Abordarea terapeutic a onicomicozelor

Autori: Prof. dr. Simona Negre, Conf. dr. Cornel Chiri

Autori colaboratori: ef lucr. dr. Anca Zanfirescu, ef lucr. dr. Cristina Elena Zbrcea, ef lucr. dr. Oana
Cristina eremet, ef lucr. dr. Bruno tefan Velescu, ef lucr. dr. Emil tefnescu, asist. univ. drd.
Daniela Cristina Marineci, asist. univ. dr. Ionu Cosmin Ciotu, asist. univ. drd. Alexandra Tnase

2017

1
Cuprins

I. Noiuni de anatomie i fiziologie a unghiei. Structura unghiei. ........................................................... 3

II. Onicomicoza: etiologie, stadii, factori determinani ........................................................................... 4
II.1. Etiologie i stadii ............................................................................................................................... 4
II.2. Factori determinani .......................................................................................................................... 5
III. Tipuri clinice de onicomicoz .............................................................................................................. 6
III.1. Diagnostic diferenial i de certitudine ............................................................................................ 7
III.2. Cazuri particulare de onicomicoz ................................................................................................... 9
IV. Opiuni de tratament sistemic i topic .............................................................................................. 10
IV.1. Clase de antimicotice utilizate n tratamentul sistemic i/sau topic ............................................... 10
IV.2. Abordarea terapeutic a onicomicozelor conform ghidurilor ........................................................ 11
IV.3. Tratamentul onicomicozei la grupe speciale de pacieni ............................................................... 16
IV.4. Tratamentul antimicotic sistemic n onicomicoze ......................................................................... 17
IV.5. Tratamentul antimicotic topic n onicomicoze .............................................................................. 29
IV.6. Tratamentul topic modern al onicomicozelor ................................................................................ 36
IV.6.1. Formulri farmaceutice speciale pentru tratamentul topic al onicomicozelor ........................ 36
IV.6.2. Asocieri de substane active n combinaii fixe utilizate n tratamentul onicomicozelor........ 38
V. Cum trebuie urmat corect tratamentul topic n onicomicoz - pai de urmat, factori de succes
sau eec terapeutic..................................................................................................................................... 39
VI. Bibliografie .......................................................................................................................................... 40

2
I. Noiuni de anatomie i fiziologie a unghiei. Structura unghiei.
Unghia (o anex a pielii) este format din 6 subuniti:
matricea - anex a dermului situat distal de articulaia ultimei falange, care genereaz
unghia i care produce keratina, substana de baz care confer duritatea i elasticitatea
acesteia. Afectarea matricei prin agresiuni mecanice, chimice, termice sau hormonale
produce deformarea sau neregularitatea unghiei.
cuticula sau eponichium - reprezint pliul de epiderm care acoper matricea n imediata
apropiere a rdcinii sale;
paronichium - pliul epidermic care acoper prile laterale ale unghiei;
patul unghinal - esutul dermic aflat sub ntreaga unghie;
hiponichium - prelungirea anterioar a patului unghinal;
limb - unghia propriu-zis, partea dur, format din cheratin dispus n trei straturi
suprapuse; complet lipsit de melanin i de terminaii nervoase, este semitransparent i
permite observarea vaselor capilare situate n patul unghinal, de unde tenta roz;
lunula - pata alb de form semicircular situat la baza unghiei propriu-zise. Este mai
pronunat la unghia policelui, halucelui (degetele mari) dect la celelalte degete; apare
ca urmare a unei ncetiniri n formarea lamelor de cheratin, constituind partea cea mai
dens a unghiei.
Unghia este acoperit i protejat de o secreie seboreic bogat n calciu i fier, care formeaz un film
protector (protecia este anulat de detergeni, substane abrazive sau expunere la soare). Aceasta este
produs de celulele cuticulei, ceea ce atrage atenia asupra importanei acestei structuri i asupra
necesitii de a o pstra perfect funcional (evitarea chimicalelor de uz casnic sau profesional,
ndeprtarea abuziv prin manichiur/pedichiur etc.).

Figura 1. Structura unghiei(9)

3
II. Onicomicoza: etiologie, stadii, factori determinani

II.1. Etiologie i stadii

Onicomicoza este denumit i infecia micotic a unghiei sau tinea unguium(18).

Apare la nivelul unghiilor de la mini i picioare, fiind cea mai frecvent ntlnit afeciune a unghiilor i
reprezentnd aproape jumtate din patologia acestei anexe a pielii(3). Onicomicoza apare, de obicei, dup
infectarea picioarelor, mai ales la brbai, fiind rar n cazul copiilor i foarte frecvent ntlnit n rndul
persoanelor vrstnice - afecteaz aproape 10% din populaia adult(80). Este asociat uneori unor alte
micoze (ale minilor, picioarelor sau chiar capilare ale scalpului, cazuri n care etiologia este comun, cu
nsmnare prin contact).
Pacientul se prezint de cele mai multe ori fr simptome, deranjat de aspectul estetic alterat (anamneza
poate identifica percepii de reducere a ncrederii n sine, cu afectarea interaciunilor sociale). n stadii
mai avansate, pacientul poate acuza dificulti la stat n picioare, mers sau exerciii fizice (n cazul
localizrii la unghiile de la picioare), raportnd parestezie, disconfort sau durere(21). Localizarea la
unghiile de la mn poate determina, n plus, reducerea dexteritii.
Primele semne n cazul micozei unghiilor apar, de regul, pe marginea liber a unghiei sau n prile
laterale. Din punct de vedere morfologic, unghia sufer urmtoarele modificri:
i pierde culoarea rozalie;
capt o culoare galben-maronie sau verzuie;
devine casant;
se ngroa treptat;
se descuameaz;
se exfoliaz.
Adesea, pe unghii pot aprea crpturi transversale sau longitudinale. Aceste simptome dureaz o
perioad lung de timp, fiind deranjante n viaa de zi cu zi a persoanelor afectate. Ciupercile de la nivelul
unghiilor au tendina de a reaprea, chiar i dup dispariia complet a simptomelor(61).
Cele mai multe infecii micotice ale unghiilor sunt produse de:
Dermatofii Dermatofii Levuri Fungi non-dermatofitici (sau
antropofili zoofili mucegaiuri)
Trichophyton rubrum Tricophyton Candida albicans Specii de:
T. mentagrophytes (actual verrucosum Candida tropicalis Neoscytalidium
interdigitales) Candida parapsilosis Aspergillus
T. violaceum Alternaria
Epidermophyton floccosum Acremonium
Fusarium
Scopulariopsis

4
Dermatofiii sunt responsabili de 90% dintre cazurile de onicomicoze (T. rubrum - 70%, T.
mentagrophytes - 20%). Se remarc n ultimul timp o cretere a cazurilor de onicomicoze cu etiologie
non-dermatofitic (10%). Etiologia candidozic (rar) este prezent numai n cazul unui status imunologic
alterat.

II.2. Factori determinani

Ca patologie, onicomicoza apare la confluena a dou tipuri de factori: unii care in de organismul supus
agresiunii micotice i alii aparinnd mediului.
Factorii care in de organism sunt:
- predispoziia genetic (antecedentele familiale justific, de exemplu, contagierea preferenial a
progeniturilor de la prini dect a printelui de la cellalt printe prima situaie implic o nzestrare
genetic parial comun, n timp ce a doua reprezint dou profile genetice complet diferite(90));
- transpiraie abundent (predispoziie sau la solicitri fizice mari/pe durate lungi) sportivi
profesiniti sau amatori de fitness;
- calitatea microcirculaiei regionale onicomicoza este mult mai frecvent la unghiile degetelor
de la picioare dect la cele de la mini;
- sexul onicomicoza afecteaz mai mult brbaii dect femeile; etiologia candidozic afecteaz
ns mai mult femeile dect brbaii;
- vrsta din cauza reducerii circulaiei sangvine, a ndelungatei expuneri la fungi, a reducerii
ratei de cretere a unghiilor, adulii sunt de 30 de ori mai predispui la onicomicoz dect copiii (2,6% din
populaia pn la 18 ani face onicomicoz, n timp ce peste 90% din populaia vrstnic este afectat(18));
- patologii preexistente: diabet(65), obezitate(35), psoriazis(80), boli endocrine (hipotiroidism,
sindromul Cushing, sindromul Down) cu hemoragii n achie(84), fumatul i tulburrile arteriale
periferice(51);
- imunitate sczut(39) sau compromis;
- obiceiuri proaste roaderea unghiilor, igiena defectuoas a minilor i picioarelor.
Factori care in de mediu (focare de infecie):
- frecventarea locurilor publice unde umiditatea este crescut (piscine, saune i centre de fitness
sau sportive), din cauza preferinei fungilor pentru medii umede i ntunecoase;
- contagierea de la un individ infectat (membru al familiei, al grupului, echipei etc.) direct sau
prin obiecte de folosin personal sau profesional ale altuia (nclminte, prosoape, osete, ciorapi,
trusa de cosmetic, manichiur, pedichiur);
- riscuri profesionale legate sau nu de mediu umed (barmani, ngrijitori, agricultori
predispoziie pentru infectare non-dermatofitic, mulgtori - T. verrucosum).
Micozele se instaleaz mult mai des la unghiile membrelor inferioare dect la cele de la mini. La
picioare, onicomicoza se poate restrnge la o singur unghie, dar se transmite adesea i la unghiile
nvecinate. Infeciile micotice se instaleaz, de obicei, la primul i la al cincilea deget de la picior, pentru
c aceste degete se afl la extremiti i au contact direct cu nclmintea. Pe lng presiunea mecanic,

5
factor important care influeneaz n final presiunea de perfuzie capilar la nivelul oricrei componente a
unitii unghinale, apariia infeciei se datoreaz i predispoziiei individului la mbolnvire, ndeosebi n
cazul persoanelor cu imunitate compromis (imunosupresie asociat cu o boal sau cu un tratament) sau
tulburri hormonale (hipotiroidism, sindrom Cushing). Declanarea micozei unghiilor este favorizat de
diabet, obezitate, anemie, traumatisme ale unghiilor, tulburri ale circulaiei periferice, naintarea n
vrst(16).

III. Tipuri clinice de onicomicoz

Dup localizare (forma clinic) i frecven, exist cinci tipuri de onicomicoze:
- subunghinal distal-lateral (OSDL), cu extindere de la piele i invazie a patului unghinal prin
hiponichium (cea mai frecvent: T. rubrum); asociaz hipercheratoza subunghinal i onicoliza de culoare
alb-glbuie, cu dungi sau zone galbene n centrul unghiei;
- superficial alb (OSA) (T. mentagrophytes), afecteaz doar unghiile de la picioare; cu invazie
direct a suprafeei unghiei (mai rar); se prezint ca pete sau zone pudrate mici albe pe unghie, care
devine rugoas i sfrmicioas. Etiologia non-dermatofitic (mucegaiuri) determin o mai mare i mai
profund invazie a unghiei;
- subunghinal proximal (OSP) (non-dermatofii), cu penetrare a matricei prin faldul unghinal
proximal i invazie a prii proximale profunde a unghiei (cea mai rar); se prezint ca zon de
leuconichie proximal ce migreaz distal cu creterea unghiei i asociaz tipic inflamaie marcant a
paronichiumului; cele provocate de T. rubrum sunt caracteristice pentru sisteme imune suprimate;
- endonix (OE), cu invazie de la piele direct la unghie (form rar a celei distal-laterale);
manifestat ca decolorare lptoas a unghiei;
- forma candidozic (OC) este parte a candidozei cronice cutaneo-mucoase (copii prematuri,
status imun deprimat); se prezint ca form distrofic total (ODT) (care este i stadiul avansat al
oricreia dintre formele anterioare), cu afectarea ntregii unitii unghinale, devenit opac, groas,
galben-maro, atinge mai multe degete sau toate, dndu-le aspectul caracteristic de b de tob.

Tabelul 1. Forme clinice de onicomicoz - etiologie, cale de infectare, semne clinice, frecven
Forma clinic Etiologia Calea de infectare Semne clinice Frecven
Subunghinal T. rubrum Invazie a patului Hipercheratoza subunghinal. Cea mai
distal-lateral unghinal prin Onicoliza de culoare alb-glbuie. frecvent
(OSDL) hiponichium Dungi sau zone galbene n centrul (70%)
unghiei.
Superficial T. Invazie direct a Pete/zone pudrate mici albe pe A doua ca
alb (OSA) mentagrophytes suprafeei unghiei unghie. Unghie rugoas i frecven
sfrmicioas. (20%)
Subunghinal Non- Invazie prin faldul Leuconichie proximal care A treia ca
proximal dermatofitic unghinal proximal a migreaz distal cu creterea frecven
(OSP) (dar i T. prii proximale unghiei. Inflamaie marcant a (10%)
rubrum*) profunde a unghiei paronichiumului.
Endonix (OE) T. rubrum Invazie de la piele Decolorare lptoas. Form rar a
direct la unghie OSDL
Candidozic Candida spp. Invazie complet pe ntreaga unghie opacifiat, Foarte rar

6
(OC) sau (i oricare alt cale vascular ngroat, galben-maro, la mai
distrofic etiologie**) multe degete (sau toate). Aspect de
total (ODT) b de tob.
* afectare mai extins i mai profund
** cnd reprezint stadiul evolutiv ultim al oricreia dintre formele clinice anterioare

Onicomicoz subunghinal distal-lateral Onicomicoz superficial alb

Onicomicoz subunghinal proximal Onicomicoz distrofic total (candidozic)

Figura 2. Tipuri de onicomicoze (imagini reproduse dup postrile dr. Antonella Tosti(6),
disponibile la emedicine.medscape.com/article/1105828)

Complicaiile onicomicozei sunt de dou tipuri:

- unele determinate de lezarea pielii din apropierea unghiei, ceea ce permite colonizarea i risc de infecii
suplimentare;
- altele determinate de vrsta naintat i de diabet, de tip celulit, osteomielit, sepsis i necroz tisular.

III.1. Diagnostic diferenial i de certitudine

Diagnosticul onicomicozelor se poate face conform schemei de mai jos(86).

Unghie decolorat, deformat, hipertrofic sau

hiperkeratozic (suspectarea onicomicozei).

Curirea zonei cu alcool izopropilic 70% i colectarea

de mostre: unghie i esut subunghinal.

Microscopie, frotiu
Figura 3. Diagnosticul onicomicozelor
cu KOH

Negativ Pozitiv

Cultur i/sau examen histopatologic

7

Negativ Pozitiv
Comorbiditi care pot face dificil diagnosticul de onicomicoz(19):
Paronichia inflamaie cronic a esuturilor moi din jurul unghiei; streptococ, stafilococ sau
Candida pe frotiu i cultur; mai frecvente la copii.
Veruci virale localizate n esutul subunghinal i n faldurile unghinale; canale longitudinale n
depresia unghiei.
Dermatita cronic subunghinal, hiperkeratoza, linii Beau, corodare; unghii ngroate cu suprafa
ondulat.
Lichenul plan canale longitudinale i fisuri; afecteaz de obicei unghiile degetelor de la mini.
Psoriazisul unghiilor corodare, unghii galbene, alb-gri sau argintii.
Distrofia celor 20 de unghii; de obicei, se rezolv n copilrie; asociat cu leziunile din lichenul
plan.
Traume date de nclminte, unghii ncarnate, keratoza subunghinal; modificri de culoare ale
unghiilor; sunt cauzate de frecarea n contact cu pantoful.
Manipulare: manichiur, pedichiur; infecie indus de stafilococ sau Pseudomonas.
Tumori:
- Boala Bowen carcinomul cu celule scuamoase, sngerare, durere, unghii deformate i
decolorate.
- Fibrom oval sau noduli sferici de culoare alb sau galben, dermatofibrom sau fibrom
periunghinal.
- Melanom unghii galben-maronii cu pigment de culoare nchis care se extinde n cutele pielii,
periunghinal; prognostic nefavorabil.
Diagnosticul diferenial se face cu:
- unghia din psoriazis;
- lichenul plan;
- dermatita de contact
- tumori de pat unghinal (melanom);
- onicoliza traumatic;
- paronichia cronic;
- sindromul de unghie galben din limfedem(56).
La fel ca n cazul diagnosticului de certitudine, diagnosticul diferenial poate necesita confirmare
de laborator(88). De fapt, n 2013, ca parte a iniiativei Choosing Wisely a Comitetului American al
Fundaiei de Medicin Intern, Academia American de Dermatologie a emis recomandri privind
ngrijirea insuficient, avertiznd mpotriva prescrierii terapiei antifungice orale pentru onicomicoze
suspectate fr confirmarea de laborator a infeciei fungice. Academia a concluzionat c aproape jumtate

8
din infeciile micotice suspectate nu sunt, de fapt, confirmate i c nceperea tratamentului nainte de
confirmarea diagnostic i-ar putea expune nejustificat pe acetia la efectele adverse ale terapiei
antifungice.
Dei diagnosticul de onicomicoz poate fi pus n manier clinic, este important s fie confirmat prin
examinare la microscop(2). Cele trei modaliti sunt: frotiu cu KOH, cultura fungic i histologia(74).
Rezultate recente au indicat c cele mai sensibile abordri n scop diagnostic sunt frotiul direct combinat
cu examinarea histologic(60) i biopsia plcii unghinale folosind coloraie PAS (acid periodic-Schiff)(85).
Pentru identificarea pozitiv a mucegaiurilor non-dermatofitice ar putea fi necesare mai multe eantioane
de prelevare(77).

III.2. Cazuri particulare de onicomicoz

Onicomicoza la sportivi
Aspectele caracteristice ale activitii sportive care dau o mare prevalen a onicomicozei la sportivi sunt
traumatismele, infecii anterioare cu tinea pedis, transpiraie crescut i expunere mrit la infecii
dermatofitice(45). Un studiu asupra nottorilor islandezi a constatat o inciden crescut a onicomicozei la
acetia (23%) fa de populaia general (8%)(49), iar studiul Achilles a demonstrat o prevalen a bolii
de 1-5 ori mai mare la sportivi fa de cei care nu sunt sportivi(30). Ciupercile care invadeaz unghia se pot
extinde i produc tinea pedis cnd sunt activate de perioade cu cldur i umiditate crescute sau de
imunitatea sczut. n plus, prezena unei infecii poate mri riscul de instalare a altor infecii. Factorii-
cheie predispozani care contribuie la infectarea sportivilor sunt: viteza/intensitatea efortului (alergtori),
tipul de sport cu micri i opriri brute (tenis, squash, fotbal, crichet, patinaj), practicarea sportului fr
nclminte protectoare (gimnati, balerini), frecvena rnilor la unghii, folosirea preponderent a
mbrcmintei i nclmintei sintetice care rein transpiraia, sporturile acvatice i bile comunale(46).

Onicomicoza la diabetici
Persoanele care sufer de diabet sunt de aproape trei ori mai predispuse s dezvolte onicomicoz dect cei
fr diabet(20). Bolnavii de diabet au dificulti crescute n a participa la control periodic la picioare, din
cauza obezitii sau a altor complicaii ale diabetului precum retinopatia sau cataracta. n cazul
diabeticilor (care de obicei au o circulaie proast a extremitilor inferioare, neuropatie i vindecare
deficitar a rnilor), aceasta poate contribui la creterea riscului de dezvoltare a complicaiilor
onicomicozei. Unghiile bolnave, cu margini groase i ascuite, pot rni pielea adiacent, producnd
erodri de presiune ale patului unghinal ce pot trece neobservate din cauza neuropatiei senzoriale. Rana
poate aciona ca punct de intrare pentru bacterii, ciuperci sau ali patogeni, conducnd la complicaii
compromitoare de membru sau chiar la amputare. Aproximativ 34% dintre diabetici au onicomicoz,
din moment ce populaia diabetic prezint muli dintre factorii de risc asociai cu prevalena crescut a
bolii(53).
Studiile care investigheaz speciile de dermatofii la diabetici sunt limitate(20). n concordan cu
majoritatea studiilor anterioare, raportri recente au identificat drept cel mai comun agent cauzal al tinea
pedis i onicomicozei la diabetici T. rubrum, urmat de T. Mentagrophytes(75). Tipurile i frecvena

9
identificrii speciilor dermatofitice la diabetici s-au dovedit similare cu cele observate la
imunocompeteni.

Onicomicoza n funcie de vrst i sex

Onicomicoza este mai frecvent la vrstnici i pare s apar mai des la brbai(72). Aproximativ 20% din
populaia peste 60 ani i pn la 50% dintre cei peste 70 ani au onicomicoz(73). Corelaia ntre vrsta
naintat i onicomicoz poate fi atribuit circulaiei periferice reduse, inactivitii, strii imunologice
suboptimale, diabetului, suprafeelor unghinale mari i deformate, ritmului sczut de cretere,
dificultilor la tierea unghiilor i pstrarea igienei picioarelor, rnirii dese la nivelul unghiilor i
expunerii crescute la ciuperci cauzatoare de boal.

Onicomicoza i determinismul genetic

Cteva studii recente sugereaz o baz genetic a susceptibilitii la onicomicoz(73). T. rubrum a cauzat
tipare familiale de OSDL aparent nelegate de transmiterea interfamilial. Mai multe studii au raportat
tipar autozomal dominant motenit asociat cu infecia cu T. rubrum i au subliniat riscul crescut de
dezvoltare a onicomicozei dac mcar unul dintre prini a avut aceast patologie.

Onicomicoza la pacienii cu SIDA

Indivizii infectai cu HIV au un risc crescut de a dezvolta onicomicoz atunci cnd numrul de limfocite
T este sub 400/mm3 (normal: 1200-1400) i tipul clinic tinde s fie diseminat, afectnd n mod obinuit
toate degetele de la mini i de la picioare(72). OSP a fost considerat un semn al infeciei cu HIV. Cu
toate acestea, acelai tip de infecie se poate manifesta i la transplantai, la cei cu tratament
imunosupresiv i la cei cu mecanism alterat de chemotactism al polimorfonuclearelor (PMN). T. rubrum
este cea mai frecvent ciuperc, cu excepia cazurilor de OSA, de obicei provocate de T. mentagrophytes.

IV. Opiuni de tratament sistemic i topic

IV.1. Clase de antimicotice utilizate n tratamentul sistemic i/sau topic

n tratamentul onicomicozelor se utilizeaz sistemic sau/i topic antimicotice cu mecanisme variate de

aciune, astfel:
Derivaii triazolici: Itraconazol (sistemic), Fluconazol (sistemic), Tioconazol (topic), Efinaconazol
(topic), Bifonazol (topic)
Mecanism de aciune: inhib C-14-steroldemetilaza (enzim a citocromului P-450) i blocheaz
transformarea lanosterolului n ergosterol (steroid esenial al membranei fungice). Consecutiv acestei
aciuni, crete permeabilitatea membranar.
Spectrul antifungic este larg, derivaii azolici avnd efect fungicid sau fungistatic, n funcie de
concentraie. Spectrul antimicotic include:
Candida albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. neoformans;
Blastomyces dermatitidis;
Histoplasma capsulatum;

10
 Coccidioides immitis;
Paracoccidioides brasiliensis;
specii de dermatofii: Tricophyton, Malassezia (Microsporum) furfur, Epidermophyton,
Corynebacterium minutissimum.

Antimicotice alilamine: Terbinafina (sistemic, topic), Naftifina (topic)

Terbinafina - spectru antifungic: foarte activ fa de dermatofii, mai puin activ fa de speciile
Candida i fa de Malassezia furfur.
Naftifina - spectru antifungic: dermatofii (fungicid); levuri (Candida spp.; fungistatic); mucegaiuri
(Aspergillus spp.; fungistatic).
Mecanism de aciune: inhib n mod selectiv scualen-2,3-epoxidaza fungic, cu blocarea consecutiv a
biosintezei ergosterolului.
Antimicotice cu alte structuri: Ciclopirox (topic)
Ciclopirox - spectru antifungic: dermatofii, levuri, mucegaiuri, bacterii Gram-pozitive i Gram-negative.
Mecanisme de aciune:
inhibiia absorbiei componentelor necesare creterii i nmulirii fungilor;
efluxul componentelor eseniale din celula fungic;
Legare ireversibil de organite specifice fungilor: membrane celular, mitocondrii, ribozomi,
microzomi.
Amorolfina - spectru antifungic: levuri (Candida albicans); dermatofii (Trichophyton rubrum,
Trichophyton interdigitale, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum);
mucegaiuri (Scopulariopsis).
Mecanism de aciune: are efect fungistatic sau fungicide prin alterarea membranelor celulare ale
fungilor, ducnd la acumularea unor sterol atipici (consecutiv acestei aciuni scade sinteza de ergosterol).

IV.2. Abordarea terapeutic a onicomicozelor conform ghidurilor

n tabelele 1 i 2 sunt redate medicamentele recomandate n onicomicoze la aduli i copii.

11
12
Tabelul 1. Tratamentul onicomicozelor la aduli(21)
Tratament Contraindicaii/ Posologie/Monitorizare Reacii adverse Nivel de
Precauii frecvente recomandare
Itraconazol - prima Insuficien 200 mg/zi, 12 sptmni continuu sau alternativ, terapia puls: Cefalee, tulburri A
linie pentru cardiac, afeciuni 400 mg/zi, 1 sptmn/lun. Sunt recomandate dou terapii puls gastrointestinale
tratamentul hepatice pentru onicomicozele de la degetele minilor i trei terapii puls
onicomicozelor pentru onicomicozele degetelor de la picioare. Se monitorizeaz
date de dermatofii funcia hepatic la pacieni cu afectare precedent, la cei care
continu terapia mai mult de o lun i la cei care fac tratament
concomitent cu medicamente hepatotoxice.
Terbinafina - prima Insuficien 250 mg/zi timp de 6 sptmni n onicomicozele degetelor de la Cefalee, A
linie de tratament renal i hepatic mini i 12-16 sptmni n onicomicozele degetelor de la modificri de
pentru picioare. gust, tulburri
onicomicozele date Se evalueaz funcia hepatic i hemoleucograma la iniierea gastrointestinale.
de dermatofii, terapiei la pacieni cu istoric de afeciuni hepatice sau tulburri Poate agrava
preferat n general hematologice. psoriazisul i
itracoconazolului poate produce un
sindrom
asemntor
lupusului
eritematos
Fluconazol - Insuficien 150-450 mg/sptmn timp de 3 luni n onicomicozele degetelor Cefalee, tulburri B
alternativ la renal i hepatic de la mini i picioare i cel puin 6 luni n onicomicozele gastrointestinale
pacienii care nu degetelor de la picioare.
tolereaz Se evalueaz funcia hepatic i hemoleucograma la iniierea
terbinafina sau terapiei. Se monitorizeaz funcia hepatic n cazul utilizrii
itraconazolul dozelor mari sau la tratamente prelungite, precum i n cazul
utilizrii concomitente cu medicamente hepatotoxice.
Griseofulvina Insuficien 500-1000 mg/zi timp de 6-9 luni n onicomicozele degetelor i 12- Cefalee, tulburri C
eficacitate redus i hepatic 18 luni n onicomicozele degetelor de la picioare. gastrointestinale
rat crescut de
recderi comparativ
cu terbinafina i
itraconazolul

13
Tabelul 1 (continuare). Tratamentul onicomicozelor la aduli(21)
Tratament Contraindicaii/ Posologie/Monitorizare Reacii adverse Nivel de
Precauii frecvente recomandare
Tratament combinat - - - D
- recomandat atunci
cnd nu se obine
rspuns la utilizarea
topic
Antifungice cu D
aplicare topic:
Amorolfina - Lac 5% aplicat o dat sau de dou ori pe sptmn, timp de 6-12 Reacii adverse
utilizat n luni. rare, locale:
onicomicoze arsur, prurit,
superficiale i eritem.
distale
Ciclopirox - Lac 8% aplicat o dat/zi, timp de 48 de sptmni. Reacii adverse
utilizat n locale: eritem.
onicomicoze
superficiale i
distale sau la
pacieni la care
terapia sistemic Soluie 28% aplicat de dou ori pe zi, timp de 6-12 luni.
este nerecomandat Dermatit alergic
Tioconazol - de contact.
utilizat n
onicomicoze
superficiale i
distale

14
Tabelul 2. Tratamentul onicomicozelor la copii(21)
Tratament Contraindicaii Posologie/Monitorizare Reacii adverse Nivel de
/ Precauii frecvente recomandare
Itraconazol prima Insuficien Terapia puls: 5 mg/kg pe zi, o sptmn pe lun. Sunt Cefalee, tulburri A
linie pentru cardiac, recomandate dou terapii puls pentru onicomicozele de la degete gastrointestinale
tratamentul afeciuni minii i trei terapii puls pentru onicomicozele degetelor
onicomicozelor date hepatice picioarelor. Absorbie optim la administrarea concomitent cu
de dermatofii alimente.
Terbinafina - prima Insuficien 62,5 mg/zi pentru o greutate sub 20 kg, 125 mg/zi pentru Cefalee, A
linie de tratament renal i greutatea de 20-40 kg, 250 mg/zi pentru greutatea peste 40 kg, modificri de
pentru onicomicozele hepatic timp de 6 sptmni n onicomicozele degetelor minii i 12 gust, tulburri
date de dermatofii, sptmni n onicomicozele degetelor picioarelor. gastrointestinale.
preferat n general Se evalueaz funcia hepatic i hemoleucograma la iniierea Poate agrava
itracoconazolului terapiei la pacieni pediatrici (indicaie off-label pentru utilizarea
psoriazisul i
la copii) cu istoric de afeciuni hepatice sau tulburri poate produce un
hematologice. sindrom
asemntor
lupusului
eritematos
Fluconazol - Insuficien 3-6 mg/kg o dat pe sptmn, timp de 12-16 sptmni (la Cefalee, tulburri B
alternativ la pacienii renal i mini) i 18-26 sptmni (la picioare). gastrointestinale
la care terbinafina sau hepatic Se evalueaz funcia hepatic i hemoleucograma la iniierea
itraconazol sunt terapiei. Se monitorizeaz funcia hepatic n cazul utilizrii
contraindicate sau nu dozelor mari sau la tratamente prelungite, precum i n cazul
sunt bine tolerate. utilizrii concomitente cu medicamente hepatotoxice.
Griseofulvina - terapie Insuficien 10 mg/kg/zi pentru copiii cu vrsta peste o lun (maximum 500 Cefalee, tulburri C
de alternativ la hepatic mg). gastrointestinale
pacienii la care
terbinfina sau
itraconazol sunt
contraindicate sau nu
sunt bine tolerate.

15
Datele clinice au artat faptul c att itraconazolul, ct i terbinafina sunt eficace n tratamentul
onicomicozelor.
Dac nu exist contraindicaii, terbinafina este considerat medicaia de prim alegere n tratamentul
onicomicozelor. Mai multe studii clinice au demonstrat rate de vindecare mai mari pentru terbinafin fa
de itraconazol. Un studiu multicentric, randomizat, efectuat pe 508 pacieni, a artat c rata de vindecare
complet (definit prin analiza micologic negativ i aspectul normal al unghiilor) dup tratamentul cu
terbinafin (16 sptmni tratament continuu) a fost de 56%, iar dup tratamentul cu itraconazol (terapie
puls), de 26%. Urmrirea timp de 5 ani a pacienilor din braul islandez al studiului a artat c eficacitatea
pe termen lung a terbinafinei(42) a fost mai mare comparativ cu cea a itraconazolului (rata de recdere mai
mare n acest grup).
Situaii care favorizeaz eecul tratamentului n onicomicoze:
Alt cauz de distrofie a unghiilor, prezena altor afeciuni (psoriazis i onicomicoz).
Infecii fungice rezistente la tratamente multiple.
Situaii n care unghia este greu de tratat: dermatophytoma (mas de hife i cheratin necrotic
sub unghie), afectarea lateral a unghiilor, afectarea n procent mai mare de 50% a unghiei.
Situaii particulare: vrst naintat, diabet zaharat, imunosupresie.
Nerespectarea tratamentului (doze omise, ntrerupere).

IV.3. Tratamentul onicomicozei la grupe speciale de pacieni

Tratamentul onicomicozei la diabetici
Aproape o treime dintre diabetici au onicomicoz(53). Aceast prevalen mare a onicomicozei la diabetici
este atribuit unei combinaii de factori care in de organism, incluznd indexul glicemic alterat, ischemie,
neuropatie i imunosupresie local. Onicomicoza este un predictor semnificativ pentru dezvoltarea
ulcerelor la piciorul diabetic(27). Riscul redus de interaciuni medicamentoase i hipoglicemia fac din
terbinafin antifungicul oral de elecie n tratamentul onicomicozei la diabetici(44).
Itraconazolul este contraindicat n insuficiena cardiac congestiv din cauza riscului crescut de efect
inotrop negativ. Cum exist prevalen mare a bolii cardiace la diabetici, terbinafina este preferat
itraconazolului n tratamentul onicomicozei la aceast populaie.
Tratamentele topice pot fi adecvate pentru infeciile uoare-moderate i n situaiile cu risc crescut de
interaciuni medicamentoase.

Tratamentul onicomicozei la pacieni imunodeprimai

Prevalena onicomicozei la pacieni infectai cu HIV este de aproximativ 30% i se coreleaz cu numrul
CD4 sub 450/mm3. Dei n anii 90 OSP era supraprezent la pacieni cu SIDA, introducerea
tratamentelor antiretrovirale foarte active i tratamentul cu fluconazol al candidozei orofaringiene ar putea
explica reducerea n inciden a OSP la aceast populaie de pacieni(34). Imunosupresia iatrogen crete i
ea riscul de onicomicoz(50). Cele mai multe cazuri de onicomicoz la pacieni imunodeprimai se
datoreaz T. rubrum. Infeciile non-dermatofitice apar doar n proporie mic(23). Griseofulvina este cel
mai puin eficient antifungic n onicomicoza la pacienii cu SIDA(48). Din moment ce exist un risc crescut

16
de interaciuni pentru itraconazol i ketoconazol cu antiretrovirale, sunt preferate pentru tratarea
onicomicozei la aceti pacieni terbinafina i fluconazolul(70).

IV.4. Tratamentul antimicotic sistemic n onicomicoze

Terbinafina (nivel de recomandare A, nivel de eviden 1+)(15,17,40,54,55,68)
Farmacocinetic
Administrat oral, se absoarbe atingnd concentraia plasmatic maxim la 2 ore dup administrare
(pentru doza de 250 mg). Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99% i are un timp de
njumtire plasmatic de 17 ore. Se distribuie preferenial n patul unghinal (nc din primele sptmni
de tratament) i derm (se concentreaz la nivelul stratului cornos al acestuia). Se elimin parial prin
sebum i de aceea atinge concentraii mari n foliculii piloi, pr i n pielea bogat n glande sebacee.
Se biotransform cu izoenzimele citocromului P450: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i
CYP2C19, formnd metabolii inactivi farmacologic.
Clearence-ul terbinafinei este redus la pacienii cu insuficien hepatic sau renal.
Farmacodinamie
Inhib scualen-epoxidaza i astfel scade sinteza ergosterolului, constituent al peretelui fungic. Consecutiv
acestui efect, are loc acumularea intracelular de scualen, toxic pentru diverse specii de fungi. Are spectru
larg, prezentnd aciune fungicid pe dermatofii, ciuperci i unii fungi dismorfici i aciune fungicid sau
fungistatic pe levuri.
Are activitate antifungic intens pe:
Trichophyton: T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum.
Microsporum canis.
Epidermophyton floccosum.
Reacii adverse
Reaciile adverse foarte frecvente (1/10) sau frecvente (1/100) aprute la administrarea terbinafinei
sunt: scderea apetitului, disgeuzie sau ageuzie (se diminueaz dup cteva sptmni de la oprirea
tratamentului). La nivelul tubului digestiv induce senzaie de plenitudine abdominal, distensie, dispepsie,
grea, durere abdominal, diaree.
Alte reacii adverse sunt: cefalee, artralgie, mialgie, rash, prurit.
Interaciuni medicamentoase
Interaciunile medicamentoase semnificative n cazul administrrii concomitente ale terbinafinei cu alte
medicamente intereseaz etapa de biotransformare. Astfel, inhibitorii enzimatici au indus creteri ale
cantitii totale de terbinafin n organism (exprimat prin concentraiile plasmatice n funcie de timp
ASC) sau concentraia plasmatic maxim: cimetidin, fluconazol (crete ASC cu 69% prin inhibiia
CYP2C9 i CYP3A4), ketoconazol i amiodaron.
Inductorii enzimatici de tipul rifampicinei scad concentraia plasmatic a terbinafinei.
Substana nu prezint aciune inhibitorie sau stimulatoare asupra enzimelor citocromului P450, cu
excepia izoenzimei CYP2D6, pe care o inhib. n consecin, crete concentraia plasmatic pentru
urmtoarele medicamente asociate:

17
 Beta-blocante: carvedilol, propranolol, metoprolol, timolol.
Antiaritmice: desipramina, mexiletina, propafenona, flecainida.
Antidepresive triciclice: imipramine, clomipramine, amitriptilina, doxepina, desipramina.
Antidepresive ISRS: fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram etc.
Inhibitorii de MAO B (de tip selegilin).
Terbinafina poate induce:
scderea clearance-ului plasmatic al cafeinei administrate i.v, crescnd concentraia
plasmatic a acesteia;
creterea concentraiei plasmatice a ciclosporinei.
Au fost raportate modificri ale timpului de protrombin i ale INR n cazul administrrii concomitente de
terbinafin cu warfarin.
Indicaii
Infecii induse de Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis i tratamentul onicomicozelor date de
dermatofii sensibili. n onicomicoze se menin concentraii active de terbinafin i la 15-20 de zile dup
ntreruperea tratamentului.
Doza zilnic este de 250 mg o dat/zi, iar durata tratamentului n onicoza de la nivelul minilor este de 6-
12 sptmni. n onicomicozele unghiilor de la picioare, de regul, durata tratamentului este de 12
sptmni (exist cazuri n care este necesar administrarea substanei timp de 6 luni). Administrarea se
poate face jeun sau dup mas (biodisponibilitatea oral nu este influenat de alimente).
Nu sunt date clinice suficiente pentru recomandarea administrrii terbinafinei la copii i adolesceni.
Nu este indicat utilizarea acesteia la pacieni cu afeciuni hepatice cronice sau acute. La vrstnici se va
ine cont n dozare de gradul insuficienei renale sau hepatice.

Itraconazol (nivel de recomandare A, nivel de eviden 1+)(14)

Farmacocinetic
Se absoarbe rapid dup administrarea oral i atinge concentraii plasmatice maxime n decurs de 2-5 ore.
Concentraia de echilibru se atinge dup administrri repetate dup 15 zile de tratament.
Biodisponibilitatea oral este de 55%, fiind maxim n cazul administrrii dup mesele principale.
Medicamentele antiacide sau inhibitoare ale secreiei gastrice (antiulceroase) scad absorbia oral a
substanei. Are un timp de njumtire lung (16-28 de ore dup doz unic i 34-42 de ore dup
administrri repetate).
Dup ntreruperea tratamentului, substana devine nedetectabil n snge dup 7-14 zile, n funcie de
dozele utilizate i de durata administrrii.
Se leag n procent mare de albuminele plasmatice (99,8%). Are un volum de distribuie larg i atinge
concentraii tisulare mai mari (de 2-3 ori) dect cele plasmatice n plmni, muchi, rinichi, ficat, oase,
stomac i splin.
Difuzeaz prin bariera hematoencefalic, atingnd concentraii mai mici fa de cele plasmatice, dar este
eficace n infeciile fungice cu aceast localizare. Realizeaz concentraii de 4 ori mai mari fa de cele
plasmatice la nivelul pielii n straturile keratinizate.

18
Farmacodinamie
Mecanismul antifungic const n inhibiia sintezei ergosterolului, constituent major al membranelor
celulare fungice. Are spectru antimicotic larg, fiind activ pe:
Dermatofii: Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum.
Levuri: Candida spp., inclusiv C. albicans, C. glabrata i C. krusei, Cryptococcus neoformans,
Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp; Aspergillus spp.; Histoplasma spp.;
Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.;
Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei.
Rezistena se dezvolt lent prin urmtoarele mecanisme:
- creterea expresiei genei ERG1 care codific sinteza enzimei 14-alfa demetilaz;
- mutaii ale genei ERG1 care duc la scderea afinitii antimicoticului pentru locul de aciune;
- eflux prin supraexprimarea transportorului membranar.
A fost raportat i rezistena ncruciat la derivaii azolici pentru speciile de Candida.
Reacii adverse
Frecvente i foarte frecvente: cefalele, durere abdominal i grea.
Mai puin frecvente:
- hipersensibilitate;
- sinuzit, rinit, infecii ale tractului respirator superior;
- grea, vrstur, diaree sau constipaie, flatulen;
- afectare hepatic (poate s apar hiperbilirubinemie sau hepatit acut fulminant);
- urticarie, rash, prurit (uneori reaciile adverse locale pot fi severe: necroliz epidermic toxic,
sindrom Stevens-Johnson, pustuloz exantematoas acut generalizat, eritem multiform,
dermatit exfoliativ, vasculit leucocitoclastic, alopecie, fotosensibilizare);
- dereglri ale ciclului menstrual.
Indicaiile terapeutice sunt multiple, corespunztoare spectrului larg de aciune al itraconazolului:
- candidoz vulvovaginal, orofaringian;
- pitiriazis versicolor;
- dermatofiii cu microorganisme sensibile;
- histoplasmoz;
- onicomicoze induse de dermatofii sau levuri;
- onicomicoze sistemice: aspergiloz, candidoz, criptococoz.
n onicomicoza de la degetele picioarelor, cu sau fr afectarea degetelor de la mini, doza uzual este de
200 mg x 2/zi, timp de 3 luni.
Contraindicaii:
Hipersensibilitate la substana activ.
Asocierea cu medicamente contraindicate (biotransformate cu izoenzima CYP3A4). Prin inhibiia
izoenzimei de ctre itraconazol, crete intensitatea efectului terapeutic al substanelor active
asociate, dar i incidena reaciilor adverse (a se vedea capitolul Interaciuni medicamentoase).

19
 Pacieni cu insuficien cardiac congestiv (ICC) sau istoric de ICC (excepie fac infeciile grave
sau cu potenial letal).
Utilizarea la categorii particulare de pacieni:
Copii i adolesceni nu sunt date clinice suficiente privind administrarea la copii (se recomand
exclusiv atunci cnd beneficiul depete riscurile posibile).
Vrstnici nu sunt date clinice suficiente privind administrarea la vrstnici. Se recomand utilizarea
numai n cazul n care beneficiile depesc riscurile. Pentru pacientul vrstnic, se selecteaz doza de
itraconazol innd cont de:
faptul c funciile renale, hepatice i cardiace sunt diminuate;
comorbiditile pacienilor i polimedicaia acestora;
interaciunile medicamentoase.
Sarcina utilizarea este permis exclusiv n cazul infeciilor cu potenial letal. Studii non-clinice (pe
animale de laborator) au evideniat efecte toxice asupra aparatului reproductor. Dup autorizare au fost
raportate anomalii scheletice, cardiovasculare, de tract genital i urinar, malformaii cromozomiale.
Utilizarea pe termen scurt n candidoza vulvovaginal n primul trimestru de sarcin nu a evideniat risc
crescut de malformaii.
Alptarea itraconazolul se excret n cantiti reduse n laptele matern. Utilizarea este recomandat
exclusiv dup evaluarea raportului beneficiu-risc.
Capacitatea de a conduce vehicule sau utilaje se ine cont de faptul c itraconazolul poate induce
reacii adverse: ameeli, tulburri vizuale, diminuarea auzului.
Insuficiena renal date limitate de utilizare. Se recomand pruden i ajustarea dozei (datele clinice
atest faptul c biodisponibilitatea oral a itraconazolului este redus la pacienii cu insuficien renal).
Imunitate redus (neutropenie, SIDA, transplant de organe) scade biodisponibilitatea oral a
itraconazolului. La pacienii cu SIDA care au urmat tratament pentru infecii micotice sistemice
(sporotricoz, blastomicoz, histoplasmoz sau criptococoz) cu risc de recdere, se poate institui
tratament de ntreinere.
Nu este recomandat utilizarea itraconazolului la pacienii cu infecii fungice i potenial letal imediat.
Nu se recomand utilizarea la pacieni cu intoleran la fructoz, deficit de izomaltaz-zaharaz sau
malabsorbie de glucoz/galactoz.
Interaciuni medicamentoase
Itraconazolul se biotransform cu izoenzima CYP3A4. Substana inhib aceast izoenzim, dar i
activitatea glicoproteinei P (reprezint o pomp de eflux pentru unele dintre medicamente - figura 4).
Pentru un medicament care acioneaz inhibitor asupra ambelor sisteme (figura 5), la asocierea cu
substane active care se biotransform cu aceeai izoenzim i care constituie substrat pentru
glicoproteina P, vor aprea modificri semnificative ale concentraiei plasmatice. De asemenea, asocierea
cu medicamente care influeneaz activitatea CYP3A4 sau a glicoproteinei P poate modifica profilul
farmacocinetic al itraconazolului.
Biodisponibilitatea itraconazolului i, implicit, concentraia plasmatic pot crete la asocierea cu inhibitori
poteni ai CYP3A4, din urmtoarele clase terapeutice:

20
 chimioterapice fluorochinolone: ciprofloxacina;
antibiotice macrolide: eritromicina, claritromicina;
antivirale: darunavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir (administrate singure sau n asociere).
Itraconazolul i metabolitul activ, hidroxi-itraconazol, sunt inhibitori poteni ai CYP3A4 i ai
glicoproteinei P i pot crete concentraia plasmatic a medicamentelor biotransformate prin acelai
sistem enzimatic sau care sunt substrat pentru glicoproteina P.

Figura 5. Scderea biotransformrii unui medicament

Figura 4. Efluxul medicamentelor din metabolizat cu izoenzima CYP3A4 i inhibiia efluxului la
celul prin intermediul glicoproteinei nivel intestinal sau renal vor crete concentraia plasmatic a
P substanei active

Sunt necesare urmtoarele precizri n privina interaciunilor medicamentoase date de itraconazol:

Asocieri contraindicate medicamente care nu se administreaz concomitent i timp de 2
sptmni dup ntreruperea tratamentului cu itraconazol.
Nu se recomand/se evit utilizarea n timpul i timp de 2 sptmni de la ntreruperea
tratamentului cu itraconazol (utilizarea se poate face exclusiv atunci cnd beneficiile depesc riscurile,
cu monitorizarea clinic a reaciilor adverse i a concentraiilor plasmatice i ajustarea sau ntreruperea
dozelor).
Precauie monitorizare atent n cazul asocierii cu itraconazol (asemntor cazului precedent).

21
Tabelul 3. Medicamente contraindicate n coadministrarea cu itraconazol (date preluate din: Orungal,
Rezumatul Caracteristicilor Produsului, disponibil la http://www.anm.ro//RCP/rcp4909 08.12.04.pdf,
accesat 4 noiembrie 2016(14); completat cu mecanismele interaciunilor medicamentoase)
Clasa de
medicamente Substane active Mecanismul interaciunii
contraindicate
Analgezice levacetilmetadol Substanele se biotransform cu CYP3A4, iar itraconazolul
opioide (levometadil), crete concentraiile plasmatice ale acestora prin inhibiia
metadon izoenzimei(14).
Antiaritmice disopiramid, Itraconazolul i medicamentele antiaritmice inhib CYP3A4,
dofetilid, ducnd la creterea concentraiei plasmatice a acestora, cu
dronedaron, chinidin creterea riscului de prelungire a intervalului QT i de apariie
a torsadei vrfurilor.
Antihelmintice halofantrin CYP3A4 este o izoenzim implicat major n metabolismul
i antiprotozoare halofantrinei, asocierea cu itraconazol ducnd la scderea
formrii metabolitului activ: N-desbutilhalofantrina(25).
Antihistaminice astemizol, mizolastin, Itraconazolul i medicamentele antihistaminice H1 inhib
terfenadin CYP3A4, ducnd la creterea concentraiei plasmatice a
acestora, cu creterea riscului de prelungire a intervalului QT i
de apariie a torsadei vrfurilor(58).
Medicamente alcaloizi de Itraconazolul crete concentraia plasmatic a derivailor de
antimigrenoase ergotamin, precum ergot prin inhibiia CYP3A4, putnd duce la apariia reaciilor
eletriptan adverse ale acestora: ischemie cerebral fatal i/sau ischemie
dihidroergotamin, periferic(36).
ergometrin
(ergonovin),
ergotamin,
metilergometrin
(metilergonovin)
Antineoplazice irinotecan Irinotecanul se biotransform pe dou ci: hidroliz cu carboxil
esteraz i formarea metabolitului activ SN-38 i oxidare cu
izoenzimele CYP3A4 cu formarea a doi metabolii inactivi:
APC (derivat de acid aminopentanoic) i NPC (derivat primar
aminic). Inhibiia CYP3A4 prin itraconazol crete concentraia
plasmatic a metabolitului SN-38 (crete expunerea la aciunea
citotoxic a acestuia) i scade formarea celorlali doi metabolii
inactivi(11).
Antipsihotice, lurasidon, midazolam Crete concentraia plasmatic a psihotropelor prin inhibiia
anxiolitice i administrat oral, CYP3A4 indus de ctre itraconazol, nsoit de creterea
hipnotice pimozid, sertindol, riscului de efecte adverse ale substanelor active(69).
triazolam
Blocante ale bepridil, felodipin, Crete concentraia plasmatic a blocantelor canalelor de calciu
canalelor de lercanidipin, prin inhibiia CYP3A4 indus de itraconazol, cu potenarea
calciu nisoldipin efectului vasodilatator.
Diuretice eplerenon Biotransformarea eplerenonei este dependent de CYP3A4, iar
prin inhibiia izoenzimei de ctre itraconazol crete
concentraia plasmatic a acesteia(32).
Hipolipemiante lovastatin, Crete concentraia plasmatic a celor dou statine, epurate din
simvastatin organism n principal cu CYP3A4. n acest fel, crete riscul
efectelor adverse de tip miopatie indus de statine.

22
Tabelul 4. Medicamente nerecomandate pentru a fi asociate cu itraconazol (date preluate din: Orungal,
Rezumatul Caracteristicilor Produsului, disponibil la http://www.anm.ro//RCP/rcp490 08.12.04.pdf,
accesat 4 noiembrie 2016(14); completat cu mecanismele interaciunilor medicamentoase)

Clasa de Substane Mecanismul interaciunii

medicamente active
nerecomandate
Alfa-adrenolitice tamsulosin Tamsulosin se biotransform cu izoenzimele CYP3A4 i
CYP2D6. Inhibiia CYP3A4 de ctre itraconazol scade
parial biotransformarea medicamentului acestuia, nsoit
de creterea concentraiei plasmatice(15).
Analgezice opioide fentanil Inhibiia CYP3A4 cu ajutorul cruia se biotransform
fentanil duce la creterea intensitii efectului analgezic,
dar i la creterea potenialului de deprimare respiratorie.
Administrarea este permis exclusiv n cazul monitorizrii
stricte a pacientului.
Antibiotice i rifabutin Risc crescut de apariie a reaciilor adverse la rifabutin
chimioterapice (uveit), prin creterea concentraiilor plasmatice n urma
antibacteriene inhibiiei CYP3A4.
Anticoagulante rivaroxaban Rivaroxabanul se biotransform cu izoenzimele CYP
3A4/5, CYP2J2. Date privind interaciunile
medicamentoase in vitro i in vivo sugereaz c
glicoproteina P este implicat activ n excreia renal a
rivaroxabanului. Prin inhibiia izoenzimei CYP3A4 i a
glicoproteinei P, cresc concentraia plasmatic i, implicit,
efectul terapeutic al substanei(67).
Anticonvulsivante carbamazepin Este inhibat biotransformarea carbamazepinei, cu
creterea concentraiei plasmatice i a reaciilor adverse
induse de ctre anticonvulsivant.
Antitumorale dasatinib, Antitumoralele se biotransform major la metabolii activi
nilotinib, cu CYP3A4. De asemenea, sunt substrat pentru
trabectedin glicoproteina P. La asocierea cu itraconazol, care este
inhibitor al CYP3A4, dar i al glicoproteinei P, crete
concentraia plasmatic a acestor medicamente, cu
creterea riscului de reacii adverse(37).
Medicamente aliskiren Aliskiren este inhibitor minor asupra CYP3A4, dar este
cardiovasculare, inhibitor potent al glicoproteinei P. Pot s apar
diverse modificri ale concentraiei plasmatice pentru asocierea
itraconazol-aliskiren (inhibitor al reninei).
Imunosupresoare everolimus Scade biotransformarea everolimusului cu izoforma
CYP3A4 i efluxul acestuia prin inhibiia glicoproteinei P
indus de itraconazol.
Bronhodilatatoare salmeterol Prin inhibiia CYP3A4 indus de itraconazol, crete
concentraia plasmatic a salmeterolului.
Inhibitori de vardenafil Se biotransform predominant cu CYP3A4, iar prin
fosfodiesteraz inhibiia izoenzimei de ctre itraconazol crete
concentraia plasmatic a acestuia. La brbai cu vrsta
peste 75 de ani este contraindicat asocierea.
Antigutoase colchicin Scade biotransformarea colchicinei, cu creterea riscului
de apariie a supradozrii.

23
Medicamente utilizate cu precauie (date preluate din: Orungal, Rezumatul Caracteristicilor
Produsului(14), disponibil la http://www.anm.ro/RCP/rcp4909 08.12.04.pdf, accesat 4 noiembrie 2016) n
cursul tratamentului cu itraconazol:
Analgezice opioide: alfentanil, buprenorfin i.v. i sublingual, oxicodon.
Stimulatoare cardiace: digoxin.
Medicamente anticoagulante, antitrombotice: derivai cumarinici, cilostazol, dabigatran.
Antidiabetice orale: repaglinid, saxagliptin.
Antihelmintice: praziquantel.
Antihistaminice H1: ebastin.
Antimigrenoase: eletriptan.
Antitumorale: bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib, ixabepilone, lapatinib, trimetrexat,
alcaloizi din Vinca.
Medicamente active n tulburrile psihice: alprazolam, aripiprazol, brotizolam, buspiron,
haloperidol, midazolam i.v., perospiron, quetiapin, ramelteon, risperidon.
Antidepresive: reboxetin.
Antivirale: maraviroc, indinavir, ritonavir, saquinavir.
Blocante ale canalelor de calciu: dihidropiridine (nifedipin, felodipin, amlodipina, nicardipin,
nitrendipin, lacidipin etc.), verapamil.
Antivomitive: aprepitant, domperidon.
Imunosupresive: budesonid, ciclesonid, ciclosporin, dexametazon, fluticazon,
metilprednisolon, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus.
Statine: atorvastatin.
Medicamente utilizate n urologie: fesoterodin, imidafenacin, sildenafil, solifenacin, tadalafil,
tolterodin.
Alte substane active: alitretinoin (formulare oral), cinacalcet, mozavaptan, tolvaptan.

Fluconazol (nivel de recomandare B, nivel de eviden 2++)(16)

Farmacocinetic
Are biodisponibilitate oral de aproximativ 90%, absorbia nefiind influenat de administrarea
concomitent cu alimentele. Concentraia plasmatic este dependent de doz. Concentraia de echilibru
(Css) se obine dup 4-5 administrri consecutive. Se leag n procent redus de proteinele plasmatice (10-
12%). Are distribuie larg n esuturi, atingnd n LCR 80% din concentraiile plasmatice (la pacienii cu
meningite fungice).
Se acumuleaz la nivelul stratului cornos, n derm, epiderm i n glandele sudoripare (n cazul unui
tratament cu durata de 4 luni, concentraia de fluconazol la nivelul unghiilor a fost detectabil la 6 luni de
la ntreruperea acestuia).
La pacienii cu insuficien renal, crete timpul de njumtire (pentru o rat a filtrrii glomerulare <20
ml/min., timpul de njumtire a fost 30-98 de ore).

24
Datele de farmacocinetic la copiii cu vrsta de 9 luni - 15 ani au artat c timpul de njumtire
plasmatic a fost de 15-18 ore.
Farmacocinetica la vrstnici (50 mg fluconazol i tratament concomitent cu diuretice) a artat c au fost
atinse concentraii plasmatice mai mari i un timp de njumtire mai lung (46,2 ore), comparativ cu
adulii tineri. Reducerea clearance-ului fluconazolului la aceast categorie de vrst pare a fi corelat cu
reducerea funciei renale.
Farmacodinamie
Spectru antimicotic:
Candida: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis; C. glabrata are spectru de sensibilitate larg,
iar C. krusei este rezistent la fluconazol.
Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii.
Levuri: Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i
Paracoccidioides brasiliensis.
Mecanism de aciune: inhib 14-demetilarea alfa-lanosterolului (realizat prin intermediul citocromului
P450 din constituia fungilor), etap esenial pentru biosinteza ergosterolului. Antimicoticul are
selectivitate preferenial pentru citocromul P450 din fungi, fa de cel al mamiferelor (tratamentul cu 50
mg/zi, timp de 28 de zile, nu a redus concentraia de testosteron la brbai sau concentraia steroizilor la
femei).

Reacii adverse frecvente

Aparat digestiv: durere abdominal, vrsturi, diaree, grea.
Afectare hepatic i biliar: cretere ASAT, ALAT, fosfataz alcalin, bilirubin, colestaz.
Piele: eruii cutanate tranzitorii.
Reacii adverse mai puin frecvente
SNC: convulsii, parestezie, ameeli, vertij.
Aparat digestiv: disgeuzie, constipaie, dispepsie, flatulen, uscciunea gurii, scderea apetitului.
Afectare hepatic i biliar: creterea bilirubinei, colestaz. Foarte rar apare insuficiena hepatic,
cu necroz hepatocelular i hepatit.
Piele: urticarie, prurit, transpiraie abundent.

Sarcina
Tratamentul cu doze sub 200 mg/zi, administrat n doz unic sau n doze repetate, n primul trimestru de
sarcin, nu a dus la apariia unor efecte toxice asupra ftului
Datele clinice au raportat apariia malformaiilor: brahicefalie, displazia urechilor, fontanel anterioar
gigantic, curbarea femurului i sinostoz radiohumeral la copii ale cror mame au fost tratate cu doze
mari de fluconazol (400-800 mg/zi, timp de 3 luni sau mai mult, n coccidiomicoze), fr a se stabili o
legtur clar ntre fluconazol i apariia acestora. Utilizarea n sarcin se poate face exclusiv n cazul
infeciilor cu potenial letal.

25
Alptarea
Fluconazolul se excret n laptele matern (atinge concentraii mai mici comparativ cu cele plasmatice).
Alptarea poate fi reluat dup administrarea unei doze unice de 200 mg/zi, dar nu este recomandat n
cazul utilizrii dozelor mari sau a dozelor repetate.

Interaciuni medicamentoase:
Este contraindicat administrarea concomitent a fluconazolului cu urmtoarele medicamente:
1. Substane active a cror biotransformare este dependent de CYP3A4 (inhibitor moderat) i/sau
CYP 2C9 (inhibitor potent) i a cror concentraie plasmatic poate fi crescut de ctre
fluconazol: cisaprid, terfenadin, astemizol, pimozid (neuroleptic), chinidin (antiaritmic de clas
Ia), eritromicin. Pentru aceste asocieri au fost raportate cazuri de apariie a torsadei vrfurilor i
prelungirea intervalului QT.
Nu este recomandat utilizarea concomitent a fluconazolului cu urmtoarele medicamente:
Asocierea cu halofantrin - crete concentraia plasmatic a acesteia prin inhibiia CYP3A4, cu creterea
riscului de cardiotoxicitate (prelungirea intervalului QT, apariia torsadei vrfurilor).
Este indicat utilizarea cu precauie i ajustarea dozelor n cazul asocierilor cu:
Medicamente utilizate n patologia aparatului digestiv - absorbia nu este influenat de administrarea
concomitent cu alimentele, cu medicamente anhistaminice H2 (de tip cimetidin) sau cu antiacide.
Analgezice opioide - efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persist 4-5 zile dup ntreruperea
administrrii, datorit timpului de njumtire lung al antimicoticului. n consecin, se impune pruden
la administrarea concomitent cu alfentanil administrat intravenos (cantitatea total de alfentanil
exprimat prin ASC a crescut de dou ori). n aceast situaie, poate fi necesar ajustarea dozei de
alfentanil.
Fluconazolul n asociere cu fentanil a condus la scderea eliminrii analgezicului la voluntari sntoi. La
bolnavi, a fost raportat un caz letal n urma acestei interaciuni. Creterea concentraiei plasmatice la
asocierea cu fluconazol a fost raportat i pentru metadon. Este necesar ajustarea dozei metadonei i a
fentanilului.
Antidepresive, anxiolitice - prin acelai mecanism inhibitor enzimatic, fluconazolul a crescut concentraia
plasmatic a 5-nortriptilinei i/sau S-amitriptilinei la administrarea concomitent a acestuia cu
antidepresivele triciclice amitriptilin i nortriptilin (efectul a fost evident la nceputul tratamentului i la
o sptmn dup iniiere). Tratamentul concomitent necesit ajustarea dozelor de antidepresive.
Asocierea fluconazolului cu benzodiazepine (de tip midazolam) a dus la creterea intensitii efectelor
psihomotorii i a concentraiilor plasmatice ale anxioliticului. n cazul asocierii cu benzodiazepine se ia n
considerare reducerea dozelor acestor substane.
Anticonvulsivante - fluconazolul inhib metabolizarea carbamazepinei, fiind observat o cretere cu 30%
a concentraiilor serice ale anticonvulsivantului. Exist riscul apariiei toxicitii carbamazepinei. Poate fi
necesar ajustarea dozei de carbamazepin n funcie de valorile concentraie/efect.

26
Asocierea fluconazol - fenitoin a condus la creterea marcant a concentraiei plasmatice a fenitoinei,
fiind necesar determinarea concentraiei plasmatice a anticonvulsivantului i monitorizarea reaciilor
adverse.
Medicamente utilizate n patologia cardiovascular i metabolic
La asocierea cu BCC de tip nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil sau felodipin, biotransformate
prioritar cu CYP3A4, a crescut concentraia plasmatic a acestora. Se recomand monitorizarea efectelor
adverse.
Fluconazolul inhib metabolizarea losartanului la metabolitul su activ (E-3174), principalul responsabil
de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare n timpul tratamentului cu losartan. Se recomand
monitorizarea continu a tensiunii arteriale.
La asocierea cu anticoagulante orale de tip warfarin, a crescut riscul reaciilor adverse induse de acestea:
hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie i melen, nsoite de creterea timpului de
protrombin (dublu). Efectul este datorat, probabil, inhibiiei biotransformrii warfarinei pe calea
CYP2C9. n acest caz, este recomandat monitorizarea timpului de protrombin i ajustarea dozei de
anticoagulant.
Asocierea fluconazol - statine (atorvastatin, fluvastatin, simvastatin) biotransformate predominant cu
CYP3A4 sau CYP2C19 poate crete riscul apariiei miopatiei sau a rabdomiolizei. Se ntrerupe
tratamentul cu statine n cazul creterii CPK sau al apariiei semnelor patologiei musculare.
Antiinflamatoare nesteroidiene
Asocierea fluconazol - celecoxib a crescut concentraia plasmatic a antiinflamatorului (n cazul
tratamentului concomitent, doza de celecoxib poate fi administrat pe jumtate).
Asocierea fluconazol - AINS metabolizate predominant cu CYP2C19 (naproxen, meloxicam, diclofenac)
poate determina creterea concentraiei plasmatice a antiinflamatoarelor, ducnd la creterea intensitii i
frecvenei reaciilor adverse ale acestora. Se monitorizeaz asocierea, iar uneori poate fi necesar scderea
dozelor de AINS. Acest efect a fost demonstrat la asocierea fluconazol - flurbiprofen i fluconazol -
ibuprofen, cnd a crescut concentraia plasmatic maxim a celor dou substane cu aproximativ 80%. n
plus, n cazul ibuprofenului racemic (400 mg), a crescut formarea metabolitului activ [S-(+)-ibuprofen].
Imunosupresive
Asocierea cu medicamente imunosupresoare (ciclosporin, everolimus, sirolimus i tacrolimus) conduce
la creterea concentraiei plasmatice a acestora prin inhibiia CYP3A4 i/sau a glicoproteinei P. La
asocierea concomitent cu ciclosporin, au crescut bilirubina i creatinina seric (asocierea este permis
n condiiile monitorizrii acestor parametri). Pentru tacrolimus a crescut de 5 ori concentraia plasmatic
din cauza inhibrii CYP3A4 la nivel intestinal (clinic, s-a tradus prin creterea nefrotoxicitii induse de
tacrolimus, fiind recomandat reducerea dozei de imunosupresiv n funcie de concentraia plasmatic a
acestuia).
n cazul asocierii cu prednison, s-a nregistrat apariia insuficienei corticosuprarenale acute la
ntreruperea unui tratament de 3 luni cu fluconazol (mecanismul posibil este de cretere a activitii
enzimatice a CYP3A4, nsoit de creterea metabolizrii corticosteroidului). n cazul acestei asocieri, se
monitorizeaz pacienii pentru apariia semnelor de insuficien corticosuprarenal.

27
Antidiabetice
Fluconazolul a crescut durata aciunii antidiabeticelor orale clorpropamid, glibenclamid, glipizid,
tolbutamid administrate la voluntari sntoi. Sunt recomandate monitorizarea glicemiei i modificarea
posologiei acestor antidiabetice.
Antiastmatice
Se recomand monitorizarea tratamentului la asocierea fluconazol - teofilin (mai ales pentru pacienii
tratai cu doze mari de teofilin sau n situaiile care pot crete toxicitatea antiastmaticului), deoarece
fluconazolul a redus clearance-ul plasmatic al acesteia.
Antitumorale
Tratamentul asociat cu ciclofosfamid i fluconazol determin creterea bilirubinei serice i a creatininei
serice. Cele dou medicamente pot fi administrare concomitent dac se acord atenie deosebit riscului
de cretere a concentraiilor bilirubinei serice i a creatininei serice.
Fluconazolul poate crete concentraia plasmatic a vincristinei i vinblastinei prin inhibiia CYP3A4 i
poate determina apariia neurotoxicitii.
Iradierea total n vederea transplantului de mduv nu scade biodisponibilitatea fluconazolului.
Antibiotice i chimioterapice antimicrobiene, antivirale sau antimicotice
La asocierea cu rifabutin, fluconazolul a crescut concentraia substanei, cu apariia uveitei.
Rifampicin substana este inductor enzimatic i reduce concentraia plasmatic a fluconazolului
(scderea ASC cu 25% i a timpului de njumtire cu 20%).
Fluconazolul a crescut semnificativ concentraia plasmatic i timpul de njumtire al zidovudinei, prin
reducerea clearance-ului plasmatic al antiviralului. Se recomand monitorizarea reaciilor adverse ale
zidovudinei (eventual, reducerea dozei).
La asocierea saquinavir - fluconazol, a crescut concentraia plasmatic a saquinavirului prin inhibiia
CYP3A4 i inhibiia glicoproteinei P. Se recomand monitorizarea reaciilor adverse i a dozei de
saquinavir.
La asocierea voriconazolului (inhibitor CYP3A4 i CYP2C9), fluconazolul (la voluntari sntoi) a
crescut concentraia plasmatic a voriconazolului. De aceea, se recomand monitorizarea reaciilor
adverse atunci cnd voriconazolul se administreaz imediat dup fluconazol.
Vitamina A
La asocierea fluconazolului cu acid trans retinoic (forma activ a vitaminei A) s-a semnalat apariia
hipertensiunii intracraniene idiopatice, reversibil dup ntreruperea tratamentului cu fluconazol.
Asocierea se poate face numai cu monitorizarea reaciilor adverse centrale.
Hormoni estrogeni i progestativi
La asocierea contraceptivelor orale (cu coninut de hormoni estrogeni i progestativi) cu fluconazol, nu au
existat modificri ale concentraiei celor doi hormoni atunci cnd s-a utilizat doza de 50 mg de
fluconazol. n schimb, asocierea cu doze de 200 mg de fluconazol a condus la creterea semnificativ a
concentraiei plasmatice a etinilestradiolului i a levonorgestrelului.

28
IV.5. Tratamentul antimicotic topic n onicomicoze

Structura compact a unghiei i stratul de keratin reprezint o barier pentru difuziunea antimicoticului
administrat topic. De asemenea, structura hidrofil a plcii unghinale se opune absorbiei moleculelor
lipofile cu greuti moleculare mari, care pot avea o distribuie extrem de slab la nivelul unghiei.
Monoterapia cu antifungice topice se aplic n onicomicozele albe superficiale induse de T.
mentagrophytes (excepie fac infeciile transversale sau striate), onicomicoza distal-lateral subunghinal
precoce (excepie face prezena striurilor longitudinale), cnd mai puin de 80% din placa unghinal este
afectat sau atunci cnd este contraindicat terapia sistemic.
Aplicarea zilnic de ciclopirox, lac de unghii 8%, alturi de debridarea unghiei au fost eficiente la pacieni
cu afectare mai uoar, rata de vindecare micologic fiind de 29-36%.
O substan activ nou (efinaconazol, soluie 10%), aplicat topic, a demonstrat o rat de vindecare
micologic de 50% i cur complet (micologic i clinic) de 15% dup 48 de sptmni de tratament.
Rezultatele studiilor clinice comparative(71,72) efectuate cu ciclopirox lac de unghii 8% i efinaconazol
soluie 10% sunt redate n tabelul tabelul 5:
Cu toate c tratamentul local este mai puin eficient fa de cel sistemic, exist situaii n care acesta este
recomandat:
caracteristicile clinice ale onicomicozei: distal-lateral, alb de suprafa, afectare la mai puin de
jumtate din suprafaa unghiei, hiperkeratoz subunghinal uoar;
contraindicaii pentru terapia sistemic.

Tabelul 5. Studii clinice comparative pntru ciclopirox i efinaconazol

Studiu 1 Studiu 2 Studiu 1 Studiu 2
Ciclopirox Vehicul Ciclopirox Vehicul Efinaconazol Vehicul Efinaconazol Vehicul
Nr. pacieni 112 111 119 118 656 214 583 202
Sex
Brbai 85 (76%) 90 (81%) 94 (79%) 89 (75%) 489 (75%) 158 (74%) 464 (80%) 164 (82%)
Femei 27 (24%) 21 (19%) 25 (21%) 29 (25%) 167 (25%) 56 (26%) 116 (20%) 37 (18%)
Vrst (ani)
Medie 50,4 48,6 37,7 38,3 52,4 51,9 50,6 50,7
Interval 20-63 20-63 20-65 21-62 20-71 18-70 18-71 18-70
Aria degetelor mari de la picioare implicat (%)
Medie 39,6 40,3 37,7 38,3 36,7 36,8 36,2 36,7
Interval 20-63 20-63 20-65 21-62 20-50 20-50 20-50 20-50

Succesul tratamentului apreciat ca vindecare micologic i vindecare complet s-a realizat pentru 40-
45% dintre pacienii tratai cu efinaconazol 10%. Suprafaa afectat a unghiei la iniierea tratamentului a
fost de 36%, iar la sfritul studiului jumtate dintre pacieni au avut o afectare a degetelor mari de la
picioare 10%.

29
Utiliznd ciclopirox lac de unghii 8%, la sfritul studiului 12% dintre pacieni au ajuns la vindecare
complet (inclusiv cur micologic).

Amorolfin(1,71)
Antifungic topic care prezint aciune fungistatic sau fungicid prin reducerea sintezei de ergosterol,
constituent esenial al membranei celulare fungice. Prezint spectru antimicotic larg, fiind activ pe:
Levuri: Candida albicans.
Dermatofii: Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton mentagrophytes,
Epidermophyton floccosum, Microsporum.
Mucegaiuri: Scopulariopsis.
Este indicat n onicomicoze care nu au afectat matricea unghinal, induse de levuri, dermatofii i
mucegaiuri sensibile, prin aplicare local sub form de lac de unghii.
Lacul se aplic o dat sau de dou ori pe sptmn (datele clinice susin c eficacitatea unei singure
aplicri pe sptmn este echivalent cu cea a dou aplicri pe sptmn(1,71)) pe toate degetele afectate
(mini i picioare), durata tratamentului fiind condiionat de severitatea infeciei. De regul, pentru
onicomicozele de la degetele minilor este suficient o durat de 6 luni, iar pentru cele de la picioare, 9-
12 luni.
nainte de aplicare, unghia se pregtete astfel:
zonele afectate se pilesc nainte de fiecare aplicare i se ndeprteaz lacul rmas;
suprafaa se degreseaz cu un tampon mbibat n alcool;
se aplic lacul cu spatula i se las s se usuce 2-5 minute.
Reevaluarea tratamentului se face la interval de 3 luni.
Nu sunt date clinice suficiente pentru utilizarea la copii. Se consider c rata de vindecare este relativ
joas (30%)(38) i c amorolfina este eficient pentru profilaxia recderilor onicomicozelor(78).
Reaciile adverse la aplicarea local sunt rare i se manifest prin onicoliz, onicorexis, eritem, prurit i
senzaie de arsur local(1).

Ciclopirox(4)
Antifungic topic cu mecanism complex de aciune care inhib procesele enzimatice metal-dependente,
recaptarea substanelor nutritive fungice, producerea energiei celulare i degradarea peroxidului, toxic
intracelular. Prezint efect fungistatic, fungicid i sporicid, avnd urmtorul spectru antimicotic:
Dermatofii: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis,
Epidermophyton floccosum.
Levuri: Candida albicans, Candida parapsilosis.
Mucegaiuri: Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp., Fusarium solani.
Este indicat n infecii uoare i moderate determinate de dermatofii, levuri i mucegaiuri sensibile, cu
aplicare topic. Lacul se aplic zilnic pe toat suprafaa unghiei splate i uscate i pe 5 mm de piele
nconjurtoare, uscarea realizndu-se n 30 de secunde. Nu se spal unghiile 6 ore dup aplicare (n cazul
n care s-a realizat neintenionat acest lucru, se reaplic lacul), de aceea se recomand aplicarea seara, la

30
culcare. Durata tratamentului este de aproximativ 6 luni pentru onicomicozele minilor i de 9-12 luni
pentru onicozele de la picioare. Se face controlul culturii fungice la 4 sptmni de la ncheierea
tratamentului. Nu sunt date clinice de eficacitate i siguran privind administrarea la copiii sub 18 ani.
Reaciile adverse locale sunt uoare, fiind similare celor nregistrate la amorolfin.

Naftifin soluie cutanat 10 mg/ml(13)

Alilamin antifungic cu spectru larg, fungicid fa de dermatofii i fungistatic fa de Candida spp.
Acioneaz prin inhibiia selectiv a scualen-2,3-epoxidazei fungice, cu blocarea consecutiv a biosintezei
ergosterolului.
Spectru antimicotic:
Dermatofii.
Levuri: Candida spp.
Mucegaiuri: Aspergillus spp.
Prezint efect antibacterian pe bacterii Gram-pozitive i Gram-negative care pot nsoi infeciile fungice.
Efectul antiinflamator al substanei conduce la ameliorarea rapid a simptomatologiei.
Este indicat n tratament topic, sub form de crem, n:
micoze cutanate sau ale pliurilor cutanate (tinea corporis, tinea inghinalis);
micoze la nivelul piciorului: interdigital, la nivelul plantei, onicomicoze;
micoze ale minii: interdigital, onicomicoze;
micoze cutanate cu Candida;
pitiriazis versicolor;
dermatomicoze inflamatorii (cu sau fr prurit).
n tratamentul onicomicozelor, iniial unghiile se taie foarte scurt i se aplic soluia pe toat suprafaa
unghiei. Pentru onicozele de la nivelul picioarelor se recomand evitarea ciorapilor din fibre artificiale i
a pantofilor strmi(13).
Reaciile adverse locale sunt reduse i pot consta n: uscciune i iritaie local, senzaie de arsur.

Terbinafin crem 10 mg/g(17)

Indicaii terapeutice
Infecii fungice la nivel cutanat date de dermatofii:
Trichophyton rubrum;
Trichophyton mentagrophytes;
Trichophyton verrucosum;
Tricophyton violaceum;
Epidermophyton floccosum;
Microsporum canis;
Tinea pedis (piciorul de atlet), Tinea cruris, Tinea corporis;
Pitiriazis (tinea) versicolor determinat de Malassezia furfur, forma Pityrosporum ovale;
Candidoze cutanate.

31
Farmacografie
Aduli i adolesceni cu vrsta peste 12 ani:
Crema se aplic n strat subire pe zona afectat (curat i uscat n prealabil) i pe zonele
nconjurtoare, n strat subire i apoi frecat uor.
n caz de intertrigo (interdigital, interfesier, inghinal, intermamar), se acoper zona pe care s-a aplicat
crema cu o fa de tifon (noaptea).
Durata tratamentului i frecvena administrrilor:
Tinea pedis: o administrare pe zi timp de o sptmn.
Tinea cruris i Tinea corporis: o administrare pe zi timp de o sptmn.
Candidoza cutanat: 1-2 administrri pe zi timp de 1-2 sptmni.
Pitiriazis versicolor: 1-2 administrri pe zi timp de 2 sptmni.
Se obine ameliorare clinic n cteva zile. Nerespectarea modului i frecvenei de administrare sau
ntreruperea prematur a tratamentului conduce la revenirea simptomatologiei.
Copii mai mici de 12 ani nu se recomand utilizarea, din cauza lipsei experienei clinice.
Vrstnici posologie similar cu cea a adulilor.
Contraindicaii:
Hipersensibilitate la clorhidratul de terbinafin sau la excipieni.
Precauii:
Se evit contactul cu ochii (n cazul contactului accidental, se spal cu ap).
Nu se aplic sub pansament ocluziv dect la indicaia medicului.
Alcoolul stearilic i alcoolul cetilic din compoziia cremei pot determina hipersensibilizare
cutanat.
Reacii adverse locale, manifestate prin prurit, exfolierea pielii, durere, iritaie, modificri de
pigmentaie, senzaie de arsur, eritem, cruste etc.

Clotrimazol crem 10 mg/g(5)

Indicaii terapeutice:
micoze cutanate i mucoase date de dermatofii, fungi, levuri i microorganisme: Malassezia
furfur, Corynebacterium minutissimum;
micoze suprainfectate;
micoze interdigitale (Tinea pedium, Tinea manum);
micoze cutante (Tinea corporis, pitiriazis versicolor);
micoze ale plicilor cutanate (Tinea inguinalis, eritrasma);
paronichii n onicomicoze (Tinea unguium);
dermatita seboreic suprainfectat;
sicozisul brbii;
favus;
vulvita micotic (n special cu Candida);
vulvita nespecific;
inflamaia glandului penian;

32
 balanita candidozic.
Se aplic cutanat n strat subire, de 2-3 ori pe zi. Pentru infecii n sfera genital (labii, balanit
candidozic i inflamaia glandului penian), se aplic crema pe zona afectat de 1-3 ori pe zi.
n infeciile de la nivelul picioarelor este recomandat splarea i uscarea acestora nainte de aplicarea
cremei.
Durata tratamentului pentru obinerea vindecrii:
dermatomicoze: 3-4 sptmni;
eritrasm: 2-4 sptmni;
pitiriazis versicolor: 1-3 sptmni;
vulvita i balanita candidozic: 1-2 sptmni.
Precauii:
Nu se utilizeaz pe tegumente cu rni deschise.
Nu se utilizeaz n infeciile micotice ale pielii scalpului.
Nu se aplic pe mucoase.
Se evit contactul cu ochii.
Conine p-hidroxibenzoat de metil, care poate produce alergii.
Conine alcool cetilic, care poate induce reacii adverse cutanate locale - dermatit de
contact.
Reacii adverse locale: eritem, prurit, senzaie de arsur i/sau cldur local, iritaie cutanat i reacii
alergice (inclusiv de tip ntrziat).

Bifonazol soluie cutanat cu 1 g bifonazol/100 ml; unguent cu 1 g bifonazol la 100 g (forma

farmaceutic pentru tratamentul onicomicozelor conine i 40 g uree)(3)
Farmacocinetic
Pentru produsul farmaceutic care conine uree, aceasta nmoaie unghia i permite detaarea nedureroas a
unghiei infectate. Ureea crete gradul de penetrare al bifonazolului, potennd astfel efectul antimicotic al
acestuia.
Farmacodinamie
Spectru antimicotic larg, care include:
dermatofii
levuri
mucegaiuri
Malassezia furfur
Corynebacterium minutissimum.
Mecanism de aciune: inhib biosinteza ergosterolului, constituent esenial al membranei fungilor.
Indicaii terapeutice
Soluia i crema cutanat se utilizeaz n tratamentul micozelor date de dermatofii, levuri, mucegaiuri i
ali fungi (Tinea pedis, Tinea manum, Tinea corporis, Tinea inguinalis, pitiriazis versicolor, candidoza
superficial), precum i n tratamentul eritrasmei.

33
Formularea farmaceutic cu uree se utilizeaz n onicomicoze.
Durata tratamentului
Micoze la nivelul piciorului: picior de atlet (Tinea pedum, Tinea pedum interdigitalis) - 3 sptmni.
Micoze cutanate (trunchi, mini, pliuri): 2-3 sptmni.
Pitiriazis versicolor, eritrasm: 2 sptmni.
Candidoza superficial a pielii: 2-4 sptmni.
Onicomicoze: unguentul se aplic pe unghia infectat, o dat pe zi, n strat subire, timp de 7-14 zile (n
funcie de grosimea unghiei i de gradul infeciei). Unghia se acoper cu un plasture care se schimb
zilnic. Dup ndeprtarea plasturelui, se spal degetul cu ap cald timp de 10 minute. Tratamentul se
continu cu aplicarea cremei la nivelul patului unghinal o dat pe zi, timp de 4 sptmni.
Precauii:
Pacieni cu hipersensibilizare anterioar la derivai azolici: econazol, clotrimazol,
miconazol.
Se evit contactul cu ochii.
Se monitorizeaz tratamentul anticoagulant cu warfarin (prin determinarea INR).
Nu sunt date clinice privind utilizarea n timpul sarcinii, recomandarea fiind de a nu se
utiliza n primul trimestru.
Reacii adverse
La nivel local poate produce: durere la locul de administrare, edem periferic sau local. Alte reacii adverse
locale (cu frecven necunoscut): dermatit de contact, dermatit alergic, eritem, prurit, rash, urticarie,
pustule, exfolierea pielii, eczem, xerodermie, iritaie cutanat, macerarea pielii, senzaie de arsur
cutant.
Pentru forma farmaceutic administrat n onicomicoze: dermatit de contact, macerarea pielii,
descuamare, afeciuni ale unghiei, decolorarea unghiei, eritem, iritaie cutanat, durere la locul aplicrii,
durere la nivelul extremitilor, prurit, rash.
Reaciile adverse locale sunt reversibile la oprirea tratamentului.

Miconazol crem cu 2 g nitrat de miconazol la 100 g(12)

Farmacodinamie
Inhib biosinteza ergosterolului, avnd spectru de aciune larg pe:
Candida i alte levuri.
Dermatofii.
Corynebacterium minutissimum.
Indicaii terapeutice
Candidoze cutanate.
Micoze la nivelul unghiilor.
Dermatofiii nefoliculare.
Dermatofiii foliculare (adjuvant pentru terapia sistemic).
Pitiriazis versicolor.

34
 Eritrasma.
Infecii dermo-epidermice cu bacterii Gram-pozitive: Corynebacterium minutissimum.
n infeciile cutanate, crema se aplic de 1-2 ori pe zi, timp de 2 sptmni n candidoze i de 4 sptmni
n dermatofiii.
Precauii
Se evit utilizarea local a produilor cu pH acid i de spunuri acide nainte i dup aplicarea
cremei, deoarece miconazolul poate fi inactivat.
Este contraindicat aplicarea pe mucoase.
Nu se recomand utilizarea n primul trimestru de sarcin.
Reaciile adverse locale sunt manifestate prin eritem, prurit, senzaie de arsur.
Reaciile adverse sistemice pot s apar n cazul aplicrii cutanate pe suprafee ntinse sau pe plgi.

Efinaconazol(64)
Agent antifungic de ultim generaie pentru care datele de farmacocinetic au fost studiate pe voluntari
sntoi i la pacieni cu onicomicoz sever (afectare 80% din suprafaa ambelor unghii mari de la
picioare). Aplicarea s-a fcut pentru voluntarii sntoi n ziua nti i apoi n zilele 4-10 (un total de 8
doze), iar pentru pacienii cu onicomicoz, zilnic, timp de 28 de zile. Rezultatele clinice au artat c
efinaconazolul se absoarbe lent i se biotransform prin oxidare i reducere. Concentraia de efinaconazol
i cea a metabolitului principal au fost semnificativ mai mari att la voluntari sntoi, ct i la pacienii
cu onicomicoz dup aplicri repetate, sugernd faptul c se acumuleaz la nivelul unghiei. Concentraia
de echilibru a fost atins dup 5 doze la voluntarii sntoi i dup 14 doze la pacienii cu onicomicoz.
Medicamentul i metabolitul su au fost detectate n plasm la 2 sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Spectru antimicotic:
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Aspergillus fumigatus
Trichophyton mentagrophytes.

Tabelul 6. Rezultate privind rata de vindecare n dou studii clinice de faz 3

Efinaconazol 10% Vehicul (n=214) Efinaconazole 10% Vehicul

soluie (n=656) (studiul 1) soluie (n=583) (n=214)
(studiul 1) (studiul 2) (studiul 2)
Vindecare complet 17,8% 3,3% 15,2% 5,5%
(obiectiv primar)
Cur micologic 55,2% 16,8% 53,4% 16,9%
Vindecare complet sau 26,4% 7,0% 23,4% 7,5%
aproape complet
Rata de succes a 35,7% 11,7% 31% 11,9%
tratamentului

35
 Efinaconazol 10% Vehicul (n=214) Efinaconazole 10% Vehicul
soluie (n=656) (studiul 1) soluie (n=583) (n=214)
(studiul 1) (studiul 2) (studiul 2)
Neafectarea creterii 5 1,6 3,8 0,9
unghiilor de la picioare
(mm)

Cele mai frecvente reacii adverse nregistrate n urma tratamentului cu efinaconazol au fost:
nazofaringit, infecii de tract respirator superior, sinuzit, eczem, cefalee.
Alte antimicotice utilizate n aplicare topic:

Terbinafin sub formulri farmaceutice diferite(33).

Butenafin, bifonazol, acid acetilsalicilic, uree 40%(33).

IV.6. Tratamentul topic modern al onicomicozelor

IV.6.1. Formulri farmaceutice speciale pentru tratamentul topic al onicomicozelor

Una dintre limitele tratamentului topic n onicomicoze este penetrabilitatea dificil a substanei
antimicotice la nivelul straturilor keratinizate ale unghiei. Pentru a crete rata de penetrabilitate a unui
antimicotic la nivelul unghiei, au fost propuse mai multe metode de formulare farmaceutic, redate n
schema de mai jos:

Figura 6. Metode pentru creterea gradului de permeabilitate la nivelul unghiei. Rolul solvenilor n
difuziunea antimicoticului la nivelul unghiei infectate.

36
O categorie de ageni care cresc penetrabilitatea la nivelul stratului keratinizat al unghiei sunt solvenii.
Dup aplicare topic, acetia se evapor, iar la nivelul unghiei rmne un film n care este depozitat
substana activ. Din depozit, substana antimicotic penetreaz progresiv unghia o perioad mai mare de
timp. Formarea filmului pe placa unghinal reduce pierderea de ap n atmosfer, iar hiperhidratarea
contribuie la difuziunea sporit a substanelor active.
Creterea penetrabilitii la nivelul unghiei se poate face prin utilizarea suplimentar de amplificatori de
penetrare, cum ar fi compuii tiolici, agenii de hidratare i agenii keratolitici.

Tabelul 7. Acizi utilizai pentru creterea gradului de penetrabilitate la nivelul unghiei(10)

Concentraie acid Concentraia de miconazol Creterea concentraiei n unghie:
(%) nitrat n unghie (mg/g unghie Concentraie n unghie cu acid/
decupat) Concentraie n unghie fr acid
Acid clorhidric 1,39 9,27
Acid sulfuric 1,33 8,87
Acid orto-fosforic 0,40 2,67
Acid azotic 0,48 3,20
Acid acetic 0,36 2,40
Acid lactic 0,48 3,20
Acid salicilic 0,33 2,20
Control: fr acid 0,15 -

Tabelul 8. Formulri farmaceutice moderne pentru penetrarea la nivelul unghiei(24,26,29,47,62,63,81,82,83,89)

Medicament Sistem Observaii

Ciclopirox Gel Crete penetrarea la nivelul unghiei.
Terbinafina Transferozomi Aciune antifungic marcant.
Itraconazol Gel microemulsie Retenie i penetrare crescut la nivelul unghiei. Aciune antifungic
sporit.
Fluconazol Gel microemulsie Aciune antifungic mrit n special pentru Aspergillus niger.
Ciclopirox Gel nanoemulsie Retenie crescut comparativ cu gelul.
Terbinafin- Lipozomi/etozomi Formulare special pentru penetrarea la nivelul unghiei. Lipozomii
HCl sunt considerai transportori specifici pentru livrarea substanei
active la nivel unghinal.
Clotrimazol Gel nanoemulsie Activitate antifungic crescut pe Candida albicans.
Ciclopirox Poloxamer 407 Penetrare crescut la nivelul unghiei.
Efinaconazol Soluie Penetrare rapid a antimicoticului la nivelul patului unghinal.
Terbinafin- Film lipozomal Aciune antifungic mrit n unghiile infectate.
HCl
Sertaconazol Nanovezicule Penetrare crescut la nivelul unghiei i activitate antimicotic sporit
pe Trichophyton rubrum (comparativ cu formularea crem).

37
IV.6.2. Asocieri de substane active n combinaii fixe utilizate n tratamentul onicomicozelor

Combinaia de acid acetic, lactat de etil i potenator de penetrare acioneaz fungistatic indiferent de tipul
micozei i de gradul de rezisten al acesteia.
Efectul terapeutic se bazeaz pe aciunea acidului acetic(35) (5%) coninut n compoziia produsului.
Acesta scade pH-ul de la nivelul unghiei (2,5-3,3) i oprete dezvoltarea fungilor (n special T. rubrum,
care poate cauza onicomicoze) i izoleaz infecia fungic. Soluia cu aplicator se administreaz topic la
nivelul unghiei i se ateapt 1-2 minute s se usuce. Se administreaz de dou ori pe zi (dimineaa i
seara), cel puin 3 luni. Se poate aplica i pe unghiile adiacente care prezint risc de infectare.
Stiloul aplicator conine soluie pentru 400 de aplicri, tratament complet pentru onicomicoze. Poate fi
asociat tratamentului antifungic sistemic.
Exist combinaii sub form de lac de unghii ce conin un complex de substane active care au rolul de a
facilita penetrarea soluiei pn n profunzimea unghiei, de a reduce pH-ul i de a stopa dezvoltarea
infeciei fungice.

Substan activ Concentraie Aciune

Lactat de etil 87,5% solvent, penetreaz unghia
Acid lactic 2% modific pH-ul unghinal
Glicerin 5% reface bariera hidroscopic
a unghiei
Ap 5% reduce concentraia de
lactat de etil, optimiznd
astfel profilul de siguran
al produsului
Resacetofenon 0,5% rol de albire
(2,4 dihidroxiacetofenon)
Acid citric pentru ajustarea pH-ului

Unghia se cur nainte de utilizare i se aplic lacul de dou ori pe zi, n primele 4 sptmni, pe toat
suprafaa unghiei, deasupra i sub vrful acesteia. Durata tratamentului este de circa 6 luni pentru
onicomicoza de la nivelul minilor i de 6-12 luni pentru onicomicoza de la nivelul picioarelor.

38
V. Cum trebuie urmat corect tratamentul topic n onicomicoz - pai de
urmat, factori de succes sau eec terapeutic

n cazul onicomicozelor, prevenia constituie un aspect foarte important, deoarece are rolul reducerii
riscului de infecie. Aceasta se realizeaz prin respectarea regulilor de igien, astfel:
Igiena corect a minilor i picioarelor.
Dezinfectarea regulat a nclmintei i a mnuilor.
Nu se umbl n locuri publice (bi, piscine) fr nclminte special (de plastic).
Utilizarea mnuilor de protecie atunci cnd se lucreaz cu substane corozive.
Onicomicozele pot s recidiveze frecvent la persoanele care nu au urmat cura complet de tratament
sau/i la care nu s-au extirpat unghiile bolnave.
Pai de urmat n tratamentul onicomicozelor pentru succesul terapeutic:
Respectarea curei de tratament n ceea ce privete doza, intervalul dintre administrri, durata
tratamentului, chiar dac aspectul unghiei ncepe s devin normal.
Degetele trebuie s fie permanent curate i uscate.
Se poart nclminte n care picioarele s nu transpire.
Unghiile se taie ct mai scurt.
Se renun la nclmintea veche, n care pot exista focare micotice.

39
VI. Bibliografie
1. ***Amarolfina, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, http://www.anm.ro
RCP7155_27.11.14.pdf, accesat 3 noiembrie 2016.
2. ***American Academy of Dermatology. Ten Things Physicians and Patients Should Question.
Choosing Wisely. http://www.choosingwisely.org/societies/american-academy-of-
dermatology.
3. ***Canespor, Rezumatul Caracteristicilor Produsului,
http://www.anm.ro/RCP6238_03.03.06.pdf, accesat 1 decembrie, 2016.
4. ***Ciclopirolox, RCP, http://www.anm.ro RCP/1827 16.07.09.pdf, accesat 3 noiembrie, 2016.
5. ***Clotrimazol, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, http://www.anm.ro
RCP/rcp_367_14.12.07.pdf, accesat 30 noiembrie, 2016.
6. ***emedicine.medscape.com/article/1105828.
7. ***http://www.medicina-informativa.com/2015/07/excilor-aplicare-reactii-adverse.html
8. ***http://www.nhs.uk/Conditions/Fungal-nail-infection/Pages/Symptoms.aspx
9. ***http://www.scrigroup.com/files/medicina/4082_poze/image004.jpg
10. ***https://www.google.com/patents/WO1999049835A1.
11. ***Irinotecan, Rezumatul Caracteristicilor Produsului,
http://www.anm.roRCP_8119_25.09.15.pdf, accesat 2 decembrie, 2016
12. ***Miconazol, Rezumatul Caracteristicilor Produsului,
http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8029_17.08.15.pdf, accesat 1 decembrie 2016.
13. ***Naftifina, RCP, http://www.anm.ro/RCP_6009_04.12.13.pdf, accesat 3 noiembrie 2016.
14. ***Orungal, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, disponibil la http://www.anm.r/RCP
4909_08.12.04.pdf, accesat 4 noiembrie, 2016
15. ***Tamsulosin, aprilie 2013, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5480_07.07.05.pdf
16. ***Fluconazol, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, http://www.anm.ro
RCP/757_30.05.08.pdf, accesat 30 noiembrie 2016.
17. ***Terbisil, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp, accesat
30 noiembrie 2016.
18. ***www.diseasesdatabase.com/ddb13125.htm; ICD - International Statistical Classification of
Diseases and Related Health Problems.
19. Allevato MA. Diseases mimicking onychomycosis. Clin Dermatol. 2010; 28(2):164-177.
20. Al-Mutairi N, Eassa BI, Al-Rqobah DA. Clinical and mycologic characteristics of
onychomycosis in diabetic patients. Acta Dermatovenerol Croat 2010; 18:8491.
21. Ameen M, Lear V, Madan MF, Mohd M, Richardson M. British Association of
Dermatologists guidelines for the management of onychomycosis 2014. British Journal of
Dermatology 2014; DOI 10.1111/bjd.13358.5.
22. Bangsgaard N, Saunte DM, Folkenberg M, Zachariae C. Serious adverse events reporting on
systemic terbinafine: a Danish register-based study. Acta Derm Venereol 2011; 91:3589.
23. Baran R, Hay RJ, Garduno JI. Review of antifungal therapy, part II: treatment rationale,
including specific patient populations. J Dermatolog Treat 2008; 19:16875.
24. Barot BS, Parejiya PB, Patel HK, Mehta DM, Shelat PK. Microemulsion-based antifungal gel
delivery to nail for the treatment of onychomycosis: formulation, optimization, and efficacy
studies. Drug Delivery and Translational Research. 2012; 2(6):463476.
25. Baune B, Flinois JP, Furlan V, Gimenez F, Taburet AM, Becquemont L, Farinotti R.
Halofantrine metabolism in microsomes in man: major role of CYP 3A4 and CYP 3A5. J
Pharm Pharmacol. 1999 Apr; 51(4):419-26.
26. Bhatt V, Pillai R. Efinaconazole topical solution, 10%: formulation development program of a
new topical treatment of toenail onychomycosis. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;
104(7):21772182.
27. Boyko EJ, Ahroni JH, Cohen V et al. Prediction of diabetic foot ulcer occurrence using
commonly available clinical information: the Seattle Diabetic Foot Study. Diabetes Care

40
 2006;29:12027.
28. Bristow IR, Spruce MC. Fungal foot infection, cellulitis and diabetes: a review. Diabet Med.
2009 May. 26(5):548-51.
29. Bseiso EA, Nasr M, Sammour OA, Abd El Gawad NA. Novel nail penetration enhancer
containing vesicles nPEVs for treatment of onychomycosis. Drug Delivery 2015; doi:
10.3109/10717544.2015.1099059.
30. Caputo R, De Boulle K, Del Rosso J, Nowicki R. Prevalence of superficial fungal infections
among sports-active individuals: results from the Achilles survey, a review of the literature. J
Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15:31216.
31. Cheung II, Lee SHC, Hui M, Luk TNM. Hong Kong J. Effect of pH on fungal growth:
problems with using vinegar (5% acetic acid) in treating superficial fungal infections.
Dermatol. Venereol. 2014; 22: 57-64.
32. Cook CS1, Berry LM, Bible RH, Hribar JD, Hajdu E, Liu NW. Pharmacokinetics and
metabolism of [14C]eplerenone after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2003
Nov; 31(11):1448-55.
33. Derby R, Rohal P, Jackson C et al. Novel treatment of onychomycosis using over-the-counter
mentholated ointment: a clinical case series. J Am Board Fam Med 2011; 24:6974.
34. Dompmartin D, Dompmartin A, Deluol AM et al. Onychomycosis and AIDS. Clinical and
laboratory findings in 62 patients. Int J Dermatol 1990; 29:3379; Gupta AK, Taborda P,
Taborda V et al. Epidemiology and prevalence of onychomycosis in HIV-positive individuals.
Int J Dermatol 2000; 39:74653.
35. Doner N, Yasar S, Ekmekci TR. Evaluation of obesity-associated dermatoses in obese and
overweight individuals. Turkderm. 2011; 45:146151.
36. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and
clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet. 2000; 38:41-57.
37. Duckett RD, Cameron MD. Metabolism considerations for kinase inhibitors in cancer
treatment. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 Oct; 6(10): 11751193.
38. Einarson TR. Pharmacoeconomic applications of meta-analysis for single groups using
antifungal onychomycosis lacquers as an example. Clin Ther 1997; 19:55969.
39. Elewski BE. Clinical pearl: diagnosis of onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 1995; 32:500-
501.
40. Elewski B, Tavakkol A. Safety and tolerability of oral antifungal agents in the treatment of
fungal nail disease: a proven reality. Ther Clin Risk Manag 2005; 1:299306.
41. Elewski BE, Rich P, Pollak R, et al. Efinaconazole 10% solution in the treatment of toenail
onychomycosis: two phase 3 multicenter, randomized, double-blind studies. J Am Acad
Dermatol. 2013; 68:600608.
42. Evans EG, Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine
compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. The LION
Study Group. BMJ 1999; 318:10315.
43. Faergemann J, Correia O, Nowicki R, Ro BI. Genetic predisposition understanding
underlying mechanisms of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19:1719.
44. Farkas B, Paul C, Dobozy A et al. Terbinafine (Lamisil) treatment of toenail onychomycosis in
patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus: a multicentre
trial. Br J Dermatol 2002; 146:25460.
45. Field LA, Adams BB. Tinea pedis in athletes. Int J Dermatol 2008; 47:48592.
46. Foraster FC. Micosis cutaneomucosas superficiales. En: Ferrndiz C, ed. Dermatologa Clnica.
3 edicin. Barcelona: Elsevier, 2009; 67-77.
47. Ghannoum M, Isham N, Herbert J, Henry W, Yurdakul S. Activity of TDT 067 (terbinafine in
transfersome) against agents of onychomycosis, as determined by minimum inhibitory and
fungicidal concentrations. Journal of Clinical Microbiology. 2011; 49(5):17161720.
48. Gregory N. Special patient populations: onychomycosis in the HIV-positive patient. J Am

41
 Acad Dermatol 1996; 35:S1316.
49. Gudnadottir G, Hilmarsdottir I, Sigurgeirsson B. Onychomycosis in Icelandic swimmers. Acta
Derm Venereol 1999; 79:3767.
50. Gle AT, Demirbilek M, Sekin D et al. Superficial fungal infections in 102 renal transplant
recipients: a case-control study. J Am Acad Dermatol 2003; 49:18792.
51. Gupta AK et al. The epidemiology of onychomycosis: possible role of smoking and peripheral
arterial disease. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2000;
14(6):466469.
52. Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment
of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2000; 43:S70S80.
53. Gupta AK, Konnikov N, MacDonald P et al. Prevalence and epidemiology of toenail
onychomycosis in diabetic subjects: a multicentre survey. Br J Dermatol 1998; 139:66571.
54. Gupta AK, Ryder JE, Lynch LE, Tavakkol A. The use of terbinafine in the treatment of
onychomycosis in adults and special populations: a review of the evidence. J Drugs Dermatol
2005; 4:3028.
55. Hall M, Monka C, Krupp P, OSullivan D. Safety of oral terbinafine: results of a postmarketing
surveillance study in 25,884 patients. Arch Dermatol 1997; 133:121319.
56. Hall, Brian. Sauer's Manual of Skin Diseases. 10th ed. 2012. Lippincott Williams & Wilkins.
Chapter 33.
57. Hartmane I, Dervenice A, Mailland F et al. Evaluation of safety profile, pharmacokinetics, and
clinical benefit of an innovative terbinafine transungual solution (P-3058): a phase I study in
patients with mild-to-moderate distal subungual onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2013;
68 (Suppl. 1):AB105.
58. Hondeghem LM1, Dujardin K, Hoffmann P, Dumotier B, De Clerck F. Drug-induced QTC
prolongation dangerously underestimates proarrhythmic potential: lessons from terfenadine. J
Cardiovasc Pharmacol. 2011 May; 57(5):589-97.
59. Hui X, Wester RC, Barbadillo S, et al. Ciclopirox delivery into the human nail plate. Journal of
Pharmaceutical Sciences. 2004; 93(10):25452548.
60. Karimzadegan-Nia M, Mir-Amin-Mohammadi A, Bouzari N, Firooz A. Comparison of direct
smear, culture and histology for the diagnosis of onychomycosis. Australas. J. Dermatol. 2007;
48 (1): 1821.
61. Kemna ME, Elewski BE. A U.S. epidemiologic survey of superficial fungal diseases. J Am
Acad Dermatol. 1996 Oct.; 35(4):539-42.
62. Kumar KJR, Muralidharan S, Dhanaraj SA. Antifungual activity of microemulsion based
fluconazole gel for onychomycosis against Aspergillus niger. International Journal of
Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2012; 5(1):96102.
63. Kumar S, Talegaonkar S, Negi LM, Khan ZI. Design and development of ciclopirox topical
nanoemulsion gel for the treatment of subungual onychomycosis. Indian Journal of
Pharmaceutical Education and Research. 2012; 46(4):303311.
64. Lipner SR, Scher RK. Efinaconazole in the treatment of onychomycosis. Infect Drug Resist.
2015; 8: 163172.
65. Lubeck DP. Measuring health-related quality of life in onychomycosis. J Am Acad Dermatol.
1998 May; 38(5 Pt 3):S64-8.
66. Midgley G, Moore MK. Nail infections. Dermatol Clin. 1996 Jan.; 14(1):41-49.
67. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic
Profile of Rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014; 53(1): 116.
68. OSullivan DP, Needham CA, Bangs A et al. Postmarketing surveillance of oral terbinafine in
the U.K.: report of a large cohort study. Br J Clin Pharmacol 1996; 42:55965.
69. Patki KC, Von Moltke LL, Greenblatt DJ. In vitro metabolism of midazolam, triazolam,
nifedipine, and testosterone by human liver microsomes and recombinant cytochromes p450:
role of cyp3a4 and cyp3a5. Drug Metab Dispos. 2003 Jul; 31(7):938-44.

42
70. Ramos SM, Lima CMO, Schechtman RC et al. Superficial mycoses in immunodepressed
patients (AIDS). Clin Dermatol 2010; 28:21725.
71. Reinel D, Clarke C. Comparative efficacy and safety of amorolfine nail lacquer 5% in
onychomycosis, once-weekly versus twice weekly. Clin Exp Dermatol 1992; 17 (Suppl.
1):S449.
72. Richardson MD, Warnock DW. Fungal Infection: Diagnosis and Management, 4th ed.
Chichester: Wiley-Blackwell, 2012; Baran R. The nail in the elderly. Clin Dermatol 2011;
29:5460.
73. Richardson MD, Warnock DW. Fungal Infection: Diagnosis and Management, 4th ed.
Chichester: Wiley-Blackwell, 2012.
74. Roberts DT, Taylor WD, Boyle J. Guidelines for treatment of onychomycosis. The British
journal of dermatology. 2003; 148 (3): 402410.
75. Romano C, Massai L, Asta F, Signorini AM. Prevalence of dermatophytic skin and nail
infections in diabetic patients. Mycoses 2001; 44:836.
76. Scher RK. Onychomycosis: a significant medical disorder. J Am Acad Dermatol. 1996 Sep;
35(3 Pt 2):S2-5.
77. Shemer A, Davidovici B, Grunwald MH, Trau H, Amichai B. New criteria for the laboratory
diagnosis of nondermatophyte moulds in onychomycosis. The British journal of dermatology.
2009; 160 (1): 379.
78. Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Steinsson JT et al. Efficacy of amorolfine nail lacquer for the
prophylaxis of onychomycosis over 3 years. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:91015.
79. Szepietowski JC, Reich A (September 2008). Stigmatisation in onychomycosis patients: a
population-based study. Mycoses. 52 (4): 3439 .
80. Szepietowski JC, Salomon J (2007). Do fungi play a role in psoriatic nails? Mycoses. 50 (6):
43742.
81. Tanriverdi ST, zer . Novel topical formulations of Terbinafine-HCl for treatment of
onychomycosis. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013; 48(4-5):628636.
82. Tanrverdi ST, Polat SH, Yeim Metin DY, Kandilolu G, zer . Terbinafine hydrochloride
loaded liposome film formulation for treatment of onychomycosis: in vitro and in vivo
evaluation. Journal of Liposome Research. 2016; 26(2):163173.
83. Tuber A, Mller-Goymann CC. In vitro permeation and penetration of ciclopirox olamine
from poloxamer 407-based formulations - comparison of isolated human stratum corneum,
bovine hoof plates and keratin films. International Journal of Pharmaceutics. 2015; 489(1-
2):7382.
84. Tosti A, Iorizzo M, Piraccini BM, Starace M. The nail in systemic diseases. Dermatol Clin.
2006; 24(3):34134.
85. Weinberg JM, Koestenblatt EK, Tutrone WD, Tishler HR, Najarian L. Comparison of
diagnostic methods in the evaluation of onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 49 (2):
1937.
86. Westerberg DP, Voyac MJ. Onychomycosis: Current Trends in Diagnosis and Treatment.
Indian Journal of Clinical Practice, 2014; 25(4): 309-312.
87. Westerberg DP, Voyack MJ.Onychomycosis: current trends in diagnosis and treatment.
American family physician 2013; 88 (11): 76270.
88. Weitzman I, Summerbell R C. The dermatophytes. Clin Microbiol Rev. 1995; 8:240259.
89. Yadav U, Prajapati SK, Prajapati RN, Singh R. Development, optimization and
characterization of topical nanoemulsion gel of an antifungual agent for effective treatment of
onychomycosis. Pharma Research Library. 2015; 2:2536.
90. Zaias N, Tosti A, Rebell G, et al. Autosomal dominant pattern of distal
subungualonychomycosis caused by Trichophyton rubrum. J Am Acad Dermatol. 1996;
34:302304.

43