UNIDAD VII: Endocrinologa

Captulo 62: HORMONA DE CRECIMIENTO

Nelio E. Bazn

Los efectos endocrinos de la hormona de crecimiento se conocen desde hace tiempo, incluso fue
utilizada en preparados de hipfisis cadavricas en nios. Se conoca tambin la estimulacin por
parte de la hormona de crecimiento de algunos tejidos como el heptico, para producir
intermediarios activos como las somatomedinas. Pero siempre el objetivo fue intentar descubrir
que ocurre realmente en el msculo esqueltico cuando es sometido a una sobrecarga de fuerza.
Ahora sabemos de la importancia del rol del sistema IGF-I en la hipertrofia en respuesta al dao
muscular provocado por el ejercicio de fuerza. En este captulo se repasan algunos aspectos
generales de la hormona de crecimiento haciendo hincapi en el sistema IGF con sus acciones
autocrinas y paracrinas a nivel muscular.

Sntesis y regulacin, ##.

Estructura, ##.
Secrecin, ##.
Acciones, ##.
Factor de crecimiento, ##.
GH y deporte, ##.
SINTESIS Y REGULACION

Estructura

La somatotrofina u hormona de crecimiento (GH) es un polipptido compuesto por 191

aminocidos, con un peso molecular de cerca de 21.500 dalton. La hipfisis anterior contiene
entre cinco y diez miligramos de GH, que es sintetizada y acumulada en las clulas somatotropas
que son las ms numerosas de la pituitaria. Los humanos poseen un gen funcional (GH-N) y una
variante (GH-V), integrantes de una familia de genes que se encuentra en el cromosoma 17. Este
gen slo se expresa en las clulas somatotropas de la pituitaria anterior, productoras de GH. Una
vez sintetizada en el retculo endoplsmico se transporta a grnulos de secrecin que son
liberados ante un estmulo. Cerca de la mitad de la GH secretada, es transportada a travs de la
circulacin en asociacin a protenas que se unen a ella (GHBP).
Su produccin esta influenciada por la edad y el sexo. Aunque no es importante en el
crecimiento fetal, s lo es en el perodo neonatal. Los niveles ms altos de GH se observan antes
del nacimiento y durante el perodo postnatal inmediato. Influye en el crecimiento durante la
adolescencia para estabilizarse en el adulto y luego de los 35 aos. Su secrecin es de alrededor
de 0.4 a 1.0 mg/da en el varn adulto, con valores ms elevados en los adolescentes. Las
concentraciones sricas varan durante el da hasta 0.5 ng/ml en el varn adulto. Se metaboliza
en el hgado y el rin que internalizan los complejos GH-receptor y completan la degradacin
hasta aminocidos, as es que solo mnimas cantidades de GH aparecen en la orina. Tiene una
vida plasmtica entre 15 y 20 minutos luego de la secrecin o de una inyeccin intravenosa. Si la
inyeccin es subcutnea o intramuscular, las concentraciones sanguneas de GH alcanzan un pico
entre 1 y 3 horas posteriores y cae hasta niveles indetectables luego de 24 horas.

Secrecin

La secrecin espontnea de GH es pulstil. Los intervalos entre los pulsos varan segn las
especies, y son aproximadamente de dos horas en humanos. El patrn de secrecin de GH
depende de la interaccin finamente regulada de dos hormonas hipotalmicas, la hormona
liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) o somatotrofina de accin excitatoria, y la
somatostatina tambin conocida como hormona inhibidora de la liberacin somatotropa (SS).
La GH se excreta en respuesta a numerosos estmulos fisiolgicos (sueo, estrs fsico y
emocional, apetito y ejercicio) y farmacolgicos que actan sobre reas especficas del cerebro a
travs de vas controladas por neuronas serotoninrgicas, dopaminrgicas, adrenrgicas y
colinrgicas.
El patrn secretorio de GH es sexualmente dimrfico, los machos exhiben pulsos mayores,
influenciado por andrgenos y estrgenos: mientras que los primeros regulan la amplitud del
pulso, los estrgenos, regulan la secrecin basal. Los andrgenos y los estrgenos pueden afectar
la expresin del gen de la GH en la pituitaria, aunque tambin tienen influencia en la secrecin
de GHRH y SS. Los patrones de dimorfismo sexual observado en enzimas, receptores y otras
protenas, puede ser atribuible a los diferentes patrones de secrecin de GH en machos y
hembras.
 Figura 62.1: Secrecin de GH. Estmulo o inhibicin
por retroalimentacin positiva o negativa.

GHRH

El eje hipotlamo hipfisis es regulado por la GH a travs de un feedback negativo inhibiendo

su propia liberacin siendo el regulador ms importante de la expresin gnica de la GHRH. El
mayor sitio de produccin de GHRH es el hipotlamo basomedial y su gen est localizado en el
cromosoma 20, que codifica para un precursor de 108 aminocidos (preproGHRH), que debe
modificarse para llegar a la forma biolgicamente activa.
Su expresin es tambin afectada por la testosterona, que determina que los niveles de GHRH
sean mayores en machos que en hembras, y por la administracin del factor trfico semejante a
la insulina (IGF-I) directamente en el sistema nervioso central, que suprime los niveles de
GHRH. Existen algunas alteraciones metablicas asociadas a cambios en la expresin del gen de
la GHRH:

Diabetes, en humanos aumenta la secrecin de GHRH

Obesidad gentica, en ratas con obesidad gentica, los niveles de GHRH se encuentran
disminuidos

Toxicidad por etanol, produce disminucin de los niveles de GHRH

Deprivacin proteica, en humanos la malnutricin proteica resulta en un aumento de la
secrecin de somatotrofina

La secrecin de GHRH es estimulada tambin por los sistemas b-adrenrgicos, dopaminrgicos y

serotoninrgicos. Tambin estimulan su secrecin los aminocidos y la inhiben la glucosa, los
cidos grasos, el IGF-I y la SS.

Somatostatina

El gen humano de la SS se encuentra en el cromosoma 3, que codifica un precursor de 116

aminocidos (preproSS). Las neuronas que producen SS, a diferencia de las que producen
GHRH, se encuentran localizadas en todo el SNC, pero principalmente en la regin anterior del
hipotlamo, y participan otras vas no relacionadas con GH. El principal regulador de su
secrecin es la somatotrofina. Del mismo modo que con la GHRH, los niveles de SS son
mayores en ratas machos que en hembras e incrementados por la accin de la testosterona. La
hipoglucemia y la hiperglucemia incrementan los niveles de SS, en animales con diabetes, los
niveles de SS se hallan aumentados. La GH, el IGF-I y la GHRH estimulan la liberacin de SS.
Muchos neuropptidos incluyendo la hormona liberadora de tirotrofina, la GHRH, la secretina, el
glucagn y la neurotensina, estimulan la secrecin de SS cuando son administrados directamente
en el SNC. Los efectos inhibitorios de la SS sobre la sntesis de GH y la proliferacin de clulas
somatotropas se debe a la modulacin de la accin de la GHRH.

Figura 62.2: Somatostatina. Se observa el proceso por el cual a partir de la preproSS se arribar
a la molcula biolgicamente activa.

Otras influencias hormonales y metablicas

La hormona tiroidea (el mayor efecto de esta hormona es aumentar la expresin del gen GH), los
glucocorticoides, los andrgenos y los estrgenos influencian la secrecin de GH. Las hormonas
glucocorticoideas contribuyen a la regulacin de la secrecin a nivel hipotalmico y a nivel
pituitario incrementa la expresin del gen de la GH en concentraciones fisiolgicas, aunque el
hipercortisolismo inhibe la respuesta a los estmulos.
Los andrgenos aumentan la expresin del gen de la GH, mientras que los estrgenos la
disminuyen. Los combustibles metablicos ejercen su principal efecto a nivel hipotalmico. La
deprivacin de protenas disminuye la secrecin de GH y se postula que la ingesta de
aminocidos, sobre todo la arginina, lisina y ornitina la estimulan. La hipoglucemia inducida por
insulina, la aumenta en humanos y considera un test para valorar la funcin hipofisaria,
desencadenando un aumento de GH en el 85 % de los sujetos normales, mientras que la
hiperglucemia la inhibe. Incrementos en la concentracin plasmtica de cidos grasos libres
suprimen la liberacin de GH bloqueando los efectos de la GHRH, y los descensos, la aumentan.

Ejercicio fsico

El ejercicio es un potente estimulo para la secrecin de GH y al igual que el estrs psquico

puede incrementar la secrecin a travs del aumento de la secrecin central de catecolaminas. Un
ejercicio de 20 minutos entre el 75 y el 90 % del consumo mximo de oxigeno, provoca una
respuesta de secrecin de GH equivalente a la de la hipoglucemia insulinica y mayor que la
respuesta inducida por el sueo, por la arginina y por la levodopa. La respuesta de la hormona
esta influenciada por las caractersticas del individuo y del ejercicio que realiza. Los niveles de la
hormona aumentan entre los 15 y 30 minutos y ms precozmente cuanto ms intenso es el
ejercicio. En un ejercicio breve e intenso (subir escalones o en el levantamiento de pesas, con
una carga elevada y con pocas repeticiones) se registra secrecin de GH, pero difcilmente en
ejercicios poco intensos y prolongados (caminata moderada hasta 6.4 km/h durante una hora o un
trabajo de pesos con poca carga y muchas repeticiones). El aumento de la temperatura durante el
ejercicio es otro estimulo para la secrecin de GH y el ejercicio realizado en un ambiente
caluroso provoca una respuesta mayor que el mismo en ambiente fro.

Sueo

El 70 % de la secrecin de GH ocurre durante la noche con un pico en la secrecin entre los 60 y

90 minutos despus del comienzo del sueo. Este es el sueo profundo, estados III y IV, con
ondas lentas en el EEG. La secrecin nocturna de GH puede verse aumentada en los atletas.

ACCIONES

Anabolicas

La principal accin de la GH es estimular la sntesis de protenas, en forma tan potente como la

testosterona (sus efectos individuales son aditivos), a travs de la movilizacin de
transportadores de aminocidos. El efecto promotor del crecimiento de la GH requiere de
numerosos factores, incluyendo efectores nutricionales como protenas, reguladores hormonales
como la misma insulina y hormona tiroidea, factores especficos de tejidos y factores genticos.
Cuando se utiliza STH por va exgena se produce un desequilibrio en el sistema de regulacin
hormonal ya que se alteran las relaciones de GH y las otras hormonas como la hormona tiroidea,
insulina, corticoesteroides, gonadotrofina y estrgenos.

Tejido muscular

El desarrollo muscular se produce en funcin de la actividad fsica y los factores hormonales. El

ejercicio y algunas hormonas aumentan las protenas necesarias para el crecimiento, que son,
entre otras, la actina, miosina y tropomiosina, que se sintetizan en los polirribosomas que se
encuentran en el sarcoplasma de las miofibrillas. Al administrar GH a las clulas musculares
tras una fase silenciosa inicial de 20-30 minutos se evidencia un aumento de la velocidad de
captacin de los aminocidos durante uno o dos horas. Los adultos normales, tratados con GH
pueden obtener un aumento del peso total del 20 % y un aumento del dimetro de las fibras
musculares de cerca del 10 % respecto al grupo de control. Los efectos de la GH en la
recuperacin de msculos atrficos por inmovilizacin son de inters prctico. La GH estimula
tambin la sntesis del colgeno a nivel muscular.

Metabolismo intermedio

La GH aumenta la movilizacin de los lpidos del tejido adiposo, reduciendo las reservas
adiposas, incrementando el contenido heptico de lpidos y la concentracin plasmatica de cidos
grasos libres. En forma opuesta a la accin lipognica de la insulina, moviliza el metabolismo
oxidativo hacia la utilizacin de cidos grasos durante el ayuno y el ejercicio. Estimula la
utilizacin de aminocidos para la sntesis proteica. Posee una marcada accin contrainsular,
estimula la glucognesis y la glucgeno lisis heptica, la secrecin de insulina mediante
hiperglucemia o por accin directa sobre las clulas beta del pncreas.

Otras acciones

Otras acciones de esta hormona son el crecimiento de los rganos como la hipertrofia cardiaca y
renal, la produccin de hormonas, regulacin del metabolismo, el crecimiento y la maduracin
sea y la funcin inmune. Estos efectos son ms fcilmente visibles durante el tratamiento con
somatostatina en humanos con deficiencias en su produccin aunque para la expresin mxima,
muchos de estos efectos los tejidos requieren una exposicin intermitente, ms que continua, a la
GH.

IGF-I

Entre otros efectos, la GH estimula la produccin del factor de crecimiento semejante a la

insulina-I (IGF-I). La GH estimula la expresin del gen de IGF-I en todos los tejidos. En la
mayora de ellos, el IGF-I tambin ejerce acciones locales autcrinas y parcrinas, pero el hgado
secreta activamente IGF-I hacia la circulacin. El IGF-I circulante debe ser considerado como un
marcador de la accin de GH en el hgado. Juega un rol central en el mantenimiento de la masa
muscular esqueltica y en la hipertrofia. La falta de IGF-I es una de las causas por las cuales el
msculo esqueltico pierde masa y fuerza con el transcurso de la edad.

Figura 62.3: Vas de accin de la hormona de crecimiento. Formas directas e indirectas a

travs del IGF.

.
 Figura 62.4: Acciones de la hormona de crecimiento.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Muchas de las acciones biolgicas de la GH son mediadas por factores de crecimiento tipo
insulina (IGF) o somatomedinas. La modulacin del turnover de protenas en el msculo est
regulada por un nmero de factores de crecimiento de tejidos expresados localmente. La IGF-I
estimula la proliferacin y diferenciacin de mioblastos in vitro, como tambin la sntesis de
protenas. La estimulacin de la secrecin de la GH por parte de la testosterona, aumenta la
produccin de IGF.

El sistema IGF-I

El IGF-I (somatomedina C) es un factor de crecimiento relacionado estructuralmente con la

insulina sintetizado principalmente por el hgado y los niveles plasmticos tienen su pico
mximo durante la pubertad. Es producida en respuesta a la GH e induce las actividades
celulares subsecuentes, particularmente sobre el crecimiento del hueso. Adems de estas
actividades endcrinas, el IGF-I tiene actividades autcrinas (estimulacin directa de la sntesis
de protenas miofibrilares) y parcrinas (proliferacin, diferenciacin y fusin de clulas
satlite). El receptor IGF-I tiene actividad intrnseca de tirosina kinasa (similar al de insulina).
Los factores de crecimiento con la insulina tienen efectos importantes sobre mltiples rganos,
incluyendo el hueso.
El hgado y otros tejidos liberan protenas unidas a IGF (IGFBP) que pueden modular sus
acciones: Es una familia de protenas llamadas IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-
5, y IGFBP-6. Las IGFBPs son carriers de IGFs en la circulacin (protegen de la degradacin y
transportan hacia tejidos especficos) y moduladores de la accin.

Figura 62.5: Sistema GH/IGF. Las flechas indican los efectos estimulatorios, y las lneas
paralelas indican las inhibiciones. (Modificado de Florini, 1996).
 Figura 62.6: Parte de la familia de IGF. Se muestran tres hormonas, tres receptores, y seis
protenas vinculantes.

Adaptacin muscular

El IGF-I tiene un gen complejo que est regulado por mltiples promotores y es capaz de
producir al menos cuatro diferente protenas precursoras o isoformas de IGF-I. Las dos
isoformas que tienen ms relevantes son: la IGF-IEa, llamada IGF-I muscular, la cual es similar
a la IGF-I producida por el hgado, y la IGF-IEb, llamada factor de crecimiento mecnico
sensible a la sobrecarga o mechano growth factor (MGF). Estas isoformas de IGF-I son un
componente integral de la hipertrofia del msculo esqueltico. La MGF inicia la proliferacin de
las clulas satlite, mientras que la IGF-Ea promueve la diferenciacin en los miotubos. La
expresin ARNm de IGF-I del msculo esqueltico y la expresin de protenas aumentan durante
las primeras fases de la sobrecarga mecnica, indicando que el hgado no es la nica fuente de
IGF-I. La hipertrofia del msculo esqueltico es regulada por tres procesos moleculares: mayor
actividad de clulas satlite, transcripcin gentica y codificacin proteica, con cada uno de estos
procesos contribuyendo diferentemente a la hipertrofia muscular. Es interesante observar que, la
IGF-I puede influenciar a la actividad de todos esos mecanismos.
En los msculos sometidos a sobrecarga se produce una hipertrofia compensadora que esta
asociada a un aumento en la expresin del ARNm del IGF-I. Cuando hay dao muscular, las
clulas satlites, pequeas clulas mononucleadas del msculo, son movilizadas para comenzar
el proceso de regeneracin observndose una respuesta proliferativa en la cual esas clulas
activadas se someten a un ciclo mittico. Luego se diferencian en mioblastos que pueden
fusionarse con otros para formar nuevas miofibras o incorporarse en las miofibras sobrevivientes
del dao muscular. La IGF-IEa y la isoforma MGF son producidas y liberadas por las miofibras
en respuesta a una carga o estiramiento modulando este proceso de regeneracin de modo
manera autcrina (estimulacin directa de la sntesis de protenas miofibrilares) y parcrina
(proliferacin, diferenciacin y fusin de clulas satlite). La mayor concentracin local de estos
factores estimula los procesos miognicos necesarios para la respuesta de la hipertrofia.
Se considera que ante un trabajo de sobrecarga se produce un tipo de IGF-I para tejidos en
general con accin endcrina y las otras isoformas, IGF-IEa y MGF, trabajan por accin
parcrina o autcrina para inducir la proliferacin y diferenciacin de las clulas satlite, seguida
de una fusin de mioblastos diferenciados para hipertrofiar a las miofibras. La mayor expresin
del ARNm de las isoformas del IGF-I, se consigue con trabajos de sobrecarga, estiramientos y
contraccin excntrica muscular. La eficacia de la IGF-I muscular es dependiente no slo de su
expresin sino tambin de su disponibilidad, la cual es regulada por las protenas IGFBP-1 a -6 y
por la abundancia del receptor IGF-I. En el msculo, la IGFBP-4 tiene una alta afinidad para la
IGF-I y as inhibe sus efectos miognicos, mientras la IGFBP-5 puede facilitar o inhibir la
diferenciacin estimulada por la IGF-I bajo ciertas condiciones. La IGFBP-1 inhibe la sntesis de
protenas estimulada por la IGF-I.

Figura 62.7: Hipertrofia compensadora. El trabajo de sobrecarga estimula la activacin de las

clulas satlite. (Modificado de Adams, 2002).

La GH circulante se eleva durante aproximadamente 60 minutos despus de un turno de

entrenamiento con pesas. El IGF-I aumenta 16 horas ms tarde. La circulacin puede no ser un
buen marcador de la actividad implcita del sistema GH-IGF-I ya que se produce un secuestro
por parte del tejido muscular de la IGF-I que podra servir para aumentar sus acciones
mitognicas y, al mismo tiempo, proteger al sistema de una cada en la liberacin de la GH
hipotalmica y pituitaria. Agreguemos que el IGF-I ejerce una inhibicin negativa sobre la
secrecin de la GH a nivel del hipotlamo y de la glndula pituitaria. La IGF-I a nivel muscular
compite con la insulina, ya que estructuralmente, se puede unir al receptor de la insulina en el
msculo.
Otro dato a tener en cuenta respecto a los niveles de IGF-I circulante es su relacin con la
restriccin calrica, si el gasto calrico excede el consumo energtico, la IGF-I circulante cae. El
entrenamiento con pesas combinado con una suplementacin de hidratos de carbono y/o
aminocidos, por el contrario, estimulan un aumento en la IGF-I.
GH Y DEPORTE

Los niveles hemticos de GH pueden aumentar por la inyeccin de la hormona o la ingesta oral
de frmacos capaces de inducir su liberacin por la hipofisis. Antiguamente la GH proceda de la
hipofisis de cadveres. Su uso estaba destinado a la terapia con nios con deficiencia de esta
hormona pero el temor a la transmisin de enfermedades virales o prinicas propias del sistema
nervioso llev a abandonar su prctica. Actualmente esta disponible en el mercado GH
biosintetica humana, obtenida mediante el uso de tcnicas de ADN. Tambin se estimula la
sntesis hipofisaria de la GH, con frmacos tales como el propanolol, la vasopresina, la clonidina
o la levodopa. Otras sustancias postuladas son los aminocidos como arginina, lisina ornitina y
triptofano, muy difundidos entre los atletas.
Es utilizada por parte de levantadores de peso y culturistas que buscan aumentos de peso de la
masa magra y reduccin del peso graso. La utilidad de esta hormona en los deportes de fuerza y
de potencia es escasa ya que gran parte del aumento de volumen muscular puede ser debido a un
incremento del tejido conectivo exclusivamente. Es interesante la aplicacin deportiva como
agente teraputico, pues la GH puede aumentar la velocidad de consolidacin de las fracturas.
Tambin ha sido utilizada en el tratamiento de osteoporosis primaria y secundaria.
Existen, adems de los obvios problemas ticos, aspectos negativos fisiolgicos asociados a la
utilizacin de GH por competidores sanos. La acromegalia es un fenmeno insidioso e
irreversible por el uso excesivo de esta hormona. En los casos de atletas vctimas de sus efectos,
se produce la modificacin de la fisonoma: el aumento de la densidad sea del rostro (facies
leonina), de las manos y de los pies. Es decir que como ya se ha producido el cierre de los
cartlagos de crecimiento, este solo puede tener fenmenos acrales. Crecen en largo los huesos
de las extremidades adems de engrosarse (maxilar inferior, huesos de la mano). Se producen
aumento del tamao de las vsceras. El pncreas se ve afectado y los pacientes se tornan
diabticos.

Lo importante

Los factores de crecimiento, en especial, el sistema IGF-I, son los responsables del
crecimiento muscular provocado por dao muscular inducido por ejercicio.

El aumento de IGF-I plasmtico por administracin exgena de GH o IGF-I estimulan la
hipertrofia de las miofibras asociadas a carga mecnica sobre el msculo.

La induccin de IGF-I exgena directamente en el msculo esqueltico aumenta la masa
muscular.

La actividad muscular de la IGF-I es independiente de los cambios en la IGF-I
plasmtica, lo que hace que ste ltimo no sea considerado un buen marcador de la
actividad intrnseca (local) del sistema GH/IGF-I.

La activacin del sistema hormonal IGF-I requiere de la modulacin por medio de cargas
de la eficacia de hormonas en los msculos ejercitados para la respuesta hipertrfica.

Las respuestas musculares del sistema IGF-I parecen ser ms sensibles a la accin
excntrica, debido al dao muscular y su regeneracin.

La isoforma MGF de la IGF-I es estimulada marcadamente en respuesta a un
estiramiento y/o sobrecarga grande sobre el msculo.

La IGF-I acta de manera autcrina (estimulacin directa de la sntesis de protenas
miofibrilares) y parcrina (proliferacin, diferenciacin y fusin de clulas satlite).

Existe una relacin entre la restriccin calrica y/o excesivo gasto calrico (por ejercicio)
y los niveles de IGF-I circulantes, disminuyendo stos ltimos cuando aumentan
aqullos.

La suplementacin de hidratos de carbono y aminocidos, combinados con entrenamiento
con pesas, aumentan los niveles circulantes de IGF-I.

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