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. a atividade na juno neuromuscular do msculo
Ela um agonista puro dos receptores muscarnicos e no esqueltico, aumentando a fora muscular na miastenia
afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada gravis. Os agentes anticolinestersicos que atravessam a
no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do barreira hematoenceflica demonstraram ter eficcia
glaucoma de ngulo fechado. limitada no tratamento da doena de Alzheimer.

A metacolina, o betanecol e a pilocarpina so agonistas Portanto, os locais de ao dos antiCHE de


seletivos dos receptores muscarnicos, enquanto o carbacol importncia teraputica incluem o SNC (doena de
e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarnicos e Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina
nicotnicos. - ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (leo
paraltico e atonia da bexiga - neostigmina) e a juno
A hipotenso potencialmente perigosa produzida pela neuromuscular da musculatura esqueltica (miastenia
ativao dos receptores muscarnicos representa uma gravis piridostigmina, neostigmina e ambemnio).
importante limitao para administrao sistmica de
agonistas muscarnicos. Com administrao de baixas doses No olho, os anticolinestersicos causam hiperemia
de agonistas muscarnicos, essa hipotenso desencadeia a conjuntival e miose (pela contrao do msculo esfncter da
ativao de uma estimulao reflexa simptica pupila), acomodao da viso para perto (devido constrio
compensatria do corao. A estimulao simptica do msculo ciliar), e reduo da presso intra-ocular
aumenta a freqncia cardaca e o tnus vasomotor, quando alta (facilitao do escoamento do humor aquoso).
anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por
conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as
muscarnicos indireta e paradoxal. Com o aumento da contraes gstricas e aumenta a secreo de cido gstrico,
dose, a ativao dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras alm de aumentar a atividade motora do intestino delgado e
AV passam a predominar, causando bradicardia e reduo grosso.
da velocidade de conduo AV. Doses muito altas de
agonistas muscarnicos podem produzir bradicardia letal e Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo
bloqueio AV. causado por agentes bloqueadores neuromusculares
competitivos (antagonistas colinrgicos). A neostigmina
A succinilcolina utilizada para produzir paralisia no eficaz contra a paralisia da musculatura esqueltica
muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca
despolarizante sobre os receptores nicotnicos. bloqueio neuromuscular por despolarizao.

7.2 Anticolinestersicos O edrofnio, um agente quaternrio cuja atividade se


limita s sinapses do sistema nervoso perifrico, tem
Os agentes anticolinestersicos bloqueiam a ao da afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui
enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradao da eliminao renal rpida, o que explica sua curta durao de
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ao. J a tacrina e o donepezil tm maior afinidade pela


ACHE, so mais hidrofbicos (mais lipoflicos) e Pode ser difcil definir se o paciente est apresentando
atravessam a barreira hematoenceflica, inibindo a ACHE uma resposta txica ao medicamento colinrgico (dose
no sistema nervoso central. excessiva) ou uma crise miastnica (fraqueza muscular
extrema e grave dificuldade respiratria). Pode-se utilizar o
Os efeitos muscarnicos de utilizao clnica dos
edrofnio (que reversvel de curta durao) para
anticolinestersicos so os mesmos dos agonistas
diferenciar um efeito farmacolgico txico de uma crise
colinrgicos. A neostigmina pode ser empregada em
miastnica. Se houver melhora aps o uso da injeo de
quadros de leo paraltico e atonia de bexiga. A
edrofnio, a causa a miastenia, e indica-se mais
fisostigmina tpica (colrio) usada em associao com
anticolinestersico. Se no houver melhora, deve-se
agonistas colinrgicos no tratamento do glaucoma.
diminuir a dose de anticolinestersico. Quando
Os anticolinestersicos tambm so utilizados no administrado o edrofnio, preciso ter a disposio
tratamento das intoxicaes por frmacos antagonistas aparelho de aspirao, oxignio, ventilao mecnica e
colinrgicos (como a atropina), antidepressivos tricclicos, medicamentos de emergncia (como atropina) em caso de
pelos alcalides da beladona e pelos narcticos. Nesses possvel ocorrncia de crise colinrgica.
casos, se houver manifestaes centrais, deve-se usar
7.4 - Efeitos adversos dos medicamentos
fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoenceflica.
colinrgicos:
Os anticolinestersicos tacrina, donezepil,
Devido sua ligao a receptores presentes no sistema
rivastigmina e galantamina, vm sendo utilizados
nervoso parassimptico, os agonistas colinrgicos podem
tambm no tratamento da demncia de Alzheimer.
produzir efeitos adversos em qualquer rgo inervado pelos
A doena de Alzheimer caracteriza-se por nervos parassimpticos, tais como: nuseas, vmitos,
acentuada atrofia do crtex cerebral e perda de neurnios clicas e diarrias, viso turva, bradicardia, hipotenso
corticais e subcorticais. A base anatmica do dficit arterial, dispnia, freqncia urinria aumentada, aumento
colinrgico a atrofia e degenerao dos neurnios da salivao e sudorese.
colinrgicos subcorticais. Da constatao deste fato surgiu
7.5 Bloqueadores colinrgicos
a hiptese colinrgica, segundo a qual uma deficincia
de acetilcolina decisiva na gnese dos sintomas da DA. Os medicamentos bloqueadores colinrgicos
Porm, necessrio assinalar que o dficit observado na (anticolinrgicos) interrompem os impulsos nervosos
DA complexo, envolvendo mltiplos sistemas parassimpticos no SNC e no sistema nervoso autnomo-
neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato, so antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores
alm de apresentar destruio dos neurnios corticais e do muscarnicos.
hipocampo.
Os principais anticolinrgicos so os alcalides da
J os efeitos nicotnicos dos anticolinestersicos so beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de
empregados para reverter bloqueio neuromuscular hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato,
produzido por relaxantes musculares perifricos propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e
competitivos (no despolarizantes) e no tratamento da oxibutinina.
miastenia gravis.
Os anticolinrgicos so frequentemente utilizados no
As reaes adversas associadas aos anticolinestersicos tratamento dos distrbios GI e suas complicaes, tais
so: nusea, vmitos, diarria, dispnia, respirao sibilante como condies espsticas ou hiperativas do trato GI e das
e convulses. vias urinrias, visto que relaxam os msculos e diminuem
as secrees GI. Os compostos de amnio quaternrio,
importante saber que, em concentraes teraputicas,
como a propantelina, constituem os frmacos de escolha
os inibidores da AChE no ativam os receptores
para estas condies, pois causam menos reaes adversas
colinrgicos em locais que no recebem estimulao
do que os alcalides da beladona.
sinptica colinrgica, como os receptores muscarnicos
endoteliais, de modo que o seu uso no est associado ao O controle do acesso aos receptores muscarnicos no
mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora sistema nervoso central por uma amina terciria (atropina,
acentuada. escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus
grupamento de amnio quaternrio (ipatrpio,
7.3 - Diagnstico diferencial da miastenia
glicopirrolato, propantelina) fundamentalmente
A miastenia uma falha na transmisso importante na seleo de agentes antimuscarnicos.
neuromuscular, cuja causa uma resposta auto-imune que
Os medicamentos anticolinrgicos so administrados
provoca perda dos receptores nicotnicos da acetilcolina na
por injeo antes dos exames de endoscopia ou
juno neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clnica
sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI.
com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou
Eles ainda so administrados antes de uma cirurgia para:
ambemnio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente.
reduzir as secrees orais e gstricas; reduzir as secrees
no sistema respiratrio; e impedir queda na freqncia
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cardaca causada por estimulao nervosa vagal durante a


anestesia. A atropina e a escopolamina so utilizados como
antiespasmdicos, visando o controle de clicas intestinais,
Embora os agonistas muscarnicos tipicamente no
renal e uterina.
apresentem seletividade para os receptores muscarnicos,
alguns antagonistas muscarnicos so seletivos na sua Os anticolinrgicos (ciclopentolato e tropicamida) so
capacidade de bloquear determinados subtipos de usados tambm como ciclopgicos (paralisam os msculos
receptores muscarnicos. ciliares) e como midriticos para dilatar as pupilas. A
presso intra-ocular pode aumentar perigosamente em
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores
pacientes com glaucoma de ngulo estreito.
muscarnicos

Tecido ou sistema Efeitos


Os alacalides da beladona atuam como antdotos
contra drogas colinrgicas e agentes anticolinestersicos. A
Pele Inibio da sudorese; rubor. atropina o frmaco escolhido para o tratamento do
envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina
Visual Ciclopegia; midrase; aumento tambm neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores
da PI. neuromusculares.

Gastrintestinal Diminuio da salivao e Os frmacos antagonistas dos receptores muscarnicos


secrees; reduo do tnus e (hioscina e escopolamina) bloqueiam a ao da acetilcolina nos
motilidade do TGI. receptores muscarnicos localizados na zona do vmito.
A hioscina mostra-se eficaz contra nuseas e vmitos
Urinrio Reteno urinria; relaxamento de origem labirntica e contra os vmitos causados por
do ureter. estmulos locais no estmago, porm ineficaz contra
substncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela o agente
Respiratrio Dilatao brnquica e mais potente disponvel para preveno da cinetose, embora
diminuio das secrees.
seja menos til uma vez instalada a nusea. Sua ao
Cardiovascular Bradicardia em baixas doses; antiemtica torna-se mxima 1 - 2 horas aps sua ingesto. Pode
taquicardia em altas doses. causar sonolncia e ressecamento da boca. A escopolamina
(frmaco antagonista muscarnico similar atropina e que
Sistema nervoso central Diminuio concentrao, atravessa a barreira hematoenceflica) tambm indicada como
memria; sonolncia; sedao. profilaxia em cinetose cujos estmulos so de curta durao
(viagem de 4 a 6 horas), porm provoca alta incidncia de
A atropina e outros antagonistas dos receptores efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de
muscarnicos produzem efeitos mnimos sobre a circulao menos potentes, so agentes de escolha na profilaxia da
na ausncia de agonistas muscarnicos circulantes. Isso cinetose. O mecanismo farmacolgico consiste no bloqueio dos
porque o endotlio vascular no inervado pelo stios colinrgicos nos ncleos vestibulares e na formao
parassimptico, mas possui receptores muscarnicos. No reticular.
existindo agonistas circulantes, no haver alterao no
estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os frmacos Os antagonistas dos receptores muscarnicos (triexifenidil,
antagonista por si s carecem de atividade intrnseca. benzotropina e difenidramina) so utilizados tambm no
tratamento da doena de Parkinson e no tratamento dos
A atropina uma mistura racmica de DL- sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode
hiosciamina, em que apenas o ismero levorrotatrio ser explicado pelo fato de que os receptores muscarnicos da
constitui a forma farmacolgica ativa. Ela constitui o acetilcolina exercem um efeito excitatrio, oposto ao da
frmaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as dopamina, sobre os neurnios estriatais, bem como um efeito
arritmias causadas por anestsicos. A acetilcolina liberada inibitrio pr-sinptico sobre as terminaes nervosas
das fibras nervosas parassimpticas ativa os receptores dopaminrgicas. Por conseguinte, a supresso desses efeitos
muscarnicos (M2) no nodo SA e AV. A ativao desses compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses frmacos
receptores inibe a adenilato ciclase, alm de aumentar a diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus
condutncia do canal de K+. Como resultado, o nodo SA efeitos colaterais so boca seca, constipao, reteno urinria e
despolarizado com menos freqncia e dispara menos viso turva. Os efeitos indesejveis so sonolncia e confuso.
potenciais de ao por unidade de tempo (diminuio da
freqncia cardaca). Quando se administra atropina, o Alm da atropina e da escopolamina, diversos
medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligao frmacos possuem propriedades antimuscarnicas, incluindo
aos receptores colinrgicos presentes nos nodos SA e AV. antidepressivos tricclicos, fenotiazinas e anti-histamnicos. A
Bloqueando a ao da acetilcolina, a atropina acelera a fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicao
frequncia cardaca. Alm disso, esse frmaco usado em aguda por esses agentes.
quadro de infarto do miocrdio, acompanhado de
Os antagonistas da acetilcolina so utilizados
hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotenso.
principalmente no tratamento da doena de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicticos (que so
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
6 Marcelo A. Cabral
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Alm disso, o brometo de ipratrpio empregado na


profilaxia e tratamento da asma e da bronquite. mico e defecao involuntrias. Efeitos na placa motora
exteriorizam-se inicialmente por fasciculao, seguindo-se
Os frmacos antagonistas nicotnicos (D-tubocurarina, paralisia flcida. Manifestaes centrais incluem confuso,
pancurnio, vecurnio e mivacrio) so utilizados para causar ataxia, diminuio dos reflexos, convulses, coma e
bloqueio neuromuscular no despolarizante (bloqueio paralisia do centro respiratrio. A morte sobrevm em
competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirrgico tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. O tratamento da
produzem paralisia flcida semelhante miastenia. Seus intoxicao feito com medidas gerais, anticolinrgicos
efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da (atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase
acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para (pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de
produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertenso em ocorrer o envelhecimento da acetilcolinesterase, (que
pacientes com dissecao da aorta, pois atenuam os reflexos perda de um grupamento alcxi da enzima fosforilada). A
simpticos. pralidoxima uma enzima quaternria, por isso no
atravessa a barreira hematoenceflica e, portanto, no til
7.5.1 - Cuidados especiais com bloqueadores na reativao das colinesterases no SNC. A atropina pode
colinrgicos antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores
muscarnicos (porque ela no antagonisa os efeitos da
Como os bloqueadores colinrgicos retardam a ativao dos receptores nicotnicos?). Injetam-se
passagem dos alimentos e das drogas pelo estmago (por inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2
inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem mg a cada 5 -10 minutos, at o desaparecimento dos efeitos
em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito muscarnicos.
eleva a quantidade do frmaco absorvido e, portanto,
aumenta o risco de efeitos adversos. 8.2 Toxina botulnica
Os agentes bloqueadores muscarnicos so contra- A toxina botulinica uma protena produzida pelo
indicados no glaucoma de ngulo fechado. Alm disso, bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberao de
preciso ter cautela em indivduos com glaucoma de ngulo acetilcolina dos terminais pr-sinpticos, ao interferir na
aberto ainda no tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou ao fisiolgica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA,
hipertrofia prosttica. Alm disso, esses frmacos no que so as protenas de membranas envolvidas no
devem ser administrados em pacientes com infeces mecanismo de mobilizao e migrao das vesculas. A
gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a intoxicao botulnica provoca paralisia motora e
motilidade gstrica e promovem a reteno dos parassimptica progressiva, com ressecamento da boca,
microrganismos infecciosos no TGI. turvao da viso e dificuldade na deglutio, juntamente
com paralisia respiratria progressiva. O tratamento com
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando antitoxina s eficaz quando administrado antes do
administrada juntamente com um bloqueador colinrgico. aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina est
Isto se d devido ao aumento da absoro da digoxina no ligada, sua ao no pode ser revertida. A taxa de
TGI e tambm ao bloqueio da ao do nervo vago, o que mortalidade elevada, e a recuperao leva vrias semanas.
causa um aumento da freqncia cardaca (taquicardia). Os anticolinestersicos e as drogas que aumentam a
liberao de transmissores (tetrametilamnio) so
A absoro de comprimidos de nitroglicerina
ineficazes na restaurao da transmisso. A toxina
colocados sob a lngua reduzida quando ingeridos com
botulnica, injetada localmente em msculos, utilizada no
bloqueador colinrgico, devido inibio das glndulas
tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente
salivares.
e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos
7.5.2- Reaes adversas dos anticolinrgicos de espasmo muscular local, como, por exemplo, na
espasticidade.
Esses frmacos possuem uma margem de segurana (ou
janela teraputica) estreita. As principais reaes adversas so 8.3 Curare
boca seca, viso borrada, reduo das secrees brnquicas,
O curare uma mistura de alcalides de ocorrncia
aumento da freqncia cardaca e diminuio da sudorese.
natural, que so encontrados em diversas plantas da
8) Toxicologia Colinrgica Amrica do Sul, so utilizados como veneno para flechas
pelos ndios desta regio. Ele compete com a acetilcolina
8.1 Organofosforados pelos receptores da placa motora, em doses mximas
produz paralisia dos msculos respiratrios e morte.
Inseticidas organofosforados tm grande importncia
toxicolgica. As manifestaes de intoxicao aguda so 8.4 Beta-bungarotoxina
explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores
muscarnicos e nicotnicos, centrais e perifricos. Em casos A beta-bungarotoxina uma protena contida na
leves e moderados, destacam-se o aumento da secreo e a peonha de vrias serpentes da famlia das cobras; possui
constrio da musculatura lisa dos tratos respiratrios e ao semelhante da toxina botulnica.
gastrintestinal, salivao, miose, dor ocular e dificuldade
visual. Nos casos graves, h bradicardia, hipotenso,
7 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

8.5 - Toxina tetnica


- betanecol promove a motilidade do TGI e do trato
A toxina tetnica (tetanospasmina) tem principalmente urinrio.
ao central, pois transportada de modo retrgrado ao - pilocarpina agente mitico, e tratamento da xerostomia.
longo do neurnio motor at o seu corpo na medula
espinhal. A partir da, a toxina migra para os neurnios Agonistas nicotnicos:
inibitrios que fazem sinapse com o neurnio motor e - succinilcolina utilizada para produzir paralisia em
bloqueia a exocitose do neurnio inibitrio. O bloqueio do cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.
neurotransmissores inibitrios (glicina e o GABA) d
origem ao ttano ou paralisia espstica: estado de hipertonia Antagonistas muscarnicos:
com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento - atropina utilizada para induzir midrase (exames
realizado, alm da administrao de soro antitetnico e oftalmolgicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso
gamaglobulina, com a administrao de miorrelaxantes salivao e de secreo de muco; impedir reflexos vagais
potentes, como o curare. induzidos por traumatismo cirrgicos em rgos viscerais, e
anular envenenamento muscarnico. Possui pouca afinidade
8.6 - Toxina da viva negra pelos receptores nicotnicos.
- escopolamina (hioscina) preveno e tratamento da
A toxina do veneno da aranha viva-negra (alfa-
cinetose; nusea associada quimioterapia.
latrotoxina) se liga s neurexinas, protenas
- metescopolamina e glicopirrolato diminuio das
transmembranas existente na membrana da terminao
secrees orais; tratamento de lceras ppticas; reduo do
nervosa, o que d origem a uma exocitose macia de
espasmo do TGI.
vesculas sinpticas colinrgicas. Isso causa mialgia,
- brometo de ipatrpio tratamento da DPOC. Tratamento e
sudorese profusa e agitao psicomotora, dor abdominal,
profilaxia da asma e bronquite.
priapismo, hipertenso e taquicardia.
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina
9 - Lista dos principais frmacos colinrgicos e suas tratamento da bexiga hiperativa.
aplicaes clnicas:
Obs: os antimuscarnicos so contra-indicados aos pacientes
Toxina botulnica (degrada a sinaptobrevina, com glaucoma, hipertrofia prosttica e em individuais
impedindo a fuso da vescula sinptica com a membrana idosos.
do neurnio pr-sinptico) estrabismo, torcicolo, acalasia,
rugas e blefaroespasmo. Antagonistas nicotnicos:
So utilizados para causar bloqueio neuromuscular no
Anticolinestersicos: despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante
- neostigmina, edrofnio, fisostigmina, piridostigmina e procedimento cirrgicos produzem paralisia flcida
ambemnio tratamento da miastenia. semelhante miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos
- fisostigmina reverte envenenamento de agente pelos inibidores da acetilcolinesterase.
anticolinrgico penetra no crebro e medula por ser uma - D-tubocurarina
amina terciria. - pancurnio
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina - vecurnio
tratamento da doena de Alzheimer. - mivacrio
- trimetafan utilizado para produzir bloqueio ganglionar
* agonistas muscarnicos: no tratamento da hipertenso em pacientes com dissecao
- metacolina utilizada apenas para o diagnstico da asma; da aorta, pois atenua os reflexos simpticos.
- carbacol uso tpico para tratamento glaucoma (produz
miose facilita esvaziamento

8 Marcelo A. Cabral
Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativao dos receptores muscarnicos:

Local Efeito Fisiologia


Vasculatura vasodilatao A estimulao dos receptores muscarnicos M3, localizados nos
vasos sanguneos, ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e
promove a entrada direta de Ca+ no citosol. O aumento de Ca+ ativa
o complexo de Ca+-calmodulina, que estimula a xido ntrico sintase
endotelial, uma enzima que catalisa a formao de NO a partir da l-
argenina. O xido ntrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentrao de GMPc. O GMPc ativa a miosina
fosfatase, que desfosforila a cadeia leve de miosina, impedindo a
formao de pontes cruzadas de actina-miosina, causando o
relaxamento do msculo liso vascular.

Obs: os agentes bloqueadores ganglionares tambm provocam


vasodilatao, pois inibem a inervao simptica ps-ganglionar que
chega aos vasos sanguneos.
Iris Contrao e miose O tamanho da pupila controlado reciprocamente por dois msculos
da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila
(esfncter). O msculo dilatador da pupila controlado pela
inervao simptica atravs de receptores alfa1. A ativao desses
receptores provoca a contrao do msculo radial e a dilatao da
pupila, ou midrase.
O msculo constritor da pupila controlado pela inervao
parassimptica, atravs de receptores muscarnicos. A ativao
desses receptores provoca a contrao do msculo esfncter da
pupila, levando constrio da pupila, ou miose.
Msculo ciliar Acomodao da viso para A contrao do msculo ciliar, atravs da ativao dos receptores
perto muscarnicos, leva o cristalino a um maior grau de arredondamento
e a um aumento em seu poder de refrao.
Glndula salivar Aumento de Secreo rala Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofarngeo) liberam
aceltilcolina que ativam os receptores muscarnicos nas clulas
acinares e ductais, responsveis pela formao da saliva. O aumento
na formao de IP3 e Ca+ produzem a ao fisiolgica de secreo
salivar aumentada.
Brnquios Constrio e aumento das Constrio do msculo liso brnquico.
secrees
Corao Bradicardia Dois fatores so responsveis pela diminuio da contratilidade atrial
causada pela estimulao parassimptica, atravs da ativao dos
receptores muscarnicos M2:
1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante
o plat do potencial de ao; e
2) a acetilcolina aumenta a corrente de sada de K+, portanto
encurtando a durao do potencial de ao e diminuindo
indiretamente a corrente de entrada de clcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas clulas atriais durante o potencial de ao,
diminuindo o clcio disparador e diminuindo a quantidade de
Ca+ liberado do retculo sarcoplasmtico.
TGI Aumento do tnus, das Aumento do tnus: a ativao dos receptores muscarnicos aumenta a
secrees e relaxamento dos freqncia e a fora das contraes gstricas, da mesma forma que
esfncteres. aumenta a contrao do msculo liso intestinal.
Aumento das secrees: quando a acetilcolina liberada pelo nervo
vago se liga aos receptores muscarnicos M1 das clulas parietais do
estmago, ativa-se a fosfolipase C. Esta enzima libera DAG e IP3
dos fosfolipdeos de membrana e, a seguir, o IP3 libera clcio dos
estoques intracelulares. O Ca+ e o DAG ativam protena-cinases que
produzem a ao fisiolgica final: a secreo de H+ pelas clulas
parietais para formao de HCl. Alm disso, a inervao
parassimptica tambm estimula a secreo pancretica.
Bexiga Aumento da atividade mico. O nervo sacral nmero 3 libera acetilcolina que ativa os receptores
muscarnicos localizados na bexiga, causando a contrao do
msculo detrusor (contrao da bexiga) e relaxamento do esfncter
interno.
Trato reprodutor Ereo A estimulao parassimptica resulta na liberao de xido ntrico,
que provoca o relaxamento do msculo liso trabecular dos corpos
cavernosos. O xido ntrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentrao de GMPc, que provoca o relaxamento do
msculo liso. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o
interior dos seios dos corpos cavernosos sob presses que se
aproximam das presses do sistema arterial.
A ejaculao e o relaxamento peniano possuem inervao simptica.
tero Varivel
Dor Modulao - Diminuio da Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurnios colinrgicos
dor. liga-se aos receptores muscarnicos localizados em neurnios
sensitivos secundrios em via sensitivas aferentes (medula espinhal),
resultando em supresso do disparo de potenciais de ao nessas
clulas e, consequentemente, em analgesia.

* O bloqueio dos receptores muscarnicos produz aes inversas as acima citadas.

Referncias Bibliogrficas

1) RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2) KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autnomo - adrenrgicos


Sntese, armazenamento, liberao e metabolismo da Receptores adrenrgicos
noradrenalina
A principal classificao farmacolgica divide os
A noradrenalina sintetizada atravs da converso da receptores adrenrgicos em alfa e beta. Por sua vez, existem
L-tirosina em DOPA pela tirosina hidroxilase nos os subtipos alfa-1 e alfa-2, beta1, beta2 e beta3, todos
neurnios catecolaminrgicos. Por sua vez, a DOPA pertencentes super-famlia dos receptores acoplados
convertida em dopamina pela descarboxilase. Em seguida, protena G.
a dopamina convertida em noradrenalina pela dopamina-
beta-hidroxilase, localizada nas vesculas sinpticas. Na Os receptores alfa-1 ativam a fosfolipase C,
medula supra-renal, a noradrenalina convertida em produzindo assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros;
adrenalina pela feniletanolamina-N-metil transferase. os receptores alfa-2 inibem a adenilato ciclase e, portanto,
diminuem a formao de AMPc; todos os tipos de
A noradrenalina armazenada em vesculas sinpticas, receptores beta estimulam a adenilato ciclase.
juntamente com ATP e cromogranina, e seu transporte para
o interior das vesculas realizado por transportador
(VMAT transportador de monoamina vesicular) que pode
ser bloqueado pela reserpina. Atualmente a reserpina no
possui utilidade clnica devido ao seu efeito irreversvel
sobre o VMAT e de sua associao com depresso
psictica.

A liberao do neurotransmissor ocorre normalmente


por exocitose mediada por Ca2+ (gerao de um potencial
de ao despolarizao da membrana abertura dos
canais de clcio entrada de clcio fuso da vescula e
descarga por exocitose), e controlada pela
retroalimentao auto-inibitria, mediada pelos receptores
alfa-2. Essa liberao de catecolaminas iniciada por sinais
que se originam em um conjunto de reas de processamento
no SNC, particularmente no sistema lmbico. Esses
neurnios do SNC projetam axnios que fazem sinapse em
neurnios pr-ganglionares simpticos nas colunas
intermdio-laterais da medula espinhal. Os axnios pr-
ganglionares projetam-se para os gnglios simpticos, onde
liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia
potenciais ps-sinpticos excitatrios nos neurnios ps-
ganglionares, ativando os receptores nicotnicos de
acetilcolina. Os axnios ps-ganglionares simpticos
formam varicosidades ou sinapses nos rgos-alvos ou
sobre eles. A chegada de um potencial de ao nessas
terminaes abre os canais de Ca+ regulados por voltagem,
e o consequente influxo de clcio deflagra o processo de
exocitose das vesculas sinpticas contendo catecolaminas.
A noradrenalina sofre rpida difuso da varicosidade pr-
sinptica e regula localmente as respostas teciduais atravs
da ativao dos receptores adrenrgicos ps-sinpticos.

A noradrenalina modula numerosas funes vitais,


incluindo a frequncia e a fora da contrao cardaca, a
resistncia dos vasos sanguneos e bronquolos, a liberao
de insulina e a degradao da gordura.

A ao desse neurotransmissor interrompida


principalmente por recaptao pelas terminaes nervosas,
atravs do transportador de noradrenalina (NET). Essa
captao bloqueada por antidepressivos tricclicos, pela
fenoxbenzamina, cocana e anfetaminas. Alm disso, as Os principais efeitos da ativao dos receptores
catecolaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) so adrenrgicos esto relacionados na tabela 1.1, em anexo.
metabolizadas pelas enzimas MAO e pela COMT.
1 Marcelo A. Cabral
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Efeitos dos frmacos simpaticomimticos sobre sistemas e


rgos g) trato geniturinrio: o tero humano possui receptores alfa
e beta-2. a ativao dos receptores beta-2 do tero produz
a) vasos sanguneos: O tnus do msculo liso vascular
relaxamento. A ativao dos receptores alfa da bexiga, uretra e
regulado por receptores adrenrgicos. Os receptores alfa
prstata promovem a continncia urinria.
aumentam a resistncia arterial, enquanto os receptores beta-2
promovem o relaxamento do msculo liso. Os vasos cutneos h) glndulas excrinas: as glndulas salivares contm
apresentam receptores alfa e sofrem contrao na presena de receptores adrenrgicos, e sua ativao causa reduo da
adrenalina e noradrenalina. Os vasos no msculo esqueltico produo da saliva (boca seca). Por outro lado, as glndulas
podem contrair-se ou dilatar-se, dependendo da ativao dos sudorparas que se localizam na palma das mos so
receptores alfa ou beta. Portanto, os efeitos globais de um estimuladas pelos simpaticomimticos. Essas glndulas esto
agente simpaticomimtico sobre os vasos sanguneos dependem associadas ao estresse psicolgico.
das atividades relativas das drogas nos receptores alfa e beta.
e) efeitos metablicos: a ativao dos receptores beta
b) corao: os efeitos diretos sobre o corao so adrenrgicos nas clulas adiposas resulta em aumento da
determinados, em grande parte, pelos receptores beta-1, liplise, com liberao aumentada de cidos graxos livres e
embora estejam envolvidos os receptores beta-2 e, em menor glicerol no sangue. Por outro lado, a ativao dos receptores
grau, os receptores alfa. A ativao dos receptores beta resulta alfa-2 dos lipcitos inibe a liplise. Os receptores alfa e beta
em aumento do influxo de clcio nas clulas cardacas, com adrenrgicos expressos nas ilhotas pancreticas tendem a
consequncias tanto eltricas quanto mecnicas: aumento da aumentar e a diminuir a secreo de insulina, respectivamente,
frequncia e fora de contrao cardacas. embora o principal regulador da liberao de insulina seja a
concentrao plasmtica de glicose.
c) presso arterial: os efeitos das drogas simpaticomimticas
sobre a presso arterial podem ser explicados com base nos h) funo endcrina e leucocitose: a secreo de renina
seus efeitos sobre o corao, a resistncia vascular perifrica e estimulada pelos receptores beta-1 e inibida pelos receptores
o retorno venoso. Um agonista alfa puro (fenilefrina) aumenta alfa-2. a adrenalina e agentes relacionados em altas
a resistncia arterial perifrica e diminui a capacitncia concentraes causam leucocitose, em parte, ao promover a
venosa, alm de poder exercer uma ao inotrpica positiva desmarginao dos leuccitos sequestrados da circulao geral.
moderada. Por outro lado, a resposta da presso arterial a um
agonista puro dos receptores beta aumenta o dbito cardaco i) efeitos sobre o sistema nervoso central: a ao dos agentes
(ativao dos receptores beta-1), alm de reduzir a resistncia simpaticomimticos sobre o sistema nervoso central varia
perifrica ao ativar os receptores beta-2, produzindo acentuadamente, dependendo de sua capacidade de atravessar a
vasodilatao em certos leitos vasculares. O efeito final barreira hematoenceflica. As catecolaminas so quase
consiste em manter ou elevar levemente a presso sistlica, totalmente excludas por essa barreira. Por outro lado, as no
permitindo, ao mesmo tempo, uma queda da presso catecolaminas de ao indireta, como as anfetaminas, que
diastlica. penetram facilmente no SNC a partir da circulao, produzem
desde leve estado de alerta, elevao do humor, insnia, euforia,
d) olho: a ativao dos receptores alfa do msculo dilatador anorexia e at um comportamento psictico. Esses efeitos no
da pupila da ris (fenilefrina) provoca midrase. Os so facilmente atribudos a aes mediadas pelos receptores alfa
estimulantes alfa e beta adrenrgicos exercem efeitos e beta e podem representar uma intensificao dos processos
importantes sobre a presso intra-ocular. Os agonistas alfa mediados pela dopamina ou outros efeitos dessas drogas no
aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os sistema nervoso central.
antagonistas beta diminuem a produo de humor aquoso.
Essas classes de frmacos so usadas no tratamento do 1) Medicamentos adrenrgicos:
glaucoma (brimonidina + timolol).
Os medicamentos adrenrgicos so tambm
e) trato respiratrio: o msculo liso brnquico contm denominados simpaticomimticos em virtude de sua capacidade
receptores beta-2 que causam relaxamento. A ativao desses de produzir efeitos semelhantes aos produzidos pelo sistema
receptores resulta em broncodilatao. Os vasos sanguneos da nervoso simptico.
mucosa das vias respiratrias superiores contm receptores
alfa. A ao dos descongestionantes dos receptores A capacidade dos agonistas dos receptores
adrenrgicos clinicamente til. adrenrgicos de iniciar uma sinalizao distal proporcional ao
nmero de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrncia de
f) trato gastrintestinal: possvel produzir relaxamento do mudanas na densidade dos receptores existentes sobre a
msculo liso gastrintestinal com agentes alfa e beta superfcie celular ir alterar a eficcia aparente de um agonista.
estimulantes. Os receptores beta, que parecem estar Assim, as alteraes tanto em curto prazo (dessensibilizao)
localizados diretamente nas clulas musculares lisas, medeiam quanto em longo prazo (infra-regulao) no nmero de
o relaxamento atravs de hiperpolarizao e diminuio da receptores adrenrgicos funcionais so importantes na regulao
atividade em espcula nessas clulas. Os agonistas alfa-2 da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor
diminuem a atividade muscular indiretamente atravs da adrenrgico, a dissociao das protenas G heterotrimricas leva
reduo pr-sinptica da liberao de acteilcolina e de outros a uma sinalizao distal, bem como a um mecanismo de
estimulantes do sistema nervoso entrico. retroalimentao negativa que limita as respostas dos tecidos. O
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

acmulo das subunidades BY na membrana recruta uma cinase


do receptor acoplado protena G (GRK), que fosforila o A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos
receptor nos resduos da extremidade C-terminal, que atuam semelhantes sobre os receptores beta-1 do corao, com
como importantes alvos de protenas inativadoras potncia tambm semelhante nos receptores alfa. A
(dessensibilizao). Alternativamente, a proteinocinase A e a noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por
proteinocinase C podem fosforilar as protenas G. o estado conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistncia perifrica e a
fosforilado de uma protena G pode ligar-se a outra protena presso arterial tanto sistlica quanto diastlica.
denominada B-arrestina, que inibe estericamente a interao
receptpr-protena G, silenciando efetivamente a sinalizao do A noradrenalina tambm aumenta a freqncia cardaca,
receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor- porm esse efeito tipicamente superado pela atividade vagal
b-arrestina seuqestrado, atravs de um mecanismo dpendente reflexa em resposta elevao da presso arterial. Ela
de clatrina, em um compartimento endoctico para utilizada com frequncia no tratamento de emergncia do
internalizao, um processo denominado infra-regulao. Cada choque distributivo (caracterizado pela queda do tnus
um desses processos importante na regulao da vasomotor por vasodilatao e hipovolemia relativa comum
responsividade do tecido em curto ou em longo prazo. acontecer em choque sptico, depresso do SNC, traumatismos
graves, etc).
Os simpaticomimticos ditos indiretos promovem
a liberao do neurotransmissor para a fenda sinptica, por O isoproterenol um agonista muito potente dos
desloc-lo de vesculas de armazenamento. J os diretos receptores beta, que exerce pouco efeito sobre os receptores
acoplam-se a receptores simpticos ps-sinpticos. Os alfa. A droga possui aes cronotrpica e inotrpica positivas. O
medicamentos adrenrgicos produzem seus esfeitos ao estimular isoproterenol um potente vasodilatador, pois atua
os receptores alfa e/ou beta adrenrgicos. Eles so classificados exclusivamente sobre os receptores betas.
em dois grupos segundo as suas estruturas qumicas: as
catecolaminas e as no-catecolaminas. A dopamina, precursor metablico imediato da
noradrenalina, ativa os receptores D1 em vrios leitos
a) Catecolaminas: so os simpaticomimticos com vasculares, resultando em vasodilatao. O fenoldopam
ncleo cateclico (o-diidroxibenzeno). As catecolaminas mais tambm um agonista dos receptores D1, sendo indicada sua
comuns so a dobutamina, dopamina, adrenalina, administrao intravenosa para o tratamento da hipertenso
noradrenalina, cloridrato e sulfato de isoproterenol. grave. A dopamina administrada em baixas doses para
melhorar o fluxo sanguneo dos rins, uma vez que faz dilatar os
As catecolaminas no podem ser administradas por via vasos sanguneos renais. Neste caso, os receptores
oral, visto que so destrudas pelas enzimas digestivas, por outro dopaminrgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas clulas
lado, so absorvidas rapidamente quando administradas por via musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos nveis
sublingual. A absoro por via SC lenta, pois esses frmacos de AMPc e em vasodilatao. Em concentraes
provocam constrio dos vasos sanguneos ao redor do local de suprafisiolgicas, a dopamina tambm pode atuar como
aplicao. A absoro IM mais rpida devido a menor agonista nos receptores alfa-1(vasoconstrio) e beta-1
constrio dos vasos sanguneos locais. (inotropismo positivo). Em face disso, a dopamina utilizada no
tratamento do choque, particularmente nos estados de choque
A adrenalina em baixas concentraes possui efeitos
causados por baixo dbito cardaco e acompanhados de
predominantemente beta-adrenrgicos, ao passo que, em altas
comprometimento da funo renal, resultando em oligria
concentraes, predominam os efeitos alfa. um vasoconstritor
(volume da urina excretada menor que o necessrio para
e estimulante cardaco muito potente. Promove a elevao da
eliminao de catablitos). Apesar de a dopamina ser um
presso arterial sistlica devido suas aes inotrpica e
neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administrao
cronotrpica positivas (ativao dos receptores beta-1) e pela
sistmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela no
vasoconstrio induzida em muitos leitos vasculares (ativao
atravessa facilmente a barreira hematoenceflica.
receptores alfa). A adrenalina tambm ativa os receptores beta-2
existentes em alguns vasos (vasos sanguneos do msculo As catecolaminas que estimulam os receptores alfa so
esqueltico), resultando em sua dilatao. Por conseguinte, a utilizadas no tratamento da hipotenso. As catecolaminas que
resistncia perifrica total pode diminuir, explicando a queda da estimulam os receptores B1 so utilizadas no tratamento da
preso diastlica aps injeo de adrenalina. A ativao dos bradicardia, do bloqueio cardaco e no tratamento da taquicardia
receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brnquica, aumenta nodal ou atrial paroxstica noturna (surto de frequncia cardaca
as concentraes de glicose e de cidos graxos livres no sangue. rpida).
A adrenalina utilizada no tratamento da crise asmtica As drogas B1 adrenrgicas (isoproterenol e adrenalina)
aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses provoca tambm so usadas no tratamento da fibrilao ventricular, na
vasoconstrio e prolonga a ao dos anestsicos locais. Ela assistolia e na parada cardaca. J as drogas que possuem
possui rpido incio e breve durao de ao, sendo ineficaz por atividade B2 (isoproterenol e dobutamina) so utilizadas no
via oral. O aumento da excitabilidade cardaca induzido pela tratamento da asma brnquica, enfisema, bronquite e nas
adrenalina pode levar a arritmias cardacas, e a acentuada reaes de hipersensibilidade aguda s drogas.
elevao da presso arterial pode provocar hemorragia cerebral.
As reaes adversas s catecolaminas podem incluir:
inquietao, ansiedade tonteira, cefalia, palpitaes, arritmias
3 Marcelo A. Cabral
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cardacas, hipotenso, hipertenso, AVC, angina e aumento da


glicemia. As reaes adversas s no-catecolaminas so:
cefalia, inquietao, ansiedade, irritao, tremor, sonolncia,
b) No-catecolaminas: Os principais representantes
insnia, aturdimento, convulso, hipertenso, hipotenso,
so: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina,
bradicardia, taquicardia, parada cardaca, etc.
albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol.

A fenilefrina um agonista alfa relativamente puro. Como 2) Medicamentos bloqueadores adrenrgicos:


no se trata de um derivado cateclico, a fenilefrina no Esses frmacos atuam ao bloquear a transmisso dos
inativada pela COMT e apresenta durao de ao muito mais impulsos nos neurnios adrenrgicos ou nos receptores
prolongada que as catecolaminas. Trata-se de um midritico e adrenrgicos.
descongestionante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a
presso arterial. De acordo com seu local de ao, os
medicamentos bloqueadores so classificados em:
A efedrina encontrada em vrias plantas e vem sendo
utilizada na China h mais de 2.000 anos. Como se trata de uma - bloqueadores alfa-adrenrgicos; e
fenilpropanolamina no-cateclica, a efedrina possui alta
biodisponibilidade e durao de ao relativamente longa. - bloqueadores beta-adrenrgicos.
Devido a seu acesso ao SNC, atua como estimulante leve. A
pseudo-efedrina, um dos quatro enantimeros da efedrina, Efeitos dos antagonistas alfa-adrenrgicos
disponvel sem prescrio mdica como componente de muitas
misturas descongestionantes. Como o tnus das arterolas e das veias determinado,
em grande parte, pelos receptores alfa no msculo liso
O metaraminol provoca vasoconstrio e utilizado vascular, as drogas antagonistas dos receptores alfa produzem
no tratamento da hipotenso em casos de choque grave reduo da resistncia vascular perifrica e da presso arterial.
(ativao dos receptores alfa-1). A ritodrina e a terbutalina so Os antagonistas dos receptores alfa podem causar hipotenso
administradas para interromper o trabalho de parto pr-termo postural e taquicardia reflexa. A hipotenso postural devida
(ativao dos receptores beta-2). ao antagonismo da estimulao dos receptores alfa-1 pelo
sistema nervoso simptico no msculo liso venoso. A
O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina so taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que
agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenrgicos, isentos, bloqueiam os receptores alfa-2 pr-sinpticos no corao.
nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardacos. Por efeito de
relaxamento das musculaturas brnquica e uterina, so Os efeitos de menor importncia que indicam bloqueio
utilizados clinicamente para alvio da crise de asma, e dos receptores alfa em outros tecidos incluem miose e
administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro. congesto nasal. O bloqueio dos receptores alfa-1 da base da
Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia, bexiga e da prstata est associado a uma reduo da
tremores e nervosismo so os principais efeitos adversos. resistncia ao fluxo de urina.

Os medicamentos adrenrgicos no catecolaminas so Frmacos antagonistas alfa-adrenrgicos


utilizados para:
Os principais frmacos antagonistas alfa-adrenrgicos
- produzir a contrao local ou sistmica dos vasos so a fentolamina, a tolazozina, a fenoxbenzamina, prazosina,
sanguneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e terazosina e doxazosina.
fenilefrina) (receptores alfa-1);
A fentolamina, derivado imidazlico, um potente
- descongesto nasal e ocular, e dilatao dos bronquolos antagonista competitivo no nvel dos receptores tanto alfa-1,
(salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina) quanto alfa-2. A fentolamina produz reduo da resistncia
(receptores beta-2); perifrica atravs do bloqueio dos receptores alfa-1 e,
possivelmente, dos receptores alfa-2 no msculo liso vascular.
- relaxamento do msculo liso (ritodrina e terbutalina) A estimulao cardaca induzida pela fentolamina devida
(receptores alfa-2 e beta-2). ativao da estimulao simptica do corao em resposta a
mecanismos barorreflexos. O antagonismo dos receptores
importante lembrar que os agonistas alfa-2 alfa-2 pr-sinpticos pode provocar aumento da liberao de
adrenrgicos seletivos tm importante capacidade de reduzir a noradrenalina dos nervos simpticos (inibio da
presso arterial atravs de aes no sistema nervoso central, retroalimentao).
embora sua aplicao local direta a um vaso sanguneo possa
causar constrio. Como exemplo desses frmacos pode-se citar Os principais efeitos adversos da fentolamina esto
a clonidina, a metildopa, a guanfacina e o guanabenz. relacionados estimulao cardaca, que pode causar
taquicardia intensa, arritmias e isquemia do miocrdio,
Os agentes alcalizantes da urina, como a particularmente aps administrao intravenosa.
acetazolamida e o bicarbonato de sdio, retardam a excreo
dos medicamentos no-catecolaminas, prolongando sua ao. Este frmaco tem sido utilizado no tratamento do
feocromocitoma (intra-operatrio) bem como da disfuno
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

ertil masculina atravs de injeo intra-cavernosa e


administrao oral. doses convencionais, geralmente no causam hipotenso em
indivduos sadios com presso arterial normal.
A fenoxibenzamina liga-se de forma covalente ao
receptor alfa, causando bloqueio irreversvel de longa durao. Os antagonistas dos receptores beta execem efeitos
A droga tambm inibe a recaptao da noradrenalina liberada proeminentes sobre o corao. Os efeitos inotrpicos e
pelas terminaes nervosas adrenrgicas pr-sinpticas. A cronotrpicos negativos so previsveis, com base no papel
fenoxibenzamina bloqueia os receptores histamnicos H1, de desempenhado pelos receptores adrenrgicos na regulao
acetilcolina e de serotonina, bem como os receptores alfa. O dessas funes. No sistema vascular, o bloqueio dos receptores
aspecto mais importante do seu uso consiste na capacidade da beta ope-se vasodilatao mediada por beta-2. As drogas
fenoxibenzamina de atenuar a vasoconstrio induzida pelas beta-bloqueadoras antagonizam a liberao da renina induzida
catecolaminas. O seu principal uso encontrado no tratamento pelo sistema nervoso simptico. De qualquer modo, enquanto os
do feocromocitoma. Os efeitos adversos mais comuns do seu efeitos agudos dessas drogas podem incluir um aumento da
uso so a hipotenso postural, taquicardia, fadiga, sedao e resistncia perifrica, a sua administrao crnica resulta em
nusea. queda da resistncia perifrica em pacientes com hipertenso.

A prazosina eficaz no tratamento da hipertenso. b) efeitos sobre o trato respiratrio:


altamente seletiva para os receptores alfa-1. Isso pode explicar a
ausncia relativa de taquicardia observada com o uso da O bloqueio dos receptores beta-2 no msculo liso
prazosina, em comparao com a relatada com a fentolamina e a brnquico pode determinar um aumento da resistncia das vias
fenoxibenzamina. A prazosina provoca relaxamento do msculo areas, particularmente em pacientes com asma. Os antagonistas
liso tanto arterial quanto venoso, devido ao bloqueio dos dos receptores beta-1, como o metoprolol ou o atenolol, podem
receptores alfa-1. ter alguma vantagem sobre os antagonistas beta no-seletivos
quando se deseja um bloqueio dos receptores beta-1 no
A terazosina outro antagonista alfa-1 seletivo e corao, enquanto o bloqueio dos receptores beta-2 no
reversvel que se mostra eficaz na hipertenso. Foi tambm desejvel.
aprovada para uso em homens com sintomas urinrios causados
por hiperplasia prosttica benigna (HPB). c) efeitos sobre o olho:

A doxazosina mostra-se eficaz no tratamento da Vrios agentes beta-bloqueadores reduzem a presso


hipertenso e da HPB. Difere da prazosina e da terazosina, pela intra-ocular, particularmente em olhos com glaucoma. Em geral,
sua meia-vida mais prolongada, cerca de 22 horas. o mecanismo relatado consiste em diminuio da produo de
humor aquoso.
As drogas antagonistas alfa-adrenrgicas so utilizadas
no tratamento do feocromocitoma (fenoxibenzamina e d) efeitos metablicos e endrcrinos:
fentolamina), e no tratamento da hipertenso crnica. A
fentolamina tem sido utilizada para reverter a vasoconstrio Os antagonistas beta, como o propranolol, inibem a
local intensa causada por infiltrao inadvertida de agonista alfa estimulao da liplise pelo sistema nervoso simptico. A
no tecido subcutneo durante a administrao intravenosa. O glicogenlise no fgado humano seja, pelo menos parcialmente,
antagonista alfa administrado por infiltrao local no tecido inibida aps bloqueio dos receptores beta-2. Os antagonistas
isqumico. Diversos estudos demonstraram a eficcia de vrios beta adrenrgicos devem ser usados com muita cautela em
antagonistas dos receptores alfa-1 em pacientes com HPB. Os pacientes diabticos insulino-dependentes, visto que as
antagonistas alfa-2 tm relativamente pouca utilidade clnica. catecolaminas podem constituir os principais fatores na
estimulao da liberao da glicose pelo fgado, em resposta
Efeitos dos antagonistas beta-adrenrgicos hipoglicemia. Os antagonistas beta-adrenrgicos so muito mais
seguros em pacientes com diabete tipo 2 que no apresentam
Os efeitos dessas drogas so devidos, em sua maior episdios de hipoglicemia.
parte, ocupao e ao bloqueio dos receptores beta. Entretanto,
algumas aes podem resultar de outros efeitos, incluindo O uso crnico de antagonistas dos receptores beta-
atividade de agonista parcial nos receptores beta e ao adrenrgicos tem sido associado a um aumento das
anestsica local, que diferem entre os beta-bloqueadores. Os concentraes plasmticas de colesterol das VLDL e uma
principais frmacos bloqueadores beta adrenrgicos so o reduo das concentraes de colesterol da HDL. Ambas as
propranolol, o metropolol, atenolol, nadolol, labetalol, alteraes so potencialmente desfavorveis em termo de risco
carvedilol, esmolol e o timolol. de doena cardiovascular.

a) efeitos sobre o sistema cardiovascular: A ao anestsica local, tambm conhecida como ao


estabilizadora das membranas, constitui um efeito
Os frmacos beta-bloqueadores, quando administrados proeminente de vrios beta-bloqueadores. Explicar esta merda...
de forma crnica, reduzem a presso arterial em pacientes com
hipertenso. Os mecanismos envolvidos podem incluir efeitos
sobre o corao e os vasos sanguneos, supresso do sistema
renina-angiotensina e, talvez, efeitos sobre o sistema nervoso
central. Em contraste, essas drogas, quando administradas em
5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Frmacos antagonistas beta-adrenrgicos


observados. Essa classe de frmacos tambm se mostra eficaz
O propranolol o prottipo das drogas beta- no tratamento das arritmias ventriculares e supra-ventriculares.
bloqueadoras. Sua biodisponibilidade baixa e dose-
dependente, em virtude do extenso metabolismo de primeira Verificou-se que a administrao de beta-bloqueadores
passagem no fgado. reduz a presso intra-ocular em pacientes com glaucoma. O
mecanismo parece envolver uma diminuio da produo de
O metropolol e o atenolol so membros do grupo humor aquoso pelo corpo ciliar, que fisiologicamente ativada
beta-1 seletivo. Esses frmacos podem ser mais seguros para pelo AMPc. O timolol mostra-se apropriado para uso local no
pacientes que apresentam broncoconstrio em resposta ao olho, visto que carece de propriedade anestsica local.
propranolol. Como a sua seletividade beta-1 bastante limitada,
esses frmacos devem ser utilizados com muita cautela, ou at Vrios estudos demonstram um efeito benfico do
mesmo ser evitados em pacientes com histria de asma. Os propranolol na reduo da freqncia e da intensidade da
antagonistas beta-1 seletivos podem ser preferveis em pacientes enxaqueca.
com diabete ou com doena vascular perifrica, quando h
necessidade de terapia com beta-bloqueador, visto que os A cafena um antagonista competitivo dos receptores
receptores beta-2 so provavelmente importantes no fgado de adenosina no SNC. Esses receptores, que esto localizados
(recuperao da hipoglicemia) e nos vasos sanguneos em neurnios noradrenrgicos pr-sinpticos, quando ativados
(vasodilatao). pela adenosina, atuam para inibir a liberao da noradrenalina
em sinpses no SNC. O antagonismo desses receptores de
O nadolol notvel pela sua durao de ao muito adenosina pela cafena faz com que a liberao de noradrenalina
longa. Seu espectro de ao se assemelha ao do timolol. O no seja inibida, produzindo os efeitos estimulantes
timolol um frmaco no-seletivo desprovido de atividade caractersticos da droga.
anestsica local. Possui excelentes efeitos hipotensores oculares
quando administrado topicamente no olho. Por outro lado, o Inibidores da sntese de catecolaminas
esmolol um antagonista dos receptores adrenrgicos beta-1
seletivos de ao ultra-curta. O esmolol potencialmente muito os inibidores da sntese de catecolaminas possuem
mais seguro do que os antagonistas de ao mais longa para utilidade clnica limitada, visto que esses agentes inibem de
pacientes criticamente enfermos que necessitam de antagonista modo inespecfico a formao de todas as catecolaminas. A
dos receptores beta-adrenrgicos. O esmolol pode ser til no alfa-metiltirosina um anlogo estrutural da tirosina que
controle das arritmias supraventriculares, das arritmias transmportado nas terminaes nervosas, onde inibe a tiroxina
associadas tireotoxicose, da hipertenso peri-operatria e da hidroxilase, a primeira enzima na via de biossntese das
isquemia do miocrdio em pacientes agudamente doentes. catecolaminas. Esse agente utilizado em certas ocasies no
tratamento da hipertenso associada ao feocromocitoma.
O carvedilol um antagonista no-seletivo dos
receptores beta que tem alguma capacidade de bloquear os A tiramina uma amina, presente na dieta, normalmente
receptores alfa-1 adrenrgicos. Esse frmaco antagonisa as metabolizada no trato gastrintestinal e no fgado pela MAO. Em
aes das catecolaminas com mais potncia nos receptores beta pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO), a
do que nos receptores alfa. tiramina absorvida no intestino, transportada pelo sangue e
captada por neurnios simpticos, onde transportada at as
As drogas antagonistas beta-adrenrgicas so utilizadas vesculas sinpticas pelo VMAT. Atravs desse mecanismo, um
no tratamento da hipertenso, geralmente em associao com estmulo agudo com grandes quantidades de tiramina (como a
um diurtico. Os bloqueadores beta-adrenrgicos reduzem a ingesto de queijo envelhecido e vinhos)
freqncia dos episdios de angina e melhoram a tolerncia ao
exerccio em muitos pacientes com angina. Essas aes esto Pode provocar deslocamento agudo da
relacionadas ao bloqueio dos receptores beta cardacos, noradrenalina vesicular e liberao no-vesicular macia de
resultando em diminuio do trabalho cardaco e da demanda de noradrenalina das terminaes nervosas, atravs da reverso do
oxignio. A reduo da freqncia cardaca e a sua NET.
regularizao podem contribuir para os benefcios clnicos

6 Marcelo A. Cabral
Tabela 1.1 - Efeitos da ativao dos receptores alfa-1 adrenrgicos: 1) Agonista se liga ao receptor 1, 2) mudana
conformacional protena Gq substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade q 3) ativao da fosfolipase C que catalisa a liberao de IP3 e DAG a
partir do PIP2 4) IP3 provoca liberao de Ca+ dos retculos endoplasmticos 5) o Ca+ liberado e o DAG ativam a protena cinase C que fosforila protenas
6) as PTN fosforiladas produzem aes fisiolgicas finais.

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Msculo liso Contrao Estimulao dos receptores alfa-1 aumenta a concentrao de Ca+ intracelular
vascular devido a gerao de IP3, ativao da calmodulina, fosforilao da cadeia leve de
miosina, interao de actina e miosina aumentada provocando a contrao
muscular.

Msculo liso
intestinal

Msculo liso
genitourinrio

Corao Aumento do
inotropoismo e
excitabilidade.

Fgado Glicogenlise e
gliconeognese.

Efeitos da ativao dos receptores alfa-2 adrenrgicos: 1) O agonista se liga ao receptor 2 2) mudana conformacional da
protena Gi substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade i 3) a subunidade i se une e inibe a adenilato ciclase causando uma diminuio dos
nveis de AMPC. Alm disso, os rcpts 2 ativam os canais de K+ e inibem os canais de Ca+ controlados pela protena G (subunidades By da ptn Gi) levando
hiperpolarizao da membrana celular - produo da ao fisiolgica final (relaxamento, diminuio das atividades).

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Terminaes Inibio da transmisso Atuam como auto-receptores para mediar a inibio da transmisso sinptica
pr-sinpticas sinptica. por retroalimentao.

Clulas beta do Inibio da liberao


pncreas de insulina

Plaquetas Inibio da agregao


plaquetria

SNC Diminuio da Diminuio da liberao de noradrenalina nas terminaes simpticas, causando


descarga simptica na diminuio da contrao do msculo liso vascular - diminuio da presso
periferia arterial.

Efeitos da ativao dos receptores beta-1 adrenrgicos: 1) Agonista se liga ao receptor 1 , 2) mudana conformacional protena Gs
substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade s 3) ativao da adenilato ciclase que catalisa converso de ATP em AMPC 4) o AMPC ativa as
protenas cinases. Estas por sua vez fosforilam protenas, incluindo canais inicos, produzindo aes fisiolgicas finais.

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Corao Aumeto do O efeito inotrpico mediado pela fosforilao dos canais de Ca+, incluindo os
cronotropismo e canais de clcio no sarcolema. O aumento do cronotropismo resulta de um
inotropismo = aumento aumento mediado pelos receptores beta-1 na taxa de despolarizao da fase 4
do dbito cardaco. das clulas marca-passo do nodo sinoatrial.

Corao Aumento da velocidade O aumento da entrada de clcio estimulado pelos receptores beta-1 aumenta a
de conduo AV. taxa de despolarizao das clulas do nodo atrioventricular.

Clulas Secreo de renina.


justaglomerulares
renais
Efeitos da ativao dos receptores beta-2 adrenrgicos: 1) Agonista se liga ao receptor 1 , 2) mudana conformacional protena Gs
substituio de GDP por GTP e liberao da subunidade s 3) ativao da adenilato ciclase que catalisa converso de ATP em AMPC 4) o AMPC ativa as
protenas cinases. Estas por sua vez fosforilam protenas, incluindo canais inicos, produzindo aes fisiolgicas finais.

Local Efeito fisiolgico Mecanismo

Msculo liso Relaxamento A proteinocinase A fosforila diversas protenas contrteis, especialmente a


cinase da cadeia leve de miosina. Essa fosforilao diminui a afinidade da
cadeia leve de miosina pela clcio-calmodulina, resultando em relaxamento do
aparelho contrtil.

No msculo liso brnquico, o efluxo aumentado de K+ leva a hiperpolarizao


das clulas musculares lisas e, portanto, ope-se despolarizao necessria
para produzir contrao.

Fgado Glicogenlise (...) e Nos hepatcitos, a ativao da cascata de sinalizao d incio a uma srie de
gliconeognese (...). eventos de fosforilao intracelulares, que resultam em ativao da glicognio-
fosforilase e catabolismo do glicognio. Por conseguinte, o resultado da
estimulao dos hepatcitos pelos receptores beta-2 consiste em aumento dos
nveis plasmticos de glicose.

Msculo Glicogenlise e A ativao das vias de sinalizao intracelular estimula a glicogenlise e


esqueltico captao de K+. promove a captao de K+.

Tecido adiposo Liplise. A ativao dos receptores beta-3...


receptores
beta-3.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

3) ANTINFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS
A reao inflamatria est presente em quase vasodilatadoras) e os tromboxanos (TXA2 que possui
todas as leses produzidas no organismo humano. ao trombtica e vasoconstritora, alm de atrarem os
Traumas, leses trmicas, infeces, isquemia, reaes leuccitos para o local da leso).
imunitrias a agentes externos e processos auto-imunes As prostaglandinas esto mais consistentemente
acompanham-se, em maior ou menor grau, de reaes envolvidas no processo inflamatrio, e alm de
inflamatrias. promoverem a vasodilatao, elas sensibilizam os
As manifestaes clnicas do processo inflamatrio so nociceptores e estimulam os centros hipotalmicos de
dor, hiperalgesia, eritema, edema e limitao funcional. termo regulao (febre).
Os antiinflamatrios s so indicados quando
o desconforto advindo das manifestaes inflamatrias Aes farmacolgicas dos AINEs
(dor, edema, limitao funcional) suplanta o benefcio Os AINEs possuem trs aes principais, todas as
da regenerao tecidual determinado pela reao quais decorrem da inibio das cicloxigenases (COX-1
inflamatria. Em trauma e em infeco no parece e COX-2) do cido araquidnico das clulas
racional antagonizar a inflamao, componente inflamatrias, e da conseqente reduo na sntese de
indispensvel reparao tecidual no primeiro caso e prostanides (PGE2 e PGI2 e tromboxanos):
defesa do organismo no segundo. O tratamento, ento,
deve ser direcionado especificamente gnese do Ao antinflamatria: os AINEs inibem a ciclo-
problema (por exemplo, administrao de oxigenase e, consequentemente, provocam a
antimicrobianos na infeco). reduo das prostaglandinas vasodilatadoras
Os AINES so medicamentos sintomticos e (PGE2 e PGI2) o que est associada a menor
inespecficos, sendo assim, no modificam a histria vasodilatao e, indiretamente, menos edema. No
natural da doena. h reduo do acmulo de clulas inflamatrias,
A ao antiinflamatria dos AINEs decorre da porm os AINES impedem a sada do exsudato
inibio da sntese de prostaglandinas, efetuada (enzimas, clulas de defesa, citocinas, protenas do
mediante a inativao das cicloxigenases constitutiva complemento). O paracetamol no possui ao
(COX-1) e induzvel (COX-2). A primeira antinflamatria considervel.
responsvel pelos efeitos fisiolgicos das
prostaglandinas em stios gstricos e renais. A segunda Ao antipirtica: Devido, em parte, diminuio
surge nos locais de inflamao. Os AINES podem ser da prostaglandina do tipo E (PGE2) que
seletivos ou no para COX-2. responsvel pela elevao do ponto de ajuste
Tendo como stio de ao as cicloxigenases, hipotalmico para o controle de temperatura na
os AINES no inibem a via das lipoxigenases, no febre. Os estmulos inflamatrios ativam o
suprimindo a formao dos leucotrienos, que possuem hipotlamo e este induz a expresso de COX2 que
ao broncoconstritora e aumentam a permeabilidade por sua vez produz as prostaglandinas. Os
vascular. antipirticos s esto indicados quando a
temperatura acerca-se de 39C.
Classe Medicamentos
Salicilatos AAS, Diflunisal.
Propinicos Ibuprofeno, Naproxeno
Oxicams Peroxicam, Tenoxicam
Pirazolnicos Dipirona, Fenilbutazona
cido Actico Diclofenacos
Outros Paracetamol, Nimesulida,
etc.

Ao analgsica: A diminuio na produo de


prostaglandinas significa menor sensibilizao das
Sntese de prostanides: terminaes nervosas nociceptivas a mediadores
O fosfolipdio de membrana das clulas inflamatrios, como a bradicinina. O alvio da
lesadas metabolisado pela enzima fosfolipase A2, cefalia provavelmente devido menor
resultando em araquidonato e liso-glicerol vasodilatao cerebral mediada pelas
fosforicolina. Por sua vez, o araquidonato pode ser prostaglandinas. As prostaglandinas so
metabolisado pelas enzimas cicloxigenases originando responsveis por diminuir o limiar de
os prostanides. excitabilidade dos nociceptores das fibras C e Ag
O termo prostanides abrange as responsveis pela sensao de dor.
prostaglandinas (que so, em sua maioria,

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Principais classes de AINES: cncer de colo e do reto.


A aspirina tem sido classificada por alguns
Todos os AINEs no seletivos possuem autores como droga cardiovascular devido importante
eficcia antiinflamatria similar. A escolha deve ao antiplaquetria (acetila irreversivelmente a enzima
basear-se visando a menor intensidade dos efeitos cicloxigenase, nico AINE que inibe a agregao
adversos. Desta maneira, os derivados da pirazolona plaquetria e a desgranulao de forma irreversvel),
(dipirona e fenilbutazona) s devem ser administrados diminuindo a incidncia de angina pectoris e infarto do
como ltimo recurso. miocrdio em pacientes predispostos a estas doenas.
Nas gestantes, os AINEs no so Enquanto com os demais AINEs o efeito somente
recomendados. Se forem necessrios, o AAS em baixas mantido enquanto estes frmacos permanecem no
doses provavelmente o mais seguro, pois no est plasma, com o uso da aspirina a recuperao da
associado teratognese. Todavia, deve ser suspenso hemostasia normal depende da produo de novas
antes do prazo previsto para o parto a fim de evitar plaquetas funcionais, que ocorre aps 7 a 10 dias (fato
complicaes como trabalho de parto prolongado, que deve ser lembrado antes de cirurgias).
aumento de hemorragia ps-parto e fechamento intra- Estudos recentes tm verificado que doses de aspirina
uterino prematuro do ducto arterial. Um outro AINE superiores a 325 mg provocam a inibio da sntese de
indicado durante a gestao o paracetamol. prostaciclinas no endotlio, provocando, portanto,
efeito contrrio preveno do infarto agudo do
Salicilatos (AAS - aspirina, diflunisal): miocrdio, pois, a prostaciclina inibe a agregao
O cido saliclico (um ceratoltico, plaquetria e leva a vasodilatao.
antissptico, bacterisottico e antifngico) foi O uso externo indicado para hiperqueratoses,
originalmente descoberto devido s suas aes calos e erupes causadas por fungos.
antipirtica e analgsica. Desde 400 a.C, que se sabe Efeitos adversos:
que a casca do salgueiro possua estas propriedades. Desconforto epigstrico nuseas - vmitos
Em 1827, o seu princpio ativo, a salicilina, foi isolado. em infeces virais pode provocar em crianas < 2
Dele se extrai o lcool saliclico, que pode ser oxidado anos a Sndrome de Reye, que consiste em hepatite
para o cido saliclico. fulminante associada a edema cerebral que pode levar
Porm, descobriu-se depois que este cido ao bito (Usar em crianas o paracetamol). A aspirina
pode ter uma ao corrosiva nas paredes do estmago. absorvida principalmente no meio cido do estomago.
Para contornar isto foi adicionado um radical acetil No pode ser utilizada em pacientes hemoflicos ou
hidroxila ligada diretamente ao anel aromtico, dando que usam heparina ou anticoagulantes orais, devido ao
origem a um ster de acetato, chamado de cido acetil- risco de hemorragias. A ingesto de salicilatos causa o
saliclico (AAS), menos corrosivo mas tambm menos prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito
potente. devido acetilao irreversvel da cicloxigenase
A aspirina provoca inativao irreversvel da COX1 e plaquetria e conseqente reduo da formao de
COX2. tromboxano A2. Para a restaurao da agregao
A aspirina tambm se mostra eficaz, em baixas plaquetria necessria a produo de novas plaquetas
doses, em distrbios cardiovasculares devido sua ao contendo nova cicloxigenase.
antiplaquetria. Deve-se tomar cuidado ao empregar os
Os tipos de dor que habitualmente so salicilatos em pacientes que apresentem leses
aliviadas pelos salicilatos so de pouca intensidade e hepticas, hipoprotrombinemia, deficincia de vitamina
originam-se mais de estruturas tegumentares que das K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A
vsceras, especialmente cefalia, mialgia e artralgia. inibio da hemostasia plaquetria pode resultar em
Este frmaco esta epidemiologicamente ligado a um hemorragia severa.
tipo de encefalite (Sndrome de Reye) quando Devido a possibilidade da trombocitopenia
administrado a crianas com infeces virais. (diminuio da quantidade de plaquetas), e risco de
Se for administrada junto com a varfarina, a hemorragia, os salicilatos no devem ser administrados
aspirina pode causar aumento potencialmente perigoso a pacientes que estejam com a suspeita da doena
no risco de sangramento. Alm disso, ela interfere no Dengue.
efeito dos agentes uricosricos como a probenecida e Em homens, principalmente com idade
sulfimpirazona, portanto o medicamento no deve ser superior a 30 anos tem ocorrido alguns casos de
usado na gota. idiossincrasia com a aspirina como a crise asmtica,
Nos ltimos 10 anos proliferaram os AINES, embora ainda no seja explicado este mecanismo,
nenhum deles sobrepujando a eficcia do cido possivelmente, pode estar relacionado ao fato das
acetilsaliclico. prostaglandinas (principalmente a prostaciclina) sejam
potentes broncodilatadores, ao inibida pela aspirina.
Acido acetil saliclico - Aspirina
Usos: Anti-inflamatrio antipirtico analgsico A aspirina e a doena Dengue
aumenta ventilao alveolar (doses teraputicas) A doena Dengue causada pelos quatros
diminui a agregao plaquetria preveno da angina subtipos de Flavivrus. A doena pode ser do tipo
pectoris e do infarto do miocrdio preveno do clssica ou hemorrgica. Esta ltima se caracteriza por

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hemoconcentrao e trombocitopenia, o que pode levar


a um estado de choque e causar a morte do paciente. A Reduz a captao de iodo pela tireide podendo levar
forma clssica da doena apresenta um quadro mais ao hipotireoidismo.
leve (cefalia, dor articular, lombalgia, e, outros), mas Os efeitos mais graves so a agranulocitose e a
tambm pode desenvolver hemorragias, por exemplo, anemia aplstica. Tm ocorrido casos de agranulocitose
gengivais ou epistaxe. Os salicilatos, como por com o uso da dipirona (alguns autores denominam de
exemplo, o cido acetilsaliclico, no devem ser metamizol) com doses baixas, assim como, aps
utilizados no tratamento da doena Dengue por possuir diversas semanas de tratamento ou quando volta a usar
propriedade antiagregante plaquetria. O cido a medicao aps a suspenso durante algum tempo.
acetilsaliclico provoca a acetilao da enzima Tem sido criticado o uso da dipirona como analgsico,
cicloxigenase plaquetria, inibindo a formao do recomendando que somente deve ser utilizado em
tromboxano A2, o que leva a uma reduo na formao convulses febris em crianas ou em doenas que
de plaquetas, podendo agravar o quadro de provoquem a febre e no seja possvel controlar a febre
trombocitopenia, que favorece as hemorragias. por outro meio ou frmaco.

Adalimumab (Humira) um antiinflamatrio Paracetamol


resultante da biotecnologia destinado ao tratamento da Usos:
artrite reumatide, artrite psoriica e espondilite Analgsico antipirtico. Utilizado em crianas em
anquilosante grave. O adalimumab um anticorpo infeces virais (incluindo a catapora), pois no
monoclonal que foi desenhado para reconhecer e se provoca a Sndrome de Reye.
ligar a uma estrutura especfica (segundo mensageiro) Pode ser usado em pacientes com a doena Gota.
denominada fator de necrose tumoral (TNF). O TNF Apresenta fraca ao anti-inflamatria porque em
est envolvido no processo de inflamao e encontra-se tecidos perifricos tem menor efeito sobre a
em nveis elevados nos doentes com artrite reumatide, cicloxigenase (alguns autores no consideram o
artrite psoritica e espondilite anquilosante. Seu paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC
principal papel est relacionado regulao e tem ao efetiva sendo utilizado como analgsico e
equilbrio da ao das clulas imunes. Atravs do antipirtico.
bloqueio do TNF, o adalimumab melhora a inflamao No apresentam tambm ao plaquetria e nem tem
e outros sintomas destas doenas. efeito no tempo de coagulao, e apresenta a vantagem
O medicamento deve ser administrado sobre a aspirina de no ser considerado irritante para o
associadamente com o metotrexato, na dose nica trato gastrintestinal.
subcutnea de 40 mg em semanas alternadas, ou toda A via de administrao oral.
semana quando administrado isoladamente. (o Efeitos adversos:
metrotexato um antagonista do cido flico com Em doses teraputicas so mnimos os efeitos adversos,
atividade citotxica e imunossupressora, que possui como erupes cutneas e reaes alrgicas que
forte ao anti-reumatide). raramente ocorrem.
Em longo prazo pode provocar necrose tubular renal e
Fenilbutazona e Dipirona coma hipoglicmico.
Usos: O risco mais grave ocorre com doses altas que pode
Potente ao antiinflamatria, mas so discretos como provocar a hepatoxicidade e levar ao bito (devido a
analgsicos e antipirticos. No devem ser utilizados reaes bioqumicas com os grupamentos sulfidrila das
por mais de uma semana devido aos efeitos adversos. protenas hepticas, formando reaes covalentes, o
Alguns autores no consideram a dipirona como que leva a formao do metablito
frmaco de potente ao antiinflamatria, referindo-se Nacetilbenzoquinona).
a este medicamento apenas como bom analgsico e Os sintomas da toxicidade do paracetamol so:
antipirtico devido sua ao no SNC. Nuseas, vmitos, dores abdominais, sonolncia,
Administrao: oral retal parenteral excitao, e, desorientao.
Efeitos adversos: Em casos de uso de doses altas, dentro de dez horas
Em metade dos pacientes tratados ocorre aps a administrao do paracetamol, a administrao
efeito adverso, pois, a fenilbutazona transformada de N-acetilcistena pode ser salvadora, pois a N-
pelo fgado em oxifenilbutazona, e ambas so acetilcistena contm grupamentos sulfidrila aos quais
lentamente excretadas pelo rim devido ligao s o metablito txico pode ligar-se.
protenas plasmticas.
Provocam reteno de sdio, cloro e gua ao
nvel renal, reduzindo o volume urinrio e aumentando DERIVADOS DO CIDO ACTICO
o volume plasmtico, o que pode levar a alterao Indometacina
cardaca. Usos:
Os efeitos adversos mais freqentes so: Potente anti-inflamatrio (mais do que a aspirina) em
nuseas, vmitos, erupes cutneas e desconforto casos agudos dolorosos como artrite gotosa aguda,
epigstrico. Pode tambm ocorrer diarria, insnia, espondilite anquilosante e osteoartrite coxo-femural,
vertigem, viso turva, euforia ou nervosismo e controle da dor associada a uvete e/ou ps-operatrio
hematria. de cirurgia oftalmolgica.

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Em neonatos prematuros a indometacina tem sido


utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso diclofenaco) e as penicilinas, denominada Sndrome
patente. de Nicolau. Trata-se de uma dermatite de observao
(Geralmente, no deve usado para baixar a febre, pouco freqente, descrita inicialmente por Nicolau em
exceto quando a febre refratria a outros antipirticos referncia a injeo intra-arterial acidental de sais de
como na Doena de Hodgkin). A via de administrao bismuto em suspenso oleosa, na era pr-penicilnica,
oral ou retal. para o tratamento da sfilis. Posteriormente, foram
Efeitos adversos: descritos casos relacionados aplicao de outros
Metade dos pacientes tratados apresenta efeitos frmacos distintos do bismuto.
adversos, tais como: nuseas, vmitos, anorexia, Embora sua etiologia no esteja
diarria e dor abdominal, podendo levar a ulcerao do completamente elucidada, a Sndrome de Nicolau
trato gastrintestinal (TGI), inclusive perfurao e muitas vezes est associada injeo intra-arterial
hemorragia. acidental do medicamento. Os sintomas e sinais
No SNC pode provocar a cefalia frontal, tontura, clnicos da Sndrome incluem dor imediata no local da
vertigem e confuso mental. aplicao, seguida de escurecimento e edema; sintomas
O uso prolongado de indometacina e fenilbutazona em de embolia arterial ocorrem nas extremidades
pacientes acometidos pela osteoartrose no quadril pode inferiores, podendo evoluir para necrose; alguns
levar necrose assptica na cabea femural. pacientes podem desenvolver complicaes graves,
Embora raramente, pode tambm ocorrer pancreatite incluindo septicemia e coagulao intravascular
aguda, hepatite, ictercia, neutropenia, trombocitopenia, disseminada. Acidentes isqumicos aps injees
e, anemia aplsica. intramusculares no so raros e, devido relativa
Como interaes medicamentosas, a indometacina ineficcia das medidas teraputicas existentes, os
pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de inibidores da efeitos podem ser graves e mutilantes.
enzima de converso da angiotensina (por exemplo, o Em pesquisa na literatura, foram encontrados
captopril), da prazosina, da hidralazina, do propranolol, 33 casos descritos de Sndrome de Nicolau
e da ao de diurticos como da furosemida e da relacionados ao diclofenaco intramuscular. Destes
hidroclorotiaziada. casos, dezesseis ocorreram no Brasil, 22 aps a
O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a administrao de apenas uma dose de 75 mg (uma
toxicidade da indometacina. ampola); 19 envolveram a regio gltea e quatro
pacientes faleceram em decorrncia da reao.
Diclofenaco (Voltaren) (Cataflam) Os prescritores devem avaliar cuidadosamente
Tambm um derivado do acido actico, e, tem a relao risco/benefcio antes de indicarem o uso do
atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria, diclofenaco intramuscular. Este medicamento no
sendo til para o tratamento de curta durao das leses deve ser usado para condies triviais ou quando a
musculoesquelticas agudas, das tendinites, das administrao oral for possvel. A via retal
bursites, da dor do ps-operatrio e da dismenorria, e (supositrios) deveria ser considerada como primeira
pode ter uso crnico em pacientes com Artrite alternativa, antes da via intramuscular, quando o alvio
Reumatide, Osteoartrite e Espondilite anquilosante. da dor for inadequado pela via oral. Reaes adversas
Alm da via oral e retal, tambm usado por via srias so menos comuns com o uso da via retal.
oftlmica. Interaes medicamentosas do diclofenaco:
Cerca de 40 a 50% do diclofenaco so Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais e da
biotransformadas na primeira passagem pelo fgado heparina; aumenta a toxicidade da digoxina, do ltio e
(meia-vida curta) em 4-hidroxidiclofenaco que tem dos diurticos poupadores de potssio; diminui o efeito
fraca ao antiinflamatria, embora a concentrao nos teraputico de outros diurticos. Pode aumentar ou
locais inflamados tenha a durao de 12 a 24 horas. diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais.
Assim, pela via de administrao intramuscular, o
frmaco alcana maior concentrao sistmica e no DERIVADOS DO CIDO ENLICO ou
local da inflamao. OXICAMS:
Alguns estudos indicam que o diclofenaco potssico Possui a vantagem de ter a meia-vida mais
(sal potssico) tem ao mais rpida (sendo inclusive longa, e, apenas cerca de 20% dos pacientes apresenta
mais indicado para a dismenorria), e que o efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de
diclofenaco sdico (sal sdico) tem ao mais coagulao e pode interferir na eliminao renal de
duradoura. Por via oral, o diclofenaco tem melhor ltio. O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa
absoro na presena de alimentos. de 30 a 86 horas), o tenoxicam tem a meia-vida
Efeitos adversos: plasmtica de 70 horas, e o meloxicam tem a meia-vida
Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos de cerca de 20 horas.
demais AINEs e pode provocar aumento dos nveis de Alm de serem usado para o tratamento das
enzimas hepticas. doenas inflamatrias,o piroxicam tambm utilizado
Sndrome de Nicolau. no tratamento das leses msculo esquelticas, na
A necrose tecidual local induzida pela aplicao dismenorria e na dor do ps-operatrio.
intramuscular de certos frmacos, como os O piroxicam e o tenoxicam podem levar as
antiinflamatrios no esteroidais (incluindo o interaes medicamentosas semelhantes as que

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ocorrem com o diclofenaco, mas o meloxicam no


interage com a maioria dos medicamentos que endgena do tromboxano A2, que o principal produto
interagem com o diclofenaco, como a digoxina, da enzima COX-1 plaquetria, causando a agregao
furosemida e outros. plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular.
No ano de 2004, o fabricante do Rofecoxib
DERIVADOS DO CIDO FENILANTRANLICO: (Vioxx) retirou do mercado este medicamento devido
cido mefenmico (Ponstan) incidncia de efeitos adversos tromboemblicos graves
O principal uso tem sido na dismenorria devido a ao (infarto agudo do miocrdio e AVC isqumico), e
antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa. estudos recentes tm demonstrado que a COX-2 a
A via de administrao oral. principal geradora da prostaciclina (uma das
A limitao tem sido a diarria e inflamaes prostaglandinas) no endotlio que inibe a agregao
intestinais, e, tem sido relatados casos de anemia plaquetria, causa a vasodilatao, e inibe a
hemoltica. proliferao de clulas do msculo liso vascular (in
vitro).
DERIVADOS DO CIDO PROPINICO (ou cido Assim, a inibio da sntese da prostaciclina
fenilpropinico): (provocada por estes inibidores da COX-2) pode levar
NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax) - IBUPROFENO ao aumento da presso arterial e acelerao da
(Artril)(Artrinid)(Dalsy) aterognese (devido ao do tromboxano que tem a
CETOPROFENO (Profenid) FLURBIPROFENO produo estimulada enzima COX-1 e que no
(Ocufen) (Targus) inibida pelo coxibe), sendo recomendada cautela com o
INDOPROFENO (Flosin) FLURBIPROFENO uso dos demais frmacos deste grupo.
(Ocupen) (Targus) O alto custo tambm tem limitado o uso destes
FENOPROFENO (Algipron) (Trandor) medicamentos.
LOXOPROFENO (Loxonin)
PRANOPROFENO (Difen) Efeitos indesejveis dos AINEs:
Usos:
Apresentam potncia semelhante a) distrbios gastrointestinais (diarrias, nusea,
indometacina como anti-inflamatrio, analgsico e vmito, leso gstrica devida inibio das
antipirtico, e a baixa toxicidade leva a melhor prostaglandinas protetoras do estmago PGE2). A
aceitao por alguns pacientes, com menor incidncia administrao oral de anlogos das prostaglandinas,
de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina. como o misoprostol, pode diminuir a leso gstrica
O naproxeno sdico absorvido mais induzida pelos AINES;
rapidamente, e o pico da concentrao plasmtica b) Efeitos renais (insuficincia renal aguda em
ocorre em perodo mais curto do que a forma no indivduos susceptveis). Os AINEs inibem a sntese de
sdica. prostaglandinas que servem para manter a perfuso
Alteram a funo plaquetria e o tempo de renal em pacientes com fluxo sangneo renal e volume
sangramento, especialmente o naproxeno. sangneo diminudos. Nesses pacientes, a
No alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais. administrao de AINEs pode precipitar
Efeitos adversos: descompensao renal evidente, reversvel aps a
Semelhantes aos da aspirina, porm em incidncia suspenso do tratamento.
muito menor. Os AINEs podem diminuir a eficcia dos diurticos e
Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de diurticos de outros frmacos anti-hipertensivos.
tiazdicos, de ala (furosemida), de agentes beta- Os frmacos seletivos para a COX-2 (Celocoxib,
bloqueadores e de inibidores de ECA. rofecoxib, nimesulida, etodolaco) apresentam menores
complicaes gastrintestinais associadas, e possuem
INIBIDORES SELETIVOS DA ENZIMA eficcia analgsica e antiinflamatria similar dos
CICLOXIGENASE-2: demais AINEs.
NIMESULIDA (Nisulid) (Scaflam) CELECOXIB
(Celebra)
ETORICOXIB (Arcoxia) VALDECOXIB (Bextra)
Estes frmacos tm a ao especfica sobre a enzima
cicloxigenase-2 (COX-2) sendo tambm conhecidos
como coxibes.
Usos:
Antiinflamatrios analgsicos antipirticos
Devido ao seletiva sobre a cicloxigenase-
2, a incidncia de efeitos gastrintestinais inferior a
20% dos casos, entretanto, os coxibes no so mais
eficazes como antiinflamatrio e analgsico do que os
AINEs convencionais, e no tem ao plaquetria,
portanto no podem substituir a aspirina na preveno
de doena coronariana, pois no reduzem a produo

Marcelo A. Cabral
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Referncias Bibliogrficas

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4) GLICOCORTICIDES
- Sobre as gorduras: causam efeito permissivo sobre os
hormnios lipolticos e redistribuio da gordura (Sindrome de
O emprego dos glicocorticides na teraputica deve-se Cushing: caracterizada pela presena de corcova de bfalo,
principalmente ao fato destes apresentarem poderosos efeitos hipertenso, pele fina, braos e pernas finos devido atrofia
antinflamatrios e imunossupressores. Eles inibem muscular, cataratas, face de lua cheia com bochechas vermelhas,
manifestaes tanto iniciais quanto tardias da inflamao, isto , aumento da gordura abdominal, equimoses e cicatrizao
no apenas a vermelhido, o calor, a dor e o edema iniciais, mas deficiente das feridas).
tambm os estgios posteriores de cicatrizao e reparo de
feridas e reaes proliferativas observadas na inflamao
crnica.
Sndrome de Cushing:
Estes frmacos tm atividade sobre todos os tipos de
reaes inflamatrias, sejam elas causadas por patgenos
invasores, por estmulos qumicos ou fsicos ou por respostas
imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas
na hipersensibilidade ou na doena auto-imune.

Quando usados clinicamente para suprimir a rejeio de


enxertos, os glicocorticides suprimem o desencadeamento e a
produo de uma nova resposta imune com mais eficincia do
que uma reposta j estabelecida, na qual j ocorreu proliferao
clonal.

Os frmacos glicocorticides, de uma maneira geral,


apresentam vrios efeitos adversos, uma vez que eles interferem
no metabolismo geral do organismo. Estes compostos so
capazes de reduzir a captao e utilizao da glicose e aumentar
a gliconeognese, desencadeando glicemia de rebote, com
conseqente glicosria, alm de aumentar o catabolismo e
reduzir o anabolismo protico.

O principal estmulo fisiolgico para a sntese e liberao


dos glicocorticides endgenos a presena de corticotropina
(ACTH) secretada pela glndula adeno-hipfise.
- Sobre os ons: reduzem a absoro de Ca+ e aumentam a
Principais drogas glicocorticides: excreo de Ca+ ocasionando um balano negativo de clcio
com perda desse ons nos ossos osteoporose. O aumento de
De ao curta (8 a 12 horas): cortizona e hidrocortizona; glicocorticides produz ao mineralcorticide o que significa
De ao intermediria (12 a 36 horas): predinisona, reteno de sdio e excreo de K+ resultando em hipertenso
prednisolona e metilprednisolona; e edema perifrico.
De longa ao (36 a 72 horas): dexametasona, betametasona,
fluticasona e mometasona. Aes reguladoras dos glicocorticides:

A potncia dos GC avaliada pela sua afinidade aos - Sobre o hipotlamo: ao de retroalimentao negativa,
receptores citoplasmticos e pela durao de ao. Neste resultando em diminuio da liberao dos glicocorticides
sentido, a dexametasona e a betametasona possuem maior endgenos;
potncia antinflamatria (tanto so administradas em doses
menores em relao aos demais GC). - Sobre os eventos musculares: vasodilatao reduzida e
diminuio de exsudao de lquidos;
Aes metablicas dos glicocorticides:
- Sobre os eventos celulares: reduo do influxo e da atividade
dos leuccitos, reduo da atividade das clulas mononucleares;
- Sobre os carboidratos: os glicocorticides produzem reduo diminuio da expanso clonal das clulas Th. Reduo da
da captao e utilizao da glicose e aumento da funo dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos o que
gliconeognese, resultando em hiperglicemia; significa osteoporose.

- Sobre as protenas: produzem aumento do catabolismo e - Sobre os mediadores inflamatrios: diminuio na produo e
reduo do anabolismo com perda de massa muscular. ao das citocinas, diminuio da produo de eicosanides

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(prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos), diminuio da


produo de IgG, diminuio dos componentes do complemento
no sangue. Menor produo de histamina. inibe a fosfolipase A2 que a responsvel pela degradao dos
fosfolipdeos da membrana celular com formao de cido
Efeitos globais dos glicocorticides: reduo da inflamao arquidnico. Este cido o substrato das ciclo-oxigenases na
crnica e nas reaes auto-imunes; entretanto, ocorre tambm formao dos eicosanides: quimiotaxinas, lipoxinas,
deteriorizao da cicatrizao e diminuio nos aspectos prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Alm disso, inibe a
protetores da resposta inflamatria. sntese de outras substncias tais como a COX-2, fator de
necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina-1, interleucina-4,
Os glicocorticides agem em todas as fases da as citocinas e NOS.
inflamao e afetam todos os tipos de reao inflamatria. So
indicados no tratamento da Doena de Addison, terapia Efeitos indesejveis dos glicocorticides:
antinflamatria ou imunossupressora (asma, hipersensibilidade,
artrite, enxertos, transplantes e dermatite), doenas neoplsicas, Os efeitos indesejveis so observados principalmente
e ainda na terapia de reposio em pacientes com deficincia da com uso sistmico prolongado como agentes antiinflamatrios
supra-renal e renal. ou imunossupressores (caso em que todas as aes metablicas
tornam-se indesejveis), mas no habitualmente com terapia de
Mecanismo de ao dos glicocorticides: reposio. Os mais importantes so: supresso da resposta
infeco; supresso da sntese de glicocorticodes endgenos
O glicocorticide cruza a membrana citoplamtica por (atrofia da supra-renal); aes metablicas; osteoporose;
difuso passiva, se liga ao receptor intracelular que sofre, ento, Sndrome de Cushing iatrognica; catarata; hipertenso;
uma mudana conformacional expondo o domnio de ligao hipertenso craniana e equimoses.
com o DNA. Em seguida, o complexo GC-receptor forma A interrupo abrupta do tratamento com
dmeros, migra para o ncleo e se liga ao DNA. Ocorre ento a glicocorticides pode resultar em insuficincia supra-renal
represso e a induo de genes especficos responsveis pela aguda (Sndrome de Addison iatrognica), visto que o
sntese de protenas envolvidas na inflamao (COX-2, hipotlamo e a hipfise necessitam de vrias semanas a meses
citocinas, NOS, lipocortina-1). para o restabelecimento da produo adequada de hormnio
adeno-corticotrfico (ACTH). Durante esse perodo, a doena
Em outras palavras, os glicocorticides interagem com subjacente pode agravar-se, devido desinibio do sistema
receptores intracelulares; os complexos esterides-receptor imune. Para impedir estas ltimas complicaes, a dose de
resultantes formam dmeros (pares) e a seguir, interagem com o glicocorticides deve ser reduzida lentamente no processo de
DNA. Com isso, modificam a transcrio gnica, induzindo a interrupo do tratamento.
sntese de algumas protenas, como a lipocortina-1 que
importante na retroalimentao e como antiinflamatrio pois

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

5) FRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
A hipertenso representa a elevao da presso arterial no tbulo contorcido distal. Aumentam a perda de K+ e
sistlica e/ou diastlica. O diagnstico de hipertenso feito reduzem a perda de Ca+.
quando a presso arterial sistlica atinge valor igual ou
superior a 140 mm Hg e a presso diastlica um valor igual ou Indapamina
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a patogenia da
hipertenso essencial resida: A indapamida um diurtico derivado indlico da
a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular atravs clorossulfonamida. Embora feqentemente classificada no
da eliminao de sal e gua; grupo das tiazidas, a indapamida no possui o anel tiazdico
b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona atravs dos seus na molcula.
efeitos sobre o tono vascular sanguneo, regulao do fluxo Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma
sanguneo renal e metabolismo de sais; e ao vascular direta: inibio da hiperreatividade s aminas
c) no sistema nervoso simptico, que regula o tono dos vasos vasopressoras, aumento da sntese das prostaglandinas
de resistncia. vasodilatadoras, inibio da sntese de tromboxano A 2 e
As medicaes utilizadas no tratamento da hipertenso inibio do fluxo de ons clcio nas fibras musculares lisas,
exercem seus efeitos atravs de um ou mais desses reduzindo a resistncia vascular perifrica. Sua ao
mecanismos reguladores, e podem ser classificadas em hipertensiva tem incio em doses nas quais suas propriedades
diurticos, agonistas alfa-2 de ao central, vasodilatadores diurticas so mnimas.
diretos, antagonistas dos canais de clcio, inibidores da ECA e Os efeitos renais da indapamida manifestam-se
antagonistas dos receptores de angiotensina-2. clinicamente apenas em doses superiores dose de 2,5mg/dia,
Os pressoreceptores arteriais (de alta presso), que que a dose onde o efeito anti-hipertensivo mximo. No
efetuam o controle fisiolgico da presso arterial, participam rim, age no tubo contornado distal, inibindo a reabsoro de
do mecanismo reflexo mais importante para o controle da sdio. A indapamida rapidamente absorvida no trato
presso momento a momento, e geram potenciais de ao pelas digestivo aps administrao oral e fixa-se preferencialmente
variaes na forma da parede dos vasos, que so conduzidos ao parede vascular, devido sua natureza lipoflica. Sofre
ncleo do trato solitrio no sistema nervoso central. Esses transformao heptica em vrios metablitos ativos, que so
eventos promovem como resposta o aumento da atividade eliminados principalmente por via urinria, com meia-vida de
vagal, reduo da atividade simptica para o corao e vasos, 16 horas. Diferentemente dos demais tiazdicos, a indapamida
diminuio da freqncia e contratilidade cardacas, da no interfere no perfil lipdico nem no metabolismo da
resistncia vascular perifrica e da capacitncia venosa. glicose, mesmo em longo prazo.
A hipertenso no controlada produz demandas
aumentadas sobre o corao (resultando em hipertrofia Diurticos poupadores de potssio (tbulo distal):
ventricular esquerda e insuficincia cardaca), bem como sobre espirolactona, triantereno e amilorida. Atuam nos tbulos
os vasos do sistema arterial (levando a aterosclerose, doena coletores e so diurticos muito fracos. A amilorida e o
renal e derrame). triantereno atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado
pelo mediador protico da aldosterona. J a espirolactona
A) Diurticos: Os diurticos exercem ao anti-hipertensiva um antagonista do receptor de aldosterona. A funo principal
mediante diminuio da volemia. Promovem a excreo da aldosterona a manuteno do volume de fluido
de sdio e potssio, diminuindo assim a osmalaridade extracelular, por conservao do Na+ corporal; a sua
plasmtica com conseqente diminuio do volume produo depende de aferncias renais, estimuladas quando
plasmtico. detectada uma reduo no volume de fluido circulante.
Os diurticos podem ser classificados de acordo com os Quando h reduo do sdio extracelular, a diminuio
efeitos predominantes em diferentes pontos do nfron. Cada do volume plasmtico e do fluido extracelular diminui o fluxo
categoria, em funo de intensidade de efeito diurtico e das e a presso de perfuso renais, o que detectado pelas clulas
propriedades farmacocinticas, usada preferencialmente em justaglomerulares renais, que segregam, como resposta,
determinadas patologias. Os diurricos de ala, tiazdicos e renina para a circulao perifrica. A renina converte o
poupadores de potssio so utilizados no tratamento da angiotensinognio em angiotensina-I que, depois, clivada
hipertenso. pela enzima conversora de angiotensina (ECA) presente em
muitos leitos capilares (pricipalemente no pulmo), originado
Diurticos de ala (ala ascendente de Henle): furosemida, angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a receptores
bumetanida, cido etacrnico, torasemida, piretanida. Atuam membranares especficos nvel supra-renal, produzindo
ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na ala ascendente segundos mensageiros como o Ca+ e derivados do IP3. a
espessa. Aumentam a perda de K+ e Ca+. ativao da proteinocinase C altera a expresso enzimtica,
favorecendo a sntese de aldosterona.
Diurticos tiazdicos (poro proximal do tbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, Diurticos osmticos (tbulo proximal, ala ascendente de
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, Henle e tbulo coletor): manitol. Formam um complexo com
meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona, a gua e impedem sua reabsoro no interior do tbulo. No
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-transportador Na+/Cl- se mostram teis no tratamento de condies associadas
reteno de sdio. So usados em elevao aguda da presso

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intracraniana ou intra-ocular e preveno da insuficincia


renal aguda.
Apresentam baixa eficcia como monoterapia, devendo
Diurticos inibidores da anidrase carbnica (tbulo ser utilizados em associao com outros anti-hipertensivos.
contornado proximal): acetalozamida, diclorfenamida, Podem induzir o aparecimento de tolerncia farmacolgica,
metazolamida e brinzolamida. So usados no tratamento de que obriga o uso de doses crescentes. Tm a vantagem de
glaucoma e no mais como diurticos. propiciar melhora do metabolismo lipdico (discreta) e da
urodinmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia
Diurticos uricosricos (tbulo proximal, ala ascendente de prosttica. Os efeitos indesejveis mais comuns so:
Henle e poro inicial do tbulo distal): ticrinafem, cido hipotenso postural (mais evidente com a primeira dose),
indacnico. Agem ao inibir a reabsoro de urato no tbulo palpitao e, eventualmente, astenia.
contorcido proximal. Podem ser usados no tratamento da
gota, porm foram suplantados pelo alopurinol. Bloqueadores beta (propanolol, atenolol, esmolol, timolol,
pindolol e nadolol): Efeitos resultantes de bloqueio dos
receptores beta-1 incluem diminuio de freqncia e fora
contrtil cardacas, consequentemente reduzindo o dbito e
consumo de oxignio cardacos, justificativa para uso desses
bloqueadores em cardiopatia isqumica, insuficincia
cardaca, hipertenso arterial e arritmias cardacas. O efeito
anti-hipertensivo ainda atribudo ao bloqueio de receptores
beta pr-sinpticos, desse modo diminuindo a transmisso
adrenrgica.
Entre as reaes indesejveis dos betabloqueadores
destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a
50 bat/min), distrbios da conduo atrioventricular,
depresso miocrdica, vasoconstrio perifrica, insnia,
pesadelos, depresso psquica, astenia e disfuno sexual. Do
ponto de vista metablico, podem acarretar intolerncia
B) Agonistas alfa-2 de ao central (clonidina, glicose, hipertrigliceridemia e reduo do HDL-colesterol.
guanabenzo e metildopa)
C) Vasodilatadores diretos: A hidralazina exerce efeito anti-
A clonidina (Atensina) estimula os receptores alfa-2 hipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa
adrenrgicos no SNC, inibindo a liberao de noradrenalina arteriolar, cujo mecanismo molecular no conhecido. A
nas terminaes nervosas simpticas (retroalimentao vasodilatao associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado,
negativa), reduzindo a atividade simptica e promovendo a poderoso estmulo do sistema nervoso simptico, resultando
sedao e diminuio do tnus vasomotor e da freqncia em aumento de freqncia e contratilidade cardaca.
cardaca. Hidralazina aumenta a liberao de noradrenalina pelos
terminais nervosos simpticos. Tambm aumenta a atividade
A eficcia anti-hipertensiva desse grupo de de renina plasmtica e a reteno hdrica. Esses efeitos
medicamentos como monoterapia , em geral, discreta. At o neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo
presente momento, no existe experincia clnica suficiente terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos
em nosso meio com o inibidor dos receptores compensatrios no tnus simptico e a reteno de sal e gua.
imidazolidnicos. Essas drogas podem ser teis em Outros vasodilatadores: nitroprussiato, minoxidil e diazxido.
associao com medicamentos de outras classes teraputicas,
particularmente quando existem evidncias de hiperatividade D) antagonistas dos canais de clcio: o nitrendipino inibe o
simptica. influxo do on atravs dos canais de clcio no msculo liso
vascular e cardaco, resultando em dilatao de artrias e
Entre os efeitos indesejveis, destacam-se aqueles arterolas perifricas e vasos cerebrais. Com alto grau de
decorrentes da ao central (pela inibio da ao simptica), seletividade para o msculo liso vascular, diminui a
como sonolncia, sedao, boca seca, fadiga, hipotenso resistncia vascular perifrica e reduz a presso sangunea.
postural e impotncia. Especificamente com a alfametildopa, Outros antagonistas dos canais de clcio: diltiazem, nifedipina
pode ocorrer ainda, com pequena freqncia, galactorria, e verapamil.
anemia hemoltica e leso heptica. O emprego da
alfametildopa contra-indicado na presena de disfuno E) Inibidores da ECA (captropil, enalapril e benazepril):
heptica. No caso da clonidina, destaca-se a hipertenso inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
rebote, quando da suspenso brusca da medicao. antagonizam os efeitos da angiotensina II e so
potencializadores dos efeitos da bradicinina. Esta ltima
Bloqueadores alfa-1 (prazosina, terazosina e doxazosina): responsvel por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como
O bloqueio de receptores alfa-1 adrenrgicos inibe a a tosse (mecanismo: supresso da atividade da cininase II com
vasoconstrio induzida por catecolaminas, podendo ocorrer conseqente acmulo de bradicinina e substncia P a
vasodilatao arteriolar e venosa, com queda da presso bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da
arterial devida diminuio da resistncia perifrica. tosse, alm de estimular as clulas inflamatrias e os

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peptdeos pr-infamatrios. A inflamao localizada


determina um quadro irritativo nas vias areas, com ECA do endotlio pulmonar, para angiotensina II; a
estimulao dos receptores nervosos e o reflexo vagal da angiotensina II ento levada para seus rgos-alvo (artrias,
tosse. A tosse produzida pelos IECA tem melhora com os corao e rins) pela corrente sangnea, onde produz a devida
antinflamatrios sulindaco e indometacina). Inibidores da resposta fisiolgica (vasoconstrio e liberao de
ECA reduzem a presso arterial por diminuir a resistncia aldosterona, que aumenta a absoro de sdio).
vascular perifrica, com mnimo ou nenhum efeito sobre a
freqncia e dbito cardacos ou volume arterial circulante. Mecanismo de ao
Fisiologicamente, o angiotensinognio circulante de Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo
origem heptica rapidamente convertido em angiotensina 1 a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-
por renina, enzima de origem renal, seqestrada pelas clulas angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao receptor
da parede arterial. Angiotensina 1, decapeptdeo AT1 causa vasoconstrico e reteno hdrica, ambos levando
intermedirio, se transforma em angiotensina 2 ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1
(octapeptdeo), por ao da enzima conversora ou convertase, resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos
presente na face luminal das clulas endoteliais. Angiotensina na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da
2 um potente vasoconstritor e libera aldosterona que enzima conversora, com as vantagens de no atuar sobre a
aumenta a reabsoro tubular distal e proximal de sdio. Com bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina
isso, diminui a excreo urinria de sdio e gua e aumenta a angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das
caliria. vias no dependentes da enzima conversora.
Alm de alterar a resistncia vascular perifrica e a
funo renal, a angiotensina 2 tambm provoca mudanas na Farmacocintica
estrutura cardaca, por meio de migrao, hipertrofia e As quatro drogas do grupo possuem caracteristicas
hiperplasia de clulas vasculares e cardacas e aumento de prprias.
matriz protica extracelular por clulas musculares lisas e Lozartan e Candersartan possuem metablitos ativos,
fibroblastos cardacos. Ainda aumenta a pr e ps-carga, enquanto Valsartan e Ibersartan no. Todos tm metabolismo
contribuindo para a hipertrofia e remodelagem do corao. de eliminao basicamente heptico, mas o candersartan
Dessa forma participa em vrias doenas cardiovasculares. possui dupla eliminao heptica e renal. As meia-vidas
Os iECAS so aparentemente menos eficazes na reduo diferem entre todos, sendo 5 horas para o Lozartan, 6 horas
da presso arterial em pacientes negros, do que em pacientes para o Valsartan, 13 horas para o Ibersartan e 10 horas para o
Candersartam. Todos os medicamentos desse grupo so usados
no negros. Isso ocorre, possivelmente, devido a uma maior em dose nica diria.
prevalncia de nveis plasmticos reduzidos de renina na
populao negra hipertensa. Uso Clnico
Os inibidores da ECA tambm so de primeira escolha Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto no
nos pacientes hipertensos que no sejam negros ou idosos. so to eficazes na reduo da PA quanto os IECA. Tem
Como referimos, so indicados em pacientes hipertensos indicao atual de substitutos do IECA, nos pacientes com
diabticos, graas aos efeitos benficos na preveno da indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devida
glomeruloesclerose progressiva, e porque no alteram o efeitos colaterais. So teis tambm no tratamento da
metabolismo de carboidratos. insuficincia cardaca, mas atualmente tambm tem a mesma
indicao de uso como substitutos do IECA, como na
Os iECAS no devem ser usados em mulheres grvidas. hipertenso arterial.
So contra-indicados durante o 2 e 3 trimestres de gravidez
devido ao risco de hipotenso fetal, anria e insuficincia renal Efeitos colaterais
algumas vezes associados m-formao fetal e morte. So Efeitos colaterais so raros e com taxas semelhantes ao
tambm contra-indicados em pacientes hipertensos com placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos
estenose da artria renal bilateral ou com rim nico. de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos
raros atribudos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem:
F) antagonistas dos receptores de angiotensina-2- hepatotoxicidade, edema angioneurtico, e sintomas
(Losartan , Valsartan, Ibesartan, Candersartan): neuropsiquitricos.
O sistema renina-angiotensina visto,
tradicionalmente, como um sistema endcrino clssico. A Precaues
renina em circulao, de origem renal, atua sobre o
angiotensinognio (de origem heptica) para produzir a Estenose renal bilateral, estenose renal em rim nico.
angiotensina I no plasma; por sua vez, a angiotensina I Contra-indicao absoluta na gravidez.
convertida, tanto pela ECA circulante no plasma, quanto pela

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;

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6) FRMACOS ANTIDIABTICOS
- o aumento da concentrao intracelular de clcio promove a
O diabetes um distrbio do metabolismo dos exocitose da insulina que estava armazenada em vesculas. A
carboidratos, protenas e lipdeos, decorrente de desequilbrio insulina tambm pode ser liberada por certos aminocidos,
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. Pode estmulo vagal e outros acares;
constituir deficincia absoluta de insulina, distrbio da - a insulina liberada ganha a circulao e liga-se a receptores
liberao da insulina pelas clulas beta pancreticas, receptores especializados presentes nas membranas da maioria dos tecidos.
para insulina inadequados ou defeituosos, ou produo de Os tecidos-alvos primrios so o fgado, o msculo e o tecido
insulina inativa ou de insulina destruda, antes que possa adiposo;
exercer sua ao. Uma pessoa com diabetes no-controlado
incapaz de transportar glicose para as clulas adiposas e
musculares; em conseqncia disso, as clulas entram em
inanio e aumenta a decomposio dos lipdeos e protenas.
O diabetes classificado em tipo 1 e tipo 2. O diabetes
mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruio imunolgica
das clulas beta pancreticas em indivduos geneticamente
suscetveis com deficincia absoluta de insulina. O diabetes
mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distrbio de secreo de
insulina, pela resistncia insulina nos tecidos alvos ou pela
dessensibilizao dos receptores de insulina, ou seja, ocorre
hiperglicemia em jejum apesar da disponibilidade de insulina.
O diagnstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais
clnicos da doena (polidipsia, polifagia, poliria e viso turva)
nveis sanguneos de glicose em jejum (> 126 mg/dL), medidas
ao acaso da glicose plasmtica (> 200 mg/dL) e resultados do
teste de tolerncia glicose (resultado maior de 200 mg/dL
quando ingeridos 75g de glicose). Um nvel de glicose em
jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerncia
com valores entre 140 a 200 mg, so significativos, sendo
definidos como distrbio da glicemia em jejum. Atualmente, o - aps ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede
valor normal para a glicemia em jejum de menor que 100 de fosforilao no interior das clulas e resulta em mltiplos
mg/dL. efeitos, incluindo a translocao dos transportadores da glicose
As trs principais complicaes agudas do diabetes so a (particularmente o GLUT-4) para a membrana celular, com
cetoacidose diabtica (CAD), sndrome hiperglicmica conseqente aumento da captao de glicose; atividade da
hiperosmolar no-cettica (HHNC) e hipoglicemia. As glicognio sintetase e aumento na formao de glicognio;
complicaes crnicas do diabetes consistem em neuropatias, mltiplos efeitos sobre a sntese de protena, a liplise e a
distrbios da microcirculao (neuropatias, nefropatias e lipognese; a ativao de fatores de transcrio que aumentam a
retinopatias), complicaes macrovasculares e lceras do p. sntese de DNA e o crescimento e a diviso das clulas;
H duas categorias de drogas antidiabticas: a insulina e
as medicaes orais.

1) Insulina: a insulina um hormnio essencialmente


anabolizante (de sntese), propicia a utilizao perifrica da
glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibe a glicogenlise e
a neoglicognese hepticas e aumenta as snteses protica e
lipdica. A insulina humana de escolha para o controle
crnico do diabetes mellitus tipo 1 e dos pacientes com
diabetes tipo 2 no controlados por dieta, exerccios ou
antidiabticos orais.
A insulina um hormnio produzido pelas clulas beta das
Ilhotas de Langhans. O principal mecanismo de liberao da
insulina se d da seguinte forma:
- a glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana
das clulas beta, sendo transportada para o interior dessas
clulas;
- o metabolismo da glicose ocorre no interior da clula beta e o
ATP, um dos produtos desse metabolismo, promove o
fechamento dos canais de potssio e abertura dos canais de
clcio;

1 Marcelo A. Cabral
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Portanto, a insulina promove o armazenamento de


gordura e de glicose no interior das clulas-alvos
especializadas e influencia o crescimento celular e as funes clulas beta, o que reduziria a progresso da disfuno do
metablicas de uma ampla variedade de tecidos (msculos, pncreas.
fgado e tecido adiposo).
2.5 - Incretinas (sintticas): o fosfato de sitagliptina uma
2) Antidiabticos orais: os medicamentos para o diabetes forma sinttica da prpria incretina GLP-1. Atua imitando sua
agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pncreas ao no organismo e no substrato da DPP-4. A origem desse
a fabricar insulina ou melhorando a ao da insulina, ao princpio ativo inusitada: o composto foi sintetizado de uma
diminuir a resistncia do corpo sua ao. substncia derivada da saliva do Monstro de Gila.

2.1 - Secretagogos: agem primeiramente pelo estmulo da Observao: o glucagom utilizado no tratamento de
secreo de insulina pelas clulas beta do pncreas. Ligam-se emergncia das reaes hipoglicmicas graves que ocorrem em
a receptores nessas clulas, inibindo o canal de potssio ATP pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o fgado a liberar
dependente (K-ATP). A estabilizao do efluxo de potssio glicose na corrente sangunea.
(fechamento da sada de K+) causa despolarizao e ativao A disfuno progressiva das clulas beta responsvel
do canal de clcio tipo L. O influxo de clcio, por sua vez, pela deteriorao do controle da glicemia em pacientes com
estimula a fase 1 (rpida) de liberao de insulina. diabetes tipo-2. O declnio de aproximadamente 4% ao ano,
Entre os secretagogos, temos o grupo das independentemente do tratamento.
sulfonilurias como exemplo a clorpropamida,
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros,
medicamentos com os quais se tem uma longa experincia de
utilizao.
Mais recentemente, com a importncia que tem sido
dada ao controle da glicemia ps prandial, secretagogos de
ao curta, como as meglitinidas (repaglinida e
nateglinida), tm se destacado para o melhor controle da
glicemia aps as refeies, minimizando o problema de
hiperinsulinizao
proporcionado pelas drogas de ao mais prolongadas.

2.2 - Diminuidores da resistncia insulina


tiazolidionas (glitazonas): a metformina um anti-
hiperglicmico oral (diminui a produo de glicose heptica,
no hipoglicemiante) do grupo das biguanidas que melhora
o controle glicmico em pacientes com diabetes melito no-
insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a
produo de glicose heptica (gliconeognese) e sua
absoro intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade
perifrica insulina e a utilizao celular de glicose.

2.3 - Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o


inibidor de alfaglicosidade disponvel no Brasil a arcabose,
o primeiro agente direcionado especificamente
hiperglicemia ps-prandial. Esse agente inibe a ao das
glucosidases intestinais, limitando a quebra de
oligossacardeos em monossacardeos, retardando a absoro
da glicose e proporcionando uma menor excurso glicmica
ps-prandial.

2.4 -Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a


vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando
no aumento dos nveis de incretina. Com a inibio da DPP-
4, a vida mdia do GLP-1 (que um dos tipos de incretinas
produzidas pelo intestino) aumenta e a secreo de insulina
no pncreas fica estimulada. As incretinas so hormnios
produzidos pelas clulas do aparelho digestrio e ativam o
funcionamento das clulas pancreticas responsveis pela
produo da insulina e reduzem a produo exagerada de
glucagom pelas clulas alfa das ilhotas pancreticas.
Acredita-se que as incretinas desempenham papel na
preveno de mudanas estruturais que levam morte das

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

07) FRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS

Dislipidemia a alterao nos nveis plasmticos dos


lipdeos, tais como o colesterol, triglicerdeos e fosfolipdeos. Tratamento farmacolgico das dislipidemias
As lipoprotenas (que so complexos macromoleculares de
lipdeos e protenas) transportam os lipdeos e o colesterol 1) Inibidores da HMG-Coa redutase Estatinas
atravs da corrente sangunea. Esse tipo de sistema de transporte (sinvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina):
essencial vida, porm concentraes excessivas no plasma Esses frmacos inibem a enzima HMG-Coa redutase, enzima
de uma importante classe de lipoprotenas, conhecida como chave na sntese do colesterol, levando reduo na sntese do
lipoprotenas de baixa densidade LDL, aumenta o risco de colesterol heptico e ao aumento da expresso dos receptores
cardiopatia isqumica e aterosclerose. da LDL na superfcie do fgado. Consequentemente, haver
As lipoprotenas se dividem segundo as suas dimenses menor sntese das VLDL e LDL pelo fgado, alm de
e densidades em: lipoprotena de alta densidade (HDL); aumentar a remoo dessas lipoprotenas. As vastatinas
lipoprotena de baixa densidade (LDL); lipoprotena de elevam tambm o HDL-C em 5 15% e reduzem os TG em 7
densidade muito baixa (VLDL); e quilomicrons. As 30%, podendo assim tambm ser utilizadas nas
lipoprotenas de maior interesse so a LDL, que transporta o hipertrigliceridemias leves a moderadas.
colesterol do fgado para os vasos sanguneos e para o tecido Podem ocorrer nveis elevados das enzimas hepticas
adiposo e muscular; e a HDL que responsvel pelo transporte em pacientes submetidos a terapia prolongada com
de colesterol dos tecidos perifricos de volta ao fgado. lovastatina, sendo necessrio monitorizar os resultados das
As dislipidemias podem ser classificadas em primrias provas de funo heptica.
que so geneticamente determinadas; e secundrias que Principais efeitos adversos das estatinas: cefalia,
representam a conseqncia de outras condies, como o flatulncia, dispepsia, dores musculares, prurido, e
diabetes melito, alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia hepatotoxicidade. Esto conhtra-indicadas aos pacientes
renal crnica, hipotireoidismo, hepatopatia e administrao de portadores de doenas hepticas.
drogas, como por exemplo antagonistas dos receptores beta-
adrenrgicos e diurticos tiazdicos.
As dislipidemias primrias podem ser causadas por um
aumento da produo da lipoprotena pelo fgado ou diminuio
do catabolismo da VLDL, isto , reduo do processo de
liplise da lipoprotena, catalisado pela lpase. Pode ainda ser
causada pela diminuio da sntese da lpase ou diminuio da
sua atividade. O acmulo de LDL no plasma resulta em
hipercolesterolemia, devido a defeito no gene do receptor de
LDL, diminuindo o catabolismo da lipoprotena pelo fgado.
As dislipidemias so um fator de risco para a
aterosclerose, que um processo dinmico, evolutivo, a partir
de dano endotelial de origem multifatorial, com caractersticas
de reparao tecidual. A doena aterosclertica a principal
causa de morte no Brasil. Na aterosclerose, os fatores de risco
so capazes de lesar o endotlio vascular, causando disfuno
endotelial. A partir do dano vascular, ocorre a expresso de
molculas de adeso que mediaro a entrada de moncitos em
direo ao espao intimal, que por sua vez englobaro
lipoprotenas modificadas, originando clulas espumosas.
Diferentes mediadores inflamatrios so liberados no espao
intimal, perpetuando e ampliando o processo, levando
finalmente formao da placa aterosclertica. As placas
podem ser estveis ou instveis. O LDL-C fator causal e
independente de aterosclerose sobre o qual devemos agir para
diminuir a morbidade e a mortalidade.

Classificao laboratorial das dislipidemias:


a) hipercolesterolemia isolada colesterol total (CT) maior
que 240 mg/dL; e/ou LDL-C maior que 160 mg/dL; 2) Resinas de ligao de cidos biliares (colestiramina e
b) hipertriglicidemia isolada - triglicerdeo maior que 200 colestipol): a colestiramina e o colestipol so resinas de troca
mg/dL; aninica, e so utilizadas para o tratamento da
c) hiperlipidemia mista colesterol total e triglicerdeo hipercolesterolemia. Quando administradas por via oral,
maiores que 240 e 200 mg/dL respectivamente; seqestram cidos biliares do intestino e impedem sua
d) diminuio do HDL-C para menos que 40 mg/dL. absoro e recirculao enteroheptica. O resultado consiste
em reduo da absoro do colesterol exgeno e no aumento
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

do metabolismo do colesterol endgeno em cidos biliares no


fgado. Este processo resulta em maior expresso dos
receptores de LDL nos hepatcitos e, portanto, em aumento na
remoo das LDL do sangue e reduo das concentraes 5) Omega-3
plasmticas de LDL-C. Essas drogas so utilizadas em Reduz a concentrao plasmtica de triglicerdeos, porm
associao com uma estatina. aumenta o colesterol, alm de aumentar o tempo de
As resinas interferem na absoro das vitaminas sangramento.
lipossolveis (A, D e K) e de certas drogas, como clorotiazida,
digoxina e varfarina que por conseguinte devem ser ingeridas 6) Orlistat
pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois da resina. O orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se
As resinas no devem ser usadas quando j houver covalentemente aos stios catalticos das lpases gstrica e
hipertrigliceridemia pois elas agravam essa situao. As pancretica. Com a inibio da lpase, a liplise do triglecerdeo
resinas so as nicas drogas permitidas para crianas e diettico substancialmente reduzida e, como conseqncia,
adolescentes que apresentam hipercolesterolemia resistente s cerca de 30% dos triglicerdeos ingeridos so excretados
medidas de restrio alimentar. inalterados nas fezes.

3) Fibratos (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, 7) inibidores da absoro de colesterol - Ezetimibe


genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato) so frmacos derivados
do cido fbrico. No se conhece ainda seu mecanismo exato de O ezetimibe diminui o tranmsporte de colesterol das
ao. micelas para os entercitos atravs da inibio seletiva da
captao de colesterol por uma protena da borda em escova,
Eles estimulam a sntese de PPAR-alfa via ativao de denominada NPC1L1.
um receptor nuclear de transcrio gnica (receptor PPAR - Em concentraes teraputicas, o ezetimibe diminui em
peroxisome proliferator activated receptor), a atividade de beta- cerca de 50% a absoro intestinal de colesterol, sem reduzir a
oxidao de lpideos dos peroxisomas celulares. Estimulam a absoro de triglicerdios ou de vitaminas lipossolveis. O
enzima lipase das lipoprotenas, destruindo os VLDL e resultado final consiste na reduo das concentraes
libertando os lpidos para consumo nos msculos. plasmticas de colesterol LDL. A reduo da absoro de
colesterol diminui o contedo de colesterol dos quilomicrons e,
Os derivados de cido fbrico produzem um risco portanto, reduz o moviemnto do colesterol do intestino para o
aumentado de sangramento quando administrados com um fgado. No interior do fgado, o colesterol derivado dos
anticoagulante oral. remanescentes de quilomicrons contribui para o colesterol
Principais efeitos adversos dos fibratos: efeitos acondicionado nas partculas de VLDL. Por conseguinte, a
gastrintestinais, diminuio da libido, fraqueza muscular, inibio da absoro de colesterol diminui a sua incorporao
distrbios do sono, alterao nos nveis das enzimas hepticas e em VLDL e tambm diminui as concentraes plasmticas de
creatinina. colesterol LDL. Alm disso, o contedo heptico diminudo de
colesterol leva supra-regulao do receptor de LDL, que
4) cido nicotnico - Niacina, acipimox tambm contribui para o mecanismo de reduo das LDL por
Inibe a atividade das lipases hormnio-sensveis, inibidores da absoro de colesterol.
diminuindo a liberao de cidos graxos livres para o fgado e a O ezetimibe, em dose diria nica, reduz as
sntese de VLDL; estimula a sntese e secreo de HDL e de concetraes de colesterol LDL em cerca de 15 a 20%, alm de
apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de HDL- diminuir as concentraes de triglicerdios em cerca de 8% e
colesterol. A administrao VO e a eliminao urinria. A eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. A
tolerncia baixa devido seus para-efeitos: rubor facial, prurido, associao do ezetimibe com uma estatina aumenta em 15% a
arritmia atrial, dores abdominais, aumento das enzimas eficcia da teraputica farmacolgica, em relao
hepticas, da glicemia e da uricemia e raramente acantose administrao somente de estatinas.
nigricans.
indicado na hipertrigliceridemia endgena, nas
hiperlipidemias mistas e tambm na hipercolesterolemia isolada,
como alternativa as vastatinas e fibratos.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

2 Marcelo A. Cabral
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
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08) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DA ASMA

A asma uma doena caracterizada pela inflamao


crnica das vias areas, envolvendo particularmente
mastcitos, eosinfilos e linfcitos T. Em indivduos
suscetveis, esta inflamao causa episdios recorrentes de
broncoespasmos, dispnia, opresso torcica e tosse
predominantemente noturna ou no incio da manh. Estes
sintomas esto invariavelmente associados limitao
generalizada do fluxo areo, que pode reverter-se
espontaneamente ou sob tratamento. A inflamao est
relacionada tambm com a hiper-reponsividade brnquica a
vrios estmulos alrgicos e no alrgicos. Seu curso clnico Broncodilatadores:
caracterizado por exacerbaes e remisses.
a) Agonistas beta2-adrenrgico (salbutamol Aerolin,
terbutalina Brycanil, salmeterol, fenoterol Berotec):

Os agonistas dos receptores beta-adrenrgicos so os


melhores frmacos para aliviar os ataques repentinos de asma
(frmacos de resgate) e prevenir os ataques que o exerccio
possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenrgicos,
causam a broncodilatao e inibio da funo de vrias
clulas inflamatrias. Esses frmacos estimulam receptores do
tipo beta2-adrenrgicos da membrana celular, resultando em
aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da
musculatura lisa, aumento da freqncia do batimento ciliar e
reduo da viscosidade do muco. Por causa da presena dos
receptores beta2-adrenrgicos em muitos tecidos, efeitos
indesejveis ocorrem pela absoro sistmica destes agonistas.
A preveno de tais efeitos pela reduo da concentrao
plasmtica da droga uma das vantagens da administrao
dos beta-agonistas por via inalatria.
Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os
receptores beta2-adrenrgicos, que se encontram, sobretudo
nas clulas pulmonares, tm poucos efeitos nos restantes dos
rgos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam
menos efeitos secundrios que os broncodilatadores que atuam
sobre todos os receptores beta-adrenrgicos (como no caso da
adrenalina, que atualmente no mais usada para esse fim).
Nesse ltimo caso, o efeito adverso mais comum so:
- tremor: devido ativao dos receptores beta2 no
msculo esqueltico;
- taquicardia e arritmia: devido vasodilatao com
taquicardia reflexa, e estmulo beta2 no corao; e
- vasodilatao perifrica.

Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de


ao curta ou longa. Essa subdiviso til sob o ponto de
vista farmacolgico, porque os agonistas de ao curta
(albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) so usados
apenas para o alvio sintomtico da asma, enquanto os de ao
longa (salmeterol) so utilizados profilaticamente no controle
Tratamento farmacolgico: O tratamento
da doena.
farmacolgico da asma consiste basicamente na administrao
importante ressaltar que a estimulao dos receptores
por aerossis de:
beta2-adrenrgicos inibe a funo de vrias clulas
1) Broncodilatadores: agonistas beta2-adrenrgicos,
inflamatrias, incluindo os mastcitos, basfilos, eosinfilos,
xantinas e antagonistas dos receptores muscarnicos; e
neutrfilos e linfcitos. Em geral, a estimulao dos
2) Antiinflamatrios: glicocorticides.
receptores beta2-adrenrgicos dessas clulas provoca elevao
do AMPc celular, desencadeando uma srie de reaes de

1 Marcelo A. Cabral
sinalizao que levam inibio da liberao dos mediadores ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida
inflamatrios e das citocinas. com apenas um desses agentes na asma basal.

b) Xantinas (teofilina, aminofilina) inibidores das


Antiinflamatrios:
fosfodiesterases.
A teofilina outro frmaco que produz broncodilatao, a) Glicocorticides:
porm menos eficaz do que os agonistas beta-adrenrgicos. A Os pacientes asmticos que necessitam de 4 ou mais doses
teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) III e IV, que semanais de agonistas beta2-adrenrgicos inalados so
so as responsveis por catalizarem a decomposio do AMPc
considerados como candidatos aos glicocorticides inalados,
e do GMPc. Isso aumenta os nveis de AMPc e GMPc nas tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e
clulas da musculatura lisa brnquica e nas clulas
fluticasona.
inflamatrias, o que facilita a transduo dos sinais efetivada
por estas vias. Os corticosterides evitam a resposta inflamatria do
organismo e so excepcionalmente eficazes para reduzir os
Alm disso, a teofilina tambm um antagonista sintomas da asma. Esses agentes no relaxam a musculatura lisa
competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como das vias respiratrias e, por essa razo, tm pouco efeito na
autacide. Geralmente, administra-se por via oral e encontra-
bronco constrio aguda. Por outro lado, esses frmacos so
se em vrias apresentaes, desde comprimidos de ao especialmente eficazes para inibir a inflamao das vias
imediata e xaropes, at cpsulas e comprimidos de libertao respiratrias. Quando so tomados durante perodos
controlada e ao prolongada. Nos EUA, esse frmaco foi
prolongados, os corticosterides reduzem, gradualmente, as
praticamente relegado como uma terceira opo para os probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias areas
pacientes com asma difcil de controlar com outros menos sensveis a certos estmulos.
mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma,
pode administrar-se a teofilina por via endovenosa. O glicocorticide se liga ao receptor intracelular e este
sofre uma mudana conformacional expondo o domnio de
O valor da teofilina no sangue pode ser medido em ligao com o DNA. Forma dmeros, migra para o ncleo e se
laboratrio e deve ser rigorosamente controlado por um liga ao DNA. Ocorre ento a represso de genes especficos
mdico (manter entre 10 a 20 microgramas/mililitro), dado
responsveis pela sntese de algumas protenas envolvidas na
que uma quantidade muito reduzida do frmaco no sangue inflamao tais como a COX-2 e citocinas, alm de induo da
proporciona escassos resultados, enquanto uma quantidade snteses de lipocortina-1 que importante na retroalimentao e
excessiva pode provocar uma freqncia cardaca anormal ou
como antiinflamatrio, pois inibe a fosfolipase A2, que a
convulses potencialmente mortais. Uma pessoa com asma responsvel pela degradao dos fosfolipdeos da membrana
que toma teofilina pela primeira vez pode sentir nuseas
celular com formao de cido arquidnico. Esse mecanismo de
ligeiras ou nervosismo. Ambos os efeitos secundrios ao promove uma reduo na formao das citocinas,
desaparecem, geralmente, quando o organismo se adapta ao particularmente aquelas produzidas pelos linfcitos Th2,
frmaco. Quando se tomam doses maiores, produz-se muitas
diminuio da ao dos eosinfilos e outras clulas
vezes um aumento da freqncia cardaca ou palpitaes. A inflamatrias, e formao reduzida de prostaglandinas.
pessoa pode tambm experimentar insnia, agitao, vmitos
e convulses.

c) Antagonistas de receptores muscarnicos (atropina,


ipratrpio)
Os frmacos anticolinrgicos, como a atropina e o
brometo de ipratrpio, impedem que a acetilcolina provoque
a contrao do msculo liso e a produo de mucosidade
excessiva nos brnquios. Estes frmacos ajudam a alargar
ainda mais as vias areas nos doentes que j receberam
agonistas dos receptores beta2-adrenrgicos. Contudo, so
pouco eficazes para o tratamento da asma.

O subgrupo de pacientes asmticos que apresentam


exacerbaes psicognicas pode ter resposta particularmente
favorvel ao ipatrpio. A broncodilatao produzida pelo
ipatrpio nos pacientes asmticos desenvolve-se mais
lentamente e, em geral, menos intensa do que a induzida
pelos agonistas adrenrgcos. A variabilidade da resposta dos
indivduos asmticos ao ipatrpio reflete provavelmente as
diferenas de potncia do tnus parassimptico e no grau
com que a ativao reflexa das vias colinrgicas participa da
gerao dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a
utilidade do ipatrpio deve ser avaliada caso a caso por uma
experincia teraputica.

O tratamento simultneo com ipatrpio e agonistas


beta2-adrenrgicos possibilita uma broncodilatao
Esses frmacos so mais utilizados profilaticamente fazem com que as vias areas sejam menos propensas a
para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas contrair-se. So teis para prevenir os ataques, mas no para os
agudos da doena. Ao estabelecer a dose ideal do frmaco, tratar. Estes frmacos so especialmente teis nas crianas e nos
deve-se ter em mente que o grau mximo de melhora da funo doentes que sofrem de asma induzida pelo exerccio. So muito
pulmonar pode ocorrer apenas depois de vrias semanas de seguros, mas relativamente caros e devem ser tomados
tratamento. regularmente, inclusive quando a pessoa est livre dos sintomas.
No entanto, o uso prolongado de corticosterides, por via
oral ou em injeo, pode provocar escassa capacidade de cura Antagonistas dos receptores de leucotrienos: Zafirlukast,
das feridas, desenvolvimento insuficiente do crescimento das Prankulast e Montelukast
crianas, perda de clcio dos ossos, hemorragia no estmago,
cataratas prematuras, elevadas concentraes de acar no Esses agentes funcionam, bloqueando a interao dos
sangue, fome, aumento de peso e perturbaes mentais. Os leucotrienos (LTs) com o receptor cis-LT1, bloqueando, assim,
a resposta do rgo-alvo aos LTs.
principais efeitos colaterais incluem: rouquido, candidase de
boca ou garganta, alm dos j citados para os corticosterides A evidncia para o papel dos cisteinil-LTs (LTC4,
sistmicos. LTD4, e LTE4) na asma a presena deles no pulmo humano,
aps broncoprovocao e a capacidade de induzir caractersticas
Os corticosterides por via oral ou injetados (sistmicos) da asma, como broncoespasmo, secreo de muco, transporte de
podem ser administrados durante uma ou duas semanas para muco diminudo, migrao de eosinfilos para o pulmo e
aliviar um ataque grave de asma. proliferao de msculo liso. Alm disso, o desenvolvimento
Geralmente, prescrevem-se corticosterides por inalao para dos antagonistas de receptores somou dados sobre o papel
uso prolongado, dado que esta forma fornece 50 vezes mais importante desses mediadores na asma.
frmaco aos pulmes do que ao resto do organismo.
Inibidores de sntese de leucotrienos Zileuton
Os corticosterides por via oral prescrevem-se para um
tratamento de longa durao somente quando nenhum outro Uma abordagem tambm promissora para o tratamento
tratamento consegue controlar os sintomas. de asma diminuir a formao dos leucotrienos. Os cisteinil-Ts
so derivados do metabolismo do cido aracdnico pela 5-
b) Cromogligato dissdico - Cromolim: lipoxigenase (5-LO). Vrias drogas que inibem a ao da 5-LO
O cromoglicato dissdico, parece ser capaz de reduzir a esto em desenvolvimento e testes, por exemplo ZD-2138 e
liberao de mediadores por sua ao sobre a membrana dos ABT-761. O zileuton est disponvel para o uso clnico e o
mastcitos e basfilos. Trata-se de frmaco de uso profiltico inibidor da 5-LO mais estudado, includo em vrios trabalhos
que no deve ser usado durante as crises. clnicos. O tratamento com zileuton proporcionou melhora da
O cromoglicato e o nedocromil inibem a liberao, por funo pulmonar, reduo dos sintomas, reduo do uso de b-
parte dos mastcitos, de substncias qumicas inflamatrias e agonistas e das exacerbaes de asma.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.


ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

9) QUIMIOTERAPIA DO CNCER
O cncer uma doena caracterizada pela multiplicao e
propagao descontroladas no corpo de formas anormais das
prprias clulas corporais.
Existem trs abordagens principais para o tratamento do
cncer: exciso cirrgica, irradiao e quimioterapia.
Atualmente tm sido pesquisadas outras abordagens
para o tratamento do cncer, tais como: imunoterapia, uso de
inibidores da angiognese, terapia com genes e modificadores
da resposta biolgica.
Ao ser comparada quimioterapia das doenas
bacterianas, a quimioterapia do cncer apresenta um complicado
problema. Em termos bioqumicos, os microrganismos diferem
das clulas humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto
qualitativo, ao passo que as clulas cancerosas e as clulas
normais, por serem to semelhantes em inmeros aspectos,
dificultam a pesquisa de diferenas bioqumicas gerais
explorveis entre elas.
Para compreendermos como atuam os agentes
antineoplsicos atuais, importante considerarmos mais
detidamente as caractersticas especiais da clula cancerosa.
As clulas cancerosas apresentam em graus variveis
quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais:
- proliferao descontrolada;
- desdiferenciao e perda da funo;
- poder de invaso; e Outra caracterstica das clulas cancerosas a perda da
- metstases. capacidade de diferenciao, ocasionando a perda da sua
Inicialmente as clulas normais so estimuladas a funo. Alm disso, elas apresentam poder de invadir outros
sofrer diviso pelos fatores de crescimento. Com isso, a tecidos sem sofrer a ao dos fatores apoptticos. As clulas
progresso atravs do ciclo celular determinada por um normais, ao invadirem outros tecidos seno aquele que lhe
sistema de controle do ciclo celular constitudo por duas prprio, sofrem apoptose. As clulas cancerosas no apenas
famlias de protenas as ciclinas e suas respectivas quinases perdem os fatores de restrio (apoptose) que atuam sobre as
ciclina-dependentes (cdks) codificadas pelos proto-oncogenes clulas normais, como tambm secretam as enzimas
nucleares. A ao das ciclinas e das cdks modulada por vrias (metaloproteinas) que decompem a matriz extracelular,
foras negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do permitindo sua introduo nesse espao e a criao de novos
retinoblastoma (Rb). H dois pontos de controle, um entre G1 e vasos sanguneos (angiognese) necessrios nutrio do
S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver leso tumor.
do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de As metstases so tumores secundrios formados por
controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o clulas que foram liberadas pelo tumor inicial ou primrio e
processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo atingiram outros locais atravs dos vasos sanguneos e linfticos
intrnseco de autodestruio da clula, que consiste numa ou em decorrncia de sua descamao em cavidades corporais.
seqncia geneticamente programada de eventos bioqumicos Uma clula normal transforma-se em clula cancerosa
que levam morte celular. Ela atua como defesa de primeira em conseqncia de uma mutao no seu DNA, que pode ser
linha contra mutaes removendo as clulas com DNA herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias
anormal que poderiam se tornar malignas. principais de alteraes genticas que levam ao
desenvolvimento de cncer:
Nas clulas cancerosas, ocorre perda do controle do - inativao dos genes supressores tumorais (que identificam
ciclo celular em conseqncia de: alteraes na formao do DNA, quando interrompem o ciclo
celular para que haja o devido reparo, ou caso contrrio,
- anormalidade na funo dos fatores de crescimento; defragam a apoptose exemplo protena p53); e
- funo anormal da ciclina e cdks; - ativao de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a
- sntese anormal de DNA em decorrncia da atividade de diferenciao normal) em oncogenes. Os oncogenes so os que
oncogenes; e conferem malignidade a uma clula.
-diminuio anormal das foras reguladoras negativas, devida a
ocorrncia de mutaes dos genes supressores tumorais As neoplasias que contm clulas bem diferenciadas,
(p53/retinoblastoma). agrupadas em uma nica massa so consideradas benignas. J as
neoplasias malignas so menos diferenciadas e tm a habilidade
de se destacar, entrar nos sistemas circulatrio ou linftico, bem
como formar tumores malignos em outros locais

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Os tumores benignos so designados por terminao


oma (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores
malignos so designados por carcinoma (por exemplo, inibitrio especfico sobre o poder invasivo, a perda da
adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal so diferenciao ou sobre a tendncia a sofrer metstase. Isso se
designados por sarcoma (por exemplo, osteossarcoma). torna um grande problema para a quimioterapia pois as clulas
As neoplasias benignas so caracterizadas por taxa de um tumor slido podem ser divididas em trs
lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou compartimentos:
regredir, modo expansivo de crescimento, presena de cpsula O compartimento A, que consiste em clulas em
fibrosa bem definida e por no formar metstases. So diviso que, possivelmente, esto continuamente no ciclo
compostas por clulas bem diferenciadas que se assemelham s celular;
clulas do tecido de origem. Os tumores bengmos parecem ter O compartimento B, que consiste em clulas em
perdido a habilidade de suprimir o programa gentico para repouso (na fase Go clulas quiescentes) clulas que, apesar
replicao celular, mas conservam o programa para de no estarem se dividindo, so potencialmente capazes de
diferenciao celular normal. faz-lo; e
As neoplasias malignas tendem a crescer O compartimento C, constitudo por clulas que no
independentemente de sua localizao original. Devido sua so mais capazes de sofrer diviso, mas que contribuem no
rpida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a volume do tumor. Praticamente apenas as clulas que se
comprimir vasos sanguneos e impedir o fluxo sanguneo, encontram no compartimento A, que podem constituir apenas
causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais 5% de alguns tumores slidos, so suscetveis aos principais
dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que frmacos atualmente disponveis. As clulas do compartimento
destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos C no representam um problema a existncia de clulas no
tumores malignos relacionada a sua falta de diferenciao compartimento B que torna difcil a quimioterapia do cncer,
celular, caractersticas celulares, taxa de crescimento e visto que essas clulas no so muito sensveis aos agentes
habilidade de se espalhar e formar metstases. Seu crescimento citotxicos, mas tm tendncia a retornar ao compartimento A
invasivo por infiltrao. depois de um curso de quimioterapia.
O termo anaplasia usado para descrever a falta de Alm disso, como o efeito principal dos agentes
diferenciao celular no tecido canceroso. antineoplsicos citotxicos exercido sobre a diviso celular,
Em muitos tipos de cncer, a primeira evidncia de eles iro afetar todos os tecidos normais que se dividem
doena disseminada a presena de clulas tumorais nos rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os
linfonodos que drenam a rea tumoral. Como os canais seguintes efeitos txicos gerais:
linfticos tm acesso ao sistema venoso, as clulas cancerosas - toxicidade da medula ssea, com reduo da produo de
que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao leuccitos e, portanto, menor resistncia infeces;
sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do cncer - cicatrizao deficiente de feridas;
colorretal o sangramento nas fezes. - queda dos cabelos (alopecia);
- leso do epitlio gastrintestinal;
O sistema de classificao TNM classifica o cncer em - depresso do crescimento em crianas;
estgios usando trs componentes tumorais: - esterilidade;
- teratogenicidade.
T indica a extenso do tumor primrio: - podem causar cncer;
Tx = o tumor no pode ser avaliado corretamente; - deposio de uratos nos tbulos renais causando leso renal;
T0 = sem evidncia do tumor primrio; - nuseas e vmitos.
Tis = carcinoma in situ (existente no local);
T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do Exemplos de estratgias para contornar os principais efeitos
tumor. indesejveis dos quimioterpicos:

N indica o envolvimento dos linfonodos: ANTINEOPLSICOS


Nx linfonodos no podem ser avaliados corretamente;
N0 = sem evidncias de metstases;
N1 3 = linfonodos regionais. PLAQUETAS LEUCCITOS HEMCEAS

M indica metstases:
Mx = no avaliado corretamente; TRANSFUSO FATOR DE ERITROPOETINA
M0 = sem metstases distantes; CRESCIMENTO
M1 presena de metstases distantes.
ANTINEOPLSICOS
Princpios gerais de ao dos agentes antineoplsicos
citotxicos:
MUCOSITE CANDIDASE NUSEAS DIARRIA
Os agentes antineoplsicos so, em sua maioria,
antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam BICARBONATO ANTIFNGICOS ANTIEMTICOS ATROPINA
o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de SDIO LOPERAMIDA
diviso celular. Esses frmacos no exercem nenhum efeito SUCRALFATO

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

As principais classes de frmacos utilizados na


quimioterapia oncolgica so: - Mostardas nitrogenadas: por exemplo, a ciclofosfamida, a
qual ativada produzindo aldofosfamida, que ento convertida
- Agentes alquilantes ciclofosfamida, lomustina e cisplatina em mostarda de fosforamida. A mielosupresso causada pela
esses frmacos se ligam ao DNA causando a ruptura da ciclofosfamida afeta particularmente os linfcitos. Devem ser
cadeia, ou a sua replicao defeituosa, o que deflagra a usados doadores de sulfidrila, como N-acetilcistena ou mesna
apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular. (sulfonato de sdio-2-mercapto-etano) para reduzir as nuseas e
os vmitos.
- Agentes antimetablicos metrotexato, fluorouracil,
citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina esses - Nitrosurias: por exemplo, a lomustina pode atuar sobre as
frmacos bloqueiam a sntese de DNA ao bloquear as enzimas clulas que no esto se dividindo; pode atravessar a barreira
necessrias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos. hematoenceflica; e causar mielotoxidade cumulativa tardia. J
Agem na fase S do ciclo celular. a cisplastina provoca ligao intra-filamento no DNA resultando
na ruptura das pontes de hidrognio entre as bases guanina e
- Antibiticos citotxicos doxorrubicina, bleomicina, citosina o que impede a duplicao do DNA que essencial
dactnomicina e mitomicina inibem a sntese de DNA ao diviso celular; possui baixa mielotoxidade, mas provoca
intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase, nuseas e vmitos intensos (o que pode ser contornado com
RNA polimerase) ou atravs da formao de um agente ondasetrona antagonista dos receptores 5-HT3) e pode ser
alquilante; nefrotxica. Revolucionou o tratamento de tumores nas clulas
germinativas (ovrios e testculos).
- Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e
irinotecano esses frmacos agem sobre a enzima 2) Agentes Antimetablicos: Esses frmacos bloqueiam ou
topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtbulos, subvertem a sntese de DNA.
inibindo a mitose ou a formao do DNA. Interferem na
formao do fuso mittico durante a fase M do ciclo celular. - antagonistas do folato os folatos so essenciais para a
sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato, os quais por
Com freqncia, embora o tumor primrio possa sua vez so indispensveis para a sntese de DNA e a diviso
responder de modo satisfatrio quimioterapia, as clulas celular. O metotrexato inibe o diidrofolato redutase, impedindo
metastticas mais diferenciadas respondem de modo precrio. A a produo de tetraidrofolato; a principal conseqncia consiste
disseminao metasttica frequentemente representa um sinal de na interferncia na sntese de timidilato. O metotrexato
prognstico sombrio. captado nas clulas pelo transportador de folato e, a exemplo
De uma forma geral, os tumores so mais sensveis deste ltimo, convertido na forma de poliglumato. As clulas
quimioterapia quando apresentam crescimento rpido. Alm normais afetadas por altas doses podem ser resgatadas com
disso, oc cnceres que expressam uma p53 selvagem so muito cido folnico. Efeitos adversos: mielosupresso, possvel
responsivos quimioterapia (cncer de testculos, leucemias e nefrotoxidade.
os linfomas). Por outro lado, os cneceres que apresentam uma
mutao em p53 (cncer de pncreas, de pulmo ou de clon) - anlogos da pirimidina o fluorouracil convertido num
exibem uma resposta mnima ou mesmo so resistentes aos nucleotdio fraudulento e inibe a sntese de timidilato e, por
frmacos que produzem leso ao DNA. conseguinte, na sntese de DNA. A citarabina na sua forma
trifosfato inibe a DNA polimerase; trata-se de um potente
Frmacos usados na quimioterapia do cncer: mielossupressor.

1) Agentes alquilantes: esses frmacos possuem grupo alquil - anlogos da purina a mercaptopurina convertida num
que pode formar ligaes covalentes com substituintes nucleotdio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato
celulares; o intermedirio reativo um on carbnico, que inibe a DNA polimerase (que a responsvel pela
altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de polimerizao das novas fitas de DNA); possui efeito
eltrons, como os grupos amina, -OH e SH que so mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase
encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos uma via essencial no metabolismo das purinas.
alquilantes e pode formar ligaes cruzadas entre dois stios
nucleoflicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligao 3) Antibiticos citotxicos:
cruzada pode causar replicao defeituosa, devido ao
pareamento de alquilguanina com timina, resultando em A doxorrubicina inibe a sntese de DNA e de RNA; o
substituio de GC por AT, ou exciso da guanina e ruptura da efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferncia na
cadeia. ao da topoisomerase II (ou DNA girase, que responsvel
Seu principal efeito observado durante a sntese de pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: nusea e vmito,
DNA; a leso resultante do DNA desencadeia o processo da mielossupresso, queda de cabelo; cardiotxica em altas
apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupresso, doses. A bleomicina causa fragmentao de cadeias de DNA.
esterilidade e risco de leucemia no linfoctica. Portanto, esses Pode atuar sobre as clulas que no esto se dividindo. Efeitos
agentes alteram o DNA em formao provocando o processo adversos: febre, alergias, reaes mucocutneas, fibrose
apopttico da clula. pulmonar. Praticamente no produz mielossupresso. A
Os principais agentes alquilantes so: dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

polimerase e inibindo a transcrio. Interfere tambm na


topoisomera II.
A mitomicina ativada, produzindo um metablito alquilante. - tamoxifeno para tumores de mama;
- anlogos do GnRH para tumores de prstata e de mama;
4) Agentes antineoplsicos derivados de vegetais: a - antiandrognios para cncer de prstata;
vincristina inibe a mitose na metfase ligando-se tubulina. - inibidores da sntese de hormnios sexuais para o cncer de
Relativamente atxica, mas pode causar efeitos mama ps-menopusico;
neuromusculares indesejveis.
A ectoposida inibe a sntese de DNA por agir sobre a 6) agentes antineoplsicos diversos:
topoisomerase II; alm disso, inibe a funo mitocondrial. Os A procarbazina inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na
efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e mitose;
alopcia. A crisantaspase mostra-se ativa contra clulas da leucemia
O paclitaxel estabiliza os microtbulos, inibindo a linfoblstica aguda que no podem sintetizar asparagina.
mitose; relativamente txico; ocorrem reaes de A hidroxiuria inibe a ribonucleotidio redutase.
hipsersensibilidade. A ansacrina atua sobre a topoisomerase II.
O irinotecano liga-se a topoisomerase I e a inibe; A mitoxantrona provoca ruptura na cadeia do DN
ocorrem relativamente poucos efeitos txicos. O mitotano interrompe a sntese de esterides cortio-supra-
renais.
5) hormnios e istopos radioativos: os hormnios ou seus
antagonistas so utilizados em tumores sensveis a hormnios:

- glicocorticides para leucemias e linfomas;

Resumo dos mecanismos e locias de ao dos principais antineoplsicos:

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

10 ) FRMACOS ANSIOLTICOS E HIPNTICOS

Os frmacos ansiolticos so utilizados no tratamento dos desenvolvimento de dependncia. Em virtude dos sintomas
sintomas da ansiedade, enquanto os frmacos hipnticos so fsicos da abstinncia (aumento da ansiedade, tremor e
utilizados no tratamento da insnia. Apesar dos objetivos vertigem), os pacientes tm dificuldade em abandonar o uso
clnicos serem diferentes, as mesmas drogas so dos benzodiazepnicos. A tolerncia diminuda em relao
frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se aos barbitricos. Alm disso, eles se ligam fortemente s
neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de protenas plasmticas e muitos se acumulam gradualmente na
que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade
certo grau de sedao e sonolncia, que um dos principais lipdica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem
inconvenientes do uso clnico dos ansiolticos. em sonolncia, confuso, amnsia e comprometimento da
Os principais grupos de agentes ansiolticos e hipnticos coordenao motora.
so: os benzodiazepnicos, os agonistas dos receptores de 5- Quando os benzodiazepnicos so administrados juntamente
HT, os barbitricos (obsoletos) e os antagonistas dos com outros depressores do SNC (lcool e anticonvulsivantes),
receptores beta-adrenrgicos (propanolol). o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e
depressores do SNC, incluindo perda da conscincia,
1 Benzodiazepnicos: diminuio da coordenao muscular, depresso respiratria e
morte.
Os benzodiazepnicos so usados como ansiolticos e
hipnticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam, 2 Barbitricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):
alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepxido,
flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos no exercem Todos os barbitricos exercem atividade depressora sobre o
efeitos antidepressivos. sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos
Os benzodiazepnicos agem atravs de sua ligao a um stio dos anestsicos de inalao. Causam morte por depresso
regulador especfico sobre o receptor GABAa respiratria e cardiovascular se forem administrados em
potencializando, assim, o efeito inibitrio do GABA. O grandes
aumento na condutncia dos ons de cloreto, induzido pela doses, constituindo um dos motivos pelos quais so
interao dos benzodiazepnicos com o GABA, assume a atualmente pouco utilizados como agentes ansiolticos e
forma de um aumento na freqncia de abertura dos canais. hipnticos.
Afetam principalmente o sistema lmbico (unidade Os barbitricos que continuam sendo utilizados amplamente
responsvel pelas emoes). so os que exibem propriedades especficas, como o
O GABA o principal neurotransmissor inibitrio do fenobarbital utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e
crebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a o tiopental amplamente utilizado como anestsico
freqncia de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada intravenoso.
de cloreto no neurnio ocasiona a sua hiperpolarizao com Os barbitricos compartilham com os benzodiazepnicos a
conseqente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos capacidade de potencializar a ao do GABA; entretanto,
do receptor GABAa em diferentes regies do crebro, que ligam-se a um stio diferente no receptor de gaba/canal de
diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepnicos. cloreto, e sua ao parece ser muito menos especfica.
Os benzodiazepnicos ansiolticos so agonistas nesse local Parecem aumentar a durao da abertura dos canais de cloreto
regulador. Outros benzodiazepnicos, como por exemplo, o regulados pelo GABA.
flumazenil, so antagonistas e impedem as aes dos Alm do risco da superdosagem perigosa, as principais
benzodiazepnicos ansiolticos. O flumazenil pode ser usado desvantagens dos barbitricos residem no fato de que induzem
no caso de superdosagem de benzodiazepnicos, e para um elevado grau de tolerncia e de dependncia; alm disso,
reverter a ao sedativa dos benzodiazepnicos administrados induzem acentuadamente sntese do citocromo P-450
durante a anestesia. O flumazenil no antagoniza a ao dos heptico e das enzimas de conjugao. Portanto, aumentam a
barbitricos e do etanol. velocidade de degradao metablica de muitas outras drogas,
Os benzodiazepnicos causam: dando origem a diversas interaes farmacolgicas
- reduo da ansiedade e da agresso; potencialmente incmodas.
- sedao, resultando em melhora da insnia; A tolerncia que consiste numa diminuio da
- relaxamento muscular e perda da coordenao motora; responsividade a determinada droga aps exposio repetida
- supresso das convulses (efeito antiepiltico). constitui uma caracterstica comum dos sedativos-hipnticos.
Os benzodiazepnicos so ativos por via oral e diferem A tolerncia pode ser explicada em parte pelo aumento do
principalmente quanto sua durao de ao. Os agentes de metabolismo da droga no caso dos barbitricos, e devido a
ao curta (lorazepam e temazepam) so utilizados como infra-regulao dos receptores de benzodiazepnicos no
plulas para dormir. Alguns agentes de ao prolongada crebro.
(diazepam e clordiazepxido) so convertidos em metablitos A dependncia fisiolgica pode ser descrita como um estado
ativos de ao prolongada (convertidos em nordazepam). fisiolgico alterado que exige a administrao contnua da
Os benzodiazepnicos so relativamente seguros em droga para impedir o aparecimento de uma sndrome de
superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em abstinncia. No caso dos sedativos-hipnticos essa sndrome
interao com lcool, efeitos prolongados de ressaca e caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insnia e

1 Marcelo A. Cabral
excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulses.
Os sedativos-hipnticos so em sua maioria capazes de
produzir dependncia fisiolgica quando utilizados de modo 4 Antagonistas dos receptores beta-adrenrgicos
crnico. (propranolol):

Essas drogas so utilizadas no tratamento de algumas formas


Canal de Cloreto: de ansiedade, particularmente quando os sintomas fsicos so
incmodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficcia
depende mais do bloqueio das respostas simpticas perifricas
do que de qualquer efeito central. Algumas vezes so usados
por atores e msicos para reduzir os efeitos do medo do palco.

OBS: a injeo letal, utilizada nos EUA para a execuo da


pena de morte, composta por tiopental (para sedar) + bometo
de pancurnio (para paralisar o diafragma) + brometo de
potssio (para paralisar o corao).

3 Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona


e gepirona):

Alm da via do GABA, muito outros neurotransmissores e


moduladores foram implicados na ansiedade e no distrbio do
pnico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os
neuropeptdeos. A serotonina possui efeitos inibitrios e
excitatrios no SNC.

A buspirona um potente agonista (apesar de no ser


seletivo) a nvel do receptores 5-HT1A (inibitrios da
serotonina). Porm, ela no possui ao hipntica,
anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona
so semelhantes. Eles atuam sobre os receptores pr-
sinpticos inibitrios, reduzindo assim a liberao de 5-HT e
de outros mediadores. Alm disso, inibem a atividade dos
neurnios noradrenrgicos do lcus celreos, e desta maneira,
interferem nas reaes de reatividade. Entretanto, so
necessrios dias ou semanas para que a buspirona produza seu
efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ao indireto
mais complexo, o que tambm torna o frmaco inapropriado
para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona ineficaz
nos episdios de pnico. Esses medicamentos no causam
sedao nem descoordenao motora, e no foram relatados
efeitos de abstinncia.
Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.


ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

11) FRMACOS ANTIPSICTICOS

As psicoses so caracterizadas por uma ou mais das A teoria envolvendo o glutamato e receptores NMDA,
seguintes manifestaes: perda de encadeamento lgico do que tambm tenta explicar a etiopatologia da esquizofrenia,
pensamento, incapacidade de julgamento, percepo incorreta baseia-se no fato da fenciclidina (um antagonista dos receptores
da realidade, alucinaes, iluses, excitao extrema, e NMDA) induzir sintomas positivos e negativos da
comportamento violento. esquizofrenia; enquanto testes realizados com agonistas dos
receptores NMDA combatem os sintomas da doena (ver figura
Os tipos mais importantes de psicose so: 03).
- a esquizofrenia; Na atualidade so conhecidas cinco vias ou sistemas
- distrbios afetivos (depresso e mania); dopaminrgicos importantes no crebro.
- psicoses orgnicas (causados por traumatismo, lcool ou A primeira via a mais estreitamente relacionada ao
outras doenas orgnicas). comportamento a via mesolmbico-mesocortical, que se
A esquizofrenia uma doena psictica caracterizada projeta dos corpos celulares prximos da substncia negra para
por delrios e distrbio do pensamento (sintomas positivos), o sistema lmbico e neocrtex.
juntamente com isolamento social e achatamento das respostas A segunda via a via nigroestriatal consiste em
neurnios que se projetam da substncia negra at o caudado e o
emocionais (sintomas negativos).
putame; essa via est envolvida na coordenao dos
Atualmente, uma das hipteses mais aceitas como movimentos voluntrios.
sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma A terceira via o sistema tuberoinfundibular liga os
combinao de hiperfuno da dopamina e hipofuno dos ncleos arqueados e neurnios periventriculares ao hipotlamo e
glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um hipfise posterior. A dopamina liberada por esses neurnios
envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina inibe fisiologicamente a secreo de prolactina.
(5HT2) e um balano entre esses receptores com os receptores A quarta via dopaminrgica a via medular-
dopamnicos (D2). periventricular consiste em neurnios no ncleo motor do
vago, cujas projees ainda no esto bem definidas. Esse
Os frmacos antipsicticos so usados para o sistema pode estar envolvido no comportamento da
tratamento da esquizofrenia. Os principais frmacos alimentao.
antipsicticos tpicos (bloqueiam somente os receptores D2) A quinta via a via incerto-hipotalmica estabelece
so: Clorpromazina conexes entre a zona incerta medial e o hipotlamo e a
Levomepromazina amgdala.
Triflupromazina
Tioridazina Figura 01 Vias dopaminrgicas no SNC:
Flufenazina
Trifluoperazina
Perfenazina
Pipotiazina
Tiotixeno
Haloperidol
Droperidol
Triperidol.
A expresso antipsictico atpico utilizada para
descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos
significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por
bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais
como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo so:
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Respiridona, em pequenas doses.
Dentre os antipsicticos tradicionais, clorpromazina
foi o representante fenotiaznico selecionado como referncia
pelo efeito mais sedativo, til no surto psictico, e haloperidol
para tratamento de manuteno.
A causa da esquizofrenia continua indefinida, porm Acredita-se que a ao antipsictica seja produzida
envolve uma combinao de fatores genticos e ambientais. A pela capacidade das drogas de bloquear a dopamina nos
teoria da dopamina, apesar de ser controversa, prev que h sistemas mesolmbico e meso-cortical. Alm disso, o
uma hiperatividade da dopamina no crebro dos pacientes antagonismo da dopamina no sistema nigro-estriatal explica o
esquizofrnicos. Por outro lado, a hipoatividade da dopamina efeito indesejvel do parkinsonismo provocado por esses
nos gnglios da base a principal causa da doena de frmacos.
Parkinson.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A hiperprolactinemia, que acompanha o tratamento


com frmacos antipsicticos, causada pelo bloqueio do efeito Na fase de manuteno, objetiva-se manter o paciente
inibitrio tnico da dopamina sobre a liberao de prolactina assintomtico ou ainda melhorar o nvel de funcionamento e a
1
pela hipfise. Por conseguinte, a mesma ao farmacodinmica qualidade de vida , alm de reduzir as recadas. Em pacientes
pode ter consequncias psiquitricas, neurolgicas e com pouca adeso ao tratamento, formas intramusculares de
endocrinolgicas distintas. depsito - que permitem grande espaamento entre doses
As pesquisas atuais so orientadas para a descoberta de constituem alternativa.
compostos antipsicticos atpicos que sejam mais seletivos para Quando o paciente no responde a tentativas adequadas
o sistema mesolmbico (a fim de reduzir seus efeitos sobre o (4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois
sistema extrapiramidal). antipsicticos, fica caracterizada a refratariedade, indicao
para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicao ao
Via Corpo Celular Inervao Resposta Doena emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de
s Associada
olanzapina ou a associao de antipsicticos com ltio,
Mesolmbica Mesencfalo Sistema Emociona Dependncia e carbamazepina, cido valprico ou benzodiazepnico.
(rea Ventral) Lmbico is e Via Esquizofrenia
do prazer Os sintomas positivos da esquizofrenia (delrios e
distrbios do pensamento) so mais passveis de responder
Mesocortical Mesencfalo Crtex Emoo e Esquizofrenia
(rea Ventral) Frontal Cognio
terapia com antipsicticos tpicos. J os sintomas negativos
Crtex (isolamento social e diminuio das respostas emocionais)
Temporal respondem mais favoravelmente s drogas antipsicticas
Tbero- Hipotlamo Hipfise Endcrin Patologias
atpicas.
Infundibular as endcrinas:
Plasil - Mecanismo de ao das drogas antipsicticas:
Antiemtico
estimulador da
lactao
Todas as drogas antipsicticas tpicas so antagonistas
inibe PIH. ao nvel dos receptores D2 ps-sinpticos da dopamina. Os
antipisicticos atpicos tambm bloqueiam outros receptores de
Nigro-Estriatal Substncia Corpo Controle Parkinson monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina tambm
Negra Estriado motor
bloqueia os receptores D4.
fino
A ativao pela dopamina dos receptores D2 ps-
sinpticos inibe a produo de adenilato ciclase atravs das
Vrios outros transmissores, particularmente a 5-HT protenas Gi, o que impede a converso de ATP em AMPc, e
que exerce um efeito modulador sobre as vias da dopamina -, a consequentemente, interrompe a ativao da protena cinase C.
noradrenalina e o glutamato, interagem fortemente com as vias Alm disso, ativa os canais de K+ (hiperpolarizao celular) e
da dopamina e podem ser importantes em relao s aes das suprime as correntes dos canais de Ca+ controlados por
drogas antipsicticas e, possivelmente tambm, na etiologia da voltagem, caracterizando um efeito inibitrio (ver figura 02A).
esquizofrenia. Apesar dos neurolpticos tradicionais A inibio desses receptores pelos frmacos
bloquearem receptores adrenrgicos, serotoninrgicos, antipsicticos faz com que o ATP passe a ser convertido em
colinrgicos e histaminrgicos, todos eles tm em comum a AMPc e este aumente a atividade da protena cinase C. A PKC
ao farmacolgica de bloquear os receptores dopaminrgicos. por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu
em relao a estes ltimos que os estudos tm fechamento e a repolarizao sinptica. O resultado desse
demonstrado os efeitos clnicos dos neurolpticos. O bloqueio evento o favorecimento dos processos de despolarizao da
dos outros receptores, alm dos dopaminrgicos, estaria membrana com a conseqente inibio dos sintomas positivos
relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos da doena (ver figura 02B).
teraputicos. Por outro lado, os autoreceptores D2 (pr-sinpticos)
A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes suprimem a sntese de dopamina ao reduzir a fosforilao da
podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e tirosina-hidroxilase (enzima necessria sntese de dopamina a
fase de manuteno. partir da tirosina). Alm disso, limitam a liberao de dopamina
Na fase aguda (surto psictico), o objetivo do atravs da modulao dos canais de K+ e Ca+. O aumento da
tratamento o alvio e reduo dos sintomas, com melhora do abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente que
funcionamento social do indivduo. O tratamento visa evitar hiperpolariza o neurnio, de modo que necessria uma maior
danos advindos da agressividade e permitir rpido retorno a despolarizao para atingir o limiar de descarga. A diminuio
melhor nvel de funcionamento. Medicamentos antipsicticos da abertura dos canais de Ca+ resulta em nveis diminudos de
(principalmente os mais sedativos) so indicados em quase Ca+ intracelular. Como o clcio necessrio para o
todos os episdios psicticos agudos. Os benzodiazepnicos deslocamento da vescula sinptica e sua fuso com a membrana
podem ser administrados juntamente com antipsicticos para pr-sinptica, a diminuio das concentraes intracelulares de
evitar os efeitos colaterais nesta fase. clcio resulta em liberao diminuda de dopamina. Esses
Embora seja importante que o paciente participe da receptores so alvos das pesquisas de novos frmacos para o
deciso quanto ao uso de medicamentos, no surto psictico sua tratamento da esquizofrenia.
administrao costuma ser feita independentemente do desejo Os antipsicticos levam dias ou semanas para exercer
do paciente. Do ponto de vista de eficcia e segurana, os seus efeitos. Isto se d devido ao fato de possurem uma meia-
antipsicticos convencionais e alguns dos novos, como a vida longa, e pelo fato de que um frmaco alcana nveis
risperidona, so opes para tratamento inicial da esquizofrenia. estveis somente aps aproximadamente 5 tomadas.
2
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

No homem, o efeito das drogas antipsicticas consiste


em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivduo A incidncia das distonias agudas e da discinesia tardia
mostra menos emoes, demora a responder a estmulos menor com os agentes antipsicticos atpicos, sendo
externos e tende a adormecer. Entretanto, facilmente particularmente baixa com a clozapina
despertado e pode responder com preciso a eventuais Os distrbios endcrinos consistem no aumento da
perguntas, no havendo nenhuma perda acentuada da funo liberao de prolactina, com consequente amnorria,
intelectual. As tendncias agressivas so fortemente inibidas. galactorria, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e
diminuio da libido nos homens.
Efeitos colaterais dos antipsicticos: A sedao, a hipotenso e o aumento do peso corporal
tambm so comuns. Esses efeitos so secundrios ao bloqueio
Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos so dos receptores da dopamina.
provavelmente mediados pela ligao desses frmacos aos Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, viso
receptores D2 nos ncleos da base e na hipfise. turva e hipotenso, so devido ao bloqueio de outros receptores,
Os efeitos colaterais comuns maioria das drogas particularmente dos alfa-adrenrgicos e dos receptores
antipsicticas consistem em distrbios motores extrapiramidais muscarnicos de acetilcolina.
e os distrbios endcrinos. A sndrome maligna antipsictica uma reao
O sistema extrapiramidal constitudo pelas vias idiossincrsica rara, porm potencialmente perigosa.
motoras que conectam o crtex cerebral com as vias dos nervos Clinicamente se observa um grave distrbio extrapiramidal
espinhais. Quando estimulados produzem sndrome acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e
Parkinsoniptica, acatisia (inquietao incontrolvel) e reaes distrbios autonmicos. Leva a bito numa proporo de 10%
distnicas agudas. dos casos.
As distonias agudas consistem em movimentos Como os tecidos adiposos liberam lentamente os
involuntrios, tremor e rigidez que provavelmente so metablitos fenotiazdicos acumulados no plasma, as
conseqentes ao bloqueio dos receptores de dopamina fenotiazidas podem produzir efeitos por um perodo de at trs
nigroestriais. meses aps sua interrupo.
A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por
movimentos involuntrios da face dos membros, aparecendo Observaes: muitos frmacos antagonistas da dopamina
dentro de vrios meses ou anos depois do tratamento (fenotiazinas, metoclopramida) possuem atividade antiemtica
antipsictico. Pode estar associada proliferao de receptores pois existem receptores D2 na rea do bulbo (zona do gatilho
de dopamina no corpo estriado. quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vmito.

Figura 02 - Mecanismo e ao dos receptores D2 da dopamina:

A) - Ativao dos receptores D2: em condies normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade alfa da
protena G que se desloca e liga-se adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a converso do ATP em AMPc e a
sinalizao de segundos mensageiros, no caso a protena cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantm os canais de K+ abertos,
do que resulta a hiperpolarizao da membrana celular. O incremento da funo dopaminrgica promove os sintomas
caractersticos da esquizofrenia.
B) - Bloqueio de receptores D2: neste caso, no ocorre a ativao da protena G e ligao da subunidade alfa adenilciclase. O
ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de ons K+,
determinando seu fechamento e a repolarizao da membrana sinptica. O resultado destes eventos o favorecimento dos
processos de despolarizao da membrana com a consequente inibio dos sintomas positivos da doena.
Figura 03 Circuitos neuronais e neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia:

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Esquema representativo dos circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gnese da esquizofrenia. Projees
glutamatrgicas corticais (excitatrias) ativam as vias dopaminrgicas na rea tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado
ventral e este o tlamo, estrutura que transmite as informaes sensoriais para o crtex. Se um excesso da transmisso tlamocortical
ocorrer, devido diminuio da atividade glutamatrgica e aumento da funo dopaminrgica (desinibio da via dopaminrgica
mesolmbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinpses excitatrias e sinal sinpses inibitrias. DA- dopamina;
glu- glutamato e GABA- cido gama-aminobutrico.

Figura 04 representao da hipofuno cortical dos receptores glutamatrgicos tipo NMDA:

Representao hipottica associando a hipofuno cortical (reduo da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da
esquizofrenia. A hipofuno cortical repercute sobre o sistema dopaminrgico mesolmbico determinando a desinibio do sistema
mesolmbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurnios mesolmbicos depende da estimulao
de vias descendentes corticais de forma que a hipofuno cortical (associada aos dficits cognitivos) determina o predomnio da
atividade dopaminrgica no sistema lmbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e
negativos no curso da esquizofrenia.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

12) FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS


pr-sinpticas atravs de sua competio pelo stio de ligao da
Os distrbios afetivos caracterizam-se mais por alteraes protena transportadora. Foi sugerido que a melhora dos
do humor (depresso ou mania) do que por distrbios do sintomas emocionais reflete principalmente uma potencializao
pensamento. A depresso constitui a manifestao mais comum, da transmisso mediada pela 5-HT, e o alvio dos sintomas
podendo variar de uma condio muito discreta, formando uma biolgicos resulta da facilitao da transmisso noradrenrgica.
fronteira com a normalidade, at a depresso grave algumas Parece haver tambm, com o uso prolongado dos ADT, uma
vezes denominada depresso psictica acompanhada de diminuio do nmero de receptores pr-sinpticos do tipo
alucinaes e delrios. Alfa-2, cuja estimulao do tipo feedback inibiria a liberao de
Os sintomas da depresso incluem componentes NE
emocionais e biolgicos: Os TCA produzem acentuada potencializao dos
- sintomas emocionais: aflio, apatia e pessimismo, baixa auto- efeitos do lcool por motivos que ainda no esto bem
estima, sentimento de culpa, inadequao e feira, indeciso e esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depresso
perda da motivao; incapacidade de vivenciar o prazer. respiratria. Os TCA tambm interagem com vrios agentes
- sintomas biolgicos: retardo do pensamento e da ao, perda anti-hipertensivos tendo conseqncias potencialmente
da libido, distrbio do sono e perda do apetite. perigosas, razo pela qual sua administrao a pacientes
A mania , na maioria dos aspectos, exatamente o hipertensos exige rigorosa monitorizao. Alm disso, no
oposto, com exuberncia excessiva, entusiasmo e autoconfiana, devem ser administrados junto com IMAO.
acompanhados de aes impulsivas. Esses sinais esto Os ADT so potentes anticolinrgicos e por esta
geralmente combinados com irritabilidade, impacincia e caracterstica seus efeitos colaterais so explicados.
agressividade, e, algumas vezes, com delrios de grandeza do Efeitos colaterais importantes: sedao (bloqueio H1);
tipo napolenico. hipotenso postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenrgicos),
Existem dois tipos distintos de sndrome depressiva: a boca seca, viso turva, constipao (bloqueio muscarnico).
depresso unipolar, em que as flutuaes do humor ocorrem
sempre na mesma direo, e o distrbio afetivo bipolar, em que b) inibidores seletivos da captao de 5-HT (fluoxetina,
a depresso alterna com a mania. fluvoxamina, paroxemina, sertralina, citalopram):
A principal teoria bioqumica da depresso a hiptese As drogas desse tipo (denominadas SSRI inibidores seletivos
da monoamina, que estabelece ser a depresso causada por um da recaptao de serotonina) incluem a fluxetina, a
dficit funcional dos transmissores das monoaminas fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a
(noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do crebro, ao passo fluoxetina o agente antidepressivo mais prescrito. Alm de
que a mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a exibir seletividade para a captao de 5-HT em relao a
hiptese da monoamina em sua forma mais simples no ser captao de noradrenalina, tem menos tendncia a causar efeitos
mais sustentvel como explicao para a depresso, a colaterais anticolinrgicos em comparao com os TCA e so
manipulao farmacolgica da transmisso de monoaminas menos perigosos em superdosagem. O efeito antidepressivo dos
continua sendo a abordagem teraputica mais bem sucedida. ISRS parece ser conseqncia do bloqueio seletivo da
O aumento de neurotransmissores na fenda sinptica se recaptao da serotonina (5-HT).
d atravs do bloqueio da recaptao da NE e da 5HT no Os efeitos colaterais comuns consistem em nuseas,
neurnio pr-sinptico ou ainda, atravs da inibio da anorexia, insnia, perda da libido e falta de orgasmo. Pode
Monoaminaoxidase (MAO) que a enzima responsvel pela ocorrer uma perigosa reao da serotonina (hipertermia,
inativao destes neurotransmissores. Ser, portanto, nos rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem
sistemas noradrenrgico e serotoninrgico do Sistema administrados com IMAO
Lmbico o local de ao das drogas antidepressivas empregadas
na terapia dos transtornos da afetividade.
Os frmacos antidepressivos so classificados nas c) Inibidores da MAO (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida,
seguintes categorias: pargilina, clorgilina, selegilina, moclobemida):
- antidepressivos tricclicos (TCA): imipramina e amitriptilina. A monoamina oxidase, juntamente com a catecol-O-
Trata-se de inibidores no seletivos da captao de monoaminas metil transferase, so as principais enzimas de degradao das
(noradrenalina e serotonina); catecolaminas.
- inibidores seletivos da captao de 5-HT: fluoxetina, No interior dos neurnios simpticos, a MAO controla
fluvoxamina, paroxetina, sertralina; o contedo de dopamina e noradrenalina, e a reserva libervel
- inibidores da MAO: fenelzina, tranilcipromina que no so de noradrenalina aumenta quando a enzima inibida.
seletivos para MAO-A/MAO-B; clorgilina e moclobemida, que O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as
so MAO-A seletivos. concentraes citoplasmticas das monoaminas (5-HT,
- antidepressivos atpicos: nomifensiva, maprotilina, mianserina, noradrenalina e dopamina) nas terminaes nervosas
bupropiona e trazodona. (principalmente do crebro), sem afetar acentuadamente as
reservas vesiculares que formam o reservatrio passvel de
a) Antidepressivos tricclicos (imipramina, desipramina, liberao com a estimulao nervosa. Nos seres humanos
clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina): normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade
O principal efeito do TCA consiste em bloquear a recaptao de motora, e verifica-se o aparecimento de euforia e de excitao
aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminaes nervosas no decorrer de poucos dias. Isto se ope ao dos TCA, que s
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

causam sedao e confuso quando administrados a indivduos


sem depresso. pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e
A ao desses medicamentos de longa durao liberao no vesicular macia de noardrenalina das
(semanas), em virtude da inibio irreversvel da MAO. A terminaes nervosas, atravs de reverso do NET
moclobemida possui curta durao. (transportador de noradrenalina transporta, normalmente,
Os principais efeitos colaterais so a hipotenso noradrenalina da sinpse para o meio intracelular).
postural (bloqueio simptico), efeitos semelhantes ao da Os IMAO no devem ser administrados juntamente
atropina, aumento do peso corporal, estimulao do SNC, com os TCA e SSRI.
causando inquietao, insnia, leso heptica (rara). A
superdosagem aguda causa estimulao do SNC, e algumas
vezes convulses. d) Antidepressivos atpicos (nomifensina e maprotilina,
Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a mianserina, trazodona e bupropiona):
alimentos contendo tiramina (Reao do queijo) A tiramina Esses frmacos so heterogneos. No possuem um
normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato mecanismo de ao em comum. Alguns so bloqueadores fracos
gastrintestinal e no fgado. Em pacientes que fazem uso dos da captao de monoamina, ao passo que outros atuam atravs
inibidores da MAO, a tiramina absorvida no intestino, de mecanismos desconhecidos. A maioria de ao bastante
transportada pelo sangue e captada por neurnios simpticos, curta. Os efeitos indesejveis e a toxidade aguda variam, mas
onde transportada at as vesculas sinpticas pelo VMAT so menores do que a dos TCA.
(transportador vesicular de monoaminas transporta
noradrenalina citoslica para o interior das vesculas). Atravs
desse mecanismo, um estmulo agudo com grandes quantidades
de tiramina (como acontece na ingesto de queijos e vinhos)

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
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5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

13) FARMACOS ANTIEPILEPTICOS


transaminase (vigabatrina) ou uso de drogas com
O evento caracterstico da epilepsia a convulso, que propriedades diretas GABA-agonistas; e
est associada descarga episdica de alta freqncia de
b) inibio da funo dos canais de sdio, reduzindo a
impulsos por um grupo de neurnios no crebro. O local da
excitabilidade eltrica das membranas celulares, possivelmente
descarga primria e a extenso de sua propagao que
atravs do bloqueio uso-dependente dos canais de sdio
determinam os sintomas, que vo desde um breve lapso de
(fenitona, carbamazepina, valproato e lamotrigina).
ateno at uma crise convulsiva completa, que dura vrios
minutos. Os sintomas particulares produzidos dependem da Mais recentemente foi observada a importncia de frmacos
funo da regio cerebral que est afetada. que inibem os canais de clcio tipo T e HVA no tratamento da
epilepsia.
A classificao clnica aceita da epilepsia reconhece
duas categorias: as crises convulsivas parciais e as
convulses generalizadas, embora haja alguma superposio
e muitas variedades em cada uma.
As convulses parciais so crises em que a descarga
comea localmente e, com freqncia, permanece localizada.
As convulses generalizadas envolvem todo o crebro,
incluindo o sistema reticular, produzindo, assim, uma
atividade eltrica anormal em ambos os hemisfrios. A
perda imediata da conscincia caracterstica das
convulses generalizadas. As principais categorias so as
convulses tnico-clnicas e as ausncias. A convulso
tnico-clnica consiste numa vigorosa contrao inicial de
toda a musculatura, causando espasmo extensor rgido. A
respirao interrompida, e, com freqncia, ocorrem
defeco, mico e salivao. Essa fase tnica tem durao
de cerca de um minuto e acompanhada de uma srie de
espasmos sincrnicos violentos, que desaparecem
gradualmente em 2 4 minutos. O paciente permanece
inconsciente durante alguns minutos e, a seguir, recupera-se
Locais de ao de alguns frmacos antiepilpticos, e
gradualmente, sentindo-se mal e confuso.
aumento da transmisso sinptica do GABA:
As crises de ausncia ocorrem em crianas; so muito
menos dramticas, mas podem ocorrer mais freqentemente
do que as crises tnico-clnicas. O paciente interrompe
bruscamente o que quer que esteja fazendo, parando
algumas vezes de falar no meio de uma frase, e demonstra
um olhar fixo e vazio por alguns segundos, com pouco ou
nenhum distrbio motor. O paciente no tem conscincia
daquilo que o cerca e recupera-se subitamente, sem nenhum
ps-efeito.
A descarga epilptica repetida pode causar morte
neuronal (excitotoxicidade).
Do ponto de vista farmacolgico, existe uma distino
clara entre os frmacos que so eficazes nas crises de
ausncia e os que so eficazes em outro tipo de epilepsia,
apesar de a maioria exibir pouca seletividade com relao s
outras subdivises clnicas.
Com a terapia farmacolgica tima, a epilepsia
totalmente controlada em cerca de 75% dos pacientes.
Dois mecanismos principais parecem ser importantes na
ao das drogas anticonvulsivantes:
a) potencializao da ao do GABA
(neurotransmissor inibitrio). Isto pode ser obtido por uma
potencializao da ao ps-sinptica do GABA
(fenobarbital e benzodiazepnicos), inibio da GABA

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Frmacos antiepilpticos:
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais
Fenitona e Carbamazepina
de ao, o cido valprico um dos agentes antiepilpticos
A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+, mais efetivos no tratamento de pacientes com sndromes de
diminuindo a velocidade de recuperao do canal de seu epilepsia generalizada com tipos mistos de convulso.
estado inativado para o estado fechado. O canal de sdio
Gabapentina
existe em trs conformaes fechada, aberta e inativada, e
a probabilidade de um canal existir em cada um desses A gabapentina um anlogo estrutural do GABA, e visa
estados depende do potencial de membrana. Ao diminuir a aumentar a inibio mediada pelo GABA. Todavia, o
velocidade de recuperao do estado inativado para o estado principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece
fechado, a fenitona aumenta o limiar dos potenciais de ao ocorrer atravs da inibio dos canais de clcio HVA,
e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante a resultando em diminuio da liberao de
estabilizao do foco da convulso ao impedir o desvio neurotransmissores (glutamato e aspartato).
despolarizante paroxstico que inicia a convulso parcial.
A gabapentina no parece ser um agente antiepilptico
Alm disso, a fenitona impede a rpida propagao da
particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.
atividade convulsiva para outros neurnios, respondendo
pela sua eficcia nas convulses secundariamente
generalizadas.
Benzodiazepnicos: Diazepam, Lorazepam,
A fenitoina atua sobre os canais de sdio de uma Midazolam e Clonazepam
maneira dependente do uso, por conseguinte, apenas os
Os benzodiazepnicos aumentam a afinidade do GABA
canais que esto abertos e fechados em alta freqncia tm
pelo receptor GABAa e intensificam a regulao do canal de
probabilidade de serem inibidos. Essa dependncia diminui
GABAa na presena de GABA, aumentando, assim, o
os efeitos da fenitona sobre a atividade neuronal espontnea
influxo de Cl- atravs do canal . Essa ao tem o duplo
e evita muito dos efeitos adversos observados com os
efeito de suprimir o foco Ada convulso (atravs da
potencializadores do GABAa (que no so dependentes do
elevao do limiar do potencial de ao) e de fortalecer a
uso).
inibio circundante.
Esse frmaco utilizado no tratamento das convulses
Esses frmacos so apropriados para o tratamento das
parciais e tnico-clnicas. No utilizada nas crises de
convulses parciais e tnico-clnicas, porm devido aos seus
ausncia.
efeitos colaterais so empregados tipicamente apenas para
A carbamazepina atua de maneira semelhante interrupo aguda das convulses.
fenitona, sendo utilizada nas convulses parciais devido a
O diazepam, administrado por via intravenosa,
sua ao dupla na supresso dos focos convulsivos e
utilizado no tratamento do estado de mal epilptico, uma
preveno da propagao da atividade.
condio potencialmente fatal, em que ocorrem crises
Etossuximida epilpticas quase sem interrupo. Sua vantagem nessa
situao reside na sua ao muito rpida em comparao
A etossuximida reduz as correntes dos canais de clcio
com outros agentes antiepilpticos. A maioria dos
tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem.
benzodiazepnicos possui efeito sedativo demasiado e efeito
O canal de clcio do tipo T despolarizado e inativado
antipsictico muito curto, o que inviabiliza o seu emprego na
durante o estado de viglia. Nas crises de ausncia, acredita-
terapia antiepilptica de manuteno.
se que a hiperpolarizao paroxstica ativa o canal no estado
de viglia, iniciando as descargas que caracterizam esse tipo
de convulso. Barbitricos: Fenobarbital
A etossuximida utilizada nas crises de ausncias no
O fenobarbital liga-se a um stio alostrico no receptor de
complicadas, no sendo efetiva para o tratamento das
GABAa e, portanto, potencializa a ao do GABA endgeno ao
convulses parciais ou generalizadas secundrias.
aumentar acentuadamente a durao de abertura dos canais de
cido Valprico Cl-. Esse aumento da inibio mediada pelo GABA, semelhante
ao dos benzodiazepnicos, pode explicar a eficincia do
O cido valprico diminui a velocidade de recuperao
fenobarbital no tratamento das convulses parciais e tnico-
dos canais de Na+ do estado inativado. Em concentraes
clnicas.
ligeiramente mais altas, limita a atividade do canal de clcio
Esse frmaco utilizado primariamente como frmaco
do tipo T de baixo limiar.
alternativo no tratamento das convulses parciais e tnico-
Outro mecanismo de ao proposto ocorre em nvel do clnicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos
metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da cido pronunciados, o uso clnico de fenobarbital diminui com a
glutmico descarboxilase, a enzima responsvel pela sntese disponibilidade de medicaes antiepilpticas mais efetivas.
do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que
degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em Inibidor dos receptores de glutamato: Felbamato
conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinpse
e, portanto, aumentam a inibio mediada pelo GABA. Os receptores de glutamato ionotrpicos medeiam os efeitos do
glutamato, o principal neurotransmissor excitatrio do SNC. A
ativao excessiva das sinapses excitatrias constitui um
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

componente essencial da maioria das formas de atividade


convulsiva. Desta forma, estudos demonstram que a inibio felbamato esteve associado a certo nmero de casos de anemia
dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode aplsica fatal e insuficincia heptica, de modo que, hoje em
inibir a gerao de atividade convulsiva e proteger os neurnios dia, seu uso est essencialmente restrito a pacientes com
da leso induzida pela convulso. Entretanto, nenhum dos epilepsia extremamente refratria.
antagonistas especficos e potentes dos receptores de glutamato Duas drogas foram recentemente introduzidas no
tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o tratamento da epilepsia:
tratamento das convulses, devido a seus efeitos adversos A vigabatrina, que atua ao inibir a enzima GABA
inaceitveis sobre o comportamento. transaminase, que a responsvel pela inativao do GABA; e a
O felbamato possui uma variedade de aes, incluindo tiagabina, que inibe a recaptao do GABA.
a inibio seletiva dos receptores NMDA que possuem Por conseguinte, ambas potencializam a ao do
subunidades NR2B. Como essa subunidade particular do GABA como transmissor inibitrio. Esses frmacos so
receptor no expressa de maneira ubqua no crebro, o utilizados para o tratamento das crises parciais (com ou sem
antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato no to generalizao secundria) no controladas satisfatoriamente
disseminado quanto aquele observado com outros antagonistas com outros medicamentos antiepilpticos.
NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o
felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais
observados com o uso dos outros agentes.
O felbamato um agente antiepilptico extremamente
potente e tambm possui o benefcio adicional de no apresentar
os efeitos sedativos comuns a muitos outros frmacos utilizados
no tratamento da epilepsia. Entretanto, foi constatado que o

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

14) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DAS ANEMIAS E LEUCEMIAS


normalidade). importante observar que na
As anemias so laboratorialmente definidas pela esferocitose o CHCM geralmente elevado.
diminuio da concentrao de hemoglobina, em geral
RDW (Red Cell Distribution Width): um ndice
acompanhada da diminuio da hematimetria e do que indica a anisocitose (variao de tamanho), sendo o normal
hematcrito, e classificada pela produo de reticulcitos e de 11 14%, representando a percentagem de variao dos
pela alterao do volume das hemcias (VCM).
volumes obtidos. Nem todos os laboratrios fornecem o seu
Hematimetria a hematimetria (H ou E) a resultado no hemograma. RDW aumentado sugere patologia
contagem de eritrcitos por milmetro cbico. Valores eritride. A principal funo dos eritrcitos consiste em
de referncia (M/microlitro) para homens 5,3 (+-0,8) e transportar oxignio, e esta capacidade depende de seu contedo
para mulheres 4,7 (+- 0,6). As populaes negras tm de hemoglobina. Cada grama de hemoglobina possui 3,3mg de
nmeros aproximadamente 5% inferiores; residentes ferro, e a produo de hemoglobina depende do suprimento de
em reas muito acima do nvel do mar, pelo estmulo ferro. A hemoglobina composta por 4 grupos heme. Cada
eritropoetnico causado pela baixa tenso de oxignio, gupo heme tem a capacidade de transportar uma molcula de
tm elevao da ordem de 0,2 a 0,3 M/microlitro por oxignio, que se liga reversivelmente ao ferro e a um resduo de
Km de altitude. histidina. Esta ligao reversvel constitui a base do transporte
de oxignio.
Hematcrito (Hct) volume da massa de eritrcito
de uma amostra de sangue, expressa em porcentagem
(ou atravs de frao decimal) do volume desta A anemia com aumento da produo de reticulcitos
amostra. Valores de referncia (%): homens 47 (+- 7,0) (reticulocitose) possui resposta medular adequada. As anemias
e mulheres 42 (+- 6,0). hemolticas causadas por defeitos das hemcias
(hemoglobinopatias, membranopatias e enzimopatias) e por
Hemoglobina: (Hb) segundo a Organizao Mundial agresso s hemcias, imunolgica e fsica (fragmentao),
de Sade considerado anemia quando um adulto so os melhores exemplos.
apresentar Hb < 12,5g/dl, uma criana de 6 meses a 6
A anemia com diminuio da produo de reticulcitos
anos Hb < 11g/dl e crianas de 6 anos a 14 anos, uma
(reticulocitopenia) possui resposta medular inadequada.
Hb < 12g/dl.
prontamente classificada pela alterao do volume das hemcias
VCM (Volume Corpuscular Mdio): o ndice que em microcticas (anemia ferropnica) e macrocticas (anemia
ajuda na observao do tamanho das hemcias e no megaloblstica).
diagnstico da anemia: se pequenas (devido falta de Por fim, as anemias normocticas com reticulocitopenia
contedo) so consideradas microcticas (< 82fl, para so associadas s doenas sistmicas (doena renal crnica,
adultos), se grandes consideradas macrocticas(> 98fl, doenas inflamatrias e doenas endrcrinas) e s doenas
para adultos) e se so normais, normocticas (82 - medulares (aplasia pura de eritroblastos e anemia
98fl). Anisocitose: denominao que se d quando h sideroblstica).
alterao no tamanho das hemcias. As anemais
microcticas mais comuns so a ferropriva e as Por outro lado, a aplasia de medula ssea pode
sndromes talassmicas. As anemias macrocticas mais acometer as demais classes celulares do sangue (principalmente
comuns so as anemias megaloblstica e perniciosa. O linfocitopenia, neutropenia, plaquetopenia).
resultado do VCM dado em fentolitro. A macrocitose Tratamento Farmacolgico da anemia e da neutropenia:
e a microcitose assumiram a posio de parmetros
mais importantes para o diagnstico diferencial Os fatores de crescimento hematopoiticos (epoetina
laboratorial das anemias. No alcoolismo o VCM no alfa) orientam a diviso e a maturao da prognie das clulas
excede 106 fL. A macrocitose alcolica no se nota ao primordiais pluripotentes. A eritropoetina, produzida pelos rins,
microscpio, sendo um achado da tecnologia. o fator que regula a linhagem eritrocitria, e o sinal para sua
produo consiste em perda de sangue e/ou baixa tenso
HCM (Hemoglobina Corpuscular Mdia): o peso tecidual de oxignio.
da hemoglobina na hemcia, ou em outras palavras, a Os fatores de estimulao de colnias (sargramostin,
quantidade mdia de hemoglobina por eritrcito. Seu filgrastim) regulam as divises mielides (neutrfilos) da
resultado dado em picogramas. O intervalo normal linhagem de leuccitos, sendo a infeco o principal estmulo
26-34pg para sua produo. A falta de fatores de estimulao de colnias
propicia a instalao de infeces bacterianas e virais. Desta
CHCM (Concentrao de Hemoglobina
maneira, a avaliao do hemograma, e quando necessrio, do
Corpuscular Mdia): a concentrao da
mielograma, importante para se chegar s causas de base de
hemoglobina dentro de uma hemcia. O intervalo
infeces recorrentes e de difcil erradicao, como aquelas que
normal de 32 - 36g/dl. Como a colorao da hemcia
ocorrem em recm-nascidos (causadas por P. aeruginosa) que
depende da quantidade de hemoglobina elas so
apresentam deficincia dos elementos da linhagem de
chamadas de hipocrmicas (< 32), hipercrmicas (>
leuccitos, devido falta de fatores de crescimento.
36) e hemcias normocrmicas (no intervalo de

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

1) Epoetina Alfa
malformao fetal, ocasionando defeito no tubo neural e
O frmaco mimetiza a ao da eritropoetina natural, sendo
constituindo-se numa das mais comuns alteraes congnitas. A
usada nas anemias associadas a uma resposta eritropoitica
deficincia de vitamina B12 inibe a funo da metionina sintase
deficiente (anemia da insuficincia renal crnica). A
e da L-metilmalonil-coA mutase, gerando Hcy (homocistena) e
eritropoetina alcana a medula ssea atravs da circulao
comprometendo as reaes de metilao que levaro ao
sangunea e estimula os precursores de hemcias a
desenvolvimento de patologias principalmente crebrais e
proliferarem e diferenciarem, aumentando assim o nmero de
cardiovasculares de diferentes graus de severidade, podendo at
hemcias circulantes.
mesmo tornarem-se irreversveis.
Sargramostim (GM-CFS) A principal causa de deficincia de vitamina B12
consiste em reduo da absoro da vitamina, devido
Estimula a mielopoiese. Tem sido usado para encurtar carncia de fator intrnseco ou a condies que interferem na
o perodo de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes sua absoro no leo. O fator intrnseco uma protena
submetidos quimioterapia intensiva. Tambm usado em secretada pelo estmago (clulas parietais) essencial para
pacientes submetidos a transplante de medula ssea autloga. absoro da vitamina B12. Sua falta causa anemia
Alm disso, estimula a mielopoise em alguns pacientes com perniciosa.
neutropenia cclica, mielodisplasia, anemia aplsica ou
neutropenia associada a AIDS. A deficincia de folato uma complicao comum de
doena do intestino delgado, que interfere na absoro do
2) Filgrastim (G-CSF) folato alimentar e na absoro do folato pelo ciclo
O frmaco estimula o fator de unidade formadora de enteroeptico. Os folatos so essenciais para a sntese de DNA
colnias para granulcitos (CFU-G) para aumentar a produo visto que atuam como co-fatores na sntese de purinas e
de neutrfilos, alm de intensificar as funes fagocticas e pirimidinas. O lcool promove ao txica sobre as clulas
citotxicas dos neutrfilos. eficaz no tratamento da parenquimatosas do fgado (clulas responsveis pela captao
neutropenia grave que surge aps transplante de medula ssea de folato), constituindo a causa mais comum de eritropoiese
autloga e quimioterapia em altas doses. Utilizado tambm megaloblstica por deficincia de folato A deficincia de
para converter a neutropenia resultante do tratamento de folato nunca ou raramente esta associada a anormalidades
aidticos com zidovudina (AZT). neurolgicas.
3) Trombopoetina Humana Recombinante (RHUTPO) Os preparados de vitamina B12 para uso teraputico
contm cianocobalamina ou hidroxicobalamina, visto que
Prottipo de frmaco (ainda em teste) que estimula apenas esses derivados permanecem ativos aps
seletivamente a megacariocitopoiese, com conseqente armazenamento. A vitamina B12 disponvel na forma pura
aumento do nmero de plaquetas. para injeo ou administrao oral. A escolha de um preparado
5) Sulfato Ferroso deve basear-se sempre no reconhecimento da causa da
deficincia (dieta deficiente, deficincia de fator intrnseco,
o mais barato dos preparados de ferro, e constitui o doena ileal) em adultos, raramente a causa dieta deficiente.
tratamento de escolha para a deficincia de ferro. A dose
mxima de ferro no tratamento da anemia ferropriva de 200
mg por dia administrados em 3 doses de 65 mg para adultos. A Deve-se ter em mente o potencial de tratar incorretamente
injeo de ferro dextrano (intravenoso ou intramuscular) um paciente portador de deficincia de vitamina B12 com cido
utilizada quando h m absoro do ferro, intolerncia grave ao flico. A administrao de grandes doses de cido flico pode
ferro oral e em pacientes com doena renal tratados com resultar em melhora aparente de anemia megaloblstica,
eritropoetina. A vitamina C estimula a absoro de ferro pelo entretanto, a terapia com folato no impede nem alivia os efeitos
instestino. Por outro lado, a tetraciclina forma um quelato neurolgicos da deficincia de B12 que podem progredir e se
insolvel de ferro, resultando em comprometimento da tornar irreversveis. Por conseguinte, importante determinar se
captao de ambas as substncias. uma anemia megaloblstica devida a uma deficincia de folato
ou de vitamina B12. A quantificao laboratorial de MMA
Perdas hemorrgicas pequenas e repetidas no causam (cido metl-malnico) e Hcy (homocistena) poderia ser til
quadro de anemia aguda, mas esgotam as reservas de ferro, devido possibilidade de diferenciao entre deficincia de
originando a anemia microctica caracterstica. vitamina B12 e deficincia de folatos. O MMA estar elevado
6) Vitamina B12 (cianocobalamina) e cido flico apenas na insuficincia de vitamina B12, enquanto a Hcy se
(cido pteroilglutmico) eleva na deficincia de vitamina B12 e tambm na de folatos.
So usados no tratamento da anemia megaloblstica
(eritrcitos macrocticos anormais). A deficincia de vitamina Leucemias
B12 e/ou de cido flico resulta em sntese defeituosa de DNA
em qualquer clula em que estejam ocorrendo replicao e As neoplasias do tecido hematopotico so proliferaes
diviso dos cromossomos. Como os tecidos dotados de maior clonais, originadas de clulas que sofre mutaes na seqncia
taxa de renovao celular so os que exibem as alteraes mais de bases do DNA, rearranjos cromossmicos com expresso
proeminentes, o sistema hematopoitico especialmente inadequada de oncogenes, e/ou inibio de mecanismos de
sensvel deficincia dessas vitaminas. controle proliferativo. Sabe-se que elas decorrem de
Alm disso, a deficincia de B12 provoca danos neuronais. predisposio gentica, da interferncia de retrovrus, da ao
A deficincia de vitamina B12 em gestantes aumenta o risco de
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

prvia de drogas antiblsticas ou de exposio radiao


ionizante. - dores reumticas em crianas; e
As clulas neoplsicas amadurecem lenta e - gengivite hipertrfica.
incompletamente, mostram-se inapropriadas s funes
normais e desenvolvem desvios funcionais deletrios ao Na leucemia aguda o hemograma mostra pancitopenia,
microambiente, proliferao das clulas normais e o diagnstico diferencial de anemia aplsica se faz atravs
remanescentes e global do organismo. Essas proliferaes do exame clnico (dor ssea ou organomegalias). Alm
culminam por desenvolver um acmulo de clulas disso, pode apresentar blastos, promielcitos com bastes de
neoplsicas que, quando so prprias da medula, ou Auer.
invadem a medula, substituem parcial ou totalmente a
mielopoese normal. Leucemia Mielide Crnica
Neoplasias, tanto linfides como mielides, quando se A LMC a neoplasia decorrente da proliferao clonal
oiginam ou precocemente disseminam-se na medula ssea de clula hematopotica primitiva que sofreu a translocao
e, de modo sistemtico ou usual, invadem o sangue recproca em que os genes BCR e ABL passam a formar um
perifrico, so ditas leucemias. Estas podem ser gene de fuso no cromossomo 22, denominado cromossomo
classificadas em leucemias agudas ou crnicas. Nas Ph (Philadlphia). O produto do gene BCR-ABL uma
leucemis agudas, a proliferao faz-se a partir de clulas tirosinoquinase anormal que interfere de modo
primitivas da mielopoese ou de precurores linfides, que leucemognico na proliferao celular. A prognie
perdem a capacidade maturativa; a expanso dos clones leucmica conserva capacidade maturativa e tem
rpida e causa insuficincia hematopotica fatal se no for predominncia proliferativa sobre a mielopoese normal, a
contida pelo tratamento. Nas leucemias crnicas, embora qual substitui progressivamente na medula, invade o sangue,
possam originar-se igualmente de evento oncognico em e expande-se ao bao e ao fgado. Com o passar dos meses
clulas primtivas, a capacidade maturativa mantida, a ou anos, surgem novas aleraes cromossmicas, com
insuficincia hematopotica tardia e a sobrevida medida subclones de malignidade progressiva, at que a medula fica
em meses ou anos. tomada de uma proliferao blstica, refratria a tratamento,
que leva rapidamente ao bito por insuficincia
Leucemia Linfide e Mielide Agudas hematopotica.
A leucemia aguda (LA) pode ter origem linfide (LLA) A leucemia mielide crnica rara na infncia; a
ou mielide (LMA). Na infncia, predomina a LLA (85% incidncia aumenta a partir da terceira dcada. A sobrevida
dos casos); no adulto a LMA (80% dos casos). A LA no mediana histrica inferior a quatro anos. O transplante de
tratada causa insuficincia hematopotica progressiva, medula ssea (TMO), quando h doador compatvel, pode
rapidamente fatal. A quimioterapia com protocolos de ser curativo. Com a evoluo da doena, o paciente comea
induo, seguidos de longo perodo de manuteno, leva a apresentar os sinais de doena crnica: astenia, anorexia,
remisso duradoura e cura de 70% dos casos de LLA. emagrecimento, suores notunos; o diagnstico suspeitado
Com quimioterapia agressiva de induo, seguidas de doses ao notar-se esplenomegalia. Nessa altura o hemograma
de consolidao, obtm-se reduo de 70% dos casos de esclarecedor: h anemia, trombocitose, grande leucocitose
LMA em pacientes abaixo de 60 anos; as recidivas, custa de toda a srie mielide, e basofilia, geralmente
contudo, so a regra, de modo que a curabilidade inferior a acentuada. Faz-se exame citogentico para o cromossomo
20%. Havendo doador compatvel, o transplante de medula Ph, ou exame de biologia molecular para a fuso BCR-
ssea , muitas vezes, indicado e pode ser curativo. Em ABL, e com isso omprovar o diagnstico e justificar o
pacientes idosos, as perspectivas de cura so quase nulas. tratamento medicamentoso e/ou TMO, ambos de preo
considervel.
Deve-se pensar em leucemia aguda quando forem notados:
O tratamento apropriado normaliza o quadro. Aps
- empalidecimento ou outros sinais de anemia de rpida meses ou anos de manuteno eficaz, nota-se uma mudana
instalao, sem perda de sangue que a justifique; no aspecto do hemograma e uma progressiva deteriorao
clnica. Surge anemia refratria, trombocitose, grande
- prpura recente;
basofilia; a seguir, o hemograma converte-se aos poucos em
- febre ou outros sinais de infeco a apresentao um quadro semelhante ao de leucemia aguda: persiste a
clssica de LA; so sinais de pancitopenia (anemia, basofilia, surge anemia, trombocitopenia e um nmero
trombocitopenia e neutropenia); crescente de blastos. Este estgio caracteriza-se pela
refratariedade ao tratamento e a sobrevida usual de trs a
- dor ssea (40% dos casos) pesquis-la pela presso seis meses.
digital do esterno;
Leucemia Linfoctica Crnica
- linfonodomegalias presente em 60% dos casos de LLA e
raros em LMA; A LLC usual uma proliferao clonal de linfcitos B,
com acmulo de linfcitos pequenos de aspecto maduro, na
- esplenomegalia o bao palpvel em 70 % dos casos de medula ssea, no sangue, nos rgos linfides,
LLA e em 30% de LMA; eventualmente noutros rgos.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A LLC virtualmente inexistente na infncia, rarssima


antes dos 30 anos, e aumenta de incidncia com a idade, Atividade antitumoral demonstrada em
sendo muito comum aps os 60 anos; predomina no sexo monoterapia;
masculino. Em um paciente assintomtico, o hemograma
Diferentes mecanismos de ao;
indicado por motivo fortuito, mostra linfocitose de
moderada a considervel, sem outras alteraes Toxicidades diferentes sobre tecidos normais;
significativas. Outras vezes o paciente consulta j por
Ausncia de resistncia cruzada.
sintomas da doena: mal-estar, perda de peso, suores
noturnos; h linfonodomegalias e esplenomegalia. Com o
envolvimento extenso da medula ssea, surgem anemias e
trombocitopenia progressivas. O nmero de linfcitos no
sangue pode ultrapassar 400.000/microlitro. Pode ocorrer
suscetibilidade a infeces.

A leucemia linfoctica crnica incurvel, mas, como


muitos casos so indolentes, a sobrevida mediana de sete
anos. A quimioterapia, por ser paliativa, s deve ser
indicada para controlar sintomas e sinais que interfiram na
qualidade de vida do paciente. So drogas eficazes:
clorambucil, fludarabina, 2-cloro-deoxiadenosina e
combinaes similares s usadas para a quimioterapia de
linfomas.
Tratamento farmacolgico das Leucemias
1) Leucemia Linfoctica Aguda:

Tratamento de induo: vincristina mais prednisona.


Manuteno da remisso: mercaptopurina, metotrexato e
ciclofosfamida em vrias associaes.
Outros frmacos valiosos: asparginase, daunorrubicina,
carmustina, doxorrubicina, citarabina, alopurinol,
radioterapia cranioespinhal com metrotexato.
2) Leucemia Mielide Aguda:

Poliquimioterapia: citarabina e mitoxantrona ou


daunorrubicina ou idarrubicina.
Outros frmacos valiosos: metotrexato, tioguanina,
mercaptopurina, alopurinol, mitoxantrona, azacitidina,
ansacrina e etoposida.
3) Leucemia Linfoctica Crnica:

Clorambucil e prednisona, fludarabina.


Outros frmacos valiosos: alopurinol, doxorrubicina,
cladribina.
4) Leucemia Mielide Crnica:

Imatinib, bissulfato ou interferon, transplante de medula


ssea.
Outros frmacos valiosos: vincristina, mercaptopurina,
hidroxiuria, melfalan, interferon, alopurinol.
Associaes de antineoplsicos resultam em maior taxa
de resposta. Para realiz-lo, os frmacos combinados devem
ter:

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


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5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

15) TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DOR COM OPIIDES

A dor uma sensao protetora (fisiolgica) bem como qumicos. As vias neo-espinotalmica e paleoespinotalmica so
perturbao fsica e emocional desagradvel, originada em usadas para transmitir a informao dolorosa ao crebro.
receptores de dor (nociceptores) que respondem muitos
O crebro modula a dor, mediante vias eferentes
estmulos e ameaas a integridade tissular.
inibitrias neuroanatmicas, servindo-se dos peptdeos
Existem duas vias para a transmisso da dor: opiides endgenos. Assim, a sensao dolorosa resultante
desses dois processos (transmisso dos impulsos nervoisos
- a via para dor rpida, discriminada de modo preciso, que se
pela via aferente e sua modulao pela via eferente).
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal
usando fibras A mielinizadas e a partir da medula espinhal Toda essa atividade nervosa est vinculada presena
para o tlamo, usando o trato neo-espinotalmico. de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substncia P,
GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contnua,
nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina,
transmitida do nociceptor medula espinhal utilizando fibras C
serotonina e encefalinas). possvel atuar sobre essas
no mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tlamo,
substncias endgenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2-
empregando o trato paleoespinotalmico com maior riqueza de
adrenrgico, produz significativa analgesia quando
circuitos e conduo mais lenta.
administrada no lquido cefaloraquidiano; antidepressivos
O processamento central das informaes de dor inclui: tricclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos
descendentes do crebro, reduzindo dor neuroptica;
a) a transmisso do tlamo ao crtex somatossensorial,
baclofeno, composto gabargico, produz analgesia no
onde as informaes de dor so percebidas e tratamento da neuralgia do trigmeo no-responsiva a outros
interpretadas; agentes.
b) ao sistema lmbico, em que os componentes
A reatividade emocional dor corresponde
emocionais da dor so vivenciados; e interpretao afetiva dessa sensao, de carter individual,
c) transmisso aos centros do tronco cerebral, onde as influenciada por estados ou traos psicolgicos, experincias
respostas do sistema nervoso autnomo so recrutadas. prvias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores
so capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensao
A modulao da experincia de dor ocorre por meio do dolorosa, que aproximadamente igual em todos os
centro analgsico endgeno no mesencfalo, nos neurnios indivduos que possuem as vias nervosas ntegras.
noradrenrgicos pontinos e o ncleo da rafe magno na medula,
que envia sinais inibitrios aos neurnios do corno dorsal na No caso de muitas condies patolgicas, a leso
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estao tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo
rel (liga-desliga) de transmisso da dor. A transmisso no conseqente liberao local de uma variedade de agentes
corno dorsal est sujeita a diversas influncias moduladoras, qumicos que se supe iro atuar sobre as terminaes
constituindo o mecanismo de controle do porto, ou seja, este nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente sensibilidade a outras formas de estimulao.
perifricas para o tlamo atravs de neurnios de transmisso Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve
que se originam no corno dorsal. Os interneurnios inibitrios
preferencialmente tratada com analgsicos no opiides
so ativados por neurnios inibitrios descendentes ou por (AINES AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a
estimulao aferente no nociceptiva. Essa inibio descendente dor moderada ou para leve no responsivas s primeiras
mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina
medidas, usam-se associaes entre analgsicos opiides e
e adenosina. Os opiides causam analgesia por ativar essas no-opiides (codena 30mg e paracetamol 500mg). No
vias descendentes da dor, por inibir a transmisso aferente tratamento de dor intensa ou moderada no responsiva, so
do corno dorsal e por inibir a excitao das terminaes preferveis os analgsicos opiides (morfina intravenosa).
nervosas sensoriais da periferia.
mais fcil prevenir a dor ou trat-la bem
Cientificamente, a dor encarada dentro do contexto precocemente do que tentar reverter a dor j instalada. O
da nocicepo. A nocicepo se refere atividade do sistema
tratamento da dor instalada (analgesia) mais difcil, pois j
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC), foram desencadeados mecanismos envolvidos na
induzida por estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnicos, sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.
qumicos, fsicos e biolgicos) quanto endgenos (inflamao,
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepo em Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em
nvel perifrico se d em estruturas especficas, situadas nas que o indivduo no sente mais dor. J a anestesia significa
terminaes nervosas livres denominadas nociceptores. Os a perda da sensao dolorosa e de outras sensaes,
nociceptores so terminaes nervosas receptivas que associada ou no a perda da conscincia. Os analgsicos
respondem aos estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. suprimem a dor enquanto os anestsicos suprimem a
sensibilidade. Analgsicos e anestsicos atuam em diferentes
Os neurnios nociceptivos transmitem impulsos aos locais, desde o nociceptor perifrico at o crtex cerebral,
neurnios do corno dorsal empregando neurotransmissores passando por estruturas de conduo nervosa de dor.

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Mecanismos da dor e nocicepo:


sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos
Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o conduzidos pelas fibras A (de conduo rpida e
principal tipo de neurnio sensorial perifrico que responde localizada) so transportados do corno dorsal da medula
a estmulos nocivos. A maioria consiste em fibras C no espinhal ao crtex cerebral atravs da via neoespinotalmica,
mielinizadas, cujas terminaes respondem a estmulos enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de
trmicos, mecnicos e qumicos. Os estmulos qumicos que conduo lenta) so comunicados ao crtex cerebral atravs
atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a da via paleoespinotalmica.
5-HT e a capsaicina.
Os PMN so sensibilizados pelas prostaglandinas
(abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito
dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2)
do cido araquidnico das clulas inflamatrias
(araquidonato), e consequentemente reduzem a sntese de
prostanides (PGE2 e PGI2).
Portanto, as prostaglandinas em si no causam dor, mas
potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na
produo da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas
sensibilizam as terminaes nervosas a outros agentes, por
inibir os canais de potssio e ao facilitar a abertura dos
canais de clcio (Ca+).
importante assinalar que a prpria bradicinina causa
liberao de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um 4) no crtex somatossensorial as informaes de dor
poderoso efeito de auto-sensibilizao sobre os aferentes so percebidas e interpretadas; j no sistema lmbico os
nociceptivos. componentes emocionais da dor so vivenciados; e nos centros
De forma simplificada, o mecanismo de transmisso da do tronco cerebral, as respostas do sistema nervoso autnomo
dor pode ser explicado da seguinte maneira: so recrutadas.
1) os estmulos nocivos endgenos ou exgenos que
agem sobre o corpo causam a liberao pelas clulas locais
de substncias (substncia P, bradicinina, prostaglandinas,
neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidiro sobre os
nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade
excitatria.
2) os neurnios nociceptivos ativados transmitem
impulsos eltricos aos neurnios do corno dorsal da medula
espinhal atravs de fibras A e C.

5) O crebro modula a dor diretamente mediante as


vias eferentes inibitrias, e indiretamente atravs da
Substncia Gelatinosa. Essa modulao ocorre no corno
dorsal localizado na medula e denomina-se sistema de
controle do porto. Os neurnios inibitrios descendentes
utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas
3) os corpos celulares dos neurnios nociceptivos sinpses. A substncia gelatinosa consiste em
efetuam sinapses com os neurnios do trato espinotalmico interneurnios inibitrios curtos (utilizam encefalinas e
ao nvel da medula espinhal, servindo-se para isso de GABA como neurotransmissores) que regulam a
neurotransmissores (principalmente do glutamato que age
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

transmisso na primeira sinapse da via nociceptiva entre as


- o glutamato liberado de neurnios aferentes primrios e,
fibras nervosas primrias (A e C) e os neurnios de
ao atuar sobre os receptores AMPA, responsvel pela
transmisso do trato espinotalmico. A substncia gelatinosa
transmisso sinptica rpida na primeira sinapse no corno
ativada pelos neurnios inibitrios descendentes ou por
dorsal.
estimulao aferente no nociceptiva. Por outro lado, ela
inibida pelos estmulos nociceptivos das fibras C, de modo - o GABA liberado por interneurnios da medula espinhal.
que a atividade persistente das fibras C (dor crnica) facilita Inibe a liberao de transmissores por terminaes aferentes
a excitao dos neurnios do trato espinotalmico que primrias no corno dorsal.
encaminham o impulso de dor ao crebro.
- a 5-HT o transmissor dos neurnios inibitrios que vo
desde o NRM (ncleo da rafe magna) at o corno dorsal.
- a noradrenalina o transmissor da via inibitria do lcus
ceruleus at o corno dorsal e, possivelmente tambm, de
outras vias antinociceptivas.
- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmisso
nociceptiva, em que a ativao dos receptores A1 provoca
analgesia, enquanto a ativao dos receptores A2 exerce
efeito inverso.
Receptores opiides:
Existem trs tipos de receptores opiides, denominados
, e (mu, delta e capa), que medeiam os principais
efeitos farmacolgicos dos opicidos, inclusive alguns
efeitos indesejveis tais como depresso respiratria,
euforia, sedao e dependncia. Os opiides analgsicos so
em sua maioria agonistas dos receptores .
Os receptores so provavelmente mais importantes na
6) as aes do sistema nervoso autnomo em resposta
periferia, mas tambm podem contribuir para analgesia,
ao impulso da dor consistem principalmente em elevao da
alm de constituirem o local de ao de certos agentes
freqncia cardaca, sudorese, etc.
psicoticomimticos.
7) os opiides promovem analgesia ao excitar
Os receptores contribuem para a analgesia ao nvel
indiretamente (atravs do ncleo da rafe magna NRM) os
medular e podem induzir sedao e disforia, porm
neurnios da via descendentes que por sua vez ativam a
produzem relativamente poucos efeitos indesejveis e no
substncia gelatinosa; agem tambm diretamente nas
contribuem para a dependncia. Alguns analgsicos so -
sinpses do corno dorsal e sobre as terminaes perifricas
seletivos.
dos neurnios aferentes nociceptivos.
Todos os receptores opiides esto ligados atravs das
Mediadores qumicos na via nociceptiva:
protenas G inibio da adenilatociclase. Alm disso,
Os principais grupos de substncias que estimulam as facilitam a abertura dos canais de K+ (causando
terminaes nervosas na pele so a 5-HT, histamina, hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de Ca+
acetilcolina, bradicinina, cido lctico, ATP, ADP, K+, (inibindo a liberao de transmissores).
prostaglandinas (potencializam a ao da bradicinina) e a
capsaicina (substncia encontrada em pimentes e pimenta
malagueta). Frmacos no opiides (AAS, AINES, PARACETAMOL):
Transmissores e moduladores na via nociceptiva: Os medicamentos analgsicos no narcticos por via
oral mais comuns so a aspirina, outros AINES e o
Dentre as substncias destacam-se as taquicinas
paracetamol. A aspirina ou cido acetilsaliclico atua em
(substncia P, a neurocinina A e a neurocinina B) que esto
nvel central e perifrico, bloqueando a transmisso dos
distribudas no sistema nervoso central e perifrico, e
impulsos dolorosos. Tambm possui ao antipirtica e anti-
possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3.
inflamatria. A aspirina e outros AINES inibem vrias
Esses receptores so um potencial alvo para novas drogas
formas de prostaglandinas atravs da inibio da
analgsicas (antagonismo), apesar de ainda s terem sido
ciclooxigenase. O paracetamol uma alternativa aos
desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatria.
AINES. Embora considerado como um equivalente da
Uma outra classe de moduladores so os peptdeos aspirina como agente analgsico e antipirtico, no possui
endgenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a propriedades anti-inflamatrias.
dinorfina. Esses peptdeos esto amplamente distribudos no
Frmacos analgsicos semelhantes morfina (opiides):
crebro.
O termo opiide aplica-se a qualquer substncia, seja
Outros mediadores:
endgena ou sinttica, que produz efeitos semelhantes aos

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

da morfina, que so bloqueados por antagonistas como a


deflagrao dos interneurnios inibitrios. Os locais de
naloxona.
ligao de opiides nas vias descendentes moduladoras da
Anlogos da morfina: so compostos cuja estrutura est dor so de importncia particular, incluindo a medula rostral
intimamente relacionada com a da morfina, que so ventral, o lcus cerleus e a rea da substncia cinzenta
frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser periaquedutal do mesencfalo. Nesses locais, bem como em
agonistas (morfina, diamorfina ou herona , e codena), outras regies, os opiides inibem diretamente os neurnios;
agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas todavia, os neurnios que enviam projees para a medula
(naloxona). espinhal e inibem os neurnios transmissores da dor so
ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativao
Derivados sintticos com estruturas no relacionadas (indireta) resulta da inibio de neurnios inibitrios em
com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil, vrios locais.
metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina,
etorfina e buprenorfina.
Mecanismo de ao: todos os opiides agem atravs dos
seus receptores que esto amplamente distribudos no
crebro, e que pertencem famlia dos receptores acoplados
protena G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
contedo intracelular de AMPC. Todos os trs subtipos de
receptores exercem esse efeito, alm de exercerem efeitos
sobre canais inicos atravs de um acoplamento direto da
protena G ao canal. Atravs desse mecanismo, os opiides
promovem a abertura dos canais de potssio e inibem a
abertura dos canais de clcio regulados por voltagem, que
constituem os principais efeitos observados ao nvel da

membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a


excitabilidade neuronal (visto que a condutncia do potssio Ao perifrica-local
provoca hiperpolarizao da membrana) quanto liberao
de transmissores (devido inibio da entrada de clcio). A injeo de morfina na articulao do joelho aps
Por conseguinte, o efeito global inibitrio ao nvel celular. cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princpio
de que a analgesia exclusivamente um fenmeno central.
Os opiides possuem ao espinhal, supra-espinhal e Essa hiptese sustentada pela identificao de receptores
perifrica. mu" funcionais nas terminaes perifricas de neurnios
Ao espinhal sensitivos. Alm disso, a ativao desses receptores
perifricos resulta em diminuio da atividade dos neurnios
Os agonistas opiides inibem a liberao de sensitivos e da liberao de transmissor.
transmissores excitatrios a partir dos nervos aferentes
primrios e inibem diretamente o neurnio transmissor de Portanto, os opiides se ligam aos seus receptores e
dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opiides exercem com isso causam analgesia por inibir a transmisso da via
um poderoso efeito analgsico diretamente na medula aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da
espinhal. dor, e por inibir a excitao das terminaes nervosas
sensoriais na periferia,. Alm disso, podem interferir na
interpretao afetiva da dor, devido sua ao ao nvel do
sistema lmbico.
Os principais efeitos farmacolgicos da morfina so:
analgesia, euforia e sedao, depresso respiratria e
supresso da tosse, nusea e vmitos, constrio pupilar,
reduo da motilidade gastrintestinal e liberao de
histamina causando broncoconstrio e hipotenso. Os
efeitos indesejveis mais incmodos consistem em
constipao e depresso respiratria.
Agonistas e antagonistas dos receptores opiides:
Os opides variam no apenas na sua especificidade
com os diversos tipos de receptores, como tambm na sua
eficcia ao nvel dos diferentes tipos de receptores. Assim,
alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de
Ao supra-espinhal receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em
Entretanto, os opiides aumentam a atividade em outros, produzindo um quadro farmacolgico muito
algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a complicado.

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas


Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo,
tpicas semelhantes morfina. Todas possuem alta afinidade
queimaduras, dor ps-operatria) tratada com frmacos
pelos receptores e, em geral, menor afinidade pelos
opiides potentes (morfina, fentanil) administrados por
receptores e . Alguns frmacos deste tipo (codena,
injeo. A dor inflamatria leve (artrite) tratada com
metadona e dextropropoxifeno) so denominados agonistas
agentes anti-inflamatrios no-esteroidais (aspirina,
fracos, visto que seus efeitos mximos, tanto analgsicos
paracetamol), suplementados por agentes opiides fracos
quanto indesejveis, so menores do que o da morfina e no
(codena, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por
produzem dependncia. Como exemplo de agonistas parciais
via oral.
e agonistas-antagonistas mistos so a nalorfina e
pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes so a A dor intensa (dor do cncer, a artrite grave, ou a
naloxona e a naltrexona. lombalgia) tratada com opiides potentes administrados
por via oral, intratecal, epidural ou por injeo subcutnea.
Tolerncia e dependncia:
comum o uso de sistemas de infuso controlados pelo
A tolerncia aos opiides (isto , aumento da dose paciente.
necessria para produzir determinado efeito farmacolgico),
Frmacos adjuvantes no tratamento da dor:
desenvolve-se rapidamente. A dependncia um fenmeno
que envolve dois componentes separados: a dependncia So medicamentos como os antidepressivos tricclicos,
fsica e a dependncia psicolgica. A dependncia fsica est os anticonvulsivantes e agentes ansiolticos. As medicaes
relacionada a uma sndrome de abstinncia fisiolgica e que antidepressivas tricclicas (imipramina, amitriptilina e
parece estar estreitamente relacionada com a tolerncia. A doxepina), que bloqueiam a remoo da serotonina da fenda
morfina tambm produz uma acentuada dependncia sinptica, so capazes de produzir o alvio da dor em
psicolgica, manifestada na forma de desejo mrbido pela algumas pessoas, principalmente nas neuralgias ps-
droga. herpticas.
Uso clnico dos agentes analgsicos: A dor neuroptica crnica frequentemente no
responde aos opiides, sendo tratada com agentes
A escolha e a via de administrao dos agentes
antidepressivos tricclicos (amitriptilina) ou outras drogas,
analgsicos dependem da natureza e da durao da dor. Com
como a carbamazepina e fenitona.
freqncia, utiliza-se uma abordagem progressiva,
comeando-se com agentes anti-inflamatrios no
esteroidais, suplementados em primeiro lugar por
analgsicos opiides fracos e, a seguir, por opiides fortes.

Referncias Bibliogrficas

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5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

16) AGENTES ANESTSICOS GERAIS

Os anestsicos gerais so usados clinicamente em 2) diminuio da resposta ps-sinptica por hiperpolarizao


procedimentos cirrgicos para tornar o paciente inconsciente da membrana atravs da ativao dos canais de K+; e
e insensvel estimulao dolorosa. So administrados
3) ativao direta dos receptores GABAa aumentando o
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o
fluxo de cloreto.
sistema nervoso central, diferente dos anestsicos locais, que
atuam ao bloquear a conduo de impulsos nos nervos A regio do crebro mais sensvel aos anestsicos
sensoriais perifricos. parece ser constituda pelos ncleos de transmisso
sensoriais talmicos e pela camada profunda do crtex para
Os anestsicos podem ser divididos didaticamente em
a qual se projetam esses ncleos. Isto constitui a via seguida
duas classes, conforme sua via de administrao: anestsicos
pelos impulsos sensoriais que alcanam o crtex , razo pela
inalatrios e anestsicos intravenosos. Os anestsicos
qual a ocorrncia de inibio pode resultar em falta de
inalatrios geralmente so utilizados para a manuteno da
percepo do estmulo sensorial. medida que aumenta a
anestesia. Os anestsicos intravenosos so empregados para
concentrao de anestsico, todas as funes cerebrais so
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a
permitir anestesia nos procedimentos operatrios curtos.
respirao e a regulao autnoma. Por conseguinte, no
Nas ltimas dcadas, foram reunidas evidncias possvel identificar um local alvo fundamental no crebro,
considerveis de que o principal alvo molecular de muitos responsvel por todos os fenmenos da anestesia.
anestsicos gerais o canal de cloreto-receptor GABAa, um
O estado anestsico, para fins clnicos consiste
importante mediador de transmisso sinptica inibitria. Os
em trs componentes principais, que so a perda da
anestsicos inalatrios, os barbitricos, os
conscincia, a analgesia e o relaxamento muscular. Na
benzodiazepnicos, o etomidato e o propofol facilitam a
prtica, esses efeitos so produzidos mais com uma
inibio mediada pelo GABA.
combinao de drogas do que com um agente anestsico
Alm das aes sobre os canais de cloreto-GABA, foi nico. Um procedimento comum seria produzir rpida
relatado que os anestsicos inalatrios causam inconscincia com um agente de induo por via intravenosa
hiperpolarizao da membrana atravs da ativao dos (tiopental), manter a inconscincia e produzir analgesia com
canais de potssio regulados por ligantes. um ou mais agentes inalatrios (xido nitroso, halotano),
que poderiam ser suplementados com um agente analgsico
Os neurnios na substncia gelatinosa do corno dorsal
intravenoso (um opicido), e produzir paralisia muscular
da medula espinhal so muito sensveis concentrao
com um bloqueador neuromuscular (antracrio).
relativamente baixa de anestsicos. A interao com
neurnios nessa regio interrompe a transmisso sensitiva no A tcnica anestsica varia, dependendo do tipo
trato espinotalmico, incluindo a transmisso de estmulos proposto de interveno diagnstica, teraputica ou
nociceptivos (sistema do porto). cirrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a
denominada anestesia monitorizada ou sedao consciente,
Em nvel celular, o efeito dos anestsicos consiste
que consiste na administrao de sedativos por via oral ou
principalmente em inibir a transmisso sinptica, no sendo
parenteral em associao a anestsicos locais. Essa tcnica
provavelmente importante na prtica nenhum efeito sobre a
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente
conduo axonal. A inibio na transmisso sinptica pode
conserva sua capacidade de manter as vias areas
ser devida a uma reduo da liberao de
desobstrudas e de responder a comandos verbais. Para
neurotransmissores, inibio da ao do transmissor ou
procedimentos cirrgicos mais extensos, a anestesia
reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica. Embora
frequentemente inclui a administrao pr-operatria de
todos os trs efeitos tenham sido descritos, a maioria dos
benzodiazepnicos, induo da anestesia com tiopental ou
estudos sugere que a reduo da liberao de transmissor e a
propofol por via intravenosa e manuteno da anestesia com
resposta ps-sinptica diminuda constituem os principais
uma associao de frmacos anestsicos inalatrios e
fatores.
intravenosos.
De modo simplificado, podemos dizer que os
Efeitos farmacolgicos dos agentes anestsicos:
anestsicos gerais agem em nvel celular atravs de
interaes com componentes da membrana (ainda no A anestesia envolve trs alteraes neurofisiolgicas
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ao dos principais: perda da conscincia, perda da resposta a
canais de ons regulados por ligantes. Alm disso, o estmulos dolorosos e perda dos reflexos.
principal alvo de muitos anestsicos gerais o canal de
Em doses supra-anestsicas, todos os agentes
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso
anestsicos podem causar morte em conseqncia da perda
resulta a inibio da transmisso sinptica em locais
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratria.
especficos do SNC, uma vez que ocorre:
Em nvel celular, os agentes anestsicos afetam mais a
1) a reduo da liberao de transmissores excitatrios;
transmisso sinptica do que a conduo axonal. Tanto a
liberao de transmissores excitatrios quanto a resposta dos
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

receptores ps-sinpticos so inibidas. A transmisso


Efeitos sobre o sistema cardiovascular:
inibitria mediada pelo GABA potencializada por alguns
anestsicos. O halotano, o desfluano, o enflurano e o sevoflurano
reduzem a presso arterial mdia em proporo direta sua
Embora todas as partes do sistema nervoso sejam
concentrao alveolar.
afetadas pelos agentes anestsicos, os principais alvos
Os anestsicos inalatrios alteram a freqncia cardaca
parecem ser o hipotlamo, o crtex e o hipocampo.
diretamente ao alterar a freqncia de despolarizao do
A maioria dos agentes anestsicos provoca depresso nodo sinusal, ou, indiretamente, ao deslocar o equilbrio da
cardiovascular atravs de efeitos sobre o miocrdio e os atividade do sistema nervoso autnomo. Com freqncia
vasos sanguneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes verifica-se a ocorrncia de bradicardia com o uso do
anestsicos halogenados provavelmente causam disritmias halotano, provavelmente atravs de uma estimulao vagal.
cardacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes. Quando o nervo vago estimulado, ocorre a liberao de
acetilcolina que ativa os receptores muscarnicos M2. A
Agentes anestsicos inalatrios: acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o
Anestsicos inalatrios so administrados por via plat do potencial de ao; e aumenta a corrente de sada de
inalatria nas fases de induo e manuteno da anestesia. K+, portanto encurtando a durao do potencial de ao e
Incluem o halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e diminuindo indiretamente a corrente de entrada de clcio.
desflurano e xido ntroso. Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas clulas atriais durante o potencial de ao,
Os pulmes constituem a nica via quantitativamente diminuindo o clcio disparador e diminuindo a quantidade
importante atravs da qual os anestsicos inalatrios de Ca+ liberado do retculo sarcoplasmtico.
penetram no corpo e dele saem. Os anestsicos inalatrios Todos os anestsicos inalatrios tendem a aumentar a
so, sem exceo, molculas lipossolveis pequenas, que presso atrial direita de um modo relacionado dose,
atravessam com grande facilidade a membrana alveolar. Por refletindo a depresso da funo miocrdica.
conseguinte, a velocidade de liberao da droga para os
pulmes e a partir deles, atravs do ar inspirado e da Efeitos respiratrios:
corrente sangunea, que determina o comportamento cintico exceo do xido nitroso, todos os anestsicos
global de um anestsico. A razo pela qual os anestsicos inalatrios atualmente utilizados provocam diminuio dose-
variam quanto ao seu comportamento cintico que suas dependente do volume corrente e aumento da freqncia
solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal respiratria. Todos os anestsicos inalatrios so depressores
variam de uma droga para a outra. A profundidade da respiratrios, sendo o sevoflurano e o enflurano os mais
anestesia determinada pelas concentraes dos anestsicos depressores.
no sistema nervosos central, e este, por conseguinte,
diretamente proporcional preso parcial inspirada (PI). Os anestsicos inalatrios tambm deprimem a funo
mucociliar nas vias areas. Por conseguinte, a anestesia
As velocidades de induo e a de recuperao so prolongada pode levar a um acmulo de muco, resultando
determinadas por duas propriedades do anestsico: posteriormente em atelectasia (colapso de um segmento, lobo ou
solubilidade no sangue (medida pelo coeficiente de todo o pulmo) e infeces respiratrias.
partio sangue/gs que mede sua afinidade relativa pelo
sangue em comparao com o ar) e lipossolubilidade. Outros efeitos:
Os agentes com baixos coeficientes de partio Os anestsicos inalatrios diminuem a taxa metablica do
sangue/gs, ou seja, baixa solubilidade no sangue, produzem crebro. Todos os anestsicos inalatrios diminuem em graus
rpida induo e tambm rpida recuperao (xido nitroso, variveis, a taxa de filtrao glomerular e o fluxo plasmtico
desflurano), enquanto que os agentes com coeficientes de renal efetivo. Eles tambm reduzem o fluxo sanguneo heptico,
partio sangue/gs elevados apresentam induo e variando de 15 a 45% do fluxo pr-anestesia.
recuperao lentas (halotano).
Toxicidade:
Os frmacos que possuem pequeno coeficiente
Os anestsicos gerais so frmacos perigosos, haja vista
sangue/gs tambm possuem menor potncia anestsica.
que no possuem antagonistas farmacolgicos para neutralizar
Os agentes com alta lipossolubilidade (halotano) nveis acidentalmente altos administrados ao paciente, e
acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem tambm por possurem uma estreita janela teraputica.
produzir ressaca prolongada se forem utilizados para uma
O halotano pode raramente causar hepatite grave num
operao de longa durao.
pequeno subgrupo de pacientes, que pode ser fatal.
Alguns anestsicos halogenados (halotano e
O metabolismo do enfurano e do sevoflurano resulta na
metoxiflurano) so metabolizados. Isto no muito
formao de ons de fluoreto, levantando a questo de
importante na determinao de sua durao de ao, porm
nefrotoxicidade desses anestsicos.
contribui para a toxidade.
A hipertermia maligna um distrbio gentico
A administrao de respirao artificial com oxignio
autossmico dominante dos canais de Ca+ dos retculos
diminui o tempo necessrio para a recuperao de um estado
sarcoplasmticos do msculo esqueltico que afeta
anestsico.
indivduos suscetveis submetidos a anestesia geral com
agentes inalatrios e relaxantes musculares. Na sndrome da
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
hipertermia maligna ocorre sada descontrolada de Ca+ dos
retculos, o que causa o rpido incio de taquicardia e
hipertenso, rigidez muscular intensa (tetania), hipertermia, conscincia, com hipotenso mnima, sem alterao na
hipercalemia e desequilbrio cido-bsico com acidose. A freqncia cardaca e com baixa incidncia de apnia.
hipertermia maligna representa uma causa rara, porm Mecanismo de ao: facilita a inibio mediada pelo GABA.
importante, de morbidade e mortalidade por anestsicos. O
tratamento consiste na administrao de dantroleno (que
O propofol tambm se assemelha ao tiopental nas suas
impede a liberao de clcio do retculo sarcoplasmtico) e
propriedades; entretanto, tem a vantagem de sofrer
medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e
metabolismo muito rapidamente, permitindo assim rpida
restaurar o equilbrio eletroltio e cido-bsico.
recuperao sem qualquer efeito de ressaca. A ocorrncia de
Agentes anestsicos intravenosos: nusea e vmito no ps-operatrio menos comum. Ele
provoca acentuada reduo da presso arterial sistmica
Os agentes anestsicos intravenosos pertencem a
durante a induo da anestesia, alm de exercer efeitos
diferentes grupos farmacolgicos, com estruturas qumicas e
inotrpicos negativos acentuados sobre o corao.
mecanismos de ao diversificados. Compreendem os
Mecanismo de ao: facilita a inibio mediada pelo GABA.
barbitricos (tiopental, metoexital), benzodiazepnicos
(midazolam, diazepam e lorazepam), propofol, etomidato, A cetamida no exerce seus efeitos atravs da
cetamida e analgsicos opiides (fentanil, sufentanil, facilitao da funo do receptor GABAa, todavia pode
alfentanil, remifentanil, meperidina e morfina). atuar atravs do antagonismo da ao do neurotransmissor
excitatrio, o cido glutmico, sobre o receptor NMDA. o
At mesmo os anestsicos inalatrios de ao mais
nico anestsico intravenoso que possui propriedades
rpida, como o xido nitroso, levam alguns minutos para
analgsicas e produz estimulao cardiovascular. Em geral,
agir, causando um perodo de excitao antes de a anestesia
a frequncia cardaca, a presso arterial e o dbito cardaco
ser produzida. J os anestsicos intravenosos atuam muito
esto significativamente aumentados. A cetamida produz
mais rapidamente, produzindo inconscincia em cerca de 20
estimulao cardiovascular atravs de excitao do sistema
segundos, logo que a droga atinge o crebro a partir de seu
nervoso simptico central e, possivelmente, inibio da
local de injeo. Normalmente o tiopental, etomidato e o
recaptao de noradrenalina nas terminaes nervosas
propofol so utilizados para induo da anestesia.
simpticas. Este frmaco aumenta acentuadamente o fluxo
Outras drogas utilizadas como agentes de induo por sanguneo cerebral, o cosumo de oxignio e a presso
via intravenosa incluem certos benzodiazepnicos, como o intracraniana, sendo potencialmente perigoso para aqueles
diazepam e o midazolam, que atuam menos rapidamente pacientes com presso intracraniana j aumentada. Em
que as drogas citadas anteriormente, e possuem propriedades virtude da elevada incidncia de fenmenos psquicos ps-
sedativas e amnsicas. Mecanismo de ao: ativao dos operatrios associados ao seu uso, a cetamida no
receptores GABAa. comumente utilizada em cirurgia geral.
Os analgsicos opiides em altas doses tm sido
utilizados para obter anestesia geral, particularmente em
pacientes submetidos cirurgia cardaca ou outra cirurgia de
grande porte, quando a reserva circulatria mnima. Os
opiides causam analgesia por ativar as vias descendentes da
dor, por inibir a transmisso aferente do corno dorsal e por
inibir a excitao das terminaes nervosas sensoriais da
periferia.
O droperidol, um antagonista da dopamina
relacionado com os agentes psicticos pode ser utilizado em
combinao com um analgsico opicido, como o fentanil
para produzir um estado de sedao profunda e analgesia
(conhecido como neuroleptanalgesia), em que o paciente
permanece responsivo a comandos e questes simples, mas
no responde a estmulos dolorosos nem tem qualquer
lembrana do procedimento. Essa tcnica utilizada para
pequenos procedimentos cirrgicos, como endoscopia.
O tiopental pertence classe dos barbitricos
depressores do sistema nervoso central, sendo o nico de
maior importncia em anestesia. As aes do tiopental sobre
o sistema nervoso so muitos semelhantes dos anestsicos
inalatrios, embora no possua nenhum efeito analgsico.
Mecanismo de ao: ativao dos receptores GABAa.
O etomidato passou a ser preferido ao tiopental em
virtude de sua maior margem entre a dose anestsica e a
dose necessria para produzir depresso respiratria e
cardiovascular. Este frmaco produz rpida perda de

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.

4 Marcelo A. Cabral
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17) AGENTES ANETSICOS LOCAIS

Os anestsicos locais so frmacos que bloqueiam com muito mais afinidade ao stio alvo de ligao do
reversivelmente a conduo do impulso nervoso, entre eles, frmaco, o que lhe confere maior tempo de durao
aqueles envolvidos com estmulos nociceptivos. Seu anestsica. Alguns frmacos no-ionizveis, como a
mecanismo de ao est ligado ao bloqueio dos canais de benzocana, so permanentemente neutros, mas ainda tm a
sdio (Na+), impedindo a despolarizao neuronal, capacidade de bloquear os canais de sdio e os potenciais de
mantendo a clula em estado de repouso. A anestesia local ao. Todavia, no caso desses frmacos, o bloqueio fraco e
atua paralisando as terminaes nervosas sensitivas no depende do pH extracelular.
perifricas, ou ento, interrompendo a transmisso da
Introduo fisiologia dos canais de sdio:
sensibilidade dor entre as terminaes nervosas
nociceptivas e o encfalo. Como o prprio nome indica, so A propriedade de excitabilidade eltrica que
utilizados principalmente para produzir bloqueio nervoso possibilita s membranas das clulas nervosas e musculares
local. gerar potenciais de ao propagados, que so essenciais para
a comunicao no sistema nervoso e para dar incio
Dentre os principais agentes anestsicos locais de
atividade mecnica no msculo cardaco e estriado. Essa
emprego clnico encontram-se:
excitabilidade eltrica depende da existncia de canais
- lidocana: possui incio de ao rpido e durao inicos regulados por voltagem na membrana celular,
mdia (1 -2 horas) devido sua hidrofobicidade moderada. principalmente canais de Na+ que so regulados de tal
Sua ligao amida impede a degradao por esterases; maneira quando a membrana despolarizada tornando-se
seletivamente permevel ao Na+.
- bupivacana: possui incio de ao lento e durao
prolongada (2 3 horas), pois altamente hidrofbica (> As duas maneiras pelas quais a funo dos canais pode
potncia). A levobupivacana um enantimero da ser modificada so:
bupivacana e possui maior segurana e menor efeito
- atravs do bloqueio dos canais; e
cardiotxico;
- atravs da modificao do comportamento do
- prilocana: possui incio de ao mdio e mdia
mecanismo de comporta.
durao, alm de apresentar ao vasoconstritora intrnseca;
e Assim, o bloqueio dos canais de Na+ reduz a
excitabilidade, enquanto o bloqueio dos canais de K+ tende
- tetracana (incio de ao muito lento e durao
a aumentar. De forma semelhante, um agente que afeta o
prolongada).
sistema de comporta do Na+ de modo a aumentar a abertura
A benzocana um anestsico local peculiar de do canal tender a aumentar a excitabilidade, e vice-versa.
solubilidade muito baixa, usado na forma de p seco para
Durante o incio fisiolgico ou propagao de um
tratamento de lceras cutneas dolorosas. A droga liberada
impulso nervoso, o primeiro evento consiste numa pequena
lentamente e produz anestesia de superfcie de longa
despolarizao da membrana, produzida pela ao de
durao.
transmissores ou pela aproximao de um potencial de ao
Qumica dos anestsicos locias passando ao longo do axnio. Isso abre os canais de Na+,
possibilitando o fluxo de uma corrente de ons de Na+
Todos os anestsicos locais possuem trs estruturas:
dirigida para o interior da clula, que despolariza ainda mais
um grupo aromtico, um grupo amina e uma ligao ster ou
a membrana.
amida unindo esses dois grupos. A estrutura do grupo
aromtico influencia a hidrofobicidade (lipossolubilidade)
do frmaco, a natureza do grupo amina influencia a
velocidade de incio e a potncia do frmaco, e a estrutura
do grupo amida ou ster influencia a durao de ao e os
efeitos colaterais do frmaco.
O acrscimo de substituintes ao anel aromtico ou ao
nitrognio amino pode alterar a hidrofobicidade do frmaco,
que por sua vez afeta a facilidade com que o frmaco
atravessa as membranas das clulas nervosas para alcanar o
seu alvo, que o lado citoplasmtico do canal de sdio
regulado por voltagem. Um anestsico local efetivo deve
distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociar-
se dela; as substncias que tm mais tendncia a sofrer esses
processos possuem hidrofobicidade moderada.
Os anestsicos locais neutros atravessam as membranas
com muito mais facilidade do que as formas com cargas
positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se
1 Marcelo A. Cabral
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Por conseguinte, o processo regenerativo, e o


corpo, devido circulao limitada nessas reas favorecer a
aumento na permeabilidade ao Na+ suficiente para trazer o
ocorrncia de hipxia tecidual.
potencial da membrana prximo ao ENa+. Os canais de K+
abrem-se depois dos canais de Na+, e devido s O cloridrato de fenilefrina um agonista alfa-
concentraes intracelulares elevadas e extracelulares baixas adrenrgico puro que ocasionalmente usado para o
do on K+ ocorre uma corrente dirigida externamente bloqueio subaracnide e comercializado com a procana
(corrente de sada repolarizante), que ocorre depois da para uso odontolgico. Possui pouco efeito cardaco direto.
interrupo da corrente de entrada de Na+, contribuindo para
Principais efeitos indesejveis dos anestsicos locais:
o rpido trmino de potencial de ao.
Os principais efeitos indesejveis dos anestsicos
Mecanismo de ao dos anestsicos locais:
locais afetam o sistema nervoso central e o sistema
Os anestsicos locais bloqueiam o incio e a cardiovascular, constituindo a principal fonte de risco
propagao dos potenciais de ao, impedindo o aumento na quando os anestsicos locais so utilizados clinicamente.
condutncia de Na+ voltagem-dependente. Apesar de
O principal efeito dos anestsicos locais sobre o
exercerem uma variedade de efeitos inespecficos sobre a
sistema nervoso central consiste, paradoxalmente, em
funo da membrana, sua principal ao consiste em
produzir estimulao (agitao e tremor que progridem para
bloquear os canais de Na+, o que fazem fisicamente ao
convulses e depresso respiratria). A lidocana e a
tampar o poro transmembrana atravs da sua ligao parte
prilocana possuem efeitos centrais menos pronunciados.
interna do canal, interagindo com radicais do domnio da
hlice transmembrana. Os efeitos cardiovasculares dos anestsicos locais
decorrem da depresso do miocrdio e da vasodilatao. A
A atividade anestsica local depende acentuadamente
reduo da contratilidade miocrdia provavelmente resulta
do pH, sendo aumentada na presena de pH alcalino (isto ,
da inibio da corrente de Na+ no msculo cardaco. A
quando a proporo de molculas ionizadas baixa os
conseqente reduo do Na+ , por sua vez, diminui as
anestsicos locais so bases fracas) e vice-versa. Isto decorre
reservas intracelulares de Ca+, reduzindo a fora de
do fato de que o composto precisa penetrar na bainha do
contrao. A vasodilatao afeta principalmente as arterolas
nervo e na membrana axnica para alcanar a extremidade
devido ao efeito direto sobre o msculo liso vascular e da
interna do canal de Na+ (onde se encontra o stio de ligao
inibio do sistema nervoso simptico. A depresso
dos anestsicos locais). Como a forma ionizada no permeia
miocrdica e a vasodilatao combinadas levam a uma
a membrana, a sua penetrao muito precria em pH cido.
queda da presso arterial, que pode ser sbita ou
Uma vez no interior do axnio, a forma protonada da potencialmente fatal, ou at mesmo parada cardaca. A
molcula anestsica local que se liga ao canal, pois quando injeo intravascular inadvertida resulta em grande
ionizado o anestsico local possui maior afinidade pelos quantidade de anestsico na circulao sistmica, e esses
canais de Na+. Essa dependncia em relao ao pH pode ser frmacos se ligam rapidamente aos tecidos em
clinicamente importante, visto que os tecidos inflamados so despolarizao (tecido cardaco), ocasionando a depresso
freqentemente cidos e, portanto, levemente resistentes aos do msculo cardaco.
agentes anestsicos locais.
Algumas vezes podem ocorrer reaes de
Os anestsicos locais bloqueiam a conduo na hipersensibilidade, geralmente na forma de dermatite
seguinte ordem: pequenos axnios mielinizados, axnios alrgica e, em raras ocasies, como reao anafiltica aguda.
no mielinizados, grandes axnios mielinizados. Por
As reaes alrgicas ocorrem quase que apenas com os
conseguinte, a transmisso nociceptiva e simptica
anestsicos locais do tipo ster: cocana, benzocana,
bloqueada em primeiro lugar.
cloroprocana, procana e tetracana. Isso acontece porque o
Os anestsicos locais podem atuar como agentes metabolismo de todos os anestsicos locais ligados ao ster
antiarrtmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a leva formao do PABA, um conhecido alergnico para
taquicardia ventricular e a fibrilao ventricular. Alm disso, alguns indivduos. Os anestsicos locais derivados de aminas
esses frmacos podem reduzir a contratilidade cardaca pela so essencialmente isentos de propriedades alrgicas, tais
reduo das reservas intracelulares de clcio e diminuio da como o cloridrato de lidocana (que o anestsico local mais
entrada de clcio. usado), o cloridrato de bupivacana, o cloridrato de
levobupivacana, a ropivacana, o cloridrato de etidocana, o
Os vasoconstritores (agentes simpaticomimticos) so
cloridrato de mepicacana e o cloridrato de prilocana.
frequentemente adicionados aos anestsicos locais para
retardar a absoro sistmica do anestsico no seu local de Curisodidade: a tetrodotoxina (TTX) produzida por
injeo. Como retardam a absoro, esses medicamentos uma bactria marinha e acumula-se nos tecidos do baiacu.
reduzem a toxicidade sistmica do anestsico e o mantm
Ao se consumir o baiacu, seu fgado e ovrios devem
em contato com as fibras nervosas por mais tempo,
ser retirados para se evitar envenenamento acidental pela
aumentando, portanto, o tempo de ao do medicamento.
tetrodotoxina, que se manifesta por fraqueza intensa,
Nesse sentido, a adrenalina a mais empregada. Deve-se ter
evoluindo para paralisia total e morte. Essa toxina atua pelo
cuidado quando os anestsicos locais contendo essa amina
lado externo das membranas, diferentemente dos anestsicos
so administrados em pacientes com hipertenso.
locais.
Os vasoconstritores no so utilizados quando os
anestsicos locais so administrados nas extremidades do
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
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18) FARMACOS UTILIZADOS NA INSUFICINCIA CARDACA

A insuficincia cardaca a incapacidade do corao de agentes simpaticomimticos (agonistas beta-adrenrgicos)


manter fluxo sanguneo suficiente para atender s demandas provocam aumento do influxo de clcio atravs de sua ao
metablicas sem aumento anormal de presses de sobre esses canais. Por outro lado, os bloqueadores do canal
enchimento ventricular. A insuficincia cardaca pode de clcio reduzem esse influxo e diminuem a contratilidade.
decorrer de anormalidades de esvaziamento ou de
O ciclo do clcio e a contratilidade do miocrdio nos
enchimento ventricular (sstole ou distole). Trata-se de uma
micitos cardacos so regulados por trs mecanismos
condio altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos
principais de controle:
estimada, convencionalmente, em cerca de 50%.
- no sarcolema, o fluxo de clcio mediado por
A insuficincia cardaca pode ser causada por diversas
interaes entre a bomba de sdio e o trocador de sdio-
condies subjacentes, tais como a coronariopatia que
clcio
resulta em infarto agudo do miocrdio; hipertenso;
cardiopatia valvar; condies degenerativas do msculo - no retculo sarcoplasmtico, os canais e as bombas de
cardaco; e excessiva necessidade de trabalho do corao clcio regulam a extenso da liberao e recaptao de
decorrente de insuficincia renal ou em estados hiper- clcio.
metablicos. Esses processos mrbidos podem levar
disfuno ou morte dos micitos, com conseqente - as influncias neuro-humorais, particularmente a via
substituio do miocrdio por tecido fibroso e de sinalizao beta-adrenrgica, tambm rmodulam o ciclo
do clcio atravs desses canais e transportadores.
comprometimento da contratilidade.
A fisiologia da insuficincia cardaca envolve interao Tratamento farmacolgico da IC
entre dois fatores: O tratamento da insuficincia cardaca objetiva
diminuio de sintomas, melhora da qualidade de vida e
a) a incapacidade do corao com insuficincia em
manter um dbito cardaco suficiente para sustentar as aumento da sobrevida.
funes corporais; e Quando a insuficincia cardaca se torna moderada a
grave, a polifarmcia passa a ser um tratamento padro e
b) o recrutamento de mecanismos compensatrios
visando manuteno da reserva cardaca, tais como: inclui, com frequncia, diurticos, digoxina, inibidores da
aumento da frequncia cardaca, contratilidade cardaca e ECA e drogas bloqueadoras beta-adrenrgicas.
resistncia vascular perifrica, reteno de sal e gua. Os Por outro lado, simpaticomimticos e inibidores da
efeitos negativos dos mecanismos compensatrios devem ser fosfodiesterase aumentam a mortalidade de pacientes com
levados em considerao no tratamento farmacolgico da insuficincia cardaca, a despeito de seu efeito inotrpico
insuficincia cardaca. positivo.
Os sintomas cardinais da insuficincia cardaca so a A escolha dos frmacos determinada em
dispnia, cansao, taquicardia, cardiomegalia, tosse, decorrncia dos problemas causados pelos distrbios
sintomas digestivos, anorexia, terceira bulha, estertores cardacos (disfuno sistlica ou diastlica) e os
pulmonares e edema perifrico. ocasionados pela ativao dos mecanismos
A insuficincia cardaca pode ser classificada em compensatrios (reteno excessiva de lquido, ativao
direita, quando o sangue acumula-se na circulao sistmica, inadequada dos mecanismos simpticos, etc).
causando edema perifrico e congesto dos rgos
abdominais. Por outro lado, a insuficincia cardaca 1) - Frmacos para tratamento dos distrbios cardacos:
esquerda ocorre quando o corao esquerdo no consegue
mover o sangue da circulao pulmonar para a circulao Os digitlicos (digoxina) tm sido um tratamento
sistmica, conseqentemente o sangue acumula-se na reconhecido da ICC h centenas de anos. As diversas formas
circulao pulmonar ocasionando edema pulmonar. de digitlicos so designadas como digitlicos cardacos.
Eles melhoram a funo cardaca atravs:
Contratilidade do miocrdio
a) Do aumento da fora e da potncia da
A contrao do msculo cardaco decorre da interao
do clcio com o sistema actina-troponina-tropomiosina, contrao cardaca (efeito mecnico dos
liberando, assim, a interao actina-miosina. Esse clcio digitlicos); e
ativador liberado do retculo sarcoplasmtico. A b) Da diminuio da atividade do nodo sinoatrial
quantidade liberada depende da quantidade armazenada no e da conduo atravs do nodo atrioventricular
retculo e da quantidade de clcio desencadeante que penetra (efeitos eltricos dos digitlicos), o que reduz
na clula durante o plat do potencial de ao. Por sua vez, a a freqncia cardaca e aumenta o tempo de
quantidade de clcio desencadeante que penetra na clula enchimento diastlico.
depende da disponibilidade de canais de clcio
(principalmente do tipo L) e da durao de sua abertura. Os
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Portanto, alm de seus efeitos sobre a contratilidade do


miocrdio, a digoxina exerce efeitos autnomos atravs de Em outras palavras, o mecanismo bsico de ao dos
sua ligao bomba de sdio nas membranas plasmticas glicosdeos cardacos consiste em aumento da atividade
dos neurnios no sistema nervoso central e sistema nervoso vagal (retardando a conduo atrioventricular) e inibio da
perifrico. Esses efeitos consistem em inibio do efluxo bomba Na+/K+, aumentando assim a corrente de entrada de
nervoso simptico, sensibilizao dos barorreceptores e Na+ e diminuindo a extruso de clcio pela troca Na+/Ca2+.
aumento do tnus parassimptico (estimulao vagal). O clcio livre no interior da clula responsvel, entre
outras funes, pela contrao do msculo cardaco ao
Em virtude de seus efeitos bradicrdicos e inotrpicos
interagir com a troponina C. Ou seja, a interao entre os
combinados, a digoxina um frmaco particularmente til
filamentos de actina e miosina normalmente bloqueada
para pacientes com IC e fibrilao atrial.
pela tropomiosina ligada ao filamento de actina, portanto,
Nas clulas cardacas, as drogas digitlicas agem quando ocorre ligao do clcio troponina C, a
atravs da sua ligao sdio-potssio-ATPase na conformao do complexo de troponina modifica-se e, em
membrana celular, inibindo a bomba de sdio-potssio. consequncia, a tropomiosina desloca-se, permitindo a
Quando o sdio intracelular aumenta devido inibio da ligao de pontes cruzadas de miosina actina,
bomba de sdio-potssio pelos digitlicos, a troca de clcio desencadeando o processo de contrao.
intracelular por sdio extracelular realizada por um segundo
Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves.
canal trocador de ons inibida; em conseqncia disso,
Um dos principais inconvenientes do uso clnico dos
ocorre o aumento da concentrao de clcio no citoplasma.
glicosdeos cardacos a sua estreita margem entre a
Esse aumento de concentrao facilita a interao do Ca+
eficcia e a toxicidade. A DL50 da digoxina de 10 15 mg
com o complexo actina-troponina-tropomiosina
para adultos, e de 6 10 mg para crianas. A concentrao
(aumentando fora de contrao muscular) alm de
plasmtica teraputica da digoxina de aproximadamente 1
aumentar as reservas do retculo sarcoplasmtico.
ng/mL, sendo os efeitos txicos apresentados a partir de 2
O relaxamento do msculo cardaco se d mediante a ng/mL.
recaptao do Ca+ para o retculo sarcoplasmtico, o que
A digoxina administrada por via oral possui uma
realizado pela clcio-ATPase.
biodisponibilidade de cerca de 75%. Uma minoria de
A bomba de sdio e potssio uma das estruturas pacientes apresenta uma flora intestinal que metaboliza a
pertencentes ao sistema de regulagem hidroeletroltica da digoxina ao metablito inativo, a diidrodigoxina. Nesses
clula, sendo responsvel, como o prprio nome diz, pela pacientes, algumas vezes necessria a co-administrao de
manuteno das concentraes inicas do sdio e do antibiticos para descontaminar o intestino e, portanto,
potssio. A bomba localiza-se na membrana plasmtica e facilitar a absoro oral da digoxina. Cerca de 70% do
depende de ATP para o transporte desses ons, frmaco so excretados de modo inalterado pelos rins (isso
principalmente do potssio, cujo trajeto vai contra um mostra a importncia da preservao da funo renal para
gradiente osmtico (o potssio transferido do meio que no ocorra toxicidade farmacolgica).
extracelular, onde encontrado em pouca quantidade, para o
A digoxina interage com muitos frmacos. Os
interior da clula, que possui cerca de 30x mais potssio que
antagonistas beta-adrenrgicos diminuem a conduo do
o meio externo). Essa bomba eletrognica permite manter o
nodo AV, e o uso combinado de antagonistas beta e
potencial de membrana em torno de 70 mV, atravs do
digoxina pode aumentar o risco de desenvolvimento de
carreamento de ons contra o gradiente de concentrao. De
bloqueio AV de alto grau. Tantos os antagonistas beta
fato, bombeia-se um maior nmero de cargas positivas para
quanto os bloqueadores dos canais de Ca+ podem diminuir a
fora da clula (3 ons Na+ para o exterior, em contrapartida a
contratilidade cardaca e atenuar os efeitos da digoxina. Os
2 ons K+ para o interior), deixando-se um dficit real de
diurticos no poupadores de K+ podem aumentar a
ons positivos no interior, o que produz carga negativa na
afinidade da digoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto,
face interna da membrana celular.
predispor toxicidade da digoxina. A co-administrao de
digoxina com verapamil, quinidina ou amiodarona pode
aumentar os nveis de digoxina, devido ao impacto desses
frmacos sobre o volume de distribuio e/ou depurao
renal da digoxina.
O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na
normalizao dos nveis plasmticos de K+ e na reduo do
potencial de arritmias ventriculares. Alm disso, a
toxicidade potencialmente alta da digoxina pode ser tratada
com anticorpos antidigoxina. Esses anticorpos formam
complexos com a digoxina, que so rapidamente eliminados
do organismo.
Cedilanide
O deslansido um dos glicosdios naturais da
Digitalis lanata; aumenta a contratilidade cardaca, diminui a

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

freqncia cardaca (pela prolongao do perodo refratrio


do ndulo AV) e alivia a sintomatologia clnica da Os diurticos de ala atuam inibindo o transporte do
insuficincia cardaca (congesto venosa, edema perifrico, cloreto de sdio para fora do tbulo e para o interior do
etc.). A ao teraputica comea entre 5-30 minutos aps tecido intersticial ao inibir o transportador Na+/K+/2Cl- na
injeo intravenosa e o efeito mximo obtido em 2-4 membrana luminal. Os diurticos, em geral, promovem a
horas. excreo de sdio e potssio, diminuindo assim a
osmolaridade plasmtica com consequente diminuio do
O cedilanide est indicado na insuficincia cardaca
volume plasmtico.
congestiva aguda e crnica de todos os tipos.
A espirolactona diurtico poupador de K+ - tambm
pode ser usada quando se quer evitar disritmias por perda
2) - Frmacos utilizados no tratamento dos distrbios desse on, verificada com os demais diurticos. A
ocasionados pela ativao dos mecanismos espirolactona inibe competitivamente a ligao da
compensatrios: aldosterona aos receptores citoslicos de mineralcorticides
nas clulas epiteliais do tbulo distal terminal e ducto
A diminuio do fluxo sanguneo renal, provocada pela coletor do rim. A aldosterona intensifica a reteno de sal e
ICC, faz com que os rins produzam hormnios no intuito de de gua custa de uma excreo renal aumentada de
restabelecer o volume sanguneo normal, pois nessa potssio e hidrognio. A espirolactona aumenta a diurese ao
situao o rgo interpreta a diminuio do fluxo como se bloquear a reteno de sdio e de gua, enquanto retm o
houvesse uma hemorragia aguda. Sendo assim, os rins potssio. Deve-se ter cuidado ao administrar a espirolactona
produzem renina, que circula at o fgado, onde converte o juntamente com IECA, pois estes tambm promovem a
angiotensinognio em angiotensina-I. Esta circula para os reteno de potssio (hiperpotassemia).
pulmes onde convertida em angiotensina-II pela ECA. A
Os inibidores da ECA (enalapril, captopril), que
angiotensina-II liga-se ao seu receptor e aumenta a
impedem a converso da angiotensina I em angiotensina II
concentrao intracelular de clcio. Esse aumento provoca
pela ECA, alm de inibirem a degradao das cininas que
vasoconstrio pelas clulas musculares lisas vasculares,
so agentes vasodilatadores, tm sido usados com eficcia
secreo de aldosterona pelas clulas da supra-renal e
no tratamento da insuficincia cardaca, pois foi constatado
elevao do fluxo simptico central, alm de aumentar a
que a maneira de melhorar a sobrevida desses pacientes no
sede.
consistia em corrigir diretamente a bomba cardaca
Esses mesmos mecanismos adaptativos so prejudiciais
enfraquecida, mas em reverter a vasoconstrio perifrica
na ICC. Nesse sentido, os diurticos esto entre as
inapropriada em decorrncia da ativao neuro-humoral.
medicaes mais frequentemente prescritas para a
insuficincia cardaca. Promovem a excreo do lquido de A atividade da renina eleva-se com frequncia na
edema bem como ajudam a manter o dbito cardaco e a insuficincia cardaca, em consequncia da diminuio do
perfuso tecidual pela reduo da pr-carga e por fluxo sanguneo renal. O resultado final um aumento da
possibilitar ao corao operar numa parte mais ideal da angiotensina II, o que causa vasoconstrio e aumento da
curva de Frank-Starling (um aumento no volume diastlico produo da aldosterona, com um aumento subsequente na
final do ventrculo esquerdo leva a um aumento do volume reteno do sal e gua pelo rim. Ambos os mecanismos
sistlico ventricular durante a sstole o volume tornam maior a carga de trabalho do corao. Alguns
diastlico aumentado aumenta o comprimento da fibra estudos mostraram que os inibidores da ECA podem aliviar
miocrdica. Em conseqncia, uma maior frao do os sintomas e aumentar a sobrevida em pessoas com ICC
comprimento do filamento de actina exposta em cada sintomtica.
sarcmero e, portantanto, torna-se disponvel para a
Os bloqueadores dos receptores para a angiotensina
formao de pontes cruzadas de miosina quando o
II (losartan e valsartan) mais recentes tm a vantagem de
cardiomicito despolarizado em outras palavras, a
no causar tosse, que para muitas pessoas um efeito
tenso desenvolvida pelos micitos cardacos durante a
colateral problemtico dos IECA. Os BRA foram
contrao est diretamente relacionada com o
desenvolvidos pois descobiru-se que outras enzimas
comprimento das unidades sarcomricas antes da
celulares (que no a angiotensina-I), como as cinases e a
contrao.). So usados diurticos tiazdicos
tripsina, tambm podem elaborar angiotensina-II.
(hidroclorotiazida) e de ala (furosemida, bumetanida,
cido etacrnico, torasemida, piretanida) que so os mais O mecanismo de ao dos bloqueadores dos receptores
poderosos de todos os diurticos. Em emergncias como para a angiotensina pode ser explicado pelo bloqueio dos
edema pulmonar agudo, podem-se administrar por via receptores AT1 da angiotensina II (receptor acoplado
endovenosa diurticos de ala, como a furosemida ou protena G), inibindo a ao do eixo da renina. O mensageiro
bumetanida. Quando administrados por via endovenosa, final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que se
essas drogas agem rapidamente, reduzindo o retorno venoso liga ao receptor AT1 causando vasoconstrio e reteno
por vasodilatao, de modo que o dbito ventricular direito hdrica, ambos levando ao aumento da presso arterial. O
e as presses vasculares pulmonares diminuem. Essa bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso
resposta administrao endovenosa de drogas extra- arterial e nos efeitos benficos na ICC.
renal e precede o incio da diurese.
Os Beta-bloqueadores com eficcia clnica
Os diurticos tiazdicos atuam ao inibir o co-
comprovada no tratamento da IC so: carvedilol, bisoprolol
transportador Na+/Cl- no tbulo contorcido distal.
e succinato de metoprolol. A terapia prolongada com os
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

bloqueadores beta-adrenrgicos reduz a morbidade e a


mortalidade em pessoas com insuficincia cardaca crnica, porque no aumenta significativamente o consumo de
pois a disfuno ventricular esquerda associa-se ativao oxignio, aumenta o dbito tendo discreta alterao da
do sistema nervoso simptico e do sistema renina- freqncia cardaca.
angiotensina-aldosterona. Por outro lado, a elevao crnica A ao da dobutamina no tratamento da ICC ocorre devido
dos nveis de noradrenalina foi demonstrada como causando a ativao da adenil-cliclase, responsvel pela produo de
a morte das clulas musculares cardacas e disfuno AMP cclico - ativa a protena-quinase - estimula a
ventricular esquerda progressiva, associando-se a mau fosforilao do canal de clcio - aumenta o influxo de clcio
prognstico na insuficincia cardaca. Os efeitos resultantes para o interior da clula muscular cardaca - levando ao
de bloqueio dos receptores beta-1 incluem diminuio de aumento da contrao do miocrdio.
freqncia e fora contrtil cardacas, consequentemente Devido aumentar a conduo atrioventricular, deve ser
reduzindo o dbito e o consumo de oxignio cardacos, utilizada com cuidado na fibrilao atrial. Pode ocorrer
justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia tolerncia com o uso prolongado, e, possui outros efeitos
isqumica, insuficincia cardaca, hipertenso arterial e adversos semelhantes aos da adrenalina.
arritmias cardacas. O uso de frmacos betagonistas no tratamento da
insuficincia cardaca deve ser encorajado apenas em situaes
Agonistas beta-adrenrgicos agudas e refratrias (quando no ocorre melhora significativa
A dobutamina, agonista dos receptores B1, usada na com digitalicos, diurticos e vasodilatadores) para adequao
insuficincia cardaca congestiva aguda quando tenta-se a hemodinmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria
reduo urgente da presso capilar pulmonar e da presso de destes frmacos induz taquifilaxia e no apresenta efeitos
enchimento do trio direito, juntamente com um aumento do benficos validados sobre desfechos clnicos. A via de
dbito cardaco (se este estiver reduzido). A dobutamina administrao intravenosa em infuso. No deve ser diluda
possui vantagem sobre outros frmacos simpaticomimticos em soluo alcalina.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

19) TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DISRITMIA CARDACA

A contrao e o relaxamento rtmicos do corao Fase 3 ocorre a corrente de sada de K+ repolarizando a


baseiam-se no funcionamento das clulas especializadas do clula; e
sistema de conduo do corao. As clulas especializadas
Fase 4 ocorre a estabilidade eltrica dos micitos atriais e
do nodo SA tm a mais rpida freqncia intrnseca de
ventriculares, com potencial de membrana em repouso
gerao de impulsos e atuam como marcadoras do ritmo
sustentando em -90 mV e mantido pela corrente de fuga de
cardaco. Os impulsos provenientes do nodo SA seguem
sada de K+ e pelos trocadores inicos. Nessa fase os canais
atravs dos trios at o nodo AV e da ao feixe AV e ao
de Na+ necessrios para a despolarizao dos micitos
sistema ventricular de Purkinje. O nodo AV constitui a nica
atriais e ventriculares se recuperam completamente.
conexo entre os sistemas de conduo dos trios e
ventrculos. As implicaes clnicas da ativao cardaca
desordenada variam de palpitaes assintomticas a arrtimia
Os trios e os ventrculos funcionam
fatal. O controle farmacolgico das arritmias utiliza
independentemente uns dos outros, ao ser bloqueada a
medicamentos que exercem efeitos diretamente sobre as
conduo do nodo AV.
clulas cardacas inibindo a funo de canais inicos
especficos (canais de Na+ e de Ca+) ou alterando o aporte
autnomo do corao (bloqueio dos receptores beta-
Fig. 01 Sistema de conduo cardaco
adrenrgicos).

Fig. 02 Relao entre o eletrocardiograma e o potencial de


ao ventricular

O potencial de ao do msculo cardaco dividido em


cinco fases:
Fase 0 representa a despolarizao rpida do micito
induzida pela abertura dos canais de sdio controlados por
voltagem. Esses canais se fecham aps 1 a 2 milissegundos;

Fase 1 o perodo de repolarizao curto e rpido que


ocorre no pico de subida do potencial de ao, devido
inativao da corrente de entrada do Na+;

Fase 2 ocorre o equilbrio final entre as correntes inicas


de entrada (despolarizao) e de sada (repolarizao)
mantendo o micito em um estado despolarizado. Durante O eletrocardiograma utilizado para demonstrar
essa fase, o Ca+ entra na clula causando a liberao de mais alteraes nos impulsos cardacos atravs do registro de
Ca+ das reservas intracelulares e vinculando a potenciais eltricos em vrios locais na superfcie do corpo.
despolarizao eltrica contrao mecnica do msculo, O registro do ECG reflete alteraes na excitao do
em virtude da ao da actina e miosina; miocrdio. A compreenso bsica do ECG til para
discutir as aplicaes clnicas dos diversos agentes
antiarrtmicos.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

O eletrocardiograma normal contm trs formas de


ondas eltricas: a onda P, o complexo QRS e a onda T. a Fisiopatologia da disfuno eltrica
onda P representa a despolarizao atrial; o complexo QRS
Os distrbios do ritmo cardaco ocorrem em
representa a despolarizao ventricular; e a onda T
conseqncia dos distrbios na gerao ou conduo dos
representa a repolarizao ventricular. O ECG no mostra de
impulsos do corao.
modo explcito a repolarizao atrial, visto que a
repolarizao atrial dominada pelo complexo QRS. O 1) Defeitos na gerao do impulso eltrico:
ECG tambm contm dois intervalos e um segmento: o
1.1 - automaticidade alterada em condies fisiolgicas
intervalo PR, o intervalo QT e o segmento ST. O intervalo
ocorre em funo da estimulao provocada pelas
PR estende-se do incio da onda P (despolarizao inicial
catecolaminas sobre os receptores beta-1, ocasionando o
dos trios) at o incio da onda Q (despolarizao inicial dos
aumento da freqncia cardaca; ou pela estimulao do
ventrculos). Por conseguinte, o comprimento do intervalo
nervo vago que libera acetilcolina, ativando os receptores
PR varia de acordo com a velocidade de conduo atravs
muscarnicos, com consequente diminuio da freqncia
do nodo AV. por exemplo, se um paciente tiver um bloqueio
cardaca.
eltrico nodo AV, a velocidade de conduo atravs do nodo
AV diminui, e o intervalo PR aumenta. O intervalo QT 1.2 automaticidade alterada em condies patolgicas
comea no inicio da onda Q e termina no final da onda T, nessa situao, as clulas marca-passo latentes assumem o
representando toda a seqncia de despolarizao e papel do nodo sinuatrial como marca-passo do corao.
repolarizao ventriculares. O segmento ST comea no final
da onda S e termina no incio da onda T. Esse segmento, Um batimento ectpico ocorre quando as clulas
que representa o perodo durante o qual os ventrculos esto marca-passo latentes desenvolvem uma freqncia de
despolarizados, corresponde fase do plat do potencial de disparo intrnseca, que mais rpida do que a freqncia no
ao ventricular. nodo sinuatrial.

No ritmo sinusal normal, uma onda P precede cada A leso tecidual direta (como o infarto) pode causar
complexo QRS, e os intervalos RR permanecem desorganizao estrutural na membrana celular. As
relativamente constantes ao longo do tempo. membranas acometidas so incapazes de manter gradientes
inicos, que so de suma importncia na manuteno dos
Fig. 03 - Eletrocardiograma potenciais de membrana apropriados.
A perda da conectividade da juno comunicante
constitui outro mecanismo pelo qual a leso tecidual resulta
em alterao da automaticidade.
1.3 atividade deflagrada uma ps-despolarizao ocorre
quando um potencial de ao normal deflagra
despolarizaes anormais adicionais. Se uma ps-
despolarizao precoce for sustentada, pode resultar em um
tipo de arritmia ventricular, denominada torsades de
pointes, que representa emergncia mdica.

2) Defeitos na conduo do impulso


As disritmias cardacas constituem distrbios do ritmo
cardaco relacionados a alteraes na automaticidade, A funo cardaca normal requer a propagao
excitabilidade, condutibilidade ou refratariedade das clulas desobstruda e tempestiva de um impulso Eltrico atravs
especializadas no sistema de conduo do corao (clulas dos micitos cardacos. Em condies patolgicas, a
do nodo Sinoatrial, nodo Atrioventricular e Fibra de alterao da conduo do impulso pode resultar de uma
Purkinje). combinao de trs mecanismos: reentrada, bloqueio da
conduo e vias acessrias.
Automaticidade designa a capacidade de gerao
espontnea de um potencial de ao por parte das clulas Ocorre reentrada de um impulso eltrico quando um
marcadoras do ritmo cardaco. Normalmente, o nodo circuito eltrico auto-sustentado estimula uma rea do
sinoatrial o marcador do ritmo do corao devido sua miocrdio de modo repetitivo e rpido.
automaticidade intrnseca. Excitabilidade a capacidade do O bloqueio da conduo caracterizado quando um
tecido cardaco de responder a um impulso e gerar um impulso no consegue se propagar, devido presena de
potencial de ao. Condutividade e refratariedade uma rea de tecido cardaco inexcitvel. Essa rea de tecido
constituem a capacidade do tecido cardaco de conduzir os inexcitvel pode consistir em tecido normal que ainda est
potenciais de ao. A condutividade relaciona-se refratrio, ou pode apresentar um tecido lesado por
capacidade de conduo dos impulsos do tecido cardaco e a traumatismo, isquemia ou cicatrizao.
refratariedade indica as interrupes temporrias na
condutividade relacionadas fase de repolarizao do As vias acessrias so constatadas pela presena do
potencial de ao. Feixe de Kent, que uma faixa do miocrdio que conduz
impulsos diretamente dos trios para os ventrculos,
transpondo o nodo trio-ventricular. O tecido ventricular
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

desses pacientes recebe impulsos tanto da via de conduo


normal quanto da via acessria. bloqueio seletivo dos canais de sdio ou de clcio das clulas
despolarizadas.
Devido ao seu potencial de interferir na ao de
bombeamento do corao, as disritmias que se originam dos
ventrculos so consideradas mais graves do que as que se
Frmacos utilizados nas disritmias:
originam nos trios.
As drogas antidisrtmicas agem modificando a
As disritmias sinusais originam-se do nodo SA,
formao e conduo desordenadas dos impulsos que podem
consistindo na bradicardia sinusal (freqncia cardaca < 60
induzir contrao do msculo cardaco. Essas drogas so
batimentos por minuto), taquicardia sinusal (freqncia
classificadas em quatro grupos principais de acordo com o
cardaca > 100 batimentos por minuto), parada sinusal
efeito da droga sobre o potencial de ao das clulas
(assistolia) e sndrome da doena sinusal (alternncia de
cardacas. Embora tenham efeitos semelhantes sobre a
perodos de bradicardia e taquicardia).
conduo, drogas de uma categoria podem variar
As disritmias atriais originam-se de alteraes na significativamente quanto aos seus efeitos hemodinmicos.
gerao de impulsos que ocorrem nas vias de conduo ou
As drogas da classe I agem bloqueando os canais
no msculo dos trios. Consistem em contraes atriais
rpidos de Na+, da mesma maneira que fazem os anestsicos
prematuras, flutter atrial (freqncia de despolarizao atrial
locais. As drogas da classe I ligam-se aos canais mais
de 240 a 450 batimentos por minuto) e fibrilao atrial.
fortemente quando estes se encontram no estado aberto ou
As alteraes na conduo dos impulsos atravs do refratrio e menos fortemente aos canais no estado de
nodo AV acarretam distrbios na transmisso dos impulsos repouso. Por conseguinte, sua ao mostra a propriedade de
dos trios aos ventrculos (bloqueio cardaco de primeiro, dependncia do uso, isto , quanto mais frequentemente os
segundo e terceiro graus). canais so ativados, maior o grau de bloqueio produzido.
Elas afetam a conduo dos impulsos, a excitabilidade e a
As alteraes na conduo dos impulsos do feixe de
automaticidade em graus variveis, sendo, por isso,
HIS e do sistema de Purkinje causam alargamento e
divididas, ainda, em trs grupos: IA, IB e IC.
alteraes na configurao do complexo QRS do ECG.
As drogas da classe IA (quinidina, procainamida,
As disritmias ventriculares consistem em contrao
disopiramida, moricizina) diminuem a automaticidade,
ventricular prematura (CVP) que causada por um marcador
deprimindo a fase 4 do potencial de ao, tornam menor a
do ritmo ventricular ectpico, a taquicardia ventricular
condutividade, prolongando moderadamente a fase 0, e
(frequncia de 70 a 250 batimentos por minuto) e a
prolongam a repolarizao, estendendo a fase 3 do potencial
fibrilao ventricular (freqncia > 350 batimento por
de ao. Por serem eficazes na supresso dos focos ectpicos
minuto) que ser fatal se no for tratada com xito pela
e no tratamento das disritmias reentrantes, as referidas
desfibrilao.
drogas so usadas nas disritmias supraventriculares e
Em geral as bradiarritmias no so controladas com a ventriculares.
terapia farmacolgica de longo prazo e podem demandar
As drogas da classe IB (lidocana, fenitona, tocainida,
estimulao eltrica cardaca permanente (implantao de
mexiletina, aprindina) diminuem a automaticidade,
marca-passo). As taquiarritmias frequentemente podem ser
deprimindo a fase 4 do potencial de ao; tm pouco efeito
aliviadas com a terapia clnica de longo prazo.
sobre a condutividade, diminuem a refratariedade, tornando
Mecanismos gerais dos agentes antiarrtmicos menor a fase 2, e abreviam a repolarizao, diminuindo a
fase 3. As drogas desse grupo so usadas unicamente no
Como as arritmias so causadas por uma atividade tratamento das disritmias ventriculares e tm pouco ou
marca-passo anormal ou por uma anormalidade na nenhum efeito sobre a contratilidade miocrdica.
propagao dos impulsos, a terapia das arritmias tem por
objetivo reduzir a atividade marca-passo ectpica e As drogas da classe IC (flecainida, encainida,
modificar a conduo ou a refratariedade em circuitos de re- propafenona, indecainida) diminuem a condutividade,
entrada para impedir movimento circular. Os principais deprimindo acentuadamente a fase 0 do potencial de ao,
mecanismos disponveis para atingir esses objetivos so: mas tm pouco efeito sobre a refratariedade ou a
repolarizao. As drogas dessa classe so usadas nas
1 - o bloqueio dos canais de sdio; taquicardias supraventriculares e disritmias ventriculares
2 - o bloqueio dos efeitos autnomos simpticos no corao; com risco de vida.
3 - o prolongamento do perodo refratrio efetivo; e As drogas da classe II (propanolol, nadolol, atenolol,
timolol, acebutol, pindolol, esmolol) so drogas
4- o bloqueio dos canais de clcio. bloqueadoras beta-adrenrgicas que agem amortecendo o
Os frmacos antiarrtmicos diminuem a automaticidade efeito sobre o corao da estimulao do sistema nervoso
dos marca-passos ectpicos em maior grau do que a do nodo simptico.
sinuatrial. Alm disso, reduzem a conduo e a Embora o corao seja capaz de bater por si prprio
excitabilidade e aumentam o perodo refratrio nos tecidos sem inervao do sistema nervoso, as fibras tanto simpticas
despolarizados em maior grau do que no tecido normalmente quanto parassimpticas inervam o nodo SA e o nodo AV e,
polarizado. Isso efetuado principalmente atravs do portanto, alteram a freqncia de automaticidade. A
estimulao simpatica libera noradrenalina, que se liga aos
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

receptores beta1 adrenrgicos nos tecidos nodais. A ativao


desses receptores no nodo SA desencadeia um aumento na potencial de ao diminui a reentrada. Como potente agente
corrente marcapasso, que aumenta a freqncia de da classe I, a amiodarona bloqueia os canais de Na+ e,
despolarizao da fase 4 e, consequentemente, leva a um portanto, diminui a freqncia de disparo nas clulas
disparo mais freqente do nodo. A estimulao dos marcapasso; exibe bloqueio dos canais de Na+ dependente
receptores beta1 no nodo AV aumenta as correntes de Ca+ e de uso atravs de sua ligao preferencial aos canais que
K+, aumentando, assim, a velocidade de conduo e esto na conformao inativada. A amiodarona exerce
diminuindo o perodo refratrio do nodo. atividade antiarrtmica de classe II atravs do antagonismo
no-competitivo dos receptores alfa-adrenrgicos e beta-
Portanto, os antagonistas beta-1 afetam os potenciais
adrenrgicos. Como bloqueador dos canais de Ca+ (classe
de ao dos nodos SA e AV atravs das seguintes aes:
IV), a amiodarona pode causar bloqueio significativo do
a) Diminuem a freqncia de despolarizao da fase nodo atrioventricular e bradicardia, embora, felizmente, o
4; e seu uso esteja associado a uma incidncia relativamente
baixa de torsade de pointes.
b) Prolongam a repolarizao.
O amplo espectro de ao da amiodarona
A diminuio da freqncia da despolarizao da fase 4 acompanhado de um conjunto de efeitos adversos graves,
resulta em automaticidade diminuda, o que, por sua vez, quando o frmaco utilizado por longos perodos ou em
reduz a demanda de oxignio do miocrdio. A repolarizao altas doses, tais como: hipotenso, diminuio da
prolongada do nodo AV aumenta o perodo refratrio contratilidade cardaca, diminuio da funo do nodo AV
efetivo, diminuindo ancidncia de reentrada. ou SA, pneumonite, hiper ou hipotireoidismo, elevao das
Essas drogas diminuem a automaticidade, deprimindo a enzimas hepticas, neuropatia perifrica, disfuno testicular
fase 4 do potencial de ao; tornam menor a freqncia e a e pigmentao cutnea.
contratilidade cardacas. O sotalol antagoniza no-seletivamente os receptores
Tais medicaes so eficazes no tratamento das beta-adrenrgicos (ao de classe II) e tambm aumenta a
disritmias e taqui-disritmias supraventriculares secundrias durao do potencial de ao ao bloquear os canais de K+
atividade simptica excessiva, mas no muito eficazes no (ao da classe III). Esse frmaco utilizado nas arritmias
tratamento das disritmias graves, como a taquicardia ventriculares graves, particularmente em pacientes que no
ventricular recorrente. conseguem tolerar os efeitos colaterais da amiodarona. A
exemplo de outros antagonistas beta, o sotalol pode causar
As diferentes geraes de antagonistas beta- fadiga e bradicardia; e, semelhana de outros agentes
adrenrgicos produzem graus variveis de efeitos adversos. antiarrtmicos da classe III, pode induzir torsades de pointes.
Trs mecanismos gerais so responsveis pelos efeitos
adversos desses frmacos. Em primeiro lugar, o O bretlio, semelhana da guanetidina, concentra-se
antagonismo dos receptores beta-2 adrenrgicos provoca nas terminaes nervosas dos neurnios simpticos,
espasmo do msculo liso, resultando em broncoespasmo, causando a liberao inicial de noradrenalina; todavia, a
extremidades frias e impotncia. Esses efeitos so mais seguir, inibe a liberao adicional de noradrenalina. Esse
comumente causados pelos antagonistas beta no seletivos frmaco efetua uma simpatectomia qumica e, portanto,
de primeira gerao (propanolol). Em segundo lugar, a exerce um efeito anti-hipertensivo. O bretlio tambm
exagerao dos efeitos teraputicos do antagonismo dos aumenta a durao do potencial de ao nas clulas
receptores beta-1 pode levar a efeitos inotrpicos negativos cardacas normais e isqumicas. Os locais de atividade
excessivos, bloqueio cardaco e bradicardia. Em terceiro antiarrtmicas consistem principalmente nas fibras de
lugar, a penetrao do frmaco no SNC pode provocar Purkinje e, secundariamente, nos micitos ventriculares.
insnia e depresso. No exerce efeito sobre o tecido atrial.
Cabe lembrar que, a acetilcolina diminui a freqncia As drogas da classe IV (verapamil, diltiazem,
cardaca, devido ao agonista sobre os receptores nifedipina, bepridil, nitrendipina, isradipina, nicardipina)
muscarnicos do nodo SA; por outro lado, a noradrenalina agem bloqueando os canais de clcio sensveis voltagem,
aumenta a frequncia ao ativar os receptores beta- deprimindo, assim, a fase 4 e alongando as fases 1 e 2.
adrenrgicos no nodo SA. Bloqueando a liberao intracelular dos ons clcio,
As drogas da classe III (amiodarona, bretlio, sotalol, essas drogas reduzem a fora de contrao do miocrdio e
n-acetilprocainamida NAPA) agem ampliando o potencial diminuem, assim, a necessidade miocrdica de oxignio. So
de ao cardaco e a refratariedade. So usadas no usadas para retardar a resposta ventricular nas taquicardias
tratamento das disritmias ventriculares graves. atriais e fazer cessar as taquicardias supraventriculares
paroxsticas reentrantes, quando o nodo AV funciona como
A amiodarona principalmente um agente via de reentrada.
antiarrtmico de classe III, mas tambm atua como agente
das classes I, II e IV. Seu mecanismo de ao se d atravs Esses frmacos atuam preferencialmente nos tecidos
da alterao da membrana lipdica na qual se localizam os nodais SA e AV, visto que esses tecidos marcapasso
canais inicos e os receptores. Em todos os tecidos dependem das correntes de Ca+ para a fase de
cardacos, a amiodarona aumenta o perodo refratrio efetivo despolarizao do potencial de ao. Em contrapartida, os
atravs do bloqueio dos canais de K+ responsveis pela bloqueadores dos canais de Ca+ exercem pouco efeito sobre
repolarizao da clula. Esse prolongamento da durao do
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

os tecidos dependentes dos canais de Na+ rpidos, como as


fibras de Purkinje e o msculo atrial e ventricular. usados no controle das disritmias, como a taquicardia atrial,
flutter atrial e fibrilao atrial.
Como diferentes tecidos expressam subtipos diferentes
de canais de Ca+, e diferentes subclasses de bloqueadores A adenosina, um nucleosdeo endgeno presente em
dos canais de Ca+ interagem preferencialmente com todas as clulas, usada para o tratamento endovenoso
subtipos diferentes de canais de Ca+, os diversos emergencial da taquicardia supra-ventricular paroxstica que
bloqueadores dos canais de Ca+ exercem efeitos diferenciais envolve o nodo AV. Ela hiperpolariza o tecido de conduo
em diferentes tecidos. A nifedipina exerce um efeito cardaco interrompendo a conduo nodal AV e torna mais
relativamente maior sobre a corrente de Ca+ no msculo liso lenta a descarga do nodo SA.
vascular, enquanto o verapamil e o diltiazem so mais
efetivos nos tecidos cardacos.
Os agentes da classe IV podem provocar bloqueio
nodal AV ao reduzir excessivamente a velocidade de
conduo. A administrao de verapamil intravenoso a
pacientes em uso de beta-bloqueadores pode precipitar

insuficincia cardaca grave e levar a uma dissociao
eletromecnica irreversvel.
Dois outros tipos de droga antidisrtmica, os
glicosdeos cardacos e a adenosina, no so includos nesse
esquema de classificao.
Os glicosdeos cardacos lentificam a freqncia
cardaca (atravs do aumento da atividade vagal), sendo

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


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5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

20) FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA CARDACA

A cardiopatia isqumica decorrente de balano J o infarto de um segmento miocrdio se d quando h


inadequado entre a oferta e o consumo de oxignio pelo o bloqueio de um vaso coronariano por trombose. Os
miocrdio. causada por situaes de diminuda oferta de micitos cardacos dependem do metabolismo aerbico e, se
oxignio (aterosclerose, trombose e espasmo coronariano) seu suprimento de oxignio permanecer abaixo de um valor
ou de consumo excessivo de oxignio (miocardites e crtico, sobrevm uma seqncia de eventos que conduzem
acentuada hipertrofia miocrdica). Delas, a predominante a morte celular por necrose, ou tambm por apoptose.
aterosclerose coronariana, associada ou no a trombose. Na
A extenso da necrose do miocrdio aps leso
prtica mdica, cardiopatia isqumica sinnimo de doena
isqumica depende da ,massa do miocrdio suprida pela
arterial coronariana. uma doena crnica, de origem
artria ocluda, do tempo decorrido com ocluso total da
multifatorial, e com componente inflamatrio bem definido.
artria e do grau de circulao colateral.
A isquemia miocrdica resulta em angina ou infarto
A necessidade de oxignio do miocrdio aumenta
do miocrdio.
quando ocorrem aumentos da freqncia e contratilidade
A angina de peito a principal manifestao clnica da cardacas, da presso arterial ou aumento do volume
cardiopatia crnica. Ela ocorre quando o suprimento de ventricular. Esses eventos ocorrem frequentemente durante
oxignio ao miocrdio insuficiente para atender as suas exerccios fsicos e durante a descarga simptica.
necessidades. A dor tem uma distribuio caracterstica no
Tanto da fisiopatologia quanto a abordagem clnica da
trax, brao e pescoo, sendo desencadeada pelo esforo ou
cardiopatia isqumica em pacientes com coronriopatia
pela excitao.
crnica (angina estvel) diferem daquelas de pacientes com
Clinicamente so reconhecidos trs tipos de angina: sndromes coronarianas agudas (angina instvel, e infarto do
miocrdio com ou sem elevao do segmento ST do ECG).
- a angina estvel caracteriza-se por dor previsvel com o
esforo. produzida pelo aumento da demanda sobre o Tratamento farmacolgico da angina estvel
corao, sendo devida a um estreitamento fixo dos vasos
Os trs principais grupos de frmacos atualmente
coronarianos, quase sempre por ateroma.
aprovados para uso na angina estvel (beta-bloqueadores,
- a angina instvel reconhecida por dor que ocorre com bloqueadores dos canais de clcio e nitratos orgnicos)
esforos cada vez menores, culminando com o aparecimento diminuem a necessidade de oxignio do miocrdio, ao
de dor em repouso. causada por trombo de plaqueta- diminuir os determinantes da demanda do oxignio:
fibrina associada a ruptura de placa ateromatosa, porm sem
- a freqncia cardaca;
ocluso completa do vaso.
- a tenso da parede ventricular; e
- a angina variante incomum e ocorre em repouso, sendo
causada por espasmo da artria coronria, geralmente em - a contratilidade cardaca.
associao com doena ateromatosa.
O tratamento da angina tem como principais objetivos
teraputicos interromper ou evitar um episdio agudo e
aumentar a capacidade do paciente de efetuar exerccios
fsicos. Esses objetivos podem ser atingidos ao se reduzir a
demanda global de oxignio do miocrdio ou se aumentar o
suprimento de oxignio em reas isqumicas.
1) As drogas bloqueadoras beta-adrenrgicas
(atenolol, propanolol, esmolol, nadolol e metaprolol) agem
como antagonistas que bloqueiam as funes do sistema
nervoso simptico mediadas pelos beta-receptores. H dois
tipos de receptores beta: beta1 e beta2. Os receptores beta-1
so encontrados principalmente no corao, enquanto os
receptores beta-2 esto presentes nos msculos lisos
(brnquios, vasculatura, etc) e em outras partes do corpo. Na
angina, os principais benefcios das drogas bloqueadoras
beta-adrenrgicas derivam de seus efeitos sobre os
receptores beta-1 no corao, reduzindo a demanda de
oxignio ao diminuir a freqncia e a contratilidade
cardacas.
Os beta-bloqueadores no devem ser administrados
juntamente com os bloqueadores dos canais de clcio. Alm
disso, podem exacerbar o broncoespasmo em pacientes que

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

apresentam asma ou obstruo crnica das vias respiratrias.


Os efeitos colaterais de ocorrncia comum dos antagonistas A insuficincia cardaca descompensada constitui uma
beta consiste me fadiga, letargia, insnia e impotncia, contra-indicao para o uso de certos bloqueadores de
sendo est ltima ocasionada pelo bloqueio da vasodilatao clcio, em virtude de seus efeitos inotrpicos negativos.
perifrica mediada pelos receptores beta2-adrenrgicos.
3) A nitroglicerina (trinitrato de gliceril) e os
2) As drogas bloqueadoras dos canais de clcio
nitratos de ao prolongada (mononitrato de isossorbida) so
(verapamil, diltiazem e nifedipina) so, s vezes, designadas
usados no alvio da dor anginal (ataque agudo) e da isquemia
como antagonistas do clcio. O clcio intracelular livre serve
miocrdica silenciosa. Constituem drogas vasodilatadoras
para ligar muitos eventos iniciados na membrana a respostas
que relaxam os vasos venosos e arteriais. A dilatao venosa
celulares, como a gerao dos potenciais de ao e a
diminui o retorno venoso ao corao (pr-carga), reduzindo,
contrao muscular. O msculo liso vascular no provido
assim, o volume ventricular e a compresso dos vasos
do retculo sarcoplasmtico e outras estruturas necessrias
subendocrdicos. Essas drogas tambm diminuem a tenso
para o armazenamento intracelular adequado de clcio; em
na parede do ventrculo esquerdo, de tal modo que
vez disso, baseia-se no influxo de clcio do lquido
necessria menor presso para bombear o sangue. O
extracelular para a clula, a fim de desencadear e manter a
relaxamento das artrias reduz a presso contra a qual o
contrao. No msculo cardaco, a lenta corrente de clcio
corao tem de bombear (ps-carga). Alm dos seus efeitos
internamente dirigida contribui para o plat do potencial de
vasodilatadores, os nitratos so considerados como tendo um
ao e contratilidade cardaca. A lenta corrente de clcio
efeito inibitrio sobre a ativao e agregao das plaquetas
particularmente importante atividade de marcao do ritmo
que pode contribuir para seus efeitos benficos em pessoas
do nodo sinoatrial e s propriedades de conduo do nodo
com coronariopatia.
atrioventricular. O efeito teraputico dos antagonistas do
clcio decorre da dilatao arterial coronria e perifrica, O mecanismo de ao pode ser explicado pela
bem como da reduo do metabolismo miocrdico associada liberao de xido ntrico (NO) nas clulas do msculo liso
diminuio da contratilidade miocrdica. Os bloqueadores vascular que estimula a enzima guanilil ciclase, responsvel
dos canais de clcio diminuem a fora de contrao pelo aumento dos nveis do segundo mensageiro GMPc e,
miocrdica, o que, por sua vez, reduz as necessidades de conseqentemente, resulta no relaxamento do msculo liso
oxignio do miocrdio. A inibio da entrada de clcio no pela desfosforilao da cadeia leve da miosina. A
msculo liso arterial est associada a uma reduo do tnus nitroglicerina relaxa todos os tipos de msculo liso,
arteriolar e da resistncia vascular sistmica, resultando em independentemente da causa do tnus muscular preexistente.
diminuio das presses arterial e intraventricular. Como Ela praticamente no exerce nenhum efeito direto sobre o
resultado de todos esses efeitos, o estresse da parede msculo cardaco ou esqueltico.
ventricular esquerda diminui, com conseqente reduo nas
necessidades de oxignio do miocrdio. Fig. 01 Mecanismo de ao da Nitroglicerina
Os bloqueadores dos canais de clcio diminuem a
demanda de oxignio do miocrdio ao diminuir a resistncia
vascular sistmica e a contratilidade cardaca. Em outras
palavras, a ligao da droga nos canais de clcio tipo L
reduz a freqncia de abertura em resposta despolarizao.
Em conseqncia, observa-se acentuada reduo na corrente
de clcio transmembranosa associada, no msculo liso
vascular, a um relaxamento prolongado; e no msculo
cardaco, a uma reduo da contratilidade em todo o corao
e diminuio na freqncia do marca-passo do nodo sinusal
e na velocidade de conduo no nodo atrioventricular. Disso
resulta a reduo do metabolismo miocrdico com
conseqente diminuio do consumo de oxignio, e
relaxamento das artrias coronrias com conseqente
aumento do influxo sanguneo ao msculo cardaco.
Cada uma das classes de antagonistas dos canais de
clcio liga-se subunidade alfa-1 do canal de Ca+ cardaco,
porm em stios distintos, cada um dos quais interage de
modo alostrico entre si e com a estrutura de comporta do
canal, impedindo indiretamente a difuso do Ca+ atravs de
seu poro no canal aberto.
Esses frmacos so empregado, sobretudo, no
tratamento do vaso espasmo coronariano crnico. Os
bloqueadores dos canais de clcio aliviam o vasoespasmo
dos vasos coronrios atravs da dilatao das artrias
coronrias epicrdicas e dos vasos de resistncia arteriolares.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A nitroglicerina absorvida pela circulao portal e


destruda no fgado, quando administrada por via oral; por As estatinas inibem a enzima HMG CoA redutase, que
isso, administrada por plulas sublinguais ou aerossis que fundamental para a sntese heptica de colesterol. Essa
contornam a circulao portal. A absoro sublingual reduo na sntese de colesterol resulta em aumento da
rpida, e o alvio da dor tem incio geralmente em 30 expresso heptica dos receptores LDL e, portanto, aumenta
segundos. A tolerncia uma considerao importante no a depurao das partculas de lipoprotena contendo
uso dos nitratos. A dor torcica que no aliviada com 2 ou colesterol na corrente sangunea. Os inibidores da HMG
3 comprimidos dentro de 30 minutos pode ser causada por CoA redutase esto contra-indicados para mulheres que
infarto agudo do miocrdio. esto grvidas ou em fase de lactao ou passveis de
engravidar.
Outro aspecto importante o fato de que o sindenafil
(viagra que atua ao aumentar o GMPc, inibindo a sua
degradao pela isoforma 5 da fosfodiesterase) potencializa
Tratamento farmacolgico da angina instvel e do
a ao dos nitratos utilizados para a angina. Foi relatada a
infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento
ocorrncia de hipotenso grave e de alguns casos de infarto
ST
do miocrdio em homens que fazem uso de ambas as drogas.
Recomenda-se um intervalo de pelo menos 6 horas entre o O tratamento farmacolgico dessas formas de
uso de um nitrato e a ingesto de sildenafil. coronariopatia tem por objetivo aliviar os sintomas
isqumicos e evitar a formao adicional de trombo no local
4) Aspirina
de ruptura da placa. Tipicamente so utilizados aspirina,
Como a ativao das plaquetas possui importncia heparina, nitroglicerina e antagonistas beta-adrenrgicos.
crtica no processo de formao do trombo, os agentes Outros agentes antiplaquetrios (por exemplo, antagonistas
antiplaquetrios desempenham um papel central no GPIIb-IIIa e antagonistas do receptor de ADP das plaquetas)
tratamento de pacientes com coronariopatia. A aspirina inibe esto indicados para pacientes de alto risco, a fim de evitar a
irreversivelmente a cicloxigenase plaquetria, uma enzima formao adicional de trombos. Os agentes trombolticos
necessria para agerao do composto pr-agregante, o esto contra-indicados para pacientes com angina instvel e
tromboxano A2 (TXA2). Por conseguinte, a inibio do infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento
plaquetria que ocorre aps a administrao de aspirina ST.
persiste durante o tempo de sobrevida das plaquetas (cerca
Tratamento farmacolgico do infarto agudo do
de 10 dias). Esse frmaco utilizado para prevenir a
miocrdio com elevao do segmento ST
trombose arterial que resulta em acidente vascular ecerbral e
ataque isqumico transitrio, bem como o infarto do O tratamento farmacolgico para esse tipo de patologia
miocrdio. A aspirina mais efetiva como agente tem por objetivo a reperfuso imediata da artria coronria
antiplaquetrio seletivo quando administrada em baixas epicrdica ocluda. A aspirina e a heparina constituem o
doses e/ou a intervalos infreqentes. Est contra-indicada tratamento padro. Entretanto, quando utilizados
para pacientes com alergia conhecida ao frmaco; nesta isoladamente, esses agentes no so suficientes para
situao, indica-se o clopidogrel (um antagonista do receptor recanalizar uma artria coronria ocluda. Existem duas
de ADP das plaquetas) como agente alternativo. abordagens teraputicas: tromblise farmacolgica; e
realizao de angioplastia ou derivao da artria coronria
5) Agentes hipolipmicos (Sinvastatina e
de emergncia.
Provastatina)
Para a realizao da tromblise so empregadas a
A administrao de frmacos que reduzem os nveis
estreptoquinase, a ateplase, tenecteplase e a reteplase.
sricos de colesterol LDL diminui o risco de eventos
cardiovasculares isqumicos. A seleo de um agente
hipolipmico especfico baseia-se tanto em dados
provenientes de estudos clnicos quanto ao fentipo lipdico
do paciente.

Referncias Bibliogrficas

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3 Marcelo A. Cabral
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21) Frmacos utilizados no tratamento das alergias

As reaes de hipersensibilidade constituem mecanismos Quadro semelhante, porm no mediado por IgE,
imunolgicos que, ao mesmo tempo, so promotores de defesa e denomindo de reao anafilactide.
de destruio tecidual. Quando o antgeno (o elemento estranho)
Tratamento paramdico deve incluir a injeo de adrenalina
combatido pelo anticorpo ou pela clula diretamente, surgem
(que causa relaxamento do msculo liso bronquiolar ao atuar
reaes teciduais que podem variar de um simples prurido
sobre os receptores beta-2 e contrao do msculo vascular ao
(coceira) at destruio completa, com necrose; essas reaes
agir sobre os receptores alfa-1, aliviando tanto o broncoespasmo
so ditas "reaes de hipersensibilidade".
quanto a hipotenso), administrao de oxignio e, se
Os vrios tipos de hipersensibilidade podem ser classificados necessria, entubao durante o transporte at um hospital. Se
segundo a forma de reao imunolgica: h angioedema profuso, uma traqueostomia de emergncia pode
ser requerida para manter a oxigenao. O tratamento clnico da
1. Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos (IgE) reagem anafilaxia por um mdico e no hospital objetiva tratar a reao
rpida e imediatamente presena do antgeno; essa reao de hipersensibilidade celular, tanto quanto os sintomas. Drogas
provoca a ativao dos mastcitos, com liberao da histamina e antihistamnicas (que inibem os efeitos da histamina nos
de outras enzimas vasoativas, provocando vasodilatao e receptores desta substncia) so frequentemente requeridas. A
exsudao; so reconhecidas duas formas de hipersensibilidade hipotenso tratada com fluidos intravenosos e s vezes com
do tipo I: a imediata, cerca de 15 a 30 minutos aps o contato drogas vasoconstritoras (noradrenalina).
com o antgeno, em que vemos as alteraes anteriormente
citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas aps o contato com o Em casos graves, tratamento imediato com adrenalina
antgeno, sendo caracterizada pela exsudao celular, pode ser essencial para salvar a vida do paciente. A dose de
principalmente de basfilos, eosinfilos, moncitos etc. O ataque de 0,5 mL em soluo milisemal por via subcutnea ou
choque anafiltico um exemplo de hipersensibilidade do tipo I intramuscular. Nos casos muito graves, recomenda-se injetar na
imediata, e exige interveno clnica urgente. veia , lentamente, 0,1 mL de soluo de adrenalina, diludo em
10 mL de soluo salina 0,85%. A infuso intra-venosa deve ser
A Anafilaxia uma reao alrgica sistmica, severa e estabelecida antes do colapso vascular. Ocorrendo obstruo das
rpida, a uma determinada substncia, chamada alergnico ou vias areas e no havendo tempo suficiente para esperar pela
alrgeno, caracterizada pela diminuio da presso arterial, melhora em resposta injeo intramuscular de adrenalina, e se
taquicardia e distrbios gerais da circulao sangunea, as vias no forem de fcil acesso, aplicar 0,5 mL de adrenalina,
acompanhada ou no de edema de glote. A reao anafiltica diretamente na musculatura da lingua. Cuidados de suporte com
pode ser provocada por quantidades minsculas da substncia ventilao mecnica tambm podem ser requeridos
alergnica. O tipo mais grave de anafilaxia o choque imediatamente. Em seguida, pode-se entrar com os corticides
anafiltico termina geralmente em morte caso no seja (hidrocortisona, 100 mg de 6 em 6 horas) ou os antihistamnicos
tratado. (de 6/6 horas). Se a presso ainda se encontrar em declnio ou se
j se encontrar em nveis crticos, pode-se adicionar ao soro uma
O chamado choque anafiltico uma emergncia ou duas ampolas de noradrenalina.
mdica em que h risco de morte, por causa da rpida constrio
das vias areas, que muitas vezes ocorre em questo de minutos Fig. 01 tratamento inicial do choque anafiltico.
aps o incio do quadro. Os primeiros socorros adequados ao
choque anafiltico consistem em obter cuidado mdico
avanado imediatamente.
Os sintomas podem incluir estresse respiratrio,
hipotenso, desmaio, coma, urticria, angioedema (inchao da
face, pescoo e garganta) e coceira. Os sintomas esto
relacionados ao da imunoglobulina e da anafilatoxina, que
agem para liberar histamina e outras substncias mediadoras de
degranulao. A histamina induz vasodilatao e ao
broncoespasmo (constrio das vias areas), entre outros efeitos.
Pode haver um colapso cardiovascular o que constitui uma das
manifestaes clnicas mais graves. A encontraremos isquemia
miocrdica e arritmias ventriculares, ambas podendo causar ou
serem causadas por hipotenso.
sabido tambm que a hipotenso com bradicardia
2. Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra
reao vagal; hipotenso com taquicardia reao anafilactide.
antgenos localizados nas membranas das clulas humanas
O rubor e a pele quente sugerem anafilaxia incipiente, sobretudo
normais ou alteradas; participam diretamente dessa reao o
se aparece um exantema. Palidez e pele fria sugerem reao
sistema complemento, provocando lise celular e tornando a
vasovagal, sobretudo quando acompanhadas por sudorese.
clula susceptvel a fagocitose, e participam tambm as
imunoglobulinas do tipo G.
1 Marcelo A. Cabral
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3. Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo vnulas ps-capilares, o aumento do Ca+ citoslico provoca
formado pelo antgeno e o anticorpo quando esto ligados. Esse relaxamento do msculo liso ao induzir a sntese do xido
complexo pode originar reaes teciduais por ativar o sistema ntrico. Os receptores H1 so expressos primariamente nas
complemento, fazendo com que acione o seu mecanismo de clulas endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas.
cascata. Esses recpetores medeiam reaes inflamatrias e alrgicas. As
respostas especficas estimulao dos receptores H1 incluem:
4. Hipersensibilidade do tipo IV - so as hipersensibilidades edema, broncoconstrio e sensibilizao das terminaes
tardias, mediadas diretamente por clulas, mais especificamente nervosas aferentes primrias. Os receptores H1 tambm so
pelos linfcitos T. a que ocorre na tuberculose e na maioria expressos em neurnios histaminrgicos pr-sinpticos no
dos granulomas causados por microorganismos de baixa ncleo tbero-mamilar do hipotlamo, onde atuam como auto-
virulncia. O linfcito T entra em contato com antgenos dos receptores para inibir a liberao adicional de histamina. Esses
microorganismos, transformando-se em T1 e passando a neurnios podem estar envolvidos no controle dos ritmos
secretar uma srie de citocinas que atuam diretamente no tecido, circadianos e no estado de viglia.
destruindo-o. Acredita-se que os linfcitos T sejam recrutados
pelos macrfagos para o local agredido. A histamina estimula a secreo de cido gstrico e
estimula a funo cardaca atravs de sua ao sobre os
A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em receptores H2. A ativaos desses receptores no estmago leva
imediata ou tardia, dependendo do tempo necessrios para que a um aumento de Ca+ intracelular nas clulas parietais e resulta
os sintomas clnicos se tornem manifestos aps exposio do em sercreo aumentada de cido clordrico pela mucosa
hospedeiro ao antgeno sensibilizante. gstrica. Nas clulas cardacas, a histamina promove o influxo
de Ca+ nos micitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o
O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste, aumento da taxa de despolarizao da fase 4 produz aumento
conforme o caso, na administrao de: cronotrpico.
a) antihistamnicos (hidroxizina, prometazina, loratadina, Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou
cetiriza, fexofenadina etc); aplicada base de uma vescula. O prurido causado pela
estimulao das terminaes nervosas sensoriais.
b) agonistas adrenrgicos (adrenalina);
Em resumo, as principais funes fisiopatolgicas da
c) estabilizadores de mastcitos (cromoglicato dissdico);
histamina so:
d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato);
a) atuar como estimulante da secreo de cido gstrico (tratada
e) corticosterides (dexametasona, prednisona, prednisolona e com antagonistas dos receptores H2 cimetidina e ranitidina); e
betametasona);
b) atuar como mediador de reaes de hipersensibilidade do tipo
f) vacinas para dessensibilizao (aminovac). 1, como urticria, febre do feno (tratadas com antagonistas dos
receptores H1), ocasies em que a liberao de histamina
Frmacos antihistamnicos: endgena provoca ardncia e prurido cutneos, seguidos de
acentuado calor e eritema, queda da presso arterial e aumento
A histamina encontrada na maioria dos tecidos do da freqncia cardaca.
corpo, porm est presente em altas concentraes no pulmo e
na pele e em concentraes particularmente elevadas no trato A histamina secretada quando os componentes do
gastrintestinal. Em nvel celular, encontrada em mastcitos e complemento C3a e C5a interagem com receptores de
basfilos, nas clulas enterocromafins da mucosa gstrica e em membrana especficos, ou quando o antgeno interage com IgE
certos neurnios do SNC que utilizam a histamina cono fixada a clulas.
neurotransmissor.
As vias oxidativas do fgado degradam rapidamente a
A histamina produz a sua ao por intermdio de um histamina circulante a metablitos inertes. Um importante
efeito sobre receptores histamnicos especficos, que so de trs metablito da histamina, o cido imidazolactico, pode ser
tipos principais: H1, H2 e H3. medido na urina, e o nvel desse metablito utilizado para
estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.
O receptor H1 ativa a hidrlise do fosfatidilinositol
mediada pela protena G, resultando em aumento do IP3 e Antagonistas histamnicos compreendem bloqueadores
DAG. O IP3 desencadeia a liberao de Ca+ das reservas de diferentes receptores e inibidores da liberao mastocitria.
intracelulares, sumentando a concentrao citoslica de Ca+ e Antagonistas H1 ou anti-histamnicos clssicos bloqueiam
ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C, reversvel, seletiva e competitivamente receptores H1, por
resultando em fosforilao de numerosas protenas-alvo apresentarem semelhana estrutural com o agonista. Sua ao
citoslicas. Em alguns tecidos, como msculo liso brnquico, o preventiva mais marcada que a curativa. Essa ltima
aumento do Ca+ citoslico provoca contrao do msculo liso limitada porque grandes quantidades de histamina j foram
em decorrncia da fosforilao da cadeia leve de miosina liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam
mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos, reaes no mais mediadas por histamina. Seus efeitos
particularmente nos esfncteres arteriolares pr-capilares e farmacolgicos podem advir de bloqueio H1 ou serem

2 Marcelo A. Cabral
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independentes dele, como os efeitos sedativos, os


anticolinrgicos e o orexgeno. Esses compostos tm utilidade Frmaco simpaticomimtico:
no manejo das reaes de hipersensibilidade imediata e no Os frmacos simpaticomimticos (por exemplo, a
antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no adrenalina) estimulam os receptores alfa-1 vascular (produzindo
organismo. Os antagonistas H1 ocupam um lugar importante e vasoconstrio), os receptores beta-1 cardacos (produzindo
bem estabelecido no tratamento sintomtico de vrias reaes efeito cronotrpico positivo), alm de atuarem sobre os
de hipersensibilidade imediata. Alm disso, as propriedades receptores beta-2 (produzindo broncodilatao). O representante
centrais de alguns frmacos da primeira gerao so de valor usado no tratamento do choque anafiltico, reaes
teraputico para a supresso da cinetose (prometasina) ou para anafilactides ou outras reaes alrgicas graves a adrenalina.
sedao.
Seu mecanismo de ao exercido atravs da ativao
O mecanismo de ao dos anti-histamnicos pode ser dos receptores alfa-1 e beta-1 adrenrgicos, os quais pertencem
explicado atravs da inibio competitiva e reversvel sobre os famlia dos receptores ligados protena G. Desta maneira, a
receptores de histamina (H1 e H2) que pertencem a superfamlia adrenalina promove o antagonismo dos efeitos
dos receptores acoplados protena G. Os receptores H1 esto farmacodinmicos da histamina.
acoplados a fosfolipase C, e a sua ativao leva formao de
IP3 e DAG. O IP3 induz rpida liberao do Ca+ do retculo Seus efeitos alfa-1 adrenrgicos na rvore respiratria
endoplasmtico. O diacilglicerol ativa a proteinocinase C e o determinam vasoconstrio da mucosa, diminuio de edema da
Ca+ ativa as proteinocinases Ca+/calmodulina dependente e mucosa e de secreo brnquica, podendo reverter crises de
fosfolipase A2 na clula alvo, gerando a resposta caracterstica. asma brnquica em casos selecionados. Operando como
Por outro lado, os receptores H2 esto ligados estimulao da antagonista de efeito de histamina e outros autacides, reverte
adenililciclase e, portanto ativao da proteinocinase AMPc broncoespasmo, edema de glote e hipotenso.
dependente na clula alvo.
Glicocorticodes:
Mais recentemente, elaborou-se a hiptese de que os
receptores H1 coexistem em dois estados de conformao os Os corticosterides so teis no tratamento das alergias
estados inativo e ativo que esto em equilbrio conformacional a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente s suas
entre si. A histamina atua como agonista para a conformao propriedades antiinflamatrias. Nos casos graves pode-se
ativa do receptor H1 e desvia o equilbrio para a conformao administrar azatioprina ou ciclofosfamida
ativa. Os anti-histamnicos atuam como agonistas inversos, que (imunosupressores), a fim de suprimir a resposta imune e
se ligam conformao inativa do receptor H1 e a estabilizam, permitir o uso de quantidade reduzida de esterides. O uso
desviando, assim, o equilbrio para o estado inativo do receptor. contnuo de corticosterides em doses farmacolgicas pode
causar supresso adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de
Os anti-histamnicos podem ser classificados em de supresso renal depende da dose, bem como da durao da ao
primeira gerao (doxepina, difenidramina, piriliamina, da droga especfica e da durao do tratamento. A prednisona e
clorfeniramina, hidroxizina, prometazina e cipro-heptadina), e a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicaes
em de segunda gerao (cetirizina, loratadina, fexofenadina). em comparao betametasona e a dexametasona. De fato, a
administrao de uma droga de ao curta por perodo breve
Mesmo em doses teraputicas, antagonistas H1 de geralmente no causa toxicidade significativa. Costuma-se
primeira gerao produzem efeitos em sistema nervoso central, adotar a administrao oral de corticosterides em regime de
como sonolncia, reduo do estado de alerta, incoordenao dias alternados. Os pacientes sofrem menos reaes adversas
motora e prejuzo de funo cognitiva. Para reduzir a com este regime e causam menos supresso renal.
repercusso desses efeitos, devem ser usados noite.
Antagonistas de segunda gerao em doses usuais tm O mecanismo de ao dos glicocorticides pode ser
notadamente menor efeito sedativo que os de primeira, visto que explicado por sua ligao ao receptor intracelular, fazendo com
no atravessam de modo aprecivel a barreira hematoenceflica que este ltimo sofra uma mudana conformacional expondo o
(so frmacos mais polares). No entanto, o aumento de dosagem domnio de ligao com o DNA. Forma dmeros, migra para o
acarreta prejuzo das funes de sistema nervoso central. ncleo e se liga ao DNA. Ocorre ento a represso ou induo
de genes especficos responsveis pela sntese de protenas
A sonolncia induzida pelos anti-histamnicos de (cox-2, citocinas, NOs, lipocortina-1).
primeira gerao pode ser causada pela inibio da transmisso Em outras palavras, os glicocorticides interagem com
envolvendo os neurnios do ncleo tbero-mamilar. receptores intracelulares; os complexos esterides-receptor
resultantes formam dmeros (pares) e a seguir, interagem com o
Os efeitos antimuscarnicos produzidos por esses DNA. Com isso, modificam a transcrio gnica, induzindo a
frmacos consistem em ressecamento da boca e das vias sntese de algumas protenas, como a lipocortina-1 que
respiratrias, reteno urinria e disria. Foi tambm relatada a importante na retroalimentao e como antiinflamatrio pois
ocorrncia de nusea, vmitos, constipao ou diarria, tontura, inibe a fosfolipase A2 que a responsvel pela degradao dos
insnia, nervosismo e fadiga. Pode-se verificar o fosfolipdeos da membrana celular com formao de cido
desenvolvimento de tolerncia a certos anti-histamnicos aps arquidnico. Este cido o substrato das ciclo-oxigenases na
administrao prolongada. formao dos eicosanides: quimiotaxinas, lipoxinas,
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Alm disso, inibe a

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

sntese de outras substncias tais como a COX-2, as citocinas e


NOs. inflamatrias, tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-alfa. Essa
ativao mecanismo clcio-dependente que inclui ainda dois
Outros frmacos usados no tratamento da alergia:
tipos de protenas: a calmodulina e as imunofilinas.
O cromoglicato sdico impede a desgranulao dos Essas ltimas foram assim denominadas por atuarem como
mastcitos. O frmaco estabiliza o sistema de adenilciclase- receptores de substncias inibidoras da calcineurina.
cAMP, ao inibir a corrente de cloreto, mas no exerce nenhum O tacrolimo foi descoberto em 1987 por pesquisadores
efeito direto sobre a ao da histamina autacides relacionados. japoneses que detectaram a produo de um macroldeo com
O cromoglicato sdico apenas til como agente local; em propriedades imunossupressoras por uma bactria denominada
geral, utilizado na forma de p, que insuflado como aerossol Streptomyces tsukubaensis, da o nome tacrolimo (tsukuba
ou depositado diretamente nas narinas. O frmaco foi tambm macrolide immunosuppressant). Embora inicialmente
submetido a ensaios teraputicos preliminares em pacientes com sintetizado para uso sistmico na preveno da rejeio de
colite ulcerativa, doena com possvel alterao do processo transplantes de rgos slidos, foi desenvolvida uma
imune. formulao de uso tpico com intuito de obter benefcios
imunomoduladores locais sem desenvolvimento de efeitos
Os agentes imunossupressores que inibem a produo de colaterais sistmicos. Como conseqncia, hoje seu uso
auto-anticorpos e fagocitose so utilizados no tratamento das aprovado para controle dos processos eczematosos alrgicos.
hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com O tacrolimo penetra na membrana das clulas
freqncia, os corticosterides e a azatioprina ou metotrexato envolvidas na inflamao da DA. Ao se ligar calmodulina,
so utilizadas em associao. Doses elevadas de inibe a sntese de calcineurina nos linfcitos, clulas dendrticas,
glicocorticides podem ser teis na atenuao do espasmo basfilos e eosinfilos. As aes imunolgicas que se seguem
brnquico e do edema larngeo. Nesta situao, os foram observadas em estudos experimentais e in-vitro,
glicocorticides tambm atuam no sentido de aumentar a evidenciando-se:
contrao cardaca e realar os efeitos vasculares das . nos linfcitos T, a reduo da transcrio e sntese de IL-2, IL-
catecolaminas. Contudo, os efeitos mximos dos 3, IL-4, IL-5, GM-CSF (fator de estmulo ao crescimento de
glicocorticides no ocorrem se no varias horas aps a moncitos e granulcitos), fator de necrose tumoral e interferon
administrao. A inibio exercida por glicocorticides sobre gama;
fenmenos imunolgicos pode resultar de uma ou mais aes . diminuio das clulas dendrticas, que atuam como
sobre as clulas linfides: alterao na produo ou liberao de apresentadoras de antgenos e auxiliam no desencadeamento da
clulas da medula ssea, modificao de sua capacidade de resposta inflamatria alrgica;
migrar at zonas de reaes imunolgicas ou inflamatrias, . diminuio da sntese de mediadores de mastcitos e basfilos
remoo de clulas da circulao por destruio ou seqestro produzidos pela via da calcineurina;
em diversos compartimentos teciduais ou supresso direta de . diminuio da liberao de histamina por basfilos perifricos
suas funes fisiolgicas, tais como a produo de linfocinas e (estudos in vitro);
anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibio da . reduo dos nveis de substncia P e fator de crescimento
fagocitose e subseqente digesto do antgeno por macrfagos, neuronal produzido pelos queratincitos, colaborando para a
ocorrncia indispensvel ao desenvolvimento de algumas reduo do prurido.
respostas imunolgicas. A hidrocortisona interfere com a Essas aes permitem o controle do processo inflamatrio, pois
migrao de neutrfilos e fagcitos mononucleares para o local os linfcitos T esto menos ativados e as clulas dendrticas
da resposta alrgica (inflamao); a capacidade fagocitria e expressam menor quantidade de receptores de alta afinidade
digestiva dos macrfagos tambm reduzida. Finalmente, a para IgE.
hidrocortisona inibe a formao de tecido de granulao por
retardar a proliferao capilar e fibroblstica e a sntese de Mecanismo da Imunoterapia:
colgeno (reduz a capacidade de cicatrizao das feridas).
O mecanismo da dessensibilizao ainda no est bem
Inibidores da calcineurina Tacrolimo e Pimecrolimo esclarecido. So conhecidas somente as mudanas imunolgicas
ocorridas durante o tratamento: aumento de IgG, diminuio de
Os inibidores da calcineurina de ao tpica surgiram IgE especfica, diminuio da atividade dos mastcitos e
da necessidade de utilizar medicamentos que controlem com basfilos, e aumento de linfcitos T supressores.
eficcia o processo inflamatrio e sejam bem tolerados sem o
A dessensibilizao consiste na administrao de
desenvolvimento de efeitos adversos, inclusive a longo prazo.
vacinas contendo protenas de vrios tipos de alrgenos
So utilizados em dermatites.
(exemplo: aminovac).
A calcineurina uma protena citoplasmtica presente
em diversas clulas, incluindo linfcitos e clulas dendrticas.
Aps ativao, atua como um fator de transcrio de IL

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
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22) Frmacos antivirais

Os vrus consistem em DNA e RNA de filamentos Com a exposio ao agente, a infeco pode ser
simples ou duplo circundado por um envoltrio protico,
facilitada por fadiga excessiva, distrbios emocionais e
denominado capsdeo. Alguns vrus tambm possuem um alrgicos.
envelope lipoprotico que, da mesma forma que o capsdeo,
pode conter protenas antignicas. A maioria dos vrus contm
ou codifica enzimas essenciais replicao viral no interior de A gripe
uma clula hospedeira. Como os vrus no dispem de
uma infeco respiratria aguda causada por um
maquinaria metablica prpria, usurpam a da clula hospedeira.
virus especfico, denominado INFLUENZA, que ocasiona
Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos
febre, prostao, coriza, tosse, dor de cabea, dor de ganganta.
especficos da replicao do vrus ou inibir preferencialmente a
sntese de cidos nuclicos ou de protenas dirigidas pelo vrus, Existem vrios tipos de vrus influenza. Todos
e no aquelas dirigidas pela clula hospedeira. apresentam molculas em sua superfcie que reconhecem as
Em geral, os vrus de DNA penetram no ncleo da clulas animais para aderi-las, invadi-las e se replicar. As
clula hospedeira, onde o DNA viral transcrito em mRNA molculas so duas: hemaglutinina e neuraminidase. So
pela mRNA polimerase da clula hospedeira; o mRNA conhecidos atualmente 16 tipos diferentes de hemaglutinina e 9
traduzido de forma habitual pela clula hospedeira em protenas tipos de neuraminidase. Sendo assim, os diferentes tipos de
especficas do vrus. Uma exceo a essa estratgia vrus influenza so clasificados conforme a apresentao das
representada pelo poxvrus, que tem sua prpria RNA formas de hemaglutinina e neuraminidase (exemplo: H1N1
polimerase e consequentemente replicam-se no citoplasma da gripe espanhola; H5N1 gripe aviria, H3N2 gripe clssica, e
clula hospedeira. Os vrus de DNA incluem o poxvrus etc)
(varola), herpesvrus (varicela, zoster, herpes), adenovrus
(conjuntivite, faringite), hepadnavrus (hepatite B) e papiloma Mecanismos gerais de ao dos frmacos antivirais
vrus (verrugas). Uma vez que os vrus compartilham muitos dos
Quanto aos vrus de RNA, a estratgia de replicao processos metablicos da clula hospedeira, difcil encontrar
na clula hospedeira depende das enzimas contidas no virion (a frmacos que sejam seletivos para o patgeno. Todavia, existem
partcula viral infecciosa completa) para sintetizar seu mRNA, enzimas que so especficas do vrus, servindo, assim, de alvos
ou do RNA viral, que ele prprio passa a atuar como mRNA. O potenciais para frmacos.
mRNA traduzido em diversas protenas virais, incluindo a
RNA polimerase, que dirige a sntese de mais mRNA viral. Os agentes antivirais atualmente disponveis so, em
Determinados vrus como o influenza, necessitam de transcrio sua maioria, apenas eficazes enquanto o vrus est se replicando.
ativa no ncleo da clula hospedeira ( a exceo dos vrus de Nesse sentido, importante o fato de que os herpesvirus, que
RNA). Os exemplos dos vrus de RNA incluem o vrus da so os cuasadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite,
rubola (sarampo alemo), os rabdovrus (raiva), os possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicao).
picornavrus (poliomielite, meningite, resfriados), os arenavrus Em seguida, os vrus podem sofrer reativao muito tempo
(meningite, febre lassa), os arbovrus (febre amarela, encefalite depois da infeco primria, causando doena.
transmitida por artrpodes, e diversas febres como a febre Os frmacos antivirais atuam atravs dos seguintes
amarela) os ortomixovrus (influenza) e os paramixovrus mecanismos:
(sarampo, caxumba).
Os retrovrus possuem uma atividade enzimtica de a) Inibio da transcrio do genoma viral:
trasncriptase reversa, que produz uma cpia de DNA a partir do - inibidores da DNA polimerase;
modelo de RNA viral. A seguir, a cpia de DNA integrada no
genoma do hospedeiro, quando passa a ser denominada pr- - inibidores da transcriptase reversa;
vrus; transcrita tanto no RNA genmico quanto no mRNA
- inibidores da protease.
para traduo em protenas virais, dando origem gerao de
novas partculas virais. O Vrus da AIDS um exemplo de b) Inibio da penetrao na clula do hospedeiro
retrovrus.
Dentre as doenas mais comuns causadas econtram-se
o resfriado e a gripe. Apesar da sintomatologia dessas duas Inibidores da DNA polimerase (cidoforvir, penciclovir,
doenas serem muito semelhantes, so causadas por tipos foscarnete e aciclovir)
diferentes de vrus.
O cidofovir inibe a sntese do DNA viral ao retardar e,
O Resfriado por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir
metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas
uma infeco aguda virtica (os rinovrus so os celulares; os nveis de metablitos fosforilados so semelhantes
principais agentes causadores), geralmente sem febre, na qual as nas clulas infectadas e no-infectadas (possui pouca
principais manifestaes clnicas envolvem as vias areas seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo
superiores, com secreo nasal (coriza) ou obstruo nasal como quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do
sintoma predominante. citomegalovrus e do herpesvrus.

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O Penciclovir um inibidor da sntese de DNA viral.


Nas clulas infectadas por herpesvrus ou pelo vrus da varicela- Inibidores da transcriptase reversa:
zoster, o penciclovir inicialmente fosforilado pela A transcriptase reversa uma enzima viral que
timidinocinase viral. O trifosfato de penciclovir atua como polimeriza molculas de DNA a partir de molculas de RNA do
inibidor competitivo da DNA polimerase viral. prprio vrus, exatamente o oposto do que geralmente ocorre
normalmente nas clulas, nas quais produzido RNA a partir de
O Foscarnete inibe a sntese de cidos nuclicos virais
DNA. Aps a entrada do retrovrus na clula hospedeira, a
atravs de sua interao direta com a DNA polimerase do
transcriptase reversa utiliza os nucleotdeos presentes no
herpesvrus ou transcriptase reversa do HIV. Este frmaco
citoplasma para montar uma fita de DNA senso negativo a partir
bloqueia reversivelmente o local de ligao do pirofosfato da
de sua fita de RNA senso positivo, utilizando como primer um
polimerase viral de forma no competitiva e inibe a clivagem do
tRNA presente no nucleocapsdeo, associado ao genoma. Aps
pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotdeos. O
a sntese do duplex RNA/DNA, uma ribonuclease (RNAse H)
foscarnet exerce um efeito inibitrio aproximadamente 100
incumbida de degradar a fita de RNA viral por hidrlise, a partir
vezes maior contra as DNA polimerases dos herpesvrus do que
da extremidade 3', deixando a fita simples de (-) DNA solta no
contra a DNA polimerase alfa celular.
citoplasma. A transcriptase reversa completa essa fita de DNA,
Alm dos frmacos acima citados, existem ainda tornando-a uma dupla hlice de deoxinucleotdeos. Esta dupla
valaciclovir, fanciclovir, trifluridina, ganciclovir, eribavirina, fita de DNA viral, denominada provrus, poder ser integrada ao
todos atuam atravs da inibio da DNA polimerase viral com DNA da clula hospedeira com auxlio da enzima integrase.
conseqente bloqueio da sntese de DNA. Uma vez integrada ao DNA da clula hospedeira, ocorre a
transcrio de protenas virais, necessrias sua replicao.
Aciclovir
Zidovudina
O aciclovir possui atividade clnica contra o vrus do
herpes simples (HSV 1-2) e contra o da varicela-zoster. So Atua como inibidor ativo da transcriptase reversa.
necessrias trs etapas de fosforilao para ativao do fosforilada por enzimas celulares forma trifosfato, forma esta
aciclovir. Inicialmente, o aciclovir convertido no derivado que compete pela transcriptase reversa do vrus com trifosfatos
monofosfato pela timidina cinase especfica do vrus e, a seguir, celulares equivalentes que constituem substratos essenciais para
nos compostos di e trifosfato pelas enzimas celulares do a formao do DNA pr-viral. Sua incorporao no filamento
hospedeiro. Devido necessidade da cinase viral para a sua de DNA viral em crescimento resulta em trmino da cadeia. A
fosforilao inicial, o aciclovir seletivamente ativado e s se zidovudina utilizada na preveno e tratamento da AIDS.
acumula nas clulas infectadas (seletividade). O trifosfato de
aciclovir inibe a sntese de DNA viral atravs de dois Didanosina
mecanismos: inibio competitiva do desoxiGTP para a DNA Na clula do hospedeiro, a didanosina fosforilada no
polimerase viral, com ligao ao molde de DNA na forma de trifosfato, didesoxiadenosina, a forma que atua como elemento
complexo irreversvel, e interrupo da cadeia aps de trmino da cadeia e inibidor da transcriptase reversa viral. A
incorporao no DNA viral. didanosina utilizada no tratamento da AIDS.
Fig. 01 Local de ao do aciclovir, vidarabina, foscarnet e
Zalcitabina
ganciclovir.
A zalcitabina utilizada em associao com a
zidovudina na terapia da AIDS. Trata-se de um inibidor da
transcriptase reversa, que ativado na clula T por uma via de
fosforilao diferente daquela da zidovudina.

Efavirenz

um inibidor da transcriptase reversa no-anlogo de


nucleosdeo. Teve a sua patente quebrada em maio de 2007,
passando a ser importado da ndia e, em seguida, produzido nos
laboratrios brasileiros (FIOCRUZ). O frmaco utilizado
como parte da terapia antiretroviral da AIDS.

Inibidores dos eventos ps-traduo inibidores da protease


(indinavir, saquinavir)

Saquinavir e indinavir

Os RNAm do hospedeiro codificam diretamente


protenas funcionais; todavia, no HIV, o RNA traduzido em
uma poliprotena bioquimicamente inerte. Em seguida, uma
2 Marcelo A. Cabral
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protease especfica viral converte a poliprotena em vrias para exercer seu efeito teraputico. A principal caracterstica de
protenas estruturais e funcionais atravs de clivagem nas seu modo de ao inibio seletiva de neuraminidases, que so
posies apropriadas. Como essa protease viral, trata-se de um glicoprotenas de liberao dos vrions. O medicamento no
bom alvo para interveno quimioterpica. Os frmacos impede a contaminao com o vrus e usado no tratamento da
inibidores de protease (saquinavir e indinavir) e o seu uso em infeco.
associao com inibidores da transcriptase reversa,
transformaram o tratamento da AIDS. Fig. 03 Local de ao da amantadina e osetalmivir

Inibidores da penetrao na clula do hospedeiro

Amantadina

A amantadina bloqueia o canal inico de H+ do vrus


(protena de membrana viral M2), impedindo assim a
acidificao do interior do virion e a dissociao da protena da
matriz. Com isso, susta-se o desnudamento do vrus e a sua
penetrao no ncleo da clula. Esse frmaco apresenta
atividade exclusiva contra o vrus da influenza A.

Quadro resumo da aplicao clnica dos antivirais.

Anti-herpticos Aciclovir, cidofovir, docosanol,


fanciclovir, foscarnet, fomivirsen,
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir,
trifluridina, brivudina, valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina.
Ribavirina Anti-influenza Amantadina, oseltamivir (tamiflu),
rimantadina, zanamivir, peramivir.
A ribavirina um nucleosdeo sinttico, que consiste de D-
ribose acoplada a 1,2,4 triazole carboxamida. Esta droga tem
Anti-hepatite Adefovir, lamivudina, entricitabina
um largo espectro de atividade antiviral in vitro contra os vrus
do RNA e DNA.
Inibidores Saquinavir, indinavir,
A droga prontamente transportada para dentro das de proteases atazanavir, ritonavir,
clulas e ento convertida por enzimas celulares a 5-mono-, di-, nelfinavir, amprenavir,
e derivados de trifosfato, os quais so responsveis por inibir lopinavoir.
certas enzimas virais envolvidas na sntese do cido nucleico
viral. A Ribavirina produz seu efeito antiviral principalmente Anti-retrovirais Inibidores Zidovudina, didanosina,
por alterar os agrupamentos de nucleotdeos e formao de da estavudina, zalcitabina,
RNA mensageiro normal, o qual pode ser responsvel por sua transcriptase lamivudina, abacavir,
eficcia contra os vrus de RNA e DNA. A droga fosforilada reversa neviparina, efavirenz,
ativamente de modo intracelular em mono-, di-, e trifosfatos. O delavirdina, tenofovir e
monofosfato um inibidor da inosina-monofosfato adefovir.
desidrogenase, que envolvida na sntese de guanosina-
monofosfato.

Oseltamivir Quimioterapia de combinao no tratamento do HIV

Oseltamivir um frmaco antiviral seletivo contra o A quimioterapia de combinao (coquetis) tornou-se o


vrus influenza dos tipos A e B, produzido pelos laboratrios padro de tratamento para os indivduos infectados pelo HIV.
Roche sob o nome comercial Tamiflu. O medicamento feito a Os coquetis so mais eficazes do que os agentes isolados e
partir deste princpio ativo foi o primeiro a ser usado na produzem maiores redues na carga viral do HIV. Esse
epidemia de gripe suna, que teve como pas de origem o esquema de tratamento tambm diminui o desenvolvimento de
Mxico, em 2009. resistncia, e reduz a toxicidade dos frmacos, pois podem ser
administrados em suas doses mais baixas. Entretanto, os
O oseltamivir considerado uma pr-droga, ou seja, frmacos anti HIV s atacam os vrus em replicao e no os
ela biotransformada dentro do organismo em outra substncia vrus latentes, os quai podem permanecer no corpo durante
anos.
3 Marcelo A. Cabral
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Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.
9. UJVARI, Stefan Cunha. Pandemias: a humanidade em risco. So Paulo: Editora Contexto, 2011.

4 Marcelo A. Cabral
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23) Frmacos antifngicos


As infeces por fungos so denominadas micoses e,
de modo geral podem ser divididas em infeces superficiais Anfotericina
(que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as A anfotericina um antibitico macroldeo de estrutura
mucosas) e infeces sistmicas (que afetam os tecidos e complexa, caracterizado por um anel de tomos de carbono
rgos mais profundos). Muitos dos fungos passveis de com mltiplos membros. A anfotericina B persiste como o
causar micoses vivem em associao com o homem como agente mais eficaz para infeces fngicas sistmicas.
comensais e esto presentes no meio-ambiente.
Mecanismo de ao:
As infeces fngicas superficiais podem ser
A anfotericina liga-se s membranas celulares e
classificadas em dermatomicoses e candidase. As
interfere na permeabilidade e nas funes de transporte.
dermatomicoses so infeces da pele, dos cabelos e das
Forma um poro na membrana, criando com a parte central
unhas causadas por dermatfitos. As mais comuns so
hidroflica da molcula um canal inico transmembrana.
produzidas por microrganismos do gnero Tinea,
Uma das conseqncias disso a perda de ons potssio
responsveis por vrios tipos de tinha. Tinea capitis afeta o
intracelulares. A anfotericina exerce uma ao seletiva,
couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o p e
ligando-se avidamente s membrans de fungos e de alguns
Tinea corporis, o corpo. Na candidase superficial, o
protozorios e com menor avidez s clulas de mamferos,
microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca
no havendo nenhuma ligao s bactrias. A especificidade
(afta) ou da vagina ou pele.
relativa por fungos pode ser devida maior avidez da droga
As micoses profundas podem envolver orgos internos pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que
ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo pelo colesterol, que o principal esterol encontrado na
variado quadro anatomo-patolgico. Os fungos dimrficos membrana plasmtica de clulas animais. A anfotericina
esto muito frequentemente associados a esta condio. mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras.
A maioria dos frmacos antifngicos convencionais
Quando administrada por via oral, a anfotericina
atua sobre a membrana plasmtica do fungo, interferindo,
pouco absorvida, razo pela qual s administrada por esta
em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol.
via para infeces fngicas do trato gastrintestinal. Nas
infeces sistmicas, complexada com desoxicolato de
Fig. 01 Alvos celulares dos agentes antifnigicos:
sdio e administrada na forma de suspeno por injeo
intravenosa lenta.
Os efeitos adversos associados anfotericina B podem
ser divididos em trs grupos: reaes sistmicas imediatas
(tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e
efeitos hematolgicos (anemia secundria diminuio da
produo de eritropoetina pelos rins).
A toxidade renal constitui o efeito indesejvel mais
comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo
grau de reduo da funo renal em mais de 80% dos
pacientes aos quais se administra o frmaco. Outros efeitos
indesejveis incluem comprometimento da funo heptica,
trombocitopenia e reaes anafilticas.
Nistatina
A nistatina um antibitico macroldeo polinico de
estrutura semelhante da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ao. Praticamente no ocorre nenhuma
absoro pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu
uso limita-se a infeces fngicas da pele e do trato
gastrintestinal.
Flucitosina
A flucitosina um agente antifngico sinttico que,
quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra
uma gama limitada de infeces fngicas sistmicas, sendo
principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras.
Quando administrada isoladamente, comum o
desenvolvimento de resistncia droga durante o
tratamento, razo pela qual costuma ser associada com
anfotericina para infeces graves, como a meningite

1 Marcelo A. Cabral
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criptoccica. Isto se d devido ao fato de ocorrer mutaes


da varfarina e reduzir potencialmente a eficcia dos
na citosina permease ou citosina desaminase do fungo.
contraceptivos orais com baixo teor de strognio. A
O frmaco captado seletivamente pelas clulas griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que
fngicas atravs de permeases especficas de citosina, que foram relatadas anormalidades fetais.
so apenas expressas nas membranas dos fungos.
Azis
Mecanismo de ao:
Os azis constituem um grupo de agentes fungistticos
A flucitosina convertida no antimetablito 5- sintticos, com amplo espectro de atividade. Os principais
fluorouracil nas cluas dos fungos, mas no em clulas frmacos disponveis incluem fluconazol, itraconazol,
humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a cetoconazol, miconazol e econazol.
sntese de DNA. Em geral, a flucitosina administrada por
Mecanismo de ao:
infuso intravenosa, mas tambm pode ser usada por via
oral. Os azis inibem as enzimas P450 fngicas (por exemplo,
a esterol desmetilase) responsveis pela sntese do
Fig. 02 Ao da flucitosina nos fungos:
ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das
clulas fngicas. A conseqente depleo de ergosterol
altera a fluidez da membrana, interferindo na ao das
enzimas associadas membrana. O efeito global consiste em
inibio da replicao. Outra conseqncia a inibio da
transformao das clulas da levedura cndida em hifas, a
forma invasida e patognica do parasita (dimorfismo).
a) Cetoconazol:
O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado
por via oral no tratamento das infeces fngicas sistmicas.
Mostra-se eficaz contra vrios tipos diferentes de fungos
todavia, txico. Ele bem absorvido pelo trato
gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol a
hepatotoxidade, que rara, mas que pode se tornar fatal. A
rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os
anticidos diminuem a absoro do cetoconazol e, por
conseguinte, reduzem sua concentrao plasmtica.
b) Fluconazol:
O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por
via intravenosa. Atinge altas concentraes no lquido
cefalorraquidiano e lquidos oculares, podendo tornar-se o
frmaco de primeira escolha na maioria dos tipos de
meningite fngica. So tambm alcanadas concentraes
A vantagem farmacocintica dese agente reside no seu fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas.
grande volume de distribuio, com excelente penetrao no
SNC, olhos e trato urinrio. Os efeitos adversos depende da Apesar do seu alto custo, o fluconazol , hoje em dia, o
dose e consistem em supresso da medula ssea, que resulta agente antifngico mais amplamente utilizado.
em leucopenia e trombocitopenia, em nusea, vmitos, Os efeitos indesejveis, que geralmente so leves,
diarria e disfuno heptica. incluem nusea, cefalia e dor abdominal.
Griseofulvina c) Itraconazol:
A griseofulvina derivada do Penicilinum O itraconazol administrado por via oral e, aps
griseofulvum e inibe a mitose dos fungos atravs de sua absoro, sofre extenso metabolismo heptico. No penetra
ligao tubulina e a uma protena associada aos no lquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejveis
microtbulos, rompendo, assim, a organizao do fuso consistem em distrbios gastrintstinais, cefalia e tonteiras.
mittico. Foi tambm relatado que p frmaco inibe a sntese Os efeitos indesejveis raros consistem em hepatite,
de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se hipocalemia e impotncia.
nas clulas precursoras de queratina e liga-se firmemente
queratina nas clulas diferenciadas. A associao prolongada d) Miconazol:
da griseofulvina com a queratina permite o novo O miconazol administrado por via oral para o
crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de tratamento das infeces do trato gastrintestinal. Atinge
infeco por dermatfitos. concentraes teraputicas no osso, nas articulaes e no
O frmaco no efetivo contra leveduras e contra tecido pulmonar, mas no no SNC. Mais comunmente, este
fungos dimricos. Como a griseofulvina induz as enzims frmaco utilizado para uso tpico contra fungos
hepticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo patognicos e oportunistas.
2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Os efeitos indesejveis so relativamente raros, e os


mais comuns consistem em distrbios gastrintestinais, Tratamento farmacolgico das micoses superficiais:
embora se tenha relatado a ocorrncia de prurido, discrasias
sanguneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de O tratamento da maioria das micoses muco-cutneas
interaes adversas, deve-se evitar a administrao superficiais pode ser feito com medicaes tpicas. Apenas
concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina em algumas situaes so necessrios frmacos sistmicos.
e astemizol.
Antifngicos tpicos:
e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol:
- agentes imidazlicos (butoconazol, clotrimazol,
Esses frmacos so angentes antifngicos azis
cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e
utilizados apenas para aplicao tpica. O clotrimazol
tioconazol).
interfere no transporte de aminocidos para o interior do
microrgnismo atravs de uma ao sobre a membrana -terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato,
celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de iodo e terbinafina.
fungos, incluindo microrganismo do gnero Cndida.
Os antifngicos imidazlicos, equivalentes entre si, so
Terbinafina os frmacos de primeira escolha para o tratamento tpico da
maioria das micoses cutneas. Esses compostos so
A terbinafina um composto fungicida ceratinoflico virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de
altamente lipoflico, que exibe atividade contra uma ampla infeces superficiais da pele e mucosas. So muito eficazes,
variedade de patgenos cutneos. pouco txicos, com baixos nveis de resistncia e pouco
custo financeiro.
Mecanismo de ao:
Nas infeces de pele, os agentes imidazlicos devem
Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno
ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos
epoxidase, que est envolvida na sntese do ergosterol a
os demais frmacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em
partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acmulo
pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais.
de esqualeno no interior da clula txico para o fungo.
Nas infeces de couro cabeludo e unhas, imidazlicos
A terbinafina utilizada no tratamento de infeces
tpicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas
fngicas das unhas. Quando administrada por via oral,
necessrio tratamento sistmico com griseofulvina ou com
rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido
os prprios imidazlicos.
adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e
nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejveis em 10% dos A candidase vaginal responde bem a uma aplicao
indivduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem diria de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5
distrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefalia e dias.
tonteira.
A candidase oral pode ser tratda com gel oral de
Echinocandinas: miconazol, em 4 aplicaes dirias, por 10 a 14 dias ou
mais.
As enchinocandinas constituem a classe mais nova de
agentes antifngicos. Trata-se de grandes peptdeos cclicos A terbinafina est disponvel para uso tpico ou oral,
ligados a um cido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e
micafungina e a anidulafungina so os frmacos aprovados das unhas, porm possui baixa atividade contra infeces
nessa categoria de antifngicos. A caspofungina apenas causadas pela cndida albicans.
disponvel numa forma intravenosa.
O ciclopirox e a haloprogina so eficazes no tratamento
Mecanismo de ao: de dermatofitoses e ptiriase versicolor, alm de atingirem
tambm a cndida.
A caspofungina atua na parede celular do fungo ao
inibir a sntese de beta-glucano. Essa inibio resulta em A nistatina utilizada somente no tratamento de
ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina infeces cutneas e mucosas superficiais por cndida.
extremamente bem tolerada e a ocorrncia de efeitos
colaterais gastrintestinais mnimos e rubor tm sido
relatados infrequentemente.

Atualmente, a caspofungina s aprovada para terapia
de recuperao em pacientes com aspergilose invasiva que
no respondem anfotericina B.

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

24) Frmacos anti-helmnticos

Os seres humanos constituem os hospedeiros primrios filarioses causam obstruo dos vasos linfticos, produzindo
elefantase; outras doenas relacionadas incluem a
(definitivos) na maioria das infeces helmnticas; em outras
palavras, os helmintos, em sua maioria, tm a sua oncocercase (cegueira devido microfilrias presentes no
reproduo sexual no hospedeiro humano, produzindo ovos olho) e aloase (inflamao da pele e outros tecidos).
ou larvas que so eliminados do corpo e infectam o Alguns nematdeos que vivem habitualmente no trato
hospedeiro secundrio (intermedirio).
gastrintestinal de animais podem infectar os seres humanos
Existem dois tipos clinicamente importantes de e penetrar nos tecidos. Uma infestao cutnea, denominada
infeces por helmintos: infeces em que o verme vive no erupo serpiginosa ou larva migrans cutnea, causada
tubo digestivo do hospedeiro e aquelas em que o verme pelas larvas dos ancilstomos de gatos e ces. A toxiocarase
ou larva migrans visceral causada por larvas de
estabelece residncia em outros tecidos do hospedeiro.
nematdeos de gatos e ces do gnero Toxocara.
Os principais exemplos de verme que vivem no tubo
digestivo do hospedeiro so: Farmacos anti-helminticos:

Uma droga, para ser considerado frmaco anti-


- Tnias (Taenia saginata, Taenia solium, etc.): os
helmntico eficaz, precisa ser capaz de penetrar na cutcula
hospedeiros habituais dessas duas tnias mais comuns so o
gado bovino e o suno, respectivamente. Os seres humanos do verme ou ter acesso a seu trato alimentar.
tronam-se infectados ao consumir carne crua ou mal cozida O anti-helmntico pode atuar ao produzir paralisia do
contendo as larvas que se encistaram no tecido muscular do verme ou ao lesar a sua cutcula, resultando em digesto
animal. Em algumas circunstncias, pode ocorrer
parcial ou rejeio do verme por mecanismos imunolgicos.
desenvolvimento do estgio larvar de Taenia solium nos Os agentes anti-helmnticos podem tambm interferir no
seres humanos, resultando em cisticercose, uma doena metabolismo do verme e, como as necessidades
caracterizada por larvas encistadas nos msculos e nas
metablicas desses parasitas variam acentuadamente de uma
vsceras ou, nos casos mais graves, nos olhos ou no crebro. espcie para outra, as drogas que se mostram altamente
- Nematdeos intestinais tais como Ascaris lubricoides, eficazes contra determinado tipo de verme podem ser
ineficazes contra outros tipos.
Enterobius vermiculares, Trichuris trichiuria, Strongiloydes
stercolaris, Necator americanus e Ankyslostoma duodenale Muitos agentes anti-helmnticos modulam a atividade
so responsveis por um nmero muito grande de infeces. neuromuscular dos parasitas atravs do aumento da
Os principais exemplos de vermes que vivem nos sinalizao inibitria, do antagonismo da sinalizao
tecidos do hospedeiro so: excitatria (bloqueio no despolariante) ou da estimulao
tnica da sinalizao excitatria (bloqueio despolarizante).
- Trematdeos (Schistosomas) causam esquistossomose. Os
vermes adultos de ambos os sexos vivem e acasalam-se nas Benzimidazis:
veias ou vnulas da parede intestinal ou da bexiga. A fmea Os anti-helmnticos benzimidazis incluem o
pe ovos que passam para bexiga ou o intestino e causam
mebendazol, tiabendazol e o albendazol. Esses compostos
inflamao desses rgos, resultando em hematria no so agentes de amplo espectro, que formam um dos
primeiro caso e, em certas ocasies, em perda de sangue nas principais grupos de anti-helmnticos utilizados na clnica.
fezes, no segundo caso. Os ovos eclodem na gua aps
serem eliminados do organismo e liberam miracdios, que Mecanismo de ao:
penetram no hospedeiro secundrio uma determinada
espcie de caramujo. Depois de um perodo de Os benzimidzois ligam-se beta-tubulina livre,
desenvolvimento neste hospedeiro, surgem as cercrias que inibindo a sua polimerizao e, assim, interferem na
nadam livremente. Estas possuem a capacidade de infectar o captao de glicose dependente de microtbulos. Exercem
homem ao penetrar na sua pele. ao inibitria seletiva sobre a funo microtubular dos
helmintos, sendo 250 400 vezes mais potentes nos
- Nematdeos teciduais (Trichinella spiralis, Dracunculus helmintos do que nos tecidos de mamferos. O efeito leva
medinensis e as filrias). algum tempo para se manifestar, e os vermes podem no ser
expelidos durante vrios dias.
As filrias adultas vivem nos vasos linfticos, no tecido
conjuntivo ou no mesentrio do hospedeiro e produzem O mebendazol administrado em dose nica para os
embries vivos ou microfilrias, que alcanam a corrente oxirus e duas vezes ao dia durante trs dias para as
sangunea. Depois de certo perodo de desenvolvimento no infeces por ancilstomos e nematdeos. Seus efeitos
interior do hospedeiro intermedirio (mosquitos ou outros indesejveis so poucos, todavia em certas ocasies, podem
hematfagos), as larvas passam para as peas bucais do ocorrer distrbios gastrintestinais.
inseto e so reinjetadas nos seres humanos. As principais

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

O tiabendazol administrado duas vezes ao dia,


durante trs dias, para infestaes por Dracunculus e por
Pirantel
estrongilides, e por um perodo de at cinco dias para
triquinose e para a larva migrans cutnea. Os efeitos Acredita-se que o pirantel atue ao despolarizar a juno
colaterais com o tiabendazol so mais freqentes do que neuromuscular dos helmintos, causando espasmo e paralisia.
com o mebendazol, porm geralmente transitrios; os mais Este frmaco geralmente considerado droga segura. Os
comuns incluem distrbios gastrintestinais, embora se tenha efeitos indesejveis so leves e consistem principalmente em
relatado a ocorrncia de cefalia, tonteira e sonolncia, distrbios gastrintestinais. O pirantel foi substitudo, em
podendo ocorrer reaes alrgicas. grande parte, pelos benzimidazis.
O albendazol, o benzimidazol mais recentemente Niclosamida
introduzido no mercado, um anti-helmntico de amplo
espectro. administrado por via oral. A concetrao A niclosamida era a droga de escolha para o tratamento
plasmtica do metablito ativo 100 vezes maior do que a da tenase; todavia, foi em grande parte suplantada pelo
do mebendazol. Os efeitos indesejveis principalmente praziquantel.
distrbios gastrintestinais no so comuns e, em geral, no
exigem a interrupo do frmaco. Mecanismo de ao:

Praziquantel A niclosamida lesa irreverssivelmente o esclex


(cabea do verme com rgos que se fixam s clulas
O praziquantel um anti-helmntico de amplo intestinais do hospedeiro) e o segmento proximal. O verme
espectro. Trata-se da droga de escolha para o tratamento de separa-se da parede intestinal e expelido.
todas as espcies de esquistossomo, sendo eficaz na
cisticercose, que antigamente no tinha tratamento eficaz. Para a T. solium a droga administrada em dose nica
aps uma refeio leve, seguida de purgativo duas horas
Mecanismo de ao: mais tarde. O purgativo se faz necessrio porque os
segmentos lesados da tnia podem liberar ovos, que no so
O praziquantel atua ao alterar a homeostasia do clcio afetados pelo medicamento, existindo, portanto, uma
nas clulas do verme. Isso provoca contrao da musculatura possibilidade terica de desenvolvimento de cisticercose.
e, por fim, resulta em paralisia e morte do helminto. Para outras infeces por tnias, no h necessidade de se
administrar um purgativo aps a administrao da
O praziquantel afeta no apenas os esquitossomos niclosamida. Os efeitos indesejveis so poucos,
adultos, como tambm as formas imaturas e as cercrias a infrequentes e transitrios. Podem ocorrer nuseas e
forma do parasita que infecta o homem ao penetrar na sua vmitos.
pele. Por outro lado, ele no exerce nenhum efeito
farmacolgico no homem na posologia indicada. Oxamniquina
Ocorrem efeitos indesejveis leves que consistem em A oxamniquina mostra-se ativa contra Schistossoma
distrbios gastrintestinais, tonteira, dor muscular e articular, mansoni, afetando as formas maduras quanto imaturas. O
erupes cutneas e febre baixa. mecanismo de ao pode envolver a intercalao no DNA, e
sua ao seletiva pode estar relacionada com a capacidade
Piperazina de o parasita concentrar a droga.
A piperazina pode ser utilizada no tratamento de Os efeitos indesejveis consistem em tonteira e cefalia
infeces pela lombriga e pelo oxirus. transitrias, cuja ocorrncia relatada em 30 95% dos
pacientes. Podem ocorrer sintomas causados pela
Mecanismo de ao:
estimulao do SNC, incluindo alucinaes e episdios
A piperazina inibe reversivelmente a transmisso convulsivos.
neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o
GABA, o neurotransmissor inibitrio sobre os canais de Levamisol
cloreto operados por GABA no msculo do nematdeo. Os O levamisol mostra-se eficaz nas infeces por
vermes paralisados so expelidos ainda vivos. lombriga. Exerce ao semelhante da nicotina,
estimulando e, posteriormente, bloqueando as junes
A piperzina administrada por via oral. Seus efeitos
neuromusculares. Os vermes paralizados so ento
indesejveis so raros; todavia em certas ocasies, ocorrem
eliminados nas fezes. Os ovos so destrudos.
distrbios gastrintestinais, urticria e broncoespasmo, e
alguns pacientes apresentam tonteira, parestesias, vertigem e O levamisol atravessa a barreira hematoenceflica. Os
descoordenao. Quando utilizada no tratamento de efeitos indesejveis so poucos. Consistem em distrbios
infeces por nematdeos, usada em dose nica. Para os gastrintestinais, tonteira e erupes cutneas.
oxiros, necessrio um curso mais prolongado (sete dias)
com doses menores. A piperazina foi susbtituida, em grande
parte, pelos benzimidazis.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Ivermectina
Mecanismo de ao:
A ivermectina um agente semi-sinttico derivado de
um grupo de substncias naturais, as avermectinas, obtidas Acredita-se que a droga paralisa o verme ao abrir os
de um actinomiceto. Esse frmaco possui potente atividade canais de cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a
anti-helmntica contra microfilrias no homem, constituindo condutncia do cloreto regulada pelo glutamato. O resultado
a droga de escolha no tratamento da oncocercose, que causa consiste em bloqueio da transmisso neuromuscular e
a cegueira dos rios. Porm, a droga no mata as filarias paralisia do verme.
dultas. O frmaco empregado para prevenir a leso ocular
mediada pelas microfilrias e diminuir a transmisso entre A iermectina no interage com os receptores de GABA
seres humanos e vetores, entretanto, no tem a capacidade nos vertebrados, porm a sua afinbidade pelos receptores
de curar o hospedeiro humano com infestao por GABA dos invertebrados de cerca de 100 vezes maior. Os
Onchocerca volvulus. cestdeos e os trematdeos carecem de receptores de
ivermectina de alta afinidade, o que pode explicar a
Como a ivermectina no curativa, tipicamente resistncia desses organismos ao frmaco. A ivermectina
administrada a indivduos infestados a cada 6 a 12 meses no atravessa a barreira hematoenceflica, motivo pelo qual
para a espectativa de vida dos vermes adultos (de 5 a 10 tambm no atua sobre os receptores gabaergicos humano.
anos).
Os efeitos adversos da ivermectina so habitualmente
A droga tambm produziu bons resultados na infeco atribudos a respostas inflamatrias ou alrgicas s
por Wuchereria bancrofti, que causa elefantase. microfilrias que esto morrendo (reao de tipo Mazzoti) e
consistem em erupes cutneas, febre, tonteira, cefalia e
A ivermectina reduz em at 80% a incidncia da
dores musculares, articulares e nos linfonodos, fraqueza, dor
cegueira por oncocercose. A droga tambm exibe atividade
abdominal e hipotenso. Em geral, a droga bem tolerada.
contra infeces por alguns nematdeos: ascaris, trichuris,
enterobios, mas no contra os ancilstomos.

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
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6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

3 Marcelo A. Cabral
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25) Frmacos antiprotozorios

Os principais protozorios que produzem doenas no espcies resulta em debilitao crnica, porm mais
homem so os que causam malria, amebase, leishmaniose, raramente em morte.
tripanossomase e tricomonase. Os principais parasitas que causam a malria so:
Plamodium vivax, que causa a malria ter benigna; e
a) A malria (impaludismo, maleita, febre- ter)
Plasmodium falciparum, que causa a malria ter maligna.
A malria causada por diversas espcies de
plasmdios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P. Contgio e ciclo evolutivo da malria
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malria mata uma O mosquito anfeles fmea infectado injeta
criana africana a cada 30 segundos, e muitas crianas que esporozotas (forma assexuada do parasita), que podem
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e desenvolver-se no fgado humano em:
tm dificuldades de aprendizagem. As crianas menores de
cinco anos representam 85% dos casos de malria em todo o - esquizontes teciduais (estgio pr-eritroctico), que
mundo. A frica concentra cerca de 80% dos casos de liberam merozoitas. Infectam os eritrcitos, formando
malria no mundo. trofozotas mveis que, aps o seu desenvolvimento,
liberam outro lote de merozotas que infectam eritrcitos e
A malria causada pelo protozorio P. falciparum
causam febre; isso constitui o ciclo eritroctico. Os episdios
caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecficos, como
peridicos de febre que caracterizam a malria so devidos
dores de cabea, fadiga, febre e nuseas. Estes sintomas ruptura peridica sincronizada dos eritrcitos, com liberao
podem durar vrios dias (seis para P.falciparum, vrias de merozotas e restos celulares. A elevao da temperatura
semanas para as outras espcies).
est associada a um aumento na concentrao plasmtica do
Mais tarde, surgem acessos peridicos de calafrios e fator de necrose tumoral (TNF); e
febre intensos que coincidem com a destruio macia de - hipnozotas dormentes, que podem liberar
hemcias e com a descarga de substncias imunognicas posteriormente merozotas (estgios exoeritrocticos).
txicas na corrente sangnea ao fim de cada ciclo
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxsticas, mais - um pequeno nmero de merozotas podem sofrer
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevao da maturao, diferenciando-se em gametcitos que sero
temperatura at 39-40C. So seguidas de palidez da pele e masculinos e femininos, os quais sero ser ingeridos por
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora. outros mosquitos.
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de
febre a 41C, terminando em vermelhido da pele e suores
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e
at crise seguinte, que ocorre dal dois a trs dias.

Se a infeco for de P. falciparum, denominada


malria maligna, pode haver sintomas adicionais mais
graves como: choque circulatrio, sncopes (desmaios),
convulses, delrios e crises vaso-oclusivas. A morte pode
ocorrer a cada crise de malria maligna. Pode tambm
ocorrer a chamada malria cerebral: a ocluso de vasos
sanguneos no crebro pelos eritrcitos infectados causa
dfices mentais e coma seguidos de morte (ou dfice mental
irreversvel). Danos renais e hepticos graves ocorrem pelas
mesmas razes. As formas causadas pelas outras espcies
("benignas") so geralmente apenas debilitantes, ocorrendo
raramente a morte.

Sintomas crnicos incluem a anemia, cansao,


debilidade com reduo da capacidade de trabalho e da
inteligncia funcional, hemorragias e infartos de incidncia
muito aumentada, como infarto agudo do miocrdio e AVCs
(especialmente com P. falciparum).

Se no diagnosticada e tratada, a malria maligna


causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente,
resultando em morte. A malria "benigna" das outras

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Os eritrcitos infectados expressam protenas que polimerizada hemozona pela heme-polimerase. Se no for
promovem sua adeso ao endotlio, reduzindo a polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca leso lisossomal
probabilidade de depurao dessas clulas infectadas por e toxicidade para o plasmdio.
seqestro esplnico. A deposio pode afetar qualquer rgo
como o crebro, os pulmes e os rins. A leso desse rgo A cloroquina tambm inibe a heme polimerase. A
resulta em hipxia teci dual, necrose focal, e hemorragia. cloroquina uma base fraca que penetra no vacolo
digestivo do plasmdio (que um meio cido), sendo
Agentes antimalricos protonada rapidamente. Isso impede sua sada do vacolo
digestivo. Em conseqncia, a cloroquina se acumula em
Os agentes antimalricos atualmente disponveis atuam grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a
contra alvos constitudos por quatro vias fisiolgicas dos metabolizao desse metablito do heme, que normalmente
plasmdios: realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina no
polimerizada leva leso oxidativa da membrana, sendo
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina, txica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina
mefoclina e artmisina); envenena o parasita ao impedir a destoxificao de um
produto do metablismo txico da hemoglobina.
- o transporte de eltrons (primaquina);
Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a
- a traduo de protenas (oxicilina, tetraciclina e
cloroquina na maior parte do mundo.
clindamicina); e
A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando
- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e
administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses
proguanil).
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer nusea,
Clinicamente, os agentes antimalricos so vmitos, tonteira, viso turva, cefalia e sintomas de
classificados quanto sua ao contra os diferentes estgios urticria. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga
do ciclo de vida do parasita: considerada segura para gestantes.

As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia Mefloquina


(cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,
A mefloquina um composto esquizonticida sanguneo
dapsona e doxiciclina), para a preveno dos ataques de
que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax.
malria numa rea da doena, atuam sobre os merozotas
Entretanto, no exerce nenhum efeito sobre as formas
que emergem das clulas hepticas.
hepticas dos parasitas, razo pela qual o tratamento das
As drogas usadas no tratamento agudo de malria (cura infeces por P. vivax deve ser acompanhado de um curso
clnica ou supressiva quinina, mefloquina, halofantrina, de primaquina para erradicar os hipnozotas.
sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no
A ao parasitria est associada inibio da heme
sangue; podem curar infeces por parasitas que no
polimerase.
possuem estgio exoeritroctico.
Quando a mefloquina utilizada no tratamento agudo,
As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina)
ocorrem distrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes.
so ativas contra os parasitos no fgado. Algumas drogas
Pode ocorrer toxicidade transitria do SNC vertigem
atuam sobre os gametcitos e impedem a transmisso pelo
confuso, disforia, insnia. A mefloquina contra-indicada
mosquito.
para gestantes e mulheres propensas a engravidar.
1) Frmacos usados na profilaxia da malria
2) Frmacoa usados no tratamento agudo da
Cloroquina malria

A cloroquina um agente esquizonticida sanguneo Quinina


muito potente, eficaz contra as formas eritrocticas de todas
A quinina um alcalide derivado da casca da
as quatro espcies de plasmdios, mas que no exerce
chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguneo,
efeitos sobre os esporozotas, hipnozotas ou gametcitos.
eficaz contra as formas eritrocticas de todas as quatro
Possui um complexo mecanismo de ao que ainda no est
espcies de plasmdios, mas que carece de efeito sobre os
totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digesto da
gametcitos de P. falciparum.
hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de
aminocidos necessrios viabilidade do parasita. Os Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ao est
plasmdios possuem capacidade limitada de sntese de associado inibio da heme polimerase do parasita. Alm
aminocidos de novo; por isso, dependem dos aminocidos disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmdio, com
liberados pela digesto das molculas de hemoglobina do conseqente separao das fitas atravs do rompimento das
hospedeiro. A degradao da hemoglobina libera os pontes de hidrognio, e impedimento da transcrio e
aminocidos bsicos e um metablito do heme txico ao traduo desse DNA.
plasmdio, a ferriprotoporfirina IX. Esta ltima deve ser

2 Marcelo A. Cabral
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Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o


Foram observados poucos efeitos indesejveis. Foi
chinchonismo (nusea, tonteira, zumbido, cefalia e viso
relatada a ocorrncia de bloqueio cardaco transitrio,
turva), vmitos, liberao de insulina com hipoglicemia
reduo transitria dos neutrfilos sanguneos e episdios
agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita.
breves de febre.
Halofantrina
3) Frmacos usados na cura radical da malria
A halofantrina um agente esquizonticida sanguneo.
O frmaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum Primaquina
resistentes a cloroquina, pirimetamina e quinina. eficaz Sua atividade antimalrica provavelmente atribuvel
contra a forma eritroctica de P. vivax, mas no contra quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na
hipnozotas. Seu mecanismo de ao permanece funo da ubiquinona como transportador de eltrons na
desconhecido. cadeia respiratria. Sua ao exercida contra hipnozotas
hepticos. Trata-se do nico frmaco capaz de efetuar uma
Como efeitos indesejveis podem ocorrer dor
cura radical das formas de malria nas quais os parasitas
abdominal, distrbios gastrintestinais, cefalia, elevao
possuem um estgio dormente no fgado P. vivax e P.
transitria das enzimas hepticas, prurido, alterao no ritmo
ovale. Sendo assim, a primaquina o nico frmaco que
cardaco e tosse.
impede a recrudescncia da malria.
Sulfadoxina-Pirimetamina
A primaquina no afeta os esporozotas e exerce pouca
A sulfodoxina um anlogo do PABA, que inibe ou nenhuma ao contra o estgio eritroctico do parasita.
competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas, Entretanto exerce ao gametocida, constituindo o agente
uma enzima essencial na via de sntese do cido flico. A antimalrico mais eficaz na preveno da transmisso da
pirimetamina um anlogo do folato que inibe doena por todas as quatro espcies de plasmdios. quase
competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A invariavelmente usado em combinao com outra droga,
sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em geralmente a cloroquina.
combinao, atuam de modo sinrgico, inibindo o
Os efeitos indesjveis consistem principalmente em
crescimento dos parasitas da malria. Essa combinao
distrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,
altamente efetiva contra os estgios esquizontes sanguneos
metemoglobinemia. Ocorre hemlise em indivduos com
do P. falciparum, mas no contra os gametcitos.
deficincia gentica de glicose-6-fosfato desidrogenase
Infelizmente, a resistncia disseminada dos parasitas da eritroctica, razo pela qual nunca deve ser administrada sem
malria a essa combinao limitou acentuadamente a sua antes se confirmar a presena de atividade dessa enzima.
utilidade. Nunca de ser administrada em gestantes.

As reaes adversas mais comuns so: reaes b) A Amebase


cutneas graves; efeitos hematolgicos (anemia
A amebase uma infeco causada por Entamoeba
megaloblstica, leucopenia e trombocitopenia.
histolytica, produzida por ingesto de cistos desse
A sulfadoxina-pirimetamina no utilizada como microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em
agente quimioprofiltico contra a malria. trofozotas, que aderem s clulas epiteliais do clon atravs
de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui
Artemisina semelhanas com as protenas de aderncia do hospedeiro. A
seguir o trofozota lisa a clula do hospedeiro e invade a
A artemisina, um extrato qumico obtido da artemsia, submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os
um esquizonticida sanguneo de ao rpida, que tem sido macrfagos ativados pelo interferon-gama que, caso
eficaz no tratamento do ataque agudo da malria tanto vivax contrrio o matariam. Esse processo pode resultar em
quanto falcpara. O artesunato, um derivado hidrossolvel, e disenteria, o parasita pode invadir o fgado com conseqente
os anlogos sintticos, artemeter e arteter, exibem maior desenvolvimento de abscessos hepticos e granulomas
atividade e so mais bem absorvidos. O mecanismo de ao amebianos.
no conhecido; pode envolver leso da membrana do
parasita por radicais livres ou alquilao covalente de Os principais frmacos atualmente utilizados no
protenas. Esses compostos no exercem nenhum efeito tratamento da amebase so: metronidazol, tinidazol e
sobre os hipnozotas hepticos e no so teis para a diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinao.
quimioprofilaxia. Devido resistncia disseminada dos
parasitas a outros agentes antimalricos, a terapia de Metronidazol
primeira linha para a malria no-complicada e complicada
O metronidazol mata os trofozotas de E. histolytica,
na frica subsaariana envolve uma combinao de
porm no exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da
artemisina com um segundo agente antimalrico, com
droga mais eficaz disponvel para a amebase invasiva
mecanismo de ao diferente e meia vida mais longa.
afetando o intestino ou o fgado.

3 Marcelo A. Cabral
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Acredita-se que o metronidazol atua atravs da leso do


As principais drogas utilizadas na doena do sono
DNA, da membrana e clulas-alvos do trofozota por
africana so a suramina, com a pentamidina como alternativa,
produtos txicos de oxignio (radicais livres) formados pelo
no estgio hemilinftico da doena, e o composto melarsopol
prprio parasita a partir da droga.
para o estgio avanado com comprometimento do SNC.
So observados poucos efeitos indesejveis com o uso
As drogas utilizadas na doena de chagas incluem
de doses teraputicas. Foram relatados distrbios
primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois.
gastrintestinais, tonteira, cefalia, neuropatias sensoriais. A
Todavia, no h ainda nenhum tratamento eficaz para esta
droga interfere no metabolismo do lcool, de modo que
doena.
preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcolicas.
O metronidazol no deve ser utilizado durante a gravidez.
Suramina
Existem outros frmacos semelhantes, a exemplo do
tinidazol e o mimorazol. A suramina no mata imediatamente os parasitas,
porm induz alteraes bioqumicas que levam aliminao dos
Diloxanida microrganismos da circulao depois de um perodo de 24
horas.
A diloxanida e o furoato de diloxanida so eficazes
contra o parasita intestinal no invasivo da ameba. As drogas A droga liga-se firmemente s protenas plasmticas do
exercem ao amebicida direta, afetando as amebas antes do hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no
encistamento. No possuem graves efeitos adversos. tripanossomo por endocitose; a seguir, liberado por proteases
lisossmicas. Possui ao seletiva sobre as enzimas
c) A Leishmaniose
tripanossmicas.
A leishmaniose uma infeco causada pelo
A suramina relativamente txica, sobretudo em
microrganismo do gnero Leishmania. O parasita ocorre em
pacientes desnutridos, exercendo efeito txico principalmente
duas formas flagelada, encontrada no mosquito-plvora
sobre os rins.
(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e
no flagelada, que ocorre no hospedeiro mamfero picado. Neste
e) Tricomonase
ltimo o parasita capturado pelo sistema fagoctico
mononuclear, onde permanece vivo e vivel. Existem vrios O principal microrganismo do gnero Trichomonas que
tipos clnicos de leishmaniose uma infeco cutnea simples, produz doenas no ser humano o T. vaginalis. As cepas
que pode ter cura expontnea, uma forma mucocutnea (na qual virulentas provocam inflamao da vagina nas mulheres e,
podem surgir grandes lceras nas mucosas) e uma forma algumas vezes, da uretra nos homens.
visceral (calazar). Nesta ltima, o parasita dissemina-se pela
corrente sangunea e causa hepatomegalia, esplenomegalia, As principais drogas utilizadas na terapia so o
anemia e febre intermitente. metronidazol e o tinidazol.
Os principais frmacos para o tratamento da f) Toxoplasmose
leishmaniose so o estibogliconato de sdio e o antimoniato de
meglumina, que apresentam mecanismo de ao ainda no O Toxoplasma gondi um protozorio que infecta
totalmente elucidado. Outros frmacos incluem a anfotericina e gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal
o metronidazol. infectado podem infectar o ser humano, dando origem a
esporozotas, a seguir, a trofozotas e, por fim, a cistos nos
d) Tripanossomiase tecidos. Em muitos indivduos a toxoplasmose autolimitada ou
at mesmo assintomtica, porm a infeco pelo protozorio
Existem trs espcies principais de tripanossomo que durante a gravidez pode causar grave doena no feto. Os
causam doenas no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o indivduos imunocomprometidos tambm so muito suscetveis.
Tripanossoma rhodesiense, responsveis pela doena do sono
na frica, e Tripanossoma cruzi, responsvel pela Doena de O tratamento de escolha consiste em pirimetamina-
Chagas. Em ambos os tipos da doena surge uma leso local sulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); so tambm
inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina
febre. O dano aos rgos causado pelas toxinas liberadas, parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se
afetando o SNC (na doena do sono), o corao e, algumas promissora.
vezes, o fgado, o bao, os ossos e o intestino (na Doena de
Chagas).

Referncias Bibliogrficas

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4 Marcelo A. Cabral
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5 Marcelo A. Cabral
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26) Frmacos utilizados nos distrbios da hemostasia


A hemostasia definida como interrupo da perda de Os principais fenmenos envolvidos na hemostasia
sangue de vasos lesados, essencial vida. Os distrbios da so:
hemostasia so a hipercoagulabilidade e a hemorragia.
- adeso e ativao das plaquetas; e
Estados de hipercoagulabilidade: didaticamente,
podemos classificar os fatores envolvidos na - coagulao sangunea (formao de fibrina).
hipercoagulabilidade em dois grupos principais: condies
que aumentam a funo plaquetria e condies que causam O processo de coagulao sangunea exige a presena
acelerao na atividade do sistema de coagulao. de plaquetas produzidas na medula ssea, do fator de von
Willhebrand produzido pelo endotlio, e dos fatores de
a) condies que aumentam a funo plaquetria: coagulao sintetizados no fgado a partir da vitamina K.

- distrbios do fluxo sanguneo (aterosclerose, diabetes, J a trombose uma condio patolgica decorrente da
tabagismo, dislipidemia e trombocitose); ativao inapropriada dos mecanismos homeostticos. A
trombose venosa geralmente est associada com estase do
- leso endotelial; sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente
plaquetrio e um grande componente de fibrina. A trombose
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores arterial est associada com aterosclerose, composto do
que causam adeso e agregao; denominado trombo branco, que consiste principalmente em
plaquetas e leuccitos no interior de uma rede de fibrina.
b) condies que causam acelerao na atividade do
sistema de coagulao: O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como
mbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto.
- gravidez e puerprio;
As drogas afetam a hemostasia e a trombose de trs
- anticoncepcionais orais; maneiras distintas:
- estado ps-cirrgico; 1) ao modificar a coagulao sangunea (formao de
fibrina) anticoagulantes tais como heparina,
- imobilidade; warfarina e dicumarol;
- ICC; 2) ao modificar a funo das plaquetas antiplaquetrios
tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e
- doenas malignas; e
ticlopidina; e
- diminuio da sntese dos fatores anticoagulantes.
3) ao afetar a remoo da fibrina (fibrinlise) ateplase,
Distrbios hemorrgicos: anistreplase e estreptoquinase.

Os distrbios hemorrgicos so causados por defeitos


associados s plaquetas, aos fatores da coagulao e
integridade vascular.

Os distrbios na formao do tampo plaquetrio


consistem na reduo do nmero de plaquetas devido sua
produo inadequada (disfuno medular), na destruio
excessiva das plaquetas (tombocitopenia), nas anormalidades
da funo plaquetria (trombocitopatia) ou nos defeitos do
fator de von Willhebrand.

O comprometimento na etapa da coagulao causado


por deficincia de um ou mais fatores da coagulao,
principalmente, pela falta de vitamina K, hepatopatia,
distrbios hereditrios (hemofilia A, hemofilia B e doena de
von Willhebrand). A deficincia do fator VII-FvW denomina-
se hemofilia A e a deficincia do fator IX, hemofilia B.

Os distrbios da integridade dos vasos sanguneos


resultam de fraqueza estrutural dos vasos ou leso vascular
devido inflamao e mecanismos imunes.
A coagulao sangunea refere-se transformao do
sangue lquido em gel slido ou cogulo. O principal evento
1 Marcelo A. Cabral
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consiste na converso do fibrinognio solvel em filamentos


A trombina (fator IIa) cliva o fibrinognio, produzindo
insolveis de fibrina, a ltima etapa de uma complexa cascata
fragmentos que sofre polimerizao para formar a fibrina.
enzimtica. A iniciao do processo de coagulao depende
Alm disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que refora
da exposio do sangue a componentes que, normalmente,
as ligaes entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o
no esto presentes no interior dos vasos, em decorrncia de
cogulo. Alm de sua ao coagulante, a trombina tambm
leses estruturais (injria vascular) ou alteraes bioqumicas
provoca agregao plaquetria, estimula a proliferao celular
(como liberao de citocinas). O fator tecidual o principal
e modula a contrao do msculo liso. Os efeitos da trombina
ativador da coagulao sangunea.
sobre as plaquetas e musculatura lisa so desencadeados pela
Etapas da hemostasia: sua interao com receptores especficos de trombina, que
pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena
a) espasmo vascular, de carter efmero (dura em G.
cerca menos de um minuto), devido contrao do msculo
liso da parede do vaso lesionado; A via via intrnseca (de contato) comea quando o
fator XII adere a uma superfcie de carga negativa,
b) formao do tampo plaquetrio, que envolve a convergindo para via in vivo (via extrnseca) no estgio de
adeso plaquetria, que a ligao das plaquetas camada ativao do fator X. Deste ponto em diante, e na presena do
subendotelial do vaso, ocorre quando o receptor plaquetrio se fator Va, ocorre a ativao do fator II em fator IIa (trombina),
liga ao fator de von Willhebrand, produzido pelas clulas que por sua vez transforma o fribrinognio em fibrina.
endoteliais, no local da leso; e tambm a agregao
plaquetria, que consiste na ligao de outras plaquetas que se Esta cascata enzimtica de acelerao deve ser
tornam viscosas devido a ao do ADP e TXA2 liberados controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo o
pelos grnulos das plaquetas iniciais. sangue do organismo se solidificaria em poucos minutos aps
o incio da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes
c) formao do cogulo de fibrina insolvel, que a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na
ocorre quando a via de coagulao ativada na superfcie da cascata. O endotlio vascular tambm limita ativamente a
plaqueta e o fibrinognio convertido em fibrina. A cascata extenso do trombo.
de coagulao, que envolve vrios fatores de coagulao,
necessria para formar uma rede de fibrina que reter os O clcio essencial para as trs etapas, isto , para as
componentes sanguneos juntos (estabilizao do tampo aes do fator IXa sobre o fator X; do fator VIIa sobre o fator
hemosttico). X; e do fator Xa sobre o fator II (protrombina).

d) retrao do cogulo, que consiste na expelio do So utilizadas drogas para modificar a cascata quando
soro do cogulo e unio das bordas do vaso lesado. existe um defeito da coagulao ou quando ocorre coagulao
indesejvel.
e) dissoluo do cogulo (fibrinlise), que permite o
restabelecimento do fluxo sanguneo e o reparo do tecido Os fatores ausentes podem ser supridos atravs da
permanente. Isto se d principalmente pela ativao do administrao de plasma fresco ou preparaes concentradas
plasminognio (presente no sangue) em plasmina que digere de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem
as fibras de fibrina do cogulo. A plasmina circulante exigir tratamento com vitamina K.
rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que
limita a fibrinlise ao cogulo local e impede a sua ocorrncia 1) - Vitamina K
em toda a sua extenso. O inibidor do ativador de A vitamina K essencial para a formao dos fatores
plasminognio (alfa2-plasmina), quando presente em altas da coagulao II, VII, IX e X, pois participa como co-fator
concentraes, associado ocorrncia de trombose venosa para a carboxilao do cido y-carboxiglutmico (GLa). Ela
profunda, coronariopatia e infarto do miocrdio. existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona)
originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactrias do trato
Vias de coagulao
gastintestinal.
Existem duas vias principais para a cascata de
O composto natural pode ser administrado por via oral,
coagulao e conseqente formao de fibrina. Uma delas
juntamente com sais biliares que facilitam sua absoro. A
tradicionalmente denominada intrnseca e outra
preparao sinttica, o fosfato sdico de manadiol,
extrnseca.
hidrossolvel e no necessita de sais biliares, porm leva mais
A via extrnseca (in vivo) desencadeada por um fator tempo para agir do que a fitomenadiona.
tecidual (tromboplastina) que ativar o fator VII em fator
As indicaes clnicas da vitamina K incluem o
VIIa. Este, por sua vez, ativar os fatores IX e X. A
tratamento ou preveno de sangramento devido ao uso de
coagulao prossegue atravs da produo adicional de fator
agentes anticoagulantes orais; doena hemorrgica do recm-
Xa pelo complexo IXa-VIIIa-clcio-fosfolipdio.
nascido; e nas deficincias de vitamina K tais como o espru,
O fator Xa, na presena de clcio, de fosfolipdeo e do doena celaca, esteatorria e ausncia de bile.
fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa),
principal enzima da cascata.
2 Marcelo A. Cabral
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2) - Anticoagulantes orais deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a


vitamina K.
A doena trombtica e troboemblica comum e
possui graves conseqncias, incluindo infarto do miocrdio, - as drogas que induzem o metabolismo heptico atravs da
acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e enzimas P450 aumentam a degradao da varfarina
embolia pulmonar. As principais drogas utilizadas para os (rifampicina, carbamazepina, barbitricos, griseofulvina). Da
trombos brancos ricos em plaquetas so os agentes mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina
antiplaquetrios (principalmente o cido acetil-saliclico) e os devido ao fato da reduo na degradao dos fatores de
agentes fibrinolticos (ateplase, estreptoquinase e coagulao.
anistreplase), que so considerados adiante. Os principais
frmacos utilizados na preveno ou tratamento dos trombos Os principais efeitos indesejveis da varfarina so as
vermelhos so: hemorragias (particularmente a intestinal ou cerebral) e a
teratogenicidade. Os efeitos dos anticoagulantes orais podem ser
- anticoagulantes orais (varfarina e compostos revertidos com administrao de fitomenadiona (vitamina K1).
relacionados);
3) - Anticoagulantes injetveis
- anticoagulantes injetveis (heparina e inibidores
mais novos da trombina). 3.1 - Heparina e heparina de baixo peso molecular

2.1 - Varfarina A heparina inibe a coagulao ao ativar a antitrombina


III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e tambm a
A varfarina a mais importante droga anticoagulante trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante devida a uma
oral. Seu mecanismo de ao baseia-se em impedir a reduo da seqncia peculiar de pentassacardios, com alta afinidade para
viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilao de a AT III. Por isso, a deficincia de antitrombina III representa
cido glutmico (glu) nos fatores da coagulao II, VII, IX e X. uma causa muito rara de resistncia a heparinoterapia.

So necessrios vrios dias para o aparecimento de Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular
seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradao dos aumentam apenas a ao da antitrombina III sobre o fator Xa,
fatores carboxilados que j se encontravam no sangue. mas no aumentam a ao da antitrobina III sobre a trombina,
como o faz a heparina.
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e no
devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma A heparina no absorvida pelo intestino em virtude
vez que so teratognicos. de sua carga e de suas grandes dimenses; por conseguinte,
administrada por via intravenosa ou subcutnea.
A terapia complicada no apenas devido ao fato de
que o efeito de uma determinada dose s observado dois dias O efeito da heparina monitorizado pelo tempo de
aps a sua administrao, mas tambm em virtude da existncia tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser
de numerosas condies que modificam a sensibilidade ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 2,5 vezes o valor de
varfarina (hepatopatia que diminui a sntese dos fatores de controle. J as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) no
coagulao, febre e tireotoxicose que aumentam a degradao necessitam de monitorizao quando utilizadas em uma dose
dos fatores de coagulao), alm de interaes com outras padro em relao ao peso corporal do paciente
drogas. O tratamento com varfarina monitorizado atravs da
determinao do tempo de protombina, que expresso com O principal efeito indesejvel a hemorragia, que
Relao Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessrio,
ajustada para fornecer uma INR de 2 4. administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da
heparina, que administrado por via intravenosa, uma
As principais drogas que interagem com a varfarina protena fortemente bsica que forma um complexo inativo com
so: a heparina.

- agentes que inibem o metabolismo heptico: No uso clnico dos anticoagulantes orais, a heparina
cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina, (frequentemente na forma de LMWH) utilizada de forma
metronidazol, amiodarona e azis antifngicos; aguda para ao em curto prazo, enquanto a varfarina utilizada
para terapia prolongada.
- drogas que inibem a funo plaquetria: AINES, aspirina;
O uso de heparina no-fracionada durante a realizao
- drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligao na de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent
albumina: hidrato de cloral e alguns AINES; mandatrio.
- drogas que inibem a reduo da vitamina K: cefalosporinas; 3.3 - Hirudina
- drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: A hirudina um inibidor especfico e irreversvel da
antibiticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois trombina obtido da sanguessuga, que atualmente disponvel
numa forma recombinante, como lepirudina.
3 Marcelo A. Cabral
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Sua ao no depende da antitrombina, o que significa


que ela pode alcanar e inativar a trombina ligada fibrina nos 4.3 - Abciximab
trombos. A lepirudina exerce pouco efeito sobre as plaquetas ou O abciximab um anticorpo monoclonal humanizado
sobre o tempo de sangramento. Deve ser monitorizada atravs dirigido contra o complexo IIb/IIIa, ou seja, um antagonista
do TTPa. dos receptores IIb/IIIa. Este complexo de glicoprotena atua
como receptor, principalmente para o fibrinognio e a
4) - Frmacos antiplaquetrios (aspirina, clopidogrel,
fibronectina, mas tambm para a fibronectina e o fator de von
ticlopidina, abciximab)
Willebrand. A ativao desse complexo receptor constitui a via
O endotlio vascular sadio impede a adeso das final comum da agregao plaquetria. Os indivduos que
plaquetas. As plaquetas aderem a reas enfermas ou lesadas ou carecem desse receptor so portadores de um distrbio
tornam-se ativadas, constituindo o foco de localizao para a hemorrgico denominado trombastenia de Glanzmann. A
formao de fibrina. principal indicao dos antagonistas dos receptores IIb/IIa no
tratamento adjuvante de pacientes submetidos a angioplastia
Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma complexa coronariana.
seqncia de reaes essenciais para a hemostasia e importantes
para cicatrizao de vasos sanguneos lesados (alm de 4.4 - Dipiridamol
desempenharem atividade na inflamao), tais como adeso
O dipiridamol um vasodilatador que inibe a funo
atravs do fator de von Willebrand; alterao em sua forma que
plaquetria ao inibir a captao de adenosina (ADP) e a
passa a apresentar pseudpodes; secreo do contedo de
atividade da GMPc fosfodiesterase. Este frmaco utilizado em
grnulos; biossntese de mediadores lbeis; agregao das
associao com a aspirina na preveno da isquemia vascular
plaquetas entre si atravs das pontes de fibrinognio; e
cerebral. Pode ser tambm utilizado em associao com a
exposio de fosfolipdeos cidos promovendo a formao de
varfarina.
trombina.
5) - Agentes fibrinolticos (estreptoquinase,
Devido atividade essencial das plaquetas na doena
anistreplase, ateplase, duteplase, uroquinase)
tromboemblica, as drogas antiplaquetrias possuem imenso
valor teraputico potencial. Uma cascata fibrinoltica iniciada concomitantemente
com a cascata da coagulao, resultando na formao, dentro do
4.1 - cido acetilsalclico (Aspirina)
cogulo, de plasmina, que digere a fibrina. Diversos agentes
A aspirina altera o equilbrio entre o TXA2, que promovem a formao da plasmina a partir de seu precursor
promove agregao, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A plasminognio (estreptoquinase e APSAC), ou agem atravs da
aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX- ativao do plasminognio tecidual (alteplase, reteplase,
1) atravs da acetilao irreversvel de um radical de serina em duteplase).
seu stio ativo. Isso reduz tanto a sntese de TXA2 nas plaquetas
Vrios agentes fibrinolticos (trombolticos) so
quanto a sntese de prostaciclinas no endotlio. Entretanto, as
utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artria
clulas endoteliais vasculares so capazes de sintetizar nova
coronria ocluda em pacientes com infarto agudo do miocrdio.
enzima, ao passo que as plaquetas so incapazes de faz-lo.
Aps a administrao de aspirina, a sntese de TXA2 s se
5.1 - Estreptoquinase
recupera aps substituio da coorte afetada de plaquetas em 7
10 dias. Portanto, a aspirina reduz a sntese do tromboxano A2 A estreptoquinase, que uma droga originada da
nas plaquetas, que o responsvel pela agregao plaquetria. bactria Estreptococus beta-hemoltico, liga-se ao
plasminognio, expondo o stio ativo de serina e resultando em
A administrao intermitente de baixas doses de atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa,
aspirina diminui a sntese de tromboxano A2 sem reduzir reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocrdio,
drasticamente a sntese de prostaciclina. sendo esse efeito benfico aditivo com o da aspirina. Sua ao
bloqueada por anticorpos antiestreptoccicos, que aparecem
A eficcia da aspirina limitada pela existncia de vias
cerca de quatro dias ou mais aps a administrao da dose
alternativas de ativao das plaquetas, idependentes do TXA2.
inicial. necessrio um intervalo de pelo menos um ano para
4.2 - Clopidogrel e ticlopidina que possa ser novamente utilizada, devido produo de
anticorpos.
O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreo
plaquetria ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas 5.2 - Anistreplase
derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos
A anistreplase uma pr-droga da estreptoquinase. A
antiplaquetrios ao bloquear irreversivelmente o receptor de
meia vida de ativao dura cerca de duas horas, tanto no sangue
ADP nas plaquetas. Hoje em dia, o uso do clopidogrel ou da
quanto no trombo. A anistreplase administrda por via
triclopidina na preveno da trombose considerado prtica
intravenosa e sua atividade fibrinoltica persiste por 4 6 horas.
padro em pacientes submetidos colocao de uma
endoprtese coronria. A principal vantagem do clopidogrel em
relao ticlopidina sua maior tolerabilidade gastrintestinal e
menor risco de neutropenia.
4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

5.3 - Ateplase e duteplase risco de sangramento, como hemorragia aps prostatectomia ou


extrao dentria, na menorragia e aps superdosagem de
Esses frmacos so ativadores do plasminognio agente tromboltico.
tecidual recombinante. Sua atividade potencializada na
presena de fibrina, isto , so mais ativas sobre o cido aminocaprico
plasminognio ligado fibrina do que sobre o plasminognio
plasmtico, sendo, portanto, consideradas seletivas de O cido aminocaprico um inibidor sinttico da
cogulo. O principal risco de todos os agentes fibrinolticos fibrinlise. Inibe competitivamente a ativao do
consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrintestinal e plasminognio. Este frmaco utilizado clinicamente como
acidente vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode terapia adjuvante na hemofilia, como agente teraputico no
ser tratado com cido tranexmico. sangramento decorrente da terapia fibrinoltica e como
profilaxia contra o ressangramento de aneurismas
6) - Agentes antifibrinolticos e hemostticos intracranianos.

O cido tranexmico inibe a ativao do plasminognio


e, portanto, impede a fibrinlise. utilizado no tratamento de
diversas condies nas quais ocorre sangramento ou existe o

Referncias Bibliogrficas

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

27) Farmacologia dos distrbios neurodegenerativos

O tratamento farmacolgico atualmente disponvel para o nvel de NO tambm aumenta, colaborando com a agreo
os distrbios neurodegenerativos sintomtico e no altera o neuronal. A leso produzida pela ocluso de uma artria
cerebral importante constituda de uma parte central na qual os
curso ou a evoluo da doena subjacente. As terapias
sintomticas mais eficazes so aquelas para a doena de neurnios sofrem rapidamente leso irreversvel e a partir da
qual a neurodegenerao se propaga no decorrer de vrias horas
Parkinson.
ou mais, afetando reas vizinhas.
Os distrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela
perda progressiva e irreversvel de neurnios de regies Tratamento farmacolgico do Parkinsonismo
especficas do crebro. Os prottipos dos distrbios O mal de Parkinson uma doena degenerativa dos
neurodegenerativos incluem a doena de Parkinson (DP) e a gnglios da base, que se manifesta por 4 caractersticas
doena de Huntington (DH), nas quais a perda de neurnios da fundamentais: bradicinesia (lentido e escassez de movimentos),
estrutura dos gnglios da base resulta em anormalidades no
rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece
controle dos movimentos; a doena de Alzheimer (DA), em que habitualmente com o movimento voluntrio) e
a perda de neurnios do hipocampo e do crtex leva ao comprometimento do equilbrio postural, resultando em
comprometimento da memria e da capacidade cognitiva; e a
alteraes da marcha e queda. uma doena frequentemente
esclerose lateral amiotrfica (ELA), em que a fraqueza muscular idioptica, mas pode ocorrer aps acidente vascular cerebral e
decorre da degenerao de neurnios motores espinhais, infeco viral, podendo ser tambm induzida por drogas
bulbares e corticais.
(reserpina e clorpromazina). A principal caracterstica
A diversidade dos padres de degenerao neuronal patolgica da DP consiste numa perda dos neurnios
levou proposta de que o processo de leso neuronal deve ser dopaminrgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte
considerado como a interao de influncias genticas e compacta da substncia nigra, com o aparecimento de incluses
intracelulares conhecidas como corpsculos de Lewy. Esses
ambientais com as caractersticas fisiolgicas intrnsecas das
populaes de neurnios afetados. neurnios so responsveis pela sntese de dopamina que
liberada na sinapse. A razo pela qual ocorre a degenerao dos
A morte neuronal pode se d por necrose ou apoptose. neurnios dopaminrgicos ainda permanece desconhecida. A
Os principais mecanismos que levam a morte neuronal so: DP no compromete apenas o sistema motor do paciente, mas,
entre outras manifestaes, provoca alteraes cognitivas que
- a excitotoxicidade, que a leso neuronal que resulta podem estar presentes logo no incio da doena. Essas
da presena de glutamato em quantidades excessivas no crebro. alteraes podem progredir com o avanar do tempo,
O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a configurando um quadro de demncia. Sem tratamento, a DP
concentrao intracelular de clcio. A elevao do clcio progride no decorrer de 5 a 10 anos at um estado acintico
intracelular provoca morte celular por vrios mecanismos, rgido em que o paciente incapaz de cuidar de si prprio.
incluindo ativao de proteases, formao de radicais livres e
peroxidao de lipdios. A formao de NO e cido importante reconhecer que vrios outros distrbios,
araquidnico tambm est envolvida. alm da DP, tambm podem produzir parkinsonismo, incluindo
acidente vascular cerebral e a intoxicao com bloqueadores dos
- apoptose neuronal, que iniciada pela inexistncia de receptores de dopamina. Os frmacos de uso clnico comum
fatores de crescimento particulares, resultando na alterao de passveis de causar parkinsonismo incluem antipissicticos,
transcrio de genes e ativao de protenas especficas de como o haloperidol e a torazina, e antiemticos como a
morte celular. A apoptose est frequentemente associada proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo
excitotoxicidade. decorrente de causas que no a doena de Parkinson costuma
ser refratrio a todas as formas de tratamento.
- estresse oxidativo, apesar dos neurnios dependerem
do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma Os neurnios acometidos na Doena de Parkinson so
conseqncia desse processo consiste na produo de principalmente os da chamada substncia nigra, uma rea do
compostos reativos como o perxido de hidrognio ou tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que
oxirradicais. Essas espcies reativas, quando no controladas, fornece inervao dopaminrgica ao estriado. Esses neurnios
podem levar leso de DNA, peroxidao de lipdios da produzem dopamina. Com a morte dos neurnios, ocorre ento
membrana e morte neuronal. uma falta de dopamina naquela regio, causando a
inflexibilidade muscular, a lentido dos movimentos e tremor,
A interrupo do suprimento sanguneo para o crebro efeitos caractersticos da doena.
desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsveis pela
morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e A concentrao normalmente elevada de dopamina
inflamao. A leso cerebral isqumica, causada por acidentes (neurotransmissor responsvel pelos movimentos) nos gnglios
vasculares cerebrais, provoca despolarizao dos neurnios e de base do crebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as
liberao de grandes quantidades de glutamato tentativas farmacolgicoas de restaurar a atividade
(excitotoxicidade). Ocorre acmulo de clcio, em parte como dopaminrgica com levodopa e com agonistas dopamnicos tm
resultado da atuao do glutamato sobre os receptores NMDA; e
Marcelo A. Cabral
1
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

sido bem sucedidas no alvio de muitas manifestaes clnicas


Agonistas dos receptores de dopamina
da doena.
(bromocriptina, pergolida, lisurida).
As drogas que se mostram eficazes no tratamento do
Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de
parkinsonismo so classificadas nas seguintes categorias:
frmacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de
a) drogas que substituem a dopamina (levodopa) dopamina do estriado, uma abordagem que oferece vrias
juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ao vantagens potenciais: no necessria a converso enzimtica
perifrica (carbidopa e benserazida); a prpria dopamina no para esses agentes; so mais seletivos do que a levodopa;
apropriada para o tratamento, pois no atravessa a barreira durao mais longa; e no produzem radicais livres, portanto
hemato-enceflica no favorecem o estresse oxidativo.

b) drogas que imitam a ao da dopamina agonistas Os agonistas dopaminrgicos exercem seus efeitos
dos receptores dopaminrgicos (bromocriptina, pergolida, atravs da estimulao dos receptores dopaminrgicos
lisurida); (principalmente D1 e D2 famlia dos receptores ligados
protena G) localizados nos neurnios ps-sinpticos.
c) inibidores da MAO-B (selegilina);
Atualmente, dispe-se de 4 agonistas dos receptores de
d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e
derivados do esporo do centeio) e o ropinirol e pramipexol
e) antagonistas da acetilcolina (benztropina). (mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os
receptores D1 e D2, porm possuem aes teraputicas
Levodopa semelhantes, alm de possurem particular eficcia no
tratamento de pacientes que desenvolveram fenmenos de
A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da liga/desliga.
doena de Parkinson e quase sempre combinada com inibidor
da dopa-descarboxilase de ao perifrica, a carbidopa ou O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina
benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessria e pode causar hipertenso profunda de modo que ambos os
diminui os efeitos colaterais perifricos (predominantemente a frmacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem
nusea, devido loigao dessa dopamina aos receptores de frequentemente nuseas e vmitos no tartamento inicial.
dopamina na rea postrema). A dopa-descarboxilase a enzima
responsvel por converter a levodopa em dopamina antes de Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona)
esta chegar ao crebro. A converso em dopamina na periferia,
que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de A COMT e a MAO so enzimas responsveis pelo
levodopa, causando efeitos colaterais incmodos (nuseas), catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra
impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por a levodopa por via oral, quase 99% do frmaco so
outro lado, a descarboxilao da levodopa continua ocorrendo metabolizados e no alcanam o crebro. A maior parte
rapidamente no crebro (principalmente nas terminaes pr- convertida pela L-aminocidos aromticos descarboxilase
sinpticas dos neurnios dopaminrgicos no estriado), visto que (AAD) em dopamina, que provoca nuseas e hipotenso.
esses inibidores da descarboxilase no penetram na barreira
hematoenceflica. A adio de um inibidor da AAD (dopa-
descarboxilase), como a carbidopa, reduz a formao de
Existem dois tipos de efeitos indesejveis no dopamina, porm aumenta a frao de levodopa que metilada
tratamento com levodopa: pela COMT. A principal ao teraputica dos inibidores da
COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a
- discinesia so movimentos involuntrios da cabea converso perifrica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando
e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos tanto a meia-vida plasmtica da levodopa quanto frao de
aps o incio da terapia com levodopa. O fenmeno de cada dose que alcana o sistema nervoso central.
desgaste que surge com o passar dos anos faz com que seja
necessria uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a Os inibidores da COMT atualmente disponveis so a
acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses. tolcapona e a entacapona. Ambos os frmacos diminuem o
Porm, o aumento da dose ocasiona a discinesia. metabolismo perifrico da levodopa.

- efeito liga-desliga so rpidas flutuaes do estado A tolcapona parace atuar atravs da inibio central e
clnico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se perifrica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento
subitamente por um perodo de alguns minutos at algumas dos nveis sricos de alanina aminotransferase e aspartato
horas (sem qualquer efeito benfico das medicaes), trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado
melhorando em seguida. ao uso da tolcapona, e est deve ser somente prescrita para
pacientes que no responderam a outras terapias e com
Existe uma suspeita de que o metabolismo da monitorao apropriada para o possvel desenvolvimento de
dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse leso heptica.
oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o
processo de perda de neurnios dopaminrgicos. A ao da entacapona atribuvel principalmente
inibio perifrica da COMT. A entacapona no tem sido

Marcelo A. Cabral
2
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

associada hepatotoxicidade e no exige nehuma monitorao pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 12 anos aps a
especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente instalao da doena.
utilizado.
A doena de Alzheimer caracteriza-se por acentuada
Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina) atrofia do crtex cerebral e perda de neurnios corticais e
subcorticais. A base anatmica do dficit colinrgico a atrofia
A selegilina um inibidor da monoamina oxidase e degenerao dos neurnios colinrgicos subcorticais. Da
(MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regies que constatao deste fato surgiu a hiptese colinrgica, segundo
contm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte, a qual uma deficincia de acetilcolina decisiva na gnese dos
carece dos efeitos perifricos indesejveis dos inibidores no sintomas da DA. Porm, necessrio assinalar que o dficit
seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida) observado na DA complexo, envolvendo mltiplos sistemas
e, ao contrrio destes, no provoca a reao do queijo neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, alm
(resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem de apresentar destruio dos neurnios corticais e do
interage to frequentemente com outras drogas. A inibio da hipocampo.
MAO-B protege a dopamina de degradao intraneuronal no
estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da A despeito dos recentes progressos na compreenso do
levodopa. mecanismo de neurodegenerao na doena de Alzheimer,
ainda no existe nenhuma terapia eficaz.
Uma das desvantagens da selegilina a formao de
um metablito txico, a anfetamina, que pode causar insnia e Atualmente, a abordagem farmacolgica para o
confuso, principalmente no idoso. tratamento da doena de Alzheimer baseia-se na administrao
de anticolinestersicos, tais como a tacrina, o donepezil, a
Amantadina - A amantadina foi introduzida como rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinestersicos
agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da bloqueiam a ao da enzima acetilcolinesterase, impedindo a
influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem degradao da acetilcolina. O acmulo de acetilcolina na fenda
muita convico, que o aumento da liberao de dopamina sinptica resulta numa maior ativao dos receptores nicotnicos
primeiramente responsvel pelos efeitos clnicos observados. A e muscarnicos.
amantadina menos eficaz que a levodopa e que a
bromocriptina. O frmaco utilizado no tratamento inicial da A tacrina um potente inibidor da acetilcolinesterase
doena de Parkinson leve. de ao central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias
considerveis, a tacrina no amplamente utilizada na prtica
Antagonistas dos receptores muscarnicos clnica.
(triexifenidil, benzotropina e difenidramina)
O donepezil um inibidor seletivo da AChE no SNC,
Os receptores muscarnicos da acetilcolina exercem um com pouco feito sobre a AChE nos tecidos perifricos. Possui
efeito excitatrio, oposto ao da dopamina, sobre os neurnios meia vida longa, permitindo a administrao de dose nica ao
estriatais, bem como um efeito inibitrio pr-sinptico sobre as dia. A rivastigmina e a galantamina so administrados duas
terminaes nervosas dopaminrgicas. Por conseguinte, a vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora
supresso desses efeitos compensa, em parte, a falta de cognitiva. Os efeitos adversos desses frmacos incluem nuseas,
dopamina. Esses frmacos diminuem mais o tremor do que a diarria, vmitos e insnia, porm no esto associados a
rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias so boca seca, hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina.
constipao, reteno urinria e viso turva. Os efeitos
indesejveis so sonolncia e confuso. Tratamento farmacolgico da doena de
Huntington
Os antagonistas da acetilcolina so utilizados
principalmente no tratamento da doena de Parkinson em A doena de Huntington um distrbio hereditrio que
pacientes que recebem agentes antipsicticos (que so provoca degenerao cerebral progressiva. Surge na vida adulta
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da e causa rpida deteriorizao e morte. O gene alterado produz a
levodopa). protena huntingtina que interage com as caspazes que
participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos
Tratamento farmacolgico do mal de Alzheimer neurnios do crtex e do estriado.
A doena de Alzheimer produz um comprometimento Nenhum frmaco atual consegue retardar a progresso
da capacidade cognitiva, de incio gradual, mas de progresso da doena. O tratamento sintomtico, e necessrio para
inexorvel. Em geral, a primeira manifestao clnica consiste pacientes deprimidos (fluoxetina), irritveis, paranides ou
no comprometimento da memria recente, enquanto a psicticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente
recuperao de memrias distantes relativamente bem ansiosos e com distrbios do movimento (antagonistas da
preservada durante a evoluo da doena. A medida que o dopamina clorpromazina, e agonista do GABA baclofeno).
distrbio progride, outras capacidades cognitivas so afetadas,
como a capacidade de fazer clculos, as habilidades Tratamento farmacolgico da Esclerose Lateral
visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia Amiotrfica.
ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma
complicao da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia A ELA um distrbio dos neurnios motores do corno
ventral da medula espinhal e dos neurnios corticais que
Marcelo A. Cabral
3
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

fornecem o impulso aferente. O distrbio caracteriza-se por


O rilusol um agente com aes complexas sobre o
fraqueza rapidamente progressiva, atrofia muscular e
sistema nervoso. Ele possui efeitos tanto pr-sinpticos como
fasciculaes, espasticidade, disartria, disfagia e
ps-sinpticos. Inibe a liberao de glutamato, mas tambm
comprometimento respiratrio. Em geral, a funo sensorial
bloqueia os receptores de glutamato ps-sinpticos do tipo
preservada, bem como as atividades cognitiva, autnoma e
NMDA e cainato, e tambm inibe os canais de sdio dependente
oculomotora. Em geral, a ELA progressiva e fatal, com morte
de voltagem. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a
da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento
ELA seja pequena, o frmaco representa um marco teraputico
respiratrio e pneumonia dentro de 2 3 anos.
significativo no tratamento de uma doena refratria a todos os
A fisiopatologia apresenta perda proeminente de tratamentos anteriores.
neurnios motores da medula espinhal e do tronco enceflico
O agente mais til para o tratamento sintomtico da
que se projetam para os msculos estriados, bem como perda
espasticidade na ELA o baclofeno, um agonista GABA-B.
dos grandes neurnios motores piramidais.
Alm deste ltimo, tambm utilizada a tizanidina (agonista
Alfa2-adrenrgico de ao central).

Referncias Bibliogrficas

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Marcelo A. Cabral
4
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

28) Farmacologia do trato gastrintestinal


Alm de sua principal funo na digesto e absoro dos pptica, de modo que a terapia desta condio envolve frmacos
alimentos, o trato gastrintestinal um dos principais sistemas que modificam cada um desses fatores.
endrcrinos do corpo. Possui tambm sua prpria rede O cido clordrico secretado pelas clulas parietais
neuronal integrativa, o sistema nervoso entrico, que contm gstricas por uma bomba de prtons (K+/H+-ATPase). Os
aproximadamente o mesmo nmero de neurnios da medula estmulos principais para a secreo de cido clordrico so a
espinhal. As principais funes do trato gastrintestinal que so gastrina, a histamina e a acetilcolina. Simplificadamente, pode-
importantes do ponto de vista farmacolgico so: se explicar o controle fisiolgico da secreo de cido clordrico
da seguinte maneira:
- secreo gstrica; A clula parietal possui receptores H2 para histamina,
- vmito; receptores M2 para acetilcolina e receptores de gastrina. A
- motilidade do intestino e expulso das fezes; estimulao dos receptores H2 aumenta o AMPc, enquanto a
- formao e excreo de bile. estimulao dos receptores M2 e de gastrina aumenta o clcio do
citosol. Esses mensageiros atuam de modo sinrgico, produzindo
O trato gastrintestinal inervado pelos plexos a secreo cida. A gastrina e a acetilcolina, alm de
mioentrico e submucoso. Os plexos esto interconectados, e estimularem diretamente as clulas parietais, promovem a
suas clulas recebem fibras parassimpticas pr- secreo de histamina pelas clulas secretoras de histamina.
ganglionares do vago, que so principalmente colinrgicas e A acetilcolina proveniente dos nervos colinrgicos, a
excittrias. histamina provm das clulas secretoras de histamina e de
As fibras simpticas que chegam so, em grande parte, mstcitos, enquanto a gastrina, produzida pelas clulas
ps-ganglionares e inervam os vasos sanguneos, o msculo e endcrinas da mucosa do antro gstrico e duodeno, liberada
clulas glandulares, alm de possurem terminaes nos pela corrente sangunea nas clulas parietais. A ao da
plexos, onde inibem a secreo de acetilcolina. acetilcolina bloqueada pela atropina; a ao da histamina
Os neurnios no interior dos plexos (que constituem o interrompida diretamente pelos antagonistas H2 (cimetidina), e a
sistema nervoso entrico) secretam acetilcolina, atropina inibe a secreo de histamina pelas clulas secretoras; a
noradrenalina, serotonina, purinas, xido ntrico. O plexo ao da gastrina nos receptores das clulas parietais inibida
entrico possui neurnios sensoriais que respondem a pela proglumida; as prostaglandinas E2 e I2 inibem diretamente
estmulos mecnicos e qumicos. a produo de cido clordrico; o misoprostol inibe a produo
Os principais hormnios secretados pelo trato de cido atravs da estimulao dos receptores de
gastrintestinal so: prostaglandinas das clulas parietais; e finalmente, os inibidores
- a gastrina, que possui como funo principal estimular da bomba de prtons (omeprasol, etc) interrompem a atividade
a secreo de cido gstrico pelas clulas parietais. Alm da K+/H+ - ATPase (esta bomba responsvel pela troca do K+
disso, aumenta indiretamente a secreo de pepsinognio (que por H+ no processo de formao de HCl ou seja, nessa
o responsvel, juntamente com o HCl, pela digesto de ocasio, o K+ retorna ao interior da clula parietal em troca da
protenas) e estimula o fluxo sanguneo e a motilidade secreo de H+ necessrio formao do HCl).
gstrica. A secreo de gastrina inibida quando o pH do
contedo gstrico vai para 2,5 ou menos.
- a histamina, que estimula as clulas parietais atravs
dos receptores H2. A histamina provm dos mastcitos
localizados nas clulas parietais. Ocorre liberao basal
uniforme de histamina, que aumenta sob a ao da gastrina e
da acetilcolina.
A acetilcolina, um neurotrasmissor, estimula receptores
muscarnicos especficos presentes na superfcie das clulas
parietais e na superfcie das clulas que contm histamina.
O estmago secreta pepsinognio, cido clordrico e fator
intrnseco, provenientes das clulas principais e parietais. O
muco secretado por clulas especializadas localizadas entre
as clulas superficiais por toda a mucosa gstrica. ons
bicarbonato tambm so secretados e aprisionados no muco,
criando um gradiente de pH de 1 2 na luz e 6 7 na
mucosa. O muco e o bicarbonato formam uma camada inerte,
semelhante a um gel, que protege a mucosa contra o suco
gstrico. O lcool e a bile podem destruir essa camada. As
prostaglandinas PgE2 e PgI2 produzidas localmente
estimulam a secreo de muco e de bicarbonato, e inibem a
secreo de cido clordrico.
Acredita-se qua os distrbios nas funes secretrias
acima descritos estejam envolvidos na patogenia da lcera
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Terapia farmacolgica da disfuno secretria cida

As principais condies patolgicas nas quais til 3) Anticidos (hidrxido de magnsio, trissilicato de
reduzir a secreo cida so a ulcerao pptica magnsio, gel de hidrxido de alumnio,
(provavelmente causada por H. pylori e pelo desvio no bicarbonato de sdio e alginatos)
equilbrio entre mecanismos protetores e mecanismos
agressores da mucosa gstrica), a esofagite de refluxo (leso Os anticidos atuam ao neutralizar o cido gstrico,
do esfago provocada por suco gstrico) e a Sndrome de elevando, assim o pH gstrico. Isso s tem por efeito inibir a
Zollinger-llison (tumor produtor de gastrina). atividade pptica, que praticamente cessa com um valor de pH
A terapia anti-secretria da lcera pptica e da esofagite de 5.
de refluxo envolve a diminuio da secreo de cido com Os anticidos de uso comum consistem em sais de
antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de magnsio e de alumnio, que formam cloretos de magnsio e
prtons e/ou a neutralizao do cido secretado com cloretos de alumnio. Os sais de magnsio causam diarria,
anticidos. Todavia o tratamento da lcera pptica deve enquanto os sais de alumnio provocam constipao, razo pela
incluir a erradicao do H. pylori com o emprego de qual podem ser utilizadas misturas desses dois sais para
antimicrobianos, tais como a amoxicilina e metronidazol, preservao da funo intestinal normal.
alm da administrao do omeprazol e quelato de bismuto Apesar de o bicarbonato de sdio elevar rapidamente o
como protetor da mucosa gstrica. pH para 7, ocorre liberao de dixido de carbono, causando
A bactria H. Pylori produz a enzima urease, que eructao. O CO2 estimula a secreo de gastrina (o CO2
converte uria em amnia e CO2 que posteriormente encontrado em abundncia nos refrigerantes) e pode resultar em
convertido em bicarbonato. A liberao da amnia benfica elevao secundria da secreo cida. Como ocorre abasoro
para a bactria, j que neutraliza parcialmente o ambiente de algum bicarbonato de sdio no intestino, o uso de grandes
cido do estmago. Pensa-se que a amnia, juntamente com doses ou administrao freqente pode causar alcalose.
protenas de H. Pylori, tais como, proteases, catalases e
fosfolipases, causem danos s clulas epiteliais. 4) Drogas que protegem a mucosa (quelato de
bismuto, sucralfato e misoprostol)

1) Inibidores H2 (cimetidina, ranitidina, nizatidina e O quelato de bismuto usado em esquema de


famotidina) combinao no tratamento da infeco por H. pylori na lcera
pptica. O frmaco possui efeito txico contra o bacilo, impede
Os antagonistas dos receptores H2 inibem sua aderncia mucosa, inibe as enzimas proteolticas da
competitivamente as aes da histamina em todos os bactria, reveste a base da lcera, adsorve a pepsina, potencializa
receptores H2, porm sua principal aplicao clnica consiste a sntese local de prostaglandinas e estimula a soluo de
na sua atuao como inibidores da secreo de cido bicarbonato.
gstrico. Inibem a secreo gstrica estimulada pela O misoprostol um anlogo estvel da prostaglandina
histamina e pela gastrina e reduzem a secreo cida E1. Inibe a secreo cida gstrica, tanto basal quanto a que
estimulada pela acetilcolina. Esses agentes reduzem a ocorre em resposta a alimentos, histamina, pentagastrina e
secreo cida basal e estimulada por alimentos, alm de cafena atravs de uma ao direta sobre a clula parietal.
promoverem a cicatrizao das lceras duodenais. Mantm o aumento do fluxo sanguneo da mucosa e aumenta
Os efeitos indesejveis so raros. A cimetidina inibe o tambm a secreo de muco e de bicarbonato. utilizado na
citrocromo P450 e pode retardar o metabolismo (e assim preveno da leso gstrica que pode ocorrer com o uso
potencializar a ao) de anticoagulantes orais, fenitona, crnico de AINES.
carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e Podem ocorrer diarria, clicas abdominais e contrao
antidepressivos tricclicos. Pode causar confuso no uterina.
indivduo idoso.
Terapia farmacolgica do vmito
2) Inibidores da bomba de prtons (omeprazol,
lanoprazol e pantoprazol) O ato de vomitar um processo complicado e exige
atividade coordenada dos msculos respiratrios somticos e
Esses frmacos agem atravs da inibio irreversvel da abdominais, bem como dos msculos involuntrios do trato
H+/K+-ATPase (bomba de prtons ela a responsvel pela gastrintestinal. Consiste na expulso abrupta do contedo
troca do K+ por H+ no processo de formao de HCl), que gastrintestinal atravs do esfago relaxado, associada a
constitui a etapa final na via da secreo cida. contraes sustentadas de diafragma e msculos abdominais, e o
Apesar de ter meia-vida de cerca de uma hora, a aumento da presso intra-abdominal. A nusea a sensao de
administrao diria de uma dose nica afeta a secreo urgncia de vomitar, ocorrendo simultaneamente a perda de
cida durante 2-3 dias, devido a seu acmulo nos canalculos. tnus e peristalse gstricos, contrao de duodeno e refluxo de
Com uma posologia diria, verifica-se um efeito anti- contedo intestinal para o estmago.
secretrio crescente por um perodo de at cinco dias, quando Os vmitos repetidos em jato podem indicar a estenose
se atinge um plat. pilrica ou refluxo gastroesofgico. A obstruo do intestino
Os efeitos indesejveis no so comuns. Incluem delgado alto por aderncias duodenais causa o vmito bilioso.
cefalia, diarria e erupes cutneas.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A estrutura anatmica integradora do vmito o centro


bulbar do vmito, localizado na formao reticular lateral. Esse So utilizados diferentes agentes antiemticos para
centro estimulado por meio de duas vias. condies diferentes, embora possa haver alguma superposio.
Na primeira via, o estmulo provm de outro centro, As classes mais importantes de antiemticos so:
denominado zona do gatilho quimioreceptora (ZGQ), - antagonistas dos receptores H1;
localizado na rea postrema do quarto ventrculo. A zona do - antagonistas dos receptores muscarnicos;
gatilho, por sua vez, estimulada por substncias endgenas e - antagonistas da serotonina;
exgenas que se ligam a receptores adrenrgicos, - fenotiazinas;
dopaminrgicos e opiides, razo pela qual os antagonistas - metoclopramida;
desses receptores tm efeito antiemtico. Estmulos perifricos, - canabinides;
tais como alteraes em aparelho vestibular (como na cinetose, - esterides.
por exemplo), e substncias no-identificadas por receptor
especfico (quimioterpicos, por exemplo) que desencadeiam Os agentes antiemticos so de importncia particular
vmitos provavelmente atuam por meio de estimulao dessa como adjuvantes na quimioterapia do cncer para combater as
zona. nuseas e os vmitos provocados por numerosos agentes
A segunda via de estimulao do centro do vmito tem citotxicos.
origem em sinais provenientes da faringe, trato gastrintestinal, Quando se utilizam drogas no tratamento do enjo
mediastino e reas do crebro relacionadas viso e ao olfato. matinal da gravidez, preciso considerar o problema de leso
As vias eferentes incluem os ncleos dorsal do vago e ambguo, potencial do feto. Em geral, todas as drogas devem ser evitadas, se
nervo frnico, espinhais e viscerais que inervam, possvel, durante os primeiros trs meses de gravidez. A
respectivamente diafragma, musculatura abdominal, esfago e prometazina mostra-se eficaz nas nuseas matinais da gravidez,
estmago. sendo administrada aps o terceiro ms de gravidez.
Analgsicos opiides, glicosdeos cardacos, estrgenos,
anticoncepcionais hormonais, anestsicos e agentes citotxicos 1) Antagonistas dos receptores H1
so agentes emetizantes que tambm sensibilizam a zona do
gatilho. No se conhece, at o momento, emtico que aja Esses frmacos exercem pouca ou nenhuma atividade contra
diretamente no centro do vmito. Os quimioterpicos induzem o os vmitos produzidos por substncias que atuam diretamente
aparecimento de nuseas e vmitos pelo menos em parte por sobre a ZGQ, porm so eficazes na cinetose e contra vmitos
estimularem a liberao de serotonina em neurnios de centro do causados por substncias que atuam localmente no estmago. Os
vmito, zona do gatilho e clulas cromafnicas do trato exemplos incluem a cinarizina, a ciclizina, dimenidrinato e a
gastrintestinal. prometazina.
A ocorrncia de episdio de vmito no requer obrigatria Os antagonistas dos receptores H1 so mais eficazes se
terapia antiemtica, pois pode ser autolimitada e at resolutivo forem administrados antes do incio da nusea e dos vmitos.
de alguma agresso externa. Por outro lado, o vmito requer
controle porque, alm do desconforto, pode causar complicaes 2) Antagonistas dos receptores muscarnicos
sistmicas, como desidratao, alcalose hipoclormica e
pneumonia aspirativa, dentre outras. Sempre que possvel, a Esses frmacos antagonizam a acetilcolina nos receptores
abordagem teraputica deve ser voltada para o fator causal, pois muscarnicos localizados na zona do vmito.
a correo deste pode ser suficiente para a reverso do quadro, A hioscina mostra-se eficaz contra nuseas e vmitos de
prescindindo-se dos antiemticos. Isso adquire importncia origem labirntica e contra os vmitos causados por estmulos
quando se considera que esses agentes so apenas sintomticos e locais no estmago, porm ineficaz contra substncias que atuam
sua toxicidade pode ser bastante acentuada. diretamente sobre a ZGQ. Ela o agente mais potente disponvel
para preveno da cinetose, embora seja menos til uma vez
instalada a nusea. Sua ao antiemtica torna-se mxima 1 - 2
horas aps sua ingesto. Pode causar sonolncia e ressecamento da
boca. A escopolamina (frmaco antagonista muscarnico similar
atropina) tambm indicada como profilaxia em cinetose cujos
estmulos so de curta durao (viagem de 4 a 6 horas), porm
provoca alta incidncia de efeitos adversos, sendo assim os
antagonistas H1 apesar de menos potentes, so agentes de escolha
na profilaxia da cinetose.
A cinetose (terror dos marinheiros recm embarcados!)
uma forma de vertigem fisiolgica normal, sendo provocada pela
estimulao rtmica e repetida do sistema vestibular. Esse sistema
responsvel por manter o equilbrio atravs da deteco das
aceleraes angulares e lineares da cabea. A informao
sensorial, proveniente do sistema vestibular, ento usada para
prover uma imagem visual estvel para a retina (enquanto a
cabea se move) e fazer ajustes na postura para manter o
equilbrio. O rgo vestibular localiza-se no interior do osso
temporal, adjacente ao aparelho auditivo.

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

A vertigem, o mal-estar, a nusea e o vmito so os


principais sintomas da cinetose. Sinais autnomos, como Farmacologia nos distrbios da motilidade gastrintestinal
hipotenso, taquicardia e transpirao excessiva, podem ocorrer.
Se o estmulo da cinetose persistir na mesma intensidade, Os frmacos que aumentam os movimentos incluem os
desenvolve-se tolerncia ao fenmeno em 2 a 3 dias. purgativos, que aceleram a passagem do alimento atravs do
intestino, e os agentes que aumentam a motilidade do
msculo liso gastrintestinal, sem causar purgao.
3) Antagonistas da serotonina Os principais agentes que reduzem os movimentos so os
antidiarricos e os antiespasmdicos.
A serotonina, que liberada no SNC ou no intestino
(ZGQ e aferentes viscerais do TGI), atua como importante 1) Purgativos
transmissor no vmito. Antagonistas seletivos dos receptores
da serotonina, por exemplos a ondansetrona, a granisetrona O trnsito do alimento atravs do intestino pode ser
e a tropisetrona, so utilizados na preveno e no tratamento acelerado por vrios mtodos diferentes:
dos vmitos cusados por agentes citotxicos. Os efeitos - aumentando-se o volume dos resduos slidos no
indesejveis consistem em cefalia e distrbios absorvveis com laxativos de bolo fecal;
gastrintestinais. - aumentando-se o contedo de gua com laxativos
osmticos;
4) Antagonistas dos receptores dopaminrgicos - alterando-se a consistncia das fezes com emolientes
fecais;
A metoclopramida, assim como as fenotiazinas - aumentando-se a motilidade e a secreo (purgativos
antipsicticas (clorpromazina, proclorperazina e a estimulantes).
trifluoperazina) so antagonistas dos receptores
dopaminrgicos, que atuam na ZGQ. Seus efeitos indesejveis 1.1 laxativos formadores de bolo fecal
esto relacionados com o bloqueio de outros receptores
dopamnicos no SNC, e incluem distrbios dos movimentos, Os laxativos formadores de bolo fecal incluem a
sonolncia, fadiga, torcicolo espasmdico, crises oculgiras metilcelulose e certas resinas vegetais, como por exemplos
(movimentos involuntrios rpidos dos olhos). A esterclia, agar, farelo e casca de ispaghula. Esses agentes so
metoclopramida tambm possui aes perifricas, polmeros de polissacardios, que no so degradados pelos
aumentando a motilidade do estmago e do intestino, sem processos normais da digesto. Atuam em virtude da sua
estimulao concomitante da secreo cida gstrica, o que capacidade em reter gua na luz intestinal, promovendo assim
contribui para seu efeito antiemtico, podendo ser usada na o peristaltismo. Levam vrios dias para exercer ao, mas no
terapia de distrbios gastrintestinais. apresentam efeitos indesejveis graves.

5) Canabinides 1.2 laxativos osmticos

A nabilona, derivado sinttico do canabinol, diminui os Esses agentes mantm por osmose um volume aumentado
vmitos provocados por agentes que estimulam a ZGQ, de lquido na luz do intestino, o que acelera a transferncia do
provavelmente atravs dos receptores opiides. Seus efeitos contedo intestinal atravs do intestino delgado, resultando na
indesejveis consistem em sonolncia, tonteira e chegada de um volume inusitadamente grande no clon. Isto
ressecamento da boca. Alguns pacientes sofrem alucinaes e provoca distenso e conseqente purgao em cerca de uma
reaes psicticas, lembrando o efeito de outros canabinides. hora.
Atualmente, alguns pases como os EUA, vm liberando Os principais sais utilizados so o sulfato de magnsio e o
o uso da maconha (Cannabis sativa) com o objetivo de aliviar hidrxido de magnsio. So praticamente insolveis;
os efeitos indesejveis da quimioterapia no tratamento do permanecem na luz e retm a gua, aumentando o volume das
cncer. O tetraidrocanabinol (THC) o principio ativo em fezes.
maior quantidade liberado com o fumo da maconha. O
emprego da maconha in natura (fumada) tem sido polmica. 1.3 emolientes fecais

6) Outros agentes antiemticos O docusato de sdio um composto tensoativo, que atua


no trato gastrintestinal de modo semelhante a um detergente,
Os antipsicticos no fenotiaznicos, haloperidol e produzindo feze de consistncia mais mole.
droperidol produzem bons resultados contra agentes
citotxicos fortemente emticos (por exemplo, a cisplatina). A 1.4 purgativos estimulantes
domperidona, um antagonista dos receptores D2 da
dopamina, tambm utilizada como agente antiemtico nos O sene possui atividade laxativa, visto que contm
vmitos ps-operatrios e contra agentes antineoplsicos derivados do antraceno (emodina) em combinao com
moderadamente emetognicos. acares, formando glicosdios. A droga passa de modo
inalterado para o clon, onde as bactrias hidrolisam a ligao
glicosdica, liberando os derivados de antracenos livres, que
so absorvidos e exercem efeito estimulante direto sobre o

4 Marcelo A. Cabral
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plexo mioentrico, resultando em atividade da musculatura lisa


e, portanto, defecao. alumnio). Os adsorventes atuam, provavelmente, ao adsorver
microrganismos e toxinas, ao alterar a flora intestinal ou ao
2) Drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal revestir e proteger a mucosa intestinal.
Os principais opiceos utilizados na diarria so a
As drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal so codena, o difenoxilato e a loperamida.
a domperidona (cujo mecanismo de ao desconhecido), a
metoclopramida que exerce um efeito estimulante local
significativo sobre a motilidade gstrica, causando acentuada 4) Agentes antiespasmdicos Antagonistas
acelerao do esvasiamento gstrico, sem estimulao muscarnicos
concomitante da secreo cida gstrica. Ela mostra-se til no
tratamento do refluxo gastroesofgico e em distrbio do As drogas que reduzem o espasmo no intestino so
esvaziamento gstrico, porm ineficaz no leo paraltico. importantes na sndrome do clon irritvel e na doena
A cisaprida estimula a liberao de acetilcolina no plexo diverticular. Nesse sentido, os antagonistas muscarnicos -
mioentrico, no trato gastrintestinal superior. Isto eleva a atropina, propantelina e diciclomina diminuem o
presso do esfncter esofgico e aumenta a motilidade espasmo ao inibir a atividade parassimptica atravs do
intestinal. A cisaprida utilizada na esofagite de refluxo e nos bloqueio dos receptores muscarnicos. Os efeitos
distrbios do esvasiamento gstrico. No exerce ao indesejveis desses frmacos so boca seca, viso embaada,
antiemtica. pele seca, taquicardia e dificuldade de urinar, devidos
inibio parassimptica de outros tecidos. So menos
3) Agentes antidiarricos comuns e menos pronunciados com a diciclomina. A
mebeverina, um derivado da reserpina, exerce ao
A diarria refere-se eliminao freqente de fezes relaxante direta sobre o msculo liso gastrintestinal. Seus
lquidas. Existem vrias causas, incluindo agentes infecciosos, efeitos indesejveis so poucos.
toxinas, ansiedade, drogas, etc. A diarria envolve tanto o
aumento da motilidade do trato gastrintestinal, juntamente 5) Drogas que afetam o sistem biliar
com aumento da secreo, quanto a reduo da absoro de
lquidos e conseqente perda de eletrlitos (Na+) e gua. A condio patolgica mais comum do trato biliar
Existem trs abordagens para o tratamento da diarria consiste em colelitase induzida por colesterol, isto ,
aguda grave: formao de clculos biliares de colesterol. As drogas que
- manuteno do equilbrio hidroeletroltico; dissolvem os clculos biliares so o cido quenodesoxiclico
- uso de agentes antiinfecciosos; (CDCA) e o cido ursodesoxiclico (UDCA). Esses agentes
- usos de agentes antidiarricos no antimicrobianos. tambm reduzem a sntese heptica e a secreo de
A manuteno do equilbrio hidroeletroltico atravs de colesterol. A diarria constitui o principal efeito indesejvel.
reidratao oral constitui a primeira prioridade. Muitos casos A dor provocada pela passagem de clculos biliares
no necessitam de nenhum outro tipo de tratamento. No leo, atravs do ducto biliar (clica biliar) pode ser muito intensa,
assim como em certas partes do nfron, ocorre o co-transporte exigindo alvio imediato. A morfina alivia a dor, porm
de Na+ e de glicose atravs da clula epitelial; por prefervel a utilizao de buprenorfina. A atropina
conseguinte, a glicose potencializa a absoro de sdio e, largamente utilizada para aliviar os espasmos, em virtude de
dessa maneira, a captao de gua. O soro caseiro muito til sua ao antiespasmdica.
nesse sentido. composto de uma pitada de sal e trs pitadas
de acar em um copo de gua filtrada e fervida, sendo
administrado vontade, a cada 20 minutos, e aps cada
evacuao lquida.
A administrao de agentes antiinfecciosos no
geralmente necessria na gastroenterite simples, visto que as
infeces so, em sua maioria, de origem viral, e as que so
de origem bacteriana geralmente sofrem resoluo sem
qualquer terapia antibacteriana. Os casos graves podem exigir
o uso de eritromicina ou ciprofloxacina. A quimioterapia pode
ser necessria em alguns tipos de enterite (febre tifide,
disenteria amebiana e clera).
A diarria do viajante muitas vezes cusadas pela
Escherichia coli, produtora de enterotoxinas, e outros
microrganismos. As infeces so, em sua maioria,
autolimitadas, exigindo somente a reposio oral de lquidos e
sais.
Os agentes antidiarricos no microbianos incluem
agentes antimotilidade (opiceos e antagonistas dos
receptores muscarnicos), os adsorventes (caulim, pectina,
greda, carvo ativado, metilcelulose e salicatos de magnsio e

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

6 Marcelo A. Cabral
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29) tratamento farmacolgico da artrite gotosa

A gota caracteriza-se pela deposio de cristais de Etiopatognia


urato nas articulaes e nos tecidos moles, resultando em artrite
e tofo caractersticos dessa condio. O urato tende a se Quanto a etiopatogenia, a gota pode ocorrer por 2 mecanismos
cristalizar em condies mais frias e mais cidas. bsicos:

O cido rico um metablito das purinas, adenina e Aumento na produo de cido rico: idioptico, defeito
guanina, com pouca solubilidade nos lquidos corporais. enzimtico, alto turnover cidos nuclicos, estresse
Normalmente, cerca de dois teros do cido rico produzido (trauma, cirurgia, infeco) e dieta rica em protena.
cada dia so excretados pelos rins. O manejo renal normal do
cido rico envolve 3 etapas: filtrao, reabsoro e secreo. Diminuio na eliminao de cido rico pelo rim:
Aproximadamente 85% dos portadores de gota apresentam
A hiperuricemia reflete um distrbio metablico dos um defeito especfico na eliminao de cido rico (que
lquidos extracelulares, sendo definida como concentrao independe da funo renal global).
srica de urato superior a 7mg/dl. Certos frmacos, Geralmente o mecanismo desencadeante da gota para um
particularmente os diurticos tiazdicos e agentes dado paciente misto.
imunossupressores (como exemplo, a ciclosporina), podem
comprometer a excreo de urato e, assim, aumentar o risco de Diagnstico
gota.
Baseia-se em:
Pode ocorrer hiperuricemia devido produo
excessiva do cido rico, excreo insuficiente do cido rico, Histria sugestiva: episdio de monoartrites sucessivas,
ou uma combinao das duas. A hiperuricemia um achado podagra, sexo masculino, acima dos 40 anos, histria
laboratorial, portanto, por si s no diagnostifica a presena de familiar de gota e urolitase so elementos que surgerem
gota. Um diagnstico definitivo de gota s pode ser feito fortemente o diagnstico;
quando h cristais de urato no lquido sinovial. A anlise do
Hiperuricemia;
lquido sinovial til para excluir o diagnstico de artrite
sptica (presena de microrganismos), e artrite reumatide. Achado de cristais de monourato de sdio em tofos,
lquido sinovial e sinvia (principalmente se
O ataque de gota ocorre quando cristais de uratos
intracelulares): o dado patognomnico para o
precipitam-se na articulao e desencadeiam resposta
diagnstico;
inflamatria. Ocorre a fagocitose dos cristais de urato pelos
leuccitos polimorfonucleares, acarretando a morte dessas Quadro radiolgico sugestivo: principalmente em
clulas e liberao das enzimas lisossmicas. Com a sacabocado;
continuao do processo, a inflamao causa a destruio da
cartilagem e do osso subcondral. O ataque tpico de gota Diagnstico Diferencial
monoarticular e afeta geralmente a primeira articulao
metatarsofalangiana. As articulaes do p, tornozelo, 1. Artrite sptica: Na primeira crise fundamental
calcanhar, joelho, punho, dedos das mos, e cotovelos tambm puno articular para descarte de processo infeccioso
podem ser os locais inicialmente envolvidos. que tambm se manifesta como monoartrite aguda.

A gota inicia-se frequentemente noite, podendo ser 2. Artrite reumatide: Nesta o processo inflamatrio
precipitada por exerccios excessivos, certas medicaes (AAS), poliarticular, simtrico e crnico. Mais frequente em
alimentos, lcool ou dietas ricas em purinas. O incio da dor mulheres.
tipicamente abrupto, observando-se rubor e edema.
3. Artropatias soronegativas: Tambm apresentam
Aps a identificao dos cristais de urato no lquido sinovite crnica, via de regra oligo e poliarticular e
sinovial, a etapa seguinte determinar se o distrbio est com envolvimento frequente da coluna.
relacionado produo excessiva ou excreo insuficiente do
cido rico. Valores urinrios de urato (durante 24 horas) Exames Complementares
superiores faixa normal de 264 a 588 mg/dia indicam
produo excessiva do cido rico. A concentrao srica Exames laboratoriais
normal de urato de 5 a 5,7 mg/dl em homens e de 3,7 a 5
mg/dl em mulheres. 1. cido rico srico maior que 7 mg/dl. Embora,
existam raros casos de portadores de gota com
uricemia normal;

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

2. Provas de atividade inflamatria:


hemossedimentao, mucoproteina, proteina C reativa Alopurinol:
podem se elevar na fase aguda; Tanto o alopurinol quanto o seu metablito primrio, o
oxipurinol, inibem a xantina oxidase. Em baixas concentraes,
3. Hemograma: pode ocorrer leucocitose na fase aguda;
o alopurinol inibe de modo competitivo a xantina oxidase,
4. Excreo de cido rico (uricosria): realizado em sendo um inibidor no-competitivo em altas concentraes;
urina de 24 horas. Serve para definir hiper, normo e tambm um substrato para a xantina oxidase; o produto desta
hipoexcretores, dado utilizado na escolha e reao, o oxipurinol, igualmente um inibidor no-competitivo
monitorizao teraputica; da enzima. A formao do oxipurinol, juntamente com a sua
longa permanncia nos tecidos, responsvel por grande parte
5. Glicemia, colesterol e triglicrideos: podem estar da atividade farmacolgica do alopurinol.
alterados no paciente com gota.
Convm lembrar que a xantina oxidase importante
6. Lquido sinovial: presena de cristais de monourato de em duas etapas sequencias na degradao das purinas: a
sdio extra e intracelulares. Esses cristais so finos e oxidao da hipoxantina a xantina e a oxidao da xantina em
tem pontas afiladas; cido rico. Por conseguinte, a inibio da xantina oxidase
resulta em aumento dos nveis plasmticos de hipoxantina e
7. Presena de polimorfonucleares em grande xantina. Ao contrrio do cido rico, a hipoxantina e a xantina
quantidade na fase aguda; so moderadamente solveis no sangue e podem ser filtradas
pelos rins, sem a deposio de cristais.
8. Antomo patolgico: presena de granulomas
envolvendo massas de cristais de urato em tofos e O alopurinol reduz a concentrao dos uratos
articulaes comprometidas. relativamente insolveis e do cido rico nos tecidos, plasma e
na urina. A deposio de cristais de urato nos tecidos (tofos)
9. Radiografia da articulao. revertida, com inibio da formao de clculos renais. O
alopurinol constitui o frmaco de escolha no tratamento em
longo prazo da gota, porm ineficaz no tratamento da gota
aguda e, com efeito, chega at a agrav-la.
Tratamento farmacolgico da gota:
Agentes uricosricos: probenecida e sulfimpirazona
Os objetivos do tratamento farmacolgico da gota so
aliviar os sintomas do ataque agudo, diminuir o risco de ataques Os agentes uricosricos aumentam a taxa de excreo
recorrentes e reduzir os nveis sricos de urato. O tratamento de cido rico. A probenecida e a sulfimpirazona so utilizados
tem como base a colchicina (atualmente considerada como o para inibir a reabsoro de urato no tbulo contorcido proximal
frmaco de segunda linha de tratamento), o alopurinol e os e, portanto, aumentar a sua excreo. No processamento do
agentes uricosricos a probenecida e a sulfimpirazona. cido rico pelos rins, a reabsoro predomina, e a quantidade
excretada corresponde apenas 10% do que filtrado. Esse
Os AINES, especialmente a indometacina e o processo mediado por um transportador especfico, que pode
ibuprofeno, so usados pata tratar os sintomas da artrite gotosa. ser inibido, atravs da competio com o urato.
As injees intra-articulares de corticosterides podem ser
usadas quando h apenas uma articulao envolvida e a pessoa Ambos os agentes, quando administrados em doses
no pode tomar um AINE. subteraputicas, inibem, na verdade, a secreo de urato.
As drogas usadas no tratamento da gota aguda no Alguns agentes uricosricos diminuem a secreo de
possuem efeito sobre o nvel srico de urato e so inteis na penicilina e tambm podem ser utilizados para esse propsito.
gota tofcea (tofos so ndulos grandes e duros de cristais de
urato, e s aparecem cerca de 10 anos ou mais aps o primeiro Protocolo farmacolgico:
ataque de gota). A hiperurecemia tratada depois de ter sido
aliviado o ataque agudo, e para isso so usados o alopurinol e os - AINES (ibuprofeno e indometacina) para resolver a dor e
agentes uricosricos probenecida ou sulfimpirazona. O inflamao;
tratamento da hiperuricemia visa manuteno dos nveis
normais de cido rico, e vitalcio. Se os nveis de cido rico - aps resoluo da gota aguda, fazer exame para medir a
estiverem normais e a pessoa no tiver ataques recorrentes de produo e a excreo de urato durante 24 horas;
gota podero ser suspensas tais medicaes.
- produo excessiva de urato: tratar com alopurinol, somente
Os salicilatos (AAS) no so usados no tratamento da depois da diminuio dos nveis de cido rico atravs de dieta
gota, pois inibem a secreo de uratos em doses situadas dentro e uricosricos.
de sua faixa teraputica, produzindo aumento nos nveis
sanguneos de urato, alm de aumentarem os riscos de clculos - excreo diminuda: utilizar agentes uricosricos tais como
renais. probenecida e sulfimpirazona.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

30) farmacologia do glaucoma


O glaucoma uma doena ocular para a qual no h numa base emergencial com frmacos, ou impedidas
atravs da remoo cirrgica de parte da ris (iridectomia).
cura, mas sim controle por toda a vida do paciente.
Constitui uma importante causa de cegueira e possui grande A forma de glaucoma de ngulo aberto uma condio
interesse farmacolgico, visto que, em sua forma crnica, crnica, cujo tratamento , em grande parte, farmacolgico.
responde freqentemente terapia farmacolgica. A
principal manifestao consiste em elevao da presso Formao do humor aquoso
intra-ocular (PIO), que inicialmente no est associada a
qualquer sintoma. No Brasil, 50% dos portadores de O humor aquoso um lquido transparente, formado
glaucoma no sabem que tm a doena e muitos chegam a por cerca de 98% de gua e 2% de sais diludos, que
um estgio avanado sem um diagnstico. preenche o espao entre a crnea e a Iris. Este lquido
produzido pelo epitlio ciliar na cmara posterior e
Sem tratamento, o aumento da presso intra-ocular atravessa a superfcie anterior do cristalino e a superfcie
resulta em leso da retina e do nervo ptico na maioria dos posterior da ris, atravs da pupila e para dentro da cmara
pacientes, com restrio dos campos visuais e, por fim anterior. Sua sada se d atravs do ngulo irideocorneano
cegueira. A PIO elevada um fator de risco para o entre a ris e a esclertica. Neste ponto ocorre a filtrao
glaucoma. A presso intra-ocular facilmente medida atravs da rede trabecular, e o lquido penetra o canal de
como parte do exame oftalmolgico de rotina. Schlemm, para retornar circulao venosa. A secreo do
humor aquoso um processo ativo que se continua
So reconhecidos dois tipos principais de glaucoma: de
independente da presso exercida pelo lquido. A atividade
ngulo aberto e de ngulo fechado.
secretria do epitlio ciliar requer a enzima anidrase
carbnica.

Os principais exames para o diagnstico do glaucoma


so:

- Tonometria exame para a tomada da presso


intraocular. Os valores de referncia variam entre 10 a 19
mmHg;

- Gonioscopia exame para classificar o tipo de


glaucoma, se de ngulo aberto ou fechado. Segundo a
classificao de Shaffer os valores so:

ngulo aberto (grau 4) - amplitude do ngulo 35-45 -


A forma de ngulo fechado est associada a uma impossvel fechamento;
cmara anterior superficial, em que a ris dilatada pode
ocluir a via de drenagem de fluxo no ngulo entre a crnea ngulo aberto (grau 3) - amplitude do ngulo 20-35 -
e o corpo ciliar. Essa forma est associada a elevaes impossvel fechamento;
agudas e dolorosas da presso, que devem ser controladas
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

ngulo moderadamente estreito (grau 2) - amplitude


20 - possvel fechamento; a) antagonistas beta-adrenrgicos (Timolol e Carteolol)
ngulo extremamente estreito (grau 1) - amplitude 10- O olho humano apresenta uma grande concentrao
provvel fechamento; de receptores beta especialmente no epitlio no
pigmentado do corpo ciliar.
ngulo completamente ou parcialmente fechado (grau Os medicamentos atualmente empregados no controle
0) - amplitude 0 - fechamento presente ou iminente. do glaucoma, e que contm drogas beta-adrenrgicas, reduzem
a produo de humor aquoso sem interferir em seu
- Paquimetria Este exame utilizado para medir escoamento. Possivelmente, diminuem a produo de AMPc
a espessura da crnea. Crneas grossas tendem a apresentar no epitlio no pigmentado do corpo ciliar. Podem reduzir em
presses falsamente elevadas e crneas finas fazem o at 30% a produo do humor aquoso.
oposto. Muitas pessoas possuem presso intra-ocular Os beta-bloqueadores apresentam muitos possveis
elevada, porm com crneas grossas, o que muitas vezes efeitos colaterais. Pacientes devem ser inquiridos quanto
descaracteriza o glaucoma. Espessura corneana mdia de presena de hiper-reatividade brnquica, bloqueio cardaco ou
555 microns; miastenia gravis antes de se iniciar a teraputica, pois essas
doenas podem se agravar com o uso destes colrios.
- Biomicroscopia de fundo exame para avaliar se O timolol diminui a PIO atravs da diminuio da
existe leso do nervo ptico provocado pela presso intra- formao do humor aquoso no epitlio ciliar ao bloquear os
ocular; e seus receptores beta-adrenrgicos. Dentre seus efeitos
adversos, cita-se: ceratite puntacta superficial, anestesia
- Campo visual - exame para avaliar se h perda do
corneana, danos superfcie ocular e olho seco, por
campo visual perifrico.
enfraquecimento da camada da mucosa do filme lacrimal.
Tratamento farmacolgico do glaucoma So comercializados no Brasil, atualmente: o Maleato
de timolol a 0,25% e 0.5% (Timolol, Timoptol,
A farmacoterapia atual dirigida diminuio da Glautimol), o Betaxolol (Betoptic) e o Levobunolol
produo de humor aquoso no corpo ciliar bem como para (Betagan).
o aumento do fluxo de sada pela rede trabecular e vias b) anlogos da prostaglandina (Latanoprost e
uveoesclerticas. Bimatoprost)
Como a presso intra-ocular uma funo do Os anlogos das prostaglandinas so substncias que
equilbrio entre a entrada de lquido e a sua drenagem fora atuam como agonistas em receptores especficos para
do globo ocular, as estratgias para o tratamento do prostaglandina Fa2. Aps aplicao tpica, so
glaucoma de ngulo aberto podem ser divididas em duas biotransformadas em prostaglandinas, incluindo a PGE2, com
classes: grande potencial para ativar o sistema adenilato ciclase,
remodelando a matriz extracelular do msculo ciliar da ris.
- reduo da secreo de humor aquoso; e
Aumentam por essa razo, a drenagem do humor aquoso pela
- aumento do fluxo aquoso. rota veo-escleral. Eles so preferidos para o manejo do
glaucoma primrio, pois tm efeito hipotensor ocular superior
O tratamento hipotensor ocular mantm relao direta ao de outros frmacos, sendo normalmente efetivos com uma
com a diminuio da incidncia ou estabilizao do nica aplicao diria. Tambm oferecem vantagens, por
glaucoma, minimizando ou impedindo danos sobre o nervo serem rapidamente metabolizados e no causarem efeitos
ptico, a camada de fibras nervosas da retina e campo adversos cardiopulmonares.
visual.
A hiperemia conjuntival constitui um dos efeitos
Foi constatada a utilidade de cinco grupos gerais de colaterais mais comumente relatados, ocorrendo em maior
frmacos na reduo da presso intra-ocular: intensidade com o travaprost, comparativamente aos outros
colinomimticos, agonistas alfa-adrenrgicos, beta- anlogos das prostaglandinas. Estudo recente demonstrou que
bloqueadores, anlogos da prostaglandina F2a e diurticos. a hiperemia conjuntival decorrente da liberao de xido
Desses cinco grupos, os anlogos da prostaglandina e os nitroso endotelial e no por eventos inflamatrios relacionados
beta-bloqueadores so os mais populares, pois sua ao mediadora da inflamao pelas prostaglandinas.
administrao de uma ou duas vezes ao dia e poucos Anlogos das prostaglandinas no so indicados em pacientes
efeitos adversos (exceto em pacientes com asma ou marca- com glaucoma secundrio uvete, visto que o humor aquoso,
passo cardaco ou com doena das vias de conduo no nessas condies, j rico em prostaglandinas.
caso dos beta-bloqueadores).
c) agonistas alfa2-adrenrgicos (Clonidina,
O uso de drogas no glaucoma de ngulo fechado agudo Apraclonidina e Brimonidina)
limita-se aos colinomimticos, acetazolamida e aos
frmacos antes da cirurgia. Os agonistas alfa-adrenrgicos reduzem a produo de
humor aquoso por vasoconstrio dos vasos ciliares.

A apraclonidina um agonista seletivo para receptores


alfa-2 no epitlio no pigmentado do corpo ciliar. Ele capaz
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de inibir a atividade da adenilato-ciclase, impedindo a


converso do trifosfato de adenosina em monofosfato de A brinzolamida tambm um inibidor da anidrase
adenosina. Com isso, diminui a produo de humor aquoso. A carbnica tipo II, com mecanismo de ao e
Brimonida apresenta-se mais seletiva para os receptores alfa-2 biodisponibilidade semelhantes aos da dorzolamida. A
do que a apraclonidina. inibio da anidrase carbnica nos processos ciliares dos olhos
diminui a secreo do humor aquoso, presumivelmente
A clonidina tem como principal desvantagem a
diminuindo a formao de ons de bicarbonato com a reduo
capacidade de atravessar a barreira hemato-enceflica, mesmo
subsequente do transporte de sdio e fluidos oculares. Possui
em aplicaes tpicas, produzindo severo efeito hipotensor
como reaes adversas mais comuns (5 a 10% dos pacientes)
sistmico, e por vezes sonolncia, confuso mental e
a viso embaada e o sabor amargo incomum na boca. Em
convulses.
seguida, as reaes adversas que ocorrem em 1 a 5% dos
A apraclonidina supera a clonidina por sua segurana e pacientes so: blefarite (inflamao das plpebras), dermatite,
eficcia e foi desenvolvida no intuito de se minimizar esses olho seco, sensao de corpo estranho no olho, dor de cabea,
efeitos centrais, pois praticamente no transpe a barreira hiperemia, prurido e rinite ocular, etc.
hemato-enceflica, mas assim como em outros alfa-
e) Agonistas muscarnicos miticos (Pilocarpina,
adrenrgicos tambm se observam efeitos cardiovascular.
ecotiopato e carbacol)
O tartarato de brimonida apresenta uma seletividade para
Os nervos parassimpticos para os olhos inervam o
os receptores alfa2-adrenrgicos cerca de dez vezes maior que
msculo constritor da pupila, que segue um trajeto
a clonidina e apraclonidina, e parece apresentar taquifilaxia
circunferencial na ris, e o msculo ciliar, que ajusta a
menor que a apraclonidina num tratamento em longo prazo.
curvatura do cristalino. A contrao do msculo ciliar em
Ela atua ao diminuir a produo de humor aquoso e ao
resposta ativao dos receptores muscarnicos necessria
aumentar a sada do lquido pela via veo-escleral. Apresenta
para a acomodao do olho para a viso de perto. Por outro
menor incidncia de efeitos colaterais que os outros agonistas
lado, o msculo constritor da pupila importante no apenas
alfa-2.
para ajustar a pupila em resposta a alteraes da intensidade
Os agonistas alfa2-adrenrgicos devem ser administrados luminosa, mas tambm para regular a presso intra-ocular.
com cautela aos pacientes em uso de IMAO, antidepressivos
No glaucoma agudo, a drenagem do humor aquoso
tricclicos, betabloqueadores, anti-hipertensivos e glicosdeos
impedida quando a pupila se dilata, visto que o dobramento do
cardacos.
tecido da ris oclui o ngulo de drenagem, causando elevao
Os agentes alfa-adrenrgicos causam midrase que da presso intra-ocular. Nessas circunstncias, a ativao do
podem precipitar uma crise aguda de glaucoma de ngulo msculo constritor da pupila por agonistas muscarnicos reduz
fechado em indivduos predispostos que apresentam cmara a presso intra-ocular. O aumento da tenso causado por essas
anterior rasa e seio camerular estreito. drogas no msculo ciliar tambm pode influir na melhora da
drenagem ao realinhar as trabculas de tecido conjuntivo
Os compostos relacionados com a adrenalina (Clonidina, atravs das quais passa o canal de Schlemm.
Apraclonidina e Bromonidina), eficazes na reduo da presso
intra-ocular, podem causar um fenmeno de rebote de A pilocarpina pode ser associada aos beta-
vasoconstrio-vasodilatao tornando o olho vermelho. bloqueadores, aos adrenrgicos e aos inibidores da anidrase
carbnica em efeito aditivo.
d) diurticos inibidores da anidrase carbnica
(Acetazolamida, Dorzolamida e Brinzolamida)

Durante a produo de humor aquoso, ons bicarbonato


so transportados juntamente com o ction sdio para a
cmara posterior do bulbo ocular, estabelecendo um gradiente
osmtico. Trata-se de condio cuja ocorrncia depende da
enzima anidrase carbnica.

A acetazolamida tem uma eficcia significativa na


reduo da PIO em at 50% da produo do aquoso, com
efeito redutor iniciando em uma hora. Pode ser usada em
situaes de urgncia. Porm, quando o sistema de drenagem
do humor aquoso no for suficiente para promover a sada de
pelo menos 50% de sua produo, a acetazolamida
individualmente administrada no normalizar a PIO. A Pilocarpina a droga mais eficaz desta classe de
frmaco, pois atravessa a membrana conjuntival.
A dorzolamida um inibidor da anidrase carbnica de uso
tpico, e reduz significantemente a PIO, com efeitos colaterais O Ecotiopato, um anticolinestersico, tambm utilizado
reduzidos. Esse frmaco age com maior seletividade inibindo no tratamento do glaucoma. Pode causar efeitos sistmicos.
a anidrase carbnica tipo II, a qual predominantemente
encontrada no epitlio do corpo ciliar.
3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Dentre os efeitos indesejveis, destacam-se: transtorno da


acomodao devido miopia induzida por um tratamento O mecanismo hipotensor ocular dos hiperosmticos, portanto,
longo; cefalia; deslocamento de retina, possivelmente baseado na elevao da concentrao dos fluidos
associados trao vtrea. Dessa forma, o uso dos miticos intravasculares, o que cria um gradiente osmtico entre o
em pacientes que apresentem degeneraes perifricas, plasma e o vtreo, e com isso provoca deflvio de gua do
achados frequentes em portadores de glaucoma pigmentar, vtreo para o espao intravascular.
deve ser restrito aos casos em que no se pode utilizar uma Entre os efeitos colaterais descritos com o uso dessas
medicao alternativa. drogas esto a dor de cabea, confuso mental, insuficincia
cardaca aguda ou infarto do miocrdio, sendo essas duas
ltimas com maior frequncia especialmente aps o uso
f) Agentes hiperosmticos (Manitol, Glicerol e
endovenoso dos agentes hiperosmticos. O glicerol pode
Isosorbida)
causar hiperglicemia e at ceto-acidose em pacientes
diabticos. O paciente que receber manitol dever permanecer
Devido sua velocidade de ao e eficcia, os agentes
em decbito dorsal (deitado), pois a hipotenso arterial
hiperosmticos so muitos teis quando h uma elevao
abrupta ou a diminuio do lquido cfalo-raquidiano podem
repentina na presso intraocular. As drogas usadas
promover severa cefalia.
costumeiramente so o manitol, droga de uso endovenoso, o
glicerol e a isosorbida, de uso oral. A isosorbida pode ser
usada em pacientes diabticos, enquanto o glicerol no, pois
sua metabolizao final resulta em glicose.
Esses medicamentos so empregados para o controle
agudo da PIO, e raramente usados alm de poucos dias.
Devem ser administrados rapidamente, para que se
estabelea um aumento abrupto da osmolaridade plasmtica.

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.

4 Marcelo A. Cabral
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31) tratamento farmacolgico da tuberculose


A tuberculose uma doena infecciosa, causada por A prova tuberculina feita por meio de inoculao
micobactrias, que atingem principalmente o pulmo. Aps intradrmica de derivado purificado da frao protica (PPD)
serem inalados, os bacilos atingem os alvolos antignica do bacilo. Tem por base a reao imunolgica do
(primoinfeco), onde provocam uma reao inflamatria organismo protena estranha, exprimindo o contato do
exsudativa do tipo inespecfico. A infeco benigna pode indivduo com o bacilo de Koch. Somente poucos indivduos
atingir linfonodos e outras estruturas. Em aproximadamente tuberculino-positivos so doentes em atividade. Em adultos, o
90% dos indivduos infectados o sistema imunolgico teste importante quando negativo, pois indica que o paciente
consegue impedir o desenvolvimento da doena. Em 5% dos no tem tuberculose. O teste pode ser igualmente positivo em
indivduos observa-se a implantao dos bacilos no indivduos vacinados com BCG e nos infectados, doentes ou
parnquima pulmonar ou linfonofodos, iniciando-se a no. Os chamados reatores fortes (10 mm ou mais de
multiplicao, originando-se o quadro de tuberculose endurecimento no local da inoculao, 48 72 horas aps ser
primria. A tuberculose ps-primria ocorre em 5% dos feita, em imunocompetentes, e para imunossuprimidos o valor
indivduos infectados que j desenvolveram alguma de 5 mm) tm maior probabilidade de estarem infectados por M.
imunidade, atravs da reativao endgena ou por reinfeco tuberculosis ou de estarem com a doena.
exgena, sendo a forma pulmonar a mais comum. No Brasil, a tuberculose doena prevalente. De cada
A forma extrapulmonar mais frequente nos 100 pessoas que se infectam por contgio com um caso fonte,
hospedeiros com pouca imunidade, surgindo com maior 10 20 ficaro doentes, 80% dessas no primeiro ano. Em
incidncia em crianas e indivduos infectados por HIV. O mdia, 50% dos novos doentes sero bacilferos. A partir desses
agente infeccioso o Mycobacterium tuberculosis, tambm ocorrer contgio por via inalatria (aerossis produzidos por
chamado bacilo de Koch. Das outras 20 espcies do gnero tosse ou outro movimento expiratrio). Pacientes com
Mycobacterium, somente o M. Bovis causa raramente tuberculose pulmonar no-bacilferos e formas extrapulmonares
tuberculose em hospedeiro normal. J imunodeprimidos de tuberculose no contagiam. Geralmente a fonte de infeco
podem desenvolver doena a partir de infeco por vrias paciente bacilfero, ainda no-tratado ou em tratamento h
espcies (M. kansai, M. fortuitum, M. avium). A AIDS tem menos de 2 semanas, que contamina, em mdia, 10 a 15 pessoas
sido associada a aumento marcado de infeco por complexo no perodo de um ano.
M. avium. Sendo um srio problema de sade pblica, o Programa
A pesquiza do Mycobacterium pode ser realizada por: Nacional de Controle da Tuberculose unificou os padres de
- esfregaos (escarro, broncoscopia, lquido pleural, etc); diagnsticos, preveno e tratamento, garantiu a distribuio
- colorao lcool-cido-resistente (BAAR); gratuita de medicamentos antituberculosos e permitiu o acesso
- cultura (possibilita a identificao de uma bactria no de toda a populao s aes de controle da doena.
tuberculosa, teste para sensibilidade s drogas e Centralizou-se a assitncia a pacientes tuberculosos para
identificao de contaminao cruzada da espcie); facilitar o controle e evitar que, atendidos por mdicos em geral,
- testes moleculares (possui maior sensibilidade e sofressem erros de prescrio, com conseqncias individuiais e
especificidade. A deteco pode ser feita no mesmo dia epidemiolgicas. O mdico que diagnostica um caso deve
melhor mtodo); e notificar o servio de controle epidemiolgico e encaminhar o
- Cromatografia lquida gasosa ou de alto desempenho paciente rede de atendimento padronizado.
(identifica rapidamente 90% das bactrias). A vacina BCG (Bacilo de Calmet Garing), aps mais de 70
Na doena avanada, os exames hematolgicos podem anos de seu desenvolvimento, continua sendo a nica disponvel
apresentar VHS elevado e anemia moderada. para preveno de tuberculose. Reduz morbidade e mortalidade
No exame direto, pode-se encontrar a designao em crianas, mas tem pequeno efeito na doena pulmonar do
bacilo lcool-cido-resistente (BAAR) que indica o gnero adulto.
Mycobacterium, por sua capacidade de resistir Na quimioprofilaxia, utiliza-se isoniazida, indicada para
descolorao por essa mistura aps tingimento com carbol- comunicantes de pacientes tuberculosos bacilferos (que
fucsina. possuem duas baciloscopia direta positiva), especialmente
A identificao do germe se faz comumente por recm-nascidos e lactentes que no podem ser afastados do
microscopia direta das secrees broncopulmonares domiclio, crianas menores de 4 anos e reatores tuberculnicos
(baciloscopia do escarro), que se apresenta positiva somente fortes (cujo risco de adoecer 2 vezes maior que o de
quando se eliminam pelo menos 5.000 bacilos por ml de comunicantes no-reatores). Em comunicantes com idade acima
escarro. baciloscopia negativa pode corresponder cultura de 35 anos, quimioprofilaxia se restringe a indivduos com risco
positiva, pois esta mais sensvel, bastando 10 bacilos para definido de contrair a doena, pois essa faixa etria (35 45
gerar uma colnia na cultura. No entanto, exige 2 a 6 anos) est mais sujeita hepatite induzida por isoniazida.
semanas de incubao e tem maior custo. Cultura tambm Tambm pode se fazer quimioprofilaxia em indivduos que
feita em lavado brnquico ou gstrico, lquido pleural, urina, possuem situaes especiais de risco, como leucemias e
liquor e tecidos. Geralmente provas de sensibilidade no so linfomas, silicose, doena renal em estgio final, diabetes
necessrias, tendo em vista a alta eficcia dos agentes melito, AIDS, corticoterapia prolongada e uso de
antituberculosos (procedimento excetuado para retratamento imunossupressores. O Programa nacional de Controle da
e suspeita de resistncia). Tuberculose recomenda quimiprofilaxia em comunicantes
recm-nascidos e nos menores de 5 anos.
1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Algumas condies clnicas influenciam os esquemas A monoterapia com isoniazida leva a resistncia. A
teraputicos. o que ocorre em insuficincia renal crnica, resistncia resulta de mutaes na catalase-peroxidase e
com frmacos excretados pelo rim em forma inalterada ou mutaes nos genes envolvidos na biossntese do cido
como metablitos ainda ativos. Se no houver ajuste das miclico.
doses ou intervalos entre administraes, aumentaro nveis O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos
sricos do frmaco, com aparecimento de efeitos txicos. que determinam se o indivduo um acetilador lento ou rpido.
Doenas hepticas no constituem contra-indicaes para Isso explica a diminuio da concentrao srica do frmaco
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o nos pacientes acetiladores rpidos.
fgado. Se houver hepatite ou os nveis de transaminases A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia),
estiverem mais de 5 vezes alm dos valores normais em coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de
pacientes assintomticos, a isoniazida deve ser suspensa. neuropatia perifrica e toxicidade do SNC em pacientes
Monitora-se a funo heptica durante o tratamento. desnutridos e naqueles com predisposio neuropatia
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar, (acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabticos,
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de alcolicos e urmicos). As reaes adversas mais comuns so
tratamento. Ao fim desse perodo, pacientes bacilferos no exantema, febre, ictercia e neurite perifrica.
so mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se
involuo das leses radiolgicas. A baciloscopia repetida Rifampicina:
mensalmente nos doentes bacilferos enquanto houver
espectorao. A rifampicina um derivado semissinttico da rifamicina B.
Os efeitos adversos do tratamento farmacolgico uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do metabolismo
nmero de casos e terem intensidade leve a moderada, heptico.
raramente determinando interrupo do tratamento. Os Pode-se verificar rpido desenvolvimento de resistncia
problemas mais comuns so nusea, vmito, epigastralgia, devido s mutaes na RNA-polimerase dependente de DNA,
erupo cutnea e prurido. que reduzem a ligao do frmaco polimerase.
Na gestao, o tratamento antituberculoso pode As reaes adversas mais comuns so exantema, febre,
continuar, pois os frmacos no se mostraram teratognicos. nuseas e vmitos. Por ser um potente indutor das CYP
S esto contra-indicadas estreptomicina, devido leso do hepticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmtica de
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar muitos frmacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol,
malformaes congnitas, principalmente no primeiro verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes
trimestre da gravidez. orais, etc.
A eficcia dos contraceptivos orais fica reduzida
durante o tratamento antituberculoso, e um controle Etambutol:
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido.
Inibe o crescimento das micobactrias atravs da inibio das
arabinosil transferases envolvidas na biossntese da parede
Frmacos utilizados no tratamento da tuberculose: celular.
A resistncia ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in
Terapia farmacolgica composta: vitro, mas pode resultar de mutaes de aminocidos isolados
quando administrados isoladamente.
Primeira fase = durao de dois meses - isoniazida, necessrio efetuar um ajuste da dose em pacientes com o
rifampicina, pirazinamida e etambutol. comprometimento da funo renal. O efeito coalteral mais
importante consiste em neurite ptica, resultando em
Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e diminuio da cuidade visual e perda da capacidade de
rifampicina. distinguir o vermelho do verde. O frmaco pode aumetar a
concentrao sngunea de urato em cerca de 50% dos pacientes.
Isoniazida:
Pirazinamida:
Possui atividade limitada micobactrias.
bacteriosttica para os bacilos em repouso, e bactericida A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na
para os microrganismos em diviso celular. Seu mecanismo presena de pH levemente cido, o que no representa nenhum
de ao consiste em inibir a sntese de cidos miclicos problema, visto que o frmaco mata os bacilos da tuberculose
(que so componentes exclusivos da parede celular das que residem em fagossomos cidos dos macrfagos. Oalvo da
micobactrias) atravs da formao do seu metablito pirazinamida o gene da acidograxo sintase I das micobactrias
txico o cido isonicotnico. Portanto, tarta-se de um pr- envolvido na biossntese do cido miclico. Verifica-se rpido
frmaco que metabolisado pela catalase-peroxidase desenvolvimento de resistncia se a pirazinamida utilizada
micobacteriana. O alvo especfico do derivado da como nica medicao.
isoniazida o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II, A leso heptica constitui o efeito colateral mais grave da
que converte os cidos graxos insaturados em saturadosnna pirazinamida. Antes da administrao de pirazinamida, todos os
biossntese dos cidos miclicos. pacientes devem ser submaetidos a provas de funo heptica.

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

O frmaco inibe a excreo de urato, precipitando raramente


um episdio agudo de gota. Outros efeitos adversos consistem 4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A
em artralgia, nuseas, vmitos, disria, mal-estar e febre. Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
Sistema de tratamento farmacolgico da tuberculose no 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C
Brasil Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica.
da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes, do 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
Programa Nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de
Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a Janeiro: Elsevier, 2004.
tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de
de idade. A mudana consiste nas seguintes aes: Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
- introduo do etambutol como quarto frmaco na fase 9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.
bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da
resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia
primria isoniazida associada rifanpicina.
- introduo da apresentao em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos so formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da
apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto
do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos, e a
simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis.
Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste


de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de
tratamento.

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9
edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna.
6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

32) FRMACOS ANTIBITICOS


paralisia espstica; e a toxina do clera que induz a secreo de
A palavra infeco descreve a presena e a multiplicao de lquido na luz do intestino, provocando diarria.
um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele.
As endotoxinas no contm protenas, no so liberadas
Doena infecciosa so as leses ou danos patolgicos ativamente pela bactria durante o crescimento, e no possuem
decorrentes de uma infeco parasitria. A gravidade de uma atividade enzimtica. So constitudas de lipdios e
doena infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de polissacardeos, encontrados na parede celular das bactrias
vida para o indivduo, dependendo de muitas variveis, como a gram-negativas. As endotoxinas so potentes ativadores de
sade do hospedeiro quando da infeco e a virulncia do vrios sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas
microrganismo (potencial de produo de doena). Um grupo quantidades no sistema circulatrio podem causar coagulao,
selecionado de microrganismos, designados como patgenos, sangramento, inflamao, hipotenso e febre.
to virulento que raramente so encontrados na ausncia de
Fatores de aderncia, fatores de evaso e fatores invasivos
doena.
so outras caracterstica das clulas bacterianas que lhe
A evoluo da doena infecciosa pode ser dividida em conferem seu grau de virulncia.
vrios estgios distinguveis depois da entrada do patgeno no Os antibiticos so frmacos utilizados para o tratamento
hospedeiro: das infeces bacterianas. No sentido mais estrito, os
antibiticos so substncias produzidas por diversas espcies de
- perodo de incubao = o patgeno inicia a replicao microrganismos que suprimem o crescimento de outros
ativa sem produzir sintomas. microrganismos. Porm, as sulfonamidas e as quinolonas so
exemplos de antibiticos sintticos.
- estgio prodrmico = aparecimento inicial dos sintomas,
ou vaga sensao de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefalia, Os antibiticos so classificados de acordo com a sua
fadiga, processos mrbidos. Diz-se que a doena insidiosa potncia. Os antibiticos bactericidas destroem as bactrias,
quando a fase prodrmica prolongada. enquanto os antibiticos bacteriostticos evitam apenas que
aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as
- estgio agudo = o hospedeiro sofre impacto mximo do bactrias resistentes. Para a maioria das infeces, ambos os
processo infeccioso. Rpida proliferao e disseminao do tipos de antibiticos parecem igualmente eficazes; porm, se o
patgeno. Durante essa fase, subprodutos txicos do sistema imune est enfraquecido ou a pessoa tem uma infeco
metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um
organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos antibitico bactericida costuma ser mais eficaz.
aos tecidos e inflamao.
Os quatros mecanismos bsicos de ao dos antibiticos
- perodo de convalescena = conteno da infeco, so:
eliminao progressiva do patgeno, reparo tecidual e a
resoluo dos sintomas associados. 1) Ruptura da parede celular bacteriana por inibio da
sntese de peptdeoglicanos (penicilina,
- resoluo = a eliminao total de um patgeno do corpo cefalosporinas, glicopeptdeos, monobactano e
sem sinais ou sintomas residuais de doena. carbapenens);

A virulncia de um microrganismo pode ser medida atravs 2) Inibio da sntese das protenas bacterianas
de fatores de virulncia, que so substncias ou produtos (aminoglicosdeos, macroldeos, tetraciclinas,
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
capacidade de causar doenas. Os principais fatores de rifampicina);
virulncia so:
3) Interrupo da sntese do cido nuclico
- toxinas = so as substncias que alteram ou destroem o (fluoroquinolona, cido malidixico); e
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas clulas. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e 4) Interferncia no metabolismo normal (sulfonamidas
endotoxinas. e trimetoprima).

As exotoxinas so as protenas liberadas pela clula Os mecanismos de resistncia bacteriana consistem na


bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas produo das enzimas que inativam os antibiticos (como as
inativam enzimaticamente ou modificam componentes beta-lactamases); mutaes genticas que alteram os locais de
celulares, ocasionando disfuno ou morte celular. Como ligao dos antibiticos; vias metablicas alternativas que
exemplo, pode-se citar as toxinas botulnicas que diminuem a contornam a atividade antibitica e alteraes na qualidade de
liberao dos neurotransmissores pelos neurnios colinrgicos, filtrao da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
causando paralisia flcida; a toxina tetnica diminui a liberao antibiticos ao local alvo do microrganismo.
dos neurotransmissores pelos neurnios inibitrios, causando

1 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Principais classes de frmacos antibiticos: Mecanismo de ao: Todos os antibiticos betalactmicos


interferem na sntese do peptidioglicano da parede celular
1) Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametoxazol, bacteriana, aps se ligarem protena de ligao da penicilina
Sulfametopirazina, Sulfasalazina) (PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Alm disso, o
evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor
Mecanismo de ao: as sulfonamidas competem com o PABA das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da
pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas so anlogos bactria.
estruturais e antagonistas competitivos do cido para- - As penicilinas podem ser destrudas por enzimas amidases
aminobenzico, um precursor do cido flico, que por sua vez e betalactamases (penicilinases). O estreptococos no
essencial para sntese dos precursores do DNA e RNA produz betalactamases;
bacterianos. - A resistncia penicilina pode ser devida :
A ao da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das produo de betalactamases pela bactria;
bactrias: um bacteriosttico. A eficcia teraputica dos reduo na permeabilidade da membrana externa
antimicrobianos bacteriostticos depende do estado imunolgico (aquaporinas);
do hospedeiro. modificao dos stios de ligao penicilina.
- A ao bacteriosttica impedida na presena de pus e
produtos de degradao tecidual, visto que contm timidina - O cido clavulnico utilizado juntamente com a penicilina
e purinas, que so utilizadas pelas bactrias para contornar devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a
a necessidade de cido flico; resistncia bacteriana penicilina.
- A resistncia sulfonamida mediada por plasmdeo; - Penicilinas e outros antibiticos so haptenos, molculas
- Aumento do PABA inibe ao antibacteriana das que so muito pequenas para suscitar resposta imunolgica,
sulfonamidas. mas que podem se ligar a protenas sricas e induzir a
produo de anticorpos IgE, com conseqente produo de
2) Trimetroprima: reao de hipersensibilidade, e at mesmo anafilaxia.
-
Mecanismo de ao: A trimetroprima inibe a ao do folato,
impedindo a formao do tetraidrofolato e, consequentemente, 4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,
impossibilitando a formao do DNA. Cefalotina)
- bacteriosttica.
- Ocorre ao sinrgica quando administradas sulfonamidas e - Mecanismo de ao: idntico ao das penicilinas
trimetoprima em conjunto para inibir a sntese de DNA interferncia na sntese de peptidioglicanos bacterianos
bacteriano, pois elas agem na mesma via metablica, porm aps ligao s proteinas de ligao de betalactmicos.
em fases diferentes. - As cefalosporinas possuem sensibilidade varivel a
betalactamases.
- Resistncia bacteriana ocorre devido s betalactamases
codificadas por plasmdeos ou cromossomos;

5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e


Tetraciclina)

- Mecanismo de ao: as tetraciclinas inibem a sntese de


protenas ao competirem com tRNA pelo local de ligao.
So apenas bacteriostticos.
- As tetraciclinas so quelantes de ons metlicos, portanto
no devem ser administradas juntamente com leite, anti-
cidos ou preparaes de ferro.
- Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.

6) Cloranfenicol:

- Mecanismo de ao: o clanfenicol inibe da sntese protica.


Liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
- O uso clnico do cloranfenicol deve ser reservado para
infeces graves nas quais os benefcios da droga so
maiores do que o risco de toxicidade. No deve ser usado
em recm-nascidos.
- um bacteriosttico, exceto para Haemophilus Influenzae.
3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,
- A resistncia devido produo de cloranfenicol
Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina,
acetiltransferase, que mediada por plasmdeo.
Carbenicilina e Pipericilina)

2 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

- O cloranfenicol causa depresso da medula ssea


resultando em pancitopenia (diminuio dos elementos - Utilizada em infeces causadas por bacteriides, infeces
figurados do sangue). das articulaes e ossos causadas por estafilococos, e em
conjuntivite estafiloccica.
7) Aminoglicosdeos: (Gentamicina, Estreptomicina, - Pode causar colite pseudomembranosa, que a inflamao
Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina, aguda do clon devido uma toxina necrosante produzida
Framicetina) pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal.

- Mecanismo ao: os aminoglicosdios inibem a sntese de 10) Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Ofloxacina,


protenas bacterianas. Sua penetrao atravs da membrana Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)
celular da bactria depende, em parte, do transporte ativo
oxignio-dependente por um sistema transportador - Mecanismo de ao: as fluoroquinolonas inibem a
poliamnico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema, topoisomerase II (DNA girase que a enzima que produz
portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre superespiralamento negativo no DNA), no permitindo a
antagonismo farmacocintico. transcrio ou a replicao do genoma bacteriano.
- A ciprofloxacina a mais usada. um antibitico de amplo
- Resistncia se d pela falha na penetrao do frmaco na espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram
parede celular, ou pela sua inativao por enzimas negativo. particularmente ativa contra microrganismos
microbianas. gram negativos, incluindo os resistentes s penicilinas,
- Espectro antimicrobiano: os aminoglicosdios so eficazes cefalosporinas e aminoglicosdios. Surgiram cepas
contra microrganismos aerbicos gram negativos e alguns resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
gram positivos. A gentamicina o mais usado, porm a - Indicaes clnicas: infeces complicadas das vias
tobramicina mais indicada no combate a P. aeruginosa. urinrias, infeces respiratrias, otite externa invasiva
- So altamente polares e no so absorvidos no TGI. causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar
- So utilizados principalmente em septicemia. gram negativa, gonorria, prostatite e cevicite.
- Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.
11) Glicopeptdeos: (Vancomicina - um bactericida, exceto
8) Macroldeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, estreptococos)
Anfotericina - antifngico)
. - Mecanismo de ao: a vancomicina atua ao inibir a sntese
- Mecanismo de ao: os macroldeos ligam-se subunidade da parede celular. eficaz contra bactrias gram positivas,
50S do ribossomo bacteriano inibindo a sntese de protenas incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a
bacterianas atravs de um efeito sobre a translocao. meticilina. A meticilina uma penicilina semi-sinttica
Sofrem competio pelo cloranfenicol e pela clindamicina. resistente s betalactamases).
- A vancomicina age de modo sinrgico com
- Espectro de ao: Eritromicina uma alternativa aminoglicosdios. Deve ser administrada por via
penicilina bactrias gram positivas; intarvenosa. Ela s administrada por via oral para
- Azitromicina menos ativa contra gram combater o clostridium dificile, uma vez que no
positivos, porm eficaz contra H. influenzae e toxoplasma absorvida pelo TGI.
gondii. Tratamento das infeces do trato respiratrio - Uso clnico: colite pseudomembranosa e infeces por
inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e estafilococos resistentes mltiplas drogas. A vancomicina
bronquite), infeces da pele e tecidos moles e otite mdia. opo nas infeces estafiloccicas graves em pacientes
Posologia: adultos, 1 dose diria de 500mg durante 3 dias, alrgicos a peniclina e cefalosporina.
ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais
quatro doses dirias de 250mg. Crianas, vide bula
conforme peso. 12) Agentes antimicobacterianos:
- Claritromicina H. influenzae,
Mycobacterium avium e H. pilori. - As principais infeces micobacterianas so: Tuberculose
- Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche, (Mycobacterium tuberculosis) e hansenase
pneumonia, diarria bacteriana. (Mycobacterium leprae).
Claritromicina + amoxicilina + omeprasol
tratamento do H. pilory. a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose:
- Terapia farmacolgica composta: - primeira fase = durao
9) Lincosamidas (clindamicina): de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e
etambutol.
- Mecanismo de ao: a clindamicina inibe a sntese de - Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e
protena, semelhante ao observado para os macroldios e o rifampicina.
cloranfenicol.
- A clindamicina ativa contra cocos gram positivos, ISONIAZIDA:
incluindo estafilococos resistentes penicilina, e contra - Atividade limitada micobactrias.
muitas bactrias anaerbicas. - bacteriosttica.

3 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

- Mecanismo de ao inibe a sntese de cidos miclicos,


que so componentes da parede celular. aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de
tratamento.
- O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos
que determinam se o indivduo um acetilador lento ou b) Frmacos utilizados no tratamento da hansenase:
rpido.
- tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no
RIFAMPICINA: caso de hansenase paucibacilar (poucos bacilos);
- uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA - tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e
polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do clofazimina no caso de hansenase do tipo lepromatoso.
metabolismo heptico. Pode-se verificar rpido
desenvolvimento de resistncia.
13) Outros antimicrobianos beta-lactmicos:
ETAMBUTOL:
- Inibe o crescimento das micobactrias. Pode surgir - Carbapenmicos: Imipenem:
rapidamente a resistncia.
Mecanismo de ao: atua da mesma forma que os outros
PIRAZINAMIDA: agentes beta-lactmicos: interfere na sntese do peptidioglicano
- um agente tuberculosttico contra micobactrias da parede celular bacteriana.
intracelulares. Rpida resistncia.
- Monobactmicos: Aztreonam:
Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento
da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do Mecanismo de ao: interfere na sntese do peptidioglicano da
Programa nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da parede celular bacteriana. apenas ativo contra bactrias Gram-
Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a negativas aerbicas, e resistente maioria das beta-
tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais lactamases.
de idade. A mudana consiste nas seguintes aes:
- introduo do etambutol como quarto frmaco na fase Locais de atuao das principais classes de antibiticos:
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da
resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia
primria isoniazida associada rifanpicina.
- introduo da apresentao em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos so formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da
apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto
do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos e a
simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis.
Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Mecanismos bioqumicos de resistncia a antibiticos:

- Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as


betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases,
que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que
inativam os aminoglicosdios.
- Alterao dos locais de ligao de frmacos: isto ocorre com
os aminoglicosdios, a eritromicina e a penicilina.
- Reduo da captao do frmaco pela bactria: por exemplo,
Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste tetraciclinas.
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para - Alteraes de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase
torna-se insensvel trimetoprima.

4 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

- Muitas bactrias patognicas desenvolveram resistncia aos


antibiticos comumente utilizados; so exemplos: prtese valvar) vancomicina + gentamicina
Algumas cepas de estafilococos e enterococos so Endocardite aguda (com Vancomicina + gentamicina +
resitentes a praticamente todos os antibiticos atuais sendo a prtese valvar) rifanpicina
resistncia transferida por transposons e/ou plasmdios. Esses Acne vulgaris Doxicilina, eritromicina,
microganismos podem causar infeces hospitalares graves e clindamicina todas
praticamente intratveis. associadas a isotretionina
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tpica
tornaram-se resistentes maioria dos agentes antituberculose. Antraz cutneo Penicilina G cristalina
O grave problema clnico acarretado pelos Ace rossea Doxicilina, metronidazol
estafilococos com resistncia devido produo de (tpico)
betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento Erisipela Penicilina G procana ou
de penicilinas semi-sintticas (como a meticilina) e novos benzatina, azitomicina,
antibiticos betalactmicos (monobactmicos e carbapenens), eritromicina
que no eram sensveis inativao por essas enzimas. Porm, Impetigo Amoxicilina/clavunato,
surgiram cepas resistentes meticilina (MRSA Stafilococos azitromicina, eritromicina
aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um lceras de decbito infectadas Aminoglicosdeos anti-
stio de ligao adicional de betalactmicos. At ultimamente, o pseudomonas + clindamicina
glicopeptdio vancomicina era o antibitico de ltimo recurso ou cloranfenicol. Usar
contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas sulfadiazina de prata (tpico)
cepas de MRSA resistentes a esse frmaco. Mordedura de co/gato Amoxicilina/clavunato,
ampicilina
Exemplos de tratamentos empricos das infeces: Osteomielite (adultos) Penicilina antiestafiloccica,
cefalosporinas,
Infeco Frmacos primeira escolha fluorquinolonas
Bronquite crnica Amoxicilina/clavunato Artrite sptica (adultos) Clindamicina, vancomicina,
Pneumonias Penicilina G, vancomicina penicilina antiestafiloccica
Pneumonia por aspirao Clindamicina, penicilina G Ttano Penicilina G cristalina,
Coqueluche Eritromcina, trimetroprima tetraciclinas, eritromicina
Amigdalite e faringite Geralmente possui origem Leptospirose Penicilina G critalina,
viral doxicilina, tetraciclinas
Otite externa Gotas auriculares de Peste Estreptomicina, gentamicina,
Polimixina B + neomicina + cloranfenicol, doxicilina
hodrocortisona Septicemia (adultos) sem Cefalosporinas parenterais de
Otite mdia Amoxicilina/clavu, penicilina. situaes especiais 3 gerao ou penicilinas anti-
Sinusite Amoxicilina/clavunato pseudomonas +
Gastrenterite (somente graves) Ampicilina, amoxicilina aminoglicosdeos anti-
Enterocolite (C. difficille) Vancomicina, metronidazol pseudomonas; ampicilina +
(oral) aminoglicosdeos anti-
Diarria dos viajantes Fluorquinilonas, trimetropima pseudomonas + clindamicina
lcera duodenal (H. pylori) Amoxicilina/ metronidazol/ ou imipinem/cilastatina
claritromicina/ composto de Conjuntivite Neomicina/polimixin B
bismuto /gentamicina ou cirpofloxacina
Clera Tetraciclinas em colrio
Febre tifde Cloranfenicol, amoxicilina, P diabtico Clindamicina ou cefalosporina
ciprofloxacina oral de 1 gerao
Infeco urinria aguda Trimetropima/sulfametoxazol, P diabtico crnico Infeco leve: ciprofloxacina +
amoxicilina/clavunato, recorrente clidamicina;
azitromicina Infeco grave: penicilina anti-
Meningites (adultos) Penicilina G cristalina, estafiloccica +
clorafenicol, ampicilina aminoglicosdeos anti-
Gonorria Penicilina G procana, pseudomonas + clindamicina.
amoxicilina/probenecida
Sfilis Penicilina G benzatina Infeco Frmacos primeira escolha
Infeco Frmacos primeira escolha Doenas dos legionrios Eritromicina
Uretrite Doxicilina, azitromicina Febre reumtica Penicilina G benzatina (IM)
Cancro mole Azitromicina, Febre recorrente Doxicilina, rifampicina
amoxicilina/clavunato Salpingite inflmao plvica Clindamicina +
Escabiose Permetrina, benzoato de aminoglicosdeo anti-
benzila (tpicos) pseudomonas, cefalosporina +
Endocardite aguda (sem Penicilina G cristalina, tetraciclinas

5 Marcelo A. Cabral
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.

6 Marcelo A. Cabral

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