RESUMO

Por causa da interao que ocorre entre o lcool e alguns antimicrobianos,

recomenda-se que a ingesto de bebidas alcolicas seja evitada durante todo o tempo
do tratamento medicamentoso. necessrio tambm levar em conta que o tratamento
com antibiticos no pode ser interrompido para evitar casos de resistncia
bacteriana. Atravs da modelagem matemtica farmacocintica bicompartimental,
este projeto tem como objetivo estabelecer um tempo de segurana entre as
administraes do lcool e do medicamento, evitando a interao entre eles. Atravs
de reviso de literatura, sero escolhidos para estudo trs antibiticos de classes
farmacolgicas que interagem com o lcool. Para a resoluo das equaes do
modelo matemtico e criao das curvas farmacocinticas do lcool e antibiticos,
ser utilizado o software SCILAB. As curvas sero analisada e, a partir delas, ser
estabelecido um tempo de segurana entre suas administraes para evitar a
interao medicamentosa. Ainda, ser verificado se este tempo determinado gera um
decaimento significativo na curva de concentrao do antibitico, causando
interferncia no tratamento.

Palavras chave: lcool. Antimicrobianos. Modelagem Matemtica.

 SUMRIO

1 INTRODUO ..................................................................................................... 4

2 PROBLEMA ......................................................................................................... 5

3 OBJETIVOS ......................................................................................................... 5
3.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................... 5
3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS ................................................................................. 5

4 REFERENCIAL TERICO ................................................................................... 5

4.1 FARMACOCINTICA ............................................................................................ 5
4.2 MODELADEM MATEMTICA ............................................................................... 6
4.3 INTERAO ENTRE LCOOL E ANTIMICROBIANOS ..................................... 10

5 METODOLOGIA ................................................................................................. 11

6 CRONOGRAMA ................................................................................................. 12

REFERNCIAS ......................................................................................................... 13
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1 INTRODUO

Existe um mito de que ao fazer um tratamento com antibitico no se pode

ingerir bebidas alcolicas. Este pensamento s verdadeiro para alguns poucos
antimicrobianos, tais como as sulfonamidas e as cefalosporinas (WANNMACHER,
2007). A interao que ocorre entre as duas drogas causa sintomas semelhantes ao
da interao do lcool com o medicamento dissulfiram, utilizado no tratamento de
dependncia alcolicas.
Para evitar tais sintomas, contraindicado ao paciente a ingesto de bebidas
alcolicas durante todo o tempo do regime teraputico com antimicrobianos. Este
tempo de tratamento, juntamente com a dose administrada, depende da
farmacocintica do medicamento e da infeco a ser tratada.
Como as bactrias so capazes de se adaptar ao meio de crescimento atravs
de mutaes gnicas, o mau uso do antibitico pode levar a uma resistncia
bacteriana quela dose ou droga. Portanto, o paciente tem que evitar interromper ou
encurtar o tratamento. Caso isso ocorra, o tratamento poder ser iniciado novamente
com nova posologia ou dose, ou ainda um novo medicamento poder ser
recomendado.
Dentro da farmacologia, a farmacocintica pode ser definida como o que o
organismo faz com o frmaco (RANG et al., 2016). A curva farmacocintica mostra o
tempo que uma droga leva para alcanar sua concentrao mxima no organismo e
tambm seu tempo de eliminao. Para a construo desta curva, necessrio saber
a concentrao real do medicamento no plasma sanguneo aps sua absoro,
metabolismo de primeira passagem e distribuio.
A concentrao efetiva do frmaco normalmente obtida atravs de anlises
clnicas do plasma sanguneo, porm possvel tambm determina-la atravs da
modelagem matemtica farmacocintica.
Assim, atravs de dados da literatura e bulas de medicamentos, possvel
construir as curvas farmacocinticas tanto do lcool como de antibiticos, e com isso
descobrir como o tempo de intervalo entre suas administraes vai interferir no regime
teraputico.
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2 PROBLEMA

Levando em considerao a interao que ocorre com o uso de bebida

alcolica concomitante ao de alguns antimicrobianos, como o tempo entre a
administrao do frmaco e da bebida, determinado como seguro atravs da
modelagem farmacocintica bicompartimental, interfere no tratamento
medicamentoso?

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Confrontar o tempo determinado como seguro entre a administrao de

antimicrobianos e lcool com o tempo limite entre a administrao das doses
antimicrobianas, determinando a interferncia que ocorre no tratamento
medicamentoso.

3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

Obter, atravs de modelagem matemtica, a curva farmacocintica do

lcool e de antimicrobianos;
Determinar o intervalo seguro de tempo entre a administrao de
ambos para que no haja interao entre eles;
Determinar o intervalo limite de tempo entre as administraes do
antimicrobiano sem que haja interferncia no tratamento
farmacolgico;
Comparar os dois tempos determinados e discutir a interferncia
causada no tratamento.

4 REFERENCIAL TERICO

4.1 FARMACOCINTICA

A farmacocintica pode ser definida como a medida e a interpretao de

alteraes temporais nas concentraes de um frmaco em uma ou mais regies do
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organismo em relao dose administrada (o que o organismo faz com o frmaco).

Isso a difere da farmacodinmica, que so os eventos consequentes interao do
frmaco com o seu receptor e outros pontos primrios de ao (o que o frmaco faz
com o organismo) (RANG et al., 2016).
Na prtica, a farmacocintica tem como foco as concentraes do frmaco no
plasma sanguneo. Assume-se que as concentraes plasmticas apresentam
relao clara com as concentraes do frmaco no lquido extracelular, onde os
receptores e outros alvos com os quais as molculas do frmaco interagem esto
disponveis (RANG et al., 2016).
A interpretao dos dados farmacocinticos consiste na criao de um grfico
com os dados de concentrao versus tempo e na determinao dos parmetros que
descrevem o comportamento observado. Algumas caractersticas farmacocinticas
podem ser observadas diretamente ao se inspecionar a evoluo temporal da
concentrao do frmaco no plasma aps a sua administrao. Exemplo disso a
observao da concentrao plasmtica mxima aps a administrao de uma
determinada dose de um frmaco (Cmx) e o tempo (Tmx) decorrido entre a
administrao do frmaco e a obteno de Cmx (RANG et al., 2016).

4.2 MODELADEM MATEMTICA

Na literatura possvel encontrar variadas definies para modelo

matemtico. Bassanezi (2014, pg.20) define como um conjunto de smbolos e
relaes matemticas que representam de alguma forma o objeto estudado. J para
Swetz (1992, p.65; apud MARTINS, 2007), modelo matemtico uma estrutura
Matemtica que descreve aproximadamente as caractersticas de um fenmeno em
questo. Para Biembengut (1997, p. 89; apud MARTINS, 2007)

um conjunto de smbolos e relaes matemticas que traduz, de alguma

forma, um fenmeno em questo ou um problema de situao real,
denominado de Modelo Matemtico.

Bassanezi (2014, pg.20) ainda afirma que

a importncia do modelo matemtico consiste em se ter uma linguagem

concisa que expressa nossas ideias de maneira clara e sem ambiguidades,
alm de proporcionar um arsenal enorme de resultados (teoremas) que
proporcionam o uso de mtodos computacionais para calcular suas solues
numricas.
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Portanto, Bassanezi (2014) conclui que a modelagem matemtica um

processo dinmico para a obteno e validao desses modelos matemticos. Assim,
cada metodologia requer sua prpria modelagem. Neste projeto ser utilizado a
modelagem matemtica farmacocintica.
A modelagem farmacocintica permite prever a concentrao da distribuio
de drogas no organismo atravs de diversos tipos de infuso de drogas no organismo.
(GALLO NETO, 2012).
Existem diversos tipos de modelos farmacocinticos e a concepo destes
depende do tipo de resultado que se deseja obter. Existem modelos farmacocinticos
monocompartimentais, que consideram apenas o plasma sanguneo,
bicompartimentais, que incluem alm do plasma um compartimento perifrico, e
multicompartimentais, com a diviso dos rgos e tecidos (GALLO NETO, 2012).
O modelo que ser utilizado neste projeto o bicompartimental. Esta
modelagem pode ser utilizada quando o medicamento adentra ao organismo por outra
via que no seja a intravenosa, permitindo assim a obteno de concentraes
plasmticas a partir da infuso de medicamentos por via oral (GALLO NETO, 2012).
Este modelo tambm no necessita de dados experimentais, podendo ser utilizado
com dados presentes em bulas ou livros farmacolgicos.
Existem trs possveis tipos de sistemas bicompartimentais, diferenciando-se
entre si pelo fato de que a eliminao pode ser realizada pelo compartimento central,
pelo compartimento perifrico ou por ambos (GIBALDI; PERRIER, 2006, traduo
nossa). No modelo matemtico desenvolvido por Gallo Neto (2012), considera-se que
a droga removida no compartimento plasmtico, utilizando-se a constante de
eliminao (Ket) para indica que a droga filtrada nos rins.
Neste modelo, existe a dependncia de dois fatores: a biodisponibilidade e a
constante de absoro de primeira ordem (Ka), que variam conforme o tipo de
dosagem da droga e de uma substncia para outra. A constante de absoro de
primeira ordem Ka refere-se a transferncia de massa do compartimento central para
o plasmtico, e pode ser obtida a partir de do tempo em que a concentrao
plasmtica mxima, presente nas bulas dos medicamentos. Para o balano de
massas, o modelo considera dois compartimentos:
Compartimento central: Local onde a droga ser administrada e
realizar trocas com o compartimento sanguneo.
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Compartimento plasmtico: Aps ser administrado no compartimento

central, a droga passa para o compartimento plasmtico (sangue) onde
distribuda e eliminada.
proposto neste modelo um equacionamento em termos de massa e no de
volume, no qual a concentrao pode ser obtida dividindo-se a massa pelo volume do
compartimento em questo. Os balanos de massa no compartimento central e
plasmtico so mostrados nas Equaes 1 e 2 (GALLO NETO, 2012):

dmi (1)
=D t - Ka mi
dt
dmp (2)
=Ka mi - Ket mp
dt

sendo Ka e Ket as constantes de absoro e eliminao respectivamente, mi e mp a

massa do compartimento central e do compartimento perifrico, e D(t) a dose
administrada.
A soluo analtica dada por Gallo Neto (2012) do balano de massa para o
compartimento central (Equao 1) mostrada na Equao 3 e a soluo analtica
para o compartimento plasmtico (Equao 2) mostrada na Equao 4, para as
condies iniciais mi(0) = mi0 e mp(0) = 0 mg:

mi t = mi0 e-Ka t (3)

Ka
mp t = mi0 (e-Ket t -e-Ka t) (4)
Ka -Ket

Para a soluo destas equaes diferenciais ordinrias, Gallo Neto (2012)

utilizou o mtodo de Transformada de Laplace. A utilizao deste mtodo em um
sistema de equaes diferenciais faz com que estas se tornem equaes algbricas,
facilitando a soluo do modelo. O uso da transformada consiste em mudar o domnio
do problema em questo. A mudana feita do domnio do tempo (t) para o domnio
da frequncia (s). Posteriormente, volta-se para o domnio do tempo que o foco da
modelagem.
Gallo Neto (2012), utilizando a Transformada de Laplace nas Equaes 1 e 2,
obteve as Equaes 5 e 6:
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smi s =D s - Ka mi (s) (5)

smp s = Ka mi s - Ket mp (s) (6)

A partir destas Equaes, Gallo Neto (2012) obteve as funes de

transferncia para os compartimentos central e plasmtico (Equaes 7 e 8), e,
atravs destas, obteve as massas no compartimento central e plasmtico em funo
de (s) (Equaes 9 e 10):

mi (s) 1
Gi s = = (7)
D(s) s+ Ka
mp (s) 1
Gp s = = (8)
Ka mi (s) s+ Ket
1
Mi s =D(s) (9)
s+ Ka
1
mp s = Ka mi s (10)
s+ Ket

No trabalho de Gallo Neto (2012) proposto um mtodo para o clculo da

constante Ka que utiliza apenas dados presentes na bula de medicamentos. Os
fabricantes fornecem apenas o tempo (tmax) em que ocorre a concentrao plasmtica
mxima (Cpmax) e o tempo de meia vida, a partir do qual se obtm a constante de
eliminao total Ket, mostrada na Equao 11:

0.693
Ket= (11)
t1/2

Para a soluo de Ka, Gallo Neto (2012) utilizou o mtodo de Newton-

Raphson, obtendo a Equao 12:

(-Ket e(-Kat tmax) +Ka e(-Kat tmax ) )

Kn+1 = Kn - (12)
1- tmax e(-Kat tmax )

O diagrama de blocos do modelo bicompartimental desenvolvido por Gallo

Neto (2012) mostrado na Figura 1:
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Figura 1 Diagrama de blocos do Modelo Bicompartimental

Fonte: GALLO NETO, 2012.

A massa no compartimento perifrico considerada a dose efetiva (Def) do

medicamento e a partir dela, juntamente com o volume aparente (Vap) disponibilizado
pela bula, possvel obter (Equao 13) a concentrao plasmtica efetiva (Cpef):

Def
Cpef = (13)
Vap

Aps obter a concentrao plasmtica efetiva da droga, o grfico

farmacocintico da concentrao versus tempo ser construdo e analisado.

4.3 INTERAO ENTRE LCOOL E ANTIMICROBIANOS

Avaliado em base molar, o consumo de etanol excede, de longe, o de qualquer

outra droga. O contedo de etanol de vrias bebidas varia desde cerca de 2,5% a at
55%. Sua baixa potncia farmacolgica se reflete nas concentraes plasmticas
necessrias para produzir efeitos farmacolgicos: os efeitos mnimos ocorrem a cerca
de 10 mmol/l (46 mg/100 ml) e o valor de 10 vezes essa concentrao pode ser letal
(RANG et al., 2016).
Para fins prticos, a ingesto de etanol geralmente expressa como
unidades. Uma unidade equivale a 8 g (10 ml) de etanol e a quantidade presente
em meia dose (cerca de 250 ml) de cerveja, uma dose de bebidas destiladas ou um
copo de vinho. A recomendao de ingesto de no mximo de 21-28
unidades/semana para homens e 14-21 unidades/semana para mulheres (RANG et
al., 2016).
O etanol rapidamente absorvido em uma quantidade considervel pelo
estmago. Uma parte substancial eliminada pelo metabolismo heptico de primeira
passagem. O metabolismo do etanol ocorre quase que exclusivamente no fgado e
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principalmente por uma via que envolve oxidaes sucessivas, primeiramente para
acetaldedo e depois para cido actico. O metablito intermedirio, acetaldedo,
um composto reativo e txico e isso tambm pode contribuir para a hepatotoxicidade
(RANG et al., 2016).
Existe um conceito errneo de que no se deve utilizar qualquer quantidade
de bebida alcolica durante o tratamento com antimicrobianos porque esses teriam
sua eficcia prejudicada. Na realidade, no h em geral interferncia com a eficcia
de antimicrobianos. O que ocorre a contra-indicao especfica de uso de bebida
alcolica concomitante ao de algumas classes de antimicrobianos que causam uma
reao similar do dissulfiram em presena de lcool (WANNMACHER, 2007).
A interao que ocorre entre lcool e o medicamento dissulfiram
caracterizada por rubefao, cefalia, nuseas e vmitos, e taquicardia. Esta droga
interfere no metabolismo do lcool por meio da inibio irreversvel da enzima
acetaldedo desidrogenase, levando ao aumento de acetaldedo, responsvel pelos
sintomas desagradveis. Devido a este fato, o dissulfiram utilizado no tratamento de
pacientes com dependncia alcolica (WANNMACHER, 2007).
Reaes similares s do dissulfiram em presena de lcool ocorrem com os
seguintes antimicrobianos: cefamandol, cefoperazona, cefotetano, cloranfenicol,
griseofulvina, isoniazida, metronidazol, nitrofurantona, sulfametoxazol, sulfisoxazol,
sulfametoxazol/trimetoprima (WANNMACHER, 2007).
Para que no ocorra a interao entre o lcool e estes antimicrobianos,
durante o tratamento farmacolgico necessrio que o paciente no consuma
bebidas alcolicas. Outro fator importante que o tratamento no deve ser
interrompido, pois o mau uso de antibiticos constitui uma das principais causas do
aumento da resistncia bacteriana (TAVARES, 2006).

5 METODOLOGIA

Para o desenvolvimento do projeto ser realizada uma reviso bibliogrfica

que englobe a farmacocintica dos antibiticos que interagem com o lcool. Aps a
reviso, sero escolhidos trs antibiticos de diferentes classes farmacolgicas e seus
dados farmacocinticos sero obtidos atravs de suas bulas. Para obter os dados
farmacocinticos do lcool, sero consultados livros de farmacologia.
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As equaes do modelo farmacocintico bicompartimental sero

desenvolvidas atravs do software SCILAB, de domnio pblico, utilizando a
linguagem prpria do programa. Os grficos farmacocinticos tambm sero gerados
pelo SCILAB.
Os grficos dos antibiticos e do lcool sero comparados e atravs disso
ser determinado o tempo de intervalo necessrio entre as administraes. O tempo
determinado ser utilizado no grfico de todo o tratamento com antibitico, verificando
se h um decaimento considervel da concentrao estabelecida entre as
administraes.

6 CRONOGRAMA

Agosto Setembro Outubro Novembro Dezembro

Reviso bibliogrfica X
Obteno de dados X
Construo e
desenvolvimento das X X X
equaes
Redao do artigo
X X
final
Apresentao e
X
entrega do projeto
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REFERNCIAS

BASSANEZI, Rodney Carlos. Ensino-aprendizagem com modelagem

matemtica: uma nova estratgia. 4. ed. So Paulo: Contexto, 2014.

GALLO NETO, Milton. Modelagem farmacocintica e anlise de sistemas

lineares para a predio da concentrao de medicamentos no corpo humano.
2008. 108 p. Dissertao (Mestrado). Universidade de So Paulo. Escola Politcnica
da Universidade de So Paulo. 2008. Disponvel em:
<www.teses.usp.br/teses/disponiveis/3/3150/tde.../Milton_Gallo_Neto_Mestrado.pdf>
. Acesso em: 22 jun. 2006.

GIBALDI, Milo; PERRIER, Donald. Farmacocintica. Barcelona: Editorial Revert.

2006. Disponvel em: <https://books.google.com.br/books?id=t_VAYxXH78MC
&lpg=PR5&dq=farmacocinetica&lr&hl=ptBR&pg=PR5#v=onepage&q=farmacocinetic
a&f=true>. Acesso em: 27 jun. 016.

MARTINS, Ana Regina. O uso da modelagem matemtica em sala de aula na

Universidade. 2007. 61 p. Monografia (Especializao em Matemtica).
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Cincias Exatas. 2007.
Disponvel em:
<http://www.mat.ufmg.br/~espec/monografiasPdf/monografiaAnaReginaMartinsAndr
amo.pdf>. Acesso em: 24 jun. 2016.

RANG, Humphrey; RITTER, James; FLOWER, Rod; HENDERSON, Graeme. Rang

& Dale: farmacologia. [Traduo Gea Consultora Editorial]. 8. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2016.

TAVARES, Walter. Antibiticos e Quimioterpicos para o Clnico. 1. ed. So

Paulo: Atheneu, 2006.

WANNMACHER, Lenita. Interaes de medicamentos com lcool: verdades e mitos.

Uso racional de medicamentos: temas selecionados, Braslia, v. 4, n. 12, nov.
2007. Disponvel em:
<http://www.saudedireta.com.br/docsupload/1339892860v4n12_interacoes_medica
mentosas.pdf>. Acesso em: 27 jun. 2016.