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Farmacologia da Neurotransmisso
Serotoninrgica e Adrenrgica Central
Mireya Nadal-Vicens, Jay H. Chyung e Timothy J. Turner

Introduo Inibidores da Degradao da Serotonina


Caso Inibidores da Recaptao
Bioqumica e Fisiologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Antidepressivos Tricclicos (ATC)
Adrenrgica Central Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina (ISRS)
Sntese e Regulao da Serotonina Inibidores da Recaptao de SerotoninaNorepinefrina (IRSN)
Receptores de Serotonina Antidepressivos Atpicos
Fisiopatologia dos Transtornos Afetivos Agonistas dos Receptores de Serotonina
Caractersticas Clnicas dos Transtornos Afetivos Antagonistas dos Receptores de Serotonina
A Teoria Monoamnica da Depresso Estabilizadores do Humor
Limitaes da Teoria Monoamnica Ltio
Classes e Agentes Farmacolgicos Concluso e Perspectivas Futuras
Inibidores do Armazenamento da Serotonina Leituras Sugeridas

pacientes bipolares passam perodos significativos de sua vida


INTRODUO em estado deprimido, e a taxa de mortalidade do transtorno
decorre, primariamente, dos impulsos suicidas. O TDM pode
Este captulo introduz o neurotransmissor serotonina (5- ocorrer como doena isolada ou pode ser precipitado por outras
hidroxitriptamina ou 5-HT), que constitui o alvo de muitos dos doenas, como acidente vascular cerebral, demncia, diabetes,
frmacos utilizados no tratamento da depresso. Muitas des- cncer e coronariopatia. Embora exista uma certa predisposi-
sas medicaes antidepressivas tambm afetam a neurotrans- o gentica ao TDM, acredita-se que ambientes estressantes
misso da norepinefrina (NE); acredita-se que ambas as vias ou a ocorrncia de doena possam desencadear um TDM na
de neurotransmissores sejam essenciais para a modulao do ausncia de vulnerabilidade gentica. O envelhecimento e a
humor. So tambm discutidos os diferentes mecanismos pelos aterosclerose microvascular cerebral tambm esto associados
quais os frmacos podem alterar a sinalizao da serotonina e depresso de incio tardio no indivduo idoso. Alm dos fato-
da norepinefrina. Embora muitos dos frmacos apresentados res genticos e ambientais desencadeantes, muitas classes de
atuem como antidepressivos e hipnticos, outros medicamentos drogas podem exacerbar a depresso.
includos nesse grupo farmacolgico constituem tratamentos Tanto o TDM quanto o TABP constituem causas importantes
efetivos para a enxaqueca e a sndrome do intestino irritvel. de morbidade no mundo inteiro, resultando em perda da produ-
O ltio e outros frmacos utilizados no tratamento do transtorno tividade e uso considervel de recursos mdicos. O transtorno
afetivo bipolar tambm so discutidos de modo sucinto. afetivo est associado a um risco aumentado de suicdio; as
Os transtornos do humor maiores so definidos pela pre- taxas de suicdio cometido so estimadas em at 15% entre
sena de episdios depressivos e/ou manacos. Os pacientes pacientes no tratados. Na maioria dos casos de suicdio, o
que sofreram pelo menos um episdio manaco, com ou sem paciente tinha sido examinado por um mdico (no necessaria-
histria adicional de episdios depressivos, apresentam trans- mente um psiquiatra) menos de 1 ms antes do suicdio.
torno afetivo bipolar (TABP), enquanto aqueles com epis-
dios depressivos recorrentes, sem nenhuma histria de mania,
sofrem de transtorno depressivo maior (TDM). A prevalncia Caso
do TDM durante a vida de cerca de 17%, enquanto a do
TABP de 1 a 2%. Existe um risco hereditrio particularmen- Mary R., de 27 anos de idade, uma funcionria que procura o seu
te forte de TABP, embora os fatores ambientais sejam, com mdico, o Dr. Lee, devido a uma perda de peso de 8 kg ocorrida
freqncia, deflagradores dos episdios manacos ou depres- nos ltimos 2 meses. A Sra. R lamenta-se de que vem sendo ator-
sivos. Embora a mania seja uma caracterstica do TABP, os mentada por sentimentos quase constantes de tristeza e por uma
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sensao de desamparo e inadequao no trabalho. Sente-se to presentes no espao extracelular, estabelecendo gradientes de
mal que no consegue ter uma boa noite de sono h mais de um concentrao de neurotransmissor nas reas de projeo das
ms. No sente mais prazer na vida e, recentemente, ficou assus- varicosidades. As clulas que contm 5HT nos ncleos da rafe
tada quando sua mente foi invadida por pensamentos suicidas. A e as clulas que contm NE no locus ceruleus projetam-se
Sra. R confessa ao Dr. Lee que ela j se sentiu assim h algum amplamente atravs do crtex cerebral, enquanto a dopamina
tempo, mas que isso passou. O Dr. Lee interroga a Sra. R sobre apresenta um padro mais focado de projees. Cada um desses
o seu padro de sono, apetite, capacidade de concentrao, nvel sistemas possui auto-receptores pr-sinpticos proeminentes, que
de energia, humor, nvel de interesse e sentimentos de culpa. Faz controlam as concentraes locais de transmissores. Essa auto-
perguntas especficas sobre os pensamentos suicidas, em particular regulao resulta em descarga coordenada, produzindo ondas
se ela arquitetou algum plano especfico e se j alguma vez tentou espontneas e sincrnicas de atividade, que podem ser medi-
suicdio. O Dr. Lee explica Sra. R que ela tem transtorno depressivo das como freqncias de descarga. Por exemplo, as clulas nos
maior, provavelmente causado por um desequilbrio qumico no ncleos da rafe habitualmente apresentam descargas numa taxa
crebro, e prescreve o antidepressivo fluoxetina. de 0,3 a 7 picos por segundo. Como a freqncia de descarga no
Duas semanas depois, a Sra. R telefona para dizer que o medi- se modifica rapidamente, e os quanta de transmissor liberado em
camento no est surtindo efeito. O Dr. Lee a incentiva a conti- cada descarga so razoavelmente bem conservados, a concentra-
nuar tomando o remdio e, depois de mais 2 semanas, a Sra. R o de neurotransmissor nas proximidades das varicosidades
comea a sentir-se melhor. No se sente mais triste nem abatida; mantida dentro de uma estreita faixa.
os sentimentos de desamparo e de inadequao que antes a ator- A concentrao mdia estabelece o tnus basal de atividade
mentavam diminuram. De fato, ao retornar ao mdico 6 semanas nos neurnios-alvo que recebem projees de 5HT e NE. Alm
depois, declara estar se sentindo muito melhor. No sente mais disso, estmulos especficos podem provocar rpidos surtos de
a necessidade de tanto sono, e est sempre com muita energia. descarga, superpostos atividade tnica basal, fornecendo
Agora, est convencida de que ela a pessoa mais inteligente informaes adicionais. Por conseguinte, os sistemas de pro-
da companhia. Acrescenta orgulhosamente a seu mdico que ela jeo difusos podem fornecer dois tipos de informao: uma
h pouco tempo comprou um novo carro esporte e fez muitas descarga neuronal rpida e distinta, semelhante neurotrans-
compras. O Dr. Lee explica Sra. R que ela pode estar tendo um misso mais tradicional, e uma freqncia de descarga tnica
episdio manaco e, aps consultar um psiquiatra, prescreve ltio mais lenta, que presumivelmente proporciona uma integrao
e diminui a dose de fluoxetina. A Sra. R hesita em tomar a nova da informao no decorrer de um maior perodo de tempo.
medicao, argumentando que est se sentindo muito bem e que
est preocupada com os efeitos colaterais do ltio. SNTESE E REGULAO DA SEROTONINA
A serotonina sintetizada a partir do aminocido triptofano
QUESTES pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o
1. Em que difere um episdio depressivo do estado de sentir-se triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminocido
ocasionalmente triste? aromtico descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em
2. Como a fluoxetina atua? serotonina (Fig. 13.1A). Essas enzimas so encontradas no cito-
3. Por que existe uma demora no incio do efeito teraputico plasma dos neurnios serotoninrgicos, tanto no corpo celular
da fluoxetina? quanto nos processos celulares. A serotonina concentrada e
4. O que causou a hipomania da Sra. R? Por que necessrio armazenada no interior de vesculas localizadas nos axnios,
tratar o transtorno afetivo bipolar se a paciente sente-se corpos celulares e dendritos.
bem? O ciclo metablico da serotonina (Fig. 13.2) envolve a sua
5. Que preocupaes especficas poderia ter a Sra. R sobre os sntese, captao em vesculas sinpticas, exocitose, recaptao
efeitos adversos do ltio? no citoplasma e, a seguir, captao em vesculas ou degradao.
importante assinalar que pode ocorrer regulao dos nveis
de neurotransmisso da 5HT e NE em qualquer uma dessas
etapas.
BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA A bioqumica da sntese e regulao da norepinefrina dis-
NEUROTRANSMISSO SEROTONINRGICA E cutida no Cap. 9. Para uma reviso, a sntese de norepinefrina
encontra-se resumida na Fig. 13.1B, enquanto o seu ciclo meta-
ADRENRGICA CENTRAL blico apresentado de modo sucinto na Fig. 13.3.
Para todas as monoaminas, a primeira etapa de sntese que
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina limita a velocidade. Assim, a sntese de DA e NE tem a sua velo-
(NE) desempenham papis crticos na modulao do humor, cidade limitada pela tirosina hidroxilase (TH), e a sntese de
no ciclo de sonoviglia, na motivao, na percepo da dor e 5HT pela triptofano hidroxilase (TPH). Ambas as enzimas so
na funo neuroendcrina. As projees serotoninrgicas para estritamente reguladas por retroalimentao inibitria atravs
a medula espinal esto envolvidas na percepo da dor, regu- de auto-receptores. Os auto-receptores pr-sinpticos de 5HT
lao visceral e controle motor, enquanto as projees para o respondem a aumentos locais das concentraes de 5HT atravs
prosencfalo so importantes na modulao do humor, na cog- de sinalizao de protenas G, o que leva a uma reduo dos
nio e na funo endcrina. O sistema noradrenrgico modula nveis de cAMP, resultando em atividade diminuda da protei-
a vigilncia, as respostas ao estresse, a funo neuroendcrina, nocinase A e da clcio-CaM cinase II. Como a fosforilao da
o controle da dor e a atividade do sistema nervoso simptico. TPH aumenta a sua atividade, a reduo da atividade da cinase
A liberao de 5HT e de NE ocorre primariamente atravs de resulta em sntese diminuda de 5HT. Essa ala de auto-regula-
varicosidades. Ao contrrio das sinapses, que formam contatos o pode fornecer uma explicao para o tempo observado de
firmes com neurnios-alvo especficos, as varicosidades liberam ao dos antidepressivos clinicamente, conforme discutido na
grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesculas seo sobre a teoria monoamnica da depresso.
188 | Captulo Treze

Transportador de L-aminocidos
A O B O
aromticos

HN OH OH Triptofano
Na+
NH2 Triptofano hidroxilase
NH2 Triptofano (limitadora de velocidade)
HO
Tirosina 5-Hidroxitriptofano

Potencial de ao L-aminocido aromtico


Triptofano
CO2 descarboxilase
Triptofano Tirosina
hidroxilase hidroxilase 5HT Serotonina
Neurnio
O serotoninrgico H+
O
Transportador de 5HT
HN OH HO
OH VMAT
Na+ Na+
NH2
NH2 5HT
5HT
HO
Ca2+ 5HT
L-DOPA 5HT

OH 5HT
5-Hidroxitriptofano L-aminocido
aromtico MAO
L-aminocido descarboxilase Receptor 5HT1D 5HT
aromtico (auto-receptor) 5-hidroxindol
descarboxilase
HO NH2 acetaldedo
NH2
HN 5HT
HO 5HT

Dopamina Fig. 13.2 Regulao pr-sinptica da neurotransmisso da serotonina.


A serotonina (5HT) sintetizada a partir do triptofano em uma via de duas
Dopamina-
reaes: a enzima que limita a velocidade a triptofano hidroxilase. Tanto a
-hidroxilase
OH 5HT recm-sintetizada quanto a reciclada so transportadas do citoplasma para
o interior de vesculas sinpticas pelo transportador de monoaminas vesicular
5-Hidroxitriptamina OH (VMAT). A neurotransmisso iniciada por um potencial de ao no neurnio
(Serotonina; 5HT) pr-sinptico, que acaba produzindo a fuso das vesculas sinpticas com a
HO NH2
membrana plasmtica, atravs de um processo dependente de Ca2+. A 5HT
removida da fenda sinptica por um transportador seletivo de 5HT, bem
como por transportadores no-seletivos de recaptao (no indicados). A 5HT
HO pode estimular os auto-receptores 5HT1D, proporcionando uma inibio por
retroalimentao. A 5HT citoplasmtica seqestrada em vesculas sinpticas
Norepinefrina pelo VMAT ou degradada pela MAO mitocondrial.
Feniletanolamina
N-metiltransferase A reserpina liga-se irreversivelmente ao VMAT e, portanto,
inibe o acondicionamento da DA, da NE, da EPI e da 5HT
OH
H
em vesculas.
HO N Os transportadores de recaptao seletiva da serotonina reci-
clam a 5HT da fenda sinptica de volta ao neurnio pr-sinp-
tico. Os transportadores da recaptao seletiva de monoaminas
HO so protenas que atravessam doze vezes a membrana e que
Epinefrina acoplam o transporte do neurotransmissor ao gradiente de sdio
transmembrana. Ao contrrio do VMAT, que um transporta-
Fig. 13.1 Sntese de serotonina e de norepinefrina. A. A 5-hidroxitriptamina
(serotonina) sintetizada a partir do aminocido triptofano em duas etapas: a dor inespecfico de monoaminas, os transportadores de recapta-
hidroxilao do triptofano, para formar 5-hidroxitriptofano, e a descarboxilao o de monoaminas exibem seletividade, alta afinidade e baixa
subseqente desse intermedirio, produzindo a 5-hidroxitriptamina (5HT). capacidade para cada monoamina especfica. Os transportado-
A triptofano hidroxilase a enzima que limita a velocidade nessa via. B. A res seletivos de monoaminas, que incluem o transportador de
norepinefrina sintetizada a partir do aminocido tirosina, em um processo
em trs etapas semelhante via de sntese da serotonina. A tirosina serotonina (SERT), o transportador de norepinefrina (NET)
inicialmente oxidada a L-DOPA pela enzima tirosina hidroxilase e, em seguida, e o transportador de dopamina (DAT), tambm so capazes
descarboxilada a dopamina. Aps o seu transporte na vescula sinptica, a de transportar as outras monoaminas, porm com menos efi-
dopamina hidroxilada pela enzima dopamina -hidroxilase, formando a cincia.
norepinefrina. A mesma enzima descarboxila o 5-hidroxitriptofano e a L-DOPA;
ela conhecida, genericamente, como L-aminocido aromtico descarboxilase. Quando a 5HT retorna ao citoplasma neuronal, o neuro-
A tirosina hidroxilase a enzima que limita a velocidade nessa via. transmissor transportado em vesculas atravs do VMAT ou
sofre degradao pelo sistema de monoamina oxidase (MAO).
A 5HT transportada em vesculas por intermdio do trans- As MAO so enzimas mitocondriais que regulam os nveis de
portador de monoaminas vesicular (VMAT, vesicular mono- monoaminas nos tecidos neurais e que inativam as monoami-
amine transporter). Este um transportador inespecfico de nas (como a tiramina) circulantes e dietticas no fgado e no
monoaminas, que importante no acondicionamento vesicular intestino. As duas isoformas, a MAO-A e a MAO-B, diferem
da dopamina (DA) e da epinefrina (EPI), bem como da 5HT. de acordo com a especificidade de substrato: a MAO-A oxida
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de cAMP. O receptor 5HT1D pr-sinptico medeia os mecanis-


Transportador de L-aminocidos mos auto-inibitrios da neurotransmisso da 5HT nos termi-
aromticos nais axnicos. A sinalizao dos receptores 5HT2A e 5HT2C
excitatria e baixa o limiar de descarga neuronal. Os vrios
Tirosina
Na+ subtipos de receptores esto diferencialmente expressos no
Tirosina
crebro. Por exemplo, um subgrupo de projees de 5HT para
o crtex estimula os receptores 5HT2 ps-sinpticos, enquanto
L-DOPA outras projees para o sistema lmbico estimulam os recep-
Potencial de ao Dopamina
tores 5HT1A ps-sinpticos. Entretanto, existe uma conside-
rvel superposio na expresso dos subtipos de receptores,
DA e a importncia fisiolgica dessa superposio no est bem
Neurnio elucidada.
adrenrgico ATP H+ ADP Transportador de NE Os mecanismos de sinalizao dos subtipos de receptores de
norepinefrina (adrenrgicos) so discutidos no Cap. 9 e revistos
Na+ no Quadro 13.1.
NE
DA
Ca2+ DA

H+ NE FISIOPATOLOGIA DOS TRANSTORNOS AFETIVOS


VMAT NE
O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno afetivo
Receptor 2-adrenrgico MAO bipolar (TABP) caracterizam-se por uma desregulao do
(auto-receptor) NE
humor. O transtorno depressivo maior caracteriza-se por epis-
DOPGAL
dios recorrentes de depresso, enquanto o transtorno bipolar
definido pela presena de mania ou hipomania (embora os
perodos de depresso sejam mais comuns do que os perodos
de humor elevado no TABP). Alm disso, vrios outros trans-
Fig. 13.3 Regulao pr-sinptica da neurotransmisso da norepinefrina. tornos, como distimia e ciclotimia, envolvem combinaes ou
A norepinefrina presente na vescula sinptica provm de duas fontes. Em manifestaes menos extremas de depresso e mania. As teorias
primeiro lugar, a dopamina sintetizada a partir da tirosina transportada na
vescula pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT). No interior moleculares atuais para a etiologia da depresso tm a sua base
da vescula, a dopamina convertida em norepinefrina pela dopamina-- na hiptese monoamnica, enquanto as teorias para a etiologia
hidroxilase. Em segundo lugar, a NE reciclada transportada do citoplasma da mania originam-se, principalmente, das aes deduzidas do
para o interior da vescula, um transporte tambm efetuado pelo VMAT. A ltio, um agente de primeira linha utilizado no tratamento da
neurotransmisso iniciada por um potencial de ao no neurnio pr-
sinptico, o que acaba levando fuso das vesculas sinpticas com a membrana mania. Entretanto, como as etiologias subjacentes desses trans-
plasmtica, atravs de um processo dependente de Ca2+. A NE removida da tornos ainda no esto bem elucidadas em nvel molecular, os
fenda sinptica por um transportador seletivo de norepinefrina (NET), bem critrios para diagnstico baseiam-se, primariamente, na aval-
como por transportadores no-seletivos da recaptao (no indicados). A NE
pode estimular auto-receptores 2-adrenrgicos a proporcionar uma inibio iao clnica. Os critrios diagnsticos da American Psychiatric
por retroalimentao. A NE citoplasmtica que no seqestrada em vesculas Association para o transtorno depressivo maior e o transtorno
sinpticas pelo VMAT sofre degradao pela monoamina oxidase (MAO) a 3,4- bipolar esto resumidos nos Boxes 13.1 e 13.2.
diidroxifenilglicoaldedo (DOPGAL) na membrana mitocondrial externa.

a 5HT, a NE e a DA, enquanto a MAO-B oxida preferencial- QUADRO 13.1 Mecanismos de Sinalizao dos Subtipos de
mente a DA. As monoamina oxidases inativam as monoaminas Receptores de Norepinefrina e de Serotonina
atravs de desaminao oxidativa, utilizando uma flavina fun-
cional como aceptor de eltrons. A catecol-O-metiltransferase SUBTIPO DE MECANISMOS
(COMT) no espao extracelular outra enzima importante de RECEPTOR DE NE DE SINALIZAO
degradao das monoaminas, embora a COMT desempenhe um
1 IP3, DAG
papel menos significativo no SNC do que na periferia.
2* cAMP

RECEPTORES DE SEROTONINA 1,2 cAMP

Foram caracterizados mltiplos subtipos de receptores de 5HT, SUBTIPO DE RECEPTOR DE 5HT


e todos eles, exceo de um, esto acoplados protena G 5HT1A,B,D*, E,F cAMP
(Quadro 13.1). Em geral, a classe de receptores 5HT1 inibe a
5HT2A,B,C IP3, DAG
adenilil ciclase, a classe 5HT2 aumenta a renovao do fosfati-
dilinositol, e as classes 5HT4, 5HT6 e 5HT7 estimulam a adenilil 5HT3 Canal inico regulado por
ciclase. O nico canal inico regulado por ligante conhecido ligante
o receptor 5HT3, embora vrios subtipos de receptores de 5HT4,6,7 cAMP
5HT ainda no estejam totalmente caracterizados. O receptor
Abreviaturas: cAMP = AMP cclico; IP3 = 1,4,5-trifosfato de inositol; DAG
5HT1A expresso tanto nos corpos celulares serotoninrgicos = diacilglicerol.
dos ncleos da rafe quanto em neurnios ps-sinpticos no *Os receptores 2-adrenrgicos e 5HT1D so auto-receptores pr-sinpticos
hipocampo, e a sua ativao resulta em diminuio dos nveis importantes para a inibio por retroalimentao.
190 | Captulo Treze

BOXE 13.1 Manual de Diagnstico e Estatstica de BOXE 13.2 Manual de Diagnstico e Estatstica de
Distrbios Mentais, Critrios de Reviso Distrbios Mentais, Critrios de Reviso
para o Transtorno Depressivo Maior (TMD) para Transtorno Bipolar (Abreviados)

A. Pelo menos um dos seguintes estados anormais do humor, que TRANSTORNO BIPOLAR I
interferem significativamente na vida do indivduo: Um nico episdio manaco:
1. Humor deprimido anormal a maior parte do dia, quase todos A. Presena de apenas um episdio manaco ou ausncia de
os dias, durante pelo menos 2 semanas episdios depressivos maiores passados (Nota: A recorrncia
2. Perda anormal de todo interesse ou prazer na maior parte do definida como uma mudana de polaridade a partir da depresso
dia, quase todos os dias, durante pelo menos 2 semanas ou intervalo de pelo menos 2 meses sem sintomas manacos)
3. Indivduo com menos de 18 anos de idade: humor irritvel B. O episdio manaco no mais bem explicado por um transtorno
anormal na maior parte do dia, quase todos os dias, durante esquizoafetivo e no est superposto a esquizofrenia, transtorno
pelo menos 2 semanas esquizofreniforme, transtorno de delrio ou transtorno psictico
B. Pelo menos cinco dos seguintes sintomas foram observados sem outra especificao
Nos casos em que um paciente apresentou mltiplos episdios de
durante o mesmo perodo de depresso de 2 semanas:
humor, os subtipos bipolares I so definidos pelo episdio mais
1. Humor deprimido anormal (ou humor irritvel se for uma
recente de humor:
criana ou adolescente)
Episdio hipomanaco mais recente
2. Perda anormal de todo interesse e prazer
Episdio manaco mais recente
3. Transtorno do apetite ou alterao do peso: Episdio misto mais recente
perda anormal de peso (na ausncia de dieta) ou Episdio deprimido mais recente
diminuio do apetite, ou Episdio mais recente sem outra especificao
ganho anormal de peso ou aumento do apetite
4. Transtorno do sono, insnia anormal ou hipersonia TRANSTORNO BIPOLAR II
anormal A. Presena (ou histria) de um ou mais episdios depressivos
5. Transtorno da atividade, agitao anormal ou lentido maiores
anormal (passvel de ser observada por outras pessoas) B. Presena (ou histria) de pelo menos um episdio
6. Fadiga anormal ou perda de energia hipomanaco
7. Autocensura anormal ou culpa inadequada C. Nunca houve episdio manaco ou episdio misto
8. Concentrao anormal ou indeciso D. Episdios de humor nos critrios A e B no so mais bem
9. Pensamentos mrbidos anormais de morte (no apenas explicados por transtorno esquizoafetivo e no esto superpostos
medo de morrer) ou suicida a esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno de
C. Os sintomas no so atribuveis a uma psicose de humor delrio ou transtorno psictico sem outra especificao
incongruente E. Os sintomas provocam sofrimento clinicamente significativo
D. Nunca houve um episdio manaco, episdio misto ou episdio ou comprometimento na funo social, ocupacional ou outras
hipomanaco reas importantes de funo
E. Os sintomas no so atribuveis a doena fsica, lcool,
medicamentos ou drogas de rua
F. Os sintomas no so atribuveis a uma perda normal pessoa querida so considerados como sentimento normal de
pesar) ou a uma afeco clnica geral, como hipotireoidismo
ou administrao de altas doses de bloqueadores dos receptores
-adrenrgicos.
Existem trs subtipos clnicos de TDM: a depresso tpica,
a depresso atpica (que, na verdade, mais comum do que
a depresso tpica) e a depresso melanclica. Em todos os
CARACTERSTICAS CLNICAS DOS pacientes deprimidos, crucial determinar se existe qualquer
TRANSTORNOS AFETIVOS ideao suicida e se h evidncias de psicose. Embora a psicose
seja mais tpica do transtorno bipolar, os pacientes gravemente
O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episdios deprimidos podem tornar-se psicticos, e a ideao suicida ou a
recorrentes de humor deprimido, juntamente com aumento do psicose constituem indicaes para encaminhamento imediato
isolamento social (diminuio do interesse ou da sensao de a um psiquiatra ou hospitalizao psiquitrica.
prazer, sentimentos de menos-valia) e sintomas somticos carac- A depresso tpica caracteriza-se por acordar cedo pela
tersticos (diminuio da energia, alteraes do apetite e do manh (por exemplo, acordar espontaneamente s 5 horas da
sono, dor muscular e reduo dos movimentos com latncia da manh, com incapacidade de voltar a dormir), diminuio do
fala). O TDM pode ser precipitado por fatores estressantes soci- apetite com perda de peso e sentimentos pronunciados de rom-
ais significativos ou pode surgir de modo espontneo, devido pimento social. No caso descrito na introduo, o Dr. Lee esta-
a alguma predisposio biolgica. O episdio depressivo deve beleceu um diagnstico clnico de episdio depressivo maior
durar 2 semanas ou mais e deve interferir significativamente baseado na presena de praticamente todos esses sintomas por
nas atividades dirias do paciente, como trabalho e relaciona- mais de 1 ms. Em geral, a depresso tpica responde de modo
mentos pessoais. Um episdio no considerado como TDM satisfatrio aos inibidores seletivos da recaptao de serotoni-
se for devido a algum sofrimento (isto , os sintomas depres- na (ISRS). Como possvel no observar qualquer melhora
sivos que surgem nos primeiros 2 meses aps a perda de uma significativa no decorrer de 2 a 3 semanas, pode-se indicar a
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administrao a curto prazo de um sonfero, como um benzo- mais de 4 dias, porm na ausncia de desfecho adverso. No
diazepnico, para produzir alvio inicial dos sintomas. caso descrito na introduo, a Sra. R teve um episdio hipo-
A depresso atpica caracteriza-se por sinais neurovege- manaco. Caso o Dr. Lee no tivesse intervindo, seus sintomas
tativos, que so o inverso daqueles observados na depresso poderiam ter evoludo para a mania franca. Quando sintomas de
tpica. O paciente apresenta maior apetite, particularmente para episdio manaco e de episdio depressivo aparecem simulta-
alimentos reconfortantes ricos em gordura/carboidratos, e neamente, o transtorno descrito como episdio misto, e esses
hipersonia. Esses indivduos tambm se mostram particular- pacientes correm maior risco de cometer suicdio (os pacientes
mente sensveis crtica (interpretam at mesmo comentrios deprimidos freqentemente carecem da energia necessria para
inocentes como crticas intensas s suas aes); entretanto, ao executar um plano suicida).
contrrio dos pacientes tipicamente deprimidos, so capazes de Embora o transtorno bipolar seja caracterizado por sintomas
passar por breves perodos de prazer e apresentar um comporta- manacos (mania ou hipomania), o distrbio habitualmente
mento de busca do prazer. Do ponto de vista clnico, os pacien- dominado por perodos de depresso debilitante e significati-
tes com depresso atpica podem no responder to bem aos va. Com freqncia, os episdios depressivos ocorrem antes
ISRS quanto os pacientes com depresso tpica. Foi constatado do aparecimento de qualquer mania, e, com freqncia, esta-
que os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) so particu- belece-se um diagnstico incorreto de TDM nesses pacientes.
larmente efetivos nesse grupo de pacientes; todavia, em virtude Os pacientes com transtorno bipolar freqentemente sofrem
dos efeitos adversos significativos dessa classe de frmacos, mudanas rpidas e que ameaam potencialmente a sua vida
os IMAO so considerados como agentes de segunda ou de para o episdio de mania quando tomam antidepressivos (como
terceira linha. Entretanto, a eficincia dos IMAO, juntamente no caso da Sra. R). Entretanto, se os sintomas manacos surgi-
com o comportamento de busca do prazer observado nesse tipo rem apenas com o uso de antidepressivos ou com estimulan-
de indivduo depressivo (ingesto excessiva de alimento, con- tes, esses sintomas no preenchem tecnicamente os critrios
sumismo em shopping), sugere que a depresso atpica resulta de transtorno bipolar. As classes farmacolgicas utilizadas no
de uma diminuio relativa em ambas as vias da serotonina e tratamento do transtorno bipolar so discutidas no final da
dopamina. Tipicamente, os medicamentos mais efetivos para seo de farmacologia e so descritas como estabilizadores
essa classe de depresso atuam sobre as monoaminas de modo do humor. Com freqncia, os pacientes continuam sofrendo
geral. Esses frmacos incluem a bupropiona, a venlafaxina e de depresso enquanto fazem uso de estabilizadores do humor,
estimulantes como o metilfenidato. podendo ser necessrio um tratamento adjuvante com antide-
A depresso melanclica o subtipo menos comum de pressivos (o risco de induzir mania significativamente dimi-
depresso, porm freqentemente o mais severo e incapaci- nudo na presena de um estabilizador do humor).
tante. O paciente perde todo o interesse pelo seu entorno e,
com freqncia, mostra-se totalmente indiferente a crticas ou
preocupao. Esses indivduos so incapazes de sentir prazer, A TEORIA MONOAMNICA DA DEPRESSO
mesmo que por um breve perodo. Os ISRS ou a mirtazapina A base biolgica da depresso comeou a ser desvendada nas
so considerados os agentes de primeira linha para esse sub- dcadas de 1940 e 1950, quando observadores perspicazes veri-
tipo de depresso; todavia, os pacientes podem exigir o uso ficaram que a imipramina, a iproniazida e a reserpina exerciam
de antidepressivos tricclicos (ATC) ou at mesmo uma prova efeitos inesperados sobre o humor.
de terapia eletroconvulsiva se os sintomas forem refratrios No final da dcada de 1940, foi desenvolvido o agente tric-
aos agentes de primeira linha. Com freqncia, justifica-se a clico imipramina para uso no tratamento de pacientes psicti-
hospitalizao psiquitrica do paciente, mesmo na ausncia de cos; entretanto, foi subseqentemente constatado que o frmaco
plano suicida, visto que esses pacientes freqentemente esto exercia efeitos antidepressivos pronunciados. A imipramina
incapacitados a ponto de no conseguir sequer formular um bloqueia preferencialmente os transportadores de 5HT, e o seu
plano, apesar do intenso sentimento de vazio. metablito ativo, a desipramina, bloqueia preferencialmente os
O episdio manaco o inverso clnico do episdio depressi- transportadores de NE. Por conseguinte, os neurotransmissores
vo. Embora o paciente possa sentir-se irritado, h habitualmente persistem na sinapse em concentraes mais altas e por mais
uma sensao de humor elevado e sentimento de auto-estima tempo, produzindo maior ativao dos receptores ps-sinpti-
aumentada (denominada grandiosidade). Em lugar da fala cos de 5HT e NE.
latente e suave observada na depresso, verifica-se um aumento Em 1951, foi constatado que o agente antituberculose ipro-
da fala, que rpida e alta, freqentemente difcil de interrom- niazida possui efeitos antidepressivos. A iproniazida inibe a
per. Em lugar da sensao de fadiga e necessidade de sono monoamina oxidase e, portanto, impede a degradao da 5HT, da
observadas na depresso, verifica-se uma reduo da necessi- NE e da DA. O conseqente aumento no neurotransmissor cito-
dade de sono. O paciente pode no ter necessidade de dormir slico resulta em aumento da captao do neurotransmissor nas
durante vrios dias, e, em lugar de sentir-se cansado, sente-se vesculas e, portanto, em sua maior liberao aps exocitose.
revigorado. Em geral, existe alguma forma de atividade noite Na dcada de 1950, foi observado que o agente anti-hiper-
quando o indivduo deveria estar dormindo, como, por exem- tensivo reserpina induzia depresso em 1015% dos pacientes.
plo, dirigir, fazer faxina ou trabalhar. Os episdios manacos A seguir, os pesquisadores verificaram que a reserpina tinha
caracterizam-se por pensamentos desorganizados, que correm a capacidade de induzir depresso em modelos animais, bem
de modo incontrolvel, freqentemente a ponto de o pacien- como em seres humanos. A reserpina provoca depleo da 5HT,
te no conseguir permanecer no mesmo assunto por mais de da NE e da DA nos neurnios pr-sinpticos ao inibir o trans-
alguns segundos; esses pensamentos podem estar associados porte desses neurotransmissores nas vesculas sinpticas. O fr-
a psicose e alucinaes auditivas. Em geral, a mania resulta maco liga-se irreversivelmente ao VMAT e, por fim, destri as
em algum desfecho adverso (acidentes de trnsito, deteno ou vesculas. A 5HT, a NE e a DA que se acumulam no citoplas-
hospitalizao psiquitrica) dentro de poucos dias. ma so degradadas pela MAO mitocondrial. Acredita-se que a
Um episdio hipomanaco (literalmente pequena mania) conseqente reduo da neurotransmisso monoamnica seja
refere-se a um paciente que apresenta sintomas manacos por responsvel pela produo de um humor deprimido.
192 | Captulo Treze

Os achados anteriormente descritos sugerem fortemente nico, mas no agudo, aumenta os nveis de cAMP nos neur-
que os sistemas monoaminrgicos centrais da serotonina e da nios-alvo, indicando que o efeito final do tratamento crnico
norepinefrina estejam intimamente envolvidos na patogenia da com frmacos antidepressivos consiste em aumentar a sinaliza-
depresso. A teoria monoamnica da depresso sustenta que o do segundo mensageiro atravs das vias da 5HT e/ou NE.
a depresso resulta de uma diminuio patolgica na neuro- So necessrias vrias semanas para que ocorra a mudana
transmisso de serotonina e/ou norepinefrina. Com base nessa na sensibilidade dos auto-receptores, em concordncia com a
hiptese, pode-se deduzir que o aumento na neurotransmisso seqncia temporal da resposta teraputica dos pacientes. Por
da serotonina e/ou norepinefrina pode melhorar ou reverter a conseguinte, o atraso no incio da resposta teraputica poderia
depresso. Como se trata de uma doena biolgica relacio- ser produzido por mecanismos fisiolgicos de retroalimentao
nada com alteraes patolgicas a longo prazo na atividade inibitria; somente aps terapia farmacolgica crnica que
das monoaminas, o TDM deve ser passvel de tratamento com a dessensibilizao gradual dos auto-receptores permite um
medicamentos. aumento da neurotransmisso (Fig. 13.4). Apesar de terica,
essa hiptese sobre as alteraes na sensibilidade dos receptores
Limitaes da Teoria Monoamnica monoamnicos oferece uma explicao para o atraso no incio
Embora quase todas as classes de antidepressivos sejam farma- de ao teraputica da fluoxetina observado na Sra. R. Pode
cologicamente ativas em seus locais de ao moleculares e explicar tambm por que alguns pacientes apresentam agrava-
celulares, com atividade quase imediata, seus efeitos antide- mento agudo da depresso ou ideao suicida nos primeiros
pressivos clnicos em geral so apenas observados depois de 3 dias de tratamento com antidepressivos, e ressalta a necessidade
semanas ou mais de tratamento contnuo. De forma semelhante, de acompanhamento rigoroso dos pacientes durante as primei-
embora a reserpina provoque rpida depleo do neurotrans- ras semanas de tratamento.
missor nos sistemas monoaminrgicos, so necessrias vrias
semanas de tratamento contnuo com reserpina para induzir
depresso. A demora inexplicada no incio de ao desses fr- CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
macos continua sendo um enigma central na elucidao da
fisiopatologia da depresso.
A transmisso serotoninrgica modulada por uma ampla gama
Em alguns pacientes, os frmacos que aumentam seleti-
de agentes cujos alvos de ao consistem no armazenamento,
vamente a neurotransmisso da 5HT eliminam a depresso,
degradao e captao de neurotransmissores e receptores de
enquanto os que aumentam de modo seletivo a neurotrans-
misso da NE exercem pouco ou nenhum efeito. Em outros neurotransmissores. Como a serotonina est envolvida em diver-
pacientes, os frmacos que afetam o sistema da NE so mais sos processos fisiolgicos, tanto centrais quanto perifricos, os
benficos do que os que afetam o sistema da 5HT. De modo agentes que alteram o tnus serotoninrgico possuem aes
global, cada frmaco individual mostra-se efetivo em cerca de diversas sobre o crebro (humor, sono, enxaqueca), o sistema
70% dos pacientes que sofrem de depresso, e os frmacos que gastrintestinal (GI) e a temperatura central e hemodinmica
apresentam eficcia acentuadamente diferente no bloqueio da (sndrome de serotonina). Muitos desses efeitos biolgicos so
recaptao de NE e/ou 5HT podem exibir uma eficincia clnica discutidos medida que os agentes farmacolgicos forem intro-
semelhante quando testados em grandes populaes clnicas. duzidos, embora a nfase seja sobre os agentes que regulam
Essas observaes clnicas no so facilmente explicadas pela o humor.
teoria monoamnica.
O intervalo de tempo necessrio para a eficincia clnica
dos antidepressivos pode ser explicado pelos mecanismos auto-
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO
reguladores que afetam os neurnios monoaminrgicos pr- DA SEROTONINA
sinpticos. De modo um tanto paradoxal, o tratamento com A anfetamina e drogas relacionadas interferem na capacidade
um agente antidepressivo clssico produz uma diminuio das vesculas sinpticas de armazenar monoaminas, como a
imediata na freqncia de descarga neuronal no locus ceruleus
serotonina. Por conseguinte, a anfetamina, a metanfetamina e o
e/ou ncleo da rafe (dependendo do frmaco), com diminuio
metilfenidato deslocam a 5HT, a DA e a NE de suas vesculas
concomitante na sntese e liberao de 5HT e NE. Essa obser-
de armazenamento. Para a depresso atpica e para a depresso
vao sugere que o aumento induzido pelo antidepressivo na
concentrao de neurotransmissor na fenda sinptica resulta do idoso, os estimulantes como a anfetamina, o metilfenidato
em inibio aguda por retroalimentao da descarga neuronal e a modafinila mostraram-se teis como agentes de segunda
atravs dos auto-receptores 5HT1D e 2 para a 5HT e a NE, res- linha, em parte devido a seus efeitos combinados sobre a seroto-
pectivamente. Em resposta aos nveis elevados de neurotrans- nina, a norepinefrina e a dopamina. Entretanto, esses frmacos
missor, a estimulao inibitria dos auto-receptores infra-regula podem induzir psicose em pacientes suscetveis, razo pela qual
agudamente a atividade das enzimas que limitam a velocidade, preciso ter cautela no transtorno bipolar. Alm disso, a fen-
TPH e TH, alm de reduzir tambm de forma aguda a taxa de fluramina e a dexfenfluramina so derivados halogenados da
descarga neuronal. O efeito final que a exposio inicial a anfetamina que so modestamente seletivos para a 5HT. Essa
agentes antidepressivos pode no aumentar significativamente associao foi utilizada por pouco tempo nos Estados Unidos
a sinalizao ps-sinptica. para a perda de peso, porm a ocorrncia de cardiotoxicidade
Em contrapartida, o uso crnico de agentes antidepressivos grave levou a seu abandono. Outro derivado da anfetamina, a
induz uma infra-regulao dos prprios auto-receptores inibi- metilenodioximetanfetamina (MDMA), um inibidor sele-
trios, levando a um aumento da neurotransmisso. (Observe tivo do armazenamento da serotonina e ligante do receptor de
que os receptores de 5HT e NE ps-sinpticos tambm so 5HT. No foi aprovada para uso na prtica clnica, porm repre-
infra-regulados por alteraes na liberao e recaptao dos senta um problema clnico significativo, em virtude de seu uso
neurotransmissores, porm em menor grau.) O tratamento cr- ilcito (como ecstasy).
Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central | 193

Sntese de
Neurotransmissor
Liberao do
Neurotransmissor
Efeito
Ps-sinptico
INIBIDORES DA DEGRADAO DA SEROTONINA
(NE e/ou 5HT) A principal via de degradao da serotonina mediada pela
A Antes do tratamento
MAO, e, por conseguinte, os IMAO possuem efeitos significa-
tivos sobre a neurotransmisso serotoninrgica. Os IMAO so
classificados com base na sua especificidade para as isoenzimas
MAO-A e MAO-B e de acordo com a reversibilidade ou irre-
Receptor versibilidade de sua ligao. Os IMAO mais antigos no so
ps-sinptico
seletivos, e a maioria deles, como a iproniazida, a fenelzina
e a isocarboxazida, consiste em inibidores irreversveis. Os
IMAO mais recentes, como a moclobemida, a befloxatona
e a brofaromina, so seletivos para a MAO-A e ligam-se de
Baixo nvel de modo reversvel, razo pela qual so denominados inibidores
sinalizao reversveis da monoamina oxidase A (IRMA). A selegilina,
um inibidor da MAO-B (ver Cap. 12), tambm inibe a MAO-A
em doses mais altas.
Os IMAO bloqueiam a desaminao das monoaminas atra-
vs de sua ligao flavina funcional da MAO (Fig. 13.5),
Auto-receptor inibindo-a. Ao inibir a degradao das monoaminas, os IMAO
pr-sinptico
Transportador de NE e/ou 5HT
aumentam a 5HT e a NE disponveis no citoplasma dos neu-
rnios pr-sinpticos. O aumento dos nveis citoplasmticos
B Tratamento agudo dessas monoaminas leva no apenas a um aumento na captao
e no armazenamento da 5HT e da NE nas vesculas sinpticas,
como tambm a algum extravasamento constitutivo das mono-
aminas na fenda sinptica.
Conforme assinalado no Cap. 9, o efeito adverso mais txico
do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistmica da tirami-
na. Como a MAO gastrintestinal e heptica metaboliza a tirami-
na, o consumo de alimentos que contm tiramina, como carnes
processadas, queijos envelhecidos e vinho tinto, pode levar a
Baixo nvel
de sinalizao
nveis circulantes excessivos de tiramina. A tiramina um sim-
paticomimtico indireto, que tem a capacidade de estimular a
liberao de grandes quantidades de catecolaminas armazena-
das atravs de reverso dos transportadores da recaptao. Essa
liberao descontrolada de catecolaminas pode induzir uma cri-
se hipertensiva, caracterizada por cefalia, taquicardia, nusea,
ATC ou ISRS arritmias cardacas e acidente vascular cerebral. Os IMAO mais
antigos no so mais considerados como terapia de primeira
C Tratamento de longo prazo linha para a depresso, devido ao potencial de toxicidade sis-
tmica da tiramina; podem ser prescritos apenas para pacientes
capazes de comprometer-se a seguir uma dieta desprovida de
tiramina. Os IMAO mais recentes (isto , os IRMA, que se
ligam de modo reversvel MAO) so deslocados por concen-
traes elevadas de tiramina, resultando em metabolismo sig-
nificativamente maior da tiramina e, conseqentemente, menor
toxicidade da tiramina. Recentemente, a selegilina (considerada
um inibidor da MAO-B, mas tambm com capacidade de inibir
Nvel teraputico a MAO-A cerebral) foi aprovada na forma de disco transdrmi-
de sinalizao
co, transpondo, assim, o sistema GI. A selegilina transdrmica
pode exercer uma inibio mxima sobre a MAO-A cerebral
em doses que reduzem a MAO-A gastrintestinal em apenas 30 a
40%, diminuindo, assim, o risco de crise hipertensiva induzida
por tiramina e permitindo ao paciente ter maior liberdade na
sua dieta. Os IMAO, assim como outros frmacos antidepres-
ATC ou ISRS

Fig. 13.4 Mecanismo postulado do atraso no incio do efeito com inibio aumentada da sntese de neurotransmissores e da exocitose.
teraputico dos frmacos antidepressivos. A. Antes do tratamento, os O efeito final consiste em reduzir o efeito inicial da medicao, e a atividade
neurotransmissores so liberados em nveis patologicamente baixos e exercem dos receptores ps-sinpticos permanece em nveis de pr-tratamento. C. O
nveis de retroalimentao auto-inibitria em estado de equilbrio dinmico. uso crnico de medicao antidepressiva resulta em dessensibilizao dos
O efeito final consiste em nvel basal anormalmente baixo de atividade dos auto-receptores pr-sinpticos. Em conseqncia, ocorre reduo na inibio
receptores ps-sinpticos (sinalizao). B. O uso a curto prazo de medicao da sntese de neurotransmissor e da exocitose. O efeito final consiste em
antidepressiva resulta em liberao aumentada de neurotransmissor e/ou aumento de atividade dos receptores ps-sinpticos, levando a uma resposta
aumento da durao da ao do neurotransmissor na fenda sinptica. Ambos teraputica. NE, norepinefrina. 5HT, serotonina. ATC, antidepressivo tricclico.
os efeitos produzem aumento da estimulao dos auto-receptores inibitrios, ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina.
194 | Captulo Treze

A inativados por acetilao no fgado. A excreo ocorre prima-


Dopamina riamente atravs de depurao renal. Os IMAO mais antigos,
DA Reserpina de ligao irreversvel, so depurados da circulao na forma
de complexos com a MAO e so inativados efetivamente ape-
Antidepressivos tricclicos nas quando uma nova enzima sintetizada. Devido aos efeitos
H+ (ATC)
extensos do IMAO sobre as enzimas do citocromo P450 do
VMAT
fgado, esses frmacos podem causar numerosas interaes
Na+ medicamentosas. Todos os membros da equipe mdica de um
DA
NE paciente devem prescrever outros frmacos com cautela quando
o paciente estiver em uso de IMAO.
NE

IMAO
NE INIBIDORES DA RECAPTAO
Receptor
a2-adrenrgico O tnus serotoninrgico mantido no estado de equilbrio
(auto-receptor) NE dinmico atravs do equilbrio entre a liberao e a recaptao
DOPGAL do transmissor. Assim, os inibidores do transportador da recap-
tao de serotonina (SERT) aumentam tipicamente a quanti-
dade de 5HT no espao extracelular. Esses frmacos aliviam
os sintomas de uma variedade de transtornos psiquitricos
comuns, incluindo depresso, ansiedade e transtorno obses-
sivo compulsivo. So utilizadas trs classes de inibidores da
recaptao: os antidepressivos tricclicos (ATC) no-seletivos,
B
os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS)
e os inibidores da recaptao de serotoninanorepinefrina
Serotonina
Reserpina
(IRSN) mais recentes. Cada classe discutida adiante, segui-
5HT da de uma discusso dos antidepressivos atpicos que no se
Antidepressivos tricclicos
(ATC) Inibidores seletivos da enquadram claramente em nenhuma dessas trs categorias.
+
H recaptao de serotonina
VMAT (ISRS)
Antidepressivos Tricclicos (ATC)
Na+
Os ATC devem o seu nome sua estrutura qumica comum, que
5HT
5HT consiste em trs anis que incluem dois anis aromticos fixados
5HT a um anel de ciclo-heptano. O prottipo dos ATC a imipra-
5HT
mina, e outros membros dessa classe incluem a amitriptilina,
5HT a desipramina, a nortriptilina e a clomipramina (que um
IMAO
agente de primeira linha para o transtorno obsessivo-compul-
Receptor 5HT1D 5HT
sivo). Os ATC com aminas secundrias afetam principalmente
(auto-receptor) 5-hidroxindol o sistema da NE, enquanto aqueles com aminas tercirias atuam
acetaldedo primariamente no sistema da 5HT. Foram tambm desenvolvi-
dos antidepressivos tetracclicos, que incluem a maprotilina,
5HT porm esses frmacos no so amplamente utilizados.
5HT
Os ATC inibem a recaptao da 5HT e NE da fenda sinp-
Fig. 13.5 Locais e mecanismos de ao dos frmacos antidepressivos. Os
tica atravs do bloqueio dos transportadores de recaptao da
locais de ao dos agentes antidepressivos e da reserpina (que pode induzir 5HT e da NE, respectivamente. Esses agentes afetam a recap-
depresso) esto indicados nos neurnios noradrenrgicos (A) e nos neurnios tao da DA (Fig. 13.5). O mecanismo molecular da inibio
serotoninrgicos (B). Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) inibem dos transportadores ainda no foi elucidado. Como o maior
a enzima mitocondrial, a monoamina oxidase (MAO); o aumento resultante
das monoaminas citoslicas leva a uma captao vesicular aumentada de
tempo de permanncia do neurotransmissor na fenda sinptica
neurotransmissor e a um aumento de sua liberao durante a exocitose. Os leva a uma ativao aumentada dos receptores, os inibidores
antidepressivos tricclicos (ATC) e os antidepressivos heterocclicos inibem tanto da recaptao produzem uma intensificao das respostas ps-
o transportador de norepinefrina (NET) quanto o transportador de serotonina sinpticas. Apesar das afinidades amplamente variveis pelos
(SERT), resultando em nveis elevados de NE e de 5HT na fenda sinptica. Os transportadores da recaptao de 5HT e de NE, os ATC so
inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) inibem especificamente
a recaptao da 5HT mediada pelo SERT. Os ATC, os antidepressivos acentuadamente semelhantes na sua eficcia clnica. Os ATC
heterocclicos e os ISRS aumentam a durao de ao dos neurotransmissores tambm so teis no tratamento das sndromes de dor e, com
na fenda sinptica, resultando em aumento da sinalizao distal. A reserpina, freqncia, so utilizados para essa indicao em doses mais
que tem a capacidade de induzir depresso em seres humanos e modelos baixas do que aquelas necessrias para produzir efeitos antide-
animais, bloqueia a captao mediada pelo VMAT de monoaminas nas vesculas
sinpticas, destruindo, em ltima anlise, as vesculas.
pressivos. Mostram-se particularmente teis no tratamento da
enxaqueca, de outros distrbios de dor somtica e na sndrome
da fadiga crnica.
sivos, podem precipitar episdios manacos ou hipomanacos O perfil de efeitos adversos dos ATC resulta de sua capaci-
em alguns pacientes bipolares. dade de ligao a diversos canais de receptores, alm de seus
Todos os agentes antidepressivos, incluindo os IMAO, so alvos teraputicos. Os efeitos adversos mais perigosos dos ATC
hidrofbicos e atravessam a barreira hematoenceflica. So envolvem o sistema cardiovascular. Os ATC parecem afetar os
bem absorvidos por via oral e metabolizados a metablitos canais de sdio de modo semelhante quinidina. Os efeitos
ativos pelo fgado. Subseqentemente, esses metablitos so colaterais dos ATC semelhantes aos da quinidina incluem atra-
Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central | 195

so potencialmente letal da conduo, como bloqueio atrioven- Todavia, os ISRS no so totalmente desprovidos de efei-
tricular de primeiro grau e bloqueio de ramo. Por conseguinte, tos adversos. Todos os ISRS podem provocar certo grau de
os ATC devem ser sempre prescritos com cautela a pacientes disfuno sexual. Outro efeito adverso comum consiste em
com risco de tentativa de suicdio, e deve-se efetuar um ECG distrbio gastrintestinal; a sertralina est mais freqentemente
para excluir qualquer possibilidade de doena do sistema de associada com diarria, enquanto a paroxetina est associada
conduo antes de administrar ATC. com constipao. Um efeito adverso mais grave observado com
Os ATC tambm podem atuar como antagonistas nos recep- o uso dos ISRS a sndrome da serotonina, caracterizada por
tores muscarnicos (colinrgicos), histamnicos, adrenrgicos e elevao rara, porm perigosa, da 5HT, que pode ocorrer com
dopamnicos. Os efeitos anticolinrgicos so mais proeminen- a administrao simultnea de um ISRS e de um inibidor da
tes e consistem em sintomas tpicos de bloqueio dos receptores monoamina oxidase (IMAO; ver adiante). As manifestaes
muscarnicos de acetilcolina: nusea, vmitos, anorexia, boca clnicas da sndrome da serotonina consistem em hipertermia,
seca, viso turva, confuso, constipao, taquicardia e reten- rigidez muscular, mioclonus e flutuaes rpidas do estado
o urinria. Os efeitos anti-histaminrgicos incluem sedao, mental e dos sinais vitais. Os ISRS tambm podem causar
ganho de peso e confuso (no idoso). Os efeitos antiadrenr- vasoespasmo em uma pequena percentagem de pacientes. Por
gicos consistem em hipotenso ortosttica, taquicardia reflexa, fim, a exemplo dos ATC e dos IMAO, os ISRS podem causar
sonolncia e tonteira. A hipotenso ortosttica constitui um ris- uma mudana de depresso para mania ou hipomania em
co particularmente significativo em pacientes idosos, e nesses pacientes com transtorno bipolar. A fluoxetina prescrita para a
indivduos necessrio proceder a uma cuidadosa monitori- Sra. R no tratamento do TDM foi provavelmente responsvel
zao. Por fim, os ATC tambm podem precipitar mania em pelo episdio manaco subseqente. O mecanismo da mudana
pacientes com transtorno afetivo bipolar. da depresso para a mania ou hipomania, induzida pelos ISRS,
permanece desconhecido.
Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina (ISRS)
Em 1987, o tratamento da depresso foi revolucionado com a Inibidores da Recaptao de
introduo dos inibidores seletivos da recaptao de seroto- SerotoninaNorepinefrina (IRSN)
nina (ISRS). O primeiro ISRS introduzido foi a fluoxetina,
Embora os ISRS sejam agentes de primeira linha teis para o
que continua sendo um dos ISRS mais largamente prescritos.
tratamento da depresso, existe uma populao significativa de
Outros ISRS incluem o citalopram, a fluvoxamina, a paroxe-
pacientes que s responde parcialmente a esses frmacos, par-
tina, a sertralina e o escitalopram. Embora a eficincia dos
ticularmente quando existem afeces mdicas ou transtornos
ISRS seja semelhante dos ATC no tratamento da depresso,
tornaram-se os agentes de primeira linha para o tratamento da psiquitricos co-mrbidos. Sabe-se que os ATC so particu-
depresso, bem como para a ansiedade e o transtorno obsessivo- larmente teis nos casos em que a dor somtica constitui um
compulsivo, devido sua maior seletividade e perfil reduzido problema significativo, embora o amplo perfil de receptores
de efeitos adversos. Os ISRS tambm so utilizados no trata- de ATC tornem a sua prescrio particularmente difcil em
mento das sndromes do pnico, transtorno obsessivo-compul- pacientes com complicaes clnicas ou frgeis. Uma classe
sivo e transtorno de estresse ps-traumtico. mais recente de frmacos, os inibidores da recaptao de sero-
Os ISRS assemelham-se aos ATC quanto a seu mecanismo toninanorepinefrina, que atualmente inclui a venlafaxina e
de ao, com a exceo de que os ISRS so significativamente a duloxetina, est se mostrando particularmente til. A ven-
mais seletivos para os transportadores da 5HT (Fig. 13.5B). A lafaxina bloqueia o transportador de recaptao de 5HT e o
inibio da recaptao de serotonina aumenta os nveis sinp- transportador de recaptao de NE atravs de um mecanismo
ticos de serotonina, produzindo aumento de ativao do recep- que depende de sua concentrao; em baixas concentraes,
tor de 5HT e intensificao das respostas ps-sinpticas. Em o frmaco comporta-se como um ISRS, ao passo que, em
baixas doses, acredita-se que os ISRS ligam-se primariamente concentraes elevadas, aumenta tambm os nveis de NE. A
aos transportadores de 5HT, ao passo que, em doses mais altas, duloxetina tambm inibe especificamente a recaptao de NE
perdem essa seletividade e ligam-se tambm aos transporta- e de 5HT, e o seu uso foi aprovado para o tratamento da dor
dores de NE. Apesar de suas estruturas qumicas amplamente neuroptica e de outras sndromes de dor, alm do tratamento
variveis, os ISRS possuem eficcia clnica semelhante dos da depresso.
ATC e entre si. Por conseguinte, a escolha de um frmaco fre-
qentemente depende de certas questes, como custo e tolerabi- ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
lidade dos efeitos adversos. Alm disso, devido variabilidade
das respostas singulares dos pacientes a cada antidepressivo, Os outros frmacos que interagem com mltiplos alvos so
pode ser necessrio que um paciente utilize mais de um ISRS algumas vezes designados como antidepressivos atpicos e
para encontrar o frmaco mais efetivo. incluem a bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a tra-
Como os ISRS so mais seletivos do que os ATC em doses zodona. So considerados juntos aqui apenas pelo fato de no
clinicamente efetivas, apresentam um nmero bem menor de se enquadrarem convenientemente em outras categorias. Esses
efeitos adversos. Os ISRS carecem de cardiotoxicidade sig- agentes, que so mais novos do que os ATC, atuam atravs
nificativa e no apresentam ligao to vida aos receptores de vrios mecanismos diferentes, embora alguns deles tenham
muscarnicos (colinrgicos), histamnicos, adrenrgicos e dopa- mecanismos de ao desconhecidos ou que ainda no foram
mnicos. Em conseqncia, os ISRS so, em geral, mais bem totalmente caracterizados.
tolerados do que os ATC. A seletividade aumentada dos ISRS A bupropiona parece atuar de modo mecnico, como as
tambm significa que esses agentes possuem maior ndice tera- anfetaminas, e mostra-se particularmente til no tratamento da
putico do que os ATC. Isso representa um importante aspecto depresso atpica, visto que aumenta os nveis de serotonina e
no paciente deprimido, que pode tentar cometer suicdio atravs de dopamina no crebro. A bupropiona o antidepressivo com
de overdose intencional de sua medicao. menores efeitos adversos sexuais. Acredita-se tambm que esse
196 | Captulo Treze

frmaco induz menor mudana para a mania, em comparao receptores de dor. Acredita-se que as triptanas ativam tanto
com outros antidepressivos. A principal contra-indicao para o 5HT1DR quanto o 5HT1BR. No SNC, ambos os subtipos de
o uso da bupropiona consiste na presena de distrbio con- receptores so encontrados nas terminaes pr-sinpticas de
vulsivo concomitante, visto que o frmaco diminui o limiar uma variedade de neurnios na vasculatura.
convulsivo. Existe um nmero relativamente pequeno de agonistas do
A mirtazapina bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C e o 5HT2R utilizados clinicamente. A trazodona um pr-fr-
auto-receptor 2-adrenrgico e, presumivelmente, diminui a maco que convertido em metaclorofenilpiperazina (mCPP),
neurotransmisso nas sinapses 5HT2, enquanto aumenta a neu- um agonista 5HT2A/2CR seletivo utilizado no tratamento da
rotransmisso da NE. A mirtazapina um potente sonfero, bem depresso e da insnia. A trazodona utilizada principalmente
como estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo par- como sonfero, visto que as doses mais altas necessrias para
ticularmente til para a populao idosa (que freqentemente produzir efeitos antidepressivos so habitualmente muito
apresenta insnia e perda de peso). sedantes. O derivado do esporo do centeio, a metisergida,
A nefazodona e a trazodona tambm bloqueiam os recep- um agonista parcial do 5HT2R, mas tambm possui efei-
tores 5HT2 ps-sinpticos e so discutidos adiante. tos adrenrgicos e muscarnicos; no mais disponvel nos
De modo global, os antidepressivos atpicos apresentam Estados Unidos.
relativamente poucos efeitos adversos e exibem eficcia clni- A serotonina e os receptores de serotonina so abundantes
ca semelhante, a despeito de seus mecanismos de ao e alvos no trato gastrintestinal. A serotonina um mediador crtico
moleculares amplamente heterogneos. da motilidade gastrintestinal, mediada, em grande parte, pelo
5HT4R. A cisaprida, um agonista do 5HT4R e que tambm
aumenta a liberao de acetilcolina do plexo mioentrico, induz
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA motilidade gstrica. Todavia, a cisaprida foi retirada do mer-
Os alcalides do esporo do centeio so agonistas do receptor cado nos Estados Unidos, devido a preocupaes quanto sua
de serotonina (5HTR) de ocorrncia natural. Vrias dzias de segurana, em virtude da ocorrncia de prolongamento QT e
alcalides do esporo do centeio estruturalmente semelhantes arritmias cardacas.
so elaboradas pelo fungo do centeio, Claviceps purpurea.
Muitos alcalides do esporo do centeio de ocorrncia natural
produzem vasoconstrio intensa em decorrncia de sua ao
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
como agonistas dos 5HTR no msculo liso vascular. Essa Os antagonistas dos receptores da serotonina so frmacos cada
ao era responsvel pelo ergotismodescrito na Idade Mdia vez mais importantes em terapia. A exemplo de muitos ligan-
como Fogo de Santo Antnio, em que os indivduos que tes de receptores, esses antagonistas exibem graus variveis
consumiam cereais infectados pelo fungo apresentavam vaso- de seletividade para subtipos de receptores e, com freqn-
constrio perifrica grave, resultando em necrose e gangrena. cia, apresentam reao cruzada com receptores adrenrgicos,
Nos tempos mais modernos, diversos alcalides do esporo do histamnicos e muscarnicos. Essa propriedade vantajosa em
centeio passaram a ser utilizados clinicamente. A dietilamida do alguns casos (por exemplo, antipsicticos atpicos), mas tam-
cido lisrgico (LSD), um alcalide do esporo do centeio semi- bm pode limitar sua utilidade clnica, devido a efeitos adversos
sinttico, tem sido de interesse para psiquiatras (e outros profis- intolerveis.
sionais), devido s alucinaes e disfuno sensorial que provoca A cetanserina um antagonista do 5HT2A/2CR, com consi-
em doses pequenas, de apenas 50 g, em seres humanos. dervel atividade -adrenrgica. Reduz a presso arterial em
Os agonistas seletivos para subtipos do 5HTR tornaram-se grau semelhante ao dos bloqueadores e tem sido utilizada
um alvo teraputico de interesse crescente nessa ltima dca- topicamente para reduzir a presso intra-ocular no glauco-
da. Esses agentes so utilizados primariamente no tratamento ma.
da ansiedade e da enxaqueca. A buspirona um ansioltico A ondansetrona um antagonista do 5HT3R. Esse frmaco
no-benzodiazepnico que no se liga aos receptores de GABA possui interesse particular, visto que, entre todos os recepto-
mas que atua como agonista seletivo do 5HT1AR. No seda- res monoamnicos atualmente identificados, apenas o 5HT3R
tivo e apresenta propriedades ansiolticas moderadas. Embora receptor ionotrpico que pertence superfamlia de recep-
freqentemente no seja to efetivo clinicamente quanto um tores pentamricos nicotnicos de acetilcolina. Os 5HT3R so
benzodiazepnico, trata-se de um frmaco interessante, visto expressos no sistema nervoso entrico, nas terminaes ner-
que no produz adico e carece de potencial de abuso. vosas do vago e no SNC, particularmente na zona de gatilho
Acredita-se que a enxaqueca seja precipitada por vasodila- quimorreceptora. A ondansetrona um poderoso antiemtico,
tao cerebral, com ativao subseqente das fibras pequenas que especificamente utilizada como adjuvante na quimiote-
para a dor. Foi constatado que uma classe de agonistas seletivos rapia do cncer ou em casos de nusea refratria. Em virtude
da serotonina (agonistas 5HT1) particularmente efetiva no tra- de seu mecanismo de ao, exerce pouco efeito sobre a nusea
tamento da enxaqueca, presumivelmente devido a seus potentes provocada pela vertigem.
efeitos vasoconstritores. A sumatriptana o prottipo do ago- Acredita-se que a sndrome do intestino irritvel (SII) seja
nista do 5HT1DR desse grupo, coletivamente conhecido como primariamente um distrbio de motilidade gastrintestinal, par-
triptanas e que tambm inclui a rizatriptana, a almotriptana, ticularmente no clon. Os pacientes podem sofrer episdios
a frovatriptana, a eletriptana e a zolmitriptana. As triptanas, de diarria, constipao ou ambas, com clica gastrintestinal
bem como o alcalide do esporo do centeio menos seletivo, significativa. Os antagonistas do 5HT4R, o tegaserode e a pru-
a ergotamina, atuam sobre o 5HT1R na vasculatura, alterando caloprida, aumentam a motilidade gastrintestinal e mostram-se
o fluxo sangneo intracraniano. Esses agentes so de grande efetivos no tratamento da constipao associada SII. A alose-
utilidade para as crises agudas de enxaqueca quando tomados trona um antagonista do 5HT3R, que diminui o tnus seroto-
no incio do episdio, mais do que como profilaxia. Devem ninrgico nas clulas intestinais, com conseqente reduo da
ser administrados no incio de uma enxaqueca (idealmente por motilidade. Mostra-se particularmente til para o controle da
ocasio da aura) para bloquear efetivamente a ativao dos diarria associada SII.
Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central | 197

ESTABILIZADORES DO HUMOR regenerao de PIP2, o ltio bloqueia efetivamente a cascata de


sinalizao do fosfatidilinositol no crebro. Apesar de o inositol
Em 1949, um pesquisador australiano observou que o ltio circular livremente no sangue, ele no consegue atravessar a
exercia um efeito calmante sobre animais e aventou a hiptese barreira hematoenceflica. Os dois mecanismos de sntese de
de que o ltio pudesse ter um efeito semelhante em pacientes inositol nos neurnios do SNC regenerao a partir do IP3
manacos. Estudos subseqentes apoiaram essa hiptese. Essa e sntese de novo a partir da glicose-6-fosfato so ambos
descoberta estimulou a realizao de pesquisas intensas sobre inibidos pelo ltio. Ao bloquear a regenerao do PIP2, o ltio
os efeitos bioqumicos do ltio e os mecanismos pelos quais esse inibe a neurotransmisso adrenrgica central, muscarnica e
frmaco exerce efeitos antimanacos. Embora a pesquisa sobre serotoninrgica.
o ltio tenha fornecido alguns dados, os mecanismos respon- A princpio, acreditou-se que a ruptura da cascata de sinali-
sveis pelos seus efeitos psiquitricos ainda no esto bem zao do fosfatidilinositol fosse o principal mecanismo da ao
elucidados. Aproximadamente na mesma poca, foi constatado estabilizadora do humor do ltio. Entretanto, estudos recentes
que as medicaes antidepressivas podem precipitar episdios sugerem que outras aes do ltio tambm podem ser rele-
manacos em alguns pacientes com TDM. O mecanismo pelo vantes. Essas aes incluem: aumento da neurotransmisso da
qual os agentes antidepressivos induzem a mudana do TDM 5HT atravs de aumento na sntese e liberao do neurotrans-
para o transtorno bipolar tambm est pouco elucidado. missor; diminuio da neurotransmisso da NE e DA atravs
Na dcada de 1970, alguns pesquisadores sugeriram a possi- da inibio da sntese, armazenamento, liberao e recaptao
bilidade de que a mania poderia estar relacionada com a epilep- dos neurotransmissores; inibio da adenilil ciclase atravs do
sia, visto que ambos os distrbios exibem padres episdicos desacoplamento das protenas G dos receptores de neurotrans-
que envolvem uma hiperatividade cerebral. Pesquisas subse- missores; e alterao dos gradientes eletroqumicos atravs das
qentes no corroboraram essa relao, porm foi constatado membranas celulares com substituio dos canais de Na+ e/ou
que os anticonvulsivantes, como a carbamazepina e o cido bloqueio dos canais de K+. Os possveis efeitos neurotrficos
valprico, apresentam alguma eficcia no tratamento do TABP. do ltio tambm esto sendo investigados.
A carbamazepina, o cido valprico e a lamotrigina (ver Cap. O ltio apresenta uma janela teraputica estreita e ampla
14) so utilizados no tratamento da mania e depresso bipolar, gama de efeitos adversos, levando os pacientes, como a Sra. R,
bem como na preveno de episdios futuros de transtorno do a preocupar-se quanto a suas possveis reaes adversas. A into-
humor. Tradicionalmente, o termo estabilizador do humor tem xicao aguda pelo ltio, uma sndrome clnica caracterizada
sido utilizado para referir-se tanto ao ltio quanto ao cido val- por nusea, vmitos, diarria, insuficincia renal, disfuno
prico. O ltio e a lamotrigina so mais teis para a depresso neuromuscular, ataxia, tremor, confuso, delrio e convulses,
bipolar. O cido valprico considerado de maior utilidade uma emergncia mdica cujo tratamento pode exigir dilise.
para a irritabilidade e a impulsividade. A hiponatremia ou a administrao de agentes antiinflamatrios
Devido semelhana dos sintomas psicticos apresentados no-esterides (AINE) pode levar a uma reabsoro aumentada
durante a mania com aqueles observados na esquizofrenia (aluci- de ltio no tbulo proximal e elevao das concentraes plas-
naes auditivas, alucinaes de comando, parania persecutria mticas de ltio para nveis txicos.
e hiper-religiosidade), os antipsicticos tambm tm sido utiliza- A inibio da entrada de K+ nos micitos pelo ltio resulta em
dos com sucesso no tratamento da mania. A olanzapina, a risperi- anormalidades na repolarizao, com conseqente anormalida-
dona e o aripiprazol (discutidos no Cap. 12) possuem indicaes de das ondas T observadas no ECG. Alm disso, o potencial el-
especficas para o transtorno afetivo bipolar, embora no sejam trico transmembrana desviado, visto que a inibio da entrada
geralmente considerados como estabilizadores do humor. de K+ nas clulas leva ao desenvolvimento de hipercalemia
extracelular e hipocalemia intracelular. Esse desvio no poten-
Ltio cial eltrico transmembrana expe o paciente a maior risco de
parada cardaca sbita em decorrncia de pequenas alteraes
O ltio, que comumente administrado na forma de carbonato no equilbrio do potssio.
de ltio, um pequeno ction monovalente, cujas propriedades Tanto o hormnio antidiurtico quanto o hormnio tireo-
eletroqumicas assemelham-se s do sdio e do potssio. Em estimulante ativam a adenilil ciclase, que inibida pelo ltio.
concentraes teraputicas, o ltio penetra nas clulas atravs Atravs desse mecanismo, o tratamento com ltio tambm pode
dos canais de Na+. Como o ltio pode imitar outros ctions levar ao desenvolvimento de diabetes inspido nefrognico e
monovalentes pequenos, possui o potencial de afetar quais- hipotireoidismo e/ou bcio.
quer protenas e transportadores que necessitam de co-fatores Devido ampla gama de efeitos adversos que podem acom-
de ctions especficos. panhar o tratamento com ltio, e devido euforia que pode estar
O ltio exerce numerosos efeitos em nvel intracelular. associada a episdios manacos ou hipomanacos, muitos pacien-
Seu efeito sobre a regenerao do inositol para a sinalizao tes hesitam em iniciar o tratamento. Todavia, o ltio e um nmero
de segundos mensageiros foi particularmente bem estudado, limitado de outros agentes estabilizadores do humor (ver Resu-
embora esse efeito no seja necessariamente essencial para suas mo Farmacolgico) ajudam a impedir os episdios depressivos,
aes teraputicas. Na via lipdica do inositol, os receptores bem como a mania. Alm disso, o ltio a nica medicao que
acoplados protena G (como os receptores 5HT2) ativam a demonstrou, nos estudos clnicos realizados, reduzir o risco de
fosfolipase C (PLC), que cliva o fosfatidilinositol 4,5-difosfato suicdio em pacientes com transtorno bipolar.
(PIP2) nas molculas de sinalizao, o diacilglicerol (DAG) e
o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). A sinalizao do IP3 inter-
rompida pela sua converso em inositol 4,5-difosfato (IP2), Concluso e Perspectivas Futuras
diretamente ou atravs de um intermedirio IP4. O ltio inibe Este captulo tratou da neurotransmisso monoamnica central,
tanto a inositol fosfatase, que desfosforila o IP2 a fosfato de primariamente da via da serotonina, mas tambm das vias da
inositol (IP1), quanto a inositol fosfatase, que desfosforila o norepinefrina e, em menor grau, da dopamina. A serotonina
IP1 a inositol livre. Como o inositol livre essencial para a um mediador crtico do humor e da ansiedade, que tambm
198 | Captulo Treze

est envolvido na fisiopatologia da enxaqueca e da SII. Este funda do mecanismo de ao dos frmacos atuais e fisiolo-
captulo enfocou a classe de frmacos antidepressivos. A teoria gia de seus alvos moleculares. Os antidepressivos atualmente
monoamnica da depresso forma a base para a fisiopatologia e aprovados so administrados como misturas racmicas, e o
o tratamento do TDM, embora essa teoria possua inconsistn- isolamento de estereoismeros ativos, como o S-citalopram,
cias, exigindo um estudo mais aprofundado. A terapia com pode produzir frmacos mais bem tolerados. As abordagens
frmacos que aumentam as concentraes sinpticas de 5HT farmacogenmicas revelaram polimorfismos no transportador
e NE mostra-se efetiva em muitos casos de TDM e constitui a da recaptao de 5HT, passveis de afetar a probabilidade de
base do tratamento desse distrbio. A demora entre a instituio resposta do indivduo ao tratamento com ISRS. Por conseguin-
do tratamento e o aparecimento de uma melhora clnica pode te, a farmacogenmica poder levar a um melhor ajuste dos
ocorrer devido a mudanas lentas na sensibilidade dos auto- frmacos aos pacientes, atravs da identificao dos indivduos
receptores pr-sinpticos. que particularmente apresentam tendncia ou no a responder
Os ATC, os ISRS, os IMAO e outros antidepressivos pos- a um frmaco especfico ou a toler-lo. Outros alvos farmaco-
suem eficcia clnica semelhante quando testados em grupos de lgicos alm dos sistemas monoamnicos tambm so promis-
pacientes, embora cada paciente em particular possa responder sores, incluindo antagonistas neuropeptdicos da substncia P
a um frmaco e no a outro. Os ATC inibem no-seletivamen- e hormnio de liberao da corticotropina.
te os transportadores da recaptao de 5HT e NE (alm de
outros receptores). Os ISRS bloqueiam de modo seletivo os Leituras Sugeridas
transportadores de 5HT; os ISRN bloqueiam seletivamente os
transportadores da recaptao de 5HT e NE; e os IMAO inibem Arane GW, Hyman SE, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug
a degradao da 5HT e da NE. A escolha do antidepressivo para Therapy. 4th Ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins,
2000. (Livro de Psiquiatria que enfatiza a compreenso molecu-
cada paciente depende de duas metas: encontrar um agente efe-
lar dos transtornos psiquitricos, inclusive transtorno depressivo
tivo para o paciente e minimizar os efeitos adversos. O tipo de maior e transtorno bipolar, e os frmacos prescritos para tratar
sintomas depressivos observados no paciente pode sugerir uma esses transtornos.)
modalidade de tratamento em relao a outra. Devido ao ndice Price LH, Heninger GR. Lithium in the treatment of mood disorders. N
teraputico favorvel dos ISRS, tornaram-se os antidepressivos Engl J Med 1994;331:591594. (Reviso do ltio e de seus possveis
mais comumente prescritos e representam a escolha de primeira mecanismos de ao no transtorno bipolar.)
linha para o TDM, a ansiedade, o transtorno obsessivo-compul- Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc
sivo e o transtorno de estresse ps-traumtico. 2001;76:511527. (Resumo amplo e meticuloso dos mecanismos
O TABP est bem menos elucidado do que o TDM em moleculares e dos alvos celulares dos medicamentos antidepres-
termos de fisiopatologia e mecanismos subjacentes ao trata- sivos.)
mento efetivo. Os agentes empregados no tratamento do TABP Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al. Requirement of hippocampal
neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science
incluem o ltio, os anticonvulsivantes e os antipsicticos. O ltio 2003;301:805809. (Artigo que descreve pesquisa sobre o trans-
e o cido valprico so considerados estabilizadores do humor, torno depressivo maior.)
visto que limitam os extremos da mania e da depresso, todavia, Tkachev D, Mimmack ML, Ryan MM, et al. Oligodendrocyte dysfunc-
seus mecanismos de ao ainda no esto bem elucidados. tion in schizophrenia and bipolar disorder. Lancet 2003;362:798
Os recentes avanos no desenvolvimento de frmacos para 805. (Artigo que descreve pesquisa sobre o transtorno afetivo
o tratamento do TDM enfocaram uma compreenso mais pro- bipolar.)
Resumo Farmacolgico Captulo 13 Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central
Efeitos Adversos
Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DA SEROTONINA
Mecanismo Interferem na capacidade das vesculas sinpticas de armazenar monoaminas; deslocam a 5HT, a DA e a NE de suas vesculas de armazenamento nas terminaes nervosas pr-sinpticas
Anfetamina Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 9
Metilfenidato
Modafinila Depresso atpica Arritmias cardacas, hipertenso Hipersensibilidade modafinila til como agente de segunda linha para a depresso atpica e
Narcolepsia Tonteira, insnia, agitao, rinite para a depresso do idoso
Apnia do sono obstrutiva Pode induzir psicose em pacientes suscetveis, particularmente
naqueles com transtorno bipolar
INIBIDORES DA DEGRADAO DA SEROTONINA
Mecanismo Bloqueiam a desaminao das monoaminas atravs da inibio da flavina funcional da MAO; aumentam a 5HT e a NE disponveis no citoplasma dos neurnios pr-sinpticos, levando a um aumento da
captao e do armazenamento de 5HT e de NE nas vesculas sinpticas e em certa quantidade de extravasamento constitutivo das monoaminas na fenda sinptica
Iproniazida Depresso Toxicidade sistmica da tiramina em Uso concomitante de agentes Devido aos efeitos extensos dos IMAO sobre as enzimas do
Fenelzina decorrncia do consumo de alimentos que simpaticomimticos citocromo P450, esses frmacos podem causar interaes
Isocarboxazida contm tiramina (a liberao descontrolada Uso concomitante de bupropiona, medicamentosas extensas; preciso ter cautela extrema quando
de catecolaminas pode induzir uma crise buspirona, guanetidina, outros IMAO, se prescrevem medicamentos a pacientes em uso concomitante
hipertensiva, caracterizada por cefalia, agentes serotoninrgicos de IMAO
taquicardia, nusea, arritmias cardacas e Uso concomitante de metildopa, L-dopa, A iproniazida, a fenelzina e a isocarboxazida so IMAO no-
acidente vascular cerebral), febre associada L-triptofano, L-tirosina, fenilalanina seletivos irreversveis
ao aumento do tnus muscular, leucopenia, Uso concomitante de depressores do SNC, O efeito mais txico do uso dos IMAO consiste em toxicidade
insuficincia heptica, lpus induzido por narcticos, dextrometorfano sistmica da tiramina; os IMAO no-seletivos e mais antigos
frmacos, agravamento da depresso Consumo concomitante de caf em excesso no so mais considerados como terapia de primeira linha para
Tonteira, sonolncia, hipotenso ortosttica, ou chocolate a depresso, devido a seu potencial significativo de toxicidade
ganho de peso, aumento dos nveis de Ingesto concomitante de alimentos com sistmica da tiramina
aminotransferase heptica, distrbio do alto contedo de tiramina (queijo, cerveja, Os IMAO podem precipitar episdios manacos ou
orgasmo vinho, arenque em conserva, iogurte, hipomanacos em alguns pacientes bipolares
fgado, extrato de levedo)
Doena heptica
Feocromocitoma
Insuficincia cardaca
Anestesia geral, anestesia local com
vasoconstritores
Moclobemida Depresso Iguais aos da iproniazida, exceto por Iguais s da iproniazida A moclobemida, a befloxatona e a brofaromina so inibidores
Befloxatona menor toxicidade da tiramina reversveis da monoamina oxidase A (IRMA)
Brofaromina Esses IRMA so deslocados por concentraes elevadas de
tiramina, resultando em metabolismo significativamente maior
da tiramina e, portanto, em menor toxicidade da tiramina
Selegilina Depresso Iguais aos da iproniazida, exceto por Iguais s da iproniazida, exceto que o A selegilina um inibidor da MAO-B, que tambm inibe a
menor toxicidade da tiramina paciente tem maior liberdade quanto dieta MAO-A em doses mais altas
A selegilina transdrmica diminui o risco de crise hipertensiva
induzida por tiramina, permitindo ao paciente uma maior
liberdade com a dieta
Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

(Continua)
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199
Resumo Farmacolgico Captulo 13 Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central (Continuao)
200

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas


ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS (ATC)
Mecanismo Inibem a recaptao de 5HT e de NE da fenda sinptica atravs do bloqueio dos transportadores da recaptao de 5HT e NE, respectivamente, produzindo, assim, uma intensificao das respostas
ps-sinpticas
Amitriptilina Depresso Bloqueio cardaco, arritmias cardacas, Uso concomitante de inibidores da Os ATC parecem afetar os canais de sdio cardacos de modo
Clomipramina Sndromes de dor, como hipotenso ortosttica, infarto do monoamina oxidase semelhante quinidina, resultando em atrasos potencialmente
Desipramina enxaqueca, sndrome da miocrdio, agranulocitose, ictercia, Defeitos do sistema de conduo cardaca letais da conduo; deve-se efetuar um ECG para excluir a
Captulo Treze

Doxepina fadiga crnica e outros convulses, agravamento da depresso com Uso em pacientes durante a recuperao possibilidade de doena do sistema de conduo antes de
Imipramina distrbios de dor somtica pensamentos suicidas aguda aps infarto do miocrdio iniciar os ATC
Nortriptilina Enurese noturna Distenso, constipao, xerostomia, O uso concomitante de outros agentes que afetam o sistema de
Protriptilina (imipramina) tonteira, sonolncia, viso turva, reteno conduo cardaca exige uma cuidadosa monitorao
Trimipramina Transtorno obsessivo- urinria Nos pacientes em uso de ATC, pode-se observar um acentuado
compulsivo aumento da resposta pressora epinefrina IV
(clomipramina) A hipotenso ortosttica constitui um efeito adverso
significativo em pacientes idosos
Os ATC podem precipitar a mania em pacientes com
transtorno bipolar
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE SEROTONINA (ISRS)
Mecanismo Inibem seletivamente a recaptao da serotonina e, portanto, aumentam os nveis sinpticos de serotonina; produzem tambm aumento da ativao dos receptores de 5HT e intensificao das respostas
ps-sinpticas. Em altas doses, ligam-se tambm ao transportador de NE
Citalopram Depresso Sndrome da serotonina devido Uso concomitante de inibidores da Agentes de primeira linha para o tratamento da depresso, da
Fluoxetina Ansiedade administrao concomitante de IMAO monoamina oxidase (IMAO), pimozida ou ansiedade e do transtorno obsessivo-compulsivo
Fluvaxamina Transtorno obsessivo- (caracterizada por hipertermia, rigidez tioridazina Os ISRS so significativamente mais seletivos do que os ATC
Paroxetina compulsivo muscular, mioclonus e flutuaes rpidas para os transportadores de 5HT, e, por conseguinte, os ISRS
Sertralina Transtorno do estresse ps- do estado mental e dos sinais vitais); pode apresentam menos efeitos adversos
traumtico precipitar mania em paciente bipolar Os ISRS exibem maior ndice teraputico do que os ATC
Sndromes de dor Disfuno sexual, distrbio gastrintestinal
(a sertralina est freqentemente associada
a diarria, enquanto a paroxetina est
associada a constipao), vasoespasmo,
sudorese, sonolncia, ansiedade
INIBIDORES DA RECAPTAO DE SEROTONINANOREPINEFRINA (IRSN)
Mecanismo Bloqueiam o transportador de recaptao de 5HT e o transportador de recaptao da NE de modo dependente da concentrao
Venlafaxina Depresso Sndrome maligna neurolptica, hepatite; Uso concomitante de inibidores da A venlafaxina em baixas concentraes atua como um ISRS
Duloxetina Ansiedade pode exacerbar a mania ou a depresso em monoamina oxidase (IMAO) atravs de aumento dos nveis de serotonina; todavia, em altas
Transtorno do pnico, com pacientes suscetveis concentraes, aumenta tambm os nveis de NE
ou sem agorafobia Hipertenso, sudorese, perda de peso, A duloxetina inibe a recaptao de NE e 5HT e foi aprovada
Sndromes de dor distrbio gastrintestinal, viso turva, para tratamento da dor neuroptica e outras sndromes de dor,
(duloxetina) nervosismo, disfuno sexual alm do tratamento da depresso
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
Mecanismo A bupropiona um antidepressivo aminocetona, que inibe fracamente a captao neuronal da 5HT, dopamina e NE. A mitarzapina bloqueia 5HT2A, 5HT2C e o auto-receptor 2-adrenrgico e
presumivelmente diminui a neurotransmisso nas sinapses 5HT2, enquanto aumenta a neurotransmisso da NE. A nefazodona e a trazodona bloqueiam os receptores 5HT2 ps-sinpticos
Bupropiona Depresso Taquiarritmias, hipertenso, especialmente Convulses Possui os menores efeitos sexuais entre os frmacos
Abandono do tabagismo quando combinada com disco de nicotina, Bulimia ou anorexia antidepressivos
convulses, pode exacerbar a mania em Uso concomitante de inibidor da MAO Induz menos mania do que os outros antidepressivos
pacientes suscetveis (efeito menor que Uso concomitante de outros produtos da
outros antidepressivos) bupropiona
Prurido, sudorese, exantema, dispepsia, Pacientes com interrupo abrupta
constipao, tonteira, viso turva, agitao de lcool ou sedativos (incluindo
benzodiazepnicos)
Mirtazapina Depresso Agranulocitose, convulses, pode exacerbar Inibidor concomitante da MAO Como a mirtazapina um potente sonfero, bem como um
a depresso ou a mania em pacientes estimulante do apetite, mostra-se til na populao idosa, em
suscetveis que a insnia ou a perda de peso so achados freqentes
Sonolncia, aumento do apetite,
hiperlipidemia, constipao, tonteira
Nefazodona Depresso Priapismo (trazodona), hipotenso Co-administrao de IMAO, pimozida, A trazodona um pr-frmaco que convertido em
Trazodona Insnia (trazodona) ortosttica (nefazodona), insuficincia triazolam ou carbamazepina (contra- metaclorofenilpiperazina (mCPP), um agonista seletivo
heptica (nefazodona), convulses, podem indicao para a nefazodona) 5HT2A/2CR utilizado no tratamento da depresso e da insnia
agravar a depresso ou a mania Hipersensibilidade nefazodona ou A trazodona utilizada principalmente como sonfero, visto
Sudorese, alterao do peso, dispepsia, trazodona que as doses mais altas necessrias para produzir efeitos
tonteira, sonolncia, viso turva antidepressivos so habitualmente hipersedativas
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
Mecanismo A buspirona um agonista seletivo do 5HT1AR e no se liga aos receptores de GABA; o efeito teraputico vasoconstritor das triptanas mediado pelos 5HT1R (tanto o 5HT1DR quanto o 5HT1BR)
expressos na vasculatura cerebral
Buspirona Ansiedade Isquemia ou infarto do miocrdio, acidente Hipersensibilidade buspirona A buspirona no sedativa e apresenta propriedades
vascular cerebral ansiolticas moderadas; embora no seja to efetiva quanto
Tonteira, confuso, cefalia, excitao, os benzodiazepnicos, interessante em virtude de suas
viso turva, sentimentos e comportamento propriedades no-adictivas
hostis, nervosismo
Sumatriptana Enxaqueca Espasmo da artria coronria, crise Alcalide do esporo do centeio ou As triptanas tm maior utilidade para as crises agudas de
Rizatriptana hipertensiva, isquemia ou infarto do agonista 5HT1 da serotonina dentro de 24 enxaqueca quando tomadas no incio de um episdio, e no
Almotriptana miocrdio, acidente vascular cerebral, horas como profilaxia
Frovatriptana convulses Terapia concomitante com IMAO
Eletriptana Dor torcica, rubor, nusea, tonteira Sndromes cardacas isqumicas, vasculares
Zolmitriptana cerebrais ou vasculares perifricas
Hipertenso no-controlada
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
Mecanismo Os antagonistas dos receptores de serotonina exibem graus variveis de seletividade para subtipos de receptores e, com freqncia, apresentam reao cruzada com receptores adrenrgicos,
histamnicos e muscarnicos
Cetanserina Glaucoma Hipotenso ortosttica, taquicardia Hipersensibilidade cetanserina Antagonista 5HT2A/2CR
Hipertenso ventricular Utilizada primariamente na forma tpica para reduzir a presso
Rubor, exantema, reteno hdrica, intra-ocular no glaucoma
dispepsia, tonteira, sedao
Ondansetrona Nusea Arritmias cardacas, broncoespasmo Hipersensibilidade ondansetrona Antagonista do 5HT3R
Aumento das enzimas hepticas, Antiemtico potente, que freqentemente utilizado como
constipao, diarria, fadiga, cefalia adjuvante da quimioterapia do cncer ou em casos de nusea
refratria
Tegaserode Sndrome do intestino Hipotenso, sncope Histria de obstruo intestinal, aderncias Antagonistas do 5HT4R
Prucaloprida irritvel com predomnio Diarria, tonteira, cefalia abdominais ou doena sintomtica da Aumento da motilidade GI no tratamento da constipao
de constipao vescula biliar associada SII
Comprometimento heptico moderado a
grave
Comprometimento renal grave
Suspeita de disfuno do esfncter de Oddi
Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

(Continua)
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201
Resumo Farmacolgico Captulo 13 Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central (Continuao)
202

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas


ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
Mecanismo Os antagonistas dos receptores de serotonina exibem graus variveis de seletividade para subtipos de receptores e, com freqncia, apresentam reao cruzada com receptores adrenrgicos,
histamnicos e muscarnicos
Alosetrona Sndrome do intestino Constipao grave, colite isqumica aguda Constipao preexistente Antagonista do 5HT3R
irritvel com predomnio Dor abdominal, nusea, cefalia Uso concomitante de fluvoxamina Diminui o tnus serotoninrgico nas clulas intestinais,
de diarria Doena de Crohn, colite ulcerativa, reduzindo, assim, a motilidade intestinal
Captulo Treze

diverticulite til para a diarria associada a SII


Comprometimento heptico grave
Histria de estado hipercoagulvel
Histria de comprometimento da circulao
intestinal, estenose intestinal, colite
isqumica, megaclon txico
ESTABILIZADORES DO HUMOR
Carbamezepina Ver Resumo Farmacolgico:
cido valprico Cap. 14
Lamotrigina
LTIO
Mecanismo O ltio pode imitar outros ctions monovalentes pequenos e afetar as protenas e os transportadores que necessitam de co-fatores de ctions. O ltio penetra nas clulas atravs dos canais de Na +. Inibe
tanto a inositol fosfatase que desfosforila o IP2 a fosfato de inositol (IP1), quanto a inositol fosfatase que desfosforila o IP1 a inositol livre, bloqueando, assim, a cascata de sinalizao do fosfatidilinositol no crebro.
Ao bloquear a regenerao do PIP2, o ltio inibe a neurotransmisso adrenrgica central, muscarnica e serotoninrgica. Outros mecanismos de ao do ltio incluem aumento da neurotransmisso da 5HT, diminuio
da neurotransmisso da NE e DA, inibio da adenililciclase atravs do desacoplamento das protenas G dos receptores de neurotransmissores, e alterao dos gradientes eletroqumicos atravs das membranas celulares,
substituindo os canais de Na+ e/ou bloqueando os canais de K+.
Ltio Transtorno afetivo bipolar Intoxicao aguda pelo ltio (caracterizada Debilitao grave, desidratao e depleo O ltio possui uma janela teraputica estreita e ampla gama de
por nusea, vmitos, diarria, insuficincia de sdio efeitos adversos
renal, disfuno neuromuscular, ataxia, Doena cardiovascular significativa A intoxicao aguda pelo ltio uma emergncia mdica, cujo
tremor, confuso, delrio e convulses), Comprometimento renal significativo tratamento pode exigir dilise
bradiarritmias graves, hipotenso, Lactao Os agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) ou a
disfuno do n sinusal, hipercalemia, hiponatremia podem resultar em reabsoro aumentada de
pseudotumor cerebral, elevao da presso ltio nos tbulos proximais e elevao das concentraes
intracraniana e papiledema, convulses, plasmticas de ltio
poliria A inibio da entrada de potssio nos micitos pelo ltio leva
Diabetes inspido nefrognico, a anormalidades na repolarizao dos micitos, hipercalemia
hipotireoidismo, bcio, anormalidades ECG extracelular e hipocalemia intracelular
e EEG, diarria, nusea, fraqueza muscular, Foi constatado que o ltio diminui o risco de suicdio em
escotomas transitrios dos campos visuais, pacientes com transtorno bipolar
comprometimento renal, acne

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