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Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

Journal of
Hepathology
www.elsevier.com/locate/jhep

Recomendaes de Orientao Clnica da EASL:


Abordagem de doenas hepticas colestticas
Associao Europeia para o Estudo do Fgado*

Palavras-chave: cirrose biliar primria; colangite esclerosante primria; sndrome de sobreposio; colangite associada a
imunoglobulina G4; doena heptica colesttica induzida por frmacos; doena heptica colesttica gentica; doenas hep-
ticas colestticas na gravidez; colestase intra-heptica da gravidez; fadiga; prurido

1. Introduo
As Normas de Orientao Clnica da EASL (CPG) sobre a lestticas tm como objetivo proporcionar recomendaes
abordagem de doenas hepticas colestticas definem o uso atualizadas sobre as seguintes questes:
de modalidades de diagnstico, teraputicas e preventivas, Abordagem de diagnstico ao doente com doena co-
incluindo procedimentos no invasivos e invasivos, no tra- lesttica.
tamento de doentes com doenas hepticas colestticas. Des-
Diagnstico e tratamento da cirrose biliar primria
tinam-se a ajudar os mdicos e outros prestadores de cuida-
(CBP).
dos de sade, bem como doentes e pessoas interessadas, no
processo de tomada de deciso clnica, atravs da descrio Diagnstico e tratamento da sndrome de sobreposio
de uma srie de mtodos geralmente aceites para o diagnsti- CBPhepatite autoimune (HAI).
co, tratamento e preveno de doenas hepticas colestticas Diagnstico e tratamento da colangite esclerosante pri-
especficas. A abordagem aos doentes com doenas hepti- mria (CEP).
cas colestticas tem avanado consideravelmente durante as Diagnstico e tratamento da sndrome de sobreposio
dcadas recentes, graas ao crescente conhecimento sobre os CEP-HAI.
mecanismos patofisiolgicos e os desenvolvimentos metodo- Diagnstico e tratamento da colangite G4-associada de
lgicos e tcnicos notveis em procedimentos de diagnstico, imunoglobulina (IAC).
bem como as abordagens teraputicas e preventivas. Ainda
assim, vrios aspetos do cuidado de doentes com distrbios O diagnstico e o tratamento de doenas hepticas co-
colestticos ainda no esto completamente resolvidos. As lestticas induzidas por frmacos.
CPG da EASL sobre a abordagem de doenas hepticas co- Diagnstico e tratamento de doenas hepticas colest-
ticas genticas.
Diagnstico e tratamento de doenas hepticas colest-
ticas na gravidez.
*EASL Office, 7 rue des Battoirs, 1205 Genebra, Sua. Tratamento de manifestaes extra-hepticas de doen-
Tel.: +41 22 8070360; Fax: +41 22 3280724. as hepatopatias colestticas.
Endereo de correio eletrnico: easloffice @ easloffice.eu
Abreviaturas: HAI, hepatite autoimune; AIP, pancreatite autoimune; AMA,
anticorpos antimitocondriais; FA, fosfatase alcalina no soro; ASMA, anti-
corpos antimsculo liso; BRIC, colestase intra-heptica recorrente benigna;
CCA, colangiocarcinoma; CF, fibrose cstica; CFALD, doena heptica asso-
ciada a fibrose cstica; CPG, Normas de Orientao Clnica; TC, tomografia
computadorizada; DILI, leso heptica induzida por frmacos; EASL, Asso-
ciao Europeia para o Estudo do Fgado; CPRE, colangiopancreatografia
retrgrada endoscpica; EUS, ecografia endoscpica; FDG-PET, tomografia
de emisso de positres (18F) -fluoro-desoxi-D-glucose; FXR, farnesoid X
recetor; GT, -glutamiltranspeptisade no soro; HCC, carcinoma hepato-
celular; IAC, colangite associada imunoglobulina G4; IHAIG, Grupo de
Hepatite Autoimune Internacional; DII, doena intestinal inflamatria; IgG,
imunoglobulina G no soro; IgG4, imunoglobulina G4 no soro; CPRM, colan-
giopancreatografia por ressonncia magntica; NASH, esteatohepatite no Contribuintes: Painel das Normas de Orientao Clnica: Ulrich Beuers,
alcolica; CBP, cirrose biliar primria; PDC-E2, subunidade E2 do complexo Kirsten M. Boberg, Roger W. Chapman, Olivier Chazouillres, Pietro In-
de desidrogenase de piruvato; CEP, colangite esclerosante primria; PIIINP, vernizzi, David E.J. Jones, Frank Lammert, Albert Pars, Michael Trauner;
propptido do procolagnio-3-amino-terminal; UC, colite ulcerosa; ULN, Reviewers: Antonio Benedetti, Peter L.M. Jansen, Hanns-Ulrich Marschall,
limite superior do normal; US, ecografia. James Neuberger, Gustav Paumgartner, Raoul Poupon, Jess Prieto.
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Tabela 1a doenas tais como linfoma [2]. Por conveno, a colestase


Categorias das evidncias. considerada crnica se se prolongar >6 meses. A maioria das
Grau de evidncia doenas colestticas crnicas so puramente intra-hepticas,
I ensaios clnicos aleatorizados
enquanto a colangite esclerosante pode afetar pequenas e
II-1 Ensaios clnicos controlados sem aleatorizao
grandes vias biliares intra-hepticas e/ou extra-hepticas. Os
II-2 Estudos analticos de coorte ou caso-controlo
doentes assintomticos so geralmente identificados quando
II-3 Srie temporal mltipla, experincias dramticas descontrolados
so realizados testes laboratoriais de rotina ou durante o tra-
III Opinies de autoridades respeitadas, epidemiologia descritiva
balho de diagnstico de uma outra doena e se observa um
aumento no nvel srico de FA e/ou GT. Uma elevao do
Um painel de especialistas selecionados pelo Conselho Dire- GT srico isolado tem pouca especificidade para a colestase
tivo da EASL em maio 2008 escreveu e discutiu essas normas e pode tambm ser provocado por induo enzimtica em
de orientao entre junho e novembro de 2008. Essas normas resposta ingesto de lcool ou frmacos. Uma elevao de
de orientao foram produzidas atravs de evidncias das FA do soro isolado vista em doenas hepticas colestti-
pesquisas das bases de dados PubMed e Cochrane antes de 1 cas, incluindo certas doenas raras (por exemplo, colestase
de outubro de 2008. Sempre que possvel, o nvel de evidn- intra-heptica familiar progressiva (PFIC) 1 & 2, defeitos
cia e recomendao citado (Tabelas 1a, 1b). As evidncias e na sntese de cidos biliares), mas tambm pode resultar de
as recomendaes nestas normas de orientao foram classi- um rpido crescimento do osso (por exemplo, em crianas),
ficadas de acordo com o sistema de Classificao de Avalia- doena nos ossos (por exemplo, doena de Paget) ou gravi-
o, Desenvolvimento e Anlise das Recomendaes (Gra- dez. So debatidos os nveis de soro FA e GT que requeiram
ding of Recommendations Assessment Development and um trabalho de diagnstico: Nveis de PA maiores que 1,5 ve-
Evaluation GRADE) [1]. A fora das recomendaes reflete zes o limite superior do normal (LSN) e nveis GT >3LSN
deste modo a qualidade das evidncias subjacentes, que tm tm sido propostos O diagnstico diferencial de distrbios
sido classificadas num dos trs nveis: indcios elevados [A], colestticos pode ser grande (Tabela 2). No entanto, a pri-
moderados [B] ou de baixa qualidade [C]. O sistema GRADE meira etapa crtica diferenciar a colestase intra e extra-he-
oferece dois graus de recomendao: fortes [1] ou fracos [2] ptica. Exames histricos e fsicos cuidadosos do doente so
(Tabela 1b). As CPG levam assim em conta a qualidade dos essenciais para o processo de diagnstico e podem fornecer
indcios: quanto maior, maior a probabilidade de uma forte informaes valiosas para que um mdico experiente possa
recomendao ser justificada; quanto maior a variabilidade prever a natureza da colestase em muitos casos [3]. A presen-
nos valores e preferncias, ou a maior a incerteza, maior a a de doenas extra-hepticas tem de ser registada. impe-
probabilidade de uma recomendao mais fraca se justificar. rativo que se recolha a histria completa das ocupaes e dos
Quando no exista qualquer evidncia clara, a orientao frmacos e quaisquer medicamentos tomados nas 6 semanas
baseada no conselho de consenso de opinio de especialistas anteriores apresentao podem ser incriminados (e descon-
na literatura e do comit de redao. tinuados); isto inclui medicamentos base de plantas, vita-
minas e outras substncias. Uma histria de febre, especial-
2. Abordagem de diagnstico colestase mente quando acompanhada por calafrios ou dor abdominal
A colestase uma deficincia de formao de blis e/ou flu- no quadrante superior direito, sugestiva de colangite de-
xo biliar que pode apresentar-se clinicamente com fadiga, vido a doenas obstrutivas (particularmente coledocolitase),
prurido e, na sua forma mais evidente, ictercia. Marcadores mas pode ser vista na doena alcolica, e raramente hepa-
bioqumicos precoces em doentes frequentemente assinto- tites virais. Uma histria de cirurgia biliar anterior tambm
mticos incluem aumentos na fosfatase alcalina (FA) e da - aumenta a probabilidade de que uma obstruo biliar esteja
glutamiltranspeptidase (GT) seguido por hiperbilirrubine- presente. Por fim, um histrico familiar de doena heptica
mia conjugada em estdios mais avanados. A colestase pode colesttica sugere a possibilidade de uma desordem heredi-
ser classificada como intra-heptica ou extra-heptica. A tria. Alguns distrbios colestticos so observados apenas
Colestase intra-heptica pode resultar de defeitos funcionais em determinadas circunstncias (por exemplo, gravidez, in-
hepatocelulares ou de leses obstrutivas do distal das vias bi- fncia, transplante de fgado, infeo por VIH), e pode exigir
liares intra-hepticas de canalculos biliares. A colestase tam- investigaes especficas que no sejam relevantes em outras
bm pode estar relacionada com os mecanismos mistos em populaes.
Tabela 1b
Classificao dos indcios (adaptada a partir do sistema GRADE [1]).
Notas sobre os Indcios
Alta qualidade muito improvvel que uma pesquisa adicional mude a nossa confiana na estimativa do efeito A
Qualidade moderada Mais pesquisas so suscetveis de ter um impacto importante sobre a nossa confiana na B
estimativa do efeito e podem mudar a estimativa
Baixa qualidade muito provvel que uma pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa C
confiana na estimativa do efeito e suscetvel de alterar a estimativa.
Qualquer mudana de estimativa incerta
Recomendao
Forte Fatores influenciadores da fora da recomendao incluram a qualidade do indcio, dos resultados 1
presumidos como importantes para o doente e custo
Fraco Variabilidade nas preferncias e valores, ou mais incerteza. 2
feita uma recomendao com menos certeza, maior custo ou consumo de recursos
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A ecografia abdominal geralmente o primeiro passo para rega uma significativa taxa de complicaes (pancreatite em
excluir canais intra e extra-hepticos dilatados e leses de 3-5% dos casos, quando combinada com esfincterotomia,
massa porque bastante sensvel e especfica, no-invasiva, sangramento 2%, colangite 1%, mortalidade relacionada ao
porttil e relativamente barata. As desvantagens so que os procedimento 0,4% [4]). Assim, quando a obstruo extra
resultados esto dependentes do operador e as alteraes -heptica considerada e a necessidade de uma interveno
das vias biliares, como as que so observadas na colangite endoscpica clara, devem ser realizadas uma CPRM ou
esclerosante, podem ser ignoradas. Alm disso, o canal bi- uma EUS de modo a evitar a CPRE se no for necessrio [3].
liar comum mais baixo e o pncreas geralmente no so bem Se estudos de imagem no demonstrarem uma obstruo
representados. A tomografia computadorizada do abdmen mecnica, um diagnstico de colestase intra-heptica pode
menos dependente do intrprete, mas est associada a uma ser razoavelmente feito
exposio radiao e pode no ser to boa como a ecografia No entanto, num indivduo cuja histria sugere uma causa
em delinear a rvore biliar. extra-heptica (como pancreatite precoce ou carcinoma am-
Se estiverem presentes anormalidades biliares, o trabalho de pular), o julgamento clnico deve prosseguir e repetir a eco-
diagnstico depende da causa presumida. A partir de uma grafia ou deve ser realizado outro procedimento de imagem
perspetiva puramente de diagnstico, a colangiopancreato- [3].
grafia por ressonncia magntica (CPRM) uma opo segu- Quando a obstruo extra-heptica foi razoavelmente exclu-
ra para explorar a rvore biliar. A sua preciso para a deteo da, o trabalho de diagnstico de colestase intra-heptica (Ta-
de obstruo das vias biliares aproxima-se da colangiopan- bela 2) depende da situao clnica.
creatografia retrgrada endoscpica (CPRE), quando reali-
Em doentes adultos com colestase intra-heptica crnica, o
zada em centros experientes com tecnologia topo de gama. A
prximo passo o teste de anticorpos sricos antimitocon-
ecografia endoscpica (EUS) equivalente CPRM na dete-
driais (AMA), uma vez que o diagnstico de CBP, que a
o de clculos biliares e de leses que provoquem obstruo
principal causa de doenas biliares de pequenos clculos [5],
extra-heptica e pode ser preferida para CPRM em unidades
pode ser feito com confiana num doente com AMA de ttulo
endoscpicas.
elevado (1/40) e um perfil de enzima de soro colesttico, na
A obstruo biliar extra-heptica pode ser causada por pe- ausncia de uma explicao alternativa [6]. A bipsia do f-
dras, tumores, cistos ou estenoses. O padro-ouro para a gado pode ainda ser apropriada em doentes especficos. Se os
visualizao do trato biliar e o tratamento da obstruo bi- anticorpos antinucleares AMA e CBP (ANA) forem negati-
liar extra-heptica a colangio-pancreatografia endoscpica vos, o CPRM (num centro especializado) pode ser o prximo
retrgrada (CPRE), mas mesmo em mos experientes, car- passo de diagnstico para a maioria dos doentes com colesta-
se intra-heptica crnica de causa desconhecida.
Tabela 2a Subsequentemente, uma bipsia do fgado deveria ser realiza-
Causas de colestase intra-heptica na idade adulta.
da quando o diagnstico ainda no claro. Especial ateno
Colestase hepatocelular
condio das vias biliares crtica na avaliao histolgica
Colestase induzida por endotoxemia, sepsis
Variedade colesttica de hepatite viral
e uma bipsia de qualidade adequada deve conter campos de
Hepatite alcolica ou no alcolica
portal P10 por causa do alto grau de variabilidade de amos-
Colestase induzida por frmacos ou nutrio parenteral
tragem em doentes com doena do duto biliar pequeno. Os
Doenas genticas: por exemplo, BRIC, PFIC, deficincia ABCB4, colestase intra- resultados da biopsia devem ser classificados como (i) distr-
heptica da gravidez (ICP), protoporfiria eritropoitica bios nos canais biliares (nos casos de leses biliares tpicas,
Distrbios infiltrantes malignos: por exemplo, doenas hematolgicas, cancro consulte a Tabela 3) as principais causas sendo CBP AMA-
metasttico
negativo, duto pequeno isolado CEP, deficincia ABCB4,
Distrbios infiltrantes benignos: por exemplo, amiloidose, hepatite sarcoidose e
outros granulomatoses, doenas de armazenamento sarcoidose, dutopenia idioptica ou colestase induzida por
Sndromes paraneoplsicas: por exemplo, doena de Hodgkin, carcinoma renal frmacos prolongada; (ii) distrbios que no envolvam vias
ductal
Malformaes da placa ductal: por exemplo, fibrose heptica congnita
hiperplasia nodular regenerativa Tabela 2b
Vasculopatias: por exemplo, sndrome de Budd-Chiari, doena veno-oclusiva, Causas de colestase intra-heptica na infncia [2].
hepatopatia congestiva Doena metablica
Cirrose (qualquer causa)
- com o envolvimento do trato biliar: doena de armazenamento de a1-
Colestase colangiocelular antitripsina, fibrose cstica
Cirrose biliar primria (AMA+ /AMA-) - sem o envolvimento do trato biliar: galactosemia, tirosinemia, defeitos
Colangite esclerosante primria de oxidao dos cidos graxos, distrbios lipdicos e armazenamento de
glicognio, doenas peroxisomais
Sndromes de sobreposio de CBP e CEP com HAI
- defeitos especficos na funo biliar:
Colangite associada-IgG4
- distrbios da biossntese do cido biliar e de distrbios de conjugao da
canalpenia na idade adulta idioptica secreo canalicular (PFIC)
Malformaes da placa ductal: hamartoma biliar, sndroma Caroli Fbrose cstica Escassez de dutos biliares
Colangiopatia induzida por frmacos - sindrmica: sndrome de Alagille (defeito Jagged 1)
Doena do enxerto versus hospedeiro - no-sindrmica
Colangit esclerosante secundria: por exemplo, devido a vrias formas de Malformaes da placa ductal Infees: bacterianas, virais
colangiolitase, coangiopatias isqumicas (telangiectasia hemorrgica hereditria,
poliartrite nodosa e outras formas de vasculite), colangites infeciosas relacionadas Txicas: nutrio parenteral, frmacos
com SIDA e outras formas de imunodepresso, etc. Hepatite neonatal idioptica Cirrose (qualquer causa)
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biliares, as principais causas sendo uma variedade de doenas Tabela 3


de armazenamento ou doenas hepticas infiltrantes, granu- Leses biliares tpicas e respetivas causas principais (ajuste de transplante
de fgado excludo) [2].
lomas hepticos (sem colangite), hiperplasia nodular regene-
1. Colangite destrutiva no supurativa
rativa, peliose, dilatao sinusoidal e cirrose; e (iii) colestase Cirrose biliar primria
hepatocelular com anormalidades histolgicas apenas m- Colangite esclerosante primria
nimas, como observado na colestase intra-heptica benigna Hepatite autoimune
recorrente (BRIC), tratamento com estrognio ou terapu- Colangite induzida por frmacos
Sarcoidose
tica esteroide, sepsis, nutrio parenteral total ou como um
Deficincia ABCB4
fenmeno paraneoplstico. (Hepatite C, B, E)
Um algoritmo geral para a avaliao do doente adulto com 2. Colangite fibrosa obliterativa
Colangite esclerosante primria
colestase apresentado na Fig. 1.
Colangite esclerosante secundria
Colangite associada a IgG4
Recomendaes Sarcoidose
1. Uma histria detalhada e exame fsico so essenciais 3. Outra colangite (incomum)
Colangite maligna
(III/C1). Linfoma (Hodgkin ou no Hodgkin)
2. A ecografia a procedimento no-invasivo de primeira Mastocitose sistmica
linha, a fim de diferenciar uma colestase extra-heptica Histiocitose de clulas de Langerhans
Colangite neutroflica: dermatose neutroflica
intrafrmica (III/C1). 4. Malformaes da placa ductal
3. O teste para deteo de anticorpos sricos antimitocon- Hamartomas biliares (complexos de von Meyenburg) Sndrome de Caroli
driais (AMA) obrigatrio em adultos com colestase Fibrose heptica congnita

intra-heptica crnica (III/C1).


4. A colangiopancreatografia por ressonncia magntica
(CPRM) o prximo passo a ser considerado em doen- gicas caratersticas de leses do canal biliar florido.
tes com colestase inexplicvel (III/C1). indivduos AMA-positivos com FA normal implicam um
5. A ecografia endoscpica (EUS) uma alternativa ao risco elevado de desenvolver CBP durante o seguimento [7].
CPRM para avaliao de uma obstruo do trato biliar
distai (II-2/B1). 3.1.1. Testes laboratoriais
6. A colangiopancreatografia retrgrada endoscpica de Marcadores bioqumicos: O soro FA e GT criado em
disgnstico (CPRE) deve estar reservada para casos CBP; aminotransferases (ALT e AST) e a bilirrubina conju-
altamente selecionados (II-2/A1). Se a necessidade gada po-de tambm ser elevada, mas no so diagnstico. Os
de uma manobra teraputica no estiver prevista, o doentes com FA normal e GT, mas com sinais sorolgicos
CPRM ou o EUS deve ser preferido ao CPRE por causa de CBP devem ser reavaliados clinica e bioquimicamente em
da morbidade e mortalidade relacionadas com o CPRE intervalos anuais.
(II-2/A1). Os doentes com CBP geralmente apresentam nveis elevados
7. A bipsia heptica deve ser considerada em doentes de imunoglobulina. O colesterol de soro normalmente ele-
com colestase intra-heptica de outra forma inexplic- vado como em outras condies de colestase. As alteraes
vel e um teste AMA negativo (III/C1). no tempo de protrombina, albumina do soro e bilirrubina
conjugada so observadas apenas na doena avanada.
8. Testes genticos para ABCB4 (que codifiquem a bomba
de exportao fosfolipdica canalicular), quando dis- Marcadores imunolgicos: A caraterstica de diagnstico de
ponvel, devem ser considerados em doentes com um CBP a presena de AMA, que detetada no soro de mais
teste AMA negativo e resultados de bipsia que possam de 90% dos indivduos afetados; a especificidade de AMA no
ser compatveis com CBP ou CEP. CBP maior do que 95% [8]. A reatividade AMA classica-
mente estudada por imunofluorescncia e considerado posi-
3. Cirrose biliar primria (CBP) tiva com um ttulo 1/40 [9].
A identificao dos antgenos alvos mitocondriais molecu-
3.1. Diagnstico de CBP lares permitiu a criao de ensaios imunoenzimticos com
Os doentes com CBP podem apresentar-se com sintomas protenas recombinantes que aumentam a sensibilidade e
como fadiga, prurido e/ou ictercia, mas a maioria deles so especificidade do teste. Se disponveis, anti-AAM-M2 (an-
assintomticos no momento do diagnstico. Em primeira tiPDC-E2) pode ser uma alternativa til. Anticorpos anti-
apresentao, muito poucos doentes presentes no estdio nucleares (ANA) no-especficos so encontrados em pelo
avanado da doena e com complicaes de hipertenso por- menos 30% dos soros CBP. No entanto, os ANA dirigidos
tal (ascite, encefalopatia heptica ou hemorragia por varizes contra protenas do corpo ou envelope nuclear, tais como an-
de esfago). Atualmente, o diagnstico da CBP feito com ti-SP100 e anti-gp210 que apresentem como pontos nuclea-
confiana com base numa combinao de testes hepticos s- res mltiplos [612] e jantes perinucleares, respetivamente,
ricos anormais (elevao de FA de origem heptica durante na colorao por imunofluorescncia indireta, mostram uma
pelo menos 6 meses) e presena de AMA (1:40) no soro [6]. alta especificidade para CBP (>95%) e podem ser utilizadas
O diagnstico confirmado ao revelar propriedades histol- como marcadores de CBP quando o AMA est ausente. A sua
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FA anormal

confirmao FA de origem heptica

GT e/ou bilirrubina conjugada anormais

histria e exame fsico + ecogra-


Etapa 1 fia (US)

US normal US anormal (dilatao das vias biliares ou


e leso focal) e/ indcio clnico claro
nenhum indcio clnico evidente

Etapa 2 - ANA

AMA AMA
e ANA especfico de CBP ou ANA especfico da CBP

(CBP)
histrria farmacolgica histrria farmacolgica

diagnstico fortemente
Etapa 3 biopsia do fgado interromper e sugestivo
observar

normal leso biliar


ou outras leses

Etapa 4 CPRM US endoscpica

normal estenose (CE)

sem suspeita clnica de CE suspeita clnica de CE Trabalho de diagnstico adicional


com investigaes especficas

Etapa 5 observar CPRE


e
voltar para a etapa 1

Fig. 1 Abordagem de diagnstico para colestase em doentes adultos. Abreviaturas: US, ecografia; TC, tomografia computadorizada; AMA, anticorpos an-
timitocondriais; ANA, anticorpos antinucleares; CPRM, colangiopancreatografia por ressonncia magntica; CPRE, colangiopancreatografia retrgrada
endoscpica; CBP, cirrose biliar primria; CE, colangite esclerosante.

sensibilidade, no entanto, baixa. acordo com o grau de leso do canal biliar, inflamao e fi-
brose. Um obliterao do canal focal com formao de gra-
3.1.2. Histologia nulomas foi denominada de leso do canal florido, e con-
A bipsia heptica deixou de ser considerada como obriga- siderada quase patognomnica para CBP quando presente.
tria para fazer um diagnstico de CBP em doentes com um O fgado no est uniformemente envolvido, e as caraters-
padro de enzima de soro colesttica e soro AMA. Pode, no ticas dos quatro estdios de CBP podem co-existir simulta-
entanto, ser til para a avaliao da atividade e estadiamento neamente numa nica bipsia. As caratersticas histolgicas
da doena. O estadiamento histolgico de CBP (estdios 1-4) mais avanadas devem ser utilizadas para o estadiamento
tem sido proposta por Ludwig et al.[10] and Scheuer [11] de histolgico.
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3.1.3. Imagiologia doena em doentes nos quais o tratamento foi iniciado num
Um ecografia abdominal est indicada em todos os doentes estdio precoce [17,18]. Ainda assim, um efeito benfico de
com elevao do soro FA e GT para revelar uma dilatao UDCA em sobrevida no foi demonstrado em qualquer um
das vias biliares intra-hepticas ou extra-hepticas (ver aci- dos estudos acima citados, provavelmente devido ao nmero
ma) ou leses hepticas focais. No h caratersticas especfi- limitado de doentes e aos perodos de observao limitados
cas de CBP na ecografia; em particular, a rvore biliar parece demasiado curtos para uma doena de progresso lenta. Um
normal. Os resultados da ecografia em CBP avanado asse- efeito benfico de UDCA na sobrevida apenas foi demons-
melham-se s em outras formas de cirrose. trado numa anlise combinada dos dados brutos a partir de
coortes franceses, canadianos e maio seguidos durante 4 anos
Recomendaes [19]. Nesta anlise, o tratamento com UDCA foi associado
a uma significativa reduo na probabilidade de transplante
1. Um diagnstico de CBP pode ser feito com confiana em
de fgado ou morte. Este benefcio foi observado em doen-
doentes adultos com elevao de outra forma inexplicvel
tes com doena moderada e grave, mas no naqueles com
de FA e presena de AMA (1:40) e/ou AMA do tipo M2.
doena leve (concentrao srica de bilirrubina <1,4 mg/dl
A bipsia heptica no essencial para o diagnstico de
(24 mmol/l), alterao histolgica de estdio I ou II), em cuja
CBP nestes doentes, mas permite que a atividade e estdio
progresso para fase final da doena no ocorreu durante o
da doena sejam avaliados (III/A1).
perodo de observao de 4 anos [19].
2. A bipsia heptica necessria para o diagnstico de CBP
Os resultados afirmativos na sobrevida foram desafiados por
na ausncia de anticorpos especficos CBP. A bipsia he-
metanlises que incluram a maioria dos estudos com uma
ptica tambm pode ser til na presena de transaminases
durao at dois anos e ensaios utilizando doses de UDCA
sricas desproporcionalmente elevadas e/ou nveis de IgG
que so hoje conhecidos por serem ineficazes [20,21].
no soro para identificar processos alternativos ou adicio-
nais (III/C1). Incluso de ensaios que tm uma durao de trs meses a
dois anos para uma doena com uma durao estimada de
3. Indivduos AMA-positivos com testes hepticos sricos
uma ou duas dcadas sem interveno podem ser adequados
normais devem ser seguidos com reavaliao anual dos
para analisar os efeitos bioqumicos do tratamento mdico,
marcadores bioqumicos de colestase (III/C2).
mas certamente acarretam um risco para diluir as informa-
3.2. Tratamento de CBP es necessrias para uma anlise de sobrevida bem funda-
mentada. Portanto, no surpreendente que as metanlises
3.2.1. cido ursodesoxiclico (UDCA) que excluram estudos de curta durao (menos de 24 meses)
Ao longo das duas ltimas dcadas, tm aumentado indcios e aqueles que utilizaram uma dose ineficaz de UDCA (infe-
de que o cido ursodesoxiclico (UDCA; 13-15 mg/kg/d) o rior a 10 mg/kg/d) concluram que a longo prazo o UDCA
tratamento de escolha para doentes com CBP com base em melhorou significativamente a sobrevida livre de transplante
ensaios controlados com placebo e estudos de caso-controlo e a progresso histolgica atrasada em doentes em estdio
mais recentes de longo prazo. O UDCA tem sido demons- inicial [22,23].
trado como tendo efeitos anticolestticos em vrias doenas Relatrios recentes tm demonstrado efeitos favorveis do
colestticas. Vrios mecanismos e locais de ao de UDCA UDCA na sobrevida a longo prazo em doentes com CBP que
potenciais foram desvendados em estudos clnicos e expe- recebem doses padro (13-15 mg/kg/d) [24] ao longo de 10-
rimentais e podem explicar os seus efeitos benficos. A sua 20 anos. O tratamento com UDCA conduziu a uma sobre-
contribuio relativa ao anticolesttica de UDCA pode vida livre de transplante semelhante de uma populao de
depender do tipo de leso colesttica. Em CBP em estdio controlo saudvel pareados por idade e sexo em doentes com
inicial, a proteo dos colangicitos feridos contra efeitos t- doena de fase inicial [25,26] e para uma melhorada sobre-
xicos de cidos biliares pode prevalecer, e a estimulao de vida em comparao com a sobrevida estimada no incio de
secreo hepatocelular prejudicada por mecanismos prin- tratamento conforme calculado pela pontuao de risco de
cipalmente ps-transcripcional, incluindo a estimulao da Mayo para CBP [2527]. Curiosamente, uma boa resposta
sntese, tendo como alvo e a insero na membrana apical bioqumica do UDCA definida como uma diminuio da
de transportadores principais pode ser relevante em clestase FA >40% dos nveis de pr-tratamento ou normalizao de
mais avanada [12]. Alm disso, a estimulao de colerese al- um ano (critrios Barcelona) foi associada a uma sobrevida
calina ductular e a inibio da hepatcitos da bilis induzida significativa, 95% livre de transplante aos 14 anos de segui-
por cido e apoptose colangicita podem ter um certo papel mento, semelhante ao previsto para a populao padronizada
no efeito benfico de UDCA em CBP [12]. [27]. O impacto prognstico dos critrios de Barcelona foi
O UDCA tem sido demonstrado como diminuindo marca- confirmado em um grande grupo independente de doentes
damente a bilirrubina srica, FA, GT, os nveis de coles- CBP para o qual a bilirrubina 1 mg/dl (17 mol/l), FA 3
terol e a imunoglobulina M, e melhorando as caratersticas LSN, and AST 2 LSN (critrios Paris), aps um ano de
histolgicas em doentes com CBP em comparao com o tratamento ainda melhor identificou aqueles com um bom
tratamento com placebo [1317], embora efeitos no signi- prognstico a longo prazo de uma sobrevida livre de trans-
ficativos sobre a fadiga ou o prurido tenham sido observa- plante de dez anos de 90% (vs. 51%) [28].
dos nestes grandes ensaios. Alm disso, o tratamento a lon- Assim, as opes teraputicas adicionais para aqueles doen-
go prazo com UDCA retardou a progresso histolgica da tes que no conseguiram chegar a uma boa resposta bioqu-
mica sob UDCA so garantidas.
European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267 243

3.2.2. Corticosteroides e outros agentes imunossupressores 3.2.5. Transplante de fgado


A prednisolona melhorou os testes hepticos sricos e as ca- A transplantao do fgado melhorou dramaticamente a so-
ratersticas histolgicas, mas marcadamente piorou a densi- brevida em doentes com CBP em estdio avanado. As in-
dade mineral ssea em doentes com CBP [29], proibindo a dicaes no so diferentes das de doentes com outras etio-
sua utilizao a longo prazo em CBP. Em combinao com logias de insuficincia heptica [54]: cirrose descompensada
UDCA (10 mg/kg/d), a prednisolona (10 mg/d, 9 meses) com uma qualidade inaceitvel de vida ou morte antecipada
exerceu efeitos benficos em diversas caractersticas da his- no prazo de um ano devido a ascite resistente ao tratamento
tologia do fgado em CBP de fase inicial em comparao com e a peritonite bacteriana espontnea, hemorragia por varizes
UDCA [30]. recorrentes, encefalopatia ou carcinoma hepatocelular. Gra-
A budesonida em combinao com UDCA mostrou resul- ve prurido, resistente ao tratamento, pode merecer conside-
tados favorveis sobre os parmetros bioqumicos e histo- rao para transplante. Os doentes devem ser encaminhados
lgicos nos estdios iniciais da doena [31,32], mas no nos para um centro de transplante de fgado para avaliao quan-
estdios avanados [33,34]. Estudos com maior tempo de se- do a bilirrubina se aproxima de 6 mg/dl (103 mmol/l), sendo
guimento usando a combinao de budesonida e UDCA em a pontuao de risco de Mayo de 7,8, e a pontuao de risco
doentes com doena em estdio inicial que no respondam MELD de >12, no mximo.
adequadamente a UDCA s so necessrios para confirmar Tm sido reportadas taxas de sobrevida superiores a 90%
a sua segurana e o efeito de adiar ou evitar a necessidade e 80-85% em um e cinco anos, respetivamente, por muitos
de transplante de fgado. Foi relatado um desenvolvimento centros [55]. A maioria dos doentes no tem sinais de doena
de trombose da veia portal, provavelmente relacionado com do fgado aps transplantao do fgado ortotpica, mas o
a administrao de budesonida de curto prazo, no estdio 4 nvel de anticorpos antimitocondriais no muda. A taxa cal-
em doentes com hipertenso portal [34]. Assim, a budeso- culada de recidiva ponderada da doena de 18% [56], mas
nida no dever ser administrada em doentes com cirrose raramente associada a falha do implante natural [54].
heptica.
Recomendaes
Outros agentes imunossupressores tais como azatioprina
[35], ciclosporina A [36], metotrexato [3739], clorambucil 1 Os doentes com CBP, incluindo aqueles com doena as-
[40] e micofenolato de mofetil [41] provaram ser marginal- sintomtica, devem ser tratados com UDCA (13- 15 mg/
mente eficazes, ineficazes ou potencialmente prejudiciais du- kg/d), (I/a1) numa base de longo-termo (II-2/B1).
rante a administrao a longo prazo e no podem ser reco- 2 Os efeitos favorveis a longo prazo de UDCA so obser-
mendados para o tratamento padro em CBP. vados em doentes com doena inicial e naqueles com boa
resposta bioqumica (II-2/B1), que devem ser avaliados
aps um ano. Uma boa resposta bioqumica aps um ano
3.2.3. Agentes anti-fibrticos
de tratamento com UDCA atualmente definida por uma
A colchicina foi inferior ao UDCA no tratamento de CBP bilirrubina 1 mg/dl (17 mol/l), FA 3 LSN and AST
[42] e no, quando combinado com UDCA em comparao 2 LSN (critrios de Paris) ou por uma diminuio de
com UDCA apenas [43], melhorou significativamente os sin- 40% ou normalizao do FA de soro (critrios de Barce-
tomas, os testes hepticos sricos, os marcadores sricos de lona) (II-2/B1).
fibrose ou as caractersticas histolgicas. Assim, a adio de
3 Atualmente, no h consenso sobre como tratar doentes
colchicina para UDCA atualmente no pode ser recomenda-
com uma resposta bioqumica subtima a UDCA. Uma
da para o tratamento de CBP.
abordagem sugerida a combinao de UDCA e budeso-
A D-penicilamina no eficaz em CBP e pode ser associada a nida (6-9 mg/d) em doentes no cirrticos (estdios 1-3)
efeitos colaterais graves [44,45]. (III/C2). Estudos adicionais a este e outros regimes de
combinao devem ser uma prioridade.
3.2.4. Outros frmacos
4 O transplante de fgado deve ser fortemente conside-
A malotilate [46], a talidomida [47], a silimarina [48] e a ator-
rado em doentes com doena avanada, como refletido
vastatina [49] no foram eficazes no tratamento de CBP. O
mediante bilirrubina superior a 6 mg/dl (103 mol/l) ou
sulindaco [50] e o agonista de recetor ativado por prolefera-
cirrose descompensada com uma qualidade inaceitvel de
tor de peroxisoma como (PPAR) bezabrato [51] melhora-
vida ou morte antecipada no prazo de um ano devido a
ram alguns testes hepticos sricos em grupos limitados de
ascite resistente ao tratamento e peritonite bacteriana es-
doentes com uma resposta incompleta a UDCA e o bezafi-
pontnea, hemorragia por varizes recorrentes, encefalopa-
brato merece mais estudos. O tamoxifeno [52] diminuiu os
tia ou carcinoma hepatocelular (II-2/A1).
nveis de FA em duas mulheres que estavam a tom-lo aps a
cirurgia para cancro da mama.
4. Sndrome de sobreposio CBP-HAI
Estratgias antirretrovirais tambm foram testadas em CBP:
A cirrose biliar primria (CBP) e a hepatite autoimune (HAI)
A lamivudina isoladamente ou em combinao com zidovu-
so classicamente vistas como doenas hepticas distintas.
dina (Combivir) foi associada a efeitos clnicos e bioqumicos
No entanto, os doentes com caratersticas clnicas, bioqu-
menores. O Combivir tambm foi associado melhoria de
micas, sorolgicas e/ou histolgicas que lembram ambas as
alguns aspetos histolgicos, mas esta concluso precisa de
doenas, simultaneamente ou consecutivamente, tm sido
confirmao em estudos aleatorizados [53].
repetidamente reconhecidos. O termo de sndrome de so-
244 European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

breposio usado para descrever essas configuraes [57 posio CBP-HAI podem ter uma doena mais grave, com
60]. A patognese da sndrome de sobreposio CBP-HAI piores resultados clnicos, em comparao com doentes ape-
debatida e no fica claro se esta sndrome forma uma en- nas com CBP [70]. Isso enfatiza a noo de que a sndrome
tidade distinta ou uma variante da CBP ou da HAI. Foram de sobreposio deve ser sempre considerada quando a CBP
discutidos mecanismos patofisiolgicos diferentes: (i) uma foi diagnosticada [68].
coincidncia pura de duas doenas autoimunes independen-
tes; (ii) um diferente fundo gentico que determina a aparn- 4.2. Tratament
cia clnica, bioqumica e histolgica de uma entidade doena A baixa prevalncia da sndrome de sobreposio CBP-HAI
autoimune; e (iii) uma representao do meio de um espetro fez ensaios teraputicos impossveis nestes doentes contro-
contnuo de duas doenas autoimunes [59,60]. lados. Assim, as recomendaes teraputicas contam com a
experincia no tratamento de qualquer CBP ou HAI, e em
4.1. Diagnstico retrospetiva, estudos no aleatorizados. Se a sndrome de so-
A padronizao dos critrios de diagnstico da sndrome breposio CBP-HAI requer teraputica imunossupressora,
de sobreposio CBP-HAI no foi alcanada at agora, e a alm da UDCA, uma questo debatida. Com a teraputica
sndrome de sobreposio um termo descritivo usado em com UDCA, a resposta bioqumica em 24 meses e a sobre-
demasia muito em hepatologia [61]. O diagnstico da CBP vida numa coorte de 12 doentes com sndrome de sobrepo-
e HAI baseado na combinao de bioqumicos, sorolgi- sio CBP-HAI bem definidos foram semelhantes aos 159
cos e caratersticas histolgicas. No entanto, nenhum teste doentes com pura CBP [71]. No entanto, foi necessria
individual mostra especificidade absoluta e muito depende uma adjuno de teraputica imunossupressora na maioria
da ponderao relativa dos critrios de diagnstico indivi- dos doentes de outros grupos para obter uma resposta bio-
duais, e dos nveis de variveis contnuas considerados re- qumica completa [57,58]. No estudo de seguimento de lon-
presentativos para uma ou outra condio [59]. O sistema go prazo, 17 doentes estritamente definidos [64] receberam
de pontuao 1999, estabelecida pelo Grupo Internacional UDCA apenas ou UDCA em combinao com imunossu-
de Hepatite Autoimune (IHAIG) para fins de pesquisa, com- pressores e foram seguidos durante 7,5 anos. Nos 11 doen-
preende traos caratersticos da HAI e fornece suporte para tes tratados com UDCA apenas, a resposta bioqumica em
o diagnstico da HAI [62]. No entanto, a aplicabilidade deste termos de caratersticas de HAI (ALT <2 LSN and IgG <16
sistema de pontuao permanece questionvel neste cenrio g/l) foi observada apenas em 3 doentes enquanto que os ou-
especfico, uma vez que uma pontuao de HAI definitiva tros 8 eram no-respondedores com fibrose aumentada em
s pode ser observada em muito poucos doentes com sn- 4. No geral, a progresso de fibrose em doentes no cirrti-
drome de sobreposio caraterstica, enquanto que quase cos ocorreu mais frequentemente em monoteraputica com
20% dos indivduos com CBP ser classificado com prov- UDCA (4/8) do que com teraputica combinada (0/6) (p =
vel sobreposio HAI [61,63,64]. A simplificada pontuao 0,04). Estes resultados sugerem fortemente que a teraputi-
de diagnstico recentemente proposta pelo IHAIG ainda ca combinada (UDCA e corticosteroides) a melhor opo
no foi validada em doentes com suspeita de sndrome de teraputica na maioria dos doentes com sndrome de sobre-
sobreposio CBP-HAI [65]. Para diferenciar a sndrome de posio CBP-HAI simultnea estritamente definida. Uma
sobreposio CBP-HAI, outra pontuao de diagnstico foi abordagem alternativa comear com UDCA apenas e para
estabelecida, mas a utilidade dessa pontuao bastante com- adicionar os corticosteroides se a teraputica com UDCA
plexa precisa de confirmao por avaliao transversal antes no induzir uma resposta adequada em bioqumica num pe-
da introduo clnica [66]. Devido aplicabilidade limitada rodo apropriado (por exemplo, 3 meses) [69]. A predniso-
de diferentes pontuaes de diagnstico, tem sido proposta na foi utilizada a uma dose inicial de 0,5 mg/kg/d e deve ser
uma outra abordagem com base nas principais caratersticas afunilada progressivamente uma vez que os nveis de ALT
de CBP e HAI e requer a presena de pelo menos 2 dos 3 mostram uma resposta [64]. A budesonida uma opo de
critrios aceites de ambas as doenas para o diagnstico de tratamento promissor para doentes com HAI e tambm tem
sndroma de sobreposio CBP-HAI (Tabela 4) [57], em que sido utilizada com sucesso em alguns doentes com sndrome
evidncia histolgica de moderada a severa necrose linfocti- de sobreposio CBP-HAI [72]. O papel de outros imunossu-
ca fragmentada (hepatite de interface) obrigatria.
Tabela 4
Alm de casos com caratersticas simultneas de CBP e HAI, Critrios de diagnstico da sndrome de sobreposio CBP-HAI.
que o modo mais frequente de apresentao, as transies Critrios CBP
de CBP para HAI ou vice-versa foram descritas e denomina- 1. FA >2 LSN ou GT >5 LSN
das de sndromes sequenciais ou formas consecutivas [67]. 2. AMA 1:40
3. Bipsia heptica mostrando leses floridas do ducto biliar
A ocorrncia de HAI sobreposta no pode ser prevista a par-
Critrios HAI
tir da linha basal e as caratersticas de resposta inicial tera-
1. ALT >5 LSN
putica com UDCA em doentes com CBP [67]. Por ltimo, a 2. IgG> 2 x LSN ou um teste positivo para anticorpos antimsculo liso (ASMA)
sobreposio de CBP com AMA-negativo com HAI tambm 3. A bipsia heptica mostrando necrose linfoctica periportal ou perisseptal em
tem sido relatada [57]. piecemeal, moderada ou grave.

A prevalncia precisa da sndrome de sobreposio CBP Os critrios de diagnstico da sndrome de sobreposio CBP-HAI, dos
-HAI desconhecida, mas aproximadamente 10% dos adul- quais pelo menos 2 dos 3 critrios aceites para CBP e HAI, respetivamente,
tos com HAI ou CBP podem pertencer a esta categoria de devem estar presentes (proposto por Chazouilleres et al. [57]). A evidncia
histolgica de necrose linfoctica periportal ou perisseptal em piecemeal,
sobreposio [6769]. Os doentes com sndrome de sobre- moderada ou grave (hepatite de interface) obrigatria para o diagnstico.
European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267 245

pressores, por exemplo, azatioprina, na gesto a longo prazo fia endoscpica (CPRE) mostram alteraes do canal biliar
destes doentes no claro, mas a sua utilizao com suces- caratersticas com estenose multifocais e dilataes segmen-
so em HAI torna a azatioprina uma alternativa atraente aos tares, e as causas de colangite esclerosante secundria [76] e
corticosteroides para a teraputica imunossupressora a longo outros distrbios colestticos so excludos. Os doentes que
prazo. Curiosamente, por comparao com HAI tpica, tem se apresentam com caratersticas clnicas, bioqumicas e his-
sido sugerido que as doses de imunossupressores podem ser tolgicas compatveis com a CEP, mas tm uma colangiogra-
mais baixas e a velocidade de retirada mais elevada de sucesso fia normal, so classificados com CEP de canal pequeno.
[64]. Para os doentes resistentes a corticosteroides, um efeito
benfico de outros imunossupressores tais como a ciclospo- 5.1.1. Sinais e sintomas
rina A tem sido relatado [73]. Cerca de 50% dos doentes com CEP so sintomticos numa
primeira apresentao. Os sintomas tpicos incluem prurido,
Em doentes com CBP tratados com UDCA desenvolvendo dor no quadrante abdominal superior direito, fadiga, perda
HAI (sobreposio sequencial), o uso de tratamento imu- de peso, e episdios de febre e calafrios, que so relatados
nossupressor obrigatrio [67]. num nmero varivel de doentes [77]. Os sintomas de cirrose
heptica e hipertenso portal com ascite e hemorragia por
Recomendaes
varizes so mais raramente relatados no momento do diag-
1 A padronizao dos critrios de diagnstico de sndrome nstico de CEP. A hepatomegalia e a esplenomegalia so os
de sobreposio CBP-HAI no foi alcanada. Os critrios resultados mais frequentes no exame clnico no momento do
diagnsticos rigorosos, como mostrado na Tabela 4, for- diagnstico de CEP. A doena ssea osteopnica uma com-
necem um modelo de diagnstico til (III/C2). plicao de CEP avanado, embora menos frequente do que a
2 A sndrome de sobreposio CBP-HAI deve ser sempre relatada em CBP. Um m absoro de gordura com esteator-
considerada, uma vez que a CBP foi diagnosticada por reia e uma m absoro de vitaminas lipossolveis ocorrem
causa de potenciais implicaes para a teraputica (III/ somente com colestase prolongada.
C2).
5.1.2. Testes bioqumicos
3 A teraputica combinada de UDCA e corticosteroides
a opo teraputica recomendada em doentes com sn- A elevao de srum FA a anormalidade bioqumica mais
drome de sobreposio CBP-HAI (III/C2). Uma aborda- comum em CEP [7779]. Contudo, uma atividade FA nor-
gem alternativa comear apenas com UDCA e adicionar mal no dever, contudo, assumir etapas adicionais para
corticosteroides se a teraputica com UDCA no induziu diagnosticar CEP, se existir uma suspeita em base clnica. Os
uma resposta bioqumica adequada num perodo apro- nveis das transaminases sricas so elevados no momento
priado (3 meses) (III/C2). Os agentes poupadores de este- do diagnstico na maioria dos doentes, tipicamente a nveis
roides devem ser considerados em doentes que necessitam de 2-3 vezes limites superiores do normal, mas nveis nor-
de imunossupresso a longo prazo (III/C2). mais tambm so observados. Nveis sricos de bilirrubina
so normais no momento do diagnstico at 70% dos doen-
5. Colangite esclerosante primria tes. Os nveis elevados de IgG foram observados em 61% dos
doentes, na maioria das vezes a um nvel de at 1,5 vezes o
A colangite esclerosante primria (CEP) uma doena crni-
limite superior do normal [80]. Numa coorte estudada re-
ca do fgado, sendo que a colesttica que caraterizada por
trospetivamente, 9% dos doentes com CEP foram reportados
um processo inflamatrio e fibrtico dos canais biliares intra
com nveis de IgG4 ligeiramente elevados, mas os nveis de
e extra-hepticos [74]. A doena leva irregular obliterao
IgG totais no foram relatados nestes doentes. No est cla-
do canal biliar, incluindo a formao de estenose do canal
ro se alguns destes doentes sofriam de colangite associada a
biliar multifocal. A CEP uma doena progressiva, que even-
IgG4 (IAC), em vez de CEP [81]. O aumento dos nveis de
tualmente se desenvolve em cirrose do fgado e insuficincia
IgM foi relatado at 45% dos casos de CEP [78].
heptica. A etiologia da CEP desconhecida, mas h evidn-
cia de que fatores de predisposio gentica esto envolvidos 5.1.3. Autoanticorpos
[75]. O rcio entre homens e mulheres de aproximadamen-
Uma variedade de autoanticorpos foi detetada em CPS [82].
te 2:1. Uma CEP pode ser diagnosticada em crianas, assim
Os autoanticorpos mais frequentemente relatados so anti-
como em idosos, mas a mdia de idade no momento do
corpos perinucleares de neutrfilos citoplasmticos (pANA)
diagnstico de cerca de 40 anos. At 80% dos doentes com
(26-94%), anticorpos antinucleares (ANA) (8-77%), e anti-
CEP tm uma doena inflamatria do intestino (DII), que na
corpos do msculo liso (SMA) (0-83%) [82]. O padro pAN-
maioria dos casos diagnosticada como colite ulcerosa (CU).
CA em CEP atpico, uma vez que o antignio putativo
Assim, o doente com CEP tpico um homem de jovem a
est localizado no ncleo, em vez de no citoplasma. O pAN-
meia-idade com DII que se apresenta com sinais bioqumicos
CA atpico est frequentemente presente em CU e HAI, e a
e/ou clnicos de uma doena heptica colesttica.
especificidade no diagnstico da CEP baixa. Os ttulos posi-
5.1 Diagnstico de CEP tivos de ANA e SMA tambm no so especficos. A pesquisa
de autoanticorpos de rotina no necessria para estabelecer
Um diagnstico de CEP feito em doentes com marcadores
um diagnstico da CEP. A anlise da ANA e SMA pode ser
de nveis sricos de colestase (FA, GT) elevados, anterior-
relevante num subgrupo de doentes para apoiar uma suspeita
mente no explicado, quando a colangiopancreatografia por
de caratersticas autoimune que pode ter implicaes tera-
ressonncia magntica (CPRM) ou a colangiopancreatogra-
puticas (ver sndrome de sobreposio CEPHAI ).
246 European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

5.1.4. Biopsia do fgado crnicas do fgado, preciso ser cauteloso ao diagnosticar


Os resultados histolgicos do fgado podem sustentar um CEP na presena de apenas mudanas intra-hepticas. A
diagnstico de CEP, mas no so especficos e podem apre- vescula biliar e o canal cstico esto envolvidos em alguns
sentar uma variao considervel. A CEP tem sido descrita casos, e anormalidades do canal pancretico que se asseme-
como progredindo atravs de quatro estdios. As mudanas lham s de pancreatite crnica tm sido observadas num n-
iniciais (estdio 1, estdio portal) so limitadas aos tratos mero varivel de doentes CEP [87].
portais com recursos, incluindo edema portal, hepatite portal A colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE)
leve, uma colangite no destrutiva com infiltrao de linfci- tem sido o padro ouro para o diagnstico de CEP [86,87],
tos nas vias biliares e proliferao ductular. Fibrose periduc- mas a CPRE est associada a complicaes como pancreatite
tal e colangite fibrosa-obliterante podem estar presentes. No e sepsis [88]. Os mdicos podem estar relutantes em avan-
estdio 2 (estdio periportal), a leso evolui e inclui fibrose ar com uma E na avaliao da colestase, e, portanto, A CEP
periportal, s vezes com hepatite interface. Tratos portais provavelmente tem sido uma condio subdiagnosticada. A
so muitas vezes alargados. No estdio 3 (estdio septal), h colangiopancreatografia por ressonncia magntica (CPRM)
um desenvolvimento dos septos fibrosos de ponte, ao passo um mtodo no-invasivo que em centros experientes ago-
que os canais biliares degeneram e desaparecem. O estdio ra geralmente aceite como uma modalidade de diagnstico
4 caraterizado por cirrose [83]. A fibrose concntrica pe- primrio em casos de suspeita de CEP.
riductal considerada altamente sugestiva de CEP, mas esta Estudos comparando a E e A CPRM mostraram uma pre-
constatao relativamente pouco frequente em bipsias de ciso diagnstica semelhante, embora a representao dos
agulha em CEP e tambm pode estar associada a outras con- canais biliares possa ser mais pobre com CPRM do que com
dies. As alteraes histolgicas podem ser muito subtis, e CPRE [89]. A sensibilidade e a especificidade de CPRM foi
uma bipsia do fgado pode at parecer normal por causa da de 80% e de 87%, respetivamente, para o diagnstico de
variabilidade da amostragem e uma vez que o fgado no est CEP [89,90]. A CPRM superior em visualizar os canais bi-
uniformemente envolvido. Em doentes com CEP com nveis liares proximais para obstruo do canal. O mtodo tambm
relativamente elevados de transaminases sricas, em particu- pode revelar mudanas dentro das paredes do canal biliar e
lar em combinao com ttulos ANA ou SMA positivos e n- patologias do parnquima do fgado, bem como em outros
veis de IgG acentuadamente elevados, uma bipsia heptica rgos. No entanto, casos com alteraes CEP suaves sem
pode ser indicada para divulgar caratersticas de uma sndro- dilatao do canal biliar podem ser ignoradas pela CPRM e
me de sobreposio CBP-HAI. deve, portanto, ser cauteloso excluir uma CEP inicial na base
de uma CPRM normal. Assim, a CPRE diagnstica ainda tem
5.1.5. Imagiologia
um papel em casos duvidosos. O principal papel da CPRE,
Ecografia (US): Em CEP, a US no diagnstico e, muitas no entanto, encontra-se em procedimentos teraputicos e em
vezes normal, mas O espessamento da parede do canal biliar fins de diagnstico, como a amostragem de citologia na CEP.
e/ou as dilataes do canal biliar focais podem ser observa-
das por especialistas. Um ou mais anormalidades da vescula, 5.1.6. CEP de canal pequeno
incluindo a espessura da parede, o alargamento da vescula A CEP de canal pequeno refere-se a uma entidade de doena,
biliar [84], clculos biliares, leses colecistite, e de massa, tm que caraterizada por caratersticas clnicas, bioqumicas e
sido relatadas com base em US ou colangiografia ou em at histolgicas compatveis com a CEP, mas tendo uma colan-
41% dos doentes com CEP [85]. giografia normal [91]. Um relatrio restringiu o diagnstico
Colangiografia: Uma avaliao colangiogrfica detalhada da de CEP de pequenos canais aos doentes com DII concomi-
rvore biliar essencial para fazer um diagnstico da CEP tante [92], ao passo que a DII s esteve presente numa pro-
[86]. Devem ser envidados esforos para visualizar ade- poro (50-88%) de casos em outros estudos [93,94]. Estes
quadamente tambm os canais intra-hepticos para evitar estudos tm o risco de incluir doentes com outras colangio-
resultados falso-negativos, com vista a mudanas sutis. Os patias, como deficincia de ABCB4, que causam caratersti-
resultados colangiogrficos caratersticos da CEP incluem cas histolgicas compatveis com CEP de pequenos canais
irregularidades murais e estenoses multifocais, curtas, anu- [95]. A colangiografia de alta qualidade obrigatria a fim de
lares distribudas difusamente, alternando com segmentos excluir CEP com a distribuio intra-heptica isolada. Uma
normais ou ligeiramente dilatados produzindo um padro abordagem futura para o diagnstico da CEP de pequeno ca-
frisado [87]. s vezes, os divertculos tm uma aparncia nal o de aceitar uma MRC negativa em doentes com DII
diverticular [87]. Com a doena num estado mais avanado, concomitante, mas requer uma CPRE normal e uma anlise
podem ser vistas estenoses prolongadas e confluentes [87]. de mutao negativa de ABCB4 em doentes sem DII. Os cri-
Na maioria dos casos, ambos os canais biliares intra e extra trios de diagnstico em CEP de pequeno canal ainda esto,
-hepticos esto envolvidos. porm, a ser discutidos.
Uma parte varivel dos doentes (<25%) descrita como
5.1.7. CEP em crianas
tendo uma doena intra-heptica isolada, enquanto leses
confinadas aos canais extra-hepticos so raramente obser- Os critrios para o diagnstico de CEP em adultos tambm
vadas (normalmente <5%) e s devem ser diagnosticadas na se aplicam s crianas. De nota, foram observados nveis de
presena de um adequado enchimento dos canais intra-he- atividade FA de soro dentro da normalidade para a faixa et-
pticos. Uma vez que tambm podem ser observadas anor- ria at 47% dos casos [96,97]. Os doentes com FA normal
malidades do canal biliar intra-heptico em outras doenas normalmente t uma atividade GT elevada [96,97]. A apre-
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sentao de CPS em crianas frequentemente relatada com 5.2. Seguimento da CEP


caratersticas semelhantes s de hepatite autoimune, incluin-
do altas concentraes de IgG, ttulos de ANA e/ou SMA po- 5.2.1. Doena intestinal inflamatria e risco de cancro do
sitivos e hepatite interfase na bipsia do fgado [96-98]. clon
A CEP est fortemente associada com DII, com uma preva-
5.1.8. Diagnstico diferencial de CEP contra formas secund- lncia de DII nos pases ocidentais em geral na faixa de 60-
rias de colangite esclerosante 80% [77,78], enquanto num relatrio recente em 391 doentes
Antes de o diagnstico de CEP poder ser definido, as causas japoneses apenas 125 tinham uma histria de DII concomi-
de colangite esclerosante secundria, como a cirurgia biliar tante [99]. A CU representa a maioria (80%) dos casos de DII
anterior, colangiolitase e distrbios que imitam a CEP tais em CEP, enquanto cerca de 10% tm a doena de Crohn e
como carcinoma dos canais biliares, tm que ser excludos, outros 10% colite indeterminada [100]. A DII pode ser diag-
embora a colangiolitase e a colangiocarcinoma tambm pos- nosticada em qualquer altura durante o curso da CEP, mas
sam ser a consequncia de CEP [76]. Resultados clnicos e na maioria dos casos, a DII precede a CEP. Uma vez que a co-
colangiogrficos semelhantes aos da CEP foram mais comu- lite na CEP, carateristicamente, suave e s vezes at mesmo
mente descritos em relao doena de pedra intraductal, assintomtica, a colonoscopia com bipsias recomendada
trauma cirrgico da colecistectomia, leso abdominal, qui- como parte do trabalho de rotina num doente diagnostica-
mioterapia intra-arterial e recorrente pancreatite [76]. Uma do com CEP. Um diagnstico de DII tem implicaes para o
variedade de outras condies tambm tm sido associadas seguimento e vigilncia da displasia/cancro, uma vez que os
a caratersticas que imitam as da CEP, incluindo colangite/ doentes com CU e CEP tm um maior risco de displasia e de
pancreatite autoimune associada-IgG4 (ver abaixo), pseudo- cancro do clon do que doentes com CU apenas [101,102].
tumor heptico inflamatrio, colangite eosinoflica, colan- Em comparao com doentes CU sem CEP, a colite em CEP
giopatia de mastcitos, biliopatia hipertensa portal, colan- com mais frequncia uma pancolite (87% vs. 54%), com re-
giopatia de SIDA, colangite piognica recorrente, colangite trolavagem ilete (51% vs. 7%) e sparing retal (52% vs. 6%)
isqumico, bem como outras [76]. Diferenciar entre colangite [100]. Os doentes com CEP e doena de Crohn, carateristica-
esclerosante primria e secundria pode ser particularmente mente, s tm o envolvimento do clon. Recomendamos que
difcil j que os doentes com CEP podem ter sido sujeitos a os doentes com CEP com colite estejam registados num pro-
uma cirurgia s vias biliares ou ter a doena de pedras conco- grama de vigilncia com colonoscopia anual com bipsias a
mitantes intraductais ou mesmo colangiocarcinoma (CCA). partir do momento do diagnstico da CEP [102].
Fatores como a histria clnica, a distribuio das anormali-
dades colangiogrficas, bem como a presena de DII, tm de 5.2.2. Doenas malignas hepatobiliares em CEP
ser tidas em conta quando se determina se um colangiograma A CEP est associada a um risco aumentado de doenas
patolgico devido CEP ou secundria a um estreitamento malignas hepatobiliares, em particular, colangiocarcinoma
da via biliar benigno ou maligno sem CEP [76]. (CCA). Numa coorte de 604 doentes com CEP suecos segui-
do durante (mediana) 5,7 anos, foram observadas malignida-
Recomendaes des hepatobiliares (CCA, carcinoma hepatocelular (HCC), e
1. Um diagnstico de CEP feito em doentes com marca- carcinoma da vescula biliar), em 13,3%; o que corresponde
dores bioqumicos de colestase no explicados de outra a um risco de 161 vezes maior do que a populao em ge-
forma, quando o CPRM apresenta resultados normais e as ral [103]. O CCA de longe a doena maligna hepatobiliar
causas secundrias de colangite esclerosante so excludas mais comum em CEP, com uma incidncia de tempo de vida
(II-2/B1). A bipsia heptica no essencial para o diag- cumulativa de 10-15% [104], enquanto que o carcinoma da
nstico de CEP nestes doentes, mas permite que a ativida- vescula biliar [85] e o HCC [105] so observados em at 2%
de e estadiamento da doena sejam avaliados. de doentes com CEP, cada um. At 50% dos CCAs so diag-
2 A bipsia heptica deve ser realizada para diagnosticar nosticados dentro do primeiro ano de diagnstico da CEP.
CEP de pequeno canal se a CPRM de alta qualidade nor- Depois do primeiro ano, a taxa de incidncia anual de 0,5-
mal, (III/C2). A bipsia heptica tambm pode ser til na 1,5% [104]. Embora fatores como a idade avanada, o consu-
presena de transaminases sricas desproporcionalmente mo de lcool e tabaco, a longa durao de DII antes do diag-
elevadas e/ou nveis de IgG no soro para identificar pro- nstico de CEP, e uma histria de malignidade colorretal,
cessos alternativos ou adicionais (III/C1). tm sido associados a um risco aumentado de CCA na CEP,
variveis de prognstico clinicamente teis foram identifica-
3 A CPRE pode ser considerada
das at agora. Marcadores genticos possveis devem ser mais
(i) Se o CPRM de alta qualidade for inconclusivos (III/ explorados [75]. Os sintomas de CCA complicando a CEP
C2): o diagnstico de CEP feito caso os resultados podem ser muito difceis de diferenciar dos de CEP sem ma-
da CPRE sejam tpicos. lignidade concomitante, mas a conscincia de CCA deve, em
(ii) Em doentes com DII com CPRM de alta qualidade especial, ser levantada em caso de deteriorao clnica rpida.
normal, mas de alta suspeita de CEP (III/C2). Nveis medianos do antgeno de carboidratos do marcador
do tumor do soro 19-9 (CA 19-9) so significativamente
maiores em doentes com CEP com CCA do que naqueles
sem [104], mas, no caso individual, o CA 19-9 no pode ser
invocado no diagnstico diferencial entre CEP com e sem
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CCA [104]. Distinguir alteraes benignas de malignas na fgado, avaliada com base no estdio da doena [114]. Foram
CEP por modalidades de imagem como US, TC, CPRM/ estudadas doses mais elevadas de UDCA com o argumen-
MRI, bem como CPRE, igualmente difcil [104,106]. O to de que poderiam ser necessrias doses mais elevadas para
soro CA 19-9 combinado com imagiologia do fgado em cor- enriquecer o conjunto de cidos biliares o suficiente no con-
te transversal pode ser til como uma estratgia de rastreio texto da colestase e que estas doses podem tambm aumentar
[107], mas necessria mais uma validao. Se a tomografia o potencial efeito imunomodulador do frmaco. Estudos de
dinmica (18F) -fluoro-desoxi-glucose-D por emisso de po- 20-25 mg/kg/dia demonstraram uma melhoria significativa
sitres (FDG-PET) [108] for mais eficaz quando combinada no grau histolgico da fibrose do fgado e nas apresentaes
com tomografia computadorizada ou ressonncia magntica, colangiogrficas de CEP, para alm da melhoria bioqumica
precisa ser mostrado. A amostragem por escova de citologia esperada [115]. Um ensaio mais curto, aberto de 25-30 mg/
e bipsia, quando for possvel, durante a CPRE, aumenta a kg/dia mostrou uma melhoria significativa na sobrevida pre-
preciso do diagnstico de CCA na CEP [104,107,109], mas vista usando a escala de risco Mayo, mas nenhuma medio
o refinamento metodolgico incluindo a validao da anlise direta da progresso da doena, tais como a biopsia do fgado
de imagem digital (DIA) e a hibridizao por fluorescncia ou colangiografia, foi realizada. Estes dados foram confirma-
no local (FISH) de amostras de clulas necessria [107]. dos pelo resultado de um estudo piloto de dose varivel de
As leses da massa da vescula biliar em CEP frequentemente 2 anos com 30 doentes, em que a dose baixa (10 mg/kg/d) e
(>50%) representam adenocarcinomas, independentemente a dose padro (20 mg/kg/d) demonstraram uma tendncia
da sua dimenso [85]. A colecistectomia recomendada em para melhorar e a dose mais elevada (30 mg/kg/d) melhorou
doentes com CEP e uma massa de vescula biliar <1 cm de significativamente a sobrevida prevista [116].
dimetro [85]. O risco de carcinoma pancretico foi 14 vezes O ensaio escandinavo do UDCA merece ser reconhecido por
mais elevado numa coorte sueca de doentes com CEP, em ter recrutado o maior nmero de doentes com CEP (n = 219)
comparao com uma populao de controlo em correspon- durante o perodo de tratamento mais longo (5 anos) relati-
dncia [103], mas a sua incidncia de CEP marcadamente vamente a todos os outros estudos com uma dose de 1723
menor do que a de doenas malignas hepatobiliares, e as es- mg/kg/dia. Este ensaio demonstrou uma tendncia para o
tratgias de triagem regulares no so, portanto, recomenda- aumento da sobrevida no grupo tratado com UDCA, quando
das no presente. comparado com placebo [117]. Mas apesar do nmero rela-
tivamente grande de doentes recrutados, no tinha potncia
Recomendaes suficiente para produzir um resultado estatisticamente sig-
1 A colonoscopia total com bipsias dever ser realizada em nificativo. Em comparao com outros estudos, a resposta
doentes nos quais foi estabelecido o diagnstico de CEP, bioqumica foi surpreendentemente fraca neste ensaio, o que
sem DII conhecido (III/C1) e deve ser repetida anual- levantou questes sobre uma correta adeso de uma parte da
mente (ou a cada 1-2 anos em doentes individualizados) populao do estudo. Recentemente, um estudo multicntri-
em doentes com CEP com colite a partir do momento de co de altas doses, de 28-30 mg/kg/d de UDCA, em 150 doen-
diagnstico de CEP (III/C1). tes com CEP, durante 5 anos foi cancelado devido a um risco
2. A ecografia abdominal anual deve ser considerada para aumentado no grupo de tratamento com UDCA para atingir
anomalias da vescula biliar (III/C2). objetivos primrios, tais como a transplantao do fgado ou
o desenvolvimento de varizes, num estdio mais avanado
3 No existe atualmente nenhum marcador bioqumico ou
da doena, ao passo que as caractersticas bioqumicas me-
modalidade de imagem que possa ser recomendado para
lhoraram em todo o grupo com UDCA [118]. Assim, o papel
a deteo precoce de colangiocarcinoma. A CPRE com
do UDCA no abrandamento da progresso da doena hep-
citologia (e/ou bipsia) de amostragem deve ser efetuada
tica relacionada com a CEP ainda incerto e doses elevadas
quando for clinicamente indicado (III/C2).
de UDCA podem ser prejudiciais num estdio avanado da
doena.
5.3 Tratamento da CEP UDCA e a quimioprofilaxia: Trabalhos recentes sugerem
que o UDCA pode ter um papel na preveno de neoplasia
5.3.1 cido ursodesoxiclico (UDCA) do clon em doentes com CEP associada a doena intestinal
UDCA e progresso da doena: O UDCA um tratamen- inflamatria subjacente. Estudos experimentais in vitro e in
to eficaz da cirrose biliar primria (CBP), conforme descrito vivo sugerem que o UDCA pode prevenir o desenvolvimento
acima (2.2.1). O UDCA tem, assim, sido investigado como de carcinoma do clon. Um estudo transversal de 59 doentes
potencial candidato para o tratamento da CEP. Ensaios-pilo- com CEP com colite ulcerosa (CU) submetidos a vigilncia
to pequenos do UDCA no incio dos anos 90 demonstraram colonoscpica encontrou uma reduo significativa do risco
uma melhoria bioqumica, e em alguns casos histolgica, em de displasia do clon em doentes a tomar UDCA, embora o
doentes com CEP com doses de 10-15 mg/kg/dia [110-113]. grupo de controlo tivesse uma taxa excecionalmente alta de
Um ensaio mais substancial foi publicado por Lindor em displasia [119]. Um estudo de coorte histrica comparou 28
1997 [114]. Um ensaio duplo-cego, controlado por placebo doentes com CEP e CU tratados com UDCA e 92 doentes
de 13-15 mg/kg de UDCA durante 2 anos para o qual foram com CEP e CU no tratados com UDCA [120] e detetou uma
recrutados 105 doentes. Os resultados indicaram uma me- tendncia de reduo do risco de displasia do clon e de neo-
lhoria nos testes hepticos sricos, mas no nos sintomas e, plasia com o tratamento com UDCA (risco relativo ajustado
mais importante ainda, nenhuma melhoria na histologia do 0,59, IC de 95% 0,261,36, p = 0,17) para alm de uma redu-
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o na mortalidade (risco relativo ajustado 0,44, IC de 95% tre 10-50%. Estudos em animais e seres humanos sugerem
0,220,90, p = 0,02) [120]. Um terceiro estudo acompanhou que a descompresso das obstrues biliares pode prevenir
52 doentes com CEP e CU num ensaio UDCA aleatorizado, danos futuros e reverter a doena heptica fibrtica [129]. O
controlado por placebo num total de 355 doentes-ano e de- tratamento endoscpico das estenoses biliares muitas vezes
monstrou uma reduo significativa de 0,26 (IC de 95% 0,06- melhora a bioqumica heptica e o prurido e pode reduzir
0,92, p = 003) no risco relativo de desenvolver displasia ou o risco de recidiva de colangite. Devido a este facto, foram
carcinoma colorretal nos doentes tratados com UDCA [121]. realizadas repetidas dilataes endoscpicas de estenoses
Existem evidncias limitadas de um efeito benfico do UDCA biliares dominantes em doentes sintomticos [130132]. Os
no risco de desenvolver CCA em estudos observacionais. Os estudos no aleatorizados que comparam as taxas de sobre-
ensaios aleatorizados e controlados por placebo escandina- vida de ictercia, colangite, transplantes e atuariais com es-
vos e americanos sobre o UDCA, com 219 e 150 doentes timativas de modelos prognsticos sugerem uma tendncia
com CEP, respetivamente, no encontraram diferenas entre de benefcio relativamente interveno endoscpica para
os doentes tratados com UDCA e os doentes tratados com as estenoses biliares dominantes, embora os doentes tambm
placebo em relao ao desenvolvimento de CCA [117]. Um tivessem tomado UDCA [131,133]. Em contraste, um estudo
estudo de coorte alemo com 150 doentes seguidos durante sueco que comparou bioqumica heptica em pessoas com e
uma mediana de 6,4 anos de tratamento com UDCA, em m- sem estenoses dominantes sugere que as variaes na coles-
dia, detetou CCA em 5 doentes (3,3%), o que representa cer- tase e na ictercia so uma caracterstica da doena heptica
ca de metade da incidncia esperada de CCA com CEP [122]. CEP que no est relacionada com a dilatao das estenoses
Um estudo escandinavo de 255 doentes com CEP em lista dominantes [128]. No claro qual o mtodo e a frequncia
de espera para transplantao do fgado ao longo de 11 anos ideais para a dilatao das estenoses dominantes. A tcnica
revelou que a falta de tratamento com cido ursodesoxiclico mais utilizada para facilitar a drenagem biliar tem sido a in-
era um fator de risco independente para o desenvolvimento sero de stent de plstico, com ou sem dilatao prvia. O
de malignidade hepatobiliar [123]. problema com esta abordagem a necessidade de CPRE adi-
cionais para remover ou substituir o stent e o facto de existir
5.3.2 Imunossupressores e outros agentes uma alta taxa de ocluso do stent e/ou colangite nos 3 meses
Corticosteroides e outros imunossupressores no demonstra- aps a insero. Um estudo avaliou a eficcia e a segurana
ram melhoria na atividade da doena ou nos resultados de da implantao de stents a curto prazo (mdia de 9 dias), os
CEP. Pequenos ensaios piloto aleatorizados e controlados por quais apresentaram melhores resultados, particularmente no
placebo tm investigado o papel de agentes com propriedades que diz respeito s taxas de colangite e ocluso stent [134]. A
imunossupressoras como prednisolona, budesonida, azatio- estratgia de implantao de stent a curto prazo durante 2-3
prina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato, tacrolimus, semanas foi adotada por alguns centros experientes. Outros
agentes antagonistas de TNFa, como pentoxifilina, etanercept estudos compararam o papel do stent com dilatao de balo,
e anticorpos monocolonais anti-TNF e agentes antifibrticos em que as taxas de complicaes so mais baixas, tais como a
como colchicina, penicilamina ou pirfenidona. No existem colangite (18% vs. 50%) do que aquelas associadas dilatao
evidncias de que estes frmacos sejam eficazes e, por conse- de balo sozinha [135]. Geralmente, so necessrias vrias
guinte, nenhum pode ser recomendado para a CEP clssica. dilataes durante meses ou anos para manter a patncia de-
Estes frmacos podem tambm ter um papel no contexto de pois da identificao e tratamento das estenoses dominantes
uma sndrome de sobreposio CEP-HAI (ver abaixo), pois e nem todas as estenoses podem sofrer interveno endosc-
os doentes peditricos e aqueles com evidncias de sndrome pica. Nesses doentes, deve ponderar-se uma abordagem de
de sobreposio CEP-HAI tm mais hipteses de responder tratamento conservadora, radiolgica ou cirrgica (incluindo
ao tratamento imunossupressor [59,60,98]. Um estudo re- transplantao do fgado).
trospetivo em adultos tambm sugeriu um papel benfico dos
5.3.4 Transplante do fgado
esteroides num subgrupo com caractersticas de sobreposi-
o HAI [124]. A transplantao do fgado a nica teraputica capaz de
curar a CEP em estdio avanado. Recentemente, a sobrevida
5.3.3 CPRE e teraputica endoscpica aps um ano e aps dez anos da transplantao do fgado tem
A CPRE de diagnstico tem sido o procedimento de escolha sido ficado acima de 90% e 80%, respetivamente, em centros
em caso de suspeita de CEP, mas est associada a riscos signi- experientes. A resseo da rvore biliar extra-heptica e a co-
ficativos, incluindo pancreatite e colangite [125,126]. Embora ledocojejunostomia em Y de Roux so geralmente conside-
tenha um baixo ndice de complicaes em doentes subme- radas como os melhores mtodo para a reconstruo biliar
tidos a CPRE de diagnstico, a taxa de complicaes sobre aps a transplantao do fgado relacionada com CEP [136].
para 14% quando se realizam intervenes como dilatao Foram relatadas diferentes taxas de recidiva de CEP aps a
de balo, esfincterotomia endoscpica e colocao de stent transplantao do fgado, podendo atingir at um tero dos
[4,127]. doentes transplantados, embora seja difcil de definir devido
semelhana dos danos nos canais biliares queles provo-
A definio usada para estenoses dominantes dos canais
cados por leses biliares de tipo isqumico, infees, leses
biliares so estenoses <1,5 mm de dimetro no canal bi-
induzidas por frmacos, leses de preservao ou a rejeio
liar comum e <1 mm nos canais biliares direito e esquerdo
crnica [137]. Em diferentes coortes, a recidiva de CEP foi as-
[128]. A prevalncia relatada de estenoses dominantes dos
sociada a rejeio resistente a esteroides, utilizao de OKT3,
canais biliares na CEP dos grandes canais biliares varia en-
leso de preservao, incompatibilidade ABO, infeo a cito-
250 European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

megalovrus, sexo masculino ou incompatibilidade de gnero UDCA (1520 mg/kg por dia), prednisolona (0,5 mg/ kg por
entre dadorrecetor [138]. A realizao de colectomia antes dia, reduzida para 1015 mg/d) e 5075 mg de azatioprina
da transplantao do fgado em casos de colite ou displasia com boa resposta bioqumica.
do clon avanados protegia contra a recidiva de CEP, assim A maior srie de casos relatados at agora consistiu em 27
como a ausncia de colite ulcerosa [139]. crianas com sndrome de sobreposio CEP-HAI na Ingla-
terra [98] de entre 55 crianas com sinais clnicos, bioqu-
Recomendaes
micos e histolgicos de HAI, seguidas prospectivamente du-
1. A base de dados disponveis mostra que o UDCA (1520 rante 16 anos. As crianas e adolescentes com sndrome de
mg/d) melhora os testes hepticos sricos e marcadores sobreposio CEP-HAI tinham mais frequentemente DII e
substitutos de prognstico (I/B1), mas no revela um be- eram mais frequentemente positivos para pANCA atpica no
nefcio comprovado na sobrevida (III/C2). O facto de a soro do que aqueles que tinham apenas HAI. exceo do
base de dados ser limitada no permite que se faa uma re- anterior, os sinais e sintomas eram semelhantes. As transa-
comendao especfica quanto utilizao geral do UDCA minases sricas tinham tendncia a ser mais altas com HAI,
para a CEP. mas a FA srica, apesar de estar elevada na maioria dos casos
2. Atualmente existem evidncias, se bem que limitadas, de CEP, pode ser normal, tanto na sndrome de sobreposio
que apontam para a utilizao de UDCA como quimio- CEP-HAI e como na HAI. O aumento de sensibilizao para
profilaxia para o cancro colorretal em CEP (II-2/C2). O a sndrome de sobreposio CEP-HAI conduziu observao
UDCA pode ser considerado especialmente em grupos de de que a HAI e a CEP podem ocorrer sequencialmente e isto
alto risco, como aqueles com uma forte histria familiar tem sido observado em crianas [98] e adultos [152]. Assim,
de cancro colorretal, neoplasia colorretal anterior ou colite em doentes com HAI que se torna colesttica e/ou resistentes
extensa de longa data (III/C2). imunossupresso, a CEP tem de ser excluda.
3. Os corticosteroides e outros imunossupressores no esto
6.2. Teraputica
indicados para o tratamento de CEP em adultos, exceto
nos casos em que haja evidncia de sndrome de sobrepo- O UDCA amplamente usado no tratamento de CEP, em-
sio (III/C2). bora a sua eficcia a longo prazo no tenha sido comprovada
at agora [112117]. O UDCA tem sido utilizado em combi-
4. As estenoses dominantes dos canais biliares com colestase
nao com regimes de imunossupressores para o tratamento
significativa devem ser tratadas com dilatao biliar (II-2/
da sndrome de sobreposio CEP-HAI [98,151]. A resposta
B1). A implantao de stent biliar deve ser reservada para
teraputica imunossupressora tem sido documentada em
os casos em que a dilatao da estenose e a drenagem biliar
crianas [98]. O UDCA em combinao com um regime
so insatisfatrias (III/C2). Neste cenrio recomenda-se a
imunossupressor pode, portanto, ser um tratamento mdi-
utilizao de antibiticos profilticos (III/C1).
co adequado para a maioria dos doentes com sndrome de
5. A transplantao do fgado recomendada em doentes sobreposio CEP-HAI [151], embora no existam dados de
com CEP em estdio avanado (II-2/A1) e pode ser consi- ensaios controlados. Os relatos indicam que o prognstico
derada para doentes com evidncia de displasia dos colan- para a sndrome de sobreposio CEP-HAI melhor do que
gicitos ou colangite bacteriana recorrente grave (III/C2). para a CEP [151], mas pior do que para a HAI [148]. A trans-
plantao do fgado indicada em doenas em fase terminal.
6. Sndrome de sobreposio CEP-HAI
Recomendaes
6.1 Diagnstico
1. A sndrome de sobreposio CEP-HAI uma perturbao
A sndrome de sobreposio CEP-HAI uma perturba- imunomediada mal definida com caractersticas histol-
o imunomediada mal definida, que ocorre sobretudo em gicas da HAI e resultados de colangiografias tpicos para a
crianas, adolescentes e adultos jovens [98,140-148]. carac- CEP (III/C2).
terizada por elementos clnicos, bioqumicos e histolgicos
2. Recomenda-se o tratamento mdico da sndrome de so-
da HAI, resumidos na escala HAI modificada, criada por
breposio HAI-CEP com UDCA e teraputica imunos-
um grupo de especialistas internacional para pesquisa [62],
supressora, mas esta recomendao no se baseia em evi-
e por caractersticas colangiogrficas tpicas da CEP [60]. O
dncias devido, falta de estudos adequados (III/C2). A
diagnstico retrospetivo de sndrome de sobreposio foi
transplantao do fgado o tratamento de eleio para a
realizado atravs da escala HAI modificada em 8% dos casos
doena em fase terminal (III/A1).
dos 113 doentes com CEP nos Pases Baixos [149] e em 1,4%
dos 211 doentes com CEP nos EUA (embora os dados dis-
7. Colangite associada a imunoglobulina G4
ponveis para a anlise retrospetiva estivessem um pouco in-
completos) [150]. Uma anlise prospetiva consecutiva de 41 7.1. Diagnstico
doentes com CEP de Itlia quanto a: (i) uma pontuao HAI
A colangite associada a imunoglobulina G4 (IAC) uma
revista> 15; (Ii) anticorpos ANA ou ASMA presentes num
doena biliar descrita recentemente de etiologia desconhe-
ttulo de pelo menos 1:40; e (iii) a histologia heptica com
cida, que se apresenta com caractersticas bioqumicas e co-
necrose fragmentada, rosetas de linfcitos e inflamao peri-
langiografias indistinguveis de CEP, frequentemente envol-
portal periseptal moderada ou grave, revelou uma sndrome
ve os canais biliares extra-hepticos, responde a teraputica
de sobreposio CEP-HAI, como definido por estes critrios,
inflamatria, est frequentemente associada pancreatite
em 17% dos casos [151]. Estes doentes foram tratados com
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autoimune e outras patologias fibrosantes, e que caracte- ria quando a atividade da doena no fica totalmente esttica
rizada por IgG4 srico elevado e infiltrao de clulas plas- tem ocorre uma recidiva.
mticas IgG4 positivas nos canais biliares e tecido heptico
[153159]. Em contraste com a CEP, a IAC no est associa- Recomendaes
do DII. Dados preliminares sugerem que imunopatognese 1. A IAC uma colangite esclerosante (II-2/C2) que respon-
da IAC bastante diferente da de outras doenas hepticas de a corticosteroides de imunopatognese desconhecida,
colestticas imunomediadas, como a CEP e a CBP, devido que, ao contrrio da CEP, afeta sobretudo doentes mais
superexpresso de citocinas T helper 2 (Th2) e T reguladoras velhos e que tem um bom prognstico a longo prazo, aps
(Treg) em doentes com IAC [158]. Nas maiores coortes de 53 se obter uma resposta adequada ao tratamento imunossu-
e 17 doentes com IAC, respetivamente [159,157], a idade me- pressor (II-2/C2).
diana no diagnstico dos doentes, maioritariamente do sexo 2. Prope-se que um doente seja diagnosticado com IAC se
masculino, (7/8) foi de cerca de 60 anos. apresentar resultados de colangiografias tpicos de colan-
Foi recentemente proposto que o diagnstico de IAC deveria gite esclerosante, com base em (i) caractersticas histol-
ser definitivo se um doente com estenoses biliares nos canais gicas de pancreatite autoimune (PAI)/IAC ou (ii) resulta-
biliares intra-hepticos, extra-hepticos proximais e/ou in- dos imagiolgicos clssicos de PAI e IgG4 elevada; ou (iii)
trapancreticos: dois critrios de diagnstico bioqumicos, histolgicos ou
(i) recentemente submetido a cirurgia biliar/pancretica imagiolgicos e uma resposta adequada a um tratamento
ou biopsia de fragmento do pncreas apresentasse ca- de 4 semanas com corticosteroides, de modo a permitir a
ractersticas de diagnstico de pancreatite autoimune remoo do stent biliar sem relapso da colestase obstrutiva
(PAI)/IAC; ou e para obter resultados de testes hepticos sricos <2 LSN
(III/ C2).
(ii) apresentasse resultados imagiolgicos clssicos de PAI
e IgG4 elevada; ou 3. A IAC pode exigir tratamento a longo prazo com corticos-
teroides e/ou azatioprina aps recidiva ou resposta inade-
(iii) satisfaa dois dos seguintes critrios (IgG4 srica ele-
quada (III/C2).
vada; resultados imagiolgicos pancreticos sugestivos;
outras manifestaes de rgos, incluindo sialadenite
8. Doenas hepticas colestticas genticas
esclerosante, fibrose retroperitoneal ou envolvimento
gastrointestinal e linfadenopatia abdominal com in- 8.1 Doena heptica associada a fibrose cstica
filtrao de clulas plasmticas IgG4 positivas; clulas A doena heptica associada a fibrose cstica (CFALD) foi
plasmticas IgG4 positivas >10 por campo de alta po- observada em at 27% dos doentes com FC durante o segui-
tncia em bipsias dos canais biliares) e apresente uma mento a longo prazo, definida por hepatomegalia, elevao
resposta adequada a um curso de 4 semanas de trata- persistente de pelo menos dois testes hepticos e anomalias
mento com corticosteroide, para permitir a remoo de nos resultados de ecografia [160] e pode manifestar-se como
stent, sem recidiva da colestase obstrutiva, de modo a colestase neonatal, esteatose heptica focal ou cirrose multi-
se alcanar testes hepticos sricos <2 LSN e para se lobular. As complicaes da CFALD so hoje a segunda causa
obter uma reduo da IgG4 e do CA 19-9 [159]. mais frequente de morte relacionada com a doena em doen-
Embora ainda no tenha sido sujeita a uma validao cruzada tes com FC.
numa coorte independente de doentes IAC, esta recomenda-
o de diagnstico pode servir temporariamente como guia 8.1.1. Diagnstico
para o diagnstico da IAC. Os critrios de diagnsticos para CFALD no esto bem
definidos. A hepatomegalia relacionada com FC ocorre em
7.2. Teraputica cerca de um tero dos doentes com FC e pode ser causada
Foi demonstrado que o tratamento imunossupressor exerce por CFALD ou como consequncia de corao pulmonar
um efeito significativo sobre a atividade inflamatria do IAC com congesto heptica. Recomenda-se a realizao de tes-
e existem relatos de remisso completa a longo prazo aps tes hepticos sricos (FA, ALT, AST, bilirrubina) anualmente
trs meses de tratamento. No entanto, o grau da doena pode em doentes com FC [161]. Elevaes superiores a 1,5 x LSN
afetar a resposta a longo prazo e uma anlise retrospetiva nos testes sricos hepticos deve levar a um controlo aps
mostrou que os doentes com alteraes dos canais biliares 3-6 meses e, se persistir, deve levar a outros exames comple-
extra-hepticos e intra-hepticos proximais tm tendencial- mentares de diagnstico para se avaliar com mais detalhe os
mente um maior risco de recidiva aps se parar o tratamento, danos no fgado (tempo de protrombina, albumina) e excluir
do que os doentes com apenas estenoses dos canais biliares outras causas de doena heptica (por exemplo, frmacos,
distais [159]. Assim, os corticosteroides so considerados toxinas, infees, atresia biliar, clculos biliares, deficincia
como o tratamento inicial de escolha para esta doena e a aza- de antitripsina, hepatite autoimune, CEP ou outras causas de
tioprina, em doses at 2 mg/kg/d, deve ser considerada para obstruo dos canais biliares). A ecografia pode revelar sinais
aqueles doentes com estenoses intra-hepticas proximais e de CFALD, como hepatomegalia ou alteraes dos canais bi-
aqueles que sofrem recidiva durante/aps a teraputica com liares [161]. A biopsia do fgado debatida mas controversa
corticosteroides. Os 3 meses de durao do tratamento po- devido natureza focal da fibrose/cirrose em muitos casos.
dem ser suficientes para alguns doentes, mas a teraputica de
manuteno a longo prazo em doses baixas pode ser necess-
252 European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

8.1.2. Teraputica A PFIC tipo 2 (anteriormente sndrome de Byler) apresenta-


No existe nenhuma teraputica com benefcios comprova- se, tal como a PFIC tipo 1, na infncia, com sinais clnicos e
dos para o prognstico a longo prazo da CFALD. Recomen- bioqumicos e sintomas de doena heptica progressiva, mas
da-se a otimizao do estado nutricional dos doentes com baixos nveis de GT. A histologia revela inflamao portal e
colestase para evitar deficincias de vitaminas e malnutrio, hepatite de clulas gigantes. Os estudos com microscpicos
mas a eficcia deste procedimento no foi comprovada. De- eletrnicos mostram blis granular grosseira na PFIC1 e blis
monstrou-se que o UDCA em doses de 20-30 mg/kg/d me- amorfa na PFIC2. A PFIC2 causada por mutaes no gene
lhorou consistentemente os resultados dos testes hepticos que codifica a ABCB11 a bomba de exportao de sais biliares
sricos [162,163], estimulou a secreo biliar deficiente, me- canalicular, ABCB11/BSEP [169]. O curso da PFIC2 com-
lhorou a aparncia histolgica (ao longo de 2 anos) [164] e o plicada pelo desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
estado nutricional. em taxas considerveis [170], o que torna a transplantao do
fgado uma opo de tratamento atraente.
A dose ideal de UDCA e seu impacto na sobrevida na FC ain-
da no foram estabelecidos. Tratamento das complicaes da A PFIC tipo 3 normalmente apresenta-se no incio da infn-
cirrose no diferente de outras doenas do fgado. O trata- cia como colestase progressiva [171], embora recentemente
mento mdico da hipertenso portal com bloqueadores beta tenham sido descritas manifestaes da doena e cirrose em
e/ou o tratamento endoscpico das varizes no foram ade- adultos [95]. Em contraste com as PFIC1 e PFIC2, a GT
quadamente avaliados para a CFALD, ao passo que a cirur- est geralmente significativamente elevada na PFIC3 e a his-
gia de shunt eletiva em doentes com hipertenso portal tem tologia revela, alm da inflamao portal e fibrose/cirrose, a
permitido a sobrevida a longo prazo em vrios casos [165]. proliferao macia dos canais biliares. A PFIC3 pode estar
O resultado da transplantao do fgado comparvel de associada a litase biliar com clculos. A PFIC3 causada por
outras doenas do fgado em fase terminal. mutaes no gene ABCB4 que codifica o transportador de
fosfolipdico canalicular, ABCB4/MDR3 [171].
Recomendaes
8.2.2. Teraputica
1. A CFALD afeta cerca de um tero dos doentes com FC
submetidos a seguimento a longo prazo, mas no est bem No existe nenhuma teraputica mdica com benefcios com-
definida. Pode ser diagnosticada por deteo de hepato- provados para o prognstico a longo prazo da PFIC. A su-
megalia (III/C2), o desempenho anual em testes hepticos plementao com triglicridos de cadeia mdia e vitaminas
sricos (III/C2), e, se estes apresentarem resultados anor- solveis em gordura geralmente recomendada nas crianas.
mais, ecografia do fgado (III/C2). Existem relatos de que o UDCA melhora os testes bioqumi-
cos em quase 50% dos doentes com PFIC3 [172], mas no ge-
2. O UDCA (20-30 mg/kg/d) melhora os testes hepticos
ral, no afeta a PFIC1 e a PFIC2. A rifampicina pode aliviar
sricos (I/C1) e os parmetros histolgicos (III/C1) na
o prurido. Existem relatos de em sries de casos em que o
CFALD. No existe nenhuma teraputica mdica com be-
desvio biliar parcial e a excluso ileal melhoraram os sinais
nefcios comprovados a longo prazo para a CFALD (III/
e sintomas da PFIC1 particularmente e tambm da PFIC2
C2). A transplantao do fgado o tratamento de eleio
[173,174]. A transplantao de fgado o tratamento reco-
para a CFALD em fase terminal (III/B1).
mendado para a PFIC em fase terminal.
8.2. Colestase intra-heptica familiar progressiva Recomendaes
8.2.1 Classificao 1. As PFIC tipo 1, 2 e 3 so perturbaes colestticas raras
progressivas e crnicas do incio da infncia e da adoles-
A colestase intra-heptica familiar progressiva (PFIC) en-
cncia. As PFIC tipo 1 e 2 so caracterizados por GT bai-
globa um grupo de trs doenas colestticas hereditrias que
xa, prurido grave e vrias manifestaes extra-hepticas.
podem comear cedo aps o nascimento ou em idade jovem
e que podem evoluir rapidamente para a fase terminal da 2. No existe nenhuma teraputica mdica com benefcios
doena [166]. Mutaes em genes transportadores canalicu- comprovados para o prognstico a longo prazo da PFIC
lares da cassete de ligao a ATP (ABC) so responsveis por (III/C2). O UDCA melhora os testes hepticos sricos
estas doenas raras. numa parte dos doentes com PFIC3 (III/C2). A rifampi-
cina pode aliviar prurido (III/C2). O desvio biliar parcial
A PFIC tipo 1 (anteriormente doena de Byler) normalmen-
mostrou efeitos clnicos e bioqumicos benficos na PFIC1
te aparece no perodo neonatal com sinais e sintomas (pruri-
e na PFIC2 (III/ C2). A transplantao do fgado reco-
do!) de doena heptica. Elevao de transaminases sricas,
mendado para a doena em fase terminal (III/B1).
bilirrubina e cidos biliares em contraste com baixos nveis
de cGT (em contraste com atresia biliar e sndrome de Ala-
8.3 Colestase intra-heptica recidivante benigna
gille). A histologia heptica revela fibrose, mas no a prolife-
rao dos canais biliares. A maioria dos doentes desenvolvem As colestases intra-hepticas recidivantes benignas (BRIC)
doena heptica de fase terminal antes do final da primeira de tipo 1 e 2 so perturbaes colestticas de adolescentes
dcada de vida. Diarreia, pancreatite, insuficincia de desen- e adultos e so os formas benignas da PFIC1 e PFIC2, cau-
volvimento geral e deficits auditivos so manifestaes extra sadas sobretudo por mutaes mutao missense nos genes
-hepticas deste defeito gentico provocado por mutaes no ATP8B1 e ABCB11 [166,171]. As BRIC so caracterizadas
gene ATP8B1 que codifica flipase fosfolipdica (de fosfatidil- por episdios agudos de colestase, ictercia e prurido grave
serina?), FIC1 [167,168]. causados por fatores desconhecidos que aps semanas ou
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meses se resolvem completamente e reaparecem aps um cam leso colesttica induzida por drogas. As reaes adver-
perodo assintomtico que pode durar de meses a anos. A sas do fgado s so previsveis e esto dependentes da dose
BRIC1, como a PFIC1, pode ser acompanhado por pancrea- em muitos poucos casos. Na grande maioria, so provocadas
tite, ao passo que a BRIC2 pode ser acompanhada de litase por mecanismos idiossincrticos ou hipersensibilidade. Para
biliar [166]. A fibrose do fgado tem sido descrita em casos de muitos frmacos, a prevalncia relatada de DILI entre 1 em
BRIC, o que indica um contnuo entre a BRIC e a PFIC em 10 000 e 1 em 100 000 doentes e cerca de 30% dos casos com
alguns casos [175]. DILI so colestticos. No entanto, estas estimativas so enfra-
No existe uma teraputica mdica eficaz para a BRIC. Exis- quecidas pela subnotificao considervel de DILI. Ambos os
tem relatos pontuais de que o UDCA e a rifampicina afetam fatores ambientais e genticos podem determinar a suscep-
o curso da BRIC, assim como a drenagem nasobiliar [176]. tibilidade [180]. Variaes determinados geneticamente da
expresso dos transportadores hepatobiliares e das enzimas
Recomendaes de biotransformao podem ser fatores de risco importantes
1. A BRIC caracteriza-se por episdios agudos de colestase, para a suscetibilidade do indivduo colestase sob condies
ictercia e prurido grave que se resolvem completamente de stresse xenobitico provocado por frmacos.
passadas semanas ou meses (III/C1).
9.1. Diagnstico
2. No se conhece nenhum tratamento com base em evidn-
Como no existem testes de diagnstico especficos, o diag-
cias para a BRIC. As tentativas de tratamento com UDCA,
nstico requer suspeita clnica, uma histria cuidadosa dos
rifampicina ou drenagem nasobiliar esto ainda em fase
frmacos, a considerao da relao temporal entre o consu-
experimental (III/C2).
mo dos frmacos e as doenas do fgado e a excluso de outras
8.4 Sndrome de Alagille perturbaes. A reintroduo do frmaco poderia confirmar
o diagnstico, mas potencialmente prejudicial, antitico e
A sndrome de Alagille uma doena autossmica dominan-
no est indicada na prtica clnica; no entanto, a reintrodu-
te de mltiplos rgos que se manifesta em crianas e ado-
o inadvertida pode s vezes levar a um diagnstico. Quan-
lescentes e se caracteriza por colestase crnica progressiva
do se suspeita de leso colesttica induzida por frmacos, a
com dutopenia sem alteraes inflamatrias relevantes na
bipsia heptica geralmente no necessria, seguindo-se o
histologia do fgado [177]. Os sinais e sintomas extra-hepti-
curso natural aps a interrupo da administrao do frma-
cos com envolvimento de quase todos os sistemas de rgos,
co at normalizao dos testes hepticos sricos, na maioria
incluindo corao, rins, esqueleto, sistema nervoso central e
dos casos, no espao de 3 meses. Um curso grave, progressivo
fcies tpicas com hipertelorismo, olhos fundos e uma ponte
ou prolongado pode exigir a realizao de uma biopsia hep-
nasal plana pode levar ao diagnstico da sndrome de Ala-
tica para obter informaes adicionais sobre o tipo de leso
gille em doentes colestticos jovens que sofram de prurido
heptica e para excluir outras causas de colestase heptica. A
grave frequente. A doena provocada pro mutaes no gene
ecografia abdominal indicada para excluir outras doenas
JAG1 em 70% dos doentes. No existe um tratamento mdico
heptivas (consulte a Introduo 1).
eficaz. Curiosamente, o desvio biliar parcial foi relatado para
causar alvio de prurido intenso. 9.2 Mecanismos patognicos e frmacos mais frequentes
Recomendaes A colestase induzida por frmacos pode ter base em dois prin-
cipais mecanismos e locais de ao, [1] inibio da expresso
1. A sndrome de Alagille caracterizada por colestase com
do transportador hepatocelular e/ou funo com alterao
prurido e dutopenia em jovens, em combinao com v-
da secreo biliar ao nvel hepatocelular (tabela 5) e [2] in-
rios sinais e sintomas extra-hepticos que indicam o en-
duo de uma reao idiossincrtica inflamatria ou hiper-
volvimento de mltiplos rgos em consequncia das mu-
sensvel ao nvel ductular/colangiocelular biliar com colestase
taes no JAG1 (III/C2).
ductular/ductal, que tambm pode interferir com a secreo
2. No conhecido um tratamento mdico eficaz (III/C2). biliar dos hepatcitos (tabela 5). Raramente, os frmacos in-
duzem uma sndrome de desaparecimentos dos canais bilia-
9. Doena heptica colesttica induzida por drogas res (VBDS) que pode progredir para cirrose biliar [181,182].
A leso colesttica aguda induzida por drogas representa uma Vrios fatores, tais como idade, sexo, dose ou medicamentos
das trs principais formas de leso heptica induzida por dro- coadministrados podem afetar o risco de desenvolvimento de
gas (DILI) e tem sido definida por um painel de consenso leso heptica induzida por frmacos [183].
internacional por uma elevao isolada de fosfatase alcalina
de srum (FA) >2 x LSN ou uma proporo de aminotrans- 9.3. Tratamento
ferase de alanina (ALT)/FA (ambas elevadas acima do LSN) No h tratamento eficaz para a colestase induzida por fr-
<2 [178]. Em comparao, a leso hepatocelular induzida macos, exceto a retirada do frmaco [184]. A preveno e a
por drogas como a forma predominante de DILI definida deteo precoce de testes hepticos sricos anormais, junta-
por ALT isolada >2 x LSN ou uma proporo ALT/FA (am- mente com a retirada imediata do frmaco suspeito so cru-
bas elevadas acima do LSN) >5, enquanto que a leso do tipo ciais para evitar leses hepticas graves. Em alguns casos, a
misto definida por uma proporo ALT/FA de 2-5. A leso hepatotoxicidade grave, incapacitante ou com risco de vida
colesttica induzida por drogas tem um prognstico melhor e pode ser necessrio o transplante de fgado. Alguns estudos
do que leso hepatocelular [179]. Foi relatado que vrias cen- relataram que o cido ursodesoxiclico (UDCA) pode afetar
tenas de drogas, remdios de ervas e compostos ilegais provo- beneficamente a colestase em dois teros dos casos [185]. O
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potencial benefcio do corticosteroide em casos de colestase tivos orais e progesterona podem desencadear ICP [188].
induzida por frmacos tem sido relatado ocasionalmente e Um aumento da incidncia de ICP em membros da famlia
pode ser particularmente esperado em colestase induzida por e diferenas tnicas apontam para fatores genticos. Estudos
hipersensibilidade, mas no h estudos controlados relevan- genticos recentes identificaram variantes genticas de pro-
tes sobre este assunto [182]. O resultado de leso colesttica tenas de transporte hepatocanalicular (transportador de cas-
induzida por frmacos, aps a retirada do frmaco, geral- setes de ligao de ATP [ABC] B4 = fosfatidilcolina flopase,
mente boa [186]. Ocasionalmente seguido pela colestase transportador ABC B11 = bomba de sada dos sais biliares,
prolongada. O frmaco prottipo que causa colestase por transportador ABC C2 = transportador conjugado de anies
mais de 6 meses a clorpromazina; pode causar a sndrome orgnicos, ATP8B1 = FIC1) e os seus reguladores (por exem-
de desaparecimentos dos canaiss biliares em doena hep- plo, o recetor farnesoide X de sensor de cido biliar, FXR) em
tica induzida por frmacos, levando a danos permanentes alguns doentes com ICP [189]. Uma anomalia moderada des-
no fgado [187]. Uma minoria dos doentes que tiveram uma tes transportadores hepatocanaliculares poderia desencadear
leso heptica relacionada com o frmaco mostra, durante o colestase se a sua capacidade de transporte de hormonas ou
seguimento, testes hepticos anormais e danos persistentes outros substratos fosse excedida durante a gravidez. Atual-
no fgado na histologia [186]. mente, os testes genticos so realizados apenas em laborat-
rios de investigao e no so aplicveis para o diagnstico ou
Recomendaes a estratificao dos riscos.
1. O diagnstico da doena heptica colesttica induzida por No entanto, a anlise de mutaes de ABCB4 pode ser con-
frmacos (FA >2x LSN ou ALT (xULN)/FA (xULN) rcio siderada no futuro, se a colestase (com nveis aumentados de
<2) suportado principalmente por uma relao temporal GT) persistir aps o parto.
entre o consumo de frmacos e o incio do quadro clnico e
excluso de outras causas (III/C1). A bipsia heptica no 10.1.1. Diagnstico
obrigatria (III / C2). A pele deve ser inspecionada para diferenciar leses de es-
2. Recomenda-se a retirada aguda do frmaco suspeito e cui- carificao de outras doenas da pele, tais como eczema e
dadosa monitorizao clnica e bioqumica (III/C2). As erupo pruriginosa da gravidez. Embora o prurido possa
tentativas teraputicas com UDCA ou corticosteroides so preceder quaisquer anomalias na funo heptica, devem
considerados experimentais devido falta de ensaios con- ser realizados testes hepticos sricos (ALT, bilirrubina, GT,
trolados adequados (III / C2). cidos biliares, tempo de protrombina) em todas as mulheres
grvidas que tenham prurido e os testes devem ser repetidos,
10. Distrbios colestticos na gravidez se o resultado for normal em caso de prurido persistente. O
diagnstico de colestase da gravidez tem base no prurido ine-
10.1. Colestase intra-heptica da gravidez (ICP)
xplicvel e nas concentraes elevadas de cidos biliares no
A colestase intra-heptica da gravidez (ICP, tambm conhe- soro (11 mol/l) [192]. Pode ocorrer elevao isolada dos
cida como colestase obsttrica) uma forma reversvel da cidos biliares, mas incomum; na maioria dos doentes, as
colestase caracterizada por (i) prurido intenso durante a gra- atividades de ALT tambm so elevadas. Os cidos biliares
videz (a partir do segundo ou terceiro trimestre de gravidez so o indicador mais sensvel de colestase da gravidez e po-
na maioria das doentes), (ii) nveis elevados de atividades dem preceder as anomalias de outros testes hepticos sri-
de ALT no soro e de cidos biliares em jejum no soro, e (iii) cos. Nveis de cidos biliares >40 mol/l em qualquer altura
alvio espontneo dos sinais e sintomas aps o parto (dentro durante a gravidez e o incio precoce da ICP (<33 semanas
de 4-6 semanas) [188,189]. Na Europa, cerca de 0,4-2,0% das de gestao) pode estar associado a taxas de complicaes
gestaes so afetadas [188,190]. A importncia clnica da fetais significativamente superiores [190,193195]. Doentes
ICP reside nos potenciais riscos fetais (prematuridade espon- com ICP e variantes ABCB4 tendem a apresentar nveis de
tnea ou iatrognica, eventos asfxicos durante o parto, morte GT elevados, que so normais na ICP. A ictercia ligeira com
intrauterina), ainda que as taxas de mortalidade perinatal de nveis sricos de bilirrubina conjugada ocorre apenas mode-
estudos recentes (9/1000) sejam comparveis aos nmeros de radamente elevada em 10-15% dos casos. A bipsia heptica
toda a populao, muito provavelmente devido s melhorias geralmente no se justifica.
nos cuidados obsttricos e neonatais [191]. O prurido (ge-
A pr-eclmpsia e esteatose heptica aguda da gravidez so
ralmente pior noite) compromete a qualidade de vida da
causas de testes hepticos sricos anormais especficos da
me. Apenas raramente, a ICP est associada a esteatorreia
gravidez, que podem fazer parte do diagnstico diferencial
e hemorragia ps-parto, devido deficincia de vitamina K.
em casos atpicos ou precoces de ICP (tabela 6).
Anomalias persistentes aps o parto devem exigir a recon-
A patognese da ICP multifatorial, com fatores genticos, siderao de outras doenas hepticas crnicas como CBP,
hormonais e ambientais a desempenhar papis importantes. CEP, deficincia de ABCB4 ou hepatite C crnica, o que pode
Durante a ICP, h um aumento do fluxo de cidos biliares ser associado ao desenvolvimento do prurido durante o final
da me para o feto, como indicado pelos nveis elevados de da gravidez.
cido biliar em fluido amnitico, sangue do cordo umbili-
cal e mecnio [192]. O papel central de fatores hormonais 10.1.2. Teraputica
suportado pela maior incidncia de ICP em gestaes ge- O cido ursodesoxiclico (UDCA, 10-20 mg/kg por dia)
melares e a observao de que doses elevadas de contrace- considerado como o tratamento de primeira linha para ICP
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Tabela 5 A orientao por radiografia pode ser til para minimizar a


Frmacos que mais frequentemente causam colestase hepatocelular ou radiao ionizante do feto (dose no tero de 24 mSv/min).
ductular/ductal.
Para sedao profunda, recomenda-se consultar um mdico
Colestase hepatocelular Colestase ductular/ductal
anestesiologista e um obstetra. Pode-se utilizar meperidina,
Hormonas sexuais Alopurinol
Carbamazepina Amoxacilina + cido clavulnico
propofol, fentanil e midazolam em doses baixas [207]. A am-
Cloropromazina Azatioprina
picilina o antibitico preferido e compatvel com a ama-
Amoxacilina + cido clavulnico Barbitricos
mentao [207] (tabela 7).
Trimetoprim-sulfametoxazol Captopril
10.3. Frmacos para condies colestticas durante a gravidez
Eritromicina, claritromicina Carbamazepina
Nitrofurantona Clorpropamida As mulheres com doenas hepticas colestticas podem estar
Clorpropamida Clindamicina na idade frtil, e espera-se uma gravidez sem complicaes,
Azatioprina Fenitona sem episdio de doena nas mulheres com doena moderada
Ciclosporina Sulpirida ou inativa. O curso da hepatite autoimune ou sndrome de
Propafenona Trimetroprim-sulfametoxazol sobreposio durante a gravidez altamente varivel e pode
Nifedipina Ervas medicinais ocorrer um episdio de atividade durante a gravidez ou, mais
Ervas medicinais provavelmente, no perodo ps-parto. A tabela 7 resume a
NSAIDS, nimesulida segurana dos frmacos para doenas hepticas colestticas
[208].
com base em evidncias obtidas de ensaios clnicos aleatori- UDCA. Embora o UDCA no seja aprovado, apesar da pos-
zados [193,194,197-200]. O UDCA pode melhorar o prurido svel compatibilidade, para uso durante a gravidez precoce,
e os testes hepticos sricos em 6780% dos doentes com ICP, possvel a sua administrao na doena heptica colesttica,
mas no certa a reduo das taxas de complicaes fetais, quando a gestante sintomtica durante o segundo ou tercei-
visto que as taxas de complicaes fetais foram baixas em en- ro trimestre[209]. No foram observados efeitos adversos nas
saios recentes, tanto em doentes tratados com UDCA como mes ou nos recm-nascidos [210], incluindo RCT recente,
com placebo. usando o UDCA at 8 semanas [189,197 199]. O UDCA no
A dexametasona (12 mg/dia durante 7 dias) promove a ma- aprovado durante a amamentao, mas provvel que seja
turidade pulmonar fetal, mas ineficaz na reduo dos nveis seguro para o beb, uma vez que no h deteo de quantida-
de prurido e de ALT em doentes com ICP [197]. Assim, este des significativas de UDCA no leite durante a lactao.
frmaco no um tratamento adequado da ICP [191]. Corticosteroides. O uso de prednisolona considerado seguro
A S-Adenosil-l-metionina menos eficaz do que o UDCA durante a gravidez e a lactao, mas est associado a um risco
[200], mas pode ter um efeito aditivo [199]. Se o prurido no aumentado de fenda palatina em crianas nas mulheres que
responder adequadamente teraputica padro com UDCA usam o frmaco no primeiro trimestre [211]. Foi relatado um
durante vrios dias, a dose pode ser aumentada at 25 mg/k/ aumento do risco de rutura prematura de membranas e insu-
dia [201], ou alternativamente, pode ser considerado o trata- ficincia adrenal num cenrio de transplante [212].
mento com S-adenosilmetiona (combinado com UDCA) ou Azatioprina. A azatioprina parece ser um frmaco seguro du-
rifampicina numa base individual (ver seco 4.1). Emolien- rante a gravidez, embora seja teratognica em animais. Tm
tes tpicos so seguros, mas a sua eficcia desconhecida. vindo a ser relatadas cada vez mais experincias em mulheres
Foi relatada uma gesto obsttrica ativa (incluindo amnios- com hepatite autoimune, artrite reumatoide, doenas intesti-
copia e induo generosa de trabalho) para reduzir a mor- nais inflamatrias, e aps o transplante de rgos [208,213].
talidade perinatal, mas aumenta as taxas de interveno e Os benefcios e os riscos da teraputica devem ser discutido
de complicaes [194,202,203]. A prtica de se considerar o em detalhes com a doente. Embora muito pouca azatioprina
parto s (36 a) 38 semanas de gestao aparece para evitar seja excretada no leite materno, a amamentao deve ser dis-
a morte fetal depois dessa gestao, mas no baseada em cutida numa base individual.
evidncias [191].
Recomendaes
10.2. Diagnstico e tratamento de colestase obstrutiva durante 1. O diagnstico da ICP baseia-se em (i) prurido na gravidez,
a gravidez (ii) nveis elevados de atividades de ALT srico e de cido
Apesar de at 10% das doentes desenvolverem pedras ou res- biliar em jejum, e (iii) excluso de outras causas de dis-
duos durante uma gravidez, os clculos biliares sintomticos funo heptica ou prurido (II-2/C2). A ICP confirmada
ocorrem em apenas 1,2% das gestaes [204]. quando os testes hepticos sricos normalizam completa-
O diagnstico baseado em sintomas clnicos, testes hep- mente aps o parto.
ticos sricas (ALT, bilirrubina, GT, FA) e radiografia abdo- 2. Mulheres com ICP devem ser avisadas de que a incidncia
minal (ou endoscpica). A colestase obstrutiva devido a um de parto prematuro maior, tanto espontneo como ia-
clculo no canal biliar comum com impacto ou agravamento trognico (II-2/B1). No possvel recomendar nenhuma
de pancreatite com clculo so indicaes para avanar para monitorizao fetal especfica (III/C2). O UDCA melhora
colangiografia endoscpica retrgrada (CPRE), esfinctero- o prurido e os sricos hepticos ensaios (I/B1), mas exis-
tomia e extrao de clculos sob cobertura antibitica. V- tem dados insuficientes em matria de proteo contra as
rias sries demonstraram a segurana da CPRE na gravidez complicaes fetais (II-1/C2). Deve-se administrar vitami-
[205,206]. Um mdico experiente deve realizar a interveno. na K como suplemento quando o tempo de protrombina
256 European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

prolongado (III/C2). O momento do parto deve ser discu- ser um problema (o que pode, por vezes, ser resolvido por
tido numa base individual (II-2/C2). toma com sumo de fruta). Quando ambos os agentes so usa-
3. O UDCA pode ser administrado a mulheres grvidas com dos, o UDCA e a colestiramina devem ser administrados com
doenas hepticas colestticas durante o segundo ou ter- intervalos mnimos de quatro horas para prevenir a ligao e
ceiro trimestre, quando as doentes so sintomticas (I/B1). a perda de eficcia [216].
A teraputica de prednisolona azatioprina para o trata- O agonista do recetor pregnano X (PXR), rifampicina, am-
mento de hepatite autoimune deve ser continuada durante plamente utilizado como tratamento de segunda linha e tem
a gravidez para prevenir episdios da doena, o que pode uma forte base de evidncias [217,218]. relatada eficcia em
ser mais prejudicial para o resultado da gravidez do que curso at 2 anos de tratamento (refletindo experincia clni-
qualquer risco potencial da medicao (III/C2). ca) [219]. Urina, lgrimas e outras secrees corporais so
4. Os clculos biliares sintomticos na gravidez so tratados descoloridos durante o tratamento e, em diversos casos, h
por esfincterotomia endoscpica e extrao de clculo (II- relatos de hepatite induzida por frmacos e disfuno hepti-
3/B1). Os raios-X no so absolutamente contraindicados ca significativa aps dois a trs meses em at 12% dos doentes
mesmo no primeiro trimestre (III/C2). As doentes com com colestase [220]. luz disto, recomendada a iniciao
clculos simultneos na vescula biliar e no canal biliar e com baixa dose e monitorizao antes de aumento da dose.
que sejam assintomticas aps a clearance do canal biliar Podem ser utilizados antagonistas de opiceos orais como
devem ser submetidas a colecistectomia ps-parto (III/ agentes de terceira linha [218]. No entanto, tm sido relatados
C2). problemas com uma reao ou iniciao semelhante a retira-
da de opiceo (que pode ser melhorada, at certo ponto, pela
11. Gesto de manifestaes extra-hepticas utilizao de uma fase de induo IV de naloxona, em que a
dose rapidamente aumentada para um nvel em que pode
11.1. Prurido ser instituda a preparao para converso para a dose mais
O prurido pode ser uma caracterstica de qualquer doena baixa de antagonista opiceo por via oral [221,222]) e proble-
colesttica e pode ser de gravidade suficiente e, em alguns mas em curso resultantes da dor e confuso.
casos, tambm incapacitante. O mecanismo preciso do pru- H evidncias para apoiar o uso da sertralina, embora o me-
rido colesttico permanece por esclarecer [214]. A flutuao canismo da sua ao ainda no seja claro [223]. A experincia
caracterstica (no mesmo dia e durante longos perodos de clnica dos antagonistas opiceos e da sertralina, utilizados
tempo), e o prurido pode diminuir medida que se desenvol- para o tratamento do prurido foi dececionante para muitos
ve doena heptica terminal. Na ausncia de leses obstruti- mdicos e enfatizada a importncia de explorar plenamente
vas biliares passveis de correo endoscpica, radiolgica ou o uso da teraputica de colestiramina e rifampicina antes de
cirrgica (Fig. 2), o tratamento concentra-se totalmente na recorrer a estes agentes. Existem observaes anedticas para
medicao sistmica (nenhum agente tpico demonstrou efi- apoiar o uso de gabapentina e cimetidina em casos de prurido
ccia). No h evidncias que sugiram que o UDCA diminui resistente. O uso de anti-histamnicos, ondansetron e feno-
o prurido colesttico (na verdade, h relatos anedticos de barbital no recomendado por razes de falta de eficcia,
pioria paradoxal do prurido aps a introduo deste agente), e eficcia limitada e perfil de efeitos secundrios excessivos,
exceto no contexto de colestase intra-heptica da gravidez. respetivamente.
A colestiramina amplamente utilizada como tratamento de
H evidncias de relatos de casos para defender o uso de abor-
primeira linha, apesar de bases de evidncias de sustentao
dagens fsicas invasivas em caso de prurido resistente. Estas
limitadas, em grande parte porque o agente entrou em uso
abordagens incluem dilise albumina extracorporal [224],
generalizado antes da era da medicina baseada em evidncias
plasmaferese [225,226] e drenagem do canal biliar [176,227].
[215]. A baixa tolerncia devido ao sabor deste agente pode
A natureza invasiva destas abordagens torna-as adequadas

Tabela 6
Caratersticas de ICP, sndrome HELLP e esteatose heptica aguda da gravidez [196].
ICP HELLP AFLP
% gravidezes 0,1-1,0 0,2-0,6 0,005-0,01
Trimestre (2 ou) 3 3 ou ps-parto 3 ou ps-parto
Histria de famlia Frequentemente No Ocasionalmente
Presena de pr-eclampsia No sim 50%
Caratersticas clnicas tpicas prurido Hemlise Insuficincia heptica com ictercia moderada,
Elevao da ALT/AST e Elevao das provas hepticas coagulopatia, encefalopatia, hipoglicemia, DIC
cidos biliares em jejum
ALT (acima do normal) Moderada a 10-20 vezes Moderada a 10-20 vezes 5-15 vezes, varivel
Bilirrubina <5 mg/dl (<85 mol/l) Maioritariamente <5 mg/dl (<85 mol/l) Frequentemente <5 mg/dl (<85 mol/l)
Exames hepticos Normal Infartos hepticos, hematomas, rutura heptica Infiltrao em tecido gordo
Mortalidade materna (%) 0 1-25 7-18
Mortalidade perinatal/fetal (%) 0,4-1,4 11 9-23
Recidiva em gestaes 45-70 4-19 2070 (portadores de mutaes LCHAD)
subsequentes (%) Raros (outros)
LCHAD: subunidade-, 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa.
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apenas em doentes que so resistentes a teraputicas mdicas. Tabela 7


O transplante eficaz para o controlo do prurido colesttico, Opes de tratamento mdico em distrbios colestticos durante a
gravidez [207,208].
mas levanta questes de prioridade de alocao de rgos e
Indicao/frmaco Risco fetal Utilizao e
risco para o doente em doentes que, de outra forma, no ne- (Categoria da FDA) segurana
cessitariam de transplante [228]. A quantificao do prurido Distrbios imunomediados
utilizando uma escala analgica visual pode ajudar na ava- UDCA B Baixo risco
liao da resposta a intervenes. A objetificao do prurido Prednisolona C Baixo risco:
atravs de medio fsica da atividade de escarificao tem aumento do
risco de fissura
sido defendida como uma medida mais precisa. Na prtica, palatina [211],
est limitada a utilizao como uma ferramenta de investiga- insuficincia
adrenal [212]
o. O tratamento de prurido na doena heptica colesttica
Azatioprina D Baixo risco
foi submetido a avaliao sistemtica [217,218]. Colangite bacteriana
Ampicilina B Baixo risco
Recomendaes (. 2)
Sedao e analgesia
1. A colestiramina 4 g at quatro vezes por dia ou outras resi- Fentanil C Utilizao em
nas so consideradas tratamento de linha primeiro do pru- doses baixas
rido (II-2/B1). As resinas devem ser administradas com Meperidina B Utilizao em
doses baixas
um intervalo de pelo menos 4 horas em relao adminis-
Midazolam D Utilizao em
trao de UDCA e de outros frmacos(II-3 / B1). doses baixas
2. A rifampicina considerada um tratamento de segunda Propofol B Evitar no primeiro
(e segundo)
linha iniciada a 150 mg, com monitorizao de testes he- trimestre
pticos sricos, podendo ser aumentada para um mximo Categorias de risco fetal (FDA): A - nenhum risco; B - risco em estudos com
de 600 mg por dia (I/a1). animais, mas no em humanos; C - o risco humano no pode ser excludo;
D - risco; X - contraindicao absoluta.
3. A naltrexona, um antagonista opiceo por via oral, a uma
dose de 50 mg por dia deve ser considerada como trata-
mento de terceira linha a partir de uma dose baixa de 25 sociada a sonolncia diurna prominente [231233]). No h
mg de (I/B1). Apenas deve ser considerada depois de com- intervenes especficas capazes de reverter a fadiga em CBP,
provada a falta de eficcia, intolerncia ou o efeitos secun- mas cuidados clnicos de apoio e compreenso melhoram a
drios com a colestiramina ou outras resinas e rifampicina capacidade dos doentes de lidar com esse problema [234].
(III/C1). A fadiga pode no melhorar significativamente aps trans-
4. A sertralina pode ser considerada para os doentes resisten- plante do fgado, que, por isso, no adequado em doentes
tes aos tratamentos acima mencionados como tratamento em que faltam outras indicaes.
da quarta linha (II-2/C2).
5. Doentes resistentes aos agentes acima podem ser tratados Recomendaes
com frmacos com sustentao anedtica, ou encaminha- 1. Doena associada (por exemplo, hipotireoidismo, anemia,
dos para centros especializados, onde devem ser conside- diabetes, depresso etc.) ou uso de medicamentos caracte-
radas abordagens mais invasivas (III/C2). rizados por fadiga devem ser excludos de forma ativa (III/
6. O transplante de fgado eficaz, mas s deve ser consi- C2).
derado quando todas as intervenes disponveis acima 2. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo a
mostrarem ser ineficazes (III/C1). minimizao dos fatores suscetveis de agravar a disfuno
autonmica (por exemplo, medicao anti-hipertensiva
11.2 Fadiga excessiva) e distrbios do sono (por exemplo, cafena
A CBP pode ser caracterizada por fadiga, cujo grau no est noite) (III/C2). Deve ser considerado o apoio psicolgico
relacionado com a gravidade da doena heptica subjacente. para ajudar no desenvolvimento de estratgias para lidar
Ainda h poucos estudos que abordem a questo de at que com a doena (II-2 e II-3/C2).
ponto outras doenas hepticas colestticas podem estar as- 3. O transplante de fgado no adequado para o tratamento
sociados fadiga. Antes de atribuir a fadiga CBP essencial da fadiga, na ausncia de outras indicaes (III/C1).
excluir outras causas de fadiga associadas ou no-associadas
que possam ser passveis de interveno especfica. Isto inclui 11.3 Osteoporose
a presena de caractersticas semelhantes a HAI, que possam No claro at que ponto os doentes com doena heptica
ser passveis de teraputica imunossupressora. A fadiga em colesttica esto em maior risco de osteoporose, com relatos
CBP mostra apenas uma associao limitada depresso contraditrios na literatura. Isso reflete em grande parte a
[229], mas associaes mais fortes com disfuno autonmi- mistura em diferentes centros (com diferenas significativas
ca (em particular hipotenso ortosttica [230]) e distrbios de idade, gravidade da doena e grau de colestase). Um pon-
do sono (em particular excessiva sonolncia diurna [230]) e to de vista consensual seria de que os doentes com doena
que podem ser eles prprios passveis de interveno espe- heptica em fase terminal e/ou um elevado grau de colestase
cfica (h, em particular, a evidncias de sries de casos que esto em maior risco de desenvolver osteoporose, com um
apoiam a utilizao de modafinil em doentes com fadiga as- risco significativamente menor noutros grupos. Nestes lti-
258 European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267

mos grupos, fatores de risco da populao estabelecidos para Recomendaes


a osteoporose (tabagismo, sedentarismo, histria familiar, 1. A suplementao enteral de clcio e vitamina D deve ser
baixo peso corporal, idade e sexo feminino) superam qual- considerada em todos os doentes com colestase, como
quer risco relacionado colestase. Em comparao com con- parte do protocolo de preveno da osteoporose (III/C2).
trolos saudveis, os doentes do sexo masculino com doena
2. Deve ser realizada a suplementao de vitamina A, E e K
heptica colesttica tm um maior aumento do risco de os-
por via enteral em adultos, no contexto da colestase evi-
teoporose relacionada com a doena (embora o risco abso-
dente, onde as caractersticas clnicas de esteatorreia esti-
luto seja menor) do que doentes do sexo feminino. O uso de
verem presentes ou onde os nveis de vitaminas lipossol-
suplementos de clcio e de vitamina D suportado por dados
veis mostrem ser baixos (III/C2).
epidemiolgicos (reduo ou reverso da taxa natural de per-
da ssea), mas no existem dados de ensaios para apoiar ou 3. A administrao parenteral de vitamina K deve ser reali-
refutar esta abordagem de tratamento [235]. A teraputica de zada profilaticamente antes de procedimentos invasivos na
reposio hormonal eficaz em doentes do sexo feminino na colestase evidente e no contexto de hemorragia (II-2/C1).
ps-menopausa [236,237]. A teraputica de testosterona deve
11.5 Varizes e carcinoma hepatocelular
ser evitada em doentes do sexo masculino por causa do risco
de carcinoma hepatocelular. Existem dados de ensaios para O desenvolvimento de varizes e carcinoma hepatocelular
apoiar o uso de bifosfonatos (particularmente alendrona- (HCC) ocorre na doena heptica colesttica avanada como
to), nos casos em que a osteoporose est presente [238,239]. noutras formas de doena heptica crnica e est associado a
Existem poucos dados para apoiar o uso de raloxifeno e de prognstico comprometido [243,244].
fluoreto de sdio [240,241]. A avaliao da densidade mine- Deve-se realizar triagem e profilaxia e adotar abordagens
ral ssea (DEXA) um guia til para o tratamento e deve ser de tratamento, tal como noutros cenrios doena heptica
feita, sempre que possvel, em todos os doentes no momen- crnica [245,246]. No entanto, uma contagens plaquetrias
to da apresentao, com avaliao de seguimento entre 1 e 5 de <200.000/mm3, albumina srica <40 g/l e bilirrubina s-
anos, dependendo do resultado e do risco geral de osteopo- rica >20 mol/l foram fatores de risco independentes para a
rose [242]. presena de varizes esofgicas numa coorte de doentes coles-
tticos com CBP (> 90%) e CEP [247]. O limite proposto de
Recomendaes rastreio endoscpico para varizes esofgicas pode ser vlido
1. O risco de osteoporose deve ser avaliado clinicamente para para CBP, em vez de doena heptica colesttica em geral.
todos os doentes com colestase, com nfase em fatores de
risco reversveis e conselhos de estilo de vida (III/C2). Divulgao de conflitos de interesse
2. A densidade mineral ssea deve ser avaliada por DEXA na Ulrich Beuers recebeu honorrios por palestras da Funda-
doena heptica colesttica crnica na apresentao (III/ o Falk, Gilead, Roche, Schering-Plough e Zambon.
C2). A repetio do rastreio deve ser realizada at anual- Kirsten M. Boberg recebeu financiamento para investiga-
mente, dependendo do grau de colestase ou de outros fa- o por parte da Meda A/S.
tores de risco individuais (III/C2). Roger W. Chapman recebeu apoio investigao e hono-
3. A suplementao com clcio (1000-1200 mg/dia) e vitami- rrios por palestras da Fundao Falk.
na D (400-800 UI/dia) em todos os doentes com doena Olivier Chazouillres no tem nada a divulgar.
heptica colesttica deve ser considerada, mas no basea-
da em evidncias (III/C2). Pietro Invernizzi atuou como consultor e conferencista
para Instrumentation Laboratory, Inova Diagnostics, Me-
4. Alendronato ou outros bifosfonatos so indicados em caso narini Diagnostics e Euroimmun.
de uma pontuao T <-2,5 (DEXA) ou aps fratura pato-
lgica (I/B1) e pode ser apropriado no caso de uma pon- David E.J. Jones no tem nada a divulgar.
tuao T <-1,5 (III/C2). Frank Lammert no tem nada a divulgar.
Albert Pars recebeu apoio para investigao da Gambro
11.4 Substituio de vitamina lipossolvel Dialysatoren GmbH, Hechingen, Alemanha.
A m absoro de gordura pode complicar variantes da Michael Trauner recebeu apoio investigao e honor-
doena altamente colestticas, embora o risco seja menor em rios por palestras da Fundao Falk.
doentes menos colestticos do que o que foi anteriormente
considerado como sendo o caso (com a exceo de crianas, Antonio Benedetti no tem nada a divulgar.
onde os graus de m absoro de gordura so normalmente Peter L.M. Jansen est a atuar como um conselheiro para
mais elevados). A suplementao parenteral de vitamina K a Biolex e a Debiopharm e recebeu fundos dos Produtos
deve ser administrada de forma profiltica em colestase evi- Especiais.
dente antes de qualquer procedimento invasivo e no contexto Hanns-Ulrich Marschall recebeu apoio investigao por
de sangramento. A avaliao dos nveis sanguneos de vita- parte da Fundao Falk e MEDA AB.
minas lipossolveis foi preconizado para guiar a necessidade James Neuberger recebeu apoio como orador da Fundao
de suplementao, mas esta abordagem no amplamente Falk, Roche e Astellas e tem sido um investigador principal
utilizada e no recomendada. para a Roche.
Gustav Paumgartner recebeu apoio como orador da Fun-
European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009) 237267 259

Prurido

NO
Colestase presente? Investigar outras causas

SIM

SIM
? Gesto especfica

NO

Obstruo do canal SIM


biliar? (US, CPRE ou Gesto especfica
CPRM)

NO

Colestiramina BENEFCIO Continuar monitorizao


(at 4 g qds) vitaminas lipossolveis

NENHUM BENEFCIO/INTOLERANTE

Rifampicina BENEFCIO Continuar monitorizao


150 mg por dia provas hepticas

NENHUM BENEFCIO

Aumentar gradualmente BENEFCIO


INTOLERANTE at no mx. 600 mg por dia Continuar
(a cada duas semanas)

NENHUM BENEFCIO/INTOLERANTE

BENEFCIO
Naltrexone
(at 50 mg por dia) Continuar

NENHUM BENEFCIO/INTOLERANTE

Sertralina BENEFCIO
(At 100 mg por dia) Continuar

NENHUM BENEFCIO/INTOLERANTE

Considerar abordagens BENEFCIO


Continuar
experimentais

Considerar transplante

Fig. 2. Gesto de prurido na colestase. Abreviaturas: US, radiografia; CPRM, colangiopancreatografia por ressonncia magntica; CPRE, colangiopancrea-
tografia retrgrada endoscpica.

dao Falk. BMJ 2008;336:924-926.


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