Guas para el diagnstico y tratamiento

de acromegalia, prolactinomas y
enfermedad de Cushing
Resumen
La causa ms frecuente de acromegalia son los tumores hipofisiarios
productores de hormona de crecimiento. El diagnstico usualmente se
retarda varios aos luego de haberse iniciado los cambios, por lo lento
que se producen las manifestaciones clnicas. El tratamiento inicial de
eleccin consiste en la ciruga, reservndose tratamiento mdico con
anlogos de somatostatina como primera eleccin, para casos donde ha
fallado el tratamiento quirrgico. Otra posibilidad de tratamiento consiste
en la radioterapia, cuya eficacia se ve limitada por el tiempo necesario
para hacer efecto.
Con respecto a las hiperprolactinemias, se deben descartar otras causas
que produzcan elevacin de prolactina. Si se identifica un prolactinoma,
el tratamiento va a ser mdico en la mayora de los casos, reservndose
la ciruga para aquellos macroprolactinomas con compromiso visual que
no han reducido de tamao con el tratamiento mdico. El tratamiento de
eleccin consisti en agonistas dopaminrgicos, y en Costa Rica la
eleccin ser bromocriptina, aunque hay otras opciones como
cabergolina y quinagolide.
En la enfermedad de Cushing existen diferentes pruebas de diagnstico,
tanto para tamizaje como para diagnstico confirmatorio. El tratamiento
inicial debe ser ciruga, seguida por radioterapia. En este caso el
tratamiento mdico es mucho menos eficaz que en las otras dos
entidades.

Los prolactinomas, acromegalia y enfermedad de Cushing son los

tumores funcionantes hipofisiarios que se presentan con mayor
frecuencia en la poblacin general.

Acromegalia
La acromegalia es una patologa ocasionada por la secrecin excesiva
de hormona de crecimiento. Como consecuencia de esta secrecin, se
elevan los niveles del factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF-1). La
causa ms frecuente es el crecimiento de un tumor hipofisiario productor
de hormona de crecimiento (98%). En muy raras ocasiones es provocada
por la produccin ectpica de hormona de crecimiento o factor liberador
de hormona de crecimiento por parte tumores pulmonares o
pancreticos, y en ciertas instancias es causada por hiperplasia de las
clulas productoras de hormona de crecimiento 1.
La incidencia de la acromegalia en el mbito mundial es de 3-4 casos por
milln de habitantes por ao, con una prevalencia de 50-70 casos por
milln de habitantes 2.
a. Manifestaciones clnicas
La acromegalia por lo general se diagnostica entre 10 y 15 aos despus
del inicio de los sntomas, debido a que estos se presentan de una forma
lenta y progresiva. Se estima que en un 40% de casos, el diagnstico se
hace al consultar el paciente por otros motivos. Los sntomas pueden
dividirse entre los que se deben a la expansin del tumor y aquellos
relacionados con la secrecin excesiva de hormona de crecimiento 1.
Los sntomas relacionados con la expansin del tumor son cefalea,
prdida de campos visuales perifricos (hemianopsia bitemporal),
destruccin del tejido hipofisiario adyacente, que produce los diferentes
sntomas del panhipopituitarismo 3.
Los sntomas relacionados con el exceso de hormona de crecimiento son
rasgos faciales ms toscos, prominencia de arcos ciliares, prognatismo,
macroglosia, crecimiento acral de manos y pies, as como edema de
dedos, manos y pies, sudoracin excesiva, osteoartrosis, sndrome de
tnel carpal y apnea obstructiva de sueo 3.
La acromegalia produce una serie de trastornos metablicos, que
incluyen intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, hipertensin
arterial, cardiomegalia con hipertrofia ventricular izquierda, y enfermedad
arterial coronaria como consecuencia de lo anterior 1.
Al diagnosticarse un paciente con acromegalia, ste tiene una mortalidad
de 2 a 3 veces mayor a la de la poblacin general. Las causas de
mortalidad, en orden de frecuencia, son enfermedad arterial coronaria,
problemas respiratorios, y cncer 4.
Existe gran controversia entre la relacin de acromegalia y cncer. Lo
que s se conoce con certeza es el vnculo con plipos colnicos 5,
aunque no necesariamente lleguen a malignizar. En algunas series se ha
reportado que el riesgo relativo de cncer de colon es hasta 29 veces
mayor con respecto a la poblacin general. Las series son todava ms
controversiales al relacionarlos con el del cncer gstrico o esofgico.
b. Diagnstico
Para realizar el diagnstico, se requiere en primera instancia, la
sospecha clnica del paciente, quin suele ser referido a un servicio de
endocrinologa, por un mdico que ha visto el fenotipo del paciente
cuando consulta por algn otro sntoma, como por ejemplo, diabetes
mellitus, tnel carpal o incluso osteoartrosis. Esta sospecha clnica debe
confirmarse con pruebas que demuestren la hipersecrecin de hormona
de crecimiento.
La prueba de tamizaje inicial puede efectuarse con niveles de factor de
crecimiento tipo insulina-I (IGF-I) somatomedina C y con niveles de
hormona de crecimiento basal. Los niveles de IGF-1 deben compararse
con los valores normales para la edad del paciente. En los pacientes
acromeglicos, el tener hipersecrecin de hormona de crecimiento,
estimula al hgado a que produzca niveles altos de IGF-I, que al final son
los que median los efectos clnicos observados 1.
Hay diversas pruebas dinmicas para demostrar la secrecin autnoma
de hormona de crecimiento, sin embargo, la ms aceptada en estos
momentos es la curva de tolerancia a la glucosa.
La curva de tolerancia a la glucosa se realiza en estado de ayuno. Se
coloca un catter intravenoso en el paciente, luego se administra una
carga de 75 g de glucosa va oral, posterior a lo cual se toman niveles de
glucosa y hormona de crecimiento basal, cada 30 minutos, hasta las 2
horas. La falta de supresibilidad de los niveles de hormona de
crecimiento a <1 ng/ml, o la presencia de una elevacin paradjica de
esta, confirma el diagnstico 6. Existe controversia mundial sobre si esta
prueba debe realizarse en pacientes diabticos, dada la hiperglicemia
que puede llegar a producirse al realizar la curva de tolerancia.
Por otro lado, niveles basales de hormona de crecimiento < 2 g/dl
predicen que la respuesta en la curva de tolerancia llegar niveles de <1
/dl, por lo que puede obviarse la curva de tolerancia.
Otras pruebas dinmicas que pueden ayudar en caso de duda, incluyen
la respuesta de la hormona de crecimiento a la aplicacin de TRH o a la
infusin de dopamina, pero por lo general no son necesarios.
c. Estudios de localizacin
Una vez confirmada la secrecin autnoma de hormona de crecimiento,
se debe localizar la fuente de esta hipersecrecin. Como se dijo
anteriormente, el 98% de los casos son causa de un adenoma productor
de hormona de crecimiento. Pero, hay un 2% de los casos que pueden
ser causados por otros tumores y este es el porcentaje que se debe
descartar con los estudios de localizacin 1.
Si se dispone, el estudio de eleccin, es la resonancia magntica nuclear,
ya que tiene mayor sensibilidad. En Costa Rica este recurso no es tan
accesible y no se cuenta con ella en el Seguro Social, por lo que el
estudio de imagen de eleccin corresponde a la tomografa axial
computarizada (TAC). Si el TAC demuestra la presencia de un adenoma
hipofisiario, se puede afirmar que ese adenoma es el productor de
hormona de crecimiento, aunque idealmente esto se debe acompaar de
niveles suprimidos de GHRH (hormona liberadora de hormona de
crecimiento). Por otro lado, si el TAC no logra demostrar la presencia de
adenoma hipofisiario, se debe proceder a la realizacin de resonancia
magntica nuclear, por las caractersticas descritas.
En caso de que la resonancia magntica nuclear no logre demostrar la
presencia de un adenoma hipofisiario, se debe proceder a descartar la
produccin ectpica de la hormona de crecimiento o de la hormona
liberadora de hormona de crecimiento. En estos casos las causas ms
frecuentes son tumores neuroendocrinos en pulmn o pncreas, por lo
que se debe practicar una tomografa axial computarizada de trax y
abdomen, en busca de estos tumores.
Una alternativa a los estudios por imgenes es la medicin de la
hormona liberadora de hormona de crecimiento, pero tiene la limitante de
que no se realiza en el pas de forma rutinaria (aunque se puede
contactar con laboratorios privados para el envo de muestras al exterior),
y por lo tanto se hace difcil su implementacin. En caso de efectuarse la
medicin, si los niveles estn bajos o suprimidos, orienta a produccin de
hormona de crecimiento, mientras que si estn elevados orienta a tumor
productor de GHRH, y debido a esto se debe buscar respuesta con
tomografa de trax y abdomen, en el sitio de la produccin ectpica de
esta.
d. Tratamiento
Es de consenso que el tratamiento inicial debe consistir en la ciruga, ya
que es el mtodo que ofrece mejores tasas de curacin. El abordaje
quirrgico depende de la situacin de cada paciente y de lo extenso de la
lesin tumoral. Las mejores series a nivel mundial reportan tasas de
curacin del 70% para microadenomas (tumores que miden menos de 10
mm en su dimetro mayor), y hasta de un 40% para macroadenomas
(tumores que miden ms de 10 mm en su dimetro mayor). Sin embargo,
las tasas de curacin varan segn los criterios utilizados.
Desafortunadamente no hay datos nacionales para compararlos 7-8.
En caso de que el paciente presente alguna contraindicacin para la
ciruga, como cardiopata descompensada, en ciertos lugares se ha
planteado el manejo mdico inicial con anlogos de somatostatina
(octrotido lanretido) para tratar de mejorar el estado general del
paciente y que sea luego sometido a la ciruga operacin 9-11.
Seis semanas despus de la ciruga se deben valorar los criterios de
curacin. Nuevamente, se recomienda realizar una curva de tolerancia a
la glucosa con 75 g de esta, para medir los niveles de hormona de
crecimiento, con las consideraciones del caso en pacientes diabticos.
El acuerdo en este momento es utilizar los criterios del consenso de
Cortina, que indican que los niveles deben suprimirse a <1 g/dl, y tener
los niveles de IGF-I normales para la edad 5.
De no alcanzarse criterios de curacin, se debe recurrir a terapias
alternativas. Una de estas es la radioterapia 12, con cobaltoterapia
convencional o con gamma knife. En ambas instancias la respuesta que
se observa no es inmediata, gamma knife tiene resultados ms pronto,
respecto de la cobaltoterapia. Debido a lo anterior, a pesar de haber
recibido radioterapia, el paciente debe ser candidato a terapia mdica,
mientras la radioterapia hace efecto.
La terapia mdica de eleccin, por tolerancia y efectividad, son los
anlogos de somatostatina (octretido 13 y lanreotido de depsito 11,13). En
el medio se cuenta nicamente con octretido. La aplicacin de
octrotido depsito logra llevar a tasas de curacin de hasta 50-70%. Los
efectos de esta terapia persisten por un perodo de hasta 28 das. Antes
de aplicar la siguiente dosis es conveniente valorar los niveles de
hormona de crecimiento IGF-I, para ver si se cumplen los criterios de
curacin. En caso de no hacerlo, se puede aumentar la dosis o
frecuencia de administracin. Si se alcanzan los criterios de curacin, se
debe continuar con el tratamiento con anlogos de somatostatina hasta
esperar que la radioterapia haga efecto y es preciso valorar
peridicamente los niveles de hormona de crecimiento e IGF-I.
De no lograr alcanzar los criterios de curacin con los anlogos de
somatostatina, se deben plantear otras terapias. Una de las posibilidades
es una nueva ciruga, aunque se sabe que las reintervenciones conllevan
una mayor morbilidad. Otra opcin disponible son los anlogos de
dopamina 14 (bromocriptina, cabergolina, pergolide), sin embargo, tienen
poca tolerancia y su eficacia, por lo general, es <40% 15. Esta terapia
mdica es ms efectiva en caso de ser adenomas que cosecretan
prolactina, aparte de hormona de crecimiento.
Las figuras 1 y 2 presentan algoritmos para el diagnstico y tratamiento
de la acromegalia.
Prolactinoma
a. Manifestaciones clnicas
Los sntomas producidos por los prolactinomas tambin pueden dividirse
en los generados por compresin del tumor y los relacionados con el
exceso de prolactina. El aumento de prolactina conlleva a un estado de
hipogonadismo, tanto en hombres como mujeres. Por lo tanto, en el
hombre, una de las manifestaciones ser la disfuncin erctil, y en las
mujeres, se manifestar de forma ms temprana, como oligomenorreas o
amenorreas asociadas a galactorrea 16.
b. Abordaje diagnstico
En el paciente con diagnstico clnico y bioqumico de hiperprolactinemia,
se deben descartar, en primera instancia, causas fisiolgicas y
secundarias de elevacin en los niveles de prolactina.
Entre las causas fisiolgicas, se pueden citar el embarazo y la lactancia.
Entre las farmacolgicas, se deben descartar: el uso de psicotrpicos,
estrgenos, antagonistas dopaminrgicos como metoclopramida,
antidepresivos tricclicos, cocana, alfametildopa, verapamilo e
inhibidores de bomba de protones. Tambin, se deben descartar otras
causas secundarias, como el hipotiroidismo, e insuficiencia renal crnica
17
, y estmulos repetitivos o manipulacin del rea mamaria.
Descartadas las causas secundarias, se deben realizar estudios de
imgenes de hipfisis para valorar el tamao del adenoma hipofisiario.
En este caso, el estudio de mayor sensibilidad es la resonancia
magntica nuclear 17.
En el pas, al ser tan limitado el acceso a la resonancia magntica
nuclear, se debe recurrir a el TAC. El TAC puede dar una idea bastante
clara sobre el prolactinoma, ya que al ser una patologa
predominantemente de manejo mdico, no es tan importante valorar la
presencia de microadenomas. Por otra parte, en la mayora de las
ocasiones, cuando se trata de macroadenomas con compromiso visual,
se logra detectarlos mediante este recurso.
Los estudios por imgenes pueden revelar que la hipfisis es normal, en
cuyo caso se catalogara como hiperprolactinemia idioptica, ya que
hasta ahora no est descrita la produccin ectpica de prolactina 16,
aunque no se descarta la presencia de microadenomas hipofisiarios no
identificados por estudios de imgenes.
Si se logra evidenciar la presencia de un adenoma hipofisiario, se deben
valorar los niveles de prolactina. Se ha observado que los niveles de
prolactina correlacionan con el tamao tumoral y la mayora de los
prolactinomas los tienen superiores a 150 ng/ml. Se debe tomar en
cuenta que la compresin del tallo hipofisiario, con la interrupcin de la
transmisin de la dopamina como factor inhibidor de secrecin de
prolactina, puede generar elevaciones de prolactina, sin que el tumor sea
la fuente de produccin. Por lo tanto, se debe considerar esta posibilidad
en los casos donde los niveles de prolactina son menores a 150 ng/ml; y
descartar que la elevacin de prolactina sea secundaria a un tumor
hipofisiario de otra etiologa 17.
En ambos casos, independientemente del nivel de prolactina, se
recomienda realizar pruebas para valorar la reserva hipofisiaria. El test
de eleccin sigue siendo la prueba de tolerancia a la insulina. Como es
de suponer, si hubiera alguna deficiencia absoluta o parcial de algunos
de los ejes, se debe sustituir con las hormonas correspondientes.
c. Tratamiento
En primer lugar, el principal determinante para decidir la va del
tratamiento inicial ser la presencia o no de compromiso visual. Si el
tumor se ha expandido y ha habido compresin quiasmtica que
comprometa la viabilidad del nervio ptico, el tratamiento inicial deben
ser los agonistas dopaminrgicos, pero con la precaucin de un
seguimiento estrecho del paciente. El tratamiento inicial es mdico,
gracias a que ste logra reducir el tamao tumoral, y por lo tanto, en
algunos casos, consigue tambin la reduccin de la compresin
quiasmtica 18. Despus de cuatro meses de evaluacin del tamao
tumoral, se debe indicar un TAC. De no lograrse la reduccin del tumor
hipofisiario, se debe proceder al tratamiento quirrgico 19 para realizar la
descompresin del nervio. Este tratamiento no debe ser el inicial en
aquellos pacientes sin compromiso visual, ya que la tasa de curacin es
baja y la recidiva es alta.
Tras la ciruga se debe revalorar los niveles de prolactina, si se han
normalizado se puede considerar que el paciente ha sido curado,
mientras que si persisten alto, se indica tratamiento mdico.
El tratamiento mdico es de eleccin en aquellos pacientes donde no
haya compromiso visual o que la ciruga no ha logrado curar 20, 21, lo
constituyen los agonistas dopaminrgicos. El agonista dopaminrgico
inicial en el pas es la bromocriptina, ya que este agente es efectivo,
posee mayor cantidad de estudios que apoyan su efectividad y es de
menor costo econmico; de esta forma se logra alcanzar tasas de
normalizacin de prolactina similares a las de los otros agentes. El
problema con la bromocriptina es su tolerabilidad, por lo que en
presencia de reacciones adversas importantes, se aconseja proceder a
agonistas dopaminrgicos alternativos, como por ejemplo, la cabergolina,
quinagolide y pergolide. Se debe hacer la salvedad de que puede haber
falla teraputica a la bromocriptina, en cuyo caso estos otros agentes, y
especialmente la cabergolina, pueden ser efectivos 22. Una forma de
mejorar la tolerancia gastrointestinal de la bromocriptina es la
administracin intravaginal de las tabletas orales, con la misma
efectividad.
En caso de haber falla teraputica o intolerancia a los agonistas
dopaminrgicos, como ltimo recurso se puede recurrir a la radioterapia,
aunque se sabe su la efectividad es a muy largo plazo y la tasa de
curacin es baja.
La figura 3 muestra un algoritmo donde se resume el manejo de los
prolactinomas.
Sndrome de Cushing
El sndrome de Cushing se produce por un estado crnico de
hipercortisolismo, que afecta casi la totalidad de los tejidos del organismo
23
.
La incidencia para el sndrome de Cushing espontneo es de
aproximadamente 2-4 casos por milln de habitantes, por ao. Sin
embargo, debe considerarse que la prevalencia real es mucho mayor,
debido a que la etiologa ms frecuente es el iatrognico 24.
a. Etiologa
La clasificacin etiolgica divide al sndrome de Cushing en dos grandes
grupos, segn exista o no un exceso de ACTH a nivel plasmtico. En el
sndrome de Cushing ACTH dependiente 25, se tiene la enfermedad de
Cushing que se produce por aumento de ACTH secretado por la hipfisis,
con hiperplasia adrenocortical bilateral secundaria. Por otro lado, puede
ser por produccin de ACTH ectpico, ya sea producido por secrecin de
ACTH o pptidos similares a ACTH, por tumores extrahipofisiarios Por
ltimo, puede ser iatrognico por administracin de cantidades excesivas
de ACTH o de anlogos sintticos.
El sndrome de Cushing ACTH independiente 25 puede ser de origen
suprarrenal, originado por adenoma o carcinoma suprarrenal productor
de cortisol; con menor frecuencia, por hiperplasia adrenal bilateral.
Tambin puede producirse de forma iatrognica, por administracin
suprafisiolgica prolongada de corticosteroides.
La frecuencia de las diferentes etiologas vara segn la serie que se
revise. Se considera que la causa ms frecuente es la administracin
exgena de corticosteroides 26. De los casos de sndrome de Cushing
endgenos, se calcula que entre un 65-75% corresponden a enfermedad
de Cushing, 10-15% corresponden al sndrome de ACTH ectpico y un
10% es de origen suprarrenal.
En aproximadamente un 80-85% de los casos de enfermedad de
Cushing, se encuentra un microadenoma. En menos del 10% de casos
se halla un macroadenoma. Alrededor del 5% presenta hiperplasia difusa
de clulas corticotropas 26.
La mayora de los casos de sndrome de Cushing adrenal, son
producidos por un adenoma. Sin embargo, la diferenciacin entre
adenoma y carcinoma por criterios histolgicos muchas veces es difcil.
Por lo general, los carcinomas adrenales son ms voluminosos, con
pesos mayores a 100 gramos, mientras que los adenomas tienden a
pesar entre 10 y 70 gramos. La mayora de los autores diagnostican
carcinoma adrenal solo ante la presencia de invasin capsular, vascular o
metstasis a distancia.
En la produccin ectpica de ACTH, los tumores en orden de frecuencia
son: carcinoma broncognico, carcinoide-especialmente bronquial,
timoma, adenoma bronquial, tumor pancretico y carcinoma medular de
tiroides.
b. Manifestaciones clnicas:
Las principales manifestaciones clnicas que se presentan son 26-27:
obesidad centrpeta (88%), hipertensin arterial (78%), pltora (78%),
alteraciones en la reproduccin y funcin sexual (68%), hirsutismo y
virilizacin (66%), debilidad muscular (61%), sangrado fcil (hematomas)
(51%), osteoporosis (51%), acn (49%), estras rojas o purpreas (46%),
alteraciones afectivas (42%) y edemas (38%).
De todas estas, el sntoma de mayor sensibilidad ser un aumento sbito
de peso (como obesidad central). Otras manifestaciones que ayudan en
este sentido son cara luna llena, debilidad muscular proximal, cambios en
piel o la presencia de osteoporosis sin explicacin, hipertensin arterial,
resistencia a la insulina (son poco sensibles dada su alta prevalencia en
la poblacin general), afeccin del tercer par craneal (se observa hasta
en un 25% de casos de enfermedad de Cushing, a pesar de que muchas
veces clnicamente no se busca o no se reconoce). El hallazgo ms
comn en nios es el retraso o detencin de crecimiento.
La presencia de un inicio sbito de la sintomatologa orienta ms a origen
ectpico de ACTH, mientras que la instauracin paulatina sugiere
enfermedad de Cushing.
c. Diagnstico:
Existen pruebas diferentes para establecer el hipercortisolismo y tratar de
determinar el origen de esta produccin. Hay que tomar en cuenta que
en la enfermedad de Cushing se mantiene el retrocontrol sobre la
produccin de ACTH por la hipfisis, pero que requiere dosis mayores
(suprafisiolgicas) de corticosteroides.
Cualquier prueba que se emplee, por ejemplo, la de tamizaje, presentar
el problema de que hay condiciones clnicas ms frecuentes que
conducirn a la produccin de hipercortisolismo. Adems, para alcanzar
una sensibilidad diagnstica cercana al 100%, muchas de estas pruebas
tendrn una baja especificidad y provocarn una gran cantidad de falsos
positivos. Por lo tanto, debe aumentarse la posibilidad pretest, al realizar
el tamizaje en pacientes con sospecha clnica.
Antes de efectuar cualquier prueba bioqumica, el clnico debe tener en
cuenta patologas que llevan a hipercortisolismo, sin producir sndrome
de Cushing.
Despus de descartar fuentes exgenas de esteroides, la causa ms
frecuente de hipercortisolismo ser la presencia de patologa psiquitrica
o estrs fsico o mental. Un 25% de los pacientes hospitalizados y un
33% de los pacientes en el postoperatorio inmediato, tendrn niveles
altos de cortisol. El paciente alcohlico debe abstenerse al menos uno o
dos meses, antes de realizar las diferentes pruebas 28. El cuadro 1
muestra situaciones donde hay aumento en los niveles de cortisol, que
no se deben al sndrome de Cushing.

d. Test de tamizaje:
Existen varias pruebas que se pueden realizar, como tamizaje, para
excluir la produccin de hipercortisolismo. En esta instancia, por la
facilidad, sensibilidad y especificidad, se postula que la cortisoluria de 24
horas y el test de supresin con dexametasona de 1 mg, son los de
eleccin 29.
Cortisoluria de 24 horas: Se basa en la medicin de la excrecin
urinaria de cortisol libre en 24 horas. Se recoge a las 7 a.m, cuando el
paciente elimina la primera orina de la maana. A partir de entonces se
recoge la orina hasta las 7 a.m. del da siguiente (incluyendo esta ltima).
Esta muestra debe guardarse en una hielera, hasta el momento de la
determinacin. Es el test ms sensible (95-100%) y especfico (98%). Se
debe comprobar que la recoleccin de orina ha sido adecuada, midiendo
la excrecin de creatinina (normal 1-1,5 gramos en 24 horas). La
sensibilidad aumenta a ms del 98%, si se recoge ms de 1 orina de 24
horas. Aunque los valores pueden variar segn el tipo de prueba que se
use, se considera que valores superiores a 250-300 mg 24 horas, son
virtualmente diagnsticos de sndrome de Cushing. Sin embargo, debe
prevalecer el criterio clnico, en especial si se sospecha secrecin
intermitente de cortisol 30.
Test de supresin con 1 mg de dexametasona: En esta prueba se
administra 1 mg de dexametasona VO a las 11 p.m, y el nivel de cortisol
plasmtico se mide al da siguiente, a las 8 a.m. La dexametasona no
interfiere con el mtodo de laboratorio usado para medir cortisol, lo que
permite valorar la supresibilidad de la produccin endgena de cortisol.
La prueba se basa en el principio de que prcticamente todas las fuentes
de produccin inapropiada de cortisol o ACTH, no se inhiben con 1 mg de
dexametasona, manteniendo niveles mayores de 5 mg/dl, 9 horas
posteriores a la administracin. Tiene una sensibilidad del 98%, pero con
una especificidad de entre el 70-80%. La sensibilidad de la prueba se ve
afectada por cualquier condicin donde se altere el aporte de
dexametasona, lo que podra producir resultados positivos falsos. Deben
considerarse, por lo tanto, factores como inductores hepticos (fenitona,
carbamazepina, fenobarbital, rifampicina), y niveles altos de CBG
(globulina transportadora de cortisol). Por otro lado, condiciones como
hepatopata crnica o insuficiencia renal crnica llevan a falsos
negativos, al eliminar en mayor tiempo la dexametasona. Excluyendo
estas condiciones, el test de dexametasona es el ms til, ya que es
mucho ms fcil de realizar, pero al combinarlo con la cortisoluria de 24
horas y con un resultado negativo en ambas pruebas, se puede descartar
la presencia de sndrome del Cushing 27.
Cortisol srico a medianoche: En ciertos estudios se ha demostrado
que, obteniendo una muestra a las 12 mn para cortisol, a travs de un
catter colocado previamente y sin provocar dolor ni despertar al
paciente, se puede excluir el sndrome de Cushing con una sensibilidad
del 98%. Los pacientes con sndrome de Cushing tienden a tener niveles
mayores de 1.8 mg/dl. Sin embargo, las dificultades en la obtencin de la
muestra y la necesidad de que el paciente sea internado, hacen de esta
prueba poco prctica 31.
Otras pruebas: Las otras pruebas descritas no se deben emplear para
tamizaje. Los niveles sricos de cortisol y ACTH al azar no sirven para
establecer diagnstico, dado su ciclo circadiano. La medicin de cortisol
en saliva tiene la ventaja de que determina el nivel de cortisol libre, sin
ser modificado por los niveles de CBG, pero la experiencia con esta
prueba es poca y la casustica acumulada hasta ahora no permite hacer
recomendaciones para su uso rutinario.
e. Diagnstico definitivo:
Cuando la cortisoluria 24 horas se encuentra en el lmite y hay sospecha
de sndrome de Cushing, amerita las pruebas confirmatorias.
Cortisoluria 24 horas como test confirmatorio: En pacientes que
recolecten adecuadamente la orina, muchos autores lo consideran el test
confirmatorio de eleccin. La excrecin urinaria de 17 cetosteroides se
emple anteriormente como test confirmatorio, pero ha cado en desuso
dada su baja sensibilidad y su alta probabilidad de interferencia en la
medicin, al utilizarse con ciertos medicamentos. En los casos de
secrecin intermitente de cortisol, se recomienda la medicin seriada de
cortisolurias de 24 horas, por lo menos una vez a la semana, por entre 3
y 6 meses, para poder descartar el diagnstico 30.
Test de supresin con CRH/dexametasona: Esta prueba se basa en 2
observaciones: la secrecin de cortisol por causas no relacionadas al
sndrome de Cushing, se puede suprimir con dexametasona en bajas
dosis, y la respuesta hipofisiaria a la CRH suele estar suprimida, dadas
los niveles altos de cortisol (en pacientes con hipercortisolismos no
Cushing). El test consiste en administrar dexametasona 0.5 mg cada 6
horas, va oral, con la ltima dosis a las 6 a.m. (12 md, 6 p.m.; 12 mn, 6
a.m.; 12 md, 6 p.m.; 12 mn y 6 a.m.) Posteriormente, a las 8 a.m, por un
bolo de CRH (1mg/kg peso corporal), midiendo el nivel de cortisol
plasmtico 15 minutos despus. Al usar un nivel corte de cortisol en 1.4
mg/dl, este test tiene una sensibilidad y especificidad prcticamente del
100%, en una poblacin seleccionada (alta probabilidad pretest). Este
test establece el diagnstico del sndrome de Cushing,
independientemente de la causa, por lo que se usa como test
confirmatorio, ya que se pueden diferenciar las hipercortisolemias por
otras causas de los sndromes de Cushing verdaderos. Sin embargo,
existe la gran limitante de que en Costa Rica no se cuenta con CRH 32.
Test de supresin con dexametasona en dosis bajas: El test de Liddle
se consider el estndar de oro contra el cual se comparaban las otras
pruebas. Consiste en la recoleccin de 2 orinas de 24 horas basales y la
administracin de dexametasona 0.5 mg VO cada 6 horas, por 48 horas.
Durante las segundas 24 horas, de administracin de dexametasona, se
recolecta una nueva orina de 24 horas para determinar la cortisoluria. Si
la excrecin urinaria de cortisol, en las ltimas 24 horas, es mayor de 36
mg/24 horas, se considera positivo para el sndrome de Cushing. Pero, el
test tiene una sensibilidad del 56%, con una especificidad del 100% 32.
f. Pruebas de localizacin
Una vez confirmado el sndrome de Cushing, la pregunta que se debe
responder es la fuente de produccin del cortisol que hay en exceso.
Niveles de ACTH plasmtico: La determinacin de un nivel de ACTH
basal permite distinguir si el sndrome de Cushing es ACTH dependiente
o no. Se considera ACTH dependiente, si el nivel es >10 pg/ml, e
independiente si es <5 pg/ml. Para niveles intermedios (5-10 pg/ml), la
causa puede ser tanto en ACTH dependiente como ACTH independiente,
por lo que est indicado el test con CRH. La sensibilidad y especificidad
de una determinacin aislada de ACTH no estn bien determinadas.
Otros estudios reportan que el nivel del ACTH puede orientar, ya que
niveles por encima de 200 pg/ml, sugieren, produccin ectpica, mientras
que niveles de 40-200 pg/ml son compatibles ms bien con enfermedad
de Cushing 33.
Test de supresin con altas dosis de dexametasona: En pacientes
con ACTH alto, se debe distinguir el origen, ya sea hipofisiario o ectpico.
Este test se basa en la presuncin de que la secrecin de ACTH de
origen hipofisiario puede suprimirse con altas dosis de dexametasona,
mientras que la del ectpico no lo hace. El test se efecta al recolectar
una orina de 24 horas basal (con medicin de cortisoluria), iniciando
luego dexametasona, 2 mg cada 6 horas, va oral, por 48 horas, y
recogiendo una nueva orina de 24 horas en el segundo da de
administracin de dexametasona. Con el criterio usado al principio por
Liddle (disminucin en el 50% de los niveles de 17 hidroxiesteroides), el
test tena una sensibilidad del 80-85% y una especificidad del 70-90%.
Sin embargo, si se usa el criterio de supresin de ms del 90% de la
cortisoluria, da una sensibilidad del 70%, con una especificidad del
100%. Pero un, 10% de tumores, especialmente carcinoides, se pueden
suprimir con este test. Se ha visto tambin que hasta el 92% de los
microadenomas se suprimen con este test, mientras que tan solo un 56%
de los macroadenomas lo hacen 34.
Test de supresin overnight con 8 mg de dexametasona: En esta
prueba se obtiene un nivel basal de cortisol srico a las 8 a.m., seguido
de una administracin de 8 mg de dexametasona a las 11 p.m., y una
nueva muestra para cortisol a las 8 a.m. del da siguiente. Se usa el
criterio de que el nivel de cortisol debe suprimir ms del 50%, con lo que
hay una sensibilidad del 88-92% y una especificidad del 100%. Al
emplearse esta prueba se deben tener en cuenta siempre los errores de
interpretacin, que le pueden conferir un metabolismo alterado de la
dexametasona 35.
Test de CRH: Esta prueba se basa en que una fuente de produccin
hipofisiaria responde ante CRH; sucede diferente si es de origen ectpico
o suprarrenal. Por lo tanto, es de utilidad en el paciente en donde los
niveles de ACTH son limtrofes, o se precisa diferenciar entre
enfermedad de Cushing y produccin ectpica de ACTH. En este test se
mide un nivel de ACTH basal, luego se administra CRH 1 mg/kg y se
miden niveles de ACTH a los 15 y 30 minutos. Si el aumento del ACTH
es de ms del 35%, sugiere enfermedad de Cushing, con una
sensibilidad del 93% y una especificidad del 100%. Tambin se puede
determinar el nivel de cortisol basal, 30 y 45 minutos post CRH, donde si
aumenta ms del 20%, sugiere enfermedad de Cushing, con sensibilidad
del 91% y especificidad del 88%. En el 10-20% de los pacientes que se
realizan esta prueba, se presentar flushing facial 36.
Cateterismo de seno petroso inferior: Muchos centros consideran que
es esencial en el estudio del sndrome de Cushing, sobre todo en
pacientes sin lesin tumoral en el sitio que indican los test bioqumicos.
Se toma una muestra de sangre de ambos senos petrosos y de sangre
perifrica. En el paciente con enfermedad de Cushing, se obtiene un
gradiente de ACTH seno petroso/perifrico >2, y >3, si se estimula con
CRH (1 mg/kg peso). Si el gradiente entre un lado y otro es >1.4, se
puede lateralizar la localizacin hasta en un 80%37.
Estudios por imgenes: Se relega al ltimo lugar, por cuanto el 10-20%
de la poblacin tiene incidentalomas suprarrenales o hipofisiarios. Si la
sospecha es una lesin hipofisiaria, el test de eleccin es la resonancia
magntica, al tener una mayor sensibilidad, ya que el TAC identificar tan
solo 50% de los casos. De haber secrecin ectpica, el primer sitio que
se debe buscar es con TAC de trax, seguido de abdomen. La
gamagrafa con octretido puede ayudar a localizar los tumores
productores de ACTH.
El Cuadro 2 muestra un resumen de los estudios hormonales que se
pueden realizar para el diagnstico del sndrome de Cushing y la Figura
4 seala un algoritmo para el abordaje diagnstico de esta patologa. La
Figura 5 esquematiza la forma de localizar el tumor productor del
sndrome de Cushing.
g. Tratamiento
El tratamiento de eleccin que ofrece mayores posibilidades de curacin
es la ciruga. La tasa de curacin depende del tamao del adenoma
hipofisiario y de la experiencia del centro hospitalario, en caso de que
exista enfermedad de Cushing. Cuando se trata de adenomas
suprarrenales, la ciruga tambin constituye la primera eleccin con tasas
de curacin mayores. En los casos ms raros de secrecin ectpica de
ACTH, la va quirrgica es de eleccin, aunque el pronstico es
reservado, por la agresividad del tumor primario 38.
Luego de la ciruga se debe revalorar la cortisoluria a las 6 semanas. En
caso de normalizarse, se considera que el paciente ha entrado en
curacin. De lo contrario, se deben recomendar otras vas teraputicas,
como la radioterapia 39. Al igual que en otros tumores hipofisiarios, este
procedimiento no tiene efecto de forma inmediata, por lo que se debe
recurrir a alternativas de terapia, mientras hace efecto la radioterapia; es
en esta instancia donde el tratamiento mdico puede ser considerado.
El tratamiento mdico consiste en terapia orientada a inhibir la sntesis de
glucocorticoides; en este sentido, se cuenta con varios agentes.
La metirapona inhibe la 11 hidroxilasa y produce reducciones rpidas en
los niveles endgenos de cortisol, que pueden ocurrir incluso en las
primeras dos horas. Las dosis requeridas varan entre 500 y 6000
mg/da, y se deben titular segn los niveles de cortisol. Dentro de sus
efectos secundarios habituales estn el acn y el hirsutismo, y adems,
en algunas ocasiones se puede producir hipertensin, edema e
hipokalemia. Este agente no se encuentra disponible en Costa Rica.
El ketoconazole es un antifngico imidazole que inhibe la 11 hidroxilasa,
la 17-20 liasa, la 17 hidroxilasa y la 18 hidroxilasa. La dosis habitual
inicial es de 200 mg bid, y el inicio del efecto es ms retardado que el de
la metirapona. El efecto adverso principal que limita la utilizacin del
ketoconazole es la hepatotoxicidad, con elevacin reversible de
transaminasas, hasta en el 5-10% de pacientes (y con lesin heptica
severa en 1/15.000 pacientes). Se debe estar siempre pendiente de la
posibilidad de induccin de insuficiencia suprarrenal. Dada su capacidad
de inhibir la sntesis de andrgenos, se constituye la eleccin en mujeres
con hirsutismo asociado; sin embargo, este mismo efecto puede llevar a
hipogonadismo en hombres.
El aminoglutetimide inhibe la conversin de colesterol a pregnenolona, la
18 hidroxilasa, 11 hidroxilasa y la aromatasa. Este agente es menos
efectivo para tratarla enfermedad de Cushing, en comparacin con las
otras causas de hipercortisolismo. Sus efectos secundarios frecuentes
constituyen rash, fiebre, mareos y letargia, los cuales que se pueden
presentar hasta en un 58% de los pacientes.
El mitotano inhibe la enzima que convierte el colesterol en pregnenolona
y, adems, la 11 hidroxilasa. Tiene un lento inicio de accin, pero sus
efectos persisten una vez suspendido el tratamiento. Hasta un 57% de
los pacientes que lo toman, llegan a tener efectos adversos
gastrointestinales, alteraciones neurolgicas, elevacin de
transaminasas, hipercolesterolemia, ginecomastia y prolongacin de
tiempos de coagulacin.
En algunas circunstancias se ha intentado el uso de terapia mdica
combinada, para reducir las dosis de los diferentes agentes utilizados y
tambin los efectos adversos.
Pero, hay muy poca experiencia en este sentido y se recomienda
individualizar cada caso. Por otro lado, en Costa Rica solo se encuentra
con ketoconazole, por lo que no habra posibilidades de terapia mdica
combinada.
Una vez que se inicia la terapia mdica, se debe revalorar la cortisoluria
en el paciente. Si se ha normalizado, se mantendr con terapia mdica
mientras hace efecto la radioterapia. Por otro lado, si el paciente no se ha
logrado controlar con la terapia mdica disponible o si no lo tolera, se
debe considerar como ltima opcin, el realizar la adrenalectoma
bilateral, para controlar la secrecin excesiva de corticosteroides.
La Figura 6 muestra un algoritmo donde se resume el manejo de la
enfermedad de Cushing.