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Eficcia e Tolerabilidade das Substncias

Calorignicas: Ioimbina, Triiodotironina,


Aminofilina Combinada a Efedrina e
Fenilpropanolamina no Tratamento da
Obesidade a Curto Prazo artigo original

RESUMO Rascovski A.
Objetivo: Determinar a eficcia e tolerabilidade de 4 substncias
Millner T.H.
calorignicas: ioimbina, triiodotironina (T3), combinao efedrina- Batalha L.
aminofilina e fenilpropanolamina (FPA). Material, Mtodos e Desenho Reis C.
da Pesquisa: 103 mulheres obesas (30 < BMI < 40kg/m2), de 18 a 55 anos,
foram submetidas a estudo cego comparativo das 4 substncias associ-
Mancini M.C.
adas a uma dieta com 1.200 calorias (55% HC, 30% gordura e 15% pro- Halpern A.
tenas). As doses utilizadas foram 8mg de ioimbina, 25mcg de T3, 100mg
de aminofilina + 25mg de efedrina e 25mg de FPA. Foi ainda includo um
grupo placebo. Os 4 medicamentos e o placebo foram dados 3 vezes
ao dia, antes do desjejum, do almoo e do jantar. O estudo se realizou
num perodo de 12 semanas, para cada paciente e no incio e o fim do
mesmo foram avaliados peso, composio corprea por bioimpedn-
cia, metabolismo de repouso (por calorimetria), pulso e presso arterial
e eventos adversos. Resultados: Houve perda de peso em todos os gru-
pos, mas o nico que perdeu peso significativamente em relao ao
grupo placebo foi o que recebeu FPA (p < 0,05). No houve diferena
quanto composio corprea e metabolismo de repouso entre os 5
grupos. Concluso: Em nossa amostra, a FPA se revelou mais eficaz,
embora este fato no possa ser atribudo a uma maior queima energti-
ca em repouso, j que no houve diferena aprecivel no metabolismo
de repouso entre os grupos.(ArqBras Endocrinol Metab 2000;44/1:95-102)

Unitermos: Obesidade; Substncias calorignicas; Iombina; Triiodotironi-


na; Aminofilina; Efedrina; Fenilpropanolamina

ABSTRACT
Grupo de Obesidade e Doenas
Objective: To determine weight loss efficacy of four thermogenic drugs Metablicas do Servio de
often used in obesity treatment. Design, Material and Methods: 103 obese Endocrinologia da Faculdade de
women (30 < BMI < 40kg/m2) aged 18 to 55 years-old were assigned to Medicina da Universidade de
receive in a blind protocol and by random order yohimbine 8mg, tri- So Paulo, SP.
iodothyronine (T3) 25mcg, amminophiline 100mg plus ephedrine 25mcg,
phenylpropanolamine (PPA) 25mcg or placebo t.i.d. for 12 weeks. They
received a 1,200kcal diet and were evaluated every two weeks for weight,
blood pressure, heart rate, adverse events and adherence. Each subject
was submitted to bioimpedance and calorimetry analysis in the beginning
and in the end of the study. Results: Patients who were taking PPA lost sig-
nificantly more weight (measured by DBMI) as compared to the other
groups in relation to placebo group (p < 0.05). Changes in percentual fat
mass, percentual lean body mass and calorimetry analysis showed no sig-
nificant differences between the groups. Conclusion: PPA can be consid-
ered the best drug in respect of short-term weight loss, but we cannot
explain this fact on increase in the resting metabolic rate, which was not dif-
ferent among the groups. (Arq Bras Endocrinol Metab 2000;44/1: 95-102)

Keywords: Obesity; Calorigenic substances; Yoimbine; Triiodotironine;


Aminophylin; Efhedrin; Phenylpropanolamine
com PA < 130 x 85mmHg), dislipidemia (colesterol
N AS LTIMAS DCADAS, OS CONTNUOS avanos na
ateno sade, com aumento da expectativa de
vida, melhora das condies sanitrias, piora dos
total < 240mg/dL, sendo LDL < 160mg/dL e
triglicrides < 250mg/dL), insuficincia heptica,
hbitos alimentares com maior ingesta de alimentos cardiopatia, nefropatia ou tireoidopatias. As
gordurosos, diminuio da atividade fsica no progra- pacientes foram includas desde que no tivessem
mada, entre outros fatores, fazem com que patologias feito uso de nenhum medicamento que pudesse
que previamente tinham pouca expresso na sade alterar peso corporal (inclusive anticoncepcional
passem a aparecer como verdadeiras epidemias. neste oral) ou interferir com os processos de absoro,
contexto atual que desponta a Obesidade. metabolizao ou excreo, nem tivessem apresenta-
A etiologia multifatorial da obesidade propicia do variao de peso > 2kg nos dois meses que ante-
estudos da etiopatogenia e consequentemente aborda- cederam a admisso no estudo clnico.
gens teraputicas diversas. Persiste bem definido, no Todas as pacientes foram orientadas para fazer
entanto, o princpio termodinmico, onde uma maior dieta hipocalrica de 1.200 calorias com 55% de
ingesta de calorias em relao ao seu gasto ocasiona a hidratos de carbonos, 30% gorduras e 15% de prote-
obesidade. Esse desequilbrio na homeostase pode ser nas aps realizao de exames laboratoriais que
desencadeado por um aumento da ingesta energtica excluam patologias associadas. Foram realizados os
em relao s necessidades metablicas normais, ou exames de calorimetria (3,4) e bioimpedncia no incio
por uma taxa metablica anormalmente baixa associa- e no final do estudo, apenas nas pacientes admitidas
da a uma ingesta energtica normal ou em alguns casos aps 1996, sendo que estas correspondem a 71% (n =
at menor que o normal, gerando um acmulo de 61) do total de pacientes estudadas. A anlise da com-
energia sob a forma de gordura, alm de outras anor- posio corporal foi feita utilizando-se o aparelho de
malidades metablicas, como hiperinsulinismo, dislipi- bioimpedncia (1,2) RJL 101-A e a medida do meta-
demia, resistncia perifrica insulina e doenas car- bolismo de repouso foi mensurada atravs do
diovasculares. A obesidade no s um importante calormetro DELTA-TRAC.
fator de risco cardiovascular, mas tambm est associ- O acompanhamento clnico foi feito por um
ada a um aumento de at 10 vezes no risco de mesmo observador, numa freqncia quinzenal,
hipertenso arterial e favorece o desenvolvimento de durante doze semanas, perodo no qual as pacientes
clculos biliares, de apnia do sono, de diversos tipos foram interrogadas sobre reaes adversas; foi checa-
de cncer (de endomtrio, ovrio e mama), de artrite da a aderncia dieta e ao medicamento (por con-
gotosa e de osteoartrite. tagem de cpsulas utilizadas, tendo sido retiradas do
A idia de utilizarmos medicamentos que elevem estudo as pacientes que no utilizaram pelo menos
o gasto calrico, com pouca ao em sistema nervoso 75% da medicao) e registrado peso, presso arteri-
central e com a menor quantidade possvel de efeitos al, freqncia cardaca, alm de outras alteraes no
colaterais, surge ento como alternativa teraputica. exame fsico.
O objetivo do presente estudo foi avaliar a efic- As pacientes foram aleatoriamente distribudas
cia e tolerabilidade dos medicamentos calorignicos em cinco grupos para receber, respectivamente, as
ioimbina, triiodotironina, aminofilina combinada a seguintes medicaes: placebo, ioimbina 24mg/dia,
efedrina e fenilpropanolamina como opo no trata- triiodotironina (T3) 75mcg/dia, associao de
mento da obesidade. aminofilina 300mg/dia com efedrina 75mg/dia e
fenilpropanolamina (FPA) 75mg/dia; a administrao
MATERIAL E MTODOS desta posologia total foi fracionada em trs tomadas ao
dia, trinta minutos antes das refeies.
Foi realizado um estudo prospective, cego, rando- Todas as pacientes receberam informaes
mizado, no ambulatrio de obesidade do HCFMUSP, sobre o protocolo de estudo e deram seu consenti-
no perodo de 1994 a 1999. mento informado por escrito.
Foram avaliadas 103 pacientes do sexo femini- Anlise estatstica: inicialmente todas as va-
no, com idade variando entre 18 e 55 anos, sem riveis foram analisadas descritivamente. Para as va-
doenas associadas e com ndice de massa corprea riveis contnuas, esta anlise foi feita atravs da
entre 30 e 40kg/m2. Foram excludas as pacientes observao dos valores mnimos e mximos e do cl-
portadoras de diabetes mellitus ou glicemia de jejum culo de mdias, desvios-padro e medianas. Para as
alterada (glicemia < 110mg/dL), hipertenso arteri- variveis classifcatrias, calculou-se freqncias abso-
al (consideradas elegveis para o estudo as pacientes lutas e relativas.
A comparao das mdias dos grupos que uti- maior ocorreu no grupo tratado com FPA, quando
lizaram as diferentes frmulas foi realizada utilizan- comparado ao grupo placebo, sendo que 76,5% das
do-se o teste no paramtrico de Kruskal-Wallis. As pacientes deste grupo apresentaram perda de peso >
comparaes mltiplas foram realizadas atravs do 5% do peso inicial durante o estudo (tabelas 3 e 4).
teste de Dunn. A comparao entre as propores Consequentemente, para todas as frmulas, a
foi avaliada atravs do teste qui-quadrado ou teste alterao do IMC (ndice de massa corprea) inicial
exato de Fisher (22). em relao ao final tambm foi significativa (figura 2 e
O nvel de significncia usado para os testes foi
tabela 5).
de 5%. Nos cinco grupos analisados, houve perda de
massa magra e de massa adiposa em nmeros absolu-
RESULTADOS tos. Analisando-se a varivel massa magra, houve
tendncia conservao da mesma em todos os gru-
Das pacientes que foram selecionadas para entrada pos, inclusive no grupo T3 (tabela 6).
no estudo, 103 entraram na fase de randomizao Quanto porcentagem de massa gorda e ao
duplo-cego. Destas, 8 foram retiradas do protocolo peso de massa gorda (kg), todos os grupos apresen-
pela baixa aderncia s orientaes ou falta s con- taram reduo significativa das mdias do momento
sultas (4 do grupo ioimbina, 2 do grupo placebo, 1 inicial para o momento final (p = 0,0001), sendo que
do grupo aminofilina/efedrina e1 do grupo FPA), 2 aparentemente a T3 e a FPA diminuram de um modo
pacientes abandonaram o protocolo por conside- mais relevante o peso de massa gorda, no havendo,
rarem a medicao ineficiente (1 do grupo placebo e significncia estatstica (tabela 6).
no entanto,
1 do grupoNa aminofilina/efedrina) e 8 da
avaliao obtida pelos dados pacientes
calorimetria,
abandonaram o estudo em decorrncia dos efeitos quanto ao gasto energtico (kcal) inicial em relao ao
colaterais (tabela 1). final no houve diferena significativa entre os grupos
Todos os grupos estudados apresentaram perda tanto no momento inicial quanto no momento final (p
de peso, quando comparamos peso inicial e final den- = 0,1099), e tambm no houve diferena significativa
tro do mesmo grupo de droga. Afigura1 ilustra o das mdias do momento inicial para o momento final
padro de perda ponderal mdia em cada grupo trata- (p = 0,3667) para todos os grupos. Analisando-se a
do. Uma perda de peso mdia significativamente varivel DMB (diferena da taxa metablica basal, em
%), tambm no houve diferena significativa entre os de paladar, nuseas, boca seca, pirose, epigastralgia,
grupos (tabela 7). dores abdominais, diarria, obstipao, aumento ou
A anlise dos efeitos colaterais mostra que os gru- diminuio da fome ou compulso por doces, cansao,
pos ioimbina e aminofilina/efedrina apresentaram maior prurido e alteraes em relao diurese.
nmero de efeitos colaterais em comparao aos outros
medicamentos, sem alcanar significncia estatstica (p = DISCUSSO
0,09). Os eventos colaterais considerados foram os
seguintes: aumento de presso arterial, tontura, taquicar- Alguns estudos vm tentando demonstrar a utilidade
dia, tremores, aumento da sudorese, alterao do sono, do uso dos medicamentos calorignicos no tratamen-
cefalia, irritabilidade, nervosismo, depresso, alterao to da obesidade. Neste estudo, visamos comparar a
eficcia e segurana das medicaes calorignicas
mais estudadas, entre elas, ioimbina, hormnio
tireoidiano (T3), a combinao de aminofilina com
efedrina e fenilpropanolamina (FPA). Esta abor-
dagem, de acordo com nosso conhecimento, nunca
foi publicada na literatura.
Ressaltamos que o uso de hormnios tireoid-
anos no est indicado no tratamento da obesidade
comum, sem hipotireoidismo. Foram includos neste
estudo, pela sua importncia histrica, como ter-
mognicos e pelo fato de que ainda atualmente alguns
autores defendem sua administrao para prevenir a
queda dos nveis de T3 que ocorre em geral em dietas
pobres em carboidratos, porm acredita-se que isto
possa gerar um aumento do catabolismo protico,
perda de massa ssea e aumento de risco cardiovascu-
lar (5,6). Em nosso estudo, observamos que a perda
de peso obtida com o uso de T3 no foi significativa- com uma perda ponderal maior no grupo tratado
mente maior em relao ao placebo, contudo no se com FPA em relao ao grupo placebo (p = 0,01),
constatou perda de porcentagem de massa magra ou sendo que no houve relato de maior efeito anorti-
peso de massa magra conforme descrito em alguns co no grupo tratado com FPA, nem diferena signi-
estudos clnicos prvios. ficativa entre os grupos quanto aos nveis de presso
Ahlquist verificou, em 1980, que a adrenalina e arterial, freqncia cardaca ou outras queixas sub-
a noradrenalina estimulavam dois tipos de receptores jetivas (17).
adrenrgicos, a e (3 (7). Outros agentes sim- Rushing et al. (1997) avaliou os efeitos da
patomimticos, como a efedrina e a FPA causam uma FPA sobre a taxa metablica basal em uma popu-
estimulao no seletiva do sistema nervoso simptico, lao de 20 homens saudveis de peso normal, com
gerando um aumento da termognese (8-11,15). idade variando entre 18 e 29 anos, sendo que
A efedrina, em estudos com mulheres obesas, metade dos pacientes recebeu FPA de liberao ime-
na dose de 60mg por dia por 12 semanas, elevou o diata, na dose de 75mg e metade recebeu placebo.
gasto energtico basal de 7% para 11% e, na dose de Aps esta administrao, constatou-se aumento dos
150mg por dia por um ms, levou a uma perda de nveis pressricos, sem ocorrer mudana significativa
peso significativamente maior quando comparada ao no gasto energtico basal ou 110 coeficiente respi-
placebo (-2,41 0,61kg vs. -0,64 0,50kg; p < ratrio, o que sugere que a FPA no contribuiria
0,05) (12). para a perda de peso (18).
Quanto s metil-xantinas (cafena, teofilina, A segurana desta medicao tem sido ampla-
aminofilina, teobromina, etc.) e/ou aspirina quando mente enfocada e os dados tambm so bastante diver-
combinadas com efedrina, provocam uma potencializa- sos. Silvermann et al. (1980) descreveu efeitos cola-
o da termognese, resultando em manuteno da terais mnimos com o uso deste medicamento admi-
perda de peso e permitindo o uso de doses menores de nistrado por via oral. Contudo, uma srie de relatos da
efedrina. O mecanismo de potencializao da ao da Austrlia, Inglaterra, Sucia e EUA demostraram
efedrina pela aspirina e cafena parece ser o aumento da aumento da presso arterial com esta medicao e,
durao da atividade da noradrenalina. A efedrina es- embora alguns autores advoguem que este efeito este-
timula a secreo de noradrenalina pelas terminaes ja relacionado a uma dose excessiva, j foram descritos
nervosas simpticas, enquanto a atividade da noradrena- casos de elevao de PA com doses to baixas quanto
lina diminuda por adenosina e prostaglandinas, cujos 50mg/dia. Alm disso, vrios trabalhos mostram o
efeitos so inibidos, respectivamente, pela cafena e aspi- efeito hipertensivo da FPA, quando seu uso associa-
rina. Alm disso, a cafena inibe a fosfodiesterase, do com cafena (19,20).
responsvel pela metabolizao do AMP cclico, aumen- A ioimbina o prottipo de antagonista de
tando ainda mais a ao da noradrenalina (13). a2-receptores, promovendo um aumento da atividade
Utilizando-se a associao de efedrina (22mg), do sistema nervoso simptico (SNS), com uma mobi-
cafena (20mg) e aminofilina (50mg) em 30 pacientes lizao de gordura mais eficaz e sem efeitos significa-
em estudo duplo-cego randomizado contra placebo, tivos sobre o sistema cardiovascular. A principal funo
obteve-se perda de peso maior (p < 0,05) no grupo de dos receptores adrenrgicos do adipcito controlar a
pacientes que recebeu a associao (14,15). atividade da lipase hormnio-sensvel e regular o
Os resultados dos estudos que avaliam a eficcia processo de liplise. A ativao do receptor a2
da FPA em programas de reduo de peso em associ- adrenrgico leva inibio da adenilciclase e da pro-
ao dieta hipocalrica so bastante controversos. duo de AMP cclico pela ativao de uma protena G
Estudos pr-clnicos em ratos e primatas no humanos, inibitria (G 1 ). O nvel intracelular de AMP cclico
inicialmente, indicaram associao da FPA supresso controla a ativao da protena - cinase A que regula a
de apetite e perda de peso. Uma metanlise realizada fosforilao e ativao da lipase, que por sua vez pro-
em 1992 mostrou que a FPA, na dose de 75mg por move a liplise. O bloqueio dos receptores a2 adrenr-
dia, promove perda de peso significativamente maior gico nas clulas adiposas in vitro promove aumento da
quando comparada com placebo e relativamente liplise induzida por catecolaminas.
segura, com efeitos colaterais leves que cessam com a Em humanos, h poucos estudos testando sua
suspenso da medicao, alm de ser desprovida de efetividade, sendo que Kucio et al. (1991) mostrou
potencial de abuso (16). um aumento significativo da perda de peso em relao
Schteingart tambm demonstrou a efetivi- ao placebo em 24 mulheres obesas, num estudo ran-
dade da FPA no manejo da obesidade moderada, domizado, duplo-cego, em associao dieta
hipocalrica, num perodo de trs semanas, onde a ance methods: a comparative study. J Appl Physiol
anlise da calorimetria demonstrou que no houve 1985;58(5):1565-71.
diminuio do gasto energtico basal e a atividade do 3. Ferrannini E. The theoretical bases of indirect calorime-
SNS avaliada por dosagem de concentrao srica de try: a review. Metabolism 1988;37:287-301.
noradrenalina ficou mantida (21). 4. McNeill G, Cox MD, Rivers JPU. The oxylog oxygen con-
Nosso estudo aponta a FPA como medica- sumption meter: a portable device for measurement of
mento mais eficaz em relao perda ponderal, con- energy expenditure. Am J Clin Nutr 1987;45:1415-9.
tudo, no podemos associar a sua eficincia a um 5. Kaptein EM, Fisler J, Duda MJ, Nicoloff JT, Drenick EJ.
maior efeito termognico. Alm disso, quando Relationship between the changes in serum thyroid hor-
mone levels and protein status during prolonged protein
avaliamos a perda de massa gorda, no observamos supplemented caloric deprivation. Clin Endocrinol
diferena significativa entre os cinco grupos e, por 1985;22:1-15.
outro lado, tambm no constatamos uma perda
6. Rozen R, Abraham G, Falcou R, Apfelbaum M. Effects of
preferencial de massa magra com o uso de T3. a "physiological" dose of triiodotironine on obese sub-
jects during a protein sparing diet. Int J Obes
CONCLUSO 1986;10:303-12.
7. Ahlquist RP. Historical perspective: Classification of
Conclumos pelos dados obtidos em nosso estudo, adrenoreceptors. J Auton Pharmacol 1980;1:101-7.
que a FPA pode ser considerada a melhor droga entre 8. Astrup A, Toubro S, Christensen NJ, Quaade F. Pharma-
os medicamentos calorignicos estudados, pelo menos cology of thermogenic drugs. Am J Clin Nutr
no tocante perda de peso; mas devemos aventar 1992;55:1246-8.
outro mecanismo de ao para explicar sua eficincia, 9. Liu YL,Toubro S, Astrup A, Stock MJ. Contribution of beta
j que no se constatou aumento da termognese basal 3-adrenoceptor activation to ephedrine-induced ther-
avaliada pela calorimetria. Por outro lado, se aceitar- mogenesis in humans. Int J Obes Relat Metab Disord
1995;19:678-85.
mos o fato de que em vigncia de uma dieta
hipocalrica, a queda na taxa de metabolismo basal 10. Dvorak R, Starling RD, Calles-Escandon J, Sims EA,
Poehlman ET. Drug therapy for obesity in the elderly.
inevitvel, podemos constatar o benefcio do uso Drugs Aging 1997;11(5):338-51.
destes medicamentos, em especial a FPA, como instru-
mento para manuteno da perda de peso. Entre as 11. Halpern A, Mancini MC. Tratamento farmacolgico da
obesidade: Drogas termognicas. Arq Bras Endocrinol
possveis hipteses para explicar o melhor efeito da Metab 1996;40:224-7.
FPA quando comparada s outras drogas, podemos
12. Pasquali R, Cesari MP, Melchionda N, Stefanini C, Rai-
apontar um maior efeito anortico, conforme j foi tano A, Labo G. Does ephedrine promote weight loss in
demonstrado em estudos anteriores, o que no foi low-energy-adapted obese women? Int J Obes
estritamente avaliado em nosso acompanhamento ou 1987;11:163-8.
ainda um maior efeito na termognese induzida pela 13. Horton TJ, Geissler CA. Post-prandial thermogenesis with
dieta ou pelo exerccio fsico. ephedrine, caffeine and aspirin in lean pre-disposed
No tocante perda de peso de massa gorda, no se obese and obese women. Int J Obes 1996;20:91-7.
nota diferena significativa entre os cinco grupos, assim 14. Mancini MC, Marsiaj HI, Hakoyama MM, Quantal IA,
como no observamos uma perda preferencial de massa Correa NC, Halpern A. Ephedrine, caffeine and
aminophilline preparation: an alternative in the treat-
magra com o uso de T3, como relatado na literatura. ment of obesity. Int J Obes 1990;14(suppl 2):141.
Finalmente, nossos dados permitem sugerir
que, como os medicamentos calorignicos no so 15. Molnar D. Effects of ephedrine and aminophilline on
resting energy expenditure in obese adolescents. Int J
isentos de efeitos colaterais, seu uso deve ser judicioso, Obes Relat Metab Disord 1993;17(1):49-52.
especialmente em idosos e em pacientes com distr-
bios cardiovasculares. 16. Greenway FL. Clinical studies with phenyl-
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Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar S/N, 8o andar
22. Rosner B, Fundamentals of Biostatistics. Boston, PWS Pub- Prdio dos Ambulatrios - Secretaria da Endocrinologia
lishers, 2nd ed., 1986. Fax: 814-9491