Apixaban

Dup ce mai mult de jumatate de secol n care

Warfarina i derivaii nrudii au fost suverani n
tratamentul oral anticoagulant, ultimii ani au adus pe
pia aa numitele noi anticoagulante orale (NACO),
care pot nlocui cu succes terapia cu warfarina, precum
i prevenia accidentului vascular cerebral (AVC), a
evenimentelor embolice sistemice n fibrilaia atrial
(FA) non-valvular i prevenia i tratamentul
tromboembolismelor venoase (TEV). Avantajele aduse
de NACO constau n efectul predictibil fr necesar de
monitorizare prin teste de coagulare, mai puine
interaciuni medicamentoase sau alimentare, o durat
de aciune mai scurt (timpul de injumtire e mai
scurt) si un raport eficien/siguran mai bun.
Apixabanul este un anticoagulant chimic cunoscut sub
numele de 1-(4 metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-
1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-
carboxiamida, folosit pentru a trata oamenii cu fibrilaie
atrial (o tulburare de ritm cardiac) i pentru a reduce
riscul de accidente vasculare cerebrale provocate de un
cheag de sange. Anticoagulantul este acea substan
medicamentoas sau natural care se opune coagulrii
sngelui. Apixabanul este un inhibitor direct al
factorului de coagulare X (se mai numete si factorul
Stuart-Prower i este o glicoprotein care se
sintetizeaz la nivelul hepatocitelor, in prezenta
vitaminei K). Apixabanul a fost inventat de ctre Aderis
Pharmaceuticals i a fost dezvoltat si de ctre Pfizer,
fiind pus pe pia n Europa din luna Mai a anului 2012
i a fost aprobat de FDA n luna Decembrie a aceluiasi
an.
Denumirea comercial a medicamentului este Eliquis
2,5 mg-comprimate filmate. Grupa sa
farmacoterapeutic: inhibitori direci ai factorului X.
Fiecare comprimat conine 2,5 mg apixaban i ali
excipieni, cum ar fi: lactoza 51 mg, celuloza
microcristalin, laurisulfat de sodiu, stearat de
magneziu. Doza recomandat de Eliquis este de 2,5 mg
administrat oral de dou ori pe zi. Apixabanul are o
biodisponibilitate de 50% i este eliminat din organism
prin excreie renal in proporie de 75%. Formula
chimic a apixabanului:

1-(4 metoxifenil)-7-oxo-
6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-
pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxiamida.
Prima metod sintetic de obinere a apixabanului
const n condensarea a doi intermediari cheie 7 i 14,
n toluen, n prezena trietilaminei pentru a obine
morfolina, intermediar care a fost purificat prin
cromatografie pe coloane, folosind hexaacetat de etil,
care n continuare reacioneaz cu acidul trifluoroacetic
n diclorometan pentru a obine compusul 19- Iod.
Compusul 19- Iod a fost condensat cu o -valerolactam
n prezena iodurii de cupru i a carbonatului de
potasiu, pentru a obine esterul (24) care s-a purificat n
continuare prin cromatografie pe coloane utiliznd 0-
10% ca eluent pentru a rezulta esterul pur sub forma
unei spume de culoare cafenie. n final, ntr-un vas
etan se face reactia dintre ester i o soluie de
amoniac 5%, sub presiune n etilen-glicol i se obine
apixabanul, care se precipit prin adugare de ap.
Purificarea apixabanului s-a fcut prin cromatografie pe
silicagel, folosind un amestec de metanol-diclorometal
0-10% ca eluent pentru a se obine apixaban sub forma
de solid alb. n continuare, o poriune din substana
solid a fost recristalizat din amestecul de
diclorometan-acetat de etil pentru a obine apixaban.
Mecanism de actiune: Apixaban este un inhibitor
puternic, cu administrare oral, reversibil i direct al
factorului X. Pentru aciunea sa antitrombotic nu este
necesar interaciunea lui cu antitrombina III. Apixaban
inhib factorul X atat n forma liber, ct i n cea de la
nivelul trombilor, precum i activitatea protrombinazei.
Apixaban nu are efecte directe asupra agregrii
plachetare, dar inhib n mod indirect agregarea
plachetar indus de trombin. Prin inhibarea factorului
X, apixaban previne formarea trombinei ct i
dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la
animale au demonstrat eficacitatea antitrombotic de
prevenire a trombozei arteriale i venoase la doze la
care se pstreaz hemostaza.

Efecte farmacodinamice: efectele farmacodinamice

ale apixabanului reflect mecanismul su de aciune
(inhibarea factorului X). Ca urmare a inhibrii factorului
X, apixaban modific testele de coagulare (ex. Timpul
de protrombin i timpul de tromboplastin activat).
Modificrile observate n aceste teste de coagulare la
dozele terapeutice ateptate sunt mici i au o
variabilitate mare. Aceste teste nu sunt recomandate
pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale
apixabanului. Apixaban demonstreaz de asemenea
activitate anti-FX evideniat prin reducerea activitaii
enzimatice a factorului X.

Prevenirea accidentului vascular cerebral i a

emboliei sistemice la pacienii cu fibrilaie atrial
non-valvular
Un total de 23.800 pacieni au fost inclui n studiile
clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarin,
AVERROES: apixaban comparativ cu acidul acetil
salicilic), incluznd 11.927 pacieni la care le-a fost
administrat apixaban. Studiile au fost realizate pentru a
demonstra eficacitatea i sigurana apixabanului n
prevenirea accidentului vascular cerebral i a emboliei
sistemice la pacienii cu fibrilaie atrial non-valvular
(FANV) i cu unul sau mai muli factori de risc cum sunt:
accident vascular cerebral sau accident ischemic n
antecedente;
vrst 75 ani;
hipertensiune arterial;
diabet zaharat;
insuficien cardiac;

Studiul Aristotle
n studiul Aristotle, au fost introdui n total 18.201
pacieni pentru tratament dublu-orbcu apixaban 5 mg
de dou ori pe zi sau cu warfarin, iar pacienii au fost
expui la medicamentul de studiu pentru o perioad
medie de 20 luni. Vrsta medie a fost de 69,1 ani i
19% dintre pacieni au prezentat accident vascular
cerebral n antecedente.
n cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate
semnificativ statistic n ceea ce privete criteriul final
principal de evaluare privind prevenirea accidentului
vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) i a
emboliei sistemice comparativ cu warfarina.

Rezultate privind eficacitatea la pacienii cu fibrilaie

atrial n studiul
 Aristotle

Apixaban Warfarin RR (%) Valoare

(N=9120) (N=9081) ap
%/an %/an
AVC sau
embolie 212 265 0,79
sistemic (1,27%) (1,60%) (0,66;0,95)
AVC 0,0114
Ischemic sau 162 175 0,92 (0,74;
nespecificat (0,97%) (1,05%) 1,13)
Hemoragic 40 78 0,51 (0,35;
(0,24%) (0,47%) 0,75)
Embolie 15 17 0,87 (0,44;
sistemic (0,09%) (0,10%) 1,75)

Apixabanul a determinat o scdere a incidenei

accidentului vascular cerebral i a emboliei sistemice,
comparativ cu warfarina. Dac valoarea riscului relativ
(RR) este mai mic de 1, avem o asociere negativ ntre
expunere (factorul de risc) i boal, deci putem spune
c n cazul nostru, expunerea la factorul de risc care
este apixabanul are un efect protector fa de boal.

Studiul Averroes
n studiul Averroes, au fost inclui n total 5598 pacieni,
au fost alei de ctre investigatori pentru tratament cu
apixaban 5 mg de dou ori pe zi sau acid acetil salicilic.
Acidul acetil salicilic a fost administrat in doz zilnic
unic de 81 mg. Pacienii au fost expui la
medicamentul de studiu pentru o perioad de 14 luni.
Vrsta medie a fost de 69,9 ani, iar 13,6% dintre
pacieni au prezentat AVC n antecedente. n cadrul
studiului, apixaban a realizat o superioritate
semnificativ statistic n ceea ce privete criteriul final
de evaluare privind prevenirea AVC (ischemic,
hemoragic, nespecificat) sau a emboliei sistemice
comparativ cu acidul acetil salicilic (AAS).

Rezultate privind eficacitatea la pacienii cu fibrilaie

atrial n studiul
Averroes
Apixaban AAS
(N=2807) (N=2791) RR (%) Valoare
%/an %/an a
p
Accident
vascular 51 (1,62) 113 (3,63) < 0,0001
cerebral sau 0,45 (0,32; 0,62)
embolie
sistemic
Accident
vascular
cerebral
Ischemic sau 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)
nespecificat
Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)

Embolie 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

sistemic
Accident
vascular
cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003
embolie
sistemic, IM
sau deces de
cauz vascular
Infarct 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
miocardic
Deces de cauz 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
vascular
Deces de orice 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068
cauz

n concluzie, apixabanul este mult mai eficient dect

warfarina i acidul acetil salicilic. S-au mai efectuat i
alte teste n care s-a demonstrat ca apixabanul este un
anticoagulant mai bun i mai eficient dect
rivaroxabanul sau dabigatranul (NACO).

1] Andersson P, Londahl M, Abdon NJ, Terent A. The prevalence of atrial fibrillation

in a

geographically well-defined population in northern Sweden: implications for

anticoagulation prophylaxis. J Intern Med 2012;272:1706.

[2] Bjorck S, Palaszewski B, Friberg L, Bergfeldt L. Atrial fibrillation, stroke risk,

and warfarin

therapy revisited: a population-based study. Stroke 2013;44:31038.

[3] Flimmerrapporten: Att leva med frmaksflimmer. Hjrt-lungsjukas

Riksfrbund; 2012

[Accessed at: http://www.hjart-

lung.se/hjartlung/uploads/Formaksflimmerrapporten%

202012-11-05_h%C3%B6guppl%C3%B6st.pdf.].

[4] Friberg L, Bergfeldt L. Atrial fibrillation prevalence revisited. J Intern Med 2013;

274:4618.

[5] Olsson LG, Swedberg K, Lappas G, Stewart S, Rosengren A. Trends in stroke

incidence

after hospitalization for atrial fibrillation in Sweden 1987 to 2006. Int J Cardiol

2012;167:7338.

[6] Thygesen SK, Frost L, Eagle KA, Johnsen SP. Atrial fibrillation in patients with
ischemic

stroke: A population-based study. Clin Epidemiol 2009;1:5565.

[7] Ghatnekar O, Glader EL. The effect of atrial fibrillation on stroke-related

inpatient

costs in Sweden: a 3-year analysis of registry incidence data from 2001. Value

Health 2008;11:8628.

[8] Ericson L, Bergfeldt L, Bjorholt I. Atrial fibrillation: the cost of illness in

Sweden. Eur J

Health Econ 2011;12:47987.

[9] Rehnqvist N, Friberg L, Svensson P, von Arbin M. Frmaksflimmer Frekomst

och

risk fr stroke. Health Technology Assessment (SBU): The Swedish Council of;
2013.

[10] Wieloch M, Sjalander A, Frykman V, Rosenqvist M, Eriksson N, Svensson PJ.

Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major

bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry

AuriculA.

Eur Heart J 2011;32:22829.

[11] Lesn E, Bjrholt I, Bjrstad , Fahln M, Odn A. Impact of short periods

with improved

or worsened INR control on life expectancy and QALYs in patients with atrial

fibrillation. Value in Health. ISPOR 16th Annual European Congress, 26

November

2013, Dublin; 2013.

[12] Raunso J, Selmer C, Olesen JB, Charlot MG, Olsen AM, Bretler DM, et al.
Increased

short-term risk of thrombo-embolism or death after interruption of warfarin

treatment

in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2012;33:188692.

[13] Olesen JB, Lip GY, Lane DA. An epidemic of atrial fibrillation? Europace
2011;13:

105960.

[14] Sjalander S, Sjalander A, Svensson PJ, Friberg L. Atrial fibrillation patients do

not benefit

from acetylsalicylic acid. Europace 2014 May;16(5) 631-618.

[15] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al.
2012 focused

update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update
of

the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with

the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J

2012;33:271947.
[16] Lip GY, Larsen TB, Skjoth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral
anticoagulant

drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation.

J Am Coll Cardiol 2012;60:73846.

[17] Baker WL, Phung OJ. Systematic review and adjusted indirect comparison
metaanalysis

of oral anticoagulants in atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes

2012;5:7119.

[18] Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and

apixaban

for atrial fibrillation. Thromb Haemost 2012;108:47684.

[19] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al.

Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;

365:98192.

[20] Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al.
Apixaban in

patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:80617.

[21] Wallentin L, Lopes RD, Hanna M, Thomas L, Hellkamp A, Nepal S, et al.

Efficacy and

safety of apixaban compared with warfarin at different levels of predicted

international

normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation

2013;127:216676.

[22] Nilsson GH, Bjorholt I. Occurrence and quality of anticoagulant treatment of

chronic

atrial fibrillation in primary health care in Sweden: a retrospective study on

electronic

patient records. BMC Clin Pharmacol 2004;4:1.

[23] Dorian P, Kongnakorn T, Phatak H, Kuznik A, Lanitis T, Liu LZ, et al. Cost-
effectiveness

of Apixaban versus Current Standard of Care for Stroke Prevention in Patients

with
Atrial Fibrillation, Eur Heart J; 2014 Feb 16 [Epub ahead of print].

[24] Human Mortality Database "2011 Swedish life tables.

http://www.mortality.org/cgibin/hmd/country.php?cntr=SWE&level=1

. [Accessed December 2012].

[25] Swedish Pharmaceutical Benefits Board (Lakemedelsformansnamnden).

General

Guidelines for Economic Evaluations. Stockholm: Pharmaceutical Benefits Board;

2003.

[26] Claassen D, Kazemi N, Zubkov A, Wijdicks E, Rabinstein A. Restarting

anticoagulation

therapy after warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 2008;

65:13138.

[27] Sorensen SV, Dewilde S, Singer DE, Goldhaber SZ, Monz BU, Plumb JM.
Costeffectiveness

of warfarin: trial versus "real-world" stroke prevention in atrial fibrillation.

Am Heart J 2009;157:106473.