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2. Taquifilaxia Fenmeno representado pela reduo do efeito teraputico dos medicamentos decorrente de seu
uso repetido.
Dependncia A dependncia fsica um estado adaptativo que se desenvolve por reajuste dos mecanismos
homeostticos, para permitir a funo normal, apesar da presena contnua da droga. A dependncia de
substncias psicoativas caracterizada
por um conjunto de sintomas indicativos de que o indivduo perdeu o controle do uso da substncia e o mantm a
despeito das suas conseqncias adversas. Na sua forma extrema, a dependncia caracteriza-se pelo uso
compulsivo da substncia.
3. Reforo: definio e explicar os tipos
O efeito reforador positivo, ou seja, a sensao de prazer causada pela substncia psicoativa, explica a
experimentao e o seu uso ocasional. Contudo, essa teoria no explica as principais caractersticas da
dependncia como ela conceituada atualmente: a perda do controle do uso da substncia e seu uso a despeito
das conseqncias adversas. A teoria do reforo positivo prope que a autoadministrao
da substncia psicoativa mantida por causa do estado que ela produz e no porque ela alivia um estado de
desconforto. indivduos dependentes fisicamente manteriam o uso da substncia psicoativa para evitar o
desconforto da retirada,
O Noel a dose mxima de uma substncia que pode ser ingerida diariamente por um longo perodo, por
animais de experimentao, sem efeito nocivo sade dos mesmos.
A Ida representa a quantidade mxima de resduo de produto que pode ser ingerida diariamente por um
indivduo de uma populao, com um risco assumido.
A Ida , portanto, a quantidade mxima que se for ingerida todos os dias durante toda a vida, parece no
oferecer risco aprecivel sade, luz dos conhecimentos atuais.
12.
As partculas Alfa so constitudas por 2 prtons e 2 nutrons, isto , o ncleo de tomo de hlio (He). Quando o
ncleo as emite, perde 2 prtons e 2 nutrons.
Sobre as emisses alfa, foi enunciada por Soddy, em 1911, a chamada primeira lei da Radioatividade:
Quando um radionucldeo emite uma partcula Alfa, seu nmero de massa diminui 4 unidades e, seu nmero
atmico, diminui 2 unidades.
As partculas Alfa, por terem massa e carga eltrica relativamente maior, podem ser facilmente detidas, at mesmo
por uma folha de papel (veja a figura a seguir); elas em geral no conseguem ultrapassar as camadas externas de
clulas mortas da pele de uma pessoa, sendo assim praticamente inofensivas. Entretanto podem ocasionalmente,
penetrar no organismo atravs de um ferimento ou por aspirao, provocando, nesse caso leses graves. Tm
baixa velocidade comparada a velocidade da luz (20 000 km/s).
Radiao Beta ()
As partculas Beta so eltrons emitidos pelo ncleo de um tomo instvel. Em ncleos instveis betaemissores, um
nutron pode se decompor em um prton, um eltron e um antineutrino permanece no ncleo, um eltron (partcula
Beta) e um antineutrino so emitidos.
Assim, ao emitir uma partcula Beta, o ncleo tem a diminuio de um nutron e o aumento de um prton. Desse
modo, o nmero de massa permanece constante.
A segunda lei da radioatividade, enunciada por Soddy, Fajjans e Russel, em 1913, diz:
Quando um radionucldeo emite uma partcula beta, seu nmero de massa permanece constante e seu nmero
atmico aumenta 1 unidade X -----> beta(1e) + antineutrino + Y(com 1p a mais)Ao ganhar 1 prton o radionucldeo X
se transforma no radionucldeo Y com nmero atmico igual a (Y = X + 1)
As partculas Beta so capazes de penetrar cerca de um centmetro nos tecidos(veja a figura a seguir), ocasionando
danos pele, mas no aos rgos internos, a no ser que sejam ingeridas ou aspiradas. Tm alta velocidade,
aproximadamente 270 000 km/s.
Ao contrrio das radiaes Alfa e Beta, que so constitudas por partculas, a radiao gama formada por ondas
eletromagnticas emitidas por ncleos instveis logo em seguida emisso de uma partcula Alfa ou Beta.
O Csio-137 ao emitir uma partcula Beta, seus ncleos se transformam em Brio-137. No entanto, pode acontecer
de, mesmo com a emisso, o ncleo resultante no eliminar toda a energia de que precisaria para se estabilizar. A
emisso de uma onda eletromagntica (radiao gama) ajuda um ncleo instvel a se estabilizar.
importante dizer que, das vrias ondas eletromagnticas (radiao gama, raios-X, microondas, luz visvel, etc),
apenas os raios gama so emitidos pelos ncleos atmicos.
As radiaes Alfa, Beta e Gama possuem diferentes poderes de penetrao, isto , diferentes capacidades para
atravessar os materiais.
Assim como os raios-X os raios gama so extremamente penetrantes, sendo detido somente por uma parede de
concreto ou metal (veja a figura a seguir). Tm altssima velocidade que se igual velocidade da luz (300 000 km/s).
Raios-X
Os raios-X que no vm do centro dos tomos, como os raios Gama. Para obter-se raios-X, uma mquina acelera
eltrons e os faz colidir contra uma placa de chumbo, ou outro material. Na coliso, os eltrons perdem a energia
cintica, ocorrendo uma transformao em calor (quase a totalidade) e um pouco de raios-X.
Estes raios interessantes atravessam corpos que, para a luz habitual, so opacos. O expoente de absoro deles
proporcional densidade da substncia. Por isso, com o auxlio dos raios X possvel obter uma fotografia dos
rgos internos do homem. Nestas fotografias, distinguem-se bem os ossos do esqueleto e detectam-se diferentes
deformaes dos tecidos brandos.
A grande capacidade de penetrao dos raios X e as suas outras particularidades esto ligadas ao fato de eles
terem um comprimento de onda muito pequeno.
13.
14. Quais so as etapas de intoxicao com radiaes ionizantes ? Explique cada uma. Os efeitos biolgicos das
radiaes ionizantes so comumente classificados em "genticos e Somticos". Os primeiros se subdividem
em duas grandes classes: "ao nvel gnico e ao nvel cromossmico.". Os efeitos "somticos" mais
investigados so o cncer e a leucemia. E, assim, o problema bsico o de se saber se o desencadeamento
desses efeitos dependem de um limiar de radiao, abaixo do qual as doses seriam ineficazes. A tese
afirmativa, partindo do princpio de que doses "muito baixas" no teriam ao somticas nociva, aceitava-se,
que doses ao nvel de 0,1r por dia seriam incuas. Ora, essa dose to pequena significa algo como 36r no fim
de um ano e como 365r em uma dcada. Aceitando-se que um profissional trabalhe 30 anos sob tal nvel de
exposio, com dois dias de descanso por semana, ele teria recebido, ao trmino de suas atividades, um total
de 800r.
15. Quaias so os mecanismos de ao das radiaes ionizantes, no organismo ?
Principais efeitos agudos e crnicos da radiao ionizante. A enorme massa de informaes obtidas em animais,
plantas e vrus, permitiu a formulao dos seguintes princpios gerais, aceitos h duas dcadas:
- As radiaes ionizantes e a radiao ultravioleta (UV) produzem mutaes gnicas e cromossmicas, assim
ampliando a taxa natural de mutabilidade dos seres vivos.
- As mutaes induzidas so indistingveis das chamadas "espontnea" e, como estas, podem ser somticas
(quando ocorrem em tecido somtico, no se transmitindo, portanto, descendncia dos indivduos irradiados) e
germinais (quando se do em clulas da linhagem germinal, podendo ento, passar para as geraes futuras).
- A quase totalidade das mutaes induzidas de natureza deletria, produzindo malformaes, reduzindo a
fertilidade, provocando esterilidade, conduzindo morte prematura, etc.
- Os efeitos genticos acarretados so permanentes, isto , transmitem-se s geraes seguintes, com grande
estabilidade, no havendo portanto recobros semelhantes aos verificados relativamente aos efeitos
fisiomorfolgicos.
- A relao entre dose e efeito linear para as mutaes genticas, no parecendo haver um limite abaixo do qual
uma dose de radiao se mostre ineficaz em sua ao.
- O seu efeito final independe, alm disso, do perodo de tempo durante o qual se processou a irradiao, no sendo
afetado por fracionamento e nem por intermitncias. Depende exclusivamente da dose total.
- As diferentes linhagens de uma mesma espcie reagem, as vezes, em graus diversos, diante do mesmo agente
mutagnico administrado nas mesmas condies, umas mostrando-se mais sensveis que outras.
- Se uma mutao ocorre num gamta, poder transmitir-se, logicamente, uma nica vez. Caso se d, porm, numa
espermatognia (mesmo de uma criana) poder manter-se, nestas clulas, durante toda a vida do indivduo,
continuamente passando aos gametas. As radiaes podem, portanto, mostrar-se nocivas como agente
mutagnicos, no s quanto atingem adultos em franco perodo de reproduo, mas tambm quando administradas
a crianas.
- As radiaes tambm provocam efeitos "fisiolgicos" nos cromossomos, como, por exemplo alteraes da
viscosidade, capazes de ocasionar aglutinaes Cromticas que, por ocasio da anfase, conduzem s chamadas
pseudo-pontes, que dificultam o movimento dos cromossomos em direo aos plos, assim criando condies para
a ocorrncia de fraturas.
16.
17. Defina: sensibilidade, especificidade, preciso e exatido de um mtodo.
18. O que limite de quantificao de um mtodo ?
19. Como se avalia a preciso de um mtodo ? Explique.
20. Quais so as amostras biolgicas utilizadas em anlise toxicolgicas ? Explique as vantagens e desvantagens
do uso de cada amostra biolgica. urina, ar expirado, saliva, suor, plos (cabelo, barba, plos axilares) unhas,
sangue e outras. Cada um destes materiais apresenta vantagens e desvantagens no seu emprego. A urina a
amostra de eleio devido as suas caractersticas, com exceo na determinao da presena do lcool no
organismo.
21. O que metemoglobina e quais as consequncias de seu aumento no organismo ? Metemoglobina a forma
da hemoglobina incapaz de oxigenao reversvel. A cianose ocorre quando h um acmulo no sangue de
quantidades significativas de metemoglobinas. Presena de metemoglobina no sangue, resultando em cianose
e cefalia, tontura, fadiga, ataxia, dispnia, taquicardia, nusea, vmito, sonolncia, estupor, coma e
(raramente) morte. Ela pode ser induzida por substncia qumica ou droga, devido a uma anormalidade na
hemoglobina M (um carter dominante autossmico) ou a uma deficincia da enzima citocromo-b5 redutase
(um carter recessivo autossmico). A deficincia enzimtica pode ser limitada aos eritrcitos ou pode ser
generalizada aos leuccitos e s vezes ao crebro, msculo e fibroblastos; no ltimo caso, pode ocorrer
retardamento mental.
22. Quais metais podem causar aumento de protoporfirina eritrocitria ? Qual o mecanismo de ao ? Qual a
doena relacionada ?
23. O que toxicocintica ? Quais so os processos envolvidos ?
24. O que toxicodinmica ?
25. Quais so os tipos de reaes de biotransformao (fase 1 e fase 2) ?
Fases da biotransformao
A fase I compreende um conjunto de reaes de oxidao, reduo e hidrlise que preparam os toxicantes para as
reaes da fase II. Essas reaes, geralmente, modificam a estrutura qumica da substncia mediante adio de um
grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, ou -COOH), o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. As reaes
de biotransformao de fase II, tambm chamadas de reaes de conjugao, incluem glicuronidao, sulfonao
(mais conhecida como sulfatao), acetilao, metilao, conjugao com glutationa e conjugao com
aminocidos. Os substratos endgenos dessas reaes interagem com grupos funcionais presentes na molcula do
xenobitico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. Na maioria das reaes de conjugao formam-
se compostos altamente polarizados e hidrossolveis que so prontamente excretados pelos rins.
As substncias que possuem grupos funcionais hidroflicos sofrem conjugao direta, com formao de produtos
facilmente excretveis. Entretanto, para os compostos lipossolveis, pouco polares, tem-se sempre as reaes pr-
sintticas como condio para posterior conjugao. Portanto, a velocidade de excreo do agente txico est
relacionada com sua estrutura qumica.
Um bom exemplo o fenol que excretado aps conjugao direta, enquanto a biotransformao do benzeno
requer ambas as reaes, ou seja, ele inicialmente biotransformado em fenol pela introduo de um grupo
hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidao) e, o fenol formado, ento conjugado por uma reao de fase II
(sulfatao) em fenil sulfato.
Reaes de fase I
1. Oxidao
A oxidao uma reao qumica na qual o substrato perde eltrons. A reao por adio de oxignio foi a primeira
a ser descoberta e, por essa razo, recebeu essa denominao. Como exemplo de reaes por adio de oxignio
destacam-se a hidroxilao, epoxidao e sulfoxidao. Entretanto, muitas reaes de oxidao no envolvem
oxignio. A mais simples delas a desidrogenao que consiste na remoo de hidrognio da molcula. A maioria
dessas reaes so evidenciadas pelo nome da reao ou enzima envolvida. Por exemplo: desidrogenao
alcolica, hidroxilao aromtica, desaminao, desalquilao, dessulfurao, entre outras.
O principal sistema enzimtico responsvel pela oxidao de xenobiticos o Citocromo P450. Esta enzima uma
hemoprotena, com o tomo de ferro em seu ncleo, chamado de P 450 porque, em sua forma reduzida est ligado ao
monxido de carbono, e tem um pico de absorbncia no comprimento de onda de 450nm. O Cit P 450 parece estar
localizado nas camadas profundas na membrana do retculo endotelial liso, mais especificamente, nos microssomos
hepticos. Esta enzima a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os eltrons provenientes de
outras fases da reao, se reduz e se liga ao oxignio e ao toxicante, promovendo de fato a oxidao do composto.
Outras enzimas esto presentes nos microssomos hepticos e, embora menos conhecidas e importantes que o Cit
P450 podem tambm biotransformar xenobiticos. o caso, por exemplo, do citocromo b5, que est localizado fora
das membranas do retculo endoplasmtico.
2. Reduo
Essa uma reao qumica atravs da qual o substrato ganha eltrons. So catalisadas por redutases
microssmicas e citoslicas e pelas bactrias intestinais. As reaes de reduo podem ocorrer atravs da
formao de duplas ligaes nitrognio-nitrognio (azo-reduo) em grupos nitro (NO 2). Nesses casos, os
compostos amino formados so oxidados e formam metablitos txicos. Assim, as reaes de reduo,
freqentemente resultam na ativao do xenobitico em vez de destoxificao. A natureza dessas reaes tambm
evidenciada pela sua denominao, como por exemplo, azo-reduo, desalogenao redutora, reduo de
carbonila entre outras.
A reduo pode ser efetuada enzimaticamente, envolvendo enzimas microssmicas ou no. A enzima Cit P 450
redutase, NADPH dependente, localizada fora da membrana do REL, responsvel pela reduo de uma srie de
produtos.
3. Hidrlise
uma reao na qual a adio de uma molcula de gua separa o toxicante em dois fragmentos ou molculas
menores. O grupo hidroxila (-OH) incorporado em um fragmento e o hidrognio no outro.
Certos xenobiticos so lisados antes de sofrerem outras reaes de biotransformao. A mais comum destas
reaes a hidrlise de steres, embora amidas, nitrilas e hidrazidas, tambm possam ser hidrolizadas. A hidrlise
de steres (R-COOR) feita pelas enzimas denominadas esterases, que podem ser de origem microssmica ou
no. Geralmente essas esterases no possuem uma boa especificidade, ou seja, uma esterase pode, alm de
hidrolisar steres, provocar a quebra de acetanilidas, amidas e outros derivados da anilina.
Reaes de fase II
Um fator importante na toxicidade de um xenobitico a sua capacidade de ser excretado, e parece que os rins dos
vertebrados constitudo de maneira e excretar eletrlitos mais facilmente que no eletrlitos. Assim, quanto mais
ionizado estiver um cido orgnico no pH do meio, mais rapidamente ele ser excretado pelos rins. A ionizao, por
sua vez, depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade), ou seja, da distncia entre o centro
geomtrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas. claro que molculas com momento
dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) tero uma simetria maior e, portanto, uma ionizao mais
difcil. J molculas com grandes dipolos (ou seja, molculas onde as cargas positivas e negativas esto distantes)
tero uma menor simetria e, conseqentemente, maior ionizao.
O composto endgeno envolvido na conjugao est, geralmente, na sua forma ativa, ou seja, ligado a uma
coenzima da qual transferido para o xenobitico. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A, onde est ligado o
acetato ou outros cidos graxos de cadeia curta, a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde est ligado o
sulfato, metionina e etionina e a uridina difosfato (UDP) onde se liga o cido glicurnico e a glicose. As conjugaes
mais freqentes so aquelas feitas com cido glicurnico e com o sulfato.
O cido glicurnico um derivado 6-carboxil da glicose, formado durante o metabolismo desse acar. Sua forma
forma ativa, o cido uridino difosfato glicurnico (UDPGA) formado enzimaticamente na frao solvel do fgado.
Esta forma ativa doa o cido glicurnico para se conjugar com o xenobitico e esta reao catalisada pela
transglicuronilase ou glicuroniltransferase, presente na frao microssmica heptica. Os conjugados glicurnicos
ou glicurondios so muito polares e, portanto, facilmente excretados do organismo. Em relao s substncias
endgenas, so poucas aquelas capazes de sofrerem conjugao glicurnica. Exemplo: tiroxina e bilirrubina.
como se o organismo tivesse guardado este tipo de conjugao para a biotransformao de xenobiticos.
Este tipo de conjugao quase to comum quanto a anterior. Os produtos da conjugao com sulfatos so sais de
sulfatos cidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3), que, em pH fisiolgico so totalmente ionizados e rapidamente
excretados pelos rins. Os ons sulfatos presentes no organismo tambm tero que ser ativados para se conjugarem
com os xenobiticos. Esta ativao envolve o uso de ATP e feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e
ATP-adenil-sulfato-3-fosfotransferase. Forma-se, ento, o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato), que a forma
ativa do sulfato, presente na frao microssmica heptica e que sob ao da sulfoquinase cede o sulfato ao
xenobitico, formando o conjugado.
A reao consiste na formao de uma ligao peptdica entre o grupo amino de um aminocido, geralmente, a
glicina, e o grupo carbonila do xenobitico. Para que essa reao ocorra, indispensvel que o toxicante possua um
grupo carboxila. Os compostos formados so excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o
aminocido.
Nessa reao, a glutationa (GSH), atravs de seu grupo sulfidrila (nucleoflico), une-se a um carbono eletroflico do
toxicante. A reao catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o prpio glutation. A
glutationa um tripeptdio (cido glutmico-glicina-cistena). O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o
Cis-derivado, que se acetila para produzir um conjugado do cido mercaptrico que excretado pela urina. Essa
reao importante na destoxificao de epxidos e perxidos. A glutationa-S-transferase encontra-se em clulas
de muitos tecidos do organismo. Se essa reao diminui significativamente os nveis celulares de glutationa, o
organismo pode sofrer danos considerveis devido peroxidao lipdica ou por outros tipos de agresso qumica.
5. Metilao
Dose e freqncia da exposio - a dose geralmente altera a via de biotransformao. Certas enzimas possuem
elevada afinidade, mas baixa capacidade para biotransformar substncias exgenas. Por isso, sero rapidamente
saturadas quando doses elevadas do agente txico so administradas e outras vias secundrias passam a ter um
papel mais importante. Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol), em doses baixas (15 mg/Kg),
biotransformado atravs da conjugao com sulfato. Em doses elevadas (300 mg/kg), apenas 43% ser excretado
como tal, passando a serem significativas as excrees como glicurondio e cido mercaptrico (conjugao com
glutationa). Em relao freqncia, esta pode levar a uma sensibilizao ou induo de receptores enzimticos,
aumentando a biotransformao.
Gnero - para algumas substncias, existem diferenas entre as respostas txicas em animais machos e fmeas.
Estudos realizados em ratos demonstraram que as fmeas so mais suscetveis a uma dose de hexobarbital do que
os machos (elas dormem por um tempo maior). Esse fato explicado pela menor capacidade do fgado das fmeas
de biotransformar xenobiticos, tornando-as mais suscetveis ao da maioria dos agentes txicos. A menor
atividade heptica em fmeas, no entanto, diminuir a ao de substncias que so biotransformadas pelo
mecanismo de bioativao (ex.: o tetracloreto de carbono e halotano). Acredita-se que as diferenas entre os
gneros sejam causadas pelos hormnios sexuais, tendo em vista que, ao se administrar testosterona s fmeas,
ocorre aumento na capacidade de biotransformao e com a castrao de machos h uma diminuio dessa
capacidade. A influncia do sexo sobre a biotransformao tambm pode ser observada em processos que ocorrem
em outros rgos como, por exemplo, nos rins. Ex.: animais machos so mais suscetveis ao txica do
clorofrmio, provavelmente, por biotransformar mais rapidamente este solvente, originando o fosgnio, metablito
intermedirio ativo. Embora essas diferenas sejam mais pronunciadas em ratos, outras espcies, entre elas o
homem, tambm apresentam estas modificaes (ex.: nicotina, cido acetilsaliclico, heparina, etc.).
Idade - com relao idade, tanto os animais jovens, quanto os velhos, apresentam menor capacidade de
biotransformar xenobiticos e, conseqentemente, so mais suscetveis aos seus efeitos txicos. Geralmente, o Cit
P450 dos recm-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. Em relao aos idosos, no
s a atividade diminuda do Cit P450, mas tambm outros fatores, tais como menor fluxo sangneo e menor
eficincia no sistema da excreo renal e biliar, contribuem para a menor biotransformao dos xenobiticos.
Dieta e estado nutricional - o estado nutricional bastante importante para a biotransformao pois pode alterar a
atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase). As deficincias em vitaminas, especialmente, a C, E e do complexo B,
reduzem a velocidade de biotransformao. Elas esto direta ou indiretamente envolvidas na regulao do Cit P450.
Alm disso, suas deficincias podem alterar a energia e o estado redox das clulas, diminuindo a produo de
cofatores necessrios para a fase de conjugao. Dietas pobres em protenas diminuem a sntese enzimtica e,
conseqentemente, a biotransformao e, dessa forma, podem aumentar a toxicidade de substncias ativas, mas,
podem tambm reduzir o potencial txico daqueles agentes que necessitam de biotransformao prvia para se
tornarem ativos.
Estado patolgico muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformao de xenobiticos,
em particular, as doenas hepticas como cirrose, ictercia obstrutiva, carcinomas e hepatite, devido a uma reduo
drstica das atividades enzimticas do fgado. Distrbios cardiovasculares, que acarretam diminuio do fluxo
sangneo, modificam igualmente a biotransformao e a depurao dos agentes txicos.
Inibio e induo enzimtica - o sistema enzimtico Cit P450 influenciado por uma srie de substncias, que
podem induzir ou inibir a sua atividade, alterando a biotransformao de determinados compostos. Por exemplo, a
fenilbutazona (antiinflamatrio e antireumtico) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformao enzimtica da
tolbutamida, medicamento hipoglicemiante. Com isto, uma dose teraputica desse medicamento poder causar
graves crises de hipoglicemia, devido diminuio excessiva de glicose no sangue. A inibio enzimtica envolve
mecanismos diversos, desde a inibio da sntese protica at a competio entre os substratos pelos centros
ativos comuns das enzimas. Ao contrrio, o fenobarbital e o lcool so exemplos de indutores enzimticos, que
aumentam a concentrao do Cit P450 e, conseqentemente, a biotransformao de vrias substncias e a sua
prpria, o que pode resultar em tolerncia farmacocintica.
26.
27. O que so reaes de biotransformao de conjugao. Explique 2 exemplos.
28. Qual a influncia da lipossolubilidade na absoro de xenobiticos ?
Defina: toxicidade, intoxicao, mecanismo de ao de um agente txico e xenobitico. Xenobiticos (do grego,
xenos = estranho) so compostos qumicos estranhos a um organismo ou sistema biolgico. Pode ser encontrado
num organismo mas no normalmente produzido ou esperado existir nesse organismo. O termo tambm
aplicado a substncias presentes em concentraes muito mais elevadas que o nvel normal. Em especfico,
medicamentos tais como antibiticos so xenobiticos em humanos porque o corpo humano no os produz nem
fazem parte da dieta humana. Agentes poluentes como dioxinas e PCBs so xenobiticos, estudando-se o seu
efeito na biota. Determinados compostos naturais podem considerar-se xenobiticos se assimilados por outro
organismo (por exemplo, a assimilao de hormonas humanas por peixes a jusante de uma estao de tratamento
de guas residuais).
O grupo de enzimas do citocromo P450 um dos envolvidos na desintoxicao de xenobiticos no fgado. Enzimas
envolvidas neste metabolismo so importantes para a indstria farmacutica por serem responsveis pela
degradao de medicamentos.
Alguns xenobiticos so resistentes degradao. Incluem-se neste tipo de xenobiticos substncias como
organoclorados sintticos (como plsticos e pesticidas), ou compostos orgnicos naturais (como hidrocarbonetos
poliaromticos) e compostos fazendo parte de crude ou carvo. Diversos xenobiticos so, no entanto, possveis de
degradar por microrganismos presentes no solo. Para que os xenobiticos possam exercer seu efeito txico no
organismo necessrio que sejam absorvidos e distribudos. A absoro definida como sendo a passagem da
droga de seu local de administrao (ou contato) para o plasma e a distribuio consiste no transporte das
molculas de xenobitico nos compartimentos aquosos do corpo, como o lquido plasmtico, o intersticial e o
intracelular. As molculas de xenobitico ao serem absorvidas podem se ligar a protenas plasmticas ou se
acumular nos tecidos. Para que os xenobiticos se acumulem nos tecidos necessrio que sejam lipossolveis,
uma vez que as membranas biolgicas so formadas por bicamadas de fosfolipdeos que funcionam como uma
barreira passagem de molculas polares
Para que os xenobiticos possam exercer seu efeito txico no organismo necessrio que sejam absorvidos e
distribudos. A absoro definida como sendo a passagem da droga de seu local de administrao (ou contato)
para o plasma e a distribuio consiste no transporte das molculas de xenobitico nos compartimentos aquosos do
corpo, como o lquido plasmtico, o intersticial e o intracelular. As molculas de xenobitico ao serem absorvidas
podem se ligar a protenas plasmticas ou se acumular nos tecidos. Para que os xenobiticos se acumulem nos
tecidos necessrio que sejam lipossolveis, uma vez que as membranas biolgicas so formadas por bicamadas
de fosfolipdeos que funcionam como uma barreira passagem de molculas polares.
Para tentar reduzir a possibilidade de uma substncia produzir uma resposta txica deve-se diminuir a quantidade
desta substncia, assim como o seu tempo de permanncia no organismo. Isto ocorre atravs da diminuio da
capacidade de difuso e do aumento da velocidade de excreo do xenobitico, fenmenos estes que acontecem
quando a polaridade do xenobitico aumentada. Ao conjunto de reaes metablicas por meio dos quais os
tecidos aumentam a polaridade de um xenobitico se denomina biotransformao. Tais reaes de
biotransformao so catalisadas por um sistema multi-enzimtico capaz de biotransformar os xenobiticos em
compostos hidrossolveis e polares e, portanto, de mais fcil excreo atravs da bile, da urina, do suor e da
respirao. Estas reaes podem ocorrer no retculo endoplasmtico, nas mitocndrias e no citosol, sendo que os
xenobiticos mais lipoflicos tm maior facilidade de chegar s membranas do retculo endoplasmtico e so
biotransformados na frao microssomal. J os xenobiticos mais hidroflicos so biotransformados por enzimas das
fraes solvel e mitocondrial. As enzimas que fazem parte do sistema de biotransformao so encontradas,
principalmente no fgado, no rim, no trato gastrointestinal, no pulmo e na mucosa nasal. O fgado o rgo de
maior importncia no metabolismo de drogas, uma vez que as clulas do parnquima heptico especializaram-se,
ao longo da evoluo, na remoo das substncias recm absorvidas da corrente sangnea, para biotransform-las
e, posteriormente, lanar os produtos de biotransformao na circulao (Klassen e colaboradores, 1996; Hayes,
1994). Este sistema multienzimtico tambm responsvel por metabolizar e transportar compostos endgenos tais
como hormnios esterides, cidos graxos, bilirrubina e outros (Klassen e colaboradores, 1996).