Vol. 59. Nm. 645.

Mayo 2000
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Toko Gin Pract 2000;59:194-212
Fisiopatologa y factores etiopatognicos de la hipertensin arterial en el embarazo.
Revisin de la literatura
Physiopathology and etiopathogenic factors of arterial hypertension in pregnancy. A review
of the literature
F.J.. Garca Santos, C.A.. Costales Badillo, J.M.. Jimeno
Palabras clave
Preeclampsia, Hipertensin arterial, Gestacin, Fisiopatologa

Revisin de conjunto

Fisiopatologa y factores etiopatognicos de la hipertensin arterial en el embarazo.

Revisin de la literatura

Physiopathology and etiopathogenic factors of arterial hypertension in pregnancy. A review

of the literature

Garca Santos, F. J.; Costales Badillo, C. A. y Jimeno, J. M.

Hospital Clnico San Carlos de Madrid. Ctedra de Obstetricia y Ginecologa (Prof. M.

Escudero Fernndez).

Correspondencia:

F. Javier Garca Santos

Hospital Clnico San Carlos de Madrid

Ctedra de Obtetricia y Ginecologa (5 N).

Prof. Martn Lago, s/n

28040 Madrid

RESUMEN

La preeclampsia es una enfermedad inducida por la gestacin que se define por la presencia
de hipertensin arterial, edemas y proteinuria, y que acontece en la segunda mitad del
embarazo. La tensin arterial elevada y la involucracin del rin en este cuadro indican la
existencia de una alteracin en la circulacin materna.
Despus de muchas teoras a lo largo de los aos, an hoy no se conoce con exactitud cul
es la base etiopatognica de la preeclampsia. En este trabajo se van a tratar de analizar sus
bases fisiopatolgicas, dando una gran importancia al fallo de adaptacin vascular feto-
materna, as como las implicaciones que tiene el sistema inmune en el complejo feto-
materno que forma la placenta.

Como resumen fundamental llegar a la conclusin que la preeclampsia debe entenderse

como una enfermedad endotelial con graves repercusiones a veces para feto y madre.

Palabras clave: Preeclampsia. Hipertensin arterial. Gestacin. Fisiopatologa.

SUMMARY

Pre-eclampsia is a gestacional disorders pregnancy induced; hypertension, edema and

protein in urine are the characteristic, always at the top 20-weeks pregnancy. The elevation
of maternal blood pressure and the kidney implication in this disease are indicator''s a
variation in maternal blood circulation.

Beyond large years and differents theorys notwithstanding they have not know his
etiopathogenic ground. In this paper on analize hers phisiopathologics bases; feto-maternal
blood inadecuate adaptation has great importance. The maternal inmune system into the
placental complex has also great important.

In the essential summary pre-eclampsia is a endothelial disease with severes complications

potentially to foetus and mother.

Key words: Pre-eclamsia. Arterial hypertension. Pregnancy. Fisiopathology.

CONCEPTO DE TOXEMIA-GESTOSIS-PREECLAMPSIA

Se habla de hipertensin arterial (HTA) en el embarazo (1) cuando se cumple uno de los
siguientes supuestos:

TAS > 140 mm Hg* TAD > 90 mm Hg*

Incremento de 30 mmHg o ms en la TAS o 15 mmHg o ms en la TAD*

TAM** (tensin arterial media) > 105 mm Hg o incremento de 20 mmHg en dos

determinaciones.

* En al menos dos determinaciones separadas por 6h, correctamente medidas y en

condiciones adecuadas. ** TAM = TAS + TAD x 2/3
El Comit Americano de Obstetricia sita el limite superior de la TA durante el embarazo
en 130/80 mmHg (2). Adems para hablar de preeclampsia deben aparecer edemas o
proteinuria o ambos:

Edemas en EESS (extremidades superiores) y cara principalmente, matutinos, de carcter

no postural.

Proteinuria > 0,3 gramos /24 h o ms de dos ++ en tiras reactivas, se necesitan dos
muestras positivas separadas en cuatro horas.

Es sta la ms reciente definicin avalada por el Colegio Americano de Obstetras y

Gineclogos (2), la Organizacin Mundial de la Salud (3) y la Sociedad Internacional para
el estudio de la Hipertensin Arterial (1).

EVOLUCION HISTORICA. INTRODUCCION

Los estados hipertensivos del embarazo (EHE) en general, y la preeclampsia (PEC) en

particular como una de ellos, suponen una de las principales causas de muerte en mujeres
embarazadas de todo el mundo, tiene una prevalencia entre el 5 y el 10% (4), variable en
funcin de distintos aspectos, por ejemplo puede llegar al 27% en nulparas con gestacin
gemelar y tan slo al 1% en secundigestas con el primer embarazo normal.

Representa un peligro evidente no slo para la madre sino tambin para el feto, con CIR
(crecimiento intrauterino retardado), SFA (sufrimiento fetal agudo), DPPNI
(desprendimiento prematuro de placenta normalmente inserta), etc.

La preeclampsia como sndrome no aparece en otras especies que no sean la humana,

aunque hay trabajos experimentales (5) en los que se ha inducido en monas y en conejos
gestantes.

Segn las pocas y los pases ha tenido varios nombres, es una enfermedad que se conoca
ya a mediados del siglo pasado; en los pases de tendencia anglosajona es muy habitual el
uso del trmino toxemia, en pases de centroeuropa se la denomin gestosis, en otras zonas
se hablaba de edemonucleosis (6). Varios nombres para definir una misma enfermedad nos
ponen ya en el precedente de las dificultades existentes, que iremos comentando, respecto a
su patogenia y ms an a su etiologa.

Desaparece as el pensamiento, ya centenario, de la existencia de una toxina nica como

causa de la PEC, y nace la teora de la formacin de varios productos a nivel endotelial
como responsables del complejo cuadro vascular y hemodinmico que ocurre en sta, la
clula endotelial es la clave como veremos ms adelante.

CLASIFICACION DE LOS ESTADOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO

Para evitar confusiones vamos a analizar qu tipo de hipertensin arterial es la
preeclampsia (PEC); dentro de la clasificacin general de la HTA haba, como vemos en la
tabla I, unas primarias y otras secundarias, la asociada al embarazo es secundaria a ste.

TABLA I CLASIFICACION DE LA HTA

Hipertensin sistlica con aumento de la presin del pulso

Gasto cardaco aumentado.
Fstula arteriovenosa.
Insuficiencia valvular artica.
Tirotoxicosis.
Enfermedad de Paget.
Circulacin hipercintica.
Distensibilidad disminuida de la aorta (arterioesclerosis).
Hipertensin sistlica y diastlica
Hipertensin esencial (80-95% de todos los casos).
Hipertensin secundaria.
Renal.
Enfermedades parenquimatosas.
Glomerulonefritis aguda y crnica.
Nefritis crnica.
Conectivopatas y vasculitis con afeccin renal.
Tumores secretantes de renina.
Hidronefrosis vasculorrenal.
Retencin primaria de sodio.
Endocrina.
Hiperfuncin corticosuprarrenal.
Cushing.
Hiperaldosteroniso primario.
Hiperplasia adrenal congnita.
Feocromocitoma.
Acromegalia.
Hipotiroidismo.
Hiperparatiroidismo, hipercalcemia.
Exgena.
Anticonceptivos orales.
Glucocorticoides.
Mineralcorticoides.
Simpaticomimticos.
Inhibidores de la monoaminoxidasa.
Antidepresivos tricclicos.
Coartacin de aorta.
Hipertensin inducida por el embarazo
Neurgena.
Psicgena.
Aumento brusco de la presin intracraneal.
Acidosis respiratoria.
Encefalitis.
Tumor cerebral.
Isquemia cerebral.
Saturnismo.
Porfiria aguda.
Seccin de la mdula espinal.
Sndrome de Guillin-Barr.
Otros.
Policitemia.
Quemados.
Sndrome carcinoide.
Intoxicacin por plomo.
Abuso del alcohol.
Hipercalcemia.

Si nos referimos slo a clasificaciones de HTA en el embarazo existen mltiples, una de las
que tuvo mayor predicamento fue la de la Sociedad Internacional para el estudio de la
Hipertensin Arterial en el Embarazo, formulada por Chesley en 1971 (7). Hoy la ms
actualizada es de 1990, formulada por el Programa Nacional para la educacin en
Hipertensin del Instituto Nacional de Corazn, Pulmn y Sangre de los EEUU (1) en
colaboracin con el Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos (2, 8):

HTA crnica: aparece HTA antes del embarazo, o es diagnosticada antes de la semana 20
de gestacin. TA >= 140/90 mmHg. Se diagnostica antes y durante el embarazo, y contina
durante la cuarentena.

HTA transitoria: es el aumento de la TA en el embarazo o en las primeras 24 horas

postparto sin otros signos de preeclampsia. Suele preceder muchas veces a una HTA
esencial.
 Preeclampsia-eclampsia: para hablar de sta ha de ocurrir despus de la 20 semana de
gestacin, o algo antes si se trata de una mola hidatidiforme o un hidrops. Se caracteriza por
elevacin de la TA acompaada de proteinuria, edemas o ambos.

Preeclampsia asociada a HTA crnica: cuando se cumplen criterios de aparicin de

preeclampsia en el seno de una HTA crnica. Este tipo es quiz el que hace muchas veces
de cajn de sastre, ya que no estn muy bien definidos sus lmites.

Si la clasificamos bajo un punto de vista ms prctico, a la hora de la actuacin desde el

punto de vista mdico tendramos:

EHE leves: que requerirn controles ambulatorios semanales de peso y TA, quincenales de
proteinuria y mensuales de funcin renal, dejando llegar el embarazo a trmino.

EHE moderadores: con controles ambulatorios semanales de proteinuria, TA, peso y

diuresis; quincenales de funcin renal y fondo de ojo y electrocardiogrficos mensuales,
interrumpiendo la gestacin a las 35-36 , previo estudio de madurez pulmonar fetal (test de
Clements, cociente de lecitina/esfingomielina...).

EHE graves: ingreso en hospital y control junto con el Servicio de Nefrologa. Control
diario de proteinuria, TA cada seis horas, peso, diuresis, reflejos; control semanal de fondo
de ojo, funcin renal y electrocardiograma, interrumpiendo la gestacin a las 32-34
semanas previo estudio de madurez pulmonar fetal.

Desde el punto de vista prctico hay grandes controversias a la hora de clasificar la TA

elevada en una gestante e incluirla en uno de los grupos anteriores; la controversia empieza
en la forma y momento de tomar la TA, y contina con saber interpretar ciertos sntomas
clnicos que refiera la enferma o resultados analticos que nos debieran hacer sospechar la
presencia de este cuadro.

La trada edemas, HTA y proteinuria no son especficas de la preeclampsia-eclampsia; la

mayora de las veces durante el embarazo aparecen edemas que son considerados
fisiolgicos, otras veces aparece elevacin de la TA de forma transitoria que puede ser algo
normal y pasajero o preceder al cuadro preeclmpsico. Para hacer el diagnstico de PEC,
adems de cumplirse los criterios diagnsticos ya comentados, se han de excluir otras
posibles causas de HTA, por ejemplo patologa renal, trastornos endocrinos... Es tambin
dificultoso el diagnstico en hipertensas crnicas, ms cuando estn en tratamiento con
antihipertensivos, ser necesario valorar en estas mujeres datos de laboratorio secundarios
cuando se sospeche la enfermedad, como el cido rico o el recuento de plaquetas.

Un error que se est cometiendo, y que hace ms dificultoso aun el diagnstico de gestante
con PEC, es el trmino mild preeclampsia (9) (preeclampsia leve), frente a la que sera
ms peligrosa, la preeclampsia grave. Es un trmino criticado por muchos autores y
defendido por no pocos; a continuacin vamos a describir las caractersticas de cada una de
ellas:
Preeclampsia leve

TA >= 140/90 mmHg o incrementos de 30 y 15 mmHg en las TAS y TAD

respectivamente.

Proteinuria >= 30 mg/dl o >= de una + en las tiras reactivas.

Hiperuricemia >= 5,4 mg/dl o > de 2 DS para esa edad gestacional.

La TA vuelve a la normalidad tras 12 semanas postparto.

Preeclampsia grave

TA >= 160 mmHg la sistlica y >= 110 mmHg la diastlica.

Proteinuria > de 5 g en orina de 24 horas.

Oliguria < de 400 ml/24 horas.

Trombopenia, elevacin de transaminasas (sndrome HELLP).

Dolor epigstrico, edema pulmonar, alteraciones visuales...

Como vemos, en algunos casos la evolucin del cuadro es muy lenta y no interfiere en el
normal desarrollo del embarazo; en otras ocasiones es rpido, apareciendo cambios
importantes en das o semanas, y en muy pocos la evolucin es fulminante, producindose a
veces un desenlace fatal en pocas horas.

Son signos de mal pronstico y de certera evolucin de preeclampsia a eclampsia:

proteinuria > 2 g/24 h, creatinina > 1,2 mg/dl, < 100.000 plaquetas, elevacin de LDH (por
anemia microangioptica), edema de papila y alteraciones retinianas (hemorragias, signos
del cruce...), cefaleas...

As como en la HTA esencial van a ser muy importantes los factores patognicos, en la
PEC ser de mayor utilidad detectar los marcadores primarios precoces de la misma; de
este modo, el mejor manejo clnico de la PEC diagnosticada debe perseguir la meta de
prevenir la eclampsia (1). La solucin de todo el cuadro clnico de la PEC al acabar la
gestacin es patognomnico de la misma.

EMBARAZO NORMAL

Desde etapas muy precoces del embarazo se produce un descenso de las resistencias
vasculares perifricas (Rp) secundario a un estado de vasodilatacin, con el consiguiente
descenso de la TA. Se produce un aumento del volumen circulante en un 30-60%, tambin
hay aumento del volumen extracelular, del gasto cardaco (GC), del flujo plasmtico renal
(PFR), del ndice de filtracin glomerular (IFG) y modificaciones en la reabsorcin tubular
de glucosa, sodio, aminocidos y cido rico (10); el aumento del flujo sanguneo renal es,
en proporcin, menor que el aumento del filtrado glomerular. El PFR es un 25% del gasto
cardaco total a partir del segundo trimestre, la consecuencia directa ms importante de este
incremento es el aumento en un 50% del IFG, que llega a ser de 137 ml/min de media. As
se ha de tener en cuenta que un aclaramiento de creatinina de 110 ml/min o menor, que es
normal fuera del embarazo, es patolgico durante la gestacin y nos debe hacer pensar en
una alteracin en la hemodinmica renal; lo mismo ocurre para niveles de creatinina
sangunea por encima de 0,8 mg/dl o niveles de cido rico por encima de 4 mg/dl; el nivel
normal de sodio en sangre para una gestante es de 136 mEq/l y tambin es normal encontrar
glucosuria con niveles normales de glucosa en sangre.

Como veremos ms adelante, los niveles de cido rico parece que pueden traducir
directamente alteracin en la reabsorcin tubular ocasionada por un estado preeclmpsico,
y para algunos autores es un marcador muy importante (11). Incluso se ha comprobado
cmo la posicin de la gestante puede influir sobre los IFG y PFR, disminuyendo stos
cuando la paciente est tumbada, normalizndose cuando se coloca en decbito lateral y el
tero deja de comprimir los grandes vasos.

Existe un sobreestmulo del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) por los
cambios hemodinmicos comentados, as como tambin por la produccin de molculas
prorrenina/renina-like por el sistema tero-placentario; por contra y comprobado por los
estudios de Abdul-Karim et al (12) en los aos sesenta y posteriormente ratificados por los
de Ito et al (13) en los noventa, en el embarazo hay una resistencia o una menor
sensibilidad al estmulo por la Angiotensina II (A II).

Tambin durante el embarazo se ha comprobado una elevacin de los niveles de

Prostaciclina (PgI2) y de Tromboxanos (TxA2) en respuesta al estmulo del SRAA; el
incremento parece que se inclina hacia la vasodilatacin por la mayor formacin de PgI2.

De forma autocrina sobre la clula endotelial tambin se producen factores que inducen
relajacin de la musculatura vascular y disminucin de las resistencias vasculares
perifricas, se producen prostaglandinas, xido ntrico (NO), endotelina, fibronectina,
balance clcico positivo...

En resumen, todos los cambios anteriormente comentados lo que tratan es hacer que el
Flujo en el Sistema Utero Placentario (FUP) sea el mejor y el ms adecuado para el buen
desarrollo y crecimiento del producto de la gestacin (14).

EPIDEMIOLOGIA

Vamos a hacer referencia de forma muy superficial a los factores epidemiolgicos que ms
habitualmente son estudiados en este tipo de patologa:

a) Edad: es ms frecuente en menores de 18 aos y por encima de los 35 (15).

b) Clase social, raza, nivel socioeconmico: contrariamente a lo que se crea no
predisponen a padecer PEC con ms frecuencia (16).

c) Tabaco: las mujeres gestantes fumadoras habituales tienen con menor frecuencia
eclampsia que las no fumadoras, el riesgo relativo (RR) es de 0,17, es un factor protector
(8). El tabaco disminuye el riesgo de PEC y baja la TA durante el embarazo.

d) Paridad: las primigestas tienen ms posibilidades de padecer EHE que las multparas,
con un PR de 6-8 (17).

Fig. 1.--rbol familiar tpico con hipertensin en el padre, se muestra la incidencia variable
en los hijos, en parte dependiente de la edad, pero tambin puesta de manifiesto por los
embarazos.

Fig. 2.--Repercusiones sobre rganos perifricos de la HTA.

e) Historia familiar: las hijas de madres que tuvieron PEC tienen la posibilidad de padecerla
hasta en un 26% de los casos, importante el papel hereditario de esta enfermedad (6).

f) Mola hidatidiforme e hidrops fetalis tienen un RR de 10, ambos en nulparas.

g) Embarazos gemelares: con un RR de 5 (17).

h) Diabetes gestacional: es un factor de riesgo potenciador cuando aparece (18).

i) Polihidramnios: no influye en la aparicin del EHE (19).

FACTORES ETIOLOGICOS

Los vamos a agrupar en cuatro grupos, los dos primeros sern comentados extensamente en
el captulo de la fisiopatologa de los EHE.

a) Factores vsculo-endoteliales.

b) Factores inmunolgicos.

c) Factores genticos/hereditarios, las hijas de madres que sufrieron EHE los padecern en
un 26% de los casos, siendo tambin el riesgo en las hermanas mayores (6) (Fig. 1).
d) Factores dietticos, tienen efecto protector comprobado las dietas ricas en calcio y
protenas, no sirven para nada las restricciones hidrosdicas una vez instaurado el cuadro,
en ocasiones incluso pueden empeorarlo (20).

FISIOPATOLOGIA DE LA PREECLAMPSIA

El aumento de la TA en la PEC tiene su base en el incremento de las resistencias perifricas

(Rp) y la disminucin del output cardaco (21); el hecho de que la subida de la TA
aparezca antes o despus de las 20 semanas de gestacin tiene importancia, adems de por
cuestiones de clasificacin, porque cuando existe una TA elevada de larga evolucin existe
ya una adaptacin o acomodacin de rganos como el cerebro, rin, corazn... hechos que
no ocurren en la PEC.

Dentro de la patogenia de la PEC las repercusiones sobre rganos perifricos van a tener
aspectos en comn como si de una HTA esencial se tratase (Fig. 2), van a tener tambin en
comn variaciones en la produccin de ciertos factores humorales vasomotores. Los
mecanismos de inicio desencadenantes de toda la cadena de acontecimientos en la PEC son
diferentes y la mayora an no conocidos.

Factores vasculares.

Hemodinmicos.

* Cambios cardiovasculares.

* Cambios renales.

* Cambios o variaciones reolgicas (componentes de la sangre) variaciones en el flujo

tero-placentario.

* Predisposicin gentica.

Endoteliales.

* Clula endotelial.

* Productos de secreccin endotelial: Pg I2, EDRF, plasmingeno tisular, fibronectina,

heparina S, factor activador de plaquetas...

Factores imunolgicos.

Factores vasculares

Hemodinmicos
* Cambios cardiovasculares: ya hemos hecho referencia al aumento de las Rp y al descenso
del output cardaco, el primero es secundario al vasoespasmo que se produce por la
actuacin de ciertos factores sricos aparecidos en el suero de estas mujeres tras el dao
endotelial acaecido a nivel placentario. La contractilidad miocrdica est rara vez alterada,
se produce una clara elevacin de la postcarga como consecuencia de la elevacin de las
Rp, la precarga medida en los pequeos capilares pulmonares es normal (21).

* Cambios renales: hay una disminucin variable en el flujo sanguneo renal y una
disminucin de la filtracin glomerular con la consiguiente elevacin de creatinina y de
cido rico plasmticos. En casos de enfermedad aparece proteinuria, ms o menos
marcada, es una proteinuria no selectiva, mayor permeabilidad de protenas como
transferrina y globulinas, proteinuria que cede totalmente una semana postparto 22. A nivel
microscpico en el glomrulo se observan depsitos de material fibrinoide bajo las clulas
que dan imgenes de membrana basal en ral de tren (rail-way); se observan adems
alteraciones en las clulas glomerulares, primero en las endoteliales, luego tambin en las
mesangiales, en las primeras los cambios llevan a la imagen tpica de la glomrulo-
endoteliosis.

* Cambios reolgicos: la alteracin ms frecuente en las clulas hemticas cuando existe

hipertensin en el embarazo es la trombocitopenia, aunque no muy marcada generalmente;
en ocasiones se observan PDF (productos de degradacin del fibringeno) elevados. Como
marcadores precoces nos encontramos con la fibronectina y la antitrombina elevadas.

* Variaciones en el flujo tero-placentario: el compromiso en la perfusin placentaria

parece ser la base en la patogenia de la PEC; se observa como donde debera existir un
circuito de bajas resistencias hay flujos sistlicos-diastlicos muy dispares y por tanto
resistencias muy elevadas. Se han encontrado disminuciones de flujo hasta del 50% en
gestantes preeclmpsicas en relacin con gestantes sanas (23).

En las primeras semanas del embarazo el aporte sanguneo a la placenta proviene

fundamentalmente de las arterias sinusoidales pequeas derivadas de la decidua
endometrial; a medida que la gestacin avanza la demanda en el aporte de nutrientes
aumenta, el trofoblasto responde con la penetracin del tercio interno del miometrio, la
finalidad es transformar las arterias espirales miometriales en lagunas vasculares y grandes
dilataciones arterio-venosas que permitan una circulacin de alto flujo y de bajas
resistencias, se consigue as normalmente un aporte sanguneo elevado hacia el espacio
intervelloso placentario; este proceso normal se completa hacia la semana 20-22 con la
sustitucin del endotelio, lmina elstica interna y capa muscular de las arterias espirales
por clulas trofoblsticas y matriz amorfa.

Cuando la segunda oleada de invasin trofoblstica no se lleva a cabo de forma adecuada

(20-22 s), hay una sustitucin deficitaria de la pared de las arterias espirales, se establece
una hipoperfusin placentaria; localmente alrededor de las zonas que no han sido
totalmente invadidas por trofoblasto se acumulan macrfagos con inclusiones grasas e
infiltrados celulares inflamatorios, dando lugar a la imagen histolgica denominada aterosis
aguda (10, 14, 24).
A pesar de estas observaciones, no est claro si la hipoperfusin placentaria es la causa de
la PEC o es la consecuencia inmediata de la misma; podramos llegar ms lejos aun, al ver
cmo en ausencia de factores uterinos o fetales (embarazo abdominal y mola hidatidiforme)
tambin se ha descrito PEC.

* Predisposicin gentica: ya hace casi 30 aos Chesley (7), y actualmente otros autores
como Cooper et al (25) remarcan cmo la PEC tiene especial incidencia en hijas y
hermanas de pacientes que la padecieron (26-30 y 36% respectivamente). La explicacin de
este fenmeno podra venir dada por la predisposicin gentica de sufrir ciertas alteraciones
en la expresin de protenas de membrana con la consiguiente alteracin en los fenmenos
de adhesin/invasin del trofoblasto (26).

Endoteliales

* Clula endotelial: la clula endotelial es el principal protagonista de la abigarrada

historia que es la preeclampsia, dentro de los numerosos actos, el principal es el dao
endotelial. La clula endotelial ha pasado de ser, en pocos aos, un simple mosaico en la
pared vascular, a ser un complicado sistema productor de multitud de factores sricos y
receptor de gran cantidad de molculas que van a modular funciones tan importantes como
la agregacin plaquetaria, activacin de factores de coagulacin, regulacin del tono
vasomotor, funciones inmunolgicas... (tabla II). Vemos cmo el papel del endotelio en el
pasado ha sido subestimado.

TABLA II PROPIEDADES DEL ENDOTELIO VASCULAR

Barrera de permeabilidad.
Antiplaquetario y anticoagulante.
Prostaciclina (PgI2).
Activador del plasmingeno.
Sulfato de Heparina/Heparan.
Procoagulante.
Factor de Von Willebrand (antgeno-factor VIII).
Metabolismo de mediadores vasoactivos.
Degradacin de bradiquinina.
Enzima convertidora de angiotensina.
Metabolismo del cido araquidnico (Pg I2).
Produccin de estroma extracelular.
Colgeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina, laminina.
Antgenos de importancia inmunolgica.
ABO; HLA-ABC; BLA-DR.
Hasta hace no ms de dos dcadas la clula endotelial era solamente una clula de
morfologa hexagonal, aplanada, con multitud de organelas citoplasmticas, con uniones
intercelulares laxas que permitan el paso de sustancias; hoy estn descritos multitud de
factores sricos producidos por la clula endotelial implicados en trastornos
hemodinmicos como la HTA o hematolgicos como las coagulopatas de consumo; de
barrera fsica nicamente ha pasado a constituir una barrera metablica. En cultivos
celulares endoteliales in vitro se ha visto cmo el suero de gestantes con PEC tena
capacidad mitognica y txica, capacidad citotxica que se perda de inmediato post-parto
(27, 28); el ndice mitognico aparece elevado en gestantes que padecen PEC, como
exponen en su trabajo Roberts et al (28) a veces hasta 12 semanas antes de que la
enfermedad se haga clnicamente evidente, normalizndose este parmetro alrededor de las
seis semanas tras finalizar la gestacin (Fig. 3). Cuando se estudia en necropsias el
endotelio de mujeres fallecidas con eclampsia se observa con claridad la importancia que el
dao endotelial tiene en esta enfermedad (29).

La lesin endotelial favorece la activacin y la liberacin de potentes factores vasoactivos y

mitognicos que desencadenan a su vez la formacin de factores de crecimiento y la
liberacin de productos de origen plaquetario. Ya en el ao 1988, y en algunos trabajos
anteriores, se daba importancia a ciertos factores producidos por el endotelio para regular el
tono del msculo liso vascular, se los denominaba factores relajantes derivados del
endotelio (EDRF), hoy se conoce bastante de estos factores, aunque es un campo muy
amplio y en el que se avanza casi diariamente. No debe resultarnos raro que en la patogenia
de la PEC se baraje la posibilidad de participacin de estos factores sricos, que en la
actualidad son muchos y bien conocidos. Hoy en da se habla de la PEC como de una
Enfermedad endotelial.

Fig. 3.--Actividad del factor de crecimiento endotelial (EDRF), ndice mitognico, a lo

largo de la gestacin y despus del parto. Tomada de Robert, et al (28).

De forma esquemtica, el endotelio produce dos grupos de sustancias: las relajantes, PgI2 y
el NO (xido ntrico) y las constrictoras, TXA2, endotelinas y RLO (radicales libres de
oxgeno). Con el descubrimiento de estas sustancias recobra auge el trmino toxemia
gravdica, por la teora de que la PEC se origina por la actuacin de alguna sustancia/s
sobre la vasculatura tero-placentaria.

* Productos de secreccin endotelial:

a) Renina-Angiotensina I-II-Aldosterona. Para el estudio del comportamiento de este

sistema en la PEC vamos a analizar la actividad de la renina plasmtica (PRA), el sustrato
de renina plasmtica (PRS) y la actividad de angiotensinasa en plasma (PAA) en un grupo
de gestantes normotensas, comparndolas con un grupo de mujeres con hipertensin. Tapia
et al (30) comprobaron como PRA y PRS estaban elevadas en ambos grupos, como
respuesta secundaria a la elevacin de estrgenos y progesterona en el embarazo, sin
diferencias significativas, en el momento del parto PRA desciende hasta normalizarse en
las normotensas, en las hipertensas se mantiene elevado durante las tres semanas siguientes;
no ocurra as con la PAA que denotaba un descenso significativo en gestantes hipertensas
en comparacin con las normotensas, se deduce de este hecho que la reduccin en el grado
de inactivacin de la Angiotensina II, por el defecto del enzima plasmtico, juega un
importante papel en la gnesis de los EHE.

Las angiotensinasas son protenas plasmticas producidas por los eritrocitos y por la
placenta, se encargan de inactivar la A II. En gestantes normotensas la activacin del
SRAA produce elevacin de la PRA, con elevacin de los niveles de aldosterona y
disminucin de la sensibilidad a la A II exgena (31), sto es debido tambin a un aumento
de la PAA. En el embarazo y post-parto inmediato de las hipertensas la PAA no slo no
est elevada sino que se encuentra en niveles ms bajos; Gilstrap y Gant (32) demuestran
que estas mujeres requieren dosis de angiotensina II cada vez menores para aumentar la
PAD, hecho que se pone de manifiesto generalmente a partir de la semana 23. El fenmeno
de regulacin a la baja de los receptores celulares de A II que acontece en una
embarazada normal se invierte en la PEC.

No est claro todava si estas variaciones en el metabolismo de la A II forman parte de los

factores etiopatognicos primarios de los EHE o, por contra, si son la respuesta de un
fenmeno compensador.

b) Factor relajante derivado del endotelio (EDRF). Desde 1988 se le conoce con esta
denominacin (33), hoy en da se sabe que se trata del xido ntrico (NO). El NO y su lbil
precursor, el xido nitroso, son molculas pequeas, liposolubles, de rpida difusin, que
circulan unidas al grupo Hem- de la hemoglobina. Se forma a partir de la L-Arginina,
activa la guanilato ciclasa producindose GMPc, que favorece la relajacin de la fibra
muscular lisa vascular con la entrada de calcio intracelular; adems de su efecto vasomotor
disminuye la agregabilidad y adhesividad plaquetarias, acta como neurotransmisor, inhibe
la sntesis de ADN y acta como agente citotxico y citosttico (tabla III), se produce a
nivel de multitud de tejidos: endotelio, cerebelo, placenta, hepatocitos, macrfagos y
plaquetas.

TABLA III PROPIEDADES QUE SE ATRIBUYEN AL NO

Disminuye el tono vascular (+ paso de Ca intracelular).

Inhibe agregabilidad y adhesividad plaquetarias.
Inhibidor de la sntesis de cido desoxiribonucleico.
Neurotrasmisor.
Citotxico y citosttico.
Modula la actividad de la ciclooxigenasa.

En estudios experimentales sobre animales gestantes se ha conseguido reproducir una

pseudoeclampsia administrando inhibidores del NO como el NAME (N-nitro-L-arginina-
metil-ster) (34). Se ha comprobado como los niveles de NO y de su precursor estn muy
disminuidos en gestantes preeclmpsicas en relacin con las normotensas, al contrario
ocurre cuando se valora el enzima nitrato reductasa que est ms elevado en las
normotensas; existe una correlacin negativa entre los niveles sricos de NO y los valores
de TAS/D en las gestantes preeclmpsicas (Fig. 4).

Fig. 4.--Correlacin analtica entre los niveles sricos de nitrato y presin sistlica en
pacientes con PEC. Existe correlacin negativa entre los niveles de nitrato y la presin
sistlica. Tomado de Seligman et al. Am J Obstet Gynecol 1994;171:944-7.

Estudios posteriores no han obtenido resultados unnimes, se han presentado datos en los
que no se apreciaba dicha disminucin ni en la produccin ni en la liberacin de NO (34).
Seligman et al (35) en su trabajo defienden la relacin etiopatognica que existe entre los
niveles sricos de NO disminuidos y la aparicin del Sndrome HELLP (sndrome acuado
por Sibai et al (36) en 1990, aunque previamente descrito por Weinstein et al (37) en 1982,
que consiste en la aparicin de hemolisis, trombopenia y elevacin de enzimas hepticas).

Tambin se pueden valorar los niveles de metabolitos en orina del NO y as indirectamente

conocer la cantidad de NO activo en un momento dado, estos metabolitos corresponden a
los nitritos (NO-2) y nitratos (NO-3); hay estudios con resultados dispares, los primeros
obtenan niveles urinarios de metabolitos normales en pacientes normotensas (38), con
niveles plasmticos disinuidos en la PEC; otros trabajos no encuentran diferencias (39) y
los ltimos detectaban disminucin de metabolitos a nivel urinario pero no plasmtico (40).
Quiz estos resultados tan variables puedan ser debidos a defectos de mtodo en cuanto a la
medicin de los metabolitos y a la actuacin de factores exgenos no previsibles, que
puedan modificar el filtrado glomerular y la formacin de los mismos.

Despus de todo lo comentado anteriormente se deduce, al menos tericamente, la

posibilidad teraputica con la aplicacin exgena de NO o de sustancias moduladoras en su
formacin, destacan la nitroglicerina, el nitroprusiato sdico y el nitrito de sodio; hay en
marcha en la actualidad multitud de estudios y ensayos clnicos, tendremos que esperar a
tener resultados concluyentes antes de recomendar la generalizacin de estas opciones
teraputicas (41).

Sarrel et al (42) en 1990 elevaron a hiptesis la observacin de que la hemoglobina libre

(Hbf), en niveles algo ms altos de los habituales poda ejercer un papel inhibidor de la
actuacin del EDRF (NO), hecho que se comprobaba en gestantes con PEC. La Hbf total en
embarazadas con PEC en relacin con gestantes sanas est aumentada (43); un incremento
de las concentraciones de Hbf en el segundo trimestre es un factor predictivo de la PEC, se
asocia a un aumento de la morbi/ mortalidad fetal (44) y materna; la elevacin de la Hbf
deriva de la existencia de mayor fragilidad eritrocitaria, sndrome de hiperviscosidad,
hemorragias intraplacentarias... y por tanto mayor riesgo de sndrome HELLP (45). Se ha
comprobado experimentalmente cmo al hemolizarse la Hb junto con su transportador, la
haptoglobina, se depositan en el glomrulo renal, dando las imgenes al microscopio ptico
de glomerulo-endoteliosis caractersticas de la PEC. Los rangos normales de Hbf en el
plasma son de 0 a 25 mg/l, llegndose a encontrar niveles en mujeres con PEC severa de
hasta 1.840 mg/l (2,9 x 10-5) (42); niveles de 10-6 son capaces de inhibir los EDRF.
La elevacin de la Hbf y el dao a la clula endotelial producen, pues, una disminucin en
la actuacin y produccin de los EDRF; los tratamientos encaminados al aumento del
volumen circulante y a la disminucin de la agregabilidad plaquetaria (con cido acetil
saliclico) estn basados en la anterior hiptesis: reducir las concentraciones de Hbf.

Todava no se conoce todo de este potente vasodilatador, no se puede decir que juegue un
papel nico en la PEC, s se ha comprobado que tiene un papel sinrgico con la
prostaciclina, ya que acta adems como modulador de la ciclooxigenasa; sin embargo no
se debe caer en el mismo error que se cometi al intentar explicar la preeclampsia con el
dficit nico de PgI2. Prueba de que lo anterior es cierto es que algunas pacientes con PEC
tienen una respuesta limitada al tratamiento con nitroprusiato sdico, lo que evidencia que
un defecto en la va NO-GMPc no es el nico mecanismo en la gnesis responsable de este
trastorno.

Fig. 5.--Distribucin de los niveles de endotelina plasmtica en tres grupos de pacientes.

Preeclampsia vs normotensas (p< 0,001); preeclampsia vs sndrome HELLP (p< 0,05).
Tomada de Nova et al. Am J Obstet Gynecol 1991;165:724-7.

c) Endotelinas. Son una familia de tres polipptidos, descubierta por Yanasigawa et al (46)
en un cultivo de clulas endoteliales de aorta porcina. La que mejor se conoce es la
Endotelina I (ET I), tiene 21 aminocidos, ejerce funciones vasoconstrictoras y es
producida por las clulas endoteliales; ejerce funciones reguladoras sobre sistema
endocrino, corazn, rin y pulmn, adems estimula la mitosis en fibroblastos y clulas de
musculatura lisa (47); el rin es el rgano que se muestra ms sensible a sus efectos
vasoactivos. Se produce un incremento en su formacin cuando existen estmulos del tipo
de la hipoxia, estrs, elevacin de TGF-Beta y elevacin de trombina (48). Es 10 veces ms
potente que la A II (49); la encontramos elevada en pacientes con HTA crnica severa,
insuficiencia renal aguda o crnica (IRA o IRC), prpura trombocitopnica idioptica y
sndrome hemoltico urmico.

En los primeros estudios de esta molcula se vio cmo sus niveles estaban ms elevados en
gestantes con PEC que en gestantes normotensas (50, 51), secundariamente al dao
endotelial que se produce como hecho bsico de esta enfermedad; la diferencia era mucho
mayor si se comparaban gestantes con cuadro de HELLP con gestantes normales (Fig. 5).
Despus de estos trabajos de Kamoy y Taylor surgieron otros con resultados algo ms
contradictorios, como el de Benigni et al (52), y ms recientemente, en 1996 y 1997 (53,
54), los que encuentran resultados totalmente contrarios. No existe correlacin entre los
niveles de ET I y los valores de PAS, PAD, nmero de plaquetas o niveles de cido rico
(55), este hecho se puede explicar viendo cmo la elevacin de la ET I en la PEC es un
fenmeno secundario a la hemoconcentracin y a la disminucin del IFG propios de la
enfermedad severa, es pues, una consecuencia de la misma (56).

d) Fibronectina fetal. La fibronectina fetal es un pequeo pptido producido en la matriz

extracelular del trofoblasto corinico, juega un papel muy importante en la adhesin de la
placenta a la decidua; si se parte de la idea que la preeclampsia se origina por una
placentacin anmala (57) los niveles de fibronectina fetal (Ff) variarn de gestantes
normotensas a gestantes con PEC. Forma parte de la familia de las fibronectinas, partculas
bien estudiadas a otros niveles, como en hepatocitos en fibroblastos y en clulas
endoteliales.

Kraayenbrink et al (58) en su trabajo encuentran elevacin de Ff en gestantes con PEC muy

por encima de las cifras obtenidas en gestantes normales, con diferencias estadsticamente
significativas (650 294 mg/L y 282 62, mg/L respectivamente). Kupferminc et al (59)
realizan un estudio similar al comentado anteriormente midiendo la Ff en plasma materno,
en lquido amnitico (LA) y en sangre del cordn fetal, encontrando que la Ff estaba
elevada en gestantes con PEC muy por encima de lo que estaba en normotensas, aunque no
haba relacin entre los niveles de Ff y PAD, PAS, niveles de cido rico o de proteinuria.
Los niveles de Ff van aumentando con la edad gestacional, por lo que puede ser un factor
de confusin importante si no se tiene en cuenta.

La Ff tiene un eptopo en el denominado dominio oncofetal, que es reconocido por el

anticuerpo FDC-6 (60) (anticuerpo monoclonal de ratn especfico para la Ff), en los
tejidos adultos normales no se forma, s en la placenta, en el feto y en lquido amnitico; es
un marcador biolgico del grado de calidad del anclaje de las vellosidades coriales a la
decidua uterina (61), prximo el momento del parto se producen ajustes bioqumicos y
glicosilaciones en la molcula que van a facilitar el desprendimiento del corion de la
decidua uterina (62); este hecho explica el mecanismo del abruptio placentae en las
pacientes con PEC, donde los niveles de Ff estn muy elevados.

El mecanismo por el cual se produce un incremento en el suero materno y en el LA de la Ff

en pacientes con PEC no es conocido, s se ha propuesto su uso como marcadores del
desarrollo de la PEC antes de la aparicin de manifestaciones clnicas (63).

e) Factor pptido natriurtico atrial (NFA/ANP). Este polipptido fue descubierto por
DeBold et al (64) en 1981 al comprobar cmo extractos atriales producan aumento de la
diuresis en animales; se ha comprobado posteriormente que niveles elevados de NFA se
asocian con patologas en las que el volumen circulante est aumentado. Los datos que
vamos a comentar a continuacin se han obtenido de un meta-anlisis realizado con 28
estudios (65) para averiguar en qu medida variaba el NFA en los EHE (HTA crnica,
HTA inducida por la gestacin y en la preeclampsia) comparndose con un grupo de
gestantes no hipertensas; se hizo tambin comparacin entre gestantes y no gestantes.

Fig. 6.--Valores medios de NPA plasmticos en no gestantes, gestantes y en el perodo

postparto. Hay significacin estadstica (** p< 0,0001) en relacin con los controles no
gestantes. Tomada de Castro et al. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1642-51.

Desde el inicio del embarazo hasta el final del tercer trimestre se produce retencin de agua
y de sodio que lleva consigo el aumento del 45% en el volumen plasmtico al final de la
gestacin (11); hay diversas teoras que tratan de explicar las bases fisiopatolgicas de este
hecho:
 En primer lugar, el papel de los esteroides sexuales, fundamentalmente los estrgenos, que
interactan con otras hormonas y pptidos vasopresores, como por ejemplo el sistema
RAA.

La segunda teora es la que explica estos cambios hemodinmicos por el establecimiento

de unas Rp descendidas y la unidad feto-madre-placenta que acta a modo de un shunt
arteriovenoso de gran flujo.

La diferencia fundamental entre estas dos teoras es el status de los baroreceptores atriales y
articos, es decir, si estn normales, reducidos o aumentados. Se sabe que el pptido
natriurtico atrial est implicado en el control del volumen sanguneo perifrico (66), el
estmulo prnceps para su produccin es la distensin de los receptores atriales, sus niveles
en plasma aumentan en respuesta a los incrementos de volumen sanguneo, se puede pues
utilizar el NFA como marcador perifrico del estado del volumen circulante (67).

Fig. 7.--Valores medios de NPA plasmticos en gestantes normotensas, con HTA crnica,
con HTA inducida por la gestacin y con preeclampsia (PEC). Existe significacin
estadstica en las que tienen HTA inducida por el embarazo y en las preeclmpsicas
comparadas con los grupos control (* p< 0,005, ** p< 0,0001). Tomada de Castro et al. Am
J Obstet Gynecol 1994;171:1642-51.

Como queda expresado en la figura 6, los niveles de NFA en el tercer trimestre en gestantes
normales estn aumentados de forma significativa, en comparacin con no gestantes,
siendo mxima la elevacin aproximadamente en los das 5 a 7 del puerperio. Si se
comparan gestantes normotensas con hipertensas (HTA crnica o HTA inducida por la
gestacin) o con PEC, se obtienen los resultados expresados en la figura 7, hay diferencias
significativas entre los dos ltimos grupos en relacin con los primeros.

Como factores coadyuvantes del NFA en el tercer trimestre para colaborar en el incremento
del volumen circulante se ha comprobado que actan las catecolaminas, endotelinas,
disminucin del aclaramiento renal del NFA, aumento en la produccin del ANP extraatrial
(68), etc.

El incremento del NFA en la primera semana postparto es debido al cierre del shunt tero-
placentario, a la desaparicin de la compresin sobre la vena cava inferior con un mejor
retorno venoso, a la movilizacin del lquido intersticial al espacio intravascular y a los
cambios en el sistema endocrino que afectan a la capacitancia del sistema vascular.

Nos vemos de nuevo obligados a reconocer que se trata de un simple mediador y no un

iniciador del complejo sistema fisiopatognico que conduce en una gestante a sufrir un
EHE.

f) Trombomodulina. La trombomodulina es una glicoprotena de la superficie de la clula

endotelial, acta como cofactor junto con la trombina para activar la protena C, sta
cuando est activa inhibe la coagulacin e inactiva los factores Va y VIIIa; se produce pues
la conversin de una protena procoagulante en la activadora de otra anticoagulante: la
protena C.
El dao y la lesin de la clula endotelial ocasiona la produccin y liberacin al torrente
vascular de protenas vasoactivas, son stas las que van a desarrollar el cuadro
preeclmpsico; la trombomodulina es una de ellas, la medicin de sus niveles en el plasma
de gestantes hipertensas nos puede dar una idea de la severidad de la enfermedad.

Hsu et al (69) compararon las cifras de trombomodulina en plasma de 34 mujeres con

hipertensin con otras 34 normotensas; las pacientes con preeclampsia tenan niveles
elevados de trombomodulina en sangre, niveles que se correlacionaban con cifras de
creatinina y de uricemia de forma significativa, por contra no haba correlacin con
transaminasas, TA, tiempos quirrgicos o niveles de plaquetas. Estos autores llegan a la
conclusin en su trabajo que los niveles de trombomodulina estn muy elevados en
pacientes con preeclampsia severa y puede utilizarse como factor predictor cuando sea
detectado.

Al igual que otras molculas comentadas tambin traduce dao a las clulas endoteliales,
que como vemos, son las principales protagonistas de este cuadro.

g) Pptido relacionado con la calcitonina (calcitonin gene-related peptide). Se trata de un

pptido vasodilatador muy potente que se encuentra incrementado durante el embarazo
normal (70), adems parece que ejerce una funcin importante reguladora del flujo tero-
placentario y del desarrollo fetal (71), tericamente un descenso en los niveles de este
pptido contribuira al vasoespasmo caracterstico de la PEC.

Kraayenbrink et al (58) en su trabajo llegan a la conclusin, tras comparar niveles de

pptido relacionado con la calcitonina en gestantes normotensas y gestantes con PEC,
que no est directamente implicado en la fisiopatologa de la PEC, a pesar de tener un papel
importante como vasodilatador en gestantes normotensas.

h) Gonadotrofina corinica humana (hCG). Loraine y Matthew (72) en sus trabajos ya por
los aos cincuenta establecieron que los niveles de hCG estaban elevados en las gestantes
toxmicas, se lanz la hiptesis de que una elevacin de la hCG al final del primer y
durante el segundo trimestre se asociaba con el incremento del riesgo de padecer
hipertensin inducida por el embarazo. Apoyaban esta teora el hecho de que en gestaciones
gemelares y molares, en las que la hCG est muy elevada, las tasas de PEC eran mayores
que en los embarazos normales.

Para comprobar esta hiptesis Sorensen et al (73), cuatro dcadas despus llevaron a cabo
un estudio en gestantes con niveles de hCG elevados menos de dos veces por encima de la
media (> 2M) y otras con niveles dos veces por encima de la media. Se observ que la PEC
era ms frecuente en pacientes con niveles de hCG elevados que en las que los tenan
normales (RR de 1,7, con IC de 1,5-2,3 para una p< 0,005), no exista relacin numrica
entre la posibilidad de HTA inducida por la gestacin con los niveles elevados de hCG por
encima de > 2M, es decir, la posibilidad de PEC era la misma para niveles de hCG de > 2M
que por encima de 3. Lo mismo ocurra con la proteinuria, en las gestantes con cifras de
hCG elevadas >2M, el RR de padecer HTA inducida por la gestacin con proteinuria era de
6,9 para un IC de 2,0-23,2 para una p< 0,005.
Existen muchos trabajos en los que se llega a esta conclusin, incluso en algunos de ellos
encuentran tambin asociacin con niveles elevados de Alfa-FTP por encima de la
normalidad (76).

Quiz para concluir con esta hormona, decir que podra ser utilizada como marcador y
como mtodo de screening en el segundo trimestre en aquellas pacientes con algn factor
de riesgo de HTA inducida por la gestacin.

i) Derivados eicosanoides. La funcin de estas molculas es muy controvertida, hay autores

que las colocan al principio de la larga cadena de acontecimientos que se desencadena tras
el dao endotelial, otros, sin embargo, las catalogan como pivots que ejercen funciones
de rescate cuando los EDRF no cumplen su misin y disminuye el flujo tero-placentario.
A continuacin trataremos de aclarar y unificar estas ideas.

Von Euler en 1935 acu el trmino prostaglandina, se trataba de una sustancia lipoidea
con actividad vasopresora y estimulante de la contractilidad de la musculatura lisa; 50 aos
ms tarde, Needleman et al en 1986 (77) definen la totalidad del grupo de las
prostaglandinas, formadas por multitud de molculas, con estructuras diferentes, todas ellas
derivadas del cido araquidnico, cido graso insaturado con 20 tomos de carbono
(eicosa= veinte) (tabla IV y Fig. 8).

TABLA IV GRUPO FARMACOLOGICO DE LOS EICOSANOIDES

Endoperxidos cclicos inestables PGG2 y PGH2

Prostaglandinas PGE2, PGF2 alfa...
Tromboxano A 2 TXA2
Prostaciclina PGI2
Leucotrienos LTC4, LTE4...
Epxidos Citocromo-P450
Lipoxenos LPXA y LPXB

Fig. 8.--Sntesis de prostaglandinas. Resumen de los pasos en la sntesis de PG y TX.

Nos vamos a centrar en las prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina, las primeras
tienen un anillo ciclopentano, los segundos un anillo oxano y la tercera un doble anillo
ciclopentano cerrado por un puente de oxgeno.

Las prostaglandinas son sintetizadas prcticamente en todos los tejidos corporales, son
liberadas localmente y actan in situ como mediadores locales originando cambios
celulares muy variados; realizan sus acciones a travs de receptores especficos en
determinadas clulas, pero puede ocurrir que una misma molcula tenga efectos
estimulantes en una clula diana e inhibidores en otra. La prostaciclina (PgI) es
vasodilatadora e inhibidora de la agregacin plaquetaria; el TXA2 por contra es
vasoconstrictor y favorece la agregacin plaquetaria.

Inicialmente los estudios en este campo demostraban una disminucin en la produccin de

PGI2 a nivel de vasos placentarios y umbilicales (78), con un incremento en la formacin
de tromboxanos (TXA2) (79). Los metabolitos urinarios de Pg y TX (2,3 dinor 6-keto-F1
alfa y 2,3 dinor TXB2) estn elevados en gestantes normotensas, mientras que en las
destinadas a sufrir una PEC los niveles son ms bajos (80).

El papel de estas molculas no slo es importante en la fisiopatologa de la preeclampsia,

tambin tiene implicaciones teraputicas, el cido acetil saliclico acetila el enzima
ciclooxigenasa, disminuyendo la formacin de eicosanoides; si se administra a bajas dosis,
y preferiblemente por la maana, (60-150 mg/da) es selectivo solamente en la inhibicin
de la formacin de TXA2.

A los resultados espectaculares obtenidos en los trabajos de Fitzgerald et al (78, 79) se

oponen los de trabajos ms recientes de Sibai y del CLASP (81, 82), en stos se comprob
como slo se beneficiaban de la profilaxis con aspirina ciertos grupos de gestantes; en el
primero las pacientes con cifras de TAS elevadas y en el segundo las que tenan factores de
riesgo y edad gestacional inferior a las 32 semanas.

Cul es la causa del desequilibrio de PG y TX?, es multifactorial:

La progesterona inhibe la produccin de Pg I2, en placentas de preclmpsicas hay mayor

produccin de la misma.

Los radicales libres de oxgeno (RLO) cambian los patrones de produccin a favor de los
TX.

Factores de crecimiento y/o mitognicos que inducen la formacin de RLO.

Productos derivados de la oxidacin lipdica que disminuyen los niveles de Pg I2.

Existen multitud de trabajos hoy en curso que nos darn resultados ms concluyentes, as
podremos obtener los grupos de pacientes que se beneficiaran de una teraputica
profilctica.
j) IGF-BP 3. El incremento en la produccin celular o la disminucin en la degradacin de
factores de crecimiento celular en las gestantes con preeclampsia ha hecho que se considere
a stos como potenciales predictores de la PEC.

Varma et al (83) realizaron un estudio valorando los niveles de factor de crecimiento

insulinoide BP-3 (IGF-BP 3) en 32 gestantes, la mitad normotensas y el resto con PEC; se
trata de una protena de 150.000 daltons de peso molecular. La elevacin de esta molcula
podra venir dada desde dos orgenes distintos: disminucin en la actividad de proteasas o
aumento en su produccin, por parte de las clulas endoteliales. Este autor observ que no
haba diferencias en los niveles serolgicos de este factor en ambos grupos, pero s cmo el
potencial mitognico de otros factores plasmticos estaba elevado en gestantes que
padecan o iban a sufrir PEC.

k) Radicales libres de oxgeno (RLO). Al comienzo de la dcada de los noventa, Dekker y

Kraayenbrink (84) postularon sobre el papel de los RLO como nexo de unin entre los
fenmenos endoteliales y los inmunolgicos para explicar la fisiopatologa de la PEC; en el
mundo de la investigacin, al igual que en otros contextos, existen tendencias, y son los
RLO una de las ms actuales. Realizaron la valoracin cuantitativa de la actividad de
glutation peroxidasa y las peroxidasas lipdicas, encontrando niveles ms elevados en las
restantes preeclmpticas (85).

En los procesos metablicos celulares normales se produce liberacin de RLO, cuando

existen condiciones patolgicas como fenmenos inflamatorios, isquemia, repercusin tras
anoxia... hay una elevacin exagerada en su produccin y es entonces cuando comienzan a
producirse las consecuencias patolgicas de los mismos (86, 87). El efecto lesivo sobre la
clula endotelial activara la cadena que ya hemos comentado en varias ocasiones, se
producira el consiguiente dficit de los factores relajantes vasculares y se modificara el
tono vascular.

De lo anterior se deriva que quiz en la PEC el mecanismo regulador de la peroxidacin

lipdica est alterado, y pueda ser responsable del sndrome preeclmptico.

l) Factor/es citotxico/s. Aunque la enfermedad como tal entidad se conoce desde hace ms
de 100 aos, todava hoy forma parte de la investigacin ms puntera; el tratamiento que se
hace es totalmente sintomtico y emprico, teniendo a veces serias consecuencias para los
recin nacidos.

Parece que adems de todos los factores sricos hasta ahora comentados, existe en el suero
de gestantes preeclmpticas un factor capaz de destruir clulas endoteliales humanas in
vitro. Se ha podido comprobar con algunos trabajos (88) que este factor citotxico aparece
en el suero de gestantes con PEC slo en el postparto inmediato, mientras que en gestantes
normales su actividad citotxica est aumentada en el postparto ms tardo. La rpida
reduccin del efecto citotxico postparto se explicara por el aclaramiento de
inmunoglobulinas especficas producidas en la placenta frente a la clula endotelial, la
produccin de inmunoglobulinas anti-clulas endoteliales se realiza desde la placenta, su
vida media es de unos siete das, de ah su efecto limitado, aunque con la persistencia del
dao endotelial; hoy an no se han detectado estos anticuerpos especficos de la PEC, pero
tampoco es posible excluir su existencia.

Parece que su papel en todo el abigarrado sistema fisiopatolgico de la PEC sera un papel
primario, iniciador, puesto que cuando desaparece la normalidad es la regla.

m) Serotonina. Las plaquetas son la principal fuente de produccin de la serotonina

circulante, cuando se produce la disminucin de PgI2 y del EDRF hay una hiperactivacin
de plaquetas a nivel del sistema vascular placentario, lo que deriva en el incremento de la
serotonina plasmtica tratando de recuperar la produccin de agentes vasodilatadores. La
serotonina acta sobre receptores S de las clulas endoteliales.

Cuando estos receptores estn indemnes, y no ha existido dao endotelial masivo, se

recupera la produccin de PgI2 que estimula la liberacin de Angiotensina II, la cual
origina una vasoconstriccin perifrica, con elevacin de la PA y aumento secundario del
flujo uteroplacentario; hay un beneficio en el aporte de nutrientes y oxgeno al feto a costa
del aumento de la PA materna. El problema acontece cuando el dao endotelial ha sido tal
que no existen receptores S, este hecho suele producirse cuando la preeclampsia se ha
establecido de forma precoz, la serotonina circulante produce vasoconstriccin progresiva y
agregacin plaquetaria, con la consiguiente alteracin de la microcirculacin placentaria; en
este segundo caso se produce aumento de la PA materna y disminucin de la llegada de
oxgeno y nutrientes al feto.

n) Sistema kalicrena-bradiquinina. Forma parte, junto con el complemento, del sistema

proteoltico plasmtico del organismo; su finalidad es producir bradiquinina a partir de las
kalicrenas y del quiningeno liberadas por los basfilos, mastocitos hsticos y neutrfilos
(89); se producen as un grupo de sustancias capaces de estimular la liberacin de
molculas con capacidad vasodilatadora, como puede ser el NO. Sus mediciones se realizan
valorando metabolitos en orina, la produccin es fundamentalmente renal y la
metabolizacin pulmonar.

Los niveles de kalicrena en orina son menores en embarazadas con PEC que en
embarazadas normotensas, adems de factor coadyuvante de otros sistemas puede tener un
papel importante como predictor, segn los recientes trabajos de Millar et al (90). Quiz en
un futuro prximo el ndice urinario kalicrena/bradiquinina sea una prueba sencilla de
realizar, no invasiva y de gran utilidad en la prctica clnica para el manejo de gestantes con
PEC.

Factores inmunolgicos

En la fisiopatogenia de la preeclampsia aparecen numerosos cambios en la regulacin de

los sistemas vasomotores: aumento de la permeabilidad vascular, aumento de la
sensibilidad a los reguladores del tono, activacin de la cascada de la coagulacin...
variaciones que sugieren una importante disfuncin endotelial.

El origen de la disfuncin endotelial no est del todo claro, pero parece tener su base en
alteraciones inmunolgicas, stas van a activar complejos enzimticos del tipo de las
peroxidasas, se liberarn RLO que lesionan clulas endoteliales, producindose as una
alteracin en la liberacin de los factores derivados del endotelio. La afirmacin anterior se
apoya en el hecho de que la preeclampsia aparece con mayor frecuencia en el primer
embarazo y la desaparicin de la proteccin de embarazos anteriores cuando la mujer queda
embarazada de pareja distinta. Este segundo punto lo veremos ms adelante.

Existen multitud de teoras, pero la ms firme es la que defiende la existencia de una

intolerancia inmunolgica entre los vasos uterinos maternos (arterias espirales) y las
clulas trofoblsticas fetales que invaden (endotelizan) los capilares uterinos maternos, sto
desencadena una respuesta inflamatoria con la consiguiente liberacin de multitud de
mediadores y factores lesivos endoteliales que modifican la produccin de los factores
hasta ahora comentados.

La teora anterior gira en torno a la clula endotelial, para algunos el rgano endotelial, la
preeclampsia parece pues, una patologa secundaria al dao endotelial en un lugar y en un
momento determinados.

En pocas muy precoces de la gestacin las arterias espirales de la decidua uterina son
invadidas intraluminalmente por dos oleadas trofoblsticas con disrupcin de la
continuidad endotelial, este hecho persigue un incremento del flujo vascular por estos vasos
y la disminucin de las resistencias a base de modificar el dimetro. Despus de las oleadas
de invasin trofoblstica se produce una total reendotelizacin, fenmeno que no ocurre en
las venas placentarias, aunque sto es un hecho muy discutido. Hasta este momento todo
sera normal, si se produce un defecto en la oleada de invasin trofoblstica, defecto en las
primeras semanas de gestacin, habr traduccin clnica pasados los cinco meses de
embarazo.

En la gestante normal los vasos placentarios no presentan defectos en la endotelizacin;

tampoco se encuentran defectos moleculares usando anticuerpos mono o policlonales, con
tcnicas de inmunohistoqumica, que se fijan a lugares especficos (CD31, filamentos de
clulas endoteliales, factor de von Willebrand, queratina, PA...); en gestantes con PEC se
comprueba la normalidad absoluta en vasos venosos, a nivel arterial la distribucin es
normal en algunas zonas, pero en otras se observaba la persistencia de tejido muscular y
elstico, como si se tratara de arterias no gestantes; pero adems en algunas zonas se
observa trofoblasto en forma libre flotante (free-floating) en la luz vascular (91).

El siguiente paso en la evolucin histolgica es la destruccin, por parte de las clulas

trofoblsticas, de las clulas endoteliales de aquellos vasos que no han sufrido la correcta
transformacin (endotelizacin), se produce as el dao endotelial ya extensamente
comentado, con la liberacin de fibronectina, factor de von Willebrand, activacin de la
cascada de coagulacin, activacin de factores mitognicos...

Hasta este momento lo expuesto es bastante razonable, pero para tener una buena base
cientfica hay que encontrar qu es lo que origina el defecto en la endotelizacin o la mala
adaptacin de los vasos placentarios; aqu entran en escena las teoras inmunolgicas,
hay multitud de trabajos y estudios que implican al sistema inmune celular y humoral en la
patogenia de esta enfermedad.
Si queremos valorar cuantitativamente la implicacin del sistema inmunolgico en el
mecanismo desencadenante de la PEC ser necesario valorar mediadores sricos que
intervengan en la respuesta inmune, principalmente factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*)
e interleukina-beta-1 (ILE-1).

El TNF-* es una citoquina producida por macrfagos, linfocitos T, linfocitos B y clulas

NK; es una molcula que interviene activamente en la inmunoregulacin, en el crecimiento
y diferenciacin celular, en la coagulacin (disminuye la actividad de la protena C) y en
algunas funciones endoteliales especficas (aumenta la produccin de endotelina y de
derivados plaquetarios).

La ILE-1 es tambin una citoquina producida por macrfagos, es el regulador importante

de la biosntesis de Pgs en la decidua humana. Ambas molculas aparecen elevadas en el
seno de procesos inflamatorios y son importantes marcadores de infeccin.

Kupferminc et al (92) en su trabajo hicieron tres grupos de gestantes, las primeras tenan
PEC severa, las segundas eran normotensas y el tercer grupo lo formaban gestantes con
prdromos de parto. Ambas molculas se cuantificaron con tcnicas de inmunoanlisis
mediante anticuerpos monoclonales especficos. Se detectaron concentraciones
significativamente ms altas de TNF-* en el suero de las pacientes con PEC que en las del
grupo control con TA normal (12/16 vs 5/16, p< 0,05), este factor tambin apareca
discretamente elevado en las pacientes prodrmicas, pero no en la medida que en la
preclmpticas. La valoracin en lquido amnitico aportaba resultados similares. La
medicin de ILE-1 result menos til, pues slo se encontr elevada en una paciente de
los tres grupos.

Estos datos sugieren que el TNF-* juega un papel importante en la patognesis de la PEC,
no as la ELE-1; los niveles de TNF-* se hacen similares en los tres grupos tras 20-24 h
postparto. Al tener ambas molculas vida media muy corta su determinacin puede resultar
dificultosa, ninguna de las dos son constituyentes normales del LA, pero s se encuentran en
ste durante el parto (93) sus productores seran los macrfagos intraamniticos, as como
los situados en la decidua y el trofoblasto (94).

Se postula, pues, que quiz el mecanismo desencadenante de la PEC sera una activacin
anmala del sistema inmune materno inducida por el feto, que actuara como un aloinjerto;
el momento del contacto y la aloinmunizacin sera el coincidente con la invasin
trofoblstica de las arteriolas espirales uterinas maternas, es decir, entre las 16 y las 20
semanas de gestacin (27).

In vitro Hunt et al (95) han demostrado cmo el TNF-a es capaz de alterar el crecimiento y
la proliferacin de clulas trofoblsticas, inhibiendo la sntesis de ARN, se limita as la
invasin trofoblstica en el tero; es por ello por lo que en el segundo trimestre los niveles
de TNF-a elevados en LA suelen corresponderse con CIR fetales (96). El TNF-a es capaz
de producir dao celular mediante la activacin de proteasas, colagenasas o fosfolipasas
A2, enzimas todas liberadoras de RLO; tambin es capaz de exacerbar la actividad
procoagulante mediante la inhibicin de la protena C y destruyendo los mecanismos
especficos de membrana de las clulas endoteliales.
Adems de TNF-a e ILE-b1, se ha comprobado cmo existen variaciones en otras
molculas relacionadas con la inmunidad humoral: descensos de inmunoglobulinas G, de
las fracciones C3 y C4 del complemento (20), hiperproduccin de leucotrieno B4 (LT B4)
por alteraciones leucocitarias...

Para terminar comentaremos algn estudio donde se ha estudiado la incidencia en la

aparicin de la PEC segn las distintas parejas de una misma mujer. Need JA (97) en su
trabajo ya clsico expone un caso de una paciente de 20 aos con una gestacin gemelar
que transcurri normal, posteriormente de nuevo gestante, con distinta pareja, desarroll
cuadro de PEC que precis terminar la gestacin a las 32 semanas. Se estudi en el
laboratorio la respuesta linfocitaria paterna en cultivos celulares (MLC), tambin se
evaluaron antgenos del sistema ABO, tipado de HLA linfocitario y bsqueda de
anticuerpos anti-HLA. Se comprob que exista cierto grado de histoincompatibilidad entre
la mujer y el segundo padre; el primero era HLA compatible y no se detectaron anti-HLA
en el suero materno; con el segundo se observ una sensibilizacin humoral a los linfocitos
paternos en el suero materno y una diferencia entre los HLA importante.

Extrapolar esta observacin de un nico caso a la poblacin general no sera correcto, pero
s debe servir de base para futuras lneas de investigacin, ya que la situacin descrita
anteriormente, sin dejar de ser una rareza, es algo comn en nuestra sociedad actual.

CONCLUSION FINAL

Despus de la multitud de trabajos revisados la implicacin del endotelio vascular en los

mecanismos de la PEC parece claro, aunque no lo es tanto su papel como desencadenante o
como iniciador del proceso. Parece que la base fundamental de este cuadro es un defecto en
la placentacin, en la mala adaptacin inicial de las clulas deciduo-miometriales maternas
y las ovulares fetales; sera esta mala o baja adaptacin la que originara secundariamente el
dao celular endotelial y as la alteracin en la liberacin de los productos de secreccin
endotelial que tan extensamente se han comentado y que derivaran en: aumento de la
sensibilidad hacia sustancias presoras, disminucin en la produccin de relajantes
vasculares, prdida de la funcin celular anticoagulante y aumento de la actividad
procoagulante.

Por todo lo anterior, el estado circulatorio ideal para el desarrollo adecuado del feto en una
gestacin normal, se transforma en la PEC en una situacin dramtica de vasoconstriccin,
aumento de resistencias perifricas, disminucin del volumen circulante,
hemoconcentracin, volumen crtico de perfusin hacia ciertos rganos de la economa
materna... y de forma antergrada con repercusiones fetales severas que comprometen
seriamente su viabilidad.

Como aluden Gorostidi et al (15) a la aseveracin realizada por August y Lindheimer (14),
existe una placa conmemorativa, que todava no ha sido tallada, reservada en el Chicago
Lying-in Hospital para el cientfico que descubra la fisiopatologa de la PEC.
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