Terapi Masa Depan untuk Degenerasi Makula Terkait Usia

(Age Macular Degeneration)

Makoto Ishikawa, Daisuke Jin, Yu Suwada, Sanae Abe, and Takeshi

Yoshitomi
Department of Opthalmology, Akita Graduate University School Of Medicine, Akita
010-8543, Japan

Age related macular degeneration (AMD) adalah penyebab utama kebutaan yang
mempengaruhi daerah makula pada individu lanjut usia. Prevalensi penyakit ini meningkat
secara eksponensial pada setiap dekade setelah usia 50 tahun. Walaupun inhibitor VGEF
adalah obat yang menjanjikan dalam mengobati pasien dengan neovaskularisasi okular, ada
keterbatasan pada potensi mereka dalam meningkatkan kemampuan penglihatan pasien.
Dengan demikian, pengobatan masa depan yang dibutuhkan adalah yang potensial untuk
meningkatkan hasil visual. Ulasan ini akan merangkum strategi masa depan dan target terapi
yang bertujuan untuk meningkatkan efikasi dan durasi efek dari strategi angiogenik.

1. Perkenalan Telah diketahui bahwa vascular

Age related macular degeneration endothelial growth factor (VGEF)
(AMD) adalah penyebab utama adalah regulator angiogenik yang
kebutaan yang mempengaruhi daerah terpenting dari CNV[4]danpengatur
makula pada individu lanjut usia [1]. permeabilitas vaskular pada AMD.
Fase awal dari AMD dikarakteristikkan [5,6]. Karena itu, VGEF merupakan
oleh perubahan RPE dan deposit target utama dari pengobatan AMD.
subretina (drusen) antara epitel pigmen Pengobatan AMD saat ini melibatkan
retina dan membran Bruchs [2]. penghambatan VEGF melalui injeksi
Penyakit ini dapat berkembang intravitreal dari inhibitor VEGF.
menjadi neovaskularisasi (bevacizumab,pegaptanib,ranibizumab,
koroid/choroidal neovascularization atau aflibercept) [7].
(CNV). Perburukan secara cepat dari
Walaupun inhibitor VEGF
AMD dikarakteristikkan dengan
adalah obat yang menjanjikan untuk
terbentuknya pembuluh-pembuluh
mengobati pasien dengan
darah baru di makula (Wet AMD) atau
neovaskularisasi okular, tetapi ada
menjadi atrofi geografik (dry AMD)
keterbatasan untuk memperbaiki
dengan onset yang lambat dan
penglihatan pasien dengan wet AMD.
menyebabkan degenerasi RPE pada
[8]. Terapi anti-VEGF membutuhkan
makula.[3].
injeksi setiap satu bulan atau dua bulan Walaupun jalur VEGF telah
sekali dan penilaian klinis untuk terbukti menjadi target yang sukses
menentukan apakah pasien berespon dalam pengobatan AMD, ada banyak
terhadap pengobatan[8]. Injeksi anti- terapi baru lainnya dengan pendekatan
VEGF dan penilaian klinis ini ke pembuluh darah yang menjanjikan
membebankan sejumlah besar pasien untuk meningkatkan pengobatan wet
dan juga dokter
mata. Oleh
karena itu
diperlukan
pengembangan
opsi pilihan
terapi yang
berpotensi tidak
hanya
mengurangi
kunjungan
pasien dan
injeksi, tetapi
juga
meningkatkan kemampuan penglihatan AMD. [7]. Seiring dengan
pasien dengan meningkatkan meningkatnya pemahaman tentang
efektivitas obat dan memperpanjang mekanisme molekuler AMD, banyak
durasi pengobatan.[8]. terapi baru yang bermunculan. Pada
ulasan ini, kami mendeskripsikan
pengetahuan terkini tentang target
terapi dari AMD dan obat-obatan yang
diteliti tercantum pada tabel 1.
Penghambatan PDGF
Platelet derived growth factor
(PDGF) menstimulasi angiogenesis
seperti penarikan perisit dan
pematangan. Perisit memegang
peranan penting dalam memproteksi Fase 2 uji klinis mengevaluasi
sel endothelial melawan penghambatan efikasi dan keamanan pemberian
VEGF[10,11]. Secara konsisten, E10030 yang dikombinasi dengan anti
penghambatan PDGF meningkatkan VEGF untuk pasien yang baru
sensitivitas sel endotel terhadap anti terdiagnosis wet AMD. Percobaan

VEGF. [10,12]. klinis terhadap 449 pasien pada kurang

lebih 69 pusat di Amerika Utara.
E10030 (Ophthotech Corporation, Amerika Selatan, Eropa dan Israel, dan
Princeton,NJ,USA) adalah aptamer E10030 (0,3 mg or 1,5 mg) di
yang dirancang untuk melawan PDGF administrasikan dengan kombinasi
dan sekarang sedang dalam fase 3 injeksi rabinizumab (0,5 mg)
percobaan klinis dalam kombinasi menunjukkan perbaikan yang
dengan injeksi anti VEGF. signifikan dibandingkan dengan
ClinicalTrials.govidentifier: monoterapi rabinizumab berdasarkan

NCT01940900). E10030 menurunkan titik akhir utama dari perubahan rata

densitas perisit pada pembuluh rata dalam ketajaman visual pada 24

neovaskular sehingga meningkatkan minggu. Proporsi subjek yang

efek dari agen anti VEGF. memperoleh 15 atau lebih surat

Fase 1 penelitian terhadap ETDRS dari standar pada minggu ke

sejumlah pasien (n=22) mengevaluasi 24 kunjungan adalah 39,1 %

intravitreal E10030 dikombinasikan dibandingkan 34,0 % pada pasien yang

dengan ranibizumab. (Fase 1, menerima terapi kombinasi (1.5mg

keamanan, tolerabilitas, dan profil dari E10030 dan 0,5 mg ranibizumab)

farmakokinetik dari injeksi intravitreal dan ranibizumab monoterapi , masing-

E10030 (anti-PDGF aptamer) pada masing . E10030 menujukkan profil

subjek dengan neovaskular AMD. Pada keamanan yang menguntungkan dan

kelompok kombinasi. 59 % pasien tidak memiliki efek samping yang

mengalami perbaikan dalam ketajaman serius bila diamati pada terapi

penglihatan dalam 12 minggu (fase 1, kombinasi E10030 dibandingkan

keamanan, tolerabilitas, dan profil dengan monoterapi rabinizumab.

farmakokinetik dari injeksi intravitreal 3.Anti Imun atau Jalur Anti

E10030 (anti-PDGF aptamer) pada Inflamasi

subjek dengan neovaskular AMD. Baru-baru ini,

perbandingan analisis transkriptom
dari AMD dan donor mata manusia antiproliferatif. Sirolimus menghambat
normal telah menghasilkan aktivasi limfosit T dan otot polos dan
pengetahuan penting tentang AMD, proliferasi sel endotel yang terjadi
termasuk jalur molekuler yang sebagai respon terhadap stimulasi
mendasari onset dan perkembangan antigenik dan sitokin (interleukin IL-
AMD(13) Newman et al.(13) 2, IL-4, dan IL-15 melalui jalur
melaporkan respon imun yang dependen kalsium atau independen
diperantarai oleh sel (cell mediated kalsium (calciumdependent or
immune response) sebagai ciri utama calciumindependent pathways).
dari semua fenotip AMD. Oleh karena Sirolimus menghentikan progresifitas
respon imun berperan dalam siklusseldenganberinteraksilangsung
patogenesis neovaskularisasi okular, dengan dua protein intraseluler
maka mungkin dapat menjadi jalan (immunophilinFKbindingprotein12
yang menjanjikan untuk
(FKBP12) danmammaliantargetof
mengidentifikasi target untuk
rapamycin (mTOR), serintreonin
perawatan AMD
kinase) (15). Di dalam sel, sirolimus
3.1 mTOR. Mammalian target
berikatan dengan FKBP12 dan
of rapamycin (mTOR) adalah suatu
menjadikomplekssirolimusFKBP12
konservasi evolusi serin/treonin kinase
kemudian menghambat mTOR(15).
yang memainkan peran utama dalam
Sirolimus berguna untuk mencegah
pembentukan faktor pertumbuhan
penolakansetelahtransplantasiorgan,
(growth factor), asam amino, dan
secara khusus setelah transplantasi
energy (14). Pada penelitian tentang
ginjal (15). Sirolimus secara nyata
sistem imun, mTOR tampak sebagai
regulator penting fungsi sistem imun menghambat respon sel endotel

karena peranannya dalam vaskularterhadapstimulasiVEGF(16)

penginderaan dan mengintegrasikan dan menghambat hypoxiainducible

isyarat dari mikrolingkungan sistem factor1, regulator utamadariVEGF.
imun. (14) Pada AMD, pemberian sirolimus
Sirolimus (sebelumnya dikenal menghambat keduanya yaitu
sebagai rapamycin, pada awalnya neovaskularisasikoroiddanretina.
dikembangkan sebagai agen antijamur
Fase 1 penelitian pada 30 pasien
makrolid tetapi ditemukan memiliki
ditemukan bahwa injeksi sirolimus
sifat imunosupresif kuat dan sifat
intravitreal dan subkonjungtiva aman
danbertoleransibaikpadadosisyang
diteliti. (pada pertengahan fase 1
penelitian tentang pembentukan
sirolimus okular (rapamycin) pada
pasien dengan degenerasi macula
terkaitusia(AMD). ClinicalTrials.gov
identifier: NCT00712491,
ClinicalTrials.gov online, http:.
//www.clinicaltrials gov / CT2 / show /
NCT00712491), Pemberian dosis
tunggalsirolimusintravitreal(352g)
menunjukkan peningkatan ketajaman
penglihatan. Selain itu, pasien juga
mengalamiperubahansecaraanatomis
yang ditunjukkan dengan penurunan
ketebalan retina. Penemuan awal
menunjukkan pemberian
subkonjungtival (sirolimus 1320 g )
sama efektifnya dengan pemberian
sirolimus secara intra vitreal.
MacuSight Inc. (Union City, CA)
menunjukkanhasiltemuanawalyang
positifdarifase1penelitianpadawet
AMD. (http://www.medicalnews-
today.com/articles/98491.php,
accessed December 26, 2008).
Walaupun injeksi intravitreal adalah
rutepemberianyangstandardariterapi
anti VEGF, tetapi itu tidak nyaman
bagisebagianbesarpasiendandiikuti
olehresikoinfeksipadasebagiankecil
pasien. Sebaliknya, injeksi
subkonjungtiva dirancang sebagai
proseduryangkuranginvasifdanlebih
nyamanbagidokterdanpasien.
Fase 2 percobaan memeriksa
sirolimus subkonjungtiva (440 g or
1320g) dikombinasi dengan
rabinizumab(500g)(penelitianfase2
tentangpembentukansirolimusokular
dikombinasidenganrabinizumabpada
pasien dengan degenerasi macula
terkait usia (AMD).(EMERALD,
ClinicalTrials.gov identifier :
NCT00766337).
Fase studi yang sedang
berlangsung dan memeriksa efek
sirolimusintravitrealpadapengobatan
atrofi geografik yang berhubungan
dengan AMD (ClinicalTrials.gov
identifier: NCT0144548,
ClinicalTrials.gov.online,
http://www.clnicaltrials.gov/ct2/show/
NCT01445548).
Hasildaristudifase1danfase
2 menunjukkan bahwa obat itu aman
danditoleransidenganbaik.Tidakada
buktipeningkatantekananintraokular,
responinflamasiterhadappengobatan,
atau indikasi perkembangan katarak.
Pasien menunjukkan perbaikan dalam
ketajaman visual dan perbaikan
ketebalanretina.
3.2 TNF-. Tumor nekrosis faktor alfa neovascularization (CNV) (ITVR)
(TNF-) adalah ligan prototipik dari (ClinicalTrials.gov identifier:
superfamili TNF. Itu adalah molekul NCT00695682, ClinicalTrials.gov
utama yang memainkan peran pada online,http://www.clinicaltrials.gov/ct2
inflamasi, apoptosis, dan sistem imun. /show/NCT00695682)).
Anti TNF- antibodi monoclonal 3.3 Complement Component 3.
infliximab (Remicade, Centocor,Inc., Complement Component 3
Horsham, PA, USA) digunakan untuk yang sering dikenal sebagai C3, adalah
berbagai penyakit inflamatorik seperti protein dari sistem imun. Dia
rheumatoid arthritis, Inflammatory memainkan peran utama pada sistem
bowel disease, psoriasis dan uveitis komplemen dan berkontribusi terhadap
non infeksi. Regresi dari CNV dan imunitas innate. Complement
perbaikan ketajaman penglihatan telah Component 3 terdeteksi di sekitar
dilaporkan pada tiga pasien AMD yang drusen [25, 26]. Penelitian genetik
diobati dengan infliximab intravena mengungkapkan asosiasi statistik yang
untuk artritis inflamatori (20,21). Hal signifikan antara AMD dan varian
itu telah dilaporkan bahwa infliximab genetik C3. C3 menginduksi VEGF in
intravitreal juga menghambat CNV vivo dan in vitro , dan C3 gene
yang di induksi laser (laser induced polimorfism meningkatkan resiko
CNV pada tikus (22)). Penelitian AMD. Dengan demikian,
berikutnya mengungkapkan bahwa penghambatan aktivitasi C3 kaskade
pemberian infliximab intravitreal komplemen dapat menyebabkan
kepada tiga pasien dengan wet AMD peradangan lokal, kerusakan jaringan,
menghasilkan peningkatan ketajaman dan peningkatan regulasi VEGF [31].
penglihatan dan penebalan fovea
sentral pada OCT (24). Dengan demikian, penghambatan jalur

Fase 1 penelitian yang sekarang imun memainkan peran dalam hal

berlangsung mengevaluasi infliximab pengobatan wet AMD POT-4 (Potentia

intravitreal untuk wet AMD serta Pharmaceuticals, Louisville,KY, USA)

untuk edema macula berikatan dan menghambat C3 [32].

diabetik(infliximab intravitreal untuk POT4adalahpeptidesintetisdari13
edema macula diabetik/diabetic asamaminodanberbentuksepertigel
macular edema (DME) dan ketika di injeksikan ke vitreous. .
neovaskularisasi koroid/choroidal
Efeknyalama(3sampai6bulan).Fase ( Integrin Receptor Antagonist)
1 penelitian akan menyediakan Integrin adalah protein
informasi tentang keamanan dan transmembran yang berada ditengah-
tolerabilitasinjeksi POT4padamata tengah diantara sel dan ECM di

pasien dengan wet AMD. (Potentia sekitarnya. Ligan integrin didefinisikan

pharmaceuticals POT4 drug sebagai fibronektin, vitronektin,

candidate for agerelated macular kolagen, dan laminin [33]. Integrin

degeneration success fully completes
phase 1 clinical trial.
http://www.medicalnewstoday.com/art
icles/148725.php). POT4 juga
menunjukan efikasi terapi pada
stadiumakhirpasienwetAMD.(safety
of intravitreal POT4 therapy for
patients with neovascular agerelated
maculardegeneration(AMD)(ASaP).
ClinicalTrials.govidentifier:
NCT00473928.
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT00473928). Fase 2 penelitian
untukmenjelaskanlebihlanjuttentang
keamanan, khasiat, dan profil
farmakokinetik POT4 sedang
direncanakan.
Secara bersama-sama, inovasi
imunoterapi yang dapat mencegah
kerusakan inflamasi ke jaringan retina
dapat menghambat pembentukan
drusen selama tahap awal dari AMD
dan mampu mencapai terapi untuk
menunda hilangnya penglihatan.
4. Antagonis Reseptor Integrin
terdiri dari subunit dan yang
heterodimerisasi untuk menghasilkan
lebih dari 20 reseptor yang berbeda,
mampu menengahi berbagai respon
sel, seperti menyebarkan dan migrasi,
kontrol ekspresi gen, pertumbuhan,
dan diferensiasi [34-39].
Integrin v5 terletak pada
permukaan apikal RPE berikatan pada
ligan dalam matriks interphotoreceptor
(IPM) [40] dan berpartisipasi dalam
interaksi antara fotoreseptor dan RPE
[41]. Pada tikus dengan Integrin 5
defisiensi , yang secara secara khusus
kekurangan v5 integrin, adhesi
retina dan fagositosis dari fotoreseptor
segmen luar menurun. Dengan usia,
kurangnya v5 mengarah ke
penurunan fotorespon retina dan
akumulasi tempat penyimpanan
autofluoresen (autofluorescent storage
bodies) pada RPE. [40].
Kondisi patologis RPE seperti
vitreoretinopati proliferatif mengubah
pola dari ekspresi integrin yang
berhubungan dengan aktivasi , migrasi
dan proliferasi RPE. [42].PadaAMD,
perubahan patologis menurunkan
molekul integrin dan perubahan
tersebut juga menginduksi IPM dan
selselsekitarnya.Perubahaniniakan
diprediksi mengurangi pasokan
oksigen, nutrisi, dan faktor
pertumbuhan untuk selsel dari
pembuluh koroid atau retina dan
menghambat fagositosis
fotoreseptorsegmenluar[44].
Telah terungkap bahwa v1
[45],v3[46],danv5integrin[45,
46]terdapat dalam jaringan
neovaskularmata daripasiendengan
wet AMD Hammes et al. [47]
menunjukkan bahwa injeksi subkutan
peptidssiklikRGDfV(antagonis v3
and v5) sangat mencegah
terbentuknya neovaskularisasi retina
pada tikus hipoksia yang di induksi
retinopati proliferatif. Hasilnya
mengindikasikan kemungkinan bahwa
v3 dan v5 antagonis integrin
mungkinmenjadisasaranterapiuntuk
AMD [48, 49]. Selain itu, efektivitas
v1 dan v5 integrin (JNJ
26076713) terhadap neovaskularisasi
okulartelahdidokumentasikandengan
baik [50]. Ada dua kandidat terapi
untuk melawan integrin v1,
JSM6427 dan voloximab, untuk
pengobatanAMD.
4.1 JSM6427. JSM6427 adalah
molekul kecil inhibitor integrin v1
dimana telah ditunjukkan pada uji
preklinik untuk menghambat
neovaskularisasiretinadankoroid.Uji
Klinisfase1dariJSM647untukAMD
eksudatif sudah selesai (injeksi
intravitreal) untuk pengobatan AMD.
dari http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0
0536016). Pemberian intraveal dosis
tunggal dari JSM6427 meningkatkan
koreksi ketajaman penglihatan paling
baikpadasemuapasien
4.2. Volociximab. Volociximab
(Ophthotech Corporation, Princeton,
NY, USA) adalah suatu antibodi
monoklonal yang spesifik memblok
ikatan fibronektin dengan integrin
v1.Fase1penelitianmengevaluasi
keamanandarivolociximabintravitreal
yangdikombinasidenganranibizumab
untuk neovaskular AMD. ((fase 1
ascending dan uji coba kelompok
paralel untuk menetapkan keamanan,
ketahanan, dan profil farmakokinetik
volociximab (antagonis integrin alpha
5 beta 1) pada subjek dengan eksudatif
degenerasi macula terkait usia
(exudative AMD) Clinical- Trials.gov
identifier:NCT00782093 ClinicalTrials
gov.onlinehttp://www.clinicaltrials.gov
/CT2/show/NCT00782093). integrin, perhatian sekarang sedang
Volociximab digunakan dalam beralih ke menentukan dosis terbaik
kombinasi dengan ranibizumab karena dan dosis regimen ALG-1001 [53].
volociximab kurang memiliki efek Studi klinis fase 2a dari ALG-1001
antipermeabilitas. Hasil penelitian yang sekarang berlangsung (studi
sebelumnya dari 10 subyek yang keamanan dan kemanjuran ALG-1001
menerima dua dosis volociximab pada subyek manusia dengan wet
dalam kombinasi dengan ranibizumab AMD), tahap 2, ClinicalTrials gov
mengungkapkan peningkatan identifier:. NCT00782093,
ketajaman visual dari 10,8 huruf di ClinicalTrials.gov online, http: /
sembilan minggu. Namun, hasil ini /www.clinicaltrials.gov/ct2
tidak memisahkan kontribusi /show/NCT01749891).
independen dari ranibizumab dan Peningkatan regulasi integrin
volociximab [32]. Perencanaan studi reseptor adalah peristiwa untuk
fase 2 sedang berlangsung. peningkatan regulasi VEGF dalam
kaskade angiogenik dari AMD [54]
4.3. ALG-1001. ALG-1001 (Allegro
.Oleh karena itu, tampaknya mungkin
ophthalmics, San Juan Capistrano, CA,
bahwa kombinasi peptide integrin dan
USA) adalah oligopeptide sintetis yang
terapi anti-VEGF dapat meningkatkan
menengahi 51, v3, dan integrin
efek terapeutik terhadap
v5. kemanjurannya berlangsung
neovaskularisasi koroid. Secara
selama 90 hari setelah satu suntikan
bersama-sama, terapi peptida integrin
intravitreal di diabetes makula edema.
adalah kelas baru yang muncul dari
Pada fase 1b percobaan klinis dari
pengobatan wet AMD.
ALG-1001 di neovaskular AMD, lima
5. PEDF
belas peserta yang menerima 3
PEDF awalnya digambarkan
suntikan bulanan ALG-1001
oleh Tombran-Tink dan Johnson [55].
monoterapi memiliki peningkatan rata-
Ini adalah faktor kelangsungan hidup
rata terbaik dikoreksi ketajaman visual
sel yang disekresikan oleh RPE dan
lebih dari 5 huruf bersama dengan
banyak diekspresikan dalam sistem
penurunan 30% dalam ketebalan
saraf pusat dan perifer [54-56]. PEDF
makula pusat/sentral [52]. Karena
juga dikenal sebagai inhibitor endogen
keselamatan dan tolerabilitas yang baik
angiogenesis di mata [57]. Sebaliknya,
telah diamati dalam terapi peptida
VEGF merupakan salah satu stimulator
angiogenik paling ampuh
Ketidaksesuaian level ekspresi dari
PEDF dan VEGF berhubungan dengan
neovaskularisasi [59,60].Steinleetal.
[61] mengkarakteristikkanperubahan
PDEFdanVEGFterkaitusiadiretina
tikus. Peningkatan VEGF dan
[58]. reseptor nikotinik-asetilkolin (nAChR)
[65]. Hasil ini menunjukkan bahwa
peningkatan rasio VEGF / PEDF
mungkin menginduksi pembentukan
CNV pada pasien perokok.
Dalam konteks ini, terapi tetes mata
unik untuk pengobatan AMD,

reseptornya VEGFR2 dan secara ATG003, telah dikembangkan.

simultanterjadipenurunanPEDFyang ATG003 (CoMentis, sebelumnya

Athenagen, South San Francisco, CA,
ditemukan pada tikus tua. Hasil ini
USA) adalah mecamylamine topikal
menunjukkan bahwa penuaan retina
dan antagonis nAChR jalur yang
normal meningkatkan risiko untuk
menginduksi angiogenesis. . Ini adalah
perubahan neovaskular [61].
terapi tetes mata non-invasif pertama
Keseimbangan penting tampaknya
untuk AMD, dan fase 2 uji klinis baru-
antara PEDF dan VEGF, dengan PEDF
baru ini telah selesai (keamanan dan
menangkal potensi angiogenik VEGF
efikasi dari ATG003 pada pasien rawat
[61]. Penurunan PEDF dapat
inap dengan degenerasi makula terkait
mengganggu keseimbangan ini dan
usia tipe basah (wet AMD),
menciptakan lingkungan yang permisif
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show
untuk pembentukan CNV di AMD. Lin
/ NCT00414206? order = 1) (safety
et al. [62] juga menunjukkan
andefficacy dari ATG003 pada pasien
kemungkinan bahwa polimorfisme gen
dengan AMD menerima anti-VEGF,
PEDF dapat berkontribusi untuk AMD.
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/
5.1. ATG003. Merokok merupakan
NCT00607750). Percobaam fase 2
faktor risiko lingkungan terkuat untuk
lainnya mengevaluasi keamanan dan
wet AMD [63, 64]. Baru-baru ini, telah
efikasi dari ATG003 tetes pada 60
dilaporkan bahwa ekspresi protein
pasien yang mendapat perawatan
PEDF menurun pada RPE dari pasien
injeksi intravitreal rabinizumab atau
perokok dengan AMD dibandingkan
bevacizumab. Semua pasien akan
dengan kontrol [63].] Penulis yang
dirawat selama 48 minggu. percobaan
sama juga melaporkan bahwa nikotin,
ini sedang berlangsung (keamanan dan
agen angiogenik kuat, meningkatkan
efikasi dari ATG003 pada pasien
rasio VEGF / PEDF di RPE melalui
dengan AMD yang menerima anti-
VEGF, ClinicalTrials.gov identifier: perkembangan PDR [69]. Yoshida et
NCT00607750, ClinicalTrials.gov al. [70] sebelumnya menyarankan
online,http://www.clinicaltrials.gov/ct2 bahwa PEDF dapat digunakan sebagai
/show/NCT00607750). target terapi untuk PDR. Selanjutnya,
5.2. AdPEDF.11. RPE mengeluarkan studi pada hewan juga menegaskan
keduanya VEGF dan PEDF dalam efek terapi dari pemberian PEDF untuk
bentuk terpolarisasi dalam arah yang neovaskularisasi retina model
berlawanan. Yaitu, sekresi PEDF retinopati diabetik, retinopati yang
terutama di apikal untuk mendukung diinduksi oksigen. [71, 72], dan AMD
neuron dan fotoreseptor retin, dan [73].
untuk VEGF terutama di basal untuk Telah terbukti bahwa vektor
pemeliharaan choriocallilaris dan adenoviral mengandung komplementer
pembuluh koroid [66, 67]. Sonoda et DNA yang mengkode PEDF manusia,
al. [66] menyatakan bahwa hilangnya yang dikenal sebagai AdGVPEDF.11D
polaritas RPE dalam AMD yang lanjut (GenVec, Inc., Gaithersburg, MD,
dikarenakan hasil dari hilangnya USA), memungkinkan ekspresi
neurotropik dan vascular suppport sejumlah besar PEDF di jaringan target
untuk retina yang berpotensi dan menghambat neovaskularisasi
menyebabkan hilangnya fotoreseptor okular pada model AMD murine [ 74].
dan kebutaan. Injeksi intravitreal AdGVPEDF11D
Dawson et al. [68] mengandung transgen cDNA dari hasil
menunjukkan kemungkinan PEDF PEDF manusia. Sebuah percobaan
dapat digunakan untuk pengobatan, dosis tunggal fase 1 terdaftar 28 pasien
secara khusus pada retinopati dengan dengan neovaskular AMD yang parah
neovaskularisasi patologis dan [75]. Persentase pasien yang tidak
penurunan penglihatan dan mengalami perubahan atau perbaikan
menyebabkan kebutaan. Baru-baru ini, dalam ukuran lesi pada 6 bulan adalah
telah dilaporkan bahwa tingkat PEDF 71% pada kelompok dosis tinggi
di aqueous humor atau vitreous yang dibandingkan 50% pada kelompok
menurun pada pasien dengan dosis rendah. Sebuah studi klinis
proliferatif retinopati diabetik (PDR), menunjukkan kemungkinan bahwa
yang menunjukkan bahwa hilangnya aktivitas antiangiogenik dapat
PEDF di mata manusia dapat berlangsung selama beberapa bulan
berkontribusi pada pengembangan dan (sampai 6 bulan) setelah injeksi
intravitreous tunggal sebagai setengah MMP-9 Rs3918242 (C T)
dari lesi yang diobati tidak berubah polimorfisme nukleotida tunggal
dalam ukuran dari standar [75] ditemukan memainkan peran penting
Walaupun terapi anti VEGF dalam pengembangan AMD, dan
(injeksi intravitreal dari rabinizumab, efeknya lebih jelas pada usia kurang
pegaptanib, aflibercept, dan dari 65 tahun [82].
bevacizumab) dianggap sebagai MMP dan TIMP yang beredar
pengobatan yang lebih efektif untuk disirkulasi telah diketahui
AMD sekarang [76], Potensial berpartisipasi dalam remodeling
terapeutk dari PEDF mungkin menjadi vascular dan angiogenesis. [83].
indikasi positif untuk pengobatan Namun, hal ini masih kontroversial
AMD di masa depan. apakah MMP yang di sirkulasi secara
6. MMP dan TIMP langsung berhubungan dengan
MMP adalah keluarga dari seng yang patogenesis dari AMD. Chau et al. [84]
mengandung enzim proteolitik yang pertama kali melaporkan hubungan
bertanggung jawab untuk menurunkan antara peningkatan plasma MMP-9 dan
komponen ECM dan memainkan peran AMD. Sebaliknya, Zeng et al. [85]
penting dalam remodelling fisiologis melaporkan link antara meningkatnya
dan patologis dari jaringan [77]. MMP kadar beredar gelatinases (MMP-2 dan
juga dipikirkan untuk memainkan MMP-9) dan vasculopati koroid
peran utama dalam proliferasi sel, polipoidal, sebuah vasculopati koroid
diferensiasi, angiogenesis, apoptosis, yang abnormal yang berbeda dari CNV
dan pertahanan kekebalan tubuh [78]. yang khas[86] tetapi bukan AMD.
MMP dan inhibitornya, TIMPs terletak
Pada lesi AMD, telah diyakini
di IPM manusia [79] dan kemungkinan
bahwa sel-sel endotel diaktifkan dan
memainkan peran dalam rekonstruksi
melepaskan MMP yang
fisiologis dan turnover dari IPM . Di
menghancurkan membran Bruch [87].
antara isozim MMP, MMP-9 a penting
Sebaliknya, telah dilaporkan bahwa
untuk pengembangan CNV di AMD
kadar total aktif MMP-2 dan MMP-9
[80].
secara signifikan berkurang dalam
Fiotti et al. [81] menemukan
preparat membran-koroid Bruch dari
hubungan antara polimorfisme di
pasien AMD [88]. Down regulation
MMP-9 dan neovaskularisasi di AMD.
dari MMP-2 dan MMP-9 dapat
Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa
menyebabkan perubahan patologis makula dan fungsi. Temuan ini
hebat yang dapat berkembang menjadi mungkin karena hasil laser
AMD. fotokoagulasi unilateral menginduksi
aktivasi jalur MMP bilateral dengan
Secara konsisten, Ahir et al.
melepaskan faktor beredar. Secara
[89] telah menunjukkan bahwa
bersama-sama, menargetkan aktivasi
pemberian MMP-2 dan MMP-9 yang
MMP mungkin menjadi pendekatan
aktif dapat meningkatkan permeabilitas
yang berguna untuk pengobatan AMD.
cairan dari membran Bruch. Oleh
karena itu, reaktivasi jalur MMP 7. MTX
mungkin menjadi terapi efektif pada inovasi terbaru dalam anti-VEGF telah
pasien AMD. secara dramatis meningkatkan
nanosecond pulse laser prognosis pasien wet AMD [92, 93],
mengunakan durasi denyutan pada sementara beberapa tetap refrakter
rentang nanosecond dan membatasi terhadap terapi anti-VEGF.
transien panas ini sampai <30 m [90]. Methotrexate (MTX) adalah obat
Short-pulse lasers ini secara khusus antifolat dan digunakan dalam dosis
menargetkan sel RPE tanpa merusak tinggi untuk mengobati kanker.
fotoreseptor atau membran Bruch. limfoma primer intraokuler yang
Oleh karena itu, disarankan agar diberikan dengan intravitreal MTX
mereka bisa memungkinkan akses [94]. Dosis rendah MTX juga telah
terapi ke seluruh daerah makula [90]. terbukti menjadi agen anti-inflamasi
Baru-baru ini, Zhang et al. [91] yang kuat dan digunakan secara
melaporkan bahwa modalitas sistemik untuk pengobatan rheumatoid
nanosecond laser menginduksi arthritis [95] atau uveitis noninfeksi
peningkatan pelepasan RPE yang [96]. Ada beberapa mekanisme yang
dimediasi pengeluaran enzim MMP diusulkan untuk MTX dosis rendah
aktif. Selain itu, hasil uji klinis satu dalam mengganggu kaskade
tahun menggunakan ultrashort pulse angiogenesis di berbagai tingkatan [97-
laser telah dilaporkan. Sangat menarik 100].
bahwa aplikasi unilateral tunggal Kurup et al. [101] melaporkan
menggunakan ultrashort pulse laser bahwa dua pasien wet AMD yang
ke makula pasien AMD menghasilkan refrakter terhadap pengobatan anti-
perbaikan bilateral dalam tampilan VEGF tetapi menunjukkan beberapa
perbaikan dengan suntikan MTX AMD Lesions) adalah fase 2,
intravitreal (400 mg). Satu pasien multisenter, acak, studi tunggal
menunjukkan peningkatan ketajaman tertutup dari 162 pasien dengan CNV
visual, dan kedua pasien menunjukkan sekunder sampai wet AMD
penurunan ablasi retina serosa dan (https://clinicaltrials.gov / CT2 / show /
penurunan kebocoran perifoveal 2 hasil / NCT00492284). Uji coba ini
minggu setelah injeksi. Meskipun mempelajari terapi berikut.
laporan kasus ini menunjukkan potensi
8.1 8.1. 1/4 Fluence Triple Therapy.
manfaat MTX sebagai pengobatan
Quarter fluence verteporfin
tambahan bagi pasien wet AMD yang
(180mW/cm2selama83detikuntuk
resisten terhadap terapi anti-VEGF
memberikan15J/cm2)diikutidalam
tradisional, skala besar dan jangka
panjang uji klinis diperlukan untuk waktu dua jam dengan ranibizumab

mengevaluasi efektivitas MTX intravitreal (0,5 mg) dan kemudian

intravitreal. deksametasonintravitreal(0,5mg).

8. Terapi Kombinasi 8.2. 1/2 Fluence Triple

Meskipun standar terapi saat ini Theraphy. Setengah fluence
adalah suntikan intravitreal VEGF verteporfin (300 mW / cm2 selama 83
inhibitor, terapi kombinasi dengan detik untuk memberikan 25 J / cm2)
terapi anti VEGF dan berbagai diikuti dalam waktu dua jam dengan
modalitas perawatan untuk AMD ranibizumab intravitreal (0,5 mg) dan
eksudatif menawarkan pilihan lain deksametason kemudian intravitreal
untuk mengurangi frekuensi (0,5 mg).
perawatan. Dalam rangka untuk lebih
8.3. 1/2 Fluence Double
mengatasi patogenesis multifaktorial
Theraphy. Setengah fluence
dari eksudatif AMD, peneliti telah
verteporfin (300 mW / cm2 selama 83
mulai meneliti kombinasi
detik untuk memberikan 25 J/cm2)
kortikosteroid, verteporfin,
diikuti dalam waktu dua jam dengan
photodynamic therapy (VPDT), dan
ranibizumab intravitreal (0,5 mg).
agen anti-VEGF (Triple Therapy)
[102-106]. Studi RADICAL(Reduced 8.4. Monoterapi Ranibizumab
Fluence VisudyneAntiVEGF (Ranibizumab Monotherapy) (0.5 mg)
Dexamethasone in Combination for Tiga terapi kombinasi ranibizumab
verteporfin- (kelompok 1-3) dievaluasi 9. Kesimpulan
terhadap ranibizumab monoterapi Terapi AMD telah berubah
(http: //www.qltinc .com / secara dramatis selama dekade
newsCenter / 2010 / 100622.htm). Dari terakhir. Meningkatnya pemahaman
tiga kelompok terapi kombinasi kita tentang mekanisme molekuler
dengan verteporfin-ranibizumab, 1/2 yang terlibat dalam AMD, beberapa
fluence triple therapy memiliki pengobatan baru bermunculan.
kunjungan perawatan kembali psling Pemahaman pstogenesis AMD dapat
sedikit dibandingkan dengan memberikan pendekatan terapi inovatif
monoterapi rabinizumab ( < 0.001). untuk AMD.
Namun, perubahan rata-rata
ketajaman penglihatan dari baseline
dalam terapi tiga 1/2 fluence secara
statistik tidak berbeda dari
kelompok monoterapi ranibizumab
( = 0.71). Kejadian efek samping
okular yang dilaporkan untuk 30-
38% dari pasien dalam kelompok
terapi kombinasi dan 27% dari
pasien dalam kelompok monoterapi
ranibizumab. Efek samping terapi
kombinasi yaitu ganguan penglihatan
sementara yang berhubungan dengan
terapi verteporin.
Secara bersama-sama, hasil dua
tahun dari studi RADICAL
menunjukkan tidak hanya penurunan
kunjungan perawatan kembali, tetapi
juga hasil penglihatan yang dapat
diterima dan lebih aman dibandingkan
dengan monoterapi ranibizumab.
RESUME
Judul : FutureTherapiesofWetAgeRelatedMacularDegeneration
LatarBelakang

Age related macular degeneration (AMD) adalah penyebab utama kebutaan

yang mempengaruhi daerah makula pada individu lanjut usia. Prevalensi penyakit ini
meningkat pada setiap dekade setelah usia 50 tahun. Telah diketahui bahwa vascular
endothelial growth factor (VGEF) adalah regulator angiogenik yang terpenting dari
CNV dan pengatur permeabilitas vaskular pada AMD. Karena itu, VEGF
merupakan target utama dari pengobatan AMD. Walaupun inhibitor VEGF adalah
obat yang menjanjikan dalam mengobati pasien dengan neovaskularisasi okular, ada
keterbatasan pada potensi mereka dalam meningkatkan kemampuan penglihatan
pasien dengan wet AMD. Dengan demikian, pengobatan masa depan yang dibutuhkan
untuk terapi AMD adalah yang potensial untuk meningkatkan hasil penglihatan
(visual outcome). Ada banyak terapi baru lainnya dengan pendekatan ke pembuluh
darah yang menjanjikan untuk meningkatkan pengobatan wet AMD.Pada ulasan ini,
kami akan mendeskripsikan pengetahuan terkini tentang target terapi dari AMD dan
obat-obatan yang diteliti.
Isi
Fase awal dari AMD dikarakteristikkan oleh perubahan RPE dan deposit
subretina (drusen) antara epitel pigmen retina dan membran Bruchs [2]. Penyakit ini
dapat berkembang menjadi neovaskularisasi koroid/choroidal neovascularization
(CNV). Perburukan secara cepat dari AMD dikarakteristikkan dengan terbentuknya
pembuluh-pembuluh darah baru di makula (Wet AMD) atau menjadi atrofi (dry
AMD) dengan onset yang lambat dan menyebabkan degenerasi RPE pada makula.
Seiring dengan meningkatnya pemahaman tentang mekanisme molekuler AMD,
banyak terapi baru dari AMD yang bermunculan, diantaranya melalui jalur
penghambatan PDGF contohnya injeksi intravitreal E10030, jalur anti-imunitas atau
anti inflamasi contohnya Sirolimus (inhibitor mTOR), Infliximab (antii-TNF-), dan
POT-4 (inhibitor komplemen komponen 3/C3). Selain itu, terdapat pula obat yang
bekerja melalui penghambatan reseptor integrin contohnya JSM6427 dan ALG-1001
(Antagonis reseptor integrin) , Voloximab (anti integrinv1antibodimonoklonal),
MelaluijalurPEDFcontohnyayaituATG003danAdPEDF.11Selainitu,adajuga
obat anti folat yaitu Metotreksat, dan terapi kombinasi (verteporinranibizumab
deksametason).
Kesimpulan
Pengobatan AMD saat ini melibatkan penghambatan VEGF melalui injeksi
intravitreal inhibitor VEGF. Namun, inhibitor VEGF memiliki keterbatasan dalam hal
memperbaiki ketajaman penglihatan pada pasien dengan wet AMD. Selain itu, terapi
injeksi anti VEGF membutuhkan injeksi setiap satu bulan atau dua bulan sekali dan
penilaian klinis untuk menentukan apakah pasien berespon terhadap pengobatan. Hal
itu membebankan sejumlah besar pasien dan juga dokter mata. Oleh karena itu,
diperlukan pengembangan pilihan terapi yang berpotensi tidak hanya mengurangi
kunjungan pasien dan injeksi, tetapi juga meningkatkan kemampuan penglihatan
pasien dengan meningkatkan efektivitas obat dan memperpanjang durasi pengobatan.
Terapi AMD telah berubah secara dramatis selama dekade terakhir. Semakin
meningkatnya pemahaman tentang mekanisme molekuler yang terlibat dalam AMD,
beberapa pengobatan baru bermunculan. Pemahaman patogenesis AMD dapat
memberikan pendekatan terapi inovatif untuk AMD.