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ARTIGO ARTICLE

AVALIAO DA PODOFILOTOXINA 0,15% NA TERAPIA DE LESES


DE HPV
EVALUATION OF PODOFILOTOXINA 0,15% FOR TREATMENT OF HPV LESIONS

Maria Fernanda RG Dias,1 Ricardo P S2, Felipe MS Sampaio,3 Pedro V Machado,3


William M Miller,4 Nadia T Kadi,5 Jos Augusto C Nery6
RESUMO
Introduo: o condiloma acuminado provocado pelo Papilomavrus Humano (HPV), do qual existem mais de 100 tipos distintos. Acredita-se que seja um
dos facilitadores da transmisso sexual do HIV, sendo por isso importante o seu diagnstico precoce e tratamento. Comumente utilizados em sade pblica, o
cido tricloroactico (TCA 90%) e a eletrocauterizao so mtodos dolorosos e que necessitam de formao mdica especializada. A soluo de podofilina
25% bastante utilizada, porm a preparao extremamente instvel com curto perodo de durabilidade. Objetivo: os autores estudaram o uso domiciliar da
podofilotoxina creme a 0,15%, principal substncia ativa da resina de podofilina, que inibe a metfase celular, sendo uma medicao antiviral, que pode ser
auto-aplicada. considerada como forma de tratamento praticamente indolor quando comparada aos demais mtodos. Mtodos: os pacientes foram orientados
a aplicarem o medicamento duas vezes ao dia, trs vezes por semana por um mximo de quatro semanas (ciclos), com avaliao do nmero de leses por
consulta aps cada ciclo. Resultados: a anlise estatstica provou ser significativa a diminuio do nmero de leses ao longo do tratamento. O nmero de
leses da primeira consulta comparado respectivamente com o nmero aps o primeiro ciclo e aps o quarto ciclo mostraram p-valor = 0,001134 e p-valor =
0,000699. Ao final do quarto ciclo, observou-se cura em 72%, melhora em 15% e inalterado em 13% dos pacientes. Concluso: a auto-aplicao de podofilotoxina
creme a 0,15% para o tratamento do condiloma acuminado mostrou-se como um dos mtodos mais eficazes para tratamento do HPV.

Palavras-chave: condiloma acuminado, verrugas anogenitais, papilomavrus humano, tratamento.

ABSTRACT
Introduction: condylomata acuminata is provoked by Human Papillomavirus (HPV), of which there are more than 100 different types. Its believed that is a
factor that facilitates sexual transmission of Human immunodeficiency virus (HIV) making early diagnosis and treatment of HPV of great importance.
Trichloroacetic acid (TCA 90%) and electrocauterization are the two most common forms of treatment, however both are painful and require a specialized
physician. Podophyllin 25% solution is often used, but because of its unstable character it expires quickly. Objective: study the domiciliary use of podofilotoxina
cream 0.15%, the active substance of podophyllin resin, chemically stable, inhibits cellular division, and is an antiviral drug with antimitotic properties that
can be self-administered. Its considered painless when compared to other forms of treatment. Methods: patients were instructed to apply the medication twice
a day, three times a week for a maximum of four weeks, and the lesions were counted during a consultation after each cycle. Results: A statistical analysis
showed a significant reduction in the number of lesions over the course of treatment. The lesion count at the first consultation compared with that after the first
cycle and after the fourth cycle resulted in a p-value of 0.001134 and 0.000699, respectively. After the completion of treatment, cure was observed in 72%,
improvement in 15%, and no change in 13% of the patients. Conclusion: the auto-application of podofilotoxina cream 0.15% for the treatment of condylomata
acuminata proved to be an effective method, with the advantage of reducing the necessary time to treat the patient in the private or public sector and not
provoking pain.

Keywords: condyloma acuminata, anogenital warts, human Papillomavirus, treatment.

ISSN: 0103-0465
DST J bras Doenas Sex Transm 18(3): 194-189, 2006

INTRODUO transmisso do HPV facilitada pela presena de verrugas clinica-


mente visveis, alm disso, o vrus pode ser transmitido ao feto,
O condiloma acuminado doena provocada pelo Papilomavrus dando origem ao papiloma juvenil de laringe ou ao aparecimento de
humano (HPV). Existem mais de 100 tipos diferentes deste vrus, verrugas anogenitais nos primeiros anos de vida.1, 2 O condiloma
sendo 45 deles considerados sexualmente transmissveis. Os tipos acuminado considerado um dos principais fatores facilitadores da
6 e 11 so os que mais produzem verrugas anogenitais, e podem transmisso sexual do HIV. Sua prevalncia em mulheres de 25%
associar-se ao tumor de Buschke-Lwenstein.1, 2 Acredita-se que a e em homens 5% do total das DST notificadas no Brasil e pode ser
detectado em 93% da populao portadora do HIV.3 A presena
1
Doutora em Dermatologia pela UFRJ Professora do curso de Ps-Graduao em clinicamente detectvel de verrugas genitais acomete 0,5 a 1% da
Dermatologia do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da populao sexualmente ativa, sendo que 10 a 30% de pessoas
Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro, (IDPRDAzulay). deste grupo podem estar infectadas subclinicamente com o HPV.4
2
Mdico Ps-Graduao do servio de Dermatologia HUCFF.
3
Acadmico de medicina da FundaoTcnico Educacional Souza Marques
Todo paciente com verrugas genitais deve ser investigado para
Membro da Liga de DST/Hansenase do IDPRDAzulay. outras DST, no sendo incomum a concomitncia de doenas. A
4
Research fellow USA Membro da Liga de DST/Hansenase do IDPRDAzulay. transmisso sexual a regra, porm no se pode descartar a possi-
5
Mdica-estagiria do setor de Dermatologia Sanitria do IDPRDAzulay.
6
Doutorado pesquisador associado do Laboratrio de Hansenase do IOC. bilidade de auto-inoculao.4, 5
FIOCRUZ RJ. Chefe do setor de Dermatologia Sanitria do IDPRDAzulay. Clinicamente apresentam-se como leses vegetantes de aspec-

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to verrucoso, nicas ou mltiplas, isoladas ou em placas, de colo- do tratamento todos os pacientes receberam avaliao ectoscpica da
rao da pele normal, violcea ou esbranquiada. A maioria das rea genital e peri-anal e aplicao de cido actico 5%.
infeces assintomtica ou inaparente.1, 2 As leses podem ser A avaliao dos pacientes foi feita de acordo com os seguintes
subclnicas visveis s com tcnicas de magnificao como a aplica- critrios:
o de cido actico a 5%, tornando-se brancas.6, 7 O perodo de
Cura: ausncia de leses clinicamente visveis e aceto-brancas.
incubao varivel, sendo em mdia de quatro a seis semanas.8, 9
Melhora: ausncia de leses clinicamente visveis e presena de
Acredita-se que uma parte dos pacientes possa ter regresso es-
leses aceto-brancas ou reduo em mais de 50% do tamanho da
pontnea das leses aps alguns anos. Ainda permanece sem ex-
leso original.
plicao o motivo imunobiolgico pelo qual o vrus HPV passa de
Inalterado: presena de leses clinicamente visveis com varia-
seu estado latente a provocar o aparecimento de leses visveis.8
o de tamanho inferior a 50% do original.
Os tratamentos disponveis so: podofilotoxina 0,15 a 0,5%
creme, imiquimod 5%, crioterapia, cido tricloroactico 90%, A anlise estatstica utilizada foi o teste t-student simples e pareado,
podofilina 25%, remoo cirrgica shaving, curetagem, aplicado no nmero total de leses apresentadas durante as con-
eletrocauterizao e laser. Todos os tratamentos envolvem algum sultas.
grau de injria tecidual, desconforto e dor. Alguns tambm geram
inibio do paciente quando envolve a interveno direta do m- RESULTADOS
dico, alm de altos custos e vrias visitas mdicas para as sesses
de terapia.7, 8, 10-13 Foram avaliados 45 pacientes, sendo 41 (91%) do sexo mas-
culino e quatro (9%) do sexo feminino, com idade entre 18 e 60
OBJETIVO anos.
Em se tratando dos locais de aparecimento das leses, 50%
Avaliao do uso tpico de podofilotoxina a 0,15% na apre- manifestaram-se na glande e no corpo do pnis e aproximada-
sentao creme, nos pacientes com leses de HPV. mente 5% nos grandes lbios e perneo (Figura 1). A incidncia
de efeitos colaterais durante o tratamento revelou que 99% dos
MTODOS pacientes apresentaram eritema e exulceraes nas reas em tra-
tamento (Figura 2). Observou-se cura em 72% dos pacientes aps
Trata-se de um estudo de interveno experimental de ensaio um a quatro ciclos, sendo que 42% do total dos pacientes obtive-
no randomizado e, quanto modalidade de controle dos efeitos ram cura aps o primeiro ciclo (Figura 3). O estudo estatstico
mensurveis, aberto. mostrou que houve uma diminuio significativa do nmero de
O estudo foi realizado no Instituto de Dermatologia Professor leses ao longo do tratamento (Figura 4).
Rubem David Azulay, no Ambulatrio de Dermatologia Sanitria
DST/Hansenase da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro,
pavilho So Miguel, no perodo de abril de 2003 a maro de 2004. Grfico 1 - Localizao das Leses
Foram utilizados os seguintes critrios de incluso:
Idade entre 18 e 60 anos.
Homens e mulheres com beta -HCG negativo.
Ausncia de doenas infecciosas sexualmente transmissveis
concomitantes detectadas ao exame clnico.
Ausncia de imunossupresso (exame clnico normal e anti-HIV
negativo).
VDRL no reagente.
Concordar em participar da pesquisa e assinar o termo de con-
sentimento.
Compreender a proposta do estudo.
Autorizao do registro fotogrfico.
Critrios de Excluso:
Gravidez.
Estar lactando. O tempo de evoluo das leses variou de um ms a quatro
Ter feridas abertas como, por exemplo, de procedimentos cirr- anos. A anlise estatstica do nmero de leses da primeira con-
gicos. sulta comparado, respectivamente, com o nmero de leses aps
Uso de produto com outras preparaes contendo podofilotoxina. o primeiro ciclo e aps o quarto ciclo mostraram p-valor =
Participaram do estudo 45 pacientes sendo estes examinados 0,001134 e p-valor = 0,000699. Ao final do quarto ciclo obser-
clinicamente por dermatologistas com experincia no diagnstico vou-se cura em 72%, melhora em 15% e inalterado em 13% dos
e tratamento do HPV, associado ao exame histopatolgico. pacientes.
Recomendou-se auto-aplicao domiciliar, por meio de receita Os pacientes no demonstraram recidiva em seis meses de
explicativa da podofilotoxina a 0,15% na apresentao creme, duas follow-up e a taxa de recorrncia foi apenas de 6,4% em at quatro
vezes ao dia, trs dias consecutivos por semana, por no mximo qua- semanas aps a alta ambulatorial.
tro ciclos, sendo um ciclo igual a um perodo de uma semana. Ao final

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Grfico 2 - Efeitos colaterais srias para o desaparecimento das leses clnicas, necessidade de
disponibilizao de mdicos treinados para a realizao das tcnicas,
instalaes cirrgicas com exaustores (para a prtica de
eletrocauterizao), constrangimento e dor do paciente acometido
pela enfermidade (seja pela ardncia provocada pela aplicao de
TCA ou pela anestesia local que precede a eletrocauterizao). Al-
gumas leses, por serem muito numerosas ou de grande porte, no
permitem a realizao do tratamento em toda a rea acometida, obri-
gando a uma associao de tcnicas que encarecem e prolongam o
tratamento e o sofrimento do paciente.
Tanto o TCA como a eletrocauterizao provocam ulceraes
na rea tratada, portanto a chance de haver infeco secundria do
local e sangramento no ato sexual cresce com o tempo e com o
nmero de aplicaes. Tambm a eletrocirurgia tende a provocar
cicatrizes inestticas que podem ser permanentes.
A podofilotoxina a principal substncia ativa da resina de
podofilina, a qual se origina de plantas das espcies Podophyllum
Grfico 3 - Taxa de cura
peltatum e Podophyllum emodi, sendo muito mais estvel do que
esta e desprovida dos efeitos txicos amplamente relatados na li-
teratura mdica e destacados nos trabalhos de Krogh16 e Slater.17
uma medicao antiviral, com propriedades antimitticas. Inibe a
metfase da diviso celular, ligando-se, reversivelmente, a pelo
menos um stio da tubulina (stio este que se localiza prximo ao
da colchicina) impedindo a polimerizao da tubulina em
microtbulos.18
O trabalho revelou que, aps o primeiro ciclo de tratamento
houve cura em 42% dos pacientes (Figuras 5 e 6). Em um estudo
por Syed et al., 20 pacientes aplicaram podofilotoxina 0,5% e ne-
nhum paciente teve cura depois de uma semana.19 Em outro estu-
do 35% das leses tinham desaparecido aps o primeiro ciclo.20
Trabalhos relatam que o desaparecimento das leses maior de-
pois da primeira semana do que nas semanas seguintes, mas nor-
malmente calculam a taxa de cura s depois do quarto ciclo.20-22
Grfico 4 - Mdia do nmero de leses por consulta De acordo com nosso estudo, 99% dos pacientes foram afetados
por eritema, ardncia discreta e exulcerao da rea tratada por
uma semana aps o trmino de cada ciclo. Em uma metanlise de
trabalhos usando podofilotoxina 5% tpica foram encontrados os
seguintes efeitos colaterais: ardncia, inflamao, dor, eroso e
coceira, variando entre 42 e 65% dos pacientes includos23, o que
demonstra a ligao direita; quanto maior a concentrao maior a
possibilidade de processos agressivos locais. Em nosso trabalho
de podofilotoxina 0,15%, quando da anlise dos dados clnicos,
apenas eritema e exulcero, foram observados como efeitos ad-
versos, o que mostra que a concentrao de 0,15% traz menos
efeitos colaterais do que uma concentrao maior. H possibili-
dade de os efeitos colaterais leves no terem sido contados pela
maioria dos estudos. As exulceraes dos nossos pacientes, por
serem superficiais, foram tratadas topicamente com creme com
xido de zinco.
DISCUSSO A anlise estatstica do nmero de leses observadas nas con-
O condiloma acuminado doena de preocupao da sade sultas de acompanhamento revelou uma reduo significativa, j
pblica.4, 5 Alm de facilitar a transmisso de outras DST, inclusive a partir do primeiro ciclo de tratamento (P-valor = 0,001134), com
aumento na taxa de reduo at o final do quarto ciclo (P-valor =
o HIV, por aumentar o risco de sangramento durante as prticas
0,000699). Ao final do quarto ciclo observou-se cura em 72%,
sexuais, est relacionado a neoplasias intraepiteliais e cncer de
melhora em 15% e inalterado em 13% dos pacientes.
crvix em mais de 90% dos casos.3, 5, 14 Leses exofticas esto mais
Os tratamentos disponveis para as leses clnicas causadas
associadas aos tipos de HPV 6 e 11, com baixo potencial oncognico.
por HPV no evitam que o vrus se mantenha em latncia no hos-
Leses planas esto mais associadas aos tipos 16 e 31, com alto
pedeiro. Na avaliao ps-teraputica, deve-se considerar sempre
potencial oncognico.15 No Brasil os tratamentos mais comumente a possibilidade de aparecimento de leses aps a alta, no impor-
institudos so aplicao de TCA e eletrocauterizao. As desvan- tando o tipo de tratamento institudo.
tagens de tais prticas so o grande nmero de visitas mdicas neces- Duas situaes foram observadas, a persistncia das leses

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tratadas e o aparecimento de leses em locais diferentes dos origi- rupo da seqncia de ciclos. Os outros pacientes do trabalho
nais. A primeira ocorreu, em geral, aps trs semanas da alta e a aplicaram o medicamento simultaneamente em todas as leses cli-
segunda, seis meses aps a alta. A literatura vigente em geral no nicamente visveis, no tendo sido observado nenhum caso de
separa os dois fenmenos e a maioria dos trabalhos refere-se ao fibrose ps-tratamento, j que ocorreram apenas eritema e
aparecimento de leses aps o tratamento, como recidiva, sendo a exulceraes e nenhuma ulcerao.
taxa altamente varivel entre 2 e 90% em at 10 meses de follow- O conceito de tratamento autoaplicvel vem sendo cada vez
up com o uso da podofilotoxina tpica. mais preferido, pois preserva a privacidade do paciente e poupa o
Neste trabalho no foi observada recidiva em seis meses de profissional de sade, que poder ocupar-se com outros pacientes.
follow-up e a taxa de recorrncia foi de 6,4% em at quatro semanas Tambm preocupa o fato de qualquer tratamento envolvendo
aps a alta. Seguindo esses conceitos, demonstrou-se que o sucesso diatermia ou o tratamento a laser requererem instalaes cirrgi-
do tratamento deve ser avaliado pelo desaparecimento das leses cas que tenham exaustor, alm do uso de mscaras cirrgicas es-
originais, sendo o aparecimento de leses em outras reas no sig- peciais.5, 9, 12, 15, 21, 22, 25-27 Apesar da cura clnica, os pacientes deve-
nificativo de falncia teraputica, e sim de persistncia viral. su- ro ser reavaliados periodicamente, pois poder haver persistn-
gerido que a aplicao da podofilotoxina pode ser feita no somente cia do vrus em tecidos adjacentes ocasionando o aparecimento de
na leso clinicamente visvel, mas tambm em rea adjacente.14 Tra- novas leses.14
balhos acompanhando dois grupos com o objetivo de observar o
reaparecimento ou no de leses condilomatosas, aps o tratamento CONCLUSO
com quatro ciclos, utilizaram profilaticamente a administrao de
podofilotoxina 0,5% uma vez por dia, trs vezes por semana, duran- Podofilotoxina 0,15% creme uma opo no tratamento do
te oito semanas. Foi observado um reaparecimento da leso em 19% condiloma acuminado genital em pacientes imunocompetentes
dos pacientes que utilizaram o mtodo profiltico e 50% no grupo devido sua facilidade de aplicao, rapidez de resposta clnica e
que no seguiu esta padronizao de profilaxia.20 ausncia de efeitos colaterais graves ou toxicidade. O uso domici-
interessante notar que utilizamos a droga 0,15% e vrios liar permite que o tratamento seja feito pelo prprio paciente, dis-
trabalhos citados acima usam a podofilotoxina 0,5%. pensando instalaes hospitalares especiais, o que reflete em eco-
A eliminao das leses clinicamente visveis diminui o risco nomia para o setor pblico. A resposta adequada em verrugas
de transmisso da doena e tambm de outras DST, por evitar a vulvares coloca a podofilotoxina como droga opcional em mulhe-
ocorrncia de sangramento durante o ato sexual. Entretanto o traba- res com leses extensas.
lho de Rivera & Tyring24 afirma que no h comprovao de que a
Figura 1 - Antes do incio do tratamento
eliminao das leses clnicas diminua o risco de transmisso.
Figura 3 - No segundo ciclo teraputico.
A resposta teraputica com o uso da podofilotoxina tpica va-
ria tambm de acordo com a adeso do paciente ao tratamento e
do entendimento deste em relao maneira como o medicamen-
to deve ser aplicado sobre as leses. Uma camada mais espessa
dever ser empregada para leses mais queratinizadas. Efeitos
colaterais aparentemente indesejveis como irritao local e
exulceraes, mais observados em pacientes com prepcio longo
ou com o uso de roupas ntimas de material sinttico, so gerados
pela ocluso das leses recobertas com o medicamento, aumen-
tando seu grau de absoro. O paciente deste grupo deve ser
alertado a ter cautela evitando a ocluso da rea em tratamento e
utilizando uma fina camada sobre cada leso. A abstinncia sexual
nos dias de aplicao da podofilotoxina deve ser encorajada, per-
mitindo maior permanncia do creme na rea aplicada.
Observou-se que pacientes que higienizaram a rea genital com
gua e sabo entre os horrios de aplicao do creme necessita-
ram de um nmero maior de ciclos. Aconselha-se que a higiene Figura 2 - Aps o primeiro ciclo teraputico
seja feita antes de cada aplicao e no entre as aplicaes. A pro-
posta do ambulatrio, inicialmente, destinou-se ao tratamento de
condiloma acuminado e outras DST em homens, uma vez que h
poucos servios especializados ao atendimento deste grupo. En-
tretanto, incluram-se duas pacientes do sexo feminino com
exuberantes leses genitais e perianais (Figura 7).
A experincia prtica demonstrou que, apesar do baixo nme-
ro de casos em mulheres (9%), a resposta teraputica observada
nestas pacientes foi rpida e eficaz. Uma das pacientes, em virtu-
de da exuberncia e extenso das leses, levou a dividir a rea a
ser tratada em quadrantes, cuja aplicao de medicamento foi se-
manal e em rodzio, evitando, assim exulceraes muito extensas.
Observou-se a regresso de cada rea com apenas um ciclo de
aplicao da podofilotoxina. Recomenda-se o uso de absorventes
internos, durante o perodo menstrual, a fim de que no haja inter-

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AGRADECIMENTOS
Agradecemos aos Professores David Rubem Azulay, chefe do
Servio de Dermatologia do Instituto Prof. Rubem David Azulay,
pelo apoio dado durante a realizao deste trabalho.

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Aprovado em: 18/11/2006

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