MECANISMOS DE ACCION DE ANTIMICROBIANOS

01. BETALACTAMICOS

Todos los betalactmicos tienen un mecanismo de accin similar. Estos

destruyen las bacterias sensibles, las paredes de las bacterias son
importantes para su proliferacin y desarrollo normal. El pptidoglicano es
un componente heteropolimerico de la pared que le da su establilidad
mecnica rgida, en los gram positivos tiene de 50 a 100 moleculas de
espesor, y en las negativas slo es de una o dos molculas. El
peptidoglucano esta consituido por dos aminoazucares: n-acetilglucosamina
y n-acetilmurmico que estn entrecruzadas por enlaces peptidicos. La
biosntesis de la pared incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede
considerarse en tres o cuatro etapas. La primera, ocurre en citoplasma, es
la formacin de precurso: uridin-acetilmurmico-pentapptido (sus dos
ltimos aminocidos son d-alanina-d-alanina); en la segunda fase, se une
el udp-acetilmuramico-pentapeptido con el udp-acetilglucosamina con la
liberacin de uridina. La tercera etapa, es la terminacion de los enlaces
cruzados (para algunos autores esta etapa la consideran como cuarta ), que
se logra por una reaccion de trasnpeptidacin. La transpeptidasa se
encuentra en la membrana. Es precisamente esta ltima etapa que los
betalactamicos interrumpen. Los modelos estereoscpicos indican que la
conformacin de los betalctamicos es muy semejante a la de la D-alanina-
D-alanina.

Y por lo cual la transpeptidasa sufre acilacin. Para ejercer su accin los

betalactmicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas
(PFP(PBP): TRANSPEPTIDASAS, CARBOXIPEPTIDASAS) con lo que se bloquea
los enlaces de entrecruzamiento, por lo tanto se forman esferoplastos y
surja la lisis inmediata.

En sntesis el mecanismo de accin incluye: a) la inhibicin de la sntesis de

la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la
activacin de sistemas autolticos endgenos.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que estn en
crecimiento activo, pero no a las que estn en reposo.
Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el tiempo que
permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel teraputico
(rea bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico srico
alcanzado.
El efecto post-antibitico (EPA), que es la persistencia de la supresin del
crecimiento bacteriano despus de la exposicin del microorganismo al
agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y
menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La
brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibiticos de
esta familia, hacen que gran parte de los betalactmicos deban
administrarse en infusin continuas o con intervalos breves.

02. AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucsidos son drogas bactericidas, que inhiben la sntesis
proteica. de la bacteria y probablemente tengan otros efectos an no
totalmente aclarados. La destruccin bacteriana depende de la
concentracin.
Poseen como otra caracterstica, efecto postantibitico, una actividad
residual que persiste despus de disminuir la concentracin srica por
debajo de la concentracin inhibitoria- CIM-. Tiene la capacidad de bloquear
la sntesis de protenas y disminuir la fidelidad de la traduccin de ARNm.
Para ejercer su accin deben ingresar en la clula bacteriana. Esto ocurre
por un mecanismo de transporte activo, en 2 etapas:
- en la primera el ingreso a la clula depende del potencial transmembrana,
generado por el metabolismo aerobio, fase 1 dependiente de energa, y es
cineticolimitante y pueden bloquearla cationes divalentes como calcio y
magnesio, la hiperosmolaridad, el pH bajo y condiciones anaerobias.
- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unin previa
del aminoglucsido al ribosoma bacteriano, fase 2 dependiente de energa.
Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen de manera
irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Una vez unido a los
polisomas interfiere con la elongacin de la cadena peptdica. Tambin
causan lecturas incorrectas del cdigo gentico formndose protenas
anmalas.
Algunas de estas son protenas de membrana y el resultado es la formacin
de canales que permiten el ingreso de ms drogas a la clula.
Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes
a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada
entre estos grupos.
Los errores en la lectura del cdigo gentico parecen ser ms extensos para
el caso de estreptomicina.
Este no sera el nico modo de accin de los aminoglucsidos, puesto que
otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica, como tetraciclina y
cloranfenicol, tienen slo efecto bacteriosttico.
Se observ que producan otros efectos celulares, incluyendo el compromiso
de la respiracin celular, la inhibicin de la sntesis de DNA y RNA y el dao
de la membrana plasmtica. Se ha sugerido que el proceso de penetracin
del aminoglucsido altera la estructura de la membrana citoplasmtica
originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares
y alteraciones del metabolismo que explicaran el efecto bactericida rpido
de estos antibiticos.

El mecanismo puede ser afectado por la presencia de iones divalentes como

calcio y magnesio, hiperosmolaridad, disminucin en el pH, y condiciones
anaerobias.

03.QUINOLONAS

Con accin bactericida. Las quinolonas actan en el interior de la bacteria,

penetrando a travs del canal acuoso de las porinas. Son los nicos agentes
antibacterianos que ejercen su actividad bactericida unindose a
topoisomerasas bacterianas e inhibindolas; aunque ste no sera el nico
mecanismo de accin.
Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y
desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la
larga molcula de ADN empaquetarse dentro de clula bacteriana. Esta
estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como
replicacin, transcripcin y reparacin del ADN. La inhibicin de la actividad
de estas enzimas impide a la clula bacteriana producir las protenas
necesarias para su reparacin, crecimiento y reproduccin. Una inhibicin
prolongada conducira as a la muerte de la clula.

Existen 4 tipos de topoisomerasas.

Las quinolonas actuara a nivel de ADN-girasa (tambin llamada

topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actan a nivel de las
topoisomerasas I y III.
La compleja interaccin de las quinolonas con las topoisomerasas es la base
del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y tambin de la
seleccin de cepas resistentes.

La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a

su accin "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra
las bacterias gramnegativas es por su accin "blanco" en las topoisomerasa
II o ADN-girasa.

04. MACROLIDOS
Posee accin bacteriosttica. Pueden ser bactericidas dependiendo del
microorganismo, de las concentraciones del antibitico y del tiempo de
exposicin.

Actan inhibiendo la sntesis proteica de los microorganismos sensibles, al

unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. La
eritromicina no inhibe la formacin de enlaces peptidicos. No se unen a
ribosomas de clulas de mamferos. Inhibe el paso de la translocacin en el
que una molcula nueva de peptilo ARNt desplaza del sitio aceptor del
ribosoma al sitio donador de peptidilo. Su actividad es mejor en un medio
con pH alcalino, en ese ambiente los patogenos son mas permeables a la
forma no ionizada del frmaco. La bacterias gram positivas acumulan 100
mas eritromicina que los negativos. Interfieren con la unin de otros
antibiticos como cloranfenicol y clindamicina, por lo cual no deben
administrarse juntos.

Se concentran dentro de macrfagos y polimorfonucleares, lo que resulta

favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patgenos
intracelulares.
Todos los frmacos de esta familia producen un efecto post-antibitico
prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacterimicas por sus escasos niveles
en sangre.

La CLINDAMICINA, posee el mismo mecanismo de accin que macrlidos.

05. SULFAS

Generalmente son bacteriostticas. Las sulfonamidas son anlogos

estructurales y antagonistas competitivos del PABA (cido para amino
benzoico) e impiden la utilizacin de este compuesto para la sntesis de
cido flico. Este a su vez acta en la sntesis de timina y purina. Esta
accin se ejerce compitiendo por la accin de una enzima bacteriana
responsable de la incorporacin de PABA al cido dihidropteroico, precursor
del cido flico.
De modo mas especifico, las sulfas inhiben la dihidroteroato sintetasa que
es necesaria para la incorporacin del PABA al cido dihidroterico que es el
precursor del cido flico.
Las clulas de los mamferos requieren cido flico preformado ya que no
pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas.
El efecto sinrgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim (inhiben la
folato reductasa, impidiendo la reduccin del dihidrofolato a
tetrahidrofolato; en la misma va metablica de sntesis ) se debe a la
inhibicin secuencial de esta va metablica, y se obtiene una accion
bactericida.

06. GLUCOPEPTIDOS

Son antibiticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias

gram positivas y se comporta como bactericida. Actan al nivel de la
biosntesis de la pared celular de bacterias en divisin, inhibiendo la sntesis
del peptidoglicano en su segunda fase, afecta la transglucolasa, un estado
previo al momento de accin de los betalactmicos, por lo que no hay
resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unin.
Secundariamente la vancomicina actuara por otros mecanismos como es la
afectacin de la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhibicin
de la sntesis de ARN, que se ejerce despus que el frmaco se uni al
peptidoglicano.Otros glucopptidos que estn en estudio tendran otros
mecanismos de accin.

07.TETRACICLINAS

Las tetraciclinas inhiben la sntesis de las protenas bacterianas por fijarse a

la subunidad ribosmica 30 S. Bloquean la fijacin del aminoacil ARNt al
sitio aceptor del complejo ARNm-ribosoma y, en consecuencia, la adicin de
nuevos aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento.

La penetracin en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusin

pasiva a travs de poros de la pared bacteriana y posteriormente por
mecanismos de transporte activo asociado a algn transportador. Su accin
es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento

0.8FENICOLES: CLORANFENICOL

Inhibe la sntesis proteica al unirse de forma reversible a la subunidad 50S

del ribosoma bacteriano. Penetra fcilmente en las bacterias, por difusin
facilitada. Generalmente se comporta como bacteriosttico, aunque puede
se bactericida con algunas especies.

Compite con otros antibiticos que se unen a la misma subunidad

(macrlidos y clindamicina) y por ello no deben asociarse. No altera la unin
de ARNt al sitio de reconocimiento de codn en la subunidad 30S, pero el
clornafenicol parece evitar la unin del extremo con el aminocido del ARNt
aminoaclico al sitio aceptor en la subunidad 50S ribosmico. De esta
manera no se produce la interaccin entre la peptidiltransfrerasa y su
aminocido que acta como sustrato y tampoco se forma el enlace
peptdico.
Es posible que tambin inhiba la sntesis proteica de clulas eucariotas, lo
cual explicara su toxicidad.