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REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) corresponden a manifestaciones
no deseadas de la administracin de un frmaco que se presenta en la piel, mucosas o
anexos cutneos. Constituyen un amplio espectro dentro de la clnica de las enfermedades
cutneas y son un desafo desde el punto de vista diagnstico, ya que pueden imitar una
gran variedad de enfermedades cutneas, incluyendo exantemas virales, enfermedades
del tejido conectivo, psoriasis, enfermedades ampollares, por nombrar algunas.
En muchas ocasiones el paciente est sometido a polifarmacia, lo que por una parte
aumenta el riesgo de una RAM y por otra dificulta la determinacin del frmaco causal .
En teora hay que considerar una RAM en todo paciente que presente una erupcin
cutnea y que este tomando medicamentos.
Todos los frmacos pueden potencialmente provocar una RAM. Sin embargo, los
grupos de frmacos ms frecuentemente involucrados son los anti inflamatorios no
esteroidales (AINES) con un 50%, diurticos 23%, antibiticos (penicilinas y sulfas) 13%,
y psicotrpicos 11%
Ciertos factores aumentan los riesgos de presentar una RAM, entre ellos: sexo
femenino, lactantes y ancianos, pacientes con enfermedades concomitantes (infeccin
VIH, lupus, sndrome Sjgren, alcoholismo, insuficiencia renal o heptica) y los pacientes
con polifarmacia.
PATOGENIA
Reacciones tipo I:
Determinadas por la unin del conjugado droga/protenas a las molculas de IgE
depositadas en mastocitos y basfilos (sensibilizacin por exposicin previa) que estimulan
la liberacin de mediadores qumicos. Se manifiestan por urticaria, angioedema, shock
anafilctico. Son comnmente provocadas por penicilinas.
Mecanismos no inmunolgicos:
DIAGNOSTICO
Examen fsico:
Cutneo: Eritema confluente, urticaria, edema facial, dolor cutneo, prpura palpable,
necrosis de piel, ampollas o desprendimiento cutneo, signo de Nikolsky, erosiones
mucosas, edema lingual.
General: Fiebre, adenitis, artralgias o artritis, dificultad respiratoria, hipotensin.
Los test cutneos a penicilina son tiles en la hipersensibilidad mediada por IgE
cuando la historia de alergia no est bien definida.
El test de parche puede ser de utilidad en erupciones fijas por drogas, pero la
sensibilidad y especificidad es baja para otro tipo de reacciones.
Existe un nmero de pruebas in vitro que pueden ayudar y son prueba del factor de
inhibicin de la migracin, la de linfocitotoxicidad, de trasformacin linfoctica y de
degeneracin de basfilos. El test de linfocitotoxicidad es muy especfico y sensible en el
sndrome de hipersensibilidad por sulfas y por anticonvulsivantes. En general, la utilidad de
estas pruebas en la prctica clnica diaria es muy limitada.
Cuadros clnicos:
Urticaria y angioedema.
Alteraciones pigmentarias.
Son placas de color caf o azul grisceo ms extensas que las de reacciones fijas y ms
notorias en zonas fotoexpuestas. Pueden pigmentarse las mucosas y comprometerse las
uas. Los medicamentos implicados ms comunes son las tetraciclinas (en especial
minociclina), antimalricos y metales pesados (mercurio, plata, bismuto, arsnico y oro).
Fotosensibilidad.
Tratamiento y manejo
La reaccin de fotosensibilidad puede usualmente ser diagnosticada por una anamnesis
cuidadosa y el examen fsico, ya que la distribucin de la erupcin es caracterstica.
El tratamiento incluye el retiro de la droga y una apropiada practica de proteccin solar,
tratar los sntomas con antihistamnicos y esteroides tpicos. Los corticoides orales estn
reservados para los pacientes con reacciones ms severas. El paciente debe ser advertido
respecto a la hiperpigmentacin post inflamatoria que podra quedar en la zona y que
puede demorar meses en desaparecer.
Caractersticas clnicas
SHD usualmente ocurre con la exposicin inicial a la droga, pero tambin podra
manifestarse entre los 7 y 28 das posteriores.
Los primeros signos clnicos son la fiebre y malestar general. La fiebre suele ser alta con
alzas sobre los 40 grados, y puede persistir por semanas despus de discontinuar la
droga. El edema periorbitario y facial es caracterstico. Otras manifestaciones son las
linfoadenopatas cervicales o generalizadas (hiperplasia linfoide benigna) y faringitis;
signos que podran imitar una mononucleosis infecciosa.
El rash se inicia como un eritema macular o un exantema morbiliforme, el cual comienza
en la cara, tronco superior y extremidades. Luego adquiere un color rojo violceo, se hace
confluente y pruriginoso. Este en contraste con el tpico exantema morbiliforme por
frmacos tiende a comprometer la cara y podra progresar a una eritrodermia. Los
pacientes habitualmente evolucionan con descamacin y despigmentacin.
El compromiso de rganos internos ocurre desde 1 a 2 semanas hasta 1 mes de iniciado
el rash. La hepatitis es la complicacin sistmica ms comn y se presenta con elevacin
de las transaminasas. La hepatitis usualmente es anictrica, la aparicin de ictericia es de
mal pronstico. Podra ocurrir una necrosis heptica fulminante y falla heptica, siendo la
principal causa de muerte. El compromiso renal puede presentarse secundario a isquemia
por hipotensin e hipoperfusin. El compromiso cardiaco, pulmonar y del sistema nervioso
es menos frecuente. Curiosamente, se ha descrito en SHD por anticonvulsivantes y
sulfonamidas el desarrollo de una tiroiditis autoinmune dos meses despus de la
enfermedad aguda (1).
Etiologa
Entre los anticonvulsivantes, la fenitona, el fenobarbital y la carbamazepina
(anticonvulsivantes aromticos) son los principales agentes etiolgicos de SHD.
Desafortunadamente, si un paciente es sensible a uno de estos anticonvulsivantes hay un
75% de posibilidades de reaccin al otro, dato importante al momento de sustituir el
medicamento (1)
Sulfonamidas como sulfametoxazol o sulfadiacina son causa tambin de SHD.
Patognesis
Se tratara ms bien de una reaccin idiosincrtica.
Manejo
Una vez hecho el diagnstico se debe suspender inmediatamente la probable droga
causal, y se deben realizar exmenes para evaluar eventual compromiso de rganos
internos. La biopsia de piel es til en el diagnstico diferencial si ha evolucionado con
ampollas o pstulas.
Si no hay anormalidades sistmicas, debe ser evaluado peridicamente, durante las 3 a 4
primeras semanas despus de iniciado el rash. A los 2 a 3 meses es importante evaluar la
funcin tifoidea.
El curso clnico es variable. Los pacientes podran necesitar solo medidas de apoyo y
manejo con antipirticos (evaluar potencial riesgo hepatotoxicidad). Las manifestaciones
cutneas responden bien con corticoides tpicos y antihistamnicos orales. Los corticoides
orales son ampliamente utilizados a pesar de la carencia de evidencias de su eficacia. Se
recomiendan dosis entre 1-2 mg/kg/da de prednisona.
Caractersticas clnicas
Luego de horas o das de la ingestin de un medicamento, aparece en forma sbita fiebre
y un eritema escarlatiniforme. Se inicia en la cara o reas intertriginosas y luego se
generaliza. Este eritema rpidamente progresa a la aparicin de cientos de pstulas
estriles no foliculares. Los pacientes relatan prurito y sensacin de quemazn.
Esta erupcin desaparece en forma espontnea en 7 a 10 das, con descamacin
generalizada.
Se piensa que su patogenia est dada por un mecanismo de hipersensibilidad, ya que, con
la primera exposicin las manifestaciones clnicas ocurren 2 a 3 semanas despus, ante
una segunda exposicin ocurren a los 2 das.
Etiologa
Los betalactmicos y macrlidos (tetraciclina) son los ms frecuentemente asociados.
Diagnstico diferencial
Se incluyen varias patologas, entre estas: psoriasis pustular, dermatosis pustular
subcrnea, miliaria pustular y posibles etiologas infecciosas.
El diagnostico de PEAG se hace despus de descartar otras causas y por la historia clnica
de la ingestin de medicamentos.
Sndrome del hombre rojo.
Ocurre por aumento de la histamina plasmtica inducida por la vancomicina. Puede afectar
a hombres, mujeres y nios y se presenta con abrupto eritema, prurito y en casos severos
angioedema y colapso vascular. Es ms notorio en el cuello y en la parte superior del
tronco.
Erupciones acneiformes.
Se presentan como ppulas, pstulas foliculares sin comedones en la cara y tronco Ejs.:
halgenos, corticoides, litio, fenitona, isoniacida.
Erupcin liquenoides.
Clnica e histolgicamente similares al liquen plano. Son infrecuentes, muchas veces
tienen una fotodistribucin. Ej.: penicilina, antimalricos, sales de oro, fenotiazinas, beta
bloqueadores, captopril.
Vasculitis y prpuras.
Ocurren por compromiso de vasos pequeos como prpura palpable que puede
evolucionar a ampollar hemorrgicas y ulceradas o por trombocitopenia y/o dao capilar
inducido por el frmaco. Ejemplos son: alopurinol, tiazidas, fenitona, antibiticos,
fenilbutazona, etc.
Erupciones ampollares.
Pueden presentarse como pnfigo o penfigoide buloso. Se dan por penicilamina, tiazidas,
furosemida, barbitrico y sulfas.
Compromiso de fanreos.
Puede verse alopecias localizadas o difusas por diversos medicamentos como por
ejemplos los quimioterpicos. A nivel de uas puede producirse onicolisis (ej.: tetraciclinas),
estriaciones, alteraciones de coloracin (quimioterpicos, 5 fluoruracilo, antimalricos).
Tabla 1
EM BULOSO SEVERO- ESPECTRO CLINICO
Sobreposicin NET
Clasificacin EM buloso SSJ SSJ-NET con manchas sin manchas
Targets tpicas S - - - -
Manchas - S S S S
SNDROME STEVENS-JOHNSON
Etiologa y patognesis
Los frmacos son los principales implicados en la etiologa de esta enfermedad. De estos
los anti-inflamatorios no esteroidales son los ms frecuentemente involucrados, seguidos
por sulfonamidas, anticonvulsivantes y penicilinas.
Estas drogas son metabolizadas por los hepatocitos y los queratinocitos por similares
mecanismos incluyendo a la citocromo P450, generando metabolitos oxidativos. Se ha
descrito que pacientes con dficit de sistemas detoxificantes como epxido hidroxilasas,
seran ms susceptibles a desarrollar un SSJ.
En el ltimo tiempo se han descrito SSJ secundario a vacunas contra sarampin, difteria y
ttanos.
Histopatologa
Se observan focos de necrosis de queratinocitos con pobre infiltrado de clulas
inflamatorias. Adems formacin de ampollas subepidrmicas
Caractersticas Clnicas
Su incidencia es aproximadamente de 0,8 casos por milln de habitantes. La mayor
incidencia se da entre los 10 y 20 aos. Las recurrencias son muy inusuales.
La mayora de los pacientes presentan un prdromo caracterstico de una enfermedad
respiratoria alta con fiebre, tos, rinitis, dolor de garganta, cefalea. Posteriormente entre 1 a
14 das, se presentan en forma brusca la aparicin de mculas rojas simtricas, las cuales
progresan a la formacin de una ampolla central y reas extensas de necrosis epidrmica.
Los labios desarrollan costras hemorrgicas con denudacin de la mucosa y una severa
estomatitis (90-100%). Adems hay conjuntivitis purulenta (100%) con fotofobia y la
formacin de una pseudomembrana.
Se dice que SSJ evoluciona en forma ms lenta que la NET, pero hay mucho de
sobreposicin en el curso de estas dos entidades.
Se asocian linfoadenopatas, as como tambin pero con menos frecuencia, lesiones de la
mucosa genital, anal, respiratoria y esofgica
Pronstico
SSJ evoluciona en 4 a 6 semanas, con una mortalidad cercana al 30%. Sus principales
complicaciones son las infecciones secundarias de la piel y del aparato respiratorio.
Destaca una significativa morbilidad en los sobrevivientes. Las secuelas a nivel ocular
incluyen ectropin, sinequias, compromiso corneal. Se observan contracturas articulares
debido a la cicatrizacin de las reas denudadas y anoniquia cuando hay desprendimiento
de las uas.
Diagnstico diferencial
Todas las formas de SSJ tienen algunas caractersticas de sobreposicin con NET y tienen
en comn la presencia de amplias reas de necrosis epitelial. Tanto el SJS como la NET
podran precipitarse por los mismos factores. Si dos o ms mucosas estn involucradas
con o sin acompaamiento de lesiones en piel, la mayora cataloga el cuadro como SSJ; Si
el compromiso de piel es extenso sin compromiso de mucosas es considerado una NET.
Desafortunadamente hay pacientes con sobreposicin que son difciles de clasificar
La enfermedad de Kawasaki es tambin un diagnstico diferencial. En esta ltima los
labios estn enrojecidos y secos, y la presencia de costras hemorrgicas y la denudacin
mucosa estn ausentes. Adems la conjuntiva est enrojecida y no tiene secrecin como la
que se observa en el SSJ. Las lesiones en piel que se encuentran en el Kawasaki son
maculares o vesiculares transitorias.
Aunque raro, el pnfigo paraneoplsico clnicamente podra semejar un SSJ. La biopsia,
que demuestra acantolisis intraepitelial, y la inmunofluorescencia ayudan al diagnstico.
Tratamiento
El manejo debe ser hospitalizado en Unidad de Cuidados Intensivos o Unidad de
Quemados, ya que se trata de un paciente crtico.
Se debe suspender inmediatamente todo tipo de frmacos probables de producir el cuadro,
monitorizacin continua de todos los parmetros, proteccin contra infecciones
secundarias, manejo hidroelectroltico, manejo de lesiones en piel, evaluacin por
oftalmologa, etc.
El uso de corticoides endovenosos es controversial, incluso algunos refieren que estos
aumentan la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
Promisorio resulta el uso de Inmunoglobulina endovenosa en estos casos. La
inmunoglobulina regula la liberacin de citoquinas y reduce la apoptosis de los
queratinocitos.
Etiologa y Patognesis
Una causa especfica se encuentra en solo el 50% de todos los pacientes. Algunos
medicamentos, particularmente antibiticos (penicilina, amoxicilina, ampicilina),
anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitona), sulfonamidas y antiinflamatorios no esteroidales
(piroxicam, metamizol), son responsables de la mayor parte de los casos de NET
Se ha identificado en la piel de pacientes con NET, que la mayora de las clulas presentes
en el infiltrado correspondan a macrfagos y linfocitos CD4+. Estos ltimos, al ser
estimulados por las clulas de Langerhans, liberaran interfern gamma, el cual estimulara
la expresin aberrante en la membrana del queratinocito de HLA-DR y Fas, y aumentara
la produccin de TNF-alfa, provocando apoptosis
Los queratinocitos en condiciones basales, as como otras clulas del organismo, expresan
un receptor de muerte celular o receptor Fas (CD 95). Tambin expresan la molcula
ligante Fas o Fas ligando (FasL) en pequeas cantidades, que no es ltica en estado de
reposo. La activacin de la clula que expresa FasL, as como posterior unin con el
receptor Fas de otra, lleva a la muerte celular consiguiente.
En efecto, en la NET se presenta una elevada apoptosis de los queratinocitos, lo que lleva
a su muerte y al despegamiento de grandes reas de piel en la unin dermoepidrmica,
dando el aspecto clnico de piel escaldada.
Caractersticas clnicas
Un prdromo no especfico de 1 a 3 das caracterizado por fiebre, anorexia, malestar
general progresivo puede anteceder a las lesiones cutneas
La mayora de los pacientes desarrollan en un inicio placas y zonas eritemato bulosas, las
cuales evolucionan en horas a extensas reas de necrosis epidrmica, las cuales dan
caractersticamente dolor cutneo que puede llegar a ser severo. Habitualmente se
compromete ms del 50% de la superficie corporal total.
Pronstico
La NET se caracteriza por una alta mortalidad, entre 30 y 70%, siendo la sepsis bacteriana
y el desbalance hidroelectroltico las principales causas de muerte de estos pacientes. Los
que sobreviven presentan grandes zonas cicatriciales con contracturas y prdida de la
pigmentacin, tambin prdida de uas.
Diagnstico diferencial
Debe hacerse principalmente con el Sndrome estafiloccico de piel escaldada. La fiebre
elevada y la ocurrencia en nios mayores favorecen el diagnstico de NET.
Si aparece bruscamente un prdromo caracterizado por fiebre, irritabilidad y dolor cutneo
mas un exantema escarlatiniforme ms marcado en zonas de flexin, al que luego se
adicionan ampollas, vesculas, erosiones y reas denudadas en sitios de estrs mecnico
en lactantes o recin nacidos hace sospechar un sndrome de piel escaldada.
A la histologa se aprecia la necrosis en todos los estratos y la separacin
dermoepidrmica en la NET, y la presencia de vesculas intraepidrmicas a nivel de estrato
granuloso en el Sndrome de la piel escaldada
Tratamiento
Manejo similar al SSJ
VASCULITIS
Las vasculitis comprenden un grupo heterogneo de entidades relativamente
frecuentes de etiologas y manifestaciones diversas, que se caracterizan por la inflamacin
de los vasos sanguneos, lo cual compromete su funcin con el desarrollo de isquemia y
necrosis. La inflamacin vascular puede acompaarse de sintomatologa general (fiebre,
astenia, afectacin del estado general) y/o el desarrollo de manifestaciones locales
orgnicas dependientes del rgano afectado por la vasculitis (afectacin cutnea, sntomas
neurolgicos, dolor abdominal, compromiso renal, etc.). La piel y el tejido subcutneo se
afectan frecuentemente en las vasculitis, manifestndose de diversas formas, desde
cambios en la coloracin, edema, prpura, equimosis y necrosis (lceras) que pueden ser
la manifestacin inicial y la ms accesible de una vasculitis sistmica o localizada . La
elevada frecuencia de manifestaciones cutneas de las vasculitis hace que el
reconocimiento de estas lesiones sea importante para el diagnstico de las mismas.
Las vasculitis
con Manifestaciones cutneas de las vasculitis
Prpura palpable Vesculas
Petequias Pstulas
Equimosis Ampollas
Mculas Lesiones a tipo pioderma
eritematosas gangrenoso
Lvedo reticularis Lesiones a tipo eritema multiforme
Necrosis Lesiones a tipo sndrome de Sweet
Ulceras
afectacin de vasos de pequeo calibre en la piel se manifiestan principalmente por
prpura, que con frecuencia es palpable y afecta principalmente a extremidades inferiores.
La lesiones purpricas suele desarrollarse en brotes secuenciales, inicialmente son
mculas de coloracin rojiza, que evolucionan hacia placas y ppulas que pueden ser
desde unos milmetros hasta varios centmetros de dimetro. Las lesiones ms grandes
son ms equimticas que purpricas. El color puede evolucionar desde el rojo, purprico
hasta parduzco, en relacin a la evolucin de la degradacin de la sangre extravasada.
Histolgicamente la lesin aguda ms frecuente es una vasculitis neutroflica
leucocitoclstica. En algunos pacientes, especialmente aquellos en los que la vasculitis
mediada por inmunocomplejos se acompaa de una gran activacin del complemento
pueden dar lugar a focos de edema cutneo que se manifiesta clnicamente por brotes de
urticaria, cuyas lesiones generalmente duran ms de 24 horas, y evoluciona hacia lesiones
purpricas. El desarrollo de ndulos cutneos en pacientes con vasculitis pueden
observarse en los casos en que existe una inflamacin cutnea o subcutnea centrada en
un vaso. Los ndulos suelen ser calientes, tumefactos y rojos y pueden estar rodeados por
lesiones de livedo reticularis. Los ndulos cutneos se observan en las vasculitis que
afectan a vasos de mayor calibre, como la poliarteritis nodosa - cutnea o sistmica-, la
granulomatosis de Wegener, el sndrome de Churg-Strauss, la arteritis de clulas gigantes,
etc. Estas manifestaciones cutneas como hemos dicho, son independientes del tipo de
vasculitis, sistmica o localizada, primaria o secundaria, y de la patogenia de las vasculitis .
El predominio de una lesin clnica u otra vendr determinado por la localizacin del vaso
afecto y por las caractersticas del proceso inflamatorio. As la afectacin de pequeos
vasos se expresa como una pequea lesin de prpura palpable, en cambio cuando se
afectan vasos de mayor calibre localizados en dermis profunda o tejido subcutneo se
observa el desarrollo de ndulos y lceras.
Actitud diagnstica ante una vasculitis con manifestaciones cutneas
Con frecuencia los pacientes con vasculitis debutan con lesiones cutneas,
especialmente prpura palpable. Las manifestaciones clnicas y patolgicas de las
vasculitis en piel no son especficas para ningn tipo de vasculitis, por ejemplo, la prpura
palpable que es resultado de la inflamacin de un vaso en dermis puede ser originada por
una vasculitis infecciosa (vasculitis por neisseria), por una vasculitis mediada por
inmunocomplejos (enfermedad del suero, las vasculitis por crioglobulinemia, o la prpura
de Henoch Schonlein), por una vasculitis asociada a ANCA (poliangeitis microscpica,
granulomatosis de Wegener), una vasculitis alrgica (por una reaccin medicamentosa)
una vasculitis asociada a un enfermedad reumtica (lupus eritematoso, arteritis reumatoide
y sndrome de Sjogren) . De la misma manera, los ndulos cutneos y subcutneos
inflamatorios pueden ser originados por una variedad de vasculitis, incluyendo la
poliarteritis nodosa, la poliangeitis microscpica, la granulomatosis de Wegener, el
sndrome de Churg-Strauss. Cuando existe la sospecha clnica de que estamos ante una
vasculitis los pacientes deben ser estudiados de forma minuciosa para determinar la
etiologa de la vasculitis, la extensin de la afectacin vascular y para establecer el
tratamiento adecuado.
Los estudios clnicos a realizar cuando se sospecha el diagnstico de vasculitis
cutnea deben estar dirigidos de la siguiente manera:
1. Confirmar el diagnstico de vasculitis y determinar el infiltrado celular predominante
en la biopsia cutnea
2. Examinar la afectacin de los rganos sistmicos para establecer si existe slo
compromiso cutneo y o sistmico.
3. Estudiar las posibles causas, intentado determinar si es una vasculitis primaria
(dentro de los sndromes de vasculitis primarias) o secundaria y establecer el
tratamiento.
Pasos a realizar ante una vasculitis cutnea:
1. Descartar una causa infecciosa: dado que el tratamiento de las vasculitis por
infeccin directa de los vasos (vasculitis sptica) es completamente diferente de las
vasculitis por inmunocomplejos, esta causa debe ser descartada en el inicio de la
valoracin de un enfermo con vasculitis.
2. Si se determina que es una vasculitis por inmunocomplejos, debe buscarse el origen
de estos inmunocomplejos, que puede ser exgeno (medicacin, infeccin,
protenas) o exgeno (DNA, inmunoglobulinas, antgenos tumorales). La
determinacin de la existencia de la formacin de inmunocomplejos como causa de
la vasculitis es tranquilizadora ya que aumenta las posibilidades de que la vasculitis
sea autolimitada y facilita la retirada de la fuente del antgeno (bien por retirada de la
medicacin o por tratamiento de la enfermedad de base).
3. En relacin a la clnica del paciente, se establecer una serie de exploraciones para
determinar la afectacin sistmica. Los signos y sntomas que sugieren vasculitis en
otros rganos
Afectacin muscular: Mialgias con elevacin de enzimas musculares
Afectacin digestiva: Dolor abdominal con sangre oculta en heces o elevacin
de enzimas pancreticas
Afectacin cardaca: Angina con elevacin de enzimas miocrdicas
Afectacin renal: Hematuria con proteinuria
Afectacin de nervios perifricos: Mononeuritis mltiple con defectos en la
conduccin nerviosa
Afectacin de sistema nervioso central: Disfuncin cerebral o visual
Test serolgicos: ANA, Crioglobulinas, Anticuerpos anti hepatitis B y C,
ANCA, y Niveles de complemento.
Lgicamente la profundidad de la bsqueda de una enfermedad sistmica, debe estar
razonada y justificada por las manifestaciones clnicas del paciente
Tratamiento de las vasculitis leucocitoclstica cutnea