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Dispersiones slidas:Una estrategia tecnolgica

para aumentar la velocidad de disolucin de
frmacos en formas farmacuticas...

Article October 2015

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Jose Maria Bermudez Santiago D Palma

National University of Salta National University of Cordoba, Argentina
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64 Pharmaceutical Technology Edicin Sudamrica 2015 - N 137

Dispersiones slidas:
Una estrategia tecnolgica para aumentar
la velocidad de disolucin de frmacos
en formas farmacuticas slidas
Las dispersiones slidas se utilizaron originalmente para mejorar las pro-
piedades de disolucin y la biodisponibilidad de frmacos poco solubles
en agua. Ms del 40% de los principios activos en vas de desarrollo
son frmacos poco solubles en agua que limitan la formulacin de los
mismos, su aplicacin clnica y comercializacin debido a su pobre
disolucin y biodisponibilidad. Las dispersiones slidas supusieron un
avance promisorio en la superacin de estos problemas. Sin embargo,
la comercializacin y la produccin a gran escala todava son limitadas.
Analia Simonazzi, Jos Mara Bermdez y Santiago Daniel Palma
En el presente artculo trataremos de discernir aspectos claves para
entender las ventajas y desventajas de este tipo de formulaciones.

E l desarrollo de nuevos medica-

mentos plantea dificultades a la hora
de resolver problemas relacionados a
la solubilidad en agua de los frmacos
candidatos para las nuevas formas
farmacuticas. De hecho, ms de un
tercio de los ingredientes farmacuticos
activos (IFAs) incluidos en la Farmaco-
pea de los EE.UU. caen en las categoras
de pocos soluble o insolubles en agua
(Pace, Pace et al. 1999). A travs de aos
de investigacin, los cientficos farma-
cuticos han desarrollado tcnicas que
se ocupan de los problemas de formu-
lacin de frmacos insolubles en agua.
El Sistema de Clasificacin Biofar-
macutica (SCB) se basa en el anlisis
del proceso de absorcin, en el que
Anala Simonazzi, Farmacutica - Becaria Doctoral de
CONICET. Facultad de Ingeniera, Universidad Nacional
de Salta, Av. Bolivia 5150, 4400, Salta, Argentina.
INIQUI - CONICET
Jos Maria Bermdez, Farmacutico - Doctor en Ciencias
Qumicas - Profesor Adjunto - Investigador Asistente de
CONICET. Facultad de Ingeniera, Universidad Nacional
de Salta, Av. Bolivia 5150, 4400, Salta, Argentina.
INIQUI - CONICET
factores inherentes a l, como la solu-
bilidad (en este caso relativa a la dosis)
y la permeabilidad intestinal, permiten
clasificar un frmaco. De acuerdo con el
SCB, los frmacos se pueden clasificar
en cuatro categoras (Tabla 1).
Clase I: Alta solubilidad y alta
permeabilidad. Ejemplos: Metaprolol,
Diltiazem, Verapamilo, Propranolol. En
este caso el principio activo se absorbe
bien y el paso limitante de la velocidad
de absorcin es la velocidad de diso-
lucin o el vaciamiento gstrico, si la
disolucin es muy rpida.
Clase II: Baja solubilidad y alta
permeabilidad. Ejemplos: Fenitona, Da-
nazol, Ketoconazol, cido Mefenmico,
Nifedipina. En esta clase de frmacos la
velocidad de absorcin es mayor que la
de disolucin (con excepcin de medi-
camentos con dosis muy elevadas). Para
este grupo de frmacos la absorcin
Clasificacin de los frmacos segn el SCB
TABLA 1
normalmente es ms baja que para los
de la clase I.
Clase III: Alta solubilidad y baja
permeabilidad. Ejemplos: Cimetidina,
Acyclovir, Neomycina B, Captopril.
Para los principios activos de clase III,
la permeabilidad es el paso limitante
para la absorcin. En este caso, tanto
la velocidad como la cantidad absorbida
del frmaco pueden ser muy variables,
pero si la disolucin es rpida, esta
fluctuacin se deber a la variabilidad
en el tracto gastrointestinal, los con-
tenidos luminales y a la permeabilidad
de la membrana, ms que a factores
dependientes de la forma farmacutica.
Clase IV: Baja solubilidad y baja
permeabilidad. Ejemplos: Hidrocloro-
tiazida, Furosemida. Estos compuestos
presentan pobre biodisponibilidad. Por
lo general, no son bien absorbidos a
travs de la mucosa intestinal. Estos
frmacos no slo son difciles de disol-
ver, sino que una vez disueltos, exhiben

Santiago Daniel Palma, Farmacutico - Doctor en Clase Solubilidad Permeabilidad permeabilidad limitada a travs de la
Ciencias Qumicas - Profesor Asociado- Investigador I Alta Alta
Independiente de CONICET. Departamento de Farmacia, mucosa gastrointestinal.
II Baja Alta
Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Nacional de
III Alta Baja Desde hace mucho tiempo se han
Crdoba, Ciudad Universitaria, 5000, Crdoba, Argentina.
UNITEFA-CONICET IV Baja Baja investigado distintos enfoques para
 Edicin Sudamrica 2015 - N 137 Pharmaceutical Technology 65

superar la baja solubilidad acuosa de
algunos frmacos. Entre ellos, las Dis-
persiones Slidas (DS) son consideradas
una de las estrategias ms exitosas
para mejorar el perfil de disolucin de
frmacos poco solubles.
Las DS pueden definirse como una
dispersin de uno o ms principios
activos en un carrier (portador/veh-
culo) o matriz inerte en estado slido
preparado por el mtodo de disolucin
en solvente orgnico, mtodo de fusin
o por una combinacin de los mtodos
de disolucin y fusin (Chiou and Rie-
gelman 1971).
Gran parte de la investigacin que
se ha reportado en el rea de las DS
implica a los frmacos clase II. En la
Tabla 2 se observan algunos frmacos
clase II en la lista de modelos de la OMS
de medicamentos esenciales.
Clasificacin de las
dispersiones slidas
Las DS se pueden clasificar depen-
diendo del estado fsico del carrier, el
cual puede ser cristalino o amorfo, en
DS cristalinas o DS amorfas respectiva-
mente. Las DS han sido clasificadas en
cuatro generaciones basndose en su
composicin:
Primera generacin: La primera
Clasificacin de frmacos administrados por va oral en la lista modelo de la OMS
de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB
TABLA 2
generacin de DS son las cristalinas. En
estas DS, un frmaco se dispersa en un
carrier cristalino formando una mezcla
eutctica o monotctica. Estas DS pro-
ducen una liberacin ms rpida y mayor papa) y azcares (trehalosa, sacarosa,
biodisponibilidad que las formulaciones
convencionales de los mismos frmacos.
La desventaja que presenta este tipo
de DS est relacionada a su naturaleza
termodinmicamente estable ya que
exhiben un retardo en la liberacin del
frmaco comparadas con las amorfas. que conduce a la precipitacin y la for-
Segunda generacin: A finales de
los aos sesenta, aparece una segunda
generacin de DS, las cuales contenan
carriers amorfos. En ellas, el frmaco
est disperso molecularmente en forma
irregular dentro de un carrier amorfo
(generalmente polmeros). Los carriers
polimricos son los ms adecuados para
las DS porque son capaces de generar
DS de naturaleza amorfa. Podemos
dividir a estos polmeros en sintticos
y polmeros naturales. Los primeros
incluyen la povidona (PVP), polieti-
lenglicoles (PEG), crospovidona (PVP-
CL), polivinilpirrolidona-co-acetato de
vinilo (PVPVA) y polimetacrilatos. Los
polmeros naturales estn compuestos
principalmente por derivados de la celu-
losa, como la hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), etilcelulosa, hidroxipropilcelu-
losa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa
ftalato (HPMCP), acetato de hidroxipro-
pilmetilcelulosa succinato (HPMCAS),
almidn (almidn de maz, almidn de
inulina). Estos ltimos se utilizan gracias
a su rpida velocidad de disolucin. Sin
embargo, la rpida disolucin de los
carriers puede resultar en una con-
centracin muy alta de frmaco en las
inmediaciones de las DS en disolucin
macin de grandes cristales de frmaco.
Excepto crospovidona, todos estos
polmeros tienen elevada solubilidad en
agua y por lo tanto pueden mejorar la
humectabilidad del frmaco cuando las
DS se dispersan en este medio.
Tercera generacin: En esta ge-
neracin de DS los agentes activos de
superficie o auto-emulsionantes se
incorporan como carriers o aditivos y
ayudan a superar problemas como la
precipitacin y la recristalizacin. Estos
surfactantes se utilizan como auxiliares
que actan aumentando la performance
biofarmacutica de los sistemas super-
saturados. El agregado de los surfactan-
tes o emulsificantes en las DS mejoran
no slo el perfil de disolucin sino tam-
bin la estabilidad fsica y qumica de los
frmacos. De hecho, las estructuras an-
fiflicas pueden mejorar la miscibilidad
de los frmacos y carriers reduciendo
la velocidad de recristalizacin del ac-
tivo. Por otra parte, los surfactantes o

FRMACO USO
Clasificacin de frmacos administrados por va oral en la lista modelo de la OMS emulsificantes son capaces de mejorar
de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB: la humectabilidad de los frmacos y
Frmacos con solubilidad y permeabilidad confiable
Carbamazepina Anticonvulsivante. Antineurlgico. prevenir la precipitacin de los mismos
Griseofulvina Antifngico para uso sistmico. debido a la supersaturacin mediante
Ibuprofeno Analgsico, antiinflamatorio y antipirtico. la absorcin en la capa externa de las
Nifedipino * Antihipertensivo, vasodilatador coronario.
Fenitona Anticonvulsivante. partculas o por la formacin de mice-
Clasificacin de frmacos administrados por va oral en la lista modelo de la OMS las. Los surfactantes empleados como
de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB:
Frmacos para los cuales faltan los datos de solubilidad y/o permeabilidad
carriers incluyen Poloxamer, compritol
cido iopanoico Medio de contraste. 888 ATO, gelucire 44/14, inutec SP1 y
cido nalidxico Antibitico del grupo de las quinolonas. soluplus. Otros surfactantes y emulsi-
Praziquantel * Antihelmntico de amplio espectro.
Rifampicina * Tuberculosttico.
ficantes tales como el lauril sulfato de
Clasificacin de frmacos administrados por va oral en la lista modelo de la OMS sodio (LSS), Tween 80, d-alfa tocoferil
de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB: Frmacos con datos inconcluyentes polietilenglicol 1000 succinato (TPGS
Albendazol * v Agente antiparasitario.
Amitriptilina * F Antidepresivo.
1000) y laurato de sacarosa se utilizan
Clorpromazina * v Antipsictico neurolptico. como aditivos en las DS.
Ciprofloxacina * v Antibacteriano quinolnico de amplio espectro. Cuarta generacin: Son las DS
cido flico v Suplemento vitamnico. Antianmico.
Ivermectina v Agente antiparasitario.
de liberacin controlada (DSLC) que
Mebendazol v Antiparasitario de amplio espectro. contienen frmacos poco solubles en
Pirantel v Agente antihelmntico. agua con vida media biolgica corta.
Retinol * v Suplemento vitamnico. En las DSLC, la dispersin molecular
Warfarina sdica F Anticoagulante.
* Efecto de primer paso. de frmacos poco solubles en agua en
** Degradacin en el tracto gastrointestinal.
F Tambin considerado frmaco de clase I. los carriers mejora la solubilidad del
v Tambin considerado frmaco de clase IV.
frmaco mientras que los polmeros
66 Pharmaceutical Technology Edicin Sudamrica 2015 - N 137

insolubles en agua o polmeros hin-
chables se pueden utilizar para retardar
la liberacin del frmaco en el medio
de disolucin. Las DSLC pueden liberar
una cantidad adecuada de frmaco por
un perodo de tiempo prolongado ofre-
ciendo muchas ventajas como la mejora
en el cumplimiento del tratamiento por
el paciente debido a la reduccin en la
frecuencia de dosificacin, disminucin
de efectos adversos y efecto teraputico
prolongado de frmacos poco solubles
en agua. Los polmeros que se utilizan
convencionalmente para retardar la
liberacin de frmacos poco solubles
en agua presentes en las DSLC incluyen
etilcelulosa (EC), HPC, Eudragit RS, RL,
poli (xido de etileno) (POE) y Carbopol.
Las DS tambin se pueden clasificar
en diferentes categoras en base a sus
principales mecanismos de liberacin
(Tabla 3) (Dhirendra, Lewis et al. 2009).
Seleccin del carrier
Las propiedades del carrier tienen
gran influencia en las caractersticas de
disolucin de los frmacos dispersados.
Un carrier debera reunir los siguientes
prerrequisitos para ser adecuado para
incrementar la velocidad de disolucin
de un frmaco (Vadnere 1990).
El mismo debe ser:
4 Totalmente soluble en agua con pro-
piedades de disolucin rpida.
4 No txico y farmacolgicamente inerte.
4 Trmicamente estable con bajo de pun-
to de fusin (para el mtodo de fusin).
4 Soluble en una gran variedad de
solventes.
Clasificacin de las DS
TABLA 3
4 Preferentemente mejorar la solubili-
dad en agua de los frmacos.
4 Qumicamente compatible con el
frmaco.
4 Formar solamente complejos dbil-
mente unidos con el frmaco.
Ventajas de las
dispersiones slidas
Reduccin del tamao de part-
cula. La preparacin de DS resulta en
partculas de tamao reducido y por
lo tanto aumenta el rea de superficie
consiguiendo de esta manera una mayor
velocidad de disolucin. El resultado
final es, en la mayora de los casos, una
mejora en la biodisponibilidad.
Mejora en la humectabilidad. Una
gran contribucin al aumento de la
velocidad de disolucin de los frmacos
est relacionado con el aumento en la
humectabilidad durante la produccin
de las DS. Se observ que incluso aque-
llos carriers que no poseen actividad
superficial, como la urea, aumentan la
humectabilidad de principios activos
(Sekiguchi, Obi et al. 1964).
Mayor porosidad. Se ha encontrado
que las partculas en las DS tienen un
mayor grado de porosidad. Esta propie-
dad acelera el perfil de liberacin del
frmaco. El aumento en la porosidad
tambin depende de las propiedades
del carrier, por ejemplo, las DS que
contienen polmeros lineales producen
partculas ms grandes y ms porosas
que aquellas que contienen polmeros
reticulares y, por lo tanto, dan como
resultado una mayor velocidad de
disolucin.
Frmacos en estado amorfo. Los
frmacos cristalinos que son escasa-
mente solubles en agua, cuando se
encuentran en el estado amorfo, tienden
a tener mayor solubilidad. La mejora en
la liberacin del frmaco por lo general
se puede lograr utilizando el frmaco en
su estado amorfo, porque no se requiere
energa para romper la red cristalina
durante el proceso de disolucin.
El estado polimrfico de los frma-
cos en las DS est determinado princi-
palmente por el proceso de preparacin
y las interacciones fisicoqumicas entre
el frmaco y el carrier.
Desventajas de las
dispersiones slidas
A pesar de las numerosas ventajas
que tienen las DS, no son utilizadas en
productos comerciales, principalmente
porque existe la posibilidad de que
durante el procesamiento (estrs me-
cnico) o almacenamiento (estrs por
temperatura y humedad) el frmaco en
estado amorfo pueda cristalizar lo cual
trae aparejado una disminucin de la
biodisponibilidad. Muchos de los pol-
meros que se emplean en la fabricacin
de DS pueden absorber la humedad, lo
cual puede resultar en separacin de
fases, crecimiento de cristales o la con-
versin del estado amorfo al cristalino o
desde una forma cristalina metaestable
a una estructura ms estable durante el
almacenamiento. Esto puede conducir a
una disminucin en la solubilidad y en
la velocidad de disolucin. El aumento
de temperatura favorece el movimiento
molecular y provoca la recristalizacin

Tipo de DS Matriz* Frmaco** Observaciones N de fases

I Eutcticas C C Primer tipo de DS preparada 2
Precipitaciones amorfas
II C A Poco frecuentes 2
en una matriz cristalina
Soluciones slidas
Soluciones slidas continuas C M Miscibles en todas las proporciones, nunca preparada 1
Soluciones slidas
C M Miscible parcialmente, 2 fases, aunque el frmaco est molecularmente disperso 2
discontinuas
III El dimetro molecular del frmaco (soluto) difiere menos del 15% del dimetro
Soluciones slidas de la matriz (solvente). En este caso el frmaco y la matriz son sustitucionales.
C M 1o2
de sustitucin Pueden ser continuas o discontinuas. Cuando son discontinuas presenta 2 fases
aunque el frmaco est molecularmente disperso
Soluciones slidas El dimetro molecular del frmaco (soluto) es menor al 59% del dimetro de la
C M 2
intersticiales matriz (solvente). Generalmente tienen miscibilidad limitada. Son discontinuas
El tamao de la partcula de la fase dispersa depende de la velocidad de
IV
Suspensiones vtreas A C enfriamiento/ evaporacin. Se obtienen despus de la cristalizacin del 2
frmaco en una matriz amorfa
Suspensiones vtreas A A El tamao de la partcula de la fase dispersa depende de la velocidad de
V 2
enfriamiento/ evaporacin. Muchas DS son de este tipo
Requieren miscibilidad o solubilidad en estado slido, formacin de complejos
VI Soluciones vtreas A M 1
o luego del enfriamiento rpido o evaporacin durante la preparacin
* A: matriz en estado amorfo; C: matriz en estado cristalino
** A: frmaco dispersado como cmulos amorfos en la matriz; C: frmaco dispersado como partculas cristalinas en la matriz; M: frmaco dispersado molecularmente a lo largo de la matriz.
 Edicin Sudamrica 2015 - N 137
en las DS. Por lo tanto, la temperatura
de almacenamiento y la humedad son
factores importantes que afectan a la
estabilidad fsica del frmaco. La difi-
cultad para el salto de escala a nivel
industrial es tambin el principal obs-
tculo para que las DS estn disponibles
en el mercado.
Mtodos de preparacin
de dispersiones slidas
Existen tres mtodos de preparacin
de DS (Figura 1).
Mtodo de fusin
Las primeras DS que se disearon
para aplicaciones farmacuticas se pre-
pararon por el mtodo de fusin. Seki-
guchi y Obi en 1961 fueron los primeros
en utilizar este mtodo que consista en
fundir el frmaco en el carrier seguido
de enfriamiento y pulverizacin del
producto obtenido (Sekiguchi and Obi
1961). Una adaptacin de este mtodo
consiste en suspender el frmaco en el
carrier previamente fundido, con esto
se consigue disminuir la temperatura
del proceso. El slido resultante luego
se tritura, se tamiza, se pulveriza para
reducir el tamao de partcula o se
realiza el moldeado por inyeccin en
formas farmacuticas sin ser sometido
a molienda. Las principales ventajas de
este mtodo son su simplicidad, costo
y, adems, no requiere el uso de ningn
solvente. Un prerrequisito importante
de este mtodo es la miscibilidad del
frmaco y el carrier en el estado fundido
Mtodos de preparacin de DS
FIGURA 1
MTODO
DE FUSIN
1- Agitacin en bao de hielo.
2- Difusin en capa fina de acero
inoxidable enfriado por aire o por agua.
3- Solidificacin en placas de Petri
a temperatura ambiente en un desecador.
4- Difusin en placas colocadas sobre hielo seco.
5- Inmersin en nitrgeno lquido.
6- Almacenado en un desecador.
7- Spray congealing.
8- Extrusin por fusin en caliente.
9- Meltrex.
10- Aglomeracin en estado fundido.
11- Moldeo por inyeccin.
12- Hot-spin-melting.
para obtener una mezcla homognea.
Por lo tanto, un carrier adecuado debe
tener propiedades fisicoqumicas simi-
lares con el frmaco. PEG y Poloxamer
son dos polmeros usados comnmente
para preparar DS por el mtodo de
fusin. A pesar de que se lo utiliza
frecuentemente, este mtodo presenta
numerosas limitaciones. En primer lu-
gar, este mtodo slo se puede aplicar
cuando el frmaco y el carrier son com-
patibles y miscibles a la temperatura de
calentamiento.
Cuando el frmaco y el carrier no
son compatibles se pueden observar
dos fases lquidas o una suspensin en
la mezcla en caliente, lo cual resulta en
una DS no homognea. Esto se puede
prevenir con el uso de surfactantes. En
segundo lugar, pueden surgir proble-
mas durante el enfriamiento cuando la
miscibilidad frmaco-carrier cambia. En
estos casos puede ocurrir la separacin
de fases.
Extrusin por fusin en caliente:
En los ltimos aos ste mtodo se
convirti en uno de los ms utilizados
para la preparacin de DS debido a su
gran escalabilidad y aplicabilidad. En
este mtodo, el frmaco y el carrier se
mezclan simultneamente, se calientan,
se funden, se homogenizan y se extru-
dan en forma de tabletas o pellets, o
se muelen y se mezclan con otros exci-
pientes para diferentes propsitos. La
intensa mezcla y agitacin forzada por
el tornillo giratorio durante el proceso
causa desagregacin de partculas del
MTODOS DE PREPARACIN DE DS
MTODO DE EVAPORACIN
DE SOLVENTE
1- Calefaccin sobre una placa caliente.
2- Secado al vaco.
3- Evaporacin lenta del solvente
a baja temperatura.
4- Evaporacin en rotavapor.
5- Corriente de nitrgeno.
6- Secado por aspersin.
7- Fluidos supercrticos.
8- Liofilizacin.
9- Spray freeze drying.
10- Congelamiento ultrarrpido.
11- Co-precipitacin.
12- Recubrimiento en lecho fluido.
Pharmaceutical Technology 67
frmaco en el polmero fundido, resul-
tando en una dispersin homognea.
La extrusin por fusin en caliente de
componentes miscibles puede conducir
a una elevada tendencia de formacin
de DS amorfas, mejorando as el perfil
de disolucin del frmaco. Con el fin de
seleccionar un polmero adecuado para
el proceso de extrusin por fusin en
caliente, se puede utilizar el parmetro
de solubilidad de Hansen para predecir
la miscibilidad frmaco-carrier. Una
ventaja importante de este mtodo
comparada con otros mtodos de fusin
es el corto tiempo de residencia del
frmaco y el carrier a elevadas tem-
peraturas en el extrusor lo que reduce
el riesgo de degradacin de frmacos
termolbiles. Este mtodo adems es
continuo, eficiente, de fcil escalado y
produce productos de mayor estabilidad
termodinmica comparado con otros
mtodos. Esta tecnologa se ha aplicado
exitosamente para disear diversos sis-
temas de liberacin de frmacos como
comprimidos de liberacin inmediata y
controlada, grnulos, pellets, implantes,
sistemas de liberacin transdermal, etc.
Meltrex y aglomeracin en es-
tado fundido: Meltrex est basado
en el principio de extrusin por fusin
en caliente, el mismo es un proceso
de fabricacin de DS patentado. En la
tecnologa de Meltrex, el uso de una
extrusora de doble tornillo especial y la
presencia de dos tolvas independientes
permiten transportar la masa extruida
continuamente durante todo el canal
MTODO DE
FUSIN-EVAPORACIN
68 Pharmaceutical Technology Edicin Sudamrica 2015 - N 137

de extrusin y por lo tanto reducir
el tiempo de residencia del frmaco
(aproximadamente 2 min) en el extru-
sor como as tambin evitar el estrs
trmico del frmaco y del excipiente.
Esta tcnica es adecuada para frmacos
sensibles a la oxidacin y a la hidrlisis
debido a que el oxgeno y la humedad
pueden eliminarse durante el proceso.
Mtodo de evaporacin
del solvente
Este mtodo se utiliz durante
mucho tiempo en la preparacin de
soluciones slidas o cristales mixtos de
compuestos orgnicos o inorgnicos.
Tachibana y Nakamura en 1965 fueron
los primeros en disolver tanto el frma-
co y el carrier en un solvente comn y
luego evaporarlo bajo vaco para produ-
cir una solucin slida (Tachibana and
Nakamura 1965). Con el descubrimiento
del mtodo del solvente, muchos de
los problemas relacionados al mtodo
de fusin se resolvieron y por muchos
aos este mtodo fue el de eleccin
para sistemas basados en polmeros.
Sin embargo, al transcurrir los aos,
los problemas ecolgicos y econmicos
asociados al uso de solventes orgnicos
comenzaron a hacer que este mtodo
sea ms problemtico. Es por esta razn
que la extrusin por fusin en caliente
es el mtodo de eleccin para la manu-
factura de DS. El mtodo del solvente
consiste en la solubilizacin del frmaco
y el carrier en un solvente voltil que
luego se elimina por evaporacin. En
este mtodo, se puede prevenir la des-
composicin trmica de los frmacos
y los carriers ya que la evaporacin de
los solventes orgnicos ocurre a baja
temperatura. Algunos de los polmeros
poco utilizados como carriers en el
aumentar la solubilidad de los frmacos
y carriers en los solventes. Sin embargo,
su incorporacin debe ser cuidadosa
debido a que un exceso puede inducir
un cambio significante en la estructu-
ra de la matriz y no siempre son bien
tolerados por el organismo llegando
incluso hasta ser txicos. La desventaja
de este mtodo es que el solvente re-
sidual remanente despus del proceso
de evaporacin puede causar toxicidad
y la remocin completa del mismo es
casi imposible. El uso de mezclas de
solventes se propuso como una manera
de minimizar los problemas relacionados
a los solventes orgnicos.
Liofilizacin: Es un mtodo alterna-
tivo para el secado de las DS. A pesar de
que se concluye en la literatura de que
esta ltima es una tcnica prometedora
y adecuada para incorporar frmacos
a matrices estables, es poco explotada
para la preparacin de DS. Una de las
razones puede ser la baja temperatura
de enfriamiento de muchos solventes
orgnicos. Una ventaja de esta tcnica
es que el frmaco es sometido a un
mnimo estrs trmico durante la for-
macin de la DS. Sin embargo, la ventaja
ms importante es que el riesgo de
separacin de fases se reduce al mnimo
a medida que la solucin vitrifica. El
proceso consiste en sumergir la solu-
cin de frmaco-carrier en nitrgeno
lquido hasta que est completamente
congelado y la solucin congelada luego
se liofiliza. Con el fin de obtener una
duracin aceptable para el proceso de
liofilizacin, el solvente debe tener una
presin de vapor suficientemente alta.
Tcnicas para caracterizar las DS
FIGURA 2
Secado por aspersin: Es una tec-
nologa eficiente para la fabricacin
de DS porque permite la evaporacin
extremadamente rpida del solvente re-
sultando en una transformacin rpida
de una solucin frmaco-carrier a par-
tculas de frmaco-carrier. La tcnica
del secado por aspersin por lo general
produce frmacos en estado amorfo,
sin embargo, muchas veces el frmaco
puede (parcialmente) cristalizar durante
el proceso. En esta tcnica, la solucin
o suspensin de frmaco-carrier se
transporta desde un contenedor hacia
la entrada de una boquilla mediante
un sistema de bombeo y se atomiza
en gotitas finas con gran superficie
especfica. Estas gotitas resultan en la
rpida evaporacin del solvente y la for-
macin de DS en segundos. El tamao
de las partculas de las DS preparadas
por esta tcnica pueden ser modificadas
mediante la modulacin del tamao de
las gotas a travs de la boquilla y de
otros parmetros como la velocidad
de aspiracin o el flujo de inyeccin.
El secado por aspersin es una de las
tcnicas ms comunes empleadas para
la preparacin de DS debido a la posi-
bilidad de fabricacin continua, fcil
escalabilidad, buena uniformidad de la
dispersin molecular y la rentabilidad
en la produccin a gran escala con altas
recuperaciones (ms de 95%).
Mtodo de fusin- evaporacin
del solvente
Es una combinacin del mtodo de
evaporacin del solvente y del mtodo
de fusin. Es posible preparar DS di-
solviendo primero un frmaco en un
solvente adecuado y luego incorporar

mtodo de fusin debido a su elevado

1. Difraccin de Rayos X.
punto de fusin se pueden utilizar en 2. Espectroscopa IR.
el mtodo del solvente. Un prerrequi- 3. Sorcin de vapor de agua.
sito importante de este mtodo es la 4. Microcalorimetra isotermal.
5. Calorimetra de disolucin.
solubilidad del frmaco y el carrier en 6. Tcnicas macroscpicas.
un solvente o co-solvente. Encontrar un CRISTALINIDAD
7. Calorimetra diferencial de barrido (DSC).
solvente no txico adecuado algunas 8. MDSC.
9. Mtodos termo-microscpicos.
veces resulta difcil debido a que los 10. DTA.
carriers son hidrfilos mientras que los 11. TGA.
frmacos son hidrfobos. Algunos de los 12. Determinacin de la velocidad de disolucin.
13. SEM.
solventes utilizados en este mtodo son:
etanol, etil acetato, cloruro de metileno,
1. Espectroscopa Raman Confocal.
acetona, agua, cloroformo y mezclas de ESTRUCTURA MOLECULAR 2. IR o FTIR.
los mismos. Algunos surfactantes como 3. TMDSC.
Tween 80 y LSS se pueden utilizar para
 Edicin Sudamrica 2015 - N 137
la solucin en el carrier fundido se-
guido de la eliminacin del solvente y
solidificacin. Es posible que el solvente
seleccionado o el frmaco disuelto no
sean miscibles con el carrier fundido. El
estado polimrfico del frmaco preci-
pitado en las DS puede verse afectado
por el uso de solventes. La ventaja de
este mtodo es que la temperatura y los
tiempos de mezclado son menores que
en el mtodo de fusin, con lo cual, se
protege al frmaco de la descomposi-
cin trmica. Adems, el carrier en el
estado fundido se dispersa ms fcil-
mente en el solvente en comparacin
con el mtodo del solvente.
Caracterizacin de las
dispersiones slidas
Un solo mtodo no puede proporcio-
nar informacin completa sobre las DS,
es por esto que se sugiere la combina-
cin racional de diferentes metodolo-
gas. Las tcnicas para caracterizar a
las DS se pueden dividir en dos grandes
grupos: para detectar el grado de cris-
talinidad y para detectar la estructura
molecular en las DS (Figura 2).
Determinacin de la cristalinidad
en las DS: Muchos intentos se realizaron
para estudiar la disposicin molecular en
las DS. Sin embargo, el mayor esfuerzo se
ha puesto para diferenciar los materiales
amorfos y cristalinos. Para ese propsito
existen varias tcnicas disponibles las
cuales detectan la cantidad de material
cristalino en la dispersin. La cantidad de
material amorfo no se mide directamente
sino que se deriva de la cantidad de ma-
terial cristalino en la muestra.
Determinacin de la estructura
molecular en DS amorfas: Las pro-
piedades de las DS estn afectadas por
la uniformidad en la distribucin del
Tipos de DS
FIGURA 3
Partculas cristalinas. Partculas amorfas.
Tipo I y IV
frmaco en la matriz. La estabilidad
y el comportamiento de disolucin
pueden ser diferentes para DS que no
contienen ninguna partcula cristalina
de frmaco, por ejemplo, en las DS del
tipo V y VI y para las de tipo II y III (Tabla
2). Sin embargo, no slo es importante
conocer el estado fsico (cristalino o
amorfo); sino tambin la distribucin
del frmaco ya sea como partculas
amorfas o cristalinas o como molculas
separadas (Figura 3).
Mecanismos de liberacin
del frmaco de
las dispersiones
Se considera que puede haber ms
de un mecanismo por el cual los fr-
macos se liberan desde las DS. Craig
propone un modelo que funciona en
la premisa de que existe una capa de
polmero altamente concentrada en la
superficie de disolucin (por lo menos
a bajas cargas de frmaco) a travs de
la cual el frmaco debe pasar antes de
la liberacin a la fase bulk (Figura 4)
(Craig 2002).
En la figura M1 se describe el proceso
asociado con la disolucin controlada por
el carrier (ver Figura 4). Cuando las DS se
dispersan en agua, los carriers a menudo
se disuelven o absorben agua rpidamen-
te debido a sus propiedades hidroflicas y
forman una capa concentrada de carrier
o una capa gel en algunos casos. En esta
instancia, las partculas se disuelven en
la capa de difusin rica en polmero a
una velocidad lo suficientemente rpida
por lo que no hay tiempo para que las
partculas sean liberadas intactas en
el medio. En consecuencia, el frmaco
se dispersa molecularmente dentro de
esta capa concentrada. La viscosidad
de la capa es tal que la difusin del
frmaco es muy lenta. En consecuencia,
Dispersas molecularmente.
Tipo II y V Tipo III y VI
Pharmaceutical Technology 69
el paso limitante de la velocidad para la
disolucin del frmaco es la liberacin
del polmero.
El segundo escenario, el de la di-
solucin controlada de frmacos y se
describe en la figura M2 (ver Figura 4).
En este caso la disolucin en la capa de
difusin del polmero es relativamente
lenta y el frmaco se libera como
partculas slidas. En consecuencia,
la disolucin no se asociar con el
polmero sino que estar dominado por
las propiedades del frmaco (tamao,
forma fsica, etc.). Esto puede dar lugar
a mejoras considerables en la disolucin
en comparacin con formas farmacu-
ticas convencionales debido a la mayor
rea superficial asociada las partculas y
la posibilidad de mejorar la humectacin
y disminuir la aglomeracin.
De hecho, estos dos mecanismos
a menudo ocurren simultneamente
debido a que el frmaco puede ser
parcialmente soluble o estar atrapado
en la capa concentrada de carrier. Sin
embargo, estos mecanismos ayudan a
clarificar los diferentes comportamien-
tos de liberacin de DS, y determinar
la manera de optimizar el perfil de
disolucin de DS. Numerosas investi-
gaciones mostraron la mejora del perfil
de disolucin del frmaco cuando se
aument la proporcin de carrier en las
DS debido a que el frmaco se dispersa
mejor y disminuye la cristalinidad del
mismo (Okonogi, Oguchi et al. 1997).
En estas DS el mecanismo de liberacin
principal es la liberacin controlada del
frmaco. En contraste, otras investiga-
ciones demostraron la disminucin en
la velocidad de disolucin del frmaco
cuando se aument la proporcin de
carrier en las DS (Kolainac, Kachrimanis
et al. 2012). Esto puede explicarse por
el mecanismo de liberacin controlado
por el carrier en donde se forma un gel
Mecanismos de liberacin
de frmacos desde las DS.
FIGURA 4
70 Pharmaceutical Technology
o una capa concentrada de carrier que
acta como una barrera de difusin
para retrasar la liberacin del frmaco.
El mecanismo de liberacin tambin
puede verse afectado por la relacin
de frmaco-carrier en las DS. Por lo
tanto, con el fin de mejorar el perfil
de disolucin de las DS, es importante
identificar el mecanismo de liberacin
de las DS y no slo centrarse en el esta-
do polimrfico de los frmacos porque
en las DS de liberacin controlada por
el carrier, las propiedades del carrier
tales como la solubilidad, la viscosidad,
la capacidad de formacin de gel y la
relacin de frmaco-carrier son los
factores clave que afectan al perfil de
disolucin del frmaco.
En las DS de cuarta generacin, de-
pendiendo de las caractersticas de los
polmeros y de la miscibilidad del fr-
maco y del carrier existen dos posibles
mecanismos de liberacin: la difusin
y la erosin. Si el frmaco y el carrier
estn apropiadamente dispersos en la
estructura interna de las DS, la difusin
de los frmacos a travs de la matriz
ser el mecanismo principal. Si el frma-
co y el carrier existen como partculas
separadas, la erosin de la DS puede
convertirse en el principal mecanismo de
liberacin del frmaco. En algunas DS,
ambos mecanismos pueden controlar la
liberacin del frmaco al mismo tiempo
(Ohara, Kitamura et al. 2005).
Perspectivas relacionadas
al uso industrial de las
dispersiones slidas
A pesar de la gran cantidad de venta-
jas que presentan las DS, las cuestiones
relacionadas con la preparacin, la re-
producibilidad, la formulacin, el salto
a escala y la estabilidad limit su uso
en formas farmacuticas comerciales
de frmacos poco solubles en agua.
Sin embargo, el desarrollo exitoso
ha sido factible en los ltimos aos
debido a la disponibilidad de carriers
auto-emulsionantes con puntos de
fusin relativamente bajos. Uno de los
principales focos de investigacin sera
la identificacin de nuevos carriers
auto-emulsionantes para DS. El otro
enfoque sera en la identificacin de
vehculos o excipientes que retarden o
eviten la cristalizacin de los frmacos
desde sistemas super saturados junto
con el desarrollo de formas farma-
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cuticas de liberacin prolongada. Las
DS han generado mucho inters a los
cientficos farmacuticos debido al gran
nmero de frmacos candidatos que son
poco solubles en agua y por los avances
recientes en esta rea. A pesar de que
las DS se han investigado por mucho
tiempo, algunos carriers nuevos, aditi-
vos, y nuevas tcnicas de preparacin,
caracterizacin se han aplicado recin
en los ltimos aos. Esto trae nuevas
perspectivas en el desarrollo de produc-
tos basados en DS en el futuro. Algunos
avances recientes en el rea de las DS
se pueden dividir en cuatro grandes
reas: 1) aplicacin de nuevos carriers;
2) adicin de nuevos aditivos como
surfactantes, superdesintegrantes y
modificadores del pH; 3) descubrimiento
de nuevos mtodos de preparacin y
caracterizacin y 4) elucidacin de los
mecanismos termodinmicos de pro-
cesos en la preparacin, formulacin,
disolucin y almacenamiento.
Para ampliar y optimizar los carriers
que se emplean en las DS, muchos estu-
dios han introducido nuevos materiales
mientras que muchos otros estudios
utilizan ms de dos polmeros para com-
binar las ventajas de cada uno. Algunos
de los carriers novedosos que se utilizan
en los ltimos aos son soluplus, inutec
SP1 o Kollicoat IR.
Muchos aditivos se agregan tambin
a las DS para incrementar la solubilidad
y la estabilidad de los principios activos.
Estos aditivos incluyen surfactantes
nuevos, superdesintegrantes, y modifi-
cadores del pH. Es importante destacar
que dos tercios de los frmacos poco
solubles en agua tienen solubilidad
dependiente del pH. En consecuencia,
los modificadores de pH pueden ser pro-
puestos como un enfoque prometedor
para mejorar la solubilidad de dichos
frmacos en las DS.
KinetiSol Dispersing (KSD) es un
nuevo mtodo de preparacin de
DS. Es un proceso de mezcla de alta
energa para la produccin de slidos
farmacuticos amorfos que utiliza una
serie de cuchillas de rotacin rpida
para procesar el frmaco y el carrier
polimrico a travs de una combina-
cin de energa cintica y trmica sin
la ayuda de fuentes de calor externas
(DiNunzio, Brough et al. 2010). KSD se
consider una tcnica prometedora de
fabricacin de DS que proporciona ven-
Edicin Sudamrica 2015 - N 137
tajas sobre las tcnicas convencionales
en mejorar la mezcla para optimizar la
homogeneidad y reducir los tiempos de
procesamiento.
Conclusin
Las DS son actualmente conside-
radas como uno de los mtodos ms
eficaces para resolver el problema
de la baja biodisponibilidad de fr-
macos poco solubles en agua. Si bien
algunos inconvenientes relacionados
con la inestabilidad y la escalabilidad
siguen estando presentes; se estn
introduciendo tcnicas de elaboracin
novedosas y optimizadas con alto po-
tencial para superar estos problemas.
Una investigacin ms profunda de
las propiedades fisicoqumicas y de las
interacciones de los frmacos con los
carriers, as como la mejora en las tc-
nicas de caracterizacin, puede ayudar
a dilucidar completamente la estructura
y el mecanismo de disolucin de DS
en un futuro prximo. De esta forma
se podran superar los problemas de
biodisponibilidad de los frmacos, as
como los problemas de estabilidad y
escalabilidad de las DS n
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