Diabetes

& Metabolism
EDIO 1998, VOLUME 2
NMERO 1, FEVEREIRO 98
NMERO 2, ABRIL 98
NMERO 3, JUNHO 98
NMERO 4, AGOSTO 98
NMERO 5, OUTUBRO 98

EDIO 1997, VOLUME 1

NMERO 1, JULHO 97
NMERO 2, AGOSTO 97
NMERO 3, SETEMBRO 97
NMERO 4, OUTUBRO 97
Clique sobre o edio desejada para ter acesso ao ndice.
 ISSN : 0338-1684

Diabetes
& Metabolism
Editorial
Panorama Nacional
Novas opes no tratamento do diabetes mellitus no-insulinode- 4
pendente
Leila M. B. Arajo

Cartas 10

Reviso
Sndrome de resistncia insulina e complicaes vasculares do 11
diabetes Mellitus no insulino-dependente
A. Fontbonne

Diabetes: dos fentipos aos gentipos 20

P.-J. Guillausseau, D. T. Tielmans, M. Virally-Monod

Metabolismo da energia cerebral, transporte da glicose e fluxo san- 28

guneo: mudanas com a maturao e adaptao hipoglicemia
A. Nehlig

Artigo Original
Anlise de fatores de risco em mulheres obesas e associao gor- 39
dura visceral
A. C. Lerrio, M. Rocha, A. G. Santomauro, W. Luthod, D. Giannella-
Neto, B. L. Wajchenberg

Consenso da ALFEDIAN
Hipertenso arterial e diabetes 46
B. Bauduceau, G. Chatellier, D. Cordonnier, M. Marre, A. Mimran, L.
Monnier, J.-P. Sauvanet, P. Valensi, N. Balarac

JULHO

1997
Vol.1
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
16 rue de la Cerisaie para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
75004 Paris
tel (33) (0) 1 4029 9254
fax (33) (0) 1 4277 4255 Presidente
Presidente Dir etora Executiva
Diretora
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ADMINISTRAO E REDAO ice-presidente
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182/9andar Dra. Tania Leme da Rocha Martinez
20030-003 Secretrio
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fax: (021) 533 08 29 Dra. Claire Lvy-Marchal
Diretor Comer
Diretor cial
Comercial
esoureir
Tesour eiro
eiro
PUBLICIDADE Mauricio Galvo Anderson
Dr. Jean-Pierre Sauvanet
Mauricio Galvo
Anderson
Conselho Cientfico
Diabetes & Metabolism, revista Adolpho Milech
R. Corgie Assad
fundada em 1975 por Jean Canivet e Adriana Forti
Abdalla 693
Pierre Lefebvre, publicada pela Antonio Carlos Lerrio
05622-010
Editora Masson (Paris) Antonio Roberto Chacra
So Paulo - SP Bernardo Leo Wajchenberg
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Editor -chefe Edgar Niclewicz
tel/fax: (011) 844 1885 Prof. Pierre Sa (Frana) Francisco Bandeira
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Editor es-chefe delegados Helena Schmid
Lei de Imprensa n 56528 Andr Scheen (Blgica), Jean-Frdric Larcio Franco
Blickl (Frana) Leo Zacury
Publicao mensal Clnica Mdica Leila Arajo
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Mdicos R$ 150 Maria Marclio Rabelo
Instituies R$ 200 Diretora
Dir Internacional
etora Inter nacional para o Brasil
Dra. Tania Leme da Rocha Martinez Reviso Cientfica
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Editor es Prof. Lucia Machado Lopes
Masson Editeur Paris, Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
editado no Brasil por Chatelain, (Frana), Jean-Louis Chiasson Traduo
Atlntica Multimdia, 1997 (Canad), Paul Czernichow (Frana), Farmaserv,
Jean-Pierre Felber (Sua), Henri Gin Alice C. G. Anderson
Tiragem: 9.000 exemplares (Frana), Giuseppe Paolisso (Itlia) Mrcia Regina Volpe
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997,01, 04-09
Editorial Panorama Nacional
NOVAS OPES NO TRATAMENTO DO DIABETES
MELLITUS NO INSULINO-DEPENDENTE
Leila M B Arajo*
O
diabetes no insulino-dependente ou tipo II
uma das desordens metablicas mais co-
muns na prtica clnica, com uma freqn-
cia estimada de 5 a 20% [1]. No Brasil, um
estudo epidemiolgico mostrou uma fre-
qncia de 7,6% em indivduos entre 30 e 69 anos [2].
O tratamento do diabtico visa a correo dos distrbios
metablicos, tais como hiperglicemia, hiperlipidemia e a
obesidade, a educao do paciente quanto dieta, a prtica
de exerccios e a orientao quanto natureza crnica da
doena. Idealmente este tratamento feito por equipe mul-
tidisciplinar em que h intercmbio do paciente com o
mdico, nutricionista, enfermeiro, psiclogo e at mesmo
com o pediatra [1, 2].
O diabetes do tipo II caracteriza-se por excesso de pro-
duo e subutilizao da glicose, decorrente de defeito na
ao e na secreo da insulina.
O excesso de produo da glicose resulta do compro-
metimento da glicognese heptica, da glicogenlise e da
gliconeognese por insensibilidade insulina, mesmo ela
estando em nveis elevados. Esta insensibilidade insulina
tambm responsvel pela diminuio da captao da gli- diminudo o nmero de calorias em 15 a 30%. Isto por si s
cose no msculo e nos adipcitos. Isto tudo leva hipergli-
cemia e aumento da secreo de insulina, na tentativa de
vencer a resistncia ao da insulina.
A estratgia atual no tratamento do diabetes tipo II, di-
recionada no sentido de melhorar a ao e a secreo da in-
sulina, seja como dieta, exerccio e/ou com drogas hipogli-
cemiantes orais e obter um controle glicmico o melhor pos-
svel, ou seja, glicemias de jejum menores que 120 mg/dl,
antes de deitar menores que 140 mg/dl e hemoglobina glico-
silada menor que 7 mg/dl [3]. A monitorizao glicmica
com os glicosmetros e dosagens peridicas da hemoglobina
glicosilada ou frutosamina so de grande utilidade na obten-
o de um bom controle. Os testes de glicosria com os re-
dutores de cobre (DIASTIX, GLICOFITA) ou com redu-
: Leila Arajo, Av. Sete de Setembro 2417, apt.601,
CEP:40080-003 Salvador - Bahia, Brasil, Tel/Fax:(071) 336-
4762
tores da glicose-oxidase (GLICOFITA) podem ser utiliza-
dos, quando no h alterao do limiar renal da glicose, que
em torno de 175mg/dl.
O estudo do Diabetes Control Complication Trial [4],
em indivduos diabticos do tipo I, mostrou que o bom
controle metablico atenua a progresso das complicaes
macro e microvasculares. Em diabticos do tipo II, embora
no se tenha estudos epidemiolgicos bem controlados de-
monstrando que o melhor controle glicmico diminui a fre-
qncia das complicaes crnicas, as evidncias atuais
sugerem fortemente que estas complicaes esto relacio-
nadas hiperglicemia, similar ao diabetes do tipo I.
DIETA
A dieta do diabtico, melhor dizendo a orientao diet-
tica, deve ser individualizada de acordo com as necessida-
des calricas dirias, atividade fsica, hbitos alimentares,
etc [4]. Num indivduo normal, calcula-se o gasto calrico
de 30 a 40 cal/kg/dia. Se o diabtico for obeso, o que ocor-
re em 80% dos diabticos tipo II, dever reduzir o peso,
j reduz um dos fatores de risco para doena cardiovascu-
lar, que a obesidade, e um outro fator presente em um
tero dos diabticos a hiperlipidemia [5]. Se o diabtico
for magro, dever fazer uma dieta hipercalrica, ou seja,
acrescentar 15 a 30 % de calorias na dieta.
Quanto ao teor dos carbohidratos da dieta um assunto
bastante controverso mas atualmente recomenda-se de 50 a
60% do total de calorias [4]. Deve ser orientado o uso de
alimentos ricos em fibras que esto presentes nos legumes,
razes e tubrculos. Elas agem retardando o esvaziamento
gstrico, diminuindo absoro intestinal de glicose e LDL-
colesterol e facilitando o trnsito intestinal. Importante lem-
brar que a capacidade dos alimentos em elevar a glicemia
(ndice glicmico) varia tambm conforme o tipo de prepa-
*Professora de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal da Bahia, Mestra e Doutora em Endocri-
nologia.
6 Leila M B Arajo Diabetes & Metabolism

rao do alimento e se ele administrado puro ou em combi- TABELA 2 - Teor de colesterol por 100 g de alguns alimentos*
nao com gordura ou protena. Assim, os alimentos crus ou
inteiros tendem a determinar menores nveis glicmicos. ALIMENTO mg%
Quanto ao teor de protenas, deve ser entre 12 a 20% do Carne de boi 70
total das calorias. Uma vez que a dieta hiperproteca e a hi-
Galinha 60
perglicemia podem aumentar a taxa de filtrao glomerular
ainda no se sabe se a mesma interfere no estabelecimento e Peixe 70
na progresso da nefropatia diabtica [4]. Para pacientes com Fgado 300
nefropatia, recomenda-se 0,8g/kg peso/ de protena ou me-
Miolo > 2000
nos [6]. A protena animal tem a desvantagem de ser associ-
ado gordura animal que saturada. (ver Tabela 1) Camaro 125
O teor de gorduras deve ser menor do que 30% do total Lagosta 200
de calorias da dieta, evitando-se as gorduras saturadas, que
so as de procedncia animal, o coco e o dend. A ingesto Ostra > 200
de colesterol deve ser menor que 300mg por dia [4] (ver Gema 1500
Tabela 2). Recomenda-se 10% de gordura poli-insaturada Leite 11
(leo de soja, milho, arroz) e 10% de gordura monoinsatu-
rada (leo de oliva, canola, etc). Se existe hiper-colestero- Queijo 100
lemia associada, deve-se limitar as gorduras saturadas em Manteiga 250
< 7% e o colesterol diettico < 200mg%. Se existe hiper-
trigliceridemia, alm de incentivar a perda de peso e a ati- * Franco G. Tabela de composio qumica dos alimentos, SAPS, 3 a ed,
vidade fsica, deve-se restringir o teor de gorduras a 20% G.Koogan, 1960.
das calorias [4] (10% saturada e poli-insaturada e 10% em
monoinsaturada). Quanto ao uso de lcool, lembramos que no indivduo
O uso de adoantes, tais como ciclamato, sacarina, as- normal em jejum pode levar hipoglicemia, e em diabticos
partame, frutose e sorbitol podem ser indicados, pois at o quer em uso de insulina ou hipoglicemiante oral, este efeito
momento no se provou serem malficos. potencializado. O lcool em dose moderada melhora a sen-
sibilidade insulina e os nveis de HDL-colesterol.

TABELA 1 - Teor de protena e gordura por 100g de alguns alimentos* HIPOGLICEMIANTES ORAIS

ALIMENTO PROTENA(g) GORDURA(g) No Brasil, esto disponveis trs grupos de hipoglicemi-

antes orais: as sulfonilurias, as biguanidas e um inibidor
Carne de boi magra 21.0 3.0
da alfa-glucosidase (ver Tabela 3).
Carne de boi mdia 20.5 6.5 As sulfonilurias de primeira gerao, como a clorpro-
Carne de boi gorda 18.7 19.5 pamida (DIABINESE) tem meia vida mais longa - 36 a
60h - devido formao de metablitos com excreo mais
Galinha 21.3 7.1 lenta. Os de segunda gerao tem meia vida mais curta, 8
Porco 16.5 19.7 16h, o caso da glibenclamida (DAONIL, EUGLUCON),
Peixe 16.0 2.1 da glicazida (DIAMICRON), da glipizida (MINIDIAB),
e da glimepirida (AMARYL) [7, 8, 9].
Camaro 21.2 1.8 O mecanismo de ao das sulfonilurias no est bem
Lagosta 16.2 1.9 esclarecido. A curto prazo, elas aumentam a secreo de
Bacalhau 38.8 1.1
insulina, mas a longo prazo, ou seja, mais de 6 meses, a
secreo de insulina pode estar igual ou at diminuda em
Ervilha seca 22.7 1.3 relao aos nveis iniciais [10]. possvel que as sulfoni-
Feijo 22.9 1.4 lurias tenham efeito aumentando o nmero de receptores
de insulina e/ou efeito ps-receptor, facilitando as aes da
Gro de bico 16.5 5.1
insulina [10].
Soja 35.8 16.9 A indicao do tipo da sulfoniluria depende da idade
Arroz 8.0 1.4 do paciente, da tolerabilidade e do custo da medicao.
Deve-se iniciar com um a dois comprimidos, em jejum,
Macarro 14.9 0.9
observar a resposta por duas a trs semanas e, se necess-
Leite 3.5 3.5 rio, aumentar a dose. A maioria das sulfonilurias so de-
Queijo prato 29.3 26.2 gradadas a nvel heptico e se formam metablicos ativos
que podem agir at dias aps suspenso da droga. A dose
Po 9.3 2.0 mxima diria a ser utilizada varia ( Tabela 3). Estes com-
* Franco G. Tabela de composio qumica dos alimentos, SAPS,
primidos devem ser ministrados em jejum e no caso de in-
3a ed, G.Koogan, 1960. suficincia renal a dose deve ser reduzida.
8 Leila M B Arajo Diabetes & Metabolism

Os efeitos colaterais so observados em 3 a 5% dos paci-
entes: hipoglicemia, hematolgicas (leucopenia, agranu-
locitose), gastro-intestinais (nuseas, vmitos, gosto met-
lico) e reaes alrgicas. Os efeitos colaterais mais freqen-
tes so : tendncia a ganho ponderal, aumento dos nveis
de insulina e hipoglicemia, sendo este ltimo mais comum
em diabticos em uso de sulfoniluria de ao prolongada
e pode ser potencializado pelo uso concomitante de salici-
latos, sulfa, fenilbutazona, isoniazida, entre outros. Aps
cinco anos de uso de sulfoniluria, cerca de 50% dos dia-
bticos podem apresentar falncia secundria.
As contra-indicaes para seu uso so: diabticos jovens
e/ou magros, diabticos com insuficincia heptica ou re-
nal, gravidez, a presena de infeco, cetose e diabetes se-
cundrio pancreatite.
As sulfonilurias podem ser administradas em associa-
o s biguanidas, acarbose e insulina [11, 12].
Em relao as biguanidas, temos disponveis o metfor-
min (GLUCOFORMIN, GLIFAGE, DIMEFOR) e o
fenformin (DEBEI). As vantagens das biguanidas em re-
lao s sulfonilurias que no causam hipoglicemia, no
aumentam a secreo de insulina e diminui os nveis de
colesterol e triglicrides [13, 14] e tm efeito anortico.
Elas agem diminuindo a absoro intestinal da glicose, di-
minuindo a produo heptica da glicose e aumentando a
oxidao da glicose perifrica por via anaerbica. Isto faz
aumentar os nveis de cido ltico e pirvico no sangue,
estando portanto as biguanidas contra-indicadas em paci-
entes com insuficincia heptica, renal ou cardaca e alco-
olismo. As biguanidas tm sido indicadas em diabticos
obesos nos quais a dieta apenas no consegue controlar os
nveis glicmicos, pois o seu efeito anortico auxilia na
perda de peso. Elas so apresentadas em comprimidos de
500 e 850 mg e a dose mxima a ser utilizada de 2000
mg/dia, sempre administrada aps as refeies. Elas po-
dem tambm ser utilizadas em associao com as sulfoni-
lurias ou a insulina.
Os efeitos colaterais mais freqentes so diarria (15%),
gosto metlico, nuseas, os quais por vezes diminuem com a
continuidade da medicao. Acidose ltica rara (0,4 a 0,03/
1000/ano) e tem sido descrita na maioria das vezes em indi-
vduos nos quais as biguanidas estariam contra-indicadas,
tais como insuficincia heptica e insuficincia renal.
Foi recentemente lanado no Brasil, os inibidores compe-
titivos da alfa-glicosidase, como a acarbose (GLUCOBAY),
e em outros pases j foram lanados o miglitol e o voglibo-
se18, que agem como antagonistas enzimticos da amilase e
sucrase e diminuem a absoro intestinal da glicose16. A
acarbose no interfere na secreo de insulina. Tem impor-
tante efeito em diminuir a hiperglicemia ps-prandial e pode
ser utilizado em associao com insulina ou outro hipoglice-
miante [17]. A acarbose apresentada em comprimidos de
50 e 100 mg e a dose diria mxima de 200mg. A tolern-
cia boa e os efeitos colaterais mais freqentes so flatuln-
cia (20 a 55%), diarria (3 a 14%), dores abdominais (8 a
21%) e elevao das transaminases.
Nos Estados Unidos foi lanado a tioglitazone (Rezu-
lin), que age aumentando a sensibilidade insulina e di-
minuindo a produo heptica da glicose [19, 20].
Outras drogas esto em estudo, tais como piroglirida, o
lisoglirida que agem aumentando a oxidao da glicose nos
tecidos sem aumentar o cido ltico [8]. Outras substncias
tambm em estudo inibem a gluconeognese, como o aci-
pimox e o etomoxir [8].

TABELA 3 - Hipoglicemiantes orais disponveis no Brasil

Droga Nome comercial Apresentao Durao de ao Dose mxima

Sulfonilurias
Clorpropamida Clorpropamida Comp. 250 mg + 36 h 500 mg
Diabinese
Glibenclamida Daonil Comp. 5 mg 6-12 h 20-30 mg
Euglucon
Lisaglucon
Gliclazida Diamicron Comp. 80 mg 6-12 h 240 mg
Glipizida Minidiab Comp. 5 mg 4-10 h 20 mg
Glimepirida Amaryl Comp. 2 mg e 4 mg 5-8 h 8 mg

Biguanidas
Metformin Dimefor Comp. 500 mg e 850 mg 9-12 h 200 mg
Glifage
Glucophage

Fenformin Debei Comp. 50 mg 4-6 h 150 mg

Inibidores da alfa glucosidade

Acarbose Glucobay Comp. 50 mg e 100 mg 3h 200 mg
Vol. 01, supl. 1, 1997
Em resumo, o tratamento do diabetes tipo II apresenta
novas opes farmacolgicas, podendo ser utilizado mono-
terapia com sulfoniluria, biguanidas ou inibidor de alfa glu-
cosidase, como tambm em associao. Tudo depender das
caractersticas do paciente, da sua resposta teraputica, do
custo da medicao e da experincia do mdico.
Em diabticos tipo II magro, ou de longa durao, quan-
do no se obtm um controle satisfatrio com as medidas 11.
teraputicas acima mencionadas, deve ser indicado a insu-
linoterapia, isoladamente, ou em associao com o hipo-
glicemiante oral. O importante que se tenha o melhor
controle glicmico possvel, para minimizar a progresso
das complicaes micro e macrovasculares.
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bitors in treatment of diabetes mellitus. Diabetes Care, 1992, 15,
773-784.
10 Diabetes & Metabolism

Cartas

Pelos seus elevados nveis de prevalncia e o impacto pesquisadores, especialistas clnicos e outros profissio-
da sua morbidade, mortalidade e de piora de qualidade de nais de sade envolvidos com o atendimento de pacientes
vida, as molstias crnicas como a doena coronariana, a diabticos. O lanamento da conceituada publicao Dia-
hipertenso e especialmente o diabetes mellitus, vem ad- betes & Metabolism em lngua portuguesa vem certamente
quirindo neste final de sculo ( e de milnio ), uma especial auxiliar a preencher a lacuna da falta deste tipo de material
importncia como um problema de sade de nossa popula- em nosso meio, permitindo aos nossos profissionais e estu-
o. Entretanto, apesar dos significativos avanos ultima- diosos da rea, a obter em nosso idioma, informaes ime-
mente obtidos no controle metablico e epidemiologia do diatas e atualizadas de
diabetes, a efetividade de sua teraputica e possvel pre- forma semelhante a que
veno, ainda dependem da aquisio de maiores conheci- dispem nossos colegas
mentos na fisiopatia e etiopatogenia da doena. Para que europeus. Portanto,
possamos adquirir um grau mais avanado do conhecimento com grande satisfao
da (s) causa (s) do diabetes que nos permita obter novas que parabenizamos tal
formas de teraputica e de preveno da molstia ou mes- iniciativa, saudamos a sua
mo para o desenvolvimento de novas tcnicas de controle chegada ao nosso Pas e
clnico, se faz necessrio um incremento nas atividades de oferecemos todo nosso
pesquisa e no treinamento amplo e adequado de profissio- apoio.
nais envolvidos com o seu tratamento.

Para a consecuo destes objetivos, um dos bices reco- Prof. Dr. Antonio Carlos
nhecidos para a sua efetivao reside na deficincia quan- Lerrio, Presidente da
titativa e qualitativa de material didtico e informativo, que Sociedade Brasileira do
possibilitem o acesso a novos conhecimentos e tecnologias Diabetes - SBC

Cher Collgue,

Cest un message de bienvenue chalereux et amical
que lAssociation de Langue Franaise pour ltude du
Diabte et des Maladies Mtabiliques (ALFEDIAM)
voudrait vous transmettre loccasion de la naissance
de ce nouveau magazine de Diabetes & Metabolism dans
votre langue.
Les liens culturels entre le Brsil et la France sont trs
anciens et permanents. Cette richesse de tradition com-
mune sest exprime notament. au long des sicles, sur le
mme mode de pense aussi bien en littrature que dans
lordre scientifique. La naissance dun magazine scienti-
fique dont lobjet est la diffusion et lchange dinforma-
tions propos du diabte en est, sil ncessaire, une preu-
ve supplmentaire.
au long des dcades passes, les endocrinologistes, les dia-
betologues ont su trouver, au fil des parutions, aussi bien
des articles originaux que des mises au point priodiques
ncessaires.
Le choix fait par la diabetologie brsilienne, sous ldi-
ge de la Socit Brsilienne du Diabte et son Prsident, le
Professeur LERRIO, de cette dmarche est un grand hon-
neur pour lALFEDIAM et pour notre pays.
Nous souhaitons donc le plus grand succs la revue
brsilienne Diabetes & Metabolism ainsi quune longue
vie dchanges fconds.

La version franaise de Diabetes & Metabolism est ne Professeur Grard CATHELINEAU

il y aura plus de 20 ans. Elle a t et reste encore lorgane Prsident de lALFEDIAM
dexpression de la diabetologie franaise. Dans ces pages,

Reviso
SNDROME DE RESISTNCIA INSULINA E
COMPLICAES VASCULARES DO DIABETES
MELLITUS NO INSULINO-DEPENDENTE
A. Fontbonne*
RESUMO
Embora a maioria dos estudos de coortes tenham mostrado que o diabetes
um fator de risco cardiovascular, os mecanismos permanecem obscuros. A
hiperglicemia define esta desordem mas no fornece os critrios para a causa-
lidade. No entanto, h novas indicaes para um possvel papel de uma sndrome
aterognica e diabetognica originadas na resistncia insulina, a qual foi
primeiramente descrita por Reaven como Sndrome X. Em sua forma comple-
ta, esta sndrome inclui hiperinsulinemia, intolerncia glicose, dislipidemia,
presso sangunea alta e deficincia fibrinoltica. Os complexos processos
patofisiolgicos que levam ao agrupamento destas anormalidades ainda esto
obscuros, mas provavelmente relacionam-se aos depsitos excessivos de gor-
dura intra-abdominal (clinicamente expressa por distribuio de gordura no tronco
superior) e uma combinao de resistncia insulina e hiperinsulinemia. A pre-
sena da resistncia insulina e da hiperinsulinemia nos indivduos pr-diab-
ticos e seu papel de prognosticador do Diabetes Mellitus no insulino-depen-
dente , tem sido documentada em vrios grupos tnicos sugerindo um processo
de duas fases na histria natural da doena, i.e., uma primeira fase de resistn-
cia insulina compensada, seguida de uma queda da resposta secretria de
insulina, levando fase hiperglicmica (diabetes). Nos Caucasianos pelo me-
nos, nos quais a sndrome de resistncia insulina inclui claras anormalidades
na maior parte de seus elementos potencialmente aterognicos, esta histria
natural sugere que as complicaes cardiovasculares associadas ao diabetes
mellitus no insulino-dependente, originam-se da fase pr diabtica inicial da
doena. Uma preveno precoce iria teoricamente requerer interveno para
todos os indivduos com obesidade no tronco superior que apresentam a sndrome
da resistncia insulina, antes da hiperglicemia ocorrer (ou mesmo se ela nun-
ca vier a ocorrer).
Unitermos: Sndrome da resistncia insulina, diabetes mellitus no insulino-
dependente, complicaes cardiovasculares, histria natural do diabetes mellitus
no insulino-dependente.
: *A. Fontbonne, NESC/CPqAM/FIOCRUZ, Rua dos
Coelhos 450, Coelhos, 50.070-050 Recife/PE, Brasil.
INSERM U21, Villejuif, France.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997,01, 11-19
SUMMARY
Although most cohort studies have shown that diabetes is a risk factor for
cardiovascular disease, the mechanisms remain unclear. Hyperglycaemia
defines this disorder but does not provide the criteria for causality. However,
there are new indications for the possible role of a potentially atherogenic
and diabetogenic syndrome rooted in insulin resistance, which was fSIRt
described by Reaven as syndrome X. In its complete form, this syndrome
includes hyperinsulinaemia, glucose intolerance, dyslipidaemia, elevated blood
pressure and fibrinolytic impairment. The complex pathophysiological
processes leading to the clustering of these abnormalities are still unclear
but probably relate to excessive intra-abdominal fat deposits (clinically
expressed by upper body fat distribution) and combined insulin resistance and
hyperinsulinaemia. The presence of insulin resistance and hyperinsulinaemia
in pre-diabetic individuals, and their predictive role in non-insulin dependent
diabetes mellitus, has been documented in various ethnic groups, suggesting
a two-step process in the natural history of the disease, i.e. compensated
insulin resistance followed by failure of insulin secretory response leading to
a hyperglycaemic (diabetic) phase. In Caucasians at least, in whom the insulin-
resistance syndrome includes clear abnormalities in its most potentially
atherogenic elements, this natural history suggests that the cardiovascular
complications associated with non-insulin dependent diabetes mellitus
originate from the initial pre-diabetic phase of the disease. Early prevention
would theoretically require intervention before hyperglycaemia occurs (or even
if it will never occur) for all upper body obese subjects who present with insulin-
resistance syndrome. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 305-313.
Keywords: Insulin-resistance syndrome, non-insulin-dependent diabetes mellitus,
cardiovascular complications, natural history of non-insulin-dependent diabetes
mellitus.
Esta reviso baseada na tese de doutorado do Dr. Fontbonne
Risque cardiovasculaire des diabtiques non-insulino-dpen-
dants. Evaluation du rle de linsulino-rsistance et des ano-
malies mtaboliques qui lui sont lies, Universit Paris XI,
1994.
12 A. Fontbonne
A
maior parte dos estudos de coortes efetuados
h poucas dcadas para elucidar os fatores
de risco potencialmente reversveis da doen-
a cardiovascular (CVD) mostraram que o
diabetes mellitus era realmente um dos tais fa-
tores, independendo da idade, presso sangunea, consumo
de tabaco ou concentrao de colesterol plasmtico [1-3].
No entanto, permanecem ainda obscuros os mecanismos
envolvidos. Contrariamente aos resultados para hipertenso
e hipercolesterolemia [4-5], a correo da hiperglicemia , na
qual se baseia a definio de diabetes [6], fracassou quanto a
reduo da incidncia de CVD, pelo menos nos pacientes
diabticos no insulino-dependentes que constituem a vasta
maioria dos estudos epidemiolgicos [7-8]. Assim, o estado
hiperglicmico provavelmente no seja a razo ( ou pelo
menos no a nica razo) porque pacientes diabticos tem
um risco maior de complicaes vasculares. Neste caso, qual
fator que poderia ser o responsvel por esse aumento de ris-
co que fosse diferente da hiperglicemia, mas suficientemen-
te especfico para o diabetes mellitus no insulino-depen-
dente (DMNID), para qualificar-se como um prognostica-
dor independente de CVD ?
Uma primeira tentativa de resposta a esta pergunta sur-
giu h 15 anos atrs quando os nveis de insulina plasmti-
ca foram tidos como sendo o que desaloja o diabetes da
lista de fatores de risco independentes em 3 estudos pros-
pectivos [9-11]. Desde ento, as pesquisas clnicas e epide-
miolgicas tem apoiado o conceito do poder patognico
potencial de um grupo de anomalias associadas a altos n-
veis plasmticos de insulina [12-14]. Este grupo conheci-
do por vrios nomes, mas vamos nos referir a ele como a
sndrome de resistncia insulina (SRI). O propsito desta
anlise reunir evidncias que sugerem que o DMNID pode
estar associado ao maior risco de doena cardiovascular
somente porque uma forma clnica de SRI.
HIPERINSULINEMIA: um prognosticador
do risco cardiovascular e um sinal de um
agrupamento de anormalidades
Como radioimunoensaio tornou possvel medir a con-
centrao da insulina circulante com algum grau de sensi-
bilidade e reprodutividade [15], vrios estudos representa-
tivos mostraram que a doena cardiovascular predominan-
te era associada a alta concentrao plasmtica de horm-
nio [16-18]. Esta descoberta coincidiu com o incio de trs
estudos (policiais de Helsinki, Prospectivo de Paris e de
Busselton) os quais estabeleceram a veracidade da relaco
[9-11, 19-21], apesar de pequenas diferenas provavelmente
resultantes da variabilidade de artefatos (metodologia) [22-
23]. Entretanto, o estudo de Busselton, o nico incluindo
mulheres, mostrou que neste sexo somente o nvel de co-
lesterol aparece como um prognosticador de eventos cardi-
ovasculares [10]. Isto confirmou a relao cruzada entre a
insulina e a doena cardiovascular, mas restringiu o fato
aos homens, o que forneceu a primeira evidncia convin-
cente contra sua natureza causal (embora h muito negli-
genciado).
A insulina parece ser um sinal poderoso de futuro CVD
Diabetes & Metabolism
em coortes de homens saudveis, mas sem constituir uma
causa plausvel para este grupo de doenas. Altas concen-
traes de insulina simplesmente indicaram uma situao
de risco, especificamente em homens. O estudo dos corre-
latos da hiperinsulinemia nos homens, (e, como veremos,
em mulheres com obesidade no tronco superior) revelou a
existncia de um grupo de defeitos clnicos e metablicos
que poderia ser qualificado como sndrome potencialmen-
te aterognica e diabetognica.
Metabolismo da Glicose - O primeiro defeito bvio refere-
se regulao da homeostase da glicose, embora a obser-
vao comum no seja de hipoglicemia crnica, apesar de
elevada insulina circulante. Pelo contrrio, a maioria dos
estudos tem apontado a intolerncia glicose [24] ou dia-
betes franca [25] como os correlatos da hiperinsulinemia.
Esta situao paradoxal indica ou uma baixa atividade do
prprio hormnio qual biologicamente determinada ou
existncia de resistncia insulina para a ao hipoglic-
mica da insulina, ou seja, resistncia insulina ao hipo-
glicmica, i.e. resistncia celular insulina estimulada por
absoro de glicose, ou uma baixa atividade biologicamente
determinada do prprio hormnio. Esta ltima explicao
teve apoio na descoberta de que os precursores da insulina
(pr-insulina e split-pr-insulina) , que so muito menos
ativos do que a prpria insulina, reagem com a chamada
insulina de radioimunoensaio e que estes precursores
esto presentes em altas propores no sangue de pacien-
tes diabticos [26]. No entanto, esta explicao no parece
se aplicar indivduos com intolerncia glicose [27], en-
quanto que a resistncia insulina tem sido demonstrada
atravs da tcnica de clamp euglicmico, em conjunto com
a intolerncia glicose [28] e o DMNID [29].
Assim, o correlato principal da hiperinsulinemia (em
homens) parece ser a resistncia insulina. Quando pertur-
bada com a presena destes dois fatores, a homeostase da
glicose tende a progredir para hiperglicemia crnica, em-
bora distrbios glicmicos possam no ser uma consequ-
ncia necessria do efeito combinado de hiperinsulinemia
e resistncia insulina [12]. Contudo, indivduos com hi-
perinsulinemia e resistncia insulina geralmente exibem
nveis mdios mais altos de glicose no sangue do que os
que mantm a homeostase da glicose com nveis normais
de insulina circulante e de sensibilidade insulnica. O con-
trrio tambm verdadeiro : com respeito homeostase de
glicose, os indivduos com taxa de glicose no sangue mais
alta que a mdia (i.e. com intolerncia glicose ou DM-
NID), na realidade funcionam quando sob concentraes
plasmticas de insulina mais altas que a mdia associadas a
uma insulino-sensibilidade mais baixa que a mdia. Isto
representa a primeira indicao para o enigmtico fator
especfico que predisporia diabticos a complicaes car-
diovasculares.
At este ponto, ainda no h um argumento convincente de
que a hiperglicemia em associao com a resistncia insuli-
na, cause danos cardiovasculares. Aps alguns anos de con-
trovrsia [30, 31], tem sido geralmente aceito que a hipergli-
cemia por si mesma provavelmente no desempenhe papel no
processo aterosclertico (ou trombtico) [22, 23, 32]. Entre-
Vol. 01, supl. 1, 1997
tanto, outros correlatos dessa associao so tidos como sus-
peitos mais plausveis, particularmente desordens lipdicas,
anomalias fibrinolticas e hiperatividade hemodinmica.
Suspeitos Cardiovasculares- A desordem lipdica mais
comumente encontrada com hiperinsulinemia e resistncia
insulina a de triglicrides altos associados com baixas
concentraes de colesterol HDL [33]. No de se surpre-
ender que esta dislipidemia seja tambm um trao caracte-
rstico de DMNID [34]. Tem sido at mesmo proposto que
este tipo de diabetes no seja uma doena do metabolismo
de carboidratos mas um distrbio da homeostase lipdica
[35]. Os triglicrides circulantes, embora h muito descar-
tados como fator de risco cardiovascular devido a sua pr-
xima associao com colesterol LDL (o verdadeiro culpa-
do [36]), so agora considerados como possveis contribui-
dores para complicaes cardiovasculares. Seja por sua
prpria capacidade ou por seus produtos de degradao (IDL
- triglicrides ou sobras ) que se acumulam na parede arte-
rial [37], ou sua associao biolgica com baixos nveis de
colesterol HDL [38], fator protetrio (inibidor) conheci-
do contra as CVD [39], ou ainda seu papel como indicador
da sndrome de pequenas e densas partculas de LDL, os
triglicrides foram julgados altamente aterognicos [40].
Em quantidades excessivas representam agora (pelo me-
nos em alguns casos) um fator de risco cardiovascular cla-
ramente distinto da hipercolesterolemia [41]. provvel
que este tipo de hipertrigliceridemia aterognica esteja
em geral associada a resistncia insulina e hiperinsuline-
mia [42]. A apoiar esta constatao est a descoberta epi-
demiolgica de que em sujeitos com tolerncia deficiente
glicose ou diabticos, que tem em comum a hiperinsuline-
mia ou a resistncia insulina, bem como o perfil de disli-
pidemia e concentrao triglicerdica, representa um dos
mais fortes prognosticadores de doena arterial coronaria-
na [43].
H muito os defeitos de coagulao tm sido suspeitos de
acompanhar a hipertrigliceridemia [44]. Neste contexto, a
deficincia fibrinoltica associada a hiperinsulinemia e resis-
tncia insulina foi detectada por pesquisadores franceses
de Marseille. Embora suas investigaes sejam baseadas em
complicaes cardiovasculares vistas em sujeitos com obe-
sidade de tronco superior [45], suas constataes confirmam
a associao de elevado antigen PAIl com atividade, elevado
antigen t-PA e atividade englobulino fibrinoltica diminuda
com hiperinsulinemia [46, 47]. Alm do mais, ambos PAIl e
t-PA tm sido agora considerados como fatores de risco car-
diovascular [48, 49]. de se notar que a pesquisa conduzida
em Marseille refira-se principalmente a pacientes mulheres,
embora com obesidade no tronco superior.
Hipertenso - A hipertenso foi o item final includo por
Reaven em sua famosa descrio da Sndrome X em l988
[12]. A controvrsia sobre se o aumento da presso sangu-
nea (um inquestionvel fator de risco cardiovascular [50])
realmente um correlato da hiperinsulinemia ou resistn-
cia insulina, permanece no resolvida [51-52]. certa-
mente verdadeiro que a correlao entre insulina e presso
sangunea no seja observada de forma consistente [53,54].
SNDROME DE RESISTNCIA INSULINA ... 13
Entretanto, pelo menos na populao Caucasiana, a associ-
ao entre a hipertenso e o grupo de anomalias presentes
com a hiperinsulinemia e resistncia insulina, parece ser
mais frequente do que um mero acaso isolado poderia per-
mitir [55, 56].
Na verdade, a presente anlise dos correlatos da hipe-
rinsulenimia e resistncia insulina, indica tanto a potenci-
alidade para uma sndrome bem como as limitaes deste
conceito unificador. Em alguns casos, mas no em todos, a
hiperinsulenimia encontrada (mais frequente do que mero
acaso permitiria) junto com: anomalias na tolerncia gli-
cose, dislipidemia, fibrinlise e provavelmente em casos
mais raros como na hipertenso. O real desafio para os pes-
quisadores atualmente identificar os mecanismos patofi-
siolgicos responsveis pelo agrupamento de todas essas
anomalias. Antes de se considerar as muitas e frequente-
mente conflitantes hipteses relacionadas a este problema,
ns precisamos investigar outro fator envolvido que a
obesidade no tronco superior.
DISTRIBUIO DE GORDURA NO
TRONCO SUPERIOR: um prognosticador
de risco cardiovascular e provvel
participante na SRI
A obesidade andride, como foi chamada por J.Vague
quando a descreveu [57], foi inicialmente suspeita de ser a
causa de complicaes cardiovasculares (e de DMNID)
quase ao mesmo tempo em que foi iniciado o Estudo de
Framingham. No entanto, no houve nenhuma confirma-
o antecipada, e somente os estudos de Gothenburg, algu-
mas dcadas mais tarde, demonstraram que a obesidade
poderia ser algo mais que um simples indicador de presso
sangunea alta e nveis altos de colesterol [58, 59]. A evi-
dncia epidemiolgica do estudo de Framingham e outros
confirmou que os ndices clnicos da distribuio de gor-
dura no tronco superior so prognosticadores independen-
tes de vrios terminais (endpoints) cardiovasculares tanto
em homens com em mulheres [61, 62].
Como a distribuio de gordura no tronco superior um
sinal clnico, estes resultados imediatamente implicaram
seus correlatos biolgicos na busca para uma causa plaus-
vel do dano cardiovascular. A obesidade tipo andride pro-
vou ser biologicamente melhor caracterizada por uma as-
sociao de hiperinsulinemia (notoriamente mais alta do
que na obesidade no tronco inferior) com um grau mdio
de resistncia insulina para a absoro de glicose no m-
bito patolgico comumente encontrado em DMNID [63].
Seja em homens (cuja distribuio de gordura no tronco
superior regra) seja em mulheres (onde mais rara essa
distribuio de gordura), este padro de distribuio de
gordura foi associado com todas as anomalias descritas
acima como sendo correlatas na associao de hiperinsule-
nimia - resistncia insulina [64].
A fora e consistncia do poder previsor dos ndices de
distribuio de gordura para complicaes cardiovasculares
no tem nada em comum com o que foi descoberto sobre as
concentraes de insulina. Como ela independentemente
associada com terminais vasculares em ambos os sexos, a
14 A. Fontbonne
distribuio de gordura no tronco superior tambm o mais
forte previsor de mortalidade coronria nos indivduos dia-
bticos e intolerantes glicose [65] e at mesmo tomam pre-
cedncia sobre os nveis de insulina como um prognostica-
dor independente da morte por doena coronria, conforme
o Estudo Prospectivo de Paris [65]. Esse fato isolado parece
conferir um provvel papel central da obesidade andride
no que se refere a envolvimentos patofisiolgicos que levam
constituio de uma sndrome potencialmente aterogni-
ca. Conseqentemente, este fator parece tambm contribuir
para o mecanismo envolvido na SRI.
Envolvimentos patofisiolgicos provisrios relativos SRI-
A distribuio de gordura no tronco superior, na maioria
dos casos, indica a presena de uma massa excessiva de
gordura intra-abdominal, a qual, ao contrrio das camadas
de gordura subcutnea, metabolicamente muito ativa [67].
Este excesso de depsitos de gordura intra abdominal, com-
binado com os estmulos lipolticos comuns, parece causar
um maior fluxo de NEFA atravs da veia portal, a qual por
sua vez estimula o anabolismo heptico de triglicrides-
VLDL. Este simples mecanismo poderia responder pela
presena de hipertrigliceridemia na SRI sem requerer uma
escala completa de resistncia insulina diferencial no
msculo, tecido adiposo e fgado [12, 33] e to pouco qual-
quer resistncia insulina, exceto para o embotamento
normal da sensibilidade insulnica nas clulas de gordura
intra abdominal.
Porm como foi visto, a resistncia insulina existe num
contexto de massa excessiva de gordura intra abdominal.
hipottico se este um resultado da oxidao heptica
NEFA, a qual poderia reduzir o clearance da insulina hep-
tica [68], ou um primum movens designado, possivelmente
geneticamente para aumentar o depsito da gordura [69].
Qualquer que seja o caso, os principais fatores envolvidos
na SRI parecem ser : a resistncia insulina, hiperinsuline-
mia e a distribuio andride de gordura. Juntos, estes 3
fatores poderiam responder prontamente pela hipertrigli-
ceridemia, embora talvez no pudessem ser responsveis
por outros distrbios includos na sndrome.
Uma reduo no colesterol HDL muito provavelmente
um resultado direto de um aumento nos triglicrides VLDL,
dado ao intrincado metabolismo destas lipoprotenas [38].
As explicaes para a intolerncia glicose, presso san-
gunea elevada e a deficincia fibrinoltica so ainda mais
desafiadoras.
Os achados mais convincentes at o presente so os que
ligam o metabolismo lipdico ao da glicose. Um excesso de
sntese VLDL no fgado normalmente estimula a neoglico-
nese e reduz o clearance da insulina heptica [68]. Embora
estes dois fenmenos devessem compensar um ao outro no
sentido de que a produo aumentada por uma elevao na
insulina ps heptica que circula, o resultado mais prov-
vel parece ser uma hiperglicemia moderada com expectati-
va de hiperinsulinemia. No se achou nenhuma razo con-
vincente para este desajuste na compensao, mas tem sido
sugerido que uma competio similar ocorre entre a oxida-
o lipdica e a da glicose a nvel muscular, sem nenhum
efeito no clearance da insulina, resultando pequena hiper-
Diabetes & Metabolism
glicemia descompensada [70], ou que haja at mesmo um
efeito direto da hiperlipidemia na sensibilidade da clula
pancretica para a glicose, enfraquecendo a resposta se-
cretria de insulina hiperglicemia [71]. O conhecido fe-
nmeno da glucotoxidade [72] prevaleceria, prolongan-
do ou at mesmo acentuando o desajuste do metabolismo
da glicose .
Apesar de concordncia quase geral quanto presena
de intolerncia glicose na sndrome hiperinsulinemia -
resistncia insulina da distribuio da gordura no tronco
superior, ainda h controvrsias sobre a incluso da hi-
pertenso no mesmo processo patofisiolgico. Embora os
proponentes discutam que h mecanismos pelos quais a
hiperinsulinemia poderia induzir hipertenso [51, 73],
estudos metablicos precisos das infuses da insulina cr-
nica tem indicado que o hormnio um vasodilatador [74].
Na verdade, a dinmica da presso sangunea pode diferir
em obesos e pessoas magras. Um estudo mostrou que os
anteriores exibem um fluxo maior de sangue arterial no
antebrao junto com uma resistncia vascular mais baixa,
se comparados com os magros [75]. Alm do mais, foi
constatado que o volume de fludos extracelulares est
relacionado com a distribuio da gordura e aumenta com
a topografia abdominal [76]. Como a normalizao da
presso sangunea poderia ser alcanada de forma dife-
rente na presena da obesidade andride, no absurdo
supor-se que uma leve descompensao nos mecanismos
(como com hiperglicemia em SRI ) possa resultar em hi-
pertenso. Mais uma vez, o foco poderia estender-se des-
de a hiperinsulinemia at a incluso do possvel papel es-
pecfico da gordura visceral. Entre hipteses emergentes
nesta rea de interesse h uma digna de nota que a re-
cm descoberta capacidade das clulas adiposas de secre-
tar o angiotensinogen [77].
Finalmente, mesmo que a existncia da deficincia fi-
brinoltica em conjuno com os maiores sinais de SRI
possa agora ser considerada como um fato estabelecido [47,
78], o mecanismo responsvel por este relacionamento no
foi completamente elucidado. Em particular, estudos in
vivo no parecem reproduzir in vitro resultados de que
tanto a insulina como os triglicrides VLDL tem um efeito
estimulante na sntese de PAIl [79].
Estas observaes indicam que h bases para a suposi-
o de uma sndrome, i.e. um conjunto de sintomas com
um elo comum entre eles. Como muitas outras sndromes,
esta pode ser completa ou no, e pode variar em expresso
de indivduo para indivduo ou atravs de sub grupos. Um
estudo destas variaes em expresso pode trazer luz sobre
o ainda enigmtico elo comum dentro da sndrome, como
tambm sobre seu potencial para causar doena manifesta
como DMNID ou a doena cardiovascular .
SNDROME DE RESISTNCIA INSULINA
ATRAVS DE GRUPOS HUMANOS
A sndrome da resistncia insulina tem sido extensi-
vamente estudada em Caucasianos (Europids), e o con-
ceito norteou o estudo dos fatores de risco para DMNID
em ndios asiticos, ndios americanos, Mexicano-ameri-
Vol. 01, supl. 1, 1997
canos ,vrios grupos tnicos do Pacfico e Oceano ndico
e Aborgenes da Austrlia. A expresso da sndrome nos
Negros americanos e Caribenhos est agora sendo objeto
de anlise. Entre estas vrias populaes, a completa
expresso da sndrome, i.e. com todos elementos listados
por Reaven na Sndrome X [12] e acrescentando-se a
distribuio de gordura andride e defeitos fibrinolticos,
foi encontrada nos Caucasianos e ndios asiticos. Curio-
samente estes 2 grupos tnicos so tambm os que clara-
mente tem um alto risco para CVD [81], enquanto outros
so mais inclinados para desenvolver DMNID do que com-
plicaes cardiovasculares.
Expresses incompletas da sndrome - Os ndios Pima do
Arizona e os Micronsios da Ilha de Nauru no Pacfico -
foram estudados em profundidade para elucidar os fatores
de risco para DMNID, uma doena que afeta at 50% dessas
populaes. O que se retm destes estudos o fato de que a
resistncia insulina um aspecto comum destes grupos
tnicos, tanto em indivduos diabticos como em no diab-
ticos [82, 83]. A hiperinsulinemia, tanto em jejum como ps
estmulo na ausncia de diabetes franca, a obesidade (tronco
superior) e claro, uma larga intolerncia glicose, se no
diabetes, foram achadas junto com a resistncia insulina.
Alm do mais, pelo menos no grupo de ndios Pima, as con-
centraes de triglicrides plasmticos so mais altas do que
nos Caucasianos, enquanto que os nveis de colesterol so
consideravelmente mais baixos [84]. A hipertenso definiti-
vamente no uma caracterstica nestes povos nos quais a
presso sangunea nem mesmo correlaciona-se com as con-
centraes de insulina plasmtica [53, 54].
Um quadro muito similar emerge de estudos em Mexica-
no-americanos, embora as esperadas anormalidades glic-
micas sejam menos comuns, visto que a suscetibilidade ao
diabetes muito mais baixa do que nos ndios Pima ou nos
Nauruanos. Entretanto, neste grupo existe uma correlao
entre o bsico do SRI (hiperinsulinemia, resistncia in-
sulina ou a distribuio de gordura no tronco superior) e con-
centraes de triglicrides ou presso sangunea [56].
Novamente, em outras populaes como as das Ilhas
Maurcio ou Afro-americanos, a expresso mais comum da
sndrome inclui anormalidades de glicose e triglicrides (e
colesterol HDL) embora moderada se comparada com os
Caucasianos, enquanto que a presso sangunea tende ser
um fator isolado. Embora a presso sangunea alta ( frequen-
temente no a nveis hipertensivos) esteja includa no grupo
hiperinsulinemia - intolerncia glicose-dislipidemia - obe-
sidade tipo andride, em uma maior proporo do que o mero
acaso permitiria, ela no tem uma correlao independente
clara com qualquer um de seus elementos [85, 86].
Todos esses resultados epidemiolgicos nos transmi-
tem uma viso um tanto dicotmica da sndrome : de um
lado, o grupo insulina-glicose-lipdio supe uma resis-
tncia insulina e/ou obesidade no tronco superior como
elo comum, com variaes de intensidade atravs de gru-
pos tnicos e com as respectivas partes de metabolismo
de glicose e lipdios sendo mais ou menos perturbadas.
Por outro lado, anomalias da presso sangunea sendo fre-
quentemente achadas em conjuno com o grupo, mas
SNDROME DE RESISTNCIA INSULINA ... 15
possvelmente no associadas com ele pelo mesmo elo
comum que une seus elementos.
Resistncia insulina como fator de risco para DMNID -
Atravs das vrias apresentaes da SRI atravs de grupos
humanos, um dado constante permanece : os distrbios na
homeostase da glicose. Estes variam da pequena intolern-
cia glicose ao diabetes manifesto, com a possibilidade do
anterior induzir a este ltimo, uma vez que a deficincia na
tolerncia glicose de fato um fator de risco para diabe-
tes [87]. No entanto, como essa deficincia de tolerncia
tambm um trao bastante presente na SRI, a sndrome pode
desempenhar um papel na ocorrncia do estado hiperglic-
mico crnico conhecido como DMNID.
Todos os estudos efetuados em grupos de alto risco para
DMNID, como os dos ndios Pima ou dos Nauruanos, tm
sugerido um papel proeminente para a resistncia insuli-
na como precursor e prognosticador da doena. Resultados
de pesquisas mostraram um desenvolvimento de duas fa-
ses em direo ao diabetes. Na primeira fase, a resistncia
insulina-interferida na absoro de glicose a caracters-
tica central, e est associada com altos nveis de insulina
pr-prantial ou ps estmulo, enquanto que a glicemia per-
manece mais ou menos sob controle, com valores dentro
da escala da deficincia de tolerncia. A segunda fase
desencadeada devido a uma rpida queda na resposta se-
cretria da insulina carga de glicose resultando em hiper-
glicemia descontrolada, embora os nveis de insulina pr-
prandial continuem altos por um perodo maior, indicando
a persistncia da resistncia insulina atravs de todo o
processo [88]. Alm do mais, uma hiperglicemia descon-
trolada , ou diabetes, melhor prevista por altos nveis de
insulina pr-prandial tanto quanto depois de estimulada,
quando os indivduos esto ainda com tolerncia normal
glicose, enquanto que um declnio na resposta secretria
da insulina o maior prognosticador da descompensao
para diabetes em pacientes com tolerncia prejudicada [89,
90], apontando para um pr-requisito de duas fases no es-
tabelecimento do DMNID : resistncia insulina seguida
de falha secreo de insulina.
Embora esta histria natural do diabetes tenha sido obtida
atravs de estudos de grupos tnicos peculiares, em termos
de predisposio gentica DMNID, outros estudos deram
suporte idia de duas fases do processo e do poder previsi-
vo da resistncia insulina, seja diretamente estimulada ou
identificada atravs de sinais (hiperinsulinemia ou distribui-
o de gordura no tronco superior), para a incidncia do di-
abetes [91-95]. Portanto, o DMNID pode ser visto como uma
das conseqncias patognicas posssveis da SRI, a qual
um participante na histria natural da doena, pois o aspec-
to central da primeira fase de DMNID, que poderia tambm
ser chamada de fase normoglicmica de DMNID.
Conseqncias patognicas da primeira fase do DMNID-
Se uma sndrome complexa, com vrios componentes po-
tencialmente aterognicos (ou trombognicos), precede o
incio do DMNID, de se esperar que as complicaes car-
diovasculares j estejam presentes no momento em que o
diabetes diagnosticado. Esta constatao epidemiolgi-
16 A. Fontbonne
ca, era perturbadora quando o dano arterial era tido como
consequncia da segunda fase do diabetes (hiperglicemia),
mas tem sido repetidamente confirmada atravs dos anos
[96, 97]. Outra constatao perturbadora no entanto per-
manece : a dissociao, em alguns grupos tnicos (mais
nos ndios Pima), entre uma aparentemente forte predis-
posio ao diabetes e uma baixa incidncia geral de doena
cardiovascular [98]. Incidentalmente, isto tambm descar-
ta o argumento de um longo perodo de hiperglicemia es-
condida ou no diagnosticada responsvel pela presen- plasmtica de insulina.
a de complicaes cardiovasculares j avanadas quando
do diagnstico do diabetes. O que pode estar escondido
ou de todo inexistente nos ndios Pima antes de diagnosti-
cado o diabetes no certamente a hiperglicemia. A julgar
pelo modo como a SRI apresenta-se neste grupo tnico,
um dos elementos mais provveis que resultariam em dano
cardiovascular parece ser o fator hipertenso.
Isto significaria que o diabetes e as complicaes cardi-
ovasculares simplesmente no esto relacionadas e que os
primeiros estudos de coortes que identificavam o diabetes
como fator de risco para a complicao cardiovascular for-
neceram dados errneos (i.e. o diabetes poderia ser sim-
plesmente considerado como um fator confundidor) ? Ex-
cluindo-se as (raras) populaes as quais exibem a mesma
dissociao entre o diabetes e a incidncia de CVD como
os ndios Pima, toda evidncia sugere o contrrio. Na mai-
oria dos casos o risco cardiovascular ajustado de um indi-
vduo diabtico de 1,5 para 2 vezes maior do que o risco
para a populao em geral [3, 99]. Isto tambm implica
que o risco cardiovascular absoluto de um diabtico de-
pende do risco geral da populao qual ele pertence, ou,
em outras palavras, que o diabetes modula (aumenta)
o risco cardiovascular basal de uma dada populao num
dado meio ambiente.
Como existe evidncia suficiente para sugerir que as
complicaes cardiovasculares do diabetes na verdade ad-
vm da primeira fase normoglicmica da desordem , i.e.
a resistncia insulina compensada, parece vlido consi-
derar at que ponto a modulao do risco atribuda ao dia-
betes pode pertencer de fato SRI . Um estudo de San
Antonio, Texas [100], mostrou que Mexicano-americanos
(no diabticos), apesar de sinais bvios de uma resistn-
cia insulina mais pronunciada (hiperinsulenimia e distri-
buio de gordura corporal no tronco superior) do que em
Anglo-saxnicos, estavam hipertensos com menos freqn-
cia considerando-se os critrios da OMS, i.e. eram menos
provveis de apresentar valores de presso sangunea aci-
ma dos limites que definem hipertenso. Entretanto, havia
ainda, em ambos os grupos, uma associao positiva da
mesma magnitude entre os nveis da insulina plasmtica e
presso sangunea. Da a menor prevalncia de hipertenso em mulheres. nesta populao particular que a SRI com-
nos Mexicano-americanos poderia ser levada em conta ape-
nas se adiantssemos a hiptese de um valor basal popula-
cional mais baixo para a presso sangunea do que nos
Anglo-americanos. Este valor poderia ser aumentado pela
hiperinsulinemia (ou outros correlatos da SRI), embora sem
exceder os limites da OMS. Uma observao semelhante
foi obtida da comparao de Afro-caribenhos e Caucasia-
nos em uma anlise do estudo da France Telecom [101].
Diabetes & Metabolism
Apesar de serem mais hiperinsulinmicos na mdia, os Afro-
caribenhos tendiam a ter um perfil metablico melhor em
termos de presso sangunea, triglicrides sricos e glice-
mia. No entanto, dentro do grupo de Afro-caribenhos, aque-
les que tinham nveis mais altos de insulina apresentavam
valores significantemente mais elevados para as 3 vari-
veis, em comparao aos Afro-caribenhos normoinsulin-
micos. Uma vez mais, isto favorece uma modulao indu-
zida por, ou relacionada a uma elevao da concentrao
O quadro que emerge destes vrios resultados de uma
modulao ou multiplicao do risco cardiovascular basal,
que ocorre na primeira fase compensada, puramente insu-
lino-resistente do DMNID, atravs de modulao ou au-
mento dos mais provveis componentes aterognicos da
SRI. Dependendo do perfil tnico ou ambiental, a elevao
na presso sangunea ou dos triglicrides (e possivelmente
fatores antifibrinolticos) iriam ou no produzir tais valo-
res, que um aumento do risco cardiovascular se tornaria
perceptvel. Finalmente, parece que a prpria variabilidade
na SRI impossibilita qualquer predio de seu poder pato-
gnico enquanto todos os seus elementos no forem devi-
damente avaliados.
CONCLUSO
Aps entusiasmo inicial considervel sobre o quarto
fator de risco cardiovascular (muitas vezes conhecido como
sndrome X, ou sndrome metablica, ou sndrome da re-
sistncia insulina, etc) o progresso tem sido relativamen-
te lento. O til conceito unificador para explicar porque as
pessoas obesas tem um risco cardiovascular maior do que
outras, tem sido atacado e reverenciado nos anos recentes,
deixando muitas questes sem resposta. No entanto, algu-
mas verdades foram aprendidas ao longo do caminho,
principalmente no que se refere aos Caucasianos, a patog-
nese do DMNID, e o componente inexplicado de doenas
cardiovasculares, antes atribudo ao diabetes (i.e. hipergli-
cemia crnica) mas no mais atribuvel a ele (pelo menos,
no sentido restrito de hiperglicemia crnica).
O termo Caucasianos (ou Europdeos, brancos, etc) su-
gere um nico grupo tnico mas de fato refere-se popula-
o humana afluente se comparadas maioria dos outros
povos do nosso planeta. Por esta razo, ou possvelmente
por causa de um desconhecido fator gentico de predis-
posio, eles mostram a mais alta incidncia e prevalncia
mundial de doenas cardiovasculares. Eles so atormenta-
dos por hipertenso, hiperinsulinemia, e a crescente obesi-
dade (tronco superior nos homens) deve ser combatida
constantemente, embora esta atitude seja mais frequente
pleta, ou melhor, de observaes destas populaes que a
sndrome foi descrita pela primeira vez.
tambm nesta mesma populao que estudos anteri-
ores identificaram ndices da distribuio de gordura cor-
prea no tronco superior (ou a hiperinsulinemia em ho-
mens) como prognosticadores independentes de CVD.
Portanto apesar de muitas perguntas permanecerem quanto
razo porque e quanto ao primum movens do agrupa-
Vol. 01, supl. 1, 1997
mento de anormalidades que constituem a SRI Caucasi-
ano, o fato que ela existe e agrupa elementos de poten-
cial aterognico com valores prximos ou j dentro do
mbito para a determinao de aumento perceptvel do
risco da doena, o que antecipadamente associado com
a ocorrncia de acidentes cardiovasculares. Isto sufici-
ente para se suspeitar do papel causal em CVD, embora
reste ainda ser provado. Enquanto isso, provavelmente
mais seguro considerar os indivduos obesos no tronco
superior com pequenos distrbios na presso sangunea,
triglicrides (e colesterol HDL) e glicemia como os que
correm risco de complicaes cardiovasculares, embora
no sejam nem hipertensos, nem manifestamente hiper-
trigliceridmicos ou mesmo diabticos.
Estes indivduos esto com risco de diabetes tambm?
Se ns considerarmos anlises anteriores (como o estudo
de Gothenburg), a resposta sim em termos de risco re-
lativo. Mas enquanto um Caucasiano obeso no tronco su-
perior pode ter mais chance de desenvolver DMNID do que
um caucasiano apenas com tendncias, seu risco absoluto
para a doena no pode ser comparado com o risco de um
ndio Pima. Em resumo, o risco para o Caucasiano insuli-
no-resistente desenvolver apenas a primeira fase, normo-
glicmica, do DMNID. Devido a alguma desconhecida fa-
lha pancretica que se acrescentou ou se precipitou pela
SRI, ele deveria mudar para a segunda fase diabtica , mas
agora o risco que neste momento a maior parte do dano
cardiovascular que poderia ser feito por elementos atero-
gnicos da SRI j tenha ocorrido. Neste estgio, a correo
da hiperglicemia mandatria para evitar complicaes
cardiovasculares. O que pode ser tentado para conter uma
deteriorao arterial mais extensa ainda uma questo de
crena e esperana [102].
O papel da SRI na evoluo natural das complicaes
cardiovasculares de DMNID no sugere meios satisfatri-
os para a preveno (o que pode ser uma das razes porque
o conceito sofreu desde o incio tantos contra- argumentos
ou at mesmo ataques). O ideal seria, evidentemente, co-
mear pela preveno precoce, na fase inicial de resistn-
cia insulina compensada, mesmo se esta fase progredis-
se para diabetes ou no. Mas, at o presente momento este
caminho no fcil de se seguir, sem uma definio formal
da SRI, ou uma prova da causalidade em sua relao com
CVD, ou mesmo qualquer recurso que intervenha exceto
medidas tais como mudana de estilo de vida. Isto significa
dizer que a resoluo destas incertezas sem mais demora
a tarefa com que pesquisadores e clnicos deparam-se atual-
mente.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997,01, 20-27

Reviso

DIABETES: DOS FENTIPOS AOS GENTIPOS

P.-J. Guillausseau*, D. Tielmans*, M. Virally-Monod*, M. Assayag*

RESUMO
Diabetes mellitus compreende um grupo heterogneo de doenas que tm a
hiperglicemia crnica em comum bem como as complicaes microvasculares,
macrovasculares e neurolgicas resultantes. Estudos de famlias tm fornecido
forte evidncia para a existncia de determinantes genticos em diferentes
tipos de diabetes. Em particular, estudos com gmeos monozigticos tm indi-
cado um ndice mais alto de concordncia no Diabetes Mellitus no insulino-
dependente (DMNID) do que no Diabetes Mellitus insulino-dependente (DMID).
Em DMID, oito loci gnicos de suscetibilidade foram identificados, particular-
mente o complexo HLA e o gene promotor da insulina. Estudos rigorosos com
famlias tm identificado subtipos monognicos representando 10-15% de to-
dos os DMNID: MODY2 relacionado as mutaes no gene da glicoquinase MODY
e MODY3 secundrias mutao de fatores nucleares hepticos, e diabetes
resultante da deleo ou mutao do DNA mitocondrial. A maioria dos DMNID
resultam de hereditariedade polignica e os genes de suscetibilidade que con-
tribuem para o aumento de receptividade de influncias ambientais deletrias
esto agora sob investigaes, como o receptor adrenrgico 3, FABP2 e OB.
Uma anlise precisa dos fentipos dos outros membros da famlia ou um exa-
me sistemtico do genoma poderia permitir a identificao dos genes de cada
subtipo. Finalmente a suscetibilidade dos genes para a aumentada severidade
e freqncia de complicaes vasculares foram identificadas tais como os genes
da enzima de converso da angiotensina, da aldose redutase, e aldedo
desidrogenase. Este progresso tm sido facilitado pelos avanos na biologia
molecular.
SUMMARY
Diabetes mellitus comprises a heterogeneous group of diseases which have
chronic hyperglycaemia in common as well as the resulting microvascular,
macrovascular and neurological complications of this condition. Familial studies
have provided strong evidence for the existence of genetic determinants in the
different types of diabetes. In particular, monozygotic twin studies have indicated
a higher rate of concordance in non-insulin-dependent (NIDDM) than in insulin-
dependent diabetes mellitus (IDDM). In IDDM, 8 susceptibility loci have been
identified, notably the HLA complex and insulin promotor gene. Rigourous family
studies have identified monogeneic subtypes representing 10-15 % of all
NIDDM : MODY2 related to glucokinase gene mutations, MODY1 and MODY3
secondary to mutation of hepatic nuclear factors, and diabetes resulting from
deletion or mutation of mitochondrial DNA. Most NIDDM result from polygeneic
heredity, and susceptibility genes conducive to increased receptivity to
deleterious environmental influences are now under investigation, such as 3
adrenergic receptor, FABP2 and OB. Precise analysis of phenotypes in the
remaining families or systmatic screening of the geneome could allow the genes
of each subtype to be identified. Finaly, susceptibility genes for the increased
severity and frequency of vascular complications have been identified, such as
angiotensin converting enzyme, aldose reductase and aldehyde dehydrogenease
genes. This progress has been facilitated by developments in molecular biology.
Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 14-21.

Unitermos: diabetes, diabetes insulino-dependente, diabetes no insulino-de- Key-words : diabetes, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent
pendente, estudos de famlias, gentica, gene, glicoquinase, citopatologia das diabetes, familial studies, genetics, gene, glucokinase, mitochondrial cytopathy.
mitocndrias.

: P.-J. Guillausseau, Service de Mdecine B, Hpital

Lariboisire, 2 rue Ambroise Par, 75475 Paris Cedex 10,
tel (33) (0) 1 49 95 63 66, fax (33) (0) 1 49 95 63 82
* Service de Mdecine B, Hpital Lariboisire, 2 rue Ambroise
Par, 75475 Paris Cedex 10 e Facult de Mdecine Lariboisi-
re-Saint-Louis, Universit Paris 7 Denis Diderot, 10 avenue de
Verdun, 75010 Paris.
Vol. 01, supl. 1, 1997
A
definio atualmente aceita de diabetes
mellitus a de um grupo de doenas que tm
em comum a hiperglicemia crnica e diferem
pela sua expresso, severidade e idade do in-
cio. Estas doenas so complicadas, a longo
prazo, por micro e macroangiopatia e neuropatia, as quais,
tambm diferem em sua expresso, severidade e prevaln-
cia. Em muitos casos a completa correo da hiperglicemia
crnica por substituio ou terapia sintomtica permanece
um objetivo evasivo.
A heterogeneidade do diabetes mellitus tm sido sus-
peitada por mais de um sculo. Emile Lancereaux distin-
guiu a tendncia dos subtipos de diabetes acima do peso
j em 1879. No entanto, um sculo e alguns anos mais
tarde, a classificao proposta pela Organizao Mundial
de Sade (OMS) permanece de certo modo simples (Qua-
dro I) [1].
A abordagem gentica do diabetes, a qual permaneceu
por anos como o pesadelo do geneticista, tm alcanado
progressos recentes, devido aos recentes avanos na biolo-
gia molecular. Esta abordagem lgica, pois ir permitir
ganhar uma compreenso dos diferentes subtipos da doen-
a e seus mecanismos.
Este enfoque est direcionado identificao dos alvos
para a terapia etiolgica, preventiva ou curativa e visa for-
necer ferramentas confiveis para um exame precoce dos
indivduos suscetveis. O diabetes mellitus em muitos
casos uma doena de famlia como ficou evidenciado por
entrevistas com pacientes afetados.
No entanto, a forma de hereditariedade permanece des-
conhecida na maioria das famlias, exceto para a rara dia-
betes monognica com transmisso mendeliana. Alm dis-
so, os fentipos clnicos e biolgicos so heterogneos.
Assim, a herana polignica pode ser suspeitada como re-
sultante da suscetibilidade tanto de genes como da impor-
tante influncia de fatores ambientais.
Esta associao define o carter multifatorial do diabe-
tes mellitus. O problema fica mais complexo pela possibi-
lidade de interaes entre genes, seus efeitos e os fatores
ambientais.
ESTUDOS DE FAMLIAS
Fortes argumentos para um componente gentico na
gnese do diabetes mellitus vieram dos estudos de famli-
as, incluindo pares de gmeos monozigticos , dizigticos
e mltiplos estudos de famlias.
No diabetes mellitus insulino-dependente-tipo I (DMID)
o qual uma conseqncia de um processo autoimune con-
tra as clulas Beta das ilhotas de Langerhans, a taxa de con-
cordncia para o diabetes no excede 50% nos pares de
gmeos monozigticos. (2) Um papel predominante para
fatores ambientais ainda no definidos (vrus, txico ou
nutricional) tm sido sugerido por esta baixa taxa de con-
cordncia, mais do que pela suscetibilidade gentica, como
sugerido pelo fato de que o DMID ocorre em mais de 90%
dos casos na ausncia de histria de diabetes na famlia.
No diabetes mellitus no insulino-dependente-tipo II
(DMNID), que no resulta de um processo autoimune, o
DIABETES: DOS FENTIPOS AOS GENTIPOS 21
TABELA I. Classificao de diabetes mellitus de acordo com a Organiza-
o Mundial da Sade (1994) (1)
I Diabetes mellitus
Diabetes mellitus insulino dependentes
Diabetes mellitus no insulino dependentes
(a) No obesos
(b) Obesos
Diabetes mellitus relacionado m nutrio.
Outros tipos de diabetes associados certas
condies e sndromes:
(1) doenas pancreticas;
(2) doenas de etiologia hormonal;
(3) condies induzidas por droga ou qumica;
(4) anormalidades da insulina ou seus receptores;
(5) certas sndromes genticas;
(6) miscelnia.
II Teste oral de sobrecarga glicose alterado
(a) No obeso
(b) Obeso
(c) Associados certas condies e sndromes
III Diabetes mellitus gestational
risco de desenvolvimento da doena 25,8% se um dos
familiares afetado [3]. Em pares de gmeos monozigti-
cos as taxas de concordncia apresentam uma variao de
20% a 90% [2,3,6].
A mais baixa concordncia, relatada em uma populao
finlandesa pode ser subestimada, devido parcialidade da
metodologia, mas a taxa de concordncia real poderia ser
avaliada com um acompanhamento mais longo [6]. A am-
pla variao das taxas de concordncia pode tambm refle-
tir a heterogeneidade na distribuio e natureza da susceti-
bilidade de genes para o DMNID em diferentes popula-
es sob estudo ou variaes na interao entre genes e
ambiente. Tm surgido crticas quanto aos estudos realiza-
dos em gmeos, pois eles no s tm determinantes genti-
cos idnticos como tambm determinantes ambientais idn-
ticos, a saber os fatores ambientais in tero [7]. Estas
crticas podem ser rejeitadas ao examinarmos diferenas
entre os nveis de concordncia em pares de gmeos mono
e dizigticos: como o ambiente idntico em gmeos, os
mais altos nveis de concordncia observados em gmeos
monozigticos (Finlndia 20% vs. 9% Gr- Bretanha e EUA
41% vs. 9%, Japo 83% vs. 40%) podem resultar somente
de fatores genticos.
22 P.-J. Guillauseau
ABORDAGENS GENTICAS E
FENOTPICAS PARA DMID
A suscetibilidade gentica ao DMID est relacionada
com genes do complexo de histocompatibilidade maior
(MHC) ou locus DMID 1 (brao curto do cromossoma 6).
Este locus responsvel por 42% da herana da doena.
Hapltipos de MHC podem ter um efeito deletrio *DQA1;
0301DQB1*0302) ou protetor (DQB * 0602). O segundo
locus de suscetibilidade chamado DMID 2 est localizado
na regio 5 do gene da insulina (brao curto do cromosso-
ma 11). O locus DMID 2 responde por 10% da herana.
Outros loci de suscetibilidade foram identificados : DMID
3 (brao longo do cromossoma 15) [11]; DMID 4 (brao
longo do cromossoma 6) [12], DMID 7 (brao longo do
cromossoma 2) [13]; e GCK (brao curto do cromossoma
7) [14]. O locus DMID 2 tm tido progressos desde seu
estado inicial de marco annimo para seu atual estado como
gene candidato, o minisatlite (VNTR: varivel / nmero
de repetio simultnea) cujo polimorfismo est associado
com a doena, pertence ao gene promotor da insulina e pode
assim contribuir para sua normalizao. No caso de DMID
estudos de populao so de pouco interesse uma vez que
o papel de fatores genticos e no genticos difcil de
averiguar. Este problema pode ser resolvido estudando-se
as variaes da incidncia de DMID em alguns grupos t-
nicos, de acordo com diferentes meio ambientais. A inci-
dncia anual de DMID em crianas que migraram da sia
para a Inglaterra aumentou de 3.1/100.000 em 1978/81, para
11.7/100.000 em 1988/90, ficando semelhante popula-
o inglesa nativa [15]. Uma observao similar foi feita
com Polinsios que migraram da Ilha Samoa para a Nova
Zelndia nos quais a incidncia anual de DMID subiu de
menos de 1 para 7/100.000 [16]. Estas variaes de inci-
dncias ocorridas em curtos perodos de tempo so impor-
tantes demais para serem relacionadas com mudanas ge-
nticas e muito mais provavelmente resultam de mudanas
de meio ambiente.
Alm das mudanas na expresso da doena relaciona-
da ao meio ambiente, o que torna a anlise gentica difcil,
acrescenta-se o fato de que o fentipo do DMID hetero-
gneo. Alguns fatores variveis, como a idade do incio do
DMID, podem ser devidos a determinantes genticos. As
taxas de concordncia para o DMID em gmeos monozi-
gticos so mais altas quando a idade do incio da doena
menos de 10 anos, mais do que em uma idade acima de 15
anos [17]. Alm do mais, hapltipos de pacientes DMID
com idade de incio menor do que 10 anos so mais fre-
quentemente DQA1*0301-DQB1*0302 do que os pacien-
tes cujo diabetes ocorre em perodo mais tardio da vida
[18]. Os fentipos diferindo do tpico DMID, como o dia-
betes lento tipo I [19,20], no parecem estar associados com
hapltipos especficos. O mesmo verdade para o DMID
associado a doenas autoimunes [21]. Em contraste, a ce-
toacidose ou cetose no incio da doena em adulto jovem
ou adolescente negro obeso (a chamada sndrome Winter-
MacLaren) [22], tm sido isolado como um subtipo distin-
to. Este subtipo est realmente mais prximo do DMNID
do que do DMID, uma vez que no h nenhuma evidncia
Diabetes & Metabolism
de autoimunidade contra clulas , nem hapltipos de sus-
cetibilidade DMID e tm sido relatada uma constante in-
dependncia de insulina [23]. Em contraste, relaes entre
DMID e DMNID parecem estar presentes, pelo menos em
alguns povos [24]. Muitos dados esto em favor de uma
herana polignica, com ambos genes desempenhando um
papel de proteo e predisposio e uma penetrao regu-
lada pelos fatores ambientais. necessria uma determina-
o mais precisa de fentipo. Isto deveria incluir a determi-
nao de secreo de insulina residual, do pico precoce da
secreo de insulina aps glicose intravenosa e determi-
nantes de autoimunidade contra clulas (anticorpos ICA,
GAD, IA2). Estes parmetros devero ser determinantes
tanto no proband (objeto do estudo) quanto em outros mem-
bros da famlia, afetados ou no.
ABORDAGENS GENTICAS E
FENOTPICAS PARA DMNID
O DMNID como o DMID, uma doena multifatorial
resultante de determinantes genticos e ambientais. Mais
do que uma doena especfica, o DMNID uma sndrome
e parece abranger numerosas afeces. Em contraste ao
DMID, o DMNID pode ser relacionado a diferentes meca-
nismos patolgicos envolvendo clulas , fgado, mscu-
los ou tecido adiposo [25]. No entanto, o denominador co-
mum para todos os subtipos o defeito na secreo de in-
sulina.
Heterogeneidade do DMNID
A heterogeneidade do DMNID resulta de pelo menos
trs fatores: defeitos genticos moleculares, exposio a
fatores ambientais e suscetibilidade hereditria a fatores
ambientais.
Heterogeneidade gentica
Determinantes genticos so os principais fatores da
heterogeneidade do DMNID. Nos subtipos monognicos,
a mutao de um nico gene determina o desenvolvimento
da doena. Subtipos polignicos resultam de vrias combi-
naes de dois ou mais genes de suscetibilidade. Em al-
guns grupos tnicos com alta prevalncia de DMNID, tm
sido relatada uma distribuio bimodal de valores de glico-
se no sangue, aps carga oral de glicose, sugerindo a pre-
sena de um gene dominante de maior suscetibilidade [26].
As mesmas observaes tm sido feitas em ndios Pima
[27], em Micronsios de Nauru [28], em ndios Seminules
[29] e Mexicanos-Americanos de San Antonio [30].
Exposio aos Fatores Ambientais
A heterogeneidade no DMNID est tambm relaciona-
da com vrios fatores ambientais durante a vida fetal bem
como durante a infncia e idade adulta. A subnutrio ma-
ternal e fetal pode ser responsvel pelo desenvolvimento
insuficiente de clulas [31]. Esta danosa hipotrofia de
ilhota pode ser creditada ao estilo de vida ocidental que
caracterizado pela comida refinada e abundante e com a
ausncia significativa de exerccios fsicos. A suscetibili-
Vol. 01, supl. 1, 1997
dade a esta condio pode ser aumentada pelo nosso past
status de caadores-colecionadores o que pode ter selecio-
nado um gentipo econmico [32]. Este gentipo pode
ter se tornado deletrio aps a revoluo neoltica que con-
verteu estes povos em agricultores e pastores. Esta conver-
so tm sido proposta para explicar a alta prevalncia de
DMNID entre os ndios americanos [33]. No entanto, a
mesma converso tm acontecido nos povos Europeus em
um passado mais ou menos remoto [34], entretanto sem
prevalncia to alta do DMNID. A heterogeneidade tam-
bm amplificada pela plasticidade dos fatores ambien-
tais, os quais so pelo menos temporariamente reversveis
pelo retorno a uma dieta e estilo de vida mais naturais [35].
Estas observaes so, pelo menos em parte, a base para o
tratamento do DMNID (embora em muitos casos perma-
nea frustrante o resultado a longo prazo).
Interaes entre fatores genticos e ambientais
O terceiro componente da heterogeneidade no DMNID
est relacionado a diversos fatores genticos que modulam
as conseqncias dos fatores ambientais. Por exemplo, a
mutao Tr. 64 do gene receptor adrenergtico 3 tm sido
mostrada como associada maior capacidade de aumento
de peso [36]. Alm do mais, ndios Pima monozigticos
com mutao Trp 64 tm incio de DMNID 4 a 5 anos mais
cedo do que os dizigticos e sujeitos a mutaes livres [37].
Resultados semelhantes tm sido constatados em pacientes
japoneses com DMNID [38]. Um papel possvel para esta
mutao na deposio de gordura abdominal e na diminui-
o da sensibilidade insulina, tm sido sugerido [39]. Nos
ndios Pima, observou-se uma associao entre a sensibili-
dade insulina e o locus do gene FABP2 (brao longo do
cromossoma 4) [40], mas o mesmo no aconteceu em Cau-
casianos europeus [41], e to pouco com Mexicanos-Ame-
ricanos [30]. O gene OB responsvel pela obesidade em
roedores (brao longo do cromossoma 7 em humanos)
tido como associado obesidade mrbida por alguns [42,
43] mas no por todos os estudos [44, 45]..
Nenhuma observao foi reportada ainda sobre uma
nica mutao em um gene convertendo-se em uma prote-
na envolvida na sensibilidade de insulina, que fosse capaz
de explicar o DMNID por ele mesmo. No entanto, varian-
tes de IRS1 [30, 46] e de genes de sntese glicognica [47]
tm sido mostradas como associadas diminuio de sen-
sibilidade insulina o que pode por sua vez permitir a ex-
presso do defeito na secreo de insulina.
Subtipos de DMNID monognicos
Apesar destas muitas dificuldades, estudos recentes ba-
seados em parmetros clnicos simples, tais como idade de
incio, presena ou ausncia de excesso de peso, modo de
herana e sinais extradiabticos e seus sintomas, tm per-
mitido que sejam descritos os subtipos monognicos do
DMNID.
MODY (maturity-onset diabetes of the young)
O MODY um modelo para o estudo do DMNID. Este
subtipo foi descrito por Fajans e Conn em 1960/70 [48], e
DIABETES: DOS FENTIPOS AOS GENTIPOS 23
representa cerca de 5% de todos os DMNID. O MODY
definido por um incio precoce da doena, herana autos-
somal dominante, e alta penetrao (90%). Ele afeta pelo
menos trs geraes numa famlia. Dadas as proeminentes
anormalidades na secreo de insulina, estudos comparati-
vos com genes candidatos permitiram que Froguel e outros
estabelecessem que um subtipo de MODY (MODY2) fos-
se associado com o locus de glicoquinase (brao curto do
cromossoma 7) [49]. Esta enzima o sensor de glicose de
clula que controla a taxa de secreo da insulina. A gli-
coquinase tambm est envolvida com o armazenamento
de glicose no fgado e com a sntese glicognica. Cerca de
40 mutaes das diferentes pores de codificao do gene
de glicoquinase foram relatadas [50]. MODY2 responde
por 20% dos DMNID na Europa e por mais de 50% de
todas as origens de MODY. A caracterizao do gentipo
tm sido seguida pela completa descrio de fentipo cl-
nico: incio precoce da doena nos primeiros anos de vida,
penetrao quase completa antes da puberdade , baixa pre-
valncia de obesidade e hipertenso. Como a hiperglice-
mia apenas leve e progride lentamente, as complicaes
renais e retinais so geralmente pequenas. Se a dieta falha
na correo da hiperglicemia, o MODY2 responde bem
terapia com sulfonilurias. Um fentipo metablico tm sido
descrito com alteraes primrias na secreo de insulina
[51, 52]. Glicoquinases que sofreram mutaes tm sido
produzidas in vitro. Um decrscimo em sua atividade
fosforilativa tm sido demonstrado. MODY1, o subtipo
correspondendo aos princpios de pedigree RW de Conn e
Fajam, foi recentemente apresentado como associado a
mutaes no fator nuclear heptico do gene 4a (HNF-4a)
(brao longo do cromossoma 20) [53]. O defeito primrio
na secreo de insulina tambm est presente neste subtipo
[54]. Um terceiro subtipo, chamado MODY 3 est associa-
do com a mutao no fator nuclear heptico gene 1a (HFN-
1a) (brao longo do cromossoma 12). Este subtipo respon-
de por cerca de 25% dos casos de incio precoce de DM-
NID. caracterstico do MODY 3 uma deficincia mais
acentuada na secreo de insulina o que responsvel por
hiperglicemia mais intensa e freqente progresso na de-
pendncia de insulina. Este subtipo portanto associado a
maior severidade e prevalncia das complicaes retinais e
renais [56].
MIDD (Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente)
Um subtipo particular de DMNID est associado s
mutaes e delees do DNA mitocondrial citoplsmico
(mDNA). O papel do mDNA j era suspeito devido a uma
transmisso de DNA maternal mais freqente e na herana
matrilinear exclusiva observada em alguns pedigrees. Uma
deleo de 10-kb do mDNA associada ao DMNID e surdez
maternalmente herdada foram observados em uma famlia
[58]. Um ponto de mutao A G tRNA Leu (uur) 3243
foi descrito no mesmo ano, em uma famlia com o mesmo
fentipo [59]. Esta ltima mutao conhecida como sendo
associada a outros fentipos, tais como MELAS (miopatia
mitocondrial, encefalopatia, acidose lctica, episdios car-
diovasculares). No foi dada nenhuma explicao clara para
a coexistncia destes dois fentipos diferentes resultantes
24 P.-J. Guillauseau
da mesma mutao. A alterao mais frequentemente ob-
servada a mutao 3243-base par, responsvel pelo DM-
NID. O fentipo deste subtipo tm sido agora descrito com
detalhe.
Ele inclui manifestaes musculares, surdez neurosen-
sorial [60], distrofia macular padro [61], bem como reas
cerebrais de alta densidade evidenciada pela imagem em
ressonncia magntica [62]. Este subtipo tambm carac-
terizado pela deficincia de insulina, apresentando resis-
tncia mesma apenas nas hiperglicemias mais severas
[63]. Estas anormalidades so conseqncias de um defei-
to na ativao da glicoquinase na clula b , ativao da he-
xonase no msculo e tecido adiposo [64]. Inicialmente a
hiperglicemia controlada por dieta e agentes orais anti-
diabticos, mas progride para dependncia insulina em
50% dos casos. O DMNID associado mutao 3243 res-
pondeu por 2% em um estudo de coortes francs [65]. Ou-
tras mutaes ou delees do mDNA tm sido relatadas
(ver reviso em 66). Em pacientes com a mutao 3243,
anticorpos de clulas de ilhotas e dependncia de insulina
so mais frequentemente observados quando est presente
o hapltipo HLA DQ A1*0301 [67].
Outros Subtipos Monognicos
Diversas mutaes do gene receptor de insulina tm sido
mencionadas [68]. No entanto, o fentipo no o mesmo
do DMNID uma vez que inclui extrema resistncia insu-
lina e outras manifestaes clnicas como acanthoses nigri-
cans, sndrome de ovrio policstico e hiperandrogeneis-
mo. As anomalias na estrutura da insulina so raras (cerca
de 10 famlias). Elas esto caracterizadas pela hiperproin-
sulinemia sem qualquer alterao significativa na glicore-
gulao [69].
A pancreatite calcfica familiar que pode ser complicada
pelo DMNID progredindo lentamente para a dependncia
insulnica, foi considerada, em diversas famlias como asso-
ciada a mutaes do gene tripsinogene catinico [70] (3 de
8 famlias francesas - Claude Ferec - dados no publicados).
Subtipos Polignicos
Alm destes subtipos bem definidos, a maior parte dos
sinais de incio tardio de DMNID permanece ainda no
identificado. Diferentes estratgias so possveis: pesquisa
da coneco da doena com genes candidatos que conver-
tem-se em protenas envolvidas na glicoregulao ou com
sinais annimos polimrficos.
A procura por genes candidatos tm sido a mais bem
sucedida at a presente. O gene receptor glucagon repre-
senta um dos melhores candidatos. Foi descrita uma muta-
o em seu cdigo [72] que causa uma diminuio da res-
posta in vitro da insulina estimulada por glucagon [71].
Esta mutao est presente em 5% das famlias francesas
com DMNID e em 8% de pacientes DMNID sardenhos
selecionados aleatoriamente [73], mas est ausente em pa-
cientes DMNID japoneses [73] e alemes [74]. O gene re-
ceptor de sulfoniluria (SUR) tambm representa um bom
candidato [75]. Mutaes no gene SUR so observadas com
maior freqncia em pacientes DMNID caucasianos de Utah
Diabetes & Metabolism
(EUA) e Inglaterra [76] do que em pacientes DMNID mexi-
cano-americanos [77].
Finalmente, os genes de suscetibilidade podem conter
protenas ainda desconhecidas. Alguns grupos de pesquisa
tm realizado a explorao do genoma completo em fam-
lias DMNID, com a ajuda de mapas genticos de Gene-
thon, tendo como finalidade a localizao e a duplicao
(clonagem) dos genes associados ao DMNID e a identifi-
cao de seus produtos.
Para este propsito, imprescindvel uma melhor carac-
terizao do fentipo dos pacientes, principalmente no que
se refere ao estado metablico, at mesmo em um estgio
precoce de pr-fentipo. A avaliao destas alteraes pre-
maturas deveria incluir a determinao da secreo precoce
de insulina aps glicose intravenosa, pulsao, proporo pr
insulina ciso a 32-33 do ensaio de pr insulina, e avaliao
das anomalias na sensibilidade insulina (clamp hiperinsu-
linmico euglicmico, modelo de avaliao homeostase ou
HOMA). A melhor hora para identificar estas alteraes em
pais dos pacientes DMNID antes que qualquer elevao de
glicose no sangue tenha acontecido, portanto antes dos efei-
tos confundidores da glucotoxidade.
GENTICA DAS COMPLICAES DO
DIABETES
Estudos epidemiolgicos prospectivos tm mostrado cla-
ramente a heterogeneidade no desenvolvimento de com-
plicaes microvasculares. Tanto o estudo Pirart quanto o
DCTT [79], demonstraram que alguns pacientes permane-
cem livres da retinopatia diabtica apesar da hiperglicemia
crnica, enquanto outros desenvolvem leses retinais seve-
ras a despeito do controle glicmico perto do normal. A
nefropatia severa afeta apenas 30% dos pacientes com
DMID; aparentemente a suscetibilidade na famlia est
envolvida [81]. O gene aldose reductase (ALR2) pode es-
tar envolvido em uma maior suscetibilidade retinopatia
[82,83]. O gene de enzima de converso da angiotensina
(ECA) (brao longo do cromossomo 17) apresenta um po-
liformismo de insero - deleo (I/D).
O D allele um fator independente de suscetibilidade
para nefropatia em DMID [84] e DMNID [85], mas no
parece ter nenhum papel no desenvolvimento da retinopa-
tia [86]. O D allele tambm est associado a um aumento
do risco de infarto do miocrdio tanto em DMID [87] como
em DMNID [87,88]. Tm sido estudados outros genes de
suscetibilidade tais como o gene aldedo de dehidrogenase
2 [89], o gene do fator von Willebrand [90] e gene fibrino-
gnio [91]. cedo demais para uma concluso definitiva
no que se refere influncia destes fatores, seja separada-
mente ou em combinao. Tambm neste domnio, uma
anlise sistemtica dos genes de fatores envolvidos na bio-
logia vascular tais como: os fatores de crescimento, hemos-
tases e parmetros de fibrinlise e em radicais livre e os
coletores da glicao do produto final, ir permitir a carac-
terizao dos sujeitos com risco de desenvolver complica-
es microvasculares. Para concluir esta reviso, o progresso
na biologia molecular tornou possvel comear a separar a
sndrome diabetes em vrias doenas diferentes. Esta di-
versidade poderia ter sido antecipada pela existncia de
Vol. 01, supl. 1, 1997
fentipos mltiplos, apresentaes clnicas, tipos de here- 18
ditariedade familiar e manifestaes extradiabticas. No
entanto, a heterogeneidade gentica parece ser mais im-
portante do que se imaginou. A identificao de novos sub-
tipos de diabetes clnicas ou genticas portanto algo fas-
cinante . Estes avanos devero em um futuro prximo, 19
permitir uma abordagem mais racional das doenas agru-
padas sob o termo diabetes.
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Reviso

METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL,

TRANSPORTE DA GLICOSE E FLUXO SANGNEO:
MUDANAS COM A MATURAO E
ADAPTAO HIPOGLICEMIA
A. Nehlig

RESUMO
A maturao do crebro caracteriza-se por um pico metablico da energia
cerebral e fluxo sangneo que ocorre entre 3 e 8 anos de idade em seres humanos
e cerca de 14-17 dias de vida ps-natal em ratos. Esta alta atividade coincide
com o perodo de crescimento ativo do crebro. O crebro humano dependente
apenas da glicose durante esse perodo, enquanto que o crebro do rato usa
ambos, glicose e corpos cetnicos, para atender suas necessidades energticas
e de biossntese. A maturao da densidade de stios-GLUT1 transportadores
de glicose localizados na barreira hemato-enceflica e GLUT3 na membrana
neuronal corre em paralelo com o desenvolvimento da utilizao de glicose pelo
crebro. Durante hipoglicemia aguda moderada, no ocorrem mudanas na
atividade funcional do crebro; a utilizao de glicose pelo crebro diminui e o
fluxo sangneo aumenta somente quando a hipoglicemia grave (menor do
que 2 mmol/ml). Durante hipoglicemia crnica, o crebro adapta-se aos baixos
nveis circulantes de glicose : O nmero de stios transportadores de glicose
est aumentado e a utilizao da glicose e a funo cerebral esto mantidas em
nveis normais enquanto o fluxo sangneo cerebral est aumentado mais
moderadamente do que durante hipoglicemia aguda. Dano neuronal decorrente
de hipoglicemia grave e prolongada ocorre principalmente no crtex cerebral,
no hipocampo e caudado-putamen como resultado da liberao ativa de
aminocidos excitatrios. Diabetes & Metabolism 1997,23, 18-29.
Unitermos: maturao cerebral, utilizao cerebral de glicose, fluxo sangneo
cerebral, transportadores cerebrais de glicose, hipoglicemia.
SUMMARY
Brain maturation is characterized by a peak of cerebral energy metabolism and
blood flow occuring between 3 and 8 years of age in humans and around 14-17
days of postnatal life in rats. This high activity coincides with the period of
active brain growth. The human brain is dependent on glucose alone during that
period, whereas rat brain uses both glucose and ketone bodies to cover its
energetic and biosynthetic needs. The maturation of the density of glucose trans-
porter sites-GLUT1 located at the blood-brain barrier and GLUT3 at the neural
membrane parallels the development of cerebral glucose utilization. During
moderate acute hypoglycaemia, there are no changes in cerebral functional
activity ; cerebral glucose utilization decreases and blood flow increases only
when hypoglycaemia is severe (lower than 2 mmol/ml). During chronic
hypoglycaemia, the brain adapts to the low circulating levels of glucose : the
number of glucose transporter sites is increased, and cerebral glucose utilization
and function are maintened at normal levels while cerebral blood flow is more
moderately increased than during acute hypoglycaemia. Neuronal damage
consecutive to severe and prolonged hypoglycaemia occurs mainly in the cerebral
cortex, hippocampus and caudate-putamen as a result of active release of
excitatory amino-acids. Diabetes & Metabolism 1997, 23, 18-29.
Key-words : cerebral maturation, cerebral glucose utilization, cerebral blood flow,
cerebral glucose transporters, hypoglycaemia.

: A. Nehling, INSERM U398, Facult de Mdecine, 11

rue Humann, 67085 Strasbourg Cedex, France. Fone: (33) 3
88 24 33 57, fax (33) (0) 3 88 24 33 60, e-mail:
Nehling@Neurochem.U-Strasbg.fr.
Vol. 01, supl. 1, 1997
S
ob a maioria das condies, a glicose o princi-
pal combustvel metablico do crebro humano.
Oxidao de outros substratos ocorre em grau
significante durante condies anormais tais
como jejum prolongado [1] e hipoglicemia [2].
Umas poucas regies cerebrais que no ficam alm da bar-
reira hemato-enceflica (BHE) parecem estar aptas para usar
gorduras como uma fonte de energia [3] e podem no ser
to dependentes de glicose como todas outras regies cere-
brais. Por serem bem baixos os nveis de glicose e glicog-
nio, o crebro depende do suprimento continuamente sus-
tentado de glicose do sangue [4]. Uma vez que o crebro
est isolado da circulao geral pela barreira hemato-ence-
flica (BHE), a glicose precisa passar atravs de clulas
endoteliais e membranas plasmticas de neurnios e da glia.
O metabolismo cerebral da glicose, diferente daquele do
msculo esqueltico, no est limitado pelo transporte mas
sim limitado pela fosforilao [5,6]. Em circunstncias
normais, a transferncia unidirecional sangue-crebro de
glicose excede consideravelmente (3:1) a taxa de utiliza-
o cerebral de glicose [7,8]. Mesmo quando o transporte
torna-se limitado, como na hipoglicemia, a limitao est
na BHE, no nas membranas das clulas neuronais ou gli-
ais, uma vez que a glicose rapidamente transportada do
espao cerebral extracelular para o compartimento intrace-
lular [7,9].
Nesta reviso, ns iremos considerar as taxas de utiliza-
o de glicose no crebro em desenvolvimento, a eficin-
cia do transporte de glicose para o crebro em condies
normoglicmicas e hipoglicmicas e como o crebro ca-
paz de se adaptar hipoglicemia.
RELAES ENTRE UTILIZAO
CEREBRAL DE GLICOSE E FLUXO DE
SANGNEO NO CREBRO ADULTO
Em seres humanos adultos bem como em animais adul-
tos, a glicose representa o principal, se no o nico, substra-
to do metabolismo da energia cerebral. Toda glicose extrada
pelo crebro oxidada, e no mximo 8-10% so degradados
anaerobicamente ou armazenados em tecidos [4]. Assim, a
utilizao cerebral de glicose corre em paralelo com a capta-
o cerebral de oxignio, mostrando a mesma heterogenei-
dade regional. Taxas metablicas cerebrais locais para glico-
se (LCMRglcs) so muito heterogneas no tecido cerebral,
com uma relao de cerca de 4 entre regies usando a menor
quantidade de glicose (hipotlamo, amdala) e aquelas de
maior consumo (regies da audio) [10,11]. Isto verdade
para todas as espcies, por exemplo, ratos [10], gatos [12],
macacos [13,14] e seres humanos [15].
No crebro adulto, as taxas de fluxo sangneo cerebral
local (LCBF) so usualmente relacionadas de perto s ne-
cessidades metablicas, de forma que as regies com os
mais elevados LCMRglcs tambm tem as mais altas taxas
de LCBF. De modo semelhante, mudanas na LCMRglcs
so acompanhadas de mudanas semelhantes nas taxas de
LCBF [16,17]. Esta relao regional entre fluxo sangneo
cerebral e metabolismo foi demonstrada em ambos, seres
humanos adultos [18,19] e animais [16,17]. A relao en-
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ... 29
tre as taxas de LCBF e LCMRglcs para todas regies do
crebro de aproximadamente 1,5 a favor do fluxo sang-
neo [11,16,17].
UTILIZAO CEREBRAL DA GLICOSE NO
CREBRO EM DESENVOLVIMENTO.
Crebro humano - A utilizao cerebral da glicose em
lactentes com 5 semanas de idade, medida pela tomografia
por emisso de psitrons com [18F]fluorodesoxiglicose, j
representa 71-93% do nvel adulto na maioria das regies
do crebro, com valores absolutos variando de 13 a 25 mol/
100g/mn. Nessa idade, as mais elevadas LCMRglcs so as
do crtex sensorimotor, tlamo, poro mediana cerebral-
tronco cerebral e verme cerebelar, regies subjacentes ao
nvel de funo predominantemente subcortical e sensori-
motor nessa idade. Aos 3 meses, as LCMRglcs aumentam
no crtex parietal, temporal e occipital, bem como nos gn-
glios basais. Nessa idade, muitos dos reflexos intrnsecos
subcorticais esto sendo suprimidos, e esto aparecendo
movimentos mais coordenados bem como a integrao vi-
sualsensorimotora. Aos 8 meses, ocorrem aumentos subse-
qentes das LCMRglcs do crtex frontal e vrias regies
associativas, e esto acompanhadas pelo aparecimento das
funes corticais mais elevadas e cognitivas e pela intera-
o mais significativa com o ambiente [20,21].
Nveis de adulto da utilizao da glicose cerebral (19 a
33 mol/100g/min) so atingidos aos 2 anos de idade. Da
em diante, as LCMRglcs continuam a aumentar at os 3 a 4
anos de idade quando elas atingem valores que variam de
49 a 65 mol/100g/min que so mantidos nesse nvel alto
at aproximadamente 9 anos de idade. Ento elas come-
am a declinar, atingindo nveis de adulto no fim da segun-
da dcada. Os maiores aumentos das LCMRglcs sobre os
nveis de adulto ocorrem no crtex cerebral, enquanto que
os menores aumentos so registrados nas estruturas sub-
corticais e cerebelo. Os altos nveis do metabolismo da ener-
gia cerebral em crianas durante a primeira dcada de vida
suportam as necessidades basais de energia do crebro bem
como a demanda biossinttica para os processos muito ati-
vos de maturao que ocorrem naquele perodo. Realmen-
te, em crianas at aos 11 anos de idade, ocorre uma super-
produo de neurnios, sinapses e espinhos dendrticos
[22,23]. Aos 7 anos de idade, quando o crebro da criana
tem quase o mesmo tamanho e peso do que o crebro do
adulto, a densidade sinptica mdia no crtex frontal 40%
maior do que na mesma regio do crebro do adulto [24].
Muitos neurnios subseqentemente morrem e existe uma
regresso dos espinhos dendrticos e sinapses [25]. Mieli-
nizao, o outro processo de maturao cerebral que ocor-
re durante a primeira dcada da vida humana, respons-
vel por excessivo gasto de energia [26,27].
Crebro do rato - Ao contrrio do crebro humano, o
consumo de glicose de todo o crebro do rato muito bai-
xo ao nascer (2-4 mol/100g/min) e ento tem uma eleva-
o sigmide entre o nascimento e a idade adulta, atingin-
do 65-72 mol/100g/min no crebro do rato adulto [10,
28]. A medida das LCMRglcs do crebro do rato em de-
30 A. Nelig Diabetes & Metabolism

senvolvimento, medida pelo mtodo quantitativo autoradi-
ogrfico [14C] 2-deoxiglicose [10] aplicado ao rato imaturo
em nosso laboratrio [9], mostrou que as LCMRglcs so
baixas e bem homogneas nas fases precoces de desenvol-
vimento ps-natal do rato, i.e. entre 10 e 17 dias (Figuras 1
e 2), exceto taxas altas em algumas reas posteriores, prin-
cipalmente regies do tronco cerebral [29]. A maioria dos
aumentos significantes das LCMRglcs que ocorrem entre
10 e 17 dias no rato esto correlacionados com a aquisio
de funes especficas, tais como audio entre P10 e P14.
Realmente, o rato surdo quando nasce. A abertura do
meato auditivo externo e o aparecimento de uma alta sensi-
bilidade para sons e potenciais auditivos evocados correla-
cionam-se a um aumento especfico da LCMRglcs nas re-
gies auditivas entre 10 e 14 dias. O mesmo tipo de corre-
lao foi estabelecida para a aquisio da funo visual bem
como locomoo e atividades de brincadeiras entre 14 e 17
dias de vida ps-natal no rato [28,29].
Ao contrrio do que ocorre no crebro humano, as
LCMRglcs do crebro imaturo do rato no passam por um
aumento transitrio durante a maturao. Ao invs disso,
as LCMRglcs do crebro imaturo do rato tem um aumento
sigmide durante o desenvolvimento ps-natal e nunca so
mais elevadas do que aquelas encontradas no crebro adul-
to (Fig. 2). Entre 17 e 21 dias de idade as LCMRglcs au-
mentam cerca de 50% e este aumento global e no espe-
cfico. Aps o desmame, i.e. 21-22 dias de vida ps-natal,
as LCMRglcs aumentam em todas regies do crebro de
um valor em mdia de 25% at 35 dias de idade. Finalmen-
te, entre 35 dias e a fase jovem adulta (cerca de 60 dias), a
utilizao cerebral de glicose ainda se modifica em algu-
mas regies do crebro (principalmente reas cortical, mo-
tora e lmbica do crebro anterior), enquanto que o hipo-
tlamo atinge a maturidade com 35 dias, i.e. na idade da
puberdade do rato [29].
Ns podemos concluir que os aumentos nas LCMRglcs
do lactente humano e do filhote de rato esto em concor-
dncia com as mudanas comportamentais, neurofisiolgi-
cas e anatmicas que ocorrem durante o desenvolvimento
cerebral, como mostrado para outras espcies tais como
carneiros [30], macacos [31] e gatos [12].
UTILIZAO DE CORPOS CETNICOS NO
CREBRO DE RATO EM
DESENVOLVIMENTO
Em virtude do alto contedo de lpides e baixo contedo de
carboidratos do leite materno, o filhote de rato desenvolve uma
cetose nutricional logo aps o nascimento a qual permanece
durante todo o perodo de amamentao [para reviso, veja

UTILIZAO DA GLICOSE CEREBRAL

P10 P14 P21

CAPTAO DE -HIDROXIBUTIRATO

P10 P14 P21

FIG. 1. Autoradiogramas com [14C]2-deoxiglicose e [14C]b-hidroxibutirato de cortes cerebrais de ratos entre a idade ps-natal (P) 10 e 21 dias obtidas
no nvel da substantia nigra. A densidade da granulao baixa e bem homognea nos cortes e representam a utilizao da glicose cerebral em ratos
P10 e P14, exceto no corpo mamilar (MB). Em P21, a distribuio da densidade da granulao aumenta e torna-se heterognea em muitas regies,
lembrando a distribuio do marcador no crebro adulto de rato. A densidade da granulao bastante alta em regies tais como o corpo medial
geniculado (MG), crtex auditivo (TeAud), hipocampo (Hi) e substncia nigra - parte compacta (SNC) a qual aparece como uma linha escura em volta
da substncia nigra - parte reticulada (5SNR) cuja densidade de granulao muito menor. Com respeito captao de -hidroxibutirato, a densidade
de granulao mais alta em P14, idade em que a distribuio entre regies mais homognea do que aquela do [14C]2-deoxiglicose.
Vol. 01, supl. 1, 1997
Glicose -Hidroxibutirato
Taxas de utilizao de substrato
(mol/100g/min)
Fluxo sanguneo
Fluxo sanguneo
(ml/100g/min)
FIG. 2. Utilizao de glicose e b-hidroxibutirato pelo crebro total do
rato expressa em mmol/100g/min, e taxas mdias de fluxo sangneo
cerebral expressas em ml/100g/min, medida por tcnicas
autoradiogrficas em ratos com diferentes idades ps-natais. A contri-
buio do b-hidroxibutirato para o equilbrio do metabolismo energtico
total de ratos antes do desmame variou de 33 a 52% entre 10 e 21 dias
aps o nascimento, diminuiu para 12% em P21, e foi muito baixo (6%)
em P35. Ele no foi medido no rato adulto, mas isto e negligvel. O pico
do metabolismo energtico cerebral foi alcanado em P14, enquanto as
taxas mximas de fluxo sangneo cerebral foram atingidas em P17.
ref. 28]. Durante esse perodo, os corpos cetnicos constituem
uma proporo importante (22-76%) do equilbrio da energia
total metablica do crebro, e so registradas diferenas arte-
riovenosas cerebrais positivas para -Hidroxibutirato e aceto-
acetato, proporcionais s suas concentraes no sangue arteri-
al [1, 32-34]. O desenvolvimento de tcnicas autoradiogrfi-
cas permitiu recentemente a medida de taxas regionais de cap-
tao de -Hidroxibutirato no crebro de rato adulto [35,36] e
do rato antes do desmame [37].
Estes estudos mostram que a captao de -Hidroxibu-
tirato pelo crebro imaturo do rato bastante elevada du-
rante todo o perodo de amamentao, de 10 a 17 dias, atin-
gindo nveis pico aos 14 e 17 dias (Fig. 2) [37, 38]. Estes
resultados so consistentes com estudos prvios que rela-
tam que a taxa de utilizao de -Hidroxibutirato mais
alta no crebro de 11 a 15 dias [39, 40]. Entre 17 e 21 dias,
taxas regionais de captao de -Hidroxibutirato diminu-
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ... 31
em de 50 a 60% em todas regies cerebrais [37, 38]. Esta
diminuio corre em paralelo com um acentuado aumento
da utilizao da glicose cerebral local durante o mesmo
perodo [29]. A partir da, de 21 a 35 dias, o acmulo teci-
dual de -Hidroxibutirato ainda diminui, cerca de 50% na
maioria das reas cerebrais, exceto no crtex cerebral onde
a diminuio menos acentuada (10-20%) [37]. Estes da-
dos so consistentes com a alta permeabilidade da BHE
aos corpos cetnicos e com a alta atividade das enzimas do
metabolismo dos corpos cetnicos no crebro do rato antes
do desmame [ para reviso, veja ref. 28]. Enquanto as taxas
de utilizao de glicose mostram acentuada heterogeneida-
de, aquelas da captao dos corpos cetnicos so mais ho-
mogneas, mesmo aos 14 dias quando elas so as mais ele-
vadas (Fig. 1). As relaes entre as estruturas mais marca-
das (ncleo vestibular ou colculo inferior) e estruturas
menos marcadas (globo plido ou hipotlamo) alcanam
valor de 1,3-2,0 durante a amamentao [41 42]. Esta ho-
mogeneidade muito relativa interregional da captao de
corpos cetnicos durante a amamentao consistente com
o importante papel dos corpos cetnicos como precursores
da biossntese de aminocidos e lpides para a edificao
das membranas e mielina [para reviso, veja ref. 28]. ,
portanto, muito provvel que os corpos cetnicos partici-
pem desses processos biossintticos com uma eficincia
comparvel em todas regies cerebrais durante o desenvol-
vimento precoce. Em ratos adultos [35, 36] e controles com
35 dias [37], os mais elevados nveis de captao de -Hi-
droxibutirato so encontrados no crtex cerebral, princi-
palmente nas camadas profundas. Os altos nveis de ac-
mulo de -Hidroxibutirato em regies especficas do cre-
bro do rato adulto so atribudos a uma heterogeneidade
regional na permeabilidade aos corpos cetnicos [35, 36],
a qual no existe no crebro do rato antes do desmame quan-
do taxas de transporte de corpos cetnicos so muito efici-
entes [45-46]. Alm disso, no crebro imaturo do rato, que
dependente de ambos, glicose e -Hidroxibutirato para
seu metabolismo de energia e biossntese, mudanas nas
LCMRglcs so especficas para regies e acompanham
mudanas funcionais [29], como no crebro humano [20,
21], enquanto que corpos cetnicos parecem estar orienta-
dos para a edificao celular. Ao contrrio, no crebro hu-
mano, o crescimento ativo do crebro ocorre principalmente
entre 3 e 9 anos de idade quando glicose o nico substra-
to cerebral em condies normais.
CORRELAO ENTRE TAXAS DE
METABOLISMO ENERGTICO CEREBRAL
E FLUXO SANGNEO NO CREBRO EM
DESENVOLVIMENTO
No lactente humano, mudanas ps-natais nas taxas re-
gionais de fluxo sangneo cerebral local (LCBF) so se-
melhantes aquelas das LCMRglcs. Ao nascer, as taxas cor-
ticais de LCBF so menores do que aquelas do adulto; de-
pois do nascimento, elas aumentam at 5 a 6 anos de idade,
alcanando valores 50-85% maiores do que as taxas do
adulto. A partir da elas diminuem para nvel de adulto de
15 a 19 anos de idade. Valores neonatais de LCBF no tla-
32 A. Nelig
mo e cerebelo so levemente mais elevadas do que as taxas
correspondentes em adultos, mas depois de um ano de ida-
de elas seguem o padro comum para as curvas corticais
[47]. Assim, as mais altas taxas de LCBF ocorrem em to-
das regies do crebro no perodo em que so registradas
as mais altas LCMRglcs, i.e. de 3 a 9 anos de vida [20, 21,
47-49], e o desenvolvimento cognitivo da criana est rela-
cionado a mudanas no fluxo sangneo nas diferentes re-
gies cerebrais [47].
Ao contrrio da situao no crebro humano, mudanas
ps-natais das taxas LCBF no rato diferem significativa-
mente da maturao das LCMRglcs. Da mesma forma que
as LCMRglcs, as taxas de LCBF permanecem baixas e
homogneas no rato at 10 dias de idade, representando
18-35% dos nveis de adulto. Entretanto, depois de 14 dias,
elas aumentam de 110-240%, atingindo um valor bastante
alto aos 17 dias semelhante s taxas LCBF registradas aos
35 dias. Entre 17 e 21 dias, as taxas LCBF aumentam nova-
mente da maneira que mudam as LCMRglcs durante o
mesmo perodo at que elas atingem o nvel de adulto. No
rato, a fase mais ativa do crescimento cerebral acontece antes
do desmame quando o animal depende de ambos, glicose e
corpos cetnicos, como substratos para as viascatablicas
e biossntese. Quando nveis mdios de glicose e utilizao
so somados para representar o suprimento total de subs-
tratos metablicos, o pico de energia est situado em 14
dias [28], i.e. no mesmo perodo do pico LCBF [50].
Assim, no lactente humano e no filhote de rato, as taxas
de metabolismo energtico cerebral e fluxo sangneo per-
manecem associados durante o desenvolvimento, com as
mais altas taxas ocorrendo para ambas espcies durante o
perodo de crescimento ativo cerebral. A diferena que o
pico de atividade funcional durante o desenvolvimento pre-
coce maior do que as taxas em adultos de LCBF e LCMR-
glcs e em ratos as taxas so aproximadamente iguais.
TRANSPORTE DE GLICOSE PARA O
CREBRO
A glicose entra no crebro atravs de um processo facili-
tado de difuso, mediado por um carregador, o qual satur-
vel e estereoespecfico to bem quanto energia-, Na+ - e in-
dependente de insulina [7, 8]. Este processo mediado por
protenas facilitadoras do transporte de glicose. Sete mem-
bros desta famlia multigentica foram identificados at hoje,
as quais so conhecidas como GLUT1-7 pela ordem em que
foram clonadas [para reviso, veja 51, 52]. Duas delas
GLUT1 e GLUT3, foram detectadas no crebro [53, 54].
GLUT1 est localizada na BHE e a GLUT3 permite o trans-
porte de glicose atravs da membrana plasmtica dos neur-
nios [51, 55]. Os microvasos do crebro humano so rica-
mente dotados de um meio transportador de glicose seme-
lhante ao transportador GLUT1 caracterizado em outras es-
pcies mamferas [56]. Da mesma forma, GLUT3 est pre-
sente nos processos neuronais maduros de regies do cre-
bro humano, o que sugere que ele tem um papel na regula-
o das necessidades do trfego dendrtico e axonal, medi-
ando portanto a neurotransmisso [57].
GLUT1 est presente na placenta dos mamferos (inclu-
Diabetes & Metabolism
sive a humana). Ele geralmente abundante na populao
de clulas placentrias em volta da circulao materna e fe-
tal e pode portanto facilitar o suprimento efetivo de glicose
para o feto e placenta. Nos crebros de roedores, GLUT1
est localizado na BHE e distribudo mais homogeneamente
nas diferentes reas cerebrais. Ele no abundante ao nasci-
mento, constituindo cerca de 15% do nvel adulto, mas au-
menta quatro vezes entre 14 dias de idade e a fase adulta [55,
59, 60]. Estes dados so concordantes com a maturao ps-
natal da capacidade de captao de glicose do sangue para o
crebro [61-63]. A falta de heterogeneidade regional na ex-
presso do GLUT1 consistente com sua regulao pelo
crescimento e estado nutricional do animal.
GLUT3, o qual est especificamente localizado nos neu-
rnios, tem uma densidade muito baixa no crebro do rato
ao nascimento e aumenta em paralelo com as LCMRglcs
[29], atingindo uma distribuio regional heterognea no
crebro maduro [55]. No crebro humano, a densidade de
GLUT3 2-3 vezes mais baixa ao nascimento do que no
adulto [57]. A regulao do GLUT3 neuronal parece estar
mais intimamente relacionada maturao da atividade
funcional em populaes neuronais e reflete diretamente
mudanas ps-natais na utilizao cerebral de glicose [55].
Durante hipoglicemia leve resultante de jejum prolonga-
do, o mRNA e protena GLUT1 esto aumentados de 31 e
25%, respectivamente. Durante hipoglicemia moderada in-
duzida por insulina (4,5 mol/ml), mRNA e protena GLUT1
aumentam de 41-43%. Estes aumentos so especficos para
o crebro, j que mudanas no so observadas no fgado ou
rim. O mRNA GLUT1 tambm aumenta em culturas de c-
lulas de rato de modo dependente da dose e tempo, com efei-
to mximo observado 20-24h aps o incio da hipoglicemia
[65]. A expresso do mRNA GLUT3 tambm regulada pela
hipoglicemia e aumenta duas vezes com um nvel de 1,7 mol/
ml de glicose no sangue. Este aumento ocorre em regies
seletivas do crebro inclusive o hipocampo, giro denteado,
crtex cerebral e crtex piriforme, mas no no cerebelo [66].
Estes dados mostram que os estados endcrino e nutricional
podem regular diretamente a expresso dos transportadores
de glicose do crebro.
Em seres humanos, os dados so menos claros. Em um
estudo, hipoglicemia leve (cerca de 3,0 mol/ml) resultou
num aumento de trs vezes da transferncia de hexose atra-
vs da BHE comparada aos controles euglicmicos ou in-
fundidos com soro fisiolgico [67]. Em outro estudo, o
mesmo tipo de hipoglicemia mostrou diminuio de 50%
no transporte de glicose atravs da BHE [68].
EFEITO DA HIPOGLICEMIA AGUDA NA
UTILIZAO CEREBRAL DA GLICOSE
Quando a concentrao arterial da glicose cai abaixo de
um nvel crtico, aparecem atividade eletroencefalogrfica
(EEG) anormal e sintomas mentais que variam da letargia
a confuso, estupor e coma. O metabolismo da energia ce-
rebral est alterado, e falta de energia pode eventualmente
ocorrer [69-71]. Todos estes sintomas variam de acordo com
a gravidade da hipoglicemia. O EEG tem correlao com o
grau e durao da depleo de carboidrato no tecido corti-
Vol. 01, supl. 1, 1997
cal. O rpido declnio dos nveis de glicose no crebro
ocorre sem mudanas notveis no EEG. Ondas lentas e ati-
vidade paroxstica aparecem no EEG quando a concentra-
o celular de glicose atinge zero, e o EEG finalmente tor-
na-se isoeltrico quando ocorre a depleo de glicognio e
glicose-6P [71, 73].
Mudanas no metabolismo energtico - Quando a con-
centrao arterial plasmtica cai de um nvel normal de 6-7
mol/ml para cerca de 2,5-3 mol/ml, o contedo de glico-
se cerebral diminui de uma forma diretamente proporcio-
nal concentrao de glicose no sangue total [72], enquan-
to o metabolismo energtico cerebral permanece inaltera-
do. Abaixo de 2,5 mol/ml, o transporte de glicose para
dentro do crebro diminui a um ponto em que a glicose do
crebro no mais satura a hexoquinase e torna-se insufici-
ente para suportar o metabolismo energtico cerebral [74,
75]. Nessa concentrao, o contedo de glicose tecidual
to baixo que ela representa principalmente a glicose con-
tida nos vasos sangneos e fludo extracelular, e as LCMR-
glcs diminuem como uma funo dos nveis plasmticos
de glicose [70, 77-80].
Enquanto os nveis de glicose arterial esto pelo menos
iguais a 2,6 mol/ml, as LCMRglcs permanecem normais
no rato adulto [81]. Quando eles caem para 2,0-2,4 mol/
ml, eles tendem a diminuir em todas regies cerebrais, mas
esta diminuio atinge significncia somente em reas es-
pecficas. Num estudo, as maiores redues ocorreram nas
regies do tronco cerebral em que a utilizao de glicose
normalmente alta, sugerindo que transporte e fornecimen-
to torna-se limitada primeiro nas estruturas com as maiores
demandas metablicas de glicose [82]. Em outro estudo,
taxas de utilizao cerebral de glicose estavam diminudas
no tronco cerebral, mas tambm no crtex cerebral, tlamo
e caudado-putamen [83]. Diferente dos outros estudos que
quantificaram a utilizao da glicose pelo mtodo [14C]2-
deoxiglicose [10], o ltimo estudo usou [6-14C]glicose para
medida das LCMRglcs e encontrou problemas metodol-
gicos [84, 85].
Durante hipoglicemia aguda grave (1,0-1,4 mol/ml),
quando a atividade do EEG isoeltrica, as LCMRglcs tor-
nam-se limitadas por um influxo em todas reas cerebrais e
intensamente diminudas (20-65%). Depresso metablica
estava generalizada em um estudo [83], e em todas exceto
hipotlamo e cerebelo num outro [81]. A proteo relativa
do contedo de glicose cerebral e metabolismo energtico
no cerebelo, comparado ao do crtex cerebral, foi tambm
demonstrada por tcnicas bioqumicas [86].
Em seres humanos, o mtodo Kety-Schmidt e a tomo-
grafia por emisso de psitrons mostraram que existe uma
diminuio uniforme nas taxas de utilizao cerebral de
glicose induzidas por hipoglicemia moderada [68, 87, 88].
Ao contrrio do rato, uma diminuio de 40% no consumo
de glicose cerebral foi registrado em seres humanos depois
de uma reduo de 55% da glicemia, i.e. 2,7 mol/ml [68].
No entanto, o efeito da hipoglicemia nas LCMRglcs em
seres humanos deveria ser mais amplamente estudada, pos-
sivelmente por mtodos anatmicos mais precisos do que a
tomografia por emisso de psitrons.
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ... 33
Utilizao de outros substratos - Durante hipoglicemia
aguda de intensidade moderada, a relao da diferena ar-
teriovenosa de glicose para a diferena arteriovenosa de
oxignio no crtex cerebral no muda at que os nveis de
glicemia atinjam um valor de cerca de 2 mol/ml. Abaixo
desse valor, a diminuio das LCMRglcs sempre excede
das LCMRO2 no rato [80] e gato [89], indicando que o c-
rebro est usando outros substratos de fontes exgenas e
endgenas. Reservas endgenas de carboidratos tais como
o glicognio so esgotadas muito rapidamente aps inje-
o de insulina [2, 80] e portanto tem uma contribuio
negligvel como combustvel oxidativo. Aminocidos ce-
rebrais [72] e fosfolpides [90] podem servir como substra-
tos metablicos, e o ltimo representa uma reserva poten-
cialmente grande de energia. A captao cerebral de -Hi-
droxibutirato, um substrato exgeno, est tambm muito
aumentado durante a hipoglicemia [80]. O metabolismo
cerebral dos corpos cetnicos est limitado pela sua taxa
de transporte atravs da BHE [33, 34, 38, 91]. Entretanto,
durante a hipoglicemia aguda no rato, a concentrao arte-
rial de corpos cetnicos comparvel ao nvel na normo-
glicemia, sugerindo que o transporte de corpos cetnicos
atravs da BHE est facilitado, como ocorre no jejum pro-
longado [92]. Hipoglicemia que produz EEG isoeltrico
est acompanhado por uma oxidao de NADH, demons-
trando que o suprimento de equivalentes redutores para a
cadeia respiratria est diminuda e que substratos alterna-
tivos no podem substituir totalmente a glicose como fonte
de equivalentes redutores para a cadeia respiratria [89].
Durante o coma hipoglicmico, a captao cerebral de
-Hidroxibutirato torna-se negligvel e o metabolismo ami-
nocido, evidenciado pelo acmulo de amnia, est aumen-
tado. A concentrao cerebral de cidos graxos livres au-
menta de quatro a seis vezes durante esse estado, inibindo
assim o metabolismo do -Hidroxibutirato por competio
pela coenzima A disponvel [80].
Em seres humanos, o crebro pode usar corpos cetni-
cos em quantidades suficientes para influenciar sua funo
durante dficit agudo de glicose no estado ps-abortivo. A
concentrao arterial de cidos graxos e corpos cetnicos
no se modifica durante hipoglicemia de curta durao mas
aumenta de 150-200% acima dos nveis basais durante hi-
poglicemia prolongada [93]. Este uso agudo de corpos ce-
tnicos produz mudanas imediatas nas respostas humo-
rais hipoglicemia [93, 94]. Da mesma forma, a infuso de
lactato diminui substancialmente as catecolaminas, horm-
nio do crescimento, cortisol, e respostas sintomticas hi-
poglicemia em seres humanos e animais [96]. Lactato tam-
bm est associado a uma diminuio significante do nvel
de glicose plasmtica no qual o crebro se deteriora, o que
sugere que o lactato protege a funo neuronal [95].
Recuperao da hipoglicemia - A taxa e grau de recu-
perao aps administrao de glicose depende da durao
e gravidade da hipoglicemia e estado neurolgico do ani-
mal antes da agresso. Depois de 10 minutos de infuso de
glicose, ratos sujeitos a hipoglicemia que induz no mxi-
mo um minuto de coma recuperam totalmente seus esto-
ques de fosfatos com alta energia bem como o estado neu-
34 A. Nelig
rolgico normal. No entanto, quando a normalizao dos
nveis de glicose plasmtica demora mais do que um minu-
to de coma, o CMRO2 se mantm deprimido e os substratos
de alta energia no se normalizam. Ao mesmo tempo, a
funo neurolgica e o EEG permanecem anormais mes-
mo aps 1h de infuso de glicose [80]. Durante o perodo
de recuperao, as LCMRglcs so marcadamente hetero-
gneas em animais inicialmente submetidos a hipoglice-
mia por 30 minutos. Na maioria das regies, baixas LCMR-
glcs durante o perodo de recuperao correlacionam se
com baixas LCMRglcs durante a hipoglicemia, exceto no
hipocampo onde as LCMRglcs retornam aos nveis de con-
trole durante o perodo de infuso de glicose [82].
Foi mostrado em seres humanos que um nico intervalo
euglicmico permite recuperao de episdios repetitivos
hipoglicmicos de curta durao que anteriormente acredi-
tava-se induzir funo cerebral prejudicada [96]. No en-
tanto, as respostas contraregulatrias aos episdios hipo-
glicmicos repetidos esto diminudas e atrasadas em paci-
entes diabticos tratados intensivamente [98] e idosos [99],
o que contribui para sua maior vulnerabilidade hipoglice-
mia grave.
EFEITOS DA HIPOGLICEMIA AGUDA NO
FLUXO SANGNEO CEREBRAL
No existe consenso claro sobre a influncia da hipogli-
cemia no fluxo sangneo cerebral local (LCBF). Alguns
estudos relataram que no existe nenhum efeito, mesmo
quando ela grave o suficiente para produzir coma [69, 77,
80], enquanto outros indicam que o CBF aumenta antes ou
durante o coma hipoglicmico [78, 79, 100]. Nenhuma
mudana no LCBF foi induzida pela hipoglicemia em vite-
los ou ces recm-nascidos [101, 102]. Estas diferenas nos
resultados podem ser relacionadas espcie ou devido
presena ou ausncia de anestesia e/ou estado nutricional
dos animais.
Em animais anestesiados, paralisados e ventilados, hipo-
glicemia induziu grandes aumentos (40-220%) do CBF du-
rante o perodo de ondas lentas multipcos ; e parada da ati-
vidade EEG induziu um aumento adicional do CBF (at 400-
500%) em muitas estruturas cerebrais. Entretanto, estes gran-
des aumentos relacionam-se ao desenho experimental do
estudo, particularmente o uso de anestesia, uma vez que ne-
nhum outro estudo relatou tais aumentos grandes no CBF
durante hipoglicemia. Em estudos realizados em animais em
viglia durante hipoglicemia moderada (2,6 mol/ml), as ta-
xas de LCBF estavam aumentadas em somente trs regies:
bulbo olfatrio, caudato-putamen e tlamo [103]. Durante
hipoglicemia grave (1,29-1,51 mol/ml), no houve mudana
no CBF no crtex cerebral em um estudo [80], e um outro
estudo mostrou um aumento geral nas taxas de LCBF (18-
138%) em todas regies cerebrais, exceto uma diminuio
de 31% do LCBF no lobo neural da pituitria [103]. Pelos
dados sobre a utilizao cerebral da glicose, parece que uma
concentrao de 2-2,5 mol/ml de glicose arterial um n-
vel crtico abaixo do qual as LCMRglcs diminuem [81, 83],
outros substratos so utilizados pelo crebro [72, 89, 90, 93-
95], e esto aumentados valores do LCBF. O aumento do
Diabetes & Metabolism
LCBF durante a hipoglicemia pode refletir uma tentativa de
manter o suprimento de glicose para o crebro quando os
nveis circulantes de glicose esto diminudos abaixo deste
nvel crtico [103]. O lobo neural da hipfise, onde o LCBF
est diminudo durante a hipoglicemia poderiam refletir uma
tentativa de manter o suprimento de glicose ao crebro quando
os nveis de glicose circulante esto diminudos abaixo deste
nvel crtico [103]. O lobo neural da pituitria, onde o LCBF
est diminudo durante a hipoglicemia, fica fora da BHE e
poderia ser sensvel a agentes vasoativos do sangue, tais como
epinefrina e norepinefrina que poderiam ser responsveis pela
vasoconstrio vista nessa rea. No cerebelo e hipotlamo,
um aumento do CBF durante hipoglicemia aguda regulado
somente por um componente receptor b-adrenrgico. Em
outras regies do crebro, o aumento do LCBF induzido pela
hipoglicemia regulado por ambos, um componente recep-
tor b-adrenrgico e por um componente receptor no-b-adre-
nrgico [104].
Em seres humanos, estudos recentes mostraram que as
taxas de LCBF durante a hipoglicemia esto aumentadas
em indivduos adultos diabticos e controles. Esta reativi-
dade circulatria permite um aumento na disponibilidade
de glicose cerebral durante a hipoglicemia mesmo em pa-
cientes diabticos [105, 108]. Alm das mudanas do fluxo
sangneo em resposta hipoglicemia, a autoregulao da
LCBF est perdida em todas regies corticais, no tlamo e
no hipocampo, enquanto que as outras regies tem taxas de
LCBF bem preservadas quando a presso sangnea bai-
xa. Assim, durante hipoglicemia grave, mesmo a hipoten-
so arterial relativamente moderada pode adicionar um in-
sulto circulatrio ao da hipoglicemia e afetar algumas es-
truturas cerebrais mais do que outras [109].
Durante o perodo de recuperao, taxas do LCBF esto
notavelmente reduzidas em algumas reas cerebrais, i.e.
crtex cerebral, hipocampo e caudado-putamen, que mos-
tram taxas de fluxo sangneo de somente 20-35% dos va-
lores centrais. Em outras regies, principalmente a forma-
o ponte-reticular e crtex cerebelar, no ocorre hipoper-
fuso. As regies nas quais o fluxo est reduzido durante o
perodo de recuperao tambm mostram uma marcante
reduo concomitante das LCMRglcs, induzindo a um des-
compasso entre o fluxo sangneo cerebral e taxas de utili-
zao de glicose durante o perodo de recuperao que po-
deria levar ao dano final celular que ocorre [81-100].
COMPARAO DOS EFEITOS DA
HIPOGLICEMIA AGUDA E CRNICA
Hipoglicemia induzida por privao de glicose por 48-
72h em cultura de clulas neuronais leva a uma regulao
para cima do transportador de glicose localizado na BHE,
i.e. GLUT1 [65], bem como daquele localizado na mem-
brana da clula neuronal, GLUT3 [66]. O mesmo fenme-
no observado in vivo depois de 3-5 dias de hipoglicemia
induzida por jejum prolongado ou injeo de insulina [64,
66, 110]. A regulao para cima dos dois transportadores
cerebrais de glicose em resposta hipoglicemia crnica
representa um mecanismo protetor contra depleo de ener-
gia no crebro. Adicionalmente, somente o transporte de
Vol. 01, supl. 1, 1997
hexose atravs da BHE afetado durante a hipoglicemia
crnica, enquanto que no se modifica o transporte do ami-
nocido, cido monocarboxlico e colina. Estes dados fa-
lam contra a possibilidade de maior recrutamento capilar
durante hipoglicemia crnica e falam a favor de um nme-
ro aumentado de stios transportadores de glicose [110].
A transferncia de glicose do sangue para o crebro est
aumentada em vrias regies do crebro (crtex sensori-
motor, hipotlamo, hipocampo e tronco cerebral) durante
hipoglicemia crnica versus aguda de mesma intensidade
(2,2-2,3 mol/ml). Estas reas cerebrais so principalmen-
te aquelas nas quais as LCMRglcs esto aumentadas pela
hipoglicemia crnica quando comparada aguda [111]. Em
todas regies cerebrais estudadas, as LCMRglcs durante
hipoglicemia crnica no diferem daquelas registradas em
animais controle. Alm disso, ratos cronicamente hipogli-
cmicos so capazes de manter respostas evocadas soma-
to-sensorias a nveis de hipoglicemia de 1,5 mol/ml, o qual
quando induzido agudamente, resulta em resposta atenua-
da em seres humanos [112] e ratos [72]. Portanto, a capaci-
dade aumentada de transporte de glicose do sangue para o
crebro que acompanha a hipoglicemia crnica em muitas
(mas no todas) regies cerebrais permite que o crebro
funcione de modo relativamente normal, mesmo frente a
redues adicionais da glicemia a nveis associados aguda-
mente com profundos distrbios funcionais do crebro [72,
111, 113]. Estes fenmenos de regulao por outro lado
aumentam as LCMRglcs e melhoram a funo geral do in-
divduo quando comparado ao que visto durante a hipo-
glicemia aguda [111].
Taxas de LCBF esto aumentadas em todas regies ce-
rebrais exceto no cerebelo e hipotlamo durante hipoglice-
mia crnica grave (1,97 mol/ml) induzida por infuso con-
tnua de insulina por 6-7 dias. No entanto, a magnitude do
aumento registrado durante hipoglicemia crnica no to
grande como aquela medida durante a hipoglicemia aguda
de mesmo grau [114]. Portanto, ajustes na regulao da
LCBF ocorrem durante a hipoglicemia crnica comparada
aguda. Os aumentos da regulao do LCBF durante hipo-
glicemia crnica parece ser devida somente ao componen-
te no-, enquanto que o -componente parece ser no fun-
cional. Ou os receptores adaptam-se presena do agonis-
ta ou o agonista est ausente do stio receptor [104].
DANO NEURONAL INDUZIDO PELA
HIPOGLICEMIA
A distribuio do dano hipoglicmico cerebral foi bem
descrito em seres humanos, macacos e ratos. O crebro
parece ser relativamente resistente ao dano neuronal indu-
zido pela hipoglicemia. Realmente, necrose neuronal no
observada a no ser que o EEG mostre perodos de isoele-
tricidade [115]. Necrose de clulas neuronais no crtex
cerebral, estriado e ambas, rea CA1 e giro denteado do
hipocampo pode ser vista no dano hipoglicmico do cre-
bro humano [116-118]. Em ratos e macacos, dano neuro-
nal encontrado no crtex cerebral, hipocampo e caudado-
putamen [119-122]. Como notado previamente para o meta-
bolismo energtico e fluxo sangneo, o cerebelo parece
METABOLISMO DA ENERGIA CEREBRAL ... 35
ser uma estrutura bastante resistente ao dano neuronal in-
duzido pela hipoglicemia [123].
Hipoglicemia causa morte neuronal, embora no pela
privao simples e direta de glicose e energia aos neurni-
os. Ao invs disso, dados experimentais indicam que a ati-
vao dos receptores excitatrios neuronais [124] do subti-
po N-metill-D-aspartato (NMDA) [125] o mediador da
morte neuronal por hipoglicemia. A natureza das excitoto-
xinas cerebrais produzidas endogenamente que causam o
dano cerebral hipoglicmico ainda no est claramente es-
tabelecida. Hipoglicemia causa um acentuado aumento dos
nveis de aspartato em todo tecido cerebral [123] mais um
aumento de 16 vezes na concentrao de aspartato e um
aumento de 3 vezes de glutamato no espao extracelular
[125, 126]. Ambos, aspartato e glutamato so capazes de
ativar vrios tipos de receptores aminocidos excitatrios,
inclusive receptores NMDA. Durante a hipoglicemia, o blo-
queio dos receptores NMDA reduz ambos, o efluxo de
aminocidos excitatrios das clulas cerebrais [127] e dano
neuronal em vrias regies principais do crebro, inclusive
o estriado, rea CA1 e giro denteado do hipocampo [127-
131]. Necrose neuronal pode ser reduzida pela administra-
o de MK-801, um antagonista no competitivo do recep-
tor NMDA, mesmo na fase de hipoglicemia profunda, acom-
panhada de atividade de ondas lentas no EEG, mesmo que
resulte em coma com atividade isoeltrica do EEG [131].
O potencial papel deletrio do dano neuronal induzido
pelo clcio e hipoglicemia permanecem sob debate. Coma
hipoglicmico, como a isquemia, est acompanhado por
uma translocao de clcio extracelular para os fluidos in-
tracelulares. A recuperao do contedo de clcio extrace-
lular ocorre em duas fases, possivelmente porque que entra
na clula no coma hipoglicmico sequestrado e/ou liga-
do, permitindo preservao parcial dos estoques de trifos-
fato nucleosdeo e ausncia de acidose [132]. Estes dados
so confirmados pelo fato que nenhuma proteo, pelo con-
trrio, uma piora da necrose neuronal foi observada quan-
do ratos hipoglicmicos foram tratados com um antagonis-
ta do clcio, dihidropiridina [133].
CONCLUSO
As conseqncias da hipoglicemia no transporte cerebral
de glicose, metabolismo e fluxo sangneo foram quase que
estudados exclusivamente em seres humanos e animais adul-
tos. Muito poucos dados esto disponveis na literatura para
estes parmetros com respeito s conseqncias da exposi-
o hipoglicemia da atividade funcional do crebro em
desenvolvimento de seres humanos e animais. Somente o
perodo neonatal, durante o qual a hipoglicemia uma gran-
de preocupao, foi estudado mais extensivamente. No en-
tanto, no existe ainda consenso quanto ao nvel de hipogli-
cemia que poderia ser deletrio ao recm-nascido a termo ou
prematuro., especialmente em termos das patologias associ-
adas. Seria portanto necessrio o desenvolvimento de outros
estudos sobre a possvel adaptao da funo cerebral du-
rante hipoglicemia na infncia quando o crebro depen-
dente de um grande suprimento de glicose para suportar as
necessidades energticas e biossintticas.
36 A. Nelig
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Artigo Original
ANLISE DE FATORES DE RISCO EM MULHERES
OBESAS E ASSOCIAO GORDURA VISCERAL
A.C. Lerrio, A. Bosco, M. Rocha, A.T. Santomauro, W. Luthold, D. Giannella, B.L. Wajchenberg
RESUMO
Possveis associaes entre aumento da massa adiposa visceral e concentra-
o lipmica srica, tolerncia glicose e insulinemia (dosagem por concentrations, glucose tolerance and insulinaemia (specific radioimmunoassay)
radioimunoensaio especfico) foram estudados como fatores de risco para do-
ena cardiovascular em 50 mulheres adultas obesas sem diabetes conhecido e
11 mulheres com peso adequado. A rea de adiposidade das vsceras abdomi-
nais foi avaliada por tomografia computadorizada (CT) e as concentraes de
insulina foram reais. Diabete foi observada em 6 mulheres obesas (12 %) e a
intolerncia glicose em 13 (26 %). Nestas mulheres obesas, a adiposidade
visceral apresentou correlao significante com VLDL-colesterol, triglicrides,
presso arterial sistlica e diastlica, enquanto que o tecido subcutneo
correlacionou-se negativamente com colesterol e VLDL-colesterol. A insulinemia
no se presentou aumentada nem correlacionou-se com outros fatores de risco
na obesidade visceral. Em concluso, foi observada uma associao entre gran-
de acmulo de adiposidade visceral, dislipidemia, aumento de presso arterial
diastlica, mas no foi notada correlao significativa entre insulinemia de je-
jum ou resposta da insulina a teste de tolerncia a glicose oral (oGTT). A esco-
lha pelo sexo feminino pode ter sido um fator importante nas observaes [68,74].
Unitermos : obesidade, obesidade abdominal, resistncia insulina, fatores de
risco cardiovasculares.
: A.C. Lerrio, Rua Itapeva 378, Cj 133, 01332-000 So
Paulo - SP - Brasil Tel : 55(11)251-0133 Fax : 55(11)287-0177.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997,01, 39-45
SUMMARY
Possible associations between increased visceral fat component and serum lipid
were studied as risk factors for cardiovascular disease in 50 adult obese women
without known diabetes and 11 lean normal women. Visceral abdominal fat
areas were evaluated by computed tomography and true insulin concentra-
tions. Diabetes was observed in 6 obese women (12 %) and impaired glucose
tolerance in 13 (26 %). In obese women, visceral fat area correlated significantly
with VLDL-cholesterol, triglycerides, and systolic and diastolic blood pressure,
whereas subcutaneous area correlated negatively with cholesterol and LDL-
cholesterol. Insulinaemia was not increased in visceral obesity nor correlated
with other risk factors. An association between increased visceral fat accumu-
lation, dyslipidaemia and increased diastolic blood pressure was observed, but
no significant correlations were noted between fasting true insulin or insulin
response on an oral glucose tolerance test and intra-abdominal fat areas or
dyslipidemia. The gender of the patients could have been an important factor in
these last observations. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 68-74.
Keywords: obesity, abdominal obesity, insulin resistance, cardiovascular risk
factors.
Unidade de diabetes, Laboratrio de Investigao Mdica,
(LIM 25) e Departamento de Radiologia, do Hospital das
Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo, Brasil.
40 A. C. Lerrio
E
studos epidemiolgicos relatam uma associa-
o entre obesidade severa e mortalidade devi-
do a crescentes ndices de doenas cardio e
crebro vasculares e diabetes [1,4]. Porm, em
obesidade moderada, a distribuio de gordura
no corpo parece ser o indicador mais importante para as alte-
raes metablicas e cardiovasculares, nesta inconstante cor-
relao entre ndice de massa corporal ( BMI) e estes fatores
de risco tem sido demonstrados em diferentes estudos [2,5].
H mais de 40 anos J. Vague [6] descreveu uma relao entre
obesidade do tronco superior (obesidade andride) e aumento
da prevalncia de diabete e ateriosclerose, vrios outros es-
tudos epidemiolgicos e clnicos sugerem que a obesidade
abdominal esteja associada com alteraes da homeostase
de glicose e metabolismo lipdico [3,7]. Kissebach et al e
Desprs et al [10] notaram que em mulheres na ps meno-
pausa, a adiposidade intra abdominal medida atravs de CT,
apresentam correlao com nveis sricos de glicose no tem-
po 120 minutos em um oGTT (oral Glicose Tolerance Test).
Por fim Marin et al [11], em um estudo com 16 homens por-
tadores de grande variao da distribuio adiposa corporal,
no descreveu correlao entre massa visceral, grande con-
centrao de lipdeos na adiposidade omental e teste de so-
brecarga com glicose, permanecendo a glicose nos parmen-
tros referenciais e a insulinemia no limite superior dos refe-
renciais. A maioria dos ensaios realizados para quantificar a
concentrao de insulina apresentam reao cruzada com a
proinsulina plasmtica, a contribuio da proinsulina para a
concentrao da insulina plasmtica ainda no foi adequa-
damente determinada. Shiraishi et al [12] observaram que a
proinsulina apresentou um aumento desproporcional na in-
tolerncia glicose, mas no na obesidade.
Reaven et al [13] num estudo com indivduos obesos e no
obesos, com graus varivies de intolerncia glicose, conclu-
ram que a concentrao real de insulina, em resposta a refei-
es mistas, aumenta em indivduos obesos com intolerncia
glicose, e no altera em obesos normais. O propsito do
estudo em mulheres obesas saudveis com diferentes graus de
tolerncia glicose, foi investigar uma possvel correlao com
adiposidade visceral (CT) com outros fatores de risco cardio-
vascular e concentrao de insulina plasmtica. A tcnica de
radioiminoensaio (RIA) usada para quantificar a insulina no
apresentou reao cruzada com pro insulina.
AMOSTRA
Pacientes: 50 mulheres obesas adultas sem histria de di-
abete, hipertenso ou outras doenas crnicas, que foram
examinadas periodicamente na Unidade de Diabete e 11
mulheres saudveis, no obesas, que tambm foram seleci-
onadas para o estudo. As pacientes foram mantidas em suas
dietas regulares, as que faziam uso de medicao ou exer-
ccios excessivos foram excludas do estudo. Todas as pa-
cientes apresentavam estabilidade de peso durante os vri-
os meses que antecederam o estudo.
Na seleo das pacientes constaram histricos detalha-
dos, exames fsicos e laboratoriais. Antes de comear a in-
vestigao, foi obtido o consentimento por escrito de cada
participante.
Diabetes & Metabolism
Antropometria e distribuio adiposa: - Todas as pacien-
tes foram pesadas em jejum e pela manh. O ndice de massa
corporal (BMI) foi determinado pela frmula: peso (kg)/
altura (m).
A distribuio da adiposidade corporal foi determinada
pela relao cintura/quadril (waist-to-hip ratio-WHR) cal-
culada pela medida da circunferncia mais larga em cima
do trocantes maior, por medida de CT de suas reas intra
abdominais e sub cutnea em corte transversal ao nvel do
umbigo. Todas as CT foram realizadas por CGR CE 12000
Scanner (CGR, Paris , Frana). As reas de adiposidade
foram determinadas por imagem obtidas usando um com-
putador IBM 286 com programa especfico JAVA 1.3 (Yan-
del Scentific, USA). A relao da adiposidade da vscera
intra abdominal com a adiposidade sub cutnea (V/S) foi
calculada como ndice relativo de acumulao adiposa in-
tra abdominal. A determinao de presso sangunea foi
feita por 3 medidas em brao direito, aps 10 minutos em
posio sentado, usando-se um manmetro de mercrio com
manguito apropriado.
Testes laboratoriais:- Amostras sanguneas das pacien-
tes estudadas foram colhidas pela manh, com jejum ade-
quado para determinao srica de triglicrides (TG), co-
lesterol total (Col), cido rico (Ur-A), HDL-, LDL-,
VLDL-colesterol, glicose plasmtica, insulina e outros
cidos graxos livres (FFA). Um oGTT com estmulo de
75g de glicose foi realizado, as amostras sanguneas fo-
ram colhidas nos tempos 30, 60, 90, 120, e 180 minutos
aps sobrecarga para dosar insulina e FFA. Triglicri-
des, colesterol total, cido rico e glicose foram deter-
minados por mtodos enzimticos, usando kits comerci-
ais (Boehringer Manheim, Alemanha). HDL-colesterol
srico foi determinado por mtodo de precipitao,
VLDL-colesterol foi calculado atravs da concentrao
srica do triglicrides (TG/5) e a concentrao do coles-
terol LDL foi calculada pela diferena entre colesterol
total e a soma do VLDL e HDL (equao de Friedwald)
[14,15]. FFA foi medido por mtodo colorimtrico aps
extrao do plasma com uma mistura de clorofrmio,
metanol e heptano. A insulina especfica ou real foi
determinada por radioimunoensaio usando anticorpo de
insulina de porquinho da guin, que apresentou reao
cruzada com a pro insulina < 0,2% [31,32]. Cem micro-
litros de plasma (ou padro) foram encubados overnight
a 4 C com 100ml de anticorpos diludos de acordo com
o protocolo de procedimento e 100 ml de tampo. Aps
a primeira incubao, 100 ml I125 monoiodado (15000
cpm)-(tyr-AI4) insulina porcina (Amersham Internatio-
nal, Buckinghamshire, Gr-Bretanha) foi adicionada e
incubada overnight a 4C. O complexo antigeno anti-
corpo foi precipitado com 100 ml do segundo anticorpo
de porquinho da guin de carneiro (Pel-Freez Biologi-
cals, Rogers, AR, USA). Aps incubao overnight a 4C,
100ml de soro bovino (1/10, v/v) e 1 ml de 6,4% glicol
polietileno 8,000 MW (Sigma Chemicak C., St. Louis,
Mo, USA) foram adicionados. Os tubos foram centrifu-
gados a 3,000 g por 30 minutos, e a radioatividade foi
medida atravs de um gamma-counter. A sensibilidade
Vol. 01, supl. 1, 1997 FATORES DE RISCO EM MULHERES OBESAS ... 41

da reao foi de 0,25 m IU. O coeficiente de variao RESULTADOS

intra ensaio foi de 7,0%, 10,0% e 13,0%; e o coeficiente
de variao inter ensaio foi de 16,8%, 20,1% e 23,3%, a
13,50 e 79 m U/ml de insulina, respectivamente. Um
software que usou uma curva trapezoidal, integrou os
resultados de glicose e insulina do oGTT, que deram abai-
xo dos nveis basais.
Estatsticas:- Os dados foram armazenados e analisados
num computador IBM-PC usando o software True Epistat
Statistical (Epistat Services, Richardson, Tx, USA). An-
lise de varincia (ANOVA) foi usada para avaliar diferen-
as entre os grupos, e significncia estatistca entre os mes-
mos foi analisada e ajustada pelo teste de Bonferronis
Multiple Ranking. A anlise estatstica comprovando os
vrios resultados entre as pacientes, foi baseada nos tes-
tes de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, e anlise regres-
sas simples e mltiplas foram usadas no estudo para rela-
cionar as variaes. Os resultados foram expressos com
mdia desvio padro (SD).
Caractersticas dos pacientes obesos:- No foram encon-
tradas diferenas significativas entre as idades e tolerncia
glicose nas pacientes obesas. Seis pacientes obesas (12%)
foram diagnosticadas diabticas (D) (glicose de jejum
140 mg/dl; glicose aps 2 horas de sobrecarga 200 mg/
dl), 12 (26%) apresentaram intolerncia (I) com glucose de
jejum < 140 mg/dl e um nvel de glicose (entre 0 e 120
minutos > 200 mg/dl) e os demais 31 (62%) foram consi-
derados no diabticos (NDO) de acordo com os critrios
da NDDG [17]. Cada grupo foi composto por mulheres
em pr e ps menopausa ( D: 3/6; I; 6/13; NDO: 11/31).
Entre as mulheres saudveis no obesas, 9 no so meno-
pausadas e 2 o so. Os dados antropomtricos e as determi-
naes laboratoriais desse grupo de pacientes obesas e do
grupo de controle, esto resumidos na tabela-1. Exceto para
HDL e FFA de jejum, todo o estudo do ndice da adiposi-
dade corporal e dados laboratoriais apresentaram valores
significativamente elevados em obesas em relao a mu-

TABELA I
Dados Antropomtricos e laboratoriais para amostra estudada (N = 61) (Mdia DP).
Obesas (n = 50) No-obesas(n= 11)
Diabticas(n = 6) Alteradas(n = 13) No-diabticas(n = 31)
IDADE 44.5 10.0 44.5 10.7 42.5 11.1 36.8 8.18
IMC 39.1 6.2 36.4 8.1 36.1 6.2 22.2 2.36* a, d, c,
WHR 0.97 0.06 0.94 0.08 0.91 0.13 0.77 0.05* a, d, f,
VIS-A 122.3 53.1 122.7 61.0 103.3 62.6 28.3 18.5* a, d, f,
SUB-A 478.7 134.5 254.3 168.6 412.1 205.2 123.1 55.5* a, d,
V/S 0.24 0.09 0.37 0.22 0.31 0.22 0.22 0.09
COL 199.7 32.6 243.1 66.3 195.3 37.8 166.9 36.0* e, f,
LDL-C 124.7 30.5 156.5 60.1 125.2 32.1 102.2 32.6* a
HDL-C 41.0 9.9 53.2 17.2 46.3 11.7 51.1 12.8
TG 169.8 57.6 163.3 74.5 119.3 56.9 68.1 21.4* a, f,
VLDL-C 34.0 11.2 32.8 14.9 23.9 11.5 13.6 4.3* a, d,
UR.A 5.2 1.1 5.7 1.1 5.3 1.3 4.3 0.51* a, d, f,
S-BP 141.7 29.9 133.1 19.7 134.5 17.8 104.5 12.1* a, d, f,
D-BP 91.7 9.8 86.5 7.7 89.8 10.9 68.6 7.1* a, d, f,
FPG 3.1 2.0 6.5 8.7 5.7 6.6 1.9 1.4
FPI 3.1 2.0 6.5 8.7 5.7 6.6 1.9 1.4
GLU-A 11388 4408 10418 3559 4468 2060 4230 3341* a, c, e, f,
INS-A 3887 944 7458 4759 8326 5351 4708 1796
FFA 0.273 0.152 0.285 0.160 0.217 0.098 0.218 0.085
%FFA 67.7 13.5 75.3 13.4 70.5 19.8 37.0 12.6* a, d, f,

Abreviaes : IMC : ndice de massa corporal, WHR : relao cintura/quadril, VIS-A : rea visceral abdominal , SUB-A : rea subcutnea
abdominal, V/S : relao visceral/subcutnea, Col : Colesterol, LDL-C : LDL-colesterol, TG : Triglicrides, VLDL-C : VLDL-colesterol, S-
BP : presso sangunea sistlica, D-BP : presso sangunea de diastlica. Significncia : p < 0.05. * Anlise de varincia (ANOVA) entre
os grupos : a = diabticos vs no-obesos, b = diabticos vs alterados, c = diabticos vs no-diabticos, d = no-diabticos vs no-obesos,
e = no-diabticos vs alterados, f = alterados vs no-obesos.
42 A. C. Lerrio Diabetes & Metabolism

lheres normais. Para pacientes obesas, a comparao de 3
grupos apresentados, no evidenciou diferenas estatsti-
camente significativas em insulina de jejum e FFA, mas a
dosagem de insulina no teste de tolerncia glicose foi sig-
nificativamente baixa em pacientes diabticas em relao
aos outros 2 grupos. 37 (74%) das mulheres obesas eram
brancas caucasianas (CC) com descendncia europia, e
13 (26%) eram de diferentes miscigenaes de negros-afri-
canos, ndios e brancos no caucasianos (N-C).
No grupo de controle, 3 N-C (27%), 8 C (73%), nenhu-
ma diferena significativa entre C e N-C foi observada nas
medies efetuadas. Nas pacientes obesas, essa mesma
comparao no apresentou diferenas significativas nos
dados atropomtricos e presso sangunea, exceo feita
para o nvel de cido rico ( 6,08 1,49 vs 5,18 1,00
mg/dl, p < 0,01) no grupo de no caucasianas (N-C). Com
base nessas observaes, os dados relativos raa de paci-
entes obesas e no obesas, foram agrupados dentro de cada
grupo de pacientes.
Correlao de fatores de risco cardio vasculares com obe-
sidade e distribuio de gordura: - A relao entre fatores
de risco cardio vasculares, obesidade e distribuio de gor-
dura como avaliou a correlao das variveis testadas em
anlise multifatorial mostrada na tabela-2. Uma correla-
o significante foi observada entre rea visceral abdomi-
na e triglicrides ( e VLDL-colesterol ), presses sangu-
neas sistlicas e diastlicas. A rea subcutnea visceral
mostra somente correlao negativa com colesterol total e
com LDL-colesterol. A razo V/S foi correlacionada com
colesterol total, LDL, triglicrides e VLDL. Entretanto, os
ndices antropomtricos BMI e WHR no foram significa-
tivamente correlacionados com risco cardiovascular.
Comparao entre gordura visceral e fatores antropom-
tricos do risco cardiovascular:- Para investigar a relao
entre distribuio de gordura abdominal e outros parme-
tros de gordura e presso arterial , os obesos foram dividi-
dos em dois grupos dependendo da rea de gordura visce-
ral fosse 65 cm (Vh) ou < 65 cm (Vn) isto 2 desvios
padro, para os resultados obtidos em nossa clnica em
pacientes normais para gordura visceral intra abdominal.
Trinta e oito pacientes (76%) apresentaram rea visceral
aumentada, enquanto que os 12 remanescentes (24%) tive-
ram rea visceral < 65 cm, dentro do normal. Os obesos
com maior rea visceral , apresentaram significativamente
maiores concentraes plasmticas em jejum de colesterol
total, triglicrides, LDL, VLDL e maior presso arterial
diastlica, do que aqueles com menor gordura visceral.
Porm, no foi constatada nenhuma correlao estatistica-
mente significativa entre os dois grupos no que diz respeito
a presso sangunea sistlica e HDL, glicose, insulina e
cidos graxos livres (FFA) (figuras -1 e 2).
Quando enfocados exclusivamente os 31 obesos, com
tolerncia glicose normal, e dividindo-os em tercis de
acordo com a rea intra abdominal, no houve diferena
estatisticamente significativa, em nenhum dos parmetros
estudados, exceto por presso diastlica aumentada no gru-
po dos obesos com aumento da rea visceral (3 tercil).
A distribuio de gordura e insulinemia:- Quando os da-
dos para obesos foram comparados com seus verdadei-
ros nveis em jejum de insulina, i.e. > 4,7 m UI/ml (mdia
+ 2 desvios padro-SD em indivduos normais) ou mais
baixo (dentro do valor normal), no houve diferenas esta-
tsticas, exceto para baixos V/S (p < 0,05) e HDL ( p <
0,05) e altos cido rico ( p< 0,02) nos pacientes com hipe-
rinsulinemia de jejum.
DISCUSSO
Obesidade altamente associada com diabete no in-
sulino-dependente, e ambos so considerados importan-
tes fatores de risco para doena cardiovascular (CVD),
provavelmente associados a outros fatores como lipidio-
saumentados, hiperinsulinemia, intolerncia a carboidra-
tos e presso sangunea aumentada. Esses fatores so fre-
quentemente observados nesses pacientes como resulta-
do de componentes genticos e/ou fatores de risco ambi-
entais e diminuio da atividade fsica [ 10, 18, 19]. De
fato, nossos pacientes obesos (BMI > 30) apresentam ci-
do rico e lipdios aumentados (colesterol total, LDL-co-
lesterol e triglicrides) e alta presso sangunea sitlica e
diastlica. A prevalncia de diabete e intolerncia glico-

TABELA II
Correlao entre fatores de risco cardiovasculares e indices de distribuio de gordura em 50 mulheres obesas (no-diabticas : n = 31; alteradas :
n = 13; diabticas : n = 6).

oGTT oGTT oGTT Colest Colest Colest Colest Triglic PS PS

rea rea FFA
FFA total HDL VLDL LDL total Sistlica Diastlica
glicose insulina menor
BMI 0.05 0.07 0.13 0.25 0.26 0.03 0.22 0.03 0.23 0.23
WHR 0.26 0.14 0.15 0.001 0.21 0.23 0.001 0.23 0.11 0.09
gor VIS-A (V) 0.21 0.15 0.07 0.24 0.13 0.37 * * 0.21 0.37 * * 0.29 * * 0.48 * *
gor SUB-A (S) 0.10 0.13 0.10 0.30 * 0.21 0.01 0.29 * 0.01 0.01 0.12
V/S 0.14 0.12 0.14 0.29 * 0.10 0.28 * 0.28 * 0.28 * 0.15 0.22

* p < 0.05. * * p < 0.01. OGTT = teste de tolerncia de glicose oral. FFA = cidos graxos livres. PS = presso sangunea, gor= gordura
Vol. 01, supl. 1, 1997 FATORES DE RISCO EM MULHERES OBESAS ... 43

FIGUA -1. Comparao de idade e medidas em 50 mulheres obesas conforme rea de gordura visceral no abdomm:
rea visceral 65 cm (Vh), (n=38) e rea visceral < 65 cm (Vn), (n=12); * < p < 0,05; V/S= proporo reas
gorduras visceral x subcutnea. Dados apresentados como mdia SD.

FIGURA 2. Comparao de aspectos metablicos em 50 mulheres obesas, conforme rea de gordura visceral no abdomm.
rea visceral 65 cm (Vh), (n=38) e rea visceral < 65 cm (Vn), (n=12); * p < 0,05. Dados apresentados
conforme mdia SD.

se neste grupo de pacientes obesos (12% e 39% respecti-
vamente) foi aumentada em comparao com os no obe-
sos na mesma faixa etria [20]. Para obesidade moderada
observada em nossos pacientes, os dados publicados so
ainda inconclusivos quanto a prever o aumento da inci-
dncia de doena coronariana e diabetes, exceto quando
outro fator de risco est associado [5].
Estudo cruzados e prospectivos indicam que pode ha-
ver uma correlao grande ou pequena entre obesidade
moderada e diabetes ou doena cardiovascular em diferen-
tes populaes [3, 5, 19, 21]. Os possveis fatores dessa
discrepncia incluem as diferentes intensidades de outro
fator de risco que pode coexistir e/ou as caractersticas da
distribuio da gordura [5, 7, 19]. Realmente alguns estu-
44 A. C. Lerrio
dos [7, 8, 22, 24] indicam que a gordura visceral abdomi-
nal, analisada por diferentes tcnicas, intimamente rela-
cionada a diabetes e dislipidemia e poderia assim, ser um
melhor diagnosticador do risco cardiovascular. Recentes
estudos clnicos e epidemiolgicos definiram a resistncia
insulina e hiperinsulinemia como o defeito responsvel
pelas alteraes metablicas relacionadas ao risco aumen-
tado nesses pacientes com obesidade visceral [21] . Em
nosso estudo [23, 28] as mulheres obesas com uma rea
grande de gordura visceral em CT abdominal, e sem dife-
renas no BMI e WHR comparadas com outras mulheres
com rea visceral normal, lpides plasmticos aumentados
(col., LDL, TG, VLDL) e hipertenso diastlica, tambm
apresentaram correlao entre estes parmetros, que so
concordantes com outros estudos [21, 23, 28]. Entretanto,
no foram encontrados diferenas entre insulinemia de je-
jum e cidos graxos livres FFA e glicose durante o oGTT.
Quando os pacientes obesos foram analisados quanto ao
nvel de insulina aumentado ou normal, no foram obser-
vadas diferenas significativas nos parmetros metabli-
cos ou presso sangunea; exceto por maior HDL-coleste-
rol e cido rico , nos indivduos com gordura visceral. O
fato de no haver ocorrido um aumento significativo nos
nveis de insulina de jejum nos indivduos obesos com
maior quantidade de gordura visceral, contraditrio
relatos que mostram aumento nos nveis de insulina [13,
22, 26, 28, 30], porm esto de acordo com observaes de
Fujioka et al [27] em mulheres japonesas com este tipo de
obesidade. Uma explicao para essa divergncia seria ate-
rogenicidade de etiopatogeina do diabete, devido dife-
renas em populaes ou reaes cruzadas na insulina ou 2 Kannel W.B. Lipids, diabetes and coronary heart desease : insights
seu precursor, a pro insulina [30,31].
A maioria dos estudos porm, mostram uma correlao
significativa entre gordura abdominal e WHR, indepen-
dentemente do BMI e insulina srica, seja pelo ensaio
usual que no tem reao cruzada com a pro insulia, ou
pelo mtodo especfico (no qual a pro insulia no apre-
senta reao cruzada aprecivel) no que diz respeito a
homens obesos e no obesos [32, 33]. Alm disso, num
estudo das clulas gordurosas do omento, obtidas de bi-
psias cirrgicas de homens e mulheres obesos [43], de-
monstra que os homens obesos tem maiores depsitos de
gordura , com grandes adipcitos que apresentam maior
sensibilidade hormonal da atividade da lipase, e maior
sensibilidade -3 adrenorreceptor, associado com maior
WHR, insulina circulante, glicose e presso sangunea,
do que no grupo de mulheres.
Hiperinsulinemia foi descrita na obesidade e em pacien-
tes com tolerncia glicose alterada. Porm, no h corre-
lao consistente entre o grau de hiperinsulinemia e obesi-
dade, dessa forma o papel da hiperinsulinemia na histria
natural do diabete mellitus permanece controverso [35]. Em
nosso coorte de obesos, ambos os grupos com glicose nor-
mal ou tolerncia glicose alterada apresentou verdadei-
ras insulinas de jejum aumentadas em comparao com
indivduos normais, entretanto nenhuma diferena foi no-
tada em relao a reas de insulina. Nossas constataes
no confirmam Reaven et al [13], que indica que a verda-
deira insulina aumentada em obesos com intolerncia
Diabetes & Metabolism
glicose, porm esto em conformidade com Shiraishi et al
[12], que indica um aumento desproporcional da secreo
da insulina responsvel pela hiperinsulinemia na presen-
a de intolerncia glicose. Hiperinsulinemia e resistncia
insulina so fatores de risco importantes, porm, no
necessariamente relacionado ao complexo sindrmico de-
terminado por fatores genticos e ambientais [5, 8, 36].
Concluindo, nossos dados confirmam mais uma vez que
obesos apresentam fatores de risco cardiovasculares mais
altos e maior prevalncia de diabete que no obesos. Nas
mulheres obesas com distribuio de gordura abdominal
predominante, a gordura visceral correlacionou-se com n-
veis mais altos de triglicrides, VLDL e presso sangunea,
enquanto que a rea visceral subcutnea correlacionou de
forma negativa com colesterol e LDL-colesterol. A resis-
tncia insulia e hiperinsulinemia, que so frequentemen-
te designadas por vrios autores como defeito primrio em
patogenese de DMNID, no correlacionou-se com reas
de gordura intra-abdominais em nosso estudo, presumivel-
mente devido especifidade de determinao da insulina
e/ou heterogeneidade da populao de diabticos e/ou o
sexo feminino em comparao com constataes feitas em
estudos de obesos do sexo masculino.
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1997,01, 46-61
Consenso da ALFEDIAM
HIPERTENSO ARTERIAL E DIABETES
B. Bauduceau, G. Chantellier, D. Cordonnier, M. Marre, A. Mimran, L. Monnier, J.-P. Sauvanet, P. Valensi, N. Balarac*
A
associao entre hipertenso arterial e diabe-
tes de uma freqncia maior do que aquela
determinada pelo acaso. Os mecanismos des-
ta associao so diferentes conforme os tipos
de indivduos. O risco de morbidade e morta-
lidade ligados associao hipertenso arterial-diabetes
alto, mas a preveno possvel porque os medicamentos
antihipertensivos so eficazes. portanto do maior inte-
resse que se apliquem os meios necessrios para individu-
alizar o diagnstico e o tratamento de uma hipertenso
arterial em um diabtico.
ESTADO DA QUESTO
1. Epidemiologia da hipertenso arterial nos diabticos
1-1. Prevalncia da hipertenso arterial nos diabticos -
O resultado das pesquisas epidemiolgicas mostrou que a
hipertenso arterial mais freqente em diabticos, insuli-
no-dependentes ou no, que em no diabticos. A amplitu-
de do problema mostrado por quatro pesquisas recentes
em populaes representativas:
- A pesquisa da OMS de 1985 foi feita com 6.695 diab-
ticos de ambos os sexos de 35 a 54 anos de idade em 14
pases dos quais 3 pases da sia, mas nenhum da frica.
A prevalncia de hipertenso arterial (PAS > 160 mmHg
ou PAD > 95 mmHg ou sob tratamento) foi de 31,8% (29,5
a 64,8% conforme o pas) nos homens e de 36,0% (29,5 a
65,3% conforme o pas) nas mulheres. Neste trabalho no
esto disponveis os resultados separados para os DMIDs e
DMNIDs [1];
: M. Marre, Service de Mdecine B, Centre Hospitalier
Universitaire, 49033 Angers, Cedex 01. Tl.:41 35 44 99. Fax:
(33) 41 73 82 30.
- No estudo PROCAM feito com 4.043 homens e 1.333
mulheres da regio de Munster e com idade entre 50 e 65
anos, a prevalncia de hipertenso arterial nos diabticos
foi superior a 50% [2];
- No ensaio MRFIT, um importante trabalho de diag-
nstico foi efetuado em 347.978 homens com idade entre
35 e 57 anos: a prevalncia de hipertenso arterial (PAS >
160 mmHg) foi de 13,0% nos diabticos contra 4,6% nos
no diabticos. Este trabalho no separou DMIDs e DM-
NIDs [3];
- O Estudo Hipertenso em Diabetes foi realizado em
3.648 pacientes com diabetes de tipo II de descoberta re-
cente. Nestes pacientes de ambos os sexos (59% homens)
com idade de 52 anos em mdia, a prevalncia da hiperten-
so arterial definida conforme as regras da OMS foi de 35%
nos homens e de 59% nas mulheres [4].
Mesmo que as estimativas sejam to variveis, o proble-
ma portanto de uma amplitude considervel porque nes-
sas populaes de diabticos de idade madura, a hiperten-
so arterial ocorre em 1 indivduo de cada 8 a 2 indivduos
de cada 3. Enfim, a definio de hipertenso arterial arbi-
trria. Nas ltimas recomendaes da OMS, a definio de
hipertenso arterial foi abaixada (PAS 140 mmHg ou
PAD 90 mmHg) [5,6]. Tarnow et al estudaram as conse-
qncias dessa modificao da definio sobre a prevaln-
cia da hipertenso arterial na populao de sua clnica es-
pecializada: esta definio nos indivduos normoalbumi-
nricos (definio no Anexo 1) atinge 42% dos DMIDs e
71% dos DMNIDs, contra 15 e 51%, respectivamente, uti-
lizando-se a definio anterior da OMS (PAS 160 mmHg
ou PAD 95 mmHg) [7].
* Texto estabelecido pelo comit de especialistas acima e validado pelos
membros do conselho de administrao e cientfico da ALFEDIAM
Vol. 01, supl. 1, 1997
Os fatores responsveis pelo nmero excessivo de hi-
pertensos nos DMNIDs so mltiplos. Ao contrrio, nos
DMIDs a prevalncia excessiva de hipertenso explicada
inteiramente e somente pela proporo de DMIDs que tem
uma nefropatia diabtica [8].
1-2 Riscos ligados associao de hipertenso arterial e
diabetes
No que diz respeito ao risco dessa associao e do bene-
fcio potencial do tratamento, dois terrenos diferentes de-
vem ser considerados: as molstias renais e as molstias
cardiovasculares.
Molstias renais - A hipertenso arterial e o diabetes
so as causas principais da insuficincia renal terminal.
De acordo com os dados do US Renal Data System, 57%
dos novos casos so atribudos ao diabetes e hiperten-
so arterial. Num estudo controlado baseado em uma po-
pulao representativa, Perneger et al calcularam que o
risco de insuficincia renal estava mais aumentado pela
presena de diabetes : risco relativo de 33,7 para o diabe-
tes insulino-dependente e de 7 para o no insulino-depen-
dente [9].
Qualquer que seja a etnia dos indivduos, os DMNIDs
correm risco menor de insuficincia renal do que os DMI-
Ds, mas por serem mais numerosos do origem a um n-
mero de casos mais importante do que os DMIDs. Este fato
foi verificado na Frana metropolitana. Na Frana de alm-
mar, a proporo de diabticos entre os pacientes em he-
modilise to grande como nos EUA. Este fato se deve
grande proporo de DMNIDs hipertensos entre os france-
ses de etnia no caucasiana, e este um problema impor-
tante de sade pblica [10, 11].
Molstias cardiovasculares - Na pesquisa MRFIT [3],
o risco relativo de morte dos hipertensos comparado aos
normotensos era de 1,88 para os diabticos contra 3,35
para os no diabticos. Ao contrrio, apesar de um risco
relativo menor, a prevalncia de hipertenso arterial era
maior para os diabticos, a proporo de mortes atribu-
das hipertenso arterial era de 23,6% para os diabticos
contra 14,6% para os no diabticos. O risco relativo de
morte diabtico/no diabtico decresce linearmente quan-
do o nvel da presso arterial aumenta, passando de 4,4
nos homens com presso arterial sistlica inferior a 160
mmHg a 1,9 naqueles em que a PAS 200 mmHg. O
mesmo fenmeno observado para o consumo de cigar-
ros e taxas de colesterol. Ao contrrio, o risco relativo de
morte diabtico/no diabtico pouco influenciado pela
idade, pelo menos no grupo etrio estudado. Existe por-
tanto para os diabticos como para o conjunto de pacien-
tes, uma interrelao entre os fatores de risco. Entre ns
foi igualmente demonstrado na Enquete Prospectiva Pari-
siense : 7.166 indivduos com idade de 44 a 55 anos em
1968-1972 foram acompanhados em mdia durante 15,6
anos; o risco relativo de morte diabtico/no diabtico foi
de 2 para os j diabticos e de 2,7 para aqueles em que a
diabetes foi descoberta na ocasio da enquete [12].
HIPERTENSO ARTERIAL E DIABETES 47
Retinopatia diabtica - A existncia de uma hipertenso
arterial um fator de risco para retinopatia diabtica exu-
dativa nos DMNIDs [13]; nos DMIDs, uma microalbumi-
nria um fator de risco para retinopatia proliferativa [14].
1-3 Associao entre hipertenso arterial e outros fatores
de risco cardiovasculares nos diabticos - A proporo de
indivduos hipertensos mais elevada entre os indivduos
que tem uma intolerncia glicose e ainda mais elevada nos
DMNIDs do que entre os indivduos que tem uma tolerncia
glicose normal. Esta associao entre intolerncia glico-
se e hipertenso arterial independente da idade, da obesi-
dade e de tratamentos antihipertensivos. Inversamente, a pre-
valncia da intolerncia glicose muito mais elevada entre
os hipertensos no tratados e ainda mais elevada entre os
hipertensos tratados do que nos indivduos normotensos [15].
Uma insulinoresistncia e uma hiperinsulinemia so
encontradas muitas vezes no diabetes de tipo II e na intole-
rncia glicose. Um aumento das taxas de insulina durante
uma hiperglicemia provocada por via oral foi tambm co-
locada em evidncia na hipertenso arterial, depois de ser
levado em conta o efeito da sobrecarga ponderal, da idade,
do sexo e da tolerncia glicose. Isto sugere bem a existn-
cia de uma insulinoresistncia na hipertenso arterial es-
sencial. Existe uma associao que no fortuita entre hi-
perinsulinismo, intolerncia glicose ou diabetes no in-
sulino-dependente, hipertrigliceridemia, baixa do HDL
colesterol, distribuio andride da gordura (observada em
volta do tronco e dos quadris) e hipertenso arterial que
teriam como substrato comum a insulinoresistncia, cha-
mada sndrome metablica ou sndrome de insulinore-
sistncia [16, 17].
Estas relaes estatsticas levam a se pensar na possibi-
lidade de um efeito pressor da insulina. A insulina induz a
um aumento do tonus simptico e a uma reteno tubular
de sdio. Ela favorece tambm o acmulo intracelular de
Na++ e Ca++ e estimularia a proliferao de clulas muscu-
lares lisas da parede dos vasos, o que levaria a um aumento
da resistncia vascular perifrica. Entretanto, o efeito pres-
sor eventual da insulinoterapia a longo termo no foi de-
monstrada [17].
Como aponta Alderman [18], no existe limiar de nor-
malidade da presso arterial ou de taxa de colesterol. Uma
deciso teraputica deveria portanto estar baseada sobre o
risco absoluto de molstia cardiovascular estimada por meio
da soma dos fatores de risco. Tal clculo foi efetuado a ttu-
lo de exemplo para o risco, em 10 anos, de cardiopatia is-
qumica e de acidente vascular cerebral por meio de uma
equao obtida na enquete de Framingham [19]. O resulta-
do apresentado na Tabela I. O risco de cardiopatia isqu-
mica de um diabtico cuja presso arterial sistlica de
140 mmHg igual aquele de um indivduo no diabtico
com caractersticas idnticas cuja presso arterial de 170
mmHg. No que concerne o risco de acidente vascular cere-
bral, a diferena de 20 mmHg. Uma ilustrao dos bene-
fcios potenciais do tratamento antihipertensivo apresen-
tada na Tabela II. Nesta tabela, os riscos absolutos so cal-
culados segundo os mesmos princpios que na Tabela I e o
Nmero de Indivduos a serem Tratados (NIT), para se evi-
48 B. Bauduceau Diabetes & Metabolism

TABELA I. Bases decisionais baseadas na equao de Framingham.

PAS(mmHg) Cardiopatias isqumicas (%) AVC (%)

no diabtico diabtico no diabtico diabtico
140 17,5 22,3 3,0 4,9
150 19,2 24,1 3,9 6,1
160 20,8 25,9 4,9 7,8
170 22,3 27,6 6,1 9,7
180 23,9 29,3 7,6 11,9

Clculos efetuados para um homem de 60 anos sem hipertrofia ventricular esquerda, no fumante, com as equaes fornecidas por Anderson et al [19].
AVC : Acidente Vascular Cerebral.

TABELA II. Riscos em 10 anos relacionados hipertenso arterial e benefcio potencial do tratamento em indivduos com PAS de 180 mmHg, segundo
o sexo, idade e presena de diabetes

Idade Sexo PA S Diabetes CI(%) AVC(%) NIT-CI NIT-AVC

40 homem 180 no 9,6 1,8 74 139
40 homem 180 sim 13 2,8 55 89
60 homem 180 no 23,8 7,6 30 33
60 homem 180 sim 29,3 11,9 2,4 21
60 mulher 180 no 16,2 5,6 44 45
60 mulher 180 sim 26,7 13 27 19

PAS : presso arterial sistlica; CI : cardiopatia isqumica ; AVC : acidente vascular cerebral. NIT-CI : nmero de indivduos a serem tratados para
evitar uma cardiopatia isqumica, sob a hiptese de uma reduo de 14% do risco (Collins et al. [21]) graas ao tratamento antihipertensivo. NIT-AVC
: nmero de indivduos a serem tratados para evitar um acidente vascular cerebral, sob a hiptese de uma reduo de 42% do risco (Collins et al.
[21]) graas ao tratamento antihipertensivo.

tar um acidente, obtido segundo o mtodo de Laupacis et
al [20] : 1/ (reduo relativa do risco x risco absoluto). As
redues relativas do risco so aquelas calculadas por Co-
llins et al. em sua meta-anlise de 14 ensaios controlados
de tratamento da hipertenso arterial (reduo de 14% do
risco de cardiopatia isqumica e de 42% do risco de aci-
dente vascular cerebral) [21]. O nmero de indivduos a
serem tratados para evitar um acidente exprime o benefcio
individual do tratamento. Estes nmeros so constantemente
superiores nos diabticos quando comparados aos no-dia-
bticos, qualquer que seja a idade e o sexo.
Yudkin utilizou a mesma abordagem ao utilizar os dados
de diagnstico da enquete MRFIT e as mortes como critrio
de julgamento [22]. Nos hipertensos no-diabticos, 1.178
pacientes-ano de tratamento antihipertensivo so necessri-
os para prevenir uma morte ; nos diabticos hipertensos, 615
pacientes-ano de tratamento so suficientes.
2. Relaes entre hipertenso arterial e nefropatia nos
diabticos
Os rins podem ser vtimas ou culpados pela hipertenso
arterial, no diabetes e em outras condies : as diferentes
nefropatias, e particularmente as molstias glomerulares,
induzem quase sempre a uma hipertenso arterial ; por ou-
tro lado, uma hipertenso arterial pode repercutir sobre o
funcionamento renal e causar leses por muito tempo re-
versveis e depois irreversveis que conduzem insuficin-
cia real crnica terminal. As hipertenses arteriais, qual-
quer que seja seu mecanismo, aceleram a evoluo da ne-
fropatia, e isto particularmente verdadeiro para os paci-
entes diabticos.
A natureza destas relaes melhor analisada confron-
tando-se os valores da presso arterial com a albumina uri-
nria em um indivduo [23] (Tabela III). Em caso de hiper-
tenso arterial permanente e de normoalbuminria na au-
sncia de tratamento antihipertensivo, trata-se de uma hi-
pertenso arterial essencial sem repercusso renal. No caso
de hipertenso arterial permanente associada a uma micro-
albuminria (definio no Anexo 1), esta ltima indica a
gravidade da hipertenso arterial da mesma forma que uma
hipertrofia ventricular esquerda, outra possvel conseqn-
cia da hipertenso arterial. No caso de uma proteinria cl-
nica (definio no Anexo 1), associada a uma hipertenso
arterial em um DMID, a existncia de uma retinopatia dia-
btica ser um elemento a favor de uma hipertenso arteri-
al secundria uma nefropatia diabtica. A existncia de
uma microalbuminria, mesmo sem hipertenso arterial,
Vol. 01, supl. 1, 1997
indica um risco cardiovascular maior. Nos DMIDs, uma
microalbuminria permanente isolada est habitualmente
relacionada a uma nefropatia diabtica no incio. Nos
DMNIDs, como na populao em geral, ela pode estar tam-
bm relacionada a um outro fator de risco cardiovascular
(obesidade, hiperlipemia, estilo de vida, patologia urone-
frolgica), do que com o diabetes [24].
Nos DMNIDs, cerca de um tero das proteinrias clni-
cas so devidas a uma outra molstia renal que no o dia-
betes, e um outro tero esclerose arterial secundria hi-
pertenso [25, 26].
Nos DMIDs, como nos DMNIDs, a existncia de uma
proteinria clnica no pode ser relacionada ao diabetes (em
vista da durao insuficiente do diabetes e/ou da ausncia
de retinopatia diabtica) e o paciente deve ser encaminha-
do a um nefrologista.
3. Aspectos particulares
3.1. Molstias endcrinas - A associao de um diabetes e
de uma hipertenso arterial pode ser reveladora de uma
causa comum cirurgicamente curvel ; os outros sintomas
ou sinais relacionados secreo endcrina inapropriada
orientaro a pesquisa diagnstica (feocromocitoma, acro-
megalia, hipercorticismo metablico, hipermineralocorti-
cismo).
3.2. Diabetes, hipertenso arterial e estenose das artrias
renais - Estudos de autpsias sugerem que a freqncia de
estenoses ateromatosas das artrias renais maior nos dia-
bticos do que nos outros hipertensos [27]. Diante de um
quadro sugestivo (hipertenso arterial resistente ao trata-
mento, hipocalemia, hipertenso arterial acelerada, m to-
lerncia a um tratamento com inibidor da ECA), deve-se
pesquisar uma estenose uni ou bilateral das artrias renais.
TABELA III. Relaes entre hipertenso e nefropatia nos diabticos
Normoalbuminria
DMID
Hipertenso arterial Hipertenso arterial
permanente essencial no complicada
Sem hipertenso Sem problemas
arterial permanente
DMNID
Hipertenso arterial Associao DMNID
permanente Hipertenso***
Sem hipertenso Sem problemas ?***
arterial permanente
DMID : Diabetes Insulino-dependente; DMNID : Diabetes No Insulino-Dependente. * Procurar uma hipertrofia ventricular esquerda. ** Confirmar
retinopatia diabtica. ***Pesquisar os outros fatores de risco cardiovasculares
HIPERTENSO ARTERIAL E DIABETES 49
3.3. Diabetes, hipertenso arterial e injeo de contras-
tes radiolgicos - Existe um risco suplementar de insufi-
cincia renal aguda pela injeo de contrastes radiolgicos
em um diabtico hipertenso, sobretudo se ele tiver deple-
o de sdio (particularmente atravs de tratamento diur-
tico de longo prazo) ou atravs de uma reduo pr-exis-
tente da funo renal [28]. recomendvel que se garanta
uma repleo volmica suficiente nos diabticos hiperten-
sos antes de se submeterem a exames radiolgicos que uti-
lizem esses produtos.
4. Quais so as provas de um benefcio atribuvel ao tra-
tamento da hipertenso arterial nos diabticos?
A resposta diferente , dependendo da utilizao dos
antihipertensivos no tratamento da hipertenso arterial ou
no tratamento da nefropatia diabtica.
4-1. Tratamento da hipertenso arterial nos diabticos -
No existe hoje estudo disponvel que haja testado especi-
ficamente o interesse da reduo de uma hipertenso arte-
rial nos diabticos insulino-dependentes ou no, em ter-
mos de benefcio clnico, isto , a preveno primria e se-
cundria das complicaes da hipertenso arterial. Os be-
nefcios atribuveis ao tratamento da hipertenso arterial
foram demonstrados na populao geral. As recomenda-
es adotadas para a populao geral repousam sobre a pro-
va do aumento da incidncia de molstias renais, de aci-
dentes cardiovasculares mortais e no mortais (insuficin-
cia coronariana e acidentes vasculares cerebrais) proporci-
onais s cifras de presso arterial sistlica e diastlica [5,
6]. As sociedades mdicas especializadas em hipertenso
arterial recomendam que se obtenha cifras de presso arte-
rial inferiores a 140/90 mmHg. O risco atribuvel a um dado
nvel de presso arterial maior nos diabticos do que nos
Microalbuminria Proteinria clnica
Hipertenso arterial Nefropatia diabtica**
complicada*
Nefropatia diabtica Nefropatia diabtica**
inicial
Hipertenso e DMNID Nefropatia diabtica**
complicadas*, *** ou de outra natureza -
Insuficincia cardaca ou
outra causa de proteinria?
Acompanhamento*** Nefropatia diabtica**
ou de outra natureza -
Insuficincia cardaca ou
outra causa de proteinria?
50 B. Bauduceau
no diabticos (veja acima). Como conseqncia, aceit- dor de risco de nefropatia nos DMIDs [37]. A parada abso-
vel que se aplique as recomendaes da OMS [6] aos dia-
bticos que tenham como nico fator de risco uma hiper-
tenso arterial.
4-2. Utilizao de medicamentos antihipertensivos no
tratamento da nefropatia diabtica - Ensaios teraputi-
cos foram realizados com uma classe particular de medi-
camentos antihipertensivos, os inibidores do enzima de
converso :
- nos DMIDs :
no estado de nefropatia estabelecida (definida por uma
proteinria clnica, ou macroalbuminria, definio no protenas e 35% de lpides. Um aporte de carboidratos su-
Anexo 1), nos DMIDs que tenham uma presso arterial <
140/90 mmHg seja espontaneamente, seja por efeito de tra-
tamento antihipertensivo tradicional, o Enalapril e o Cap-
topril reduzem o risco de duplicao da creatinina plasm-
tica ou de morte renal em aproximadamente 50% [29, 30];
no estado de nefropatia inicial (definida como uma mi-
croalbuminria sem hipertenso arterial), o Enalapril ou o
Captopril previnem ou retardam o aparecimento de uma
nefropatia estabelecida [31, 32]. Entretanto, no est ainda
provado que essa estratgia preserva a filtrao glomerular
desses indivduos, e reduz o seu risco excessivo de mortali-
dade cardiovascular.
- nos DMNIDs, uma taxa elevada de albumina urinria
(microalbuminria ou proteinria clnica) indica um risco
cardiovascular multiplicado por 3 em relao aos DMNI-
Ds normoalbuminricos [33]. No entanto, nenhum ensaio
provou que uma interveno teraputica baseada nesse mar-
cador reduz o risco previsto por ele.
No que diz respeito ao risco renal indicado por uma mi-
croalbuminria nos DMNIDs, somente um ensaio utilizan-
do Enalapril contra placebo durante 5 anos mostrou uma
pequena ascenso da creatinina plasmtica com o Enala-
pril [34].
5. Formas de tratamento da hipertenso arterial nos
diabticos
Sero consideradas as formas de tratamento no medi-
camentosas e as formas medicamentosas.
5.1. Formas no medicamentosas
Estilo de vida
- Uma atividade fsica regular pode reduzir a presso
arterial [35]. Ela deve ser adaptada s capacidades fsicas e
idade do paciente : 30 a 40 minutos trs a quatro vezes
por semana, a 40 a 60% do consumo mximo de oxignio.
Ela tambm benfica tanto para os pacientes hipertensos
tratados como para os normotensos. A atividade fsica, por
si s, melhora o perfil lipdico (elevao do HDL-coleste-
rol e reduz particularmente os triglicerdeos) [36].
- O tabagismo : o risco cardiovascular absoluto conferi-
do pelo consumo de tabaco est multiplicado por trs nos
diabticos comparado aos no diabticos [3]. um marca-
Diabetes & Metabolism
luta de todo o consumo de tabaco , portanto, altamente
recomendvel para todos diabticos.
- O excesso de peso : o ganho de peso se acompanha de
uma elevao da presso arterial e a perda de peso de uma
reduo da mesma [38]. Este efeito independente e aditi-
vo pela relao com a reduo da ingesto de sdio que
est associado a um regime hipocalrico [38].
Alimentao - Os princpios so idnticos, seja o diabtico
hipertenso ou no [39] : a aporte calrico deve ser reduzido
no indivduo obeso, e equilibrado qualquer que seja o peso
do paciente : 45 a 55% de carboidratos, cerca de 15% de
perior a 50% pode levar a uma hipertrigliceridemia, mar-
cador de risco cardiovascular nos diabticos ; os cidos gra-
xos monoinsaturados so aconselhveis at um mximo de
20% do total das calorias. Os regimes hipoprotecos (me-
nos do que 0,8g por kg de peso e por dia) no esto indica-
dos a no ser nos diabticos com insuficincia renal. O apor-
te dirio recomendvel de sdio deve ser inferior ou igual
a 100 mol (2400 mg). Os regimes mais restritivos no so
recomendados a no ser em situaes particulares (insufi-
cincia cardaca, ou insuficincia renal avanada). O con-
sumo excessivo de lcool pode causar uma elevao da pres-
so arterial [40]. Mas um consumo moderado de lcool,
particularmente sob a forma de vinho tinto (menos de trs
copos por dia) poderia proteger do risco cardiovascular [41].
A presso arterial pode se reduzir sob o efeito do consumo
importante de cidos graxos mega 3 presente no leo de
peixe [42].
5.2. Formas medicamentosas
Diurticos - Os diurticos podem ser utilizados de modo
lgico no diabtico hipertenso, j que este apresenta uma
hipervolemia com reteno hidro-sdica. Eles so efica-
zes, de utilizao simples, e de preo baixo [43]. Eles po-
dem ter efeitos metablicos indesejveis na populao ge-
ral ; estes efeitos esto relacionados com a dose utilizada, e
so mais freqentes para os diurticos tiazdicos do que
para os diurticos de ala. Estes efeitos metablicos esto
na maioria das vezes relacionados diretamente com uma
reduo da calemia : piora da intolerncia glicose por
reduo da secreo de insulina e/ou acentuao da insuli-
no-resistncia ; risco de coma hiperosmolar, particularmente
no indivduo idoso ; elevao moderada do colesterol LDL
e dos triglicerdeos ; aumento da uricemia. Estes efeitos
so detectveis com os diurticos tiazdicos quando sua
posologia ultrapassa o equivalente a 25 mg de hidrocloroti-
azida por dia [44,45]. Alm dessa dose, um estudo contro-
lado realizado na populao geral indica um risco aumen-
tado de parada cardaca, sem dvida relacionado com a
baixa da calemia [46]. Os diurticos poupadores de pots-
sio no parecem ter efeito metablico, mas so contra-indi-
cados em caso de nefropatia diabtica, em virtude da reten-
o hidro-sdica que ela provoca. A impotncia sexual no
homem diabtico hipertenso pode ser acentuada pelo trata-
mento com diurticos.
Vol. 01, supl. 1, 1997
Betabloqueadores - Os betabloquadores so medicamen-
tos aprovados no tratamento da hipertenso arterial ; sua
eficcia foi comprovada no tratamento da insuficincia co-
ronariana e na preveno do enfarte do miocrdio, causa
principal de mortalidade prematura nos diabticos [43].
Os betabloqueadores no cardioseletivos em doses al-
tas podem reduzir a secreo de insulina e diminuir a tole-
rncia glicose. Eles podem mascarar os sinais adrenrgi-
cos da hipoglicemia nos diabticos tratados com insulina
ou sulfamidas hipoglicemiantes. Eles podem modificar o
perfil lipdico de uma forma no desejvel ; elevao do
colesterol LDL, dos triglicerdeos e reduo do HDL-co-
lesterol. Eles podem agravar uma arteriopatia perifrica e/
ou uma impotncia pr-existente.
Os betabloqueadores cardioseletivos no impedem a re-
tomada da glicemia aps uma hipoglicemia induzida por
insulina [47].
No geral, os betabloqueadores podem ser utilizados nos
diabticos. Naqueles tratados com insulina ou sulfamidas
hipoglicemiantes, os betabloqueadores cardioseletivos se-
ro utilizados preferencialmente.
Antagonistas do clcio - Os antagonistas do clcio so
to bem tolerados nos diabticos como nos no diabti-
cos. Eles no provocam reteno hidro-sdica e no tem
efeito metablico deletrio. Ainda no est demonstrado
o significado clnico das variaes da excreo urinria
da albumina com os antagonistas de clcio. preciso lem-
brar que no foi possvel demonstrar o benefcio de certas
diidropiridinas na preveno secundria da insuficincia
coronria [48, 49].
Inibidores do Enzima de Converso - Eles so efica-
zes e bem tolerados nos diabticos. Eles no modificam
o perfil metablico. No entanto, foi relatado que seu uso
em diabticos tratados com insulina ou antidiabticos
orais confere um risco suplementar de hospitalizao por
hipoglicemia [50]. Nos indivduos portadores de uma in-
suficincia renal com neuropatia vegetativa, eles podem
facilmente induzir uma hipercalemia causada pelo hipo-
reninismo-hipoaldosteronismo freqente nestes indiv-
duos. Nos indivduos diabticos com insuficincia re-
nal, o tratamento com inibidor de enzima de converso
deve ser comeado com doses baixas [43]. No caso de
estenose pr-existente das artrias renais, o tratamento
com inibidores de enzima de converso pode levar a uma
reduo dramtica da filtrao glomerular, principalmen-
te se o indivduo est em tratamento com diurticos (veja
recomendaes abaixo).
Ao lado de sua propriedade hipotensora, os inibidores
de enzima de converso demonstraram seu efeito no trata-
mento da insuficincia cardaca e do ps-enfarto do mio-
crdio [51, 52]. Nos DMIDs o Enalapril e o Captopril po-
dem retardar a progresso da insuficincia renal em caso
de nefropatia diabtica estabelecida [29, 30] e prevenir o
aparecimento de proteinria clnica no estado de nefropa-
tia diabtica inicial [31, 32], benefcios que no so atribu-
dos somente ao seu efeito hipotensor [29, 30, 53, 54]. Nos
DMNIDs, um benefcio especificamente atribuvel aos ini-
HIPERTENSO ARTERIAL E DIABETES 51
bidores de enzima de converso no foi demonstrado ; so-
mente um estudo contra placebo sugere que o Enalapril
poderia retardar a elevao da creatinina plasmtica nos
diabticos no insulino-dependentes micro- ou macroalbu-
minricos normotensos [34].
Antihipertensivos de ao central - Os antihipertensi-
vos de ao central so eficazes, mas de uma utilizao
quase sempre limitada nos diabticos em razo de seus
possveis efeitos secundrios : hipotenso ortosttica, apa-
recimento ou agravamento de uma impotncia. Eles no
podem ser indicados como tratamento de primeira escolha
na hipertenso arterial dos diabticos [43].
Alfabloqueadores - Os alfabloqueadores no tem efeito
sobre o metabolismo glicdico, e poderiam modificar favo-
ravelmente o metabolismo lipdico. Entretanto, sua utiliza-
o torna-se difcil pelo risco de hipotenso ortosttica. Por
esta razo no se pode encorajar sua utilizao como pri-
meira ou segunda escolha nos diabticos [43].
Outros vasodilatadores - A hidralazina e o minoxidil no
tem efeito metablico particular. Eles induzem uma poten-
te vasodilatao arterial. O risco de reteno hidrosdica e
de descompensao de uma insuficincia coronariana na
sua utilizao faz com que no sejam recomendados como
tratamento de primeira ou segunda escolha na hipertenso
arterial dos diabticos [43].
O efeito dos antagonistas dos receptores de angiotensi-
na II ainda no foi avaliada nos diabticos.
RECOMENDAES
1. Como medir a presso arterial de um diabtico?
A medida ocasional da presso arterial fica sendo a me-
dida de referncia para definir uma hipertenso arterial, tanto
nos diabticos como nos no-diabticos. As recomenda-
es foram emitidas pelo Grupo da Sociedade Francesa de
Hipertenso Arterial [55, 56].
1-1. Mtodo de referncia [55] - Ele o mtodo de refe-
rncia para o clnicos gerais e para os especialistas. Resu-
midamente : utiliza-se um esfigmomanmetro de mercrio
cujo manguito colocado e ajustado depois da palpao da
artria humeral do brao. O centro da bolsa inflvel apli-
cado acima do batimento humeral ficando sua borda inferi-
or situada pelo menos a 2,5 cm ou dois dedos acima da
fosseta antecubital. O tambor do estetoscpio, que no deve
tocar o manguito para evitar a percepo de rudos parasi-
tas, colocado sobre o batimento arterial humeral apertan-
do-se o mnimo possvel. O manguito inflado at 30 mmHg
acima do ponto de desaparecimento do pulso radial. A se-
guir desinfla-se 2 a 3 mmHg por segundo e medida que a
presso diminui os rudos de Korotkoff tornam-se audveis.
A PAS a presso na qual se percebe o primeiro rudo de
Korotkoff (fase I) e a PAD aquela em que desaparecem os
rudos de Korotkoff (fase V). Os resultados podem ser esti-
mados perto de 2 mmHg. Trs leituras da presso arterial
52 B. Bauduceau
devem ser efetuadas nas mesmas condies e a terceira
medida que ser considerada como representativa. Em cada
leitura, o manguito deve ser desinflado completamente e
conveniente esperar pelo menos um minuto para que o san-
gue venoso seja drenado afim de se evitar uma superesti-
mativa da presso. A presso arterial igualmente medida
depois de um minuto na posio supina para detectar uma
eventual hipotenso ortosttica cuja freqncia conheci-
da nos diabticos.
No indivduo obeso, necessrio utilizar-se um man-
guito adaptado ao tamanho do brao, um manguito muito
curto ocasiona uma elevao das cifras tensionais. No indi-
vduo idoso a diminuio da compliance arterial pode ter
como conseqncia uma superestimativa da PAS e uma
subestimativa da PAD. Finalmente, na criana, preciso se
utilizar um manguito pequeno adaptado ao tamanho do bra-
o e comparar os resultados obtidos s normas que so fun-
o do sexo e da altura.
Na prtica, a OMS recomenda que se empregue um
manguito em que a bolsa inflvel cubra 2/3 do comprimen-
to do brao e pelo menos 2/3 de seu permetro.
Bolsa inflvel
largura comprimento
(cm) (cm)
Criana 8 11 13 20
Brao magro 8 11 13 20
Adulto normal 11 13 20 28
Obeso 16 20 32 42
A presso arterial medida em mmHg e os valores da
freqncia cardaca devem igualmente ser registrados.
O diagnstico da hipertenso arterial pode ser retido at
que se disponha de pelo menos trs medidas patolgicas
da presso em duas consultas diferentes. A medida oca-
sional da presso arterial no oferece, entretanto, nada
mais do que uma abordagem parcial ao estado tensional
(efeito avental branco, variao importante ao longo
do nectmero). Estes inconvenientes originaram o de-
senvolvimento de outros mtodos de medida da presso
arterial : autoaferio, Dinamap e medida ambulatorial
da presso arterial.
1-2. Autoaferio da presso arterial [56] - Este mtodo
demanda uma aprendizagem que constitui um verdadeiro
ato mdico e que pode ser um fator limitante da tcnica. O
tensimetro eletrnico deve ser controlado no consultrio
mdico tendo como referncia o mtodo auscultatrio com
um aparelho de mercrio. O manguito colocado na parte
superior do brao para comprimir a artria humeral e ele
registra as variaes dos rudos ou das oscilaes detecta-
das ao longo da desinsuflao. As medidas devem ser efe-
tuadas antes da refeio, aps 5 minutos de repouso em um
ambiente calmo, sem haver bebido ou fumado. Os resulta-
dos obtidos so significativos quando as medidas so sufi-
cientemente numerosas e repetidas.
Diabetes & Metabolism
1-3. Registro automatizado no ambulatorial (Dinamap)
[6] - O Dinamap, monitor de medida oscilomtrica no
invasiva da presso arterial, mede automaticamente as pres-
ses arteriais sistlica, diastlica e mdia e a freqncia
cardaca. As presses arteriais fornecidas esto bem corre-
lacionadas presso arterial radial do sangue. Esta tcnica
de medio, que suprime o efeito avental branco, no
pode entretanto ser praticado ambulatorialmente. Um re-
gistro de durao limitada a uma hora seria representativo
do perfil tensional do indivduo.
1-4. Medida Ambulatorial da Presso Arterial (MAPA)
[6, 57] - Este mtodo d uma apreciao do ritmo necteme-
ral da presso arterial. Nos diabticos, pode-se observar uma
modificao da curva tensional nectemeral com desapare-
cimento da reduo tensional noturna fisiolgica : correla-
es foram observadas entre os dados da MAPA e a preva-
lncia das complicaes degenerativas do diabetes [58, 59].
O registro ser praticado durante um dia de atividades ha-
bituais do indivduo. A prtica esportiva, dirigir autom-
vel, uma fibrilao auricular so a causa de uma alterao
da qualidade dos dados. O horrio de aferio pode ser en-
tre s 8 e 10h da manh. Os registros com objetivo compa-
rativo devem ser efetuados no mesmo brao, respeitando
um horrio de aferio idntico. Uma medida a cada de
hora durante o dia e a cada hora durante a noite reco-
mendvel. Solicita-se ao paciente anotar o horrio de acor-
dar, dormir, da tomada de medicamentos, das refeies e
de esforos fsicos. A anlise dos dados feita depois da
eliminao dos artefatos. Ela permite que se obtenha os
nveis mdios de PAS e PAD, da freqncia cardaca e tam-
bm a curva-padro para o nectmero, o perodo diurno (7-
22h) e o perodo noturno (22-7h).
2. Com que cifras de presso arterial define-se uma
hipertenso arterial num diabtico?
A OMS recomenda que se considere como hipertenso
um diabtico com menos de 60 anos de idade tendo uma
presso arterial 140/90 mmHg [6]. Entretanto, os riscos
atribudos a uma elevao moderada da presso arterial em
um diabtico levaram o Comit Nacional de Hipertenso
Arterial Americana [5] e a Associao Americana de Dia-
betes [60] a propor valores mais baixos : 130/85 mmHg, e
esta qualquer que seja a condio do diabtico.
Tendo em vista os dados epidemiolgicos enunciados
mais acima, o grupo signatrio desse trabalho recomenda
que se considere um diabtico tendo uma PAS > 160 mmHg
e/ou PAD > 90 mmHg a uma hipertenso arterial perma-
nente, qualquer que seja o tipo do diabetes, a idade e o sexo
do indivduo.
Um diabtico tendo uma presso arterial inferior a 140/
80 mmHg pode ser considerado como tendo uma presso
arterial normal, qualquer que seja o tipo de diabetes, a ida-
de e o sexo, exceo feita s mulheres grvidas e indivdu-
os com menos de 18 anos de idade. Para estas duas ltimas
categorias de indivduos, recomendaes particulares fo-
ram emitidas para a populao geral e elas devem ser apli-
cadas aos diabticos [5, 6].
Vol. 01, supl. 1, 1997
Para os diabticos tendo uma PAS entre 140 e 160 mmHg,
e/ou uma PAD entre 80 e 90 mmHg, recomenda-se aos m-
dicos encarregados desses pacientes de ter uma atitude de
vigilncia. Esta deve em particular levar em conta a exis-
tncia de outros fatores de risco associados ao diabetes, e
de marcadores intermedirios de risco para os rgos-alvo,
particularmente a existncia de uma microalbuminria e/
ou de uma hipertrofia ventricular esquerda confirmada por
ECG (ecocardiograma).
No caso de um diabtico que tenha uma PAD inferior a
80 mmHg e uma PAS superior a 160 mmHg, trata-se de um
diabtico com uma hipertenso sistlica isolada portanto o
risco e o benefcio do tratamento foram definidos para a
populao geral de indivduos idosos [61, 62]. No caso de
um diabtico com PAD inferior a 80 mmHg e PAS entre
140 e 160 mmHg, a atitude de vigilncia proposta acima
igualmente recomendvel para os indivduos com menos
de 60 anos.
Estas recomendaes esto resumidas na Tabela IV.
TABELA IV. Definio de uma hipertenso arterial num diabtico. Estas
recomendaes so aplicveis aos diabticos insulino-dependentes e
diabticos no insulino-dependentes.
Presso Presso
arterial arterial
sistlica diastlica
(mmHg) (mmHg)
HA permanente > 160 > 90
Zona de vigilncia 140-160 80-90
Valores normais < 140 < 80
3. Quais controles da hipertenso arterial devem ser
praticados em um diabtico?
3-1. Controle de primeira inteno
Este derivado das recomendaes mdicas concernen-
tes ao controle do diabetes, por um lado, e por outro lado
aquele da hipertenso. Ele deve incluir particularmente:
- para o diabetes : a medida da glicemia e da hemoglobi-
na glicosilada ;
- a pesquisa de fatores de risco associados : obesidade,
tabagismo, dislipidemia, hiperuricemia ;
- o exame dos rgos-alvo e a pesquisa de sinais da gra-
vidade da hipertenso e do diabetes : creatinina (ver Anexo
2) e ionograma plasmtico, deteco de uma proteinria e/
ou hematria (um algortmo de deteco apresentado na
Figura 1), exame do sedimento urinrio, eletrocardiogra-
ma, exame do fundo de olho (pesquisa de alterao devida
ao diabetes e/ou hipertenso arterial).
Este controle deve ser repetido anualmente na ausncia
de anormalidade.
3-2. Recomendaes em caso de anormalidade
Em caso de anormalidade no controle do diabetes, da
existncia de uma repercusso dele (particularmente reti-
HIPERTENSO ARTERIAL E DIABETES 53
nopatia diabtica), da existncia de outros fatores de risco
cardiovasculares : o mdico deve seguir as recomendaes
referentes a essas diferentes reas.
Em caso de calemia inferior a 3,5 mol/l, na ausncia
de causa medicamentosa : recomendvel pesquisar si-
nais funcionais e fsicos que lembrem uma causa comum
hipertenso arterial e ao diabetes (molstia endcrina). Em
caso de associao a um dano renal ou de hipertenso arte-
rial resistente ao tratamento, o mdico deve buscar uma
causa renal para a hipocalemia e recomenda-se encaminhar
o paciente a um especialista em hipertenso arterial e/ou
nefrologista.
Em caso de microalbuminria permanente :
- em um DMID, mesmo que a presso arterial esteja
abaixo de 140/80 mmHg, esta pode ser o sinal do incio de
uma nefropatia diabtica. Trata-se de uma condio de prog-
nstico grave, principalmente em indivduo com menos de
50 anos; a conduta de controle e as decises de tratamento
devem ser feitas com o acordo de um especialista em dia-
betes e/ou nefrologista;
- em um DMNID (inclusive os DMNID tratados com
insulina), a existncia de uma microalbuminria indica a
gravidade da hipertenso arterial, da mesma forma que as
anormalidades ecocardiogrficas e/ou eletrocardiogrficas.
Se a presso arterial inferior a 140/90 mmHg, esta anor-
malidade requer uma atitude de vigilncia em paralelo ao
controle do diabetes e dos outros fatores de risco cardio-
vascular, mas nenhuma estratgia teraputica particular
demonstrou benefcio nesta situao.
Em caso de proteinria clnica (ou microalbuminria):
altamente provvel que a hipertenso arterial seja se-
cundria a uma nefropatia diabtica se existe uma retino-
patia diabtica em um DMID. Em um DMNID, a probabi-
lidade menor. preciso assegurar a ausncia de sinal ou
sintoma indicador de uma outra patologia uro-nefrolgica,
especialmente de uma outra molstia renal ou de uma hi-
pertenso arterial grave ou maligna. recomendvel que
encaminhe o paciente a um especialista em hipertenso ar-
terial e/ou diabetes.
Em caso de insuficincia renal (creatinina plasmtica
130 mol/l), de hipertenso arterial resistente ao tratamento
ou de deteriorao brusca da funo renal com os inibido-
res da ECA : na ausncia de proteinria, uma alterao vas-
cular renal deve ser pesquisada; a realizao de exames
complementares ( procura de uma estenose das artrias
renais, particularmente) ser recomendvel; ela ser guia-
da por um especialista em hipertenso arterial e/ou nefro-
logista.
4. Deciso do tratamento da hipertenso arterial num
diabtico
4-1. Recomendaes gerais - Uma rvore de deciso
apresentada na Figura 2 que aplicvel a todos os diabti-
cos, qualquer que seja o tipo de diabetes, idade ou sexo, e
qualquer que seja a condio cardiovascular e renal do
54 B. Bauduceau Diabetes & Metabolism

indivduo. A primeira medida a utilizao dos meios no 4-2. Situaes particulares

medicamentosos de reduo da presso arterial, isto , re-
duo da obesidade, reduo da ingesto alimentar de s-
dio, exerccio fsico regular, reduo da quantidade de l-
cool ingerida quando ela maior do que 3 copos de vinho
tinto por dia, e parada completa e definitiva do consumo de
tabaco.
Salvo situao em particular, estas medidas so sufici-
entes nos indivduos em que as cifras da presso estejam
num intervalo que necessite de uma vigilncia particular,
isto , PAS entre 140 e 160 mmHg e/ou PAD entre 80 e 90
mmHg.
Se, apesar da aplicao correta destas medidas no-me-
dicamentosas, a PAS permanece superior a 160 mmHg e/
ou PAD superior a 90 mmHg, os meios medicamentosos
esto justificados para manter a presso arterial abaixo des-
sas cifras. Quatro classes de medicamentos podem ser uti-
lizados em primeira inteno : diurticos, betabloqueado-
res, inibidores da enzima de converso, antagonistas do
clcio. Vale lembrar que os diurticos e os betabloqueado-
res mostraram sua eficcia na preveno primria das com-
plicaes da hipertenso arterial nos no-diabticos. ne-
cessrio individualizar o tratamento antihipertensivo em
funo da condio particular do paciente.
Em caso de fracasso, o aumento das doses dos medica-
mentos, e sua associao, devem ser feitas segundo as re-
gras gerais de tratamento da hipertenso arterial editadas
pela OMS [6].
O diabtico hipertenso idoso - A posologia inicial dos
medicamentos deve ser a metade da posologia inicial usual.
Devem ser descartadas uma hipotenso postural e desi-
dratao; no plano biolgico, recomendvel avaliar a
glicemia, natremia, calemia e creatinina plasmtica du-
rante o tratamento.
O diabtico hipertenso com nefropatia diabtica - Em caso
de nefropatia diabtica, existe uma reteno hidro-sdica que
justifica a utilizao preferencial dos diurticos de ala. Nos
DMID, foi demonstrado que o Captopril e o Enalapril retar-
dam a progresso da insuficincia renal independentemente
de seu efeito hipotensor [29,30]. Nestes indivduos, reco-
mendvel avaliar a calemia antes da introduo ou do au-
mento da posologia de um inibidor da ECA. No DMID por-
tador de uma nefropatia diabtica inicial, os inibidores da
ECA podem ser utilizados para retardar o aparecimento de
uma proteinria clnica [31, 32], mesmo naqueles indivdu-
os com presso arterial inferior a 140/80 mmHg.
O diabtico hipertenso com hipotenso ortosttica -
Nestes indivduos, o tratamento da hipertenso arterial
difcil. A MAPA pode ser til para avaliar os nveis de pres-
so arterial durante o nectmero. Certos medicamentos an-
tihipertensivos no podem ser utilizados a no ser com pre-
cauo, nestes pacientes : alfabloqueadores, antihiperten-
sivos de ao central.

Amostras de urina
ao acaso

< 20 mg/l 20 mg/l

Normoalbuminria Micro-Macroalbuminria?

Repetir o exame 2 amostra

pelo menos 1 vez/ano

< 20 mg/l 20 mg/l

Micro ou Macroalbuminria
permanente*

FIG. 1. Algoritmo de deteco de uma micro- ou macroalbuminria ; * : a excreo urinria de albumina pode ser utilmente
quantificada para avaliar sua progresso (ver Anexo 1). A sensibilidade de uma concentrao urinria de albumina > 20 mg/l
para detectar uma micro- ou macroalbuminria permanente de 91% e sua especificidade de 83%. A sensibilidade de 2
amostras sucessivas 20 mg/l de 83% e sua especificidade de 97%. Veja ref. [63].
56 B. Bauduceau
FIG. 2. rvore de deciso de tratamento antihipertensivo em um diabtico. PAS: presso arterial sistlica; PAD presso arterial diastlica; ECA:
enzima conversor da angiotensina. *: no indivduo idoso, uma PAS entre 160 e 140 mmHg aceitvel se a PAD est < 90 mmHg.
CONCLUSO
Estas recomendaes foram elaboradas em Maro de
1995 com base no estado atual dos conhecimentos. Elas
devero ser revisadas periodicamente para levar em conta
o progresso dos conhecimentos.
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converting enzyme, Lancet, 1995, 345, 1195-1198.
51 Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Duddy
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and ventricular enlargement trial. N Engl J Med, 1992, 327, 669-
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52 Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, Pouleur H, Salem D, Kostis J, Bene-
dict C, Rousseau M, Bourassa M, Pitt B. Effect of enalapril on
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tion fractions. Lancet, 1992, 340, 1173-1178.
53 Hallab M, Gallois Y, Chatellier G, Rohmer V, Fressinaud Ph, Marre
M. Comparison of reduction in microalbuminuria by enalapril and
hydrochlorothiazide in normotensive patients with insulin depen-
dent diabetes. BMJ, 1993, 306, 175-182.
54 Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, Liao M, Keane WF. Effect of an-
tihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes : a
meta-regression analysis. Ann Int Med, 1993, 118, 129-138.
55 Poggi L, Andr JL, Lyon A, Mallion JM, Plouin PF, Safar M. Me-
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cit Franaise dHypertension artrielle. Groupe de la mesu-
re. Arch Mal Cur, 1988, 81 (suppl. HTA), 13-20.
56 Socit Franaise dHypertension artrielle. Groupe de la mesure.
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lautomesure de la pression artrielle avec un tensiomtre lec-
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5 7 Staessen JA, Fagard RH, Lijren PJ, Thijs L, Van Hoof R, Amery
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60 B. Bauduceau
5 8 Liniger C, Favre L, Assal JP. Twenty-four hour blood pressure
and heart rate profiles of diabetic patients with abnormal car-
diovascular reflexes. Diabetic Med., 1991, 8, 420-427.
59 Benhamou PY, Halimi S, De Gaudemaris R. et al. Early disturban-
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60 ADA Consensus : treatment of Hypertension in Diabetes Mellitus.
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61 MRC working Party : Medical Research Council Trial of treatment
of hypertension in older adults : principal results. BMJ, 1992, 304,
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62 Beard K, Bulpitt C, Mascie-Taylor H, OMalley K, Sever P, Webb
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63 Bouhanick B, Berrut G, Chameau AM et al. Predictive value of
testing random urine sample to detect microalbuminuria in diabetic
subjects during outpatients visits. Diabte Mtab, 1992, 18, 54-8.
64 Mogensen CE, Chachati A, Christensen CK et al. Microalbuminu-
ria : an early marker of renal involvement in diabetes. Uremia In-
vestigation, 1985-86, 9, 85-95.
65 Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron, 1976, 16, 31-41.
Anexo 1: - A excreo urinria de albumina pode ser
quantificada sobre uma amostra de urina das 24 horas,
da noite, ou amostras de urina da manh. Se durante o
Diabetes & Metabolism
perodo de 1 a 6 meses, ela estiver em pelo menos 2/3 das
amostras em uma das classes abaixo, trata-se de uma nor-
moalbuminria, macroalbuminria, ou de macroalbumi-
nria permanente; < 30 mg/24 horas, ou < 20 mg/min, ou
< 20 mg/l: normoalbuminria; 30 - 300 mg/24 horas, ou
20 - 200 mg/min ou > 200 mg/min ou > 200 mg/l : macro-
albuminria. Se um paciente apresenta em trs amostras
consecutivas, uma normoalbuminria, uma microalbumi-
nria e uma macroalbuminria, admite-se que o mesmo
apresenta uma microalbuminria permanente. O termo
proteinria clnica(i.e., proteinria detectvel no leito
do paciente, atravs de uma tira reagente do tipo ALBUS-
TRIX) equivale a uma macroalbuminria [64].
Anexo 2: - A filtragem glomerular pode ser medida pelo
clearance das substncias exgenas como o 125I - Iodotha-
lamate ou o 51Cr - EDTA. Na impossibilidade, podemos
med-la corretamente, calculando-se o clearance da crea-
tina a partir da frmula de Cockcroft e Gault [65]:
Clearance = (140 - idade (anos)) x peso (kg)
f x creatina plasmtica (M)
onde f = 0,84 para os homens, e
0,961 para as mulheres
 ISSN : 0338-1684

Diabetes
& Metabolism
Editorial
Nova classificao e critrios para o diagnstico do diabetes
mellitus : A. C. Lerrio 65

Reviso
Recentes avanos em nefropatia diabtica: quais os malefcios
da glicose? : G E Striker, L J Striker 68

Ao da insulina no homem: A J Scheen, P J Lefbre 77

Artigos originais
Terapia intensiva de insulina a curto prazo no diabetes que requer
insulina: efetividade e fatores que predizem o sucesso : L Meyer,
H Grulet, B Guerci, A Gross, V Durlach, M Leutenegger 86

As implicaes do Ensaio Clnico de Controle e Complicaes do

Diabetes (ECCD) so possveis na clnica diria ? :
J F Gautier, J P Beressi, H Blanc, P Vexian, Ph Passa 93

Clnica mdica
A noite do diabtico insulino-dependente : D Bennis, G Slama 98

Ainda h lugar para o uso de diurticos e -bloqueadores no

tratamento da hipertenso em diabticos ? : Ph Passa 103

Consenso da ALFEDIAM
A hipoglicemia do paciente diabtico : A Grimaldi, A Slama,
N Tubiana-Rufi, A Heurtier, J-L Selam, A Scheem,
C Sachon, B Vialettes, J J Robert, L Perlemuter 106

2
AGOSTO
AT L N T I C A
1997
Vol.1
e d i t o r a
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
16 rue de la Cerisaie para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
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fundada em 1975 por Jean Canivet e Adriana Costa e Forti
Abdalla 693
Pierre Lefebvre, publicada pela Antonio Carlos Lerrio
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editado no Brasil por Chatelain, (Frana), Jean-Louis Chiasson
Atlntica Multimdia, 1997 (Canad), Paul Czernichow (Frana), Traduo
Jean-Pierre Felber (Sua), Henri Gin Dra Alice C. G. Anderson
Tiragem: 9.000 exemplares (Frana), Giuseppe Paolisso (Itlia) Dra. Mrcia Regina Volpe

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 Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997,1, 65 - 67

Editorial

NOVA CLASSIFICAAO E CRITRIOS PARA O

DIAGNSTICO DO DIABETES MELLITUS

A. C. Lerrio

pesar do Diabetes Mellitus ser conhecido desde a antigidade, ainda persiste

A certa dificuldade para se estabelecer critrios precisos e adequados para a sua

classificao e diagnstico, uma vez que, os mecanismos etipatognicos da
doena permanecem no perfeitamente conhecidos. A classificao e os crit-
rios diagnsticos para o diabetes atualmente mais amplamente empregados
foram obtidos em 1979 atravs do consenso de um grupo de renomados especialistas norte
americanos sob o patrocnio do National Institutes of Health. Um ano mais tarde, estes
critrios foram referendados com mnimas modificaes por um comit internacional no-
meado pela Organizao Mundial da Sade, passando ento a ser utilizada em praticamente
todo o mundo, em substituio as diferentes classificaes existentes. Com o advento dos
novos conhecimentos adquiridos sobre a etiologia e patogenia do diabetes nos anos que se
seguiram, muitos estudiosos da rea passaram a manifestar a necessidade de uma reviso da
nomenclatura, do critrios diagnsticos e da classificao da doena. Com o intuito de atu-
alizar os critrios at ento correntes, adequando-os aos novos conceitos adquiridos sobre
a doena, formou-se recentemente um novo Comit de Especialistas em Diabetes patroci-
nado pela Associao Americana de Diabetes (ADA) em conjunto com o National Institu-
tes of Health e de outros centros de controle e preveno da doena ligados ao governo
norte americano para que se fizesse uma reviso das recomendaes anteriores, procuran-
do-se desta vez adotar uma terminologia mais apropriada e uniforme e uma classificao
mais funcional. O resultado deste trabalho cuja base classificatria baseou-se o quanto
possvel na etiologia e no mais na sistemtica anterior que considerava como base o tipo
de tratamento farmacolgico da doena, foi apresentado na 57 Reunio Anual da American
Diabetes Association em Boston, USA e publicada na edio de julho de 1977 da revista
Diabetes Care. Discutida em reunio especfica durante o ltimo Congresso da Internati-
onal Diabetes Federation realizado em julho passado em Helsinki, na Finlndia, concluiu-
se em recomendar sua aplicao pela comunidade internacional, fazendo-se no texto final
pequenas modificaes. Espera-se portanto, que a mesma venha ser referendada breve-
mente pela Organizao Mundial da Sade para substituir a classificao atualmente vin-
gente.

Procuraremos a seguir apresentar um resumo das principais recomendaes propostas

para nova classificao e critrios diagnsticos:
66 A. C. Lerrio Diabetes & Metabolism

CLASSIFICAO dominante com uma deficincia de insulina relativa a

uma predominante deficincia da secreo de insulina
As principais modificaes realizadas se constituram em: com resistncia insulina

Eliminar o termo diabetes mellitus insulino depen-
dente (DMID) e diabetes mellitus no insulino de-
pendente (DMNID)
Manter os termos tipo 1 e tipo 2 utilizando entre-
tanto, algarismos arbicos e lugar dos numerais roma-
nos anteriormente empregados.
O diabetes tipo 1 caracterizado pela destruio da
clula pancretica, usualmente levando a absoluta
deficincia de insulina pancretica. Duas formas a ca-
racterizariam: a imuno mediada e a idioptica. A imu-
no mediada resulta da destruio auto-imune mediada
das clulas pancreticas e a idioptica forma cuja
etiologia permanece desconhecida
Um novo estgio de homeostase alterada da glicose
denominada glicemia de jejum alterada (impaired
fasting glucose ou IFG) foi definida como a glice-
mia de jejum igual ou maior a 110 mg/dl mas menor
que 126 mg/dl. O estgio denominado tolerncia a
glicose alterada (impaired glucose tolerance ou IGT)
permanece e definida por um valor glicmico mai-
or ou igual a 140 mg/dl mas menor do que 200 mg/dl
no teste de tolerncia a glicose. Ambos IFG ou IGT
so referidos a estgios metablicos da homeostase
alterada da glicose que se situam em uma posio in-
termediria entre a homeostase normal da glicose e o
diabetes. Apesar de no se constiturem em uma enti-
dade clnica, so fatores de risco para o diabetes futu-
ro e a doena cardiovascular.

O diabetes tipo 2 definido para indivduos que apre-
sentam uma resistncia insulina e usualmente tem
uma deficincia parcial da secreo de insulina. Indi-
vduos com o diabetes tipo 2 apresentariam altera-
es que variam desde uma resistncia a insulina pre-
A glicemia de jejum maior que 110 mg/dl foi determi-
nada como o limite superior da normalidade.
Apresentamos na tabela 1 a nova classificao do dia-
betes com base etiolgica recomendada:

TABELA 1. Classificao do diabetes ( ADA/NIH 97)

I. Diabetes tipo 1

II. Diabetes tipo 2

III. Outros tipos especficos

A . Defeitos genticos da clula

(MODY1, MODY2, MODY3)
B . Defeitos genticos da ao da insulina
(Leprechaunismo, Resistncia insulina tipo A, etc)
C . Doenas do pncreas excrino
( Pancreatites, traumas, pancreatite, hemocromatose etc.)
D . Endocrinopatias
(Acromegalia, Sndrome de Cushing, feocromocitoma, glucagonoma etc)
E . Induzido por drogas ou substancias qumicas
Diazoxido, vacor, pentamidine, acido nicotnico)
F . Infees
(rubola congenita, citomegalovirus, outras)
G . Formas incomuns de diabetes imuno mediado
(Stiff-man syndrome, anticorpos anti receptor de insulina, outras)
H . Outras sndromes genticas associadas ao diabetes
(Sndromes de Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, outras)

IV. Diabetes Gestacional

Vol. 01, 1997 NOVA CLASSIFICAO E CRITRIOS PARA ... 67

TABELA 2. Diagnstico do diabetes

Estgio Glicemia de Glicemia o GTT

jejum (FPG) casual

Diabetes FPG 126 mg/dl Glicose casual Glicose plasmtica

200 mg/dl com de 2 horas 200
sintomas mg/dl

Homeostase Glicose de jejum Tolerncia a glicose

alterada da alterada (IGF) 110 alterada (IGT) =
glicose e < 126 mg/dl 2hPG 140 e < 200
mg/dl

Normal FPG < 110 mg/dl 2h PG < 140 mg/dl

CRITRIOS DIAGNSTICOS: pacientes que apresentem nveis glicmicos pouco su-

Os critrios diagnsticos sofreram modificaes em
relao aos previamente recomendados (tabela 2) .
Trs alternativas para o diagnstico do diabetes so
possveis, entretanto a glicemia plasmtica de jejum
a preferencial. No momento a hemoglobina glicosila-
da (HbA1C) no recomendada para o diagnstico.
Glicemia de jejum a 126 mg/dl (confirmado por um
segundo teste) diagnstico de diabetes. Esta reco-
mendao baseada em novos dados populacionais
que demonstram um aumento acentuado de resulta-
dos adversos (isto , alteraes microvasculares) em
periores a esta concentrao e um risco elevado de
doena macrovascular.
Estes critrios revisados so vlidos para diagnstico
e no para tratamento ou como parmetro para o con-
trole teraputico.
REFERNCIAS
1. National Diabetes Data Group Classification and Diagnosis of di-
abetes mellitus and other categories of glucose intolerance Diabe-
tes 28: 1039-1057, 1979
2. World Health Organization Diabetes Mellitus Report of a WHO
Study Group. Geneva, WHO 1985 (Tech Rep. Ser. No 727)
3. Diabetes Care 20: 1183-1197,1997
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 68 - 76
Reviso
RECENTES AVANOS EM NEFROPATIA DIABTICA:
QUAIS OS MALEFCIOS DA GLICOSE?
G.E. Striker, L. J. Striker
E
mbora as complicaes renais do diabetes
mellitus sejam multifatoriais e influenciadas
por vrios fatores como hipertenso sistmica
e hiperlipemia, o papel da hiperglicemia tem
sido recentemente enfatizado por testes clni-
cos e dados experimentais. Nesta composio ns revisare-
mos alguns dos mais recentes testes teraputicos, como tam-
bm dados experimentais do nosso prprio laboratrio, su-
gerindo que os produtos finais da glicosilao (AGEs) apre-
sentam um papel no desenvolvimento e progresso da ne-
fropatia diabtica.
A nefropatia diabtica a causa mais comum de doena
renal em fase final (ESRD) nos Estados Unidos e em ou-
tros pases desenvolvidos [1]. A incidncia e prevalncia
da ESRD em pacientes com diabetes mellitus insulino-de-
pendente (DMID) varia entre os grupos raciais, sendo mais
comum em caucasianos que nos americanos africanos, asi-
ticos, hispnicos ou americanos nativos [2]. O oposto
verdade para a ESRD devido ao diabetes mellitus no insu-
lino-dependente (DMNID). Os ndices para cada regio dos
Estados-Unidos e do mundo parecem estar diretamente re-
lacionados coma incidncia e prevalncia de DMID ou
DMNID [3].
Os fatores que conduzem ao incio da doena renal no
paciente diabtico suscetvel e os que determinam subse-
qentemente os ndices de progresso para o estado termi-
nal de falncia renal, no foram completamente elucida-
dos, mas sabe-se que os controles da glicemia e hiperten-
so so importantes. A resposta ao controle metablico ri-
goroso em pacientes DMID tem sido objeto de consider-
veis controvrsias. Muitos experimentos que incluiram pou-
cos pacientes, obtiveram concluses contraditrias sobre o
efeito do controle metablico rigoroso que permanece
como ponto principal de controvrsias, uma vez que o mes-
mo induz o risco de complicaes hipoglicmicas. Uma
anlise dos estudos de Steno demonstra que somente os
participantes de um coorte de tratamento intensivo que apre-
: G.E. e L.J. Stricker, Renal Cell Biology Section, NIDDK,
NIH, Bethesda, Maryland, USA
sentavam a taxa de excreo de albumina (AER) maior que
100 mg/dia, demonstraram maior chance de progredir para
AER maior que 300 mg/dia [4]. Um estudo com 213 paci-
entes que desenvolveram DMID antes dos 15 anos de ida-
de, entre 1961 e 1980, e que continuaram em crise diabti-
ca at 1991, revelou que a incidncia cumulativa de albu-
minria persistente (dipstick positivo) diminuiu de 30 %
para 5,8 % [5]. O valor mdio da hemoglobina glicosilada
foi 7,0 % no perodo final do estudo, sendo maior nos paci-
entes diabticos que apresentaram proteinria persistente.
Este estudo de uma populao homognea sugere que o
controle da glicose exerce um efeito distinto daquele efeito
devido a propenso gentica doena renal, este postulado
tem apresentado suporte considervel [6].
Estudos randomizados, prospectivos, visando a divulga-
o do controle metablico rigoroso e controle da pres-
so sangnea, so assuntos desta seo. DMNID no ser
considerada, exeto na seo de recomendaes. Embora
muitos mdicos acreditem que os dados dos testes sejam
condizentes com DMID, estes tambm podem ser relevan-
tes para DMNID, mas esta opinio aguarda confirmao
por experimentos clnicos.
Definio da nefropatia diabtica
A definio de nefropatia diabtica tem passado por con-
siderveis modificaes. O mtodo mais fidedigno para o
diagnstico o histolgico, mas no uma prtica aceita
na maiorias dos casos. Assim mtodos alternativos, como a
AER, tem sido propostos por vrios grupos, como substitu-
tos. Mais de 90 % dos pacientes com proteinria positiva
(> 300 mg/dia) progridem para ESRD [1]. Este fato condu-
ziu a estudos sobre o pequeno grau de perda de albumina
pela urina, tambm chamado microalbuminria. Este ter-
mo no se refere ao tamanho da molcula, mas a quantida-
de de albumina presente na urina. O limite superior do va-
lor normal de AER aproximadamente 40 mg/dia, mas o
risco atual de desenvolver albuminria permanente e doen-
a renal progressiva, foi claramente estabelecido para os
que apresentam AER > 100 mg/dia. A maioria dos estudos
sobre os estgios precoces da nefropatia diabtica, basea-
da nas anlises de vrios nveis de microalbuminria. Po-
Vol. 01, 1997
rm, os nveis de microalbuminria (especialmente os mais
baixos) podem apresentar variaes considerveis.
Freqncia
Alguns estudos tem a finalidade de divulgar a proporo
de pacientes com DMID e DMNID que desenvolveram do-
enas renais. Uma vez que a microalbuminria um fator
de risco bem definido, vrios estudos a tm utilizado como
critrio de triagem dos pacientes DMID. Um estudo recen-
te apresentou AER elevada (20-200 mg/min) em quase 22 %
dos pacientes dinamarqueses com diabetes h mais de 5
anos [7]. Foi selecionado um grande grupo (1.888 partici-
pantes) de pacientes DMID, no hipertensos, atendidos no
hospital das clnicas na Inglaterra, e neste grupo a incidn-
cia de AER > 30-250 mg/min em amostra de urina over-
night foi de 3,7 % [8]. Esta diferena foi devida, provavel-
mente a incluso de pacientes com diabetes a menos de 5
anos e a excluso dos hipertensos. Todavia, estes estudos
em duas populaes caucasianos diferentes de pacientes
DMID, estabeleceu o fato de que havia uma AER elevada
num nmero significativo de pacientes, o que serviu de base
para a histria natural subseqente e para estudos interven-
cionistas sobre nefropatia diabtica.
PAPEL DA GLICOSE NO CONTROLE DA
NEFROPATIA DIABTICA: CONTROLE DO
DIABETES E AVALIAO DAS
COMPLICAES (ECCD).
EXPERINCIA
Estudos em animais experimentais tem mostrado que o
controle severo da glicemia pode prevenir o desenvolvi-
mento de proteinria e nefropatia, mas resultados similares
no tem sido convictamente demonstrados no homem. O
ECCD foi testado para recorrer esta questo nos DMID
[9]. O ECCD foi uma avaliao clnica randomizada que
comparou o gerenciamento convencional do diabetes com
o tratamento intensivo designado para conseguir nveis de
glicose sangunea o mais prximo possvel do normal. Fo-
ram levantadas duas questes distintas: 1) O tratamento in-
tensivo previne ou retarda o desenvolvimento de complica-
es em pacientes que no as tiveram durante as observa-
es iniciais (coorte de preveno primria) ? e 2) O trata- lidade no apresentou diferenas significativas entre os gru-
mento intensivo previne ou retarda a progresso de compli-
caes em pacientes que tiveram evidncias destas, duran-
te o perodo inicial (coorte de interveno secundria) ?
DESCRIO DA AVALIAO
Caractersticas iniciais - Os participantes do ECCD tinham
entre 13 e 39 anos, com tempo de DMID entre 1 e 15 anos,
sem complicaes micro ou macrovasculares, funo renal
normal e sendo todos normotensos (PA < 140/90 mmHg).
96 % eram caucasianos e aproximadamente 50 % mulhe-
res. Para os 725 indivduos do coorte de preveno prim-
ria, a durao do DMID estava entre 1 e 5 anos. Eles no
apresentavam retinopatia, apresentavam AER urinria < 28
RECENTES AVANOS EM NEFROPATIA DIABTICA ... 69
mg/min e nveis sricos de peptdeo C ps estmulo, < 0,5
pmol/ml. Os 715 participantes do coorte de interveno
secundria tinham tempo de diabetes entre 1 e 15 anos, re-
tinopatia de mnima moderada e AER < 139 mg/min.
No global no haviam outras diferenas significativas
entre os dois grupos, no perodo inicial do estudo. Foram
acompanhados por 9 anos, 278 participantes e a maioria
dos outros 1.163 pacientes foram acompanhados por pelo
menos 4 anos.
Randomizao e plano de tratamento - Tratamento con-
vencional: Os participantes receberam 1 ou 2 injees di-
rias, contendo uma mistura de insulina intermediria e len-
ta, as quais no foram ajustadas usualmente nos primeiros
dias, apesar das glicoses, urinria e sangnea, serem dosa-
das diariamente. As metas teraputicas foram: ausncia de
hiperglicemia, hipoglicemia, cetonria e manuteno do
crescimento, desenvolvimento e peso normal. Em adio
ao cuidado recebido pelo grupo de terapia convencional, o
grupo de tratamento intensivo tinha glicemia medida 4 ve-
zes/dia (e uma vez por semana s 03:00h), e foi necessrio
manter a glicose sangnea entre 70 e 120 mg/dl, para ajus-
tar suas dosagens de insulina.
Avaliao da funo renal - Foram coletadas, em visitas
anuais, amostras para: urinlise, urocultura (para todas as
mulheres), AER, clearance de creatinina, albumina e crea-
tinina plasmtica. O ndice de filtrao glomerular (GFR)
foi anualmente estimado por Ccr. Por trs anos, GFR foi
dosado pelo clearence de insulina por I125, usando tcnicas
vlidas nos Estados Unidos. para modificaes de dietas
em doenas renais (estudo MDRD) [10].
RESULTADOS
Resultados globais
O acompanhamento em mdia foi de 6,5 anos (entre 3 e 9).
Foram coletados dados de 99 % da populao total estuda-
da. O critrio de tratamento teve adeso de 97 %, na rando-
mizao assinalada, em ambos os grupos; como verificado
pela mdia dos nveis iniciais de HbA1c, que no apresen-
tou diferena entre os grupos. Ao final do estudo os valores
foram de 7,2 % e 9,1 % (p < 0.001) para os grupos de trata-
mento intensivo e convencional respectivamente; a morta-
pos. A incidncia de hipoglicemia severa foi 3 vezes maior,
no grupo de tratamento intensivo (62 % de participantes/
ano); que no grupo de tratamento convencional (19 % de
participantes/ano); no ocorreram mortes, infarto do mio-
cardio ou recadas atribudas a hipoglicemia. O nmero de
intercorrncias passveis de hospitalizao, no diferiu en-
tre os grupos. Porm, no grupo de tratamento intensivo hou-
ve um aumento de 33 % na mdia de risco em ultrapassar
120 % do peso corpreo ideal.
Resultado renal
Debatendo a anlise - Poucos participantes do grupo de
tratamento intensivo, em ambos os coortes, desenvolveram
70 G. E. Striker
microalbuminria (> 40 mg / 24 h) ou albuminria (> 300
mg / 24 h) [9]. Ocorreu uma diminuio de 34 % no risco
de microalbuminria no coorte de interveno primria e
de 56 % no de interveno secundria do grupo de terapia
intensiva. Porm, s 2 participantes do grupo de interven-
o primria e 5, do de interveno secundria desenvolve- equivalente a 56 % para o grupo de terapia intensiva. Em-
ram albuminria (> 300 mg / 24 h), ou uma C cr < 70 ml /
min / 1,73 m2 no coorte global.
Anlise secundria dos resultados renais
Uma anlise detalhada dos resultados de funo renal
no ECCD foi recentemente publicada [11].
AER > 28 g/min - No coorte de preveno primria,
41/346 participantes do grupo de tratamento intensivo e 67/
378 do grupo de terapia convencional desenvolveram mi-
croalbuminria > 28 mg/min. Assim, a incidncia cumula-
tiva de microalbuminria, para tempo superior a 9 anos, foi
de 16 % no grupo de tratamento intensivo e 27 % no grupo
de terapia convencional, representando 34 % de reduo no
risco (p = 0,04). O risco aumentou gradualmente, com o
passar do tempo, no grupo de tratamento convencional (de
2.7 - 4.8 casos/100 pessoas-ano) e diminuiu no grupo de
terapia intensiva (3.2 - 1.6 casos/100 pessoas-ano). Aps 9
anos, 26 % do coorte de preveno secundria do grupo de
tratamento intensivo e 42 % do grupo de terapia convenci-
onal, desenvolveram microalbuminria >28 g/ min; indi-
cando uma reduo de 43 % no risco (p < 0.0001). Em con-
traste aos resultados do coorte de preveno primria, o n-
dice de desenvolvimento de microalbuminria caiu em
ambos os grupos de tratamento, convencional e intensivo,
aps 9 anos de acompanhamento, e a diferena entre os
grupos permaneceu estvel. Nos coortes combinados, hou-
ve uma reduo de 39 % no risco relativo de microalbumi-
nria no grupo de terapia intensiva (p < 0.0001).
AER > 70 g/min (em pacientes com nveis basais < 28
mg/min) - Dentro do coorte de preveno primria, 10 paci-
entes do grupo de tratamento intensivo e 18, da terapia con-
vencional desenvolveram AER > 70 g/min para uma inci-
dncia global respectiva de 7,0 % e 20 % (P<0,002), e no
grupo de tratamento intensivo a reduo mdia do risco ab-
soluto foi de 56 %. Dentro do coorte de interveno secun-
dria, 32 participantes do grupo de tratamento intensivo e 43
do grupo de tratamento convencional desenvolveram AER >
70 g/min para uma incidncia cumulativa, respectivamente
de 10 % e 20 % (p < 0,002), e uma reduo mdia de 56 % do
risco absoluto. No grupo de tratamento intensivo combina-
do, 32/671 pacientes desenvolveram AER > 70 g/min, com-
parado com 61/694 do grupo de terapia convencional, apre-
sentando uma reduo de 51 % do risco absoluto. Embora
fosse pequeno o nmero de participantes de cada grupo que
alcanou estes nveis de AER, as diferenas entre tratamento
convencional e intensivo foram significativas e a terapia in-
tensiva mostrou-se benfica.
AER > 208 g/min - Somente 3 participantes do trata-
mento intensivo e 6 do convencional, no coorte de preven-
o primria, desenvolveram AER > 208 g/min. Dentro
Diabetes & Metabolism
do coorte de interveno secundria, 15/363 pacientes do
grupo de tratamento intensivo e 31/357 do grupo de trata-
mento convencional desenvolveram AER > 208 mg/min,
os ndices de incidncia cumulativa foram respectivamente
5,2 % e 11,4 % (p < 0,01), com mdia de reduo de risco
bora houvesse, com o passar do tempo, uma queda na ten-
dncia para o risco, no grupo de tratamento intensivo, e um
aumento no grupo de terapia convencional, o nmero de
casos foi pequeno e as tendncias no foram significativas.
Resumo da anlise secundria da AER
Coorte de preveno primria - A anlise secundria reve-
lou quatro pontos importantes no grupo de terapia intensi-
va: Primeiro - A terapia intensiva reduziu o risco de desen-
volvimento de microalbuminria constante (tanto para 28,
como para 70 g/min) e de albuminria clnica (> 208 g/
min) para 51 % e 67 % respectivamente. Microalbumin-
ria contnua um teste mais restrito para tratamento in-
tensivo e pode representar, melhor que a determinao da
AER; os verdadeiros benefcios do controle glicmico, uma
vez que a presena e queda de microalbuminria pode au-
mentar ou diminuir, especialmente em nveis baixos de
AER. Segundo - Enquanto havia aumento na prevalncia
de AER elevada em ambos os grupos de tratamento, o
acrscimo foi mais rpido e maior no grupo de terapia
convencional. Este dado mostra que enquanto havia um
risco global de aumento de AER em ambos os grupos de
tratamento, este foi brando no grupo de terapia intensiva.
Terceiro - A maioria dos benefcios da terapia intensiva,
relativa a taxa de mudana na AER, foi alcanada no pri-
meiro ano. As etapas a longo prazo dos grupos de trata-
mento intensivo e convencional no diferiram e as taxas
de mudanas em ambos os grupos foram, surpreendente-
mente, as mesmas aps o primeiro ano. Porm, dentro do
grupo de tratamento intensivo, estas taxas, no quadrante
superior de progresso, aumentaram com o tempo, o que
no ocorreu com o ndice mdio de progresso pelo grupo
geral. Assim, o sub grupo de terapia intensiva foi benefi-
ciado. A taxa de AER aumentou no grupo de terapia con-
vencional, tanto para a mdia global quanto para o qua-
drante superior. Foi notado um importante aumento no
ndice AER apresentado pelo grupos de tratamento inten-
sivo e convencional, 43 % e 45 % respectivamente. Hou-
ve um aumento de 20 % ao ano em 8 % do grupo de trata-
mento intensivo e em 10 % do grupo de tratamento con-
vencional. Assim os dados demonstram que o tratamento
intensivo diminui o risco de AER elevada. Porm, sur-
preendente que isto refletiu essencialmente em 15 % da
queda de AER encontrada no primeiro ano, no grupo de
tratamento intensivo.
Finalmente, pode ser notado que um grande grupo de
pacientes dos grupos de tratamento demonstrou progres-
so: 43 % no grupo de tratamento intensivo e 45 % no con-
vencional.
Coorte de preveno secundria - No houve diferena en-
tre os grupos em um ano, exceto pelo fato de que no coorte
72 G. E. Striker
de preveno secundria do tratamento intensivo, o ndice
de AER apresentou - 0,25 % de aumento por ano, e no gru-
po de terapia convencional este foi de 6,5 %. Resultando
em uma reduo de 56 % no risco de obter proteinria cli-
nicamente aparente no grupo de terapia intensiva. Ao final
do estudo no houve diferena significativa no declive de
AER, entre os dois grupos de tratamento.
ndice de Filtrao Glomerular (GFR)
Ao final do estudo no houve diferena em Ccr ou Clea-
rence de insulina, em qualquer dos coortes entre os grupos
de tratamento (121-125 ml/min / 1,73 m2). Em ambos os
coortes, aproximadamente 35-40 % dos indivduos tinham
elevada GFR (>130 ml/min / 1,73 m2) entre 3 e 5 anos.
Hipertenso
A hipertenso no apresentou diferenas significativas
entre os coortes e grupos de tratamento (18 % no grupo de
tratamento convencional e 16 % no grupo de tratamento
intensivo)
DISCUSSO DE ESTUDO DO ECCD
Neste estudo, a conseqncia renal mais avaliada foi a
AER. O nmero de participantes que desenvolveram alte-
raes da GFR, foi pequeno demais para apresentar dife-
renas estatsticas. Houve uma reduo global no risco de
desenvolvimento de AER elevada (34 % no grupo de pre-
veno primria, 39 % no grupo de interveno secundria complicaes do diabetes e idosos. Um dos meios pelo qual
e 39 % para o estudo global). Os efeitos benficos da tera-
pia intensa no coorte de preveno primria foram obser-
vados no primeiro ano. Depois disso, os ndices de mudan-
a foram semelhantes entre os grupos de tratamento inten-
sivo e convencional. Significativo foi que 40 % de todos os
participantes tiveram ndices positivos de alterao do AER.
No se sabe se este benefcio aparente ir resultar em dimi-
nuio do desenvolvimento de ESRD em pacientes diab-
ticos, mas sugere que poderia pelo menos, posterg-la em
pacientes DMID que receberem terapia intensiva precoce.
No coorte de preveno secundria, no houve diferena, endidos. Os AGEs so reconhecidos pelos polipeptdeos
em um ano, nos grupos de tratamento. Porm o AER no
aumentou no grupo de tratamento intensivo e aumentou
6,5 % ao ano no grupo de tratamento convencional. Devido
a importncia desse problema e ao fato de que outros pon-
tos importantes como cegueira e doenas macrovasculares
no foram obtidos durante o ECCD, um estudo observativo
dos participantes est em andamento.
O PAPEL DA GLICOSILAO PRECOCE
EM NEFROPATIA DIABTICA
INTRODUO
Leses glomerulares no diabetes mellitus pelo controle
glicmico rigoroso, com o tratamento tem sido extensamente
caracterizadas imunoquimicamente, e tem-se identificado
os componentes da matriz extracelular (ECM) que se acu-
Diabetes & Metabolism
mulam no glomrulo, levando a obliterao do tufo [12-
15]. Porm os eventos patolgicos que levam as leses, no
tem sido elucidados. O acmulo de ECM no glomrulo
secundrio (pelo menos parcialmente) aos desarranjos me-
tablicos, uma vez que as leses glomerulares e ativao
dos genes ECM tem sido prevenidos pelo controle glicmi-
co rigoroso, com o tratamento com streptozotocin (STZ)
em ratos diabticos [16] in vitro, a regulao da expresso
do gene, do colgeno tipo IV, laminina B1 e fibronectina
tem sido encontrada em clulas mesangiais e endoteliais,
cultivadas em meios ricos em glicose, sugerindo que a hi-
perglicemia per se influe nas leses glomerulares [17,18].
Agora existem evidncias considerveis sugerindo que al-
guns dos efeitos deletrios da glicose ocorram pela forma-
o de AGEs que resultam da interao entre protena e
glicose [19,20]. Aldedos ou ceto-grupos de reduo de a-
cares, logo reagem com aminocidos para formar bases de
Shiff, que resultam em produtos intermedirios chamados:
produtos de glicosilao imediata de Amadori. Nos lti-
mos estgios, a formao dos AGEs resulta de uma srie de
rearranjos qumicos lentos, produzindo ductos estveis.
Ainda existem muitos AGEs que no foram identificados.
Uma das suas propriedades mais importantes que eles
continuam a formar ligaes-cruzadas com protenas e a
polimerizar na ausncia de glicose livre. Isto pode respon-
der por alguns dos defeitos duradouros da AGEs e explicar
porque a deteriorizao da funo do rgo pode ocorrer na
ausncia de hiperglicemia,
Metade dos AGEs tem sido implicada numa srie de
os AGEs pode contribuir para a leso glomerular se ligan-
do a protenas de longa durao, como colgeno, prevenin-
do assim sua remoo normal. AGEs tambm podem se
ligar a protenas como IgG ou LDL, contribuindo para de-
posio de mltiplas protenas no glomrulo do diabtico.
Recentes observaes determinaram que a remoo do LDL
pelo seus receptores fica muito prejudicada quando os AGEs
esto ligados aos lipdeos [20].
Os mecanismos pelos quais os AGEs alteram as fun-
es celulares ainda no foram completamente compre-
nas superfcies celulares e vrios stios de ligao tem sido
identificados a distncia [20]. O receptor melhor caracte-
rizado conhecido como RAGE (receptor AGE), ele um
membro da super-famlia das imunoglobulinas [21-23].
Estes receptores so mediadores da ativao e migrao
de macrfagos e moncitos. Nas clulas endoteliais a ocu-
pao do RAGE seguida pela ativao do fator de trans-
crio NF-Kappa B. Este conduz a uma expresso exarce-
bada de algumas superfcies celulares de adeso de mol-
culas, como as VCAM-1, podendo ser assim um fator con-
tribuinte para a patognese da aterosclerose [21]. Os AGEs
ligam-se a superfcie de mltiplas clulas, como macrfa-
gos, linfcitos, clulas endoteliais ou mesangiais. A natu-
reza do sinal intracelular que segue a ocupao do recep-
tor ainda no foi elucidada, mas vrias clulas liberam
citocinas que precedem a exposio de AGEs. Estas in-
cluem IL-1, INF-gamma, TNF, IGF-1 e PDGF os quais
tem demonstrado influncia sobre a funo celular glo-
Vol. 01, 1997 RECENTES AVANOS EM NEFROPATIA DIABTICA ... 73

merular [20]. AGEs tambm aumentam a permeabilidade tambm foi determinado pela contagem de ncleos de 50
da clula endotelial e induzem a produo do fator tecidu- glomrulos sucessivos. Nenhuma diferena foi encontra-
al, isto pode ser percebido por alteraes no tnus vascu- da entre os grupos.
lar do paciente diabtico [21]. Uma vez que os glomrulos dos ratos podem ser isola-
dos por microdisseco, foi usado o mtodo de PCR com-
EFEITOS DOS AGEs NO GLOMRULO petitivo desenvolvido em nosso laboratrio, o qual tem sen-
IN VITRO E IN VIVO sibilidade suficiente para quantificar nveis de cDNA das
amostras [27-30]. Os cDNAs para todas as reaes de PCR
Experimentos in vitro: Uma vez que a expanso mesangi- foi obtido por transcrio reversa in situ de pool de glo-
al apresenta o papel principal no desenvolvimento e pro- mrulos microdissectados. O cDNA de cada tubo de PCR
gresso da glomerulosclerose diabtica, ns buscamos exa- era equivalente 1/10 de um glomrulo. Quantidades decres-
minar a resposta das clulas mesagiais isoladas para AGEs centes de cDNA competitivo foram adicionadas aos tubos
in vitro. Achamos uma supra-regulao de vrios genes contendo o cDNA dos pacientes. O cDNA competitivo foi
ECM, quando clulas mesangiais de camundongos foram construdo por criao de novos stios de restrio (colge-
enxertadas em discos de AGE-Albumina [24]. Houve au- no IV1) ou delees (laminina B1, TGF1, -SMA, acti-
mento nos nveis de colgeno tipo IV, heparam sulfate pro- na ) que foram separados dos produtos PCR por eletrofo-
teoglycan, e mRNA de laminina B1. Este aumento foi me- rese em gel de agarose 4 %. As bandas amplificadas foram
diado pelos RAGEs, uma vez que eles foram inibidos quan- escaneadas por densidmetro a laser e coradas por brometo
do as clulas foram incubadas com AGE na presena de de itdio. A relao da densidade das bandas entre o cDNA
anticorpos anti-protenas ligadoras de AGE heptico. competitivo e o cDNA das cobaias foi calculada para cada
linha e analisada em funo da quantidade de cDNA inici-
Experimentos in vivo: Ns recentemente caracterizamos al. O mRNA de laminina B1 glomerular estava aumentado
algumas das respostas glomerulares imediatas para AGEs 2,2 vezes nos camundongos AGE-MSA. Considerando que
em cobaias normais. A co-administrao de aminoguani- a aminoguanidina impediu o aumento de mRNA de lamini-
dina que um inibidor especfico da ligao-cruzada, com na B1 em todos os ratos AGE-MSA (AGE-MSA versus
preparados de AGE forneceram os meios para acessar a NORMAL, P < 0.01) (Fig.1).
especificidade das respostas glomerulares. Foram prepa-
rados derivados de albumina AGEs, por incubao de al-
bumina srica de ratos (MSA) com 50 mM de glicose-6-
fosfato. MSA inalterado foi incubado nas mesmas condi-
es, porm sem a glicose-6-fosfato, como controle para
AGE modificado de MSA. Os ratos receberam injees
dirias de AGE-MSA (6 mg/dia) e AGE-MSA mais ami-
noguanidina AGE-MSA, 6 mg/dia; aminoguanidina 10 mg/
dia; (AGE + AG) por 3-4 semanas. Umas cobaias no in-
jetadas e outras injetadas com MSA inalterado serviram
como controle.
Nenhuma leso foi encontrada nas cobaias injetadas,
analisadas por microscopia tica [25]. A quantidade de la-
minina e colgeno tipo IV presente nos glomrulos, revela-
da por microscopia imunofluorescente, apareceu idntica
em todos os grupos. Haviam rastros de IgG e IgM nos es-
paos mesangiais na terceira semana, mas no na quarta,
tanto no grupo de ratos AGE como no grupo AGE-AG.
AGEs foram detectados em reas mesangiais dos ratos AGE-
MSA por imunofluorescncia e apresentaram-se reduzidos
nos ratos AGE+AG. Isto era conivente com um aumento
do AGE ligado ao colgeno de rim de cobaias AGE-MSA,
quando comparado com cobaias AGE+AG, mediante quan-
tificao por mtodo de ELISA. FIG.1. Anlise representativa da reao de polimerase em cadeia
Uma vez que um dos primeiros eventos da nefropatia
diabtica a hipertrofia glomerular, ns medimos o volu-
me glomerular usando um programa assistido computa- O nvel de mRNA de colgeno 1IV aumentou 1,7 nos
dorizado [5, 26] e encontramos que a razo volume glo- camundongos AGE-MSA e 1,4 nos camundongos AGE +
merular/peso corpreo apresentou um aumento de 39% AG. Estes resultados no apresentaram diferenas signifi-
em camundongos AGE-MSA. Porm, camundongos inje- cativas daqueles dos camundongos MSA ou normal. N-
tados com AGE-MSA tratados com aminoguanidina, ti- veis de actina do msculo liso tanto quanto mRNA de
veram um aumento significativamente menor do volume actina foram semelhantes em ambos os grupos. Colgeno
glomerular. O nmero relativo de clulas por glomrulo, tipo I Alfa I no foi detectado em nenhum grupo.
74 G. E. Striker
FIG. 2 A expresso do mRNA foi usada como medida em glomrulo isolado para controle dos ratos injetados com MSA, AGE-MSA e AGE
aminoguanidina.
DISCUSSOSOBREOPAPELDOSAGEsNANEFROPATIADIABTICA
Vrias observaes sugerem que a expresso do gene
ECM supra-regulada durante a fase inicial da nefropatia
diabtica [5, 30, 31]. Anlise do RNA total do rim de ratos
diabticos STZ revelou um aumento no mRNA de lamini-
na B1 [32]. Tanto a laminina B1 e o mRNA do colgeno
tipo IV foram supra-regulados nos glomrulos dos ratos di-
abticos STZ [16], embora estas mudanas fossem repeli-
das quando o nvel de glicose estava reduzido pelo trata-
mento com insulina. Uma vez que o controle de glicose
reduz o ndice de formao e a abundancia dos AGEs, tem
sido difcil separar os efeitos patolgicos da hiperglicemia
dos efeitos dos AGEs. Isto tem sido parcialmente conclu-
do atravs do uso de aminoguanidina, um inibidor da for-
mao do AGE [20]. Esta droga, um componente pequeno
hidrazine-smile, no previne a formao de produtos pre-
coces da reao no enzimtica acar-protena (ductos de
Amadori) mas reagem com os produtos de sua fragmenta-
o, previnindo subsequentes rearranjos. Portanto, isto ini-
be a formao de AGEs reativos e previne ligao-cruzada
proteca. Da mesma forma que as leses glomerulares fo-
ram reduzidas nos ratos diabticos STZ tratados com ami-
noguanidina [33], os AGEs estavam implicados em seus
desenvolvimentos, mais que a hiperglicemia (Fig. 2).
Outro argumento que sustenta o papel dos AGEs o fato
de que eles podem acumular-se no soro e tecidos dos pacien-
tes diabticos [20, 34]. Por exemplo, o colgeno extrado das
paredes arteriais dos pacientes diabticos continham grande
quantidade de AGEs quando comparados com AGE dos in-
divduos no diabticos [20]. O aumento foi maior nos paci-
entes diabticos com ESRD, provavelmente devido a maior
Diabetes & Metabolism
atuao do rim na eliminao do AGEs [34]. Como comple-
mento, grandes quantidades de pyrraline (um AGE) acumu-
ladas nos glomrulos de pacientes com nefropatia diabtica
em estgio final [35]. In vivo, a administrao prolongada de
AGEs exgenos, formados em albumina de animais normais,
resultou em grandes disfunes vasculares, associadas com
a resistncia a agentes vaso- dilatadores. Ratos normais, in-
jetados com AGEs por vrios meses, desenvolveram hiper-
trofia renal e glomerular e esclerose mesangial [33].
Neste estudo, ns encontramos que a administrao de
AGEs em ratos normais induz a vrias alteraes caracte-
rsticas dos estgios iniciais da nefropatia diabtica. A
hipertrofia glomerular descrita em pacientes DMID [5] e
animais experimentais, foi reproduzida por injeco de
AGE. Dentro do rim, ns encontramos que a hipertrofia
glomerular no estava associada com o aumento conco-
mitante do tamanho do rim, seguido da administrao de
AGE. Isto conivente com os nossos achados prvios,
que o crescimentodo rim e glomrulos so independente-
mentes regulados [26]. A supra-expresso da laminina B1
e mRNA de colgeno 1IV, induzida por AGE, foi espec-
fica, por causa da regulao prevenida pela coadminis-
trao de aminoguanidina. Uma vez que no houve mu-
danas na actina ou actina de msculo liso, AGEs no
levaram a supra-regulao generalizada da expresso do
gene glomerular. Embora o colgeno intersticial (colge-
no tipo 1) tenha sido reportado em avanadas leses glo-
merulares diabticas, em humanos, este colgeno no faz
parte da resposta precoce em ratos AGE-MSA [36]. Ns
tambm encontramos supra-regulao da TGF-, a qual
tem sido reportada como sendo alta em glomrulos de
ratos diabticos STZ [37].
76 G. E. Striker
CONCLUSES
Os resultados do ECCD e de outros experimentos clni-
cos forneceram fortes evidncias de que a rigorosa manu-
teno da glicose em nveis normais previne o incio da 18 Ledbetter SR, Wagner CW, Martin GR, Rohrbach DH, Hassell JR.
nefropatia aproximadamente em 50% das DMID recentes
e retarda o incio da nefropatia em pacientes com retinopa-
tia instalada. Existem evidncias considerveis que os efei-
tos deletrios da hiperglicemia podem ser mediados por
AGEs. Nosso trabalho forneceu a primeira evidncia in vivo
que AGES exgenos induzem a supra-expresso dos genes
glomerulares ECM em ratos normais. Estes dados susten-
tam seus papis como mediadores do desenvolvimento de
nefropatia diabtica, independente de outros fatores meta-
blicos ou genticos.
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Reviso
AO DA INSULINA NO HOMEM
A.J. Scheen, P.J. Lefbvre
RESUMO
A ao da insulina crucial para a regulao do metabolismo da glicose. A
insulina tem importante participao na supresso da produo de glicose
endgena pelo fgado, no jejum e no estado ps-prandial. Ela tambm
necessria para a manuteno de taxas normais de oxidao da glicose, seu
armazenamento em tecidos insulino-sensveis e preveno de produo excessiva
de substratos gliconeognicos. Vrios mtodos tem sido desenvolvidos para
avaliar a ao da insulina in vivo especialmente no fgado e msculo esqueltico.
Tais mtodos avaliam os efeitos endgenos e exgenos da insulina, usando
respectivamente open-loop approach (interrupo do feedback por inibio
da secreo de insulina endgena) e o closed-loop approach (modelo
matemtico curva do feedback insulina-glicose). Houve nos ltimos dez anos
grande melhora no conhecimento das sucessivas etapas da ao da insulina
celular. Os nveis de pr-receptores, receptores e ps-receptores devem ser
considerados uma vez que eles podem ser afetados em estados insulino-
resistentes. Este progresso geral na compreenso da ao da insulina no homem
nos aproxima da complexa fisiopatologia do diabetes mellitus no insulino-
dependente e abre novas perspectivas para o tratamento da sndrome de insulino-
resistncia a qual associada com vrios fatores de risco para aterosclerose
Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 77-85
Unitermos : Clamp de glicose, insulino-sensibilidade, teste intravenoso de
tolerncia a glicose, modelo mnimo, diabetes tipo 2, sndrome X.
: P.J. Lefbvre, Diviso de Diabete, Doenas nutricionais
e metbolicas, CHU Sart Tilman (B35), B-4000 Liege 1, Belgium,
tel : 3241667238, fax : 3241667068.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 77 - 85
SUMMARY
Insulin action is crucial for the regulation of glucose metabolism. Insulin plays a
key role in suppressing endogenous glucose production by the liver, both in fasting
and postprandial states. Insulin is also necessary for the maintenance of normal
rates of glucose oxidation and storage in insulin-sensitive tissues and for the
prevention of excessive gluconeogenic substrate production. Various methods
have been developed to assess insulin action in vivo, essentially at liver and
muscle sites. Such methods evaluate the effect of exogenous or endogenous
insulin, using respectively the open-loop approach (interruption of the feedback
loop by inhibiting endogenous insulin secretion) or the closed-loop approach
(mathematical modelling of the insulin-glucose feedback loop). Knowledge of
the successive steps of cellular insulin action has markedly improved during the
last ten years. Preceptor, receptor and postreceptor levels need to be considered
since they may be affected in insulin-resistant states. This general progress in
the understanding of insulin action in man improves our approach to the complex
pathophysiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and opens up new
prospects for treatment of the insulin-resistant syndrome which is associated
with several atherosclerotic risk factors. Diabetes & Metabolism, 1996, 22,
105-110.
Keywords : glucose clamp, insulin resistance, insulin sensitivity, intravenous
glucose tolerance test, minimal model, Type-2 diabetes, syndrome X.
Diviso de Diabete, Nutrio e Doenas Metablicas, Depar-
tamento de Medicina, CHU Lige, Belgium.
78 A.J.Scheen
A
ao da insulina representa um papel chave
n o
feedback de glicose-insulina. H uma inter-
c o
municao continua entre os tecidos insuli-
n o
sensveis e as clulas beta das ilhotas pancre-
ticas de Langerhans, e este closed-loop biol-
gico tem o papel principal na homeostase da glicose plas-
mtica [1,2]. As anormalidades da ao da insulina esto
envolvidas em vrias desordens que conduzem a doena
aterosclertica cardiovascular: diabetes mellitus no insu-
lino-dependente (tipo 2), quando o fornecimento de insuli-
na pelas clulas beta deficitrio, e sindromes polimetab-
licas incluindo obesidade abdominal, deficincia da tole-
rncia a glicose, hipertenso e dislipidemias quando as c-
lulas beta so capazes de superar a resistncia insulina
mantendo o hiperinsulinismo [3,6]. Neste artigo considera-
se a ao da insulina no metabolismo da glicose no indiv-
duo normal, as tcnicas disponveis para medir a ao da
insulina in vivo, as vrias etapas da ao da insulina e a
ao falha da insulina em estados de resistncia insulina.
AO DA INSULINA NO METABOLISMO
DA GLICOSE EM INDIVDUOS NORMAIS
Embora a insulina exera efeitos diferentes (regulao
da gordura e metabolismo de protenas, transporte inico,
crescimento e diferenciao celular) sua ao foi conside-
rada principalmente no contexto do metabolismo da glico-
se [7]. Essencialmente a ao da insulina no metabolismo
da glicose combina a inibio da glicose heptica e estimu-
lao da captura de glicose pelos tecidos insulino-sensveis
nos estados de jejum e ps alimentao [2,7,8].
Papel chave da ao da insulina no feedback glicose-
insulina: a insulina inibe a produo de glicose heptica e
estimula a absoro de glicose no tecido perifrico para man-
SECREO
PNCREAS FGADO INSULINA
INSULINA PLASMTICA
SADA
SINAL
INIBIO
AO DA
INSULINA
HOMEOSTASE GLICOSE
PLASMTICA
INSULINA
ESTMULO
ABSORO PLASMTICA
TECIDOS
FIG. 1. Papel-chave da ao da insulina no feedback loop da glicose-
insulina.
Diabetes & Metabolism
ter a homeostase de glicose plasmtica [10].
Em jejum: aps uma noite em jejum existe uma estabili-
dade, os nveis de produo de glicose (principalmente pelo
- fgado vias glicogenlise e gliconeognese) igualam-se
aos nveis de utilizao e a concentrao de glicose plas-
- mtica permanece estvel. Nestas condies o ndice do
turnover de glicose em adultos saudveis aproximada-
mente 2,0 - 2,5 mg/kg/min. Os fatores que regulam a home-
ostase da glicose no jejum so as necessidades teciduais de
glicose, disponibilidade dos precursores de glicognicos
(lactado, glicerol, alanina) e fontes alternativas de energia
(cidos graxos livres), o glucagon que apoia a produo de
glicose pelo fgado, a insulina que restringe o efeito do
glucagon no fgado e previne a liplise e protelise acele-
rada (evitando assim a produo excessiva de substratos
gliconeognicos) enquanto limita a absoro de glicose
em tecidos insulino-sensveis (principalmente msculo es-
queltico e tecido gorduroso) [2,7,8].
Estado de alimentao : Aps alimentao os nveis de
glicose plasmtica so determinados por mudanas nas ta-
xas de oferta e remoo de glicose no sistema circulatrio.
Inicialmente a oferta e a remoo de glicose aumentam,
mas a taxa de glicose ofertada excede a captao de glico-
se. Subseqentemente a situao se inverte. Inicialmente a
oferta de glicose ao sistema circulatrio representa a soma
da glicose ingerida no extrada pelos tecidos esplancnicos
e a liberao residual da glicose produzida endogenamente
pelo fgado. Logo aps a alimentao ocorre uma supres-
so da oferta da glicose produzida endogenamente pelo f-
gado, dependente principalmente da resposta a insulina. Os
principais responsveis pela captao de glicose da circu-
lao sistmica so: fgado, intestino delgado, msculo es-
queltico, crebro e tecido adiposo. A magnitude da absor-
o de glicose pelo msculo, fgado e tecido adiposo in-
fluenciada pela concentrao de glicose e insulina plasm-
tica, considerando que a absoro de glicose pelo crebro e
tecidos esplncnicos no hepticos fortemente determi-
nada pela concentrao de glicose plasmtica [2,7,8].
DOSAGEM DA AO DA INSULINA
IN VIVO
Quase todos os testes que so usados para quantificar a
ao da insulina in vivo tm avaliado mudanas nos nveis
de glicose do sangue [1,9,13]. Os testes de ao de insulina
podem ser classificados entre os que medem indiretamente
a ao de insulina endgena no estado basal ou mais fre-
qentemente em resposta a estmulos de glicose, e os que
fornecem quantificaes diretas das respostas metablicas
REMOTA
a insulina exgena.
Histrico : Em 1930, Himsworth introduziu o primeiro
padro para medir a sensibilidade in vivo da insulina com-
parando dois testes de tolerncia a glicose oral, um com e
outro sem injeo de insulina intravenosa [14]. Atravs des-
te, Himsworth distinguiu o paciente diabtico insulino-
sensvel do insulino-insensvel. Posteriormente a taxa
80 A.J.Scheen
de decrscimo de glicose (K) foi proposta como ndice de
sensibilidade a insulina, sendo aps injeo de insulina ex-
gena (teste de tolerncia com insulina intravenosa: KITT)
[15] ou aps o estimulo insulina endgena(teste de tolern-
cia a glicose intravenosa : KIVGTT) [10]. Finalmente, com
a tcnica do radioimunoensaio, conseguiu-se uma dosagem
sensvel e especfica da insulina plasmtica e permitiu-se
uma avaliao da sensibilidade a insulina baseada em uma
relao quantitativa entre concentraes de insulina plas-
mtica e alguns processos metablicos insulino-dependen-
tes [10].
Open-loop approach : Na avaliao da sensibilidade a in-
sulina uma vantagem pode ser obtida usando mtodos que
previnem o feedback entre clulas beta e insulino-sensibili-
dade tecidual in vivo [1, 10 - 13]. Uma vez que o feedback
interrompido, torna-se possvel manter o controle da gli-
cose plasmtica e os nveis de insulina atravs de infuses
exgenas, e examinar a relao de dose-resposta entre in-
sulina e processos metablicos especficos. Dois tipos de
metodologia tem sido usadas para deflagrar o feedback gli-
cose-insulina in vivo: teste de supresso de insulina e clamp
de glicose [1, 10, 13].
O teste de supresso insulnica ou pancretica, criado
por Reaven [16] inicialmente usava meios farmacolgicos
(epinefrina + propranolol ou somatostatina) para submeter
o pncreas a ocultar a concentrao de glicose plasmtica
[1,10]. Insulina foi infundida para obter um nvel de insuli-
na plasmtica constante. A glicose foi tambm infundida
numa taxa constante, e o resultante estado estvel da con-
centrao de glicose plasmtica (SSPG) foi considerado
como medida de sensibilidade dos tecidos a insulina: Para
a maior concentrao de SSPG, tem-se o maior grau de re-
sistncia insulina. Foi demonstrado que resultados simi-
lares podem ser obtidos por infuso de glicose e insulina
em taxas prefixadas sem outras intervenes farmacolgi-
cas para facilitar a realizao do teste [17, 18].
Dos mtodos disponveis, a tcnica do clamp euglic-
mico-hiperinsulinemico fornece a caracterizao mais pre-
cisa da ao da insulina no metabolismo dos carboidratos
in vivo [1, 10 - 13, 19]. Isto envolve a aplicao do princ-
pio de feedback negativo para o sistema de regulao dos
nveis de glicose plasmtica. Aps um perodo apropria-
do ao qual previsto alcanar o estado estvel (pelo me-
nos em 120 minutos), a taxa de infuso de glicose (M)
necessria para manter a euglicemia igual a taxa de gli-
cose perifrica disponvel, permitindo que os nveis de in-
sulina plasmtica, gerados por infuso contnua de insuli-
na, sejam altos o suficiente para suprimir completamente
a produo de glicose endgena (principalmente hepti-
ca). M considerado um indicador da ao da insulina na
periferia, principalmente no msculo esqueltico [1, 10-
13, 19].
Tem havido uma crescente tendncia em usar o clamp
de glicose com outros procedimentos para obter mais in-
formaes sobre o metabolismo da glicose e sua modula-
o pela insulina. Em particular a tcnica de diluio isot- por aumentar o fluxo sangneo aos tecidos insulino-sens-
pica estuda o estado-estvel negativo ou comportamento
transitrio do sistema de controle da glicose sangnea em
Diabetes & Metabolism
especial para avaliar a produo de glicose heptica, uma
caracterizao regional permite o uso da tcnica de balano
local para estudar o metabolismo de glicose tecidual, e/ou
avaliao calorimtrica indireta relativa a oxidao ener-
gtica, ou seja, glicose versus cidos graxos [10].
Closed-loop approach : O uso de um modelo computadori-
zado torna possvel evitar a necessidade de cortar o feedback
entre insulina plasmtica e glicose. Isto resultou em protoco-
los que evidenciam vrias tcnicas complexas inerentes a
performance do clamp de glicose. Foram desenvolvidos
mtodos que empregam o modelo de glicose cintica para
avaliar a insulino-sensibilidade, com insulina secretada en-
dogenamente [1, 21]. Estes mtodos s so aplicados se existir
significativa secreo de insulina endgena. Dois modelos
foram propostos: Um modelo estrutural por Turner [22] e
um modelo mnimo por Bergman [23].
O modelo estrutural pode ser usado numa tentativa de
simplificar a avaliao da sensibilidade a insulina, ou seja,
incluindo os melhores dados fisiolgicos disponveis para
as funes normais dos diferentes tecidos como crebro,
tecido adiposo, fgado e msculo esqueltico para descre-
ver a relao entre glicose e insulina [22]. Graus diferentes
de sensibilidade a insulina e funo de clulas beta podem
ser includos neste modelo. Este pode ser usado no estado
basal (HOMA) [24] ou para aumentar a preciso durante a
infuso contnua de glicose (CIGMA) [25].
Em larga escala, o modelo mnimo emprega uma cai-
xa-preta com avaliao qualitativa das interaes, porm
com pouca presuno quantitativa [23]. O teste consiste em
injeo intravenosa de glicose para estimular a secreo de
insulina endgena. So coletadas amostras de sangue em
intervalos acima de trs horas para calcular a glicose e a
insulina plasmtica. Se um modelo apropriado do metabo-
lismo de glicose puder ser efetivado e se for fornecido um
clculo do padro da insulina o computador pode deduzir a
sensibilidade individual a insulina no processo de conta para
quantificar a dinmica da glicose plasmtica [1, 23, 26].
Este tem a nica vantagem de diferenciar a insulino-sensi-
bilidade S1 da efetividade da glicose S6 [1, 23, 26].
VRIAS ETAPAS DA AO DA INSULINA
IN VIVO
A ao da insulina resulta de uma complexa seqncia
de eventos intra e extracelulares [5, 27, 28]. Defeitos dos
pr receptores, receptores e ps-receptores podem contri-
buir para a resistncia insulina (Fig 2).
Nvel de pr-receptor : Para a insulina alcanar seus teci-
dos alvos, precisa circular nos capilares e se difundir pelo
endotlio vascular. Defeitos na capilarizao dos msculos
[29] e/ou na difuso trans-capilar da insulina [30] foram
sugeridos como limitantes das etapas de ao da insulina.
A insulina pode tambm influenciar na absoro de glicose
veis no estado ps-prandial. Tem sido proposto que o fluxo
sangneo muscular pode ser um fator importante na ao
da insulina e que o prejuzo deste processo pode contribuir
Vol. 02, 1997
para o desenvolvimento da resistncia insulina nos ms-
culos esquelticos [31, 32].
Nvel de receptor : A resistncia insulina nesta etapa pode
resultar de um defeito especfico na ligao da insulina per
se e/ou anormalidade na funo do receptor de insulina [33].
Uma reduo na ligao da insulina devido a uma diminui-
o no nmero de receptores de insulina (down regulation)
sem alterao na afinidade do receptor de insulina foi des-
crita em indivduos obesos hiperinsulinmicos [33]. A ati-
vidade da tirosina-quinase devido ao seu papel importante
no mecanismo de liberao da insulina tem sido examinada
em vrios tipos de clulas [33], e a maioria dos investiga-
dores encontrou uma reduo severa na sua atividade em
pacientes diabticos no insulino-dependentes [34]. Final-
mente, vrias mutaes no gene receptor de insulina tem
sido reportadas em pacientes com sndromes genticas ra-
ras de extrema resistncia insulina, mas no em indivdu-
os com diabete tipo 2 ou sndrome comum X [5]. Vrias
etapas contribuem para a ao da insulina celular : Nvel de
pr-receptor (difuso transcapilar de insulina), nvel de re-
ceptor (ligao e ativao da tirosina-quinase) e nvel de
ps receptor (cascata da ativao intracelular).
Nvel de ps-receptor : Na maioria dos casos, defeitos na
ps-ligao na ao da insulina podem ser explicados por
um desses trs distrbios metablicos: gerao defeituosa
do segundo mensageiro da insulina, diminuio do trans-
porte de glicose intracelular, ou anormalidade do transpor-
te ps-glicose durante alguma etapa enzimtica envolven-
do utilizao de glicose [27, 28, 34].
Aps a autofosforilao, do receptor substratos de prote-
na endgenos so fosforilados a resduo de tirosina. Como
estes substratos servem com molculas liberadoras, defeitos
na fosforilao de substratos podem ser a causa de resistn-
cia insulina. O substrato proteico receptor de insulina en-
dgena mais freqentemente estudado o IRS-1 [27].
PR-RECEPTOR RECEPTOR PS-RECEPTOR
I
N
DENSIDADE
C T
A E
P DIFUSO
R
INSULINA
I S TIROSINA
L T QUINASE
ATP
INSULINA
FLUXO
A
R C LIGAO
I ATIVAO SEGUNDO
SANGNEO O
MENSAGEIRO
MEMBRANA
CELULAR
FIG. 2. Etapas que contribuem para a ao da insulina celular : Nvel de
pr-receptor (difuso transcapilar de insulina), nvel de receptor (liga-
o e ativao da tirosina-quinase) e nvel de ps receptor (cascata da
ativao intracelular)
AO DA INSULINA NO HOMEM 81
Aps a gerao do segundo mensageiro para insulina, o
transporte da glicose ativado. Este efeito produzido pela
translocao de um grande pool intracelular de transporta-
dores de glicose dos microssomos para a membrana plas-
mtica. GLUT4 o transportador insulino-regulvel en-
contrado nos tecidos insulino-sensveis, ou seja, msculo
e adipcitos [28].
A glicose pode ser armazenada como glicognio ou oxi-
dada dentro da clula muscular. A glicogeneo-sintase, en-
zima chave na regulao da sntese de glicogeneo sens-
vel a insulina. Em diabetes tipo 2 e estados pr diabticos
foi demonstrado que a glicogeneo-sintase apresenta resis-
tncia a estmulo com insulina [35]. A oxidao representa
o outro maior destino para a disposio da glicose. O regu-
lador chave da oxidao da glicose a desidrogenase pir-
vica, uma enzima cuja atividade tambm regulada pela
insulina. Pacientes diabticos no insulino-dependentes
apresentaram insulina com estabilidade de estmulo preju-
dicada tanto em adipcitos como em msculos [36]. Devi-
do a competio entre glicose e cidos graxos livres no
msculo esqueltico, foi proposta uma hiptese metablica
para resistncia insulina [37, 38].
AO FALHA DA INSULINA EM
ESTADOS INSULINO-RESISTENTES
A resistncia insulina representa um papel significati-
vo em muitas condies [5, 6] : vrios estados fisiolgicos
(puberdade, gravidez, idosos, sedentarismo, etc.), vrias en-
tidades patolgicas (obesidade, diabetes mellitus, hiperten-
so, dislipidemia e doena cardiovascular aterosclertica,
disfuno ovariana, vrias sndromes de severa resistncia
insulina, etc.) e em vrias situaes farmacolgicas (cor-
ticosterides, algumas plulas contraceptivas, vrios diur-
ticos, etc.).
Ns iremos resumidamente considerar duas entidades
freqentes: diabetes no insulino-dependente e sndrome
insulino-resistente ou sndrome X.
Diabetes no insulino-dependente : O aumento da produ-
o de glicose pelo fgado representa o maior fator de con-
tribuio para hiperglicemia tanto em estados ps-absorti-
vos como em ps-prandiais, no diabetes tipo 2. Devido a
elevao basal absoluta dos nveis de insulina plasmtica
TRANSLOCAO
DO GLUT4 que so freqentemente observados em estados ps-absor-
tivos nos diabticos tipo 2, torna-se evidente a resistncia
heptica insulina e sua contribuio para a excessiva pro-
IRS-1
duo de glicose pelo fgado [36, 39 - 41]. Aps uma refei-
o, tambm evidente a inibio da produo de glicose
heptica, embora isto parea ser mais devido a reduo da
ESTMULO DAS
ENZIMAS-CHAVE
primeira fase da resposta da insulina, do que a resistncia
heptica per se [42].
A documentao mais conclusiva de resistncia insuli-
na em obesidade e diabetes tipo 2 provm de estudos em-
pregando a tcnica do clamp de glicose euglicmico hipe-
rinsulinmico [9, 10 - 13 ,36, 43]. A aplicao desta tcnica
no estudo de pacientes diabticos no insulino-dependen-
tes tem demonstrado que a resistncia insulina apresenta
84 A.J.Scheen
papel principal tanto no fgado quanto nos stios muscula-
res, e que o defeito da ao da insulina predomina no nvel
do ps-receptor [9, 36, 43, 44].
Embora um defeito na secreo de insulina seja uma
caracterstica constante no diabetes mellitus no insulino-
dependente, ainda muito controverso e assunto de pes-
quisa constante se o defeito primrio no diabetes tipo 2 afe-
ta a ao ou a secreo de insulina [45, 46].
Sndrome X : Reaven [3] despertou considervel interesse
na comunidade cientfica [4-6,47] apresentando sua teoria
sobre resistncia insulina como mecanismo subjacente
para uma srie de anormalidades (incluindo diabetes, hi-
pertenso e dislipidemias) e sugerindo que a sindrome X
esteja envolvida na gnese da doena coronariana cardaca.
Porm, Lebovitz [48] num estudo recente concluiu que para
provar a existncia da sndrome X e fazer elucidaes so-
bre sua causa e patognese, sero necessrios estudos com
agentes teraputicos especficos. Um estudo piloto (The
BigPro trial) foi realizado recentemente na Frana com
metformina [49], e vrios compostos farmacolgicos (de-
nominados insulino-sensitivos) atualmente sob investi-
gaes em tentativas pr-clnicas [50,51].
CONCLUSO
Numerosas investigaes in vitro e in vivo nos timos
dez anos foram realizadas para melhorar nossos conheci-
mentos sobre os mecanismos da ao da insulina no meta-
bolismo da glicose humana. Obviamente, a resistncia
insulina representa um papel crucial na patognese do dia-
betes no insulino-dependente, embora seu papel primrio
permanea controverso. Considerando o recente reconhe-
cimento de que a resistncia insulina consiste em um con-
junto de desordens e anormalidades bioqumicas, impor-
tante desenvolver novas drogas (insulino-sensitivas) e de-
monstrar que tais recursos farmacolgicos podem prevenir
ou retardar o diabetes no insulino-dependente e/ou doen-
a aterosclertica cardiovascular [50,51].
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 86-92
Artigo Original
TERAPIA INTENSIVA DE INSULINA A CURTO
PRAZO NO DIABETES QUE REQUER INSULINA:
EFETIVIDADE E FATORES QUE
PREDIZEM O SUCESSO.
L.Meyer (1), H.Grulet (2), B.Guerci (1), A.Gross (2), V.Durlach (2), M.Leutenegger (2).
RESUMO
Diabetes que requer insulina (DRI) uma permanente condio de desequilbrio
na glicemia, que ocorre apesar de uma dieta regulada e tratamento com doses
mximas de anti-diabticos orais (glibenclamida 15 mg / dia + metformina 1.700
mg/dia). Este relatrio descreve os resultados de 2 anos de estudo prospectivo
em 75 pacientes DRI, tratados para eliminar suas necessidades de insulina.
Todos tinham secreo residual de insulina endgena (residual endogenous
insulin secretion-REIS)-peptdeo C urinrio > 80 g/24 h e/ou peptdeo C basal
> 2,4 ng/ml- e foram tratados por 10 dias com infuso subcutnea de insulina
atravs de bomba porttil. REIS foi medido, e a resistncia insulina foi
determinada por teste de tolerncia insulina (ITT) para definir seus ndices de
sensibilidade insulina (DG/G) antes e depois de 10 dias de terapia intensiva.
Os pacientes eram monitorizados como ambulatoriais e a tentativa de remisso
foi considerada como fracasso (F) ou sucesso (S). Trinta dos 75 pacientes (40 %)
tiveram remisso em 1 ano, e 14/67 (21 %) em 2 anos. Nenhum critrio clnico
diferenciou os sucessos dos fracassos em 1 ano, nem mesmo o grau inicial de
desequilbrio da glicemia ou do REIS previram as trocas metablicas que
ocorreram durante a insulinoterapia. Porm a queda da insulina requerida (IR)
(- 26 % para os fracassos e - 39 % para os sucessos, p < 0.05) e aumento no
DG/G (68 51 % para F e 176 50 % para S, p < 0,01) aps a insulinoterapia foi
indicativo de suas condies aps 1 ano. Curvas de caractersticas operacionais
mostram que uma diminuio de 35 % na IR e um aumento de 80 % na DG/G foi
indicativo de sucesso (S) em 1 ano, com especificidade e sensibilidade de
aproximadamente 70 %.Conclu-se que a diminuio de IR diria e aumento da
DG/G durante o tratamento insulnico so fatores prognsticos do curso da DRI
aps temporrio e intensivo tratamento com insulina. Diabetes & Metabolism,
1997, 1, 86-92.
Unitermos : Diabetes que requer insulina, insulinoterapia intensiva temporria,
teste de tolerncia insulina.
: L.Meyer, Service de Diabtologie, Maladies
Mtaboliques, Nutrition, CHU de Nancy, Hpital Jeanne dArc
BP 303,54201 Toul Cedex, France. Tel:(33) 03 83 65 64 49. Fax:
(33) 03 83 65 63 33.
SUMMARY
Insulin-requiring diabetes (IRD) is a condition of permanent blood glucose
imbalance which occurs despite a regulated diet and treatment with maxi-
mum doses of oral anti-diabetic drugs (glibenclamide 15 mg/d + metformin
1,700 mg/d). This report describes the results of a 2-year prospective study in
75 IRD patients treated to eliminate their insulin requirement. All had residual
endogenous insulin secretion (REIS) (urinary C peptide > 80 g / 24 h and/or
basal C peptide > 2.4 ng/ml) and were treated for 10 days by subcutaneous
insulin infusion via a portable pump. REIS was measured, and insulin resistance
was determined by an insulin tolerance test (ITT) to define their insulin
sensitivity index (DG/G) before and after 10-day intensive therapy. The pa-
tients were monitored as outpatients, and the attempt at remission was
considered to be a failure (F) or a success (S). Thirty of the 75 patients (40 %)
were in remission at 1 year, and 14/67 (21 %) at 2 years. No clinical criterion
differentiated successes from failures at 1 year, nor was the initial degree of
blood glucose imbalance or the REIS predictive of the metabolic changes that
occurred after insulin therapy. However, the drop in the insulin requirement
(IR) (- 26 % for F and - 39 % for S, p < 0.05) and the increases in the DG/G
index (68 51 % for F and 176 50 % for S, p < 0.01) after insulin therapy
were indicative of their condition 1 year later. Receiving operating
characteristic curves showed that a 35 % decrease in IR and an 80 % increase
in DG/G were indicative of a successful outcome at 1 year, with a specificity
and sensitivity of about 70 %. It is concluded that a decrease in daily IR and
an increase in the DG/G index during insulin treatment are prognostic indicators
of the course of insulin-requiring diabetics after temporary intensive insulin
treatment. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 75 - 79.
Keywords : insulin-requiring diabetes, temporary intensive insulin therapy, insulin
tolerance test.
(1) Service de Diabtologie, Maladies Mtaboliques,
Nutrition CHU de Nancy, Hpital Jeanne dArc, BP 303 Toul
Cedex. (2) Clinique Mdicale 13, Hpital Robert Debr,
51092 Reims, France.
88 L. Meyer
D
iabetes tipo II cujos pacientes se tornaram in-
sensveis s doses teraputicas mximas de
anti-diabticos orais - condio chamada de-
diabetes que requer insulina (DRI) (insulinre-
quiring diabetes-IRD) um problema difcil e
freqente. DRI [1] inclui um nmero de condies fisiopa-
tolgicas com diferentes graus de resistncia insulina e
relativo dficit de insulina [2] o qual exacerbado pela to-
xicidade da glicose [3]. As vrias formas de teraputica in-
sulnica geralmente propostas so pouco aceitas e freqen-
temente so acompanhadas por aumento de peso, sem rea-
lizao de balano metablico satisfatrio. Este relatrio diabticos orais foi continuado. Os pacientes foram moni-
descreve os resultados de uma estratgia de insulinoterapia
temporria intensiva (temporary intensive insulin therapy-
TIIT) para alcanar remisso da necessidade de insulina
dos pacientes DRI, que ainda tenham alguma secreo de
insulina endgena residual (REIS).
PACIENTES E MTODOS
O estudo foi feito em um total de 75 pacientes (36 ho-
mens, 39 mulheres, idade mdia de 56 8 anos) que ti-
nham diabetes por 12 6 anos e que sofriam de crnico
desequilbrio da glicemia, apesar de restrita e monitorizada
dieta e de doses mximas de anti-diabticos orais (gliben-
clamida 15 mg/dia e metformina 1700 mg/dia). O ndice de
massa corporal foi de 30 5 kg/m2, o desequilbrio da gli-
cose foi refletido pela hemoglobina glicosilada-HbA1c de
9,7 1,5 %( normal : 3,5 - 6,5 %).
Critrios de excluso : Pacientes foram excludos pelas se-
guintes razes : idade maior 70 anos, creatinina plasmtica
> 130 mol/l (1,45 mg/dl), diabetes por menos de 2 anos,
presena de anticorpos anti-ilhotas, alguma intercorrncia
que cause desequilbrio do balano da glicose, retinopatia
isqumica severa ou doena coronariana instvel.
Protocolo experimental : Durante 1 ms de perodo pr-
infuso, os medicamentos e a dieta dos pacientes foram con-
feridos e causas secundrias (iatrogenia, distrbios infla-
matrios ou endcrinos) foram monitorizadas para assegu-
rar que eles no eram os responsveis da ineficcia dos anti-
diabticos orais. Os pacientes foram includos no estudo se
eles ainda estivessem sofrendo de desequilbrio metablico
franco (HbA1c > 8 % e glicemia jejum 1,80 g/l) no fim
deste perodo. Durante as primeiras 48 h de hospitalizao,
amostras foram colhidas para medir HbA1c, glicemia capi-
lar (antes e aps 90 minutos da alimentao), peptdio C
basal e triglicrides plasmticos. Os pacientes tambm fo-
ram submetidos a um teste de tolerncia insulina modifi-
cado (ITT): injeo e.v. 0,1UI /kg e glicemia dosada nos
tempos: -5, 0, 3, 5, 7, 10 e 15 minutos. O ndice DG/G = G0
- G15/G0 (onde G0 = glicemia tempo 0, G15 = glicemia
tempo 15) [5]. Esse ndice reflete a queda da glicemia aps
a injeo de insulina assim como uma funo inicial do
nvel da glicemia, os valores normais em pacientes no di-
abticos 0,5 - 0,7 (50 % - 70 %). Somente pacientes que
tinham REIS (secreo de insulina endgena residual) com
Diabetes & Metabolism
peptdeo C basal 2,4 ng/ml e/ou peptdeo C urinrio >
80 g / 24 h, foram includos.
Insulinoterapia : Foi iniciada imediatamente aps o pero-
do de 48 h, insulinoterapia sob infuso subcutnea cont-
nua (H Tron V 100, H Tron C 100) com a inteno de man-
ter a glicemia de jejum abaixo de 1,20 g/l e a ps-prandial
abaixo de 1,60 g/l durante 10 dias. A dose de insulina (bo-
lus e infuso basal) foi calculada usando algoritmos padres
[6]. A insulinoterapia foi interrompida aps a manuteno
da glicemia em nveis normais; e o tratamento com anti-
torizados por 48 h antes da deciso de continuar o trata-
mento com anti-diabticos orais nvel ambulatorial.
Aps a insulinoterapia, todos os testes laboratoriais fo-
ram repetidos ambulatorialmente e os pacientes monitori-
zados regularmente (cada 3 meses no perodo de 24 me-
ses). Em cada visita o peso do paciente e histria diettica
foram verificados, assim como glicemia de jejum e HbA1c.
O paciente foi classificado remisso de sucesso (S) quando
a glicemia de jejum menor 1,40 g/l e HbA1c < 8 %; ou
como fracasso de remisso (F) quando glicemia de jejum
maior > 1,40 g/l e HbA1c > 8 %.
Mtodos de ensaio : HbA1c foi medido por cromatografia
lquida de alta performa (BioRad kit). Peptdeo C foi feito
por radioimunoensaio (BYK-Sangtec kit), com valores nor-
mais de 1,2 - 2,4 ng/ml no basal e de 40-80 g / 24 h no
urinrio. A glicemia foi feita pelo mtodo da glicose oxida-
se e triglicrides plasmticos por ELISA.
Anlises estatsticas : Os dados foram analisados usando
teste no paramtrico de Wilcoxon e os coeficientes corre-
lacionados foram calculados por Spearman.
RESULTADOS
Oito do 75 pacientes iniciais no completaram o estudo.
A fig.1 mostra os resultados, com 30/75 sucesso (40 %) em
12 meses e 14/67 (21 %) em 24 meses. Mais da metade dos
fracassos ocorreram nos primeiros 3 meses e um total de
75% nos primeiros 6 meses.
Parmetros clnicos iniciais : Nem a idade do paciente,
tampouco a durao da doena, massa corporal antes da
insulinoterapia tiveram qualquer efeito na estabilizao da
glicemia, aos 12 ou aos 24 meses.
Parmetros laboratoriais iniciais : No que diz respeito ao
balano da glicose , a dosagem de HbA1c inicial dos casos
com sucesso (9,6 %) e dos fracassos (9,8 %) no foram
significativamente diferentes aos 12 ou aos 24 meses (S =
9,4 %; F = 9,7 %); glicemia de jejum inicial para os dois
grupos foram iguais (2,15 g/l vs. 2,12 g/l e 2,0 g/l vs. 2,1 g/l
respectivamente) (Tabela 1). Para os REIS com incluso
das concentraes urinrias de peptdeo C (urina de 24 h)
obteve o mesmo sucesso e fracasso tanto nos 12 e 24 meses
(105 g/24h vs. 85 g/24 h e 100 g/24 h vs. 84 g/24h),
Vol. 01, 1997 TERAPIA INTENSIVA DE INSULINA ... 89

lhantes. Entretanto a necessidade diria de insulina (insu-

FIG. 1 Taxa de sucesso (%) durante o seguimento a longo prazo.
assim como a concentrao basal plasmtica de peptceo C
(2,7 ng/l vs. 2,45 ng/l e 2,8 ng/l vs. 2,4 ng/l). A necessidade
inicial de insulina diria para o primeiro dia normoglicmi-
co e o ndice inicial DG/G no previram o resultado aos 12
e 24 meses (Tabela 1). Entretanto os triglicrides plasmti-
co inicialmente elevados teve boa correlao, aos 12 me-
ses, com os fracassos eventuais (3,34 2 < 37 g/l vs. 2,27
2,18 g/l, p < 0,05)
lin requirement-IR) diminuiu mais no S que no F (Tabela
II). A necessidade de insulina (IR) dos pacientes F dimi-
nuiu 26 % e dos pacientes S 39 % (p < 0,05). Mudanas
similares ocorreram no teste de tolerncia insulina. O
ndice DG/G dos pacientes S (0,25 0,008) aos 12 meses
foram melhores que os pacientes F (0,19 0,06, p < 0,05).
Os triglicerdeos plasmticos dos pacientes S diminuram
mais no final do tratamento (-1,66 2,36 g/l) do que os
pacientes F (- 0.7 0,78 g/l). Assim os parmetros que dire-
tamente ou indiretamente refletem a resistncia insulnica
aps insulinoterapia transitria, mudaram diferentemente nos
2 grupos. Uma comparao precoce (aps 9 meses; 30 casos)
e ambos com sucesso longo prazo (15 meses) mostraram
que a necessidade de insulina diria diminuiu pouco nos
precoces (18,5 %) que nos fracassos tardios (- 42 %, p <
0,05); e que a diminuio foi menos marcante para os bem
sucedidos (-35 %) que nos fracassos tardios. Um aumento no
ndice DG/G para 3 grupos foi tambm diferente (+ 20 %,
+10 %, +176 % respectivamente para os fracassos precoces,
fracassos tardios e sucesso, p < 0,02). Foram usadas curvas
ROC (receiver operating characteristic) para estudar a sensi-
bilidade e especificidade destes parmetros para prognsti-
co tardio, baseados nos variados valores dos pontos iniciais.
As figuras 2 e 3 mostram as mudanas na dose de insulina
diria entre o primeiro e o dcimo dia de normoglicemia e as
mudanas no ndice DG/G durante o mesmo perodo.

Mudanas nos parmetros durante a insulinoterapia : DISCUSSO

Mudanas na glicemia e na secreo endgena de insulina
dos pacientes S e nos F durante o tratamento foram seme- Pacientes nos quais a resistncia aos anti-diabticos orais,
era devida a pouca adeso dieta e/ou outras causas no
foram includos neste estudos. Pacientes verdadeiramente
TABELA 1 Caractersticas metablicas iniciais de pacientes que res- DRI selecionados tinham produo residual de insulina
ponderam com sucesso (S) ou com fracasso (F) aos 12 meses.
endgena, e a sada do estudo foi principalmente devido a
severa resistncia insulnica, intensificada pela toxicidade
Glicemia Dose de TG da glicose.
de jejum insulina (g/l)
pr- dia 1 Vrios estudos consideram a influncia da glicemia nor-
tratamento (IU/kg/d) mal transitria na secreo de insulina, na resistncia in-
(g/l) sulina no diabetes tipo II e nos pacientes DRI. Os resulta-
Sucesso 2.15 0.55 0.71 0.24 3.34 2.37 dos so variveis, porm parece haver um consenso que
um perodo normal de glicemia melhora a secreo de in-
Fracasso 2.12 0.66 0.75 0.24 2.27 2.18
sulina e reduz a resistncia insulina, como avaliou clam-
p NS NS p < 0.05 ping [7-11].
Os resultados deste trabalho confirmaram esse consenso,
mostrando uma melhora do ndice DG/G e menor necessida-
TABELA 2 Caractersticas metablicas de possvel sucesso (S) e fra- de de insulina diria, indicando maior sensibilidade insuli-
casso (F) dos pacientes no fim da insulinoterapia.
na. Essa mudana ocorreu em todos os pacientes, porm foi
mais significativa nos pacientes com sucesso tardio a longo
Glicemia Dose de Aumento TG
de jejum insulina em (g/l) prazo. Embora vrios estudos tenham sido apresentados, eles
ps- dia 10 DG/G possuam amostras menores, diferem consideravelmente nos
insulina (IU/kg/d) mtodos usados e freqentemente na falta de acompanha-
(g/l) mento longo prazo, fazendo seus resultados difceis de se-
Sucesso 1.240.36 0.440.29 +276150 1.571.05 rem comparados com os nossos. [12-16].
Fracasso 1.180.34 0.560.26 +16851 1.821.48
Ns estudamos previamente 59 pacientes DRI, usando
os mesmos mtodos e acompanhamento, que nesse estudo,
p NS < 0.05 < 0.05 < 0.05 e conclumos que a secreo endgena de insulina tem va-
lor prognstico [17].
90 L. Meyer
FIG 2 Curvas ROC mostrando relativa mudana da necessidade de
insulina no 1 dia de infuso contnua por bomba. Anlise de
especificidade e sensibilidade dos valores mutveis em 12 meses.
( sensibilidade; especificidade)
Todos os pacientes no incio tinham alguma produo
residual de insulina endgena. Embora no presente estudo
no revelou nenhum valor preditivo antes do incio do tra-
tamento, durante a insulinoterapia intensiva a curto prazo,
as mudanas de certos parmetros nos pacientes que eram
controlados por anti-diabticos orais, diferem dos pacien-
tes que no o eram. Um estudo anterior de nossa equipe,
mostrou que o teste de tolerncia insulina usado para medir
a resistncia a insulina era reprodutivo e diretamente rela-
cionado com clamping [5], como previamente relatado por
Bonara et al. [18]. Esses estudos foram recentemente con-
firmados por Gelding et al.[19].
No presente estudo, um maior aumento no ndice de
DG/G para os eventuais sucessos, foi indicativo de maior
queda da resistncia insulina nestes pacientes. A maior queda
na necessidade de insulina diria, para os futuros sucessos
durante o tratamento proveu informao semelhante.
As curvas ROC demonstraram que houve diminuio de
35 % da necessidade de insulina diria durante o tratamen-
to; valor preditivo aproximadamente de 70 % de mudana
metablica em 10 meses (sensibilidade) com especificida-
de de 65 %. Concomitantemente, 80 % melhoraram o ndi-
ce DG/G durante a insulinoterapia, o que foi indicativo de
melhora no metabolismo nos 12 meses, com sensibilidade
de 73 % e especificidade de 72 %.
Diabetes & Metabolism
FIG 3 Curvas ROC mostrando percentagem relativa na mudana do
ndice DG/G inicial, entre os primeiros e os ltimos dias de infuso con-
tnua por bomba. Anlise da especificidade e sensibilidade dos vrios
resultados em 12 meses
( sensibilidade; especificidade)
A combinao entre a queda da necessidade diria de
insulina (35 %) com a melhora do ndice DG/G (80 %),
estabeleceu uma boa relao entre especificidade e sensibi-
lidade para prever mudanas nos 12 meses.
A taxa relativamente baixa de sucesso aos 12 meses
(40 %) foi devido ao grande nmero de fracassos preco-
ces (75 % ocorreram nos primeiros 6 meses). Esses fracas-
sos precoces foram devidos queles pacientes cuja sensibi-
lidade insulina respondeu pouco ao tratamento. Ns acre-
ditamos que, ampliar o critrio de interrupo do tratamen-
to com insulina descrito acima, poderia levar consider-
vel reduo do nmero de fracassos precoces. Tambm acre-
ditamos que produzir uma remisso da necessidade de in-
sulina, constitui uma alternativa til no tratamento dos pa-
cientes DRI, contanto que eles sejam selecionados correta-
mente e o tratamento com insulina seja acertado para cada
indivduo.
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Artigo original
AS IMPLICAES DO ENSAIO CLNICO DE
CONTROLE E COMPLICAES DO DIABETES
(ECCD) SO POSSVEIS NA CLNICA DIRIA?
J. F. Gautier, J. P. Beressi, H. Leblanc, P. Vexiau, Ph. Passa
RESUMO
O ECCD foi desenvolvido em centros de excelncia atravs de um coorte em
pacientes selecionados e motivados. O objetivo do presente estudo foi avaliar
os resultados de 1 ano de acompanhamento em pacientes com DMID (diabetes
mellitus insulino dependente) sob insulinoterapia intensiva. De 1 de outubro
de 1993 a 31 de dezembro de 1994, todos os pacientes hospitalizados abaixo de
55 anos de idade, com nveis de HbAlc acima de 8% e recebendo 2 aplicaes
dirias de insulina, foram convidados a mudar para 3 aplicaes (insulina de
curta durao pela manh e ao meio dia, e uma mistura de insulina de curta
ao e insulina intermediria noite). Os pacientes foram instrudos a aumentar
a monitorizao da glicemia prpria e encontrar o diabetologista mais
freqentemente (1 vez a cada 2 meses). Cinco pacientes recusaram e 45
aceitaram a proposta: 22 mulheres e 23 homens (idade mdia 31,8 10,9 anos),
ndice de massa corporal 23,5 2,9 kg/m2, durao do diabetes 12,8 10,1
anos, HbA1c 10,0 2,0 %. Cinco pacientes foram perdidos no acompanhamento,
2 pacientes pediram transferncia de suas fichas mdicas, 3 retornaram para 2
aplicaes dirias, 5 consultaram apenas 1 vez durante o acompanhamento de
1 ano. Para 29 pacientes vistos aps 1 ano de acompanhamento, a diminuio
dos nveis de HbA1c de 10,0 1,9 % para 9,5 1,8 % no foi estatisticamente
significativo. Dezesseis pacientes reclamaram da ocorrncia aumentada de
hipoglicemia (3 comas). Na prtica clnica rotineira, a prescrio da
insulinaterapia intensiva aos pacientes DMID no selecionados pode estar
associada ao alto nmero de pacientes perdidos no acompanhamento (17 % em
nosso estudo). O aumento do nmero de injees de insulina pode melhorar o
controle glicmico, somente se houver auto-monitorizao e se a vigilncia
mdica for intensificada tambm. Entretanto, muitos pacientes diabticos mal
controlados so relutantes em cumprir estas recomendaes. Diabetes &
Metabolism, 1997, 1, 93-97.
Unitermos : Diabetes mellitus insulino dependente; ECCD, insulinoterapia
intensiva, clnica prtica diria.
: J.F. Gautier, Service de diabtologie, Hpital Saint-
Louis, avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10, France.
Tel: (33) (0) 1 42 49 44 26, Fax: (33) (0) 1 42 49 41 78.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 93-97
SUMMARY
The Diabetes Control and Complications Trial was conducted in heavily-equipped
centres on a selected and motivated patient cohort. The aim of the present
study was to evaluate at one-year follow-up the results of intensive insulin
therapy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus attending a
department of diabetology. From October 1, 1993, to December 31, 1994, all our
hospitalised patients under 55 years of age with HbA1c levels above 8 % and
receiving 2 daily insulin injections were offered the opportunity to shift to 3
daily injections (short-acting insulin in the morning and at midday, and a mix-
ture of short-acting and intermediate insulin in the evening). Patients were
instructed to increase blood glucose self-monitoring and to see their diabetologist
more often (once every two months). Five patients refused and 45 accepted this
proposal : 22 women and 23 men (mean age 31.8 10.9 yr), BMI 23.5 2.9 kg/
m2, duration of diabetes 12.8 10.1 yr, HbA1c 10.0 2.0 %. Five patients were
lost to follow-up, 2 asked to have their medical file transferred, 3 returned to 2
daily injections, and 5 consulted only once during the year of follow-up. For the
29 patients seen after one-year follow-up, the decrease in HbAlc levels from
10.0 1.9 % to 9.5 1.8% was not statistically significant. Sixteen patients
complained of increased occurrence of hypoglycaemia (3 comas). In routine
clinical practice, the prescription of intensive insulin therapy to non-selected
insulin-dependent diabetic patients can be associated with a high number of
patients lost to follow-up (17 % in our study). An increase in the number of daily
insulin injections will improve glycaemic control only if self-monitoring and
medical surveillance are also intensified. However, many long-term poorly-
controlled insulin-dependent diabetic patients are reluctant to comply with these
recommendations. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 415-419.
Key-words : Insulin-dependent diabetes mellitus, DCCT, intensive insulin therapy,
daily clinical practice.
94 J. F. Gautier
N
os ltimos 15 anos, notveis progressos foram
feitos na Frana no tratamento dos pacientes
com diabetes mellitus insulino dependente
(DMID). Apesar de no haver evidncia irre-
futvel respeito, ns acreditamos que o con-
trole glicmico dos DMID foi melhorado. Aps os estudos
feitos na Europa nos ltimos anos 70 e 80, os esforos para
conseguir melhores nveis glicmicos aumentaram. Esse
aperfeioamento foi possvel devido ao aumento dos esfor-
os educacionais dos pacientes e seus familiares, ao espe-
tacular desenvolvimento dos monitores de glicemia, e a in-
troduo dos injetores de insulina tipo Pen, que diminuiu
a relutncia do paciente a usar injees mltiplas de insuli-
na. difcil avaliar os papeis respectivos destes desenvol-
vimentos, assim como a dosagem da hemoglobina glicosi-
lada (HbA1c) no aperfeioamento do controle do DMID.
Entretanto, muitos DMID ainda so mal controlados em
mdio ou a longo prazo. Os resultados do ECCD publica-
dos em junho de 1993 apresentam provas cientficas indis-
cutveis, baseadas numa extensa amostra de jovens pacien-
tes DMID, que melhoraram o controle glicmico (-2 %
HbA1c) numa durao mdia de 6,5 anos, reduziram a in-
cidncia (preveno primria) e melhoraram o curso (pre-
veno secundria) da retinopatia, nefropatia e neuropatia
diabtica [7]. Mais recentemente, foi sugerido que a nefro-
patia diabtica pode ocorrer quando a HbA1c eleva-se aci-
ma de certos nveis iniciais [8]. Esses dados podem encora-
jar os mdicos a estabelecer metas teraputicas mais ambi-
ciosas para os DMID, especialmente aqueles que prestam
assistncia em centros especializados para diabticos.
O objetivo deste estudo avaliar a possibilidade de se
conseguir resultados de uma teraputica insulnica mais agres-
siva como padro, em pacientes com DMID assistidos pelo
departamento de Diabetologia do Hospital Saint-Louis em
Paris, Frana, pacientes que eram mal controlados por 2 in-
jees dirias de insulina. As caractersticas dos pacientes
includos no estudo foram comparados com aqueles pacien-
tes DMID que eram seguidos em nosso departamento, e que
j tinham recebido insulinoterapia agressiva.
PACIENTES E MTODOS
Pacientes - A partir de 1 de outubro de 1993, 4 meses aps
a publicao do ECCD, ns oferecemos a todo paciente com
DMID a hospitalizao por 5 dias em nosso hospital, a opor-
tunidade de participar neste estudo, cuidando que os se-
guintes critrios de incluso fossem seguidos: homens ou
mulheres com idade abaixo de 55 anos; acompanhamento
regular no departamento por pelo menos nos 2 ltimos anos;
hemoglobina glicosilada maior do que 8 %, os quais esti-
vessem sendo tratados com 2 injees dirias de insulina.
Pacientes com neuropatia severa e aqueles cujos sintomas
clnicos de hipoglicemia foram incompletos ou ausentes
foram excludos. Aps isso, cada paciente recebeu explica-
o completa dos resultados do DCCI a nvel individual e
informe das vantagens e desvantagens da insulinoterapia
intensiva, lhe foi dado a oportunidade para mudar para o
seguinte regime :
Diabetes & Metabolism
3 injees dirias de insulina constituda de insulina de
ao curta pela manh e ao meio dia, combinada com mis-
tura de insulina rpida e intermediria aplicada pr-prandi-
almente noite (atravs de injetores de insulina tipo Pen).
Aps determinar que cada paciente tivesse acesso e sou-
besse como operar bem o glicosmetro, ns solicitamos que
fizessem pelo menos uma medida da glicemia capilar antes
da aplicao da insulina (3 auto-monitorizaes ao dia) e
que marcassem o resultado num dirio.
As bases confiveis para auto-monitorizao da glice-
mia (i.e. - doses adaptadas de insulina aos nveis da glice-
mia capilar, exerccio fsico, aporte alimentar, etc) foram
ensinadas a cada paciente e reiteradas pelos mdicos, en-
fermeiras, nutricionistas do departamento. Se houvesse hi-
perglicemia (glicemia > 12 mmol/l) durante 2 exames se-
guidos, os nveis de cetonria foram avaliados atravs das
tiras urinrias (Keto-Diastix, Bayer Diagnsticos)
Um familiar de cada paciente foi orientado para certifi-
car que uma terceira parte estivesse disponvel em caso de
hipoglicemia severa.
O nmero de visitas dos pacientes clnica foi aumenta-
do para uma a cada 2 meses.
Finalmente, todos os pacientes diabticos seguidos no
departamento tinham acesso a assistncia 24 horas por dia.
50 pacientes foram selecionados entre 10 de outubro de
1993 e 31 de dezembro de 1994. 5 pacientes recusaram nossa
proposta de modificar seu tratamento. As principais carac-
tersticas desses 45 pacientes includos no estudo esto na
tabela I. Eles tinham em mdia 12,8 10,1 anos de doena,
e eram mal controlados com hemoglobina glicosilada m-
dia de 10,0 2,0 %.
TABELA 1 Caractersticas de 45 pacientes DMID includos no estudo
Idade (anos) 31,8 10,9
Proporo sexo (M/H) 22/23
Durao do diabetes (anos) 12,8 10,1
Durao do acompanhamento(anos) 4,6 3,2
2
ndice de massa corporal (kg/m ) 23,5 2,9
HbA1C (1%) 10,0 2,0
Seguindo liberao do hospital, cada paciente foi exa-
minado por um diabetologista, que anotou os dados da visi-
ta, peso do paciente, nmero de hipoglicemia clinicamente
relevante, nmero de deteces de cetonria e hemoglobi-
na glicosilada.
Hemoglobina glicosilada foi geralmente avaliada por
cromatografia fase lquida de alta performance (Diamat,
BioRad, valor normal < 6 %). Durante algumas visitas, uma
avaliao foi feita por gota de sangue capilar por mtodos
de inibio imunoaglutinao (DCA 2000, Bayer Diag-
nostic) o qual em nossa experincia subestimou a HbA1c
plasmtica por aproximadamente 12 %. Um fator de corre-
o foi usado para podermos comparar os resultados, atra-
vs do estudo longitudinal (Leblanc et al, dados no publi-
cados).
Vol. 01, 1997
TABELA II Caractersticas dos pacientes com diabetes mellitus insulino dependente vistos ambulatorialmente em nossa clnica entre 1 de outubro de
1995 e 31 de dezembro de 1995.
Nmero
Idade (anos)
Proporo sexo (M/H)
Durao do diabetes (anos) 13.9 12.2
ndice de massa corporal (kg/m2)
HbA1C (1%)
Intervalo mdio entre visitas (meses)
*CSII : Continous subcutneos insulin infusion (Infuso subcutnea continua de insulina)
Os pacientes deste estudo foram comparados com ou-
tros DMID com idade abaixo de 55 anos, que foram exami-
nados no departamento entre 1 de outubro de 1995 e 31 de
dezembro de 1995: 42 pacientes que usaram continuamen-
te infuso de insulina por bomba porttil; 13 tratados com 4
injees dirias de insulina (mtodo basal bolus); 121 com
3 injees dirias e 87 com 2 injees dirias. As caracte-
rsticas clnicas dessas pacientes esto na Tabela II.
Anlise estatstica - Os resultados dos estudos esto ex-
pressos como valores mdios SD. A avaliao dos vrios
parmetros em comparao com valores iniciais foram fei-
tos pelo teste Scheffe seguido anlise de varincia (Anova)
RESULTADOS
Cinco pacientes (4 homens e 1 mulher) falharam no se-
guimento dos 12 meses, no houve tentativa para localiz-
los. Dois pacientes pediram transferncia para outro hospi-
tal. Um jovem paciente morreu por causa desconhecida pou-
Tempo (meses)
FIG.1 Nveis de HbA1c em 29 pacientes seguidos durante 1 ano, aps
a troca de regime de insulina. O asterisco denota a diferena significati-
AS IMPLICAES DO ECCD ... 95
CSII* 4 injees 3 injees 2 injees
42 13 121 87
45.3 16.8 31.9 10.1 33.7 10.0 39.4 11.9
16/26 9/4 64/57 58/29
13.5 11.7 13.3 9.2 15.6 10.1
23.4 2.2 24.2 2.9 23.8 2.8 23.5 2.9
7.8 1.2 6.9 1.0 8.2 1.4 8.2 1.6
2.2 0.8 2.5 1.9 3.8 2.4 5.4 4.4
cos meses aps o incio do estudo. No total, 8 pacientes em
45 (17 %) foram perdidos.
Trs pacientes mudaram para 2 doses dirias de insuli-
na, por conta prpria, notando-se aps segunda ou terceira
visita hospitalar. Apesar de nossos pedidos, nenhum paci-
ente observou a regularidade de 2 meses entre 2 visitas. A
freqncia foi 1 vez a cada 3 ou 4 meses. 5 pacientes foram
vistos apenas 1 vez no ano inteiro.
Para 29 pacientes (64 %) que foram vistos no acompa-
nhamento de 1 ano, a mdia de ganho de peso foi 2,6 3,9
kg (NS). A mdia da HbA1c (Fig.1) decresceu significativa-
mente de 10,0 % 1,9% para 9,2 1,7 % aps 2-4 meses
(p<0,05). Entretanto, no acompanhamento, esse nvel ele-
vou para 9,5 % 1,8 % o que no estatisticamente diferen-
te dos valores de base. Hemoglobina glicosilada diminuiu
significativamente (ao menos 1 %) em 6 pacientes (20,7 %).
A incidncia mensal de hipoglicemia clinicamente sig-
nificativa, que requereu aporte urgente de glicose, aumen-
tou para 16 pacientes. 3 pacientes apresentaram coma hi-
poglicmico, somente um teve essa experincia anterior-
mente no perodo de dois meses antes do estudo. 3 pacien-
tes disseram ter pequenas hipoglicemias. Outros 3 pacien-
tes foram hospitalizados por hiperglicemia prolongada e
cetose, destes somente um havia tido experincia similar
prvia.
DISCUSSO
Este estudo pragmtico, levado a cabo em base rotineira
que pode estar disponvel em qualquer centro de diabetolo-
gia, acabou em resultados desapontadores. Num grupo de
pacientes com DMID com maus controles glicmicos a lon-
go prazo, que regularmente eram assistidos no departamen-
to, a introduo de insulinoterapia agressiva foi associada a
perda de 17 % de acompanhamento. Para aqueles vistos no
seguimento de 1 ano, houve ganho de peso e aumento cli-
nicamente relevante de hipoglicemias no associados com
uma diminuio significativa dos nveis de HbA1c. Somente
6 pacientes alcanaram uma reduo significativa 1% dos
valores de base de HbA1c. Estes resultados so pobres e
provavelmente teriam sido piores num perodo de acompa-
nhamento maior. O objetivo inicial desse estudo pragmti-
96 J. F. Gautier
co, que apresenta bvias deficincias metodolgicas, era
avaliar os resultados de uma insulinoterapia mais agressi-
va, para pacientes DMID com idade abaixo de 55 anos de
idade e que ao longo prazo vinham sendo mal controlados
com 2 aplicaes dirias de insulina. O estudo no foi ran-
domizado com grupo controle cujo tratamento insuficiente
e seguimento mdico permissivo no se modificariam du-
rante esse perodo. Com estas consideraes, e sabendo da
ligao entre hiperglicemia crnica e incidncia da micro-
angiopatia diabtica, achamos que um estudo dessa forma
seria indesejvel do ponto de vista tico. Em comparao
com representativa amostra de pacientes DMID de idade
semelhante que se beneficiariam com apropriado tratamen-
to insulnico e melhoraram o controle glicmico, os paci-
entes foram obviamente tratados de forma insuficiente. Em
alguns casos, isto foi devido a falta de rigor do mdico. No
entanto, na maioria das vezes, foram os pacientes que recu-
saram as mltiplas injees dirias de insulina, a monitori-
zao da glicemia, as visitas regulares em pequeno interva-
lo de tempo. As concluses feitas pele nosso estudo so-
mente so aplicveis neste tipo de paciente, cujo nmero
continua infelizmente muito elevado.
Este estudo foi baseado nos resultados do ECCD [9],
porm no devem ser comparados. No ECCD, os 1441 pa-
cientes estudados foram selecionados entre mais de 6000
pacientes, que foram qualificados para incluso, somente
aps terem sidos avaliados durante 4 meses demonstrando
que eles cumpririam as instrues do diabetologista. Estes
pacientes de 13-39 anos (mdia de 27 anos) tinham diabe-
tes por menos de 6 anos, e uma HbA1c mdia de 9 %. Os
nossos pacientes eram mais velhos, tinham diabetes por 13
anos e eram menos controlados. No ECCD os pacientes
foram seguidos por 29 centros especializados de diabetes,
selecionados de 101 centros na Amrica do Norte. Com a
finalidade de padronizar no ECCD, os departamentos tive-
ram treinamento dos mdicos e no mdicos, incluindo en-
fermeiras especializadas, nutricionistas e assistentes soci-
ais. A equipe deveria ser capaz de ter contato telefnico
dirio, durante as primeiras semanas do estudo, contato te-
lefnico semanal e consulta mensal durante o resto do estu-
do [10-11]. Finalmente como foi um servio gratuito, um
grande benefcio para incluso no ECCD, foi uma motiva-
o adicional, que no houve no estudo francs, cujo trata-
mento 100 % responsabilidade do governo. O seguimen-
to mdico em nosso estudo foi menos rigoroso que o ECCD.
Porm parece ser impossvel de se melhorar a rotina de se-
guimento do paciente num departamento de diabetes fran-
cs, visto que os pacientes no se beneficiaram com esta
ateno especial do estudo clnico.
Numa meta-anlise de otimizao de insulina feita por
Wang et al. [12], a taxa de pacientes perdidos no acompa-
nhamento foi de aproximadamente 10 % e a melhora dos
nveis glicmicos, aps a insulinoterapia, foi estatisticamente
significativa. Este, entretanto, foi feito em pequeno grupo
de pacientes com DMID e num curto perodo de acompa-
nhamento.
Os resultados do Microalbuminuria Collaborative Stu-
dy Group foram recentemente publicados. Aps ser ran-
domizados, pacientes DMID com microalbuminria re-
Diabetes & Metabolism
ceberam uma insulinoterapia intensiva (n=36) ou con-
vencional (n=34). Aps seguimento mdio de 5 anos (2-8
anos), 14 % dos pacientes sob terapia intensiva deixaram
o estudo. A hemoglobina glicosilada que era significati-
vamente mais baixa nos pacientes sob insulinoterapia in-
tensiva durante os 3 primeiros anos do estudo, tornaram-
se comparveis com os da terapia convencional durante
os 2 ltimos anos [13] .
Os estudos feitos por Jrgens et al, na Alemanha, inten-
sificaram a insulinoterapia intensiva durante hospitalizao
de 5 dias. Foi feito em 697 pacientes DMID com idade mdia
de 26 7 anos e portadores de diabetes de 8 7 anos ; 118
pacientes receberam cuidados em centro de diabetes, 579
consultados em clnicas mdicas de hospitais gerais com
pelo menos um mdico e uma enfermeira treinados em di-
abetologia. Aps 1, 2 e 3 anos, 80 % dos pacientes recebe-
ram 3 aplicaes dirias de insulina e 10 % foram tratados
por infuso contnua subcutnea. Redues significativas
de HbA1c foram observadas e a ocorrncia de hipoglice-
mia diminuiu nos pacientes tratados em centros especiali-
zados e em hospitais gerais [14].
Embora a maioria dos estudos a respeito da insulinote-
rapia intensiva mostrou uma melhora do controle glicmi-
co, indicado pela diminuio da HbA1c, alguns obtiveram
resultados contraditrios. No estudo conduzido por Hardy
et al., pacientes DMID com idade mdia de 37 anos (21
homens) e 32 anos (18 mulheres) trocaram de 2 aplicaes
dirias para doses em bolus aplicadas por injetores tipo Pen.
No primeiro ano, 5 pacientes foram perdidos no acompa-
nhamento, e 4 mulheres tiveram que interromper o trata-
mento devido ao mal controle glicmico. A HbA1c perma-
neceu a mesma nos homens, mas aumentou de 9,6 % para
10,7 % nas mulheres [15]. Num estudo dinamarqus con-
duzido por Mortensen et al., 130 crianas de 9 a 18 anos
foram alteradas de 2 para 3 ou mais doses dirias, atravs
de injetores tipo Pen. Os dados foram analisados retrospec-
tivamente. A HbA1c permaneceu estvel nos pacientes
masculinos, porm aumentou em 20 % em 70 pacientes
femininos [16]. Esses dados indicam que a distino deve
ser feita entre os pacientes e os meios usados para atingi-lo.
Aumentar as injees de insulina no leva, necessariamen-
te, a melhora do controle glicmico. Os esforos para oti-
mizar o controle glicmico deve ser iniciado ao se diagnos-
ticar o DMID. O paciente deve ser informado clara e conci-
samente das metas do tratamento e dos meios para que es-
sas metas sejam alcanadas, assim como explicao das
vantagens e desvantagens. Aos pacientes devem ser ofere-
cidas oportunidades de escolher o regime de insulina a ser
aplicado, de acordo com as caractersticas intelectuais, psi-
colgicas, sociais e profissionais. provvel que os paci-
entes tratados em centros de diabetologia com um confor-
tvel regime de insulina e permissivo seguimento mdico,
apresentaram um mal controle glicmico, esto pouco dis-
postos e provavelmente incapazes de melhorar o controle.
Tambm possvel que a atitude do diabetologista reflete a
expectativa do paciente. Mesmo havendo uma mudana
radical da atitude mdica, isso por si s no seria suficien-
te, na viso da pouca complacncia e resultados obtidos no
presente estudo.
Vol. 01, 1997
O ECCD e seus resultados so notveis. Esses dados
deveriam encorajar os diabetologistas franceses e, no mun-
do inteiro, a ajudar os pacientes com DMID a diminuir seus
nveis glicmicos, tanto quanto possvel. Infelizmente, essa
melhoria implica em aumento do nmero dos episdios de
hipoglicemia. Essas metas no so sempre obtidas em pa-
cientes relutantes psicologicamente a suportar certas limi-
taes, a fim de obter melhorias na sade.
O resultado de nossa tentativa de melhorar os cuidados
dos pacientes com DMID com pouco controle glicmico a
longo prazo foi desanimador. Entretanto, ele enfatizou a
constante necessidade de avaliar qualquer mudana na te-
raputica em pacientes que sofrem cronicamente de uma
doena, que por ora no tem cura.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 98-102
Medicina Prtica
A NOITE DO DIABTICO INSULINO-DEPENDENTE
D. Bennis, G. Slama
A
busca de uma estrita normalizao glic-
mica de um diabtico insulino-dependente
necessita de melhorar o equilbrio glicmico
noturno. Todavia, a noite habitualmente o
perodo nictmero deixado por conta, sobre-
tudo por falta de conhecimentos sobre o perfil glicmico
noturno e sobre a ausncia obrigatria da auto-vigilncia
glicmica noturna. A noite do diabtico insulino-dependente
poder, contudo, ser um perodo privilegiado de observa-
o de um perodo glicmico, particularmente representati-
vo (no de atividade fsica nem de aporte alimentar durante
6 a 8 horas) reprodutvel nas condies ambulatrias, e cujo
estudo poder permitir melhorar o equilbrio noturno, de-
pois diurno, dos pacientes tratados pela insulinoterapia in-
tensiva. Os resultados do DCCT mostram que o nmero de
hipoglicemias severas foram multiplicados por 3 a 5 no gru-
po tratado por uma insulinoterapia intensiva e que 55 %
das hipoglicemias acontecem durante a noite, sendo 43 %
entre meia-noite e 8:00 horas, a maioria no sendo sentidas
[1,2]. A repetio de hipoglicemias noturnas no sentidas,
mesmo mnimas, conduz, em termos, a uma diminuio das
hipoglicemias diurnas [3] e uma diminuio prolongada da
resposta dos hormnios da contra-regulao [4]. Assim, as
hipoglicemias noturnas no sentidas podem conduzir che-
gada de hipoglicemias diurnas severas porque no precedi-
das dos habituais sintomas de alarme [5].
A procura especfica do equilbrio glicmico noturno no
se limita a despistar e evitar as hipoglicemias, ela visa evi-
tar as hiperglicemias matinais mantidas pelos pacientes que
esto com medo das hipoglicemias noturnas, hiperglicemia
que vai parcialmente condicionar o equilbrio diurno. Nos-
sa experincia no hospital noite nos permite desenvolver
tambm uma estratgia de busca do equilbrio noturno que
: G.Slama, Service de diabtologie de lHtel-Dieu, 1
Place du Parvis Notre-Dame, 75004 Paris, tel: (33) (0) 1 42 34
84 04, Fax: (33) (0) 1 43 54 15 64
ser necessrio propor a todos os pacientes cujo objetivo
esperado a obteno de uma glicemia to prxima poss-
vel da normal. Esta hospitalizao de uma noite permite
definir alguns parmetros operacionais: procedimento ge-
ral do perfil glicmico noturno no diabtico tratado com
insulina (Fig. 1) e parmetros glicmicos importantes deste
perfil (Fig. 2). Um perfil noturno pode tambm ser dividido
em trs teros (Fig. 1): primeiro tero: o incio da noite (das
19:00 horas meia-noite), perodo durante o qual uma hi-
perglicemia em geral observada s vezes pela chegada
dos glicdios no sistema portal e pelo incio da ao tardia
demais da insulina injetada noite ; segundo tero: no meio
da noite (da meia-noite s 4:00 horas da manh): perodo
de hipoglicemia ligada a uma hipersensibilidade insuli-
na fisiolgica encontrada no sujeito no diabtico como tam-
bm no sujeito diabtico, este perodo corresponde igual-
mente ao perodo mximo de ao da insulina rpida inje-
tada noite; terceiro tero: o fim da noite (das 4:00 s 8:00
horas): perodo de subida glicmica ligada a uma secreo
fisiolgica de hormnio de crescimento no meio da noite,
mas igualmente no fim da ao da insulina lenta, curta
demais, injetada noite [6]. O segundo tero da noite ,
portanto, o perodo de mximo risco de hipoglicemia no-
turna (mais de 75% em nossa experincia).
Inversamente, a subida, quase fisiolgica das glicemias
no final da noite, incita mais prudncia na determinao do
objetivo glicmico desejado ao despertar.
O perfil glicmico da noite
irreal, nas condies ambulatoriais, pedir ao paciente
para fazer perfis glicmicos noturnos. Certas glicemias bem
escolhidas podem, apesar disso, ajud-los a analisar seu per-
fil glicmico : as glicemias de incio de noite : pr-prandial,
ps-prandial (PP) e glicemia da noite (GN) realizadas nesta
sucesso, permitem avaliar o percurso glicmica prandial cuja
amplitude est ligada durao da espera entre a injeo e a
refeio, e igualmente apreciar o decrscimo glicmico en-
tre a glicemia ps-prandial e a glicemia da noite (delta
Vol. 01, 1997 NOITE DO DIABTICO INSULINO-DEPENDENTE 99

Primeiro Segundo Terceiro

refeio digesto
incio da ao da insulina diminuio das neces-
injetada sidades fisiolgicas
ao acumulada das
insulinas injetadas
aumento das neces-
sidades fisiolgicas
fim da ao da insulina
lenta

HIPERGLICEMIA NO HIPERGLICEMIA NO HIPERGLICEMIA NO

INCIO DA NOITE MEIO DA NOITE FINAL DA NOITE

FIG. 1. Os 3 teros da noite: 3 perodos que necessitam cada um de uma adaptao especfica da insulina e da alimentao.

FIG. 2. Os parmetros importantes do perfil glicmico noturno: G22h:
glicemia medida a 22h, delta G 22h/Gmin = decrscimo glicmico entre
G 22h e a glicemia mais baixa da noite Gmin, isto , freqentemente a
glicemia medida sistematicamente entre 2 e 4 horas da manh (no
necessariamente a mais baixa da noite).
PP/GN). A relao positiva que existe entre a glicemia da
noite e a chegada de hipoglicemias noturnas bem aceita [7-
13] da mesma forma que a que existe entre o risco de hipo-
glicemia e um nvel baixo (demais) de hemoglobina glicosi-
lada [8-9]. Contudo, importante notar que nenhum valor de
glicemia da noite protege 100 % de uma hipoglicemia notur-
na. Entretanto, o prenncio das hipoglicemias noturnas me-
lhora quando se d por conta, igualmente, do decrscimo gli-
cmico entre a glicemia ps-prandial e a glicemia da noite e
ainda mais do nvel da glicemia do deitar mesmo [14]. O
principal problema o da determinao do incio recomen-
dvel desta glicemia da noite que limita ao mximo o risco
de hipoglicemia noturna. Este incio dado segundo os auto-
res entre 1,08 a 1,60 g/l [7-12]. De nossa parte, ns temos
proposto um prognstico mais personalizado das hipoglice-
mias noturnas, calculando um valor inicial de glicemia da
noite individual que considera o conjunto dos parmetros
glicmicos e insulinicos de um dado paciente [15]. Ainda
devem ser realizados esforos no sentido da considerao da
extrema variabilidade inter-individual dos perfis noturnos,
contudo, nossa experincia mostra que melhor tolerar uma
pequena hiperglicemia (1,70 g/l) ao dormir para reduzir ao
mximo a frequncia das hipoglicemias noturnas [16].
No meio da noite
A realizao de uma glicemia no meio da noite nos pare-
ce absolutamente necessria para melhor compreender o
equilbrio glicmico noturno. Bem entendido, no se trata
de fazer todas as noites, mas, considerando a estabilidade e
a reprodutibilidade dos perfis noturnos, a glicemia do meio
da noite poder ser realizada uma a duas (at trs) vezes
por ms em caso de dvida sobre a chegada de hipoglice-
mias noturnas ou ainda na ocasio de cada modificao da
dose de insulina da noite. Nesta tica, a anlise do perfil
glicmico da noite combinada glicemia do meio da noite
(delta PP/GN/Gmin) permite melhor despistar os decrsci-
mos glicmicos brutais que esto, em geral, ligados a um
excesso de insulina rpida noite e so bastante provedo-
res de hipoglicemias noturnas.
O fim da noite
A glicemia do despertar deve ser sistematicamente me-
dida (e habitualmente de maneira muito espontnea), as-
sim como a anlise da urina na manh, sempre muito es-
quecida, e que pode levar a outros elementos de interpreta-
o do perfil glicmico noturno. Quando a glicemia do des-
pertar a nica realizada, sua interpretao, geralmente,
difcil, tanto para o paciente quanto para o mdico quando
esses no dispem da totalidade do perfil noturno. Trs si-
tuaes esquemticas podem ser descritas em prtica para
esta glicemia do despertar, que pode ser: normal, baixa ou
alta. Nos dois primeiros casos, deve ser dada a devida aten-
o : considerando a evoluo fisiolgica do perfil glicmi-
co noturno, uma glicemia normal ao despertar est em ge-
ral associada a uma glicemia mais baixa a muito baixa no
meio da noite. Uma tendncia hipoglicemia ao despertar
traduz sistematicamente que uma hipoglicemia mais pro-
funda chegada no meio da noite. por isto que parece
mais apropriado pedir ao paciente para tolerar uma peque-
na hiperglicemia ao despertar (ao menos 1,20 g/l). Isto pode
concorrer para limitar o risco de hipoglicemia noturna (se a
dose da insulina rpida da noite est corretamente adapta-
100 D. Bennis Diabetes & Metabolism

da). A situao finalmente mais difcil para analisar aque-

la na qual se encontra uma hiperglicemia ao despertar, na
maioria dos casos associada a uma hiperglicemia de incio O perfil ideal
de noite. Esta situao pode corresponder a quatro tipos de
perfis glicmicos diferentes correspondendo eles prprios
s situaes radicalmente diferentes (Fig. 3). 1g

necessrio sublinhar que, para a maioria dos pacien-

tes, a existncia de uma hiperglicemia importante ao des- 1a
pertar est atribuda chegada de uma hipoglicemia notur-
A hiperglicemia permanente
na no sentida seguida de um salto hiperglicmico, o fa-
moso efeito Somogyi, sobre o qual sabe-se agora que foi
largamente superestimado [17-18]. De fato, a situao men- 1g
cionada (hiper ao deitar / hiper ao acordar) pode estar asso- Quantidade de insulina insuficiente
ciada a uma hiperglicemia permanente da noite, a uma di- (rpida ou lenta) 1b
minuio da glicemia no meio da noite com uma subida
glicmica no final da mesma, a uma hipoglicemia noturna A hiperglicemia em fim de noite
sentida e corrigida demais, a uma hipoglicemia noturna no
sentida com uma subida glicmica no final da noite, fora de
1g
todo efeito Somogyi. Em todos os casos, a prtica de uma
glicemia no meio da noite o que permitir fazer a diferen-
Insulina lenta curta demais 1c
a entre estas diferentes situaes. Se a glicemia do meio
da noite elevada, trata-se de uma hiperglicemia perma-
nente e a dose noturna de insulina lenta deve ser aumenta- Hipoglicemia com correo
excessiva
da. Quando a glicemia da noite est perto de 1g/l com uma
subida glicmica de fim de noite, trata-se na maioria dos 1g
casos de um problema de insulina, seja insulina lenta
Excesso de
muito curta, seja relao inadaptada entre insulina ordin- insulina rpida
Glicdios+++ 1d
ria (elevada demais) e insulina lenta (fraca demais). Pode-
se tratar tambm de um fenmeno de madrugada que mais Hipoglicemia no sentida / Hiperglicemia
raro e no explica as hiperglicemias matinais de mais de
2g/l ainda que o equilbrio noturno seja satisfatrio. Neste
caso, na ausncia da glicemia de meio da noite, o paciente 1g
ter tendncia a aumentar sua dose noturna de insulina len- Inadequao rpida / lenta e / ou
ta e portanto correr o risco de acarretar uma hipoglicemia insulina lenta curta demais 1e
noturna (mais ou menos desconhecida) seguida de uma hi- 19 21 22h30 24 2 4 6 8
perglicemia ligada ao fim da ao da insulina lenta. A outra
situao na qual pudemos observar uma hipoglicemia no-
turna no sentida com uma subida glicmica importante ao
acordar aquela onde a relao insulina ordinria / insulina FIG. 3. Os diferentes tipos esquemticos de perfis glicmicos noturnos
observados no hospital de noite e suas causas.
intermediria muito desequilibrada em favor da insulina
ordinria : isto se explica pelo fato que a maioria dos paci-
entes tm tendncia a utilizar o instrumento insulina ordi- quilbrio. Nessas condies, isto , em caso de hipoglice-
nria seja para corrigir uma hiperglicemia pr-prandial da mia entre 2 e 4 horas da manh, propomos a nossos pacien-
noite importante demais, e/ou para corrigir uma hiperglice- tes diminuir sua dose de insulina rpida da noite e de man-
mia ps-prandial da noite no lugar de aguardar tempo sufi- ter ou aumentar a dose de insulina intermediria. Isto per-
ciente entre a injeo e a refeio. Levando-se em conta a mite alongar a durao de ao desta ltima [20]. Nos pare-
cintica de ao da insulina ordinria, o efeito mximo ce que com um prazo suficiente entre a injeo e a refeio
obtido entre meia-noite, 2 e 3 horas da manh, e pode pro- (30 minutos at 45 ou 60 minutos) a dose de insulina neces-
longar-se at 4 horas da manh, sobretudo quando a inje- sria para corrigir o primeiro tero da noite possa ser limi-
o feita na coxa. O decrscimo glicmico importante do tada de 4 a 6 unidades, evitando os decrscimos glicmicos
meio da noite ligado superdosagem de insulina ordinria importantes demais no meio da noite e as hipoglicemias
vai favorecer a chegada de hipoglicemias noturnas, manti- noturnas. A dose de insulina rpida deve ser limitada de
das pela entrada em ao da insulina lenta em quantidade maneira a obter uma relao insulina rpida / insulina len-
adequada : a glicemia ao despertar ento normal ou bai- ta, tal qual a relao das doses
xa. Se a quantidade de insulina lenta da noite , entretanto,
fraca demais, assiste-se ento a uma subida glicmica de Insulina rpida / Insulina lenta 20 %
final de noite. O problema que no caso da hipoglicemia
noturna, os pacientes, como j se ensinou, tm tendncia a Na prtica, nossa estratgia de busca do equilbrio glic-
diminuir sua dose de insulina lenta agravando ainda o dese- mico noturno por ordem cronolgica a seguinte (Fig. 4) :
Vol. 01, 1997
1 - Impedir a hiperglicemia pr-prandial no lugar de corri-
g-la com a insulina rpida, isto ajustando as doses de insu-
lina lenta da manh e/ou da insulina rpida do meio-dia, e/
ou esperando por um maior tempo entre a injeo e a refei-
o para que a hiperglicemia se corrija; 2 - Procurar uma
jornada glicmica de aproximadamente 0,60 g/l entre a gli-
cemia pr-prandial e a glicemia ps-prandial, isto obser-
vando um prazo otimizado entre a injeo e a refeio (ao
menos 30 minutos se a glicemia pr-prandial correta, au-
mentando este prazo se a situao se repete para obter uma
glicemia ps-prandial correta); 3 - Limitar a pequenas do-
ses a insulina rpida da noite ao mximo 6U, para evitar as
hipoglicemias tardias at 3 a 4 horas da manh. necess-
rio evitar, em particular, fazer acrscimo de insulina rpida
quando a glicemia pr-prandial est elevada e neste caso
aumentar antes de tudo o prazo, de maneira a evitar um
decrscimo glicmico ps-prandial brutal (ela deve ser
menor ou igual a 0,40 g/l se a glicemia da noite feita s
22h, menor ou igual a 0,60 g/l se a glicemia da noite feita
por volta de 23h30); 4 - Se pequenas doses de insulina rpi-
da e um prazo correto entre a injeo e a refeio no so
suficientes para controlar a glicemia ps-prandial, pensar a
fazer as injees no ventre para obter uma reabsoro mais
rpida; 5 - se o conjunto dessas medidas no suficiente
para corrigir a hiperglicemia ps-prandial, pode-se reco-
mendar a reduo da quantidade de glicdios do jantar, even-
tualmente repondo uma parte dos glicdios atravs de um
lanche ao deitar em funo da glicemia da noite e do perfil
glicmico habitual.
G 19h
G19h = 1 - 1,50 g/l
Tomar a injeo observando o prazo
habitual
Refeio
GPP GC
GC < 1,50 g/l
Lanche (20g de glicdios)
Verificar glicemia (2 - 4 h da manh)
Aumentar aporte de glicdios e / ou
Diminuir a dose de insulina rpida nos
dias seguintes
No lanchar
Controle da glicemia 2 - 4h,
duas vezes / ms
FIG. 4. Preveno das hipoglicemias noturnas : rvore deliberativa permitindo estabelecer as relaes entre a auto-vigilncia glicmica e a adaptao
das doses de insulina e da alimentao (G 19h = glicemia de 19h, GPP = glicemia ps-prandial, GN = glicemia da noite)
NOITE DO DIABTICO INSULINO-DEPENDENTE 101
Para evitar as hipoglicemias noturnas, ns aconselhamos:
1 - Privilegiar a insulina intermediria em relao a insuli-
na rpida na injeo da noite; isto permite aumentar a dura-
o de ao da insulina intermediria noturna. Este fen-
meno pouco conhecido : a durao da ao de uma insu-
lina aumenta quando se aumenta a dose [20] ; 2 - Praticar
uma auto-monitorizao glicmica regular na noite, nota-
damente a glicemia da noite a completar-se regularmente
por um perfil noturno para verificar que as jornadas glic-
micas correspondem bem aos objetivos desejados ; 3 - Pra-
ticar regularmente uma glicemia de meio de noite ao me-
nos uma vez a cada 15 dias, seno uma vez por semana
para despistar eventual hipoglicemia noturna que necessi-
taria reajustar a quantidade e a repartio dos glicdios. Se
apesar disto a hiperglicemia do despertar continuar, pode-
se ento recorrer injeo de insulina intermediria por volta
das 22h, sabendo que quase sempre isto conduz a aumentar
de maneira importante as doses de insulina rpida do jantar
e favorece as hipoglicemias noturnas (a injeo de NPH ao
deitar muito mais adaptada no mundo anglo-saxo onde o
jantar acontece entre 17 e 18h, do que no estilo de vida
mais mediterrneo da Frana). Estes conselhos devem ser
realizados de maneira progressiva modificando cada um dos
parmetros para individualizar seu respectivo efeito, espe-
rando-se alguns dias entre cada modificao. Esta maneira
de proceder permite fazer da noite um verdadeiro instru-
mento educativo suficientemente puro, que pode, em se-
guida, ser aplicado ao dia, situao mais complexa onde se
misturam stress, atividade fsica, refeies que se encai-
G19h 2 g/l
Corrigir a hiperglicemia com um prazo de 15 a 30 min
Se a hiperglicemia se repete todos os dias, aumentar a
dose de insulina de manh ou do meio dia
Refeio
GC > 1,50 g/l
Anlise delta da glicemia GPP/GN nos dias precedentes
< 0,50 g/l > 0,50 g/l
Lanche
Diminuir a dose de insulina rpida noturna
de 2 em 2 U
Aumentar o prazo habitual se GPP elevada
Controlar a glicemia de 2 - 4h e o delta
GPP/GC at obteno de um delta
satisfatrio
102 D. Bennis
xam. Enfim, a realizao de um perfil noturno na hospitali-
zao da noite nas condies quase ambulatrias completa 10
a vigilncia verificando que a cintica das glicemias notur-
nas est bem dentro do objetivo desejado, a saber conser-
var um perfil noturno harmonioso e no decair sob uma
glicemia de 0,80 g/l para limitar ao mximo a chegada de
hipoglicemias no sentidas. Nesta tica, pode-se perguntar
se a realizao de uma estrutura do tipo hospitalar de noite
no se impe em toda unidade ou servio de diabetologia
[13].
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Clnica mdica
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-BLOQUEADORES NO TRATAMENTO DA
HIPERTENSO EM DIABTICOS?
Ph Passa
E
ficazes, freqentemente em dosagem nica
diria, habitualmente bem tolerados e des-
providos de efeitos metablicos indesejveis,
os inibidores da enzima de converso da an-
giotensina (IECA) e os antagonistas do cl-
cio, passaram a ocupar uma posio preponderante no tra-
tamento da hipertenso arterial (HA) associada ao diabetes
[1,2]. Medicamentos dispendiosos, num segmento caracte-
rizado por forte concorrncia e portanto objeto de promo-
o agressiva, os agentes antihipertensivos modernos uni-
ram-se em seus esforos para colocar em evidncia os efei-
tos potencialmente deletrios dos antihipertensivos clssi-
cos que so os diurticos e os -bloqueadores, particular-
mente no tratamento dos diabticos. Entretanto, esses me-
dicamentos mantm uma posio inconteste no tratamento
da HA junto aos diabticos, e no devem ser considerados
como ultrapassados. Para maior clareza dessa nota de me-
dicina prtica, as indicaes para diurticos e -bloqueado-
res sero revisitadas sucessivamente para o diabete melli-
tus insulino-dependente (DMID) e diabete mellitus no in-
sulino-dependente (DMNID).
DMID
Uma elevao da presso arterial observvel apenas
aps o aparecimento de microalbuminria, o primeiro sinal
funcional da nefropatia diabtica [3].
No estgio inicial da nefropatia, definido por uma excre-
o urinria de albumina entre 30 e 300 mg/24 h, (20 - 200
: Ph. Passa, Service de Diabtologie, Hpital Saint-Louis,
75010 Paris
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 103-105
mg/l), constatada em duas amostras, na ausncia de infec-
o urinria, a presso arterial pode ser normal e inferior a
140/90 mmHg, ou levemente elevada. Qualquer que seja o
nvel da presso arterial, legtimo desenvolver um trata-
mento atravs de um IECA em monoterapia que reduz a
excreo urinria de albumina e os nmeros da presso ar-
terial para valores dentro do estritamente normal [4].
No estado de nefropatia clnica (albuminria superior a
300 mg / 24 h), com funes renais normais, uma HA leve
a moderada quase que uma constante. Os IECAs permi-
tem, em monoterapia, reduzir a albuminria e normalizar a
presso arterial. Quando a presso arterial se mantm supe-
rior a 140/90 mmHg, necessrio associar ao IECA um
segundo agente antihipertensivo. Freqentemente a esco-
lha recai sobre um antagonista de clcio. mais proveitoso
recorrer a pequenas doses de diurtico, furosemida 20 mg
ou hidroclorotiazida 6,25 - 12,5 mg por dia, pois o diurti-
co potencializa a atividade antihipertensiva dos IECA.
O recurso de lanar mo de um diurtico particular-
mente indicado para os diabticos, que tem uma dieta rica
em sdio, o que permite reduzir a sobrecarga do sistema
renina-angiotensina-aldosterona e reduzir a atividade an-
tihipertensiva do IECA.
Nos pacientes com nefropatia clnica e insuficincia re-
nal, o tratamento antihipertensivo o nico meio de dimi-
nuir o rtmo da progresso da deteriorao da filtragem glo-
merular, e de postergar o estado de insuficincia renal ter-
minal. Lembremo-nos que foram os trabalhos de Morgen-
sen de um lado e de Parving de outro, que nos permitiram
estabelecer este fato de importncia capital. Esses autores
utilizaram-se de um -bloqueador cardio seletivo, o meto-
prolol e um diurtico, o furosemida [5,6]. Os trabalhos mais
recentes de Bjorck et al.[7], Lewis et a.l [8] mostraram que
o enalapril de um lado e o captopril de outro, associados a
104 Ph.Passa
um tratamento antihipertensivo clssico, preservam a fun-
o renal.
No estado avanado de nefropatia diabtica, a HA uma
constante, e habitualmente severa. A estrita normalizao
da presso arterial difcil de se obter, e necessita sempre
uma biterapia ou mesmo de uma triterapia. Em associ-
ao com um IECA cuja posologia deve ser reduzida e adap-
tada em funo do nvel da funo renal, deve-se usar um
diurtico de ala uma vez que quase uma constante nes-
ses pacientes a hipervolemia e reteno hidrosalina [9]. Os
diurticos de ala so os nicos que conservam sua eficcia
em caso de insuficincia renal, enquanto que os diurticos
poupadores de potssio so formalmente contra-indica-
dos em razo do risco de hipercalemia [10]. Se a presso
arterial se mantm elevada mesmo sob tratamento de um
IECA associado a um diurtico de ala deve-se recorrer a
um terceiro agente antihipertensivo. Os -bloqueadores
crdio seletivos, em dosagem moderada, so, para esses
pacientes, uma excelente indicao. Seus efeitos deletrios
sobre o metabolismo glicdico ou lipdico so marginais
nesse estado do diabetes.
Deve-se, entretanto, sublinhar que os -bloqueadores,
mesmo os cardioseletivos, modificam ou suprimem os sin-
tomas cardiovasculares (taquicardia, palpitaes), prognos-
ticadores da hipoglicemia, devendo-se portanto prevenir o
paciente quanto a esse fato. Uma justificativa suplementar
prescrio dos -bloqueadores ao paciente com nefropa-
tia e insuficincia renal devido ao fato de que freqente-
mente, esses pacientes so portadores de doena coronaria-
na sintomtica ou assintomtica. Os -bloqueadores j de-
monstraram sua eficcia na preveno secundria para re-
duo da mortalidade crdio vascular [11, 12], um proble-
ma no DMID com insuficincia renal.
Nos DMID com insuficincia renal terminal, sesses de
dilise duas ou trs vezes por semana, permitem corrigir a
hipervolemia e controlar corretamente a presso arterial.
Quando esse no o caso, os -bloqueadores em doses
moderadas e os diurticos de ala em doses elevadas so os
agentes antihipertensivos de eleio.
DMNID
A forma mais freqente de HA a hipertenso com pre-
dominncia sistlica devido a uma doena vascular difusa,
responsvel por m complacncia dos vasos grandes. Esse
tipo de HA est associado a um aumento da mortalidade
cardiovascular, e sua correo permite melhorar a expec-
tativa de vida [13].
Os antagonistas do clcio devem ser utilizados como
primeira escolha. Eles so os mais eficazes, porm nor-
malizar a presso arterial difcil nesse quadro. Habitual-
mente, associa-se um IECA, um vasodilatador e/ou um
bloqueador crdio seletivo. No raro observar pacientes
tratados atravs de uma quatriterapia com presso arte-
rial superior a 160/90 mmHg. Estes pacientes, aparente-
mente resistentes a tratamento antihipertensivo, freqen-
temente tem aportes de sdio considerveis. Diminuio
Diabetes & Metabolism
do sal alimentar e um diurtico em doses moderadas
uma prescrio que apresenta resultados remarcavelmen-
te eficazes.
DMNID com hipertenso essencial - Os IECA e os anta-
gonistas do clcio utilizados separadamente ou em associa-
o, dependendo do nvel de presso arterial, so de modo
geral recomendados como terapia de primeira inteno, uma
vez que so desprovidos de efeitos metablicos indesej-
veis. no DMNID obeso que os diurticos e os -bloquea-
dores devem ser utilizados com precauo, evitando-se po-
sologias mais agressivas.
Os -bloqueadores, sejam cardioseletivos ou no, podem
reduzir a secreo de insulina e diminuir a tolerncia glic-
dica. Podem estar associados a uma elevao do colesterol-
LDL, dos triglicrides e a uma reduo do colesterol-HDL.
Podem ainda, agravar uma arteriopatia perifrica e/ou uma
impotncia pr-existente, condies no raras no DMNID
hipertenso.
Os diurticos base das tiazidas podem agravar a intole-
rncia glicose pela reduo da secreo de insulina ou
potencializao da resistncia insulina foram tidos res-
ponsveis por comas hiperosmolares em idosos diabticos.
Eles acarretam um aumento do colesterol-LDL e dos trigli-
crides, e elevao da uricemia. Estes efeitos metablicos
deletrios so detectveis apenas quando a posologia ultra-
passa o equivalente a 25 mg de hidroclorotiazida [14] por
dia; aparentam estar associados uma hipocalcemia secun-
dria e a perda de potssio pela urina. Os efeitos metabli-
cos indesejveis aparentemente so bem menos severos
quando se recorre a um diurtico de ala ou a uma tiazida,
com posologia equivalente a 6,25 ou 12,5 mg de hidroclo-
rotiazida [15].
No paciente DMNID com disfuno renal, nefropatia em
estgio inicial, com ou sem insuficincia renal, as indica-
es de diurticos e -bloqueadores so as mesmas que para
os DMID, apesar de dispormos de um nmero considera-
velmente menor de estudos cientficos corretos para nos
guiar na escolha teraputica. A prescrio de um bloque-
ador cardioseletivo ainda a mais apropriada para o paci-
ente DMNID albuminrico, por tratar-se de paciente com
alto risco de mortalidade coronariana.
CONCLUSO
Apesar das vantagens dos IECAs e dos antagonistas do
clcio, os diurticos e os -bloqueadores cardioseletivos,
em doses moderadas, conservam-se como indicaes in-
discutveis no tratamento da HA associada ao DMNID ou
ao DMID. Os efeitos metablicos deletrios desses medi-
camentos, cruciais para o hipertenso, obeso, intolerante
glicose foram por demasiado estigmatizados junto aos dia-
bticos, fato que por si s lamentvel.
No devemos nos esquecer que os grandes ensaios tera-
puticos, que demostraram que o tratamento antihiperten-
sivo est associado uma reduo da mortalidade crdio
vascular, utilizaram diurticos e -bloqueadores, e que at
Vol. 02, 1997
o presente no dispomos da mesma evidncia clnica com
os IECAs ou antagonistas do clcio. Numa poca em que a
reduo dos custos da sade um imperativo, deve-se su-
blinhar igualmente, que o custo do tratamento dirio com
um diurtico da ordem de FF 0,30; FF 1,00 com um -
bloqueador; FF 3,00 com um antagonista do clcio e FF
5,00 com IECA (R$ 1,00 = FF 6,20). De 1980 a 1993, as
vendas em farmcia (na Frana) de agentes antihipertensi-
vos prescritos a diabticos passaram, em francos constan-
tes (ajustado para levar em conta a inflao no perodo) de
110 MF a 980 MF (R$ 17,70 a R$ 158,00), ou seja um
crescimento de 791%. Este crescimento est associado ao
aumento no nmero de diabticos hipertensos sob tratamen-
to, o que excelente, mas tambm, e sobretudo devido
exploso de vendas dos antihipertensivos modernos cuja
prescrio para o paciente diabtico no encontra justifica-
tiva sempre [16].
Contrariamente crena, os IECAs e os antagonistas do
clcio no possuem um poder antihipertensivo maior do
que o dos diurticos e -bloqueadores. Varivel de um
paciente a outro, a reduo da presso arterial mdia
PAM = ( PAD + 1/3 x ( [PAS - PAD] ) na mdia de
cerca de 10 a 12 mmHg para essas quatro classes de agen-
tes anti-hipertensivos.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 106-112
Consenso da ALFEDIAM
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABTICO
A. Grimaldi (Coordenador), G. Slama, N. Tubiana-Rufi, A. Heurtier, J.L. Selam,
A. Scheen, C. Sachon, B. Vialettes, J.J. Robert, L. Perlemuter *
O
risco hipoglicmico inerente s terapias que
visam aumentar a insulinemia, seja da DMID,
seja do tratamento do DMNID, pelas sulfo-
nilurias hipoglicemiantes. Contudo, o risco
hipoglicmico depende primeiro e antes de
tudo da estabilidade glicmica condicionada pela existn-
cia de uma secreo insulnica residual. Assim, a chegada
de hipoglicemias repetidas inevitvel no curso do DMID,
ao menos quando o objetivo teraputico a preveno da
microangiopatia graas a uma insulinoterapia otimizada. Ao
contrrio, o tratamento por sulfonilurias, ou mesmo por
insulina, de um DMNID no deve conduzir a hipoglicemi-
as repetidas se as modalidades do tratamento foram bem
definidas e se o paciente foi corretamente educado.
De fato, a prescrio de medicamentos hipolgicemian-
tes supe: de um lado uma avaliao do risco hipoglicmi-
co, funo no somente da estabilidade do diabetes e dos
objetivos de equilbrio glicmico, mas tambm da idade do
paciente, de seu trabalho e de seu modo de vida, da existn-
cia eventual de uma insuficincia renal ou de uma patolo-
gia crdio-vascular.
A HIPOGLICEMIA DO DMID
Equilbrio glicmico e risco hipoglicmico.
Correlao com a HBAlc [1, 2] - No diabtico insulino
privado (peptida C negativo) o risco hipoglicmico au-
menta paralelamente ao equilbrio do DMID. Dito de ou-
tra forma, quanto mais baixa for a HBAlc, maior o risco
hipoglicmico. A busca da estrita normoglicemia no dia-
btico insulino privado no nos parece realista a no ser
no caso de situaes particulares tais como a gravidez.
Um objetivo sensato para a preveno da microangiopatia
parece ser uma glicemia mdia em torno de 1,50 g/l cor-
: A. Grimaldi, Service de Diabtologie et mtabolisme,
Hpital Piti-Salptrire, 47-83 boulevard de lhpital, 75651
Paris cedex 13, France.
Reu le 27 septembre 1996.
respondente a uma HBAlc em torno de 7 % (normal 4 a
6 %), ao preo de um risco estatstico de 2 a 3 hipoglice-
mias moderadas diurnas por semana, s quais necess-
rio acrescentar um risco de hipoglicemias noturnas fre-
quentes mas, quase sempre (em 80 a 90 % dos casos),
assintomticas. Este equilbrio glicmico se acompanha
globalmente de um risco de hipoglicemia que necessita
do recurso a uma terceira pessoa (hipoglicemia severa)
estimada em torno de 0,3/ano/paciente e de um risco de
coma hipoglicmico ou de crise convulsiva provocada pela
hipoglicemia estimada em torno de 0,1/ano/paciente. Este
risco na realidade desigualmente repartido entre os dia-
bticos e deve portanto ser avaliado para cada paciente.
Risco de seqelas [3] - uma hipoglicemia profunda
(< 0,20 g/l), que sobrevm num adulto jovem, no deixa
habitualmente nenhuma seqela cerebral se sua durao
inferior a 2 horas. Por outro lado, o risco de seqelas
cerebrais aumenta se a hipoglicemia acompanhada por
uma isquemia cerebral ou por um estado convulsivo.
uma das razes pelas quais as hipoglicemias severas de-
vem ser evitadas aps a idade de 70 anos, restando revi-
sar os objetivos de equilbrio glicmico aceitando uma
HbAlc mais elevada. Da mesma forma a hipoglicemia
severa pode ser responsvel por acidentes crdio-
vasculares no hipertenso ou no coronrio ou de hemor-
ragia retino-vtrea em caso de neovascularizao ainda
no tratada por laser. As hipoglicemias severas podem
igualmente provocar numa criana, seqelas cerebrais
responsveis pela alterao do desenvolvimento psico-
motor que pode ser a epilepsia.
Mortalidade [4] - Em compensao, o risco de mortalida-
de secundria a uma hipoglicemia parece pequeno, infe-
rior a 1% sobre um perodo de 40 anos de tratamento in-
* Texto realizado pelo comit dos peritos acima menciona-
dos e vlido pelos membros dos conselhos de administrao
e cientfica da ALFEDIAM.
Vol. 01, 1997
sulnico. Todavia, vrios estudos recentes insistem no au-
mento da freqnciade de mortes inexplicveis durante o
sono em DMID de menos de 40 anos na ausncia de pato-
logia crdio-vascular conhecida ou de tentativa de suic-
dio reconhecvel. Se a responsabilidade da hipoglicemia
foi suspeitada, isto no seria mais que um fator motivador
que at o presente no foi positivamente estabelecido.
Alteraes das funes congnitivas [5-10] - O risco cu-
mulativo, a longo prazo, das hipoglicemias sobre as fun-
es cognitivas, isto , o risco de uma encefalopatia hipo-
glicmica infra-clnica, permanece puramente especulati-
vo. As alteraes encontradas nos pacientes objetos de hi-
poglicemias severas so mnimas e de difcil interpreta-
o. Em compensao, as hipoglicemias repetidas, mes-
mo no severas, atingindo crianas novas, podero reper-
curtir sobre o desenvolvimento de suas funes superio-
res. Esta uma das razes pela qual o cuidado das crian-
as diabtica deve ser confiado a pediatras diabetlogos
experientes.
Risco traumtico [11] - De fato, o principal risco da hipo-
glicemia no DMID adulto jovem traumtico, seja de que-
das, provocadas pela ataxia cerebelosa hipoglicmica, ou
por acidentes nas vias pblicas, secundrios s pertubaes
visuais ou s alteraes das funes cognitivas (diminui-
o da vigilncia e atraso de reao) provocadas pela neu-
roglicopenia.
Em todos os casos, importa avaliar o risco hipoglicmi-
co de cada paciente para definir o melhor ajuste individual
entre o risco, a longo prazo, da hiperglicemia, e o risco a
curto prazo da hipoglicemia. Trata-se, portanto, de um ris-
co assumido.
Quais so os fatores de risco e quais so os DMID em
alto risco de hipoglicemia?
Inadequao entre doses de insulinas, aporte glicdico,
e atividade fsica - Entre os erros mais freqentes de paci-
entes com hipoglicemias severas, encontra-se o atraso ou
a insuficincia dos aportes glicdicos alimentares, a falta
de adaptao ao tratamento antes e depois de uma ativida-
de fsica no habitual, a no modificao das doses de in-
sulina, apesar da repetio de indisposies hipoglicmi-
cas mesma hora, a ausncia da normalizao glicmica
imediata a despeito de uma percepo de sintomas de aler-
ta. Mas em 15 a 35 % dos casos, no se acha nenhuma
dessas causas como origem de uma hipoglicemia severa.
Hipoglicemia e instabilidade glicmica - O risco de hi-
poglicemia severa aumenta em caso de instabilidade gli-
cmica marcada por flutuaes glicmicas importantes (>
2g/l) inexplicadas por aportes alimentares e que chegam
de maneira imprevisvel no decorrer do mesmo dia e de
um dia para outro. As variaes glicmicas noturnas de
grande extenso com antecedentes de hipoglicemias se-
veras so encontradas em particular:
nos pacientes que tm uma pancreatite calcificante
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABTICO 107
crnica que associa ao dficit insulino-secretrio um de-
feito de secreo do glucagon; e que se alimentam fre-
quentemente de maneira irregular;
nos pacientes com insuficincia renal avanada;
nos pacientes que tm uma neuropatia vegetativa di-
gestiva, em particular, uma gastroparisia, explicando a ocor-
rncia de hipoglicemias ps prandiais repetidas;
nas pessoas magras que tm uma grande labilidade
emotiva e que apresentam quase sempre uma sensibilidade
aumentada simultaneamente com a insulina e com as cate-
colaminas;
nas pessoas que tm perturbaes psiquitricas res-
ponsveis por manipulao mais ou menos consciente do
tratamento;
nas crianas com menos de 8 anos e sobretudo antes
dos 4 anos.
Dficit da contra-regulao hormonal - O risco hipogli-
cmico elevado nos pacientes DMID que tm um dficit
da contra-regulao hormonal (alm da ausncia de resposta
do glucagon hipoglicemia que aparece rapidamente nos
DMID peptide C negativo); insuficincia hipofisria ou in-
suficincia suprarenal, associadas algumas vezes ao diabe-
tes no quadro de poli-endocrinopatias auto-imunes, a bus-
car, em caso de hipoglicemias severas inexplicadas, associ-
ao a um aumento da sensibilidade insulina.
Intoxicao alcolica [12] - A intoxicao alcolica aguda
eleva de maneira importante o risco de hipoglicemia seve-
ra, de traumatismo secundrio e de coma com sequela cere-
bral. Efetivamente, a intoxicao alcolica responsvel
por um bloqueio da neoglicognese e por uma toxicidade
cerebral prpria. O risco tanto maior que esta alcooliza-
o aguda pode ser acompanhada por uma diminuio de
aportes glicdicos e por uma atividade fsica importante. A
intoxicao alcolica crnica com dano hepato-celular e des-
nutrio favorece igualmente a chegada de hipoglicemias
de jejum.
-bloqueadores e hipoglicemia - A tomada de -bloquea-
dores foi acusada de mascarar os sintomas de alerta da
hipoglicemia e de atrasar o retorno euglicemia. De fato,
os -bloqueadores s suprimem as palpitaes (que alis
desaparecem espontaneamente quase sempre aps alguns
anos de diabetes). Sozinhos, os -bloqueadores no cr-
dio-seletivos diminuem a glicogenlise e a neoglicogne-
se hepticas. Em compensao, os -bloqueadores impe-
dem o aumento do gasto cardaco provocado normalmen-
te pela hipoglicemia. Logo, esta argumentao participa
na salvaguarda do dbito glicico cerebral... O tratamento
-bloqueador pode, portanto, agravar a neuroglicopenia.
Alm disso, o bloqueio do efeito -adrenrgico desmas-
cara o efeito alfa-adrenrgico e a estimulao parasim-
ptica, responsveis por um impulso hipertensivo e por
uma bradicardia. Se , portanto, possvel, e s vezes ne-
cessrio, prescrever -bloqueadores crdio-seletivos aos
DMID hipertensos ou coronrios, sua utilizao deve ser
prudente nos pacientes que apresentam repetidas hipogli-
cemias severas.
108 A. Grimaldi
Aplicao sub-cutnea de insulina por bomba [13,14]
- Os tratamentos por aplicao sub-cutnea contnua de in-
sulina por bomba porttil foram inicialmente suspeitos de
aumentar o risco de hipoglicemia grave. De fato, vrios
estudos prospectivos, dentre os quais o DCCT, mostravam
que ao equilbrio glicmico igual, o tratamento por bomba
no provoca mais hipoglicemias severas. Pelo contrrio, o
tratamento por bomba de pacientes que tm um diabetes
instvel, responsvel por repetidas hipoglicemias severas,
seria acompanhado por uma reduo importante de comas
hipoglicmicas, incluindo-se o jovem.
Insulina humana [15] - A insulina humana foi suspeita de
conduzir uma diminuio dos sintomas de alerta neurove-
getativos e um enfraquecimento da contra-regulao hor-
monal. Esta suspeita parece ilegtima e seria de fato para
aproximar as modificaes sintomticas da hipoglicemia
secundrias intensificao da insulinoterapia.
A no percepo dos sintomas de alerta da hipoglicemia
A falta de percepo da hipoglicemia [16-19] - O principal
fator de risco de repetidas hipoglicemias graves, excluindo
os erros ou desajustes psicolgicos, a falta ou a incons-
tncia dos sintomas de alerta neurovegetativos, chegando
perto de 40 % dos DMID. De fato, quase 20 % dos pacien-
tes mantm um sintoma de alerta neuroglicopnico (pertur-
baes visuais, formigamento das extremidades, sensao
de esquisitice, retardamento intelectual, perturbaes do hu-
mor, perturbaes da linguagem...) que conduz ao auto-au-
caramento. Em compensao, 20 % no percebem mais es-
tes sintomas de alerta ou so incapazes de os analisar ou
mesmo de realizar o reaucaramento e so, portanto, ame-
aas de hipoglicemias severas repetidas. Esta perda de per-
cepo da hipoglicemia no essencialmente secundria ponsvel por hipoglicemias severas mais frequentes, a re-
neuropatia vegetativa, embora ela seja freqente nos diab-
ticos idosos e quando o diabetes velha. Ela parece princi-
palmente induzida pela repetio das prprias hipoglicemi-
as, conduzindo uma baixa da entrada glicmica de resposta
adrenrgica.
Importa, porm, distinguir duas situaes:
De um lado a baixa global e paralela das entradas gli-
cmicas de secreo de adrenalina, de percepo dos sinto-
mas neuro-vegetativos, e de apario dos sintomas neurogli-
copnicos. Os sintomas neuro-vegetativos guardam seu va-
lor de alerta mas sobrevm para as glicemias mais baixas;
De outro lado, uma perda seletiva da resposta neuro-
vegetativa ainda que a entrada de neuroglicopenia perma-
nea normal ou mesmo se eleve com apario de perturba-
es das funes cognitivas, ou at mesmo, perturbaes sentam acidentes hipoglicmicos severos repetidos, convm
eletroencefalogrficas, para os valores glicmicos mais al-
tos que os valores de entrada habituais. Os sintomas neuro-
vegetativos retardados perdem, da em diante, seu valor de
alerta.
As hipoglicemias noturnas desconhecidas [20-23] - As hi-
poglicemias noturnas desconhecidas podem ser respons-
Diabetes & Metabolism
veis por manifestaes de neuroglicopenia persistente aps
o despertar, mesmo que a glicemia tenha retornado ao nor-
mal (perturbaes de humor, perda de concentrao inte-
lectual e da ateno, diminuio da memria, cefalias ou
at mesmo astenia). Entretanto, quase sempre as hipoglice-
mias so assintomticas. Elas podem provocar uma insen-
sibilidade hipoglicemia com baixa da entrada de percep-
o da hipoglicemia abaixo de 0,40 g/l e isto, acontece, lo-
gicamente, durante o dia. Elas podem igualmente explicar
um conflito entre uma taxa de HbAlc satisfatria e um re-
gistro de auto-vigilncia colocando em evidncia hipogli-
cemias diurnas. As hipoglicemias noturnas so particular-
mente freqentes quando as doses de insulina cotidianas
ultrapassam 0,85 U/kg na criana, 1,2 U/kg no adolescente
ou 0,75 U/kg no adulto. Elas devem ser sistematicamente
procuradas pela medida da glicemia capilar noturna do di-
abtico. Em compensao, a importncia do efeito Somo-
gyi, com salto hiperglicmico ao acordar, seguido de uma
hipoglicemia noturna assintomtica, hoje relativizada
medida em que a baixa da insulinemia, no fim da noite,
aparece como a causa determinante da hipoglicemia do
despertar. , pelo contrrio, a normoglicemia ao despertar
que , quase sempre, estatisticamente associada hipogli-
cemia noturna.
Entretanto, a hipoglicemia noturna pode ser responsvel
por uma resistncia insulina prolongada de 12 a 24 horas,
elevando notavelmente o pico glicmico aps o caf da
manh.
Conseqncias prticas
Com a busca de um perfeito equilbrio glicmico teme-
se a chegada do seguinte crculo vicioso: o aumento da fre-
qncia das hipoglicemias moderadas leva a uma falta de
percepo da hipoglicemia, esta falta de percepo res-
petio das hipoglicemias provoca perturbaes das fun-
es cognitivas conduzindo as hipoglicemias cada vez mais
severas...
A busca de um bom equilbrio glicmico, necessrio para
evitar a longo prazo as complicaes degenerativas do dia-
betes, deve, portanto, ser acompanhada imperativamente
de uma estratgia de preveno das hipoglicemias severas
graas s seguintes medidas:
Individualizar o objetivo glicmico [24] - Na maioria dos
casos, a preveno das complicaes severas do diabetes
pode ser obtida por uma HbAlc compreendida entre 6,5 e
7,5 %. Nas crianas menores de 7 anos e nas pessoas mai-
ores de 70 anos, o objetivo deve ser individualizado, levan-
do em conta a relao benefcio/risco. Nas pessoas que apre-
rever o objetivo glicmico e aceitar as HbAlc mais eleva-
das, s vezes, de maneira transitria durante algumas se-
manas. De fato, estudos recentes mostraram que os pero-
dos nos quais se evitam por muitas semanas a hipoglice-
mia, permitem restaurar a percepo dos sintomas de alerta
neuro-vegetativos da hipoglicemia, pelo menos parcialmen-
te, e quando o diabetes tem menos de 15 anos.
Vol. 01, 1997 A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABTICO 109

Educar o paciente e seus cuidados - Convm insistir sobre as provveis reabsores. Para limitar a variao de reab-
a educao do paciente em face do risco hipoglicmico e soro, aconselha-se ainda hoje, escolher o mesmo territ-
sobre a verificao, no momento das consultas, da adequa- rio (braos, coxas, barriga, ndegas) para uma injeo de
o de seus comportamentos: horrio fixo;

rever com o paciente seus sintomas da hipoglicemia, Propor, se necessrio lanches na meio da manh e no
mesmo os mnimos, e propor-lhe treinar-se a adivinhar sua meio da tarde, para evitar a chegada de hipoglicemias de
taxa de glicemia comparando o valor suposto glicemia fim de manh e/ou de fim de tarde. Todavia, estes lanches
real medida [25]; so facultativos, dependendo da avaliao do risco hipogli-
cmico (Tabela 1);
assegurar-se que o paciente tenha consigo permanen-
temente uma carteira de diabtico, precisando seu trata- Aconselhar, em caso de atividade fsica programada
mento e lembrando a conduta correta em caso de uma hipo- prolongada, a diminuir a dose de insulina de injeo prece-
glicemia. Ele deve, igualmente, carregar permanentemen- dente de 25 a 50 %, a controlar de maneira repetida a glice-
te consigo (em seu bolso) o equivalente a 15 gramas de mia capilar, a tomar lanches suplementares adaptados. Em
glicdios de fcil ingesto (Quadro I); caso de esforo no programado ou em caso de esforo breve
intenso , controlar a glicemia e tomar lanches, privilegian-
Controlar a tcnica de preenchimento da seringa e da do durante o esforo os acares de rpida absoro (gua
injeo (ou da utilizao das canetas de insulina). Convm adoada, suco de fruta,...). Em todo caso, o doente ter pre-
lembrar aqui a diferena de concentrao de insulina em vinido a prolongao por 12 a 24 horas do efeito hipoglice-
cartucho (100 unidades/ml) para uso exclusivo de canetas, miante de um intenso esforo contnuo. Em consequncia,
e de insulina em frasco (40 unidades/ml) para as seringas, o doente DMID diminuir as doses de insulina lenta da noite,
insistindo sobre os riscos inerentes disponibilidade no de 25 a 50% e/ou tomar um lanche suficiente ao se deitar,
mercado destas duas dosagens diferentes. Alis, convm aps um dia de atividade fsica intensa, para evitar a chega-
prescrever agulhas curtas (mas no muito curtas) ou acon- da da hipoglicemia noturna;
selhar ao doente de contrair a pele no momento da injeo,
para as pessoas magras, que tm uma pancula adiposa sub- Lembrar que a maior parte dos esportes so autoriza-
cutnea reduzida, para evitar que a injeo de insulina no dos aos DMID mediante o respeito s precaues recomen-
seja feita em intra-muscular [26]. Os pontos das injees dadas. Entretanto, o risco hipoglicmico contra-indica es-
devem ser trocados de maneira a evitar o aparecimento de portes como escaladas ou mergulhos solitrios, corrida de
lipohipertrofias. Em caso de lipohipertrofias, convm no carro (mas no os rallyes) e pilotagem de avio. Da mes-
injetar mais insulina nas respectivas zonas, afim de evitar ma forma, certos trabalhos so proibidos aos diabticos in-
sulinos-dependentes, em razo do risco hipoglicmico:
motoristas de nibus, motoristas de caminho, motoristas
TABELA 1 - Lanches obtendo 15 gramas de glicdios.
de txi, pilotos de avio, militares, pedreiros,...;
Para uma normalizao Para uma preveno da
glicmica hipoglicemia
= Recomendar ao paciente DMID, nos momentos de
=
efeito hiperglicmico efeito hiperglicmico lento seus trajetos de carro (sobretudo se eles so longos), con-
rpido (forma lquida) (forma slida + trolar a glicemia capilar antes de pegar no volante. Aconse-
lipdios ou fibras)
lhar-lo a parar a cada duas horas para controlar sua glice-
mia capilar e tomar, se necessrio, lanches. Insistir-se-
3 envelopes de acar; 30 g de po com um sobre a necessidade de ter acar disponvel no carro e de
uma pequena garrafa de queijo; parar imediatamente ao menor sintoma de mau-estar;
suco de fruta (= 12,5 cl); 30 g de po ou dois
biscoitos com manteiga ou
margarina;
Rever com o paciente, graas leitura do caderno de
1/2 copo de soda auto-vigilncia glicmica, a adequao de suas decises te-
(= 100 ml); uma fruta mdia;
raputicas para a preveno ou para o tratamento de uma
duas colheres de caf
rasas de gelia ou mel; 3 a 4 bolos secos ou hipoglicemia. A constncia do caderno de auto-vigilncia
bolachas; permite igualmente contabilizar as hipoglicemias, marcar
1/2 croissant; as horas e as condies da chegada;
4 quadradosde choco-
late; Lembrar que a normalizao glicmica inicial no mo-
1 Mars (ou equivalente) mento da hipoglicemia deve ser efetuada de improviso com
1 barra de cereais (do tipo
15 a 20 gramas de glicdios (1 g de acar para 20 kg na
Jump)
2 frutas secas (ameixas,
criana), o controle da glicemia capilar sendo realizado se-
figos secos,...) cundariamente logo aps a primeira normalizao glicmi-
ca. Se este controle mostra uma glicemia inferior a 0,40 g/
Trata-se de recomendaes vlidas para os adultos. Para as crianas, l, uma segunda dose de reaucaramento pode ser ingerida
aconselha-se normalmente 1g de acar para 20 kg de peso. sem demora, mas a persistncia de uma sensao de mau-
110 A. Grimaldi
estar no deve levar o doente a continuar seu reaucara-
mento sem controle da glicemia (aps uma espera de apro-
ximadamente 30 minutos). De fato, a absoro de quanti-
dades mais importantes de glicdios, no conduz a um rea-
ucaramento mais rpido, mas somente uma hiperglicemia
secundria mais importante. Por outro lado, a impresso de
mau-estar pode permanecer durante muitas horas ainda que
a glicemia tenha subido acima dos valores normais;
Organizar a formao da roda (de amigos) para o
reconhecimento e o tratamento da hipoglicemia. A roda de
amigos deve ser advertida dos sintomas de alerta da hipo-
glicemia (palidez sbita, suores, midrase, tremores, movi-
mentos anormais, esquisitice, mudana abrupta do hu-
mor, diminuio do dbito verbal, lentido da imaginao, Esta precauo indispensvel em caso de infuso cont-
incoerncias, ausncias, confuso,...) da urgncia do rea-
ucaramento, da frequncia da negao da hipoglicemia nos
diabticos. Em caso da negao do mau-estar pelo prprio
diabtico, geralmente intil tentar convenc-lo de que est
com mau-estar, necessrio, em compensao, tentar rea-
ucar-lo sem grosserias ou favorecer seu auto-reaucara-
mento. importante verificar que o paciente tenha em sua
casa, em seu local de trabalho e de lazer ampolas de Gluca-
gon no vencidas e seringas, e que um membro de sua
roda de amigos seja capaz de injet-la, lembrando que, quan-
do o doente voltar conscincia, importante assegurar
um aporte glicdico oral para evitar a reincidncia da hipo-
glicemia. As equipes de cuidados devem, portanto, conhe-
cer a manipulao do Glucagon e sua aplicao. O paci-
ente ter igualmente em sua casa ampolas de soluto glici-
co hipertnico a 30%, a ser injetado por meio intra-venoso
por uma enfermeira ou por um mdico, em caso de coma
hipoglicmico profundo.
Diminuir o risco da hipoglicemia noturna [27] -
Intensificando a auto-vigilncia glicmica quando as
doses importantes de insulina (superiores a 0,85 U/kg na
criana, 1,2 U/kg no adolescente, e a 0,75 U/kg no adulto)
se fizerem necessrias;
Aconselhando freqentemente uma limitao da por-
centagem de insulina rpida injetada antes do jantar a me-
nos de 30% da dose total da insulina injetada noite;
Pedindo ao paciente controlar sistematicamente a gli-
cemia ao deitar-se antes de tomar um lanche contendo gli-
cdios lentos se ela est inferior a um valor inicial fixado
individualmente (freqentemente em torno de 1,40 g/l, mas
podendo ir de 1,20 a 2 g/l);
Fixando como objetivo uma glicemia ao acordar, nor-
malmente no, mas na ordem de 1,40 g/l, at 1,60 g/l, no
momento de um tratamento por mltiplas injees e na or-
dem de 1,20 g/l no momento de um tratamento por bomba;
Aconselhando ao paciente controlar, de maneira sis-
temtica, a glicemia, por volta das 3 horas da manh por
exemplo, uma ou duas vezes por ms (o risco da glicemia
inferior a 0,50 g/l avaliado a 30% cada noite, 80 a 90%
dessas hipoglicemias noturnas sendo assintomticas). Hi-
poglicemias noturnas repetidas sero sistematicamente en-
contradas em caso de perda de percepo dos sintomas neu-
Diabetes & Metabolism
rovegetativos de alerta da hipoglicemia ou em caso de dis-
cordncia entre uma HbAlc satisfatria e glicemias diurnas
elevadas.
Encontrar uma melhora da estabilidade glicmica [28] -
A estabilidade glicmica pode melhorar atravs de uma re-
viso do esquema de insulinoterapia, podendo necessitar
do recurso a 3 ou at mesmo 4 injees por dia, em particu-
lar o transporte da injeo de insulina lenta ao deitar-se, ou
da prescrio de um tratamento por bomba de insulina.
Advertir um terceiro - Para os diabticos com risco de hi-
poglicemias severas, importante verificar que um terceiro
possa informar-se, cada manh, do despertar do paciente.
nua de insulina por bomba porttil. A parada automtica do
dbito da bomba pode, em certos modelos, ser programa-
da. Qualquer que seja a pessoa importante que ao menos
algum esteja informado do diabetes e do risco hipoglic-
mico (em casa, no trabalho, at mesmo no hotel,...) e tenha
os meios de intervir (acesso s chaves do apartamento).
Combater a angstia obssessiva da hiperglicemia [29] -
Certos pacientes, que tm uma angstia obssessiva das com-
plicaes degenerativa e da hiperglicemia, multiplicam por
si prprios as injees suplementares de insulina rpida no
decorrer do dia, procurando at mesmo, deliberadamente a
chegada de hipoglicemias que lhes assegurem seu bom equi-
lbrio metablico. Estes pacientes fazem freqentemente
hipoglicemias severas s quais eles subestimam consciente
ou insconscientemente a gravidade. s vezes, essencial
propor-lhes um encargo psicolgico e obter uma limitao
do nmero de auto-controles e de injees cotidianas.
Limitar o medo da hipoglicemia - Pelo contrrio, certos
pacientes diabticos expressam um medo da hipoglice-
mia, e isto por vrias razes: antecedente de hipoglicemia
dramtica, medo de uma perda de controle, angstia por
uma perda de anonimato em pblico, medo da hipoglice-
mia noturna e de suas conseqncias (supostas) nos paci-
entes que vivem sozinhos, surgimento, causado pela hipo-
glicemia, de um autntico ataque de pnico com impres-
so de morte iminente, acesso melanclico... Estes pacien-
tes tm, portanto, tendncia a fazer tudo para evitar as hipo-
glicemias e a reaucarar-se exageradamente desde que sua
glicemia atingida seja de 0,80 g/l, at 1,20 g/l. O risco de tal
atitude de sustentar uma hiperglicemia permanente com
taxas de HbAlc superiores a 10%, carregando um risco maior
da chegada de complicaes degenerativas. fundamental
procurar melhorar o equilbrio glicmico destes pacientes,
sempre tranqilizando-lhes, em particular, graas multi-
plicao dos auto-controles cotidianos, 4 a 6 vezes por dia,
se necessrio.
Bem parte, est o caso de pacientes temerosos das hi-
poglicemias por medo de um excesso ponderal secundrio
aos reaucaramentos. Este medo freqentemente origin-
rio de uma sub insulinizao deliberada e associa-se aos
casos mais graves de desequilbrio do comportamento ali-
mentar necessitando de um encargo psico-nutricional.
Vol. 01, 1997
A HIPOGLICEMIA DOS DMNID TRATADOS
POR SULFONILURIAS
HIPOGLICEMIANTES
Freqncia e gravidade [30-32]
As hipoglicemias graves sob sulfonilurias hipogli-
cemiantes so muito mais raras, com uma incidncia anual
de 2 casos para cada 10.000 pessoas. Em compensao,
sua gravidade extrema, em caso de coma hipoglicmico,
com 5 a 10 % de morte e 5 a 10 % de seqelas cerebrais,
segundo estudos realizados. Entretanto, as pequenas hipo-
glicemias distantes das refeies so freqentes e quase
sempre negligenciadas. Elas so testemunhas de uma su-
perdosagem de medicamentos cuja correo a melhor pre-
veno da chegada de hipoglicemias graves.
A gravidade das hipoglicemias explica-se por diversas
razes:
O terreno de eleio - A pessoa com mais de 65 anos, o
insuficiente renal e o paciente desnutrido constituem os su-
jeitos de risco. Ainda mais, as conseqncias neurolgicas
e crdio-vasculares da hipoglicemia podem ser terrveis nos
pacientes freqentemente hipertensos e ateromatosos.
A prolongao da hipoglicemia [33] - A prolongao da
hipoglicemia em razo da durao da ao das sulfoniluri-
as hipoglicemiantes, em particular do carbutamida (Gluci-
doral) e do clorpropamida (Diabinese) que no devem
ser prescritos em primeira opo. Convm lembrar que a
durao da ao das sulfonilurias hipoglicemiantes dis-
tintamente superior a sua meia-vida plasmtica. Sua dura-
o de ao e a de seus metbolos hepticos podem, por
outro lado, ser prolongados em caso de insuficincia renal.
Tal o caso notadamente do glibenclamida (Daonil, Eu-
glucon).
A falta da percepo dos sintomas neuro-vegetativos de
alerta - Os sintomas de alerta da hipoglicemia no so sem-
pre percebidos pelo paciente idoso que mergulha progres-
sivamente no coma.
Preveno
A preveno destas hipoglicemias severas provocadas
pelas sulfonilurias hipoglicemiantes a adeso a um certo
nmero de regras:
Avaliar a indicao - Avaliar bem a indicao do medica-
mento comparando o benefcio e o risco incorrido. Em par-
ticular, na pessoa acima dos 75 anos ou mais, que no tm
retinopatia diabtica, pode-se aceitar glicemias em jejum
de 2 g/l.
Insuficincia renal severa - Renunciar utilizao das sul-
fonilurias hipoglicmiantes em caso de insuficincia renal
com um clearance inferior a 50 ml/min. As duas sulfoni-
lurias hipoglicemiantes que podem ser utilizados em caso
de insuficincia renal moderada so o Tolbutamida (Doli-
pol - sulfoniluria de 1 gerao) e a Glipizida (Glibene-
A HIPOGLICEMIA DO PACIENTE DIABTICO 111
se - sulfoniluria de 2 gerao) que guardam uma semi-
vida curta em caso de insuficincia renal. Em caso de insu-
ficincia renal avanada, todos os sulfonilurias so contra
indicados. Se a dieta no suficiente para obter um bom
equilbrio glicmico, necessrio ento, recorrer sistemati-
camente insulinoterapia (cuja meia-vida prolongada pela
insuficincia renal com os riscos hipoglicmicos acrescen-
tados s pessoas desnutridas).
Pessoas muito idosas - Nas pessoas muito idosas que per-
deram uma parte de sua autonomia e de sua capacidade de
auto-vigilncia, a tomada cotidiana de sulfonilurias hi-
poglicemiantes, quase sempre associada numerosos me-
dicamentos, aparace particularmente perigosa. A insulino-
terapia feita a domiclio por uma enfermeira aps controle
da glicemia capilar prefervel, e tem a vantagem da vigi-
lncia cotidiana.
Associaes medicamentosas [34] - Um certo nmero de
associaes medicamentosas potencializam a ao das sul-
fonilurias hipoglicemiantes, em particular a associao
com o miconazol (Daktarin), o cotrimoxazol (Bac-
trim), os fibratos, certos anti-inflamatrios no est-
roides, o dextropropoxifeno (Antalvic e Diantalvic)...
e todos os medicamentos suscetveis de conduzir uma in-
suficincia renal aguda que provoca um acmulo do me-
dicamento e de seus metabolitos ativos. Alguns casos de
hipoglicemia moderada foram reportados quando da pres-
crio de inibidores da enzima de converso (IEC). O me-
canismo invocado - aumento da sensibilidade insulina -
fica a examinar.
Modalidades de prescrio - Convm comear o tratamen-
to da DMNID atravs de prescries dietticas e atravs da
atividade fsica regular. O tratamento hipoglicemiante no
ser empreendido secundariamente a no ser em caso de
necessidade, comeando por posologias fracas.
Informao do doente - O doente deve ser informado do
risco hipoglicmico. Ele deve ter consigo o dobro da receita
prescrita para mostrar a todo mdico que prescreve novos
medicamentos afim de assegurar sua compatibilidade com a
sulfoniluria hipoglicemiante. Convm pedir ao doente no
tomar seu comprimido de sulfoniluria hipoglicemiante se
lhe falta uma refeio, ou se ele tem uma atividade fsica
importante, mesmo se esta medida insuficiente em razo
da durao da ao prolongada das sulfonilurias hipoglice-
miantes. Em caso de atividade fsica importante no habitu-
al, o doente deve ter com ele glicdios de fcil absoro.
Controle sistemtico das glicemias pr-prandiais - Con-
vm verificar sistematicamente a glicemia no final da tar-
de, por volta de 18:00 e 19:00 horas, isto , no momento
onde ela mais baixa. Uma glicemia inferior a 1,20 g/l le-
varia a rever a posologia das sulfonilurias hipoglicemian-
tes.
Tratamento - O coma hipoglicmico provocado pelas sul-
fonilurias hipoglicemiantes deve ser tratado por injees
112 A. Grimaldi Diabetes & Metabolism

intra-venosas de 2 a 3 ampolas de glicose hipertnica a 30 por um lado uma individualizao dos objetivos gli-
%, seguidas da colocao de uma perfuso de glicose a 5 cmicos e da teraputica;
ou 10 % prolongada durante pelo menos 24 horas, ao con- por outro lado uma educao prtica do paciente e
sumo adaptado em funo dos controles da glicemia capi- daqueles que o cercam.
lar realizadas de maneira aproximada no incio de todas as
horas, depois de forma mais espaada. Em compensao, o Uma diminuio do risco hipoglicmico do DMID, po-
recurso ao Glucagon desaconselhado em razo de seu der ocorrer notadamente com :
efeito insulino-secretor que arrisca agravar a hipoglicemia da colocao no mercado do glucagon administrado
j provocada pela hipersecreo da insulina. por via nasal;
Alis, no caso de associao ao acarbose que atrasa a do melhoramento da farmacocintica das insulinas
digesto e a absoro dos dissacardeos, recomendado rpidas e das insulinas lentas injetadas por via sub-cutnea;
administrar, em caso de hipoglicemia severa, a glicose e da continuidade da busca de novas vias de adminis-
no a sacarose. trao da insulina, notadamente a via peritoneal (conforme
trabalhos do EVADIAC);
da inveno de um eletrodo glicose, permitindo uma
medida contnua da glicemia e do disparo de um alarme em
CONCLUSO caso de hipoglicemia;
da busca dos mecanismos fisiopatolgicos de de-
A prescrio de insulina ou de sulfonilurias hipoglice- sensibilizao hipoglicemia (no percepo dos sinto-
miantes permite um risco hipoglicmico. Este risco aumenta mas de alerta) e dos eventuais meios farmacolgicos de
paralelamente com a busca de um bom equilbrio glicmi- correo;
co indispensvel para a preveno das complicaes dege- da busca das possveis conseqncias das hipoglice-
nerativas do diabetes. A tomada calculada do risco hipogli- mias severas repetidas nas funes cognitivas e sua pre-
cmico supe, portanto : veno.
 Diabetes
& Metabolism

Editorial
Pierre Sa 114

Reviso
Determinantes genticos do diabetes tipo 2 : estratgias e
resultados recentes : G Velho, Ph. Froguel 116

Artigos originais
Efeitos da sobrecarga de triptofano no metabolismo dos
aminocidos em pacientes diabticos tipo 1 : V. Fierabracci, M.
Novelli, A. M. Ciccarone, P. Masiello, L. Benzi, R. Navalesi, E.
Bergamini 128

Diabetes tipo 2 associado maior prevalncia de depresso nos

idosos : L. Amato, G. Paolisso, F. Cacciatore, N. Ferrara, S.
Canonico, F. Rengo, M. Varricchio 135

Nota Histr ica

Histrica
O 75 aniversrio da descoberta da insulina : H. Lestradet 144

Consenso da ALFEDIAM
As dislipidemias do paciente diabtico : J. M. Brun, P. Drouin, F.
Berthezene, B. Jacolot, D. Pometta 150

Rastreamento, acompanhamento e tratamento da retinopatia

diabtica : P. Massin, K. Angioi-Duprez, F. Bacin, B. Cathelineau, G.
Cathelineau, G. Chaine, G. Coscas, J. Flament, J. Sahel, P. Tutut, P.
J. Guilausseau, A. Gaudric 153

3
SETEMBRO
AT L N T I C A
1997
Vol.1
e d i t o r a
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
16 rue de la Cerisaie para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
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R. Corgie Assad Diabetes & Metabolism, revista Adriana Costa e Forti
Abdalla 693 fundada em 1975 por Jean Canivet e Antonio Carlos Lerrio
05622-010 Pierre Lefebvre, publicada pela Antonio Roberto Chacra
So Paulo - SP Editora Masson (Paris) Bernardo Leo Wajchenberg
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Instituies R$ 200 Clnica Mdica
Andr Grimaldi (Frana) Reviso Cientfica
Editores
Editor es Prof. Lucia Machado Lopes
Masson Editeur Paris, Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
editado no Brasil por Chatelain, (Frana), Jean-Louis Chiasson Traduo
Atlntica Multimdia, 1997 (Canad), Paul Czernichow (Frana), Dra. Alice C. G. Anderson
Jean-Pierre Felber (Sua), Henri Gin Dra. Mrcia Regina Volpe
Tiragem: 8.000 exemplares (Frana), Giuseppe Paolisso (Itlia) Dra. Chantal Serero-Corcos

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Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997,1, 114
Editorial
Professeur Pierre SA, Rdacteur-en-Chef
E C
n tant que Rdacteur-en-Chef de Diabetes &
Metabolism, au nom de tous les membres du
Comit de Rdaction, je me rjouis de la nais-
sance de la version brsilienne de notre re-
vue. Je formule sincrement tous ceux qui
ont oeuvr cette entreprise, en particulier les Docteurs
Tania Leme da Rocha MARTINEZ et Jean-Louis PEYTAVIN,
tous mes voeux de succs.
Plus globalement, je tiens vous faire part, au nom de
lALFEDIAM, du plaisir que nous avons ce que, au tra-
vers de cette entreprise, un pont soit jet entre notre asso-
ciation et votre merveilleux pays. Faisons en sorte, les uns
et les autres, que ce lien soit, dans lavenir, renforc.
Je tiens aussi fliciter lun de vos membres minents,
le Professeur Antonio Roberto CHACRA, Professeur dEn-
docrinologie lUniversit Fdrale de So Paulo, pour bros da Sociedade Brasileira de Diabetes, o Professor Dou-
sa nomination la vice-prsidence de lInternational Dia-
betes Federation.
Pour en rester Diabetes & Metabolism, puisse cette
revue vous offrir, vous qui oeuvrez dans nos belles discipli-
nes, toutes les informations que vous souhaitez pour votre
pratique et pour votre rflexion scientifique.
Diabetes & Metabolism, dans sa version mre pour-
suit un double objectif :
- le premier, grce en particulier aux revues de synthse
et aux articles de recherche, vise transmettre des infor-
mations fondamentales pointues;
- le deuxime objectif est centr sur des informations
mdicales plus appliques. Cet objectif se concrtise, par
exemple, par la publication rgulire, sous limpulsion de
lALFEDIAM, de recommandations de bonnes pratiques
mdicales dans tous les domaines de la Diabtologie. Bien
sr, ce nest l quun aperu des rubriques que nous es-
sayons de vous offrir !
Mais il faut aussi quune revue scientifique soit vivan-
te. Cest la raison pour laquelle, en dehors des articles de
recherche qui suivent une procdure incontournable et co-
difie dexpertise internationale rigoureuse, il faudrait que
la version brsilienne de Diabetes & Metabolism aille, com-
me ldition mre, dans le sens dune interactivit entre e os prprios leitores atravs de uma seo de Cartas
les rdacteurs et les lecteurs. Je vous encourage donc, en
particulier par le jeu des Lettres la rdaction ou dans
une rubrique Dbats-Points de vue, ragir certaines blicadas, contribuindo com sua experincia, suas observa-
publications pour faire part de vos remarques, de votre ex-
prience, etc... De cette faon, vous aurez le plaisir de par-
ticiper la respiration de ce que vous devez considrer
comme votre revue.
Encore une fois, au nom de la rdaction de Diabetes &
Metabolism et de lALFEDIAM, je vous prie de recevoir
nos confraternelles et amicales salutations.
omo Redator-Chefe de Diabetes & Metabo-
lism (Paris), e em nome de todos os membros
do comit de redao, sinto-me gratificado
pelo nascimento da edio brasileira de nossa
publicao. Envio a todos aqueles que contri-
buram para a execuo desse projeto, em particular aos
Drs. Tania Leme da Rocha Martinez e Jean-Louis Peyta-
vin, nossos votos de successo.
No mbito geral, quero transmitir-lhes, em nome da
ALFEDIAM, minha satisfao de que atravs desse proje-
to seja construda uma ponte entre nossa associao e seu
pas maravilhoso. Faamos com que esta se torne mais s-
lida no futuro atravs de um processo fecundo de intercm-
bio de idias.
Felicito por meio desse, um dos mais brilhantes mem-
tor Antonio Roberto Chacra, Professor da Universidade
Federal de So Paulo, por sua nomeao Vice-Presidn-
cia da Internacional Diabetes Federation.
Esperamos que Diabetes & Metabolism (So Paulo) pos-
sa oferecer aos que trabalham na disciplina, todas as infor-
maes que desejem em sua clnica, e que sirva de alimen-
to para reflexo cientfica.
Diabetes & Metabolism (Paris) busca atingir dois obje-
tivos, a saber:
- primeiro, graas notadamente aos artigos de reviso e
aos de pesquisa original, transmitir informaes fundamen-
talmente novas;
- segundo, estar centrado sobre informaes mdicas
prticas. Este objetivo se concretiza atravs da publicao,
sob a gide da ALFEDIAM, da srie de Consensos sobre as
prticas mdicas em todos os domnios da diabetologia.
Evidentemente esses so apenas alguns itens que pro-
curamos, atravs de Diabetes & Metabolism oferecer ao
leitor.
preciso tambm que uma revista cientfica seja vi-
brante. Por esse motivo, alm dos artigos de pesquisa que
seguem rigorosamente o padro internacional, encorajo a
edio brasileira a manter uma interao entre os redatores
Redao ou ainda uma que aborde Pontos de Vista em
Debate, em que o leitor poder opinar sobre matrias pu-
es etc. Dessa forma vocs podero participar e respirar
a revista que devem considerar como sua.
Mais uma vez, em nome da redao de Diabetes &
Metabolism (Paris) e da ALFEDIAM, nossa saudao
fraterna.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 116 - 127
Reviso
DETERMINANTES GENTICOS DO
DIABETES TIPO 2 : ESTRATGIAS E
RESULTADOS RECENTES.
G. Velho, Ph. Froguel.
RESUMO
O diabetes tipo 2 (DMNID) uma alterao clnica e geneticamente heterognea.
Recentes avanos na gentica molecular permitiram o reconhecimento de genes
envolvidos em alguns subtipos de DMNID com modo bem-definido de herana e
uma forte associao com fatores genticos. Foi demonstrado que o maturity
onset diabetes of the young (MODY), uma forma autossmica dominante do
DMNID, causada, ou associada a mutaes de pelo menos quatro genes. Foi
tambm demonstrado que uma forma de diabetes transmitida por via materna,
geralmente associada com surdez, devida a mutaes do DNA mitocondrial.
Apesar destes sucessos, muito pouco conhecido sobre genes de suscetibilidade
para as formas polignicas comuns do DMNID. Estudos sobre genes envolvidos
na secreo ou ao da insulina tm sido muito bem sucedidos em demonstrar
as implicaes dos genes IRS-1, Rad, receptor de glucagon, receptor de
sulfoniluria (SUR), entre outros, numa pequena percentagem de casos de DMNID
em populaes particulares. Apesar disso, os principais genes de suscetibilidade
para DMNID, ainda esto para serem descritos. A finalidade desta reviso foi
considerar as estratgias que podem ser usadas para identificar as determinaes
genticas do DMNID, e resumir os resultados significativos da literatura recente.
Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 116-127
Unitermos : diabetes tipo 2, gentica molecular, maturity onset diabetes of the
young, genes de suscetibilidade, mapeamento de excluso, gene candidato e
anlise de ligao.
: G. Velho, INSERM U-358, Hpital Saint-Louis, 16 rue
de la Grange-aux-Belles, 75010 Paris, France. Tel. :
(33) 1 42 02 40 58. Fax : (33) 1 42 40 10 16. E-mail :
gvelho@infobiogen.fr.
SUMMARY
Non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) is a clinically and genetically
heterogeneous disorder. Recent advances in molecular genetics have allowed
recognition of the genes involved in some subtypes of NIDDM with a well-defined
mode of inheritance and a strong association with genetic factors. Thus, maturity-
onset diabetes of the young (MODY), an autosomal dominant form of NIDDM,
was shown to be caused by, or associated with, mutations in at least four genes.
A maternally transmitted form of diabetes, often associated with deafness, was
shown to be due to mutations in mitochondrial DNA. Despite these successes,
little is known about susceptibility genes to the common polygenic forms of
NIDDM. Studies of genes involved in insulin secretion or insulin action have
been successful to a certain extent by showing the implication of the IRS-1 gene,
the Rad gene, the glucagon receptor gene, or the sulfonylurea receptor (SUR)
gene (among others) in a low percentage of cases of NIDDM in particular popu-
lations. However, the majority of susceptibility genes to NIDDM are still to be
described. The aim of this review was to consider the strategies that can be
used to identify the genetic determinants of NIDDM, and to summarise the
significant results of recent literature.Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 7-17.
Key-words : non-insulin-dependent diabetes mellitus, molecular genetics,
maturity onset diabetes of the young, susceptibility genes, linkage analysis, can-
didate gene, exclusion mapping.
INSERM U-358, Hpital Saint-Louis, Paris, France (G.V.). CNRS
EP10, Institut Pasteur de Lille et C.H.U., Lille, France (P.F.).
Vol. 01, 1997
D
MNID uma sndrome heterognea resul-
tante de defeitos na secreo e ao da insu-
lina [1]. DMNID parece consistir de subti-
pos nos quais a suscetibilidade gentica est,
por um lado, fortemente associada a fatores
ambientais e, por outro lado, a formas genticas. Embora
algumas formas monogenticas de DMNID tenham sido
identificadas (veja abaixo), esta parece ser, na maioria dos
casos, uma alterao polignica. DMNID pode resultar da
combinao de vrios defeitos genticos, ou da ao simul-
tnea de vrios alelos desfavorveis, ou de combinaes de
variantes frequentes de vrios loci que podem ter efeitos
deletrios quando na presena de fatores ambientais desfa-
vorveis [2]. DMNID tambm provavelmente multigni-
ca, o que significa que diferentes combinaes de defeitos
genticos podem existir entre pacientes diabticos.
A natureza dos eventos bioqumicos primrios que le-
vam ao diabetes ainda permanece desconhecida, na maio-
ria das formas da sndrome [3]. Fatores genticos e ambi-
entais podem afetar a secreo e ao da insulina, partici-
pando assim da fisiopatologia da hiperglicemia [4]. Uma
variedade de fatores ambientais pode ser implicada na ex-
presso clnica do DMNID, como o grau e o tipo de obesi-
dade, sedentarismo, desnutrio em perodo fetal e perina-
tal, uso de drogas como esterides, diurticos e agentes anti-
hipertensivos. notrio que a obesidade, um dos chama-
dos determinantes ambientais do DMNID, tambm est sob
o controle gentico [5]. Ambas as desordens esto frequen-
temente associadas e compartilham vrias anormalidades
metablicas, o que sugere que tambm podem comparti-
lhar algumas suscetibilidades genticas [6].
O objetivo deste artigo foi considerar as estratgias usa-
das para identificar os determinantes genticos do DMNID,
e resumir os resultados mais significativos da literatura re-
cente [7].
COMO ENCONTRAR GENES ENVOLVIDOS
NO DMNID.
Aprendizado atravs de MODY - Entre as formas monog-
nicas do DMNID, MODY, que tem sido intensamente in-
vestigado, caracterizado por incio em idades precoces
(infncia, adolescncia e adultos jovens) e herana autos-
smica dominante [8]. MODY tem sido um modelo inte-
ressante para estudos genticos do DMNID devido ao seu
modo bem-definido de herana, alta incidncia e incio em
idade precoce, admitindo uma coleo de genealogias de
vrias geraes. A variao fenotpica dos indivduos com lado com base nos dados observados, e o logaritmo deci-
MODY sugere que esta doena seja geneticamente hetero-
gnea, e esta observao tem sido confirmada por estudos
genticos [8]. O DNA de vrias famlias, com muitos indi-
vduos afetados por MODY foi analisado e duas aborda-
gens foram usadas para identificar os genes responsveis
pelo MODY. Uma foi observar o locus que codifica as pro-
tenas que parecem estar envolvidas no controle da home-
ostase do acar sanguneo, o qual poderia estar defeituoso
[9]. A outra consistiu em realizar um mapeamento de ex-
cluso, por investigao sistemtica do genoma [10, 11].
DETERMINANTES GENTICOS 117
FIG. 1 - A) Representao esquemtica do gene GCK do cromossomo
7p. As caixas pretas representam as regies de codificao (exons); M1
e M2 so marcadores polimorfos de DNA. B) Famlia F422. Indivduos
afetados so representados por smbolos pretos; m1 e m2 so alelos dos
marcadores M1 e M2, respectivamente. Nesta famlia de diabticos po-
dem ser notados co-segregados com haplotipos 2:2 (m1:m2) [7].
Reimpresso por Froguel et al [7].
Ambas foram bem sucedidas, e atualmente aceito que
MODY incorpora vrias entidades monognicas diferen-
tes: diabetes relacionado ao gene HNF-4 (MODY-1) no
cromossomo 20q [10, veja nota adicionada na justificati-
va]; diabetes causado por mutaes da glicoquinase (GCK,
MODY-2) gene no cromossomo 7p [12] ; diabetes relacio-
nado ao gene HNF-1 (GCK, MODY-3) no cromossomo
12q [11, veja nota adicionada na justificativa], e uma ou
mais formas de diabetes relacionadas a outros loci ainda
por serem identificados [11].
A abordagem do gene candidato direta quando o gene
logo localizado no homem. Os investigadores colhem
marcadores polimrficos localizados perto do gene de in-
teresse, genotipam em famlias e procuram por uma co-
segregao (i.e., ligao) com a genealogia de um alelo do
marcador e o fentipo do diabetes (Fig. 1). Sob estas con-
dies, a anlise da ligao o teste mais rigoroso para
avaliar genes candidatos do aspecto monognico [13]. Uma
ligao positiva entre um marcador e uma caracterstica (por
exemplo DMNID) reflete o fato de que o marcador e o gene
associado com a caracterstica esto perto um do outro, no
mesmo cromossomo e so portanto herdados juntos (Fig.
2). A assertiva da ligao se baseia em anlises estatsticas
do padro hereditrio de distribuio da afinidade, tanto da
caracterstica quanto dos alelos do marcador. O ndice de
probabilidade (L) da ligao contra a no-ligao calcu-
mal de L (lodscore) relatado. exigido normalmente um
L de 3 (ndice de probabilidade de 1.000 para 1) para afir-
mar a ligao, e um L de -2 para exclu-la [14]. Alm disso,
a razo recombinada entre o marcador e a caracterstica
nas famlias fornece uma estimativa da distncia gentica
entre o marcador e o gene responsvel pela caracterstica.
(Fig. 2)
Quando no existir indicao de qual gene pode estar
envolvido na doena, ou quando o gene candidato no for
localizado no genoma, pode ser usada a abordagem de ge-
118 G. Velho
LOCALIZAO INICIAL
marcador 1
GENE DIABETES
10%
recombinao
LOCALIZAO PRECISA
marcador 2 marcador 3
GENE DIABETES
1%
recombinao
FIG.2 - Clonagem posicional dos genes do diabetes. Uma ligao positi-
va entre um marcador e o DMNID reflete o fato de que o marcador e o
gene do diabetes esto prximos um do outro, no mesmo cromossomo, e
so herdados juntos. Uma ligao positiva permite a determinao apro-
ximada da distncia entre o marcador e o gene. Neste exemplo, a contri-
buio da co-segregao do marcador e as caractersticas do DMNID
sugerem que a recombinao entre o marcador e o gene ocorreu em
10% da meiose. Esta frao da recombinao corresponde a uma dis-
tncia de 10 milhes de pares de base. A genotipagem de marcadores
adicionais prximos, cujo alinhamento na regio conhecido, pode in-
dicar a localizao precisa do gene.
ntica reversa para identificar genes de suscetibilidade em
famlias [15]. Esta abordagem depende da distribuio ub-
qua de DNA polimrficos no genoma [16], e consiste na
genotipagem e na realizao de anlises de ligao com
consecutivos marcadores de DNA (polimorfismo), exclu-
indo gradativamente as regies no relacionadas do cro-
mossomo. Isto tem sido estimado para doenas monogni-
cas, onde 250 marcadores de DNA altamente polimrficos
espaam aproximadamente 20 centimorgans (20 milhes
de pares de base) o que separadamente seria suficiente para
cobrir o genoma humano [17]. Uma vez que seja encontra-
da a doena ou o fentipo ligados a uma regio particular,
os marcadores adicionais localizados na regio so genoti-
pados em famlias, para limitar o intervalo gentico con-
tendo gene, aproximadamente 1% de recombinao ou 1
milho de pares de bases (Fig. 2). Pode ser gerado um mapa
fsico da regio por meio de fragmentos de DNA humano
clonados em levedura (cromossomos artificiais de levedu-
ras ou YACs) [18]. Quanto a este aspecto, podem ser usa-
das tcnicas de biologia molecular para identificar o gene.
Estas tcnicas incluem o sequenciamento, em larga escala,
da regio do DNA e comparao com sequncias de genes
conhecidos de banco de dados de genes humanos, ratos e
camundongos; a hibridizao com sondas poli-CpG, uma
vez que as extenses de CG (ilhas CpG) se localizam geral-
mente nas regies promotoras dos genes; e uma tcnica de
captura com sondas de genoteca de cDNA de clulas , de
msculo ou fgado. Estas tcnicas tem sido usadas para iden-
tificao de genes MODY-1 e MODY-3.
Que dizer sobre o leque de variedades DMNID? (hetero-
gneo, multifatorial, polignico, multignico e fenotipi-
camente mal definido) - A anlise da ligao uma pode-
Diabetes & Metabolism
rosa ferramenta para detectar genes de suscetibilidade em
doenas com um modo bem definido de hereditariedade.
Porm, no caso de doenas complexas como o DMNID, a
deteco da ligao entre a caracterstica e o marcador pode
ser dificultada por vrios fatores [2, 7].
O DMNID tem tido um modo obscuro de transmisso, o
qual poderia ser relacionado sua heterogeneidade genti-
ca e penetrao parcial. Estudos em modelos animais suge-
rem que o estado de tolerncia glicose em um indivduo
resulta da interao de numerosos genes [19]. O nmero do
maior e do menor gene contribuinte para DMNID desco-
nhecido e podem estar implicados diferentes genes ou com-
binaes de genes em diferentes indivduos diabticos. A
heterogeneidade gentica pode estar presente at dentro da
mesma genealogia, como no caso de indivduos que no
carregam o alelo de suscetibilidade para o gene particular,
o qual co-segrega no parentesco, e que podem expressar
doena devido a outro fator gentico e/ou ambiental. Estu-
dos sobre a gentica do DMNID tambm so dificultados
pela falta de uma certeza sobre a definio de fentipo afe-
tado e fentipo no afetado (uma vez que os nveis da
glicose so constantes entre populaes). Esta confuso
surge em parte devido a idade variada do incio da doena,
e em parte devido a sua penetrao parcial, a qual pode ser
influenciada por outros fatores genticos e ambientais, como
idade e obesidade. Alm disso, no DMNID, rara a anlise
de ligaes favorveis em genealogias de vrias geraes
com muitos indivduos afetados (Fig. 3) [20]. Isso se deve
ao incio da doena na meia idade e mortalidade precoce
relacionada ao diabetes.
Estratgias para identificar os determinantes genticos
do DMNID - As estratgias gerais para identificao dos
determinantes genticos do DMNID podem ser representa-
das por duas grandes abordagens : gene candidato e mape-
amento de excluso (pesquisa genmica total) [21]. Em
ambos os casos, podem ser associados estudos de ligao
bsica e de ligao no-bsica (associao) para se obter
maior preciso. Antes da aplicao de qualquer uma destas
estratgias, devem ser coletados DNA e dados fenotpicos
do maior nmero possvel de famlias com mltiplos indi-
vduos afetados, de coortes de indivduos diabticos no
relacionados e no diabticos. A caracterizao fenotpica
FIG. 3 - rvore genealgica tpica de parentes com incio de DMNID em
idade adulta, disponvel para estudos genticos. A) Na gerao I, so-
mente avs no afetados so avaliados, considerando que os avs afeta-
dos morreram cedo devido a complicaes diabticas. Na gerao III o
fentipo afetado ainda no pde ser discriminado. B) Alm disso, a
heterogeneidade gentica na gerao II pode ser esperada, nesta situa-
o, uma vez que ambos os avs foram afetados.
120 G. Velho
Tabela I. Caracterizao de fentipos para estudos genticos do DMNID.
tolerncia glicose
glicose plasmtica em jejum
teste de tolerncia glicose oral (oGTT)
funo de clula beta
contribuio do modelo de homeostase (HOMA)
teste de tolerncia a glicose intravenosa (IGTT)
Clamp hiperglicmico
infuso contnua de glicose (CIGMA)
sensibilidade a insulina
HOMA
CIGMA
modelo mnimo IGTT
clamp euglicmico hiperinsulinmico
teste de tolerncia insulina
destes indivduos deve ser o mais abrangente possvel [2,
7]. Desta forma, mais subgrupos homogneos de indivdu-
os e famlias podem ser ordenados, com base nos subfen-
tipos. Isto inclui diferentes estados de tolerncia glicose,
dados clnicos como idade de incio do diabetes, presena
de doenas associadas (hipertenso, dislipidemia, obesida-
de) ou complicaes vasculares do diabetes. Como a sensi-
bilidade insulina e a funo de clulas tm provavel-
mente determinantes genticos separados, tambm podem
ser estabelecidos subfentipos para testes que determinem
esses parmetros, e podem ser usados aspectos biolgicos
e quantitativos em anlises genticas para identificar o lo-
cus ligado variao da caracterstica (ligao caractersti-
ca quantitativa ou associao QTL) [22]. Porm, notrio
que a hiperglicemia do DMNID e a medicao hipoglice-
miante podem influenciar a associao QTL. Ento, o QTL
pareceria ser mais apropriado para situaes de hiperglice-
mia leve com incio recente. Isso pode incluir estudos dos
determinantes genticos do DMNID em modelos animais
(no tratados) [19], ou investigao do locus envolvido na
homeostase da glicose, em filhos de indivduos DMNID
normoglicmicos ou hiperglicmicos leves [23]. A tabela I
lista os testes mais frequentemente usados para avaliar a
ao e a secreo de insulina (veja em [24-27] uma discus-
so de metodologia e uma reviso por Turner et al [2] de
uma discusso sobre a aplicao de estudos genticos).
Quando se planeja a caracterizao fenotpica de famlias e
coortes com DMNID, pode se notar que sempre existe re-
lao custo/benefcio entre a complexidade do teste e o n-
mero de indivduos a ser testado.
Abordagem do gene candidato - O estudo dos genes can-
didatos tem sido, sem dvida, a abordagem mais usada para
investigar determinantes genticos do DMNID. As razes
para a candidatura so numerosas [21] : conhecimento ou
presuno da funo biolgica (insulina, receptor de insu-
lina, transportadores de glicose), o locus implicado nos sub-
tipos de DMNID, como MODY (glicoquinase, regio 12q
e 20q do cromossomo), a regio sintnica para o locus em
modelos animais, o locus implicado nas doenas heredit-
rias que incluem diabetes (DNA mitocondrial) ; o locus
Diabetes & Metabolism
envolvido em condies associadas como obesidade, sn-
drome X, regulao do apetite (neuropeptdeo Y, receptor
D2 dopamina, lipoprotena lipase, receptor -3 adrenrgi-
co, receptor de glicorticide) e o produto diferencial ex-
presso em tecidos diabticos e normais (RAD, um novo
membro da super-famlia de protenas Ras, expresso no
msculo [28]).
Podem ser usadas diversas estratgias para testar genes
candidatos em DMNID [2]. Pode ser feita a anlise da liga-
o atravs do mtodo lodscore para estudar MODY, ou
outras genealogias com fentipo bem-definido. Este mto-
do tambm pode ser usado para estudar vrios ncleos fa-
miliares pequenos, nos quais somente um dos pais afeta-
do, com a finalidade de excluir o principal efeito gentico.
De qualquer modo, a anlise de pares de filhos fornece a
alternativa mais satisfatria para o estudo das formas co-
muns de DMNID (Fig. 4) [29]. Esta anlise demonstra
melhor o que compartilhado pelos filhos, do que poderia
ser esperado pela casualidade dos marcadores genticos pa-
ternos associados com o diabetes. Como so analisados
somente os filhos diabticos, nenhuma suposio sobre o
modo de herana do diabetes necessria e so evitados os
problemas relacionados definio de fentipo no afeta-
do. Porm, para otimizar a anlise, so necessrios mar-
cadores altamente heterozigotos (>80 %) [16]. Quando um
par de filhos compartilha um alelo particular num determi-
nado locus, transmitido a ambos pelo mesmo pai, este alelo
considerado como partilhado identidade por descendn-
cia. (IBD). Quando no possvel determinar se o alelo
compartilhado pelos filhos foi transmitido pelo mesmo pai,
o alelo considerado como partilhado identidade por es-
tado (IBS). A anlise em pares de filhos IBD um exce-
lente teste para detectar ligao, mas necessita da disponi-
bilidade de ambos os pais para genotipagem e exclui fam-
lias com ambos os pais afetados. A anlise IBS menos
eficaz [30], mas provavelmente mais usada, considerando
identidade identidade
por descendncia por estado
a b c d ? ?
S1 S2 S1 S2
S1 S2 IBD Proba- IBS Proba-
bilidade bilidade
a c ac 2 25% 2 ?
a c ad 1 25% 1 ?
a c bc 1 25% 1 ?
a c bd 0 25% 0 ?
FIG.4 - Anlise de pares de filhos. Identidade por descendncia (IBD) : a
probabilidade que dois filhos diabticos compartilhem nenhum, um ou
dois dos alelos paternos em um determinado locus 25%, 50% e 25%
respectivamente. Distoro desta distribuio num locus em particular
pode indicar ligao do locus com diabetes. Identidade por estado (IBS) :
as probabilidades de concordncia nula, parcial e completa so calcu-
ladas para as frequncias de alelos do marcador na populao. Nova-
mente, a distoro dessa distribuio em um locus particular pode indi-
car ligao a, b, c e d alelos paternos em um determinado locus.
Vol. 01, 1997
a estrutura das famlias DMNID disponveis (Fig. 3) [20,
31]. O mtodo IBS avalia a partilha de alelos pelos filhos
em relao freqncia dos alelos em uma populao de
referncia, o que prefervel a faz-lo em relao partilha
dos alelos paternos. Portanto, necessita da determinao da
frequncia dos alelos na populao geral da qual os filhos
foram selecionados, uma vez que a diferena nas combina-
es genticas entre pares de filhos diabticos e a popula-
o controle pode levar a resultados falso-positivos. A an-
lise IBS tambm requer um grande nmero de pares (400
ou mais) para superar a heterogeneidade gentica intra e
entre pares.
Genes candidatos tambm podem ser avaliados em po-
pulaes de indivduos no diabticos, ou com diabetes no
relatado, pela comparao da frequncia dos diferentes ale-
los dos marcadores entre os dois grupos [32]. Diferenas
significativas nas frequncias do alelo ou gentipo entre os
dois grupos podem indicar que o marcador encontra-se em
desequilbrio da ligao com a mutao patognica no gene
candidato, ou com outro gene das proximidades. Associa-
es falso-positivas geralmente resultam de combinaes
inadequadas do caso ou da populao controle, especial-
mente em relao etnia (diferenas nas combinaes ge-
nticas). Estudos de populao/associao so ferramentas
menos eficientes que a anlise de ligao e a anlise de
pares de filhos, quando a heterogeneidade gentica est
envolvida. No caso de DMNID, so necessrios um grande
nmero de indivduos e controles (entre 500 e 1.000 em
cada grupo) para superar a heterogeneidade e detectar o
gene de contribuio secundria.
O estudo das complexas caractersticas do DMNID ne-
cessitar provavelmente novos mtodos estatsticos e ana-
lticos, mais adequados estrutura das famlias DMNID
analisadas. Um destes o Transmission Disequilibrium Test
(TDT) proposto por Spilman e colaboradores [33]. O TDT
detecta a presena simultnea de ligao e ligao desequi-
librada (associao de alelos), mas no pode fazer essa de-
teco se as duas no estiverem presentes. Assim, este teste
poder ser usado para detectar ligao entre uma doena e
um marcador, quando a associao populacional tiver sido
encontrada. O TDT considera os pais que so heterozigo-
tos (+/-) para o alelo mostrado ser associado com a doena
(+), e avalia a frequncia com a qual o (+) alelo ou seu (-)
substituto transmitido para a prole afetada. Existe evi-
dncia de ligao entre o marcador e a caracterstica se a
frequncia da transmisso do (+) alelo for maior que 50%.
O TDT tem vrias vantagens quando comparado com tes-
tes convencionais para ligao : no requer suposies so-
bre o modo de herana do diabetes nem dados sobre os
vrios membros afetados da famlia, ou sobre filhos no
afetados. Portanto, pode ser usado para testar ligao em
pequenos ncleos familiares. Tambm tem se mostrado
eficiente em detectar ligao no caso de doenas com halo-
tipo de suscetibilidade muito prevalente na populao em
geral, como o alelo VNTR classe-1 da regio do gene insu-
lina no diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) [34].
O TDT tambm eficiente quando um gene variante raro
ligado doena, como no caso de variante no exon 2 do
gene receptor de glucagon no DMNID [35]. Quando o gene
DETERMINANTES GENTICOS 121
candidato for clonado e determinada sua organizao in-
tron-exon, torna-se possvel procurar diretamente mutaes
nos indivduos afetados. Para genes pequenos, possvel
fazer o sequenciamento direto de todo o gene [36]. Para
genes grandes, pode ser usado um dos mtodos de varre-
dura molecular destinado a detectar alteraes na sequn-
cia de nucleotdeos em fragmentos de DNA, como fita sim-
ples do polimorfismo conformacional (SSCP) [37] ou an-
lise heterodplex [38], para localizar a mutao dentro do
gene antes do sequenciamento. Uma vez encontrada a vari-
ante, podem ser testadas associao e/ou ligao com dia-
betes em populaes e famlias [35], e poder ser definido
o perfil clnico dos indivduos que possuem a variante [39,
40]. Estudos em indivduos normoglicmicos levam defi-
nio de defeitos primrios precoces da secreo ou ao
da insulina, associados mutao [39, 41]. A caracteriza-
o detalhada dos mecanismos fisiopatolgicos da muta-
o pode ser obtida in vitro aps expresso dos alelos mu-
tantes em linhagens de clulas especficas [42], e in vivo
em animais transgnicos [43-45].
Abordagem do mapeamento de excluso - O mapeamento
de excluso uma abordagem gentica comum para traos
monogenticos [15, 46]. Em princpio, consiste na genoti-
pagem do genoma completo com marcadores polimrficos
annimos para identificar regies ligadas determinada
doena e traar o mapa das reas das quais os genes da
doena foram excludos. Esta abordagem do genoma total
um novo desafio para a gentica das doenas multifatori-
ais. Para superar as dificuldades devido ao alto grau de he-
terogeneidade de tais doenas, so essenciais grandes re-
cursos familiares e um mapa de alta densidade de marcado-
res altamente polimrficos. A Frana, a Finlndia, os E.U.A
e vrios outros pases tm reunido colees de DNA de
centenas de famlias de DMNID, durante os ltimos anos.
Atualmente, est disponvel para estudos genticos um mapa
fidedigno dos milhares de micro-satlites (principalmente
repeties CA polimrficas) [16]. Para uma boa chance de
encontrar o locus ligado a DMNID, necessria a genoti-
pagem de 250-500 marcadores (separados por intervalos
de 10 a 20 cM) em, no mnimo, 300 pares de filhos afeta-
dos (e no mnimo 800 pares de filhos so necessrios para
confirmar a ligao). possvel ocorrer resultados falso-
positivos, devido ao grande nmero de marcadores testa-
dos. Sendo assim, necessrio um critrio rigoroso para a
ligao (p < 10-4), em um primeiro estudo, para minimizar
o desvio devido a mltiplos testes. Podem ser usados mto-
dos estatsticos em estudos simulados para determinar o
valor provvel do cut-off que representa a ligao para uma
srie de marcadores em um dado grupo de pares de filhos.
Uma vez que poucos marcadores candidatos so testados, a
ligao pode ser confirmada em estudos replicados por va-
lor nominal p = 0,01. Por isso, as consideraes sobre a
genotipagem limitam a investigao sobre gene de susceti-
bilidade em diabetes. O desenvolvimento de uma tecnolo-
gia automatizada de medida de fragmento de DNA baseada
em fluorescncia tem permitido a tipagem de marcadores
micro-satlites, com grande confiabilidade [47].
Esta nova biotecnologia tem sido usada com sucesso para
122 G. Velho
a identificao de locus DMID [48,49], e a gentica do
DMNID ser certamente beneficiada por este avano. Con-
tudo, como j foi discutido no caso de MODY, o mapa de
excluso apenas a etapa preliminar da identificao e ca-
racterizao de genes do diabetes.
Alm da anlise de pares de filhos em famlias DMNID,
o mapa de excluso ser mais til para a identificao de
locus de MODY remanescentes, por anlise de ligao (25%
das famlias MODY no esto ligadas aos 3 loci conheci-
dos) [11], e tambm podem ser usados em estudos de po-
pulao/associao em coortes inatos isolados de DMNID
e indivduos controle [2]. O DMNID pode ser menos hete-
rogneo em comunidades inatas isoladas que em popula-
es nativas, o que poderia diminuir a probabilidade de
observar associao espria. Portanto, a evidncia de asso-
ciao poderia talvez dever-se ser mais frequentemente ao
desequilbrio de ligao entre o marcador e o gene ativo de
diabetes do que devido aos resultados falso-positivos.
DETERMINANTES GENTICOS
DO DMNID : ATUALIZAO
Apesar da forte evidncia de fundo gentico, so atual-
mente conhecidos menos de 10 % dos fatores de riscos ge-
nticos para DMNID, em comparao com 65 % para DMID
[49]. Isto parece ser devido grande heterogeneidade clni-
ca e gentica do DMNID. Tem sido intensamente investi-
gada uma srie de DMNID com um modo de herana bem-
definido e forte associao com fatores genticos, como
MODY ou diabetes de herana materna e surdez (DMID),
resultando em esclarecimentos sobre sua fisiopatologia e
etiologia [8, 39]. Para a srie polignica do DMNID, os
progressos so mais lentos. Os resultados destas investiga-
es sero revisados nas sees seguintes deste artigo.
Gentica do MODY - Mutaes no gene da glicoquinase
parecem ser a causa mais comum de MODY, uma vez que
na Frana foram encontradas em aproximadamente 50 %
das famlias investigadas [8, 12]. A glicoquinase fosforila a
glicose glicose-6-fosfato em clulas pancreticas e he-
patcitos, e tem o papel principal na regulao e integrao
do metabolismo da glicose [50]. Foram observadas mais de
40 diferentes mutaes GCK [8]. Os estudos tm mostrado
prejuzo na atividade enzimtica das protenas mutantes,
com os decrscimos do Vmax e/ou da afinidade da enzima
pela glicose [42]. Um prejuzo na atividade enzimtica do
GCK mutante resulta em decrscimo do fluxo glicoltico
na clula [51], o que se reflete in vivo como defeito no
sensor de glicose, levando a uma mudana proporcional na
curva dose-resposta da secreo de insulina induzida por
glicose [52, 53]. Foi observado uma reduo na sntese de
glicose psprandial no fgado [54], sugerindo prejuzo na
fosforilao de glicose heptica. A hiperglicemia crnica
dos pacientes GCK-deficientes mantida por ambos os
mecanismos. Neste aspecto, a atenuao da expresso da
glicoquinase heptica e pancretica em ratos transgnicos
resulta em defeitos pancreticos e hepticos comparveis
aos observados nos indivduos GCK-deficientes [43-45]. A
Diabetes & Metabolism
hiperglicemia associada com mutaes GCK geralmente
branda e se desenvolve durante os primeiros anos de vida
(idade precoce de diagnstico : 12 meses) ; sua penetrao
em famlias afetadas rpida e os indivduos que possuem
a mutao so geralmente afetados antes da puberdade (G.
Velho e P. Froguel: resultados no publicados).
Em contraste com a hiperglicemia familiar suave devida
deficincia de glicoquinase, o MODY ligado ao gene do
cromossomo 12q (HNF-1) uma forma severa de diabe-
tes, geralmente envolvendo a necessidade de insulina e as-
sociada com complicaes microvasculares [40]. Neste
caso, indivduos afetados em uma famlia isolada, na qual
o MODY est ligado ao locus MODY-1 (HNF-4) no cro-
mossomo 20 (genealogia RW) tambm apresentam uma
forma grave de diabetes que requer insulinoterapia em apro-
ximadamente 30 % dos casos e associada com complica-
es microvasculares [55]. Em aproximadamente 25 % das
famlias com MODY testadas na Frana, o diabetes parece
estar ligado ao locus 12q. Esta proporo pode ser maior
em outros pases da Europa e nos E.U.A. Foi observado um
defeito na insulina secretora na ausncia de resistncia
insulina em indivduos MODY-3 [41, 56]. Sendo assim,
provvel que o gene causador (HNF-1) esteja implicado
na funo das clulas pancreticas , tanto em MODY-1
como na deficincia GCK diabtica.
Mutaes do DNA mitocondrial - Outro exemplo de que a
definio de subgrupo clnico especfico de DMNID tem
facilitado a pesquisa gentica o screening (triagem) de
DNA mitocondrial em pacientes com diabetes de herana
materna. Este screening tem levado a identificao da tran-
sio A-para-G no gene mitocondrial tRNA Leu(UUR) do
bp3243, que co-segrega com diabetes e surdez nestas fam-
lias [57]. Em algumas populaes, esta sndrome MIDD
(diabetes e surdez de herana materna) pode representar 1-
3 % de todos os casos de DMNID [58, 59]. A mesma muta-
o tem sido observada em pacientes com MELAS, uma
sndrome mitocondrial com miopatia, encefalopatia, aci-
dose lctica e episdios semelhantes a AVCs (stroke-like),
os quais so geralmente acompanhados por diabetes e sur-
dez [60]. Os mecanismos subjacentes das diferentes expres-
ses fenotpicas (MIDD (diabetes e surdez de herana ma-
terna) ou MELAS) so desconhecidos, mas podem ser re-
lacionado com o varivel grau de heteroplasmina nos dife-
rentes tecidos.
Detectamos a transio 3243 A-para-G em 5 famlias
caucasianas francesas MIDD (diabetes e surdez de herana
materna) [61, 62], e foi realizada uma avaliao detalhada
da secreo de insulina e insulino-sensibilidade em porta-
dores da mutao que sofreram mudana da tolerncia
glicose de normal para deficiente, para DMNID [39]. Fo-
ram encontradas anormalidades na secreo da insulina em
todos os indivduos testados, incluindo aqueles com tole-
rncia normal glicose. Os mecanismos fisiopatolgicos
que levam ao DMNID e MIDD (diabetes e surdez de he-
rana materna) nesta sndrome so provavelmente comple-
xos e multifatoriais, podendo incluir defeitos na produo
de insulina e toxicidade da glicose, assim como resistncia
insulina. Porm, o defeito na secreo de insulina regula-
Vol. 01, 1997
da pela glicose uma anormalidade precoce, possivelmen-
te primria nos portadores da mutao. Este defeito prova-
velmente resulta de reduo progressiva da fosforilao
oxidativa nas clulas , causada por acmulo do DNA mi-
tocondrial mutante. Neste caso, so associadas ao diabetes
vrias outras sndromes causadas por pontos de mutaes,
delees ou duplicaes de tDNA e caracterizadas por queda
da fosforilao oxidativa [58].
Gentica das formas comuns da DMNID - A maioria dos
genes identificados que tem importncia nas formas comuns
do DMNID foi encontrada atravs da abordagem do gene
candidato. Por razes bvias, os genes insulina e receptor de
insulina estavam entre os primeiros a serem estudados, po-
rm suas contribuies para a suscetibilidade gentica do
DMNID parecem ser pequenas. Quase todos os pacientes
DMNID tm uma insulina estruturalmente normal, e tm sido
relatadas mutaes nas regies de codificao do gene insu-
lina (cromossomo11p) em menos de 10 famlias [63]. Po-
rm, mutaes na regio promotora podem afetar a regula-
o do gene insulina, levando queda da transcrio, e hipo-
insulinemia absoluta ou relativa. Foi observado um alelo va-
riante do promotor em aproximadamente 5 % dos pacientes
DMNID, americanos negros, em associao com a queda da
atividade da transcrio de 1/3 para do ndice normal [64].
Este alelo mutante promotor de insulina poderia contribuir
com a sntese prejudicada de insulina nesta populao. At
agora, j foram encontradas mais de 50 mutaes diferentes
nas regies de codificao dos genes receptores de insulina
no cromossomo 19p [65]. Porm, os pacientes com estas
mutaes raramente apresentam a forma comum de DMNID
mas antes sndromes de severa resistncia insulina associ-
ada a leprechaunismo, ou com acantose nigricans, hirsutis-
mo e severa hiperinsulinemia [66].
Tem sido detectadas mutaes nas regies de codifica-
o do gene que codifica o primeiro substrato insulino-re-
ceptor para quinase (IRS-1) no cromossomo 2q em popula-
es DMNID dinamarquesas, francesas, finlandesas e in-
dianas do sul [67-69]. Porm, nestas populaes, a freqn-
cia das mutaes em pacientes diabticos foi alta mas no
significativamente diferente da freqncia do grupo con-
trole. Somente foi observada uma associao significativa
entre a mutao do codon 972 IRS-1 e o DMNID quando
se combinaram dados de quatro grupos tnicos, aumentan-
do assim o poder de deteco de uma associao positiva
[69]. Outras mutaes e polimorfismos no gene IRS-1 fo-
ram encontradas associadas com o decrscimo da sensibi-
lidade a insulina em um coorte japons, e foram observa-
das com maior frequncia em indivduos DMNID do que
em indivduos no diabticos [70]. Porm, a ligao do lo- vestigado em vrias populaes. Tm sido observadas as-
cus IRS-1 com DMNID foi excluda em um pequeno n-
mero de famlias americanas brancas do Utah [71]. Juntos,
estes resultados sugerem que o gene IRS-1 pode atuar como
gene de suscetibilidade para DMNID, o qual no neces-
srio nem suficiente para a expresso da doena, mas mes-
mo assim modula o fentipo dos pacientes, particularmen-
te quando associado obesidade. De maneira semelhante,
foi observada uma associao entre polimorfismo do gene
DETERMINANTES GENTICOS 123
glicognio sintase do msculo (GSY1) no cromossomo 19q
e foi observado DMNID em uma populao finlandesa [72].
A sensibilidade insulina diminuiu em portadores do alelo
raro, sugerindo que este gene pode influenciar a expresso
do diabetes nestes indivduos.
Esta associao tambm foi observada em MIDD (dia-
betes e surdez de herana materna) japoneses [73], mas no
em franceses [74]. Anlise em pares de filhos [75, 76] e a
triagem SSCP das regies de codificao e promotora [76,
77] excluram o GYS1 como o principal gene do diabetes
em famlias DMNID caucasianas de Utah, ndios Pima e
dinamarqueses. As protenas Ras so uma famlia de prote-
nas GTP-ligantes que desempenha um papel na regulao
do crescimento celular e metabolismo em vrios tecidos. O
gene que codifica uma destas protenas foi encontrado su-
per-expressado no msculo esqueltico dos pacientes DM-
NID [28]. Foi encontrado polimorfismo neste gene RAD
(Ras associado com diabetes) no cromossomo 16q como
associado ao diabetes num pequeno coorte de indivduos
brancos DMNID americanos [78], mas no no coorte DM-
NID da Finlndia [79]. Alm disso, a ligao com diabetes
foi excluda em famlias de Utah [71]. Estes resultados
aguardam confirmao em outras populaes.
Outros genes tem sido implicados na suscetibilidade a
resistncia insulina. Embora no paream estar direta-
mente ligados ou associados ao DMNID, eles podem mo-
dular a expresso do diabetes. Um polimorfismo comum
no codon 905 do gene que codifica a subunidade regulado-
ra glicognio-associada da protena fosfatase-1 do mscu-
lo esqueltico foi associado resistncia insulina e hi-
persecreo de insulina em indivduos dinamarqueses
DMNID [80]. Uma mutao no gene intestinal protena 2
cido graxo ligante (FABP2) no cromossomo 4q foi asso-
ciada ao aumento da ligao cido graxo, oxidao e resis-
tncia insulina em ndios Pima do Arizona [23], o grupo
tnico com a mais alta prevalncia de DMNID e resistncia
insulina do mundo. Um ponto de mutao no gene que
codifica o receptor 3 adrenrgico foi associado com au-
mento da capacidade de ganhar peso em populaes de in-
divduos obesos [5]. A mesma mutao tambm foi associ-
ada com reduo do ndice metablico, ao incio precoce
do diabetes [81], e ao desenvolvimento de obesidade e re-
sistncia insulina [82] nas duas populaes DMNID.
Embora a resistncia insulina seja um fator de risco
para o desenvolvimento de DMNID, a expresso completa
do diabetes provavelmente requer defeitos ou deficincia
da funo das clulas [83]. Assim, o DMNID pode ser
considerado como uma falncia gentica programada da
clula para compensar a resistncia insulina gentica
ou ambiental [84]. O gene GCK tem sido intensamente in-
sociaes positivas entre o DMNID de incio tardio e ale-
los GCK em americanos negros e crioulos mauritneos [85],
sugerindo que o locus GCK pode estar implicado no diabe-
tes destas populaes. No foram encontradas mutaes nas
regies de codificao GCK nestes indivduos ou em ou-
tros coortes ou populaes, sugerindo que a glicoquinase
provavelmente o principal gene de suscetibilidade para o
DMNID de incio em idade tardia [86]. No entanto, estu-
124 G. Velho
dos em ratos transgnicos tm demonstrado que mutaes
contracorrente nas regies reguladoras do promotor apre-
sentam efeitos drsticos na transcrio [87]. A hiptese de
que algumas formas de diabetes possam estar associadas
com mutaes nestas regies reguladoras sustentada pela
co-segregao de uma variante da regio promotora pan-
cretica em uma famlia francesa portadora de DMNID de
incio tardio [86]. Alm disso, foi recentemente demons-
trado que esta variante estava associada com a funo redu-
zida da clula em indivduos japoneses-americanos com
tolerncia glicose normal ou prejudicada, e que este de-
feito progredia durante o perodo de 5 anos de acompanha-
mento[88]. Este alelo mutante poderia contribuir para o alto
risco de tolerncia anormal glicose nesta populao.
Investigaes recentes tm sugerido que dois outros ge-
nes candidatos expressos em clulas esto implicados
na suscetibilidade ao DMNID. Foi identificado um nico
ponto de mutao no exon2 do gene receptor de glucagon
[35]. Esta mutao foi associada com diabetes em coortes
DMNID da Frana e da Sardenha [35], da Alemanha [89]
e da Inglaterra [90], mas no em outros coortes da Alema-
nha [91], da Holanda [92] ou do Japo [93]. Aproximada-
mente 5% dos indivduos DMNID testados na Frana eram
portadores desta mutao, que co-segrega com diabetes
em suas famlias quando a ligao foi avaliada pelo teste
de desequilbrio de transmisso. Uma anlise funcional
do local ps-mutagenesis e transfeco dentro de clulas
renais de filhotes de hamster mostrou que a afinidade de
ligao do receptor mutante era trs vezes menor que a do
receptor wild-type [35]. O mecanismo fisiopatolgico as-
sociado com a mutao permanece desconhecido mas pa-
rece ter relao com a ao insulino-trpica do glucagon. candidatas em humanos [19].
O fechamento dos canais K+ATP-sensitivos (IKATP)
a etapa chave da trajetria da exocitose de insulina. IKATP
composto por duas sub-unidades codificadas pelo gene
locado no 4.5 Kb separado do cromossomo 11p : o receptor
sulfoniluria (SUR), que acredita ser o sensor ATP/ADP
do IKATP, e o pequeno canal ionico retificado inferiormente
(BIR). O gene SUR chamou pela primeira vez a ateno
quando foi demonstrado que mutaes em suas regies de
codificao eram responsveis por casos de hiperinsuline-
mia hipoglicemia familiar persistente em crianas [94]. Esta
observao incentivou vrios grupos a investigar seu papel
potencial em pacientes com DMNID. Foi observada uma
associao entre polimorfismo no gene SUR e diabetes em
indivduos britnicos e americanos DMNID [95], mas ne-
nhuma ligao foi encontrada em pares de filhos mexica-
nos-americanos [96] e japoneses [97]. Observamos associ-
aes destes polimorfismos com o DMNID e a obesidade
em dois coortes de franceses caucasianos [98]. notrio
que a associao com diabetes parece ser dependente do
alto IMC dos indivduos diabticos, quando comparado com
os controles. O mecanismo molecular do qual um defeito
no locus SUR poderia contribuir para obesidade e hipergli-
cemia permanece obscuro, mas pode implicar na secreo
inadequada de insulina nos indivduos com alto risco para
obesidade e diabetes, devido a outros possveis aditivos
genticos e fatores ambientais. Estas observaes enfati-
zam a complexa interao entre obesidade e diabetes.
Diabetes & Metabolism
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Todos estes defeitos genticos juntos justificam apenas
uma baixa porcentagem do total de casos de DMNID. A
maioria dos genes de suscetibilidade para DMNID ainda
no foi descrita. O fato de que o DMNID uma alterao
geneticamente heterognea, implica em que vrios defei-
tos primrios contribuem para a suscetibilidade doena.
Parece sensato postular que as combinaes de genes dele-
trios no so as mesmas em DMNID obesos ou magros,
com incio precoce ou tardio, em casos espordicos ou em
pacientes com histria familiar bem definida. Vrios genes
poderiam participar nas formas de DMNID : genes envol-
vendo o metabolismo da glicose, sensveis a glicose ou cres-
cimento de clulas pancreticas ; genes codificadores de
receptores transmembrana de protena G dupla dos horm-
nios do eixo entero-insular; genes codificadores de clcio
ou canais de potssio ou protenas envolvidas no transporte
vesicular e exocitose de insulina ; genes codificadores de
protenas envolvidas na ao de insulina nos msculos, adi-
pcitos ou fgado. A clonagem destes genes e a identifica-
o de marcadores polimrficos na vizinhana permitiro
a ligao e a realizao de estudos, enquanto a caracteriza-
o e o sequenciamento dos genes permitiro seu scree-
ning direto quanto a mutaes. Novas abordagens, como
mostra de cDNA e clonagem de subtrao, podem ser usa-
das para clonar novos genes codificadores para protenas
com funes desconhecidas mas com expresso diferenci-
ada nos tecidos dos pacientes e controles [28]. Alm disso,
a dissecao gentica de hiperglicemia em modelos ani-
mais de diabetes permite testar identificao das regies
Porm, a abordagem do gene candidato tem suas limita-
es, uma vez que pelo menos alguns genes de suscetibili-
dade para DMNID so codificados provavelmente por pro-
tenas com funes desconhecidas ou funo no implica-
da no metabolismo da glicose. Assim, provvel que seja
necessria uma estratgia combinada entre o gene candida-
to e o mapeamento de excluso para descobrir os determi-
nantes genticos do DMNID. J dispomos, hoje em dia, de
todas as ferramentas necessrias para esta tarefa, e a pes-
quisa do genoma est em desenvolvimento em vrios labo-
ratrios. Recentemente, foram relatados resultados satisfa-
trios em dois estudos. Foi observada forte ligao genti-
ca entre o DMNID e marcadores no cromossomo 2q, em
um grupo de pares de filhos mexicanos-americanos [99].
Este gene desconhecido (DMNID-1) poderia explicar mais
de 30 % dos riscos genticos de desenvolvimento de diabe-
tes nesta populao. Tambm foi relatada uma ligao ge-
ntica entre o DMNID e marcadores no cromossomo 12q
em um pequeno coorte de famlias finlandesas caracteriza-
do por DMNID de incio tardio com defeito na secreo de
insulina [100]. Neste estudo nenhuma ligao foi observa-
da quando todas as famlias do coorte foram testadas jun-
tas, sem estratificao pelo status da insulina secretora. A
regio do cromossomo ligado ao diabetes, nestas famlias,
contm o locus MODY-3. possvel que o MODY-3 e este
locus DMNID-2 representem diferentes genes do cromos-
somo 2. Alternativamente, eles podem representar diferen-
Vol. 01, 1997
tes alelos num nico gene. Como esto sendo estudadas
diferentes populaes de indivduos diabticos de grupos
tnicos especficos (ndios Pima, japoneses, ndios Tamis,
franceses-caucasianos), provvel que venha a ser mapea-
da e clonada uma grande variedades de diferentes genes
envolvidos na homeostase da glicose. O objetivo o rastre-
amento dos genes do diabetes.
Recentemente, o MODY-3 foi identificado como o gene
codificador do Fator Nuclear alfa 1 do Hepatcito (HNF-
1), um fator de transcrio expressado no fgado, ilhotas
pancreticas e outros tecidos (Yamagata et al. Nature, 1996,
384, 455-458). Foram encontradas vrias mutaes dife-
rentes no HNF-1 em famlias MODY em vrias popula-
es. Simultaneamente, o MODY-1 foi identificado como
o gene codificador do Fator Nuclear alfa 4 do hepatcito
(HNF-4), um membro da super-famlia do receptor hor-
monal de esteride/tiride e regulador contra corrente da
expresso do HNF-1 (Yamagata et al. Nature, 1996, 384,
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trada como cosegregada com o MODY na genealogia RW.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 128 - 134
Artigo original
EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO NO
METABOLISMO DOS AMINOCIDOS EM
PACIENTES DIABTICOS TIPO 1
V. Fierabracci (1), M. Novelli (1), A.M. Ciccarone (2), P. Masiello (1),
L. Benzi (2), R. Navalesi (2), E. Bergamini (1)
RESUMO
A tolerncia uma sobrecarga de triptofano oral (50 mg/kg de peso corporal) foi
avaliada em um grupo de 15 pacientes diabticos insulino-dependentes, de
ambos os sexos, com mal controle metablico. O triptofano era
fluorimetricamente medido e o nvel plasmtico dos outros aminocidos
fisiolgicos era determinado por HPLC. A relao entre a concentrao plasmtica concentration of each large neutral amino acid (LNAA) to the sum of the others
de cada aminocido neutro de cadeia grande (AANCG) e a soma dos outros foi
calculada para servir como ndice para o transporte competitivo destes
aminocidos no crebro. Os resultados mostraram que aps a sobrecarga de
triptofano, os nveis plasmticos em pacientes diabticos aumentou menos que
em controles saudveis, sugerindo um catabolismo heptico aumentado deste
aminocido (como relatado para animais diabticos). Foram observadas pequenas
mudanas nas concentraes plasmticas ps-sobrecarga de outros aminocidos. 0.12 0.01 ; 120 min after the load, 0.89 0.04 ; 240 min, 0.51 0.03) was greatly
Porm, o incremento na relao de triptofano/AANCG em controles (basal, 0,12
0,01; 120 min aps sobrecarga, 0,89 0,04; 240 min, 0,51 0,03), foi
acentuadamente atenuado em pacientes diabticos (basal, 0,11 0,01, sem
significado; 120 min, 0,46 0,04, p < 0,01; 240 min, 0,31 0,04, p < 0,01). As
variaes observadas de alguns aminocidos depois a sobrecarga de triptofano
eram ligeiramente maiores em controles que em indivduos diabticos. Estas
diferenas, que podem acontecer em menor proporo depois de uma dieta rica
em protenas, poderiam modificar a disponibilidade dos precursores de aminocidos
para a sntese de neurotransmissores pelo crebro. Assim, como acontece em
certas espcies animais, um prejuzo no acmulo de triptofano e serotonina no
crebro pode acontecer em pacientes diabticos, como resultado de um controle
metablico alterado do triptofano. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 128-134.
Unitermos: diabetes mellitus insulino-dependente, metabolismo de aminocidos,
triptofano, aminocidos neutros de cadeias grandes.
: P. Masiello, Istituto di Patologia Generale, via Roma
55 Scuola Medica, 56126 Pisa, Itlia. Tel : +39 50 560506, Fax
: +39 50 550 306
SUMMARY
Tolerance to an oral tryptophan load (50 mg/kg body weight) was evaluated in a
group of 15 insulin-dependent diabetic patients of both sexes in poor metabolic
control. Tryptophan was measured fluorometrically, and the plasma levels of the
other physiological amino acids were determined by HPLC. The ratio of the plasma
was calculated to serve as an index for the competitive transport of these amino
acids into the brain. The results show that post-loading plasma tryptophan levels
in diabetic patients increased less than in healthy controls, suggesting enhanced
liver catabolism of this amino acid (as reported for diabetic animals). Small chan-
ges were observed in the post-loading plasma concentrations of other amino
acids. Therefore, the increment in the tryptophan/LNAA ratio in controls (basal,
attenuated in diabetic patients (basal, 0.11 0.01, NS ; 120 min, 0.46 0.04,
p < 0.01 ; 240 min, 0.31 0.04, p < 0.01). Post-loading excursions in some other
ratios were slightly larger in control than diabetic subjects. These differences,
which may occur to a lesser extent after a protein-rich meal, could modify the
availability of precursor amino acids to the brain for synthesis of
neurotransmitters. Thus, as happens in certain animal species, an impairment
of the post-absorptive accumulation of tryptophan and serotonin in the brain
may occur in diabetic patients as a result of altered metabolic disposal of
tryptophan. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 51-56.
Key-words : insulin-dependent diabetes mellitus, amino acid metabolism,
tryptophan, large neutral amino acids.
(1) Istituto di Patologia Generale, via Roma 55 Scuola Medi-
ca, 56126 Pisa, Itlia (2) Cattedra di malattie del Metabolismo,
Istituto di Clinica Medica II, Universita de Pisa, 56126, Pisa,
Itlia
Vol. 03, 1997
N
o diabetes mellitus, o metabolismo do ami-
nocido pode estar alterado como resulta-
do da deteriorao da secreo da insulina
e/ou da sua ao em tecidos perifricos. As
concentraes plasmticas de aminocidos
de cadeias ramificadas (AACR) esto normalmente au-
mentadas em diabetes [1, 2], devido alterao da sua
captao e utilizao ou sua liberao pelos tecidos [3].
Desde que os AACRs compartilham um mecanismo de
transporte pela barreira hemato-enceflica com outros ami-
nocidos neutros de cadeias grandes (AANCGs) [4], mu-
danas na captao do triptofano, fenilalanina e tirosina
no crebro podem acontecer durante o diabetes e possi-
velmente podem induzir modificaes nas concentraes
cerebrais destes aminocidos, que so os precursores dos
neurotransmissores serotonina e catecolaminas. Assim, a
disponibilidade do triptofano plasmtico, como tambm
a administrao de triptofano, podem influenciar os n-
veis cerebrais de triptofano e a sntese de serotonina, tan-
to em roedores [5-7], quanto em primatas [8]. Tambm,
deve ser considerado que o metabolismo do triptofano pode
sofrer modificaes durante o diabetes. Em ratos tratados
com streptozotocin, a taxa do catablito heptico deste
aminocido aumenta in vitro [9] e in vivo, aps a sobre-
carga de triptofano [7]. Num estudo posterior, uma sobre-
carga de triptofano foi administrada diferentemente em
animais diabticos e em controles, levando a captaes
diferentes de AANCGs no crebro [7].
Baseados nestes resultados experimentais e conside-
rando os dados limitados disponveis para o homem, in-
vestigamos a tolerncia de uma sobrecarga oral de tripto-
fano em um grupo de pacientes diabticos tipo 1 (insuli-
no-dependentes). Medimos as concentraes plasmticas
de aminocidos fisiolgicos, inclusive triptofano e seu
produto metablico, a cinurenina, nestes pacientes e em
controles saudveis. Foram determinadas tambm as ex-
crees urinrias de triptofano e cinurenina. Calculamos
as relaes plasmticas de cada AANCG e a soma dos
outros, em indivduos no-diabticos e diabticos, para
obter um ndice til para o transporte competitivo de cada
AANCG no crebro [10].
PACIENTES E MTODOS
Quinze pacientes de ambos os sexos com diabetes melli-
tus tipo 1 e nove indivduos saudveis de controle de am-
bos os sexos, igualados para idade e ndice de massa cor-
poral (IMC), foram includos no estudo (Tabela 1). Em
todos os pacientes, o diabetes tinha ocorrido antes de
30 anos de idade e a insulinaterapia foi iniciada dentro de
um ano aps o diagnstico. Todos os pacientes estavam
com mal controle metablico (HbA1c 10,1 0,7 %). A
insulinoterapia foi executada por um regime de mltiplas
injees, que consistia na administrao de doses de insu-
lina de ao curta em bolus, antes do caf da manh, al-
moo e jantar, e com uma dose suplementar de insulina de
ao intermediria noite. As doses dirias mdias de in- urina foram usadas para a determinao do triptofano por
sulina eram 38,5 6 e 12 4 IU, para a insulina de ao
EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO 129
TABELA 1 - Caractersticas dos indivduos do estudo.
Indivduos Pacientes
Saudveis diabticos
(n = 9) (n = 15)
Relao de sexo (M/F) 4/5 6/9
Idade (anos) 32 3 39 4
Durao da doena (anos) 12,0 4,3
ndice de massa 24,0 3,2 24,6 2,2
corporal (kg/m2)
Glicose plasmtica (mg/dl) 74 4 228 10 *
HbA1c (%) 4,9 0,5 10,1 0,7 **
Valores = mdias DP. * p < 0,01 vs indivduos saudveis (T-Teste de
Student para dados no pareados). ** Os valores referenciais para HbA1c
so de 4 a 6,1 %.
curta e o suplementar de ao intermediria, respectiva-
mente. A insulina suplementar de ao intermediria foi
retirada 36 h antes do estudo. Por razes ticas, foi des-
continuada a insulina de ao curta 12 h antes do estudo.
Como o tempo de ao das preparaes de insulina se es-
tendem, at 8 h para a insulina de ao curta e 14 h para a
insulina suplementar de ao intermediria [11], os paci-
entes podem ser considerados totalmente insulino-defici-
entes, durante o estudo. Testes rotineiros de funes he-
pticas e renais estavam normais em ambos os grupos, de
diabticos e controles. Os indivduos foram informados
da natureza, do propsito e dos possveis efeitos colate-
rais envolvidos no estudo, antes que eles dessem o seu
consentimento em participar.
Protocolos Experimentais - Todos os indivduos foram
estudados aps a sobrecarga, s 8 h da manh, depois de
12 a 14 h de jejum noturno. Controles e indivduos dia-
bticos receberam triptofano por via oral (50 mg/kg de
peso corporal) dissolvido em um copo de bebida sabor
laranja adoada com sacarina. Alguns dos indivduos de
ambos os grupos, reclamaram de sonolncia moderada,
dentro das primeiras trs horas depois de ingesto de trip-
tofano. Amostras de sangue foram colhidas logo antes e
30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 e 360 min aps sobrecar-
ga. Urina foi coletada uma vez antes (perodo de 24 h
pr-sobrecarga) e duas vezes aps sobrecarga (perodos
de 0 a 6 h e 6 a 24 h ps-sobrecarga). O plasma foi sepa-
rado por centrifugao, aliquotado e armazenado a -20C
at ser analisado.
Procedimentos Analticos - Todas as amostras de plasma e
um mtodo fluorimtrico [12] e da cinurenina pela tcnica
130 V. Fierabracci
espectofotomtrica de Joseph e Risby [13]. Em 4 e 7 amos-
tras de plasma de indivduos controle e diabticos, respec-
tivamente, as concentraes fisiolgicas dos aminocidos
foram medidas aos 0, 120, 240 e 300 min aps sobrecarga
de triptofano por Cromatografia Lquida de Alto Desempe-
nho - CLAD (High Performance Liquid Chromatography -
HPLC) usando um sistema Waters gradient HPLC system
(Waters Associates, Milford, MA., USA) [14]. As amos-
tras foram desproteinizadas atravs de ultrafiltrao, usan-
do uma membrana Millipore PLGC, em um dispositivo
Amicon Centricon, e aps serem secadas vcuo, foram
submetidas a uma derivao de pr-coluna com fenil isoti-
ocianato. O derivado de aminocido feniltiocarbamil resul-
tante foi separado em uma coluna de fase invertida
(30 cm x 3,9 mm), imersa em um banho-maria 46 C e
espectofometricamente detectado 254 nm.
Anlise Estatstica - Dados no texto, tabelas e figuras so
expressos como mdias DP. A anlise estatstica dos va-
lores plasmticos de triptofano e cinurenina (Fig. 1 e 2) foi
executada usando o teste de ANOVA, para medidas repeti-
das, seguida pelo T-Teste de Student para dados no parea-
dos, para demonstrar qualquer diferena significativa
(p < 0,01) nos valores ps-sobrecarga entre indivduos sau-
dveis e diabticos. O significado estatstico das diferenas
nas relaes das concentrao plasmticas de AANCGs tam-
bm foi avaliado por ANOVA. O limiar significativo foi
fixado em p < 0,05 em todos os casos.
RESULTADOS
A Figura 1 mostra que as concentraes plasmticas de
triptofano em pacientes diabticos no eram significativa-
400
300
PLASMA TRIPTOFANO (nmol / ml)
200
100
0 0
0 1 2 3
TEMPO (horas)
FIG. 1 - Nveis plasmticos de triptofano depois da administrao oral
(50 mg/kg) em indivduos controle saudveis () e indivduos diabti-
cos tipo 1 (00). Valores so a mdia DP de 9 e 15 casos, respectiva-
mente. * p < 0,05, ** p < 0,01 vs controles (T-Teste de Student para da-
dos no pareados).
Diabetes & Metabolism
mente diferentes dos controles, no estado basal, e aumenta-
ram numa taxa semelhante, durante o perodo de absoro
aps a sobrecarga de triptofano, alcanando um plat se-
melhante aos 90 min. Elas se tornaram significativamente
mais baixas que aquelas dos controles at 4 h depois da
administrao do aminocido, antes de se aproximar dos
nveis dos controles s 5 e 6 h, aps sobrecarga. Em paci-
entes diabticos, os nveis plasmticos de cinurenina ps-
sobrecarga (Fig. 2) tambm divergiram dos observados no
grupo de controle, mas s se tornaram significativamente
menor s 4 e 5 h.
A excreo urinria pr-sobrecarga de triptofano e cinu-
renina (Tabela 2) estava mais alta em pacientes diabticos
que em controles. Em seguida a ingesto de aminocido, a
excreo de triptofano sempre foi exuberante em pacientes
diabticos, considerando que excreo de cinurenina au-
mentou muito rapidamente em controles (Tabela 2).
A Tabela 3 mostra as concentraes plasmticas fisio-
lgicas de aminocidos antes e depois do bolus de tripto-
fano (foram omitidas medidas aos 300 min para simplifi-
car). Em controles, s as concentraes de tirosina esta-
vam significativamente reduzidas aos 120 min, no que diz
respeito aos valores pr-sobrecarga. Em pacientes diab-
ticos, esta diminuio no estava aparente s 2 h, mas fo-
ram observadas mudanas significativas em hidroxiproli-
na, taurina, tirosina, metionina e ornitina 240 min aps
sobrecarga de triptofano. A comparao entre indivduos
controle e diabticos mostrou que o aumento tpico de
AACR ocorreu em condies basais para os ltimos. Aps
a ingesto de triptofano, os nveis de AACR em pacientes
diabticos permaneceram altos, enquanto que taurina, ar-
ginina e prolina diminuram aos 240 min, em relao aos
controles. A tirosina era significativamente mais alta em
diabticos que em indivduos controle aos 120 min, es-
40
30
PLASMA CINURENINA (nmol / ml)
20
10
4 5 6 0 1 2 3 4 5 6
TEMPO (horas)
FIG. 2 - Nveis plasmticos de cinurenina depois da administrao oral
(50 mg/kg) em indivduos controle saudveis () e indivduos diabti-
cos tipo 1 (00). Valores so a mdia DP de 9 e 15 casos, respectiva-
mente. * p < 0,05, ** p < 0,01 vs controles (T-Teste de Student para da-
dos no pareados).
Vol. 03, 1997 EFEITOS DA SOBRECARGA DE TRIPTOFANO 131

TABELA 2 - Excrees urinrias de triptofano e cinurenina aps sobrecarga oral de triptofano (50 mg/kg) em pacientes diabticos tipo 1 e controles no
diabticos.

Tempo de intervalo Excreo de triptofano Excreo de cinurenina

da coleta de urina (mg/h) (mg/h)

Controles Diabticos Controles Diabticos

(n = 9) (n = 15) (n = 9) (n = 15)

24 h antes da sobrecarga 0,66 0,09 1,63 0,14** 0,10 0,01 0,15 0,01**

0-6 h aps sobrecarga 2.10 0,30 4,13 0,36** 7,78 1,9 3,79 0,70**

6-24 h aps sobrecarga 0,80 0,13 1,27 0,14** 0,47 0,09 0,23 0,04 *

Valores = mdias DP. * p < 0,05. ** p < 0,01 vs indivduos controle (T-Teste de Student para dados no pareados). A diurese foi maior que 50
a 60 % em diabticos que em controles, tanto antes quanto aps sobrecarga de triptofano

TABELA 3 - Concentraes plasmticas de aminocidos fisiolgicos em pacientes diabticos tipo 1 e controles no diabticos, antes e aos 120 e
240 min depois de uma sobrecarga de triptofano oral.

Concentrao plasmtica de aminocido (nmol/ml)

ASP GLU HPR SER ASN GLY GLN TAU HIS THR ALA ARG PRO TYR VAL MET CYS ILE LEU PHE TRP ORN LYS

Controles (n = 4)

Basal 12 57 27 119 64 191 410 62 85 114 290 86 199 61 193 36 33 69 108 66 60 71 172
6 10 6 18 7 15 45 4 10 10 11 10 12 6 14 6 3 4 8 11 5 8 10

120min 12 68 19 102 54 159 394 50 73 99 252 83 180 44c 180 29 51 51 96 49 365d 55 164
3 11 1 10 5 10 18 4 3 22 30 8 18 3 21 6 7 10 14 3 22 8 11

240 min 9 14 111 58 172 437 65 78 111 267 100 181 52 184 23 43 63 118 48 238d 58 164
2 4 8 6 10 51 7 3 15 12 7 11 3 18 2 3 2 5 1 25 5 11

Diabticos(n = 7)

Basal 13 70 34 123 68 198 405 60 75 115 284 85 167 70 277b 35 68a 97a 149a 67 69 66 199
3 6 7 12 5 26 44 5 6 9 31 9 10 5 16 6 11 7 10 5 6 10 27

120 min 18 67 32 123 63 150 420 58 73 103 265 88 144 65a 258b 32 67 87b 134a 61 277bd 59 164
4 11 7 10 5 10 22 1 5 8 48 9 18 4 13 5 9 5 8 5 18 10 15

240 min 7 78 15c 109 55 150 411 42bd 65 91 250 78a 131a 53d 263b 17c 65 79 144 55 178d 47 163
1 16 3 9 6 13 34 3 4 8 31 5 11 1 10 2 12 7 12 4 19 4 15

Valores = mdia DP. a p < 0,05, b p < 0,01 vs controles no diabticos; c p < 0,05, d p < 0,01 vs basal (T-Teste de Student para dados no pareados).

sencialmente por causa de uma reduo precoce nos va-
lores dos controles.
A Tabela 4 mostra que no havia diferenas significa-
tivaa entre os grupos controle e diabtico no estado basal,
com respeito as relaes das concentraes plasmticas
de cada AANCG para a soma dos outros. Em seguida a
ingesto de triptofano, o aumento da relao plasmtica
de TRP/AANCG, era muito maior em controles que em
indivduos diabticos. Todas as outras relaes mostra-
ram uma reduo significativa (p < 0,05 pelo menos)
132 V. Fierabracci Diabetes & Metabolism

TABELA IV - Relaes das concentraes plasmticas para aminocidos neutros de cadeias grandes em pacientes diabticos tipo 1 (n = 7) e controles
no-diabticos (n = 4), antes e em vrios intervalos de tempo, depois de uma sobrecarga de triptofano oral.

Relaes Basal 120 min 240 min 300 min

TRP/AANCG Controles 0,12 0,01 0,89 0,04 0,51 0,03 0,28 0,02
Diabticos 0,11 0,01 0,46 0,04 * 0,31 0,04 * 0,18 0,04

TYR/AANCG Controles 0,12 0,02 0,06 0,01 0,08 0,01 0,08 0,01
Diabticos 0,11 0,01 0,08 0,01 0,07 0,01 0,07 0,01

PHE/AANCG Controles 0,14 0,02 0,07 0,01 0,07 0,01 0,09 0,01
Diabticos 0,10 0,01 0,07 0,01 0,07 0,04 0,08 0,01

LEU/AANCG Controles 0,25 0,02 0,12 0,01 0,20 0,01 0,25 0,01
Diabticos 0,26 0,02 0,18 0,02 0,23 0,03 0,29 0,03

ILE/AANCG Controles 0,14 0,01 0,07 0,01 0,10 0,01 0,11 0,01
Diabticos 0,16 0,02 0,11 0,01 * 0,11 0,01 0,13 0,02

VAL/AANCG Controles 0,53 0,04 0,29 0,02 0,35 0,02 0,48 0,01
Diabticos 0,62 0,04 0,41 0,02 * 0,52 0,02 * 0,60 0,01 *

TRP/AANCG : Relao da concentrao plasmtica de triptofano (TRP)/tirosina (TYR) + fenilalanina (PHE) + leucina (LEU) + isoleucina (ILE) +
valina (VAL). TYR/AANCG : TYR/TRP + PHE + LEU + ILE + VAL. LEU/AANCG : LEU/TRP + TYR + PHE + ILE + VAL. ILE/ AANCG : ILE/
TRP + TYR + PHE + LEU + VAL. VAL/AANCG : VAL/TRP + TYR + PHE + LEU + ILE. Valores = mdia DP. p < 0,05 pelo menos vs valores
basais; * p < 0,05 pelo menos vs controles (T-Teste de Student para dados no pareados). De acordo com anlise de varincia (ANOVA), que tambm
foi executada em dados da Tabela IV, o efeito do tempo foi altamente significativo (p < 0,01) para todas relaes ; e o efeito do diabetes foi significativo
(p < 0,02, pelo menos) para as relaes TRP/AANCG, LEU/AANCGA, ILE/AANCGA e VAL/AANCGA; a interao foi significativa (p < 0,01)
somente para a relao TRP/AANCG.

120 min aps sobrecarga. Nesse tempo, as anlises dos
pacientes diabticos foram consistentemente mais baixas
que em controles (30 % vs 50 %), comparados com os
valores basais. Cinco horas depois da ingesto de tripto-
fano, todas as relaes tinham voltado a valores no sig-
nificativamente diferentes das basais, com exceo de
TRP/AANCG em controles (que ainda estava aumentada)
e TYR/AANCG em pacientes diabticos (que ainda esta-
va reduzida).
DISCUSSO
Os efeitos da deficincia e da administrao de insulina,
nas concentraes plasmticas de aminocidos, foram ex-
plorados em numerosos estudos animais [1, 15] e humanos
[2, 16]. Em conformidade com esses trabalhos, a principal
mudana observada no presente estudo em pacientes dia-
bticos tipo 1 mal controlados foi o aumento dos nveis
plasmticos de AACR. Ao contrrio dos resultados para ratos
streptozotocin-diabticos [7], a triptofanemia basal em pa-
cientes diabticos estava igual em controles, apesar da taxa
de excreo urinria aumentada para esse aminocido, que
estava correlacionada com uma diurese aumentada.
Um dos achados principais deste estudo que a sobre-
carga de triptofano revelou anormalidades ocultas no me-
tabolismo de triptofano em pacientes diabticos. Assim,
as concentraes plasmticas de triptofano ps-sobrecar-
ga nestes pacientes no eram to altas quanto em contro-
les. improvvel que isso seja devido a absoro prejudi-
cada no intestino, desde que nenhuma diferena signifi-
cativa na triptofanemia foi observada entre controles e
indivduos diabticos, dentro dos primeiros 90 min, aps
a sobrecarga. Alm disso, foi observado em animais dia-
bticos que o transporte intestinal de aminocidos, inclu-
sive AANCG, no estava diminudo [17] e que o nmero
de transportadores de aminocidos pode estar at mesmo
aumentado [18]. Portanto, o limitado aumento ps-sobre-
carga dos nveis sangneos de triptofano pode ser atribu-
do a um metabolismo de triptofano acelerado no fgado,
devido a atividade aumentada da triptofano 2-3-dioxige-
nase, como descrito para ratos diabticos [9]. Visto que a
cinurenina, o primeiro produto dessa atividade enzimti-
ca, alcanou concentraes plasmticas mais baixas ps-
sobrecarga em pacientes diabticos que em controles, e
foi excretada pela urina numa taxa mais baixa que nos con-
troles, provvel que o aumento dos nveis do catablito
do triptofano no fgado diabtico tambm acontea depois
134 V. Fierabracci
da catalisao atravs da triptofano 2-3-dioxigenase.
Uma explicao alternativa para a tolerncia aumentada
de pacientes diabticos para a sobrecarga de triptofano po-
deria ser a excreo urinria aumentada de aminocido em
controles. No obstante, uma anlise quantitativa de nos-
sos dados (a diferena nas quantias excretadas que so exa-
tamente uma frao pequena da dose ingerida) indicou que
pouco provvel que este fator por si mesmo responderia
pela discrepncia entre triptofano e cinurenina plasmticos
entre indivduos saudveis e diabticos.
A sobrecarga de triptofano no teve maiores efeitos nas
concentraes plasmticas dos outros aminocidos em qual-
quer controle ou no grupo de diabticos, com exceo de
uma ligeira reduo de 30 % nos nveis de tirosina no pri-
meiro e mudanas tardias em alguns aminocidos, inclusi-
ve tirosina, nos ltimos (veja Tabela 3). Ainda, quando a
relao de cada AANCG para a soma dos outros foi consi-
derada, foram observadas diferenas relevantes entre dia-
bticos e controles, devido diferente manipulao da so-
brecarga de triptofano e s persistentes diferenas nas con-
centraes de AACR, como confirmado por ANOVA
(p < 0,02 pelo menos). Como resultado, foram atenuados
ambos - o aumento ps-sobrecarga da relao de TRP/AAN-
CG e as diminuies nas outras relaes nos controles - em
pacientes diabticos.
As propores das concentraes plasmticas de AAN-
CG so o principal determinante de sua captao no cre-
bro. Essa captao envolve um transportador comum [4]
influenciando a disponibilidade dos precursores para a sn-
tese de serotonina e catecolaminas. No est definitivamente
estabelecido (particularmente no homem) como as diferen-
as na captao desses precursores provocam mudanas nos
nveis desses neurotransmissores no crebro. Entretanto,
tem-se demonstrado em algumas espcies animais, inclusi-
ve primatas, que a sntese de serotonina pode ser influenci-
ada por grandes alteraes no suprimento cerebral de trip-
tofano [5-8]. Alm disso, tem sido frequentemente relatado
que at mesmo misturas fisiolgicas de aminocidos, como
aquelas derivadas de comidas ricas em protenas consumi-
das por indivduos saudveis, podem diminuir a relao
plasmtica TRP/AANCG para um grau que provavelmente
afeta a sntese de serotonina no crebro [19, 20], e possi-
velmente determinar mudanas no humor e no comporta-
mento [21, 22]. Estes relatrios e nossos prprios dados
sugerem que os diabticos so particularmente propensos
s redues agudas na relao TRP/AANCG, aps uma ali- 11
mentao rica em protena. Comparados aos indivduos
saudveis, so afetados a acumulao de AACR e a acele-
rao do clearance de triptofano na circulao sangnea.
Como resultado, variaes anormais na sntese de seroto-
nina no crebro podem acontecer, pelo menos com efeitos
a curto prazo. No pode ser afirmado at o momento que
apenas mudanas detectveis nas relaes plasmticas de
triptofano ou de tirosina em pacientes diabticos, podem
significar efeitos a longo prazo no funcionamento do siste-
ma nervoso central ou perifrico, especialmente naquelas
doenas de longa durao.
Em concluso, nossos resultados indicam que uma alte-
rao na distribuio de triptofano ps-sobrecarga em pa-
Diabetes & Metabolism
cientes diabticos mal controlados pode levar a nveis san-
gneos do aminocido administrado mais baixos do que
em indivduos no diabticos. Este fenmeno, junto com o
aumento persistente dos nveis sangneos de AACR, cau-
sa reduo mais acentuada nos testes de ps-sobrecarga na
relao plasmtica TRP/AANCG, do que em indivduos sau-
dveis. Considerando o que conhecido em condies se-
melhantes para outras espcies animais, um prejuzo na
acumulao aguda ps-sobrecarga de triptofano e serotoni-
na no crebro provvel ocorrer em pacientes diabticos.
Neste particular, nossos resultados podem ser teis aos cl-
nicos que administram triptofano em grandes doses para o
tratamento de insnia [23] ou depresso [24].
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Artigo original
DIABETES TIPO 2 EST ASSOCIADO MAIOR
PREVALNCIA DE DEPRESSO NOS IDOSOS
L. Amato (1), G. Paolisso (1), F. Cacciatore (2), N. Ferrara (2), S. Canonico (3), F. Rengo (2), M. Varricchio (1)
para o Osservatorio Geriatrico of Campania Region Group
RESUMO
Investigamos a associao de diabetes mellitus no insulino-dependente
(DMNID-diabetes tipo 2) e sintomas de depresso numa comunidade
representativa de idosos, independentemente de outra condies como sexo,
idade, status socio-familiar, incapacidade, deteriorao cognitiva e vrias outras
doenas crnicas como doena pulmonar obstrutiva crnica, doena articular
degenerativa, doena cardaca, cirrose heptica, colelitase, lcera pptica e cirrhosis of the liver, cholelithiasis, peptic ulcer and kidney stones. A total of
clculos renais. Um total de 1339 idosos que moram no sul da Itlia foram
selecionados, randomizados por listas eleitorais. Todos os pacientes foram
testados pela Escala Geritrica de Depresso (EGD) para detectar depresso. O
Mini-Mental State Examination (MMSE) foi usado para avaliar a funo cognitiva;
o ndice da Atividade da Vida Diria (AVD) foi usado para avaliar a incapacidade.
O diabetes Mellitus no insulino-dependente afetou 14,7 % da amostra.
Depresso foi mais prevalente nas mulheres > 75 anos de idade do que em
mulheres mais jovens (15,9 % vs. 8,1 % ; p < 0,001). Em anlise de regresso
linear mltipla, diabetes mellitus foi significativamente associado depresso,
independentemente de idade, sexo, solido, doena pulmonar obstrutiva crnica,
alterao cognitiva, doena articular degenerativa, doenas cardacas, renais,
cirrose heptica e colelitase. Foi concludo que o DMNID significativamente
associado com a depresso no idoso e que pode haver implicaes clnicas para
a manuteno do controle glicmico. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 135-142.
Unitermos : DMNID, depresso, pacientes idosos, alterao cognitiva.
: G. Paolisso, Department of Geriatric Medicine and
Metabolic Disease, Servizio di Astanteria Medica, Piazza
Miraglia 2, 80138 Npoles (Itlia). Tel : +39 81 566 5016, Fax :
+39 81 441499
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 135 - 142
SUMMARY
We investigated the association of non-insulin-dependent (Type 2) diabetes
mellitus and depression symptoms in a representative community-dwelling
elderly population independently of other conditions such as gender, age, status,
disability, cognitive impairment and a number of chronic medical conditions such
as chronic obstructive lung disease, degenerative joint disease, heart disease,
1339 elderly subjects living in southern Italy were randomly selected from
electoral rolls and evaluated. All subjects were tested by the Geriatric Depression
Scale to detect depression, the Mini-Mental State Examination to study cogni-
tive function and the Activity Daily Living Index to evaluate disability. Non-insulin-
dependent diabetes mellitus affected 14.7 % of our sample. Depression was
more prevalent in women over 75 years of age than in younger women (15.9 vs
8.1 %, p < 0.001). In multiple linear regression analysis, diabetes mellitus was
found to be significantly associated with depression independently of age, gender,
loneliness, cognitive impairment, chronic obstructive lung disease, degenerative
joint disease, heart diseases, cancer, kidney disease, cirrhosis of the liver and
cholelithiasis. It is concluded that non-insulin-dependent diabetes mellitus is
significantly associated with depression in the elderly, which may have clinical
implications for the achievement of sufficient blood glucose control. Diabetes &
Metabolism, 1996, 22, 314-318.
Key-words : non-insulin-dependent diabetes mellitus, depression, elderly pa-
tients, cognitive impairment.
(1) Departamento de Medicina Geritrica e Doenas Metab-
licas, Universidade de Npoles 2. (2) Cadeira de Medicina
Geritrica, Universidade Frederico II, Npoles. (3) Cadeira de
Cirurgia Geritrica, Universidade de Npoles 2.
Vol. 01, 1997
O
aumento da populao idosa nos pases oci-
dentais criou importantes problemas de sa-
de. No que diz respeito a isso, a coexistncia
de mltiplas condies crnicas, referido
aqui como comorbidade, parece representar
o papel principal. A associao ntima do estado de sade
geral documentada, no apenas na alterao funcional na
idade tardia [1], mas tambm com a depresso e as desor-
dens psiquitricas [2].
A taxa de prevalncia de depresso nos idosos contro-
versa. Foi observada a sintomatologia depressiva com pre-
valncia maior [3] e menor [4, 5] em relao aos adultos
jovens. Berkman et al [6] demonstrou que a idade por si
prpria contribui pouco para a sintomatologia, entretanto a
comorbidade parece ter um papel importante para a insta-
lao da depresso [6]. Entre as doenas mais frequentes, o
diabetes mellitus tem alta prevalncia e incidncia nos ido-
sos [7-9]. Alguns relatrios sugerem uma relao entre os
fatores psicolgicos e o diabetes mellitus [10-15]. O diabe-
tes por si mesmo causaria depresso ou ambas doenas apa-
receriam coincidentemente. Alm disso, a depresso pode
afetar a aderncia ao tratamento, dessa forma influencian-
do muito o controle glicmico [16, 17]
A associao entre a depresso e o diabetes foi frequen-
temente relatada em adultos, em pacientes com larga faixa
etria (18 70 anos). A situao dos pacientes idosos, como
um todo, ainda negligenciada. O propsito desse estudo
considerar a prevalncia do diabetes e depresso em gran-
de amostra de pacientes idosos (idade 65-96 anos) na re-
gio de Campana, sudeste da Itlia, com os respectivos da-
dos derivados da EGD e o impacto das principais variaes
da pontuao da EGD.
PACIENTES E MTODOS
A amostra inclui 1780 pacientes acima de 65 anos de
idade (57,5 % mulheres). Todos os pacientes moravam na
regio de Campana, sudeste italiano, e foram selecionados
randomizadamente atravs das listas eleitorais. A frao da
amostra foi de 0,3 %. Em toda a populao idosa convida-
da, 441 (24,7 %) recusaram-se a participar. 195 (14,6 % da
populao estudada) maravam s, sem marido, mulher e/
ou familiares. Somente 0,5 % dos pacientes estudados mo-
ravam em instituies. Os pacientes estudados (n = 1339)
foram entrevistados em suas casas por mdicos treinados.
Os relatrios continham dados clnicos e funcionais. A sin-
tomatologia depressiva foi detectada pela EGD que prev
um efetivo modo de screening (triagem) para a depresso
aguda e crnica [18-19]. A EGD um questionrio que
consiste de 30 itens tipo verdadeiro e falso sem nenhum
contedo somtico especfico. Essa escala foi escolhida
devido alta proporo de incultos (principalmente de anal-
fabetos) na populao estudada. Os idosos com pontuao
abaixo de 10 no foram considerados depressivos, pontua-
o de 10-20 como borderline, os com 20 ou mais foram
considerados depressivos [20].
Dentre os testes neuro psicolgicos includos est o Mini
Mental State Examination (MMSE), que foi usado para
avaliar o estado cognitivo (30 itens que avaliam diferentes
DIABETES E DEPRESSO 139
domnios da funo cognitiva). A pontuao varia de 30
para a melhor resposta e 0 para a pior. Uma pontuao abaixo
de 24 indica a deficincia cognitiva [21]. A incapacidade
foi medida pelo ndice da Atividade Diria (AVD) [22] no
qual a pontuao varia de 0 a 5 para o maior nvel de inca-
pacidade.
Os indivduos diabticos foram identificados como
aqueles que fazem dieta, usam de hipoglicemiantes orais
e/ou de insulina para o controle da glicemia. Os dados
referentes aos diabticos tambm incluem a idade dos
pacientes no momento que foi dado o diagnstico (< 20
anos; 20-50 anos ; > 50 anos) , informaes da historia
familiar do diabetes, idade do incio da doena. Os dados
laboratoriais (glicose de jejum) das ltimas 4 semanas tam-
bm foram disponveis para os entrevistadores. Pacientes
com glicemia de jejum > 140 mg/ml foram considerados
diabticos. Somente um paciente, que foi excludo da an-
lise, tinha diabetes mellitus diagnosticado antes de 20 anos
de idade. De acordo com a idade no incio da doena e o
tipo de terapia usada para manter o controle metablico,
todos os outros pacientes foram considerados no insuli-
no dependentes.
As doenas crnicas como a doena pulmonar obstruti-
va crnica, cncer, doenas articulares degenerativas, do-
enas cardacas, lcera pptica, doena renal, cirrose hep-
tica, colelitase e clculos renais foram avaliados pelo his-
trico mdico do paciente e confirmados pelo mdico. Em
cada paciente, o ndice da massa corporal (IMC) tambm
foi avaliado.
Clculos e anlise estatstica - A prevalncia da depres-
so e do diabetes foi determinada por sexo e idade. Para a
determinao da idade, a amostra foi dividida em 2 gru-
pos : idosos (< 75 anos) e muito idosos (> 75 anos). As
diferenas na prevalncia entre os grupos foram avaliadas
pelo teste de Qui-quadrado. A anlise de uma s direo de
varincia foi usada para testar as diferenas nas pontuaes
mdias, para pacientes com e sem diabetes em relao a
idade, pontuao de MMSE, AVD, e IMC. Foram usadas
anlises de regresso linear mltipla, para controlar o efei-
to interferente potencial na pontuao da EGD. Na anlise,
a pontuao de EGD foi considerada como varivel depen-
dente ; a idade, a pontuao de MMSE e AVD foram consi-
deradas como valores contnuos ; doena pulmonar obstru-
tiva crnica, doenas articulares degenerativas, cardacas,
cirrose heptica, colelitase e clculos renais foram dicoto-
mizados como presentes ou ausentes. Os dados do status
socio-familiar foram analisados considerando pacientes que
vivem sozinhos como equivalente a 1. Foi feita tambm a
anlise mltipla de regresso passo a passo para estudar a
contribuio relativa de cada covariante ao modelo total.
As anlises estatsticas foram feitas no computador IBM
usando o programa SPSS. A significncia foi de p < 0,05.
Os dados so apresentados com desvio padro mdio (+/-).
RESULTADOS
As caractersticas do estudo esto resumidas na Tabela
1. A prevalncia de mulheres foi demonstrada, e dos pa-
cientes tinham severo distrbio cognitivo. Somente 7 % dos
140 L. Amato Diabetes & Metabolism

TABELA 1 - Variveis para 1339 indivduos idosos da comunidade TABELA 2 - Caractersticas das pessoas com diabetes vs. grupo controle

Varivel Desvio Porcentagem DMNID Controles

padro de respostas (n = 197) (n = 1142)
Mulheres (n = 772) 57,7 Idade 73,95,9 p = NS 74,26,4
Idade (65-96) 74,22 (6,36) Sexo 63M / 134F p < 0,001 27,10,8
(1339)
IMC (kg/m2) 27,80,9 p = NS 27,10,8
Sozinho (n = 195) 14,8
MMSE (pontuao) 24,27,0 p<0,01 25,56,4
MMSE (pontuao 0-30) 75,1
(= 1292) AVD (pontuao) 0,411,2 p<0,001 11,16,5

24 e mais (n = 970) 24,9 EGD (pontuao) 13,26,8 p<0,001 11,16,5

< (n = 332) Todos os resultados em +/- desvio padro; IMC = ndice de massa cor-
poral, MMSE = Mini Mental State Examination; AVD = atividades da
EGD (pontuao 0-30) 11,44 (6,61) vida diria; EGD = escala geritrica de depresso.
(n = 1292)
0 10 (n = 595) 46,00
11 20 (n = 571) 44,2 prevalncia de depresso maior do que para mulheres jo-
21 30 (n = 127) 9,8 vens ( 15,9 v.s. 8,1 %, p < 0,001).
AVD (nenhuma funo perdida) 99,2 Devido comorbidade no incio da depresso, foram
(0-5) (n = 1328) estudadas tambm a prevalncia de outras doenas impor-
Nenhuma funo perdida 93,0
tantes (Tabela 3). Um nmero consistente de pacientes fo-
(n = 1255) ram afetados por doena pulmonar obstrutiva crnica, do-
ena articular degenerativa, doena cardaca, cncer, lce-
Uma funo perdida 1,8
(n = 24) ra pptica, doena renal, cirrose heptica, colelitase e cl-
culos renais. Assim, foi feita a anlise de regresso linear
Duas ou mais funes perdidas 5,2 mltipla, para estudar a contribuio independentemente
(n = 69)
de diabetes mellitus para a depresso. O diabetes foi res-
IMC (kg/m2) 26,57 (5,14) ponsvel por significantes proporo de variabilidade na
(n = 1315) EGD, independentemente de sexo, idade, pontuao no
MMSE = Mini Mental State Examination ; EGD = Escala Geritrica de
MMSE, pontuao na AVD, doena pulmonar obstrutiva
Depresso ; AVD = Atividade de Vida Diria crnica, doena articular degenerativa, doena cardaca,
cncer, lcera pptica, doena renal, cirrose heptica, cole-
litase e clculo renal (Tabela 4). O modelo inteiro respon-
deu por 23 % de variabilidade no ndice EGD. A anlise de
pacientes tinham grau de incapacidade moderado para se- regresso linear mltipla passo a passo permitiu calcular
vero. O IMC mostra uma tendncia aos acima do peso. que as doenas como doena pulmonar obstrutiva crnica,
Cento e noventa e sete pacientes dentre 1339 estudados doena articular degenerativa, doena cardaca, cncer, l-
eram diabticos (67 % mulheres). As caractersticas dos cera pptica, doena renal, cirrose heptica, colelitase e
pacientes com diabetes comparados com aqueles sem dia-
betes esto na Tabela 2. Apesar de semelhante faixa etria,
os indivduos com diabetes eram levemente acima do peso, TABELA 3 - Prevalncia de diferentes doenas crnicas investigadas na
amostra total (n=1339)
tinham alterao cognitiva mais severa, eram mais incapa-
citados e tinham mais sintomas depressivos do que aqueles Doena amostra (n) %
sem diabetes. Os sintomas depressivos eram mais preva-
lentes em indivduos com diabetes (13,6 %) do que aqueles Depresso 127 9,8
sem diabetes (8,7 %) (p = 0,04).Homens com diabetes eram D. Articular degenerativa 911 68,0
freqentemente mais depressivos (11,4 %) do que homens D. Pulmonar obstrutiva crnica 508 37,9
sem (6,6 %, p = 0,001). Resultados semelhantes foram en-
contrados, quando a prevalncia dos sintomas depressivos D. Cardaca 351 26,2
foram calculados em mulheres com (14,7 %) e sem diabe- Diabetes 197 14,7
tes (10,6 %; p = 0,01). A idade do incio da doena e o uso lcera pptica 140 10,5
de insulina ou hipoglicemiantes orais foram critrios inefi-
Colelitase 123 9,2
cazes para determinar se os indivduos diabticos eram de-
primidos ou no. D. Renal 56 4,2
No total do estudo da populao, a depresso teve uma Calculo renal 48 3,6
prevalncia de 9,8 %. Homens mais jovens e maiores de 75
Cncer 46 3,4
anos tiveram prevalncia semelhante (6,0 % v.s. 8,8 %, p =
NS), enquanto que para as mulheres acima de 75 anos teve Cirrose heptica 36 2,7
142 L. Amato Diabetes & Metabolism

TABELA 4 - Anlise de regresso linear mtipla para controlar o efeito pacientes psiquitricos, nos quais a depresso diagnosti-
confound na EGD (varivel dependente)
cada e tratada [39]. Com respeito aos idosos, a depresso
Varivel B S.E.M. Valor p freqentemente considerada normal para a idade, sendo com
explanatria freqncia no detectada e subtratada [40]. Alm disso a
Sexo 0.99 0.36 .006 investigao de depresso em pacientes diabticos com
freqncia difcil, devido clnica pouco evidente. Alguns
Idade 0.07 0.02 .01 estudos demonstram que a depresso afeta o controle gli-
Status 1.27 0.47 .007 cmico [16, 17], enquanto que o tratamento da depresso
MMSE (score) - 0.31 0.03 .0000 associado com melhora da glicemia, independentemente da
ao da secreo da insulina [14].
AVD (score) 0.44 0.25 .08
Um estudo prospectivo demonstrou uma maior preva-
Diabetes 1.17 0.46 .01 lncia de depresso em mulheres, provavelmente por causa
Doena cardaca 1.03 0.38 .008 de haver mais vivas do que de vivos [35]. Esta hiptese
fortalecida pelos nossos dados, que demonstram a relao
Doena pulmonar 1.07 0.35 .003
obstrutiva crnica da depresso e solido.
A comorbidade considerada como a maior varivel que
Doena articular 1.30 0.36 .0004 afeta a depresso [6], este achado confirmado por nosso
degenerativa
estudo. De fato, nos nossos dados, a adio de comorbida-
Cncer 2.36 0.90 .009 de (no caso de doena pulmonar obstrutiva crnica, doena
Doena renal 1.68 0.85 .05 articular degenerativa, doena cardaca, cncer, lcera pp-
Cirrose heptica 2.59 1.02 .01 tica, doena renal, cirrose heptica, colelitase e clculo
renal) foi correlacionada positivamente com a pontuao
Colelitase 1.53 0.58 .009 da EGD e acometeu 6 % das variveis em todo o modelo
(Constante) 9.14 2.49 .0003 estudado. Nos idosos, depresso e alterao cognitiva fo-
ram estudados em inmeros relatrios, levando a resulta-
dos contraditrios. A relao entre depresso e alterao
clculo renal representaram 6 % da variabilidade total do cognitiva ainda debatida [36]. Alguns autores no detec-
modelo. Incapacidade, lcera pptica e clculos renais es- taram associao [37], enquanto que outros acharam o con-
tavam no modelo, porm no eram significantes. trrio [38]. No nosso estudo, a alterao cognitiva foi in-
versamente relacionado depresso (T = 10,5 ; p = 0,0001).
DISCUSSO Dessa forma no podem ser excludas que as discrepncias
Nosso estudo enfocou a relao entre a depresso e o nos estudos desta associao, diabetes e alterao cogniti-
diabetes mellitus no insulino- dependente (DMNID) nos va, so devidas s diferentes escalas usadas para avaliao
idosos. Em nossa amostragem, a depresso foi mais preva- da depresso e alterao cognitiva.
lente em mulheres que em homens, especialmente em ida- Concluindo, nosso estudo demonstrou que a associao
de avanada. Observamos a prevalncia de diabetes similar entre depresso e diabetes tipo 2 existe nos idosos apesar
aos estudos epidemiolgicos envolvendo a mesma faixa da pequena faixa etria. Investigaes posteriores devem
etria. A depresso foi mais prevalente em diabticos que fornecer maiores informaes respeito da fisiopatologia
em no diabticos. Este achado ainda permaneceu vlido dessa associao.
aps ajuste apropriado para idade, sexo, grau de incapaci-
dade, alteraes cognitivas, doena pulmonar obstrutiva
crnica, doena articular degenerativa, doena cardaca, BIBLIOGRAFIA
cncer, doena renal, cirrose heptica e colelitase. A ocor- 1 Dessonville C, Gallagher D, Thompson LW, et al. Relation of age
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2 Kukull WA, Koespell TC, Inuit TS, et al. Depression and physical
colgicos poderiam representar algum papel, no incio da illness among elderly general medical clients. J Affect Disord, 1986,
depresso em adultos com diabetes [23]. Entretanto, as 10, 153-162.
observaes clnicas no so favor dessa possibilidade. 3 Zung WWK. Depression in the normal aged. Psychosom, 1967, 8,
Em segundo lugar, a depresso pode resultar ou ser o resul- 287-292.
tado de anormalidades biolgicas comuns tanto na depres- 4 Blazer D. Depression in the elderly. N Engl J Med, 1989, 320, 164-
166.
so como no diabetes [24, 25]. Finalmente, as mudanas na
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do eixo hipotalmico-pituitrio [29, 30] e nos neurotrans-
6 Berkman LF, Berkman CS, Kasl S, et al. Depressive symptoms in
missores (principalmente norepinefrina e serotonina) [31- relation to physical health and functioning in the elderly. Am J Epi-
34], tambm poderiam contribuir. Alm disso, o diabetes e demiol, 1986, 124, 372-388.
a depresso poderiam ser ocasionalmente associados. 7 Harris MI, Hadden WC, Knowler WC, Bennett PH. Prevalence of
A associao entre diabetes e depresso tambm possu- diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels
in U.S. population aged 20-74 yr. Diabetes, 1987, 36, 523-534.
em certas implicaes clnicas. Foi sugerido que o curso da
8 Wilson PWF, Anderson KM, Kannel WB. Epidemiology of diabe-
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Vol. 01, 1997
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 144 - 149

Nota Histrica

O 75O ANIVERSRIO DA
DESCOBERTA DA INSULINA

H. Lestradet*

RESUMO
Quando um problema mdico est sendo estudado por vrias equipes de maneira
intensa no mundo inteiro, o resultado, frequentemente, encontrado
simultaneamente em vrios pases. Passaram-se 75 anos aps a descoberta da
insulina. Agora que as paixes se assentaram, parece necessrio reconstituir a
cronologia dos fatos e colocar cada um no seu devido lugar. A obstinao de
Banting e Best, as qualidades tcnicas de Collip como tambm o apoio de Ma-
cleod foram determinantes no uso da insulina nos pacientes diabticos. Na longa
corrente de experimentadores, parece indispensvel colocar Lancereaux e
Paulesco no seus eminentes lugares. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 144-149
SUMMARY
When a medical problem is studied intensively by several investigators in the
world, a solution may sometimes be found simultaneously in different countries.
Seventy-five years after the discovery of insulin, the chronology of this event
can be reconsidered objectively and the role of each of the protagonists evaluated.
The stubbornness of Banting and Best, the technical abilities of Collip and the
active support of Macleod were determinant in the use of insulin for the treatment
of diabetic patients. Moreover, in the long line of experimentalists and physicians,
Lancereaux and Paulesco also deserve special mention. . Diabetes & Metabolism,
1997, 23, 112-117.

Unitermos : insulina, descoberta, Paulesco, Banting, Best. Key-words : insulin, discovery, Paulesco, Banting, Best.

: H.Lestradet, 7 place du Tertre, 75018 Paris

*Membro da Academia de Medicina.
Vol. 01, 1997
H
75 anos, a aplicao cotidiana da injeo
de insulina tem salvado de morte inevit-
vel milhes de crianas e adultos. Trata-se
de uma das maiores conquistas da medici-
na. portanto, mais do que justo homena-
gearmos os que merecem.
Porm, uma surpreendente sucesso de desentendimen-
tos, indelicadezas, silncios e omisses, isto agravado por
um prmio Nobel atribudo de maneira precipitada, fez com
que se criasse uma lenda que, at hoje, se mantm em torno
desta descoberta [1].
possvel hoje, depois que todos os protagonistas desa-
pareceram deixando ainda uma lembrana muito viva, situ-
ar com serenidade cada um no seu devido lugar [2, 3].
O diabetes conhecido desde a antigidade. Um passo
enorme foi dado graas Thomas Willis (1673) que sepa-
rou, nitidamente, o diabetes mellitus do diabetes inspidus.
A partir de Claude Bernard (1855),o maior sinal biolgico
do diabetes, a hiperglicemia, assim como o papel essencial
do fgado ficaram conhecidos. Porm, no que se diz respei-
to insulina e a seu uso no homem, tudo comea com Lan-
cereaux [4]. Este, j em 1887, demonstra claramente, num
estudo anatomoclnico muito importante , que o diabetes
do magro est ligado atrofia pancretica enquanto nos
diabticos pletricos o pncreas est sempre normal. eles pesquisas com a finalidade de isolar o princpio anti-
Em 1889, Minkowski e Von Mehring [5] efetuam a abla-
o total do pncreas seguindo a tcnica de Marinotti [6], a
fim de estudarem a participao deste rgo na digesto
das gorduras, criando assim por inadvertncia, um diabetes
consumptivo experimental e confirmando o papel essenci-
al do pncreas no diabetes do magro. Lpine [7] sugere que
o pncreas secreta no sangue um fermento glicoltico. A
partir desta data, as pesquisas se intensificam com o objeti-
vo de tentar isolar uma substncia ativa proveniente das
ilhotas descritas por Langherans em 1869, fonte de secre-
o da substncia responsvel, como pensava Laguesse. No
mesmo ano, Hedon demonstra que o transplante de pncre-
as modifica o distrbio da glicemia. Opie em 1910 [10]
junta mais de 400 trabalhos sobre estes ensaios de compro-
vao da secreo interna do pncreas que Jean de Meyer
em 1909 [11] prope chamar de insulina. De fato um nome
vai dominar esta histria antes de 1914, o de Zuelzer [12],
que trabalha em Berlim. Est pronto para provar que um
extrato pancretico permite tirar certos indivduos do coma
diabtico. Infelizmente, o extrato mal tolerado, sua inje-
o provoca febre elevada e convulses. Entretanto o mes-
mo Minkowski que demonstrou alguns anos antes em Stras-
bourg a origem pancretica do diabetes - e nesta poca
considerado o homem da diabetologia e atua como profes-
sor em Breslau - bloqueia todas as experincias porque acha
perigoso o extrato usado por Zuelzer. Este no desiste e
aps negociaes, obtm alguns crditos dos laboratrios
Hoffman-Laroche. Infelizmente, surge a guerra de 1914 e
o hospital onde Zuelzer trabalha requisitado. Zuelzer morre
em 1952 nos Estados Unidos onde se refugiou em 1934,
sem nunca retomar este estudo.
Na Frana, na mesma poca Gley, Achard e Binet esto
preocupados com a mesma questo [13, 14]. Gardin ganha
a medalha de Ouro do Internato para recompensar estudo
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demonstrando uma certa eficcia dos extratos tanto no ca-
chorro quanto no homem. Dificuldades eram encontradas
por estes primeiros pesquisadores devido a natureza pept-
dica do hormnio e a sua hidrlise pela ao proteoltica da
tripsine que estava mal ou no eliminada. Dois outros no-
mes merecem ser mencionados igualmente: o de Scott e de
Kleiner que trabalham no Rockefeller Institute de Nova York
e apuraram os extratos at que eles se tornassem eficazes.
Mas, infelizmente, para eles o grande guru do diabetes na
poca - o doutor Allen [18] - que apenas valorizava a dieta
faminta como tratamento do diabetes, usou de todos os
meios para que eles abandonassem as pesquisas que con-
trariavam os seus conceitos.
De fato, a descoberta, fruto de muita pacincia e de uma
tcnica experimental impecvel, vir de um fisiologista ro-
meno, Nicolas Paulesco. Este nasceu em Bucareste em 1869.
Os Paulescos eram muito cultos e melmanos. Nicolas Pau-
lesco vem estudar medicina em Paris em 1888. Ele ex-
terno dos hospitais em 1892 e em seguida interno no Hos-
pital do Perptuo Socorro, e se torna o aluno e amigo de
Lancereaux. Paralelamente medicina, Paulesco faz o seu
doutorado em Cincias. No momento em que ele prepara
sua tese no laboratrio da Sorbonne, o Professor Dastre
confia-lhe os estudos de certos problemas indefinidos e entre
diabtico do pncreas. Durante trs anos, Paulesco dedicou
seus estudos neste sentido. Em 1900, ele foi nomeado Pro-
fessor Agregado de Fisiologia na Universidade de Buca-
reste. l que ele prosseguir a sua carreira durante, mais
30 anos. Apesar dos amigos o chamarem freqentemente,
ele nunca mais retornara Frana. Efetivamente, ele sofre
de insuficincia renal crnica que provoca nele hematrias
graves e anemia. Apesar das crises, ele continua trabalhan-
do, mas obrigado a evitar as viagens. Por este isolamento
ele torna-se cada vez mais esquecido. Contudo, Paulesco
se especializa cada vez mais na rea das glndulas de se-
creo interna: hipfise, tireide, supra-renais. importante
lembrar que Paulesco um experimentador importante e
assinalar os seus estudos que deram origem a intervenes
sobre a hipfise e que foram prosseguidas por Cushing.
Em 1916, aps longos anos de trabalho, Paulesco efetua
as suas primeiras experimentaes decisivas sobre o pn-
creas. De fato, ele mesmo preparou um extrato de pncreas
e o injetou num cachorro que ficou diabtico aps pancre-
atectomia. Os sintomas do diabetes foram, temporariamen-
te, suprimidos. A primeira guerra mundial impediu a divul-
gao dos trabalhos de Paulesco, enquanto a Romnia est
sendo ocupada pelo exrcito alemo dirigido pelo Mare-
chal Von Makensen, numa pequena frao livre do territ-
rio combatem o exrcito romeno e o francs dirigido pelo
General Berthelot.
Logo em 1920, a editora Doin publica o segundo volu-
me do tratado de fisiologia escrito em conjunto por Paules-
co e Lancereaux [20]. Os autores publicam neste volume
os resultados das observaes sobre os ces diabticos. Em
1921, Paulesco apresenta sobre o mesmo assunto quatro
notas na Sociedade Biolgica de Paris. A primeira trata do
efeito do extrato pancretico sobre a glicemia no animal
diabtico, bem como sobre a glicosria, a cetonria e a uria
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sangnea e urinria. A segunda indica os efeitos deste ex-
trato no animal no diabtico. A terceira mostra a influn-
cia da quantidade de pncreas no animal diabtico. A quar-
ta trata do intervalo de tempo entre a injeo e o incio dos
efeitos no animal diabtico [21]. Ele junta esses resultados
num artigo fundamental intitulado Pesquisa sobre o papel
do pncreas na assimilao nutritiva; este artigo foi rece-
bido no dia 22 de junho de 1921 e publicado no dia 31 de
agosto nos Arquivos Internacionais de Fisiologia [22],
lido por todos os fisiologistas e editado, simultaneamente,
em Paris e Lige (Blgica). importante acrescentar que
no dia 10 de abril de 1922, ele obtm do Ministrio da In-
dstria e do Comrcio da Romnia uma patente de inven-
o, patente 6254, intitulada: a pancrena e o seu processo
de fabricao. Paulesco comprovou que a ebulio des-
trua a atividade do extrato e que nele, mesmo que a maior
parte das protenas precipitada pelo lcool ou pela neutrali-
zao pela soda do extrato acidificado, ainda encontrava-se
a substncia ativa. Paulesco ainda informava que o extrato
no tinha nenhuma eficcia por via oral. A partir deste
momento, tudo poderia acontecer. A extrao do produto e
sua utilizao no homem uma vez tomadas todas as pre-
caues para que o produto injetado fosse perfeitamente
tolerado. Por um motivo mal definido, talvez por causa do
seu estado de sade precrio, Paulesco contentou-se duran-
te meses com esta brilhante demonstrao experimental que
satisfazia, certamente, o fisiologista solitrio que era. Ele
no teve a chance de evoluir num meio mdico suficiente-
mente estimulante, nem obteve a colaborao de algumas
pessoas ambiciosas, que poderiam t-lo levado a preparar
com mais urgncia estes extratos perfeitamente purifica-
dos e aplicveis ao tratamento do diabetes. Paulesco ape-
nas comeou, timidamente, estas preparaes a partir de
fevereiro de 1922
Entretanto, do outro lado do Atlntico, estava se desen-
volvendo uma histria paralela que merece ser contada com
alguns detalhes [2].
Frdric G. Banting, nascido no dia 14 de novembro de
1891 numa fazenda canadense, quinto filho de William e
Margareth Banting, um grandalho saudvel, no muito
esperto e estudando com dificuldades. Alistado no exrcito
canadense, ele luta como mdico na linha de combate; e
fica ferido em Cambrai. Em 1o de julho de 1920, aos 29
anos de idade, ele se torna cirurgio ortopedista e instala-se
numa pequena cidade de Ontrio (London) seguindo os con-
selhos do Dr. Starr. Porm, durante o ms de julho, ele no
atende nenhum paciente exceto, talvez, um alcolatra que
pede-lhe uma receita para comprar um pouco de lcool,
pois s era vendido com receita mdica. Ele recebe naque-
le ms, a quantia de 4 dlares. Frdric Banting est sozi-
nho, seus pais no podem ajud-lo. Para ocupar-se, ele ten-
ta consertar uma garagem e um velho carro Ford de 5a mo.
a misria.
Em outubro de 1920, para sobreviver, ele aceita o cargo
de auxiliar de anatomista por meio perodo e recebe 2 dla-
res por hora. No decorrer do ms de outubro, nesta peque-
na escola de medicina de London, ele tem que preparar para
os alunos um relatrio sobre o metabolismo dos glicdios.
Ele no tem absolutamente nenhuma idia ou noo sobre
Diabetes & Metabolism
este assunto, sendo ento obrigado a estudar para colocar
seus conhecimentos em dia. Na noite do dia 30 de outubro,
ele l um artigo escrito por Baron, sobre litase pancretica
provocando atrofia do pncreas. De repente, ele tem uma
idia e escreve num pequeno caderno a frase seguinte: li-
gar os canais escretores do pncreas, deixar o co viver at
observar a degenerescncia dos acinos, deixar as ilhotas de
Langherans intactas e tentar isolar a secreo interna que
permite tratar a glicosria. No dia seguinte, Banting co-
munica sua idia a Starr. O Dr. Starr conhecendo Macleod
(Professor de Fisiologia em Toronto), envia seu protegido
para ele, pois a idia lhe parece interessante. Banting en-
contra Macleod no dia 2 de novembro de 1920 numa entre-
vista bastante fria. Macleod, Professor de Fisiologia, muito
famoso e v, nesta proposta, um projeto mal preparado.
Porm, com esta idia e aps reflexo, Macleod acha que
seria interessante comear um ensaio sobre este assunto j
que muita gente est pesquisando neste sentido. Finalmen-
te, Macleod prope para este jovem mdico desemprega-
do, Frdric Banting, um projeto que ele acha ser realiz-
vel durante o vero de1921, quando Macleod se ausentar
por trs meses devido a uma viagem Europa. A princpio,
estes ensaios iam comear seis meses mais tarde, aps o
perodo de exames em medicina, ou seja, em maio de 1921.
No intervalo, Banting sobrevive graas a seu emprego de
auxiliar de anatomista. Na poca da Pscoa de 1921, Ban-
ting interrompe o seu noivado com Eddy Roach. Ele parece
ter esquecido momentaneamente o seu projeto pois, ainda
sem dinheiro, ele responde a um anncio de uma Compa-
nhia de Petrleo (Arctic Company), que precisa de um
mdico. Ele viaja at a cidade de St. Thomas, algumas mi-
lhas longe de Toronto, onde ele faz as provas de admisso.
Ele contratado, mas alguns dias depois, ele recebe uma
carta da Companhia informando que o cargo de mdico fora
suprimido. Ele ento volta ao seu projeto de pesquisa, pega
o trem para Toronto onde Macleod, que no se esqueceu do
compromisso com ele, oferece-lhe um local no poro da
faculdade para realizar os ensaios de ablao de pncreas
em dez ces. Macleod providencia tambm, depois de um
sorteio entre dois candidatos, a ajuda de um jovem estu-
dante de fisiologia e bioqumica. O nome dele Charles
Best e tem a vantagem de saber dosar a glicose no sangue e
na urina. Tudo isso, no esprito de Macleod era apenas a pre-
parao de uma experimentao mais elaborada que ele pr-
prio realizaria em outubro, na volta da Europa. Para isso ele
contava com a ajuda de um Professor da Universidade de
Alberta chamado Collip que tinha feito a solicitao de pas-
sar o seu ano sabtico junto com ele. O projeto ento, j esta-
va sendo organizado e planejado.
O local previsto se libera em maio de 1921. No dia 14 de
maio, eles visitam a sala, que parece mais uma sala de des-
pejo do que uma sala de experimentao, precisando de
uma boa faxina. No dia 16 de maio, Best faz as ltimas
provas e encontra-se liberado no dia 17. Logo de manh,
ele inicia a limpeza no local junto com Banting. Varre-se,
raspa-se e lava-se as paredes. Lava-se com tanta gua que
chega a vazar na sala debaixo. O professor responsvel pe-
los locais, vem imediatamente protestar se bem que apenas
o co ser limpo e escovado. Banting trouxe seus prprios
Vol. 01, 1997
instrumentos de cirurgio. Os lenis para as preparaes lhor o problema, manter os animais vivos por mais tempo e
foram emprestados e no mesmo dia 17 a tarde se inicia a
primeira pancreatectomia, na presena de Macleod, sobre
um setter ingls (no 385).
A interveno prevista em dois tempos seguindo a tc-
nica de Hdon dita da marcotte que consiste, num pri-
meiro tempo, em dissecar o pncreas conservando um pe-
dculo colocado fora do abdome, debaixo da pele. Num
segundo tempo, oito dias mais tarde, o animal tendo se re-
cuperado da cirurgia, tira-se este pedculo tornando assim
o animal diabtico. Em teoria, parece muito simples, na
realidade trata-se de uma cirurgia muito difcil. Para o co
no 385, a primeira etapa se desenrola de maneira bastante
boa; ela dura 80 minutos, mas o animal vem a falecer no
terceiro dia.
No dia 18 de maio, Banting e Best agem sozinhos. Na-
quele dia, o primeiro co morre devido a uma dose excessiva
de anestsico e o segundo de hemorragia. No dia 19 de maio,
o co no 386 sobrevive cirurgia, mas falece no dia 21.
Quatro novos cachorros falecem sucessivamente de he-
morragia ou infeco.
No domingo, dia 22 de maio, o animal no 387 sobrevive
primeira cirurgia. No tem mais cachorros disponveis
para as prximas experimentaes e sai-se nas ruas de To-
ronto para capturar, clandestinamente, outros cachorros.
No dia 28 de maio, Banting retira o pedculo pancreti-
co do animal no 387. Desta vez a glicemia sobe e a glicose
aparece na urina, mas infelizmente o cachorro morre de
infeco no dia 1o de junho.
Sem desanimar, Banting continua os ensaios em 10 ou-
tros ces. No final da semana, 7 morrem.
No dia 14 de junho, Macleod, pronto para viajar para a
Europa, deixa para Banting, as seguintes instrues : 1 -
Tentar conseguir alguns ces diabticos. 2 - Experimentar
nestes animais um transplante subcutneo ou intraperitoni-
al de um pedao de pncreas; ou ento aplicar por injeo oso acontece. Banting briga com Collip e quer, absoluta-
endovenosa ou ainda subcutnea extratos pancreticos.
Durante semanas de um vero trrido, sozinho ou com
Best (este passa alguns dias no exrcito), as tentativas vo
prosseguir sem protocolo bem definido, sem anotaes re-
gulares [2]. Um nmero importante de ces so sacrifica-
dos. Entretanto, pouco a pouco, a tcnica melhora se bem
que no dia 30 de junho, Banting e Best decidem iniciar a
segunda etapa ou seja, manter vivo o cachorro diabtico.
Eles conseguem alguns resultados positivos sobre a gli-
cemia, (ces no 406, 409, 410 e 492), mas finalmente todos
os animais falecem seja de infeco, seja de caquexia ou
seja rapidamente aps administrao endovenosa de extra-
tos grosseiramente filtrados. No dia 6 de setembro, chega
uma longa carta de Macleod que, afinal, volta da Esccia
no dia 21 de setembro.
Ele recupera a direo dos ensaios e discute as tcnicas.
Algumas experimentaes, melhor conduzidas, permitem,
apesar de choques e hipertermias importantes, conseguir
resultados suficientes para serem apresentados a um pe-
queno grupo de mdicos em Toronto. Aps algumas dis-
cusses entre Banting (que tinha um temperamento difcil)
e Macleod, os preliminares so apresentados dia 10 de no-
vembro. A apresentao debatida e decide-se cercar me-
75 ANIVERSRIO DA INSULINA 147
sobretudo solicitar a ajuda de Collip que chega de Toronto
para seu ano sabtico e iniciar seu trabalho dia 12 de de-
zembro.
Collip revela-se um excelente tcnico e prepara extratos
pancreticos cada vez mais ativos. A colaborao entre
Banting e Collip no vai ser fcil. De um lado, Banting,
homem pouco organizado, correndo atrs de uma idia e
do outro lado, Collip, homem meticuloso que captou o in-
teresse deste trabalho apesar de um incio pouco promis-
sor. Macleod entendeu tambm que o estudo merecia ser
realizado. Ele conhece os ensaios de Paulesco e os mencio-
na na primeira publicao em fevereiro de 1922 [23]. Tra-
ta-se agora de iniciar, rapidamente, as experimentaes no
homem. Uma comunicao de estudos preliminares pro-
gramada para o dia 30 de dezembro de 1921 em New Ha-
ven onde aconteceria uma reunio de fisiologistas.
Macleod designa Banting para apresentar o projeto. In-
felizmente, Banting tem muitas dificuldades em se expres-
sar, se bem que Macleod retoma os diferentes elementos,
responde s perguntas e s crticas, o que provoca, da parte
de Banting, amargas reclamaes. Banting est convenci-
do, naquele momento, que Macleod quer apropriar-se da
paternidade do trabalho que ele considera exclusivamente
dele. Enquanto isso, em New Haven, o Dr. Clows, que tra-
balha com um laboratrio de produtos farmacuticos, em
Indianpolis, mostra-se interessado por esta comunicao
e prope a sua ajuda para extrao do produto que tende a
ficar mais e mais eficaz.
Em janeiro de 1922, os ensaios so prosseguidos no co
e no coelho com o extrato preparado por Collip. Observa-
se as mesmas hipoglicemias. Banting excitado com os re-
sultados, tenta levar Macleod e Collip a iniciar as experi-
mentaes no ser humano. Encontra-se um voluntrio na
pessoa da jovem Lonard Thompson de 14 anos. Algo curi-
mente, preparar, ele prprio, o extrato* junto com Best para
tratar este jovem rapaz que est falecendo de coma diabti-
co. A aplicao ocorre na tarde do dia 11 de janeiro de 1922.
Ela efetuada por Jefferey residente da enfermaria. No dia
anterior e posterior aplicao do remdio, os resultados
foram os seguintes: a glicemia baixa de 4,4 g/l para 3,4 g/l,
mas a glicosria que antes era de 324g/24 horas (91g/l em
3,6 litros), passa no dia seguinte para 341 g/24 horas(84 g/
l em 4,06 litros). A cetonria no modificada. Nenhum
benefcio clnico constatado. A nica coisa que parece
relevante um abcesso, devido s impurezas do extrato,
que desenvolve no local de uma das aplicaes. , portan-
to, evidente que esta primeira aplicao no trouxe nenhu-
ma melhora. Depois deste fracasso, no se cogita mais em
usar o extrato de Banting. Durante este espao de tempo
Collip prepara outro extrato que ser aplicado doze dias
mais tarde (dia 23 de janeiro), durante onze dias seguidos.
* Banting acredita na atividade do extrato que ele preparou porque
Marjorie, a cachorra que recebe regularmente este extrato sobrevive
desde o ms de dezembro. Infelizmente, no est nada certo [2] que a
pancreatectomia tenha sido total.
148 H. Lestradet
Nestes onze dias, a glicosria ficou, praticamente, reduzi-
da a zero, e o estado clnico do paciente melhorou de ma-
neira relevante. Parece ento evidente que o extrato mal
apurado de Banting foi ineficaz enquanto o do Collip mos-
tra-se muito satisfatrio. Nota-se o esprito pouco cientfi-
co de Banting que apenas contentava-se de correlaes en-
tre suas descries e suas lembranas e no com fatos.
assim que no discurso de recepo do Prmio Nobel, Ban-
ting disse literalmente logo aps a aplicao de seu extra-
to, a glicemia baixa e a glicose desaparece da urina [25].
A partir deste momento, a ocorrncia dos eventos acele-
ra-se. No Journal of Laboratory and Clinical Medicine,
um artigo assinado por Banting e Best publicado no dia
22 de fevereiro de 1922. As concluses deste artigo so
imprecisas e alm disso foram encontrados 18 erros entre
as tabelas e o texto que, hoje em dia, no passariam a bar-
reira de uma banca de leitura. O que sobressai neste artigo
que Banting e Best citam Paulesco na bibliografia, rela-
tando exatamente o contrrio de tudo que ele publicou. Mas
o que importa que, graas a eficcia do extrato preparado
por Collip, o estado clnico de Lonard Thompson, bem
como o de Elizabeth Hughes, filha de um americano e em
seguida de Jim Havens, citando apenas os pacientes os mais
famosos, melhora de maneira espetacular.
A comunidade cientfica interessa-se por este assunto.
Um laboratrio contribui com sua capacidade tcnica. A
divulgao e a propaganda so feitas essencialmente nos
jornais (a ttulo anedtico sob a pena de Hemingway). De-
pois de um curto perodo de insegurana, no ms de maro
de 1922, Collip encontra certas dificuldades em preparar o
extrato, dificuldades essas rapidamente superadas graas
ao ponto isoeltrico da insulina. Da em diante os eventos
vo se precipitando. assim que no dia 3 de maio em Wa-
shington, Macleod pode apresentar um estudo bem estrutu-
rado que recebeu, fato raro na histria da fisiologia, ovao
do pblico de p. Lembramos para a pequena histria, a
briga entre Macleod e Banting que leva Best na sua atitude
de oposio, no comparecendo ao congresso e acusando
Macleod de roubar-lhe o estudo. Depois disso, desenvol-
vem-se rapidamente as primeiras insulinas: o Iletin conhe-
ce um xito crescente. Dezenas de milhares de diabticos
nos Estados Unidos, no Canad, e logo no mundo inteiro
sero tratados e no morrero mais de coma diabtico. o
incio de uma nova era, a da insulinoterapia, abrindo cam-
po para todos os estudos seguintes sobre o diabetes. Leva
entre outras conseqncias a descoberta da frmula da in-
sulina graas a Sanger e graas s dosagens radioimunol-
gicas de Berson e Yalow em 1960.
No que diz respeito descoberta da insulina, a histria
ainda no est terminada. Enquanto, indiscutivelmente,
Paulesco tinha publicado um estudo irretocvel irrevog-
vel no plano experimental, enquanto de outro lado Collip
tinha conseguido preparar um extrato definitivamente efi-
caz [24], surpreendentemente o Prmio Nobel foi atribudo
de maneira precipitada em 1923 apenas a Banting e Macle-
od. Esta deciso provocou polmicas violentas no Canad
e no mundo inteiro. Sabe-se que Banting logo no gostou
da notcia; ele realmente odiava Macleod e dividiu ostensi-
vamente o prmio com Best. Macleod por sua vez aceitou a
Diabetes & Metabolism
honra sem a menor reticncia conhecendo perfeitamente o
trabalho de Paulesco. Em todo caso, Macleod foi o coorde-
nador dos eventos que levaram descoberta do extrato pan-
cretico eficaz no homem. Ele dividiu, ento, o prmio com
Collip, homenageando-o. Em contra partida, no que diz
respeito a Paulesco, uma conspirao silenciosa estabele-
ceu-se e apesar dos pretextos do mesmo, nem Banting, nem
Best, nem Macleod, nunca quiseram reconhecer abertamen-
te a prioridade indiscutvel da descoberta de Paulesco. Esta
atitude prolongou-se durante anos apesar das solicitaes
repetidas de vrios mdicos (Young, Funck, Sordelli, Ar-
thus, Sharpey, Schaffer, Trendelenburg, Bajad, Rentchnick
[26] de Glasgow, de Eric Martin [28] de Genebra) e apesar
de todos os esforos do Dr. Pavel de Bucareste. Este tentou
reabilitar o trabalho do compatriota Paulesco na ocasio do
cinqentenrio da descoberta da insulina [29, 30].
Quando uma descoberta mdica est pronta para aconte-
cer, freqente que ela acontea sob cus diferentes sem
mesmo que os pesquisadores se conheam. Neste caso, certo
que o trabalho de Paulesco era conhecido pelos autores ca-
nadenses [23]. Claro, a obstinao de Banting e Best, as qua-
lidades tcnicas de Collip, o apoio ativo de Macleod foram
determinantes no uso da insulina no paciente diabtico. Nes-
ta longa cadeia de experimentadores e mdicos, seria injusto
no devolver a Lancereaux e a Paulesco, os dois grandes es-
quecidos, o lugar eminente que eles merecem.
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chez un animal diabtique. Action de lextrait pancratique dans le
sans dun animal normal. Influence de la quantit de pancras em- 29
ploye pour prparer lextrait inject dans le sang diabtique. In-
fluence du laps de temps coul depuis linjection intraveineuse de
lextrait pancratique chez un animal diabtique. Communications 30
faites la branche de Bucarest de la Socit de Biologie, parues
75 ANIVERSRIO DA INSULINA 149
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 150 - 152
Consenso da Alfediam
AS DISLIPIDEMIAS DO PACIENTE DIABTICO
J.M. Brun, P. Drouin, F. Berthezene, B. Jacotot, D. Pometta*
A
gravidade, precocidade e frequncia das com-
plicaes cardiovasculares, particularmente das
artrias coronrias, so significativamente au-
mentadas nos pacientes diabticos, como nas
mulheres na pr-menopausa.
Vrios fatores predispem arteriosclerose, a saber :
Hipertenso Arterial (HA), Obesidade Abdominal, Hi-
perglicemia, Nefropatia, a partir do estado de micropro-
teinria.
As anomalias lipdicas so, no entretanto, um dos ele-
mentos mais importantes, principalmente se levarmos em
considerao que os fatores acima interagem com o meta-
bolismo das lipoprotenas.
A dislipidemia e a hipertriglicidemia em particular, po-
dem potencializar os fenmenos de trombose. A combina-
o desses diferentes fatores num mesmo paciente, e um
eventual tabagismo, se traduz em um aumento quase ex-
ponencial do risco cardiovascular. O controle das anoma-
lias das lipoprotenas plasmticas no diabtico um dos
objetivos teraputicos primordiais na preveno das
complicaes cardiovasculares.
ANOMALIAS LIPDICAS NO DIABTICO
Anomalias quantitativas das lipoprotenas plasmti-
cas. - No diabtico tipo 1 bem controlado, o colesterol total
e os triglicrides so geralmente normais, ou no limite su-
perior da normalidade. O colesterol-HDL normal ou li-
geiramente aumentado. Os pacientes em desequilbrio po-
dem ter uma taxa de colesterol e triglicrides aumentados.
O paciente diabtico tipo 2 tem frequentemente o nvel
de triglicrides aumentado e o de colesterol-HDL baixo,
* Texto realizado pelo comit dos peritos acima menciona-
dos e validado pelos membros dos conselhos de administra-
o e cientfica da ALFEDIAM.
notadamente a frao HDL 2, tendo ainda o colesterol-
LDL normal ou ligeiramente aumentado.
Anomalias similares so observadas nos pacientes into-
lerantes glicose e s vezes obesos, porm os diabticos
obesos tem anomalias lipdicas consideravelmente mais sig-
nificativas do que o obeso no diabtico.
As taxas elevadas de triglicrides esto correlacionadas
a baixas taxas de colesterol-HDL, ao grau de obesidade
abdominal e glicemia.
O emagrecimento proporciona uma reduo significati-
va no nvel de triglicrides. No nos parece haver uma dife-
rena importante nos nveis de Lp(a) entre diabticos e no
diabticos.
Anomalias qualitativas na composio e distribuio das
lipoprotenas plasmticas. - Os diabticos em desequil-
brio, particularmente os de tipo 2, tem um aumento signifi-
cativo de VLDL, ricos em triglicrides, um aumento de li-
poprotenas de densidade intermediria, uma modificao
na composio dos LDL, que so densas e pequenas. A es-
trutura do HDL modificada atravs e em particular, pelo
enriquecimento do contedo em triglicrides, uma baixa
de Apo A1, um aumento dos ndices colesterol/protenas,
colesterol/Apo A1, fosfolipdios/Apo A1.
Estudos experimentais j demonstraram que as lipo-
protenas so modificadas pelos fenmenos de glicao,
oxidao, formao de produtos avanados de glicosila-
o e pelos fenmenos de agregao. Os LDL oxidados e
glicosados tm, in vitro , um clearance reduzido de 10 a
25 %, sua epurao pelos macrfagos responsvel pela
formao das clulas esponjosas que iniciam o processo
de aterognese.
As anomalias lipdicas do paciente diabtico tipo 2 so
aparentemente parte integrante da sndrome de resistn-
cia insulina (SRI). As mesmas anomalias so encontra-
das em pacientes resistentes insulina, ainda no diabti-
cos. Esses tm um excesso de gordura intra-abdominal,
um aumento de produo de VLDL devido ao aumento no
fluxo de cidos graxos livres e de glicose, a atividade li-
Vol. 01, 1997
poproteica-lipase e heptica-lipase diminuda, seus tri-
glicrides aumentados, o HDL baixo pelo aumento do
clearance e pelo aumento da transferncia de colesterol
ester sobre as partculas ricas em triglicrides. Seus LDL
so pequenos e densos.
BALANO INICIAL DESEJVEL EM TODO
DIABTICO
Avaliao do equilbrio glicmico : glicemia de jejum, gli-
cemia ps-prandial, hemoglobina A1 (glicosada).
Balano lipdico : aspecto do soro, concentrao do coles-
terol total, dos triglicrides, do colesterol-HDL pelo mto-
do de precipitao. O colesterol-LDL ser calculado atra-
vs da frmula de Friewald abaixo, na qual a concentrao
expressa em g/l (Colesterol-LDL = colesterol total - co-
lesterol-HDL - (triglicrides/5). Notar que em caso de hi-
pertriglicidemia superior a 3 g/l, a frmula de Friewald no
utilizvel.
Avaliao clnica do risco cardiovascular : antecedentes
familiares, sedentarismo, tabagismo, ndice de massa cor-
poral (IMC), perodo de menopausa para a mulher, rela-
o cintura/quadril, presso arterial. Dosagem de micro-
albuminria.
GUIA DE INTERVENO
Os princpios no so diferentes daqueles aplicveis
populao em geral, porm, devido ao alto risco cardiovas-
cular presente no paciente diabtico, as modalidades de in-
terveno so de modo geral mais enrgicas :
bom controle do diabetes,
abandono do tabagismo e preveno no adulto jovem
ainda no fumante,
emagrecimento para aproximar-se do peso ideal,
controle severo da hipertenso arterial (os IECAs e os
antagonistas do clcio so recomendados),
taxa de colesterol-LDL superior a 1,30 g/l (3,36 mmol/l),
taxa de triglicrides superior a 1,5 g/l (1,7 mmol/l), taxa
de colesterol-HDL inferior a 0,4 g/l (1,0 mmol/l) para
mulheres, taxa de colesterol-HDL inferior a 0,35 g/l (0,9
mmol/l) para homens, necessitam de acompanhamen-
to. As dosagens devem entretanto ser repetidas com um in-
tervalo de trs a quatro semanas antes de se decidir por
uma interveno teraputica. Toda interveno comear da anomalia lipdica observada:
por medidas dietticas e por um programa de exerccios
fsicos.
O regime hipocalrico se existir um sobre peso. si-
milar ao regime para pacientes hiperlipidmicos no dia-
bticos, limitando o aporte de glicdios em 50 - 55 % do
aporte calrico total. Os acares simples e o lcool so a taxa dos triglicrides apesar de num grau inferior ao dos
proibidos, porm tolerados em pequenas quantidades quan-
do das refeies, para os pacientes diabticos no hipertri-
glicmicos de peso normal. O aporte de gordura saturada
inferior a 10 % do aporte calrico, e o aporte de colesterol
inferior a 300 mg/dia.
DISLIPIDEMIAS DO DIABTICO 151
Um programa de exerccios fsicos faz parte do acom-
panhamento das anomalias lipdicas. Uma avaliao das
complicaes e do estado cardiovascular necessria antes
iniciar o programa de exerccios.
CONTROLE GLICMICO
As anomalias lipdicas acompanham sobretudo o dia-
betes em desequilbrio. Frequentemente apresentam me-
lhoras remarcveis atravs de tratamento eficaz para hi-
perglicemia. Nos diabticos tipo 1 cetosos, pode existir
uma hipertriglicidemia que sofrer melhora rapidamente
graas uma insulinoterapia adequada. No diabtico tipo
2, o tratamento da hiperglicemia melhora o quadro lipdi-
co, porm frequentemente de maneira incompleta. A me-
lhora da resistncia insulina, atravs do emagrecimento,
o melhor caminho.
Assim, o tratamento das dislipidemias do paciente dia-
btico deve ser atravs da otimizao do controle glicmi-
co graas ao regime diettico, atividade fsica e, se neces-
srio, aos hipoglicemiantes orais (sulfonilurias ou bigua-
nidas) e/ou insulinoterapia. A escolha entre essas indica-
es depender do tipo do diabetes. Se a glicemia bem
controlada e no entanto os lipdios plasmticos permane-
cem elevados, no se deve modificar o tratamento do dia-
betes. O emagrecimento bastante eficaz nesses casos.
O TRATAMENTO COM
HIPOLIPIDEMIANTES
Se o resultado da adaptao ao regime diettico, dos exer-
ccios fsicos e da melhora do equilbrio glicmico insufi-
ciente aps um perodo de trs meses, ser necessrio a
utilizao dos hipolipidemiantes. Apesar de no dispormos
de estudos de interveno demonstrando os benefcios des-
se tratamento na preveno da macroangiopatia diabtica,
podemos extrapolar a partir dos dados obtidos com pacien-
tes hiperlipidmicos no diabticos.
Quando muitos forem os fatores de risco ou no caso de
preveno secundria, se a dislipidemia tiver evidncia de
forma gentica associada ao diabetes, o tratamento hipoli-
pidemiante poder ser imediatamente instaurado pois sa-
bemos que as medidas precedentes no sero suficientes
para atingir os objetivos lipdicos.
A escolha do hipolipidemiante depende essencialmente
- Os fibratos de segunda gerao so eficazes e so fre-
quentemente o tratamento de eleio, sobretudo nas hiper-
lipidemias mistas e hipertriglicidemias.
- Os inibidores da coenzima HMG A-redutase agem
mais sobre o colesterol-LDL, mas podem tambm reduzir
fibratos.
- As resinas tm tendncia a aumentar a taxa de triglic-
rides e so, por esse motivo, freqentemente contra indica-
das para o diabtico. So igualmente contra indicadas em
caso de neuropatia digestiva.
152 J. M. Brun Diabetes & Metabolism

TABELA 1 - Objetivos lipdicos do tratamento

Grau de Risco Colesterol Colesterol-LDL Triglicrides

Cardiovascular Total calculado

sem outro fator que o diabetes

HDL 0,40 g/l na mulher 2,30 g/l 1,60 g/l 2 g/l
(1,04 mmol/l) ou 5,9 mmol/l 4,1 mmol/l 2,3 mmol/l
HDL 0,35 g/l no homem
(0,91 mmol/l)

com um ou vrios fatores de risco

HDL 0,40 g/l na mulher ou 2 g/l 1,30 g/l * 1,5 g/l
HDL 0,35 g/l no homem 5,2 mmol/l 3,4 mmol/l 1,7 mmol/l
e/ou tabagismo, HTA,
ATCD familiaux, HVG,
protinuria.
ou
em preveno segundria
(aterosclerose documentada na clnica e nas analises biolgicas)

*Esses objetivos podem, por outro lado, ser considerados com alguma nuana nos pacientes idosos com expectativa de vida reduzida. Quando existi-
rem anomalias lipdicas importantes, confirmando uma hiperlipidemia associada, o mais til frequentemente encaminhar o paciente a um centro
especializado para um diagnstico inicial da hiperlipidemia e precisar de forma qualitativa as anomalias presentes. Os pacientes que tm uma taxa de
triglicrides superior a 10 g/l tm um risco de pancreatite aguda, e necessitam de medidas dietticas e teraputicas imediatas em um centro especi-
alizado.

Podem ser teis em associao com um fibrato ou um
inibidor da coenzima HMG A-redutase (estatina) nos dia-
bticos com uma hipercolesterolemia pura ou em associa-
o predominante.
- Os anti-oxidantes so objeto de estudos em curso atu-
almente e nenhuma recomendao formal pode ser emana-
da por ora.
- A suplementao com leo de peixe suscetvel de
baixar o nvel das taxas de triglicrides e pode melhorar
outros fatores como a reatividade plaquetria e a viscosida-
de sangunea. Seu papel deletrio tendo em vista o equil-
brio glicmico foi discutido, uma elevao do colesterol-
LDL pode vir a ser observada. Novos estudos de longo pra-
zo em pacientes diabticos so necessrios antes de acon-
selharmos sua utilizao.
TEMAS PARA PESQUISAS FUTURAS
Estudo dos marcadores genticos do risco cardiovascu-
lar no diabtico.
Complemento dos estudos das anomalias qualitativas
das lipoprotenas e de seu papel aterognico no diabtico.
Avaliao das estratgias de diagnstico da arterioscle-
rose no diabtico com particular ateno isquemia silen-
ciosa.
Ensaio prospectivo de longo prazo da interveno tera-
putica, comparando-se a eficcia dos diversos hipolipide-
miantes, com interesse particular em demonstrar o benef-
cio de uma reduo agressiva da taxa de colesterol-LDL
nos diabticos.
Interesse do tratamento com TRH na mulher diabtica
na ps menopausa.
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Recomendaes da ALFEDIAM
RASTREAMENTO, ACOMPANHAMENTO E
TRATAMENTO DA RETINOPATIA DIABTICA
P. Massin, K. Angioi-Duprez, F. Bacin, B. Cathelineau, G. Cathelineau,
G. Chaine, G. Coscas, J. Flament, J. Sahel, P. Turut, P.J. Guillausseau, A. Gaudric *
A
retinopatia diabtica a causa maior da re-
duo da viso (1) e da cegueira (2) na Fran-
a. a primeira causa de cegueira antes
dos 50 anos e a terceira depois dos 50, aps a
degenerescncia macular ligada idade e ao
glaucoma. A prevalncia da retinopatia diabtica aumenta
com a durao do diabetes e a importncia da hiperglice-
mia crnica. Na populao diabtica, aproximadamente
45% dos diabticos tratados com insulina e 17 % tratados
com hipoglicemiantes orais, tm retinopatia diabtica. Aps
20 anos de evoluo do diabetes, mais de 90 % dos diabti-
cos tipo 1 e mais de 60 % dos diabticos tipo 2 apresentam
uma retinopatia diabtica.
A evoluo da retinopatia diabtica bastante conheci-
da. importante saber que a diminuio visual aparece
somente aps um longo perodo de evoluo silenciosa da
retinopatia diabtica e suas complicaes. O doente pode
no sentir nenhum sinal funcional, nem reduo da viso,
sendo ele j portador da retinopatia diabtica avanada e de
leses com alto risco de cegueira. Importante tentar ras-
trear precocemente as leses da retinopatia diabtica, por-
que a cegueira pode ser prevenida quando o tratamento
realizado a tempo. Por isto, um acompanhamento oftalmo-
lgico deve ser feito regularmente durante a vida do diab-
tico e o tratamento com laser deve ser realizado antes que a
retinopatia diabtica tenha causado uma perda irreversvel
da viso. Uma cooperao entre o oftalmologista, o diabe-
tolgo e o clnico geral indispensvel para motivar o pa-
ciente a aceitar um acompanhamento oftalmolgico regu-
lar. As bases deste acompanhamento e as modalidades do
tratamento so bastante conhecidas e amplamente aceitas
(1) Definio OMS da reduo visual : a acuidade visual contida entre
1/20 e 3/10 aps correo tica tima.
(2) Definio OMS da cegueira : acuidade visual binocular corrigida
inferior a 1/20 ou campo visual inferior a 10
: P. Massin, Service dOphtalmologie, Hpital
Lariboisire, 2 rue Ambroise Par, 75010 Paris France
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 153- 160
pela comunidade mdica, mas, infelizmente, muitos paci-
entes ainda no beneficiam se do acompanhamento oftal-
molgico necessrio. O objetivo destas recomendaes
de contribuir a racionalizar e generalizar o acompanhamento
oftalmolgico dos diabticos.
CLASSIFICAO DA RETINOPATIA
DIABTICA
A retinopatia diabtica uma manifestao da microangio-
patia diabtica. Ela provocada por dois processos patolgi-
cos : a hiperpermeabilidade da parede dos capilares retinia-
nos, fonte de edema retiniano, e a ocluso dos capilares retini-
anos, responsvel pela isquemia retiniana ; a partir do mo-
mento em que a isquemia retiniana estende-se, uma prolifera-
o reacional de neovasos se produz na superfcie da retina, e
em seguida no corpo vtreo. Os fenmenos edematosos pre-
dominam na regio central da retina, na macula, e os fenme-
nos oclusivos afetam principalmente a retina perifrica.
A retinopatia diabtica se inicia por uma fase no proli-
ferativa e evolui para a retinopatia diabtica no prolifera-
tiva severa (ou pr-proliferativa) caracterizada por uma is-
quemia retiniana, e em seguida para a retinopatia diabtica
proliferativa caracterizada pela proliferao dos neovasos
na superficie da retina, na papila e na superfcie posterior
do corpo vtreo. A perda da viso pode resultar em diversos
mecanismos : edema macular, que provoca uma diminui-
o progressiva da viso central; isquemia macular, hemor-
ragia intra-vtreo responsvel da perda brutal e quase com-
pleta da viso; descolamento da retina, provocado por uma
* Texto realizado pelo comit dos peritos acima menciona-
dos e validado pelos membros dos conselhos de administra-
o e cientfica da ALFEDIAM
154 P. Massin
TABELA 1 - Classificao da retinopatia diabtica (RD)
(segundo a classificao do ETDRS) [11, 12].
CLASSIFICAO DA RETINOPATIA DIABTICA
No h retinopatia diabtica
Retinopatia diabtica no proliferativa
RD no proliferativa mnima
RD no proliferativa moderada
RD no proliferativa severa
(ou RD pr-proliferativa)
Retinopatia diabtica proliferativa*
RD proliferativa mnima
RD proliferativa moderada
RD proliferativa severa
RD proliferativa complicada
Maculopatia diabtica**
Maculopatia edematosa
edema macular localizado cercado de exsudatos
edema macular difuso na regio central
- edema macular no citido
- edema macular citido
Maculapatia esqumica
* Proliferativa: com neovasos pr-retinianos e/ou pr-papilares
** A MD pode estar presente nas diferentes fases da retinopatia diabtica.
contrao do tecido fibroso de sustentao dos neovasos e
que provoca igualmente uma perda profunda da viso. En-
fim, na ltima fase da evoluo da retinopatia diabtica,
um descolamento da retina complexo e/ou um glaucoma
neovascular podem ser responsveis pela cegueira definiti-
va. Um exame precoce do fundo de olho a partir da desco-
berta do diabetes, sendo repetido regularmente no decorrer
da vida do diabtico, indispensvel para identificar as fa-
ses iniciais da retinopatia diabtica, afim de realizar, even-
tualmente, os tratamentos que permitiro diminuir o risco
de uma perda severa da acuidade visual.
Antes de detalhar as modalidades do acompanhamento
oftalmolgico dos pacientes diabticos, necessrio apre-
sentar a classificao da retinopatia diabtica. Ela defini-
da a partir de leses observadas no fundo de olho e/ou an-
giografia. Esta classificao define as diferentes fases da
retinopatia diabtica e d uma indicao facilmente com-
preensvel da gravidade e do prognstico. (Tabela 1 e 2).
A utilizao de uma linguagem estandardizada na des-
crio do fundo de olho e o relatrio da angiografia permi-
te uma melhor comunicao entre os oftalmologistas, os
clnicos gerais e os diabetlogos (Tabela 2 em anexo).
RASTREAMENTO E ACOMPANHAMENTO
DA RETINOPATIA DIABTICA
Modalidades do exame oftalmolgico do diabtico
Realizado pelo oftalmologista, o exame ocular do dia-
btico compreende :
Diabetes & Metabolism
TABELA 2 - Classificao da retinopatia diabtica: lxico.
No h retinopatia diabtica (no biomicroscopio
ou na angiografia se ela praticada)
Retinopatia diabtica no proliferativa mnima
Pequeno nmero de microaneurismas e/ou
micro-ocluses capilares e difuses intra-
retinianas localizadas se uma angiografia
realizada
Retinopatia diabtica no proliferativa moderada
- Bastante numerosos, numerosos, muito
numerosos microaneurismas e/ou
hemorragias em chama de vela ou puntiformes
- Alguns, bastante numerosos, numerosos
ndulos algodonosos
- Anomalias microvasculares intra-retinianas
pouco numerosas (em menos de um quadrante)
- Anomalias venosas (em menos de dois
quadrantes)
- Hemorragias intra-retinianas extensas em
menos de dois quadrantes
- Dilataes e propagaes capilares extensas
em angiografia
- Territrios de isquemia retiniana localizados,
de pequeno tamanho, poucos ou bastante
numerosos na periferia e/ou no plo superior na
angiografia
Retiniopatia diabtica no proliferativa severa (ou
pr-proliferativa)
- Hemorragias retinianas extensas em 4
quadrantes
e/ou anomalias venosas, tortuosidade venosa,
em 2 quadrantes
e/ou anomalias microvasculares intra-
retinianas numerosas em 1 quadrante
- Amplos territrios de isquemia retiniana
perifrica na angiografia (superfcie fixada
arbitrariamente em mais de 25 superfcies
papilares)
Retinopatia diabtica proliferativa mnima
Neovasos pr-retinianos < 1/2 superfcie
papilar em 1 ou vrios quadrantes
Retinopatia diabtica proliferativa moderada
Neovasos pr-retinianos 1/2 superfcie papilar
em 1 ou vrios quadrantes ou neovasos pr-
papilares < 1/4-1/3 superfcie papilar
Retinopatia diabtica proliferativa severa
Neovasos pr-papilares 1/4-1/3 superfcie
papilar
Retinopatia diabtica proliferativa complicada
- Hemorragia intra-vitrosa, pr-retiniana
- Descolamento da retina
- Rubeose, glaucome neovascular
* Nas fases da retinopatia diabtica proliferativa, podem existir todos os
sintomas da retinopatia diabtica no proliferativa
** As formas de alto risco de cegueira so as fases da retinopatia dia-
btica proliferativa severa e complicada
Vol. 01, 1997
- um interrogatrio sobre a anamnese do diabtico, o
equilbrio glicmico (taxa da hemoglobina glicosilada) e
tensional, a existncia de outras complicaes do diabetess
(microalbuminria, complicaes cardiovasculares);
- a analise dos sintomas visuais;
- a medida da acuidade visual com correo tica;
- a medida da presso intra-ocular (procura do glau-
coma);
- o exame da ris e do cristalino (procura da rubeose e da
catarata);
- o exame do corpo vtreo e do fundo de olho aps dila-
tao pupilar (colrio com 1% de tropicamide (Mydriacyl 1
%) e/ou colrio com 1% de ciclopentolato (Cicloplgi-
co) e colrio fenilefrina (Colrio Anestsico) 2,5 a 10%
sem ultrapassar duas instilaes).
Duas tcnicas complementares podem ser utilizadas para
o exame da retina : a biomicroscopia e a angiografia fluo-
rescmica.
Biomicroscopia do fundo de olho - Feita com a lmpada
de fenda, com a ajuda de uma lente de exame com ou sem
contato corneano. O exame do fundo de olho deve ser com-
pleto, e incluir a anlise cuidadosa da regio macular, da
papila e da retina perifrica. O uso do filtro verde da lm-
pada de fenda facilita a deteco precoce dos neovasos e de
outras anomalias vasculares do fundo de olho. Os patientes
apresentando leses evidentes de retinopatia diabtica, bem
como todos os patientes nos quais o exame do fundo de
olho deixa uma dvida sobre a existncia ou no de leses
mnimas de retinopatia diabtica, devem ser submetidos a
um exame angiogrfico do fundo de olho.
Exame angiogrfico do fundo de olho - A angiografia flu-
orescmica indispensvel quando existe uma retinopatia
diabtica. Ela pode ser igualmente praticada como metodo
de rastreamento nos portadores de diabetes tipo 1 tendo mais
de 5 anos de evoluo do diabetes ou como primeiro exame
de referncia nos diabticos tipo 2, mesmo se o exame do
fundo de olho parece normal. A angiografia permite, de fato,
pr em evidncia sinais infraclnicos de retinopatia diabti-
ca ou sinais discretos que podem no ser revelados perante o
exame biomicroscpico. Ela serve igualmente de guia no
tratamento por fotocoagulao. Ela precedida de fotogra-
fias sem injeo do plo posterior e eventualmente da peri-
feria retiniana. A seqncia angiogrfica (aps injeo intra-
venosa de fluorescena) ser centrada no plo posterior, ima-
gens perifricas sero sistematicamente realizadas nos oito
campos do fundo de olho, e o exame incluir sempre uma
imagem tardia, centrada na macula, uma aps 5 minutos e
outra 10 minutos depois a injeo de fluorescena.
Rastreamento da retinopatia diabtica e freqncia de
acompanhamento (Tabela 3)
As modalidades de acompanhamento oftalmolgico do
diabtico baseiam-se a partir dos dados epidemiolgicos e
o conhecimento da evoluo espontnea da retinopatia
RETINOPATIA DIABTICA 155
TABELA 3 - Rastreamento e acompanhamento da retinopatia diabtica
(RD).
RASTREAMENTO DA RETINOPATIA DIABTICA
Diabetes tipo 1
Exame do fundo de olho logo aps a descoberta
do diabetes (nas crianas, primeiro exame na
idade de 10 anos)
Fundo de olho anual, seguido pela primeira
angiografia logo aps os primeiros sinais de
retinopatia diabtica ( e eventualmente de
maneira sistemtica aps 5 anos de diabetes)
Diabetes tipo 2
Exame do fundo de olho na descoberta do diabe-
tes e angiografia logo aps os primeiros sinais de
retinopatia diabtica ( e eventualmente
angiografia sistemtica na descoberta do diabe-
tes).
Em seguida acompanhamento anual ou mais
frequente conforme os resultados do primeiro
fundo de olho
ACOMPANHAMENTO DA RETINOPATIA DIABTICA
No h retinopatia diabtica
acompanhamento anual do fundo de olho
Retinopatia diabtica mnima
FO + angiografia anual
Retinopatia diabtica no proliferativa moderada
FO + angiografia, de 6 meses em 6 meses ou
de ano em ano, funo da maculopatia associada
Caso o tratamento for por laser macular
FO + angiografia, 4 a 6 meses, aps o
tratamento
Retinopatia diabtica no proliferativa severa (ou
pre-proliferativa)
FO + angiografia, cada 6 meses (exceto
condies particulares)
Fotocoagulao panretiniana (FPR) a prever em
caso de gravidez, de normalizao rapida da
glicemia, de cirurgia da catarata, de Retinopatia
Diabtica Proliferativa ou de Retinopatia Diabtica
Pr-proliferativa controlateral, num indivduo de
acompanhamento aleatrio
Retinopatia diabtica proliferativa
Fotocoagulao panretiniana (rapidez funo
da gravidade da RD)
FO + angiografia, 2 a 4 meses, aps o fim do
tratamento
Em alguns casos particulares, os controles angiogrficos podem ser in-
dicados com intervalos de tempo mais curtos que os prescritos.
diabtica. Toda descoberta do diabetes deve ser acompa-
nhado de um exame oftalmolgico. Entretanto preciso
distinguir o caso dos diabticos tipo 1 e dos diabticos
tipo 2.
Diabtico tipo 1 - Num diabtico tipo 1, o incio do diabe-
tes conhecido com preciso. A retinopatia diabtica, em
156 P. Massin
geral, no aparece antes de 7 anos de evoluo do diabetes,
porm, aps 20 anos de evoluo, 90 a 95% dos diabticos mento intensivo exige um exame prvio e um acompanha-
tm uma retinopatia diabtica. Um exame do fundo de olho
ser realizado logo na descoberta do diabetes, anualmente.
Uma angiografia de referncia poder ser realizada a partir
do 5 ano do diabetes, mesmo se o exame biomicroscpico
do fundo de olho aparecer normal, e dever ser repetido a
cada 2 ou 3 anos.
Uma angiografia fluorescmica deve ser feita imperati-
vamente logo aps os primeiros sinais biomicroscpicos
da retinopatia diabtica. Sua freqncia ulterior ser fun-
o dos resultados do exame do fundo de olho. Nas crian-
as, no necessrio que o primeiro exame oftalmolgico
seja realizado antes da idade de 10 anos.
Diabetes tipo 2 - Nos diabticos tipo 2, o incio da doena
diabtica freqentemente desconhecido. O exame oftal-
molgico inicial poder descobrir uma retinopatia diabti-
ca mais ou menos avanada (20 % dos diabticos tipo 2 j
tm uma retinopatia diabtica quando o diabetes diagnos-
ticado). Um exame do fundo de olho imperativo logo na
descoberta do diabetes. Uma angiografia necessria caso
j exista uma retinopatia diabtica. Uma angiografia de re-
ferncia poder ser feita mesmo que o exame biomicrosc-
pico do fundo de olho parecer normal. Depois, um acom-
panhamento oftalmolgico ser realizada cada ano ou mais
freqentemente, caso exista uma retinopatia diabtica na
descoberta do diabetes.
Circunstncias particulares
Na vida do diabtico existem perodos durante os quais
o risco de uma evoluo rpida da retinopatia torna neces-
srio um acompanhamento oftalmolgico reforado.
A puberdade e a adolescncia (perodo entre 13 e 18 anos)
- Nas crianas diabticas, a prevalna da retinopatia dia-
btica fraca, e notadamente no h retinopatia prolifera-
tiva antes da puberdade. A puberdade e a adolescncia
constituem um perodo de alto risco de evoluo da reti-
nopatia diabtica, e justificam um acompanhamento of-
talmolgico reforado. O perodo entre 16 e 18 anos
particularmente crtico, o acompanhamento oftalmolgi-
co deve ser feito freqentemente; caso uma retinopatia
diabtica exista, um controle oftalmolgico justificado
a cada 3 ou 6 meses.
A gravidez - No decorrer da gravidez existe um risco maior
de progresso da retinopatia diabtica. necessrio exami-
nar o fundo de olho antes da gravidez; na ausncia da reti-
nopatia diabtica no incio da gravidez um acompanhamento
oftalmolgico trimestral e no ps-parto deve ser realizado.
Se uma retinopatia diabtica for diagnosticada no incio da
gravidez, necessrio um acompanhamento oftalmolgico
mensal. Se so indicadas, as angiografias podem ser reali-
zadas, nenhum efeito teratognico foi descrito. A fotocoa-
gulao pode tambm ser realizada no decorrer da gravi-
dez, caso ela se revele necessria.
Diabetes & Metabolism
A normalizao rpida da glicemia a partir de um trata-
mento freqente do fundo de olho. Na realidade, durante e
aps este perodo existe um risco srio de agravao da re-
tinopatia diabtica. A constatao de uma retinopatia dia-
btica proliferativa, deve levar a realizao de uma fotoco-
agulao panretiniana antes ou durante o perodo da nor-
malizao glicmica.
A constatao de uma retinopatia diabtica pr-pro-
liferativa incite a normalizar progressivamente a glicemia
sob controle freqente do fundo de olho e/ou realizar uma
fotocoagulao panretiniana anteriormente.
TRATAMENTO DA RETINOPATIA
DIABTICA
Tratamento da retinopatia diabtica com laser
Tratamento da retinopatia diabtica proliferativa - A fo-
tocoagulao panretiniana (FPR) o tratamento da retino-
patia diabtica proliferativa. Sua eficcia foi demonstrada
a partir de um estudo prospectivo nos E.U.A ; a DRS (Dia-
betic Retinopathy Study) demonstrou que a FPR permite
reduzir consideravelmente o risco de cegueira ligado a reti-
nopatia diabtica proliferativa. Isto foi confirmado com uma
ampla experincia clnica na Frana e na Europa [3, 7, 8]. A
fotocoagulao panretiniana indicada em todos os casos
da retinopatia diabtica proliferativa na presena de neo-
vasos prepapilares ou de hemorragia pr-retiniana ou in-
tra-vtreo. tambm indicada, mas pode ser realizada mais
lentamente, quando so evidenciados neovasos preretinia-
nos isolados.
A fotocoagulao panretiniana ser realizada em diver-
sas sesses, cujo espao entre uma e outra, depende da gra-
vidade da retinopatia diabtica proliferativa. Por exemplo,
o tratamento dever ser terminado em 1 ou 2 meses, no
caso de retinopatia diabtica proliferativa associado fato-
res de alto risco (extensos neovasos prepapilares e/ou
neovasos preretinianos ou prepapilares associados a hemor-
ragia pr-retiniana ou intra-vtreo) ou em caso de rubeose
iridiana; entretanto, para os neovasos preretinianos isola-
dos, a fotocoagulao pode ser realizada em uma sesso
mensal ou cada dois meses, num perodo de 6 meses a um
ano.
Tratamento da retinopatia diabtica pr-proliferativa - O
ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study),
estudo prospectivo feito nos Estados Unidos demonstrou
que um tratamento precoce por fotocoagulao panretinia-
na de uma retinopatia diabtica pr-proliferativa ou de uma
retinopatia diabtica proliferativa iniciante, s reduz fraca-
mente a perda da viso em comparao a um tratamento
realizado em fases mais avanadas.
Todavia, uma fotocoagulao dos territrios esqumi-
cos pode ser indicada antes mesmo da apario dos neova-
sos, em particular :
- em caso de gravidez ;
- em caso de normalizao rpida da glicemia devido a
Vol. 01, 1997
um tratamento hipoglicemiante intensivo;
- antes ou depois da cirurgia da catarata ;
- num paciente cujo acompanhamento difcil ;
- quando existe uma neovascularizao do outro olho, ou
no caso de retinopatia diabtica pr-proliferativa bilateral.
A fotocoagulao deve ento, ser conduzida lentamente
para minimizar os efeitos secundrios da fotocoagulao
panretiniana, principalmente o edema macular.
Tratamento da maculopatia diabtica - As leses focais
extra-maculares cercadas de exsudatos ameaando a ma-
cula devem ser tratadas por fotocoagulao a laser, mes-
mo se a acuidade visual normal. Diversos estudos rand-
mizados demostraram a eficcia da fotocoagulao com
laser do centro dos exsudatos circinados para preservar a
acuidade visual [10].
O edema difuso da regio central, quando acompanha-
do de uma reduo visual significativa e moderada, pode
exigir uma fotocoagulao intercalada perifoveolar no
confluente (grid). Este tratamento apresenta resultados
inconstantes e sua realizao delicada : pode se esperar,
pelo menos, que a queda visual seja freiada. Neste tipo de
edema, algumas circunstncias particulares como uma in-
suficincia renal, uma presso arterial sem controle, um
desequilbrio glicmico evidente, levam a suspenso do tra-
tamento at correo destas anomalias. Depois de uma re-
cente cirurgia da catarata, ou de uma fotocoagulao pan-
retiniana realizada recentemente, a fotocoagulao do ede-
ma macular pode ser adiado de 6 meses a 1 ano, pois estas
duas circunstancias podem gerar edemas maculares espon-
taneadamente reversveis.
Tratamento mdico da retinopatia diabtica
Correlao entre os fatores gerais e a retinopatia diabti-
ca - O efeito benfico de um bom equilbrio glicmico na
incidncia e progresso da retinopatia diabtica tinha sido
sugerido em diversos estudos [15]. Recentemente, o DCCT
(Diabetic Control and Complications Trial Research Group)
demostrou o efeito benfico de um equilbrio estrito da gli-
cemia por insulinoterapia intensiva, na incidncia e na pro-
gresso da retinopatia diabtica, nos diabticos tipo 1 sem
retinopatia diabtica ou portadores de retinopatia diabtica
de mnima para moderada [6]. Este efeito benfico foi de-
monstrado a mdio e longo prazo. O efeito benfico do bom
equilbrio glicmico nos diabticos tipo 2 igualmente su-
gerido mas ainda no provado.
Um efeito benfico do equilbrio da presso arterial so-
bre a importncia do edema macular provvel, mas ne-
nhum teste clnico demonstrou at hoje que um tratamento
anti-hipertensivo pode freiar a evoluo da retinopatia dia-
btica e/ou do edema macular.
Tratamentos medicamentosos - Alguns estudos testaram a
influncia dos tratamentos medicamentosos na progresso
das fases iniciais da retinopatia diabtica. Dois estudos
mostraram o efeito benfico dos anti-agregantes plaquet-
rios (ticlopidine, e aspirina de 1g por dia) para freiar o
RETINOPATIA DIABTICA 157
aumento do nmero de microaneurismas, o efeito da ticlo-
pidine observado somente nos diabticos insulino-de-
pendentes [4,17]. De outro lado, o ETDRS no demonstrou
o efeito benfico da aspirina (com 650 mg por dia) na evo-
luo da retinopatia diabtica evoluda; entretanto no
existe efeito deletrio da aspirina, principalmente no h
aumento do risco de hemorragia no caso da retinopatia
proliferativa [9]. No foi demonstrado efeito benfico dos
inibidores da aldose reductase, tal como o sorbinil na pro-
gresso da retinopatia diabtica. Um estudo multicntrico
com o Teolrestat est em estudo na Amrica do Norte.
TRATAMENTO DA CATARATA DO
DIABTICO
A cirurgia da catarata no diabtico precisa de precau-
es particulares, principalmente nos pacientes que tenham
uma retinopatia diabtica, devido o risco maior de agrava-
o da retinopatia. A tcnica cirrgica recomendada a
extrao extra-capsular, que seja manual ou pela facoemul-
sificao, com a implantao de um cristalino artificial na
bolsa capsular, de dimetro tico igual ou superior a 6,5
mm. Em pr-operatrio, uma procura dos focos infeccio-
sos e seu tratamento sero sistematicamente realizados em
razo do risco maior de endoftalmia no diabtico ; uma
antibioprofilaxia poder ser considerada. Um exame pr-
operatrio do fundo de olho deve ser realizado assim como
uma angiografia fluorescmica, enquanto a catarata o per-
mite. No caso de catarata obturida impedindo o exame do
fundo de olho, uma angiografia pr-operatria da ris re-
comendada para assegurar que no existe uma rubeose iri-
niana infra-clnica, assim como uma ultrasonografia em
modo B, para procurar uma hemorragia intra-vtreo ou um
descolamento da retina. O acompanhamento ps-operat-
rio deve ser mais frequente e mais prolongado do que num
paciente no diabtico, devido ao risco maior de inflama-
o do segmento anterior, e da agravao da retinopatia di-
abtica [2, 16]. Caso exista uma retinopatia diabtica, uma
angiografia fluorescmica deve ser realizada durante os
primeiros quinze dias ps-operatrios, e eventualmente,
repetida em funo dos resultados. Caso um tratamento por
fotocoagulao com laser for indicado, principalmente em
caso de retinopatia diabtica proliferativa ameaando a vi-
so, ele poder ser realizado desde os primeiros dias ps-
operatrios.
CONCLUSO
A execuo em escala nacional deste trabalho, destas
medidas de rastreamento, de acompanhamento e de trata-
mento da retinopatia diabtica, deveria diminuir a taxa de
cegueira e da reduo da viso ligada a retinopatia diabti-
ca. Uma colheta de dados atentiva durante o inqurito, um
melhor acompanhamento oftalmolgico dos diabticos,
como tambm a colaborao entre oftalmologistas, diabe-
tlogos e clnicos gerais, permitiriam fazer estudos pros-
pectivos sobre a preveno das complicaes oculares do
Vol. 01, 1997 RETINOPATIA DIABTICA 159

diabetes, principalmente nos diabticos tipo 2. Um estudo BIBLIOGRAFIA

epidemiolgico francs sobre as complicaes oculares do
diabetes mostra se necessrio. A criao de centros de refe-
rncia especializados, de livre acesso, qualquer seja o lugar
de moradia, essencial para a avaliao e o tratamento dos
casos mais complicados da retinopatia diabtica.
1 American Diabetes Association : Clinical Practice recommendati-
ons 1995. Screening for diabetic retinopathy. Diabetes Care, 1995,
18, 21-23.
2 Benson WE, Brown GC, Tasman W, McNamara JA, Vander JF.
Extracapsular cataract extraction with placement of a posterior
chamber lens in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmolo-
gy, 1993, 100, 730-738.

ANEXO - Glossrio para os relatrios do fundo de olho e da angiografia.

Imagens sem preparao Lxico para a evoluo

(luz verde, luz azul, cor)
raros, alguns, numerosos (bastante, muito): sem mudana. estvel / agravamento /
- microaneurismas, microhemorragias regresso em relao ao exame de.../ inicial
- exsudatos espalhados / em estrela / em placa central de... etc.
- ndulos algodonosos
- anomalias microvasculares intraretinianas
dilatao e irregularidade do calibro venoso Em concluso
proliferao fibrovascular, localizada, extensa
hemorragia pr-retiniana, intra-vtreo No h retinopatia diabtica
moderada / densa / recente / antiga / extensa /
localizada Retinopatia diabtica no proliferativa
em ressoro / impedido o exame do FO Mnima / moderada com edema severa ou
pr-proliferativa
Angiografia Com / sem edema macular, no citide /
citide
Plo posterior
raros, alguns, numerosos (bastante, muito): Retinopatia diabtica no proliferativa severa
- microaneurismas ou pr-proliferativa
- dilataes capilares Com / sem edema macular, no citide /
- anomalias microvasculares intraretinianas (AMIR) citide
no h edema macular
edema macular no citide, discreto/moderado
edema macular citide, parte, completo; com / Retinopatia diabtica proliferativa
sem incluso central Mnima
boa perfuso do conjunto do plo posterior Moderada
pequenos territrios de isquemia Severa
isquemia extensa do plo posterior, Complicada
ampliamento da zona avascular central

Neovascularizao Indicaes teraputicas e acompanhamento

Neovasos preretinianos:
- um/vrios ramos No h tratamento por laser previsto
- superfcie < ou superfcie capilar Necessidade de uma fotocoagulao no plo
Neovasos prepapilares posterior
- superfcie < ou 1/4-1/3 superfcie papilar Focal
Neovasos prepapilares Intercalada perifoveolar (grid)
- superfcie < ou 1/4 -1/3 superfcie papilar
- resto de... Necessidade de uma fotocoagulao
- se estendendo na retina panretiniana
- proliferante no vtreo Novo exame em: 2 anos / 1 ano / 6 meses /
4 meses / 2 meses
Periferia Indicao para um tratamento cirrgico
raros, alguns,numerosos (bastante, muito):
- hemorragias retinianas superficiais /
profundas
- ndulos algodonosos
- anomalias venosas
(em um ou diversos quadrantes)
boa perfuso perifrica
territrios de isquemia perifrica pequenos /
amplos / superiores a 25 superfciespapilares
Neovasos preretinianos:
- um / vrios ramos
- surface < ou superfcie papilar
(em um ou diversos quadrantes)
FPR extensa / densa / confluente / no confluente
em fase de realizao / incompleta / completa
devendo ser ainda densificada
160 P. Massin
3 Coscas G, Soubrane S, Chaine G. Rsultats de la photocoagulation
panrtinienne au laser largon dans 100 cas de rtinopathie dia-
btique. Bull Soc Ophtalmol Fr, 1978, LXXVIII, 597-599.
4 The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus
dipyridamole in early diabetic retinopathy. A multicenter randomi-
zed controlled clinical trial. Diabetes, 1989, 38, 491-498.
5 La dclaration de Saint-Vincent. Recommandations pour la pr-
vention de la rtinopathie diabtique. Diabte Mtabol, 1992, 18, 12
349-350.
6 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development
and progression of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, 977-986.
7 The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Four risk factors sor
severe visual loss in diabetic retinopathy. The third report from the
Diabetic Retinopathy Study. Arch Ophthalmol, 1979, 97, 654-655.
8 The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulati-
on treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical applica-
tion of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings, DRS report
number 8. Ophthalmology, 1981, 88, 583-600.
9 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.
Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy. ETDRS report
number 8. Ophthalmology, 1991, 98, 757-765.
Diabetes & Metabolism
10 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ear-
ly photocoagulation for diabetic retinopathy ; ETDRS report num-
ber 9. Ophthalmology, 1991, 98, 766-785.
11 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Gra-
ding diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photo-
graphs. An extension of the modified Airlie House Classification.
ETDRS report number 10. Ophthalmology, 1991, 98, 786-806.
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Fun-
dus photographic risk factors for progression of diabetic retinopa-
thy. ETDRS report number 12. Ophthalmology, 1991, 98, 823-833.
13 Kohner EM, Porta M. Screening for diabetic retinopathy in Euro-
pe : a field guide-book. IDF, Pisa, 1992.
14 Massin-Korobelnik P, Gaudric A. Maculopathie diabtique, revue
gnrale. J Fr Ophtalmol, 1994, 17, 427-453.
15 Massin-Korobelnik P, Guillausseau PJ. Hyperglycmie chronique
et rtinopathie diabtique. Sang, Thrombose, Vaisseaux, 1992, 4,
365-372.
16 Pollack A, Leiba H, Bukelman A, Oliver M. Cystoid macular dema
following cataract extraction in patients with diabetes. Br J Ophthal-
mol, 1992, 76, 221-224.
17 The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the pro-
gression of nonproliferative diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol,
1990, 108, 1577-1583.
 Diabetes
& Metabolism
Editorial
A educao em diabetes : temos acompanhado essa transio
histrica ? : Adriana C.Forti 162

Carta ao Editor
Influncia da monoterapia de 16 semanas com acarbose nos
fatores de risco cardiovascular, em pacientes obesos, com diabetes
tipo 2 : um estudo duplo-cego controlado, comparado com
placebo : A.Calle-Pascual, J.Garcia-Honduvilla,
P.J.Martin-Alvarez, J.R.Calle, J.P. Maranes 165

Clnica Mdica
Como rastrear o risco podolgico no paciente diabtico ? :
J.L.Richard 168

Artigos Originais
LDL minimamente oxidado estimado por um novo mtodo no
plasma de pacientes com diabetes tipo 2 portadores de nefropatia
ou aterosclerose : S.Picard, C.Talussot, A.Serusclat, N.Ambrosio,
F.Berthezene 173

Distribuio da insulina srica de jejum, medida por um teste

imuno-enzimtico em populao no selecionada de 4.032
indivduos : Y.Gallois, S.Vol, E.Cacs, B.Balkau e o grupo de estudo
D.E.S.I.R. 182

Tolerncia glicose alterada em pacientes com doena pulmonar

obstrutiva crnica : A.Hjalmarsen, U.Aasebo, K.Bikerland, G.Sager,
R.Jorde 188

Efeito do ramipril na sensibilidade insulina em pacientes obesos :

P.Valensi, E.Derobert, R.Genthon, J.P.Riou 194

Consenso da ALFEDIAM
Neuropatia autnoma no paciente diabtico : P.Valensi, J.F.Gautier,
G.Amarenco, J.P.Sauvanet, M.Leutenegger, J.R.Attali 198

4
OUTUBRO
AT L N T I C A
1997
Vol.1
e d i t o r a
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
16 rue de la Cerisaie para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
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Diretor cial
Comercial
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Tesour eiro
eir o
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Maurcio Galvo
Anderson Conselho Cientfico
R. Corgie Assad Diabetes & Metabolism, revista Adolpho Milech
fundada em 1975 por Jean Canivet e Adriana Costa e Forti
Abdalla 693
Pierre Lefebvre, publicada pela Antonio Carlos Lerrio
05622-010
Editora Masson (Paris) Antonio Roberto Chacra
So Paulo - SP
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tel: (011) 9993 6885 Editor-chefe
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Editor executivo
Assinatura anual: James Gray Leila Arajo
Mdicos R$ 150 Luiz Czar Pvoa
Instituies R$ 200 Clnica Mdica Maria Marclio Rabelo
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Editores
Editor es Reviso Cientfica
Masson Editeur Paris, Roger Assan, Michel Beylot, Pierre Prof. Lucia Machado Lopes
editado no Brasil por Chatelain, (Frana), Jean-Louis Chiasson
Atlntica Multimdia, 1997 (Canad), Paul Czernichow (Frana), Traduo
Jean-Pierre Felber (Sua), Henri Gin Dra. Alice C. G. Anderson
Tiragem: 8.000 exemplares (Frana), Giuseppe Paolisso (Itlia) Dra. Chantal Serero-Corcos

Indexado em : BIOSIS (Biological Abstracts) - CABS - Chemical Abstracts - Current Contents :

Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 162 -164

Editorial

A EDUCAO EM DIABETES : TEMOS

ACOMPANHADO ESSA TRANSIO HISTRICA ?

ADRIANA C. FORTI

A
educao em diabetes parte essencial do tratamento. Constitui um
direito e dever do paciente e tambm um dever dos responsveis pela
sade. Com essa afirmativa a Sociedade Brasileira de Diabetes em reu-
nio de consenso, recentemente definiu a importncia da educao em
diabetes objetivando que o processo educativo deve motivar a adquirir conheci-
mentos, desenvolver habilidades, mudar hbitos com a finalidade de uma melhor
qualidade de vida.
complexa a cadeia que compe a educao em diabetes. Estamos lidando com
uma doena crnica e de complicaes letais ; com um paciente, um ser humano,
que evolutivamente ou ciclicamente pode estar em pnico, revoltado, deprimido,
querendo barganhar, tentando se recuperar ; com um ser humano, o profissional,
tcnico, muitas vezes de questionvel preparo para lidar com educao e utilizando
mtodos as vezes controversos, e de resultados pouco avaliados.
A educao tem sido nos ltimos anos uma grande preocupao no sentido de
que na medida em que a procura dos novos conhecimentos sobre a ultima tcnica
diagnstica, o mais novo medicamento, tem sido acompanhada da necessidade de
se encontrar qual o mais efetivo mtodo de educao.
Ns, profissionais, acreditamos que a educao importante e fundamental.
E atravs dessa motivao procuramos tempo, tcnicas para nos capacitarmos e
em um processo de mudana nos posicionarmos como verdadeiros educadores,
enquanto ainda educandos. Somos educadores e educandos, e como somos edu-
candos? Tentando nos enquadrarmos no modelo de Prochaska e Diclemente
sobre os estgios cclicos da mudana de comportamento, em que estgio nos
encontramos agora? Pr-contemplao ou contemplao do processo educati-
vo? Estamos na fase de preparao, de tentativa ou j chegamos a ao? Ser
que demoramos pouco na manuteno dessa mudana que j retornamos ao
comportamento original? E como educadores, como diagnosticamos nossos
pacientes nesse processo? Que tcnicas estamos utilizando para, a partir do
diagnstico individual, eficientemente educarmos o nosso paciente ou o nosso
colega profissional de sade?
: ADRIANA C. FORTI
Av. Ponte Vieira, 2449
A diferenciao metodolgica e histrica do processo educativo tem evoludo
desde a etapa em que como um Deus ou Curandeiro, o profissional, atravs do
CEP 60130-241
Fortaleza CE Brasil uso da empatia consegue a aceitao do paciente, caracterizando o modelo Bio-
164 A. C. Forti
mdico cuja educao do paciente orientada na do-
ena; seguindo pelo processo de transferncia de in-
formaes o profissional no papel de Professor in-
forma o paciente que, como o estudante tradicional,
segue esses conhecimentos; a etapa em que, como
Instrutor o profissional treina o paciente para se ca-
pacitar, caracteriza o modelo biocomportemental
onde a educao orientada na preveno. As mu-
danas de comportamento comeam a acontecer
quando o profissional assume uma atitude de Con-
sultor numa tcnica de implementao de atitudes
para finalmente, como Facilitador o profissional for-
talecer a mudana do estilo de vida, onde o modelo
Bio-psicossocial caracteriza o paradigma da preven-
o com a educao orientada para a sade. Temos
acompanhado essa transio histrica?
O processo educativo deve ser direcionado ao pa-
ciente, famlia, amigos, profissionais de sade, so-
ciedades cientficas, associaes de pacientes, in-
dstria farmacutica, entidades privadas, poderes
pblicos, enfim sociedade em geral. Educao
Diabetes & Metabolism
tambm o envolvimento de todos em uma verda-
deira parceira. Envolver o grande paradigma. Se
voc me fala, eu esqueo, se voc me ensina, eu me
lembro, se voc me envolve, eu aprendo, j dizia
Benjamin Franklin.
Vrios trabalhos tm sido desenvolvidos no Bra-
sil. Vrios servios, diversos grupos, muitos profis-
sionais vm trabalhando com diferentes tcnicas,
diferentes recursos, variadas parceiras. Mas, preci-
samos que todos ns estejamos trabalhando com edu-
cao, individual, em equipe, identificando afinida-
des na equipe, criando a figura do educador, desen-
volvendo esse papel. Precisamos cada vez mais es-
tabelecermos parcerias com tcnica, tica, e objeti-
vos definidos. Precisamos discutir, desenvolver es-
tratgias, analisando as caractersticas regionais, bus-
cando um modelo prprio. E se pretendemos e deve-
mos encarar educao como realidade nacional pre-
cisamos encar-la como cincia onde principalmen-
te deve ser avaliada, e os resultados analisados na
busca de um crescimento sempre maior.

Carta ao Editor
INFLUNCIA DA MONOTERAPIA DE 16 SEMANAS
COM ACARBOSE NOS FATORES DE RISCO
CARDIOVASCULAR, EM PACIENTES OBESOS,
COM DIABETES TIPO 2: UM ESTUDO DUPLO-CEGO
CONTROLADO, COMPARADO COM PLACEBO
A. CALLE-PASCUAL, J. GARCIA-HONDUVILLA, P.J. MARTIN-ALVAREZ (1), J.R. CALLE, J.P. MARANES
A
meta do tratamento dos pacientes com diabetes
tipo 2 (DMNID), deveria ser melhorar
o controle metablico tanto quanto possvel e
corrigir os fatores associados aos riscos cardio
vasculares [1]. Um recente estudo [2] levado a
cabo em ratos obesos com severa resistncia insulina, que
desenvolveram leses aterosclerticas e isquemia miocr-
dica, mostrou que o tratamento com acarbose melhora a
sensibilidade insulina, induz perda de peso e reduz as
leses de isquemia miocrdica. Neste contexto, ns proje-
tamos um estudo comparativo duplo-cego, para investigar
os efeitos do tratamento com acarbose nos fatores de risco
cardiovasculares em pacientes obesos com DMNID e con-
trole glicmico aceitvel (HbAlc < mdia + 4 DP), somen-
te com dieta. Quarenta pacientes obesos com diabetes tipo
2 foram distribudos aleatoriamente em dois grupos (20 pa-
cientes por grupo), tratados durante 16 semanas com 100 mg
de acarbose via oral (50 mg durante as primeiras 4 sema-
nas) ou com placebo. Foram avaliados o ndice de sensibi-
lidade insulina e a reduo efetiva da glicose, de acordo
com um modelo mnimo. Sete pacientes (4 no grupo de
placebo e 3 no grupo de acarbose) foram excludos do estu-
do. Uma reduo estatisticamente significante do peso cor-
poral (88,71 18,27 vs 83,3 16,68 kg), do ndice de massa
corporal (35,3 8.86 vs 33,1 8,2 kg.m2), da presso san-
gnea sistlica (149 24 vs 138 22 mmHg), da presso
sangnea diastlica (87 11 vs 81 10 mmHg) e glicose
: A.L. CALLE-PASCUAL, Department of endocrinology
and Nutrition, Hospital Universitario S. Carlos, E-28040 Madrid,
Espanha
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 165 -166
plasmtica de jejum (7,9 1,8 vs 7,1 1,6 mmol), como
tambm um aumento no ndice de sensibilidade a insulina
(2,3 1,0 vs 3,1 1,3) (p < 0,05 em todos os casos), foram
obtidos nos pacientes tratados com acarbose, considerando
que somente a presso sangnea diastlica diminuiu sig-
nificativamente (89 15 vs 81 10 mmHg ; p < 0,05) nos
pacientes tratados com placebo (Tabela 1).
Apesar do controle glicmico de nossos pacientes no
ser considerado como ideal de acordo com o critrio do
Consenso Europeu para a Administrao de DMNID, es-
ses podem ser considerados aceitveis. Por conseguinte, ns
sentimos que o tratamento deveria ser enfocado no contro-
le dos fatores de riscos cardiovasculares. Apesar da dimi-
nuio dos nveis da glicose plasmtica de jejum, os nveis
de HbA1c no mudaram significativamente nos pacientes
que receberam acarbose, provavelmente porque o nvel ba-
sal da HbA1c era aceitvel, ao contrrio do relatado em
outros estudos [3, 4], que obtiveram diminuio nesta vari-
vel. Como o grau de controle glicmico pode ser conside-
rado aceitvel, a pergunta bsica que nosso estudo buscou
responder foi se o acarbose poderia provocar uma mudana
favorvel nos fatores de riscos cardiovasculares. Neste as-
pecto, os pacientes que receberam acarbose mostraram uma
perda de peso significantemente maior do que aqueles que
receberam placebo. As presses sangneas sistlicas e di-
astlicas foram significativamente menores no grupo do
acarbose, enquanto somente a presso sangnea diastlica
diminuiu no grupo do placebo. Esta diminuio na presso
sangnea foi comparvel ao resultado obtido em outros
estudos, em que o peso corporal diminuiu de forma seme-
lhante [5, 6]. Por conseguinte, razovel supor que a dimi-
nuio da presso sangnea obtida em nosso estudo, po-
166 A. L. Calle-Pascual Diabetes & Metabolism

TABELA 1 Mudanas no peso corporal e dados laboratoriais durante o estudo.

PLACEBO ACARBOSE
Semana 0 Semana 16 Semana 0 Semana 16
Peso corporal (kg) 89,5 16,1 88,2 16,2 88,7 18,2 83,3 16,6 #
IMC (kg/m2) 35,9 7,6 35,4 7,6 35,3 8,8 33,1 8,2 #
GPJ (mmol) 7,9 2,4 8,0 2,8 7,9 1,8 7,1 1,6 #
HbA1c (%) 6,4 1,3 6,4 1,4 6,3 0,8 6,1 0,9
Colesterol (mmol) 5,84 0,90 5,97 0,90 5,81 0,82 5,76 1,08
HDL-Colesterol (mmol) 1,15 0,28 1,13 0,25 1,13 0,3 1,24 0,25
Triglicrides (mmol) 1,76 0,82 1,74 1,00 1,25 0,54 1,21 0,43
PSS (mm Hg) 156,2 20,6 149,3 25,4 149,11 24,3 138,8 22,1 #
PSD (mm Hg) 89,6 15,1 81,8 13,2 # 87,8 11,1 81,4 10,1 #
IPJ (pmol) 93 43 82 39 74 42 60 22
I1+3 (pmol) 228 108 246 126 276 246 288 204
ISI (104.min.IU.L1) 2,4 1,1 2,2 1,6 2,3 1,0 3,1 1,3 #
REG (102.min1) 1,1 0,5 1,4 0,3 1,1 0,3 1,3 0,3

GPJ, glicose plasmtica de jejum; I1+3, insulina de primeira fase de liberao, IMC, ndice de massa corporal; IPJ, insulina plasmtica de jejum; ISI,
ndice de sensibilidade a insulina; PSD, presso sangnea diastlica; PSS, presso sangnea sistlica; REG, reduo efetiva da glicose. # p < 0,05.

deria ser atribuda perda de peso, em vez de um efeito BIBLIOGRAFIA

direto do tratamento com acarbose. Os nveis de insulina
em jejum e aqueles obtidos durante a primeira fase de libe-
rao da insulina (I1+3), no mudaram durante a terapia
com acarbose, considerando que glicemia diminuiu. Isto
indica um aumento na ao biolgica da insulina, como
confirmado pelo aumento no ndice de sensibilidade in-
sulina. A questo sobre o aumento da sensibilidade a insu-
lina, era um efeito direto do acarbose, ou era induzido pela
perda de peso permanece indeterminada, embora a ltima
explicao parea mais provvel. Um estudo recente em
ratos com severa resistncia insulina [2], mostrou que o
acarbose causa uma discreta, mas significante diminuio
no peso corporal e um aumento na sensibilidade insulina.
Estas mudanas, que conduziram a uma incidncia dimi-
nuda de alteraes aterosclerticas nesses animais, foram
semelhantes s constatadas em nosso estudo. incerto po-
rm se o tratamento com acarbose, poderia vir a diminuir a
morbidez cardiovascular e a mortalidade em nossos paci-
entes.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 168 - 172

Clnica Mdica

COMO RASTREAR O RISCO PODOLGICO

NO PACIENTE DIABTICO?
J.L. Richard

P
ara atingir o objetivo definido por So Vi-
cente, ou seja reduzir pela metade as ampu-
taes do membro inferior no diabtico, con-
vm agir nas seguintes reas : preveno, e
tratamento precoce de toda leso do
p...Qualquer paciente diabtico com riscos de desenvol-
ver complicaes a nvel do p, deve ser identificado pelo
seu mdico. Declarao de So Vicente: adaptao fran-
cesa pelo Conselho Superior do Diabetes.
angiopatia mais freqente, a idade dos pacientes muitas
vezes avanada. Contudo, esta constatao associada ao fato
de que na Frana, a maioria dos diabticos no so acom-
panhados pelo diabetlogo, apontam o clnico geral para
efetuar o rastreamento; por conseqncia este deve ser
realizado atravs de meios simples, rpidos, fiveis e ba-
ratos. O objetivo deste artigo demonstrar que tal rastre-
amento possvel.

Apesar do progresso relevante da diabetologia nos lti- FATORES DE RISCO

mos dez anos, as ulceraes do p no diabtico sempre cons-
tituem um problema maior de sade pblica; este problema Alguns dos numerosos fatores que aumentam o risco de
est sendo onerado por uma morbidade importante, por aparecimento de ulcerao no paciente diabtico so hoje
um custo elevado para a sociedade, por invalidez e incapa- em dia bem conhecidos (Tabela 1).
cidade funcionais severas agravadas por repercusses psi-
colgicas profundas. Infelizmente, os nmeros alarmantes
publicados no final dos anos 80 [1] no parecem ter melho- Tabela 1 Fatores de risco do p diabtico
rado [2]; isto apesar de que a maioria dos peritos nessa rea,
estejam convencidos de que possvel reduzir em 50% o Fatores maiores
nmero de amputaes dos membros inferiores no diabti-
co e que um dos pontos sublinhados na declarao de So Histria prvia de ulcerao e de gangrena
Vicente seja exatamente uma reduo da morbidade do p Arteriopatia dos membros inferiores
diabtico. Alis, centros pilotos na Europa e nos Estados Neuropatia
Unidos obtm resultados animadores em relao dimi-
nuio de morbidade, e reduo no perodo de internao
[2]. Essas divergncias entre possibilidade e realidade ex- Fatores agravantes
plicam-se em grande parte pela insuficincia da poltica de
preveno baseada sobre o rastreamento e sobre o desen- Deformao do p
volvimento de estruturas especializadas. Hoje em dia, os Reduo da mobilidade articular
distrbios trficos dos ps surgem nos diabticos no insu- Microangiopatia associada (retinopatia,
lino-dependentes (tipo 2). As razes desta preponderncia nefropatia)
so numerosas: comparado ao diabetes insulino-dependen- Idade e/ou durao do diabetes
te (tipo 1), o diabetes tipo 2 muitas vezes considerado Fatores psicossociais (isolamento, negao da
como menos severo, o seu acompanhamento menos rigo- doena)
roso, a educao dos pacientes menos completa, a macro-

: J.L. Richard, Service de Diabtologie, Centre Mdical,

30240 Le Grau du Roi, Frana.
Vol. 01, n 4, 1997
Histria prvia de ulcerao e de gangrena do p
A freqncia muito grande de recidiva de distrbios tr-
ficos do p no diabtico bem conhecida. Assim, no estudo
de Rith-Najarian, a quase totalidade das amputaes foram
realizadas em diabticos que j tinham apresentado ulcera-
es dos ps; a taxa de ulceraes que apareceram no de-
correr do follow-up, era nitidamente mais elevada neste gru-
po comparada ao grupo sem antecedentes de ulcerao. Esta
taxa de recidiva muito elevada explica-se, provavelmente,
pela persistncia de fatores permissivos como neuropatia e
arteriopatia e pela fragilidade e falta de complacncia a m-
dio prazo do tecido neoformado durante a cicatrizao. A
pesquisa de tal antecedente tanto no inqurito quanto no
exame clnico se revela ento fundamental.
Neuropatia
Seu papel predominante sublinhado pela sua presena
em aproximadamente 90% dos diabticos apresentando uma
ulcerao do p.[4]. antes de mais nada, a neuropatia sen-
sitiva que est em causa, conduzindo diminuio da sen-
sibilidade do p, e da percepo dos micro-traumatismos
locais (perda da sensao de alarme) cuja fora, e sobretu-
do, cuja repetio, tm como conseqncia a constituio
da ulcerao (reviso em [5, 6]). A forma mais clssica da
ulcerao o mal perfurante plantar, cuja seqncia de cons-
tituio (hiperkeratose localizada, inflamao e ulcerao) tensores e flexores, conduzindo a anomalias da esttica do
bem descrita [7].
Para o rastreamento desta neuropatia sensitiva, neces-
sita-se de testes avaliando a sensibilidade vibratria e a
baropresso fina da pele. A sensibilidade vibratria, vei-
culada por fibras mielinizadas de grande dimetro, a par-
tir dos corpsculos de Meissner e de Paccini [8], explora-
se atravs do diapaso habitual, ou melhor, do modelo
graduado com massas deslocando-se sobre os seus dois
braos permitindo assim cifrar o patamar da palestesia :
uma medida de 4 no exame da cabea do primeiro meta-
tarso deve ser considerada como indicadora de risco de
ulcerao [9]. A biotesiometria mais precisa porm me clnico. No entanto, os sinais funcionais de isquemia
de custo mais alto. Trata-se de aparelhos eltricos que vi-
bram, com frequncia fixa, e cuja amplitude de vibrao
pode ser modificada: o resultado obtido pela diferena
de potencial assim aplicado (em volt), proporcional
amplitude utilizada [10]. Apesar de certas dificuldades de
aplicao [8] (calibragem, presso idntica do aparelho
no ponto explorado, cooperao do paciente, interpreta-
o em funo da idade, ...), este mtodo tem uma boa
reprodutibilidade com coeficientes de variao em torno
de 10% [8] e se revela bom prognosticador do risco de
ulcerao, com uma sensibilidade de aproximadamente
de 80%, uma especificidade de 60%, um risco relativo
multiplicado por 7 para um patamar superior a 25V no
exame da polpa do primeiro pododctilo [11]. Outros
mtodos quantitativos de avaliao sensorial so dispon-
veis para a sensibilidade trmica e a sensibilidade cor-
rente eltrica [8], porm o seu interesse no rastreamento
dos ps menos documentado. Ao contrrio, os monofi-
lamentos de Semmes-Weinstein so um meio rpido e fi-
vel de rastreamento: trata-se de fos de nilon calibra-
dos, de tal forma que aplicados sobre a pele do paciente a
RASTREIO PODOLGICO NO DIABTICO 169
sua concavidade corresponda a uma fora. Em prtica,
comprovado que o filamento 5,07 (que corresponde a uma
fora de 10g) suficiente para o rastreamento [3, 12, 13].
A face plantar do primeiro pododctilo parece ser o lugar
mais adequado para este teste [13, 14]. A sensibilidade
deste simples teste aproxima-se de 100% e sua especifi-
cidade os 80% [3], com um risco de ulcerao do p mul-
tiplicado por 10, e de amputao por 17, em caso de no
percepo do filamento [14].
A neuropatia vegetativa tambm implicada na patoge-
nia do p diabtico [8, 15] : a leso sudoro-motora conduz
ao ressecamento e atrofia da pele , facilitando a hiperke-
ratose. A perda do tnus vaso-simptico a conseqncia
dos shunt artrio-venosos e do aumento do fluxo sang-
neo local com desvio, prejudicando assim o aporte rede
nutritiva e provocando isquemia tissular relativa: isto ex-
plica de um lado o calor do p neuroptico, a presena
freqente de pulso clere, e a distenso habitual das veias
do dorso do p, e de outro lado, a fragilidade tissular. Fal-
tam, aos testes propostos para afirmar e quantificar esta
neuropatia vegetativa, simplicidade e rapidez para serem
adotados no rastreamento rotineiro [8].
A leso motora da neuropatia perifrica contribui tam-
bm constituio do p em risco pela prpia leso dos
msculos intrnsecos, com desequilbrio dos msculos ex-
p com pododctilos em garra, pelo p cavo com proemi-
nncia da cabea do metatarso [4, 6].
De maneira prtica, o inqurito dirigido procurando
sintomas sugestivos de polineurite, e o exame avaliando os
reflexos e evidenciando sinais evocando neuropatia diab-
tica, tais como acima definidos, junto com os testes do dia-
paso simples e do monofilamento permitem um rastrea-
mento eficaz.
Arteriopatia
A sua demonstrao baseia-se sobre o inqurito e o exa-
podem encontrar-se parcialmente mascarados pela neuro-
patia sensitiva associada; a presena de pulsos perifricos
no elimina uma leso vascular [16] e, vice versa, devido a
variaes anatmicas congenitais (pediosos). A determina-
o por doppler da relao entre a presso sistlica no tor-
nozelo e no brao, facilmente e rapidamente determinadas
graas a um aparelho de bolso de custo accessvel, mais
fivel. O ndice sistlico distal inferior a 0,90-0,80 consi-
derado em geral indicativo de arteriopatia moderada a se-
vera [17]; no entanto a mediacalcose particularmente fre-
qente pode dar um resultado falso pela incompressibili-
dade das arterias, se bem que, apenas o resultado anmalo
tem valor. Seno, a medida da presso transcutnea em
oxignio (Tc PO2) ou da presso sistlica a nvel do pri-
meiro pododctilo (pletismografia) indicada, porm fora
do quadro do rastreamento simples.
Anomalias steo-articulares
Constitucionais ou conseqncias da neuropatia, as de-
formidades do p expem-no ao risco de ulcerao. De
fato, elas provocam uma distribuio diferente da presso
170 J. L. Richard
plantar, em regies as vezes no protegidas anatomica-
mente para este efeito. o caso particular do hallux val-
go, das deformidades da arcada plantar, dos pododctilos
em garra [16]. Assim, os pododctilos em martelo ex-
pem a cabea dos metatarsos a presses elevadas; estas
regies so ainda mais vulnerveis j que as almofadas
plantares encontram-se achatadas e deslocadas [18]. Do
mesmo modo, o p plano (chato) tem tendncia a favore-
cer ulceraes na regio mediana do metatarso, enquanto
o p cavo favorece as ulceraes no local da cabea do 1
ou do 5 metatarso [6]. Qualquer amputao parcial do
p provoca tambm anomalias da presso plantar. Obvia-
mente, as deformidades caricaturais do p de Charcot do
origem a ulceraes freqentes, de localizao no habi-
tual (medio-p em caso de p convexo). O sinal clnico
destas zonas de hiperpresso localizada a presena de
calosidade, primeiro estgio do mal perfurante plantar:
instala-se um crculo vicioso devido a essa hiperkeratose,
aumentando a presso local [19]. Existem aparelhos mais
ou menos sofisticados permitindo a identificao das zo-
nas de hiperpresso (podoscopo, sistema de impresso de
Harris-Beath, pedobarografia informatizada...), porm na
prtica cotidiana, o exame clnico parece suficiente para
detectar estas anomalias.
A limitao da mobilidade articular um fator de ris-
co recentemente identificado. Descrita inicialmente para
as articulaes da mo, a rigidez articular pode tambm
atingir o p, e principalmente as articulaes metatarso-
falangianas, a sub-astragaliana, e o tornozelo [16, 20-
22]. Esta limitao suscetvel de provocar anomalias
biomecnicas durante o caminhar, favorecendo o apare-
cimento de ulceraes, devido presso plantar anor-
malmente elevada [22]. Isto particularmente ntido para
o tornozelo, cuja dorsiflexo deve ser pelo menos de 10
para permitir uma caminhada normal; em torno de 63%
dos pacientes diabticos examinados por Holewski ti-
nham um ngulo inferior a este valor e entre eles 92%
tinham uma histria prvia de patologia do p [18]. A
limitao do jogo articular no diabtico , em geral, atri-
buda s anomalias do colgeno peri-articular relaciona-
das a glicolisao no enzimtica excessiva sob a de-
pendncia da hiperglicemia. A contribuio da neuropa-
tia neste distrbio no descartada. Ainda que o exame
articular no tenha sido validado como meio de rastrea-
mento, parece lgico com os dados previamente citados,
incluir a medida da dorsiflexo do tornozelo no exame
do p diabtico.
Outros fatores de risco
Implicada diretamente ou no na patogenia do p diab-
tico [23, 24], a existncia de microangiopatia aumenta o
risco de leso no p. especialmente o caso da nefropatia
diabtica [25], com risco particularmente aumentado no pa-
ciente em dilise. A retinopatia diabtica encontra-se com
mais freqncia em caso de leso do p [18]: de fato, a
queda da acuidade visual prejudica a autoinspeo do p e
a deteco precoce de leso [26].
A idade avanada e/ou uma longa durao de evoluo
do diabetes favorecem tambm o surgimento de ulcera-
Diabetes & Metabolism
o, bem como o tabagismo e o etilismo. No entanto,
estes fatores so controversos por serem de menor im-
portncia mesmo se com freqncia associados aos fato-
res de risco maiores.
Em ltimo lugar, a condio social do diabtico deve ser
levada em conta. O isolamento do paciente, suas dificulda-
des financeiras, a falta de higiene, uma imagem no satis-
fatria de si mesmo, a negao da doena, so outros tantos
fatores podendo levar ulcerao do p negligenciada du-
rante muito tempo, e muitas vezes conduzindo a verdadei-
ras catstrofes.
O RASTREAMENTO NA PRTICA
Este baseia-se no conhecimento pelo mdico dos fato-
res de risco acima considerados, pesquisados sistemati-
camente em todos os pacientes diabticos. necessrio
interrogar cuidadosamente o paciente e sobretudo exami-
n-lo com muita ateno levando-se em conta a ausncia,
quase constante, de queixa nesses pacientes. Estas medi-
das parecem bvias sobretudo quando ignora-se que no
decorrer de uma consulta, apenas 10% a 20% dos ps
diabticos so examinados [27, 28]... e mesmo assim tra-
ta-se de um nmero otimista registrado em consultrios
especializados. bem provvel que esta taxa seja menor
em consultrios no especializados e que uma grande parte
dos diabticos, essencialmente os insulino-dependentes,
no beneficiem-se do exame anual dos seus ps. Neste
TABELA 2 Elementos de rastreamento do p a risco no diabtico.
Inqurito
Ulcerao prvia
Sintomas de neuropatia : cambras,
parestesias... com predominncia noturna
Sintomas de arteriopatia
Presena de outras complicaes (retinopatia,
nefropatia)
contexto social e psicolgico
Exame clnico (sistemtico, quaisquer que sejam
os dados do inqurito)
Caractersticas dos pulsos perifricos : em mar-
telo dgua, filiformes ou abolidos ?
Temperatura do p : p quente ? seco ? frio ?
ciantico ?
Veias : dilatao ? edema ?
Reflexos (aquilos+++)
Sensibilidade : prova do diapaso,
monofilamentos
Morfologia do p : deformidades ? calosidades ?
Mobilidade articular (tornozelo)
Vol. 01, n 4, 1997
Inqurito e exame sistemtico
Paciente a risco?
NO SIM
Fazer check-up anual Avaliao especializada
Educao reforada
Exploraes aprofundadas
Gestos clnicos apropriados
Exame sistemtico dos ps
a cada consulta
Acompanhamento regular
(2-4 vezes/ano)
FIG. 1 Organograma de rastreamento e de preveno das ulceraes
do p no diabtico.
caso, a soluo seria examinar o paciente sempre descal-
o; tal precauo multiplica por trs a chance do mdico
examinar os ps do paciente. Outra medida simples seria
que todo mdico possusse uma ficha especificamente
padronizada para o exame dos ps de cada paciente dia-
btico, de preenchimento fcil e rpido. Os pontos subli-
nhados na Tabela 2 podem ser preenchidos sem grande
dificuldade no decorrer de uma consulta habitual e per-
mitem cercar os pacientes em risco. Na prtica , no decur-
so do exame, pode-se sugerir que o paciente sem fator de
risco particular seja reexaminado de maneira sistemtica
todo ano ou antes , se no intervalo, um destes fatores vies-
sem a aparecer. No paciente a risco, a avaliao do espe-
cialista impe-se para estudar as anomalias, com explora-
es mais aprofundadas, e iniciar as medidas preventivas
(prtese, cirurgia, educao especializada). Deve ser pre-
conizado o acompanhamento com intervalos de tempo
mais curtos e regulares, dando nfase ao exame dos ps e
dos sapatos que dever ser efetuado a cada consulta.
De outro lado, fundamental a educao do paciente no
rastreamento; devem ser dados ao paciente, conselhos ge-
rais, que sero discutidos e repetidos com demonstrao
prtica [29].
O terceiro aspecto do rastreamento diz respeito ao de-
senvolvimento de estruturas especializadas de referncia e
de redes relacionando clnicos, diabetlogos, podlogos e
enfermeiras. graas a este tipo de estrutura que uma ver-
dadeira poltica de preveno poderia existir cercando e tra-
tando melhor os pacientes a risco (Fig. 1); assim , os obje-
tivos da Declarao de So Vicente no seriam apenas de-
claraes de inteno.
RASTREIO PODOLGICO NO DIABTICO 171
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Artigo original
LDL MINIMAMENTE OXIDADO ESTIMADO POR UM
NOVO MTODO NO PLASMA DE PACIENTES COM
DIABETES TIPO 2 PORTADORES DE NEFROPATIA
OU ATEROSCLEROSE
S. PICARD, C. TALUSSOT, A. SERUSCLAT, N. AMBROSIO, F. BERTHEZENE
RESUMO
Um novo mtodo sensvel e facilmente reproduzvel foi usado para avaliar o
estado da oxidao do LDL em pacientes portadores de diabetes tipo 2 e controlar
os efeitos e relaes entre a oxidao do LDL, a aterosclerose e a nefropatia. A
oxidao do LDL foi dosada em 35 pacientes com diabetes tipo 2 e indivduos
controle, na faixa etria de 40 a 60 anos. A aterosclerose foi avaliada por exame
clnico, ultrasom vascular e a medida do espessamento da ntima e da mdia
dos vasos (IMT). A excreo de albumina na urina foi controlada por 24 horas.
Apesar de no ter sido detectada nenhuma diferena nos valores dos lpides em
22 pacientes com aterosclerose ( ATS+) e em 13 sem aterosclerose (ATS-), a
oxidao do LDL foi significativamente maior em ATS+ do que em pacientes
ATS- (p = 0,009) ou em indivduos controle (p = 0,007). A oxidao do LDL tambm
estava aumentada nos 15 pacientes com nefropatia (p = 0,003). A oxidao foi
relacionada a pacientes com espessamento da mdia e ntima (IMT) normal e
moderadamente aumentado ( 1,05 mm). A determinao do estado de oxidao
do LDL poderia, portanto, ser muito til na avaliao do risco cardiovascular,
especialmente em pacientes de alto risco, como os portadores de diabetes
mellitus. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 173-179.
Unitermos: LDL minimamente oxidado, oxidao, aterosclerose, alanina,
nefropatia.
: S. Picard, Laboratoire de Mtabolisme des Lipides,
Hpital de lAntiquaille, F-69321 Lyon 05, France. Tl. : (33) (0)
4 72 38 50 60. Fax : (33) (0) 4 72 38 50 59.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 173 - 179
SUMMARY
A new sensitive and reproducible method was used to assess LDL oxidative
status in Type 2 diabetic patients and control subjects, and the relationships
between LDL oxidation and atherosclerosis or nephropathy were determined.
LDL oxidation was measured in 35 patients with Type 2 diabetes and 15 control
subjects 40 to 60 years of age. Atherosclerosis was assessed by clinical
examination, vascular ultrasound, and measurement of intima-media thickness
(IMT). Twenty-four hour urinary albumin excretion measurements were performed.
Although no differences in lipid values were found between the 22 diabetic pa-
tients with atherosclerosis (ATS+) and the 13 without (ATS), LDL oxidation was
significantly higher in ATS+ than ATS patients (p = 0.009) or control subjects
(p = 0.007). LDL oxidation was also increased in the 15 patients with nephropathy
(p = 0.003). Oxidation was correlated with IMT in patients with normal to
moderately increased IMT ( 1.05 mm). Determination of LDL oxidative status
could thus be very helpful in assessing cardiovascular risk, especially in high-
risk subjects such as patients with diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism,
1997, 22, 25-30.
Key-words : minimally oxidised LDL, oxidation, atherosclerosis, alanine,
nephropathy.
Laboratory of Lipid Metabolism, Hpital de lAntiquaille, F-
69321 Lyon, France.
174 S. Picard Diabetes & Metabolism

PACIENTES E MTODOS

D
iabetes mellitus um fator de risco indepen-
dente para coronariopatias (DAC), e a patolo-
gia cardiovascular responsvel por mais de PACIENTES
75 % da mortalidade em indivduos com dia-
betes. A aterosclerose um processo multi- Cinqenta indivduos (35 com diabetes tipo 2 e 15 no
fatorial e h um evidente aumento do papel da oxidao diabticos), entre 40 e 60 anos de idade deram seu consenti-
de lipoprotena de baixa densidade (LDL) em sua pato- mento a esse estudo. Indivduos controle eram recrutados
gnese [2]. Interaes complexas ocorrem entre os pro- entre mdicos e enfermeiros ou indivduos obesos com tole-
cessos de oxidao e glicolizao, e o diabetes carac- rncia normal glicose, nenhum deles tinha evidncia de
terizado por um aumento global na oxidao [3] o que aterosclerose. Para cada pessoa foi levantado um histrico
poderia ser responsvel, pelo menos em parte, pela ace- completo incluindo o hbito de fumar e tratamentos. Entre
lerao da aterosclerose nessa doena. os pacientes diabticos, seis estavam recebendo insulina (uma
injeo noite de insulina intermediria) em associao com
A oxidao do LDL (ox. LDL) tem sido detectada na tratamento oral. Exame ocular foi realizado em todos exceto
parede das artrias [4] mas no na circulao. A oxida- em um paciente diabtico (retinopatia = leso recente ou
o classicamente avaliada pela formao de substn- avanada). A excreo de albumina urinria (UAE) foi me-
cias reativas ao cido tiobarbitrico (TBARS) ou pela dida em amostras urinrias por vinte e quatro horas em trinta
demora na formao da conjugao do diene durante a e um pacientes (nefropatia = U.A.E > 30mg / 24h), pelo
oxidao do cobre. Nenhum destes 2 mtodos facil- mtodo de nefelometria. Pacientes diabticos foram diferen-
mente reproduzvel ou sensvel para permitir a deteco ciados de acordo com a presena de evidncia clnica (ou
da oxidao do LDL na circulao [5]. Os efeitos biol- ultrassonogrfica) de doena aterosclerotica.
gicos da oxidao do LDL podem ser avaliados pela quan- A doena coronria foi definida como infarto do mio-
tidade de LDL degradado durante a incubao com ma- crdio prvio, angina ou sinais de isquemia no ECG de re-
crfagos [6]. Apesar deste processo sempre requerer a io- pouso ou durante exerccio fsico. A arteriopatia perifrica
nizao do LDL, o que pode por si s aumentar a oxida- incluindo claudicao intermitente, ou ausncia de pulsos
o [7]. perifricos, ou presena de estenose mostrada pela ecogra-
fia com doppler. A aterosclerose da cartida incluindo a
O LDL protegido por anti-oxidantes circulantes e LDL presena de placas ou estenose no exame de ultrasom (rea-
completamente oxidado provavelmente no ocorre na cir- lizados em 29 pacientes diabticos e 8 indivduos do grupo
culao pois este seria prontamente retirado pelo fgado. controle), ou uma histria de derrame isqumico. Os paci-
No entanto, LDL minimamente oxidado (mox LDL) pode entes com uma (ou mais) complicaes (doena coronria,
ocorrer na circulao e ser completamente oxidado com a arteriopatia perifrica ou aterosclerose da cartida), foram
penetrao na parede das artrias. Desta forma, o mox considerados ateroesclerticos positivos (ATS +), contra-
LDL, poderia ser na circulao um fator de risco para a pondo-se queles sem evidncia de aterosclerose (ATS -), e
aterosclerose e sua deteco seria til em indivduos de os pacientes foram considerados hipertensos com presso
alto-risco, como os pacientes diabticos. Nosso trabalho sangnea superior a 140/90 mm Hg ou se usavam drogas
anterior mostrou os efeitos da aminoguanidina (AMGN) anti-hipertensivas.
na oxidao do LDL [8]. Como estes efeitos dependem
do status de oxidao do LDL [9] e so aparentemente MTODOS
atribudos liberao de perxidos de LDL por grupos
aminas e subsequente propagao da reao de oxida- Amostras de plasma fresco foram obtidas de indivduos em
o, ns desenvolvemos um novo mtodo usando um ami- jejum por 12 horas. Sangue (10 a 20 ml) foi coletado em
nocido (alanina) para detectar o mox LDL no plasma. A tubos contendo EDTA (0,27 mM de concentrao final) e
alanina pode se comportar como um anti-oxidante, mas imediatamente centrifugado. Um mililitro de plasma foi
seus efeitos dependem da quantidade de perxidos pre- usado para medir a concentrao de lipoprotena, e o plas-
sentes no LDL. Os perxidos so liberados por compo- ma remanescente foi congelado -20C ou imediatamente
nentes das aminas como radicais livres (anion superxi- submetido a ultra-centrifugao srica para isolamento do
do) [9] e muitos deles podem prevenir a ao anti-oxidan- LDL (D=1019 - 1063), foi depois dialisado com PBS sem
te da amina. Alm do mais, alanina se torna menos anti- EDTA e a protena contida determinada de acordo com o
oxidante na proporo que os perxidos aumentam. Fi- mtodo de Lowry et al. [10]. Amostras foram mantidas a
nalmente, isso pode ter um efeito pr-oxidante, aumen- 4C e protegidas da luz durante todo o experimento. A me-
tando os nveis de propagao da reao de oxidao. Ns dida da oxidao foi realizada dentro de 48 horas aps o
usamos este mtodo sensvel e facilmente reproduzvel sangue ter sido colhido ou amostras serem descongeladas.
para 35 pacientes com diabetes mellitus no insulino-de-
pendente (tipo 2) e 15 indivduos no diabticos. Nossos Concentraes de lipoprotenas e apoprotenas - Coleste-
achados mostraram um aumento no estado de LDL oxida- rol e triglicrides do plasma foram medidos usando-se PAP
do entre pacientes diabticos com aterosclerose ou nefro- 1.200 e 1.000 kits enzimticos respectivamente (Biome-
patia, condies geralmente associadas com aumento do rieux, France). O colesterol-HDL foi medido depois da pre-
risco cardiovascular. cipitao da Apo-lipoprotena B [11]. O LDL foi calculado
Vol. 01, n 4, 1997
usando-se a frmula de Friedewald quando a concentrao
de triglicerdes era menor que 3 mmol/l. As apoprotenas
A-I, A-II, e B foram medidas por radioimunoensaio [12,
13].
Alanina - A alanina (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO)
foi diluda em PBS para obter 50 mM de soluo. Uma
soluo fresca foi preparada a cada duas semanas e os efei-
tos da alanina na formao do diene-conjugado durante a
oxidao do cobre do LDL foram rigorosamente idnticos
nas solues preparadas recentemente ou nas solues de
alanina com duas semanas.
Formao do diene-conjugado - A formao do diene-con-
jugado (CD) foi monitorada a cada 3 minutos por 5 horas
usando-se um espectrofotometro (Uvikon 930, Kontron,
Basel, Switzerland) pela medida de absorbncia de 234 nm
depois de se adicionar LDL isolado a uma soluo de 5
mM de sulfato de cobre. A concentrao de LDL era de
100 mg de protena/ml. Os resultados eram expressos como
absorbncia absoluta em 234 nm. Para cada amostra, a for-
mao de CD foi medida na ausncia (curva 0) ou pre-
sena (curva 1) de 0.1 mM de alanina. Diversos parme-
tros foram determinados para cada curva [15] : a diferena
() entre a absorbncia final e inicial, com o objetivo de
avaliar a quantidade de CD formada durante a reao. A
rampa (S) i.e. o grau mximo de oxidao, foi medido usan-
do-se a equao de regresso linear correspondente a parte
linear da curva (r 0,999). Essa equao foi usada para cal-
cular dois outros parmetros : meia vida de formao de
CD = Th (fig. 1). Th foi definido como tempo corres-
pondente metade da absorbncia (delta/2) por analogia
com o valor de km em uma reao enzimtica. Como esse
parmetro depende tanto do nvel mximo de oxidao
quanto do tempo de reao, foi usado para caracterizar cada
curva.
O efeito da alanina na formao de CD foi avaliado com-
parando-se as curvas 0 e 1 especialmente Th 0 e Th 1
(fig. 1) quanto maior a diferena entre Th 0 e Th 1, maior o
efeito da alanina no LDL cidos graxos e menor a quanti-
dade de perxidos. O aumento no Th induzido pela ala-
nina foi expresso pela porcentagem de crescimento : AOC
(Coeficiente de oxidao da alamina = (th 1 - th 0) x 100 /
Th 0. Como o AOC inversamente relacionado ao grau de
oxidao do LDL, ns escolhemos para expressar nossos
resultados como cAOC (AOC corrigido) que igual a 150-
AOC (em nosso experimento, o valor de AOC nunca exce-
deu 150%) que varia na proporo direta da exteno de
oxidao do LDL.
Hemoglobina glicosilada foi medida por HPLC. O nvel
normal variava de 4 a 5,8%.
Espessamento da ntima e mdia (IMT) foi medido usan-
do-se ultrasom modelo B de alta resoluo (Hitachi Medi-
co EUB 415, Tokio, Japo) com um transdutor linear el-
trico (freqncia 7.5 MHz) [16]. Todas as medidas foram
executadas pelo mesmo mdico. O coeficiente de variao
dessas medidas foi de 6,55 1,68 % (12 indivduos contro-
LDL MINIMAMENTE OXIDADO 175
1.8
1.4
OD a 234 nm
1.0
0.6
0 Th0 Th1 300
Tempo (min)
FIG. 1. Definio do coeficiente corrigido de oxidao da alanina (cAOC).
AOC reflete os efeitos da alamina na formao do diene-conjugado du-
rante a oxidao do cobre. definido como (Th1 - Th0) x 100 / Th0.
cAOC = 150 - AOC. O cAOC torna-se mais alto na medida em que a
oxidao do LDL antecede a oxidao do cobre (ver texto). O - curva
0 = LDL. oxidado em uma soluo de sulfato de cobre a 5 mM; =
curva 1= LDL oxidado em uma soluo de 5 mM de sulfato de cobre
e 0,1 mM de alanina.
le com 28.8 6,2 intervalos de dia entre as determinaes
de 2 IMT).
Estatsticas - Teste de Student, Anova e Qui-Quadrado fo-
ram os testes usados para comparar as diferentes popula-
es. A reprodutibilidade durante a pesquisa foi avaliada
usando-se o teste de Student. Os valores foram compara-
dos usando anlise de regresso no varivel. Resultados
so expressos como a mdia erro padro da mdia (SEM).
Todas as comparaes foram consideradas estatisticamen-
te significativas quando p < 0,05.
RESULTADOS
A variao do coeficiente de cAOC na pesquisa foi de
1.6 7 % (n = 5). Esse coeficiente foi determinado repetin-
do-se duas vezes as medidas de cAOC na mesma prepara-
o de LDL, em dois experimentos diferentes no mesmo
dia, ou depois que o LDL foi mantido congelado a -20C.
por mais de 3 meses (a concentrao de vitamina E perma-
neceu inalterada ; dado no mostrado). O coeficiente de
variao inter-ensaio foi de 7,8 2,2% (N=10). O coefici-
ente de variao para o ltimo perodo que geralmente re-
flete a sensibilidade do LDL para oxidao, foi de 16,3 a
4.0% nos mesmos experimentos.
Os efeitos do estado de oxidao do LDL no cAOC fo-
ram estudados medindo-se o cAOC antes e depois da oxi-
dao da pr-oxidao do LDL. Depois da incubao do
LDL com 5mM de soluo de sulfato de cobre por 35 mi-
nutos, cAOC aumentou 95.4 20.4% (n = 8 ; p<0.001).
Em alguns experimentos a pr-oxidao foi limitada a ape-
nas 15 minutos e o aumento do cAOC era de 2 a 4 vezes
menor do que com 35 minutos de pr-oxidao. A fig 2
mostra experincia com aumento crescente do tempo de
176 S. Picard Diabetes & Metabolism

Entre os 35 pacientes diabticos, 22 tinham evidncia

2 de aterosclerose e 15 tinham nefropatia (4 com UAE acima
de 300 mg/24h). As caractersticas clnicas da populao e
os principais valores biolgicos so mostrados na Tabela 1.
No havia diferena nos valores de lipdios entre paci-
1,5 entes diabticos ATS+ e ATS-. No entanto o valor total de
OD a 234 nm

colesterol e triglicrides era significativamente maior e o

1 cAOC foi significativamente diferente em pacientes dia-
0,5
0 40 80 120 160 200 240
TEMPO (min)
FIG. 2. Medidas do coeficiente corrigido de oxidao da alanina (cAOC)
em um indivduo controle com aumento do tempo de pr-oxidao. O LDL
foi oxidado com 5mM de soluo de sulfato de cobre (0). Para medir cAOC,
a alanina foi acrescentada ao mesmo tempo que o cobre ( ) ou 15 ( ) 25
( ) ou 35 ( ) minutos depois. Houve uma forte correlao entre o tempo
de pr-oxidao e um aumento no cAOC (veja texto).
pr-oxidao no qual o cAOC foi medido usando-se o LDL
de um indivduo controle : 0, 15, 25, e 35 minutos de pr-
oxidao, resultaram nos respectivos valores de cAOC de
53, 80, 92 e 109. Havia uma correlao positiva entre o
aumento de cAOC e o tempo de pr-oxidao (r = 0.997 ; p
= 0,0025). Quando o LDL foi deixado envelhecendo por
5,3 0,7 dias a 4 C no escuro, depois do isolamento o
cAOC aumentou para 15.7 8.1 % (n = 14, p = 0,05), en-
quanto o ltimo tempo permaneceu inalterado.
HDL e ApoA-I mais baixos em diabticos ATS+ do que no
grupo controle.
bticos ATS+ comparados a ATS- (p = 0,009) ou indivduos
controle (p = 0,07) (Tabela 1). O cAOC foi significativamen-
te maior quando aterosclerose da cartida (p=0,02) ou nefro-
patia estavam presentes (p=0,003), no entanto no existiu
280 diferena na cAOC em pacientes com ou sem DAC, arterio-
patia perifrica, hipertenso ou retinopatia (Tabela 2).
No havia correlao entre cAOC e idade ou entre cAOC
e durao do diabetes. No descobrimos efeitos do sexo,
hbito de fumar e uso de insulina na cAOC. O.cAOC no
foi relacionado ao controle de glicose como demonstrado
pela HbA1c. No foi encontrada correlao entre cAOC e
os valores de lipoprotenas.
Para demonstrar variaes individuais do cAOC acima
do tempo, o cAOC foi medido duas vezes em 3 indivduos
controle e 7 diabticos no perodo de 0,3 a 8 meses de atra-
so (121 26 dias). A variao mdia individual do coefici-
ente foi 18.5 6,0 %.
Quanto aos pacientes com ou sem moderada ateroscle-
rose da cartida (IMT 1.05) foi considerado haver uma
correlao prtica entre IMT e cAOC (r = 0.39, p = 0.048)
(Fig.3). IMT foi positivamente correlacionado com UAE
(r = 0.64, p = 0.0005).

TABELA 1. Caractersticas biolgicas e clnicas da populao.

Indivduos controle Diabticos tipo 2 Diabticos ATS - Diabticos ATS+

n 15 35 13 22
M/F , n 4/11 21/14* 6/7 15/7*
fumantes, n 2 7 3 4
idade, y 48.6 1.5 51.2 0.8 49.0 1.1 52.5 1.0*
IMC, kg/m2 25.7 1.4 29.5 1.0 28.3 1.5 30.1 1.3*
TC 5.43 0.25 5.67 0.24 5.20 0.38 5.94 0.30*
TG 1.14 0.17 2.72 0.41* 2.09 0.53 3.09 0.56*
HDL-C 1.48 0.12 1.17 0.08* 1.34 0.16 1.06 0.06*
LDL-C 3.44 0.21 3.40 0.20 3.21 0.35 3.54 0.22
Apo B, g/1 1.12 0.06 1.23 0.05 1.16 0.08 1.27 0.06
Apo A-I, g/1 1.46 0.07 1.22 0.05* 1.22 0.10 1.22 0.05*
Apo A-II,g/1 0.38 0.02 0.36 0.03 0.36 0.06 0.36 0.03
UAE(mg/24h) 115 37 18 5 169 55
cAOC 62.1 4.5 71.8 2.3* 64.1 3.3 76.4 2.8*
IMT(mm) 0.73 0.03 0.87 0.03* 0.77 0.01 0.91 0.04*

Os valores so expressos como mdias SEM a menos que especificados de outra forma. TC (Colesterol-Total), HDL-C (Colesterol-HDL), LDL-C
(Colesterol-LDL), e TG (triglicrides) so expressados em mmol/l. UAE = Excreo urinria de Albumina. cAOC = coeficiente corrigido de oxidao
da alanina. IMT = espessamento da ntima dos vasos *= p<0.05 vs. controle; = p <0.005 vs ATS pacientes diabticos.
178 S. Picard Diabetes & Metabolism

so liberados por AMGN e induzem a propagao da rea-

1
o [9]. AMGN pode interromper a reao, porm se mais
perxidos estiverem presentes no LDL, uma concentrao
maior de AMGN requerida para prevenir a oxidao. Como
0,9
cr-se que esta propriedade atribuda por grupos aminas,
ns assumimos que os aminocidos poderiam induzir o
IMT (mm)

mesmo efeito. De fato, a maioria dos aminocidos solveis

0,8 em gua eram capazes de inibir a formao do diene-con-
jugado, quando em altas concentraes (dados no mostra-
dos). A alanina foi escolhida devido sua estrutura sim-
0,7 ples, o que faz dela mais estvel evitando assim interfern-
cias qumicas. Os efeitos da alanina na formao do CD
dependente do estado de oxidao do LDL, como mostra-
0,6 do no nosso estudo da formao de CD depois do envelhe-
40 50 60 70 80 90 100 110 cimento da pr-oxidao do LDL. As medidas da cAOC
cAOC foram realizadas com diferentes concentraes de Alanina
e 0.1 mM parece ser a melhor escolha. Concentraes mais
FIG. 3. Correlaes entre o coeficiente corrigido de oxidao da alanina altas (1 mM) resultaram em uma quase completa inibio
(cAOC) e espessamento da ntima dos vasos (IMT) em indivduos com da oxidao ; no entanto, concentraes mais baixas
ausncia ou moderado aumento na IMT ( 1.05 mm): n = 26, r = 0,39, (0.01mM) decresceram a sensibilidade do mtodo (curvas
p < 0,05.
0 e 1 esto muito juntas uma da outra). Quando as con-
centraes de alanina eram ainda menores (0,001 mM) eles
aumentaram a sensibilidade do LDL oxidao.
TABELA 2. cAOC (mdia SEM) em pacientes diabticos com ou sem Um outro aminocido (histidina) tem tambm demons-
complicaes. trado ter propriedades antioxidantes, provavelmente pela
Sem Com sua capacidade de se ligar ao cobre [18]. Ns repetimos
complicaes complicaes algumas experincias com diferentes concentraes de co-
n n bre (2.5 a 7.5 mM) mas no achamos diferenas significa-
ATS 13 64.1 3.3 22 76.4 2.8* tivas nos valores de cAOC entre altas e baixas concentra-
es. Isto sugere que os efeitos da alanina no foram atri-
DAC 28 71.9 2.7 7 71.6 4.9
budos sua capacidade de ligao ao cobre. Experimentos
Aterosclerose 12 66.5 3.0 19 77.7 3.1* de envelhecimento demonstraram que a sensibilidade era
da cartida muito melhor para a cAOC do que para a medida do tempo
Arteriopatia 26 70.1 2.8 8 77.3 4.8 retardado. A reprodutividade interensaio era cerca de 3 ve-
perifrica zes, boa tanto para a cAOC quanto para a medida do tempo
Hipertenso 18 71.2 3.5 17 72.4 3.1 retardado. Ns usamos este mtodo para estudar a relao
Retinopatia 26 70.7 2.8 8 73.8 4.2 entre oxidao e aterosclerose em pacientes com diabetes
tipo 2. Os diabticos e a populao controle no eram dife-
Nefropatia 16 65.1 3.0 15 78.5 2.7* rentes no que diz respeito idade e massa corporal. A des-
cAOC = coeficiente corrigido da oxidao da alanina; ATS = peito do fato dos triglicrides serem mais altos e o coleste-
Aterosclerose; DAC = Doena arterial coronria. * = p < t0.0.5 vs pa- rol-HDL mais baixo em diabticos do que em indivduos
cientes sem complicao. controle, chama a ateno que os diabticos com ou sem
aterosclerose no puderam ser diferenciados baseando-se
nos valores dos lipdios.
DISCUSSO Aterosclerose foi definida pela presena de sintomas cl-
nicos, ou artria cartida (ou femural) com placas ou este-
Como a oxidao do LDL poderia desempenhar um im- noses. O fato de que cAOC nos permite diferenciar indiv-
portante papel na acelerao da aterosclerose em pacientes duos diabticos com ou sem aterosclerose suporta a noo
com diabetes mellitus, a deteco de moxLDL na circula- que a oxidao tem um papel importante na patognese da
o seria de especial interesse. AMGN inibe a formao aterosclerose. Apesar de indivduos ATS+ terem sido em
dos produtos finais da glicolizao competitivamente e est sua maioria do sexo masculino (68.2 %) e mais velhos que
sendo testado atualmente na preveno de algumas com- os indivduos ATS-, estes fatores no poderiam ser levados
plicaes crnicas do diabetes mellitus. Ns mostramos em considerao nas diferenas das concentraes de cAOC
previamente que AMGN pode se ligar a aldedos e prevenir desde que os mesmos no se relacionavam a diferena de
a modificao do Apo B [8]. Tem-se demonstrado mais re- sexo na cAOC; e tambm, no havia correlao com idade
centemente que os efeitos do AMGN na oxidao so mais e cAOC. No havia diferena na cAOC entre indivduos
complexos, dependendo tanto do estado da oxidao do com ou sem DAC. Isto poderia ter sido atribudo, pelo me-
LDL quanto da concentrao do AMGN. nos em parte, a alta incidncia de isquemia silenciosa, res-
De fato, perxidos localizados no cido graxo do LDL ponsvel pela baixa estimativa da prevalncia de DAC em
Vol. 01, n 4, 1997
diabticos. Como o aumento de IMT tem sido associado
com alta incidncia de DAC [19] e a oxidao parece de-
sempenhar um papel importante na aterosclerose (particu-
larmente nos estgios iniciais) [20], ns estudamos as rela-
es entre cAOC e IMT em 26 pacientes com moderado a
inexistente aumento na IMT.
Uma correlao significativa foi encontrada entre cAOC
e IMT (fig. 3), sugerindo que a presena no plasma de LDL
minimamente oxidado (expressado por um aumento no
IMT) poderia ser uma marcador perifrico para o desen-
volvimento da aterosclerose.
O aumento na cAOC em pacientes com nefropatia foi de
particular interesse desde que a microalbuminuria sabi-
damente associada a um aumento na mortalidade cardio-
vascular [21] e nossos resultados mostraram uma correla-
o positiva entre IMT e UAE. Como receptores scaven-
gers tm sido descritos em clulas mesangiais [22], LDL
oxidado poderia ser nefrotxico e possivelmente envolvido
no desenvolvimento tanto da aterosclerose quanto da ne-
fropatia. Apesar das reaes de glicolizao e oxidao se- 14
rem intimamente relacionadas [23, 24], nenhuma relao
foi encontrada entre cAOC e HbA1c. Isto sustenta dados
epidemiolgicos indicativos de que no h relao entre a 15
incidncia de aterosclerose e controle de glicose ou dura-
o do diabetes [25].
O mtodo usado no estudo para detectar mox LDL no
plasma mostrou que a oxidao estava aumentada no dia-
btico tipo 2 com aterosclerose ou nefropatia. As relaes
entre oxidao e acelerao da aterosclerose em diabticos
certamente complexa e requer estudos prospectivos mais
adiante para se determinar se a presena na circulao de 17
mox LDL relacionada ao desenvolvimento tanto da ate-
rosclerose, quanto da glomerulopatia diabtica, e se existe
uma ligao entre as duas complicaes. 18
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 182 - 187
Artigo original
DISTRIBUIO DA INSULINA SRICA DE JEJUM,
MEDIDA POR UM TESTE IMUNO-ENZIMTICO
EM POPULAO NO SELECIONADA
DE 4.032 INDIVDUOS
Valores de referncia de acordo com sexo e idade.
Y. GALLOIS (1), S. VOL (2), E. CACS (2), B. BALKAU (3) e o grupo de estudo D.E.S.I.R.
RESUMO
A hiperinsulinemia sabidamente um fator de risco para diabetes no insulino
dependente, doena cardiovascular e hipertenso. A medida dos nveis sricos de
insulina pode prover um screening precoce para estas doenas. Atualmente os
testes biolgicos de insulina so facilitados pelo kit IMx-Abbott, um teste imuno-
enzimtico que no possui reao cruzada com pro-insulina e dessa forma, nos d
determinao especfica de insulina com melhores resultados do que os mtodos
convencionais. A concentrao da insulina de jejum foi determinada em uma
populao de 4.032 homens e mulheres de 30 a 64 anos de idade, todos voluntrios
de um check-up mdico. As concentraes foram um pouco aumentadas nos homens
em todas as idades (valores mdios de 5,9 e 5,4 U/ml, respectivamente para
homens e mulheres). Embora diferenas significativas foram achadas na
concentrao srica de insulina nas 4 faixas etrias para homens e mulheres, no
houve diferena significativa entre as 3 faixas etrias para homens acima de 59
anos (mdia : 5,8 U/ml, percentil 95 14,0 U/ml) ou entre as duas faixas para
mulheres acima de 49 anos (5,2 ; 12,5). As concentraes de jejum foram um
pouco acima do limite de normalidade para a faixa etria: homens (6,4 ; 15,6) e
mulheres (5,6 ; 14,0). A populao de referncia consistiu de 3.081 indivduos no
diabticos, glicosria negativa, glicemia de jejum e ndice de massa corporal (IMC)
abaixo do 95 percentil, para suas idades e sexo. Os valores de referncia para
insulina em jejum foram : 1) mulheres 30-49 anos = mdia 5,1mU/ml (95% intervalo
de confiana:4,9-5,3),95 percentil 11,2 U/ml (10,9-11,9) ; e 2) homens 30-64
anos e mulheres de 50- 64 anos : mdia de 5,6 U/ml (5,4-5,7), 95 percentil 12,6
U/ml (12,0-13,0). Diabetes & Metabolism 1997, 1, 182-187.
Unitermos: insulina, sndrome de resistncia insulina, valores de referncia,
epidemiologia.
: Y. Gallois, Secrtariat D.E.S.I.R., IRSA, BP 122, 37520
La Riche Cedex, France. Tel : (33) 02-47-36-36-51. Fax : (33)
02-47-36-36-92.
(1) Laboratoire de Biochimie, CHU dAngers, 49033 Angers
Cedex 01, France. (2) Institut Rgional pour la Sant (IRSA),
BP 122, 37520 La Riche, Cedex, France. (3) INSERM Unit 21,
16 Ave PV Couturier, 94807 Villejuif Cedex, France.
SUMMARY
As hyperinsulinaemia has been shown to be a risk factor for non-insulin-
dependent diabetes, cardiovascular disease and hypertension, the measurement
of serum insulin levels may provide an additional early screening test for these
diseases. Biological assaying of insulin is now facilitated by the IMx-Abbott
kit, an enzyme immunoassay which does not cross-react with proinsulin and
thus provides more specific insulin determination than conventional methods.
Fasting insulin concentrations were determined in a population of 4,032 men
and women 30 to 64 years of age, all volunteers for a medical check-up. Con-
centrations were slightly higher for men in all age-classes (median values of
5.9 and 5.4 U/ml respectively for men and women). Although significant
differences were found in serum insulin concentrations between the four age-
classes for men and women, there were no significant differences between the
three age-classes for men up to 59 years (median : 5.8 U/ml, 95th percentile
14.0 U/ml) or between the two age-classes for women up to 49 years (5.2,
12.5). Fasting concentrations were increased above these age thresholds : men
(6.4, 15.6), women (5.6, 14.0). The reference population consisted of 3,081 non-
diabetic, glycosuria-negative subjects with a body mass index and glucose con-
centration lower than the 95th percentiles for their age and sex. The reference
values for fasting insulin concentrations were : 1) women 30-49 years : median
5.1 U/ml (95% confidence interval : 4.9-5.3), 95th percentile 11.2 U/ml (10.9-
11.9) ; and 2) men 30-64 years and women 50-64 years : median 5.6 U/ml (5.4-
5.7), 95th percentile 12.6 U/ml (12.0-13.0). Diabetes & Metabolism 1996,
22, 427-431.
Key-words : insulin, insulin-resistance syndrome, reference values, epidemiology.
D.E.S.I.R. Study Group :INSERM U21 : B. Balkau, E Eschwge,
D. Simon ; INSERM U367 : F. Alhenc-Gelas ; CHU dAngers :
A. Bechetoille, Y. Gallois, A. Girault, M. Marre ; Association
Rgionale de Cardiologie du Centre : M. Brochier ; Centres
dExamens de Sant du Rseau 9 : Alenon - B. Royer, Angers
- B. Mermod, Blois - J.M. Le Mauff, Caen - A. Buruil, Chartres
- D. Arondel, Chteauroux - M. Novak, Cholet - A. Ptrella, Le
Mans - A. dHour, Orlans - P. Lpinay, Tours - C. Calvet ;
Coordinateur Administratif du Rseau 9 : D. Desclerc-Dulac ;
Institut de Recherche en Mdecine Gnrale : Basse-
Normandie - Ph. Aubourg, Centre - J. Cogneau, C. Rougeron,
Pays de Loire - V. Diquero ; Mdecins Gnralistes des
Dpartements ; Open Rome : J.M. Cohen ; Institut Rgional
pour la Sant (IRSA) : E. Cacs, M. Cailleau, J.M. Jacquelin,
H. Le Clsiau, F. Rakotozafy, J. Tichet, S. Vol.
Vol. 01, n 4, 1997
A
resistncia insulina associada com anor-
malidades clnicas e metablicas, e sua pre-
sena em pacientes diabticos no insulino-
dependentes, doenas cardiovasculares, e hi-
pertenso levou Reaven a definir a sndrome
de resistncia insulina ou sndrome X [1]. Esta sndro- o da glicose de jejum ou o IMC foi acima do percentil
me ainda objeto de controvrsia [2], e a necessidade de
entend-la melhor enfatizada pela OMS atravs da publi-
cao: Doena cardiovascular e fatores de risco : novas
reas de pesquisa. [3].
O mtodo de referncia para medir a sensibilidade in-
sulina o clamp euglicmico hiperinsulinmico [4], uma
tcnica incmoda mesmo efetuada em clnica e certamente
inadequado para estudos epidemilolgicos. A concentra-
o da insulina de jejum freqentemente usada como
marcador de resistncia insulina, o qual correlacionado
com pessoas com relativa euglicemia (coeficiente de corre-
lao de 0,6 a 0,8) [5].
certo que a hiperinsulinemia um fator de risco e
considerado um marcador precoce para doena cardiovas-
cular, diabetes tipo 2 e hipertenso arterial [1, 5, 6]. Or-
chard recomenda ateno seja dada classificao da in- fabricante. A variabilidade intra ensaio foi medida usan-
tolerncia glicose no estado precose de resistncia insu-
lina [7]. Dessa forma, insulina tornou-se um parmetro
biolgico importante.
Apesar de a insulina ter sido a primeira substncia ana-
lisada por radioimunoensaio [8], os mtodos convencionais
perdem especificidade, desde que os anticorpos policlonais
reconhecem no apenas insulina, mas tambm a pro-insuli-
na e vrios produtos da diviso desse precursor. Para nosso
estudo epidemiolgico, ns escolhemos o IMx-Abbott en-
zima imunoensaio, o qual no tem reao cruzada com a
pro-insulina. Primeiramente ns validamos esse mtodo e
estudamos a variao inter e intra ensaio e seu nvel de de-
teco. Em seguida incluso dos primeiros 4.032 pacien-
tes no estudo, ns determinamos a distribuio da concen-
trao de insulina de jejum dessa populao essencialmen-
te saudvel de acordo com sexo e idade.
MATERIAL E MTODOS
Populao - Ns estudamos os primeiros 1.939 homens e
2.093 mulheres includos em nosso acompanhamento de 9
anos conhecido como D.E.S.I.R (Donnes Epidmiolo-
giques Sur le Syndrome dInsulino-Rsistance) o qual in-
cluiu 5.184 homens e mulheres de 30 a 64 anos de idade do
centro oeste da Frana. Os participantes desse estudo fo-
ram voluntrios, segurados do Sistema de Seguridade So-
cial Francs, o qual oferece exames mdicos peridicos
gratuitos. Os pacientes foram recrutados em 10 centros de
exames de sade (Centres dExamens de Sant) e concede-
ram a permisso para participar do estudo. A mdia de ida-
de desses homens e mulheres foi de 46,6 e 46,7 anos res-
pectivamente.
Sangue e urina foram coletados aps 12h de jejum. Para
3.473 dos 4.032, o exame clnico tambm reuniu dados
relativos ao status quanto ao diabetes, altura e peso (com
pouca roupa) para calcular o ndice de massa corporal
TESTE IMUNO-ENZIMTICO 183
(IMC = peso/altura). A mdia (DP) IMC foi de 25,1 kg/m
(3,2) para homens e 23,4 kg/m (3,9) para mulheres. No
houve dados clnicos disponveis para 559 pacientes que
foram assim excludos da populao de referncia. Mais
tarde 392 pacientes foram excludos porque a concentra-
95 para sexo e idade, ou porque eram diabticos ou ti-
nham glicosria. A populao includa 1.473 homens e
1.608 mulheres (idade mdia 46,3 e 46,7 e IMC 24,6 e
22,7 kg/m respectivamente).
Ensaio de Insulina A insulina foi dosada no laboratrio
do IRSA (Institut Rgional pour la Sant) pelo mtodo de
micro enzima imunoensaio (MEIA technic, IMx-Abbott,
Rungis, Frana) o qual usa tcnica em Sandwich e dois
anticorpos monoclonais de rato, um ligado micropartcu-
las e outro ligado fosfatase alcalina. A atividade enzim-
tica foi medida por substrato 4-methil-umbelliferone.
Calibrao (nveis de insulina de 0, 3, 10, 30, 100, e
300 U/ml) e controle (trs nveis : 8, 40, e 120 U/ml)
foram determinados de acordo com as recomendaes do
do 20 alquotas de trs nveis de soro controle, provido
pela Abbott. A variao inter ensaio foi medida por mais
de 39 ensaios, usando soro de concentrao intermedi-
ria. O nvel de deteco foi definido como (mdia 2 DP)
de 10 ensaios de soluo de calibrao com insulina de
concentrao zero.
O ensaio de insulina pelo mtodo IMx-Abbott foi com-
parado com radioimuno bi-insulina ensaio (RIA) da Diag-
nostics Pasteur (Marne-La-Coquette, Frana), um mtodo
em competio com anticorpos policlonais de cobaios. Este
mtodo foi calibrado com padro 66304 da OMS. A con-
centrao de insulina de 83 soros do Servio de Bioqumi-
ca, CHU Angers, variou de 2 200 U/ml.
Todos soros com concentrao > 10 U/ml, pelo mto-
do IMx-Abbott, foram refeitos e suas concentraes con-
firmadas.
Ensaio de Glicose O mtodo de glicose-oxidase foi apli-
cado em plasma fluoro-oxalatado, usando RA 1000 Bayer-
Technicon. Os reagentes para calibrao foram forneci-
dos pela Bayer Diagnostic (Puteaux, Frana). A variabili-
dade intra e inter-ensaio foi de 1,06 % e 1,73 % respecti-
vamente. Este ensaio rotineiramente submetido ao con-
trole interlaboratorial da Sociedade Francesa de Biologia
Clnica.
Glicosria A positividade foi dada em urina recm emiti-
da, testadas pelas tiras Ames (Labstix) e confirmadas por
tiras Boehringer.
Anlise Estatstica As concentraes de insulina de je-
jum foram comparadas entre as faixas etrias e entre os
sexos usando o teste de Kruskal-Wallis. A correlao entre
o estudo dos nveis de insulina medidas pelas duas tcnicas
usando o coeficiente de correlao de Pearson e regresso
linear. A correlao do coeficiente de Spearman foi usado
para estimar a ligao entre o nvel de insulina e IMC.
186 Y. Gallois Diabetes & Metabolism

RESULTADOS (r = 0,51 para homens e r = 0,46 para mulheres, p < 0,0001),

O coeficiente de variao intra-ensaio para o ensaio IMx-
Abbott foi de 3,1, 2,8 e 2,2 % correspondendo mdia da con-
centrao de insulina de 5,7, 57,3 e 118,2 U/ml respectiva-
mente. A variabilidade inter-ensaio foi de 3,5 % (insulina mdia
de 29,9 U/ml), sendo o nvel de deteco de 0,33 U/ml. No
estudo de correlao, a concentrao de insulina para 83 so-
ros no IMx-Abbott e RIA foi 18,6 U/ml e 30,8 U/ml res-
pectivamente. A concentrao de insulina por RIA pode ser
estimada pelo ensaio IMx-Abbott usando a equao :
RIA = 1,30 IMx + 6,5 (ambos medidos em U/ml)
A distribuio da concentrao de insulina de jejum de
acordo com idade e sexo foi assimtrica, e nem sempre foi
possvel normalizar a distribuio por transformao loga-
rtmica (Tabela 1a).
Para os homens na populao no selecionada, de idade
30 a 59 anos, a distribuio foi constante para essas faixas
etrias (p = 0,6) (mdia 5,8 U/ml, percentil 95, 14,0 U/
ml) . As concentraes foram maiores para homens acima
de 59 anos (p = 0,006) (6,4 15,6). A distribuio de insu-
lina no foi significativamente diferente entre as faixas et-
rias em mulheres abaixo de 50 anos de idade (p = 0,4) (5,2
12,5) porm foi significativamente maior acima de 49
anos (p = 0,002) (5,6 14,0).
Os nveis de insulina foram correlacionados com IMC
indivduos com IMC acima do percentil 95 para a sua fai-
xa etria e sexo foram excludos da populao referncia.
Os nveis de insulina foram maiores nos homens excludos
(mdia = 6,5 vs. 5,7 U/ml, p < 0,0001) e mulheres ( 6,3 vs.
5,2 U/ml, p < 0,0001).
A Fig 1 apresenta os percentis da concentrao da insu-
lina srica de jejum segundo faixa etria e sexo, para 3.081
indivduos da populao referncia, i.e. aqueles cujos IMC
e glicose de jejum abaixo do percentil 95, que no possu-
am diabetes ou glicosria. A distribuio difere pouco en-
tre as faixas etrias, mostrando uma tendncia para aumen-
tar nos homens (p = 0,065), com insulina mdia de 5,7 U/
ml (95 % intervalo de confiana: 5,5-6,0) e percentil 95 de
12,9 U/ml (12,3-13,5). Entretanto houve uma significati-
va diferena em mulheres (p = 0,009) entre as jovens e as
acima de 50 anos de idade (p = 0,002). A concentrao mdia
de insulina em mulheres acima de 50 anos foi de 5,1 U/ml
(4,9 - 5,9); o percentil 95 sendo de 11,2 U/ml (10,9 - 11,9).
Em mulheres acima de 49 anos, a concentrao mdia de
insulina foi 5,4 U/ml (5,2 - 5,6), o percentil 95 de 11,6
U/ml (11,0 - 13,2). (Tabela 1b).
Como as concentraes de insulina para mulheres de 50
anos ou mais no diferem significativamente, daqueles va-
lores para homens de 30-64 anos de idade (p = 0,12),
possvel agrupar os valores de referncia para esses homens
e mulheres. A concentrao mdia foi ento 5,6 U/ml (5,4-
5,7), o percentil 95 de 12,6 U/ml (12,0-13,0).

TABELA 1. Distribuio da concentrao da insulina de jejum (mU/ml, IMx-Abbott) de acordo com sexo e faixa etria

(a) populao no selecionada

Percentil
Faixa etria Sexo n Mdia DP
5 25 50 75 95
30-39 anos M 558 6,70 4,15 2,3 3,9 5,7 8,3 13,6
F 600 6,26 3,74 2,5 4,0 5,2 7,5 12,9
40-49 anos M 626 6,86 4,20 2,3 4,1 6,0 8,3 14,1
F 652 6,08 3,53 2,4 3,8 5,2 7,3 12,1
50-59 anos M 503 7,05 5,10 2,6 4,1 5,7 8,4 14,6
F 567 6,53 3,67 2,5 4,0 5,5 8,2 14,0
60-64 anos M 252 7,94 6,44 2,6 4,4 6,4 9,3 15,6
F 274 6,92 4,08 2,6 4,2 5,8 8,7 14,0
Total M 1939 7,00 4,78 2,4 4,1 5,9 8,5 14,1
F 2093 6,36 3,71 2,5 4,0 5,4 7,7 13,1

(b) populao de referncia por sexo e faixa etria : glicosria negativa e no diabticos
com IMC e glicose abaixo do percentil 95
Percentil
Faixa etria Sexo n Mdia DP
5 25 50 75 95
30-49 anos M 915 6,41 3,51 2,3 3,9 5,6 7,9 12,5
F 969 5,78 2,98 2,4 3,8 5,1 7,0 11,2
50-64 anos M 558 6,66 3,66 2,6 4,1 5,8 8,2 13,0
F 639 6,17 3,03 2,6 4,0 5,4 7,6 11,6
Total M 1473 6,51 3,57 2,4 4,0 5,7 8,0 12,9
F 1608 5,93 3,01 2,5 3,9 5,2 7,2 11,5
Vol. 01, n 4, 1997 TESTE IMUNO-ENZIMTICO 187

dosar insulina e prope a metodologia para assegurar a

comparao entre os laboratrios e mtodos [12].
Insulina
srica de jejum (U/ml)
A concentrao da insulina de jejum mostrou-se bastan-
20
te estvel em diferentes faixas etrias, particularmente em
Homens
homens. Embora a mdia da concentrao de insulina de
Percentil
jejum diferisse nas faixas etrias, as diferenas (0,7 e 0,6
15
U/ml em homens e mulheres respectivamente), foram pe-
95 quenas em comparao com os valores de normalidade. O
10 percentil superior pouco mudou nas diferentes faixas etri-
75
as. Essa estabilidade pode ser devido a mltiplos fatores
50
5
que controlam tanto a secreo de insulina como sua de-
25
5
gradao. O envelhecimento freqentemente tem sido rela-
cionado com diminuio da secreo de insulina, porm
0
0 40 50 60 Idade
esta afirmao no foi confirmada nesse estudo, alm de
ter sido recentemente questionado por Coordt et. al [13]. A
Insulina secreo reduzida pode , na realidade estar envolvida ape-
srica de jejum (U/ml)
20
nas com patologias especficas e com fatores ambientais.
O imunoensaio IMx-Abbott para medir a insulina muito
Mulheres Percentil
conveniente. totalmente automatizado, no requer uso de
15 material radioativo e mostra baixa variabilidade intra e inter-
95 ensaio. As concentraes de insulina obtidas com esse mto-
10 do especfico foram um pouco abaixo dos outros testes con-
75
vencionais. Os valores de referncia dados aqui podem ofe-
50 recer uma fonte de comparao para outros estudos.
5
25
5

0 BIBLIOGRAFIA
0 40 50 60 Idade
FIG 1. Distribuio dos principais percentis para a concentrao da in-
sulina de jejum (mU/ml ,IMx-Abbott) segundo idade e sexo na popula-
o referncia (1.473 homens e 1.608 mulheres).
DISCUSSO
As variaes inter e intra-ensaio deste estudo foram se-
melhantes s notadas pelos fabricantes e achados em ou-
tros estudos com mesma metodologia. Demonstram consi-
dervel melhora nas variaes correspondentes para insuli-
na medida por radioimunoensaio [9-10]. O nvel de detec-
o observado de 0,33 U/ml, foi um tero do indicado pelo
fabricante. O mtodo IMx-Abbott teve em mdia concen-
trao de insulina 40% menor do que o medido por RIA. A
explicao para isso, ainda no est clara. A pro-insulina e
seus subprodutos no podem ser responsabilizados por di-
ferena to grande a qual pode ser devida aos produtos de
degradao da insulina presentes na circulao [11]. Em-
bora o coeficiente de correlao entre os dois mtodos foi
alto (0,94) os dados foram dispersados com o RIA, que
mostrou maior variabilidade que o IMx-Abbott. A equao
da concentrao insulina por RIA em termos do IMx-Ab-
bott, foi semelhante, porm no foi idntica achada por
Sapin et. al [9].Um recente relatrio do American Diabetes
Associations Task Force on the Standardization of Insulin
Assay detalha os problemas associados com mtodos para
1 Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,
1988, 37, 1595-1607.
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long live the controversy ! Diabetologia, 1994, 37, 956-958.
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areas for research. WHO Technical Report Series N-841, Geneva :
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therapy. Diabetes Care, 1994, 17, 326-338.
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lin in man. J Clin invest, 1960, 39, 1157-1167.
9 Sapin R, Blickl JF, Gasser F. Dosages dinsuline : comparaison
IMx Abbott, RIA Pasteur lors dpreuves dhyperglycmique par
voie orale. Immunoanal Biol Spc, 1994, 9, 94-98.
10 Monti LD, Sandoli EP, Phan VC, Piatti PM, Costa S, Secchi A,
Pozza G. A sensitive and reliable method for assaying true human
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Acta Diabetol, 1995, 32, 57-63.
11 Andersen L, Dinesen B, Jorgensen PN, Poulsen F, Roder ME. En-
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Clin Chem, 1993, 39, 578-582.
12 Robbins DC, Andersen L, Bowsher R, et al. Report of the Ameri-
can Diabetes Associations Task Force on Standardization of the
Insulin Assay. Diabetes, 1996, 45, 242-256.
13 Coordt MC, Ruhe RC, McDonald RB. Aging and insulin secretion.
Proc Soc Exp Biol Med, 1995, 209, 213-222.
Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 188 - 193
Artigo original
TOLERNCIA GLICOSE ALTERADA EM
PACIENTES COM DOENA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRNICA
A HJALMARSEN (1), U. AASEBO (1), K.BIKERLAND (2), G.SAGER (3), R.JORDE (4).
RESUMO
Este estudo investigou o metabolismo da glicose e a resposta dos hormnios
mediados pela glicose em pacientes com hipoxemia respiratria crnica. Glicose
assim como insulina, glucagon, adrenalina, cortisol e hormnio de crescimento
(GH) foram medidos antes e depois aos 30, 60 e 120 minutos durante o Teste de
Tolerncia Oral Glicose (oGTT). Os seguintes pacientes com Doena Pulmonar
Obstrutiva Crnica (DPOC) foram estudados : 10 normoxmicos (mdia de paO2
10,9 0,4 kPa), 10 hipoxmicos (mdia de pa O2 7,6 0.2 kPa antes e 10,6 0,4
depois de 24 horas de oxigenioterapia) e 6 pacientes com hipxia em oxignioterapia
de longa durao (OTLT) (mdia de pa O2 10,9 0,7 kPa antes e 7,1 0,3 aps 4
horas com menos de 0,5 litros de oxignio por minuto). Os pacientes hipoxmicos
foram testados duplamente com e sem (ou pelo menos reduzida) oxigenioterapia.
Vinte indivduos saudveis serviram como controle. A glicemia plasmtica aos
120 minutos foi significativamente maior nos pacientes sob OTLT do que nos
controles (p < 0,01), pacientes normoxmicos (p < 0,01) ou pacientes hipoxmicos
(p < 0,01). A rea da curva plasmtica de glicose e de insulina foi significativamente
maior nos pacientes com OTLT e hipoxmicos em comparao ao controle (p <
0,01 e 0,05, respectivamente). Os valores da glicose nos pacientes com DPOC
normoxmicos foram semelhantes aos do grupo controle. Glucagon, adrenalina,
cortisol, e GH mantiveram seus nveis semelhantes entre os grupos. A terapia de 4
horas de baixa dose ou de oxignio livre entres os intervalos de OTLT ou 24 h de
oxignio suplementar no grupo hipoxmico no afetou significativamente a glicose
nem os nveis hormonais. Foi concludo que os pacientes com severa hipxia com
DPOC tm alterao no metabolismo da glicose, a qual no pode ser simplesmente
explicada por mudanas nos hormnios glico-regulatrios ou alterao a curto
prazo da oxigenao. Diabetes & Metabolism, 1997, 1, 188-193.
Unitermos : oxigenioterapia, glicose, insulina, glucagon, adrenalina, cortisol,
hormnio de crescimento.
: A. Hjalmarsen, Department of Pulmonary Medicine,
University Hospital of Troms, N-9038 Troms, Norway. Tel. :
47 776 26000. Fax : 47 776 26863.
SUMMARY
This study investigated glucose metabolism and glucose-mediated hormone
responses in patients with chronic respiratory hypoxaemia. Glucose as well as
insulin, glucagon, adrenaline, cortisol and growth hormone (GH) were measured
before and at 30, 60 and 120 min during an oral glucose-tolerance test. The
following chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients were studied :
10 normoxaemic (mean paO 2 10.9 0.4 kPa), 10 hypoxaemic (mean paO2
7.6 0.2 kPa before, and 10.6 0.4 after 24-h oxygentherapy, and 6 hypoxaemic
patients on long-term oxygen therapy (LTOT) (mean paO2 10.9 0.7 kPa before,
and 7.1 0.3 after 4 h with less than 0.5 litre oxygen per minute). The hypoxaemic
patients were tested both with and without (or reduced) oxygen therapy. Twenty
healthy sex- and age-matched subjects served as controls. Plasma glucose at
120 min was significantly higher in LTOT patients than in controls (p < 0.01),
normoxaemic patients (p < 0.01) or hypoxaemic patients (p < 0.01). The areas
under the curve for plasma glucose and insulin were significantly higher in both
the LTOT and hypoxaemic groups compared to controls (p < 0.01 and 0.05,
respectively). Glucose values for normoxaemic COPD patients were similar to
those for controls. Glucagon, adrenaline, cortisol and GH levels did not differ
significantly between the groups. A 4-h low-dose or oxygen-free interval in the
LTOT group or 24 h of oxygen supplementation in the hypoxaemic group did not
affect glucose and hormone levels significantly. It is concluded that severely
hypoxaemic COPD patients have altered glucose metabolism which cannot be
readily explained by changes in glucoregulatory hormones or short-term
alterations in oxygena. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 37-42.
Key-words : oxygen therapy, glucose, insulin, glucagon, adrenaline, cortisol,
growth hormone.
(1) Departments of Pulmonary Medicine. (2) Hormone
Laboratory, Aker Hospital, Oslo, Norway. (3) University Hos-
pital of Troms. (4) Clinical Pharmacology and Endocrinology.
Vol. 01, n 4, 1997
A
hipoxemia crnica causa profundas mudan-
as no eixo hipotalmico-pituitrio e tambm
altera a funo cardaca, renal, e o leito vas-
cular pulmonar [1, 3]. Em recente estudo, ns
mostramos que o efeito no eixo hipotlamo-
pituitrio pode ser reversvel com oxigenioterapia de lon-
go prazo (OTLT) [4]. Mais tarde, OTLT pode prolongar a
sobrevida, melhorar a funo cardiovascular, reverter a po-
licitemia e corrigir disfunes neuropsicolgicas nos pa-
cientes com hipoxemia crnica [2, 3, 5-7]. O alto custo e
a inconvenincia da OTLT tornam imperativa a caracteri-
zao da disfuno orgnica neste grupo, assim como pes-
quisar o limite de hipxia que causa tal disfuno. ge-
ralmente aceito que um nvel persistente de PaO2 7,3 ou
8,0 kPa, coexistindo com policitemia e/ou cor pulmonale,
requer OTLT para melhorar sobrevida e qualidade de vida
[2, 5]. Entretanto, os efeitos da hipoxemia no metabolis-
mo da glicose at o momento foram pouco investigados.
Dessa forma o propsito desse estudo foi testar os efeitos
da oxigenioterapia e a atuao do oxignio nos nveis da
glicose e dos hormnios durante o oGTT (Teste de Tole-
rncia Oral Glicose) em pacientes com hipoxemia cr-
nica.
PACIENTES E MTODOS
Pacientes - Vinte e seis pacientes com Doena Pulmonar
Obstrutiva Crnica DPOC - e vinte pacientes saudveis
(idade mdia 62 anos, variao 45-75 anos) foram estuda-
dos. Nenhum era obeso (IMC < 30), e todos tiveram glico-
se de jejum normal. Dados demogrficos so apresentados
na Tabela 1. Os pacientes com DPOC foram agrupados de
acordo com a severidade da hipoxemia e relacionados como:
normoxmicos (PaO2 10,0 kPa); hipoxmicos (PaO2
8,5 kPa) e hipoxmicos em OTLT. Esta ltima sob OTLT
nos 6 meses antecedentes e usando oxignio lquido conti-
nuamente com catter nasal, que resultou PaO2 8,0 kPa.
Exceto 3 pacientes em OTLT que usaram regularmente pred-
nisona oral (5-10 mg por dia), esterides orais no foram
tomados durante os ltimos quatro meses antecedentes ao
teste. Quatro pacientes com edema de tornozelo foram tra-
tados com furosemida. Dois destes pacientes usavam digo-
xina. Todos os pacientes, exceto dois usaram Beta2 agonis-
tas por via inalatria. As drogas comumente usadas foram
esterides inalatrios em doses abaixo de 1,5 mg/dia, bro-
meto de ipratrpio inalatrio quando necessrio e teofilina
oral em nvel abaixo do teraputico. As doses dirias des-
sas drogas foram semelhantes nos trs grupos (Tabela I).
Antes do teste, as drogas orais e inalatrias foram suspen-
sas por 8 horas. Os pacientes no usaram outro medica-
mento. O nmero de fumantes est na tabela 1. Os pacien-
tes em OTLT eram no fumantes, por seis meses no mni-
mo. Todos os pacientes consentiram no estudo e o mesmo
foi aprovado pela comisso de tica mdica local.
Ensaios - Flowmate spirometer (Jaeger, Germany) foi usado
para estimar volume expiratrio forado-1 segundo (FEV1).
A OMS registrou performance de acordo com 5 pontos na
TOLERNCIA GLICOSE E DOENA PULMONAR 189
escala [8]. O teste de tolerncia oral glicose (75 g de glico-
se) foi feito em todos os pacientes. Pacientes hipoxmicos
foram testados em seu estado basal, aps 24 horas de oxig-
nioterapia que resultou PaO2 > 9,0 kPa. O grupo OTLT foi
testado em dias separados, tanto com oxignioterapia tima
(PaO2 .> 9,0 kPa) e durante hipxia aps 4 horas com 0,5 l
de oxignio/min; dando saturao de O2 entre 85 e 90 %.
Amostras sangneas e procedimentos analticos - O san-
gue arterial para anlise dos gases foi obtido por puno da
artria radial, o sangue venoso para dosar glicose e horm-
nios, insulina, glucagon, adrenalina, cortisol, GH foi colhi-
do nos tempos 0, 30, 60, 120 minutos aps sobrecarga oral
de 75 g de glicose. Os tubos para dosagem de glicose ti-
nham fluoreto de sdio e foram analisados pelo mtodo da
peroxidase aps centrifugao 3800g (Kodak Ektachem
Analyser 700 XR, Estman Kodak Co. ,Rochester, NY). Soro
para dosar insulina foi congelado -20 C e posteriormente
analisado por RIA (cat. N1014, Linco Research Inc., St.
Louis, MO, USA). Cortisol srico foi feito por Lumines-
cncia (Amertile), o coeficiente de variao de 4,3 %. O
glucagon, a adrenalina e o GH foram preparados e analisa-
dos como descritos anteriormente [9] .Os gases sangneos
foram analisados por CIBA Corning 288 Blood Gas Sys-
tem Analyser (Medfield, MA,USA). A saturao do O2 foi
medida por N-100 oxmetro de pulso (Nellcor, CA, USA).
Anlise Estatstica - Os resultados so dados como mdia
e erro padro da mdia (SEM). A glicose e as concentra-
es hormonais durante o oGTT foram convertidos em rea
sob a curva (delta) usando-se a frmula trapzio. Os gru-
pos foram comparados pelos testes de Kruskal-Wallis e
Mann-Whitney .O teste de Wilcoxon foi usado para com-
parar resultados do mesmo grupo, p < 0,05 foi considerado
estatisticamente significativo. Para as correlaes entre in-
sulina e glicose, idade, IMC, e funo pulmonar foi usado
o coeficiente de correlao de Spearman.
RESULTADOS
Pacientes com ou sem OTLT tiveram uma reduo mar-
cante FEV1, enquanto que os normoxmicos tiveram redu-
o moderada FEV1 (Tabela 1). Controles tiveram valores
espiromtricos normais. Os valores para performance au-
mentaram de acordo com a severidade da DPOC (Tabela 1)
Glicose Plasmtica - para indivduos hipoxmicos em
OTLT, glicose de 120 minutos foi significativamente maior
que os controles (p < 0,01), que os pacientes normoxmi-
cos (p < 0,01) ou pacientes hipoxmicos (p < 0,01) (Tabela
II). A glicose delta foi significativamente maior para os gru-
pos hipoxmicos e para OTLT versus os controles (p < 0,01
e p = 0,05 respectivamente), e para os OTLT vs. grupo dos
normoxmicos (p < 0,01) (Tabela 3).
Insulina Srica - durante o oGTT, a insulina no teve ele-
vao importante no grupo hipoxmico, em comparao
com o grupo controle (Tabela 2). Entretanto essa diferen-
190 A. Hjalmarsen Diabetes & Metabolism

TABELA I. Caractersticas pessoais

Grupos Controles Normoxmicos Hipoxmicos Hipoxmicos

em OTLT
Nmero 20 10 10 6
Sexo (m : f) 16 : 4 9:1 9 :1 3:3
Idade (anos) 61,5 2,0 62,0 3,0 63,5 3,4 62.0 3.8
IMC (kg/m2) 24.0 0.6 24.0 1.0 21.5 1.1 21.0 2.5
Medicao 9B2, 10B 10B2, 5B, 8T 5B2, 3B, 3P
6T, 4I 3I, 2F, 1D 2T, 2F, 1D, 1V
Fumantes/No fumantes 3/17 3/7 5/5 0/6
FVC (% de pred.) 106 3.3 96 7.5 61 1.0* 50 5.3*
FEV1 (% de pred.) 110 3.1 70 9.0* 34 3.2* 24 3.8*
SaO2 % 95.5 0.4 95.5 0.3 87.9 0.8* 87.7 1.1*
PaO2 kPa
ar respirado 10.9 0.4 7.6 0.2 7.1 0.3
O2 terapia 10.6 0.4 10.9 0.7
PaCO2 kPa
ar respirado 5.2 0.1 6.4 0.3 7.8 0.9
O2 terapia 7.0 0.3 7.9 0.9
Performance 0 0.5 1.4 3.0

OTLT = Oxigenioterapia de Longo Prazo; IMC = ndice de Massa Corporal; B2 = Beta2-agonista; I = Brometo de Ipratrpio; B = Beclometasona-
dipropionato/budesonida; T = Teofilina; F = Furosemida; D = Digoxina; V = Verapamil; FVC = Capacidade Vital Forada; FEV1 = Volume
Expiratrio Forado 1 segundo. Os resultados so apresentados como mdia SEM. *p < 0,001 vs. controles.

TABELA 2. Glicose plasmtica e insulina durante oGTT, pacientes e controles

Grupos N 0 min 30 min 60 min 120 min

Controles glicose 20 4.80.1 7.20.2 7.30.4 6.30.2

insulina 20 7.81.0 42.93.8 57.47.1 42.74.3
Normoxmico glicose 10 4.70.5 7.80.3 8.00.5 6.30.3
insulina 10 9.81.5 59.49.4 78.017.5 50.28.0
Hipoxmico
(12 horas em O2) glicose 10 4.80.2 (4.40.2) 8.10.6 (8.20.8) 9.10.9 (9.11.1) 7.40.6 (6.50.6)
insulina 10 8.11.3 7.41.1) 60.18.9 (65.211.1) 80.012.0 (83.213.5) 52.311.9 (44.09.7)
Hipoxmico
em LTOT glicose 6 4.60.2 (4.80.2) 9.60.8 (8.60.8) 11.11.4 (10.71.5) 11.01.3* (10.81.0*)
4 horas sem
O2 (em O2) insulina 6 11.52.7 (12.53.2) 71.525.5 (82.022.8) 105.331.2 (107.730.8) 128.234.6 (134.733.9)

Abreviaes: oGTT = Teste de Tolerncia Oral Glicose ; DPOC = Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica ; OTLT = Oxigenioterapia de Longo Prazo.
Resultados so dados como mdia SEM. Glicose 120 minutos < 7,8 m mol / l. Insulina Basal = 6,20 mil / l.

a foi significativa quando os valores delta para insulina
foram usados (Tabela 3). A razo insulina delta/glicose
delta no foi mais baixa nos pacientes hipoxmicos (com
ou sem OTLT),em comparao com o controle e os nor-
moxmicos (Tabela 3).
Hormnios Sricos e Plasmicos - No houve diferena
significativa entre os grupos nas concentraes de gluca-
gon, cortisol, adrenalina, GH antes ou depois do oGTT
(Tabela 4)
Oxignioterapia - quatro horas de baixa dose ou at re-
moo do oxignio nos pacientes OTLT e 24 horas de
oxigenioterapia nos pacientes com hipoxemia no pro-
duziu mudanas importantes nos nveis hormonais. (Ta-
bela 2 4).
Vol. 01, n 4, 1997 TOLERNCIA GLICOSE E DOENA PULMONAR 191

TABELA 3. Razo insulina delta /glicose delta durante oGTT em pacientes com DPOC e controles

Grupos N Delta glicose Delta insulina Delta insulina/delta glicose

(mmol/l. 120 min) (miU/l. 120 min) (mmol/miU)
Controles 20 15.3 1.7 289 27 25.3 4.5
Normoxmico 10 19.4 1.3 385 70 20.6 3.5
Hipoxmico (12 horas em O2) 10 25.0 4.3* (25.8 4.4*) 408 53* (416 54*) 19.9 3.7 (22.8 5.2)
Hipoxmico em LTOT, 4 horas 42.3 8.3** 635 192**
sem O2 (em O2) 6 (37.8 7.3**) (669 174**) 15.0 2.2 (18.8 3.9)
Legenda = vide Tabela 2

TABELA 4. Glucagon, adrenalina, cortisol, GH durante oGTT em pacientes com DPOC e nos controles

Grupos N 0 min 30 min 60 min 120 min

Controles glucagon 20 33.91.6 31.01.2 27.60.8 27.80.7

adrenalina 20 62.38.7 58.49.0 61.210.7 61.838.3
cotiso; 20 31316 27016 26318 26017
HGH 20 1.670.47 0.860.19 0.670.16 0.570.10
Normoxmico glucagon 10 35.73.2 32.22.4 32.62.1 31.11.9
adrenalina 10 54.29.1 46.38.8 52.215.9 45.67.2
cortisol 10 28628 25128 22527 20713
HGH 10 0.650.17 0.510.18 0.420.08 0.390.05
Hipoxmico
(12 horas em O2) glucagon 10 31.92.3 (31.82.0) 28.21.9 (28.71.6) 26.01.5 (28.71.3) 25.71.2 (26.31.0)
adrenalina 10 40.07.4 (32.97.0) 29.34.2 (24.55.8) 29.75.5 (26.16.1) 28.97.1** (40.36.6)
cortisol 10 31828 (31148) 30126 (29630) 28728 (30426) 25128 (26630)
HGH 10 3.291.89 (1.730.75) 2.291.08 (1.130.52) 3.522.61 (1.180.52) 1.230.83 (0.620.16)
Hipoxmico em LTOT glucagon 6 37.33.8 (36.33.6) 31.81.8 (32.52.7) 29.31.6 (32.01.7) 27.61.9 (29.00.5)
4 horas sem O2
(em O2) adrenalina 6 76.715.6 (41.211.5) 85.29.5 (49.210.8) 58.214.6 (42.57.8) 86.724.6 (59.79.2)
cortisol 6 27858 (27044) 29768 (26039) 30051 (28152) 25117 (24644)
HGH 6 2.170.89 (2.301.09) 1.620.45 (3.321.46) 3.701.40 (4.482.23) 0.930.28 (1.080.44)

Legenda : GH = Hormnio do Crescimento. Os resultados do glucagon so dados como mdia SEM pmol/l; adrenalina em pg/ml; cortisol em nmol/l
e GH em mIE/l.

TABELA 5. Correlao de Spearman entre os testes DISCUSSO

120 min Delta Delta Neste estudo, os pacientes com DPOC em OTLT, com-
glicose glicose insulina
parados aos controles, tinham maior concentrao de gli-
IMC (n=46) -0.18 -0.35* -0.10 cose no tempo 120 minutos do oGTT, e dessa forma, redu-
o da tolerncia glicose. Os pacientes hipoxmicos que
FEV1 (n=46) -0.33* -0.41* -0.41* no usavam OTLT tinham maiores valores para glicose delta
SaO2 % (n=46) -0.44* -0.37* -0.23 do que os controles, indicando reduzida captao da glico-
PaO2 (n=46) -0.47* -0.31 -0.29 se [10,11].
No podemos excluir que a tolerncia reduzida glicose
PaCO2 (n=46) 0.39* 0.004 0.09
dos pacientes com OTLT, pode ter sido resultado da medi-
Legenda : vide Tabela 1. Controles foram excludos. * p<0.05
cao. Trs destes pacientes estavam usando prednisona,
que sabemos ser indutora de intolerncia glicose [12]. A
prednisona foi usada por mais de trs meses e o intervalo
de 8 horas antes do teste, possivelmente foi muito curto
Correlaes - no houve correlao significativa entre gli- para afastar esses efeitos. A influncia da prednisona no
cose aos 120 minutos e saturao de oxignio (Sat O2 %), metabolismo da glicose dose dependente [13,14] e para
FEV1, PaO2, PaCO2. Para glicose delta, houve correlao nosso conhecimento, no foi ainda demonstrado em baixas
com FEV1, SatO2 % e IMC (Tabela 5) doses como neste estudo.
192 A. Hjalmarsen
Pacientes hipxicos no usando OTLT tambm tiveram
concentraes mais altas de glicose que o grupo controle,
porm essa diferena no foi estatisticamente significativa.
Entretanto, a glicose delta foi significativamente aumenta-
da nesse grupo. A glicose delta em pacientes no insulino-
dependentes [10], foi bem correlacionada com captao da
glicose aps sobrecarga oral de glicose e pode ser mais sen-
svel do que a glicose 120 minutos, quando medimos a in-
tolerncia glicose.
Estes pacientes hipxicos no usavam esterides orais,
porm usavam beta2agonistas, esterides inalatrios em
baixas doses e teofilinas orais de uso freqente. Essas dro-
gas afetam o metabolismo da glicose em um grau menor
que a prednisona oral [15-17], mas no se isentam de se-
rem fatores contribuidores. Os pacientes com severa DPOC
tomam algum tipo de medicamento, a retirada dessa me-
dicao seria antitica. Assim a comparao entre esses
pacientes e o grupo controle sadio, de forma ideal no
factvel.
Uma explicao para o aumento da glicose delta nos
pacientes hipoxmicos, poderia ser a resistncia insulina,
na qual seriam esperados nveis mais altos de insulina (e
que realmente ocorreu) nestes pacientes do que no contro-
le. A razo insulina delta/ glicose delta, a qual considera-
da um marcador de resistncia insulina [10, 11, 18], ten-
deu a diminuir com a disfuno pulmonar severa, o que
contradiz a presena de resistncia insulina nestes paci-
entes hipoxmicos.
O metabolismo da glicose tambm regulado por glu-
cagon, adrenalina, cortisol e hormnio de crescimento, os
quais possuem efeitos contrrios aos da insulina [9, 19].
Esses hormnios aumentam com o stress [9, 19, 20] ; n-
veis elevados so freqentes em pacientes com DPOC e
ocorre assim intolerncia glicose. Entretanto, no hou-
ve diferena significativa nos dois grupos, e no houve
tendncia a maiores concentraes nos pacientes. Por ou-
tro lado a sobrecarga oral de glicose no um teste din-
mico adequado para esses hormnios contra reguladores,
assim seu papel frente a intolerncia glicose no pode
ser excludo.
Como resultado de severa reduo da FEV1 e hipoxe-
mia, os pacientes com DPOC sofrem de perda de peso [21].
Isso tambm foi notado em nosso estudo em que os pacien-
tes com hipxia tinham menor IMC que os controles. Em
adio a isso, a performance no score OMS [8] aumentou
com a funo pulmonar reduzida, e possvel que nossos
pacientes tenham sndrome da fadiga. Embora os meca-
nismos envolvidos sejam desconhecidos, esta condio est
associada com reduzida tolerncia glicose e resposta in-
sulnica anormal, como foi demonstrado em pacientes com
cncer [22].
Houve uma correlao negativa entre os parmetros do
metabolismo da glicose e a Sat O2. Dessa forma foi natu-
ral esperar que administrando oxignio aos pacientes hi-
poxmicos, ou suprimindo-se oxignio dos OTLT pode-
ria afetar os nveis de glicose, mas isso no ocorreu. Se a
hipoxemia fosse a principal razo para intolerncia gli-
cose, indicaria que o reparo das leses da hipxia celular
requereria mais de 24 horas de oxignioterapia fornecido
Diabetes & Metabolism
por ns. Alm disso, naqueles pacientes que j estavam
em OTLT, a leso celular hipxica prvia poderia persis-
tir apesar da oxigenioterapia, possivelmente por causa dos
episdios intermitentes de hipoxemia. Se isso for verda-
deiro, pequenas supresses de oxignio no agravariam o
dano celular e o metabolismo da glicose desta forma no
seria afetado.
Podemos concluir que os pacientes hipxicos tm alte-
rado o metabolismo da glicose. A causa deve ser por mlti-
plos fatores e no afetada por pequenas mudanas nos
nveis de oxignio sangneo.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 194 - 197
Artigo Original
EFEITO DO RAMIPRIL NA SENSIBILIDADE
INSULINA EM PACIENTES OBESOS
Estudo de tempo-curso da taxa de infuso de glicose durante um clamp euglicmico hiperinsulinmico
P. VALENSI (1), E. DEROBERT (2), R. GENTHON (2), J.P. RIOU (3)
RESUMO
Para avaliar os efeitos inibidores da enzima de converso da angiotensina (ECA)
sobre a ao da insulina em obesidade, cinco mulheres obesas no diabticas
normotensas, foram examinadas em duas ocasies, como parte de um estudo
duplo-cego, randomizado, cruzado, que envolveu dez dias de tratamento com
1,25 mg de Ramipril ou placebo. O estudo consistiu em um clamp euglicmico
hiperinsulinmico (dois perodos de infuso de insulina com taxas de 0,4 e 1 mU/
kg/min, 2 h em cada perodo) combinado com calorimetria indireta. Os resultados
mais notveis, envolveram um tempo-curso significativamente mais rpido da
taxa de infuso de glicose durante os primeiros 30 min de cada perodo de infuso
da insulina [analisado calculando-se as inclinaes (S1 e S2)] tanto depois da
administrao de Ramipril, quanto de placebo. As mdias das taxas de infuso
de glicose alcanadas durante os ltimos 30 min de cada perodo de infuso de
insulina (G1 e G2), como tambm o aumento das taxas de oxidao de carboidratos
durante o clamp (C1-C0 e C2-C0) e a diminuio dos cidos graxos no esterificados
plasmticos (A0-A1 e A0-A2), no foram significativamente diferentes com Ramipril
ou placebo. De acordo com a anlise rigorosa do componente principal S1, S2,
G1, G2, C1, C2, A1 e A2 (ortogonalmente para C0 e A0), a sensibilidade insulina
melhorou com Ramipril quando comparada com placebo (p = 0,013). Este estudo
sugere fortemente que uma dose fraca de um inibidor da ECA, aumenta a fase
de ativao da ao da insulina em pacientes obesos no diabticos normotensos
e pode acelerar a ao da insulina. Diabetes & Metabolism 1997, 1, 194-197.
Unitermos: resistncia insulina, obesidade, inibidor da enzima de converso
da angiotensina, clamp euglicmico hiperinsulinmico, calorimetria indireta.
: P. Valensi, Service dEndocrinologie-Diabtologie-
Nutrition, Hpital Jean Verdier, avenue du 14 Juillet, 93143
Bondy Cedex, France. Tel. : (33) 1-48-02-65-96. Fax : (33) 1-48-
02-65-79.
SUMMARY
To assess the effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor on insulin
action in obesity, five normotensive nondiabetic obese women were examined
on two occasions as part of a double-blind, randomized, cross-over study involving
ten days of treatment with either 1.25 mg ramipril or placebo. The study consisted
of a euglycaemic hyperinsulinaemic clamp (two periods of insulin infusion at
rates of 0.4 and 1 mU/kg/min, 2 h for each step) combined with indirect
calorimetry. The most notable results involved a significantly faster time-course
of glucose infusion rates during the first 30 min of each insulin infusion period
analysed by calculating slopes (S1 and S2) after ramipril than placebo adminis-
tration. The mean glucose infusion rates reached during the last 30 min of each
insulin infusion period (G1 and G2), as well as the increases in carbohydrate
oxidation rates during the clamp (C1-C0 and C2-C0) and the decreases in plasma
nonesterified fatty acids (A0-A1 and A0-A2), were not significantly different after
ramipril and placebo. According to robust principal component analysis of S1, S2,
G1, G2, C1, C2, A1 and A2 (orthogonally to C0 and A0), insulin sensitivity was improved
with ramipril as compared to placebo (p = 0.013). This study strongly suggests
that a low dose of an ACE inhibitor increases the activation phase of insulin
action in normotensive nondiabetic obese patients and may accelerate insulin
action. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 197-200.
Key-words : insulin resistance, obesity, angiotensin converting enzyme inhibitor,
euglycaemic hyperinsulinaemic clamp, indirect calorimetry.
(1) Service dEndocrinologie-Diabtologie-Nutrition, Hpital
Jean Verdier, 93140 Bondy, France. (2) Dpartement Mdical,
Laboratoires Hoechst, Paris-La Dfense, France. (3) Centre de
Recherche en Nutrition Humaine, Pavillon X, Hpital Edouard
Herriot, 69437 Lyon, France.
Vol. 01, n 4, 1997
A
lguns estudos sugeriram que a inibio da en-
zima de converso da angiotensina (ECA),
tem um efeito benfico na sensibilidade in-
sulina em pacientes diabticos tipo 2 normo-
tensos e hipertensos [1], e em pacientes no
diabticos hipertensos [2]. Este efeito pode ser relacionado
a mecanismos hemodinmicos e/ou metablicos. A resis-
tncia insulina uma caracterstica comum da obesidade.
Durante aplicao da tcnica de clamp euglicmico hipe-
rinsulinmico, o aumento da distribuio da glicose me-
nos marcante em pacientes obesos, depois que a infuso de
insulina iniciada, sugerindo uma lenta ativao dos efei-
tos da insulina por uma excitao da captao perifrica da
glicose [3]. O propsito deste estudo piloto foi testar o efeito
de uma dose fraca de ramipril no efeito da insulina na cap-
tao de glicose e na oxidao do substrato, em mulheres
obesas no diabticas normotensas, enfocando a fase de
ativao.
PACIENTES E MTODOS
Pacientes O grupo de estudo consistiu originalmente em
6 mulheres pr-menopausadas (21 a 47 anos de idade; ida-
de mdia de 34 anos) com um ndice de massa corporal
(IMC) entre 28 e 35 kg/m2. Todas tinham presso sang-
nea normal e estavam livres de desordens cardiovasculares.
A glicose sangnea de jejum estava abaixo de 5,7 mmol/l
(mdia DP: 4,74 0,51), e os triglicrides sangneos
estavam abaixo de 3 mmol/l (1,34 0,88). Nenhuma esta-
va sob qualquer forma de tratamento.
Desenho do Estudo e Procedimentos Este estudo duplo-
cego, randomizado, cruzado envolveu duas fases de trata-
mento de 10 dias, separadas por um perodo de purificao
15 dias. Aps uma fase de pr-incluso, foram adminis-
trados aos pacientes um tablete de 1,25 mg de Ramipril ou
um placebo, antes do caf da manh, durante a fase A e o
tratamento oposto durante fase B. A durao global do tes-
te, inclusive a fase de pr-incluso, no excedeu a 60 dias.
Nenhuma mudana importante na dieta e na atividade fsi-
ca ocorreu. Foram executadas investigaes metablicas ao
trmino das fases A e B, depois que os pacientes tivessem
jejuado durante a noite (o ltimo tablete sendo tomado s 8
h da manh). Essas investigaes consistiram em um clamp
euglicmico hiperinsulinmico, em dois perodos de infu-
so de insulina, com taxas de 0,4 e 1 mU.kg1.min1, de 2 h
cada um. Calorimetria indireta computadorizada de circui-
to aberto contnua foi executada, primeiro entre 9 e 10 h da
manh e novamente durante os ltimos 30 min de cada pe-
rodo de infuso de insulina, usando um monitor metabli-
co Deltatrac (Datex Instruments, Helsinki, Finlndia) com
um sistema de cobertura. A taxa de excreo do nitrognio
no proteico foi determinada em urina coletada antes e ao
trmino da infuso de insulina (2 h da tarde), permitindo
que a taxa de oxidao de carboidratos fosse calculada [4].
A insulina plasmtica foi medida atravs de radioimunoen-
saio (Bi-insulin kit, ERIA, Lyon, Frana) e os cidos gra-
xos no esterificados plasmticos (AGNE) foram dosados
RAMIPRIL E SENSIBILIDADE INSULINA 195
por um mtodo enzimtico (NEFA C kit, Biolyon, Dardi-
lly, Frana). Esse estudo foi aprovado pelo Comit de Lyon
para a Proteo do Pessoal de Pesquisa Biomdica. Na vi-
sita de pr-incluso, os pacientes deram o seu consentimen-
to, aps receber informao detalhada sobre o ensaio. O
estudo foi abandonado por uma paciente que teve febre,
relacionada a uma pneumopatia viral, que aconteceu ime-
diatamente depois do fase A das investigaes metabli-
cas. Assim, os dados foram analisados somente para 5 pa-
cientes.
Dados e anlises estatsticas Os pontos que afetaram a
eficcia da sensibilidade insulina foram : o tempo-curso
da taxa de infuso de glicose durante os primeiros 30 min
de cada perodo de infuso de insulina, como analisado
calculando-se as inclinaes (S1 e S2) com o mtodo dos
mnimos quadrados; a taxa mdia de infuso da glicose (G1
e G2) alcanada durante os ltimos 30 min (condio esta-
bilizada) de cada perodo de infuso de insulina; o aumen-
to no nvel basal de oxidao de carboidratos (antes de in-
fuso de insulina : C0) para os nveis (C1 e C2) alcanados
durante os ltimos 30 min de cada perodo de infuso de
insulina (C1-C0 e C2-C0) ; e a diminuio nos AGNE plas-
mticos basais (mdia de 3 amostras coletadas antes da in-
fuso de insulina : A0) para os nveis (mdia de 3 amostras
: A1 e A2) alcanadas durante os ltimos 20 min de cada
perodo de infuso (A0-A1 e A0-A2). Para cada uma destas
oito variveis, para o peso corporal e a presso sangnea,
as comparaes estatsticas foram executadas por um estu-
do de duplo-tratamento, duplo-perodo, duplo-cruzado
ANOVA e complementado pelo teste no paramtrico de
Prescott [5], ajustados para cada perodo efetivo. Em adi-
o, a anlise rigorosa do principal componente de S1, S2,
G1, G2, C1, C2, A1 e A2 (ortogonalmente para C0 e A0), foi
feita usando os resultados obtidos nas 5 pacientes ao trmi-
no de cada fase, isto , um conjunto de dez dados. Esta
anlise foi executada substituindo os valores de cada vari-
vel com seu grau [6]. Na anlise do componente principal
foram construdas combinaes lineares, independentes das
variveis que resumem os dados globais, includas nessas
variveis. O primeiro componente da anlise uma vari-
vel, que o melhor resumo das variveis envolvidas. O se-
gundo componente o segundo melhor resumo, com a li-
mitao de ter uma correlao nula com o primeiro compo-
nente, e assim por diante para os outros componentes. As-
sim, anlise do componente principal sintetiza e analisa o
fenmeno a ser estudado [7]. Os resultados so expressa-
dos em valores mdios DP.
RESULTADOS
No foi observada nenhuma diferena significante no
peso corporal e nas mudanas da presso sangnea sistli-
ca depois de ramipril ou placebo, considerando que a pres-
so sangnea diastlica diminuiu significativamente de-
pois de ramipril, comparada com o placebo (estimativa =
6,3 2,1 mmHg, p = 0,029). Depois de ramipril e place-
bo, a insulina plasmtica basal (mdia de 3 amostras), era
196 P. Valensi Diabetes & Metabolism

bem parecida (13,6 5,3 e 14,4 8,2 U/ml respectivamen- 1.min 2) foram significativamente mais altos aps rami-
te), como era a insulina plasmtica alcanada (mdia de 3 pril do que com placebo (respectivamente 0,0032 0,0009
amostras), tanto as mais baixas (35,2 7,6 e 37,2 6,4 U/ vs 0,0006 0,0008, estimativa = + 0,0025 0,0004,
ml), quanto as mais altas (75,4 16,9 e 81,4 18,0 U/ml) p = 0,005 ; e 0,0230 0,0383 vs. 0,0158 0,0501, estima-
taxas de infuso de insulina. tiva = + 0,0418 0,0219, p = 0,077). Quando S1 e S2 fo-
G1 e G2 no foram significativamente diferentes com ra- ram analisados pelo teste no paramtrico de Prescott, am-
mipril ou placebo (3,88 1,69 e 4,50 2,16 mg.kg1.min1, bos os valores-p foram iguais ao menor valor possvel:
e 7,65 3,02 e 7,89 3,01 mg.kg1.min1 respectivamente). p = 0,10.
O mesmo foi verdade para C1-C0, C2-C0, A0-A1 e A0-A2. A A anlise rigorosa do componente principal, realizada
quantidade de glicose exgena infundida, durante infuso de nas classes no padro no paramtrico (Fig. 2), mostrou
insulina global (4 h) tendeu a ser mais alta com ramipril que que o segundo eixo contrape as duas partes do clamp eu-
com placebo (p = 0,09). glicmico hiperinsulinmico. Os valores das correlaes de
A taxa de infuso de glicose durante os primeiros G1, S1 e C1 com o segundo eixo so negativos, enquanto
30 min de cada perodo de infuso de insulina, aumentou para G2, S2 e C2 so positivos. O valor da correlao de A1
mais abruptamente depois de ramipril do que com place- com o segundo eixo estava prximo a 1, enquanto o valor
bo (Fig.1). Na seqncia de placebo/ramipril (3 pacien- para A1 estava prximo a 0. O primeiro eixo dessa anlise
tes), as inclinaes foram mais acentuadas ou iguais (para rigorosa um indicador da sensibilidade insulina, mesmo
S2 em um paciente) aps tratamento com ramipril, e na que os valores das correlaes de G1 e G2, S1 e S2, C1 e C2
seqncia de ramipril/placebo (2 pacientes) as inclinaes com este eixo sejam positivos e se contraponham aos valo-
sempre foram mais altas aps ramipril. S1 e S2 (mg.kg res das correlaes de A1 e A2 com este eixo (correlaes

0.30 0.30 0.30

Taxa de infuso de glicose (mg/min)

Taxa de infuso de glicose (mg/min)

Taxa de infuso de glicose (mg/min)

0.25 0.25 0.25

0.20 0.20 0.20

0.15 0.15 0.15

0.10 0.10 0.10

0.05 0.05 0.05

0.00 0.00 0.00

0 10 20 30 0 10 20 30 0 10 20 30
Tempo (min) Tempo (min) Tempo (min)

0.30 0.30
Taxa de infuso de glicose (mg/min)

Taxa de infuso de glicose (mg/min)

0.25 0.25

0.20 0.20

0.15 0.15

0.10 0.10

0.05 0.05

0.00 0.00
0 10 20 30 0 10 20 30
Tempo (min) Tempo (min)

FIG. 1 - Tempo-curso da taxa de infuso da glicose durante o clamp euglicmico hiperinsulinmico: a figura enfoca os primeiros 30 min do primeiro
perodo de infuso de insulina (0,4 U/kg/min) nos 5 pacientes depois do tratamento com ramipril ( ) ou tratamento com placebo ( ). As
inclinaes (S1) durante o primeiro perodo do clamp foram calculadas com estes dados e foram significativamente mais altas com a administrao
de Ramipril que de placebo.
Vol. 01, n 4, 1997
1 cundria ao efeito bloqueador dos inibidores de ECA na
A1
C2
S2
G2
A2
Eixo 2
0
C1
G1
S1
-1
-1 0 1
Eixo 1
FIG. 2 - Anlise rigorosa do componente principal. Esta figura mostra
os valores das correlaes de G1, G2, S1, S2, C1, C2, A1 e A2 com os pri-
meiros e segundos eixos desta anlise.
negativas). Os valores do primeiro eixo foram mais altos
com o tratamento com ramipril do que com placebo, em
todos os pacientes, menos um, e a diferena global foi esta-
tisticamente significante (p = 0,013).
DISCUSSO
Como este estudo-piloto proporciona resultados com-
pletos somente para 5 pacientes, requer uma confirmao
com uma srie maior. A melhora encontrada na sensibili-
dade insulina, depois de tratamento com ramipril, em
mulheres obesas normotensas, est de acordo com vrios
estudos realizados em pacientes com hipertenso essencial
e em pacientes diabticos tipo 2 [1, 2], tratados com inibi-
dores da ECA. Os nveis plasmticos de insulina, particu-
larmente no segundo perodo do clamp, mostrou a inibio
da liberao heptica da glicose [8]. A quantidade de glico-
se infundida pode ser considerada como o depsito de gli-
cose corporal. O resultado mais importante de nosso estu-
do foi mostrar que os valores de S1 e S2 foram significativa-
mente mais altos com a administrao de ramipril do que
de placebo. Estes valores so indicativos da ativao da
captao perifrica de glicose insulino-estimulada, durante
os primeiros 30 min de infuso de insulina, nos dois pero-
dos do clamp. Esse resultado pode ser devido a dois efeitos
diferentes do ramipril, envolvendo tanto um aumento do
efeito celular da insulina e bem como um aumento na dis-
ponibilidade da insulina para os tecidos-alvo perifricos
(hiptese hemodinmica).
RAMIPRIL E SENSIBILIDADE INSULINA 197
Com relao hiptese metablica, a degradao re-
duzida da bradicinina e sua acumulao sistmica, se-
cininase II, poderia mostrar uma atividade insulina-like.
O fato de que a fosfofrutoquinase ser estimulada forte-
mente atravs da bradicinina no corao perfundido iso-
lado de rato, sugestivo de um fluxo glicoltico acelera-
do [9]. Com relao hiptese hemodinmica, os inibi-
dores da ECA dilatam intensamente os vasos sangne-
os do antebrao, efeito esse que poderia estar envolvido
no aumento da sensibilidade perifrica insulina obtido
com qualquer agente vasodilatador [10]. Tem sido suge-
rido que a resistncia insulina in vivo, em pacientes
obesos, depende de um defeito no efeito hemodinmico
da insulina por meio do fluxo sangneo esqueltico au-
mentado [11]. Assim, a compensao para este defeito
pelos inibidores da ECA, uma hiptese atraente. Em
concluso, este estudo sugere fortemente que uma baixa
dose de ramipril, um inibidor da ECA, melhora a fase de
ativao da ao de insulina. Os respectivos papis dos
fatores metablicos e vasodilatadores permanecem para
serem avaliados.
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Diabetes & Metabolism (So Paulo)
1997, 1, 198 - 208
Consenso da ALFEDIAM
NEUROPATIA AUTNOMA NO
PACIENTE DIABTICO
P. VALENSI, J.F. GAUTIER, G. AMARENCO, J.P. SAUVANET, M. LEUTENEGGER, J.R. ATTALI *
O
envolvimento do sistema nervoso autnomo
no decurso do diabetes mellitus associa-se a
mortalidade aumentada. Um grande estudo
prospetivo, mostrou que a neuropatia autno
ma cardaca (NAC), evidenciada a partir de
anomalias das variaes de freqncia cardaca, estava as-
sociada a uma taxa de mortalidade de 29% a 10 anos en-
quanto esta taxa era apenas de 6 % nos pacientes ilesos de
NAC [1]. Alm disso, certas manifestaes patentes da neu-
ropatia autnoma aumentam a morbidade e alteram o con-
forto de vida.
A neuropatia autnoma envolve as pequenas fibras ami-
elnicas dos sistemas simpticas e parassimpticas. Alguns
estudos necrpsicos efetuados em pacientes diabticos in-
sulino-dependentes (DID) atingidos de disautonomia seve-
ra evidenciaram leses a nvel de gnglios simpticos, do
pneumogstrico e dos troncos nervosos simpticos [2], o
que confirma os numerosos estudos ultraestruturais, reali-
zados no animal (ratos com diabetes induzido por Strepto-
zocina por exemplo).
A fisiopatologia da neuropatia autnoma diabtica com-
plexa, devido sobretudo ao envolvimento de vrios apare-
lhos que podem ser atingidos de maneira desigual e vari-
vel no tempo e insuficincia de informaes relativas
: J.R. Attali, Service dEndocrinologie-Diabtologie-
Nutrition, CHU Jean Verdier, Universit Paris Nord, 93143
Bondy, Frana, tel 33 1 48 02 65 80 fax 33 1 48 02 65 79.
Mdicos-peritos : P.Valensi (Bondy), J.F. Gautier (Paris), G.
Amarenco (Aulnay-sous-Bois), J.P. Sauvanet (Paris),
M.Leutenegger (Reims), J.R. Attali (Bondy).
sua historia natural ; por outro lado a sua evoluo no
parece paralela da Neuropatia Perifrica. O essencial dos
dados fornecido pelo estudo da NAC. O papel da influen-
cia do equilbrio metablico sobre a NAC, sugerido pela
sua prpria demonstrao precoce, muitas vezes antes das
outras complicaes do diabetes, por dados transversais [3],
e pelo efeito favorvel do equilbrio otimizado do diabetes
tipo 1 [4]. So tambm propostos fatores imunolgicos no
diabetes tipo 1. As perturbaes das provas autnomas car-
dacas na historia do diabetes tipo 2 so tambm compat-
veis com o papel da obesidade nestes pacientes, j que tais
perturbaes tambm se encontram com grande freqncia
no obeso no diabtico [6].
A neuropatia autnoma pode envolver o sistema cardio-
vascular, o trato digestivo, o sistema uro-genital, o sistema
sudoral e a motricidade pupilar [7]. Ela pode ser incrimina-
da em certas hipoglicemias no percebidas pelo paciente.
A sua expresso clinica pode ser patente, as vezes com
sintomas que geram invalidez e que aumentam a morbida-
de. Ela com mais freqncia latente, evidenciada por exa-
mes de complexidade varivel.
O diagnstico nas formas patentes delicado pelo car-
ter inespecfico dos sintomas e pelo envolvimento muitas
vezes dissociado dos diferentes rgos. No estado infra cl-
* Texto estabelecido pelo comit de mdicos-peritos e vali-
dado pelos membros dos conselhos de administrao e cien-
tfico da Alfediam.
Vol. 01, n 4, 1997
nico, para cada sistema envolvido pela neuropatia autno-
ma, vrios testes so propostos, diferentes pela sensibilida-
de, reprodutibilidade, interpretao fisio-patolgica, pelo
custo, e pela dificuldade de realiz-los [8]. Alm disso, a
neuropatia autnoma no especfica do diabetes e pode
ser causada por outras etiologias como o etilismo crnico e
a insuficincia renal.
O inqurito e certos gestos clnicos simples que deveri-
am ser praticados rotineiramente em todos os diabticos
permitem s vezes suspeitar uma disautonomia. Os testes
complementares, que exigem tempo e muito rigor, devem
ser efetuados com ampla freqncia em meio diabetolgi-
co especializado.
Poucos dados epidemiolgicos fiveis foram publicados
at hoje, tais estudos sendo dificultados pelo carter no es-
pecfico dos sintomas, pela multiplicidade e fiabilidade dos
testes disponveis, e pela necessidade de se ter uma popula-
o de referncia (levando em conta a idade). As nicas in-
formaes vlidas, que permitem reter uma prevalncia muito
elevada no diabetes tipo 2 so as sobre a NAC. O conheci-
mento da histria natural da neuropatia autnoma merece
ser enriquecido. No entanto, a demonstrao da NAC em
numerosos diabticos tipo 1 ou 2 logo aps o diagnstico,
uma vez passada a fase de grande desequilbrio glicmico,
junto com sua freqncia maior nos pacientes com compli-
caes microangiopticas, permitem considerar a NAC como
um marcador precoce de risco de microangiopatia.
O tratamento das manifestaes disautonmicas es-
sencialmente sintomtico. Todavia, para algumas delas, uma
melhora significativa pode ser obtida atravs da prpria
melhora do controle glicmico [4]. At hoje a eficcia dos
inibidores da aldose-reductase no foi comprovada ; ensai-
os esto sendo feitos com a ajuda do cido gama linolni-
co, um cido graxo poli-insaturado em n-6, e outras mol-
culas tambm esto sendo investigadas.
Apesar da ausncia de teraputica realmente satisfat-
ria, para cada um dos sistemas envolvidos pela neuropatia
autnoma, a severidade das suas complicaes deve levar
a investig-los de maneira sistemtica. Qual a freqncia
e quais as modalidades segundo as quais estas complica-
es devem ser pesquisadas e suas conseqncias avalia-
das ? Esta pergunta tem sido abordada pelo comit de
mdicos-peritos e as respostas que trazemos so indicati-
vas e precisam ser confirmadas por estudos prospectivos.
Abordaremos sucessivamente a neuropatia autnoma do
sistema cardiovascular, do trato digestivo, da bexiga, dos
rgos sexuais, da pupila, das glndulas sudorparas e para
finalizar ser discutido o problema das hipoglicemias no
percebidas.
NEUROPATIA AUTONOMA
CRDIO-VASCULAR
No estado infra-clnico, a NAC uma complicao mui-
to freqente, encontrada em 20 % a 70 % dependendo das
sries. Ela acontece precocemente, afetando mais ou me-
nos 10 % dos pacientes com diabetes tipo 1 recente e apro-
ximadamente 6 % dos pacientes com diabetes tipo 2
NEUROPATIA AUTNOMA NO DIABTICO 199
recentemente diagnosticado. Um dos maiores interesses do
rastreamento da NAC reside no aumento da mortalidade
atribuda a esta por vrias sries prospectivas [1]. Um seg-
mento QT longo no eletrocardiograma e o surgimento de
aritmias ventriculares poderiam ser apontados como poss-
veis causas em certas mortes sbitas [9]. Alm disso, as
correlaes entre NAC e retinopatia e severidade da nefro-
patia diabtica [10] apontam fortemente a NAC como mar-
cador precoce da microangiopatia diabtica.
A NAC pode ter uma expresso clnica patente
A hipotenso ortosttica a manifestao mais clssica
da NAC, s vezes prejudicando o paciente. Ela definida
pela baixa de presso sistlica de pelo menos 30 mm de Hg
e/ou da presso diastlica de pelo menos 20 mm de Hg
aps um minuto de ortostatismo. O infarto do miocrdio
silencioso pode ter sido ligado em alguns casos a leses
das fibras nervosas autnomas do miocrdio. Portanto a
relao entre a NAC e o carter silencioso da cardiopatia
isqumica, e em particular antes do acontecimento do in-
farto, no est estabelecida formalmente.
A taquicardia permanente outra manifestao clssica
da NAC. No entanto a sua autenticidade discutvel lendo
gravaes eletrocardiogrficas do Holter das 24 horas [11].
Edemas dos membros inferiores tambm podem ser a
conseqncia da disautonomia, pela diminuio do tnus
simptico vaso-constritor perifrico.
A NAC , com mais freqncia, infra-clnica, sendo
evidenciada atravs de provas estandardizadas
Vrios mtodos foram propostos para investigar as vari-
aes de freqncia cardaca e de presso arterial em con-
dies de repouso e em condies dinmicas. So usadas
com mais freqencia as cinco provas propostas por Ewing
(Tabela 1) por causa da possvel realizao e da reproduti-
bilidade [8,12] destas.
Para as trs provas explorando o controle parassimpti-
co, o resultado decresce fisiologicamente com a idade e
deve ser ento interpretado de acordo com a idade do paci-
ente. As provas respiratrias e de ortostatismo so mais fre-
qentemente perturbadas do que a prova de Valsalva. A pre-
sena da NAC pode formalmemte ser afirmada com a per-
turbao de dois testes. Quando apenas um dos testes est
perturbado, trata de uma NAC no princpio.
No que diz respeito s provas simpticas, quase nunca
as suas perturbaes se encontram independentemente de
perturbaes do sistema parassimptico. Lembramos que
outros testes foram propostos para investigar a resposta ten-
sional : teste ao frio ou teste de acocoramento. A anlise
espectral das variaes de freqncia cardaca e de presso
arterial tambm permite investigar o controle vagosimpti-
co. Entretanto, esta tcnica ainda no amplamente dispo-
nvel no momento.
Levando em conta o seu valor prognstico, parece justi-
ficado pesquisar sistematicamente a NAC em todos os pa-
cientes diabticos, recorrendo a pelo menos dois testes com
cardigrafo ordinrio : respirao profunda e ortostatismo.
A procura da NAC tambm parece justificada para poder
relacionar disautonomia manifestaes clnicas isoladas
200 M. J. Haardt
TABELA 1 Conjunto de cinco provas estandardizadas propostas por
Ewing [8].
Trs destas provas investigam as variaes de
freqncia cardaca e de presso arterial,
essencialmente sob controle parassimptico :
Respirao profunda de seis ciclos respiratrios
por minuto
O resultado expressado pela mdia das
diferenas entre a freqncia cardaca mxima em
inspirao e a freqncia cardaca mnima em
expirao ou pelo rateio destas duas freqncias.
Prova de ortostatismo ativo
Aps acelerao cardaca inicial mxima em volta
do 15o segundo, o corao desacelera
essencialmente sob influncia da estimulao
parassimptica. O resultado avaliado pela
diferena entre a freqncia mxima e a
freqncia cardaca mnima ou pela relao entre
estas duas freqncias.
Prova de Valsalva*
Corresponde uma expirao ativa de 40mm de
Hg durante 15 segundos. A resposta avaliada
pela relao entre a freqncia cardaca mxima
durante a fase ativa e a freqncia cardaca
mnima ao soltar a expirao.
As duas provas seguintes exploram a resposta
tensional, sob dependncia simptica :
Pesquisa de hipotenso ortosttica :
A presso arterial medida aps 10mn de
decbito e novamente aps um minuto de
ortostatismo.
Resposta tensional aps contrao isomtrica
da mo com a ajuda de dinammetro :
Aps determinao da contrao maximal, pede-
se ao paciente para manter durante 5mn um tero
deste nvel maximal. A presso arterial medida a
cada minuto e a presso diastlica eleva-se
normalmente de pelo menos 10mm de Hg du-
rante a prova.
*contra-indicada em caso de retinopatia severa.
(cardiovasculares patentes, digestivas ou urogenitais) ou
hipoglicemias sem sintomas adrenrgicos.
Contribuio do diabetologista referente - Se um ou mais
testes de acima citados so perturbados, parece til confir-
mar a disautonomia com uma equipe treinada.
Esta mesma equipe est habilitada a completar o rastre-
amento da NAC com os seguintes elementos :
Diabetes & Metabolism
um QT longo no ECG padro deve ser procurado e
se encontrado, distrbios paroxsticos do ritmo ventricu-
lar devem ser procurados no ECG das 24horas ;
uma gravao ambulatorial da presso arterial pode
ser proposta na medida em que a diminuio noturna desta
muitas vezes amortecida na presena de neuropatia card-
aca ; o que pode agravar outras manifestaes da microan-
giopatia ;
medicaes susceptveis de favorecer o aparecimen-
to de hipotenso ortosttica sero investigadas, se possvel
suspensas ou trocadas ;
o diagnstico da NAC deve tornar o mdico particu-
larmente cauteloso em relao anestesia geral e deve con-
duzir a tratar prviamente toda e qualquer infeco bronco-
pulmonar que poderia aumentar o prprio risco da anestesia.
Tratamento da NAC
A melhora do equilbrio glicmico parece desejvel na
medida em que se revela capaz de estabilizar ou melhorar
as provas autnomas cardacas. As outras teraputicas ba-
seadas numa abordagem fisio-patolgica no demonstra-
ram a sua eficcia.
O tratamento da hipotenso ortosttica consiste primei-
ro em afastar os fatores iatrognicos potenciais : supresso
de dieta sem sal, suspenso dos diurticos e de certos agen-
tes psicotrpicos, modificao dos horrios de injeo de
insulina (na medida em que a insulina pode causar a queda
ortosttica da presso arterial). Podem ser preconizados
mtodos fsicos que podem melhorar o retorno venoso, em
particular, faixas de conteno venosa, precaues tais como
sentar na beira da cama antes de levantar, nadar. A diidroer-
gotamina, antagonista alfa 2 adrenrgico, pode ser experi-
mentada em primeiro lugar. Como tratamento medicamen-
toso, os mineralo-corticides so os mais eficazes : a flu-
drocortisona na dose de 100 a 300 microg/dia. A midodri-
na, agonista alfa 1 adrenrgico, pode ser til pelo seu efeito
positivo sobre a constrio arteriolar e venosa e sobre as
resistncias perifricas. O pindolol, betabloqueador dotado
de ao simpatomimtica intrnseca, demonstra-se s ve-
zes eficaz. O octreotdeo, anlogo da somatostatina, junto
com os inibidores da sntese das prostaglandinas (tais como
indometacina e ibuprofeno) e os antagonistas dopaminr-
gicos como a metoclopramida so suscetveis de corrigir a
queda tensional ortosttica ps-prandial nos pacientes dia-
bticos [1]. Finalmente, deve-se mencionar que o tratamento
da hipotenso ortosttica pode levantar problemas delica-
dos em caso de hipertenso associada.
Implicaes prticas mnimas aps deteco da NAC
O diagnstico da NAC deve conduzir no mnimo s se-
guintes medidas :
medir a presso arterial aps 10 minutos de decbito
e, novamente aps um minuto de ortostatismo.
praticar, anualmente, um ECG padro, investigando
sinais de cardiopatia isqumica e ficar atento ao apareci-
mento de um QT longo.
estar, particularmente, atento ao rastreamento das
outras complicaes do diabetes.
Vol. 01, n 4, 1997
A NEUROPATIA AUTNOMA DO TRATO
DIGESTIVO
A neuropatia autnoma do trato digestivo envolve o es-
fago, o estmago, a vescula biliar, o clon e o esfncter
anal. Os sintomas so em geral, tardios. Os testes usados
para confirmar o diagnstico no permitem distinguir a le-
so do simptico da do parassimptico e o papel dos hor-
mnios. Convm distinguir a leso do trato digestivo infe-
rior da leso do trato digestivo superior cuja manifestao
essencial a gastroparesia.
A NEUROPATIA DO TRATO DIGESTIVO
SUPERIOR [13, 14]
Sintomas
Variaes glicmicas importantes, freqentes e rpidas,
bem como sintomas digestivos, levantam a suspeita de neu-
ropatia do trato digestivo.
Os sintomas digestivos do trato superior refletem uma
leso esofagiana (disfagia, pirose, sintomas de refluxo gas-
tro-esofagiano) e/ou gstrica (anorexia, nuseas, vmitos,
dores abdominais, flatulncia, distenso abdominal, pleni-
tude ou empachamento ps-prandial). Excepcionalmente,
existe uma gastroplegia com intolerncia digestiva total.
O desequilbrio glicmico evocando a existncia de gas-
troparesia, associa, de maneira tpica, hipoglicemias ps-
prandiais imediatas, hiperglicemias a distncia das refei-
es devidas absoro tardia do bolo alimentar e ao atra-
so da correo por via oral das hipoglicemias, podendo as-
sim provocar coma hipoglicmico.
Dados do exame clnico
Costumam ser modestos. A distenso abdominal com o
clssico marulho em jejum um sinal tardio de gastropa-
resia. Por outro lado, o exame deve eliminar candidase oral,
dentadura em mau estado, hepatomegalia, massa abdomi-
nal, sinais que conduziriam a cuidados especficos.
Contribuio do referente
Quando existem sinais digestivos, desejvel recorrer
em primeiro lugar opinio do gastroenterologista e reali-
zar uma endoscopia digestiva alta, a fim de eliminar os se-
guintes achados : esofagite, lcera gstrica ou micose. Se a
endoscopia se revela negativa, o esvaziamento gstrico de-
ver ser explorado.
Quando o sintoma o desequilbrio glicmico, o estudo
do esvaziamento gstrico pode ser indicado pelo diabeto-
logista sem precisar realizar, prviamente, fibroscopia di-
gestiva alta. A cintilografia gstrica em dupla fase o m-
todo de referncia mais preciso e mais fisiolgico para es-
tudar o esvaziamento gstrico. Na medida em que a hiper-
glicemia aguda retarda o esvaziamento gstrico, este exa-
me deve ser efetuado aps alguns dias de equilbrio glic-
mico satisfatrio. Marcadores radioativos so introduzidos
nas refeies testes. A medida da radioatividade residual a
intervalos regulares com uma gamafilmadora permite quan-
tificar o esvaziamento gstrico (expressado em tempo de
NEUROPATIA AUTNOMA NO DIABTICO 201
meio-esvaziamento gstrico, em minutos). Os radio-elemen-
tos mais usados so o Tecncio 99 m para os slidos e o
Indio 111 para os lquidos.
Em caso de gastroparesia, a cintilografia gstrica evi-
dencia um atraso de evacuao dos slidos e/ou um distr-
bio na evacuao dos lquidos. A evacuao gstrica dos
lquidos pode ser freada ou acelerada.
Alm do mais a prevalncia da gastroparesia na popula-
o diabtica explorada pela cintilografia gstrica varia de
30 a 60 %, dependendo dos estudos. Aproximadamente,
50 % dos pacientes que apresentam um atraso ntido do es-
vaziamento gstrico, no tm queixa. Entre os sintomas di-
gestivos, a sensao de saciedade precoce parece o sintoma
que mais antecipa a gastroparesia. No que diz respeito aos
distrbios do equilbrio glicmico secundrio gastropare-
sia, nenhum estudo, que saibamos, demonstrou diferena
no esvaziamento gstrico entre os pacientes apresentando
um diabetes instvel e/ou mal equilibrado e os pacientes
testemunhos.
O diagnstico da NAC seria um argumento suplementar
a favor da disautonomia digestiva.
Tratamento da gastroparesia
O tratamento se baseia na melhora do controle glicmi-
co e no uso de molculas que aceleram o esvaziamento gs-
trico. A cisaprida (Prepulsid), na dose de 10 mg 4 vezes ao
dia, bloqueando os receptores da 5 hidroxitriptamine o
tratamento de primeira inteno. A domperidona e o meto-
clopramida bloqueando os receptores dopaminrgicos na
dose de 10 a 20 mg 4 vezes ao dia, representam uma alter-
nativa cisaprida. A domperidona (Motilium, Peridal,
Pleiadon) apresenta a vantagem em relao a metoclopra-
mida (Plasil) de no ter efeito colateral neurolgico cen-
tral. Se o efeito destas trs molculas moderado, a cisa-
prida teria uma eficcia a longo prazo mais interessante. A
combinao de vrios destes remdios, nunca foi avaliada.
A eritromicina (750 mg / dia durante 4 semanas), pelo seu
efeito agonista da motilina, um acelerador potente do es-
vaziamento gstrico. Em caso de gastroplegia, a internao
necessria. O tratamento inclui repouso do trato digesti-
vo, alimentao parenteral e eritromicina na dose de 3 mg /
kg EV de 8/8 hs.
Implicaes na educao do paciente
O diagnstico da gastroparesia justifica a prtica mais
estreita da autovigilncia glicmica, a tentativa de modifi-
cao dos horrios de aplicao injetvel de insulina, mui-
tas vezes o incio da insulinoterapia intensiva, e a redu-
o do consumo de fibras alimentcias.
LESO DO TRATO DIGESTIVO INFERIOR [7]
Sintomas
Os distrbios da motilidade clica provocam diarria ou
constipao. A constipao intestinal, mais freqente que a
diarria, raramente relatada espontaneamente pelo paci-
ente e, muitas vezes, encontrada no inqurito. O carter
urgente, freqentemente noturno e explosivo da diarria fala
202 M. J. Haardt
a favor da origem disautonmica. obvio, que outros fato-
res devem ser previamente afastados. A leso do esfncter
anal responsvel de incontinncia fecal.
Investigao etiolgica
Uma diarria recente, pode ser a conseqncia da intro-
duo de tratamento pelas biguanidas ou pelos inibidores
da alfa-glucosidase. Na presena de diarria crnica, so-
bretudo no diabtico insulino dependente (DID), deve-se
pesquisar um hipertireoidismo ou uma doena celaca. As
caractersticas da diarria, ou a noo de etilismo crnico,
podem sugerir uma insuficincia pancretica excrina. Se
este inqurito se revela negativo, uma pesquisa mais exaus-
tiva justificada. Deve-se considerar uma causa infecciosa
porm os exames complementares, tais como a coprocultu-
ra, no so de grande utilidade.
Exames complementares especializados
Estas investigaes radiogrficas, endoscpicas ou fun-
cionais, podem ser indicadas conjuntamente pelo diabeto-
lgo e o gastroenterologista, orientados pela clnica do pa-
ciente. Se os resultados so negativos, o diagnstico de neu-
ropatia digestiva muito provvel.
A comprovao da NAC pode, neste caso tambm, tra-
zer um argumento de peso a favor da origem disautonmi-
ca da diarria ou da constipao crnicas.
Tratamento
Na presena de uma diarria crnica confirmada no dia-
btico, lcito suspeitar de uma causa infecciosa e realizar
um teste teraputico com tetraciclina (1500 mg/dia) duran-
te 2 a 4 semanas porque as diarrias, exclusivamente moto-
ras, so excepcionais.
Os tratamentos antidiarricos habituais, podem ser pres-
critos demanda : loperamida (Imosec) ou difenoxilate
(Colestase, Lomotil). Outros tratamentos foram propostos
: a colestiramina (Questran, resina que liga os sais biliares),
a difenilidantoina (Hidantal, que inibe a secreo de certos
hormnios digestivos) ou a clonidina (Catapressan, pelo seu
efeito alfa 2 agonista perifrico). A melhora do equilbrio
glicmico (s vezes atravs de uma insulinoterapia intensi-
va) muitas vezes provoca a melhora da diarria.
Implicaes na educao do paciente
A constipao intestinal seria mais freqente que a diar-
ria. Deve-se estimular o seguimento das regras higieno
dietticas, e insistir em evitar as auto-medicaes.
A incontinncia anal, conseqncia da atonia do esfnc-
ter anal, rara e tardia. O tratamento, difcil, baseado
sobre a reeducao.
A NEUROPATIA VESICAL
A freqncia dos distrbios do controle vesico-esfincte-
riano avaliada em 20 a 88 % dos pacientes, com, para a
maioria, uma taxa prxima de 50 %. No existe nenhuma
correlao entre os distrbios urinrios, o tipo ou a durao
do diabetes, a idade do paciente, a existncia ou no de
Diabetes & Metabolism
neuropatia perifrica ou outras manifestaes disauton-
micas.
A sintomatologia funcional extremamente varivel
dependendo dos mecanismos fisiopatolgicos dos distr-
bios. Assim, na maioria dos casos, distingue-se uma leso
mista atingindo o sistema nervoso somtico (principalmente
as vias sensitivas e uma leso vegetativa includo tanto o
sistema simptico, quanto o parasimptico).
Sintomas
A classificao do tipo de comportamento vesico esfinc-
teriano obtida atravs das investigaes urodinmicas defi-
nem o modo de reatividade vesical no sentido de uma hipe-
ratividade ou uma hipoatividade. Portanto, alguns sinais j
podem orientar o diagnstico :
A bexiga hipoativa, hipocontrtil, hipoestsica, carac-
teriza-se pelos sintomas seguintes : distrbio da percepo
da necessidade de urinar que torna-se reduzida e atrasada;
diminuio da percepo da passagem uretral das urinas; dis-
ria com necessidade de forar para tentar esvaziar totalmen-
te a bexiga ; as vezes, reteno crnica com percepo pelo
paciente de um volume residual ps miccional.
A bexiga hiperativa, ao contrrio, caracteriza-se pela
urgncia, pela necessidade imperiosa demasiadamente pre-
coce com prazo de segurana reduzido, levando micoes
urgentes e incontinncia.
Dados do exame clnico
O exame neurolgico geral no contributivo. O exame
neuroperineal no encontra anomalias ligadas aos sintomas
urinrios tais como : - distrbios sensitivos perineais ; hi-
potonia do esfncter anal na retirada do dedo no toque retal;
diminuio ou abolio dos reflexos do cone medular (re-
flexo bulbo-cavernoso, reflexo bulbo-anal). Esses ltimos
elementos podem orientar a etiologia a favor de uma bexi-
ga neurognica, mas no podem ser nunca patognomni-
cos e podem existir na ausncia de distrbios urinrios e
exame neuroperineal.
Exames complementares
Eles so essenciais para confirmar e caracterizar os dis-
trbios vesicais.
A debimetometria um bom exame de rastreamento. A
disria se traduz pela diminuio do dbito mximo por
minuto e do dbito mdio com prolongao e achatamento
da curva. No entanto, existem falsos-negativos (a fraqueza
da contractilidade vesical est compensada pela hiperpres-
so abdominal efetuada pelo paciente) e falsos-positivos
(as debitometrias so as vezes de difcil realizao nos pa-
cientes assustados pela aparelhagem e constrangidos pela
presena dos examinadores). Podem ser propostas debito-
metrias repetidas ou debitometria ambulatorial.
A cistomanometria o exame de referncia [16] que
permite monitorar as presses intra-vesicais durante o en-
chimento contnuo de um fluido (gua ou gs). Ela explora
a sensibilidade vesical (que pode ser diminuda ou mesmo
204 M. J. Haardt
abolida), a contratilidade e a atividade vesical durante as
fases de enchimento e de mico.
A cistomanometria permite as seguintes classificaes:
bexiga normal
bexiga hiperativa, determinada na presena de con-
traes desinibidas surgindo a partir de 200 ml de enchi-
mento e superiores a 15 cm de gua.
bexiga hipoativa, hiporeflexiva, hipoestsica com
grande capacidade.
A esfincterometria (estudo das presses uretrais) tem uma
importncia bem menor na explorao urodinmica das
bexigas diabticas, mas pode ser til para detectar uma hi-
pertonia uretral de denervao ou, ao contrrio, uma insu-
ficincia esfincteriana, por leso neurognica somtica as-
sociada importante.
Seguem vrios testes farmacolgicos que podem ser re-
alizados segundo o tipo de bexiga :
testes com parassimpatomimticos diretos como o
teste de Urecolina de Lapids, que uma vez positivo, cons-
titui um argumento suplementar para o carter neurogni-
co da bexiga ;
teste com anti-colinrgicos em caso de bexiga hipe-
rativa.
As investigaes urodinmicas permitem, ento, acres-
centar argumentos a favor da etiologia neurognica nos dis-
trbios vesico-esfincterianos.
As exploraes neuro-fisiolgicas perineais podem tam-
bm, trazer uma contribuio a este diagnstico.
A eletromiografia de deteco dos msculos do per-
neo, permite encontrar um processo neurognico perifri-
co nos msculos do assoalho perineal (esfncter estriado,
msculos bulbo-cavernosos) ; o aumento da latncia do
reflexo bulbo-cavernoso reflete a existncia de uma leso
no arco reflexo do nervo pudendo interno - metmeros
S2, S3, S4; a alterao dos potenciais evocados somest-
sicos corticais do nervo pudendo testemunha de leso
das vias lemniscais com ponto de partida no nervo hon-
teux (pudendo interno) ; os potenciais evocados motores
por estmulo transcortical magntico podem, tambm, ser
alterados.
As velocidades de conduo sensitivas distais do nervo
dorsal do pnis, bem como, o estudo das latncias distais
dos nervos pudendos podem tambm contribuir no diag-
nstico de uma leso neurognica somtica sensitiva as-
sociada.
Enfim, falta avaliar as respostas cutneas simpticas pe-
rineais na investigao dos distrbios vesico-esfncterianos
dos diabticos.
A ultrasonografia vesico-renal muito til para detec-
tar de maneira no traumtica um resduo ps-miccional e
saber do estado da bexiga e do aparelho urinrio alto.
Diabetes & Metabolism
A urografia excretora, a uretro-citoscopia e a uretro-
cistografia retrgrada com chapas permiccionais, so exa-
mes discutidos caso por caso com o urologista em caso de
sndroma obstrutiva.
Contribuies do diabetologista referente - Uma vez de-
tectados e caracterizados os distrbios vesico-esfncteria-
nos do diabtico, importante lev-los em conta pelas se-
guintes razes : eles podem alterar a qualidade de vida do
paciente pelas complicaes, exclusivamente mdicas que
eles implicam (bexiga diabtica contrtil, hipoativa), favo-
recendo a reteno crnica, e assim as infeces de repeti-
o que acabam em pielonefrites e septicemias, ou mais
raramente, provocam um refluxo e uma dilatao da rvore
urinria. A existncia de uma disria, ou a diminuio da
sensao da necessidade de urinar, ou ainda, a percepo
da sensao de um resduo ps-miccional, e a existncia de
infeces urinrias freqentes (mais de 2 por ano) indicam
a realizao de uma ultrasonografia vesical procura de
resduo. Se o resduo existe, investigaes urolgicas so
indispensveis. Um dos problemas essenciais dos distrbi-
os vesico-esfncterianos dos diabticos de fato a existn-
cia de fatores associados : o distrbio miccional , na mai-
oria das vezes, multi-factorial devido ao aparecimento r-
pido da hipertrofia benigna da prstata no homem e de dis-
trbios vesico-esfncterianos inerentes gravidez ou me-
nopausa na mulher.
Na presena desta sintomatologia meio confusa, deve-
se indicar os exames seguintes:
no homem, uma investigao urolgica complexa
na mulher, uma avaliao ginecolgica
investigaes urodinmicas se os exames so negati-
vos ou se existe uma suspeita de bexiga hiperativa (mic-
es urgentes com incontinncia e polaciria)
O tratamento dos distrbios vesico-esfncterianos
Ele depende do tipo de bexiga, cujo mecanismo fisiopa-
tolgico tem sido esclarecido pelo exame urodinmico.
As bexigas hipoativas podem se beneficiar de tratamen-
to parassimpticomimtico direto (Urecolina) ou indireto,
por exemplo pelo ambenmio cloreto, por um inibidor da
colinesterase, ou por um alfa bloqueador. As outras subs-
tncias experimentadas (metoclopramida, por exemplo) no
comprovaram a sua eficcia.
A bexiga hiperativa conduz a um tratamento parasimp-
tico anticolinrgico pela oxibutinina em monoterapia ou
associado aos inibidores clcicos ou aos antiespasmdicos.
Implicaes prticas para a educao do paciente
Na ausncia de melhora da bexiga hipoativa tratada com
remdios, e na presena de reteno crnica, a melhor tc-
nica a das auto-sondagens. Ela permite acabar com o res-
duo e assim impede as infeces. Ela deve ser rigorosa-
mente ensinada ao paciente que ser tambm informado da
necessidade de pesquisar regularmente uma infeco uri-
nria e do fato que a glicosria perde totalmente o seu valor
de referncia.
Vol. 01, n 4, 1997
A NEUROPATIA GENITAL
Dados gerais
Em torno de 50 % dos homens diabticos e 30 % das
mulheres diabticas apresentariam distrbios genitais. A ori-
gem destes distrbios considerada multifatorial e quando
uma origem neurolgica pode ser invocada, ela envolve o
sistema nervoso autnomo e os nervos somticos. No pla-
no fisiopatolgico, vrios fatores podem ser includos na
impotncia do diabtico:
fatores psicognicos : muitas vezes presentes, mas
raramente, os nicos em causa ; origem endocriniana, tal
como, hipogonadismo e hiperprolactinemia (excepcionais);
origem arterial ;
fuga venosa ;
fatores iatrognicos ;
etilismo crnico ;
desequilbrio glicmico provocando impotncia
funcional, reversvel com a volta do equilbrio glicmico
correto ;
origem neuroptica, disautonmica ou somtica.
Sintomas
Na mulher, o inqurito pode revelar a noo de queda
das secrees vaginais e de anorgasmia.
No homem, pode tratar-se de ejaculao retrgrada
percebida pelo prprio paciente ou detectada pela pre-
sena de espermatozide pelo exame das primeiras uri-
nas emitidas aps relao sexual e cujo problema essen-
cial a infecundidade da relao. Trata-se tambm e so-
bretudo, de queda das performances sexuais (distrbios
da ereo).
A investigao da impotncia s deve ser iniciada na
presena de uma verdadeira impotncia com durao de
pelo menos 3 meses, a pedido do paciente e se o equilbrio
do diabetes satisfatrio (hemoglobina A1c < 8%), e de-
pois de ter afastado um fator iatrognico ou etilismo.
Dados do exame clnico
Sinais a favor de uma insuficincia gondica primitiva
ou secundria, ou de uma hiperprolactinemia, devem ser
eliminados. Uma origem arterial pode ser evocada na pre-
sena de sinais clnicos de arteriopatia cujo diagnstico deve
ser confirmado pela prtica de doppler ou ecodoppler. A
origem disautonmica, pode ser suspeitada, quando os dis-
trbios de ereo se associam a uma bexiga neurognica
tipo hipoativa ainda que esta associao no seja constante.
Novamente o diagnstico de NAC traz um argumento a
mais. A neuropatia somtica pode ser considerada em caso
de hipotonia muscular perineal.
Testes de primeira inteno
A primeira etapa na presena de uma verdadeira impo-
tncia sexual inclui as seguintes metas :
realizar uma janela teraputica em relao aos re-
mdios suspeitos, essencialmente anti-H2 e, obviamente,
anti-andrognios ;
NEUROPATIA AUTNOMA NO DIABTICO 205
proibir bebidas alcolicas ;
melhorar o equilbrio glicmico, o que permite as ve-
zes, a regresso dos distrbios ;
afastar anomalias hormonais pelas dosagens plasm-
ticas da testosterona, do estradiol, da FSH, da LH e da pro-
lactina : a origem endocriniana da impotncia levaria ex-
ploraes complementares e tratamentos especficos
acompanhados por endocrinologistas.
Depois desta etapa, pode ser prescrito um tratamento
simples por via oral alfabloqueador, como a alfuzosina ou
a nicergolina (Sermion) em vrias tomadas cotidianas e
uma tomada precoital.
O lugar do referente
Em caso de fracasso, o paciente pode ser encaminhado
para um centro especializado nos distrbios sexuais do di-
abtico. A partir da, podem ser adotadas duas estratgias
diferentes :
A primeira seria multidisciplinar incluindo a participa-
o de diabetlogos, psiclogos, de laboratrios de investi-
gaes funcionais neurovasculares tais como :
a pletismografia peniana noturna realizada, no mni-
mo durante 2 noites consecutivas;
ou ainda a mesma tcnica, porm diurna, sob esti-
mulao sexual visual.
A presena de erees normais em nmero, durao e
qualidade permite eliminar qualquer origem orgnica.
A contribuio do psiclogo acostumado a lidar com
problemas sexuais parece essencial, para assinalar um fa-
tor psicognico e tentar trat-lo sem omitir uma eventual
patologia do casal.
Se a impotncia parece ter uma origem orgnica ou mis-
ta, na primeira instncia, devem ser consideradas as seguin-
tes investigaes no-invasivas :
investigaes neurolgicas incluindo :
pesquisa de origem disautonmica (bexiga neurogni-
ca, NAC),
pesquisa de neuropatia genital somtica por investi-
gaes neuro-fisiolgicas perineais (mencionadas no
captulo anterior) completadas por eletromiografia dos
corpos cavernosos e pela determinao dos patamares
de sensibilidade trmica e vibratria no dorso do pnis
[16, 17] ;
investigaes arteriais por ecodoppler explorando a
circulao aorto-ilaca e hipogstrica e a medida das velo-
cidades circulatrias das artrias cavernosas.
A segunda estratgia seria tentar logo um teste tera-
putico como a injeo intra-cavernosa de prostaglandi-
nas PGE1, mioxisilite ou papaverina (cloridrato de papa-
verina injetvel). Este teste no permite relacionar os
distrbios a uma etiologia precisa e definida, mas consti-
tui um tratamento da impotncia por auto-injees. Este
tratamento s poder ser prescrito dentro de uma estrutu-
ra permitindo um apoio psicoteraputico e uma descom-
presso urgente dos corpos cavernosos em caso de pria-
206 M. J. Haardt
pismo. Levando em conta este ltimo risco, a posologia
deve ser aumentada progressivamente e com cautela.
Os outros meios teraputicos : as bombas do vazio
que provocam um fluxo sangneo e uma ereo repre-
sentam uma alternativa sem riscos s injees intracaver-
nosas e prtese peniana cuja indicao muito limitada
no diabtico.
TRATAMENTO
Tratamento da impotncia sexual :
se a origem da impotncia neuroptica, os agentes
vaso-ativos intracavernosos so, muitas vezes, eficazes e a
bomba do vazio pode ser experimentada antes de se con-
siderar a prtese peniana;
se a origem , exclusivamente ou predominantemen-
te psicognica, tratamentos adequados devem ser propos-
tos (psicoterapia, relaxamento ou remdios psicoestimulan-
tes). Um tratamento alfabloqueador via oral constitui, mui-
tas vezes, uma ajuda. Um tratamento vaso-atvo intracaver-
noso pode ser prescrito como starter para diminuir a an-
gstia do fracasso.
se a origem arterial, os vaso-atvos intracavernosos
so as vezes eficazes. As tcnicas de revascularizao ci-
rrgicas so reservadas s leses prximas e distais resis-
tentes s injees intracavernosas. Em caso de fracasso
destas tcnicas, a bomba do vazio ou a prtese, podem
ser discutidas.
a reeducao perineal pelo fisioterapeuta qualifica-
do indicada em caso de hipotonia perineal. Ela permite
reencontrar um funcionamento perineal correto, essencial-
mente dos msculos bulbo-cavernosos pela recuperao do
esquema corporal. A tcnica de reeducao usa o eletroes-
tmulo e o bio-feedback.
As ejaculaes retrgradas podem beneficiar-se de tra-
tamento pelo agonista alfa-1 como a midodrina.
Na mulher com queixa de secura vaginal e anorgasmia,
a aplicao local de cremes com estrognio pode ser pro-
posta. A reeducao perineal pode tambm ser indicada.
Diagnosticar e tratar os distrbios sexuais nos diab-
ticos, continua sendo uma tarefa muito delicada. Vale
insistir na necessidade de obter a motivao dos pacien-
tes para obter um equilbrio glicmico melhor e consi-
derar no somente o paciente diabtico, mas tambm o
casal como um todo.
ANOMALIAS DA
MOTRICIDADE PUPILAR
Sintomas - A leso autnoma da motricidade pupilar pode
induzir uma falta de adaptao viso no escuro. O exame
clnico permite detectar as seguintes anomalias da motrici-
dade pupilar :
Diabetes & Metabolism
ou a alterao da dilatao pupilar no escuro, conse-
qncia de perturbao simptica [18];
ou ento, mais raramente, uma anomalia infra-clni-
ca de origem parasimptica da contrao pupilar.
Testes diagnsticos
Estas alteraes seriam tambm marcadores precoces da
neuropatia. Estes achados devem conduzir pesquisa de
sinais clnicos de disautonomia.
Exploraes complementares especializadas
Trata-se de investigaes conduzidas por oftalmologis-
tas experientes. A confirmao formal, bem como, a quan-
tificao das anomalias da motricidade pupilar podem ser
fornecidas com boa reprodutibilidade por meios comple-
mentares como a videopupilografia ou fotografias das pu-
pilas, levando em conta, a idade que modifica as respostas
no escuro e no claro.
Implicaes prticas
Mesmo no existindo tratamento especfico conhecido,
tais distrbios tm conseqncias prticas. necessrio cha-
mar ateno do paciente em relao ao risco de dirigir au-
tomveis a noite e passear em lugares sombrios. Uma outra
conseqncia tem que ser conhecida pelos mdicos : a im-
possibilidade de dilatar a pupila com atropina.
ANOMALIAS DO SISTEMA SUDORAL
Sintomas
As anomalias da sudorese podem existir sob forma de
anidrose ou hiperidrose.
A anidrose distal atinge preferencialmente, as extremi-
dades dos membros inferiores que ficam ressecadas. Esta
perturbao estende-se nos casos severos, parte inferior
do tronco e aos membros superiores. Ela se associa re-
duo da capacidade termoreguladora e a anomalias va-
somotoras.
A hiperidrose (compensadora, que dissipa o calor) atin-
ge, preferencialmente, o rosto e o tronco. Ela se traduz por
sudorese difusa no incio das refeies, durante o exerccio
fsico, ou durante a noite. Ela , as vezes, desencadeada
pela ingesto de certos alimentos (queijos, lcool, vinagre).
Exame cnico
Estas anomalias da sudorese podem ser detectadas du-
rante o exame clnico. Vale ressaltar o exame dos ps que
integra-se no quadro clnico do p diabtico e todas suas
conseqncias.
Contribuio do referente diabetologista
A distino entre acessos sudorais de origem disauton-
micos e hipoglicemias pode ser problemtica. Uma inter-
nao com medidas glicmicas noturnas iterativas, sobre-
tudo nos perodos de hipersudorese, pode justificar-se.
Vol. 01, n 4, 1997
Implicaes prticas
Na presena de anomalias da sudorese, deve-se infor-
mar o paciente do risco de hipertermia e do risco potencial
de leso dos ps nos perodos de muito calor.
HIPOGLICEMIAS NO PERCEBIDAS
Sintomas
Trata-se de hipoglicemias surgindo sem percepo dos
sintomas adrenrgicos (sudorese, palpitaes). O pata-
mar glicmico de respostas encontra-se abaixado, de
maneira que os sintomas neurovegetativos surgem de-
pois (e no antes) dos sinais de neuroglicopenia (distr-
bios do humor, perda de concentrao intelectual e da
ateno, distrbios oculares, formigamento das extremi-
dades, distrbios da linguagem). Esta dessensibilizao
no , ao contrrio do que sempre se pensou, secundria
a neuropatia autnoma, mesmo se ela encontra-se de
maneira freqente nos diabticos idosos e quando o dia-
betes antigo. Ela parece, sobretudo, induzida pela re-
petio das prprias hipoglicemias. Ela atinge os diab-
ticos tipo 1 e distingue-se da neuropatia autnoma cls-
sica pelas seguintes diferenas :
as anomalias de resposta autonmica so evidencia-
das no decurso de estmulos diferentes na presena de NAC.
Caso contrrio, elas so, unicamente, relacionadas a hipo-
glicemia.
a elevao da adrenalina em resposta hipoglicemia
, notavelmente, reduzida em caso de dessensibilizao. Esta
reduo muito mais moderada em caso de NAC;
a neuropatia autnoma no provoca hipoglicemias
iatrognicas excessivas.
esta dessensibilizao reversvel aps algumas se- Implicaes na educao do paciente e de seus familiares
manas ou meses de reduo destas hipoglicemias.
Rastreamento dos episdios de hipoglicemias no perce-
bidas
O diagnstico baseia-se no surgimento de hipoglicemi-
as biolgicas as vezes severas sem sinais neurovegetativos,
mas com sintomas de neuroglicopenia, ou ainda sem ne-
nhum sinal clnico (dessensibilizao global).
Diagnstico diferencial
A distino entre hipoglicemias sem percepo dos sin-
tomas adrenergticos e a ausncia destes sintomas relacio-
nada com a NAC baseia-se nos seguintes elementos :
o diagnstico da NAC com a ajuda das provas apro-
priadas ;
a reversibilidade das hipoglicemias no percebidas
com a supresso do crculo vicioso mantido pelas hipogli-
cemias iatrgenas iterativas.
Contribuio do referente diabetolgico
O surgimento de hipoglicemias no percebidas, causa-
das pela dessensibilizao da resposta adrenergtica deve
conduzir a evitar a insulinoterapia intensiva, pelo menos,
NEUROPATIA AUTNOMA NO DIABTICO 207
TABELA 2 - Check up a procura da neuropatia autnoma a realizar
anualmente nos pacientes diabticos.
DADOS CLNICOS E PARACLNICOS BANAIS (a
colher de maneira especfica)
Pesquisa de hipotenso ortosttica
ECG padro : pesquisa de sinais de cardiopatia
isqumica e de um QT longo
Pesquisa de sintomas digestivos altos e de
diarria crnica
Pesquisa de distrbios miccionais
Sedimento urinrio
Pesquisa de distrbios da ereo
Pesquisa de secura dos ps
Exame do caderno de auto-vigilncia procura
de hipoglicemias no percebidas.
Os mdicos peritos prope a realizao
sistemtica de dois exames destinados a
evidenciar a disautonomia num estgio precoce.
Pesquisa de neuropatia autnoma cardaca pela
anlise de variaes de freqncia cardaca
durante dois testes : de respirao profunda e
ortostatismo.
Pesquisa de distrbios da motricidade pupilar
de maneira transitria, enquanto esta ltima no contra
indicada na presena da NAC.
O paciente deve ser bem informado sobre o risco hipo-
glicmico e a necessidade de uma prtica mais estreita da
auto-vigilncia glicmica. Um acompanhamento diabeto-
lgico tambm mais estreito com verificao em cada con-
sulta da adequao de seus comportamentos. Deve ser che-
cado o treinamento dos familiares e dos colegas de traba-
lho no tratamento da hipoglicemia, em particular na inje-
o de glucagon, considerada indispensvel. Os familiares
devem estar atentos aos sintomas de alerta da hipoglice-
mia; eles devem ser informados da urgncia de ingesto de
acar pelo diabtico e da freqncia com a qual o prprio
diabtico nega a hipoglicemia e portanto a importncia da
glicemia capilar.
CONCLUSO
A leso do sistema nervoso autnomo induz inmeras
manifestaes clnicas que, pela sua diversidade e severi-
dade, alteram de maneira muito importante o conforto de
vida e participam no mau prognstico da doena e no au-
mento da mortalidade. Por todas estas razes, ressaltamos
a necessidade de detectar, precocemente e de pesquisar anu-
almente a disautonomia pelo inqurito, pelo exame clnico
208 M. J. Haardt
e com alguns exames paraclnicos simples. Sinais precoces
de disautonomia cardaca e pupilar merecem ser mais am-
plamente pesquisados (Tabela 2).
PERSPECTIVAS
No que diz respeito a neuropatia autnoma no diabtico,
vrios pontos tm que ser esclarecidos :
Qual o lugar da neuropatia autnoma na histria da
doena diabtica ?
Qual a significao prognstica exata das anomali- 11
as infraclnicas, e em particular a da NAC detectada pelos
exames estandardizados ?
A NAC tem valor de marcador de risco das compli-
caes crnicas do diabetes ?
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associated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle. Diabetes,
1992, 41, 255-260.
 Diabetes
& Metabolism
Editorial
Potncia das insulinas : Leo Zagury 2

Situao dos diabticos no Brasil : Fadlo Fraige Filho 4

Clnica Mdica
Qual objetivo de hipertrigliceridemia enquadra-se no tratamento 6
do diabetes no insulino-dependente ? JM Brun

Reviso
Em busca de genes para curar o diabetes : uma tarefa possvel no 11
sculo 21? : P. Froguel

Diabetes insulino-dependente e antgenos leucocitrios humanos : 16

C. Boitard, S. Caillat-Zucman, J. Timsit

Diabetes mellitus e as complicaes tardias - influncia dos fatores 25

genticos : J. Ruiz

Artigos Originais
Anlise gentica dos genes transportadores da glicose em famlias 34
diabticas francesas no insulino dependentes : S. Lesage, H.
Zouali, N. Vionnet, A. Philippi, G. Velho, P. Serradas, P. Passa, F.
Demenais, P. Froguel

Eficcia da pravastatina em doses baixas em pacientes com 41

hiperlipidemia leve associada ao diabetes mellitus tipo 2 :
M Krempf, F Berthezene, JL Wemeau, S Moinade, I Desriac,
E Amelineau, P Passa

Recomendaes ALFEDIAM
Coronrias e diabetes : Ph Passa, P Drouin, M Issa- Sayegh, A Blasco, 47
C Masquet, J P Monassier, C Paillole

AT L N T I C A

1
FEVEREIRO

e d i t o r a
1998
Vol.2
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
ADMINISTRAO E REDAO
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Diabetes & Metabolism, revista Antonio Carlos Lerrio
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Editora Masson (Paris) Bernardo Leo Wajchenberg
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no Brasil por Atlntica Andr Scheen (Blgica), Jean-Frdric
Blickl (Frana) Jorge Luiz Gross
Multimdia, 1998 Larcio Franco
Editor executivo
James Gray Leo Zagury
Tiragem: 6.500 exemplares
Leila Arajo
Clnica Mdica
Luiz Czar Pvoa
Andr Grimaldi (Frana)
Maria Marclio Rabelo
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Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (Frana), Jean-Louis Chiasson
(Canad), Paul Czernichow (Frana), Traduo
Jean-Pierre Felber (Sua), Henri Gin Dr. Claudio Ortega
(Frana), Giuseppe Paolisso (Itlia) Dra. Chantal Serero-Corcos

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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 2-3
Editor ial
Editorial
: LEO ZAGURY
Chefe do servio de Diabe-
tes do IEDE. Professor-Asso-
ciado do Curso de Ps-Gra-
duao em Endocrinologia
da PUC-RJ
IEDE Instituto Estadual de
Diabetes e Endocrinologia
R. Moncorve Filho, 90
Rio de Janeiro, RJ
CEP 20211-340
Tel. 021 221 7577
POTNCIA DAS INSULINAS
LEO ZAGURY
N
este ano a insulina completa seu septuagsimo-sexto ano de existncia. Desco-
berta em 1921 por Frederick G. Banting e Charles H. Best, no laboratrio de
McLeod, em Toronto no Canad, foi usada pela primeira vez no tratamento do
Diabetes do homem em 1922. Um corajoso e desesperado pai ofereceu seu
filho para experimentar o novo produto. Como prmio, ganhou a vida do filho,
desperdiada anos mais tarde em um acidente de motocicleta. Sem dvida, constitui-se um
marco da medicina moderna. A partir da, foram inmeros os progressos no tratamento
insulinico do diabetes.
Os avanos se relacionaram com inmeros aspectos. No que diz respeito ao temporao,
visando a melhor adaptar a atividade hipoglicemiante da insulina ao tratamento do Diabetes
humano, o hormnio foi alvo de uma srie de alteraes no seu estado fsico e solubilidade.
A potncia hipoglicemiante, que inicialmente foi definida em bases fisiolgicas, com o
aprimoramento da tcnica de extrao e purificao, passou a ser referida em termos ponde-
rais, comparada a uma preparao padro internacional. Em 1959, os estudos de Berson e
Yalow demonstraram que a injeo de insulina induzia a formao de anticorpos anti-insu-
lina. Este achado conduziu a estudos mais amplos da antegenicidade ficando estabelecido
que esta no dependia apenas de diferena na estrutura da molcula do hormnio. Obser-
vou-se que a prpria insulina homloga podia determinar a formao de anticorpos, de-
monstrando-se que, em grande parte, dependia de contaminantes proticos que apresenta-
vam reao imunolgica cruzada com a insulina. A partir da, chegou-se as hoje comuns
insulinas altamente purificadas, obtidas atravs de tcnicas de trocas inticas, praticamente
no imunognicas.
Atualmente, aps passar pela insulina desalaninizada, que por si s j constitua um
grande avano, utiliza-se amplamente Insulinas Humanas produzidas em escala industrial
atravs da Escherichia coli e j se inicia com sucesso o uso de anlogos de insulina.
Entretanto, parece-nos que ainda no foi resolvido a nvel mundial o que deveria ser um
dos grandes objetivos : a uniformizao da potncia das insulinas comerciais.
Este aspecto extremamente importante ainda permanece pouco discutido, embora obser-
vemos movimentao a nvel internacional no sentido da soluo. No Brasil, felizmente, j
o temos resolvido. Achamos importante retornar discusso da questo da potncia das
insulinas, para poder contribuir.
Quando me iniciei no estudo e tratamento do Diabetes, h 28 anos atrs, as insulinas
comerciais no Brasil eram encontradas no mercado farmacutico nas potncias U-20, U-
40 e U-80. Isto significava que cada milmetro correspondia a 20, 40 ou 80 Unidades
respectivamente.
Estas preparaes implicavam em uso e seringas apropriadas, graduadas especificamen-
te para as respectivas pot6encias a, na maioria dos casos, na mesma seringa havia graduao
Vol. 02, n 1, 1998
para 2 dessas pot6encias. Ocorria tambm grande confuso
com as seringas destinadas aplicao de vacinas e testes
tuberculnicos, que eram graduadas na escala decimal, e
muitas vezes utilizadas indevidamente para a aplicao de
insulina. Isto tornava a vida do diabtico e dos mdicos
muito complicada. Eram muito freqentes os erros. Mes-
mos nos hospitais mais conceituados no se podia confiar
que o pessoal encarregado realizasse corretamente as pres-
cries. Por outro lado, a distribuio nas farmcias tam- forte do que as demais, o que dificultou a aceitao dos
bm era mais difcil e o diabtico que usava insulina na
potncia de U-80, por exemplo, tinha dificuldade de en-
contr-la o que muitas vezes o obrigava a utilizar, tempora-
riamente, insulina de outra potncia, aumentado consequen-
temente a possibilidade de erros. Sem dvida, enfrentva-
mos uma epidemia de hipoglicemias provocadas pela difi-
culdade de entendimento do sistema.
Em 1987, quando ocupvamos o cargo de primeiro-se-
cretrio da SBD, participamos ativamente das negociaes
para a modificao da padronizao para a escala decimal.
Hoje somos um dos pases que adotou h mais tempo esta
padronizao. Dada a nossa experincia, bem sucedida, po-
demos sugerir que esta modificao seja feita a nvel naci-
onal em cada pas, envolvendo esforos conjuntos do go-
verno, das associaes de diabticos, hospitais, mdicos,
farmacuticos, enfermeiros e fabricantes de seringas e de
insulina.
Enfrentamos dificuldade adicional naquele momento,
porque muitos ainda se utilizavam de seringas de vidro e os
pacientes e diretores de hospitais e casas de sade relutavam
em troc-las pelas descartveis, alegando perdas financeiras.
Hoje, este problema no mais seria agravante, porque j se
compreendeu a grande vantagem que constitui o uso de se-
ringas descartveis e tambm aqui j se aprendeu a minimi-
zar os custos pela reutilizao consciente desse material.
Existe uma proposta a nvel internacional de jogar fora
seringas e insulinas em uso, o que tambm pensamos por
POTNCIA DAS INSULINAS 3
aqui, na poca da nova padronizao, j que diminuiria
muito a margem de erros, mas foi impossvel de realizar,
devido a problemas econmicos financeiros que impedi-
ram desprezar este material. No nosso pas, a implemen-
tao dessa mudana nos obrigou a usar tabelas de con-
verso que, se no impediram os problemas, sem duvido
o minimizaram. Acho fundamental desmitificar a idia,
que grassou no Brasil, de que a nova insulina seria mais
pacientes.
O fato que, mesmos mdicos e alunos de cursos de
ps-graduao, tinham dificuldades para entender o siste-
ma. Por outro lado, pacientes brasileiros, que viajam por
diferentes pases tm bastante problemas com relao ao
uso de diferentes potncias de insulina. O uso do sistema
decimal , sem sombra de dvida, extremamente mais fcil
e seguro. Acredito que se for utilizado a nvel mundial, te-
remos feito um grande progresso, em prol dos diabticos.
Outro problema enfrentado pela SBD, foi o fato de no
dispormos de seringas de pequenas doses, na ocasio em
que foi feita a mudana. Hoje j dispomos das seringas de
30 e 50 unidades, o que veio resolver o problema. Na oca-
sio, foram necessrios entendimentos com os fabricantes
de seringas e de insulina, para manter, durante certo tempo,
a produo tanto de seringas como de insulina U-40, para
uso peditrico.
Decorridos tantos anos, percebemos que os resultados
foram muito bons e que hoje diminuram muito os erros de
dosagem de insulina. interessante observar que, muitos
profissionais da rea at mesmo desconhecem o fato de, h
pouco tempo, termos tido essa variedade de potncias de
insulina.
Por tudo isso, considero a iniciativa de padronizao em
escala decimal a nvel mundial extremamente importante e
oportuna, devendo ser fortemente apoiada, para que todos
venham a se beneficiar.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 4-5
Editor ial
Editorial
SITUAO DOS DIABTICOS NO BRASIL
: FADLO F. FILHO
Prof. Titular da disciplina
de Endocrinologia na
Faculdade de Medicina do
ABC. Presidente da ANAD
e FEPAD
ANAD - Associao Nacio-
nal de Assistncia ao Dia- mico. uma doena universal, que atinge indistintamente a todos, e no entanto relegada e
btico no valorizada pelas autoridades de sade e negligenciada pelos prprios portadores.
R. Ea de Queiroz, 198
So Paulo, SP
CEP 04011-031
Tel 011 549 6704
FADLO FRAIGE FILHO
A
Diabetes uma doena silenciosa, de instalao lenta e progressiva e de con-
seqncias irreversveis. Por ser sorrateira e praticamente assintomtica, no
tipo 2, permite que o indivduo a desenvolva durante at 10 anos, sem diagns-
tico e sem se aperceber dos pequenos sinais delatores de sua existncia no
organismo.
Infelizmente, em grande parte de casos, o paciente s se dar conta quando as complica-
es decorrentes j estiverem instaladas, tais como microangiopatias: Retinopatia levando a
dficit visual progressivo, sendo hoje a principal causa de cegueira no mundo, bem como
nefropatia que se manifesta como hipertenso arterial, podendo progredir para insuficin-
cia renal e sendo necessrio os processos de dialises que arrasam a qualidade de vida e
complicam muito nos diabticos.
As macroangiopatias, expresso de um processo de arteriosclerose acelerada se manifes-
tar por enfarte de miocardio em fase etria precoce, AVC, ulceraes e gangrenas de mem-
bros inferiores, pioradas pela neuropatia que leva a parestesias, fadiga muscular e impo-
tncia sexual no homem.
Este quadro existe motivado pela falta de conhecimento e de informao da populao
em geral e dos profissionais de sade, reconhecida na Declarao das Amricas, que infor-
mou que o paciente mal tratado nas Amricas.
A Diabetes, se diagnosticada precocemente, poder ser controlada, uma vez que o paci-
ente tenha orientao segura e conhecimentos especficos atravs da educao continuada.
O paciente educado ter condies de manter melhor controle de suas taxas glicemi-
cas, realizando testes de puno digital variando as doses e tipos de insulina ou o seu
hipoglicemiante oral, mantendo uma dieta equilibrada e adequada s suas necessidades e
estando atento as diferentes variveis de seu estado. Isto significa interagir diariamente
com sua doena.
O profissional atualizado e reciclado estar apto a diagnosticar precocemente a diabetes,
orientar alimentao e exerccio fsico, a insulinizar o paciente quando necessrio, a combi-
nar medicaes orais e ajuda-lo a manter taxas de glicemia estveis.
A educao em massa atravs de veculos de divulgao informa a populao em geral
das principais caractersticas da doena, bem como os indivduos que constituem grupo de
risco para o aparecimento da doena.
Existem diabticos em todas as camadas sociais no contexto geo-poltico, scio - econ-
Por esse motivo temos batalhado junto ao Ministrio de Sade, em nome das Associa-
es do Estado de So Paulo que hoje so em nmero de 48, pressionando para que algu-
mas atitudes sejam tomadas, tais como:
Vol. 02, n 1, 1998
1. Criao de curso de educao preventiva, em nvel
nacional com apoio das Associaes de Diabetes, Socie-
dades Mdicas, SBD, Sociedade Brasileira de Endocrino-
logia e Metabologia (o que j ocorre nas Associaes de
Diabetes).
2. Estabelecer tambm em nvel nacional, Campanha
de Deteco de Diabetes atravs de glicemia capilar, no dia
Nacional do Diabetes.
3. Isentar de taxa de importao, aparelhos, glicosme-
tros, componentes, tiras reagentes e demais medicamentos
e produtos necessrios para os diabticos.
4. Padronizao da Insulina Humana na compra pelo
Ministrio de Sade, para distribuio no pas, tendo em
vista ser mais pura, oferecer menos riscos de resistncia
insulnica e reaes imunognicas oferecer uma gama de
insulina mais abrangente para que cada paciente possa ade-
quar o uso, e apresentar preos compatveis com insulina
animal (em grandes concorrncias) e todos os laboratrios
no Brasil que fabricam e ou comercializam insulina, tm a
Insulina humana para fornecer.
5. Epidemiologia - Estatsticas de Diabetes Informa-
tizao de dados do paciente diabtico, j que no temos
no Brasil dados sobre nmero de hospitalizaes, conve-
niadas e privadas com os respectivos diagnsticos e cus-
tos. Que os atestados de bito sejam corretamente preen-
chidos, anotando-se quando o Diabetes for causa secun-
dria da morte, uma vez que atualmente encontra-se sub
notificado o bito por Diabetes. Sugerimos ao Ministrio
da Previdncia Social uma conduta dando preferencia ao
cdigo diagnostico (C.I.D.) de Diabetes nas vrias mani-
festaes e complicaes secundrias. Assim poderemos
aquilatar a incidncia da doena nos auxlios - doenas
SITUAO DOS DIABTICOS NO BRASIL 5
temporrios, invalidez e aposentadoria, com relativa faci-
lidade visto que a previdncia j est em processo de in-
formatizao desses dados.
6. Os diabticos so excludos na maioria dos Seguro
Sade, pois a Diabetes considerada doena crnica e como
enfermidade pre-existente. Mesmo com a nova reforma
ficam novamente discriminados visto que mesmo aps dois
anos de contribuio sero excludos, se o seguro provar
ser doena pre-existente. No se criaram condies de se-
gurar mas de adaptar por excees.
No Brasil presumivelmente so entre 8 a 10 milhes de
diabticos e a metade desconhece sua condio permitindo
a instalao das complicaes tardias, decorrentes do des-
controle, o que para o pas muito caro, j que leva faltas
ao trabalho, baixa produtividade, internaes freqentes
hemodilise, incapacitao para o trabalho, licenas, afas-
tamentos e aposentadoria e mortes precoces.
Tudo isso poderia ser minimizado se houvesse uma po-
ltica de sade para a Diabetes, se o poder pblico atuasse
em preveno educao, a exemplo do que fazem as Asso-
ciaes de Diabetes, como a ANAD - Associao Nacional
de Assistncia ao Diabtico, que mantem continuadamente
multiprofissionais treinados e capacitados para oferecer, ori-
entao, acompanhamento e educao ao paciente diabti-
co e a seus familiares, bem como campanhas de deteco
gratuitas populao de So Paulo.
A partir do momento que tivermos uma populao ver-
dadeiramente diagnosticada, informada e continuamente
educada a Diabetes deixar de ser um pesadelo, um cami-
nho sem volta para ser algo de fcil convivncia e perfeita-
mente controlvel, onde o paciente levar uma vida normal
e com qualidade.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 6-11
Clnica mdica
QUAL OBJETIVO DE HIPERTRIGLICERIDEMIA
ENQUADRA-SE NO TRATAMENTO DO DIABETES
NO INSULINO-DEPENDENTE ?
J.M. BRUN
O
diabetes mellitus representa um fator de risco
cardiovascular independente e a macroangio-
patia responsvel por 75% da mortalidade
na populao diabtica. A gravidade, a preco-
cidade e a freqncia das complicaes cardi-
ovasculares, em particular coronarianas, so nitidamente
aumentadas at na mulher antes do perodo da menopausa.
Numerosos fatores como hipertenso arterial, obesidade ab-
dominal, hiperglicemia, e, a existncia de uma nefropatia
logo no estgio da micro-albuminria, predispem os dia-
bticos aterosclerose. Contudo, a dislipidemia um dos
elementos mais importantes, j que todos os fatores prece-
dentes tm interaes com o metabolismo das protenas. A
hiperlipidemia familial pode encontrar-se tambm no dia-
btico, porm a hiperglicemia, a resistncia insulina ou
uma susceptibilidade gentica, podem igualmente induzir
anomalias quantitativas ou qualitativas mais especficas das
lipoprotenas.
Por conseqncia, o controle das anomalias lipoproti-
cas plasmticas no diabtico, um dos objetivos teraputi-
cos primordiais na preveno das complicaes cardiovas-
culares deste.
HIPERTRIGLICERIDEMIA : ANOMALIA
LIPDICA PRINCIPAL NO DIABTICO [17]
No diabtico insulinodependente, a hipertrigliceridemia
surge durante os perodos de desequilbrio. A insulina in-
dispensvel ao da lipoprotena lipase ; isto posto, uma
carncia profunda em insulina tal como observada na aci-
do-cetose, acompanha-se de uma hipertrigliceridemia com
: J.M. Brun, Service dendocrinologie, Hpital du
Bocage Sud, BP 1542, 21034 Dijon Cedex. Tl. :
04 80 29 34 53. Fax : 04 80 29 35 19.
eventual hiperquilomicronemia. Esta ltima regride rapi-
damente e completamente com insulinoterapia adaptada.
No decorrer do DID desequilibrado, o aumento da produ-
o dos VLDL parece ter um papel mais importante do que
a diminuio do seu prpio catabolismo. Nos pacientes DID
bem equilibrados, os triglicerdeos so de modo geral mais
baixos do que o normal devido ao hiperinsulinismo iatro-
gnico que diminui a secreo de VLDL e aumenta a ao
da lipoprotena- lipase.
No diabtico no-insulinodependente, a hipertriglice-
ridemia extremamente freqente e existe muitas vezes,
logo no estgio da intolerncia glicose. Ela corresponde
no somente ao aumento da produo dos VLDL, mas tam-
bm ao aumento das lipoprotenas de densidade intermedi-
ria (IDL). Os VLDL dos pacientes diabticos so de tama-
nho grande, enriquecidos em triglicerdeos e em apo E.
Durante o seu catabolismo, estes VLDL so preferencial-
mente transformados em lipoprotenas de densidade inter-
mediria (IDL). A resistncia insulina dos adipcitos
responsvel pelo fluxo de cidos graxos livres em direo
ao figado. Na presena de glicose e de insulina, estes ci-
dos graxos favorecem a sntese e a secreo de VLDL. Para
a maioria dos diabticos no insulinodependentes, as capa-
cidades catablicas dos VLDL so diminudas. Isto pode
corresponder anomalia da protena lipase, ou m intera-
o com os VLDL devido s anomalias de composio des-
tas. O enriquecimento dos triglicerdeos em VLDL, impe-
dindo a ao das lipases, tem um papel provvel na presen-
a de IDL. A glicao da apo E pode inibir seu reconheci-
mento pelo seu receptor especfico.
O metabolismo ps-prandial das lipoprotenas ricas em
triglicerdeos no se desenrola de maneira normal no diabe-
tes mellitus, e a intensidade das perturbaes parece ligada
concentrao dos triglicerdeos em jejum [22]. Aps uma
refeio existe um aumento prolongado e importante dos tri-
glicerdeos. Esta hipertrigliceridemia ps-prandial est no
Vol. 02, n 1, 1998
somente relacionada ao aumento dos quilomic rons e de
seus metablitos, mas tambm ao aumento da produo dos
VLDL endgenos provavelmente induzida pelo aumento
dos cidos graxos circulantes. Esta produo exagerada de
quilomicrons e de VLDL no perodo ps-prandial provoca
fenmenos de competio para a ao da lipoprotena lipa- maioria das vezes como o primeiro fator de risco vascular,
se, e, por conseqncia, a diminuio do catabolismo dos
VLDL, j alterado pelas suas anomalias quantitativas.
A prevalncia das anomalias quantitativas das lipoprote-
nas no diabtico no insulinodependente muito importante
com foi demonstrado numa pesquisa incluindo 1017 pacien-
tes DNID, realizada em 1990-1991 [8]. Segundo os critrios
da European Atherosclerosis Society, a prevalncia da hiper-
trigliceridemia exclusiva era de 9,4%, e a hipertrigliceride-
mia no quadro de uma hiperlipidemia mista era de 51,6%,
enquanto a da hipercolesterolemia exclusiva era de 36,8%.
Estes nmeros demonstram com evidncia que a dislipide-
mia faz realmente parte integrante da doena.
HIPERTRIGLICERIDEMIA : FATOR DE
RISCO VASCULAR NO DIABTICO
Existe hoje um consenso internacional para estabele-
cer relaes slidas entre hipertrigliceridemia e doena
cardiovascular [5, 6, 10, 21, 28]. Entre outras coisas, o
estudo de Framingham individualizou um subgrupo com
alto risco coronariano associando hipertrigliceridemia e
taxa de HDL colesterol baixa [11]. De fato, a diminuio
do HDL colesterol acompanha a maioria das hipertrigli-
ceridemias. A hipertrigliceridemia provoca, alm do mais,
modificaes atergenas da estrtura dos LDL. Mesmo
que as relaes entre triglicerdeos e doenas cardiovas-
culares no estejam to fortes como as que existem com o
LDL colesterol, a relao entre risco vascular e hipertri-
gliceridemia foi bem admitida em 1991 por um grupo de
peritos internacionais [21, 28].
A hipertrigliceridemia , em todos os estudos epidemio-
lgicos, um fator importante de risco em anlise univaria-
da. Esta relao persiste em todos os estudos quando o n-
vel do colesterol levado em conta. Ao contrrio, desapa-
rece na maioria das vezes, quando muitos outros fatores
associados so levados em conta (glicemia, HDL, presso
arterial, peso, etc). Em anlise multivariada, para a popula-
o geral, o papel dos triglicerdeos como fator de risco
no aparece mais. A dificuldade dos estudos epidemiolgi-
cos em matria de triglicerdeos explica este resultado. A
trigliceridemia , de fato, um parmetro pouco estvel, cuja
distribuio no normal. A dosagem de triglicerdeos rosclerose:
tecnicamente menos fivel do que a do colesterol, e, apro-
ximadamente trs vezes mais varivel de um instante para
o outro no decorrer do nictmero, e de um dia para o outro.
Alem do mais numerosos estudos epidemiolgicos no fo-
ram realizados em jejum. Para finalizar, estes estudos reu-
niram patologias heterogneas nas quais as hipertrigliceri-
demias so na maioria das vezes associadas a outros fato-
res de risco.
A hipertrigliceridemia revela-se um fator mais ou me-
nos importante dependendo da patologia e da populao
HIPERTRIGLICERIDEMIA E O DIABETES 7
considerada. Portanto, os triglicerdeos aparecem muitas
vezes, em anlise multivariada, como fator de risco na mu-
lher. O risco sempre mais elevado nos subgrupos cujo
nvel de HDL colesterol baixo (<40 mg/dl). Em alguns
estudos sobre diabticos, a hipertrigliceridemia parece na
porm, as taxas de triglicerdeos no sendo ajustadas s do
HDL colesterol, torna-se difcil concluir sobre a existncia
de uma relao independente entre trigliceridemia e risco
vascular [14, 15, 18, 20, 24, 25, 29].
Para a populao geral, os dados mais recentes a respei-
to, so os do ltimo relatrio da meta-anlise de M. Austin,
que rene 17 estudos prospectivos com 46.400 homens e
10.864 mulheres com acompanhamento de 8 anos [4]. Es-
tes dados permitem afirmar que a hipertrigliceridemia fator
de risco cardiovascular. Em anlise multivariada, qualquer
elevao de 1mmol/l (0,87g/l) dos triglicerdeos aumenta o
risco coronariano de 32% no homen e de 76% na mulher.
Aps ajustamento no conjunto dos parmetros, inclusive o
HDL colesterol, os triglicerdeos continuam sendo fator de
risco independente, qualquer elevao de 1mmol/l aumen-
tando o risco coronariano de 14% no homen e de 37% na
mulher.
Estes resultados coincidem com as concluses do estu-
do de Framingham [11], no qual os sujeitos que fazem com
mais freqncia um infarto do miocrdio so aqueles que
tm hipertrigliceridemia com diminuio do HDL coleste-
rol. Os resultados do estudo do PROCAM (Prospective
Cardiovascular Munster Study) no qual foram acompanha-
dos 4849 homens durante 8 anos, tambm confirma que os
triglicerdeos representam um fator de risco coronariano
independente [2, 3]. Com taxa de colesterol total, LDL e
HDL colesterol equivalentes, os indivduos tendo uma taxa
de triglicerdeos superior a 2g/l tm um risco coronariano
aumentado de 50% em relao aos que tm uma taxa infe-
rior a 1,50g/l.
Por fim, nos estudos de regresso da aterosclerose (CLAS
e MARS por exemplo), os pacientes que tm a taxa de tri-
glicerdeos mais elevada agravam mais suas leses de ate-
rosclerose coronariana.
POR QUAIS MECANISMOS A
HIPERTRIGLICERIDEMIA RESPONSVEL
DO AUMENTO DO RISCO VASCULAR ?
A hipertrigliceridemia tem vrias conseqncias que
podem ser diretamente implicadas na fisiopatologia da ate-
A diminuio do HDL-colesterol - Existe uma relao in-
versa entre taxa sangnea de HDL e trigliceridemia. Os
HDL dos pacientes hipertrigliceridmicos so essencialmen-
te HDL3 enriquecidos em triglicerdeos e em protenas. Eles
tm tamanho menor e densidade aumentada. provavel-
mente atravs desta relao invertida com o HDL-coleste-
rol que os triglicerdeos tm o seu principal papel na ate-
rosclerose [2].
Modificaes qualitativas dos LDL - Existe uma relao
8 J M Brun
negativa muito significativa entre a trigliceridemia e o ta-
manho dos LDL [19]. Nos diabticos no insulinodepen-
dentes e hipertrigliceridmicos, a secreo dos VLDL de
tamanho grande, ricos em triglicerdeos, aumentada. Os
LDL so produzidos a partir destas partculas por proces-
sos de delipidao. Os produtos desta transformao so
partculas pequenas e densas, com catabolismo retardado,
mal reconhecidas pelos seus receptores fisiolgicos. Seu
tempo de vida no plasma prolongado, tornando-as mais
sensveis ao fenmeno de glicao e oxidao. Suas pro-
priedades fortemente atergenas so agora bem reconheci-
das.
Distrbios da hemstase - Alguns dados clnicos so a fa-
vor do papel patgeno dos triglicerdeos sobre a hemsta-
se, tanto a nvel venoso quanto arterial. Existe uma relao
entre triglicerdeos e alterao dos parmetros da hemsta-
se (aumento do fator VII e alterao da fibrinlise). Existe
correlao entre taxas de triglicerdeos e as do PAI1 [7].
Associao com outros fatores de risco - A hipertrigliceri-
demia caracteriza-se pelo fato que a anomalia metablica
, na maioria das vezes, associada ou agravada por outros
fatores de risco, situando-se assim no cruzamento de vrias
patologias. Isto significa que o papel preciso da hipertrigli-
ceridemia mais difcil de ser evidenciado, mas tambm e
sobretudo que o paciente hipertrigliceridmico na maio-
ria das vezes um paciente com alto risco vascular. A hiper-
tenso arterial mais freqente quando existe uma hiperli-
pidemia de tipo IIb ou IV. Esta associao parcialmente
explicada pela maior freqncia da obesidade. A sedentari-
edade associa-se geralmente a uma taxa de triglicerdeos
mais elevada e a uma taxa de HDL -colesterol mais baixa.
O tabagismo independentemente associado a uma taxa de
LDL-colesterol e de triglicerdeos mais elevada, e a uma
taxa de HDL mais baixa[28].
DIAGNSTICO DE
HIPERTRIGLICERIDEMIA NO DIABTICO
O diagnostico de hipertrigliceridemia fcil : baseia-se
sobre a descoberta de uma trigliceridemia em jejum superi-
or a 1,50g/l (1,71 mmol/l). Se as taxas de colesterol flutu-
am pouco, em torno de 0,18g/l de um dia para o outro, as
variaes da trigliceridemia so trs vezes mais importan-
tes. Estas variaes so muito mais acentuadas nos pacien-
tes hipertrigliceridmicos, mesmo com dieta estvel, e mais
ainda nos diabticos hipertrigliceridmicos, em desequil-
brio glicmico. Parece ento essencial repetir as dosagens
duas ou trs vezes em quatro semanas, antes de admitir a
realidade da hipertrigliceridemia secundria ou associada.
A definio do distrbio lipdico necessita no mnimo a
dosagem em jejum do colesterol total, dos triglicerdeos e
do HDL -colesterol por tcnica de precipitao. A observa-
o do soro essencial. Toda hipertrigliceridemia provoca
opalescncia ou lactescncia deste. No caso em que cons-
tate-se um soro normal com uma taxa de triglicerdeos ele-
vada, deve ser evocado o diagnstico diferencial de hiper-
Diabetes & Metabolism
glicerolemia. A observao do soro aps 24 horas a 4 C,
pode mostrar a presena de quilomicrons sobrenadando na
superfcie do tubo, quer de uma excepcional hipertriglice-
ridemia exgena tipo I, quer com mais freqncia no dia-
btico, no quadro de uma hipertrigliceridemia mista tipo V.
Esta observao muitas vezes transitria, no decorrer de
um diabetes muito desequilibrado, em estado de insulino-
penia absoluta ou relativa.
As investigaes devem ser feitas durante um perodo
metablico estvel, a distncia de uma afeco aguda, da
gravidez, ou de um acidente vascular (este ltimo podendo
normalizar momentaneamente as exploraes lipdicas).
Os exames devem ser realizados aps a 12a hora de jejum,
fora casos bem particulares (como provas de sensibilizao
com dosagens nas 8a e 12a horas, seguindo uma carga es-
tandardizada).
Surgem ento trs perguntas principais no que diz res-
peito interpretao dos resultados :
- Trata-se de uma emergncia ?
- Trata-se de um aumento isolado dos VLDL (tipo IV na
classificao de Frederikson) ou associado a um aumento
dos LDL (tipo II) ?
- Existe, alm do diabetes, outra causa possvel, em par-
ticular medicamentosa, justificando esta hipertrigliceride-
mia ?
A urgncia teraputica ligada existncia de hipertri-
gliceridemia superior a 15g/l, sobretudo se existe dores
abdominais (o risco maior sendo a pancreatite aguda). Esta
situao no excepcional no diabtico em desequilbrio
glicmico, e responde rapidamente insulinoterapia.
Na quase totalidade dos casos, a presena de hipertri-
gliceridemia testemunha de excesso de VLDL. Este au-
mento pode ser isolado e define a hipertrigliceridemia de
fentipo biolgico IV. Esta hipertrigliceridemia exclusiva,
endgena, quando moderada (inferior a 4g/l), pode ser
apenas secundria ao diabetes e ser corrigida por simples
medidas dietticas e pela melhora do equilbrio glicmico.
No entanto, na maioria das vezes, a hipertrigliceridemia
no ser totalmente corrigida pelas medidas citadas ante-
riormente, seja pela insuficincia dos resultados obtidos
em matria de equilbrio glicmico, ou seja porque esta
corresponda de fato a um distrbio do metabolismo dos
triglicerdeos apenas associado ao diabetes. Nesta ltima
eventualidade, as taxas de triglicerdeos so muitas vezes
inicialmente mais elevadas (superiores a 4g/l), e antece-
dentes de hiperlipidemia (hiperlipidemia de tipo IV ou hi-
perlipidemias familiares combinadas) so encontrados em
parentes diabticos ou no. Neste caso, o equilbrio glic-
mico no , em geral, o suficiente para normalizar as taxas
de triglicerdeos.
Enfim, a hipertrigliceridemia pode ser associada a um
aumento dos LDL e enquadra-se numa hiperlipidemia de
fentipo biolgico tipo IIb. Este tipo de hiperlipidemia ,
com mais freqncia, uma anomalia lipdica associada ao
diabetes do que um efeito secundrio deste, com presena
de anomalias similares na famlia, muitas vezes no quadro
de hiperlipidemia familial combinada. Neste caso, as me-
didas dietticas e o novo equilbrio glicmico no so ele-
mentos suficientes para normalizar as constantes lipdicas.
Vol. 02, n 1, 1998
Para finalizar, a hipertrigliceridemia do diabetes pode
ser secundria ou agravada por outros fatores que deveriam
ser levados em conta na teraputica - abuso do lcool, insu-
ficina renal, hipotireoidismo, certos remdios tais como
contraceptivos orais, estrognios, betabloqueadores, reti-
nides, corticides, e diurticos tiazdicos.
QUAL OBJETIVO DE TRIGLICERIDEMIA
DEVE SER FIXADO NO DIABTICO NO
INSULINODEPENDENTE ?
Os resultados dos estudos prospectivos de interveno
em grande escala, avaliando a morbidade e a mortalidade
cardiovasculares, e tendo como objetivo a taxa de triglice-
rdeos, no ajudam a argumentar a resposta desta pergunta
importante. Estamos esperando com grande interesse os re-
sultados dos estudos prospectivos DAIS e FIELD recente-
mente iniciados, que demonstraro o interesse de tratar a
dislipidemia do diabtico. No momento, pode-se propor
objetivos teraputicos usando argumentos fisiopatolgicos,
da mesma forma que j foi feito a respeito do colesterol,
antes dos resultados tambm recentes dos grandes estudos
de interveno. Estas atitudes teraputicas encontraram
posteriormente as suas justificativas.
Quais so os hbitos de tratamento, no momento, na
Frana ?
Um inqurito realizado em 1994 pelo Quotidien du
medecin e pelos Laboratrios Pierre Fabre entrevistando
sobre este tema cerca de 900 clnicos gerais e 200 cardio-
logistas, mostrou uma atitude muito similar dentro das duas
especialidades. Em torno de 32% dos mdicos pensam que
tem que corrigir a hipertrigliceridemia quando superior a
1,50g/l ; este nmero aumenta at 45% quando a hipertri-
gliceridemia superior a 2g/l, e cai para 15% quando su-
perior a 2,50g/l. A metade dos mdicos levam em conta a
hipertrigliceridemia quando existem fatores de risco as-
sociados, para fixar-se um objetivo teraputico. Um trata-
mento medicamentoso muitas vezes usado em dois ti-
pos de doentes, o coronariopata e o diabtico. De cada
quatro coronariopatas trs recebem a prescrio de um hi-
polipemiante ; nos pacientes diabticos a proporo de
dois sobre trs.
Na prtica, qual o valor equivalente ao patamar de
interveno teraputica e/ou qual objetivo deve-se
aconselhar no diabtico, no que se refere a taxa de
triglicerdeos ?
Os nmeros dados pelos diferentes consensos no decor-
rer destes ltimos anos coincidem progressivamente ;
Durante muito tempo, a conduta americana apontou
como centro de interesse, as taxas de colesterol, e conside-
rava as taxas de triglicerdeos entre 2g/l e 5g/l como limi-
tes e fazia intervir a ao teraputica somente acima de
5g/l. O ltimo consenso americano recomenda de agora em
diante um objetivo de triglicerdeos na populao geral de
HIPERTRIGLICERIDEMIA E O DIABETES 9
2,3mmol/l (2g/l) [1, 21]. Este valor j admitido h vrios
anos por outros consensos, e em particular pelo consenso
europeu [23] ;
Na Frana, as recomendaes da ANDEM para a pres-
crio de hipolipemiantes determinam que a hipertriglice-
ridemia no constitui, quando isolada, um fator indepen-
dente de risco coronariano, porm reconhecem um lugar
especial hipertrigliceridemia no obeso, no diabtico, ou
quando o HDL- colesterol baixo. Na populao geral, a
ANDEM d conselhos higino-dietticos quando a trigli-
ceridemia encontra-se entre 2g/l e 4g/l e prescries die-
tticas especficas acima de 4g/l. Para a populao diab-
tica, a hipertrigliceridemia bem estabelecida como fator
de risco, mas nenhum valor foi proposto at hoje ;
Se faltam dados epidemiolgicos, argumentos fisiopa-
tolgicos podem todavia ser colocados. Est, hoje em dia,
perfeitamente estabelecido que, assim que a taxa de trigli-
cerdeos ultrapassar 1,50g/l :
- O valor do HDL-colesterol (HDL 2 colesterol, verda-
deira frao anti-aterognica), diminui significativamente.
Entretanto, uma taxa de HDL-colesterol inferior a 0,35g/l
fator de risco cardiovascular independente [26] ;
- Os LDL se modificam, so muitas vezes de tamanho
pequeno, densos, oxidveis, e atergenos [19] ;
- As anomalias da hemstase, tais como o aumento do
ativador do plasminognio (PAII), so freqentes.
Usando estes argumentos, o ARCOL recomenda consi-
derar a taxa de 1,50g/l como valor limite superior da taxa
normal de triglicerdeos;
Em 1995 a ALFEDIAM, nas suas recomendaes, no
que se refere s dislipidemias do diabtico, fixa um objeti-
vo teraputico de trigliceridemia de 2g/l para os diabticos
que no tm outros fatores de risco e nenhum sintoma de
macroangiopatia. O objetivo determinado de 1,50g/l quan-
do o diabtico tem pelo menos um outro fator de risco do
que o prprio diabetes ou ento na preveno segundria
[9]. Estes nmeros foram adotados por M.R. Taskinen [26].
Estes valores so aqueles que podem ser, hoje em dia,
recomendados, podendo contudo ser modificados no senti-
do de uma diminuio nos prximos anos, pois parece que
as anomalias dos LDL e a modificao da distribuio dos
HDL surgem assim que a taxa de triglicerdeos ultrapasse
1,30g/l. De um lado, deve-se esperar os resultados dos es-
tudos prospectivos para rever estes valores. De outro lado,
a modulao dos valores propostos deveria, alm disso ,
levar em conta as taxas de HDL-colesterol.
COMO, NA PRTICA, OBTER O OBJETIVO
DE TRIGLICERIDEMIA DESEJADO ?
A interveno teraputica comear sempre pelo refor-
o das medidas dietticas insistindo particularmente sobre
os glicdeos com ndice glicmico elevado e sobre o l-
cool. No diabtico no insulinodependente, obeso, o ema-
grecimento o meio mais eficaz para reduzir a trigliceri-
demia.
O melhor controle possvel deve ser obtido antes de se
decidir por uma interveno teraputica. O exame lipdico
10 J M Brun
ser ento realizado e repetido aps otimizao do equil- 1 1 Castelli WP. The triglyceride issue : A view from Framingham
brio glicmico. O tipo de tratamento antidiabtico usado
depende do tipo de diabetes e dos resultados glicmicos
obtidos (antidiabticos orais ou insulinoterapia). At hoje,
no chegou-se a discutir a indicao de insulinoterapia no
diabtico no insulinodependente com hipertrigliceridemia
importante, mesmo se neste caso, a insulina possa melho-
rar a situao, na medida em que o paciente no engorde.
Quando as medidas dietticas e a otimizao glicmica
no permitem atingir objetivos de hipertrigliceridemia an-
teriormente definidos, o uso de um hipolipemiante justi-
ficado. Quando a hipertrigliceridemia isolada, os fibratos
so melhor indicados. Quando a hipertrigliceridemia en-
quadra-se numa hiperlipidemia mista, o uso de fibratos em
primeira instncia lgico ; se o resultado insuficiente,
uma estatina pode ento ser experimentada, porm sua ao
sobre os triglicerdeos muito menos eficaz do que sobre o
colesterol e muito varivel. Nenhum estudo comparativo
entre as duas classes de hipolipemiantes permite propor uma
escolha motivada. O problema o mesmo no que se refere
aos leos de peixe que permitem a maioria das vezes baixar
a trigliceridemia, e cujo benefcio global ainda no foi com-
provado.
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Reviso
EM BUSCA DE GENES PARA CURAR O DIABETES :
UMA TAREFA POSSVEL NO SCULO 21?
P. FROGUEL
RESUMO
O diabetes tipo 1 (DMID) e o diabetes tipo 2 (DMNID) so molstias heterogneas
tanto do ponto de vista clnico como do ponto de vista gentico. Os recentes
avanos da gentica molecular permitiram o reconhecimento de genes envolvidos
no DMID e em certos subtipos de DMNID, inclusive o diabetes tipo 2 do jovem
(MODY). Apesar desses sucessos, vrios genes de susceptibilidade para DMID
ainda no foram identificados e sabe-se muito pouco sobre genes que contribuem
para as formas comuns de DMNID. Estudos sobre genes candidatos e sobre
genes mapeados em modelos animais de DMID e DMNID, bem como a avaliao
do genoma de famlias diabticas em diferentes populaes, deveriam permitir
a identificao da maioria dos genes de susceptibilidade e os alvos moleculares
para novos medicamentos potenciais. A busca dos genes do diabetes contribuir
para o desenvolvimento de abordagens previsveis e das teraputicas inovadoras
do prximo sculo. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 11-15
Unitermos : diabetes, genes.
: P. Froguel, Institut Pasteur de Lille, 1, rue Calmette,
59019 Lille, France. Tel.: (330 (0) 3 20-87-79-54. Fax : (33) (0) 3-
20-87-72-29. Email : froguel@xenope.univ-lille2.fr.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 11-15
SUMMARY
Both insulin-dependent (IDDM) and non-insulin-dependent diabetes mellitus
(NIDDM) are clinically and genetically heterogeneous disorders. Recent advances
in molecular genetics have led to the recognition of genes involved in IDDM and
in some subtypes of NIDDM, including maturity-onset diabetes of the young
(MODY). Despite these successes, several IDDM susceptibility genes have not
yet been identified, and very little is known about genes contributing to common
forms of NIDDM. Studies of candidate genes and of genes mapped in animal
models of IDDM or NIDDM, as well as whole genome scanning of diabetic
families from different populations, should allow the identification of most
diabetes susceptibility genes and of the molecular targets for new potential
drugs. Tracking down diabetes genes will thus contribute to the development of
novel predictive and therapeutic approaches for the coming century. Diabetes &
Metabolism, 1997, 23, sup 2, 8-13
Keywords : diabetes, genes.
Department of Human Genetics, CNRS EP 10, Institut Pasteur
de Lille and CHU de Lille.
12 P Froguel
DA HIPERGLICEMIA A NOVOS
TRATAMENTOS: A CONEXO GENTICA
O diabetes mellitus afeta cerca de 4 % da populao eu-
ropia (7 % nos Estados Unidos) e uma pessoa em cada dez
tem probabilidade de desenvolver a doena no prximo s-
culo. O diabetes mellitus Tipo 1 e Tipo 2 so doenas mul-
tifatoriais, isto , a interao de fatores genticos e ambien-
tais favorece seu desenvolvimento. Heterogeneidades cl-
nica e gentica so extremas em ambos os tipos de diabe-
tes, e o mecanismo que leva hiperglicemia e suas compli-
caes permanece amplamente desconhecido. Conseqen-
temente, os tratamentos usuais, com freqncia, deixam de
induzir controle adequado da glicose para evitar complica-
es vasculares. Atualmente, aceita-se que a identificao
dos genes da susceptibilidade ao diabetes no apenas per-
mitir uma melhor compreenso da patofisiologia envolvi-
da, como tambm levar a um maior progresso na preven-
o do diabetes e na prestao de melhores cuidados aos
pacientes. Alm disso, no diabetes Tipo 2, o mapeamento
dos genes predisponentes ajudar a conseguir uma redefi-
nio nosolgica da condio, primeiro passo para identifi-
car alvos para novas e pequenas molculas no tratamento
[1]. Assim, o investimento em estudos genticos provavel-
mente ser o preo a ser pago para desenvolver novas abor-
dagens prognsticas e teraputicas.
GENTICA REVERSA: UM INSTRUMENTO
PARA ELUCIDAR CARACTERES
COMPLEXOS
O objetivo da gentica reversa identificar genes patol-
gicos sem que se tenha qualquer idia quanto natureza e
funo dos genes. Na verdade, estratgias de clonagem posi-
cional pretendem identificar os genes tomando por base sua
localizao cromossmica, determinada pelas anlises dos
marcadores do DNA em famlias com mltiplos indivduos
afetados. O mapeamento de excluso uma abordagem ge-
ntica comum para os caracteres monognicos. Em princ-
pio, consiste de genotipar gradualmente todo o genoma com
marcadores polimrficos annimos, excluindo assim regi-
es cromossmicas sem ligao com a doena, e identifican-
do aquelas a ela ligadas. No DMNID de incio precoce, o
mapeamento de excluso nos levou a mapear e finalmente
clonar o cromossomo 12q do gene MODY3 [2, 3]. Esta abor-
dagem aleatria um novo desafio para a gentica das doen-
as multifatoriais. Para superar as dificuldades devidas ao
alto grau de heterogeneidade de tais doenas, grandes recur-
sos familiares e um mapa de alta densidade de marcadores
altamente polimrficos so essenciais. Bancos de DNA de
centenas de famlias com DMNID e DMID foram criados
em vrios pases nos ltimos anos. Um mapa confivel de
5.000 marcadores microssatlites (principalmente repeties
CA polimrficas) est agora disponvel para estudos genti-
cos, principalmente devido aos esforos de uma equipe fran-
cesa liderada por Jean Weissenbach em Genethon [4]. nfa-
se deve ser dada ao fato de que a genotipagem de 300 a 600
marcadores (separados por intervalos de 10 a 2 cM), em 300
Diabetes & Metabolism
a 500 pares de irmos, necessria para que se tenha boa
possibilidade de encontrar loci ligados doena polignica
(embora 800 pares de irmos possam ser necessrios para
confirmar a ligao [5]). Portanto, a genotipagem a fase
limitante da taxa na pesquisa dos genes da susceptibilidade
ao diabetes. O desenvolvimento de uma tecnologia automa-
tizada, baseada na fluorescncia, para determinar os tama-
nhos dos fragmentos do DNA, tornou possvel tipar marca-
dores microssatlites com maior perfeio e mais confiabili-
dade [6]. Esta nova tecnologia provou ser eficiente, pela pri-
meira vez, no mapeamento dos loci do DMID [7]. A locali-
zao cromossmica das regies de susceptibilidade ao dia-
betes a primeira fase na identificao de genes mrbidos. A
genotipagem de mais famlias e a anlise de mais marcado-
res polimrficos estreitamente ligados ajudar a diminuir o
intervalo gentico. Vrias estratgias podem ento ser com-
binadas para isolar um gene de interesse. digno de nota
que a abordagem candidata posicional, proposta em 1995
por Francis Collins, diretor do American Human Genome
Project, agora uma realidade: 16.000 localizaes fsicas
de genes foram publicadas at este momento, e 50.000 de-
vem ser durante o prximo ano. Antes do fim deste sculo, a
maioria dos genes humanos dever estar nos mapas do geno-
ma humano. Assim, progresso no Human Genome Project
(seqenciando todo o genoma humano) tambm tornar mais
eficazes os esforos de clonagem para os genes do diabetes.
GENMICA FUNCIONAL PARA
IDENTIFICAO DE ALVOS EM NOVOS
LEADS
Entretanto, a identificao dos genes apenas uma pri-
meira fase para produzir novos medicamentos. Genes de
doenas, identificados por essas tcnicas, sero avaliados
atravs de inmeras abordagens funcionais (estudos de ex-
presso de mutantes, transgnicos, etc.) a fim de elucidar
sua funo (se anteriormente desconhecida) assim como
compreender sua contribuio para o processo patolgico,
e assim facilitar a seleo dos alvos mais promissores para
descobrir medicamentos. A investigao clnica em indiv-
duos que portam mutaes do gene alvo aumentaro a pre-
ciso da caracterizao clnica e metablica e a subtipagem
das formas de diabetes ligadas a este gene, e fornecero
informaes inestimveis sobre a interao entre este gene
e fatores ambientais no desenvolvimento da doena. Final-
mente, tais estudos no apenas determinaro os alvos para
um composto lead potencial, como tambm fornecero da-
dos valiosos sobre o nmero de pacientes que se benefici-
am com o novo medicamento.
A PRINCIPAL REGIO COMPLEXA DO
GENE DA HISTOCOMPATIBILIDADE E A
NOVA GERAO DE GENES DO DMID
Embora estudos genticos sobre outros caracteres com-
plexos como a obesidade tenham apenas comeado nos se-
res humanos, a procura dos genes do DMID vem ocorren-
Vol. 02, n 1, 1998
do h algum tempo [8]. Nos seres humanos, duas regies
cromossmicas esto indubitavelmente associadas e liga-
das ao DMID [9, 10]: a regio HLA no cromossomo 6p21
(DMID1) e a regio do gene insulina (DMID2) no cromos-
somo 11p15. O DMID1 e o DMID2 contribuem com cerca
de 40 e 10 %, respectivamente, para a hereditariedade fa-
miliar da doena. Entretanto, ainda no se sabe como os
genes HLA de classe II influenciam a patognese do DMID.
Inversamente, o locus do DMID2 o primeiro caso em que
uma regio rgo-especfica foi identificada podendo ex-
plicar detalhadamente a localizao definitiva do alvo [8].
A funo, no desenvolvimento do DMID, de uma seqn-
cia altamente polimrfica do complexo VNTR no promo-
tor do gene insulina foi recentemente demonstrada [11].
De fato, a regio VNTR modula a expresso do gene insu-
lina e os alelos VNTR de classe 1 associados ao DMID tm
uma expresso do gene reporter mais elevada do que os
alelos protetores classe II.
Escaneamento total do genoma, realizado por vrias equi-
pes em diferentes grupos tnicos [7, 12], revelaram loci adi-
cionais do DMID, embora nenhum fornecendo a contribui-
o intensa atribuda regio HLA. Atualmente, muitos no-
vos loci putativos de susceptibilidade ao DMID foram ma-
peados como resultado dessas buscas aleatrias no genoma:
DMID3 em 15q26, DMID4 em 11q13, DMID5 e DMID8
em 6q24-27, DMID7 em 2q31 e glicoquinase em 7p [13].
Marcadores adicionais potencialmente ligados podem
estar localizados em 8 outros cromossomos. Entretanto,
devido a centenas de marcadores genticos testados, al-
gumas dessas ligaes putativas poderiam ter ocorrido
apenas por acaso. At o momento, so conhecidos cerca
de dois teros dos fatores de risco genticos para esta
forma de diabetes de incio juvenil. A identificao des-
ses genes provavelmente ser realizada dentro dos prxi-
mos anos, o que ajudar a determinar crianas com risco
elevado de desenvolver DMID e a elaborar tratamentos
para bloquear a destruio das ilhotas pancreticas que
secretam insulina.
GENTICA DO DMNID : CONTINUA O
PESADELO
Entretanto, a situao para o DMNID, que responsvel
por aproximadamente 85 % de todos os casos de diabetes,
bastante diferente. Existe forte evidncia de que fatores
genticos so cruciais para o desenvolvimento do DMNID:
estudos epidemiolgicos relataram um agrupamento fami-
liar de DMNID, existe uma elevada taxa de concordncia
para gmeos monozigticos (50-80 %) e existe uma enor-
me variao na prevalncia em diferentes partes do mundo,
variando de 2 a 5 % na Europa a mais de 50 % nos ndios
Pima no Arizona ou nos micronsios. Apesar disso, no mais
que 10 % dos fatores de risco genticos para o DMNID so
atualmente conhecidos [1]. Isto pode ser explicado pela
extrema heterogeneidade clnica do DMNID, que reflete as
formas heterogneas de hereditariedade.
De fato, o DMNID parece ser uma sndrome composta
por formas altamente genticas em uma extremidade do
GENES PARA CURAR O DIABETES 13
espectro, e subtipos fortemente associados a fatores ambi-
entais na outra. Portanto, uma primeira abordagem tem sido
diferenciar as formas monognicas potenciais do diabetes,
como um paradigma para estudos genticos [14]. Em al-
guns aspectos, esta estratgia foi bem sucedida em famlias
que mostram DMNID de incio precoce ou grave resistn-
cia insulina, levando identificao de mutaes em ge-
nes como o da glicoquinase (MODY2, [15]), da insulina
[16] e nos genes receptores da insulina [17]. Assim, embo-
ra essas mutaes sejam responsveis por anormalidades
importantes na secreo ou na ao da insulina em alguns
pacientes, sua contribuio global para a doena bastante
pequena. A recente identificao de mutaes nos genes
familiares do fator nuclear heptico que causam os subti-
pos MODY1 e MODY3 [3, 18] pode ser de grande interes-
se, pois foi sugerida uma ligao entre o locus MODY3 e o
DMNID de incio tardio, pelo menos em famlias diabti-
cas finlandesas [19]. Muito importante que anormalida-
des em outros genes que codificam fatores de transcrio
possam tambm contribuir para outras formas de DMNID
ou suas complicaes. Em alguns casos, a definio de
subgrupos clnicos especficos de DMNID pode facilitar a
pesquisa gentica. Na verdade, a triagem do DNA mito-
condrial de pacientes diabticos com mes afetadas recen-
temente levou identificao de uma mutao nica no gene
para tRNALeu, que co-segregou com diabetes e surdez nes-
sas famlias [20].
As formas mais comuns de DMNID provavelmente so
polignicas, por exemplo, resultando de uma interao en-
tre diferentes variantes freqentes de genes que tm efeitos
biolgicos pequenos e separados sobre a tolerncia glico-
se e interagem uns com os outros e tambm com fatores
ambientais para levar ao diabetes. Estratgias para procu-
rar os genes da susceptibilidade ao diabetes precisam levar
em considerao estes antecedentes genticos complexos e
heterognesos [14].
A maioria dos genes identificados at agora foram en-
contrados atravs da abordagem dos genes candidatos. Esta
tcnica patofisiolgica no fcil pois a manuteno de
uma homeostase normal da glicose no estado ps-prandial
depende de trs processos importantes [21]. Aps a inges-
to de glicose, a secreo de insulina estimulada, o que
promove a absoro da glicose pelos tecidos perifricos,
primariamente os msculos, e, em menor grau, pelos teci-
dos adiposos. A insulina tambm diminui a produo hep-
tica da glicose. No DMNID, todos os trs componentes do
sistema parecem apresentar defeitos. A razo para a relati-
va primazia da secreo defeituosa de insulina em relao
ao defeituosa da insulina no est clara, mas estudos
em perspectiva de indivduos com pr-DMNID indicam
susceptibilidade gentica tanto ao nvel da ao da insulina
celular quanto da funo pancretica das clulas beta [22,
23]. Os genes que poderiam contribuir para o risco genti-
co de DMNID incluem o primeiro substrato para a quinase
receptora da insulina (IRS-1), o gene de ligao do cido
graxo com a protena 2, o gene receptor adrenrgico beta-
3, o gene receptor do glucagon e o gene receptor da sulfo-
niluria [24, 29]. Entretanto, todos os defeitos descritos,
juntos, responsabilizam-se por no mais do que uma baixa
14 P Froguel
porcentagem de todos os casos de DMNID, ou tem um efei-
to fraco sobre a homeostase da glicose. Em anos recentes,
novas abordagens tais como estudos da expresso dos ge-
nes e clonagem de subtrao foram elaborados para clonar
novos genes com funes desconhecidas, mas expressos de
forma diferente nos tecidos de pacientes e controles [30].
Entretanto, apesar desses progressos, a abordagem do gene
candidado apresenta limitaes para a identificao de to-
dos os genes diabticos.
Outra abordagem estudar regies de sintenia em mo-
delos animais polignicos do DMNID. Uma vez que regi-
es cromomossmicas ligadas obesidade ou homeosta-
se prejudicada da glicose possam ser localizadas, os pes-
quisadores sero capazes de examinar o papel desempe-
nhado por regies sintnicas nos seres humanos. De fato, o
estudo da gentica do DMNID em seres humanos dificul-
tado pela interferncia de fatores de risco ambientais e pela
existncia de caractersticas patofisiolgicas sobrepostas
como hipertenso e obesidade. Esta situao torna os mo-
delos animais consangneos que espontaneamente desen-
volvem as principais caractersticas do DMNID, compo-
nentes importantes das investigaes genticas. Por exem-
plo, o pedigree do rato Goto-Kakisaki (GK), espontanea-
mente diabtica, mostra as principais caractersticas do DM-
NID e um controle polignico dos fentipos relacionados
ao diabetes. Usando marcadores microssatlites polimrfi-
cos abrangendo os 21 cromossomos do genoma do rato,
uma ligao foi demonstrada entre esses marcadores e 6
loci independentemente segregados de caracteres quantita-
tivos (QTL), predispondo hiperglicemia em jejum, into-
lerncia glicose ou secreo alterada de insulina [31].
O escaneamento de todo o genoma de famlias com
DMNID com marcadores microssatlites annimos est
agora sendo realizado por diferentes grupos em todo o
mundo. Este mtodo pode tambm ter poder limitado para
dissecar os loci quanto a caracteres complexos de doenas
[5]. Em particular, tamanho inadequado da amostra e uma
incapacidade para reproduzir os resultados em outras po-
pulaes bem definidas, pode retardar o progresso da pes-
quisa sobre o DMNID. Vale a pena observar que o locus
DMNID1, recentemente mapeado no cromossomo 2 de uma
populao mexicano-americana relativamente isolada no Te-
xas [32], no foi confirmado por nenhum outro estudo ge-
ntico. O fato que o DMNID um distrbio geneticamente
heterogneo implica que vrios defeitos primrios contri-
buem para a susceptibilidade doena. Parece razovel
postular que as combinaes de genes deletrios no so as
mesmas em formas obesas ou magras do DMNID, em pa-
cientes com incio precoce ou tardio da doena, em indiv-
duos diabtico espordicos ou em pacientes com uma his-
tria familiar acentuada de diabetes. Portanto, do maior
interesse estudar populaes diabticas em diferentes gru-
pos tnicos especficos (como caucasianos franceses ou fin-
landeses, japoneses, indianos, tams e mexicano-america-
nos); provvel que uma grande variedade de genes dife-
rentemente envolvidos na homeostase da glicose sejam
mapeados e finalmente clonados. Os genes podem estar
envolvidos no metabolismo da glicose (diretamente ou atra-
vs da regulao dos genes), no sensing da glicose ou cres-
Diabetes & Metabolism
cimento das clulas beta pancreticas. Os genes podem
codificar receptores da transmembrana acoplados prote-
na G para hormnios do eixo ntero-insular, para canais do
clcio ou do potssio, ou para protenas envolvidas no trans-
porte das vesculas e exocitose da insulina. Genes codifi-
cando protenas envolvidas na ao da insulina no mscu-
lo, adipcitos ou fgado, tambm podem desempenhar um
papel no DMNID.
DESCOBRINDO NOVOS MEDICAMENTOS
PARA O DIABETES
Estudos posicionais de clonagem fornecero indcios para
uma compreenso dos mecanismos moleculares do diabe-
tes e doenas relacionadas. Caracterizao cuidadosa de tais
genes contribuir para um melhor conhecimento da base
molecular dos subtipos dessas condies, permitindo por-
tanto, uma terapia mais racional e a preveno de distrbi-
os ou suas complicaes. Os dados deste programa de pes-
quisa tambm serviro como base para a descoberta de al-
vos para terapias medicamentosas mais especficas.
Neste estgio da pesquisa, o desafio ser validar esses
alvos e escolher os mais promissores para a descoberta de
medicamentos. A fim de avaliar diretamente (o prprio
gene o alvo), ou indiretamente (algum outro componen-
te da via bioqumica envolvendo o gene o alvo), o po-
tencial de um gene para servir como alvo para o desenvol-
vimento de novas terapias, ser necessrio estudar a fun-
o exata do gene e a alterao da funo da variante pre-
sumida, e ento colocar ambos no contexto do ambiente
celular influenciado pelo gene. Isto ser conseguido por
estudos funcionais envolvendo 1) o estudo do gene e suas
variantes transfectadas passageiras e estveis para linha-
gens adequadas de clulas para estudos in vitro; 2) a gera-
o de animais transgnicos; e 3) investigao clnica cui-
dadosa dos pacientes com variantes de genes para avaliar
os efeitos exatos do gene in vivo.
Este conhecimento ser a base para configurar pesqui-
sas primrias e secundrias para descobrir medicamentos,
adequado para apoiar a busca de novos agentes que possam
ser eficazes para tratar o diabetes. Portanto, ser necessrio
realizar experincias para descobrir medicamentos basea-
dos nas clulas para dar suporte busca de leads qumicos
iniciais. Alm disso, a tecnologia transgnica fornecer uma
abordagem poderosa para realizar pesquisas secundrias
para determinar se um lead qumico funciona in vivo em
uma via projetada para ser dependente do produto gentico
humano. Alm disso, sistemas de leveduras de dois hbri-
dos poderiam identificar protenas que interagem com no-
vos produtos genticos identificados como parte da expres-
so do gene e do esforo de clonagem posicional. Esses
estudos tambm serviro para produzir alvos alternativos
para interveno teraputica. Embora os progressos tecno-
lgicos tenham facilitado a anlise das especificidades da
ligao do DNA, esta tcnica precisa de um esforo adicio-
nal para um processamento de alta perfeio.
A procura dos genes do diabetes est progredindo em
todo o mundo, e sua identificao modificar dramatica-
Vol. 02, n 1, 1998
mente nossa compreenso dessas doenas. Colaborao 16
internacional entre grupos multidisciplinares acadmicos e
industriais de pesquisadores e mdicos ser essencial para 17
acelerar essa busca. O desenvolvimento de novos agentes
teraputicos que dramaticamente aumentaro a qualidade
de vida dos pacientes diabticos um objetivo que poder 18
ser atingido no prximo sculo.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 16-24
Reviso
DIABETES INSULINO-DEPENDENTE E ANTGENOS
LEUCOCITRIOS HUMANOS
C. BOITARD, S. CAILLAT-ZUCMAN, J. TIMSIT
RESUMO
A associao do diabetes com os alelos HLA de classe I no incio da dcada de
1970 forneceu uma indicao crucial, ainda que indireta, do papel dos fenmenos
imunolgicos no desenvolvimento do diabetes tipo 1 (DMID). A genotipagem
dos alelos HLA em meados de 1980 deu incio a uma nova era. A definio exata
dos alelos de susceptibilidade e proteo provou ser um importante fator
diagnstico para se prever o DMID e foi tambm o primeiro passo para a
compreenso do papel das molculas de classe II, responsveis pela
apresentao dos antgenos, no desenvolvimento das reaes autoimunes
responsveis pela destruio das clulas secretoras de insulina e o subseqente
incio do diabetes. Os modelos animais tiveram um papel essencial no estudo
das possveis relaes entre o desenvolvimento da autoimunidade do DMID e a
expresso dos alelos particulares do complexo maior da histocompatibilidade
num terreno de susceptibilidade multignica.
Diabetes & Metabolism 1998, 2, 16-24
Unitermos : diabetes tipo 1, autoimunidade, complexo maior da
histocompatibilidade, HLA, apresentao antignica.
: Ch Boitard, Immunologie clinique, Hpital Necker, 161
rue de Svres, 75743 Paris cedex 15, Frana
SUMMARY
The association of diabetes with HLA class I alleles in the early 1970s and with
HLA class II alleles in the late 1970s provided a crucial, though indirect, indica-
tion of the role of immune phenomena in the development of insulin-dependent
diabetes mellitus (IDDM). Genotyping of HLA alleles in the mid-1980s opened
up a new era. The very precise definition of susceptibility and protection alleles
proved to be an important diagnostic factor in predicting IDDM and was also the
first step towards an understanding of the role of class II antigen-presenting
molecules in the development of the autoimmune reaction responsible for the
destruction of insulin-secreting cells and the subsequent onset of diabetes. Ani-
mal models have been instrumental in studying the possible relations between
the development of IDDM autoimmunity and the expression of particular major
histocompatibility complex alleles on a multigenic susceptibility background.
Diabetes & Metabolism 1997, 23, sup2, 23-28
Key-words : insulin-dependent diabetes mellitus, autoimmunity, major
histocompatibility complex, HLA, antigen presentation.
Vol. 02, n 1, 1998
A
presena de linfcitos autoreativos na periferia
e a capacidade de apresentar autoantgenos con-
tra as clulas T so dois pr-requisitos para o
desenvolvimento de reaes autoimunes. Exis-
te a hiptese de que os genes do complexo mai-
or da histocompatibilidade (MHC) controlam a susceptibi-
lidade atravs do papel das molculas MHC de classe I e de
classe II, na seleo do repertrio de clulas T perifricas
no timo e atravs da apresentao restrita de peptdeos au-
toantgeno-derivados contra os linfcitos T. Entretanto, ex-
ceto para modelos experimentais nos quais um repertrio
de linfcitos com bias gerado em animais transgni-
cos, existe pouca evidncia de que o repertrio de clulas-
T realmente determine susceptibilidade para molstias au-
toimunes expontneas em seres humanos. Uma vez que
clulas T autoreativas so detectadas no estado fisiolgico,
a autoimunidade expontnea resulta, muito possivelmente,
da quebra da tolerncia perifrica aos autoantgenos do que
da seleo anormal de linfcitos autoreativos na periferia.
De modo contrrio, a expresso de molculas MHC parti-
culares possivelmente controla a apresentao de autoant-
genos s clulas T autorreativas.
A descoberta de uma associao entre o diabetes de tipo
1 e os antgenos HLA de classe I no incio da dcada de 70
foi crucial como uma indicao indireta do papel dos me-
canismos imunolgicos no desenvolvimento do diabetes
mellitus insulino-dependente (DMID). A disponibilidade
precoce de marcadores sorolgicos para determinantes po-
limrficos expressos pelos antgenos de classe I levou ini-
cialmente determinao de uma associao entre o DMID
e o HLA-B8, B15 e (na Frana) B18, com riscos relativos
variando de 1 a 3, e a uma associao mais fraca com o
HLA-A1 (em desequilbrio de ligao com B8) e A2. A
disponibilidade mais recente de marcadores sorolgicos
para os antgenos MHC DR-codificados de classe II forne-
ceu a base para a definio de uma associao mais forte
entre o DMID e o HLA-DR3 (com riscos relativos varian-
do de 3 a 6) e DR4 (riscos relativos de 6 ou 7) e uma asso-
ciao mais fraca com DR1 e DR8, pelo menos em indiv-
duos heterozigotos. Assim, 90-95 % dos pacientes caucasi-
anos com DMID so HLA-DR3 ou DR4 em contraste com
40-45 % na populao no diabtica. Outros padres fo-
ram observados nos japoneses, nos quais o DMID tem uma
menor incidncia e est associado ao DR9 (e no ao DR3)
e DR4. Estudos familiares deram suporte adicional liga-
o entre o DMID e a regio MHC por ter sido mostrado
que indivduos diabticos de uma mesma famlia partilham
um ou dois haplotipos MHC com freqncia maior do que
a teoricamente esperada.
A associao do diabetes com os alelos HLA notvel
pelo menos sob trs aspectos. Primeiro, se alguns haploti-
pos predispem ao DMID, outros, tal como o haplotipo
HLA-DR15, um subtipo do alelo DR2 (risco relativo 0,2 na
populao caucasiana), confere proteo contra o desen-
volvimento da molstia. Segundo, o risco relativo conferi-
do pelo estado homozigoto do HLA-DR3 e DR4 permane-
ce abaixo daquele dos heterozigotos HLA-DR3/DR4 em
muitas populaes. Uma possvel implicao que uma forma interessante, o DQA1*0301-DQB1* 0201, codifica-
susceptibilidade mais alta seja conferida pelos dmeros HLA
ANTGENOS LEUCOCITRIOS HUMANOS 17
de classe II, resultante de uma transcomplementao de
cadeias e codificadas por cromossomos homlogos.
Terceiro, o desequilbrio de ligao entre os alelos DR e
DQ no mesmo haplotipo pode influenciar o efeito de alelos
individuais. Po exemplo, haplotipos DR3 foram subdividi-
dos, dependendo do haplotipo B associado, mostrando uma
susceptibilidade maior quando associado ao B8 ou B18 do
que outros alelos B. Da mesma forma, haplotipos DR4 es-
tendidos associados susceptibilidade ao diabetes podem
incluir o B15. A implicao que a regio HLA pode influ-
enciar a susceptibilidade molstia para locos fora da re-
gio II. Essas vrias observaes so concordantes com a
associao do DMID com alelos MHC de classe II, especi-
almente os alelos Bf (BfFl).
A genotipagem dos alelos HLA abriu uma nova era no
campo da autoimunidade nos meados da dcada de 80.
Houve uma rpida sucesso de avanos tcnicos levando
ao quadro atual da associao HLA-diabetes. geralmente
aceito que os alelos DQ esto fortemente associados com
susceptibilidade e proteo contra o diabetes autoimune.
Foi lembrado, entretanto, que os alelos DR modulam signi-
ficativamente o risco em associao aos alelos DQ.
ASSOCIAO COM ALELOS DQ
Um maior conhecimento do papel dos alelos DQ veio da
observao de que a maioria das molculas DQ codificadas
nos haplotipos associados ao DMID so compostas de ca-
deias carregando uma alanina, uma valina ou uma serina
na posio 57 em vez do cido asprtico mais comumente
observado em haplotipos neutros ou protetores [1]. Os ale-
los correspondentes esto indicados na Tabela I. Um dme-
ro DQ no qual as cadeias e esto codificadas em cis
(DQA1*0301-DQB1*0302 em haplotipos DR4) carrega
riscos altos relativos de diabetes em caucasianos, enquanto
outros dmeros foram implicados como conferindo um ris-
co mais baixo.
Esses desenvolvimentos forneceram a primeira evidn-
cia no diabetes para a identificao de um definitivo mar-
cador molecular relacionado susceptibilidade e/ou prote-
o. No entanto, o efeito mpar da posio DQB 1 57 no
pode ser responsabilizado exclusivamente pelo papel do
complexo maior de histocompatibilidade, na susceptibili-
dade ao diabetes.
Em particular, ele no explica o efeito heterozigoto vis-
to em indivduos DR3/DR4 e as discrepncias relatadas em
grupos tnicos no-caucasianos.
Entre caucasianos, a susceptibilidade observada em he-
terozigotos DR3/DR4 que associam DQA1*0501-
DQB1*0201 e DQA1*0301-DQB1*0302 usualmente
muito maior do que aquela observada em homozigotos cor-
respondentes. Isso sugere que a transcomplementao en-
tre os dois haplotipos permite a codificao de molculas
de susceptibilidade DQA1*0501-DQB1*0302 e
DQA1*0301-DQB1*0201 que carregam um forte risco re-
lativo para o diabetes (respectivamente 8-35 e 5-20). De
do em cis em negros (em haplotipos DR7 e DR9), tambm
18 C Boitard Diabetes & Metabolism

TABELA 1 - Associaes DQB1* comuns ao diabetes em caucasianos.

DR DQA1* DQB1* DQB1 57 RR*

Susceptibilidade 4 0301 0302 alanina 8-12
3 0501 0201 alanina 3-5
1 0101 0501 alanina
16 (2) 0102 1601 serina

Proteo 15(2) 0102 0602 cido asprtico 0.2

13 0103 0603 cido asprtico 0.2
11 0501 0301 cido asprtico 0,2 - 0,4

** RR, Riscos relativos de Thorsby et al. [2].

confere um efeito de susceptibilidade nas populaes cor-
respondentes [2]. De modo contrrio, o papel distinto do
transdmero DQA1*0501-DQB1*0302 foi questionado e
ele tambm est codificado em indivduos DR4/DR11, - 13
ou - 14 sem conferir risco aumentado [3]. Outros exemplos
de riscos aumentados conferidos pelos haplotipos comple-
mentares carregados pelos heterozigotos so fornecidos na
Tabela 2.
A associao com DQA1*0301-DQB1*0302, sob a for-
ma de duas cpias nos homozigotos DR4 ou com outros
haplotipos que no o DQA1*0501-DQB1*0201 em homo-
zigotos DR4, confere o mais forte risco conhecido. Aquele
com DQA1*0501-DB1*0201 isolado observado em po-
pulaes em que a freqncia de DQA1*0301 DQB1*0302
baixa.
Finalmente, o efeito protetor do DQA1*0102-
DQB1*0602 (haplotipos DR15) dominante. Ele visto
em qualquer indivduo, inclusive indivduos heterozigotos
que carregam um alelo de susceptibilidade no outro haplo-
tipo (e em indivduos normoglicmicos nos quais podem
ser detectados autoanticorpos para clulas das ilhotas).
Outros dmeros protetores incluem: DR13 DQA1*0103-
DQB1*0603 (em caucasianos e negros), DR11
DQA1*0501-DQB1*0301 e DR2 ou DR8 DQA1*0103-
DQB1*0601 (em japoneses) [2].

TABELA 2 - Efeito sinergstico de haplotipos carregados sob a forma de heterozigoto.

Haplotipo Populao Genes DQ A1-B1 Transdmero Populaes

DQA1-DQB1 em que o dmero
de suspeita de correspondente em
susceptibilidade cis carrega alto risco

DR3/DR4 todos grupos tnicos 0501-0201/0301-0302 0501-0302

DR3/DR9 Chineses, negros 0501-0201/0501-0303 0301-0201 negros

DR3/DR7 negros 0501-0201/0301-0201 0301-0201
DR4/DR7 negros /0301-0201 0301-0201

DR8/DR9 Japoneses 0301-0302/0301-0303 0301-0302 todos grupos tnicos

DR9/DR13 Japoneses 0301-0303/0102-0604 0301-0604

DR4/DR13 Japoneses 0301-0302/0102-0604 0301-0604
Noruegueses
Caucasianos da Flrida

DR4/DR8 0301-0302/0301-0302 0301-0302 todos grupos tnicos

Japoneses 0301-0302/0404-0402 0401-0302
0301-0402
20 C Boitard
O PAPEL DOS ALELOS DR
Como previamente mencionado, os haplotipos DR4 con-
ferem susceptibilidade em associao com DQB1*0302 mas
no com DQB1*0301. Entretanto, alm do principal papel
do DQB1*0302, o risco relativo conferido pelo DR4-
DQB1*0302 varia dependendo da molcula DRB1 associ-
ada, o que indica o papel do locus DR para a susceptibili-
dade ao diabetes [3-6]. Como a cadeia DR monomrfi-
ca, ela no modula susceptibilidade. O risco conferido pelo
DQA1*0301-DQB1*0302 somente visto em um subgru-
po de indivduos que carregam alelos DR4. Na populao
francesa [7], a susceptibilidade para o diabetes observada
em indivduos que carregam DRB1*0402, 0405 e (fraca-
mente) 0401 (Tabela III). A susceptibilidade conferida pelo
DQB1*0405 vista na maioria dos grupos tnicos estuda-
dos. Ao contrrio, DRB1*0403, 0406 (em orientais), 0404
e 0407 conferem proteo. preciso se enfatizar que a pro-
teo conferida pelo DRB1*0403 e 0406 forte o suficien-
te para superar a susceptibilidade conferida pelo
DQA1*0301-DQB1*0302.
TABELA 3 - Riscos relativos conferidos pelos alelos DR4 em indivduos
que carregam as molculas DQ de susceptibilidade.
DQA1 DQB1 DRB1 RR
0301 0302 0401 1.6
0301 0302 0404 0.5
0301 0302 0402 2 quais eles se associam a genes no-MHC. Camundongos e
0301 0302 0405 1.5
0301 0302 0403 0.2
Caillat-Zucman et al. : relato DMID em Genetic Diversity of HLA.
Functional and Medical Implications D. Charron Ed., 1996, no prelo.
DIFERENAS ENTRE GRUPOS TNICOS
Variaes entre os grupos tnicos foram previamente
mencionadas e so melhor explicadas pelas diferenas do
desequilbrio de ligao DR-DQ ou pela transcomplemen-
tao DQ. Alguns exemplos de discrepncias em que os
alelos de classe II, que aparentemente mostram um efeito
de susceptibilidade em alguns grupos e um efeito protetor
em outros, so de particular interesse. Um exemplo mar-
cante a baixa freqncia nas populaes chinesa e japo-
nesa com DMID do DQB1*0302 o qual mostra um forte
efeito de susceptibilidade em outros grupos tnicos [5, 8-
11]. Enquanto o DQB1*0302 est associado aos alelos de
susceptibilidade DRB1*0401, 0402 e 0405 na maioria das
populaes caucasianas, ele est em forte desequilbrio de
ligao com os alelos protetores DRB1*0403 e 0406 em
indivduos chineses e japoneses, sendo responsveis pela
proteo global conferida pelos haplotipos corresponden-
tes nessas duas populaes. O risco relativo conferido pelo
Diabetes & Metabolism
DQB1*0302 em associao ao DRB1*0405 em chineses
realmente consideravelmente maior do que aquele conferi-
do pelo DR1*0405, DQB1*0401 ou 0301.
O papel dos haplotipos DR9 outro exemplo das discre-
pncias entre diferentes grupos tnicos. Embora neutro em
caucasianos, a alta freqncia de DR9 em japoneses relaci-
ona-se presena de heterodmeros DQA1*0301-
DQB1*0302 e DQA1*0301-DQB1*0604 codificados em
trans nos heterozigotos DR9-DR8 ou DR9-DR13 do que a
um efeito direto do DQB1*0303. Um efeito semelhante
visto com os transdmeros DQA1*0301-DQB1*0201 nos
heterozigotos DR3-DR9 da populao chinesa [2,9].
MODELOS ANIMAIS
Estudos paralelos foram feitos em ratos BB e camun-
dongos diabticos no-obesos (NOD). Em ambas espcies,
a principal regio de susceptibilidade gentica foi mapeada
para o MHC, respectivamente os sistemas H2 (no cromos-
somo 17 do camundongo NOD) e RT1 (no cromossomo 20
do rato BB). A regio de classe II do haplotipo RT1u e o
alelo I-Ag7 (Ad/Ag7) foram definitivamente associados
ao desenvolvimento de insulite e diabetes manifesto, res-
pectivamente, no rato e no camundongo [12-17]. A preven-
o do diabetes foi conseguida tratando-se o camundongo
NOD com anticorpos monoclonais especficos para o I-Ag7,
dando suporte ao envolvimento de genes de classe II na
patognese do DMID [18]. No entanto, vale a pena notar
que a susceptibilidade para o diabetes conferida pelos ale-
los I-Ag7 ou RT1u somente observada em gentipos nos
ratos que exprimem I-Ag7 e RT1u, respectivamente, em ge-
ntipos no relacionados, no desenvolvem diabetes.
O papel das molculas MHC de classe II no desenvolvi-
mento do diabetes foi extensivamente estudado em camun-
dongos NOD transgnicos. Camundongos NOD convenci-
onais no exprimem antgenos IE (equivalente-DR). Ex-
presso recobrada de IE por insero transgnica de uma
cadeia Ed ou Ek previne o desenvolvimento de insulite
e diabetes nos camundongos NOD [19,20]. Outras linha-
gens transgnicas NOD foram desenvolvidas pela insero
de cadeias IA adicionais (equivalente-DQ), ou totalmente
alogenicas tais como Ak/Ak ou mutante nas posies
A 56 e 57 (duas posies caractersticas no camundongo
NOD, especialmente a posio 57 que ocupada por uma
serina) [21]. Camundongos IA transgnicos esto protegi-
dos do desenvolvimento de diabetes manifesto, mas no
necessariamente da insulite [22-25]. Assim, os mecanismos
de proteo nos transgnicos de classe II so provavelmen-
te diferentes. Eles podem envolver modificaes da sele-
o central das clulas T, modificaes da apresentao de
antgenos por captura peptdica, ou modificao da regula-
o imunolgica (equilbrio entre as respostas celular e hu-
moral). A complexidade dos mecanismos protetores asso-
ciados expresso transgnica de classe II adicionalmen-
te exemplificada em hbridos F1. Diferente da situao nos
transgnicos IE, a presena ou ausncia de IE (herdado por
cruzamento) tem pouca influncia neste caso na suscepti-
Vol. 02, n 1, 1998
bilidade para insulite e para diabetes induzida pela ciclo-
fosfamida [26].
A influncia de outros genes MHC-codificados torna o
papel desta regio mais complexo do que inicialmente es-
perado. A incidncia reduzida de diabetes franco em ca-
mundongos NOD duplo-recombinante que exprimem
Lmp2, Tap 1, Ag7 e Hsp70 sugere que o envolvimento de
outros genes localizados em 5 e 3 desta regio. Genes can-
didatos incluem os de classe I, K e D, TNF/ e genes da
superxido dismutase 2 (a seqncia dos quais, no entanto,
no so exclusivas do gentipo NOD). Deve-se acrescentar
que o diabetes prevenido pelo tratamento com anticorpos
monoclonais anti-kd (mas no anti-Db) e pela insero trans-
gnica de gene da classe I Ld [27-29].
ALELOS DE SUSCEPTIBILIDADE DE
CLASSE II E APRESENTAO DO
ANTGENO
As caractersticas estruturais nicas identificadas nos
alelos de classe II e o papel dos dmeros codificados por
transcomplementao do forte evidncia de que os genes
MHC tm um papel direto na susceptibilidade para o dia-
betes autoimune. O amplo grau de polimorfismo dos alelos
de classe II permite o agrupamento de diferentes conjuntos
de peptdeos para cada molcula individual. Vrias bolsas
esto presentes ao longo da fenda de ligao dos peptdeos,
algumas das quais acomodam um nmero limitado de pos-
sveis aminocidos no peptdeo apresentado s clulas T
CD4. Enquanto a primeira bolsa na fenda de ligao dos
peptdeos um stio hidrofbico, que acomoda um amino-
cido no carregado (da mesma forma que o primeiro do
peptdeo apresentado por todas molculas DR), as bolsas 4
e 6 so discriminantes, permitindo a ligao de diferentes
aminocidos dependendo de que alelo de classe II consi-
derado. Por exemplo, DRB1*0101, 0401 e 1101 acomo-
dam uma Ala ou Gli, uma Tre ou Ser e uma Arg ou Lis,
respectivamente, como o sexto peptdeo ancorado [30].
Resduos carregados em duas posies-chave na cadeia
(posies 57 e 71) controlam a carga permitida nas posi-
es peptdicas P4 e P9 (posicionados nas bolsas 4 e 9,
respectivamente) [31]. O papel do aminocido na posio
57, que participa da nona bolsa de molculas DQ, foi espe-
cialmente estudado [131-133]. Foi evidenciado, com base
em mutagnese stio-dirigida de stios polimrficos DQB,
que o aminocido na posio 57 determina diretamente se
um dado peptdeo ser ou no ser apresentado a um clone
especfico de clulas T [34].
Os aminocidos da posio 57 das cadeias DQ e DR
definem um polimorfismo que responsvel diretamente
por seu papel na susceptibilidade ou proteo ao diabetes e
outras molstias autoimunes em que as mesmas posies
influenciam susceptibilidade, tal como o pnfigo [33]. O
aminocido peptdico em particular que se liga nona bol-
sa depende da posio 57 estar ocupada por um cido as-
prtico ou uma alanina, i.e. uma serina ou uma valina nos
alelos DQ e uma serina (DRB1*0405) nos alelos DR. O
cido asprtico na posio 57 forma uma ponte salina com
ANTGENOS LEUCOCITRIOS HUMANOS 21
uma arginina na posio 79 da cadeia DQ associada ou
posio 76 da cadeia DQ associada, respectivamente, numa
das extremidades da fenda de ligao peptdica, enquanto
outros aminocidos que no formam a ponte salina ligam
peptdeos com resduos de carga negativa na posio 9 de
ancoragem. Entretanto, a influncia do aminocido na po-
sio 57 da cadeia DRB1 no deve ser considerada em de-
masia uma vez que o papel das cadeias DRB1*0401 e 0402,
as quais carregam um cido asprtico nessa posio, foi
relacionado susceptibilidade ao diabetes [33].
A associao classe II observada no DMID, como em
muitas outras molstias autoimunes, prediz que as molcu-
las de classe II determinam diretamente a susceptibilidade,
dependendo de serem ou no permissivas apresentao
de um peptdeo derivado de um autoantgeno que tenha um
papel-chave na ativao da reao autoimune. Como um
peptdeo isolado pode se ligar a diferentes molculas de
classe II, com diferentes afinidades, um modelo competiti-
vo de ligao peptdica classe II foi proposto para expli-
car a complexidade da associao HLA e a proteo ao
DMID. Nesse modelo, a ligao do peptdeo autoantigni-
co com uma afinidade mais alta para os dmeros de classe
II de proteo do que para os de susceptibilidade explica
porque a proteo dominante sobre a susceptibilidade [35].
Entretanto, um maior nvel de complexidade ocorre ao ser
definido no diabetes um crescente nmero de autoantge-
nos a clula candidata [36]. Considerando-se o nmero
de autoantgenos possveis, foi proposto que a susceptibili-
dade est relacionada ligao de peptdeos de clulas
que so importantes na manuteno da tolerncia imunol-
gica a si prprio, mostrando alta afinidade a dmeros prote-
tores mas baixa afinidade, ou em configurao errada, a
dmeros de susceptibilidade [37].
RELAO ENTRE A INCIDNCIA DO
DIABETES E A DISTRIBUIO
GEOGRFICA DOS ALELOS HLA
A alta prevalncia do diabetes insulino-dependente nos
pases escandinavos, onde ela atinge 40/105 por ano na Fin-
lndia [38], est correlacionada com a alta freqncia de
dmeros de classe II: DRB1*0301 e 0401 e de DQA1*0301-
DQB1*0302 e DQA1*0301-DQB1*0201 [3, 39]. Na Sar-
denha, a alta incidncia observada ao longo dos ltimos 20
anos est correlacionada com a alta freqncia de
DRB1*0301. Freqncias mais baixas dos alelos de classe
II correspondentes so observadas em outros pases da Eu-
ropa onde a incidncia de DMID tambm mais baixa. Em
japoneses, uma baixa freqncia de DRB1*03 contrasta com
uma alta freqncia de DRB1*04, enquanto que a baixa
freqncia de diabetes nessa populao (4/105 por ano) pode
estar relacionada ao freqente desequilbrio de ligao en-
tre os alelos DRB1 de proteo e DQB1 de susceptibilida-
de (DRB1*0401 ou 0301), o que possivelmente mascara o
papel dos alelos de susceptibilidade.
Porm, a correlao entre a freqncia dos alelos de sus-
ceptibilidade ou proteo e a incidncia de diabetes no
deveriam mascarar o papel dos fatores ambientais, que di-
22 C Boitard
ferem entre reas geogrficas. Observou-se que na Finln-
dia, e em todos os outros pases onde h dados epidemiol-
gicos precisos, que a incidncia de DMID aumenta com o
tempo [40]. Curiosamente, o aumento anual na curva de
incidncia de DMID na Finlndia tem sido constante desde
o incio da dcada de 50, de fato dobrando entre 1973 e
1992.
CONCLUSES
A importncia global do MHC na susceptibilidade ge-
ntica ao DMID foi estimado no incio da dcada de 40
[41]. Consideradas sua simplicidade e exatido, a genoti-
pagem HLA de classe II atualmente usada como parme-
tro diagnstico na previso do DMID em indivduos nor-
moglicmicos. Embora o gentipo HLA somente exclua o
risco em 25% da irmandade na qual um indivduo tenha
desenvolvido DMID, ele parece ser o mais til para triar a
populao geral (na ausncia de uma histria familiar de
DMID), quando autoanticorpos contra clulas das ilhotas
so detectados em indivduos normoglicmicos. Alm dis-
so, a deteco de um haplotipo protetor (especialmente o
DQB1*0602) diminui consideravelmente o risco em indi-
vduos em que autoanticorpos contra clulas das ilhota, te-
nham sido detectados.
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4 2 Caillat-Zucman S. IDDM report. In : Charron D., eds. Gene-
tic Diversity of HLA. Functional and Medical Implications,
1996, in press.

Reviso
DIABETES MELLITUS E AS COMPLICAES
TARDIAS : INFLUNCIA DOS FATORES GENTICOS
RESUMO
Estudos em populaes, famlias e estudos clssicos epidemiolgicos revelaram
os aspectos multifatoriais do diabetes mellitus. Vrias mutaes implicadas na
patognese do diabetes foram descritas na ltima dcada. Essas mutaes esto
localizadas em genes associados ao metabolismo da glicose e formam a base
molecular para a heterogeneidade das manifestaes clnicas do diabetes
mellitus. No entanto, a hiperglicemia crnica associada aos outros fatores de
risco vasculares podem, somente em parte, explicar a incidncia de complicaes
micro e macrovasculares. Estudos em famlias revelaram a presena de uma
susceptibilidade familiar para algumas complicaes vasculares como a
nefropatia e molstia coronariana. Alm disso, estas duas complicaes
vasculares do diabetes mellitus esto freqentemente associadas no mesmo
indivduo. Essa susceptibilidade familiar no pode ser explicada exclusivamente
por fatores ambientais. Conseqentemente a busca de genes da susceptibilidade
para complicaes vasculares parece ser uma abordagem lgica. O estudo de
genes associados a um risco cardiovascular aumentado tais como os do sistema
renina angiotensina, os da cascata da hemostasia ou das lipoprotenas, pode
constituir o primeiro passo nesse novo campo de pesquisa. Ainda mais, as vias
de glicao e oxidao das lipoprotenas parecem ter um papel no
desenvolvimento das complicaes vasculares. Por exemplo, os genes da
paraoxonase so bons candidatos para o risco vascular aumentado. Esta enzima
est completamente ligada ao HDL-colesterol e poderia assim explicar sua
capacidade anti-oxidante. O substrato natural dessa enzima desconhecido mas
existem algumas evidncias sugerindo que ela possivelmente participa do
processo de degradao dos fosfolipdeos oxidados. Estudos funcionais da
paraoxonase com outros substratos exgenos revelaram diferentes fentipos
associados a diferentes atividades catalticas. Alm disso, atividades enzimticas
variveis parecem estar associadas a diferentes polimorfismos do gene da
paraoxonase descritos recentemente (nas posies 192 e 55 do gene da
paraoxonase). Esses dois polimorfismos foram recentemente estudados em
relao molstia coronariana em pacientes com diabetes de tipo II. Os dois
polimorfismos foram associados molstia coronariana mas esses resultados
iniciais ainda precisam ser confirmados em diferentes populaes. Tais estudos
provavelmente iro abrir o caminho no futuro para uma nova abordagem das
complicaes vasculares do diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism, 1998, 2,
25-33
Unitermos : genes, diabetes, complicaes.
: J. Ruiz, Division dEndocrinologie et du Mtabolisme,
CHUV et PMU, 1011 Lausanne, Switzerland.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 25-33
J. RUIZ
SUMMARY
Epidemiological, population and familial studies have revealed the multifactorial
aspect of diabetes mellitus. Several mutations implicated in the pathogenesis
of diabetes have been described over the last decade. These mutations are
localised within genes associated with glucose metabolism, providing a molecular
basis for the heterogeneity in the clinical presentation of diabetes mellitus.
However, chronic hyperglyceamia associated with other vascular risk factors
can only partly explain the incidence of micro and macrovascular complications.
Familial studies have revealed the presence of a familial susceptibility for some
vascular complications as nephropathy and coronary heart disease. In addition,
these two vascular complications of diabetes mellitus are frequently associated
in the same individual. This familial susceptibility could not be exclusively
explained by environmental factors. Consequently the quest for susceptibility
genes of vascular complications appears as a logical approach. The study of
genes associated with an increased cardiovascular risk like the renin angiotensin
system, the hemostasis cascade or the lipoproteins, may consitute the first step
in this new research avenue. Moreover, glycation and oxidation pathways seem
to play a role in the development of vascular complications. For example, the
paraoxonase genes are good candidates for an increased vascular risk. This en-
zyme is entirely bound to HDL-cholesterol and could explain its anti-oxidant
capacity. The natural substrate of this enzyme is unknown but there is some
evidence suggesting that it may participate in the oxidated phospholipids
degradation. Functional studies of paraoxonase with other exogenous substrates
have revealed different phenotypes associated with different catalytic activities.
In addition, varying enzymatic activities seem to be associated with different
polymorphisms of the paraoxonase gene recently described (at position 192 and
55 of the paraoxonase gene), and these two polymorphisms have been recently
studied in relation with coronary heart disease in non insulin dependent diabetic
patients. The two polymorphisms were associated with coronary heart disease.
But these initial results still await confirmation in different populations. Such
studies will likely open the way to novel approach of vascular complications in
diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, sup2, 57-63
Key-words : genes, diabetes, complications.
28 J Ruiz
D
iabetes mellitus representa uma das molstias
metablicas mais devastadoras do mundo. As
complicaes crnicas do diabetes mellitus
representam altos custos tanto para o paciente
como para a sociedade: maior freqncia de
molstia coronariana e AVC, cegueira, gangrena do p e
molstia renal. No diabetes mellitus de tipo 1, o estudo
DCCT demonstrou recentemente que a microangiopatia
pode ser parcialmente prevenida pelo controle timo da
glicemia obtido com o tratamento intensivo com insulina
[1]. Alm disso, aproximadamente 50 % das complicaes
tardias poderiam ser prevenidas pela terapia intensiva com
insulina nos diabticos de tipo 1 e de tipo 2 [1, 2]. Poderia
ser postulado que o tratamento intensivo com insulina pode
ter uma eficcia maior em pacientes diabticos de alto ris-
co, mas preveno primria e secundria implica em altos
custos e menor eficcia se todos os pacientes devessem ser
tratados. Se os pacientes de alto risco pudessem ser identi-
ficados, a eficcia do tratamento intensivo certamente seria
melhor. Estudos epidemiolgicos identificaram previamente
vrios fatores de risco para o desenvolvimento de compli-
caes tardias do diabetes mellitus. Entre esses fatores de
risco, alguns mostram claramente influncias genticas:
fatores tnicos e histria familiar. A influncia gentica no
desenvolvimento de complicaes crnicas do diabetes
mellitus representa agora um novo aspecto dos estudos epi-
demiolgicos.
A INTERRELAO ENTRE OS FATORES
DE RISCO GENTICOS E AMBIENTAIS
ASSOCIADOS S COMPLICAES
TARDIAS DO DIABETES MELLITUS
A histria natural das complicaes microvasculares e
macrovasculares do diabetes mellitus foi extensivamente
estudada. O diabetes de tipo 1 e o de tipo 2 diferem nota-
velmente na apresentao das complicaes tardias. No di-
abetes mellitus de tipo 1, a incidncia e a prevalncia de
complicaes microvasculares esto intimamente relacio-
nadas durao e ao controle metablico da molstia, com
as primeiras manifestaes clnicas aparecendo entre 5 a
10 anos depois do incio do diabetes. De modo inverso, as
complicaes micro e macrovasculares podem ser as pri-
meiras manifestaes clnicas do diabetes de tipo 2. Essa
divergncia no aparecimento das complicaes tardias
devida em parte latncia que existe entre as manifesta-
es biolgicas da hiperglicemia e o diagnstico mdico
do diabetes mellitus.
Outros fatores contribuem grandemente para a incidn-
cia e progresso das complicaes tardias. Foi levantada a
hiptese de que os fatores de risco associados s complica-
es tardias do diabetes tm mltiplas causas, genticas e
no genticas. Alm disso, o fator de risco propriamente
dito pode ter mltiplas causas, algumas delas envolvendo
outros fatores genticos que no seriam os genes da sus-
ceptibilidade para as complicaes tardias do diabetes me-
llitus. Ruth Ottman props 5 modelos de interao entre os
fatores de risco genticos e ambientais [3]. Esses cinco
Diabetes & Metabolism
modelos no esgotam a questo: eles meramente ilustram a
abordagem que deve ser desenvolvida a partir da identifi-
cao de fatores de risco genticos associados a molstias
complexas de etiologia mltipla.
No modelo 1 (Fig. 1), a susceptibilidade gentica no in-
duz molstia diretamente mas sim age aumentando o nvel
de exposio do fator de risco. Nesse modelo a base gentica
da molstia igual base gentica do fator de risco, mas os
fatores de risco podem ter outras causas, genticas e no-
genticas. No modelo 2, o fator de risco tem um efeito direto
na susceptibilidade molstia e o componente gentico au-
menta esse efeito. A susceptibilidade gentica no tm efeito
na ausncia do fator de risco o qual pode agir por si prprio
para causar a molstia. O modelo 3 o inverso do modelo 2.
O fator de risco no tm efeito na ausncia do componente
gentico e a susceptibilidade gentica pode aumentar o risco
por si mesma. No modelo 4, nem o componente gentico
nem o fator de risco podem induzir a molstia por si mesmo,
mas a probabilidade de molstia est aumentada quando
ambos estiverem presentes. No modelo 5, ou o componente
gentico ou o fator de risco podem influenciar, por si mes-
mos, a probabilidade de molstia e os efeitos combinados
MODELO 1 gentipo
fator de risco MOLSTIA
MODELO 2
gentipo
fator de risco MOLSTIA
MODELO 3
gentipo
fator de risco MOLSTIA
MODELO 4
gentipo
MOLSTIA
fator de risco
MODELO 2
gentipo
fator de risco MOLSTIA
Adaptado de Ottman R. (ref.)
FIG. 1 - Interao entre fatores de risco genticos e ambientais.
Vol. 02, n 1, 1998
dos dois pode ser diferente do de cada um agindo isolada-
mente. Cada um desses cinco modelos leva a diferentes pre-
vises sobre o risco de doena. Pesquisa epidemiolgica so-
bre fatores genticos associados a complicaes tardias do
diabetes mellitus deveriam integrar tal abordagem para defi-
nir o desenho do estudo e a anlise estatstica. Os resultados
de certa forma contraditrios com respeito a algumas associ-
aes com as complicaes microvasculares deveriam ser
interpretados com cautela, tendo em mente a crucial impor-
tncia da definio clnica do fentipo estudado (retinopatia,
nefropatia ou molstia coronariana (CHD)) e o fato de que
no existe consenso geral para a definio das complicaes
do diabetes.
Por exemplo, dois estudos japoneses revelaram uma as-
sociao entre o polimorfismo do gene de uma enzima con-
versora da angiotensina I e nefropatia diabtica [4, 5] no
diabetes de tipo 2. Um outro grupo japons no encontrou
essa associao [6]. Esses estudos, 2 positivos e 1 negativo,
no aplicaram a mesma definio clnica para nefropatia
diabtica. O estudo negativo teve uma abordagem mais con-
servadora incluindo somente pacientes com proteinria
persistente ou em hemodilise crnica e os estudos positi-
Hiperglicemia
Hiperinsulinemia
Anormalidades das lipoprotenas
Oxidao
Estado hipercoagulvel
Agregao plaquetria
Diabetes Mellitus Complicaes Micro e
Macro vasculares
Alteraes hemodinmicas
Obesidade
Fatores de crescimento
Fatores ambientais
Outros
FIG 2 - Mecanismos envolvidos nas complicaes micro e macrovascu-
lares do diabetes mellitus
INFLUNCIA DE FATORES GENTICOS 29
vos incluram tanto pacientes com microalbuminria como
pacientes com macroalbuminria. Essas diferenas com
respeito definio clnica do fentipo poderia explicar em
parte os resultados discrepantes.
A mesma problemtica encontrada no estudo da mi-
croangiopatia diabtica, onde as definies clnicas no so
sempre idnticas entre diferentes estudos. Em particular a
CHD deveria ser definida com exatido para que os resul-
tados de diferentes estudos possam ser comparados. Real-
mente, a definio de CHD inclui diferentes estados: infart
do miocrdio, molstia coronariana, angina pectoris e alte-
raes eletrocardiogrficas isqumicas no ECG convenci-
onal de repouso. A patognese desses mltiplos aspectos
da CHD nem sempre implica que os mesmos mecanismos
e fatores de risco vascular no estejam relacionados a todos
aspectos da CHD. Alguns podem ser mais importantes na
induo da aterognese e outros na da trombose. Ainda mais,
a patofisiologia que leva s complicaes vasculares do dia-
betes mellitus poderia implicar diferentes estgios de intera-
es com o estado diabtico (Fig. 2). Como resultado, o
mtodo adotado, (por exemplo a definio do fentipo, tipo
de anlise estatstica) deveria ser avaliado criticamente.
ABORDAGEM EPIDEMIOLGICA DOS
FATORES GENTICOS ASSOCIADOS S
COMPLICAES TARDIAS DO DIABETES
MELLITUS
Genes associados a micro e macroangiopatia podem ser
identificados por trs mtodos diferentes: estudos de fam-
lias, prospectivos e caso-controle. A primeira abordagem
oferece grandes vantagens porque ela pode revelar genes
principais. Entretanto, os mecanismos implicados nas com-
plicaes tardias do diabetes mellitus so provavelmente
muito complexos e a anlise de ligao no se constitui
numa arma muito poderosa para a deteco de genes modi-
ficadores. Ao contrrio dos estudos familiares, abordagens
diferentes que trazem o foco para a identificao de genes
candidatos tm um poder muito maior neste mbito, mes-
mo que seja necessrio testar cada gene do genoma [7].
Estudos de associao tais como os prospectivos e de caso-
controle conferem essa perspectiva.
A maioria dos estudos epidemiolgicos sugere que ge-
nes associados a molstia cardiovascular partilham carac-
tersticas comuns com aqueles associados s complicaes
tardias do diabetes mellitus (Fig. 3). O primeiro passo na
busca do gene associado s complicaes micro e macro-
vasculares do diabetes mellitus foi o de testar essa hiptese
(Tabela 1). Essa atualmente a abordagem mais comum e
embora os resultados disponveis no sejam homogneos,
algumas tendncias parecem estar emergindo.
O sistema renina-angiotensina - O sistema renina-an-
giotensina parece contribuir para as complicaes vascula-
res. Um grande nmero de estudos a respeito da associao
entre o polimorfismo de insero/deleo I/D do gene da
enzima conversora da angiotensina (ECA) e complicaes
macrovasculares foi realizado em indivduos no diabti-
30 J Ruiz Diabetes & Metabolism

Fatores promotores Fatores agravantes

- genticas - genticos
- ambientais - ambientais
- hiperglicemia - hiperglicemia

+ +

Incio Progresso
Causas Complicaes Complicaes
- genticas estabelecidas da fase final
- ambientais
anos anos
- hiperglicemia

- -

Fatores de proteo Fatores de retardo

- genticas - genticos
- ambientais - ambientais
- tratamento - tratamento

FIG. 3. Interao entre fatores de risco e complicaes vasculares no diabetes mellitus.

cos [8, 9] e diabticos, com resultados discrepantes e algu- lhante existe entre estudos em pacientes com diabetes de
mas vezes contraditrios. Estudos de associao a respeito tipo 2 [4-6]. Estudos relatando a associao entre o gene da
do infarto do miocrdio e CHD no diabetes de tipo 1 [10] e renina e complicaes vasculares ainda no foram publica-
II [6, 11, 12] so principalmente concordantes, sugerindo dos e os estudos de associao com o gene do angiotensi-
que o polimorfismo ECA-ID um fator de risco cardiovas- nognio so principalmente negativos [4, 17].
cular no diabetes. Ao contrrio, estudos de associao a
respeito do gene da ECA e nefropatia diabtica revelaram A via lipdica - A via metablica lipdica est atualmen-
resultados discordantes. Estudos iniciais em pacientes com te sob intensa investigao em virtude de seu papel na ate-
diabetes de tipo 1 mostraram uma associao positiva com rosclerose. Entre os genes implicados no metabolismo li-
nefropatia [13, 14] mas esses resultados no foram confir- poprotico, alguns parecem ser srios candidatos para as
mados por outros grupos [15, 16]. Uma discordncia seme- complicaes macrovasculares. Lp (a) uma forma de li-
poprotena de baixa densidade (LDL) modificada pela li-
gao covalente de uma grande glicoprotena, a apolipo-
TAB. 1- Genes candidatos para as complicaes vasculares do diabetes
melllitus. protena (a). O gene da apolipoprotena (a) responsvel
por mais do que 90% da variao das concentraes da li-
Lipdeos Hemo- Fatores de Outros poprotena (a) plasmtica [18]. Esta particularidade confe-
dinmica coagulao re Lp(a) o potencial terico de interferir com dois meca-
nismos implicados na molstia macrovascular: 1o - atero-
Apo A1, Renina Fibrinognio Paraoxonase gnese (via componente LDL); e 2o - trombose (atravs do
Apo A4
componente apolipoprotena (a). Embora a relao entre o
Apo B Angiotensinognio PAI 1 controle do diabetes e a Lp(a) ainda seja controversa, a as-
Apo C3 Enzima Fator de
sociao entre altas concentraes de Lp(a) e molstia ma-
Conversora da Coagulao crovascular pode existir tanto em pacientes com diabetes
Angiotensina de tipo 2 [19,20] como naqueles de tipo 1 [21]. O papel da
Apo E Receptor da Fator von Lp(a) nas complicaes microvasculares parece ser mais
Angiotensina II Willebrand controverso, com estudos negativos [22] e positivos [23].
Outros genes de lipoprotenas, como a apolipoprotena
Lipase
lipoprotica E, parecem ter um papel na macroangiopatia [24]. Alm
disso, a oxidao das LDL foi implicada no desenvolvi-
Lp(a)
CETP
mento da CHD atravs do incio de crescimento de clu-
las-espuma [25]. Uma vez que a hiperglicemia crnica [25]
32 J Ruiz
e os produtos finais da glicosilao [26] parecem predis-
por oxidao lipdica, essas vias patofisiolgicas podem
contribuir para o aumento do risco de molstia vascular
no diabetes.
Gene da paraoxonase - Estudos epidemiolgicos mos-
traram que os nveis plasmticos de HDL esto inversa-
mente correlacionados com o risco de CHD [27] e diabetes
mellitus est associado a nveis mais baixos de HDL-coles-
terol. A paraoxonase srica humana (PON) uma enzima
inteiramente ligada HDL, a qual catalisa a hidrlise de
organofosfatos, steres aromticos do cido carboxlico e
carbamatos. Seu substrato natural ainda desconhecido mas
pode consistir de lipdeos oxidados [28, 29]. Em concor-
dncia com essa hiptese, estudos recentes sugeriram que
a PON nas HDL pode proteger contra a induo da respos-
ta inflamatria nas paredes arteriais pela destruio de lip-
deos biologicamente ativos em LDL oxidadas [30]. A ca-
pacidade anti-inflamatria das HDL pode portanto estar
relacionada presena de PON junto com o fator ativador
plaquetrio acetil hidrolase nas HDL [31].
Experimentos in vivo tambm sugerem que a expresso
da PON est sob controle gentico e relacionada ao desen-
volvimento de estrias gordurosas [32]. Como no diabetes
mellitus a produo de LDL oxidadas est patofisiologica-
mente aumentada, fatores que reduzem esses nveis como a
PON, deveriam proteger contra a macroangiopatia. Em par-
ticular, a modulao dos nveis sricos da PON (ou de sua
capacidade enzimtica) pode influenciar o risco cardiovas-
cular em pacientes diabticos. A PON humana exibe uma
ampla variedade de atividades em certos substratos exge-
nos, parcial ou completamente sob controle gentico [33].
A relevncia clnica desses polimorfismos da PON foi de-
monstrada pela primeira vez por nosso grupo [34] e em
estudos em andamento sobre genes de susceptibilidade para
complicaes macrovasculares foi identificado um polimor-
fismo na posio 192 do gene da PON como um fator de
risco independente para CHD, em pacientes com diabetes
de tipo II. Um segundo polimorfismo afetando a posio
55 do gene da PON envolve uma mudana de metionina
(alelo M) para leucina (alelo L), e recentemente foi demons-
trada uma associao entre o alelo L e CHD, na mesma
populao [35]. Foi tambm demonstrado que h diferen-
as altamente significantes nas concentraes plasmticas
e nas atividades da paraoxonase em gentipos definidos pelo
polimorfismo 55, enquanto que a variante 192 no tem ne-
nhum impacto nas concentraes plasmticas da enzima.
O estudo da relao entre diabetes e a atividade enzim-
tica da PON deu resultados conflitantes. No estudo caso-
controle no foi encontrada qualquer diferena entre indi-
vduos diabticos e no-diabticos, enquanto que outros
grupos mostraram uma atividade plasmtica da PON me-
nor em pacientes diabticos [36]. Um estudo recente feito
pelo mesmo grupo confirmou os resultados anteriores: uma
atividade PON menor em pacientes diabticos, com os n-
veis mais baixos em pacientes que apresentavam neuropa-
tia perifrica [37]. Esses resultados sugerem que a PON
poderia estar envolvida na patognese da micro e macroan-
giopatia no diabetes, uma hiptese consistente com a sus-
Diabetes & Metabolism
peita implicao da peroxidao lipdica na susceptibili-
dade neuropatia [38].
Numa populao no diabtica, o estudo do polimorfis-
mo do PON192 e CHD tambm deu resultados conflitan-
tes. Enquanto um relato americano concluiu que o polimor-
fismo Gln-Arg 192 do gene da PON estava associado com
uma predisposio para aterosclerose coronariana [39], um
segundo estudo feito em pacientes finlandeses no confir-
mou esse achado [40]. Esses resultados opostos poderiam
ser explicados por vrios fatores. O estudo finlands tinha
um menor poder estatstico, com somente 169 indivduos
comparado a 380 casos do outro estudo. Uma outra expli-
cao poderia ser a definio diferente de CHD entre am-
bos estudos. Uma ltima possibilidade seria que a carga
gentica finlandesa tal que a associao gentica est per-
dida ou mais fraca devido a outros fatores genticos ou
ambientais, como proposto por Antikainen et al. Finalmen-
te, foi recentemente mostrado que a PON humana um
membro de uma famlia de multigenes [41]. Isso mostra a
necessidade de futuros estudos para determinar as funes
individuais, atividades enzimticas e os papis patolgicos
das paraoxonases.
CONCLUSES
A aglutinao familiar de CHD foi reconhecida quaren-
ta anos atrs. Mais recentemente, um fenmeno semelhan-
te foi tambm identificado para a nefropatia diabtica [42].
Esses dados so consistentes com a hiptese de que ao lado
da hiperglicemia, os fatores genticos so o principal de-
terminante da micro e macroangiopatia diabtica.
Muito progresso foi feito na ltima dcada na compre-
enso dos mecanismos moleculares subjacentes ao desen-
volvimento de problemas micro e macrovasculares no dia-
betes mellitus. Delinear a gentica das complicaes vas-
culares do diabetes um desafio formidvel. Na maioria
das vezes, mais do que uma mutao gnica estar possi-
velmente envolvida e as manifestaes clnicas das com-
plicaes diabticas resultaro de mltiplas interaes en-
tre fatores genticos e ambientais.
As conseqncias clnicas de tal modulao gentica-
especfica do risco vascular seriam que certos indivduos
poderiam estar mais expostos do que outros micro e ma-
croangiopatia diabtica. A identificao desses indivduos
de alto risco deveria ser feita com especial cuidado e o tra-
tamento tanto do diabetes mellitus como dos fatores de ris-
co vascular deveria ser mais agressivo. No entanto, muito
trabalho ainda necessrio antes que o teste de susceptibi-
lidade gentica de um indivduo s complicaes vascula-
res do diabetes mellitus, possa ser oferecido como um ser-
vio clnico.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 34-40
Artigo or ig
orig inal
iginal
ANLISE GENTICA DOS GENES
TRANSPORTADORES DA GLICOSE
EM FAMLIAS DIABTICAS FRANCESAS
NO INSULINO DEPENDENTES
S. LESAGE (1,2), H. ZOUALI (1,2), N. VIONNET (1), A. PHILIPPI (3), G. VELHO (3),
P. SERRADAS (4), P. PASSA (5), F. DEMENAIS (3), P. FROGUEL (1)
RESUMO
Tanto a secreo prejudicada de insulina, estimulada pela glicose, quanto a
absoro prejudicada de glicose, mediada pela insulina, so caractersticas im-
portantes do diabetes mellitus no insulino dependente (DMNID). As protenas
da membrana GLUT1 (HepG2), GLUT2 (fgado/ilhotas) e GLUT4 (msculo/tecido
adiposo) facilitam a absoro da glicose pelas clulas e seus genes so
candidatos a DMNID. Para avaliar seu papel nos defeitos primrios do diabetes,
realizamos anlises de ligao entre DMNID e 10 marcadores polimrficos
prximos aos genes GLUT1, GLUT2 e GLUT4 em 79 famlias francesas DMNID
multiplex. As anlises de ligao foram realizadas usando tanto mtodos
paramtricos (lodscore) quanto no-paramtricos (alelos compartilhados entre
pares de irmos afetados). Nenhuma evidncia de ligao foi encontrada entre
DMNID e as regies GLUT1, GLUT2 e GLUT4, no importando os mtodos e
modelos utilizados para a anlise. Assim, esses estudos de ligao com famlias
demonstram que os loci GLUT1, GLUT2 e GLUT4 no contriburam
significativamente para DMNID neste grupo. A expresso diminuda dos
transportadores da glicose observada em alguns pacientes DMNID pode ser
secundria a outros defeitos genticos ou ambientais. Diabetes & Metabolism,
1998, 2, 34-40
Unitermos : Diabetes mellitus no insulino dependente de incio tardio, anlise
de pares de irmos, anlise lodscore, genes GLUT1, GLUT2 e GLUT4.
: P. Froguel, CNRS EP10, Institut Pasteur de Lille, 1 rue
du Professeur Calmette, 59019 Lille Cedex, France. Tel. : (33)
(0)3-20-87-79-11. Fax : (33) (0)3-20-87-72-29.
SUMMARY
Impaired glucose-stimulated insulin secretion and impaired insulin-mediated
glucose uptake are both prominent phenotypic features of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM). Membrane proteins GLUT1 (HepG2), GLUT2 (liver/
islet), and GLUT4 (muscle/adipose tissue) facilitate glucose uptake into cells,
and their genes are candidates for NIDDM. To assess their role in primary defects
of diabetes, we performed linkage analyses between NIDDM and 10 polymorphic
markers near GLUT1, GLUT2 and GLUT4 genes in 79 multiplex French NIDDM
families. Linkage analyses were performed using both parametric (lodscore) and
non-parametric (allele sharing among affected sib pairs) methods. No evidence
was found for linkage between NIDDM and GLUT1, GLUT2 and GLUT4 regions,
regardless of the methods or models used for analyses. Thus, these familial
linkage studies demonstrate that GLUT1, GLUT2 and GLUT4 loci did not contribute
significantly to NIDDM in this cohort. The decreased expression of glucose
transporters observed in some NIDDM patients may be secondary to other genetic
or environmental defects. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 137-142.
Key-words : Late-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus, sib-pair analysis,
lodscore analysis, GLUT1, GLUT2 and GLUT4 genes.
(1) CNRS EP10, Institut Pasteur de Lille, 1 rue du Professeur
Calmette, 59019 Lille Cedex France ; (2) Fondation Jean
Dausset - C.E.P.H., 27 rue Juliette Dodu, 75010 Paris France ;
(3) Hpital Saint Louis, INSERM U358, rue de la Grange-aux-
Belles, 75010 Paris France ; (4) Laboratoire de
Physiopathologie de la Nutrition, CNRS URA 307, Universit
Paris 7-Denis Diderot, 75251 Paris Cedex 05, France ; (5)
Service Endocrinologie, Hpital Saint Louis, 1 avenue Claude
Vellefaux, 75010 Paris France.
36 S Lesage
A
hiperglicemia no diabetes mellitus no insuli-
no dependente (DMNID) resulta de uma combi-
nao de duas alteraes principais : sensibili-
dade diminuda insulina e disfuno pancre- docrinologia do Hospital Saint Louis em Paris, ou pelo
tica da clula /Gb. Os defeitos primrios na mai-
oria dos casos de DMNID ainda so desconhecidos [1]. Estu-
dos em gmeos e anlise da segregao na DMNID familiar
sugere um papel chave para fatores hereditrios no desen-
volvimento da diabetes [2], embora os mecanismos molecu-
lares envolvidos no estejam bem compreendidos. Muta-
es que levam a subtipos especficos de DMNID foram iden-
tificados no gene insulina, no gene receptor da insulina, na
glicoquinase e no DNA mitocondrial [3, 4]. Entretanto, ne-
nhum locus importante de susceptibilidade DMNID foi iden-
tificado at o momento em uma populao caucasiana. En-
tre genes candidatos que possivelmente contribuem para os
antecedentes genticos da DMNID, so de particular inte-
resse aqueles que codificam os facilitadores do transporte da
glicose (GLUT). GLUT1 expresso na maioria das clulas,
desempenha um papel importante na absoro basal da gli-
cose. Acredita-se que GLUT2 tenha um papel importante,
pelo menos nos roedores, no significado normal da glicose e
na secreo de insulina responsiva glicose. Uma expresso
anormal do gene GLUT2 foi encontrada nas clulas beta do
rato Zucker espontaneamente diabtico [5] antes do apare-
cimento da hiperglicemia [6]. O gene GLUT4 codifica a iso-
forma transportadora de glicose que media o transporte de
glicose estimulado pela insulina no msculo e nos tecido
adiposo [7]. A expresso reduzida do gene GLUT4 est asso-
ciada a transporte diminudo de glicose em indivduos obe-
sos e com DMNID [8]. Para avaliar a contribuio dos genes
GLUT para os determinantes genticos da DMNID, estudos
de associaes comparando as freqncias dos alelos dos
polimorfismos genticos em grupos de pacientes com DM-
NID e em indivduos normoglicmicos foram realizados em
diferentes grupos tnicos. Apenas um desses estudos sugeriu
que uma variao gentica em GLUT1 pode estar associada
a risco aumentado de DMNID [9]. Muitos poucos estudos de
ligao dos genes GLUT com famlias foram relatados, e
todos mostraram resultados negativos [10]. Entretanto, esses
estudos foram realizados com um pequeno nmero de fam-
lias e os resultados no excluem o possvel papel desses ge-
nes em outras populaes. Portanto, genotipamos marcado-
res polimrficos prximos aos genes GLUT1, GLUT2 e
GLUT4 em 79 famlias caucasianas francesas com DMNID.
Como a DMNID parece segregar-se como um caracter do-
minante autossmico nessas famlias, examinamos a possi-
bilidade de uma co-hereditariedade desses marcadores com
a doena, usando tanto o mtodo lodscore quanto a anlise
no-paramtrica com pares de irmos.
MATERIAIS E MTODOS
INDIVDUOS
Uma campanha multimdia foi realizada na Frana com
a finalidade de selecionar para estudos genticos famlias
com tendncia ao diabetes [11]. Setenta e nove famlias
(531 indivduos) foram escolhidas tomando por base a
Diabetes & Metabolism
DMNID em pelo menos duas geraes consecutivas. Da-
dos clnicos foram obtidos de cada indivduo durante um
exame padronizado realizado pelo Departamento de En-
mdico particular das pessoas. Alguns indivduos fizeram
um teste padro de tolerncia glicose com 75g adminis-
trados oralmente (OGTT) (n = 210), mas amostras de gli-
cose no plasma em jejum foram obtidas em todos os casos
(n = 531). Os indivduos foram considerados afetados se
estivessem sendo tratados devido a DMNID, se os resul-
tados do OGTT mostrassem que eles tinham DMNID ou
tolerncia prejudicada glicose (IGT) de acordo com os
critrios da Organizao Mundial de Sade [12], ou se
apresentassem um valor plasmtico para a glicose em je-
jum de /Lf 6,1 mmol/l em duas medidas separadas. Assim
sendo, 281 indivduos foram considerados afetados, in-
cluindo 207 com DMNID manifesta, 31 com IGT e 43
com hiperglicemia leve em jejum (FH); os restantes 250
foram considerados no afetados. Um total de 177 (62 %)
dos indivduos diabticos foram tratados com agentes orais
(n = 146) ou insulina (n = 31).
ESTUDOS GENTICOS
Polimorfismos estudados - Os genes GLUT1, GLUT2 e
GLUT4 foram mapeados nos cromossomos 1p, 3q e 17p,
respectivamente. Dez marcadores polimrficos abrangen-
do as regies de GLUT1, GLUT2 e GLUT4 foram genoti-
pados em todos os membros da famlia. No locus GLUT2,
alm de um microsatlite altamente informativo [13], usa-
mos uma sonda cDNA phTL3 que detecta dois polimorfis-
mos de comprimento de fragmento de restrio de 2 alelos
(RFLP) com Eco RI e dois outros RFLPs de dois alelos
com TaqI [14]. Como nenhum marcador altamente poli-
mrfico existia nos loci GLUT1 e GLUT4, marcadores adi-
cionais localizados na vizinhana desses dois loci foram
testados quanto a ligao. Trs marcadores na regio GLUT1
foram usados: sonda cDNA HepG2 que detecta um RFLP
no locus GLUT1 com XbaI, a sonda humana L Myc que
detecta um RFLP no locus MYCL1 com EcoRI, e a sonda
annima 1-11B que detecta um RFLP informativo de qua-
tro alelos no locus D1S15 com BgIII. Quatro marcadores
DNA na regio GLUT4 foram tipados: a sonda cDNA
AMY#7 detectou um RFLP no locus GLUT4 com KpnI,
digestos MspI hibridizados com sondas genmicas pHF12-
1 e pMCT35-1 revelaram RFLPs respectivamente nos loci
D17S1 e D17S31 ; e o marcador VNTR altamente informa-
tivo pYNZ22 no locus D17S30 foi detectado por digestos
RsaI (todas as informaes sobre esses marcadores podem
ser encontradas na Data Base Genoma, GDB).
Anlise do polimorfismo do comprimento do fragmento
de restrio (RFLP) O DNA foi extrado do sangue total
ou de linhagens de clulas linfoblastides usando mtodos-
padro e digerido com enzimas de restrio de acordo com
as instrues do fabricante (Amersham, Reino Unido). Os
fragmentos de DNA foram separados por eletroforese em
gel de agarose a 0,8% durante 14 horas a 30 V e colocados
em membranas de nylon (Hybond N+, Amersham). Sondas
foram rotuladas por priming aleatrio. As membranas fo-
Vol. 02, n 1, 1998 GENES TRANSPORTADORES DA GLICOSE 37

ram pr-hibridizadas a 65oC durante 2 horas e ento hibri-
dizadas na mesma soluo com a sonda adequada (/Ga-32P)
dCTP rotulada. Lavagem em filtro foi feita a 42oC em con-
dies cada vez mais rigorosas.
Anlise microsatlite - Para a genotipagem microsatlite
GLUT2, o fragmento DNA genmico correspondendo a
intron 4 do GLUT2 foi amplificado pela reao em cadeia
da polimerase (PCR) usando primers oligonucleotdeos
especficos [13]. Produtos PCR no rotulados foram sepa-
rados por eletroforese em um gel com uria 8 mol/l e poli-
acrilamida 6% desnaturante e colocado em membranas de
nylon Hybond N+ (Amersham). Os filtros foram ento hi-
bridizados com um de dois primers de amplificao (/Ga-
32P) rotulados com dCTP por transferase terminal. Aps 3
horas de hibridizao, os filtros foram lavados e autorradi-
ografados durante 1 a 2 horas.
ANLISE DE LIGAO
Clculos lodscore - Anlises de ligao baseadas no mto-
do lodscore foram realizadas usando programas Linkage
Package (verso 5.1) [15]. Lodscores de dois pontos para
pesquisar a ligao entre cada marcador e a doena foram
computados com o programa MLINK. As posies relati-
vas e as distncias entre os marcadores nas regies GLUT1
e GLUT4 foram determinadas nas famlias estudadas usando
o programa ILINK. Anlises de multipontos entre a doena
e os marcadores foram ento realizadas com o programa
LINKMAP. Haplotipos para os quatro marcadores no locus
GLUT2 foram gerados e analisados. Indivduos com hiper-
glicemia leve em jejum (FH) foram considerados afetados
ou desconhecidos.
Como a forma de hereditariedade da DMNID era desco-
nhecida, a ligao foi investigada sob diferentes modelos
genticos, conforme descrito anteriormente [16]. Todos os
modelos consideram que a transmisso familiar da doena
devida a um nico gene com dois alelos D e d, sendo D o
alelo que aumenta a susceptibilidade DMNID. Como as
famlias escolhidas tinham DMNID h pelo menos duas
geraes, duas formas de hereditariedade foram considera-
das: dominante, em que as penetrncias dependentes de sexo
e idade, fDD e fDd so iguais; e codominantes, em que a
penetrncia para o heterozigoto est entre aquelas dos dois
homozigotos. Duas situaes alternativas foram considera-
das para cada forma considerada de hereditariedade DM-
NID, com a preocupao de minimizar o risco de falsa ex-
cluso : um gene raro de susceptibilidade com uma pene-
trncia elevada para toda a vida e uma taxa elevada de fe-
nocpias, e um gene mais freqente de susceptibilidade com
uma penetrncia moderada para toda a vida e uma baixa
taxa de fenocpias. Os parmetros foram escolhidos para
combinar com os riscos de morbidade especficos para sexo
e idade na populao francesa [17]. Trs classes etrias fo-
ram definidas: /Ld 35, 35-55, /Lf 55 anos, que apresenta-
vam riscos cumulativos de morbidade respectivamente de
0,5, 2,4 e 6 % nos homens e 0,5, 2 e 4 % nas mulheres. Os
modelos genticos so descritos na Tabela I.

TABELA 1 - Modelos genticos considerados nas anlises de ligao de DMNID

Parmetros Idade e classes de susceptibilidade sexo-especfica

sob cada
modelo Homens Mulheres

35 anos 35-55 anos 55 anos 35 anos 35-55 anos 55 anos

DOM 1
(q = 0.01)
fDD 0.20 0.63 0.90 0.20 0.50 0.60
fDd 0.20 0.63 0.90 0.20 0.50 0.60
fdd*(%) 0.001 (20 %) 0.013 (50 %) 0.043 (70 %) 0.001 (20 %) 0.01 (50 %) 0.029 (70 %)

DOM 2
(q = 0.05)
fDD 0.05 0.25 0.59 0.05 0.20 0.39
fDd 0.05 0.25 0.59 0.05 0.20 0.39
fdd*(%) 0.00003 (0.5 %) 0.00055 (2 %) 0.0033 (5 %) 0.00003 (0.5 %) 0.00044 (2 %) 0.0022 (5 %)

COD 1
(q = 0.05)
fDD 0.09 0.40 0.72 0.09 0.32 0.48
fDd 0.05 0.20 0.36 0.05 0.16 0.24
fdd*(%) 0.00055 (10 %) 0.0055 (20 %) 0.0266 (40 %) 0.00055 (10 %) 0.0044 (20 %)
0.0177 (40 %)

COD 2
(q = 0.15)
fDD 0.06 0.28 0.66 0.06 0.23 0.44
fDd 0.02 0.07 0.17 0.02 0.06 0.11
fdd*(%) 0.00003 (0.5 %) 0.00069 (2 %) 0.00415 (5 %) 0.00003 (0.5 %) 0.00055 (2 %) 0.00277(5 %)
q a freqncia do alelo da doena (D) e fDD, fDd e fdd so as respectivas penetrncias dos gentipos DD, Dd e dd sob as formas dominantes (DOM1,
DOM2) e codominantes (COD1, COD2) de hereditariedade. *a proporo das fenocpias entre indivduos afetados indicada entre parnteses.
38 S Lesage Diabetes & Metabolism

Anlise dos pares de irmos - Este mtodo no-param-
trico de anlise, conforme descrito por Elston [18], compa-
ra a proporo mdia de alelos marcadores idnticos-por-
descendncia (IBD) estimados entre pares de irmos afeta-
dos, com aqueles esperados tomando por base ausncia de
ligao, usando um teste-t unilateral. Na ausncia de liga-
o, a proporo mdia dos alelos IBD em pares afetados
deveria ser igual a 0,5, enquanto que deveria ser maior que
0,5 se o marcador estiver ligado doena. As 79 famlias
DMNID compreendiam 221 pares de irmos afetados (in-

TABELA 2 - Anlises de ligao do gene DMNID versus os genes GLUT1, GLUT2 e GLUT4 em um conjunto de 79 famlias DMNID.

Gene Modelo )
Valores Lodscore em vrias fraes de recombinao (
gentico = 0.00 = 0.01 = 0.05 = 0.10 = 0.20 = 0.30 = 0.40

GLUT1 DOM1 - 0.74 - 0.53 + 0.09 + 0.52 + 0.73 + 0.49 + 0.16

DOM2 - 0.36 - 0.23 + 0.15 + 0.40 + 0.48 + 0.30 + 0.09
COD1 + 0.75 + 0.76 + 0.78 + 0.74 + 0.54 + 0.29 + 0.08
COD2 + 0.74 + 0.73 + 0.70 + 0.63 + 0.42 + 0.21 + 0.06

GLUT2 DOM1 - 7.38 - 6.22 - 3.28 - 1.33 + 0.24 + 0.42 + 0.15

Haplotype DOM2 - 4.83 - 4.21 - 2.44 - 1.14 - 0.01 + 0.19 + 0.07
COD1 - 2.14 - 1.89 - 1.11 - 0.48 + 0.07 + 0.14 + 0.05
COD2 - 1.17 - 1.04 - 0.62 - 0.26 + 0.07 + 0.10 + 0.04

GLUT4 DOM1 - 2.49 - 2.24 - 1.53 - 0.98 - 0.39 - 0.13 - 0.03

DOM2 - 1.57 - 1.39 - 0.90 - 0.54 - 0.18 - 0.04 + 0.00
COD1 - 0.60 - 0.54 - 0.36 - 0.20 - 0.05 + 0.00 + 0.00
COD2 - 0.25 - 0.21 - 0.10 - 0.01 + 0.05 + 0.04 + 0.01

Os valores lodscore totais das 79 famlias com DMNID foram computados usando um mtodo lodscore presumindo dois modelos genticos dominan-
tes (DOM1 e DOM2) e codominantes (COD1 e COD2) em vrias fraes recombinantes. Os haplotipos GLUT2 foram realizados com repetio 15
(CA), polimorfismos EcoRI e TaqI.

TABELA 3 Anlises de ligao do gene DMNID versus marcadores localizados na vizinhana dos genes GLUT1 e GLUT4 em um conjunto de 79
famlias com DMNID.

Marcador Modelo )
Valores Lodscore em vrias fraes de recombinao (
gentico = 0.00 = 0.01 = 0.05 = 0.10 = 0.20 = 0.30 = 0.40
GLUT1- DOM1 - 1.19 - 0.96 - 0.30 + 0.19 + 0.52 + 0.39 + 0.13
MYCL1 DOM2 - 0.22 - 0.11 + 0.21 + 0.42 + 0.47 + 0.30 + 0.09
COD1 + 0.43 + 0.45 + 0.52 + 0.54 + 0.43 + 0.24 + 0.07
COD2 + 0.59 + 0.61 + 0.65 + 0.64 + 0.48 + 0.26 + 0.07

GLUT1- DOM1 - 3.82 - 3.20 - 1.62 - 0.60 + 0.19 + 0.24 + 0.08

D1S15 DOM2 - 0.71 - 0.43 + 0.27 + 0.65 + 0.71 + 0.42 + 0.12
COD1 + 0.38 + 0.45 + 0.64 + 0.72 + 0.58 + 0.31 + 0.09
COD2 + 0.73 + 0.75 + 0.80 + 0.78 + 0.57 + 0.30 + 0.08

GLUT4- DOM1 - 5.92 - 5.15 - 3.32 - 2.05 - 0.76 - 0.23 - 0.04

D17S15 DOM2 - 3.66 - 3.30 - 2.24 - 1.40 - 0.52 - 0.16 - 0.03
COD1 - 1.77 - 1.62 - 1.14 - 0.73 - 0.27 - 0.08 - 0.01
COD2 - 1.00 - 0.91 - 0.64 - 0.39 - 0.13 - 0.03 + 0.00

GLUT4- DOM1 - 6.51 - 5.83 - 4.16 - 2.88 - 1.34 - 0.51 - 0.11

D17S31 DOM2 - 4.26 - 3.91 - 2.87 - 2.00 - 0.94 - 0.37 - 0.09
COD1 - 2.60 - 2.45 - 1.91 - 1.40 - 0.69 - 0.28 - 0.07
COD2 - 1.86 - 1.76 - 1.39 - 1.02 - 0.51 - 0.20 - 0.05

GLUT4- DOM1 - 22.14 - 19.66 - 13.51 - 8.93 - 3.87 - 1.43 - 0.33

D17S30 DOM2 - 12.08 - 11.03 - 7.91 - 5.39 - 2.45 - 0.93 - 0.21
COD1 - 7.75 - 7.21 - 5.46 - 3.87 - 1.83 - 0.72 - 0.17
COD2 - 4.41 - 4.14 - 3.22 - 2.32 - 1.12 - 0.44 - 0.10
Os valores lodscore totais nas famlias DMNID foram calculados sob os mesmos modelos genticos descritos na Tabela 1.
Vol. 02, n 1, 1998 GENES TRANSPORTADORES DA GLICOSE 39

divduos com DMNID, IGT ou FH manifestos). As anlises TABELA 4 - Anlises de pares de irmos nas regies GLUT1, GLUT2 e
GLUT4 em um conjunto de 79 famlias DMNID.
foram realizadas considerando os indivduos com FH ou
afetados ou desconhecidos. As anlises de pares de irmos
foram realizadas com o programa de computador SIBPAL Proporo estimada
do marcador alelos
do pacote S.A.G.E. (RC Elston, JE Bailly-Wilson, GE Bon- compartilhados
ney, BJ Keats, AF Wilson, observaes no publicadas dis- Locus IBD desvio padro Valor-P
ponveis no Departamento de Biometria e Gentica, Cen- para todos pares de
tro Mdico da Universidade do Estado da Louisiana, Nova irmos afetados
Orleans, LA). As freqncias dos alelos foram computadas
a partir dos dados escolhendo um indivduo de cada fam- GLUT1 0.51 0.013 0.1
lia aleatoriamente. n = 206
L-Myc 0.51 0.014 0.1
n = 204
RESULTADOS D1S15 0.51 0.016 0.1
n = 203
Mtodo lodscore - Nenhuma evidncia de ligao entre o GLUT2-EcoRI-1 0.50 0.009 0.3
locus GLUT1 e a DMNID foi encontrada, no importando o n = 216
modelo gentico testado em uma frao de recombinao
GLUT2-EcoRI-2 0.50 0.011 0.3
= 0,00. O lodscore mximo foi + 0,78 em = 0,05 sob o n = 217
modelo codominante (COD1) (Tabela 2). GLUT 1 foi mape-
ado com relao a dois marcadores presentes nessas famlias GLUT2-TaqI 0.49 0.010 1.000
n = 221
com DMNID. A ordem dos loci na regio GLUT1 e as dis-
tncias estimadas em centimorgans so as seguintes : 1qter- GLUT2-(CA)15 0.50 0.020 0.4
n = 203
MYCL1-5.3-GLUT1-17,5-DIS15-1pter. Anlises de ligao
de dois pontos e multipontos dos marcadores presentes GLUT4 0.50 0.010 0.3
MYCL1 e D1S15 confirmaram nossos achados (Tabela 3). n = 206
A ligao tambm podia ser excluda entre DMNID e os D17S15 0.49 0.014 1.000
marcadores do locus GLUT2 (Tabela 2). A ligao foi rejei- n = 206
tada no locus GLUT4 [lodscore de - 2,49 em uma frao de D17S31 0.48 0.013 1.000
recombinao = 0,00 sob o modelo dominante (DOM1), n = 206
Tabela 2]. A ordem dos loci na regio GLUT4 e as distncias D17S30 0.45 0.023 1.000
estimadas em centimorgans so as seguintes : 17qter-D17S30- n = 204
13,3-D17S31-3,7-D17S1-5,2-GLUT4-17pter. Anlises de
ligao e multipontos dos marcadores presentes D17S30, Resultados das anlises com pares de irmos entre DMNID de incio
tardio e genes candidatos (GLUT1, GLUT2 e GLUT4). Marcadores po-
D17S31 e D17S1 confirmaram nossos achados (Tabela 3). A limrficos na vizinhana dos loci GLUT1 e GLUT4 so LMyc-D1S15 e
ligao entre o diabetes e os marcadores GLUT1, GLUT2 e D17S15-D17S31-D17S30, respectivamente. Trs marcadores iatrogni-
GLUT4 tambm foi excluda quando sujeitos com hipergli- cos no gene GLUT2 tambm foram analisados em um conjunto de 79
famlias com DMNID. Indivduos com diabetes manifesto, aqueles com
cemia leve em jejum (FH) foram considerados desconheci- tolerncia prejudicada glicose e aqueles com leve hiperglicemia em
dos (dados no apresentados). jejum foram considerados afetados. n: nmero de todos os pares de ir-
mos afetados.
Anlise de pares de irmos - As propores mdias dos
alelos marcadores GLUT1, GLUT2 e GLUT4 comparti- que mutaes nesses genes desempenhem um papel nos
lhando IBD entre os 221 pares de irmos afetados no au- antecedentes polignicos da doena, um papel importante
mentaram significativamente, confirmando a ausncia de em algumas famlias, ou que alguns alelos desses genes
ligao entre DMNID e os genes transportadores de glico- possam estar em desequilbrio de ligao com o diabetes
se (Tabela 4). de Tipo 2. Com relao a isto, uma alterao conservadora
do aminocido valina para isoleucina (identificada em um
nico paciente diabtico) aboliu a atividade de transporte
DISCUSSO do transportador GLUT2 expresso em vulos de Xenopus
[19]. Entretanto, os efeitos desta anomalia sobre a patog-
Estudos realizados com famlias sobre ligao de genes nese do diabetes no insulino dependente no esto claros.
candidatos, como os realizados aqui, so meios poderosos Contrastando com a grande abundncia de GLUT2 nas ilho-
de detectar importantes determinantes genticos na DM- tas do rato, demonstrou-se recentemente que as ilhotas hu-
NID. Nenhuma evidncia de ligao entre DMNID e os manas expressam distintamente nveis baixos de mRNA e
genes GLUT1, GLUT2 e GLUT4 foi encontrada nas fam- protenas transportadoras de glicose [20]. Uma rara muta-
lias com DMNID, sugerindo que esses genes no estavam o no codon 383 no gene GLUT4 foi identificada em indi-
primariamente envolvidos na fisiopatologia da diabetes de vduos diabticos [21,22], mas esta mutao no estava as-
Tipo 2, pelo menos neste grupo. Entretanto, os resultados sociada com o diabetes [23]. Triagem direta da regio de
da ligao negativa no podem excluir a possibilidade de codificao de GLUT1 em uma populao japonesa com
40 S Lesage
DMNID no conseguiu identificar nenhuma mutao [24].
Concluindo, esses resultados demonstram que os loci
GLUT1, GLUT2 e GLUT4 no contribuem significativa-
mente para a DMNID neste grupo de famlias caucasianas
francesas. A expresso diminuda dos transportadores de
glicose observada em alguns pacientes com DMNID pro-
vavelmente era secundria a outros defeitos genticos ou
ambientais. Com relao a isto, o gene ras associado com a
diabete (RAD) parece estar envolvido nos mecanismos da
resistncia insulina da DMNID atravs da inibio da
translocao do GLUT3 no msculo [25].
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Artigo Or ig
Orig inal
iginal
EFICCIA DA PRAVASTATINA EM DOSES BAIXAS
EM PACIENTES COM HIPERLIPIDEMIA LEVE
ASSOCIADA AO DIABETES MELLITUS TIPO 2
M. KREMPF (1), F. BERTHEZNE (2), J.L. WEMEAU (3),
S. MOINADE (4), I. DESRIAC (5), E. AMELINEAU (5), P. PASSA (6)
RESUMO
Um estudo controlado por placebo, paralelo, duplo-cego, randomizado, durante
um perodo de 16 semanas, foi elaborado para determinar os efeitos da
pravastatina em doses baixas sobre as concentraes de colesterol de pacientes
com hipercolesterolemia leve e diabetes mellitus no insulino dependente
(DMNID). Aps um perodo de 6 a 8 semanas sob dieta rigorosa, um nvel mdio
de colesterol srico total (CT) de > 5,2 mmol/l (200 mg/dl) e < 7,8 mmol/l (300
mg/dl) foi exigido para incluso. O controle metablico do diabetes foi
determinado por um nvel de hemoglobina Alc (HbAlc) inferior ao dobro do limite
normal superior em duas ocasies. Dos oitenta e seis (86) pacientes, recrutados
em 5 clnicas francesas para diabticos e distribudos ao acaso numa proporo
de 1:1 (10 mg de pravastatina ou placebo), 74 completaram o estudo. Houve 12
interrupes: 5 (11,6 %) no grupo tratado com pravastatina e 7 (16,3%) no grupo
tratado com placebo. As desistncias foram devidas a um evento adverso em 1
paciente (2,3 %) do grupo pravastatina e em 5 pacientes (11,6 %) do grupo
placebo. Trinta e cinco (35) pacientes placebo e 14 pacientes pravastatina tiveram
suas doses de tratamento dobradas na semana 8: a dose de tratamento foi
dobrada na semana 8 nos casos em que no se observava resposta ao tratamento
(CT na semana 7 > 5,2 mmol/l e diminuio de CT < 15% dos valores iniciais).
Na semana 16, a pravastatina diminuiu o CT de 6,4 para 5,6 mmol/l (-13,8%, p <
0,001 versus placebo), o colesterol de lipoprotenas de baixa densidade (LDL-C)
de 4,3 para 3,4 mmol/l (- 20,4%, p < 0,001 versus placebo), e o colesterol de
lipoprotenas de alta densidade aumentou levemente (HDL-C) de 1,18 para 1,25
mmol/l ( + 6,7 %). Os efeitos colaterais foram semelhantes para ambos os grupos.
A glicose sangnea controle no se alterou quando avaliada por medidas em
srie da HbAlc que permaneceram inalteradas durante o tratamento. Este estudo
demonstrou que a pravastatina em doses baixas eficaz para diminuir os nveis
de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia e DMNID. Diabetes &
Metabolism, 1998, 2, 41-46
Unitermos : pravastatina, hipercolesterolemia, diabetes no insulino dependente.
: M.Krempf, Clnica de Endocrinologia, Htel Dieu, BP
1005, 44035 Nantes
Cedex 01, Frana. Tel.: 02 40 08 30 72. Fax: 02 40 08 30 79.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 41-46
SUMMARY
A 16 week, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled study was
designed to determine the effects of low-dose pravastatin on cholesterol con-
centrations in patients with mild hypercholesterolemia and non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM). Following a 6-to 8-week dietary run-in period, a mean
serum total cholesterol (TC) level > 5.2 mmol/l (200 mg/dl), but < 7.8 mmol/
l (300 mg/dl) was required for entry. Metabolic control of diabetes was
determined by a hemoglobin Alc (HbAlc) level less than twice the upper limit of
normal on two occasions. Eighty six (86) patients recruited in 5 French diabetic
clinics, were randomized in a ratio of 1 :1 (pravastatin 10 mg or placebo), and
74 completed the study. There were 12 discontinuations : 5 (11.6 %) in the
pravastatin group and 7 (16.3 %) in the placebo group. Drop-out was due to an
adverse event in 1 patient (2.3 %) in the pravastatin group and in 5 patients
(11.6 %) in the placebo group.
Thirty five (35) placebo patients and 14 pravastatin patients had their dose of
treatment doubled at week 8 : the dose of treatment was to be doubled at
week 8 in the event of non-response to treatment (TC at week 7 > 5.2 mmol/l
and TC decrease < 15 % from baseline). At week 16, pravastatin lowered TC
from 6.4 to 5.6 mmol/l (- 13.8 %, p < 0.001 versus placebo), low-density
lipoprotein cholesterol (LDL-C) from 4.3 to 3.4 mmol/l (- 20.4 %, p < 0.001
versus placebo) and slightly increased high-density lipoprotein cholesterol (HDL-
C) from 1.18 to 1.25 mmol/l (+ 6.7 %). Side effects were similar in both groups.
Blood glucose control was not altered as assessed by serial HbAlc measurements
which were unchanged during treatment. This study demonstrated that low-
dose pravastatin is effective in lowering cholesterol levels in patients with
hypercholesterolemia and NIDDM. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 131-136.
Key-words : pravastatin, hypercholesterolemia, non-insulin-dependent diabetes.
(1) Clnica de Endocrinologia, Htel Dieu, Nantes, Frana; (2)
Centro Hospitalar, Hpital de lAntiquaille, Lyon, Frana; (3)
Unit de soins normaliss, Lille, Frana; (4) Servio de
Endocrinologia, Hpital St. Jacques, Clermont-Ferrand, Fran-
a; (5) Bristol-Myers Squibb, Paris, Frana; (6) Servio de
Endocrinologia, Hpital St. Louis, Paris, Frana.
42 M Krempf
A
terosclerose a complicao mais comum do
diabetes nos pases desenvolvidos [1, 2]. Ocor-
re em pessoas mais jovens e progride mais ra-
pidamente em pacientes com diabetes mellitus
no insulino dependente (DMNID) que apre-
sentam incidncia mais elevada de cardiopatia coronariana
fatal em comparao com a populao no diabtica [2, 3, tica local e foi explicado aos pacientes que deram consen-
4]. Os fatores que predispem os diabticos aterosclerose
prematura no foram totalmente esclarecidos. Esto envol-
vidos, provavelmente, o controle precrio da glicose no san-
gue, a presso arterial elevada, a hiperinsulinemia e as anor-
malidades lipdicas [2].
A hiperlipidemia foi considerada um fator de risco im-
portante na doena aterosclertica [5, 6] e o DMNID fre-
qentemente induz dislipoproteinemia caracterizada por
anormalidades no metabolismo das lipoprotenas de muito
baixa densidade (VLDL), das lipoprotenas de baixa densi-
dade (LDL) e das lipoprotenas de alta densidade (HDL)
[7]. Como os fatores de risco da cardiopatia coronariana
so multiplicativos [6], o tratamento do metabolismo lip-
dico anormal pode reduzir os riscos de morbidade e morta-
lidade vasculares no DMNID. Na verdade, no h aumento
na incidncia de cardiopatia coronariana entre diabticos
em certas populaes com concentraes baixas de coles-
terol sangneo total como os ndios Pima, os chineses ou
os japoneses [8, 9].
Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A re-
duziram o LDL colesterol no plasma diminuindo a sntese
endgena do colesterol [10]. A pravastatina provou sua efi-
ccia reduzindo o LDL colesterol em pacientes hiperco-
lesterolmicos e bem tolerada pela populao em geral
[11, 12].
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficcia da pravas-
tatina em doses baixas em pacientes com DMNID e hiper-
colesterolemia leve.
PACIENTES E MTODOS
Pacientes - Indivduos entre 40 e 70 anos de idade foram
recrutados em cinco clnicas francesas para diabticos. To-
dos apresentavam histria de diabetes mellitus no insuli-
no dependente durante no mnimo um ano e hipercoleste-
rolemia primria leve de acordo com a conferncia de con-
senso americana [13] sobre dislipidemia em pacientes com
elevado risco de CHD (isto , nveis de colesterol total em
jejum entre 5,2 e 7,8 mmol/l [200 a 300 mg/dl]). Para todos
os pacientes, HbAlc devia ser inferior a 200 % do limite
normal superior. Nenhum paciente tinha nveis de triglice-
rdios abaixo de 2,28 mmol/l (200 mg/dl). Todos os pacien-
tes faziam dieta devido ao diabetes e recebiam ou um agen-
te oral ou insulina.
Os pacientes com hipercolesterolemia familiar de tipo
homozigoto ou com triglicerdios > 5,7 mmol/l, ou toman-
do agentes para reduzir os lipdeos, preparados com leo
de peixes, diurticos da famlia da tiazida, beta bloqueado-
res, ou apresentando funo cardaca, heptica, da tiride
ou renal anormais foram excludos. Mulheres na pr-me-
Diabetes & Metabolism
nopausa, a menos que cirurgicamente estreis, ou com dis-
positivo intrauterino durante no mnimo seis meses, no
foram includas. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou
qualquer outra doena que pudesse oferecer risco ao paci-
ente ou interferir com o objetivo do estudo no foram in-
cludos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comit de
timento informado.
Protocolo experimental - O estudo consistiu de um pero-
do de dieta de 6 a 8 semanas, seguido por um perodo de
tratamento duplo cego de 16 semanas. Oito semanas antes
do incio do perodo duplo cego, os pacientes foram orien-
tados quanto dieta de acordo com as recomendaes da
American Diabetes Association [14]. Os pacientes foram
triados em duas visitas com um intervalo de uma semana,
durante as duas semanas que precederam o perodo duplo
cego (semana 0). Durante essas duas visitas para triagem, o
LDL colesterol foi determinado de acordo com a frmula
de Friedewald [15] aps 10 a 12 horas de jejum. Os pacien-
tes foram escolhidos pela mdia das duas medidas. Confir-
mou-se que o diabetes estava adequadamente controlado, e
HbAlc foi determinada.
Na semana 0, os pacientes que satisfizeram aos critri-
os de incluso (nveis de colesterol total de 5,2 a 7,8 mmol/
l e LDL-C > 3,4 mmol/l) receberam 10 mg de pravastati-
na, ou placebo equivalente, e foram instrudos a tomar um
comprimido por via oral noite, continuando a obedecer
as orientaes com relao dieta. Peso e presso arterial
foram registrados. Um exame oftalmolgico tambm foi
realizado.
Os pacientes voltaram aps 7, 8 e 16 semanas de trata-
mento. A obedincia ao tratamento e possveis eventos ad-
versos foram verificados e as avaliaes de laboratrio fo-
ram realizadas.
Os pacientes que no atingiram a resposta alvo na avali-
ao da semana 7 (C-total < 5,2 mmol/l [200 mg/dl] ou
diminuio de < 15% dos valores iniciais) tiveram a dose
do medicamento (ou do placebo) dobradas durante as 8 se-
manas restantes.
Exame oftalmolgico foi realizado por um oftalmolo-
gista na semana 0 e na semana 16 com a finalidade de exa-
minar a crnea, a presena de opacidades no cristalino ou
no vtreo e a acuidade visual. Lipdeos sricos e parme-
tros laboratoriais foram determinados nas semanas -2, -1, 7
e 16. HbAlc foi determinada no incio (semana -1) e nas
semanas 7 e 16.
Mtodo analtico - O colesterol total srico (CT) e os tri-
glicerdios (TG) foram determinados enzimaticamente (Bo-
ehringer Mannheim, Meillan, Frana). O LDL colesterol
foi calculado de acordo com a frmula de Friedewald. O
colesterol de lipoprotenas de alta densidade (HDL) foi
determinado aps precipitao com cloreto de fosfotungs-
tato-mangans. As apolipoprotenas A1, A2, B (Apo A1,
A2, B) foram medidas por radioimunoensaio (Behring,
Frana) e Lp(a) por nefelemetria imunolaser (Immuno-
France, Paris, Frana). A HbAlc foi medida por cromato-
grafia de afinidade (faixa normal 4 a 6 %).
Vol. 02, n 1, 1998 EFICCIA DA PRAVASTATINA 43

Mtodo estatstico - As variveis da eficcia primria fo- TABELA 1 -Todos pacientes randomizados. Resumo das caractersticas
iniciais em dois grupos estudados.
ram os lipdeos sricos em jejum (isto , CT, LDL-C, HDL-
C e TG). Todos os valores para cada varivel foram trans- Pravastatina Placebo p-valor
formados em logartmos naturais para a anlise. 10 mg
A anlise da covarincia da alterao dos valores inici- (n = 43) (n = 43)
ais (semana -1) em valores logtransformados, com o valor
inicial como covarivel, foi realizada para comparar os gru- Idade
pos de tratamento. Mdias ajustadas para o tratamento (em (anos)
logs) foram ento novamente transformadas em unidades Mdia 57.9 56.2 0.239
comuns por exponenciao, para fornecer resumo estatsti- Faixa 42.0-70.0 41.0-70.0
co em termos de alterao percentual mdia ajustada. An-
Sexo
lises a cada visita e ao trmino do estudo foram realizadas (nmero de
para todos os pacientes registrando os dados para cada visi- pacientes (%))
ta. Mdias geomtricas, valores mnimos e mximos foram Homem 28 (65.1) 22 (51.2) 0.194
usados para resumir os resultados dos lipdeos, por trata- Mulher 15 (34.9) 21 (48.8)
mento, a cada visita.
Peso (kg)
Da mesma forma, as mdias geomtricas e a anlise das Mdia 72.2 72.6 0.863
alteraes percentuais mdias ajustadas da covarincia dos Faixa 54.5-113.0 48.0-96.5
valores iniciais foram apresentados para Apo A1, Apo A2,
Apo B e Lp(a). Altura (cm)
Os resultados oftalmolgicos foram resumidos como Mdia 165.6 164.8 0.667
nmeros de opacidades presentes na semana 0 (inicial) e Faixa 148.0-184.0 148.0-182.0
na semana 16. A acuidade visual (sem correo) foi resu-
Presso
mida como o nmero de pacientes que melhoraram, piora- sangnea
ram ou no apresentaram alterao entre os valores iniciais sistlica
e a semana 16. sentado
Os resultados da hemoglobina Alc, as variveis hemato- (mmHg)
Mdia 141.9 141.3 0.813
lgicas (hemoglobina, glbulos vermelhos, hematcrito, gl- Faixa 113.0-179.0 110.0-180.0
bulos brancos e plaquetas) e as variveis bioqumicas (uria,
creatinina, cido rico, clcio, bilirrubina total, fosfatase al- Presso
calina, AST, ALT, gama GT, protena total, albumina e CPK) sangnea
foram resumidos e analisados pelos mesmos mtodos (m- diastlica
dias geomtricas e anlise da covarincia da alterao dos sentado
(mmHg)
valores iniciais) usados para as variveis lipdicas. Mdia 81.8 82.5 0.661
Os resultados da eficcia e da segurana laboratoriais Faixa 64.5-97.5 70.0-98.0
foram relatados como estatisticamente significantes se um
valor p bilateral de 0,05 ou menos fosse atingido. Os dados Hb Alc (%)
foram processados e analisados usando o Sistema de An- Mdia 7.5 7.0 0.214
Faixa 5.2-13.5 5.9-12.3
lise Estatstica, verso 5.18 do pacote de software (SAS
Institute, Inc., Chicago, EUA).

RESULTADOS ambos os grupos apresentavam histria familiar de CHD.

Amostra de pacientes - Um total de 86 pacientes foram
includos no estudo. Destes, 43 foram aleatoriamente alo-
cados para receber 10 mg de pravastatina, e 43 para receber
placebo sob condies duplo-cego. As caractersticas inici-
ais dos pacientes constam da Tabela 1. Os grupos de trata-
mento eram comparveis em relao a idade, sexo, peso,
presso arterial, nveis de hemoglobina Alc e nveis de CT.
O nvel de CT inicial mdio era de 6,6 mmol/l.
Com exceo de uma histria pessoal de angina pecto-
ris, que era mais freqente no grupo com pravastatina (7 %
versus 2 %), os grupos de tratamento eram comparveis
com relao prevalncia de fatores de risco de cardiopatia
coronariana (CHD). O fator de risco mais comum era per-
tencer ao gnero masculino (65 % no grupo pravastatina e
51 % no grupo placebo). Doze porcento dos pacientes em
Apenas 1 paciente no grupo pravastatina e 2 no grupo pla-
cebo eram fumantes.
As razes para interrupo no grupo pravastatina foram:
um (2,3 %) por um evento adverso (hiperidrose), perda
durante o acompanhamento (n = 3 ;7,0 %) e razes pesso-
ais (n = 1 ; 2,3 %); e no grupo placebo: evento adverso (n =
4; 9,3 %: fraqueza, insuficincia cardaca, dor torcica,
obstruo intestinal), morte (n = 1; 2,3 %: septicemia), cri-
trios de incluso no satisfeitos (n = 1; 2,3 %), perda du-
rante acompanhamento (n = 1; 2,3 %).
Eficcia - Trinta e cinco pacientes placebo e 14 pacientes
pravastatina tiveram sua dose medicamentosa dobrada na
semana 8 para o resto das semanas do estudo.
Pacientes de ambos os grupos apresentaram pequenas
diminuies no colesterol total mdio (CT) devido a dieta
44 M Krempf Diabetes & Metabolism

TABELA 2 Mdia desvio padro das concentraes de lpides (mmol/l) depois 7 e 16 semanas de tratamento

TC LDL-C HDL-C TG

Baseline Pravastatina 6.8 0.13 4.6 0.13 1.21 0.05 1.89 0.14
Placebo 6.6 0.14 4.5 0.15 1.21 0.05 1.76 0.17

Semana 7 Pravastatina 5.5 0.16 3.5 0.14 1.28 0.05 1.62 0.15
Placebo 6.5* 0.16 4.5* 0.15 1.26 0.05 1.62 0.15

Semana 16 Pravastatina 5.7 0.18 3.6 0.16 1.30 0.05 1.76 0.19
Placebo 6.8* 0.20 4.7* 0.16 1.25 0.06 2.17 0.53
* p < 0.001 entre grupo. TC : colesterol total ; LDL-C : LDL-colesterol ; HDL-C : HDL-colesterol ; TG : triglicrides.

TC LDL-C HDL-C TG
Apo A1 Apo A2 Apo B Lp(a)
6,8%* 6,7% 7,4%*
6,1%* 5,8%
2,4%
0,4%

-0,1%
-2,6% -1,1%
-9,0% -7,9% -6,5%
-13,8%
-15,1%

-20,4%
* p < 0,001 entre grupo
* p < 0,001 entre grupo

FIG. 1. Alterao percentual mdia dos valores inicias para lipdeos FIG. 2. Alterao percentual mdia dos valores iniciais das apolipopro-
aps 16 semanas de tratamento com pravastatina ou placebo . tenas e Lp(a) aps 16 semanas de tratamento com pravastatina ou
placebo .

(6,7 mmol/l no incio versus 6,35 mmol/l na semana 8).
No trmino do estudo, uma diminuio significativa (Ta-
bela 2) foi observada no grupo com pravastatina em com-
parao com o grupo controle (p < 0,001). As alteraes
percentuais mdias ajustadas dos valores iniciais indica-
ram uma diminuio mdia no grupo pravastatina de 15,4
% na semana 7, e 13,8 % na semana 16 (Fig. 1) em com-
parao com aumentos de 2,9 % e 6,1 % nas semanas 7 e
16 no grupo placebo. Na semana 16, 58 % (22/38) dos
pacientes no grupo pravastatina e 6 % (2/35) no grupo
placebo foram definidos como tendo respondido ao trata-
mento (nvel CT < 5,2 mmol/l ou diminuio no CT > 15
% dos valores iniciais).
O LDL-C diminuiu (Tabela 2) no grupo pravastatina na
semana 7 (- 21,3 %), permanecendo inalterado atravs de
todo o estudo, enquanto que um aumento foi observado no
grupo placebo (p < 0,001). A diminuio percentual mdia
no grupo pravastatina variou de 20 a 21 % durante o pero-
do de tratamento (Fig. 1).
Nenhuma diferena estatstica foi observada entre os 2
grupos para HDL-C (Tabela 2, Fig. 1). Em comparao
com o grupo placebo, a pravastatina diminuiu os TG (pra-
vastatina versus placebo: - 12,5 % versus + 0,8 %, p =
0,060 na semana 7 e - 9,0 % versus + 5,8 %, p = 0,146 na
semana 16).
Conforme se esperava, a apolipoprotena B diminuiu
significativamente no grupo pravastatina (p < 0,001) mas
nenhuma alterao significativa foi observada para Apo
A1 ou Apo A2. As concentraes Lp(a) estavam na faixa
normal (< 30 g/l) no incio do estudo e no se alteraram em
ambos os grupos (Fig. 2).
Efeitos colaterais - Nenhuma modificao no controle da
glicose sangnea foi observada. Os valores iniciais de
HbAlc estavam elevados em ambos os grupos, mas no sig-
nificativamente diferentes (p = 0,214). Nenhuma alterao
foi observada na semana 7 ou na semana 16 em quaisquer
dos pacientes.
A presso arterial no aumentou e o peso corporal per-
maneceu constante.
Nenhuma alterao foi observada na acuidade visual (sem
correo) nos grupos com pravastatina e placebo. Nenhum
paciente de ambos os grupos de tratamento apresentou opa-
cidades oculares na semana 16 que j no estivessem pre-
sentes no incio. Em geral, eventos adversos foram relata-
dos em quatro pacientes (9,3 %) com pravastatina (hiperi-
drose, fraqueza, erupo cutnea, cefalia), e em sete (16,3
%) pacientes com placebo. O caso de hiperidrose com pra-
vastatina foi relatado como um evento adverso srio.
No grupo placebo, 6 eventos adversos foram considera-
Vol. 02, n 1, 1998
dos srios : um paciente morreu devido a cetoacidose, dis-
trbio da coagulao e septicemia durante o estudo, e outro
paciente, que havia interrompido o tratamento devido a
obstruco intestinal, morreu devido a septicemia trs se-
manas depois. Os outros eventos adversos srios relatados
com placebo foram fraqueza, infarto do miocrdio, insufi-
cincia cardaca e dor torcica.
Nenhuma diferena estatstica foi observada na hemato-
logia ou na bioqumica do sangue nos dois grupos. Aumen-
tos variando de 5 a 20 % foram observados para gama GT,
fosfatase alcalina, AST, ALT e CPK em ambos os grupos,
mas nenhum paciente interrompeu a medicao devido a
anormalidades laboratoriais.
DISCUSSO
Este estudo controlado por placebo, duplo cego, foi ela-
borado para avaliar os efeitos de doses clnicas (10 mg) de
pravastatina sobre os lipdeos sricos em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 com hipercolesterolemia leve pri-
mria. Embora o protoloco permitisse que a dose do medi-
camento estudado fosse dobrada na semana 8 se uma res-
posta satisfatria (TC < 5,2 mmol/l ou uma diminuio >
15 % dos valores iniciais) no fosse conseguida na semana
7, menos do que um tero dos pacientes recebendo pra-
vastatina exigiu ajuste da dose, enquanto que mais de dois
teros do grupo placebo necessitaram este ajuste.
O grupo pravastatina mostrou uma reduo significati-
vamente maior em CT do que o grupo placebo, aps sete
semanas de tratamento. Na semana 16, a reduo mdia no
CT no grupo pravastatina foi de 13,8 %, em comparao
com um aumento mdio de 6,1 % no grupo placebo. Paci-
entes tomando pravastatina tiveram uma reduo no LDL-
C de 20,4 % na semana 16 em comparao com um aumen-
to de 6,8 % no grupo placebo. As diferenas entre os gru-
pos de tratamento foram estatisticamente altamente signi-
ficantes. Como se esperava para os resultados LDL-C, houve
uma reduo significativa na Apo B pela pravastatina em
todas avaliaes. Este resultado compatvel com aqueles
de trs relatos recentes sobre pravastatina em pacientes com
DMNID no Japo [16, 17, 18]. Resultados semelhantes tam-
bm foram relatados com a simvastatina ou lovastatina, dois
outros inibidores da HMG-CoA redutase, em um nmero
menor de pacientes diabticos [19, 23].
No est claro como a pravastatina diminuiu as partcu-
las LDL no DMNID neste e em estudos anteriores. A pra-
vastatina abaixa o colesterol plasmtico aumentando a sn-
tese dos receptores LDL hepticos, resultando em remoo
aumentada das fraes das LDL da circulao [10]. Os pa-
cientes com DMNID geralmente tm uma superproduo
de LDL e uma taxa elevada de depurao desta lipoprote-
na [7]. Como a pravastatina aumenta a atividade dos recep-
tores das LDL, pode no diminuir eficazmente os nveis de
LDL em pacientes que j tm uma taxa aumentada de mo-
dificao LDL. Alm disso, a glicosilao ou composio houve relatos de dor muscular. Demonstrou-se que doses
diferente das LDL em pacientes com DMNID no contro-
lado, poderia interferir com o estmulo da pravastatina no
catabolismo das LDL mediado pelo receptor [22, 24]. No
EFICCIA DA PRAVASTATINA 45
DMNID a pravastatina pode reduzir o LDL colesterol por
dois mecanismos: uma melhora na regulao da colestero-
gnese como recentemente foi demonstrado com a simvas-
tatina [22] e/ou superestimulao do catabolismo heptico
das LDL. Um estudo cintico poderia ser til para esclare-
cer este problema [25].
Embora as diferenas no sejam estatisticamente signi-
ficantes, os pacientes com pravastatina mostraram uma mai-
or reduo mdia no TG srico, do que os pacientes com
placebo. Isto compatvel com dados em ratos normais
mostrando que a pravastatina suprime a secreo de VLDL
[26]. Alm disso, como os remanescentes das VLDL, as-
sim como a secreo das VLDL so removidos pelos re-
ceptores das LDL, a diminuio das VLDL e subseqente-
mente dos triglicerdios poderia tambm ser explicada por
uma depurao aumentada dos receptores das LDL.
Os nveis de HDL-C no aumentaram significantemente
em 6,7 % dos pacientes recebendo pravastatina em compa-
rao com aumentos de 2,4 % nos pacientes recebendo pla-
cebo. Nenhuma diferena estatisticamente significante foi
observada entre os grupos de tratamento para Apo A1 ou
A2. Isto compatvel com resultados anteriores obtidos
usando a pravastatina ou a lovastatina. Alguns estudos rela-
taram nveis elevados de HDL colesterol em pacientes com
hipercolesterolemia recebendo as estatinas durante o pri-
meiro ms de tratamento e uma volta ao valor inicial aps 3
a 6 meses [18, 19]. Este efeito est possivelmente relacio-
nado a um maior nvel de triglicerdios no incio desses
estudos, pois foi demonstrado que a produo de partculas
HDL poderia ser estimulada por um catabolismo aumenta-
do das VLDL [19].
Lp(a) freqentemente considerado um fator de risco
independente para a cardiopatia isqumica e tende a ser
mais elevado nos pacientes com DMNID com precrio con-
trole metablico [27, 28]. O valor mdio observado em nossa
populao no foi maior que os valores controle, provavel-
mente porque o contrle da glicose sangnea era razovel
em nossos pacientes. Nenhuma diferena estatisticamente
significante foi observada entre os grupos de tratamento na
alterao percentual mdia ajustada no incio para Lp(a).
Os inibidores da HMG-CoA redutase geralmente no di-
minuem Lp(a) em pacientes hiperlipidmicos e nosso estu-
do estende este achado a pacientes diabticos [16, 27].
Nenhum efeito colateral relacionado ao medicamento foi
observado. O controle da glicose sangnea, a concentra-
o de hemoglobina glicosilada e os tratamentos para o di-
abetes no diferiram em ambos os grupos, e permaneceram
inalterados durante todo o estudo. Isto sublinha o fato que
o efeito da pravastatina nos lipdeos sangneos no pode
estar relacionado a qualquer alterao na glicose sang-
nea, pois demonstrou-se que o tratamento da hiperglicemia
pode, em si, reverter as anormalidades das lipoprotenas
plasmticas no DMNID [29, 30, 31].
Nenhum de nossos pacientes apresentou anormalidades
srias nas enzimas hepticas ou na creatinoquinase. No
muito elevadas de lovastatina podem produzir catarata em
ces [9]. Tais resultados nunca foram relatados no homem,
mas os diabticos parecem correr risco elevado de catarata
46 M Krempf
e a falta de opacidades no cristalino no grupo pravastatina
de particular interesse.
Os principais achados deste estudo so inteiramente com-
patveis com os resultados relatados para grandes nmeros
de pacientes no diabticos em muitos outros estudos com
pravastatina e estudos anteriores com inibidores da HMG-
CoA redutase. Este estudo mostra que pacientes modera-
damente hipercolesterolmicos com DMNID obtm redu-
o satisfatria em TC e LDL-C dentro de 7 semanas com
to pouco quanto 10 mg de pravastatina uma vez ao dia,
sem qualquer aumento significativo na incidncia de even-
tos adversos.
Este estudo sugere que a pravastatina pode ser til para
tratar dislipidemia em pacientes diabticos tipo 2 de acor-
do com as recomendaes da ALFEDIAM [32].
Este estudo foi financiado pela companhia Bristol-Myers
Squibb.
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Recomendaes ALFEDIAM
CORONRIAS E DIABETES
PH. PASSA, P. DROUIN, M. ISSA-SAYEGH, A. BLASCO, C. MASQUET, J.P. MONASSIER, C. PAILLOLE*
O
diabetes fator de risco independente e im-
portante de mortalidade cardiovascular essen-
cialmente relacionada doena coronariana,
representando a maior causa de falecimento
precoce nos diabticos insulino-dependentes
(DID) e nos diabticos no insulino-dependentes(DNID).
Vrios estudos mostraram os resultados seguintes :
- Em os pacientes DNID de meia idade, de sexo mascu-
lino, o risco de falecimento de origem coronariana multi-
plicado por aproximadamente 3 [1]. Este excesso de mor-
talidade encontra-se nos indivduos de 65 a 75 anos, e
ainda mais acentuado no sexo feminino [2, 3].
- A isquemia miocrdica silenciosa (IMS) aproxima-
damente 2 vezes mais frequente nos diabticos do que na
populao geral, isto explica a relativa frequncia do infar-
to do miocrdio sem dor e a incidncia de morte sbita como
primeiras manifestaes da doena coronariana nesta po-
pulao [4].
- Aps infarto do miocrdio, a mortalidade a 8 dias, 1
ms, e 1 ano dobrada nos pacientes diabticos em relao
aos no diabticos. Estes resultados foram encontrados em
todos os estudos realizados estes ltimos 20 anos.
Na presena destes dados, dos progressos realizados na
deteo invasiva e no invasiva da doena coronariana, e
: Ph. Passa, Service de Diabtologie, Hpital Saint-Louis,
1, avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris, Frana
Peritos : Ph. Passa, (Diabtologue, Paris), P. Drouin
(Diabtologue, Nancy), M. Issa-Sayegh (Diabtologue,
Cannes), A. Blasco (Cardiologue, Saint-Denis), C. Masquet
(Cardiologue, Paris), J.P. Monassier (Cardiologue, Mulhouse),
C. Paillole (Cardiologue, Paris).
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 47-52
levando em conta a melhora dos tratamentos mdicos e
cirrgicos da isquemia miocrdica, parece mais do desej-
vel rever e discutir a avaliao e o tratamento cardiolgi-
cos dos diabticos, com objetivo de reduzir esta sobre-
mortalidade coronoriana.
No entanto, convem sublinhar desde logo, que o acom-
panhamento dos diabticos no depende apenas dos diabe-
tologistas. Mais de 1.500.000 DNID, na Frana, so trata-
dos por clnicos gerais. No surgimento de uma localizao
vascular da doena e em particular coronariana, numerosos
diabticos so ento acompanhados pelo cardiologista. A
comunicao entre estes diferentes especialistas , na mai-
oria das vezes, insuficiente ou melhor, inexistente.
ASPECTOS CLNICOS DIFERENTES DA
INSUFICINCIA CORONARIANA NOS
PACIENTES DIABTICOS
Geralmente, no espera-se uma diminuio da acuidade
visual no diabtico para solicitar uma fundoscopia. O raci-
ocno deve ser semelhante para o diagnstico de uma insu-
ficincia coronariana. Todos os DNID deveriam benefici-
ar-se, pelo menos uma vez ao ano, de um exame cardiovas-
cular completo (incluindo inqurito cauteloso pesquisando
eventuais sintomas funcionais cardiovasculares) e de um
* Texto estabelecido pelo comit de peritos acima citados e
validado pelos membros dos conselhos cientfico e de admi-
nistrao da ALFEDIAM.
48 Ph Passa
ECG padro interpretado por um mdico competente. Para
os DID ultrapassando a idade de 35 anos e/ou com durao
do diabetes superior a 15 anos, as recomendaes so idn-
ticas. No decurso destes exames anuais ou no decorrer de
uma consulta sistemtica, podem apresentar-se as seguin-
tes eventualidades :
A - O paciente totalmente assintomtico e o ECG de
repouso normal : o caso mais frequente.
B - Existe angina de peito ao esforo, estvel, com ECG
de repouso normal ou patolgico.
C - Existe angina de peito instvel, com dores precordi-
ais em repouso, provocadas pelo frio, e por esforos mni-
mos.
D - O paciente assintomtico porm o ECG revela dis-
trbios da repolarizao evocando isquemia miocrdica ou
infarto do miocrdio despercebido.
E - Existe uma sintomatologia torcica atpica com ou
sem anomalias eletrocardiogrficas de difcil interpretao,
eventualidade no excepcional no sexo feminino.
CONDUTA PARA EXPLORAO
CARDIOLGICA DOS DIABTICOS
A - Diabticos assintomticos com ECG de repouso
normal
Foi demonstrado nos DID com mais de 20 anos de dia-
betes, e nos DNID, qualquer que seja a durao aparente da
doena, que leses coronariana severas podem ser observa-
das apesar do exame clnico e do ECG padro serem nor-
mais [5, 6]. Baseando-se nestes dados, no se deve propor
investigaes complementares para todos os diabticos : o
custo financeiro seria proibitivo, o rendimento baixo, e a
realizao prtica impossvel, devido a importncia da po-
pulao considerada.
A experincia quotidiana e os dados da literatura permi-
tem distinguir entre todos os diabticos os que apresentam
alto risco para doena coronariana :
- Os diabticos apresentando arteriopatia perifrica, para
os quais a prevalncia da insuficincia coronariana ultra-
passa 50% ;
- Os DID e os DNID microalbuminricos ou proteinri-
cos cujo risco de falecimento de origem cardiovascular
multiplicado por 3 em relao aos diabticos normoalbu-
minricos ;
- Os diabticos com um ou mais fatores de risco cardio-
vasculares : hipertenso arterial, dislipidemia, tabagismo
severo ou antigo ;
- Os diabticos com histria familial de falecimento pre-
maturo de origem cardiovascular ;
- Afinal, os diabticos de mais de 65 anos de idade e
particularmente os de sexo feminino devem igualmente ser
considerados de alto risco para coronariopatia.
Em todos estes pacientes diabticos, o clssico exame
peridico anual, mnimo, claramente insuficiente, e exa-
Diabetes & Metabolism
mes no invasivos da doena coronariana devem ser reali-
zados.
A prova de esforo [7, 8] ou ECG de esforo deve ser pro-
posta em primeiro lugar. uma prova de fcil realizao,
de custo accessvel. Alguns estudos efetuados especifica-
mente no diabtico, demonstraram uma sensibilidade e uma
especificidade deste exame em torno de 70%, e sobretudo
um valor predicativo negativo excelente de aproximadamen-
te 85%.
No entanto, para ser interpretvel, a prova de esforo
deve ser mxima, isto quer dizer que a freqncia do paci-
ente deve atingir a freqncia mxima terica de 220-ida-
de. Esta prova deve ser desmascarada, na ausncia de
contra-indicao da suspenso dos remdios anti-isqumi-
cos. Os derivados ntricos ou os antagonistas do clcio de
curta durao de ao no devem ser tomados no dia do
exame. Os antagonistas do clcio de longa durao devem
ser interrompidos 48 horas antes da prova de esforo. Os
betabloqueadores devem ser diminudos progressivamente
e suspensos durante as 48 horas precedendo o exame. No
existe consenso sobre a suspenso eventual dos inibidores
da ECA.
Um ECG de esforo positivo permite avaliar a gravida-
de da insuficincia coronariana em relao precocidade
de aparecimento das anomalias eletrocardiogrficas, sua
extenso e sua durao. Todo diabtico cuja prova de es-
foro indiscutivelmente positiva, deve beneficiar-se de uma
coronarografia, a fortiori se o exame sugere uma insufici-
ncia coronariana severa.
Quando a prova de esforo mxima negativa, no
necessrio considerar imediatamente outra investigao.
importante conseguir um bom controle glicmico, corrigir
da melhor forma possvel os seguintes fatores de risco car-
dio-vasculares eventualmente associados :
- Manter atividade fsica regular, compatvel com a ida-
de e a condio fsica,
- Parar de fumar,
- Manter os valores de presso arterial abaixo de 140/90
mm de Hg,
- Normalizar os valores lipdicos : LDL colesterol < 1,30
g/l, triglicerdeos < 1,50g/l.
Um ECG de esforo negativo num paciente diabtico de
alto risco para doena coronariana dever ser repetida ulte-
riormente. Na ausncia de dados sobre este ponto, um exa-
me a cada dois anos parece um pedido razovel.
Uma ECG de esforo cujo resultado duvidoso no ,
na realidade, interpretvel. , por exemplo o caso da prova
de esforo realizada sob medicao anti-isqumica, longe
da mxima. Para os pacientes que no podem realizar uma
prova de esforo desmascarada, deve-se propor logo uma
cintilografia miocrdica. Vale sublinhar, no entanto, que
numerosos diabticos arterticos podem realizar uma prova
de esforo mxima, em particular cicloergonomtrica.
A cintilografia ao tlio [9, 11] um exame accessvel ape-
nas em algumas instituies. Seu custo varia, dependendo
das tcnicas, entre US$ 400 e 600 (preo mdio, na Fran-
Vol. 02, n 1, 1998
a). A cintilografia miocrdica est acoplada a um teste de
provocao de isquemia quer pelo esforo, quer pela perfu-
so intravenosa de Dipiridamol. O marcador mais usado
entre outros, o tlio 201. A cintilografia de esforo ac-
cessvel maioria dos diabticos e no comporta perigo
particular. O exame deve ser realizado em condies mxi-
mas e se possvel desmascarado.
A cintilografia ao dipiridamol deve ser reservada aos
pacientes cujo teste de provocao de esforo de imposs-
vel ou de difcil realizao. A cintilografia contra-indica-
da em caso de histria prvia de asma ou de insuficincia
respiratria com elemento espstico assim como em caso
de estenose carotidiana muito importante. Este exame tem
as mesmas contra- indicaes que a prova ergomtrica.
Algumas equipes recomendam atualmente a realizao
da cintilografia aps associao de dipiridamol seguida de
um esforo mais ou menos importante. Os resultados desta
tcnica no so ainda claramente avaliados.
A cintilografia ser considerada em primeiro lugar da
seguinte forma :
a) Acoplada a uma prova de esforo quando a cintilogra-
fia sozinha corre o risco de ter um resultado indeterminado
devido s anomalias eletrocardiogrficas basais importan-
tes : hipertrofia ventricular esquerda, tratamento digitlico,
sndrome de pre-excitao, distrbios de repolarizao ;
b) Acoplada a perfuso de dipiridamol :
1 Quando a prova de esforo mxima de impossvel
realizao : grande obesidade, amputao de um membro,
HTE severa, diminuio da capacidade fsica,
2 Quando existe um distrbio da conduo intraventri-
cular ( bloqueio de ramo direito ou esquerdo, bloqueio bi-
fascicular), e na presena de um marcapasso.
Os resultados da cintilografia miocrdica dependem da
experina do mdico que realiza o exame. A sensibilidade
e a especificidade da cintilografia miocrdica so idnticas
qualquer que seja o teste de provocao usado, e so supe-
riores na cintilografia em relao prova de esforo; o be-
neficio global resulta em 10 a 15%. Alguns falsos positivos
podem ser observados em regio inferior, mas podem ser
reduzidos pela acquisio de dados tomocintilogrficos de
bruos, posio que deveria ser a regra no paciente de sexo
masculino. Uma cintilografia pode ser normal na presena
de doena coronariana (falso negativo). No entanto, exis-
tem, em geral, sinais de positividade e de gravidade na pro-
va de esforo que permitem estabelecer o diagnstico na
presena de doena coronariana severa. Sinais cintilogrfi-
cos indiretos podem tambm ajudar a fazer o diagnstico.
A cintilografia miocrdica ao tlio aps uso de dipirida-
mol ou melhor, acoplada prova de esforo mxima, o
meio de fazer o diagnstico de insuficincia coronariana,
de avaliar o nmero e a localizao dos territrios isqumi-
cos assim como a severidade da isquemia.
Em caso de cintilografia miocrdica positiva num paci-
ente diabtico, deve-se praticar uma coronarografia.
Em caso de cintilografia miocrdica negativa, a conduta
deve ser a mesma que no decurso de uma prova de esforo
negativa. Na ausncia, de um lado, de eventos novos, e de
CORONRIAS E DIABETES 49
outro lado, de dados documentados sobre este ponto, uma
nova cintilografia poder ser realizada num prazo de 4 ou 5
anos.
Nos diabticos assintomticos com ECG de repouso
normal, a realizao ambulatorial do Holter de 24 horas
no apresenta interesse para o diagnstico de IMS pois a
sua sensibilidade baixa, de aproximadamente 30%.
No total, num diabtico assintomtico, com alto risco
para doena coronariana, a positividade indiscutvel do ECG
de esforo ou da cintilografia miocrdica deve levar a indi-
car a coronariografia no intuito de detectar uma ou vrias
leses coronarianas significativas cujo tratamento pode
melhorar o prognstico vital, como ser enfatizado no de-
correr deste trabalho.
A coronariografia ou cineangiocoronariografia [12, 14]
o exame de referencia para preciso e acurcia dos ele-
mentos seguintes :
- Afirmar o diagnstico de doena coronariana ;
- Avaliar o nmero e a topografia das estenoses hemodi-
namicamente significativas (superiores ou iguais a 70 %
sobre os troncos coronarianos epicrdicos, a 50 % no tron-
co comum da coronria esquerda), e assim a severidade e a
extenso das leses ;
- Avaliar a qualidade do leito vascular a jusante ;
- Avaliar a cintica cardaca por segmentos e a funo
ventricular global.
Este exame invasivo comporta um risco vital ou mrbi-
do em torno de 1 por mil; mesmo nos centros os mais expe-
rimentados. A sua realizao no diabtico no acarreta ris-
cos particulares a partir do momento que sejam respeitadas
precaues simples e indispensveis como as seguintes :
- Antes do exame : suspenso das biguanidas durante
trs dias, e hidratao oral durante 48 horas pela ingesto
quotidiana de 1000 ml de gua de Vichy (gua natural rica
em bicarbonatos), ou hidratao por via venosa de 500 ml
de soro bicarbonatado ;
- Nos pacientes com insuficincia renal severa e com
clearance da creatinina inferior a 30 ml/mn, deve-se redu-
zir ao mximo a quantidade do produto de contraste a ser
injetada e dispor da possibilidade eventual de realizar uma
sesso de hemodilise no decurso imediato da coronaro-
grafia.
B - Os diabticos com angina de peito estvel
Trata-se de um diagnstico clnico. O paciente se queixa
de precordialgias tpicas ou menos tpicas surgindo unica-
mente na hora do esforo. A conduta no diabtico e no pa-
ciente no diabtico semelhante. A prova de esforo m-
xima, desmascarada, confirma o diagnstico da doena
coronariana, permite avaliar a sua severidade. A partir des-
te momento, duas atitudes so possveis :
- Seja o tratamento mdico recorrendo a remdios anti-
isqumicos tais como betabloqueadores cardio-seletivos e/
ou antagonistas do clcio, com duas conseqncias poss-
veis :
- Se o paciente se torna assintomtico sob tratamento,
50 Ph Passa
este prosseguido aps uma nova avaliao do efeito anti-
isqumico atravs de uma nova prova de esforo sob rem-
dios. Se o paciente continue sintomtico sob tratamento
mdico, ser realizada uma coronariografia.
- Ou seja coronariografia de imediato. Esta segunda ati-
tude parece mais legtima no diabtico cujas leses coron-
rias so sabidamente mais numerosas e mais difusas - e
pluri-tronculares. Esta atitude tambm prefervel se a prova
de esforo fala a favor de uma insuficincia coronariana
severa.
C - Os diabticos com angina de peito instvel
Na presena de precordialgias mais e mais freqentes
ao repouso, aos mnimos esforos, ao frio, ou de ECG de
repouso apresentando modificaes, ou no caso de um qua-
dro clnico suspeito de infarto do miocrdio agudo, o paci-
ente diabtico deve ser internado de emergncia numa uni-
dade coronariana com cuidados intensivos. O paciente ser
ento sob cuidados de cardiologistas que, aps tratamento
mdico inicial, realizaram uma coronario-ventriculografia
que conduzir a uma eventual deciso de revascularizao.
Nestes pacientes no devem ser realizadas exploraes
mesmo no invasivas, ambulatorialmente.
D - Os diabticos que j tiveram um infarto do miocrdio
sem manifestar dor ou que apresentam anomalias
eletrocardiogrficas muito sugestivas de isquemia
miocrdica (de descoberta sistemtica)
Na ausncia de estudos realizados especificamente no
diabtico, legtimo recomendar a atitude seguinte adota-
da pela comunidade cardiolgica :
- Ou seja coronariografia de imediato,
- Ou cintilografia miocrdica de esforo precedendo a
coronarografia que ser realizada apenas em caso de isque-
mia miocrdica extensa ou peri-necrtica residual.
E - Os diabticos (sobretudo do sexo feminino) com
sintomatologia clnica atpica e anomalias eltricas
compatveis com isquemia miocrdica, com traado no
formalmente sugestivo de insuficincia coronariana.
Na populao geral, o diagnstico de insuficincia co-
ronariana muitas vezes feito em excesso na mulher. A
incidncia de doena coronariana nos diabticos de sexo
feminino significativamente aumentada em relao s
mulheres no diabticas da mesma idade. A prova de esfor-
o mxima um exame realizado com freqncia menor
na mulher do que no homen. Numa mulher diabtica com
suspeita de insuficincia coronariana, legtimo propor uma
cintilografia miocrdica.
O TRATAMENTO DO DIABTICO
CORONARIANO
A implicao lgica do diagnstico de insuficincia co-
ronariana a instituio de um tratamento.
Diabetes & Metabolism
A. OS TRATAMENTOS CARDIOLGICOS
1. A revascularizao miocrdica
Vrios estudos demonstraram que o benefcio de uma
revascularizao miocrdica nos pacientes diabticos se-
melhante aos resultados deste procedimento nos pacientes
no diabticos [13, 15]. As indicaes e as modalidades de
revascularizao miocrdica - ponte cirrgica ou angioplas-
tia - so decises que pertencem ao cardiologista e devem
ser discutidas em funo de cada quadro clnico e dos exa-
mes coronogrficos. Existem as seguintes indicaes for-
mais de revascularizao miocrdica cirrgica :
1) Os pacientes portadores de leso no tronco co-
mum da coronria esquerda (que tm risco elevado de mor-
te sbita),
2) Os pacientes com leses tritronculares e disfun-
o ventricular esquerda,
3) Os pacientes com leses tritronculares e funo
ventricular esquerda normal,
4) Os pacientes com leses bitronculares e leso pro-
ximal da artria interventricular anterior,
5) Os pacientes com angina instvel apesar do trata-
mento mdico ser bem conduzido.
Em todos estes casos, foi demonstrado na populao geral
de coronarianos, que em relao ao tratamento mdico, a
revascularizao miocrdica melhora a esperana de vida e
reduz a prazo o nmero de eventos coronarianos [16]. Trs
estudos, realizados nos diabticos, evidenciaram uma me-
lhora da sobrevida actuarial pela revascularizao miocr-
dica, em relao ao tratamento mdico [13, 17, 18].
Nos pacientes sintomticos ou assintomticos com le-
so monotroncular ou leses bitronculares e funo ventri-
cular esquerda normal, no foi evidenciada melhora da es-
perana de vida aps revascularizao miocrdica. Os pa-
cientes que continuam sofrendo aps tratamento mdico
bem conduzido podem beneficiar-se de uma revasculariza-
o miocrdica.
A angioplastia no diabtico muitas vezes difcil, as
vezes contra-indicada devido freqncia das ocluses cr-
nicas e complexidade da leso anatmica muitas vezes
calcificada. O diabetes aparece como fator de risco de nova
estenose precoce ps-angioplastia.
2. O tratamento cardiolgico mdico
Nos diabticos com impossibilidade de revasculariza-
o devido particularidade da difuso e severidade das
leses com predominncia distal e nos diabticos que no
tm que ser revascularizados, deve-se recorrer ao tratamento
anti- isqumico com as mesmas indicaes que nos pacien-
tes no diabticos. Beta-bloqueadores, antagonistas do cl-
cio, nitratos, so os mais usados. No estgio da coronario-
patia severa, os efeitos metablicos no desejveis dos beta-
bloqueadores (diminuio da sensibilidade insulina, dis-
trbios do metabolismo das lipoproteinas) podem ser ne-
gligenciados. Ao contrrio, a modificao dos sintomas de
alerta hipoglicemia (supresso das palpitaes...) dever
ser ensinada ao paciente e as medidas preventivas adequa-
das adotadas pelo diabetologista.
Vol. 02, n 1, 1998
A aspirina em doses baixas parece tambm benfica na
preveno segundria da doena coronariana (e outras lo-
calizaes da angiopatia diabtica), mas infelizmente,
muito raramente usada.
Na fase aguda do infarto do miocrdio, os trombolticos
e os anticoagulantes podem ser usados com as mesmas in-
dicaes que nos pacientes no diabticos. Estes so ape-
nas definitivamente contra- indicados nos pacientes com
retinopatia diabtica proliferativa documentada e no tra-
tada com histria prvia de hemorragias e em particular
intra-vtreas. Em caso de contra-indicao formal ao trata-
mento tromboltico, o diabtico poder ser confiado a uma
equipe capaz de realizar uma angioplastia de emergncia.
Na unidade coronariana, para controlar a hipoglicemia,
a infuso contnua de insulina por via endovenosa ou sub-
cutnea, com dbito adaptado em funo dos resultados das
glicemias capilares, o meio o mais seguro para evitar o
surgimento de hipoglicemias, fator de hiperexcitabilidade
ventricular, e pouco toleradas pelo miocrdio anxico.
No decorrer do infarto do miocrdio, os beta-bloquea-
dores fizeram a prova da sua eficcia em matria de pre-
veno segundria nos diabticos [19].
3. O tratamento diabetolgico e dos outros fatores de
risco cardiovascular
Quando possvel, sempre prefervel preparar o pacien-
te diabtico que deve beneficiar-se de uma revasculariza-
o miocrdica cirrgica.
Em caso de obesidade severa, deve ser instituda uma di-
eta hipocalrica para obter a perda de alguns quilos, e tratar
uma eventual insuficincia ventilatria. de notvel impor-
tncia constatar o quanto os diabticos coronarianos aderem
aos conselhos dietticos, muitas vezes negligenciados du-
rante longos anos antes do diagnstico da coronariopatia.
Em todos os diabticos coronarianos, desejvel a ma-
nuteno de um equilbrio glicmico correto graas dieta
e s medicaes antidiabticas.
Em todos os diabticos tratados com insulina, deve-se
desconfiar dos tratamentos insulnicos intensificados, fato-
res inelutveis de hipoglicemia. imprescindvel retomar
a educao, e definir novos objetivos glicmicos personali-
zados.
Em todos os pacientes sob tratamento oral, prefervel
suspender as biguanidas, discutir o tratamento com insuli-
na em caso de hipoglicemias, inaceitveis sob tratamento
oral, mas neste caso tambm, as hipoglicemias tm que ser
evitadas.
A correo dos outros fatores de risco cardiovascular
indispensvel :
- Parar de fumar se isto ainda no foi feito,
- Em caso de presso arterial acima de 140/90 mm de
Hg nos pacientes de mais de 60 anos, acima de 160/90 nos
pacientes mais idosos, iniciar tratamento antihipertensivo
privilegiando a escolha de beta-bloqueadores cardioseleti-
vos, antagonistas do clcio e inibidores da enzima de con-
verso,
- Em caso de dislipidemia, instaurar dieta e medicao
hipolipemiante com objetivo de normalizar ambos os tri-
glicerdeos e o LDL colesterol.
CORONRIAS E DIABETES 51
CONCLUSO
A doena coronariana se tornou um problema maior em
diabetologia, devido aos progressos realizados na preven-
o dos acidentes metablicos agudos, coma hipoglicmi-
co e acido-cetose. Graas a esses avanos, a populao di-
abtica est envelhecendo, aumentando os problemas desta
ordem. Nesta populao, foram significativamente reduzi-
das as incidncias do handicap visual, dos acidentes vascu-
lares cerebrais, das amputaes; hoje em dia sabe-se retar-
dar para vrios anos o estgio da insuficincia renal termi-
nal. O balano muito menos positivo no que se refere
doena coronariana. Inmeros diabticos, regularmente
acompanhados por um clnico ou um especialista falecem
de forma prematura, sbita ou no decurso de um infarto do
miocrdio. O acompanhamento e o tratamento cardiovas-
cular do paciente diabtico tm que ser totalmente reavali-
ados. Que estas recomendaes nos ajudem a estabelecer
uma cooperao com os cardiologistas, totalmente ausente
na maioria das vezes. Neste contexto, parece desejvel e
urgente a instalao de estruturas de Cardio-Diabetologia
inspiradas no modelo das unidades de Oftalmo-Diabetolo-
gia que representaram um progresso decisivo na preveno
do handicap visual nos diabticos.
Parece tambm evidente que importante estimular a
pesquisa em Cardio-Diabetologia, a realizao de estudos
cooperativos entre estas duas disciplinas. No pode esque-
cer-se que aproximadamente 70 % dos diabticos falecero
por causa de patologia cardiovascular e que em torno de
30% dos pacientes tratados em unidade cardiolgica de cui-
dados intensivos so diabticos.
A ALFEDIAM e a Sociedade Francesa de Cardiologia
deveriam poder conjugar os seus esforos para estimular
uma pesquisa clnica de qualidade sobre os seguintes as-
suntos (a lista no exaustiva) :
- As razes da sobremortalidade dos diabticos aps in-
farto do miocrdio ;
- Os efeitos do controle da hiperglicemia e dos diferen-
tes fatores de risco cardiovasculares associados em preven-
o primria e segundaria ;
- A relao custo-beneficio das diferentes modalidades
do tratamento dos diabticos coronarianos ;
- O desenvolvimento de programas educativos especfi-
cos para diabticos coronarianos.
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 Diabetes
& Metabolism
Editorial
Viver muito e viver bem : Ricardo M. R. Meirelles 54
A sndrome plurimetablica, tambm chamada de sndrome da 56
Vida Boaou dos Boas Vidas : Giuseppe Repetto

Reviso
Comportamento das clulas durante o estgio pr-diabtico : 58
F. Homo-Delarche
Diabetes mellitus e terceira idade : E.C.O. Naliato, L. Zagury 74
Dos ratos da areia aos pacientes diabticos: o diabetes mellitus 80
no-insulino dependente uma molstia das clulas ?
E. Cerasi, N. Kaiser, D.J. Gross
Comentrio sobre a reviso de E. Cerasi, N. Kaiser e D.J. Gross 87
entitulada Dos ratos da areia aos pacientes diabticos : o diabe-
tes mellitus no-insulino dependente uma molstia das clulas
E. Ziv, E. Shafrir
Resposta dos autores aos comentrios de E. Ziv e E. Shafrir : 89
E. Cerasi, N. Kaiser, D.J. Gross

Artigos Originais
Efeito da metformina na atividade da tirosino quinase insulino- 91
estimulada de eritrcitos de mulheres obesas com tolerncia nor-
mal glicose : R. F. Santos, R. Nomizo, A. Bopsco, B. L.
Wajchenberg, G. M. Reaven, S. Azhar
Acesso dos eptopes da apolipoprotena b-100 humana no diabetes 99
insulino dependente: relao com o ambiente lipdico da superfcie
de partculas aterognicas : O. Ziegler, L. Mjean, B. Igau, J.-C.
Fruchart, P.Drouin, C. Fivet

Recomendaes ALFEDIAM
Neuropatia diabtica perifrica : J.F. Gautier, B. Cahagne, G. Edan, 105
N. Balarac, S. Halimi, H. Hallannic

2
ABRIL

1998
Vol.2
 Diabetes
& Metabolism
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1998, 2, 54-55
Editor ial
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Vieillir est ennuyeux
mais cest le seul
moyen que lon ait
trouv pour ne pas
mourir jeune. (Sa-
cha Guitry)
: Ricardo M. R.
Meirelles, Professor-Asso-
ciado, Departamento de
Endocrinologia da PUC-RJ
Rua Visconde de Piraj 330
cj. 813. CEP 22410-000, Rio
de Janeiro, RJ
Tel : (021) 267-3248
VIVER MUITO E VIVER BEM
RICARDO M. R. MEIRELLES
C
omo dizia o mestre da ironia, Sacha Guitry, polmico ator e diretor cinemato-
grfico, envelhecer aborrecido, mas o nico meio que se encontrou de no
morrer jovem. Na poca em que viveu Guitry, na primeira metade deste scu-
lo, os diabticos tinham pouca probabilidade de se aborrecerem com o enve-
lhecimento, morrendo precocemente de cetoacidose e infeces. A produo
da insulina, a descoberta dos antibiticos e dos hipoglicemiantes orais mudaram radical-
mente a expectativa de vida e a causa de morte nos diabticos, que passaram a ser devidas
s complicaes tardias da doena, especialmente as cardiovasculares e renais.
Por outro lado, a maior longevidade da populao em geral, aumentou progressiva-
mente a prevalncia de diabetes mellitus, que se torna mais freqente com o aumento da
faixa etria. O custo social disso altssimo, e impe a necessidade de envidar os maiores
esforos no sentido de viabilizar, na rede pblica de sade, as medidas profilticas e de
suporte para evitar a ocorrncia da doena e o desenvolvimento das suas complicaes.
Ainda no dispomos de medidas preventivas para o diabetes tipo 1, embora os avanos
da cincia no campo da imunologia possam tornar isso possvel num futuro no muito
distante. J o diabetes tipo 2 pode ser prevenido pela profilaxia da obesidade, que vem
assumindo propores epidmicas a nvel mundial. Essa talvez seja uma das tarefas mais
difceis para as autoridades sanitrias. Por mais que se recomende uma alimentao saud-
vel e a prtica diria de exerccios fsicos, a mdia bombardeia as pessoas com incentivos
ao consumo de alimentos de alto teor calrico, ao mesmo tempo que oportunidade de
exercer algum esforo fsico nas atividades dirias escasseia, com a proliferao dos ve-
culos, elevadores e escadas rolantes.
Em termos de sade pblica, nunca demais enfatizar a importncia de combater o
hbito de fumar. Os diabticos, pela propenso s complicaes vasculares da prpria
patologia, sofrem mais as conseqncias do tabagismo. As mulheres fumantes parecem
ser ainda mais suscetveis ao infarto do miocrdio do que os homens, talvez pelo hipoes-
trogenismo causado pelo cigarro [1]. O aumento da expectativa de vida vem permitindo
que um nmero cada vez maior de mulheres viva mais de de sua vida em regime de
hipoestrogenismo. A reposio hormonal, outrora contra-indicada para pacientes diabti-
cas, ganha hoje uma nova dimenso, na profilaxia das complicaes cardiovasculares.
Uma vez instalado o diabetes, cumpre tentar manter a glicemia dentro da faixa da nor-
malidade ou prxima a ela, de modo a minimizar as possibilidades de complicaes. Mui-
tas vezes o esforo para manter a normoglicemia acaba levando hipoglicemia, que pode
ser mais temvel, agudamente, do que a hiperglicemia. O equilbrio entre os dois extremos
nem sempre fcil de obter, especialmente no idoso, que tende a resistir s modificaes
impostas pelo tratamento, como descrito na literatura e foi recentemente confirmado por
Zagury [2], em nosso meio.
Vol. 02, n 2, 1998
O grande nmero de diabticos, que excede 7,5 % da
populao brasileira [3], no permite que todos sejam aten-
didos por endocrinologistas ou diabetlogos. Da a impor-
tncia de disseminar amplamente informaes sobre a do-
ena, cujas normas bsicas de tratamento devem ser do
domnio do clnico geral e de outros profissionais de sa-
de. Nesse sentido o artigo de Naliato e Zagury, neste n-
mero de Diabetes & Metabolism, oferece uma orientao
bastante til e abrangente para a abordagem do paciente
diabtico de terceira idade. Procurando salientar as parti-
cularidades do diabtico idoso, os autores mostram, de
forma bem objetiva, as linhas gerais de conduta que, na
realidade, se aplicam a todos os diabticos.
Alm da publicao de trabalhos sobre a teraputica do
diabetes mellitus voltados para os no especialistas, so
necessrios cursos de atualizao que privilegiem todos os
profissionais de sade envolvidos no atendimento de dia-
bticos. Durante as internaes, poucas doenas se asse-
melham ao diabetes nos cuidados especficos de enferma-
gem. As pesquisas de glicemia capilar e a aplicao de
insulina, se no forem realizadas corretamente, podem ter
conseqncias desastrosas. A formao de recursos huma-
nos em medicina, enfermagem e nutrio capacitados para
os cuidados com diabticos pode reduzir muito a morbida-
de e a mortalidade da doena. Nesse sentido, as associa-
es de diabticos e os servios especializados podem con-
tribuir bastante, ensinando ao prprio paciente como cui-
dar do seu diabetes. Um paciente bem treinado, em deter-
minadas circunstncias, pode at suprir uma eventual de-
ficincia de enfermagem.
Expressiva contribuio prestada por diversos labora-
trios farmacuticos que produzem medicamentos, mate-
riais e equipamentos utilizados por diabticos. Essas in-
dstrias fornecem artigos cientficos, trabalhos de revi-
so, resumos da literatura especializada, posters para ins-
truo, cartes de identificao para diabticos, folhetos 1.
informativos e dirios para registros de glicemias e doses
de insulina. A utilidade desse material no acompanhamen-
to de pacientes idosos indiscutvel, tendo em vista que,
sendo geralmente de fcil compreenso e assimilao, con-
tornam os dficits cognitivos prprios do envelhecimento.
Alguns setores da indstria farmacutica patrocinam cur-
sos de capacitao e de tcnicas de ensino para serem apli-
cadas aos pacientes.
VIVER MUITO E VIVER BEM 55
O penltimo e muito importante elo na cadeia de aes
de sade para a preveno de complicaes do diabetes
mellitus o fornecimento, pela rede pblica de sade,
de insulinas, hipoglicemiantes orais, seringas e tiras re-
agentes para medida da glicemia capilar. De nada adi-
anta ter uma equipe de sade preparada para orientar o
paciente, se este no pode seguir as prescries por fal-
ta de recursos. Custa muito menos aos cofres pblicos
fornecer esse material do que atender, com internaes
dispendiosas, s complicaes decorrentes do mau con-
trole do diabetes.
O ltimo elo representa a assistncia a ser prestada quan-
do ocorre a falncia das medidas preventivas e teraputi-
cas citadas, ou seja, o atendimento s complicaes. Se
no for possvel evit-las, que ao menos se possa minimi-
zar suas conseqncias. O idoso j tem uma grande difi-
culdade para lidar com seu diabetes quando no sofre de
deficincias motoras ou de rgos dos sentidos. Quando
sofre uma amputao ou acometido de cegueira, torna-se
completamente dependente. Se ainda tinha alguma capa-
cidade de trabalho produtivo, perde-a. Alm disso, muitas
vezes tira mais uma pessoa do mercado de trabalho, pois
algum familiar tem que ficar em casa para lhe prestar as-
sistncia. Alternativamente, ser institucionalizado, com
grande perda afetiva pessoal e custos sociais significati-
vos. preciso evitar as amputaes, ainda que ao custo de
internaes prolongadas. fundamental que se multipli-
que a oferta de atendimento oftalmolgico, especialmente
a terapia com laser. S assim poderemos permitir nossa
crescente populao de diabticos idosos um padro de
vida digno na terceira idade.
BIBLIOGRAFIA
Prescott, E., M. Hippe, et al.. Smoking and risk of myocardial
infarction in women and men: longitudinal population study. BMJ
316 (7137): 1043, 4 April 1998.
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In: Russo, L.A.T.; Gregrio, L.H.; Pvoa, L.C. Endocrinologia do
envelhecimento 1a edio, L & R projetos, consultoria e adminis-
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de Janeiro, Brazil. The Cooperative Group for the Study of Diabe-
tes Prevalence in Rio de Janeiro. Diabetes Care 19(6): 663-6, 1996.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 56-57
Editor ial
Editorial
A SNDROME PLURIMETABLICA,
TAMBM CHAMADA DE SNDROME
DA VIDA BOA OU DOS BOAS VIDAS
: Giuseppe Repetto -
Titular da Disciplina de
Endocrinologia, Faculdade
de Medicina da PUC-RS,
Coordenador do 1o Simp-
sio Brasileiro Sobre
Sndrome Plurimetablica
(29-31 de maio de 1998,
Porto Alegre, RS)
GIUSEPPE REPETTO
bem conhecido o fato do obeso ser discriminado das mais variadas maneiras,
entre elas, nas oportunidades de trabalho, estudo e nas relaes afetivas em
geral. Assim como o obeso, a rea da pesquisa que trata deste tema tambm
discriminada em, pelo menos, dois aspectos : primeiro, pelo prprio estigma
atvico obesidade e segundo, pelo questionamento da utilidade de cientistas
gastarem tempo e dinheiro, num problema que poderia ser resolvido se as pessoas gordas
se afastassem dos prazeres da mesa. Essa imputao moral fraqueza do obeso reflete
naqueles que conduzem as pesquisas dessa rea, uma vez que acabam no sendo levados
suficientemente a srio pelo resto da comunidade cientfica.
Nos ltimos 30 anos houve um dramtico aumento da prevalncia da obesidade entre a
populao norte-americana. O ltimo censo realizado nos Estados Unidos entre 1988-
1991 mostrou que 33,4 % dos indivduos analisados tinham excesso de peso corporal,
independemente da raa et do sexo. Em comparao com dados de 1980, os ndices atuais
demonstram um aumento da prevalncia da obesidade de 8 %. O ndice de massa corporal
mdio aumentou um ponto, passando de 25,3 para 26,3, e fez com que o peso mdio
tivesse um acrscimo de 3,6 kg. A populao americana estava cada vez mais gorda, e a
estimativa do ano 2000 de que se atinja uma proporo de godos por volta dos 40 %.
Como a prevalncia da obesidade alta e crescente, importante entender quem tem
riscos de se tornar obeso, a fim de que as medidas preventivas sejam implementadas. Infe-
lizmente, ainda no possvel determinar com absoluta certeza se a criana ser obesa na
vida adulta, ou se poder ser afetada pelas condies mais comumente associadas obesi-
dade e nem quando essas condies iro se desenvolver. A predisposio para se tornar
obeso envolve, alm da gentica, uma srie de fatores (dieta rica em gorduras, hbito
reduzido de atividade fsica, estado metablico lentificado, entre outros) que tem o poten-
cial de causar uma condio de balano energtico positivo. Entender os mecanismos
moleculares, fisiolgicos e comportamentais, atravs dos quais essa predisposio ocorre,
prioridade das futuras pesquisas.
A dimenso da questo nos Estados Unidos de tal monta que a obesidade passou a
ser encarada como uma epidemia de difcil controle. Aqui no Brasil, no temos dados
epidemiolgicos dessas natureza ; porm, como todo pas industrializado em vias de
desenvolvimento, devemos estar indo para o mesmo caminho, com as mesmas nefastas
consequncias.
H aproximadamente dez anos um pesquisador chamado Reaven descreveu pela pri-
meira vez um quadro que associava a obesidade a outras enfermidades crnicas que atin-
gem os adultos, principalmente dos pases mais industrializados. Ele observou que o ex-
cesso de gordura que se localiza no abdmen dos homens de meia idade (a que o povo
chama de barriga da prosperidade), que originalmente no eram gordos, estava associada
Vol. 02, n 2, 1998
uma srie de outras enfermidades crnicas que tambm
costumam ocorrer nessa mesma faixa etria : ele denomi-
nou esse fenmeno de Sndrome X. A idia evoluiu e con-
cretizou-se atravs de pesquisas. O quadro passou a rece-
ber o nome de Sndrome Plurimetablica.
A Sndrome Plurimetablica caracterizada por diver-
sas enfermidades metablicas que atingem uma grande fa-
tia dos indivduos adultos, principalmente homens de meia
idade, na fase mais produtiva e intensa da sua vida e est
intimamente relacionada com os excessos que so, muitas
vezes, cometidos at em decorrncia deste estilo de vida.
As causas deste distrbio metablico parecem estar bi-
ologicamente relacionadas com a resistncia que alguns
tecidos orgnicos teriam ao da insulina secretada pelo
pncreas. A insulina quando produzida em excesso seria
responsvel por consequncias como : obesidade abdomi-
nal, hipertenso arterial, cardiopatia isqumica, dislipide-
mias, intolerncia glicose e diabetes tipo 2.
Embora a associao destas doenas seja uma constan-
te na prtica mdica, o diagnstico da Sndrome Plurime-
tablica feito muito raramente apesar de ser o respons-
vel por uma grande fatia das enfermidades crnicas do
adulto.
Talvez falte ao mdico clnico e, particularmente ao es-
pecialista que trata isoladamente dessas enfermidades, uma
viso mais ampla do problema, no ficando, apenas, nas
limitaes fronteirias das patologias especficas. A doen-
a deveria ser olhada de uma forma mais ampla, principal-
A SNDROME PLURIMETABLICA 57
mente no que se relaciona s suas causas comuns as quais
esto intimamente relacionadas com o modus vivendi do
fim do sculo XX.
Ao lado da predisposio gentica, fatores ambientais
como : alimentao inadequada, inatividade fsica, exces-
so de trabalho, fumo e lcool, tm sua influncia definitiva
no desencadeamento das suas manifestaes.
Tambm o seu tratamento implica em uma abordagem
multifatorial onde o uso de medicamentos deveria ser a
alternativa final, priorizando inicialmente as medidas no
medicamentosos como : dieta balanceada, diminuio do
peso, aumento da atividade fsica, parar de fumar, manter
o consumo de lcool dentro de limites moderados, e me-
nos estresse relativo necessidade do arrivismo social.
Se tais medidas forem ensinadas e adotadas desde a ju-
ventude, poderamos fazer a profilaxia dos malefcios cau-
sados pela Sndrome Plurimetablica e, consequentemen-
te, da arteriosclerose precoce que a acompanha, com todas
as suas graves consequncias.
Portanto, o tratamento da Sndrome Plurimetablica,
idealmente, seria profiltico, implementado atravs de me-
didas gerais, no medicamentosas. Sairia das mos dos es-
pecialistas e passaria a ser uma atribuio dos sanitaristas
e dos educadores responsveis pela sade pblica, algo que
hoje pode parecer muito utpico, porm ser uma das me-
tas da medicina do sculo XXI, se o homem quiser prolon-
gar a quantidade e melhorar a qualidade da sua vida. Quem
viver, ver !
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 58-73

Clnica mdica

COMPORTAMENTO DAS CLULAS

DURANTE O ESTGIO PR-DIABTICO
Parte I. Patofisiologia das clulas

F. HOMO-DELARCHE

RESUMO - Durante o estgio pr-diabtico, a funo das clulas no SUMMARY - -cell function in non-insulin dependent diabetes mellitus
diabetes mellitus no insulino dependente (DMNID), ou diabete tipo 2, foi mais (NIDDM) or type II diabetes, in particular during the prediabetic stage, has been
extensivamente pesquisada do que no diabetes mellitus insulino dependente more extensively investigated than in insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)
(DMID), ou diabete tipo 1. Recentemente, entretanto, a existncia de uma or type I diabetes. Recently, however, the existence of a -cell dysfunction, early
disfuno das clulas no incio do estgio pr-diabtico do DMID e sua possvel during the prediabetic stage of IDDM, and its possible contribution to the amplifi-
contribuio para a amplificao da reao autoimune foram salientadas. Nesta cation of the autoimmune reaction have been underlined. Here, in a first of two
primeira parte, tentamos revisar as vrias formas pelas quais as clulas normais parts, an attempt is made to review the various ways normal cells cope with
enfrentam uma maior demanda sobre seus recursos em diferentes modelos de increased demands on their resources in different models of hyperglycaemia in
hiperglicemia, para melhor delinear e comparar os mecanismos que implicam order to better delineate and compare the mechanisms implicating cells in the
as clulas na patognese de ambos os tipos de diabetes. Diabetes & pathogenesis of both types of diabetes. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 181-
Metabolism, 1998, 2, 58-73 194

Unitermos : hiperglicemia, pr-insulina, clulas , pr-diabetes Key-words : hyperglycaemia, proinsulin, -cells, prediabetes.

: F. Homo-Delarche, CNRS URA 1461, Universit Paris V,

Hpital Necker, 161, rue de Svres, 75743 Paris Cedex 15,
France. Tel. : (01) 44 49 53 88 ; Fax : (01) 44 49 06 76.
Vol. 02, n 2, 1998
A
t recentemente, as clulas eram considera-
das, durante o desenvolvimento da reao au-
toimune no diabetes mellitus insulino depen-
dente (DMID), alvos passivos cujas funes
eram amortecidas antes de sua destruio fi-
nal. Entretanto, luz de observaes imunolgicas e en-
dcrinas obtidas com modelos animais do DMID, parece
que as clulas , e talvez at as ilhotas de Langerhans em
sua totalidade, possam ser, bem no incio do perodo pr-
diabtico, componentes ativos cruciais na patognese da
doena [1]. Os vrios parmetros envolvidos na homeos-
tase da glicose durante o incio da fase pr-diabtica do
DMID, em modelos humanos e experimentais, foram pre-
cariamente investigados em comparao com o diabetes
tipo 2. Ambas as formas de diabetes apresentam contribui-
o gentica complexa e ainda precariamente compreen-
dida, mas tambm so influenciadas at certo ponto por
fatores (ambientais) no genticos [2, 3]. Embora se saiba
que no diabetes tipo 2 ou DMNID esses fatores ambientais
agem sobre os vrios elementos neuroendcrinos que con-
trolam a homeostase da glicose, no se pode excluir o fato
que esses fatores desempenham o mesmo papel no diabe-
tes tipo 1, ao mesmo tempo que tambm so capazes de
modular o sistema imunolgico e, consequentemente, a
resposta autoimune. Portanto, um equilbrio entre os efei-
tos prejudiciais (envolvimento dos hormnios contrarregu-
ladores, por exemplo) e benficos (considerando os efeitos
imunosupressores dos glicocorticides, por exemplo) dos
fatores ambientais, pode explicar o curso altamente crnico
do DMID, cuja expresso clnica apenas se manifesta quan-
do a maioria das clulas foi destruda [1]. Alm disso,
existem cada vez mais evidncias de que as clulas so
destrudas muito tardiamente no avanar do DMID [4]. Por-
tanto, surgem perguntas sobre como elas reagem durante a
fase prodrmica geralmente longa do DMID. Seu compor-
tamento deve ser visto apenas em termos de diminuio con-
tnua atravs de toda a fase pr-diabtica ou, apesar dos even-
tos causadores, existe um perodo transitrio de hiperativi-
dade dessas clulas conforme se observa no diabetes tipo 2?
Para responder a essas questes, revisamos, em primeiro
lugar, os efeitos caractersticos da hiperglicemia sobre clu-
las normais, antes de comparar as anormalidades observa-
das durante o estgio pr-diabtico em ambos os tipos de
diabetes. Focalizamos nossa ateno na cintica dos efeitos
da hiperglicemia, em modelos in vivo e/ou in vitro (como
administrao de glicose e pancreatectomia) em termos de
secreo e sntese de insulina e pr-insulina, e contedo pan-
cretico. Tambm descrevemos como as clulas enfren-
tam a maior demanda sobre seus recursos, no somente con-
siderando seu rpido mecanismo biossinttico como tam-
bm adaptao mais prolongada como hiperplasia das clu-
las ou at neognese das ilhotas. Posteriormente, tentare-
mos elucidar: 1) se os antecedentes genticos so capazes
de modular o aparecimento de dessensibilizao das clulas
e/ou glicotoxicidade, hiperplasia e regenerao; e 2) at
que ponto apoptose, que normalmente ocorre no pncreas
em desenvolvimento, e adaptao das clulas , observada
durante o envelhecimento, podem estar envolvidas, de algu-
ma forma, na patognese de um ou outro tipo de diabetes.
COMO AS CLULAS ENFRENTAM A HIPERGLICEMIA 59
PATOFISIOLOGIA DAS CLULAS
As ilhotas de Langerhans - As ilhotas de Langerhans de-
sempenham um papel central no controle hormonal do me-
tabolismo do combustvel e particularmente da homeostase
da glicose. A manuteno de uma concentrao plasmtica
normal de glicose, durante perodos de consumo de alimen-
tos e jejum, requer um equilbrio delicado entre sua produ-
o e a utilizao. O controle da homeostase envolve muitos
fatores hormonais, neurais e autorreguladores, mas os dois
principais, insulina e glucagon, so produzidos pelas ilho-
tas [5, 6]. As ilhotas (1 a 2 % da massa pancretica no adul-
to) se dispersam por todo o pncreas excrino. As clulas
que produzem insulina (clulas ) formam o ncleo da ilho-
ta, que cercado por um manto de glucagon (a)-, somatos-
tatina (d)- e clulas que secretam polipeptdeos pancreti-
cos (pp)- na maioria das espcies (Fig. 1). As ilhotas so
inervadas por uma rede complexa de nervos simpticos,
parassimpticos e peptidrgicos, e so ricamente vasculari-
zadas pelo fluxo sangneo arteriolar direto [7-10]. Consi-
dera-se que o fluxo sangneo nas ilhotas dirigido do cen-
tro da ilhota para o manto perifrico conforme demonstram
as ilhotas isoladas perfundidas : a direo do fluxo sang-
neo microvascular segue a rota de para a para d [11].
Secreo de insulina - A produo de insulina entre as
refeies varia pouco no decorrer do dia mas mostra al-
gum grau de pulsatilidade [12]. As refeies, entretanto,
provocam respostas muito intensas que persistem durante
horas. In vivo, a regulagem da secreo de insulina depen-
de no somente da absoro dos nutrientes pelo trato gas-
trintestinal, como tambm da liberao e entrega coorde-
nadas de uma variedade de outras molculas sinalizadoras
que induzem uma regulagem rpida (dentro de segundos)
das clulas . Este controle salientado in vivo porque a
ingesto oral de glicose muito mais eficaz do que a ad-
ministrao parenteral : a potncia mais elevada de uma
Clulas no
Veias de
coleta Clulas
Veias de
coleta
Art
eria
s
ARTRIA
VEIA
Fig.1 Organizao anatmica normal das ilhotas de Langerhans : dia-
grama da microvasculatura e compartimentalizao das clulas e no-
das ilhotas. Figura reproduzida com permisso de [10].
60 F.Homo-Delarche
carga oral foi atribuda a hormnios intestinais que so
liberados durante a absoro da glicose e o priming das
clulas por esses hormnios entricos via mecanismos
cAMP-dependentes [13]. Os agonistas colinrgicos, libe-
rados pelo estmulo vagal durante a ingesto de nutrientes,
tambm esto envolvidos na secreo de insulina potenci-
alizada pela glicose atravs do metabolismo fosfoinosit-
deo e representam um importante mecanismo regulador
(talvez o mais importante) que age contra a hiperglicemia
[14-16]. A complexa e coordenada liberao de insulina
tambm foi demonstrada in vitro onde preparados quase
puros de clulas , privados dos efeitos permissivos de
outros hormnios, secretam quantidades baixas de insuli-
na em resposta glicose [13, 17], conduzindo noo de
competncia da glicose [13, 16, 18, 19].
Numerosas informaes provenientes de estudos que
focalizam os estgios iniciais da transduo dos sinais da
funo das clulas regulada pela glicose, indicaram que
a absoro e o metabolismo da glicose (atravs da glico-
quinase/hexoquinases) so fases obrigatrias para enviar a
mensagem que conduz biossntese e secreo da insulina
(Fig. 2) [19, 20]. Na verdade, a glicose entra na clula
atravs de transportadores de glicose de K m elevado
(GLUT2 nos ratos e GLUT1 e/ou 3 nos seres humanos),
fosforilada pela glicoquinase, ento sofre gliclise e oxi-
dao. A sensibilidade limtrofe das clulas glicose est expresso gentica, como transcrio e traduo do mRNA
correlacionada expresso do gene glicoquinase e no ao
transporte da glicose, reforando o conceito que a glico-
quinase o sensor da glicose nas clulas pancreticas
normais [13, 19, 22]. Entretanto, em algumas circunstn-
cias, hexoquinases de Km baixo podem tambm contribuir
para a fosforilao da glicose e, ento, para a sinalizao
da glicose nas clulas [14,19]. O metabolismo da glicose
aumenta a proporo ATP/ADP, fecha os canais K+ sens-
veis a ATP, levando portanto a despolarizao celular que
abre os canais do CA2+ dependentes da voltagem, e induz
um influxo de Ca2+. O aumento no Ca2+ intracelular jun-
tamente com segundos mensageiros, como os metablitos
dos cidos graxos e cAMP, e uma decomposio dos lip-
deos da membrana, causa mobilizao das reservas intra-
celulares de Ca2+, fosforilao das protenas das clulas
, ativao das protenas G e extruso granular [15, 16,
19]. As clulas pancreticas tm muitos grnulos de re-
serva contendo insulina, dos quais apenas uma pequena
proporo liberada sob condies de estmulo mximo. em vrias espcies incluindo os seres humanos [6]. A se-
A concentrao de insulina na circulao depende das fa-
ses finais do processo de secreo, e no da biossntese do
hormnio propriamente dito. Na verdade, a principal re-
gulagem exercida sobre o recrutamento de grnulos se-
cretores maduros e sobre sua exocitose [15]. Apesar disso,
sob condies fisiolgicas, existe tambm uma degrada-
o substancial da insulina nas ilhotas pancreticas, o que
regulado por crinofagia [21]. O processo crinofgico
envolve a fuso de grnulos secretores com lisossomos e a
subsequente dissipao do material secretor. Este proces-
so de degradao pode afetar as reservas de clulas e,
portanto, sua habilidade para responder glicose com se-
creo de insulina. A degradao intracelular da insulina
nas clulas est interrelacionada com a biossntese e a
Diabetes & Metabolism
GLICOSE
GLUT2 GLUT1
e/ou 3
glucoquinase hexoquinase
METABOLISMO
fabricao Sinais
da insulina (fatores de ligao)
transmisso do
gene da insulina
biosntese mRNA's
de proinsulina
INSULINA
Fig. 2 Vias da biossntese induzida pela glicose da clula pancretica
e liberao de insulina. Figura reproduzida com permisso de [19].
secreo do hormnio [22]. Finalmente, embora os vrios
fatores de ligao (acima citados) gerados pelo metabolis-
mo da glicose estimulem principalmente a liberao de
insulina, tambm so capazes de ativar vrias fases de sua
pr-pr-insulina existente.
A insulina sintetizada como pr-pr-insulina no ret-
culo endoplsmico inacabado, onde a clivagem da pr-pr-
insulina a pr-insulina ocorre muito pr-insulina nova-
mente clivada por enzimas processadores para liberar quan-
tidades equimolares de insulina e peptdeos C no lquido
intersticial [23, 24]. Esta converso, que ATP-, clcio- e
pH-dependente, no est completa, pois pequenas quanti-
dades de pr-insulina tambm so liberadas do pncreas
para a circulao [23]. Entretanto, a converso da pr-in-
sulina no indispensvel para a liberao de insulina :
sob estmulo constante, quando no h tempo para que a
converso se complete, observa-se um aumento na secre-
o do pr-hormnio (com atividade fisiolgica inferior)
conforme ilustram o envelhecimento e ambas as formas de
diabetes
As estruturas primrias da insulina e o gene da pr-pr-
insulina e/ou seqncias de cDNA foram caracterizadas
qncia dos aminocidos e a estrutura de seu gene esto
altamente conservadas entre as espcies. O gene da insuli-
na humana contm trs exons separados por dois introns
(Fig. 3) O gene da insulina existe como uma cpia nica
exceto nos roedores (ratos e camundongos). Nessas esp-
cies, os genes I e II da insulina so mais do que 90 % ho-
mlogos em suas seqncias de nucleotdeos e as insuli-
nas I e II diferem uma da outra pela substituio de dois
aminocidos. Ambos os genes so igualmente expressos
sob condies basais e estimuladas [25]. Os dois genes da
insulina no rato esto no cromossomo 1, os dois genes do
camundongo nos cromossomos 6 (gene I) e 7 (gene II) e o
gene da insulina humana est no cromossomo 11 [6]. O
gene da insulina est expresso nas glndulas salivares [26],
Vol. 02, n 2, 1998
e no timo [27]. Em fetos de rato, o mRNA da insulina
detectado no pncreas, saco vitelino e fgado. O processo
de regulao do gene da mediam a resposta transcricional
do gene insulina a estmulos metablicos. Devemos obser-
var, entretanto, que, embora a maioria dos locais regula-
dores identificados sejam comuns para os genes do ser
humano e do rato, a utilizao desses locais pode diferir
entre os genes [6]. Alm disso, cAMP e Ca2+ podem de-
sempenhar funes na modulao da atividade do gene da
insulina [28].
Hiperglicemia e clulas normais - Na perfuso dinmi-
ca do pncreas ou nos sistemas de perfuso das ilhotas em
ratos ou seres humanos, a liberao de insulina estimulada
pela glicose se caracteriza por uma primeira fase rpida,
seguida por uma segunda fase de crescimento lento. in-
teressante observar que estmulo constante com nveis ele-
vados de glicose resulta em dessensibilizao reversvel
da resposta da clula glicose (terceira fase) [29]. Em
um primeiro conjunto de experincias inteiramente reali-
zadas in vitro, os seguintes preparados foram expostos
glicose : pncreas de rato perfundido durante 10 horas [29]
; ilhotas de rato perfundidas durante 6 horas [30], 24 horas
[31], 24-50 horas [29] ou durante 7 dias [32]; ilhotas de
seres humanos perfundidas durante 48 horas [33] ; ilhotas
de rato incubadas em lote durante 24 horas [29, 34, 35]; e
clulas de rato purificadas em cultura durante 24 horas
[35]. Considerando todos esses dados, a dessensibilizao
glicose : 1) ocorre entre a terceira e a sexta horas de
estmulo constante por concentraes hiperglicmicas de
glicose, com cintica comparvel, no importa a concen-
trao hiperglicmica usada de glicose; 2) existe, apesar
da metodologia utilizada (pncreas perfundido, ilhotas per-
fundidas ou ilhotas incubadas em lotes) e do meio utiliza-
do para estudos dinmicos ou cultura, e no est relacio-
nada a artifcios de isolamento (isto , colagenase para ilho-
tas isoladas) ; 3) reversvel porque, quando ilhotas em
cultura com glicose em teor elevado so transferidas para
o meio padro, responsividade normal glicose restau-
rada dentro de algumas horas. Alm disso, devemos obser-
var que dessensibilizao in vitro no est limitada gli-
,,
,,
,,,,,,
,,,,,,
E1 E2 E3
,,
GENE
,
5'UT 3'UT
,,
mRNA
,,
24 30 31 21
,
PR-PROINSULINA
SP B C A Aps 24 horas de infuso com glicose-45 %, verificou-se
Fig. 3 Representao esquemtica do gene da insulina humana e da
insulina codificada mRNA e pr-proinsulina. A correspondncia entre
exons e os domnios funcionais da pr-proinsulina indicada por linhas
entre os genes e o mRNA e por espaos especificamente padronizados.
Figura reproduzida com a permisso de [6].
COMO AS CLULAS ENFRENTAM A HIPERGLICEMIA 61
cose mas tambm observada com estmulos isentos de
glicose e combustvel. Entretanto, no existe dessensibili-
zao em resposta a um estmulo alternado (isto , primei-
ro glicose e ento forscolina), indicando que as reservas
de insulina e o mecanismo de secreo das ilhotas ainda
so capazes de serem estimulados. O fenmeno da dessen-
sibilizao in vitro se caracteriza por vrias anormalida-
des na secreo de insulina: 1) liberao basal mais eleva-
da de insulina [32, 35, 36]; 2) resposta menos intensa da
secreo de insulina glicose ou outros estmulos [30, 33,
35, 36]; e 3) uma liberao paradoxal de insulina, isto ,
ilhotas perfundidas em concentraes elevadas de glicose
mostram liberao aumentada de insulina em comparao
com ilhotas perfundidas sob condies normoglicmicas,
quando sujeitas a uma queda aguda na concentrao de
glicose [33]. O mecanismo do fenmeno de dessensibili-
zao ainda desconhecido, mas no est correlacionado
a uma diminuio muito acentuada no contedo de insuli-
na [31] ; entretanto, devemos ter em mente, conforme j
mencionado, que a dessensibilizao reversvel e no
ocorre quando um estmulo alternado aplicado. Embora
no haja consenso sobre a modificao no metabolismo da
glicose [34, 35], sugeriu-se que a dessensibilizao ocorre
no mecanismo de liberao [34]. interessante observar
que tambm se demonstrou que a taxa de converso da
pr-insulina em insulina aumenta progressivamente com
exposio anterior prolongada glicose in vitro, o maior
aumento ocorrendo dentro das primeiras 3 horas de incu-
bao com glicose [34].
O segundo conjunto de experincias avaliou a exposi-
o in vivo hiperglicemia por meio de duas abordagens
diferentes, infuso de glicose ou pancreatectomia parcial.
A infuso de glicose foi particularmente estudada em ra-
tos normais usando vrios protocolos experimentais, que
diferiam em termos da dose de glicose administrada, tem-
po de infuso de glicose (variando de algumas horas a v-
rias semanas) e a tcnica aplicada in vitro para avaliar a
secreo de insulina (lotes incubados, ilhotas perfundidas
e pancreata perfundida). Um primeiro conjunto de infor-
maes diz respeito ao efeito aps 24 horas da infuso com
glicose-45 % sobre a secreo de insulina de ilhotas incu-
badas. Demonstrou-se primeiro que as ilhotas de ratos in-
fundidas in vivo retm uma memria do ambiente hiper-
glicmico, porque oxidam a 14C-glicose e incorporam a
3H-leucina na pr-insulina em taxas mais elevadas que as
ilhotas de ratos normoglicmicos [37, 38]. Alm disso, as
ilhotas de ratos hiperglicmicos incubadas em baixos n-
veis de glicose tambm convertem a pr-insulina a insuli-
na e liberam insulina em taxas mais elevadas (estmulo
paradoxal) do que as ilhotas controle [36, 39].
No segundo conjunto de dados, os efeitos da infuso de
glicose foram avaliados in vitro nas ilhotas perfundidas.
que a secreo de insulina era muito elevada em concen-
traes baixas de glicose (estmulo paradoxal) e diminua
progressivamente durante o ltimo perodo de perinfuso
com concentraes hiperglicmicas (dessensibilizao), um
padro exatamente oposto ao encontrado com ilhotas de
rato infundidas com tampo [36]. Outro estudo mostra que
62 F.Homo-Delarche
trs anormalidades diferentes so detectadas aps 48 ho-
ras de infuso com glicose-50 % : 1) secreo paradoxal
de insulina com baixas concentraes de glicose; 2) sensi-
bilizao (uma orientao para a esquerda da curva dose-
resposta da glicose); e 3) resposta mxima mais baixa a
concentraes elevadas de glicose [40]. Tambm foram des-
critas a liberao paradoxal de insulina e uma resposta
abrupta, aps 48 de infuso com glicose, que no pode ser
atribuda a qualquer defeito bvio do transporte da D-gli-
cose para as clulas das ilhotas ou de sua posterior utiliza-
o e oxidao, mas coincide com um acmulo anormal
de glicognio nas clulas [39]. A cintica dos efeitos da
infuso de glicose-40 % durante 7 dias foi estudada no
rato magro adulto Fa/Fa [41]. A liberao de insulina por
ilhotas perfundidas aumenta durante a primeira fase, no
primeiro dia da infuso, seguida por diminuio progres-
siva do segundo ao quinto dia de infuso e terminando com
abrandamento de ambas as fases no stimo dia de infuso.
O contedo de insulina que se reduz drasticamente no pri-
meiro e segundo dias aps a infuso, volta aos valores nor-
mais no quinto dia. O metabolismo da glicose nas ilhotas
modificado pela infuso de glicose com utilizao aumen-
tada desta e nenhuma alterao na sua oxidao, sugerin-
do que as alteraes nos eventos oxidativos mitocondriais
esto envolvidas no fenmeno da dessensibilizao. in-
teressante observar que esses defeitos de secreo se ma-
nifestam quando fenmenos compensadores levam a gli-
cemia aos valores normais. O mesmo grupo tambm de-
monstrou que ratos magros Fa/Fa infundidos durante 7 dias
com glicose a 40 % respondem com secreo diminuda a
certos estmulos, como L-leucina, a-cetoisocaproato e tol-
butamida + glicose, enquanto que a resposta forscolina
permanece inalterada e ao forbol-12-miristato-13-acetato
se intensifica [42]. Sugeriu-se o envolvimento de altera-
es na gerao dos sinais metablicos de ligao. da hiperinsulinemia podem ser parte dos mecanismos pe-
No ltimo conjunto de dados, os efeitos da glicose in
vivo sobre a pancreata perfundida foram avaliados em um
estudo cintico (de 0 a 48 horas) com glicose-50 % ou
aps 48 ou 96 horas de infuso com vrias concentraes
de glicose. No estudo cintico, demonstrou-se que as res-
postas in vitro ao tratamento com glicose a curto prazo (15
minutos) apresentam-se claramente inalteradas aps 6 e
14 horas de infuso, e amplamente preservadas aps 24
horas, embora o padro das respostas neste momento se
tenha tornado perceptivelmente diferente [43]. Aps 48
horas de infuso, entretanto, a funo das clulas an- das clulas podem aparecer no rato dentro de 48 horas.
mala, fornecendo respostas paradoxais tanto a um aumen-
to quanto a uma diminuio na concentrao de glicose.
Alm disso, uma reduo progressiva no contedo de in-
sulina pancretica pode ser observada entre 6 e 48 horas
de infuso com glicose. Em um estudo dose-resposta, aps
48 horas de infuso, a secreo de insulina permanece in-
tacta em ratos normoglicmicos com glicose-20 % e po-
tencializada nos ratos moderadamente hiperglicmicos com
glicose-30 % [44]. Entretanto, no grupo tratado com gli-
cose-35 %, a resposta da insulina ao perfundido com gli-
cose elevada abruptamente interrompida, e se perde to-
talmente na maioria dos ratos hiperglicmicos com glico-
se-50 %, que tambm mostram estmulo paradoxal da li-
Diabetes & Metabolism
berao de insulina em resposta reduo aguda na glico-
se. Uma diminuio semelhante na habilidade da glicose
para modular a resposta da insulina arginina observada
com nveis cada vez mais elevados de hiperglicemia crni-
ca. Alm disso, a habilidade de uma concentrao elevada
de glicose inibir a liberao de glucagon, estimulada pela
arginina, preservada em ratos infundidos com glicose
total, mas o nvel de resposta do glucagon arginina com
glicose 2,8 mM muito inferior nos ratos com glicose-50
% do que em todos os outros grupos. A pancreata perfun-
dida de ratos infundidos durante 48 horas com 0,25 e 0,50
g/ml de glicose mostra uma liberao basal elevada de in-
sulina e um aumento paradoxal da sua produo, junta-
mente com uma liberao mais baixa de glucagon em res-
posta a uma diminuio na glicose [39].
Finalmente, quando diazxido, que inibe a secreo de
insulina atravs da interao com os canais do K+ nas mem-
branas das clulas , infundido continuamente durante
protocolos hiperglicmicos (glicose sangnea mdia 13 e
23 mM), observa-se uma completa inibio do aumento
induzido pela hiperglicemia nos nveis plasmticos de in-
sulina [45]. Contrastando, aps tratamento com diazxido
e subsequente perfuso do pncreas com glicose 27 mM, a
liberao de insulina aumenta em 318 a 707 % aps hiper-
glicemia moderada e acentuada, respectivamente. Assim,
parece que o diazxido transforma a insensibilidade das
clulas ao estmulo e, interessante, este efeito reverti-
do por infuso exgena da insulina. Contrastando, a tolbu-
tamida, que exerce um efeito oposto ao do diazxido sobre
os canais do K+ e potencializa a secreo de insulina, agra-
va a insensibilidade das clulas glicose. Sugeriu-se,
portanto, que o estmulo excessivo das clulas , e no os
efeitos adversos da glicose, ocasionam a insensibilidade
das clulas induzida pela hiperglicemia, e que os efeitos
los quais estmulos excessivos afetam a secreo das clu-
las . Esta noo tambm foi apresentada, como veremos
depois, no modelo da pancreatectomia-90 %.
Em um estudo em que glicose-50 % foi infundida du-
rante 96 horas, demonstrou-se que quando a floridzina, que
diminui a absoro renal de glicose, adicionada durante
a segunda infuso de 48 horas, a modulao pela glicose
da liberao de insulina pelo pncreas perfundido foi com-
pletamente restaurada [46]. Esses dados indicam que, du-
rante um perodo de hiperglicemia manifesta, os defeitos
Em seguida, so mantidos pela infuso de glicose, embora
os nveis de glicose plasmtica voltem a valores quase nor-
mais. Estmulo de menor intensidade e constante das clu-
las pode ser o fator responsvel. Finalmente, demonstrou-
se que a hiperglicemia crnica induzida em ratos pela in-
fuso de glicose durante 48 horas resulta em um aumento
na proporo entre grnulos imaturos (ricos em pr-insu-
lina) e maduros (ricos em insulina), o que se reflete na
maior proporo relativa de pr-insulina [47]. Alm disso,
a porcentagem mais elevada de pr-insulina em ratos dia-
bticos paralela reduo no contedo pancretico de
insulina. A administrao de diazxido, o inibidor da libe-
rao de insulina, a ratos hiperglicmicos, bloqueia esta
Vol. 02, n 2, 1998
diminuio na insulina pancretica, e evita o aumento da
porcentagem de pr-insulina. Contrastando, ratos normais,
infundidos com tolbutamida durante 3 dias e glicose sufi-
ciente para manter a euglicemia, exibem uma reduo de
50 % no contedo pancretico de insulina. Neste caso, a
degranulao das clulas que ocorre na ausncia de hi-
perglicemia resulta em um maior acmulo de pr-insulina
pancretica.
Quando se compara os efeitos da hiperglicemia induzi-
da pela infuso de glicose sobre o comportamento de clu-
las normais conforme estudaram as abordagens in vitro
e in vivo, parece que a dessensibilizao das clulas
mais rpida in vitro (3-6 horas) do que in vivo (24-48 ho-
ras). Esta observao sugeriu que o incio da dessensibili-
zao no animal intacto pode ser retardada por fatores hu-
morais e/ou neuroendcrinos [31]. Alm disso, outra dife-
rena entre os estudos in vitro e in vivo que a massa de
clulas no esttica in vivo e que, para manter a glice-
mia, regulada por vrios mecanismos, incluindo : 1) al-
teraes nas taxas de replicao, volume celular e propor-
o nascimento/morte das clulas ; e 2) em alguns casos,
formao de novas ilhotas (neognese) pela proliferao e
diferenciao do epitlio dos dutos [48]. No modelo expe-
rimental descrito acima, de ratos adultos normais infundi-
dos durante 96 horas com glicose-50 %, em que os nveis
plasmticos de insulina e glicose esto elevados, as clu-
las usam vrios mecanismos para se adaptar, embora sem
sucesso, demanda funcional aumentada. Na verdade,
existe um aumento de 50 % na massa das clulas aps 96
horas de infuso com glicose [49] : no somente a replica-
o das clulas aumenta, levando a um maior nmero de
clulas ou hiperplasia, como tambm aumenta o volume
de cada clula. interessante observar que a replicao
das clulas das ilhotas geneticamente determinada nos
camundongos [50]. Em um estudo usando histoqumica
da hibridizao in situ como meio para estimar simultane-
amente os nveis de mRNA pr-hormnio e as dimenses
das ilhotas pancreticas durante clampeamento hipergli-
cmico, demonstrou-se que: 1) o tamanho e o nmero de
ilhotas aumenta em 100 %; 2) a densidade do sinal do
mRNA pr-insulina 54 % mais forte, enquanto que para
o pr-glucagon 84 % mais baixo [51]. A verificao de
que o nmero de ilhotas aumenta durante infuso com gli-
cose sugere que neognese pode tambm ocorrer at certo
grau, mas at agora no se demonstrou se um componen-
te importante nesta situao em particular (ver abaixo). A
neognese das ilhotas foi bem descrita em vrias situaes
de demanda aumentada das clulas , como pancreatecto-
mia parcial, obesidade e diabete tipo 1. Em conjunto, os
dados sobre infuso com glicose enfatizam a notvel ca-
pacidade dos ratos para suportar uma carga de glicose no
somente devido a sensibilidade aumentada da clula
glicose (curvas com orientao para a esquerda), sntese
aumentada da insulina e crescimento compensativo das
clulas , mas tambm, talvez, por maior sensibilidade de
certos tecidos insulina [52-55] antes do aparecimento de
dessensibilizao acentuada e resistncia insulina das
clulas [56, 57]. Alm disso, a administrao de glicose
parece redistribuir o fluxo sangneo, do tecido excrino
COMO AS CLULAS ENFRENTAM A HIPERGLICEMIA 63
para o endcrino, dentro do pncreas do rato [58].
Embora existam poucos dados relativos infuso de gli-
cose em seres humanos normais, esses indivduos exibem
hiperresponsividade s clulas e hiporresponsividade
clula a aps 12-53 horas de hiperglicemia induzida pela
administrao de glicose [59-61]. Especificamente, de-
monstrou-se que a secreo aumentada de insulina persis-
te durante no mnimo 2 horas na presena de hipoglicemia
aps 12 horas de hiperglicemia, mas no aps 12 horas de
euglicemia [59]. Este resultado sugere que, mesmo em se-
res humanos normais, a hiperglicemia capaz de alterar a
sensibilidade das clulas glicose de uma forma compa-
rvel ao estmulo paradoxal da liberao de insulina ob-
servada nos ratos. Alm disso, atualmente, inmeras ob-
servaes em seres humanos diabticos forneceram evi-
dncias de que a hiperglicemia a causa da no-responsi-
vidade das clulas glicose [14, 56, 57]
Pancreatectomia parcial outra abordagem bem explo-
rada em ratos normais para estudar os efeitos in vivo da
hiperglicemia crnica. Este modelo fornece um insight do
que poderia acontecer com perda moderada (conforme a
observada no diabete tipo 2) ou extensa (conforme a ob-
servada no diabetes tipo 1) de clulas . Existem informa-
es sobre pancreatectomia-50, -60 ou 90 %, com ou sem
tratamento visando agravar (sacarose, dexametasona) ou
prevenir (floridzina, diazoxida, insulina) os efeitos da pan-
createctomia parcial. Em um estudo em que os efeitos da
pancreatectomia-50 e 90 % sobre os nveis mRNA de pr-
insulina durante um perodo de 14 semanas foram compa-
rados em ratos [62], demonstrou-se que: 1) aps pancrea-
tectomia-50 %, existe uma adaptao quase completa de
mRNA pr-insulina, enquanto que aps pancreatectomia-
90 %, um aumento acentuado de mRNA pr-insulina ocor-
re, mas insuficiente e no mantido durante todo o per-
odo de observao ; 2) a resposta adaptativa registrada aps
pancreatectomia 50 % se reflete pelos nveis quase nor-
mais de glicose e insulina no soro, mas no pelo contedo
de insulina pancretica, que 30 % dos valores controle
aps 14 semanas ; a tolerncia glicose por via intraperi-
tonial est moderadamente prejudicada e no piora com o
tempo aps pancreatectomia-50 %; 3) a pancreatectomia-
90 % leva a glicose elevada e nveis reduzidos de insulina
aps 3 semanas, surgindo hiperglicemia em jejum aps 14
semanas. A tolerncia glicose intraperitoneal foi mais
severamente prejudicada do que em animais 50 %-pancre-
atectomizados e piorou no decorrer do tempo, aps cirur-
gia [62]. Outros pesquisadores demonstraram, realizando
hibridizao in situ, que, 4 semanas aps pancreatectomia-
50 %, o mRNA pr-insulina e pr-glucagon aumentou em
36 e 500 % respectivamente, enquanto que a rea das ilho-
tas dobrou e o nmero de clulas das ilhotas aumentou em
50 % [51]. A funo in vitro das ilhotas pancreticas isola-
das 2 semanas aps uma pancreatectomia-60 % tambm
foi estudada [63]. Esta interveno induz uma resposta
adaptativa nas ilhotas do pncreas remanescente, que se
manifesta por um maior contedo de DNA nas clulas das
ilhotas, um aumento correspondente de transcrio e trans-
lao de mRNA da insulina e uma secreo de insulina
ainda relativamente mais elevada. Salientou-se, portanto,
64 F.Homo-Delarche
que as clulas podem se adaptar a uma carga funcional
aumentada constante sem quaisquer sinais bvios de pre-
juzo, mas que uma reduo mais extensa na massa das
clulas (ou qualquer demanda aumentada sobre elas) pode
exaurir as clulas remanescentes. Em outro estudo, foram
comparados os efeitos da pancreatectomia-50 % combina-
da ou no com tratamento com dexametasona [64]. Este
protocolo permite a explorao de uma demanda ainda
maior sobre as clulas pela produo de insulina, pois
associa reduo cirrgica do nmero de clulas e resistn- la a secreo de insulina e portanto causa depleo de
cia insulina induzida pela dexametasona. Uma correla-
o poderia ser estabelecida entre a secreo de insulina e
os nveis pancreticos de mRNA pr-insulina. Em animais
pancreatectomizados e tratados com dexametasona fica
aparente que a reserva de insulina diminuiu, enquanto que
a secreo e a sntese de insulina aumentaram. Portanto, a
extenso da depleo das reservas de insulina poderia ser
considerada como um ndice do stress imposto s clu-
las devido demanda perifrica de insulina no total-
mente satisfeita pelo aumento da atividade sinttica.
O padro cintico da disfuno das clulas foi exten- lina pancretica. Considerando esses dados, postulou-se
sivamente estudado 1 a 3 semanas aps pancreatectomia-
90% [14, 65]. Uma semana aps cirurgia, as respostas da
insulina a 16,7 mmol/l de glicose com ou sem 10 mmol/l
de arginina equivalem a 20 % das respostas dos controles
em que simulou-se cirurgia. Entretanto, uma hipersensibi-
lidade das clulas glicose foi observada em ratos pan-
createctomizados, conforme mostram os valores ED50 mais
baixos : 5,7 versus 16,7 mmol/l de glicose nos controles
para a resposta glicose e 3,5 versus 14,8 mml/l de glicose
para a resposta arginina, isto , representando curvas com
orientao para a esquerda. Assim, uma sensibilidade au-
mentada das clulas glicose precede a responsividade e
a potencializao prejudicadas glicose. Tambm foi de-
monstrado que esta sensibilidade aumentada das clulas
glicose no resultado de hiperglicemia, porque valores
de ED50 tambm diminudos so encontrados aps pan-
createctomia-60 %, embora os nveis plasmticos de gli-
cose permaneam normais. interessante observar que as
curvas com orientao para a esquerda da secreo de com orientao para a esquerda). Assim, a hipersecre-
insulina induzida pela glicose e a potencializao da gli-
cose tenham sido relatadas em modelos animais do diabe-
tes tipo 1 e tipo 2 [14]. Duas semanas aps ablao-60 %
do pncreas, as respostas da insulina a 16,7 mmol/l de gli-
cose com ou sem arginina so comparveis s obtidas aps
uma semana, mas aps 3 semanas ambas as respostas da
insulina declinam. Assim, defeitos na responsividade e po-
tencializao da glicose se desenvolvem ao mesmo tempo
e como conseqncia de hiperglicemia, pois a terapia com
insulina induz uma recuperao parcial de ambas as res-
postas [14]. Seguindo a mesma linha de pensamento, a flo-
ridzina, que normaliza os nveis plasmticos de glicose,
administrada a ratos pancreatectomizados-90 % durante 4
semanas aps a cirurgia, normaliza as seguintes trs anor-
malidades das clulas : 1) resposta deficiente da insulina
hiperglicemia durante a primeira e a segunda fases ; 2)
resposta aumentada da insulina ao efeito potencializador
da arginina sob condies glicmicas basais ; e 3) incapa-
cidade da hiperglicemia aumentar o efeito potencializador
Diabetes & Metabolism
da arginina acima do que se observa sob condies glic-
micas basais [66]. Esses resultados reforam a idia que,
at certo ponto, a hiperglicemia pode levar a um defeito na
secreo de insulina in vivo que reversvel quando a nor-
moglicemia restaurada. De acordo com essas observa-
es, numerosos estudos com pacientes DMNID tratados
com dieta, sulfonilurias e insulina mostraram recupera-
o parcial a total da secreo de insulina [56, 67].
Finalmente, para determinar se a hiperglicemia estimu-
alguma(s) substncia(s) necessria(s), diazxido foi admi-
nistrado a ratospancreatectomizados-90 %, a fim de evitar
a secreo de insulina [68]. O tratamento com diazxido
tem apenas um pequeno efeito protetor sobre a secreo
de insulina induzida pela glicose in vitro, mas preservou
completamente a resposta ao estmulo com glicose eleva-
da/arginina. Alm disso, o efeito diazxido vem acompa-
nhado por: 1) valores plasmticos inferiores (mas no nor-
mais) de glicose ; 2) tolerncia melhorada glicose aps
carga oral ; e 3) um aumento de 50 % no contedo de insu-
que o efeito sobre a secreo de insulina induzida pela gli-
cose que no diazxido-sensvel, compatvel com o
conceito padro de um efeito celular negativo direto da
hiperglicemia. Contrastando, o efeito de potencializao
da glicose, que diazxido-sensvel, pode ser secundrio
secreo de insulina hiperestimulada [14]. Finalmente,
os aumentos paralelos na secreo de insulina e o conte-
do de insulina aps diazxido apoiam a sugesto anterior
de que reservas reduzidas de insulina mediam os efeitos
subrecarregadas das clulas sobre a secreo de insu-
lina [69]. Esses achados levaram hiptese das clulas
sobrecarregadas (Fig. 4) [14]. Por um lado, a secreo
imperfeita de insulina induzida pela glicose est ligada a
efeito(s) celular(es) direto(s) no definido(s) da hipergli-
cemia sobre as clulas . Por outro lado, a hiperglicemia
aumenta a sensibilidade glicose, de forma que hipergli-
cemia leve a moderada causa secreo de insulina como se
os nveis de glicemia fossem muito mais elevados (curva
o de insulina parece ser um evento fundamental na dis-
funo das clulas fazendo com que as reservas de insu-
lina caiam, diminuindo as respostas da insulina potenci-
alizadas pela glicose, e aumentando a secreo de material
enriquecido pr-insulina. Na verdade, demonstrou-se que,
em ratos pancreatectomizados-90 %, as propores da pr-
insulina em extratos pancreticos e de nveis pr-insulina
na veia porta aumentam [70]. O mecanismo responsvel
pela sensibilidade aumentada glicose, avaliado pela rela-
o glicose/secreo de insulina, com orientao para a
esquerda, induzida pela hiperglicemia crnica, envolve
orientao para cima da atividade da glicoquinase, confor-
me se observa em vrios modelos [14], assim como uma
atividade aumentada da hexoquinase de baixo Km, que pode
possivelmente explicar porque as ilhotas de ratos hipergli-
cmicos infundidos com glicose no interrompem a secre-
o pr-insulina/insulina (ao contrrio dos ratos normo-
glicmicos) quando em cultura com concentraes baixas
de glicose [71].
Vol. 02, n 2, 1998
Funo normal
da clula
HIPERGLICEMIA
Sensibilidade da clula Efeitos celulares indefinidos
glicose aumentada
Hipersecreo da insulina
Biosntese defectiva
de proinsulina
Depsito de insulina da clula
esvaziado
Secreo de insulina reduzida Relativa hipersecreo de
especialmente no glicose secretagogues peptides do tipo proinsulina
por causa do potencial de glicase deficiente
Fig. 4 Representao esquemtica dos eventos que culminaram em se-
creo prejudicada da insulina na hiperglicemia crnica. A sequncia
hipottica e se baseia em dados obtidos com modelos animais e experi-
ncias conduzidas com seres humanos. Figura reproduzida com permis-
so de [14].
Todos os dados relatados acima sobre os efeitos da pan-
createctomia parcial sobre a funo das clulas foram
obtidos em ratos. Entretanto, existem alguns dados relati-
vos a outras espcies, como ces e seres humanos, confir-
mando a seqncia dos eventos observados nos ratos. Em
ces pancreatectomizados-2/3, a glicose plasmtica em je-
jum e os nveis basais de insulina no foram afetados 1 e 6
semanas aps a pancreatectomia [72]. Em todos os casos,
na primeira fase, as respostas da secreo da insulina a
300 mg/kg de glicose por via endovenosa no foram signi-
ficativamente diferentes dos valores pr-pancreatectomia,
enquanto que a potencializao glicmica da resposta da
insulina arginina permaneceu inalterada aps pancrea-
tectomia. Da mesma forma, sensibilidade tecidual insu-
lina, medida com clampeamento glicmico em duas con-
centraes elevadas de insulina, e depurao da insulina,
no so afetadas aps pancreatectomia. Finalmente, hemi-
pancreatectomia em seres humanos com a finalidade de
doar o rgo causou tolerncia anormal glicose em
dos indivduos examinados 1 ano aps a cirurgia [73]. No
obstante, apesar da hemipancreatectomia, nenhum dos
doadores teve hiperglicemia em jejum durante muitos anos
aps a cirurgia e todos apresentaram concentraes nor-
mais sricas de insulina em jejum e perfs normais de gli-
cose srica de 24 horas. Entretanto, esses indivduos expe-
rimentaram uma reduo de aproximadamente 50 % na
secreo de insulina induzida por glicose e arginina, po-
tencializao da secreo de insulina induzida pela argini-
na, e secreo de glucagon induzida pela arginina aps
hemipancreatectomia [74]. surpreendente que, apesar
dessas notveis anomalias na secreo das ilhotas, os doa-
dores humanos hemipancreatectomizados mantenham va-
lores de glicose idnticos aos dos indivduos controle du-
rante infuso de glicose a curto prazo, e esta observao
no pode ser explicada pela absoro aumentada de insuli-
na ou glicose mediada pela glicose [75]. interessante
observar que hiper-pr-insulinemia absoluta e relativa
encontrada em doadores hemipancreatectomizados [76],
COMO AS CLULAS ENFRENTAM A HIPERGLICEMIA 65
salientando o fato que a pancreatectomia parcial, com au-
mento associado na demanda sobre as clulas , aumenta
os nveis de pr-insulina nos seres humanos.
Como j foi mencionado, a massa de clulas tambm
pode ser regulada in vivo para manter a euglicemia. Aps
pancreatectomia-90 %, ocorre regenerao substancial tan-
prejudicando unicamente
a secreo de insulina
to das clulas endcrinas quanto excrinas [48, 77]. Dois
estimulada pela glicose mecanismos diferentes esto envolvidos : 1) replicao das
clulas diferenciadas pr-existentes, endcrinas e excri-
nas ; e 2) proliferao e diferenciao do epitlio ductal
para formar novos lbulos pancreticos (isto , neognese
das ilhotas) [77]. interessante observar que a segunda
forma de regenerao imita o desenvolvimento embrion-
rio do pncreas. Em ambas, uma populao dutal se ex-
pande em pequenos dutos terminais ramificados, clulas
epiteliais no diferenciadas se desenvolvem em clulas ex-
crinas, quatro tipos de clulas endcrinas e dutos madu-
ros. Vrios fatores podem estar envolvidos na regulao
da massa de clulas , principalmente a glicose que induz,
como j foi mencionado, hipertrofia e hiperplasia das c-
lulas [49]. Os outros fatores incluem prolactina, horm-
nio do crescimento, fatores de crescimento do tipo insuli-
na ang Reg [48]. Entre esses fatores o gene reg e seu pro-
duto protico foram extensivamente estudados. A princ-
pio, o gene reg foi considerado como seletivamente ex-
presso em ilhotas isoladas em regenerao, que haviam sido
induzidas a proliferar por pancreatectomia-90 % e trata-
mento com nicotinamida [79]. Posteriormente, no mesmo
modelo experimental, a expresso do gene reg foi encon-
trada tanto em clulas acinares de rato quanto localizadas
juntamente com a insulina nas clulas [80]. Entretanto, o
gene reg no parece estar endogenamente envolvido na
replicao dessas clulas porque : 1) nenhum gene reg es-
pecfico observado na induo de um modelo bem reco-
nhecido de crescimento de clulas , os ratos com infuso
crnica de glicose ; e 2) induo no especfica do gene
reg foi observada em vrias situaes estressantes, inclu-
indo a falsa pancreatectomia [48, 81]. Finalmente, no mo-
delo da neognese das ilhotas, o Reg mRNA foi demons-
trado por hibridizao in situ somente dentro do tecido
acinar e no nas ilhotas em regenerao [82]. Entretanto, a
protena Reg estimula o crescimento das clulas [83].
Em conjunto, esses dados sugerem uma funo para o gene
reg na neognese das ilhotas de uma fonte outra que as
ilhotas (pncreas excrino), com um efeito sobre a repli-
cao das clulas [84].
Da dessensibilizao das clulas induzida pela glicose
a glicotoxicidade. A observao de que intensificao fisi-
olgica (1,7-5,6 mM acima do nvel normal) da concen-
trao de glicose plasmtica pode prejudicar a secreo de
insulina tem particular relevncia para compreender a pa-
tognese do diabetes. Alm disso, as anomalias observa-
das lembram as que correspondem ao estgio de dessensi-
bilizao especfica glicose do conjunto de clulas , con-
forme j foi descrito [56, 57, 85]. Entretanto, parece que,
com o tempo, a dessensibilizao das clulas induzida
pela glicose pode levar a -glicotoxicidade, cujos meca-
nismos podem ser distintos. Na verdade, conforme reviso
66 F.Homo-Delarche Diabetes & Metabolism

feita por outro autor [85], o termo dessensibilizao da parao com camundongos normoglicmicos com enxer-
glicose se refere mais adequadamente a um evento farma- tos de ilhotas renais. Quando a normoglicemia restituda
colgico envolvendo um estado temporrio, prontamente a camundongos hiperglicmicos com um segundo enxerto
induzido, fisiolgico e reversvel, ocasionado por exposi- intra-esplnico de ilhotas aps 4 ou 12 semanas, a secre-
o repetida ou prolongada a concentraes elevadas de o de insulina estimulada pela glicose se normaliza nos
glicose. O termo glicotoxicidade deveria ser reservado para enxertos renais de ilhotas nos camundongos C57BL/6,
alteraes no fisiolgicas irreversveis na funo celular, enquanto que a diminuio da insulina nos camundongos
causadas por exposio crnica a concentraes elevadas C57BL/Ks enxertados permanece alterada. A medida mor-
de glicose. Embora o mecanismo de ao para a dessensi- fomtrica dos enxertos renais de ilhotas demonstra uma
bilizao da glicose parea ser expresso mais provavelmen- diminuio de 50 % no volume do enxerto em camundon-
te a nvel do aparelho exocittico da insulina ou das reser- gos C57BL/Ks diabticos aps 12 semanas, em compara-
vas de insulina dentro das clula , o mecanismo de ao o com os animais normoglicmicos ; essa diminuio
para a toxicidade da glicose pode estar a nvel da transcri- no foi observada nos camundongos C57BL6. Esses acha-
o do gene da insulina [85]. Por exemplo, em ilhotas de dos do nfase importncia da constituio gentica como
rato adulto em cultura, incubadas em vrias concentraes fator decisivo para a funo e sobrevivncia das clulas
elevadas de glicose durante 1 a 5 semanas [86], verificou- aps carga excessiva e constante de glicose, isto , condi-
se que: 1) a secreo de insulina diminui gradualmente em es que prevalecem no perodo que precede o desenvol-
funo da durao do tratamento crnico com glicose; 2) vimento tanto do diabetes tipo 1 quanto 2. Entretanto, nos
esta diminuio aparece mais cedo quando concentraes modelos in vitro acima mencionados, ainda no se deter-
mais elevadas so usadas no meio de cultura ; e 3)o defeito minou se a hiperinsulinemia transitria, induzida pela gli-
das clulas poderia ser revertido diminuindo a concen- cose, est envolvida com transcrio diminuda do gene
trao de glicose no meio de cultura ; e 4) o efeito no insulina. Considerando essas verificaes, relatou-se um
parece ser um fenmeno especfico glicose. Esses dados efeito inibidor da insulina sobre sua transcrio gentica
sugeriram que o efeito adverso da concentrao elevada no pncreas [91].
de glicose foi resultado de exausto prolongada e genera-
lizada das ilhotas. Os efeitos em cultura de vrias concen- Senescncia das ilhotas e a via apopttica - O controle
traes de glicose tambm foram estudados em ilhotas homeosttico da massa de clulas tanto em condies
humanas durante 7 dias [87]. Com concentraes elevadas normais quanto patofisiolgicas se baseia no equilbrio en-
de glicose, observam-se secreo defeituosa da insulina, tre proliferao celular, crescimento celular e morte celu-
induzida pela glicose, e contedo mais baixo de insulina. lar. No rato em crescimento normal, a maioria das clulas
Alm disso, essas alteraes so parcialmente reversveis. surge por neognese antes do nascimento, enquanto que
O fenmeno evidenciado por esses estudos chamado ade- da em diante derivam preferencialmente por replicao
quadamente de dessensibilizao das clulas pela glico- [92]. Nas vrias condies patofisiolgicas acima menci-
se, porquanto ocorre reverso aps um perodo relativa- onadas uma progresso pode ser observada 1) na deman-
mente curto de exposio glicose. Exposio mais pro- da levemente aumentada de clulas , como a induzida por
longada foi examinada nas linhagens de clulas pancreti- infuso crnica de glicose, observa-se principalmente hi-
cas, como a HIT-T15. Essas clulas perdem gradualmente perplasia das clulas (mas sem induo do gene reg pan-
sua habilidade para secretar insulina no decorrer de uma cretico, que mais provavelmente representa o processo
cultura de 6 meses, em meio contendo 11,1 mM de glico- de neognese que ocorre primariamente no tecido acinar
se. Esta diminuio na secreo de insulina est associada (dutal) ; 2) na demanda acentuadamente aumentada das
a queda acentuada no contedo de insulina e nos nveis clulas , como a induzida por pancreatectomia-90 %, ocor-
mRNA da insulina [88, 89]. Alm disso, clulas HIT-T15 rem hiperplasia das clulas e neognese. Contrastando,
cultivadas sob concentraes elevadas de glicose exibem devemos observar que, mesmo no pncreas em crescimen-
uma transcrio gentica de insulina menor e um defeito to normal, ocorre apoptose. Na verdade, um modelo mate-
importante na ligao GSTF (fator de transcrio sensvel mtico descreve : 1) um surto de morte das clulas du-
glicose) [89]. Finalmente, as clulas HIT-T15 em cultura rante o perodo neonatal, que termina pouco antes do des-
crnica, com uma concentrao elevada de glicose, apre- mame ; 2) um surto de neognese no estgio ps-desmame
sentam dano irreversvel [85]. (quando ocorre transio alimentar do contedo lipdico
Poderamos deduzir que um dos mecanismos, dessensi- para glicdico) [93] ; e 3) um aumento progressivo de mor-
bilizao ou glicotoxicidade, pode prevalecer em funo te das clulas como funo da idade no adulto [92].
dos antecedentes genticos do indivduo. Para examinar interessante observar que as clulas de rato in vitro ex-
esta possibilidade, cepas de camundongos suscetveis ao pressam fundamentalmente um programa apopttico que
diabetes (C57BL/Ks) e consangneos mais resistentes ativado quando mRNA ou a sntese das protenas esto
(C57BL/6) foram usadas para investigar se o dano fun- bloqueados [94]. Entretanto, a glicose prolonga a sobrevi-
o do enxerto de ilhotas, observado em receptores hiper- da das clulas de forma dose-dependente em cultura du-
glicmicos, pode ser revertido restaurando a normoglice- rante 1 semana, pois a porcentagem das clulas que so-
mia [90]. Ambas as cepas de camundongos apresentaram frem apoptose se reduz (49 % em glicose 3mM, 40 % em 6
secreo diminuda de insulina induzida pela glicose, aps mM e 9 % em 10 mM). Os parmetros ambientais e gen-
6 semanas de hiperglicemia induzida por aloxano, em com- ticos que levam as clulas morte ainda so desconheci-
Vol. 02, n 2, 1998
dos. A heterogeneidade das clulas , observada tanto para
critrios funcionais quanto estruturais [95-97] poderia de-
sempenhar uma funo? Seguindo a mesma linha de pen-
samento, parece que nem todas as clulas so suscetveis
ao efeitos destrutivos da autoimunidade [95]. Com relao
ao envolvimento do sistema imunolgico, o aparecimento
normal de corpos apoptticos em estgios diferentes do
desenvolvimento poderia levar a uma presena ainda que
transitria de macrfagos fagocitantes nas proximidades
das ilhotas de Langerhans. Neste contexto, a primeira le-
so observada nos modelos espontneos do diabetes tipo 1
como o rato BB e o camundongo NOD, a infiltrao de
clulas dendrticas e alguns tipos de macrfagos na perife-
ria das ilhotas de Langerhans logo aps o desmame [98,
99]. Alm disso, insultos s clulas como aqueles indu-
zidos pela administrao in vivo de estreptozotocina (STZ)
ou remodelagem da clula aps pancreatectomia-90 %,
geram um influxo mais ou menos rpido de clulas mono-
nucleares [100-102]. Com relao ao diabetes autoimune
induzido por baixas doses de STZ em camundongos, tam-
bm existe, no decorrer da doena, um controle gentico e
uma dependncia do sexo. [103, 104]. Portanto, no so-
mente a programao gentica mas tambm os hormnios amos salientar que os dados referentes a estmulo prolon-
podem afetar a diferenciao, a replicao e o tempo de
vida das clulas [50].
Finalmente, os estudos com transplantes de insulino-
mas ou glucagonomas em roedores tambm merecem aten-
o com relao aos mecanismos envolvidos na apoptose
das clulas endcrinas do pncreas. Est bem documenta-
do que os glucagonomas ou os insulinomas que podem ser
transplantados em roedores causam regulao seletivamen-
te orientada para baixo dos respectivos hormnios das ilho-
tas endgenas, sugerindo assim a existncia de um meca-
nismo de feedback negativo do fentipo do tumor trans-
plantado em relao s clulas correspondentes das ilho-
tas [84, 105]. Aps resseco do tumor, a funo endcri- rea total das ilhotas tambm aumenta com a idade, en-
na do pncreas recuperada e a proliferao das clulas quanto que o nmero de ilhotas parece permanecer virtu-
das ilhotas exibe um efeito de rebote passageiro. Um estu-
do usando morfometria, hibridizao in situ e fixao de
clulas apoptticas mostrou que a hiperinsulinemia em ratos
com transplante de insulinoma induz : 1) atrofia acentuada
das ilhotas ; 2) inibies seletivas das clulas dos genes
pr-insulina (I e II) e expresso do fator de transcrio do
gene insulina, IPF1/STF1 ; e 3) apoptose significativa das
clulas na ausncia de linfcitos infiltrantes [105]. De
acordo com essas verificaes, o exame dos efeitos de um
tratamento com insulina durante 6 dias sobre ratos adultos
mostrou que a quantidade de tecido endcrino no pncreas
diminuiu em 40 %, o mRNA pr-insulina, determinado pela
hibridizao in situ em 95 %, a quantidade de insulina ar-
mazenada em 90 %, e a proliferao das clulas das ilho-
tas em 60 %. Alm disso, a recuperao da capacidade de
sintetizar insulina no resulta imediatamente na normali-
zao das reservas de insulina e na liberao de insulina
[106]. Considerando esses estudos, entretanto, no se sabe
se hipoglicemia ou hiperinsulinemia prolongadas so o
componente chave do feedback que causa funo inibido-
ra das clulas in vivo e diminui a massa dessas clulas.
J observamos que : 1) in vitro, a presena de glicose evita
COMO AS CLULAS ENFRENTAM A HIPERGLICEMIA 67
que as clulas entrem em uma via apopttica [94] e esse
fenmeno pode tambm ocorrer in vivo ; 2) a prpria insu-
lina pode exercer uma influncia inibidora sobre a expres-
so de seu gene pancretico [91].
Envelhecimento e clulas - Resultados de estudos reali-
zados com animais de laboratrio no chegaram a um acor-
do sobre se a homeostase da glicose se deteriora como uma
caracterstica intrnseca do processo de envelhecimento
[107, 108]. Por um lado, vrios estudos realizados com
ilhotas de rato de pancreata isolada perfundida mostram
sntese diminuda da pr-insulina, converso da pr-insu-
lina em insulina, e secreo de insulina com o envelheci-
mento [109-113]. Por outro lado, maior nmero de clulas
e maior volume foram observados em ilhotas isoladas de
rato [110], assim como uso e oxidao aumentados da gli-
cose, e contedo aumentado de insulina foram encontra-
dos no pncreas intacto ou nas ilhotas isoladas de rato [107,
114-116]. Ainda no se sabe se essas diferenas observa-
das nos ratos esto relacionadas a diferentes procedimen-
tos de isolamento, condies de cultura e estmulo e/ou
formas de expressar os resultados. Neste contexto, dever-
gado (6 h) com glicose quase mxima (300 mg/dl), em
pncreas perfundido de rato, mostram que a sntese e a
secreo da insulina aumentam linearmente em funo da
idade [115]. Entretanto, quando se considera o contedo
de insulina, verificou-se que a secreo total estava signi-
ficativamente aumentada somente na terceira fase de se-
creo (2-6 h) em ratos mais velhos. Alm disso, quando
se considerou peso corporal total, tanto a sntese da insuli-
na quanto sua secreo total foram comparveis e no
mostraram diferenas especficas em relao idade. Em
camundongos, as observaes parecem mais homogneas
que nos ratos. Na verdade, em camundongos normais, a
almente inalterado [108, 117]. Em uma cepa padro de
camundongos, o contedo de insulina pancretica aumen-
ta, enquanto que o glucagon pancretico diminui [108, 117].
Alm disso, a funo das clulas , determinada como a
quantidade total de insulina liberada em resposta glicose
do pncreas perfundido in vitro, mostra um aumento rela-
cionado idade, sem quaisquer diferenas na cintica da
secreo de insulina entre camundongos jovens e velhos.
Foram encontradas fortes interaes estatisticamente sig-
nificativas entre o peso corporal e o DNA pancretico to-
tal, as reas das ilhotas, a insulina pancretica total e a
capacidade para secretar insulina que est proporcional-
mente aumentada na rea aumentada com clulas das ilho-
tas [117]. Em outro estudo, a liberao aumentada de in-
sulina por ilhotas perfundidas estimuladas pela glicose se
correlaciona bem com as alteraes na rea das ilhotas re-
lacionadas idade, com o contedo de insulina e com a
depurao acelerada da glicose no animal intacto [108].
Entretanto, existem diferenas genticas entre cepas con-
sangneas, produzindo homeostase anormal da glicose
com o envelhecimento. Na verdade, a anlise de camun-
dongos (+/+) normais da linhagem Aston (mantidos cru-
68 F.Homo-Delarche
zando camundongos heterozigotos para o gene (ob) no
cromossomo 6) mostrou que a utilizao da glicose era
precria em camundongos lactentes, melhor em adultos
jovens (10 semanas de idade) e sofreram modesta deterio-
rao em adultos mais velhos (30-60 semanas) [118].
importante observar que, nesta cepa, os nveis de insulina
plasmtica (tanto basais quanto estimulados) aumentaram,
mas a resposta hipoglicmica insulina diminuiu signifi-
cativamente com a idade, sugerindo deteriorao progres-
siva da sensibilidade dos tecidos insulina. Finalmente,
em seres humanos magros, idosos, com tolerncia normal
glicose, existe hiper-pro-insulinemia [119, 120] enquanto
que hiperinsulinemia pode ou no ser observada, e a depu-
rao da insulina permanece inalterada [119, 121]. Suge-
riu-se que, nos seres humanos, a hipersecreo da insulina
sob condies fisiolgicas (refeies mistas) seria a com-
pensao adequada resistncia insulina. Entretanto, com
demanda excessiva sobre as clulas (como infuso gra-
dativamente maior de glicose endovenosa), pode surgir um
defeito na secreo de insulina [121]. Finalmente, no est
claro at que ponto a resistncia insulina associada ida-
de um processo intrnseco de envelhecimento ou se re-
sulta de alteraes secundrias relacionadas idade como
adiposidade aumentada, atividade fsica diminuda, ou di-
eta modificada [122]. Assim sendo, demonstrou-se que,
em ratos com envelhecimento normal, tecidos especficos
desenvolvem resistncia enquanto outros permanecem sen-
sveis insulina, antes de ocorrerem alteraes nos nveis
plasmticos de insulina e glicose em jejum [123].
CONCLUSO
Em conjunto, esses dados do nfase notvel capaci-
dade das clulas normais enfrentarem uma carga de gli-
cose, no somente em termos de sensibilidade aumentada
glicose e sntese aumentada da insulina, como tambm
em termos de massa celular aumentada. A dessensibiliza-
o das clulas glicose pode ser vista como uma forma
pela qual elas se protegem contra trabalho excessivo e pos-
sveis efeitos prejudiciais do desencadeamento prolonga-
do da secreo de insulina. Falta determinar porque os efei-
tos da hiperglicemia crnica no mais so reversveis e
quando ocorre esta alterao. Esta perda de reversibilida-
de poderia estar ligada a : 1) um efeito limtrofe sobre a
massa das clulas b, pois ele surge aps pancreatectomia-
90 % e no 60 % ; e 2) algum input gentico que tornaria
as clulas mais suscetveis exausto e morte, no im-
porta os mecanismos envolvidos, que parecem ser diferen-
tes quando se considera os dois tipos de diabetes, e/ou
menor propenso hiperplasia adaptativa. Resta investi-
gar se a massa celular aumentada por neognese das ilho-
tas tambm depende da extenso da perda de clulas e/
ou de antecedentes genticos. Somos de opinio que todos
esses parmetros devem ser levados em considerao no
DMNID e no DMID, durante a fase pr-diabtica.
Diabetes & Metabolism
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 74-79

Reviso

DIABETES MELLITUS E TERCEIRA IDADE

E.C.O. NALIATO*, L. ZAGURY**

RESUMO - O aumento da expectativa de vida da populao mundial valorizou
o papel do tratamento das doenas crnico-degenerativas, que alcanam alta
prevalncia na populao idosa. O diabetes mellitus uma das doenas que
mais negativamente influenciam a sade desta camada da populao. Os autores
realizaram uma reviso bibliogrfica, abordando epidemiologia, patognese,
quadro clnico, complicaes e tratamento do diabetes mellitus em idosos.
Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 74-79.
SUMMARY - The worldwide increase in life expectancy has reinforced the
role of the management of chronic-degenerative illnesses that reach high
prevalence in the geriatric population. The Diabetes Mellitus is one of those
chronic diseases with deep negative influence on the elderly populations Health.
The authors present a review, considering epidemiology, pathogenesis, clinical
features, complications and treatment of diabetes Mellitus in the elderly. Diabetes
& Metabolism, 1998, 2

: Erika Cesar De Oliveira Naliato, Caixa Postal 92.415

- Centro - Terespolis - RJ. CEP: 25.951-970 ;
*Ps-graduada em Endocrinologia pela Pontifcia Universi-
dade Catlica (PUC-RJ) ** Chefe do servio de Diabetes do
Tel: (021)742-0058 e (021) 353-9455 Instituto estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE-RJ)
Vol. 02, n 2, 1998
O
Diabetes Mellitus se torna mais freqente com
o avanar da idade [1, 2, 3, 4, 5], afetando de
10 [3] a 20% [4] da populao com idade aci-
ma de 65 anos. A metade destes pacientes des-
conhece ser portadora da doena [1, 4]. Uma
vez que a populao idosa vem crescendo rapidamente, o
diabetes mellitus na terceira idade se apresentar, no sculo
XXI, como um serssimo problema de sade pblica [4].
EPIDEMIOLOGIA
Vrios estudos constataram um aumento progressivo
da prevalncia de diabetes mellitus com o envelhecimen-
to [1, 4].
Quando submetidos a screening com teste oral de tole-
rncia glicose, 50 % dos pacientes idosos diabticos des-
conheciam o fato de serem portadores da doena [1, 4]. A
prevalncia de diabetes se aproxima de 20 % em idosos de
origem caucasiana, mas ainda mais alta em negros, his-
pnicos, ndios Pima, micronsios, escandinavos, ameri-
canos de origem japonesa e em outros grupos [4].
O diabetes mellitus tende a ser mais comum em homens
com idade inferior a 80 anos e em mulheres acima de 80
anos. No se sabe se este achado se deve a um verdadeiro
aumento na incidncia sobre mulheres idosas ou a uma
mortalidade seletiva sobre a populao masculina [4
O ENVELHECIMENTO E AS ALTERAES
NO METABOLISMO GLICDICO
Atualmente, os estudos sugerem que o problema prim-
rio, nos idosos diabticos magros, seria o dficit na libera-
o de insulina. Os idosos diabticos obesos, por sua vez,
apresentariam tanto alterao na liberao de insulina,
quanto resistncia perifrica. Alteraes na liberao he- ve ou fatal aumenta exponencialmente com a idade [4, 7].
ptica de glicose e na atuao de outros hormnios re-
guladores do metabolismo glicdico no teriam papel im-
portante na patognese do diabetes mellitus tipo 2, nos ido-
sos [4].
FATORES DE RISCO PARA DIABETES
MELLITUS NOS IDOSOS
A obesidade parece ser o principal fator de risco, espe-
cialmente a do tipo central [4, 5]. Conduziria a resistncia
perifrica insulina, influenciando negativamente o meta-
bolismo glicdico [5].
A diminuio de atividade fsica, devido a mudanas
no estilo de vida ou limitao fsica, piora a resistncia
perifrica insulina e a hiperglicemia [5].
Na populao idosa, a coexistncia de doenas e o uso
concomitante de mltiplas drogas podem contribuir para a
deteriorao do controle glicmico [3, 4, 5].
Outros fatores de risco podem estar envolvidos no au-
mento da prevalncia de diabetes em idosos. Entre eles :
histria familiar de diabetes, principalmente materna [4],
DIABETES MELLITUS E TERCEIRA IDADE 75
ingesto de lcool [6], dieta com alto contedo protico ou
com cidos graxos poli-insaturados [6], alta ingesto de car-
bohidratos simples [4, 5], mudanas nos padres dietticos,
diminuio da funo renal, anormalidades eletrolticas e
aumento da atividade do sistema nervoso simptico [5].
APRESENTAO CLNICA DO DIABETES
MELLITUS EM IDOSOS
O diabetes mellitus frequentemente assintomtico
quando o diagnstico realizado atravs de exames de ro-
tina ou quando o paciente admitido em hospitais com
doena intercorrente [4].
Quando os sintomas existem so usualmente atpicos
(confuso mental, incontinncia urinria, diminuio de
auto-estima, deteriorao de rendimento profissional). Os
menos freqentes so os sintomas clssicos geralmente
atribudos a outras doenas [4].
comum o diagnstico se realizar aps o desenvolvi-
mento de complicaes [4].
EMERGNCIAS METABLICAS NOS
DIABTICOS IDOSOS
As emergncias metablicas so infrequentes, mas po-
tencialmente catastrficas, na populao diabtica idosa.
bito e incapacidade permanente podem ser conseqentes
a hipoglicemia em maior grau do que ocorre com diabti-
cos jovens [1]. A mortalidade pr emergncias hiperglic-
micas tambm aumenta muito com o envelhecimento, apro-
ximando-se de 50 % nos idosos [1, 4].
Hipoglicemia : a mais sria complicao do tratamento do
diabetes nesta faixa etria [38]. O risco de hipoglicemia gra-
Em idosos nodiabticos, alguns autores verificaram
menor liberao de um dos principais hormnios contra-
reguladores: o glucagon [4, 7]. Em relao adrenalina,
outro importante hormnio contra-regulador, alguns estu-
dos encontraram diminuio [4,7] e outros verificaram atra-
so [7] na sua liberao. O hormnio do crescimento pare-
ce ter sua resposta hipoglicemia atenuada [4, 7].
Considerando ainda o dficit de contra-regulao da gli-
cemia associado ao envelhecimento poderia haver dimi-
nuio do clearance de insulina e o conseqente aumento
da concentrao plasmtica [7].
Outros autores no identificaram qualquer alterao de
contra-regulao relacionada ao envelhecimento [4].
A disfuno cognitiva se soma aos dficits de contra-
regulao hormonal e de percepo de sintomas auton-
micos de hipoglicemia, que se encontra reduzida em ido-
sos. Essa associao agrava o evento hipoglicmico, im-
pedindo que o idoso tome as medidas necessrias para o
tratamento [4, 7].
Diabetes mellitus gravemente descompensado: A morta-
lidade secundria ao diabetes mellitus descompensado pode
76 E.C.O.Naliato e L.Zagury
se aproximar de 20 %. A idade o maior determinante da
mortalidade [8]. A sintomatologia de descompensao em
muitos casos, pode ser menos evidente em diabticos ido-
sos [8].
O diabetes mellitus de incio recente e o isolamento so-
cial so os principais fatores precipitantes de descompen-
sao grave [8].
A existncia de diabetes mellitus previamente no-di-
agnosticado ou de doenas associadas determina um pior
prognstico [8].
COMPLICAES CRNICAS DO
DIABETES MELLITUS NOS IDOSOS
A freqncia de complicaes macro e microvascula-
res, neuropatia autonmica e perifrica e lceras de mem-
bros inferiores cresce com o envelhecimento e com a du-
rao do diabetes mellitus [4].
Idosos diabticos tm duplicao do risco de infarto agu-
do do miocrdio, acidente vascular cerebral e insuficin-
cia renal, quando comparados a idosos no-diabticos [3].
Amputaes so 15 vezes mais freqentes em diabti-
cos e seu risco aumenta com a idade [3].
O desenvolvimento de complicaes crnicas est es-
treitamente relacionado ao controle metablico. A preva-
lncia de leses vasculares e neuropatia aumenta em dia-
bticos idosos com controle glicmico insatisfatrio [4, 9].
TABELA 1 - Complicaes crnicas nos diabticos idosos
Cardiovasculares:
Duplicao da morbi-mortalidade por doena
coronariana e acidente vascular cerebral.
Doena vascular perifrica:
Risco de amputao em diabticos aumenta com a
idade.
Aumento do risco de amputao de idosos em 10
vezes quando presente o diabetes.
Acuidade visual:
Cegueira acomete 3 % dos diabticos tipo 2 > 65 anos.
1/3 diabticos idosos tm algum grau de dficit visual.
Diabticos idosos tm maior risco para retinopatia e
glaucoma de ngulo aberto.
Prevalncia de edema macular aumenta com o enve-
lhecimento.
96 % dos diabticos tipo 2 > 65 anos apresentam cata-
rata ou afacia cirrgica.
10 % dos diabticos tipo 2 > 65 anos tm hipertenso
intra-ocular.
Doena renal:
Diabticos > 65 anos tm mortalidade por doena
renal 1,4 vezes maior que os no-diabticos.
Doena renovascular causa comum de disfuno
renal.
Complicao com reteno hdrica, sndrome cardio-
renal.
Diabetes & Metabolism
A Tabela I resume alguns dados sobres as complicaes
crnicas nos diabticos idosos.
FUNO COGNITIVA E ASPECTOS
PSICOSSOCIAIS EM DIABTICOS IDOSOS
O diabetes mellitus e a hiperinsulinemia esto relacio-
nados a arteriosclerose que pode resultar em disfuno cog-
nitiva e demncia [10].
Os idosos diabticos apresentam baixa performance em
vrios testes cognitivos e maior incidncia de depresso
[4]. As alteraes de funes cognitiva e afetiva esto di-
retamente relacionadas aos nveis de Hemoglobina A1c [1,
4, 10, 11], sugerindo uma associao com o controle me-
tablico.
As alteraes cognitivas associadas hipoglicemia so
geralmente transitrias. Entretanto, a hipoglicemia persis-
tente ou em episdios repetidos poderia levar a dano cere-
bral e demncia [11].
Dados referentes a diabticos idosos de pases desenvol-
vidos indicam que este grupo apresenta: baixa aceitao de
mudanas impostas pelo tratamento do diabetes, dificulda-
de de aprendizado e isolamento em relao famlia [12].
No Brasil, ao analisar a percepo de aspectos psicossociais
em diabticos idosos de classe mdia, Zagury [13] encon-
trou apenas a resistncia a modificaes impostas pelo tra-
tamento, em concordncia com a literatura .
SCREENING PARA DIABETES MELLITUS
EM IDOSOS
A Hemoglobina A1c vem sendo considerada um mto-
do com sensibilidade e especificidade baixas para scree-
ning [4, 9].
Em relao frutosamina, ainda se aguardam estudos
em populaes maiores de diabticos idosos [9].
O mtodo de escolha para screening o teste oral de
tolerncia com 75 mg de glicose, aplicado em condies
padronizadas e interpretado de acordo com os critrios do
National Diabetes Data Group [4, 9].
TRATAMENTO DOS DIABTICOS IDOSOS
O bom controle glicmico seria capaz de diminuir o
risco de incapacidade decorrente de acidente vascular ce-
rebral, infarto agudo do miocrdio, retinopatia, nefropa-
tia, piodermites, depresso, disfuno cognitiva e Sndro-
me Hiperosmolar Hiperglicmica No-cettica [4].
O primeiro objetivo do tratamento dos diabticos ido-
sos eliminar sintomas de hiperglicemia e controlar a mo-
bilizao e a oxidao de cidos graxos, o catabolismo pro-
tico e a produo excessiva de glicose [3].
O segundo objetivo minimizar o aparecimento de
complicaes crnicas, prevenindo a incapacitao des-
ses idosos [14].
Os nveis glicmicos aceitveis para diabticos ido-
Vol. 02, n 2, 1998
sos permanecem controversos e o grande desafio do tra-
tamento nessa faixa etria obter a mxima reduo na
freqncia de complicaes com o mnimo risco hipo-
glicmico [3, 14].
Uma abordagem tentar o melhor controle metablico
possvel : glicemia de jejum entre 100 e 120 mg/dl, glice-
mia psprandial < 180 mg/dl e Hemoglobina A1c at 1%
acima do valor normal [3]. Em outras situaes, especial-
mente em portadores de complicaes microvasculares em
estgio avanado, doena cardiovascular ou cerebrovascu-
lar, disfuno cognitiva e desordens neuropsiquitricas,
uma abordagem menos agressiva defendida [3, 14]. Os
valores-alvo seriam : glicemia de jejum < 140 mg/dl e gli-
cemia ps-prandial < 200 a 220 mg/dl [3, 4].
Dieta : A interveno sobre a dieta se mostra importante
no caso dos obesos, devido eficcia do emagrecimento
na diminuio da glicemia [4]. Entretanto, pode ser difcil
modificar hbitos dietticos antigos [2, 3, 14, 15, 16]. Alm
disso, alteraes fsicas, isolamento social e baixo poder
aquisitivo tambm dificultam a mudana do programa di-
ettico [2].
Diabticos idosos podem apresentar deficincia de mi-
nerais. Relatos de casos sugerem que muitos tm deficin-
cia de zinco. Suplementos de zinco podem melhorar a ci-
catrizao, o sistema imune e a funo sexual destes paci-
entes [2, 4]. Paolisso et al. [17] referem que a suplementa-
o de magnsio leva reduo da glicemia de jejum, au-
mento de liberao de insulina induzida pela glicose e au-
mento de sensibilidade insulina.
Exerccio : O exerccio melhora a tolerncia glicose e a
sensibilidade insulina em adultos jovens [18] e de meia-
idade [4], idosos com intolerncia glicose [18] e diabti-
cos de meia-idade [4, 18]. Os diabticos idosos podem se
beneficiar tanto do ponto de vista fsico, com melhora da
funo cardio-respiratria e da tolerncia glicose, quan-
to no bem-estar psicossocial [2, 3, 14].
Os riscos do exerccio em diabticos idosos incluem :
hipoglicemia (em pacientes tratados com insulina) [2, 14,
18], exacerbao de doena cardiovascular preexistente [3,
14, 18] e piora de complicaes crnicas de longa durao
[2, 18].
Devido alta incidncia de doena coronariana silenci-
osa em diabticos idosos, qualquer programa de treinamen-
to fsico deve ser precedido de testes para avaliao do
grau de tolerncia ao exerccio [2, 3].
Em relao ao tipo de exerccio a ser praticado, no h
consenso. Alguns autores aceitam qualquer exerccio que
se torne prazeroso, desde que iniciado de maneira lenta e
gradual [14]. Outros so a favor de exerccios de grau
moderado (ex.: bicicleta ergomtrica, caminhada, nata-
o) [2, 19].
Segundo a literatura, a maior parte dos diabticos ido-
sos abandona o programa de treinamento fsico [19].
Agentes anti-diabticos orais : Os idosos tendem a ser
mais sensveis ao efeito hipoglicmico dos agentes anti-
diabticos orais. Recomenda-se que sejam iniciados na
DIABETES MELLITUS E TERCEIRA IDADE 77
menor dose possvel, com aumentos progressivos. A pro-
babilidade de se atingir o objetivo teraputico com os hi-
poglicemiantes orais declina quando a glicemia de jejum
excede 200 mg/dl [14].
1 - Sulfonilurias : Estimulam a liberao de insulina pe-
las clulas beta do pncreas, aumentam os stios de liga-
o do receptor de insulina e diminuiriam a gliconeogne-
se [15, 16].
O maior xito do tratamento com as sulfonilurias ocor-
re em idosos com incio do diabetes aps os 40 anos, du-
rao de 5 anos, adeso ao programa diettico, sintomas
de hiperglicemia leves ou moderados e, no caso de tera-
pia combinada, quando a dose de insulina inferior a 40
unidades [16].
As sulfonilurias no devem ser utilizadas quando h
insuficincia heptica ou renal, em razo de, nestes casos,
aumentarem o risco de hipoglicemia grave [3, 14, 16].
A clorpropamida, alm de provocar hipoglicemi-
as acentuadas e/ou prolongadas, pode levar a secreo
inapropriada de ADH e efeito antabuse-like [4, 14]. Al-
guns efeitos colaterais menos frequentemente relacio-
nados ao uso de clorprapamida so rash cutneo, dis-
trbios gastrointestinais, discrasias sangneas e hepa-
tite txica [15].
Brodows [20] comparou o uso de glibenclamida com o
de glipizida, em diabticos idosos. As duas drogas resulta-
ram em controle glicmico e freqncia de eventos hipo-
glicmicos semelhantes.
Outro estudo comparou o uso de glibenclamida com o
de gliclazida, durante 6 meses. O controle glicmico foi
equivalente, mas a freqncia de episdios de hipoglice-
mia foi mais baixa com o uso de gliclazida. Os autores
consideraram esta ltima a sulfoniluria de escolha para
idosos [4].
O glimepiride, a nica sulfoniluria de terceira gera-
o, pode ser empregado como monoterapia ou em associ-
ao com insulina. Esta droga promove nveis de glicemia
semelhantes aos da glibenclamida com menor secreo de
insulina. Apesar de poucos estudos sobre o seu emprego
para o tratamento de idosos, parece que o glimepiride pro-
voca menos hipoglicemia [21].
2 Acarbose : um oligossacardeo inibidor das alfa-
glicosidases intestinais, responsveis pela digesto de car-
bohidratos complexos e dissacardeos [4, 15]. Resulta em
diminuio da glicemia ps-prandial [15, 16, 21]. Os efei-
tos colaterais ocorrem em trato gastro-intestinal: flatuln-
cia [15, 16], intolerncia gstrica [4], dor abdominal e di-
arria [16]. No h muita informao sobre o uso de acar-
bose nos idosos. Dois estudos de curta durao encontra-
ram reduo de Hemoglobina A1c e de glicemia ps-pran-
dial, em idosos diabticos no-insulinodependentes trata-
dos com acarbose [4].
3 Metformina : uma biguanida que reduz a produo
heptica e a absoro intestinal de glicose, aumenta a cap-
tao perifrica de glicose e a sensibilidade insulina [15,
16]. Pode ser empregada como agente isolado ou em asso-
78 E.C.O.Naliato e L.Zagury
ciao com sulfoniluria ou insulina.
O envelhecimento pode levar a diminuio de funo
renal, cardiocirculatria e respiratria, com diminuio do
clearance renal de metformina e conseqente aumento de
freqncia de hipxia tecidual, na populao idosa, ele-
vando o risco de acidose ltica. Por isso, recomenda-se a
avaliao de funes heptica e renal, antes de se prescre-
ver metformin para idosos. Alguns autores consideram a
idade acima de 70 anos uma contra-indicao absoluta para
essa medicao [15]. Outros no verificaram aumento dra-
mtico no risco de acidose ltica devido unicamente ao
envelhecimento, mas preconizam a monitorizao da fun-
o renal durante o seu uso [4].
Raramente causa hipoglicemia quando administrado iso-
ladamente [4, 16, 21], exerce influncia benfica sobre o
metabolismo lipdico [21] e conduz a perda ponderal, au-
xiliando no tratamento de diabticos obesos [4].
Insulina : A histria natural do diabetes mellitus tipo 2
indica que a maioria dos pacientes poder ser adequada-
mente controlada com dieta e drogas hipoglicemiantes orais
durante vrios anos. No entanto, cerca de 50 % desses pa-
cientes evoluem para uso de insulina [15].
Vrios regimes de administrao foram propostos para
os idosos :
Insulina noite : Freqentemente, o controle glicmico
insatisfatrio devido a falta de disponibilidade de insulina
no dia seguinte [14].
Insulina pela manh : Apesar da vantagem da aplicao
nica, as glicemias da tarde e da noite atingem valores mais
elevados devido diminuio da ao insulnica e s refei- 9 Cefalu WT, Ettinger WH, Bell-Farrow AD, Rushing JT. Serum fruc-
es [14]. Estima-se que cerca de metade desses pacientes
apresentam hiperglicemia noturna [4].
Terapia combinada [ Insulina + Sulfoniluria] : O esque-
ma preferido o BIDS (insulina noturna associada a sul-
fonilurias durante o dia). A insulina noturna teria como
objetivo melhorar a glicemia de jejum atravs da supres-
so da gliconeognese heptica. As Sulfonilurias admi-
nistradas durante o dia teriam como objetivo estimular as
clulas b a produzir insulina para atender a hiperglicemia
ps-prandial [14, 22]. Estudos vm demonstrando que a
terapia combinada resulta em melhora do controle glic-
mico, com emprego de doses menores de insulina, sem
ganho ponderal significativo [22].
Duas aplicaes dirias de insulina : Aplicao de in-
sulina de ao intermediria antes do caf da manh e do
jantar/ceia. Atualmente, a literatura o considera o mais ade-
quado esquema de insulinoterapia em idosos [2, 4]. Nor-
malmente, necessrio associar insulina de ao rpida
para controlar o aumento da glicemia ps-prandial [14].
Vrios autores so favorveis a prescrio de insulinas pr-
misturadas para diabticos idosos, devido maior facili-
dade de administrao [4, 14].
Diabetes & Metabolism
CONSIDERAES FINAIS
A populao idosa pode desenvolver as complicaes
micro e macrovasculares do diabetes mellitus. Est propen-
sa s conseqncias agudas da hiperglicemia, com um im-
pacto negativo na qualidade de vida e na sade. O esquema
para tratamento deve ser individualizado, com programas
educativos, dieta e exerccios. Se estas medidas forem insu-
ficientes, administrar anti-diabticos orais. Em caso de fa-
lncia secundria o emprego de insulina o prximo passo,
seja em associao com as drogas orais ou como monotera-
pia. O nvel-alvo de glicemia dever ser programado para
cada paciente, considerando reduo de freqncia de com-
plicaes e mnimo risco de hipoglicemia.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 80-86
Reviso
DOS RATOS DA AREIA AOS PACIENTES
DIABTICOS: O DIABETES MELLITUS
NO-INSULINO DEPENDENTE UMA
MOLSTIA DAS CLULAS ?
E. CERASI, N. KAISER, D.J. GROSS
RESUMO
Durante as duas ltimas dcadas tm sido debatido se o diabetes no-insulino
dependente (DMNID) causado por deficincia de insulina ou resistncia insulina.
Nesta reviso resumimos os dados que inequivocadamente indicam que a resposta
glicose est claramente alterada em pacientes com intolerncia glicose ou
com DMNID. Alm disso, foram revistos os achados sobre o Psammommys obesus
(o rato da areia), um animal com obesidade espontnea, resistncia insulina e
diabetes, que foi usado como prottipo para a DMNID hiperinsulinmica. Uma
grande proporo da insulina circulante neste animal est constituda de pr-
insulina e dos produtos de sua quebra, aparentemente resultante da
hiperestimulao das clulas pela hiperglicemia, acompanhada da depleo de
suas reservas de insulina. Estudos in vitro demonstram que esta toxicidade da
glicose pode ser reproduzida nas ilhotas do Psammomys, mas no em ratos
normais. Isto indicaria que a demanda aumentada para a produo de insulina
leva a aberraes na produo e processamento da pr-insulina somente em clulas
com defeitos intrnsecos (genticos?). Tambm chamamos a ateno para achados
clnicos que lanam dvidas sobre a importncia prtica da resistncia insulina
na homeostase da glicose em pacientes com DMNID. Nestes casos, doses
moderadas de insulina administradas por bombas de insulina podem induzir a
uma quase-normoglicemia no DMNID. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 80-86
Unitermos : Diabetes mellitus no insulino dependent, Psammomys obesus,
deficincia de insulina, resistncia a insulina, hiperinsulinemia, clulas .
: E. Cerasi, Departament of Endocrinology &
Metabolism, Hadassah University Hospital, 91120 Jerusalem,
Israel. Tel/fax: +972 2 6420740. E-mail : erol@md2.huji.ac.il.
SUMMARY
It has been debated for the past two decades whether non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) is caused by insulin deficiency or insulin resistance.
In this review we summarise the data which unequivocally indicate that insulin
response to glucose is grossly deficient in patients with impaired glucose
tolerance and NIDDM. Furthermore, we review the findings for Psammomys
obesus (the sand rat), an animal with spontaneous obesity, insulin resistance
and diabetes which has been used as the prototype for hyperinsulinaemic
NIDDM. A large proportion of circulating insulin in this animal consists of
proinsulin and its split products, apparently resulting from hyperglycaemia-driven
overstimulation of the cell, with depletion of its insulin stores. In vitro studies
demonstrate that this glucose toxic effect can be reproduced in Psammomys
islets but not in those of normal rats. This would indicate that increased demand
for insulin production leads to aberrations in proinsulin production and processing
only in cells with inherent (genetics?) defects. We also point to clinical findings
which cast doubt on the practical importance of insulin resistance for the glu-
cose homeostasis of NIDDM patients. In these cases, moderate doses of insulin
administered by insulin pumps can induce near-normoglycaemia in NIDDM.
Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 47-51
Key-words : non-insulin dependent diabetes mellitus, insulin deficiency, insulin
resistance, glucose tolerance, Psammomys obesus (the sand rat), cell function,
pro-insulin related peptides, hyperproinsulinaemia.
Vol. 02, n 2, 1998
T
em sido debatido por dcadas se o principal
mecanismo patognico no diabetes mellitus no-
insulino dependente (DMNID) um defeito das
clulas- ou da ao defeituosa da insulina [1-
4]. Pode a deficincia isolada de insulina ou re-
sistncia isolada da insulina produzir DMNID? Obviamen-
te, para o metabolismo normal da glicose, insulina precisa
no s estar presente como tambm ser capaz de exercer
sua ao. Em situaes extremas, defeitos isolados so to-
talmente suficientes para gerar um estado diabtico: paci-
entes pancreatectomizados ou pacientes muito magros com
DMNID precisam somente de reposio de insulina, en-
quanto nenhuma quantidade de insulina pode corrigir o
defeito metablico nos distrbios graves dos receptores de
insulina tal como o leprechaunismo.
Surge uma dificuldade quando so consideradas redu-
es menos extremas da secreo ou ao da insulina. Res-
posta insulnica glicose e sensibilidade insulina mos-
tram considervel variabilidade na populao normal [5-
8]. Ainda mais, em indivduos obesos com tolerncia nor-
mal glicose (TNG), em que a sensibilidade insulina
est reduzida enquanto alta a resposta insulina, a vari-
abilidade quase to grande, mostrando uma superposi-
o significante com os valores para indivduos magros
TGN. Assim, muitos indivduos com uma resposta insul-
nica muito baixa ou baixa sensibilidade insulina, apesar
disso mantm uma tolerncia normal glicose. Para tais
indivduos tornarem-se diabticos, o defeito primrio (se-
creo reduzida de insulina ou resistncia insulina) pre-
cisa se deteriorar com o tempo at que um nvel extrema-
mente baixo seja alcanado, o qual por si prprio sufici-
ente para induzir tolerncia prejudicada glicose (TPG).
A maioria dos pacientes com DMNID mostra resistn-
cia insulina quando avaliados pela tcnica de clampea-
mento hiperinsulinmico-normoglicmico. Enquanto sua
resistncia global insulina do tipo ps-receptor, altas
concentraes de insulina falham em normalizar a capta-
o corpo-total de glicose. Portanto, poder-se-ia esperar
ser o tratamento insulnico ineficiente em tais pacientes.
Surpreendentemente, no entanto, tratamentos insulnicos
fisiolgicos tal como a infuso contnua subcutnea de
insulina (ICSI) pode ser altamente eficiente no DMNID.
Controle excelente da glicemia pode ser obtido em paci-
entes com DMNID recentemente diagnosticados, resisten-
tes dieta, levemente obesos recebendo 0,6-0,8 U/kg de
insulina por dia, o que no diferente das doses da ICSI
usadas no DMID deficiente de insulina. Ao contrrio do
que se acredita, os resultados dos experimentos agudos de
clampeamento podem no ser de grande importncia para
a compreenso da regulao crnica da glicemia no diabe-
tes, e certamente no so crticos para a determinao da
estratgia teraputica.
Pacientes com DMNID no tm falta de insulina circu-
lante uma vez que os nveis de insulina plasmtica so usu-
almente ou normais ou acima do normal durante todo o
dia. Este fato a base do racional para se assumir que indi-
vduos diabticos so resistentes insulina. Entretanto, esta
uma viso esttica de um sistema regulador dinmico
onde causa e efeito se confundem. So as altas concentra-
CLULAS NA FISIOPATOLOGIA DO DMNID 81
es da glicemia o resultado da ao diminuda da insuli-
na, ou so as concentraes de insulina inapropriadas em
relao glicemia elevada ? Curvas de dose-resposta da
glicose versus insulina foram construdas a partir de dados
obtidos em experimentos agudos (p.e. [9]). Entretanto, por
motivos bvios, faltam dados sobre a hiperglicemia indu-
zida a longo prazo em indivduos normais. Mesmo para
indivduos com TGP, quando existe somente leve hipergli-
cemia ps-prandial, difcil prever que nveis plasmticos
de insulina ocorreriam se as clulas- fossem totalmente
normais. Estes indivduos so freqentemente obesos e
resistentes insulina e difcil correlacionar a resposta
insulina com a sensibilidade insulina de uma forma quan-
titativa, apesar de tentativas estarem registradas na litera-
tura [8, 10, 11]. O desenvolvimento extremamente lento
da TGP e DMNID no homem torna bastante difcil o teste
de hipteses patognicas alternativas. Sabe-se, por exem-
plo, que a sensibilidade corporal insulina diminui com a
idade. No entanto, no est claro se as freqncias aumen-
tadas de TGP e DMNID so o resultado de uma gradual
diminuio da sensibilidade insulina. Realmente, alguns
achados sugerem que este no precisa necessariamente ser
o caso uma vez que indivduos com TGP so insulino-re-
sistentes com a mesma freqncia que pacientes com
DMNID leve. Mais surpreendente, resistncia insulina
de magnitude comparvel foi demonstrada na prole sadia
de pacientes com DMNID [12].
FUNO DAS CLULAS- NA TGP E
DMNID
Estudos epidemiolgicos implicaram a hiperinsuline-
mia como um fator de risco para o diabetes, mostrando
que a prole de pai e me diabticos em que estivesse pre-
sente a resistncia insulina e hiperinsulinemia, tinha uma
incidncia mais alta de TGP e DMNID vrias dcadas mais
tarde [13]. Embora a resistncia insulina e hiperinsuline-
mia coexistiram em pacientes neste e em outros relatos
clnicos, hiperinsulinemia deixou de ser um fator de risco
para o diabetes quando a obesidade e glicemia foram leva-
das em considerao, em alguns estudos [14]. Algumas
discrepncias so resolvidas se a secreo de insulina
avaliada em relao sensibilidade insulina : a resposta
insulnica da primeira-fase glicose era normal apesar da
resistncia no estudo acima [13], contrastando com o au-
mento de 3 vezes da resposta insulnica encontrada em in-
divduos obesos resistentes insulina ou em mulheres gr-
vidas [4, 15].
Os aspectos cinticos da resposta insulnica glicose
pode ser melhor avaliada em testes intravenosos (IVGTT
ou clampeamento hiperglicmico). O mais notvel defeito
da resposta insulnica no DMNID aparece muito cedo, es-
tando marcadamente reduzida ou inteiramente ausente a
liberao da primeira-fase. Mesmo em pacientes com dia-
betes leve, o aspecto diminudo e demorado da resposta
insulnica bastante caracterstico. Este padro observa-
do em pacientes com DMNID obesos e magros, bem como
em pessoas com somente TGP. No entanto, quanto mais
84 E. Cerasi et al.
alta a glicemia de jejum do paciente, mais aplanada a res-
posta insulnica glicose (para uma reviso completa, veja
[16]). A resposta insulnica da segunda-fase pode estar
bastante pronunciada na TGP e no DMNID leve, como
resultado do efeito preparador da glicose, que amplifica a
taxa de secreo depois de estmulo prolongado [17]. No
DMNID avanado, a liberao de insulina da segunda-fase
tambm est reduzida. Estudos de dose-resposta glicose
no DMNID mostram que a capacidade mxima da respos-
ta insulnica da primeira-fase est gravemente reduzida [4].
A resposta da segunda-fase pode aumentar quando a gli-
cemia est muito elevada, com a curva da dose-resposta
inclinada para a direita. Achados semelhantes foram obti-
dos in vitro em ilhotas isoladas do Acomys Cahirinus, um
roedor modelo animal para o TGP. Comparado s ilhotas
do rato, o Vmax da resposta da primeira-fase estava redu-
zida, enquanto a liberao da segunda-fase mostrou Km
aumentado [18]. digno de nota que a obesidade, a qual
est acompanhada de secreo aumentada de insulina em
sujeitos controle, tem um efeito semelhante no DMNID : a
relao dose-resposta glicose-insulina em pacientes obe-
sos diabticos mostrou um aumento de 2-3 vezes no Vmax
da resposta insulnica quando comparada quela dos su-
jeitos magros, que foi semelhante s diferenas do Vmax
entre obesos e controles magros [4].
hiporresponsividade das clulas- tambm existe no pr-
diabetes? Em sujeitos com TGP, responsividade insulnica
reduzida glicose a regra, como j descrito em 1963
[19]. Isto ainda mais marcante quando considerada a
resposta insulnica da primeira-fase. Respostas insulnicas
baixas existem em ~ 20% dos sujeitos magros com TGN
[6], e tambm foi observada em crianas [20], o que no
surpreendente face significante heritabilidade da respos-
ta insulnica [21]. Depois de 5 a 15 anos de acompanha-
mento, a incidncia de TGP e DMNID foi 4-5 vezes maior
em sujeitos com respostas insulnicas inicialmente baixas
[22, 23]. Parece, portanto, que uma clula- incapaz de se
adaptar a mudanas na sensibilidade insulina e outros
fatores que exigem aumento da secreo de insulina pode
eventualmente sofrer uma descompensao metablica.
A RESPOSTA INSULNICA DEFICIENTE
NO DMNID EST RESTRITA GLICOSE?
A maioria dos pacientes que no secretam insulina em
resposta administrao de glicose respondem a secreta-
gogos no-glicose tais como arginina, glucagon, isoprote-
renol, etc. Esta observao levou aceitao do defeito da toxicidade ao nvel da clula-).
clula- no DMNID como sendo restrito ao no reconhe-
cimento da glicose. Entretanto, a situao de certa forma
mais complexa : a resposta insulnica aparentemente nor-
mal do paciente diabtico a agentes que agem sinergistica-
mente com a glicose devida hiperglicemia do paciente.
Assim, quando sujeitos-controle com hiperglicemia indu-
zida por infuso de glicose, so pareados com pacientes
diabticos, sua resposta insulnica arginina foi vrias
vezes maior do que nos pacientes com DMNID [24]. Tais
estudos sugerem que o defeito da clula- diabtica inclui
Diabetes & Metabolism
estmulos no-glicose e , portanto, no especfico para a
glicose. Entretanto, estes agentes so inativos na ausncia
da glicose, sendo amplificadores da liberao de insulina
induzida pela glicose. Realmente, a arginina aumentou o
nvel de insulina por um fator de 2-4 para todas concentra-
es de glicose, tanto em controles como em pacientes com
DMNID e TGP [25].
Sulfonilurias tambm necessitam de glicose para am-
plificar a liberao de insulina uma vez que a maior parte
do efeito observado em concentraes mdias e altas de
glicose tanto in vitro como in vivo. Em pacientes com
DMNID moderadamente hiperglicmicos, foram observa-
das respostas insulnicas agudas prximas do normal
administrao endovenosa da sulfoniluria. Entretanto,
quando combinada com uma variedade de doses de glico-
se, a habilidade das sulfonilurias de aumentar a sensibili-
dade da clula- para a glicose limitada [26]. Sob condi-
es teraputicas crnicas, as sulfonilurias parecem reter
sua ao estimulatria : o efeito insulinognico da glicose
estava aumentado de 50 a 100 % em pacientes com DM-
NID no incio do tratamento com sulfonilurias bem como
3 a 6 meses mais tarde [27, 28].
Estas observaes indicam que muitos dos dados dis-
ponveis sugerem que a resposta insulnica deficiente no
DMNID especfica para a glicose. A maioria dos outros
secretagogos da insulina dependem da glicose para ativar
a secreo, sendo a resposta insulnica final o resultado do
sinergismo com o efeito da glicose. Como a liberao de
insulina induzida pela glicose est diminuda no DMNID,
mesmo quando amplificada pelos secretagogos no-glico-
se, o resultado final resposta insulnica baixa.
PEPTDEOS RELACIONADOS
PR-INSULINA NO DMNID
No DMNID, a relao plasmtica de peptdeos relacio-
nados pr-insulina/insulina elevada. Portanto, hipoin-
sulinemia verdadeira mais prevalente nestes pacientes
do que previamente se pensava [29-32], uma condio que
contribui para a hiperglicemia uma vez que a pr-insulina
tm baixa atividade biolgica quando comparada insuli-
na. Hiperproinsulinemia se correlaciona positivamente com
o grau de hiperglicemia [32-34], enquanto a normalizao
da glicemia aumenta a produo endgena de insulina e
corrige a hiperproinsulinemia. Tais achados sugerem que
a glicose per se pode estar envolvida na origem do perfil
secretrio defeituoso da clula- (a assim chamada, glico-
Em muitos modelos animais de DMNID [35-38], hiper-
proinsulinemia est associada a uma reduo do contedo
pancretico de insulina. Ainda mais, seres humanos normais
que foram submetidos a hemipancreatectomia para doao
de rgo tinham, um ano depois, propores aumentadas de
molculas relacionadas pr-insulina circulantes, associa-
das com hiperglicemia leve em jejum e reserva de clulas-
reduzida [39]. Foi sugerido que um aumento da relao pr-
insulina/insulina nestas condies o resultado do estmulo
secretor constante da hiperglicemia, o qual no chega a ser
Vol. 02, n 2, 1998
atingido pelas capacidades biossintticas e processadoras
do hormnio da ilhota [36, 40].
Ainda, em outros estudos, p. e. envolvendo ces sub-
metidos a pancreatectomia parcial [41] ou seres humanos
maximamente estimulados pela administrao prolongada
de glicose, tolbutamida e glucagon [42], hiperproinsuline-
mia no foi observada.
Para melhor esclarecer os mecanismos responsveis pela
hiperproinsulinemia da DMNID, investigamos o Psam-
momys obesus (o rato da areia), um roedor do deserto que
desenvolve obesidade e resistncia insulina no laborat-
rio e , portanto, tido como um excelente modelo para a
sndrome de diabesidade da resistncia insulnica [35]. tes (rato Sprague-Dawley) responderam estimulao cr-
Amostras plasmticas de Psammomys hiperinsulinmicos,
resistentes insulina, foram analisadas por HPLC. Embo-
ra o hormnio circulante no Psammomys no-diabtico
consistiu predominantemente de insulina intacta, animais
diabticos tinham considerveis quantidades de pr-insu-
lina e os produtos de sua quebra, com insulina intacta sen-
do no detectvel em alguns animais [35]. A quantidade
mdia relativa de pr-insulina e intermedirios de conver-
so era muito mais alta nos diabticos quando comparada
ao grupo no-diabtico. Estas mudanas no foram devi-
das ao clearance plasmtico modificado das molculas
relacionadas pr-insulina uma vez que o contedo pan-
cretico de pr-insulina (comparado insulina madura to-
talmente processada) estava elevada de forma semelhante
no Psammomys diabtico. O fato de que o aumento da re-
lao pr-insulina/insulina no Psammomys diabtico re-
sultou da alta demanda de insulina ocasionada pela hiper-
glicemia foi mostrada quando os animais ficaram em je-
jum, reduzindo portanto a glicemia e normalizando os n-
veis circulantes de pr-insulina [35, 36]. Alm disso, o
contedo pancretico de IRI total no Psammomys diabti-
co sem jejum foi menos do que 10 % daquele dos animais
em jejum, com uma elevada relao pr-insulina/insulina.
Parece que a hiperglicemia nos Psammomys diabticos leva
a uma depleo das reservas de insulina e provavelmente a
liberao aumentada, pelas clulas- hiperestimuladas, de
grnulos imaturos ricos em peptdeos relacionados pr-
insulina.
A complexidade da situao in vivo, mesmo em ani-
mais experimentais como o Psammomys, tornou imposs-
vel analisar os mecanismos moleculares responsveis pe-
las mudanas do manejo da pr-insulina pelas clulas-.
Portanto, ilhotas derivadas do rato propenso ao diabetes,
Psammomys obesus, e do rato resistente ao diabetes, Spra-
gue-Dawley, foram cultivadas como camada nica em pla-
cas revestidas com matriz extracelular com o objetivo de
determinar se a elevao prolongada in vitro do nvel de
glicose poderia reproduzir o perfil secretor aberrante ob-
servado in vivo e se uma predisposio gentica ao diabe-
tes necessria para o efeito deletrio da hiperglicemia
sobre as clulas-. De fato, uma elevao ambiental da gli-
cose de 11 para 33 mM resultou em depleo parcial das
reservas de insulina das clulas-, que foi mais pronuncia-
da e apareceu mais precocemente nas ilhotas cultivadas do
Psammomys do que nas do Sprague-Dawley [43]. A gran-
de reduo do contedo de insulina das ilhotas do Psam-
CLULAS NA FISIOPATOLOGIA DO DMNID 85
momys depois de 3 dias de nveis altos de glicose foi acom-
panhada de um aumento do nvel relativo de pr-insulina,
que tornou-se mais pronunciado depois de 10 dias de gli-
cose elevada, alcanando 38 % versus 18 % das ilhotas
expostas concentrao mais baixa de glicose. As ilhotas
do rato Sprague-Dawley mostraram somente uma reduo
de 37 % no contedo de IRI depois de 10 dias com glicose
elevada (em contraste com a reduo de quase 70 % obser-
vada no Psammomys), com nenhuma mudana do conte-
do relativo de pr-insulina e seus intermedirios de con-
verso (que permaneceram em ~ 12 %) [43].
O fato de que ilhotas de um animal resistente ao diabe-
nica pela glicose com mnima reduo do contedo de in-
sulina e sem mudanas no processamento da pr-insulina,
contrastou com as mudanas dramticas observadas no
Psammomys propenso ao DMNID. Isto sugere que uma
diferena importante existe na sua capacidade biossintti-
ca, permitindo que ela suporte a demanda permanente de
insulina. tentador especular que a secreo aumentada
contnua das ilhotas do Psammomys revela uma deficin-
cia intrnseca nos mecanismos biossintticos da insulina,
levando a uma depleo das reservas de hormnio e ao
enriquecimento de grnulos imaturos contendo molculas
precursoras da insulina nas clulas-. Estes achados su-
portam a hiptese de que a disfuno DMNID-especfica
intrnseca s clulas- e no pode ser induzida pela de-
manda secretria excessiva isolada. Isto tambm apoia-
do pela falta de aumento da relao pr-insulina/insulina
em sujeitos obesos hiperinsulinmicos [44] e por vrios
estudos in vivo que no reproduziram a hiperproinsuline-
mia associada ao DMNID em animais e seres humanos
normais quando a carga secretora foi aumentada [29, 42].
Pode-se concluir que um aumento da secreo de insu-
lina provocado pela glicose crnica mais deletrio para
clulas- obtidas de um organismo propenso ao diabetes.
Resta ser determinado se isto reflete um trao gentico
expresso nestas clulas- (bem como o mecanismo espe-
cfico afetado por ele).
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Carta ao Editor
COMENTRIO SOBRE A REVISO DE E. CERASI, N.
KAISER E D.J. GROSS ENTITULADA DOS RATOS
DA AREIA AOS PACIENTES DIABTICOS : O
DIABETES MELLITUS NO-INSULINO DEPENDENTE
UMA MOLSTIA DAS CLULAS ?
E. ZIV, E. SHAFRIR
N
uma recente reviso, Dr. Cerasi e colegas dis-
cutiram a controvrsia sobre se a causa do di-
abetes mellitus no-insulino dependente (DM-
NID) resistncia ao da insulina ou um xam de produzir insulina [3, 4]. Nesta situao, somente
defeito da produo de insulina na clula-.
Eles ficaram a favor da segunda possibilidade e tomaram o
modelo do rato da areia como um exemplo de deficincia
funcional da clula- em vez de DMNID hiperinsulin-
mico. Dr. Cerasi e colegas destacam que a hiperglicemia
em pacientes com DMNID pode ser corrigida pela infuso
contnua subcutnea de insulina, enquanto que um clam-
peamento euglicmico-hiperinsulinmico mostrando resis-
tncia insulina pode no ser representativo de sua condi-
o. Sobre este ponto, gostaramos de ressaltar a marcante
discrepncia entre pacientes com DMNID conforme des-
crito por Cerasi et al. e os ratos da areia (embora preferi-
mos usar seu nome latino Psammomys obesus j que rato
da areia um apelido errneo desses roedores provenien-
tes de um ambiente arenoso). Tratamento com injees de
insulina ou implantes de insulina de longa ao no tm
qualquer efeito na hiperglicemia do Psammomys induzida
pela supernutrio relativa, por causa de uma considervel
resistncia insulina como mostrado pela deteriorao da
atividade do receptor de insulina tanto do msculo como
do fgado [1]. Um clampeamento euglicmico-hiperinsu-
linmico, mesmo quando realizado em nveis altos de in-
sulina (>300 mU/l) em Psammomys perfeitamente normo-
glicmicos, no aumenta a captao perifrica de glicose e Polinsia (para citar somente alguns poucos). Elas so
ou suprime a produo aumentada de glicose heptica. Da
mesma forma, a administrao de grandes quantidades de
insulina no induz hipoglicemia, a qual indicativa da
resistncia inata insulina deste animal [2].
: E.Ziv, Diabetes Research Unit and Department of
Biochemistry, Hadassah University Hospital, pob 2000, 91120
Jerusalem, Israel
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 87-88
O Psammomys dotado de um pncreas frgil. Se
mantido por vrias semanas numa condio de secreo
hiperestimulada de insulina, as clulas- degeneram e dei-
insulina externa pode manter a vida do animal e prevenir
cetose. Assim, o efeito benfico da insulina nesta fase
secundrio resistncia inicial, que a culpada pela su-
persecreo compensatria. Pouco antes desta fase, clu-
las- iro secretar insulina e peptdeos pr-insulina que
no foram totalmente processados at insulina por causa
da hiperestimulao [5, 6]. Isto indicativo de leses as
quais muito provavelmente resultam de exposio a uma
alta concentrao de glicose [7].
O DMNID tem certamente uma origem heterognea e
possvel que alguns pacientes mostrem ou um defeito pri-
mrio da secreo das clulas- que causa tolerncia pre-
judicada glicose ou um defeito assim diagnosticado quan-
do investigado depois de um perodo preliminar hiperin-
sulinmico. O Psammomys um modelo para aqueles pa-
cientes com DMNID nos quais a resistncia ao da in-
sulina aparece muito antes da deteriorao da funo das
clulas-. Existem populaes em que ocorre uma inci-
dncia muito elevada de DMNID e sndrome de resistn-
cia insulina (Sndrome X) quando elas tm acesso a uma
melhor nutrio e adotam uma vida abundante e sedent-
ria. Estas populaes incluem os ndios Pima, aborgenes
australianos e habitantes de certas regies da China, ndia
incapazes de suportar esta condio em virtude de seu ge-
ntipo de metabolismo econmico, exemplificado exce-
lentemente pelo Psammomys obesus. Portanto, ns suge-
rimos que a resistncia insulina deveria ser olhada como
um fator separado e independente que causa o DMNID,
primeiro por impedir a ao da insulina e somente depois
pela leso das clulas-.
88 E.Ziv et al.
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dent diabetes. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, 1853-1857.
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ty of islets from diabetes-prone Psammomys obesus to the delete-
rious effects of chronic glucose exposure. Endocrinology, 1996,
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 Diabetes & Metabolism
1998, 2, 89-90

Carta ao Editor

RESPOSTA DOS AUTORES AOS

COMENTRIOS DE E. ZIV E E. SHAFRIR
E. CERASI, N. KAISER, D.J. GROSS

possvel que a controvrsia relativa patofi-
siologia do diabetes mellitus no-insulino de-
pendente (DMNID) (resistncia insulina ver-
sus deficincia insulnica) permanecer entre
ns por algum tempo, mesmo entre cientistas
de uma mesma instituio ! Em termos simplistas, seria de
se esperar que a ala retroalimentada fechada da funo da
clula- - ao da insulina - glicemia, se autoregula a no
ser que ocorra falha extrema em um dos reguladores.
sabido que uma relao curvilnea negativa existe entre a
sensibilidade insulina e secreo da insulina [1]. Clu-
las- mostram uma capacidade funcional bastante redun-
dante e podem se adaptar a estados fisiolgicos (p.e. gra-
videz) ou patolgicos (p.e. excesso de hormnio do cres-
cimento ou cortisol) de resistncia insulnica pelo aumen-
to de vrias vezes da sua produo de insulina. Portanto,
a doses extremamente altas de insulina ; ainda, com o uso
de modelos fisiolgicos de administrao de insulina (CSII),
ns fomos capazes de induzir uma quase-normoglicemia em
pacientes com DMNID clssico de incio recente, com do-
ses dirias de insulina por volta de 0,6 U/kg, i.e. mesmas
doses usadas em pacientes com diabetes mellitus insulino-
dependente [6]. Resta ser mostrado se o Psammomys resis-
tente insulina tambm responde administrao fisiolgi-
ca de insulina (em vez do uso de injees dirias e implan-
tes de insulina de longa ao [5]).
8
Secreo de insulina (mltiplo basal)

enquanto a maioria dos sujeitos obesos so resistentes

insulina, no mais do que 20-25 % desenvolvem tolern- 6
cia glicose prejudicada (TGP) ou DMNID. Mesmo numa
populao especial como os ndios Pima, somente 40 %
so diabticos [2]. Assim, resposta reduzida insulina, 4
exceto em casos extremos tais como defeitos dos recepto-
res de insulina [3], no parece ser suficiente para induzir
ao diabetes.
Dr. Shafrir e colegas [4, 5] demonstraram de modo con- 2

vincente que o roedor Psammomys obesus resistente in- Ps propenso ao diabetes

sulina ; E ns concordamos totalmente com esta observa- Ps resistente ao diabetes
o. Estamos menos convencidos de que a resistncia ina- 0
ta insulina do Psammomys invalide a analogia com a ha- 0 5 10 15 20
bilidade de tratar pacientes com DMNID com insulina.
Glicose (mM)
amplamente aceito que pacientes com DMNID so altamente
resistentes insulina e portanto tm resposta pobre mesmo
FIG. 1. Curva de concentrao-resposta para o efeito agudo da glicose
sobre a secreo de insulina pelas ilhotas de Psammomys propenso ao

: E. Cerasi, Departament of Endocrinology &

Metabolism, Hadassah University Hospital, 91120 Jerusalem,
Israel. Tel/fax: +972 2 6420740. E-mail : erol@md2.huji.ac.il.
diabetes e resistente ao diabetes. As ilhotas isoladas foram pr-incuba-
das por uma hora em glicose a 3,3 mM seguida de uma segunda hora de
incubao em vrias concentraes de glicose. Os resultados so ex-
pressos como mltiplos da secreo basal a 3,3 mM de glicose.
90 E. Cerasi et al.
Num esforo elogivel, Dr. Ziv e colegas foram bem
sucedidos na identificao de duas linhagens de Psam-
momys obesus, uma com alta e uma com baixa incidncia
de DMNID, quando alimentados com dieta tpica hiperca-
lrica. Eles demonstraram que ambas linhagens so em
certo grau resistentes insulina [5]. Neste caso, porque
existe uma diferena na incidncia do diabetes ? Examina-
mos recentemente a funo das clulas- em ilhotas isola-
das das linhagens propensa ao diabetes e resistente ao dia-
betes de Psammomys jovens normoglicmicos. A Fig.1
mostra que inicialmente a curva dose-resposta para a se-
creo da insulina era normal no Psammomys resistente
ao diabetes, enquanto um desvio para a esquerda foi regis-
trado nas ilhotas do Psammomys normoglicmico propen-
so ao diabetes. Tal comportamento anormal da secreo
da insulina tambm foi observado em outros modelos de
DMNID, tal como o rato parcialmente pancreatectomiza-
do [7], ou em experimentos de toxicidade da glicose in
vitro [8]. Portanto, mantemos nossa concluso de que existe
um defeito primrio, talvez inato, da funo das clulas-
na subpopulao de Psammomys propenso ao diabetes e
destinado a desenvolver hiperglicemia na presena de re-
sistncia insulina. Eventualmente estes animais morrem
como resultado de grave insulinopenia e cetose, o estgio
terminal da falncia de suas clulas-.
At que ponto pode ser feita uma analogia entre o DM-
NID humano e o Psammomys ou qualquer outro modelo
animal ? Provavelmente nem mais nem menos do que a
analogia entre o DMID e o camundongo NOD ou o rato
BB. Os clnicos entre ns, especialmente na Europa, rara-
mente atendem pacientes com DMNID que lembre o dia-
betes dos ndios Pima. A maioria tm obesidade moderada
e apresenta reduzida secreo de insulina induzida pela
glicose, mesmo no estgio de TGP, se estudada com meto-
dologia correta e a interpretao feita tendo em mente a
fisiologia da ala retroalimentada da insulina-glicose [9].
Diabetes & Metabolism
Tais observaes sugerem que o DMNID no pode se de-
senvolver a no ser que as clulas- tenham uma habilida-
de deficiente de se adaptar demanda aumentada. Futuras
pesquisas deveriam se concentrar nos fatores que contro-
lam a adaptao da ilhota resistncia insulina, tanto ao
nvel da sntese e secreo de insulina como tambm na
replicao e morte da clula-.
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Artigo Or ig
Orig inal
iginal
EFEITO DA METFORMINA NA ATIVIDADE DA
TIROSINO QUINASE INSULINO-ESTIMULADA DE
ERITRCITOS DE MULHERES OBESAS COM
TOLERNCIA NORMAL GLICOSE
R. F. SANTOS*, R. NOMIZO*, A. BOPSCO*, B. L. WAJCHENBERG*, G. M. REAVEN**, S. AZHAR**
RESUMO
O objetivo deste estudo foi o de documentar o possvel efeito da administrao
de metformina por 12 semanas sobre a ligao da insulina a seu receptor e
sobre a atividade da tirosino quinase de eritrcitos solubilizados em 13 mulheres
obesas sadias sem histria de diabetes e com tolerncia normal glicose. Os
sujeitos do estudo receberam 850 mg de metformina, duas vezes ao dia, durante
12 semanas. Os resultados mostraram que a resposta das taxas plasmticas de
glicose uma sobrecarga oral de glicose no se modificaram depois da
metformina, mas que a resposta insulnica estava diminuda de forma significante
(p<0,001). Alm disso, tanto o nmero de receptores de insulina como a atividade
da tirosino quinase por receptor de eritrcitos solubilizados estavam
significativamente aumentadas depois da administrao da metformina. Uma
vez que o peso corporal e as concentraes plasmticas de glicose so
comparveis antes e aps o tratamento, o efeito da metformina sobre a ligao
da insulina a seus receptores e sobre a atividade da tirosino quinase pareceu
ser independente dessas duas variveis. Resumindo, a administrao oral de
metformina levou a um aumento da atividade da tirosino quinase ou dos
receptores de insulina nos eritrcitos, sugerindo que tal ao ocorre na ausncia
de qualquer alterao significante na concentrao da glicose plasmtica.
Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 91-98.
Unitermos : metformina, receptores de insulina, obesidade, tirosino quinase,
eritrcitos.
: S. Azhar, Research Career Scientist, VA Palo Alto
Health Care System, GRECC 182B, 3801 Miranda Avenue, Palo
Alto, CA 94304, USA ; Tel. : (415) 858-3933 ; Fax : (415) 855-
9437.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 91-98
SUMMARY
The purpose of this study was to document the possible effect of solubilised
erythrocytes on insulin-receptor binding and tyrosine kinase activity after 12
weeks of metformin administration to 13 healthy obese women with no history
of diabetes and normal glucose as evaluated by conventional criteria. Subjects
were given metformin 850 mg twice a day for 12 weeks. The results showed
that plasma glucose response to an oral glucose challenge did not change
following metformin, but that insulin response was significantly lower (p< 0.001).
In addition, both the number of insulin receptors and the tyrosine kinase activity
per receptor of solubilised erythrocytes were significantly greater following
metformin administration. Since both body weight and plasma glucose concen-
trations were similar before and after treatment, the effect of metformin on
insulin-receptor binding and tyrosine kinase activity appeared to be independent
of either of these variables. In summary, oral administration of metformin led to
an increase in tyrosine kinase activity or erythrocyte insulin receptors, suggesting
that such action occurs in the absence of any significant change in plasma glu-
cose concentration. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 143-148.
Key-words : metformin, insulin receptors, obesity, tyrosine, kinase, erythrocytes.
* Laboratrio de Nutrio Humana e Molstias Metablicas
LIM-25, Diviso Endcrina, Departamento de Clnica Mdica,
Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, Brasil e
** Geriatric Research, Education and Clinical Center, VA Palo
Alto heath Care System, Palo Alto, California, USA e
Department of Medicine, Stanford University School of
Medicine, Stanford, California, USA.
92 R. F. Santos et al.
U
m estudo prvio de Rossetti et al. [1] mostrou
que a administrao de metformina a ratos com
diabetes induzido pela estreptozotocina estava
associada a uma diminuio da concentrao
plasmtica de glicose, aumento da distribuio
de glicose mediada pela insulina e atividade aumentada da
tirosino quinase de receptores de insulina parcialmente pu-
rificados de msculo. Com base nestes dados, os autores
sugeriram que uma mudana na atividade da tirosino quina-
se poderia ter um papel na melhora da ao da insulina e
reduo das concentraes de glicose em ratos. Uma vez
que existe evidncia substancial que a atividade da tirosino
quinase est diminuda em receptores de insulina obtidos de
eritrcitos [2, 3], de tecido adiposo [4-6], msculo [7, 8] e
fgado [9] de pacientes com diabetes mellitus tipo 2, pare-
ceu importante determinar se a atividade da tirosino quina-
se no receptor de insulina poderia tambm aumentar em res-
posta metformina em humanos. Publicamos recentemente
os resultados de tal estudo [10] no qual foi mostrado que o
controle glicmico associado a 10 semanas de tratamento
com metformina levou a um aumento significante tanto da
atividade da tirosino quinase basal como da atividade da
tirosino quinase do receptor de insulina insulino-estimula-
do de eritrcitos solubilizados. Embora estes dados sejam
consistentes com o fato de que a melhora do controle glic-
mico induzida pela metformina seja secundria a um au-
mento da atividade da tirosino quinase do receptor de insu-
lina, tambm poderia ser argumentado que um aumento da
atividade da tirosino quinase secundrio diminuio das te de Ficoll (0,9 %)-Hypaque (33,9 %) e centrifugada a
concentraes da glicose plasmtica associadas ao tratamen-
to com metformina. Em outras palavras, a mudana da ati-
vidade da tirosino quinase no precisa ser um efeito espec-
fico da metformina no receptor de insulina mas simples-
mente uma funo da glicotoxicidade [11] diminuda, se- que a 4oC por 10 minutos a 1.000 x g. Os eritrcitos sedi-
cundria habilidade da metformina de melhorar o controle
glicmico. O presente estudo, envolvendo a administrao
de metformina a mulheres obesas com tolerncia normal
glicose [12], foi realizado como uma tentativa de resolver
este problema. Uma vez que a hipoglicemia raramente, ou
nunca, ocorre com a monoterapia com metformina [13], foi
considerado que este protocolo experimental seria seguro e
que o estudo de pacientes no-hiperglicmicos tornaria pos-
svel discernir um efeito direto da metformina na atividade
da tirosino quinase de receptores de insulina de eritrcitos
solubilizados, independente de uma mudana significante
da concentrao de glicose plasmtica.
MATERIAIS E MTODOS
Sujeitos - A populao do estudo consistiu de 13 mulhe-
res obesas sadias (mdia da idade 41 2 anos) com um
ndice de massa corporal (BMI) > 28,0 kg/m2 (mdia 33,1
1,5), sem histria de diabetes e um teste normal de tole-
rncia glicose de acordo com os critrios convencionais
[12]. Todos sujeitos foram admitidos ao Centro Clnico de
Diabetes, Hospital das Clnicas da Escola de Medicina,
Universidade de So Paulo, Brasil, e o consentimento ps-
informao foi obtido de todos pacientes.
Diabetes & Metabolism
Antes do incio da metformina, sangue foi colhido de-
pois de jejum de 12 horas para medida da glicose plasmtica
[14], concentraes de insulina [15] e isolamento de eritr-
citos para estudos da atividade da tirosino quinase e ligao
insulina-receptor. Os sujeitos receberam uma carga de 75 g
de glicose e sangue foi colhido aps 30, 60, 90, 120 e 180
minutos para medida da glicose plasmtica e concentraes
de insulina. Aps o teste de tolerncia glicose, metformina
foi iniciada na dose de 850 mg, duas vezes ao dia, e todos
sujeitos foram acompanhados ambulatorialmente a interva-
los de duas semanas por 12 semanas. Eles foram readmitidos
ao Centro Clnico de Diabetes depois de trs meses de trata-
mento com metformina e todas avaliaes basais foram re-
petidas. Todos 13 sujeitos completaram o estudo sem quei-
xas significativas. A ingesto calrica e nveis de atividade
permaneceram constantes e o BMI mdio praticamente no
se alterou (32,9 1,4 vs. 33,1 1,5 kg/m2).
Preparao das membranas de eritrcitos humanos e re-
ceptores de insulina solubilizados - Fantasmas de eritr-
citos foram preparados como descrito por Grigorescu,
White e Kahn [16], com pequenas modificaes. Resumi-
damente, amostras de sangue de 80 ml foram colocadas
em tubos heparinizados e centrifugadas a 400 x g por 10
minutos em temperatura ambiente. O plasma foi ento re-
tirado por aspirao e os eritrcitos sedimentados foram
ressuspendidos em dois volumes de soro fisiolgico. A
suspenso de eritrcitos diludos foi colocada em gradien-
frio a 1.000 x g por 10 minutos (4oC). A camada de mon-
citos e o sobrenadante foram aspirados do resduo de eri-
trcitos, o qual foi ressuspendido em soro fisiolgico e
sujeito a uma segunda centrifugao sobre Ficoll-Hypa-
mentados (essencialmente livres de contaminao de ou-
tros tipos de clulas) foram ressuspendidos em 400 ml de
tampo 5mM Tris fosfato, pH 8,0, contendo fluoreto de
fenilmetilsulfonil (50 mM) e aprotinina (1 mg/ml) a 4oC
por 1 hora. As membranas (fantasma) foram juntadas por
centrifugao a 20.000 x g por 30 minutos a 4oC e lavadas
por 4 ou 5 vezes em tampo Tris-fosfato a 0,5 mM conten-
do os mesmos inibidores de protease. A lavagem final foi
feita em HEPES 50 mM, pH 7,6. O resduo de membranas
lavadas foi solubilizado em 10 ml de tampo HEPES a 50
mM contendo fluoreto de fenilmetilsulfonil (50 mM), apro-
tinina (1mg/ml) e Triton X-100 (1%) por 2 h a 4oC. Subse-
qentemente, a suspenso foi centrifugada a 105.000 x g
por 90 minutos a 4oC para recuperar a frao sobrenadante
contendo as protenas solubilizadas da membrana.
Preparao de receptores de insulina parcialmente purifi-
cados - O extrato de membrana solubilizado Triton X-100
foi cromatografado (duas vezes) numa coluna contendo 2
ml de Ricin II-agarose. Antes da aplicao da amostra, a
coluna Ricin II-agarose foi pr-equilibrada com ~ 35 ml de
tampo de coluna (0,15 M NaCl, 50 mM HEPES, pH 7,4 e
Triton X-100). Depois da aplicao da amostra, a coluna foi
lavada extensivamente com tampo de coluna (70 ml). As
glicoprotenas ligadas coluna foram ento eludas com 3
94 R. F. Santos et al. Diabetes & Metabolism

ml de tampo de coluna contendo lactose 0,1 M. O material
eludo foi usado para a medida da atividade do receptor de
insulina e atividade da tirosino quinase associada ao recep-
tor de insulina. A concentrao protica dos eluatos foi esti-
mada pelo mtodo de Bradford [17].
Ligao da insulina s preparaes de receptores de in-
sulina solubilizados - Ligao da insulina [125I-Tir A14] s
preparaes de receptores purificados pela Ricin II agaro-
se foi determinada como descrito previamente [3, 10].
Resumidamente, eluatos de Ricin II-agarose (protena 10-
40 mg) foram incubados com insulina [125I-Tir A14] (~
25.000 DPM) mais quantidades crescentes de insulina por-
cina no marcada (as concentraes totais de insulina no
ensaio variaram de 0,05 a 15 nM num volume final de 200
ml de tampo contendo HEPES 50 mM, pH 7,6,Triton X-
100 0,025 %, lactose 25 mM, albumina de soro bovino 1
mg/ml e NaCl 0,15 M). Depois de incubao a 4oC por 18-
24 h, a insulina [125I] ligada ao receptor foi separada da
insulina livre pela tcnica de precipitao PEG [18]. Cem
microlitros de gamaglobulina bovina 0,3 % e 300 ml de
polietilenoglicol 20 % (PEG) foram adicionados a cada
tubo e os tubos foram ento agitados e incubados por 15
min a 4oC antes de serem centrifugados a frio a 3.000 x g.
O sobrenadante foi aspirado e cada resduo foi lavado em
2 ml de PEG 10 % em HEPES 10 mM, pH 7,4, a 4oC. Os
tubos foram centrifugados novamente e o sobrenadante
tagem de cintilao lquida e as contagens obtidas na au-
sncia de substrato exgeno foram subtradas. A atividade
da tirosino quinase expressa em picomis, 32P (fosfato)
incorporado no poli Glu:Tir (4:1). min-1 . mg protena -1.
Anlise estatstica dos resultados - Todos dados so rela-
tados como mdia DP a no ser que indicado em contr-
rio. As anlises estatsticas foram feitas pela anlise de
varincia one-way e two-way e pelo teste-t pareado de Stu-
dent. Diferenas foram consideradas como estatisticamente
significante em p < 0,05.
RESULTADOS
As concentraes da glicose e insulina plasmtica an-
tes e depois de uma sobrecarga de 75 g de glicose so
mostradas na Figura 1. Estes resultados confirmam que a
tolerncia glicose foi normal antes da administrao de
metformina e no se modificaram depois do tratamento.
Os nveis plasmticos de insulina foram levemente, mas
significantemente, menores (p< 0,0001, two-way ANOVA)
depois do tratamento com metformina.
10
[A]
Depois

aspirado antes de ser determinada a radioatividade de cada 8 Antes

resduo num contador gama. Todas anlises foram realiza-
das em duplicata. A radioatividade associada ao resduo
Glicose (mN)

na presena de insulina no marcada (0,7 mM) foi tomada 6

como a ligao no-especfica da insulina [125I-Tir A14].

Esta ligao no-especfica foi subtrada da radioatividade 4
total. Todos valores de ligao relatados representam liga-
o especfica da insulina e so expressos como pmol de
insulina [125I-Tir A14] ligada por miligrama de protena. 2
Dados dos estudos de ligao foram analisados pelo mto-
do de Scatchard [19] usando um programa ligand de
0
Munson e Rodbard [20] para se obter estimativas dos sti- 0 30 60 90 120 150 180
os de ligao e afinidade hormonal do receptor.
800 [B]
Medida da atividade da tirosino quinase estimulada pela
insulina - A atividade da tirosino quinase foi medida com o *
*p < 0.0001
uso de poli Glu:Tir (4:1) como substrato exgeno [3, 10]. 640
* *
Preparaes de receptores de insulina parcialmente purifi-
cados (15-30 mg protena/ml) foram pr-incubadas com ou
Insulina (pM)

*
480
sem concentraes crescentes de insulina (0,3 a 3.000 nM)
em 100 ml de tampo de incubao (50 mM HEPES, pH
7,6, lactose 50mM, NaCl 0,15 M, Triton X-100 0,05% e 1 320
*

mg/ml de albumina srica bovina) em temperatura ambien-

te (22 oC) por 60 minutos. A fosforilao do substrato ex- *
geno foi iniciada pela adio de 50 mM [g-32P] ATP (0,7 160

mCi/nmol), MgCl2 e 2 mg/ml poli Glu:Tir (4:1) (concentra-

o final). A reao foi terminada depois de 20 min pela 0
aplicao de 20 ml da mistura da reao a um quadrado de 0 30 60 90 120 150 180
Tempo (minutos)
papel de fosfocelulose Whatman (P81). Os papis foram
ento precipitados e extensivamente lavados com cido fos-
frico 75 mM como descrito [3, 10]. A quantidade de 32P FIG.. 1. Respostas da glicose e insulina plasmticas glicose oral antes
() e depois (........) do tratamento com metformina. Grfico de cima
incorporada ao poli Glu:Tir (4:1) foi determinada por con- [A], glicose; grfico de baixo [B], insulina.
Vol. 02, n 2, 1998 METFORMINA E A TIROSINO QUINASE 95

Os parmetros de ligao da insulina dos receptores de TABELA I. Parmetros de ligao de insulina para receptores de insulina
solubilizados de eritrcitos humanos de sujeitos obesos com um teste
insulina dos eritrcitos dos pacientes antes e depois do tra- normal de tolerncia glicose antes e depois do tratamento com me-
tamento com metformina so mostrados na Tabela I. A li- tformina.
gao insulnica foi medida pela incubao de receptores
de eritrcitos solubilizados e purificados pela agarose-Ri- Bmax Kd (nM)
cin II [3, 10] com insulina [125I-Tir A14] na presena de protena picomis/mg
quantidades crescentes de insulina no marcada. As cur-
vas de competio foram ento transformadas em marcas Antes do tratamento 0,525 0,102 1,96 0,20
Depois do tratamento 0,595 0,074* 1,97 0,21
de Scatchard [19, 20]. Em cada caso, o equilbrio da liga- p < 0,001 NS
o insulnica foi caracterizado por uma marca curvilnea
de Scatchard, sugerindo a presena de componentes de li- * Os valores so a mdia DP de 13 experimentos separados. As esti-
gao de alta e de baixa afinidade (dados no mostrados). mativas de stios de ligao (concentraes de receptores, Bmax) e afi-
nidade hormonal do receptor (Kd) foram derivadas das marcas de Sca-
A atividade mdia da ligao de alta afinidade de 13 mar- tchard, como descrito em Materiais e Mtodos.
cas Scatchard individuais antes e depois da metformina
est indicada na Tabela I. Estes dados demonstram que a
ligao mxima de alta afinidade (Bmax) estava aumentada TABELA 2. Atividade da tirosino quinase estimulada pela insulina de re-
significativamente (p < 0,001) em eritrcitos de sujeitos ceptores de eritrcitos de sujeitos obesos com OGTT normal antes e
obesos depois do tratamento com metformina. Contrastan- depois do tratamento com metformina.
do, a aparente constante de dissociao (Kd) para os stios
de ligao de alta afinidade, como determinado pelas mar- Antes Depois P
cas de Scatchard, foi semelhante antes e depois do trata-
mento com metformina. Quinase basal 6.871.0 7.91.0 <0.001
Quinase total 13.281.57 18.34 2.49 <0.001
A habilidade das diferentes concentraes de insulina Quinase estimulada 6.411.23 10.442.04 <0.001
de estimular a fosforilao do substrato exgeno [poli Glu pela insulina
:Tir (4:1)] foi estudado em preparaes de receptores puri- Ka (nM) 1.330.71 1.510.41 NS
ficados de lecitina de dois grupos. A Figura 2 ilustra o
efeito da pr-incubao de preparaes de receptores por Resultados so a mdia DP de 13 experimentos separados. Ka = a
concentrao de insulina necessria para metade da mxima ativao da
60 minutos com diferentes concentraes de insulina na atividade da tirosino quinase.

14 p < 0.0001
*

12
(p mol(32P) em Poli Glu: Tir (4:1)/mg protena/min)

p < 0.0001

10 *
Atividade da Tirosina Quinase

Depois
Antes

p < 0.002
6 *

0
0.01 0.1 1.0 10 100 1000
Insulina (nM)

Fig. 2. Tirosino quinase do receptor de eritrcitos solubilizados estimulada pela insulina de sujeitos obesos antes (oo) e depois (. .) do
tratamento com metformim. Os resultados so a mdia DP de 13 medidas individuais.
Vol. 02, n 2, 1998 METFORMINA E A TIROSINO QUINASE 97

fosforilao mediada pela tirosino quinase do substrato DISCUSSO

exgeno usando [g-32P] ATP como doador de fosfato. Es-
tes resultados indicam que houve uma estimulao signifi- Nossos resultados indicam que a administrao de me-
cativamente maior da atividade da tirosina quinase pelos tformina a mulheres obesas com tolerncia normal gli-
eritrcitos depois do tratamento com a metformina em cose estava associada a um aumento da ligao insulina-
qualquer concentrao testada de insulina. Ainda mais, os receptor e da atividade da tirosino quinase de eritrcitos
resultados da Tabela II mostram que a atividade basal, to- solubilizados e que o aumento da atividade da tirosino
tal e aumentos progressivos da tirosino quinase devidos quinase persistiu quando os dados foram expressos por
insulina (insulino-estimulada) foram significativamente receptor de insulina. As mudanas decorrentes do trata-
maiores depois do tratamento com metformina. No entan- mento com metformina em mulheres obesas no diabti-
to, as concentraes de insulina exigidas para metade da cas foram semelhantes quelas previamente mostradas em
estimulao mxima da atividade enzimtica (valores Ka) comparaes das mesmas variveis em eritrcitos obtidos,
foram essencialmente idnticas antes e depois do tratamen- antes e depois de tratamento com metformina, de mulhe-
to com metformina. res com diabetes mellitus no-insulino dependente (DM-
Para continuar a avaliar o efeito da metformina na ativi- NID) e com hiperglicemia de jejum significativa [10]. As-
dade da tirosino quinase de receptores de insulina solubi- sim, as mudanas na ligao insulina-receptor e da ativi-
lizados, a habilidade da insulina de estimular a atividade dade da tirosino quinase podem ser dissociadas da habili-
da tirosino quinase foi normalizada para a atividade liga- dade da metformina de abaixar as concentraes de glico-
dora da insulina. Os resultados deste clculo mostram que se plasmtica em pacientes com DMNID.
o valor foi significativamente aumentado (p < 0,0001) de- O fato de que as concentraes da glicose plasmtica
pois do tratamento (Fig. 3). Assim, a atividade da tirosino no mudam depois da administrao da metformina con-
quinase aumentada no receptor vista no paciente tratado sistente com resultados prvios que mostram que a me-
com metformina foi independente de qualquer mudana tformina no reduz a concentrao da glicose plasmtica
na atividade ligadora da insulina. em indivduos normoglicmicos [13]. Entretanto, a resposta
insulnica plasmtica glicose oral foi significativamente
menor depois do tratamento com metformina, o que suge-
re a seguinte explanao para nossos achados : Pode ser
postulado que a administrao de metformina leva a um
aumento tanto da ligao insulina-receptor como da ativi-
32 dade da tirosino quinase. Estas mudanas poderiam ser
devidas a um efeito direto da metformina ou, pelo menos
* p < 0.0001 no caso do receptor de insulina, serem secundrias dimi-
[p mol [32P] em Poli Glu: Tir (4:1)] / min / p mol ligao de insulina

28
nuio da resposta insulnica plasmtica [21]. Em qual-
quer caso, elas so claramente independentes de qualquer
24 mudana na concentrao plasmtica da glicose. Como
resultado dessas mudanas ao nvel do receptor-insulina, a
Atividade da Tirosina Quinase

habilidade da insulina de estimular a sada da glicose plas-

20 mtica e/ou inibir a produo heptica de glicose estariam
aumentadas, exigindo portanto menos insulina para a dis-
tribuio de uma sobrecarga aguda oral de glicose. Esta
16
formulao atrativa porque ela traz uma explanao sim-
ples e coerente para os dados experimentais. Ainda mais,
12 ela consistente com as observaes de Rossetti et al. [1]
que encontrou que o tratamento com metformina de ratos
diabticos levou a aumentos tanto na distribuio da glico-
8
se mediada pela insulina como da atividade da tirosino
quinase dos receptores de insulina isolados do msculo.
4 Por outro lado, uma vez que as concentraes de glicose
no sangue foram menores em ratos diabticos tratados com
metformina, os achados de Rossetti et al. no necessaria-
mente significam que a metformina tem um efeito direto
Depois Antes na atividade da tirosino quinase. Neste contexto, vale no-
tar que a adio de metformina a receptores de insulina do
tecido adiposo in vitro no aumenta a atividade da tirosino
quinase [22, 23]. Entretanto, outros dados demonstram que
a administrao aguda oral de metformina leva a uma ati-
Fig. 3 Atividade insulino estimulada da tirosino quinase de preparaes
de eritrcitos de sujeitos obesos antes ( ) e depois ( ) do tratamento com vidade aumentada da tirosino quinase dos receptores de
metformina normalizada para atividade ligadora da insulina. Resulta- insulina do fgado do rato [24]. Assim, a inabilidade de
dos so a mdia DP de 13 medidas individuais. demonstrar um efeito in vitro da metformina na atividade
98 R. F. Santos et al.
da tirosino quinase no invalida este mecanismo de ao
in vivo. Consequentemente, no h motivo para se rejeitar
a possibilidade de que o efeito anti-diabtico da metformi-
na possa ser explicado pelo menos em parte pela atividade
aumentada da tirosino quinase do receptor de insulina. Os
resultados do presente estudo sugerem que tal ao pode
ser discernida na ausncia de uma mudana significante
da concentrao plasmtica da glicose.
Agradecimentos - Este estudo est baseado em trabalho
apoiado pelo Office of Research and Development (R&D),
Medical Research Service, Department of Veterans Affairs
(VA) e verbas de pesquisa do Conselho Nacional de De-
senvolvimento Cientfico e Tecnolgico, CNPq, Brasil
(#303203/87-0 e #823020/90-8).
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resistance : Evidence for potentiation of insulin-induced transloca-
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(fa/fa) Zucker rat adipocytes. Endocrinology, 1993, 133, 304-311.
24 Grigorescu F, Laurent A, Chanvanieu A, Capony JP. Cellular me-
chanism of metformin action. Diabete Metab, 1991, 17, 146-149.

Artigo Or ig
Orig inal
iginal
ACESSO DOS EPTOPES DA APOLIPOPROTENA
B-100 HUMANA NO DIABETES INSULINO
DEPENDENTE : RELAO COM O AMBIENTE
LIPDICO DA SUPERFCIE DE PARTCULAS
ATEROGNICAS
O. ZIEGLER (1), L. MJEAN (2), B. IGAU (3), J.-C. FRUCHART (3),
P.DROUIN (1), C. FIVET (3)
RESUMO
As modificaes fisicoqumicas (composio e conformao) das lipoprotenas The physicochemical modifications (composition and conformation) of
que contm a apolipoprotena B-100 (apo B-100) foram estudadas em pacientes
diabticos insulino dependentes tipo 1, normocolesterolmicos, adequadamente
controlados. Foram estudados trinta e um pacientes diabticos do sexo masculino,
normocolesterolmicos, (colesterol srico < 6,50 mmol/l) e 31 controles saudveis
do sexo masculino, normolipmicos, com idades e ndices de massa corporal
ajustados. O colesterol e os fosfolpides contendo colina foram determinados
no soro total e em duas subfraes de lipoprotenas contendo ou no apo B (LpB
e Lp no B, respectivamente). Essas subfraes foram separadas por precipitao
com concanavalina A. A apo B-100 total e duas partculas de lipoprotenas
definidas de acordo com seu acesso ao eptope da apo B-100 foram determinadas
usando respectivamente anticorpos anti-apo B policlonais e dois monoclonais
que reagiram com eptopes especficos na molcula da apo B. Apesar de um
perfil lipdico clssico (nveis de colesterol e triglicerdeos) bastante normal no
plasma dos pacientes em comparao com o dos controles, uma depleo do
contedo srico de fosfolpides contendo colina e mais especificamente de
partculas LpB foi observada nos pacientes diabticos. Diminuio no contedo
de colesterol tambm foi observado nas partculas LpB. A anlise imunolgica
demonstrou um nmero aumentado de partculas de lipoprotenas (uma condio
anteriormente relacionada a cardiopatia coronariana) e imunoacesso diminudo
de um eptope da apo B-100 conformacionalmente expresso. Essas alteraes
conformacionais estavam correlacionadas com modificaes nos fosfolpides
de superfcie das partculas LpB. Conclui-se que anormalidades suts na
composio e conformao de lipoprotenas aterognicas contendo apo B
ocorrem no diabetes mellitus tipo 1. Essas modificaes estruturais podem ser um
fator responsvel pela taxa aumentada de aterosclerose no diabetes, apesar da
existncia de um perfl lipdico clssico normal. Diabetes & Metabolism, 1998, 2,
99-104.
Unitermos : aterosclerose, apo B-100, eptopes, lpides, diabetes mellitus tipo 1
: C. Fievet, SERLIA et INSERM U325, Institut Pasteur,
59019 Lille Cdex France, Tel : (33) 03-20-87-77-52 ; Fax :
(33) 03-20-87-73-60.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 99-104
SUMMARY
lipoproteins containing apolipoprotein B-100 (apo B-100) were studied in
normocholesterolaemic adequately controlled Type I insulin-dependent diabetic
patients. Thirty-one normocholesterolaemic (serum cholesterol < 6.50 mmol/l)
diabetic male patients and 31 age- and body mass index-adjusted healthy
normolipaemic male controls were studied. Cholesterol and choline-containing
phospholipids were measured in total serum and in two lipoprotein subfractions
containing or not apo B (LpB and LpnoB respectively). These subfractions were
separated by precipitation with concanavalin A. Total apo B-100 and two
lipoprotein particles defined according to their apo B-100 epitope accessibility
were determined using respectively anti-apo B polyclonal and two monoclonal
antibodies that reacted with specific epitopes on the apo B molecule. Despite a
classical lipid profile (cholesterol and triglyceride levels), which was quite nor-
mal in plasma from patients as compared to controls, a depletion of choline-
containing phospholipid content in serum and more specifically in LpB particles
was observed in diabetic patients. Decreased cholesterol content was also
observed in LpB particles. Immunological analysis demonstrated an increased
number of lipoprotein particles (a condition previously related to coronary artery
disease) and decreased immunoaccessibility of a conformationally expressed
apo B-100 epitope. These conformational changes were correlated with modifi-
cations of the surface phospholipid environment of LpB particles. It is concluded
that subtle abnormalities in the composition and conformation of atherogenic
apo-B-containing lipoproteins occur in Type 1 diabetes mellitus. These structu-
ral modifications may be one factor accounting for the increased rate of
atherosclerosis in diabetes, despite the existence of a normal classical lipid
profile. Diabetes & Metabolism, 1996, 22, 179-184.
Key-words : atherosclerosis, apoB-100, epitopes, lipids, Type 1 diabetes mellitus.
(1) Service de Mdecine G du CHU de Nancy and Dpartement
de Nutrition et des Maladies Mtaboliques de lUniversit de
Nancy I, Hpital Jeanne dArc, Toul. (2) INSERM U308, rue
Lionnois, Nancy. (3) SERLIA and INSERM U325, Institut
Pasteur, Lille, France.
100 O. Ziegler et al.
E
m geral, o diabetes est associado a um au-
mento da morbidade e da mortalidade atribu-
das a causas cardiovasculares, e, em particu-
lar, incidncia aumentada de cardiopatia co-
ronariana [1]. A verdadeira natureza desta re-
lao ainda no foi esclarecida e o papel dos lpides plas-
mticos e das lipoprotenas ainda no foi adequadamente
determinado. Maior risco cardiovascular relatado em pa-
cientes diabticos insulino dependentes (tipo 1), embora
as concentraes de lpides plasmticos frequentemente se-
jam normais [2]. Realmente, a aterognese pode estar as-
sociada a um metabolismo alterado das apolipoprotenas
ou a anormalidades suts na estrutura de certas lipoprote-
nas [3-7].
A composio das lipoprotenas de baixa densidade
(LDL) pode variar, dependendo da existncia de diferen-
tes estados com origens metablicas, clnicas, farmacol-
gicas ou dietticas. Essas alteraes na composio indu-
zem alteraes na conformao das lipoprotenas e podem
resultar em um metabolismo anormal e em aterosclerose
acelerada [8-12]. As modificaes na conformao que
ocorrem na superfcie das LDL podem ser estudadas atra-
vs de uma abordagem imunolgica, isto , acesso ao ep-
tope da apo B-100 [13-15]. Na verdade, a modulao da
expresso do eptope da apo B depende da conformao
das lipoprotenas, que, por sua vez, est sujeita a altera-
es induzidas pela composio lipdica e/ou tamanho das
partculas. Investigamos um caminho que poderia elucidar
o paradoxo : alto risco de aterosclerose e nveis lipdicos
normais no diabetes mellitus tipo 1. Dois anticorpos mo-
noclonais anti-apo B anteriormente caracterizados foram
usados para estudar as modificaes no ambiente lipdico
da superfcie de partculas de lipoprotenas contendo apo
B (LpB) em pacientes diabticos tipo 1, normocolestero-
lmicos, em relao a certas alteraes no acesso munol-
gico dos eptopes da apo B-100.
MATERIAL E MTODOS
Pacientes - O estudo incluiu 31 pacientes caucasianos do
sexo masculino, normocolesterolmicos (nveis de coles-
terol plasmtico abaixo de 6,50 mM), com diabetes melli-
tus tipo 1 adequadamente controlado. O diagnstico e a
classificao do diabetes se baseou nos critrios do Natio-
nal Diabetes Data Group 16. Todos os pacientes seguiam
uma dieta normocalrica e eram tratados com terapia con-
vencional com insulina (3 injees por dia, n = 19, ou com
um regime dividido e misto, n = 12). A glicose sangnea
era monitorada nos prprios domiclios usando o sistema
Dextrostix (Ames Laboratories, Elkhart, IN, USA). Seis
pacientes apresentavam antecedentes de retinopatia dia-
btica, 12 neuropatia perifrica e um cardiopatia coronari-
ana. Os pacientes com nefropatia (proteinria maior que
500 mg/24h no foram includos no estudo e aqueles que,
alm da insulina, recebiam outros medicamentos que in-
duziam alteraes nos lpides ou nas lipoprotenas tam-
bm foram excludos.
Trinta e um indivduos caucasianos saudveis, do sexo
Diabetes & Metabolism
masculino, foram escolhidos como controles entre pesso-
as que procuravam o Centro de Medicina Preventiva do
Instituto Pasteur (Lille, Frana) para um check-up. Da
mesma forma que os pacientes, estes indivduos no havi-
am tomado medicamentos durante no mnimo 3 meses antes
de serem includos e eram normocolesterolmicos. O n-
vel de glicose sangnea em jejum era normal e no apre-
sentavam histria familiar de diabetes mellitus. Foram com-
binados com os pacientes de acordo com idade ( 2 anos)
e ndice de massa corporal ( 5 %; IMC = P/A2, onde P
o peso expresso em kg e A a altura expressa em metros).
As caractersticas clnicas relevantes dos dois grupos cons-
tam da Tabela I.
TABELA 1 - Caractersticas clnicas dos grupos estudados
Pacientes Controles
diabticos (n = 31)
(n = 31)
Idade (anos) 37.3 13.9 36.7 14.4
Durao do
diabetes (anos) 17 2
Altura (m) 1.74 0.07 1.74 0.08
Peso (kg) 72.2 12.2 71.6 11.0
IMC 23.8 3.2 23.7 3.03
HbA1C (%) 6.9 1.4
Dose de insulina (U/kg
de peso corporal/dia) 0.80 0.22
Glicemia em jejum (mM) 11.8 6.6 4.6 0.5
Os valores so as mdias SD. IMC = P/A2, onde P o peso expresso
em kg e A a altura expressa em metros.
Anticorpos anti-apo B - Anticorpos policlonais convenci-
onais foram criados em bodes e purificados quanto afini-
dade em um imunosorbente especfico, conforme j descri-
to [17]. Dois anticorpos monoclonais (MAbs)(BL3 e BL5)
foram produzidos em um sistema de mieloma em bao de
camundongo e purificados conforme j descrito [18]. A atri-
buio de seu eptope estava localizada em molculas apo
B-100 [19]. O MAb BL3 define um eptope seqencial na
regio do C terminal da apo B-100, no resduo 4.355. Uma
organizao conformacional est envolvida na formao do
eptope para o Mab BL5, que portanto reconhece determi-
nantes antignicos conformacionalmente expressos.
Anlise bioqumica - Sangue venoso foi coletado aps
um jejum noturno de 12 horas. HbA1c foi realizada por
cromatografia lquida de alta presso em resinas Biorex
(faixa normal 4,2-5,6 %). A glicose plasmtica foi deter-
minada pela tcnica da glicose oxidase (Beckman Gluco-
se Analyser, Beckman, Fullerton, CA, USA). Permitiu-se
que o sangue usado para as determinaes de lpides e apo
B coagulasse. O soro foi separado a 3.000 rot/min durante
15 minutos aps 1 a 2 horas. As amostras foram mantidas
a 4oC na presena de conservantes durante no mais do
Vol. 02, n 2, 1998 EPTOPES DA APOLIPOPROTENA B-100 NO DIABETES TIPO I
que 3 dias. Esses aditivos (e suas concentraes finais)
foram os seguintes : EDTA (0,27 mM), cido cis-amino-
caprico (0,9 mM), cloranfenicol (0,6 mM) e glutationa
(0,3 mM).
O colesterol total (CH), os triglicerdeos (TG) e os fos-
folpides contendo colina (PL) (totalizando aproximada-
mente 90-95 % dos fosfolpides totais) foram medidos en-
zimaticamente usando mtodos automatizados [20]. Par-
tculas de lipoprotenas contendo apo B (LpB) foram sele-
tivamente precipitadas pela concanavalina A (Con A) [21].
Pipetou-se o sobrenadante que foi ento avaliado quanto a
nveis de CH e PL. Essas determinaes correspondiam ao
contedo de CH e PL em partculas que no continham
apo B (Lp no B-CH, Lp no B-PL, respectivamente). O
CH e os PL de LpB (LpB-CH e LpB-PL) foram obtidos
pelas diferenas entre as determinaes totais dos soros.
Detalhes sobre o procedimento do teste de precipitao
com Con A e sua especificidade e exatido foram discuti-
dos em outro trabalho [20].
A apo B total e a apo B ligada a partculas de lipoprote-
nas reconhecidas pelos MAbs BL3 e BL5 foram determi-
nadas atravs de imunoensaios ligados a enzimas no com-
petitivas [17, 18]. Esses dados sobre a apo B so relatados
respectivamente em termos de eptopes da apo B e da apo
B total expressos nas partculas Lp BL3 e Lp BL5. Os re-
sultados so dados em unidades quantitativas (g/l) para as
apo B e em unidades arbitrrias (AU) para Lp BL3 e Lp
BL5; um valor mdio arbitrrio igual a 100 foi atribudo
para a expresso de cada eptope no grupo controle.
Os coeficientes inter-ensaios de variao para lpides
totais, lpides da subfrao lipoprotenas e apo B total va-
riaram de 3,8 a 10,8 % (respectivamente 5,7 e 7,1 % para
Lp BL3 e Lp BL5).
Glicosilao das LDL e afinidade dos anticorpos mono-
clonais anti-apo B pela apo B-100 - LDL de plasma hu-
mano foram preparadas a partir de plasma euglicmico fres-
co obtido em jejum de doadores saudveis normais (N-
LDL) e de 3 outros pacientes diabticos hiperglicmicos
(glc-LDL) cujos nveis HbA1C variavam de 10,8 a 12 %.
Esses quatro preparados LDL foram isolados por ultracen-
trifugao sequencial usando KBr para ajuste da densida-
de (d = 1.019 - 1,063 g/ml). Seu contedo de apo B foi
avaliado antes e aps precipitao da protena com isopro-
panol [22]. A glicosilao ligada s LDL dos pacientes
diabticos foi determinada quantitativamente usando o
ensaio do cido trinitrobenzenosulfnico para lisina livre,
dosando o contedo de apo B e resduos do aminocido no
terminal NH2 [23] em fraes especificamente eludas em
sorbitol em uma coluna de cromatografia de afinidade des-
tinada a dosar a hemoglobina glicosilada (Glyco Test, Pi-
erce Chemical Co., Rockford, IL, USA).
As porcentagens relativas da protena glicosilada varia-
ram de 8 a 10 % para os preparados LDL dos pacientes
diabticos. Para determinar a afinidade aparente dos MAbs
anti-apo B (N-LDL e glc-LDL), efetuamos um radioimu-
noensaio em fase slida, em que os quatro preparados de
lipoprotenas foram determinados como competidores em
um ensaio de deslocamento competitivo, de acordo com um
101
protocolo anteriormente detalhado [24]. O ligande foi N-
LDL marcado com 125I. As inclinaes das curvas de des-
locamento competitivo foram calculadas e comparadas [25].
Anlise estatstica - Os resultados so expressos como a
mdia SD. O teste de Wilcoxon para sries pareadas foi
usado para comparar os pacientes diabticos com os contro-
les e as correlaes foram avaliadas usando o teste do coefi-
ciente de correlao Spearman Rank. A anlise estatstica
foi realizada usando o programa Statview (Statview TmII.
Brain Power, Inc., Calabasas, CA. USA; Abacus Concepts,
Inc., 1986). O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comi-
t de tica do Hospital da Universidade de Nancy.
RESULTADOS
Antisoros policlonais e os MAbs BL3 e BL5 produzi-
ram linhas de regresso cujas inclinaes para quaisquer
das trs glc-LDL diferentes no diferiam significativamente
em relao s N-LDL (Tabela II), sendo que as curvas de
competio podiam ser sobrepostas. Assim, cada um des-
ses anticorpos reconheceu eptopes especficos da apo B
expressos igualmente por todos os preparados contendo
LDL, com uma afinidade aparentemente idntica no im-
portando se as LDL estavam mais ou menos glicosiladas.
Tabela II. Reatividade imunoqumica de preparados LDL glicosilados e
normais
Anticorpos Anti-apo B Monoclonal
policlonal BL3 BL5
glc-LDL1 2.20 0.11 2.22 0.12 1.96 0.03
glc-LDL2 2.23 0.06 2.15 0.07 1.99 0.10
glc-LDL3 2.27 0.14 2.26 0.07 1.98 0.05
N-LDL 2.19 0.14 2.93 0.01 1.96 0.12
Os dados referem-se inclinao das curvas de deslocamento competi-
tivo descritas em Materiais e Mtodos. Correspondem a preparados con-
tendo LDL de 3 diferentes pacientes hiperglicmicos (glc-LDL1,2,3) e
doadores saudveis normais (N-LDL). Os resultados so expressos como
a mdia SD e so uma compilao de experincias em triplicata.
A Tabela III apresenta informaes sobre as lipoprote-
nas de ambos os grupos de estudo. Nenhum perfil lipdico
aterognico foi observado nos pacientes diabticos quanto
comparados aos controles. Os nveis de CH total, TG, Lp
no B-CH e Lp no B-PL no diferiram para os dois gru-
pos, enquanto que os PL totais (p < 0,01), Lp B-CH (p <
0,05), Lp B-PL (p < 0,001) e apo B total (p < 0,05) dimi-
nuram nos pacientes diabticos. Os eptopes reconheci-
dos pelos MAb BL3 foram expressos em torno de 100 nos
pacientes diabticos e nenhuma diferena significativa foi
encontrada entre os nveis de Lp BL 3 nos dois grupos. As
alteraes mais notveis foram observadas para o eptope
reconhecido pelo MAb BL5, observando-se uma diminui-
o (p < 0,01) nos pacientes quando comparados aos con-
102 O. Ziegler et al. Diabetes & Metabolism

TABELA III. Lipoprotenas em pacientes diabticos e controles TABELA IV. Relao do imunoacesso ao contedo de fosfolpides con-
tendo colina (PL) ou colesterol (CH) das partculas de lipoprotenas
que contm apo B.
Pacientes pa Controles
diabticos (n = 31)
(n = 31) Lp B-PL Lp B-CH
Colesterol total (mM) 4.97 0.80 NS 5.29 0.76 Controles (n = 31)

Colesterol LpB (mM) 2.76 1.01 * 3.24 1.09 Lp BL3 + 0.51** + 0.42*
Lp BL5 + 0.39* + 0.55*
Colesterol Lp no B (mM) 2.21 0.58 NS 2.05 0.76
Lp BL3/apo B 0.05NS 0.17NS
Triglicerdeos totais (mM) 1.00 0.55 NS 1.18 0.60
Lp BL5/apo B + 0.11NS + 0.35*
Fosfolpides totais (mM) 2.76 0.43 ** 3.11 0.48
Pacientes diabticos (n = 31)
Fosfolpides LpB (mM) 1.09 0.40 *** 1.64 0.51
Lp BL3 + 0.60** + 0.48**
Fosfolpides Lp no B (mM) 1.66 0.42 NS 1.48 0.66
Lp BL5 + 0.43* + 0.48**
Apo B (g/l) 0.71 0.28 * 0.88 0.31
Lp BL3/apo B 0.10NS 0.19NS
Lp BL3 (AU) 96 34 NS 100 42 Lp BL5/apo B + 0.10NS + 0.06NS
Lp BL5 (AU) 70 36 ** 100 40 Combinados (n = 62)
Lp BL3 (apo B) 154 88 ** 122 56 Lp BL3/apo B 0.26* 0.17NS
Lp BL5 (apo B) 97 28 * 114 36 Lp BL5/apo B + 0.28* + 0.30*

Os valores correspondem s mdias SD. pa Os valores representam os
nveis de significncia : NS, no significativo; *, p < 0,05; **, p < 0,01;
***, p < 0,001 (teste de Wilcoxon para sries pareadas). Os fosfolpides
contendo colina foram considerados fosfolpides totais pois seus nveis
se aproximavam de 90-95 % de fosfolpides.
Os valores so coeficientes de correlao (teste Spearman Rank). Lp
BL3 e Lp BL5 representam o nmero de eptopes para os MAbs BL3 e
BL5, respectivamente. Lp BL3 /apoB e Lp BL5 /apoB representam o n-
mero relativo de eptopes para os MAbs BL3 e BL5, respectivamente.
NS = no significativo; * p < 0,05; ** p < 0,01.

troles. Entre os determinantes antignicos da apo B como
um todo, houve um nmero relativo mais elevado de ep-
topes expressos para MAb BL3 nos pacientes diabticos
do que nos controles, pois uma proporo significativa-
mente mais elevada de BL3 /apo B (p < 0,01) foi determi-
nada para o grupo dos pacientes. Inversamente, nos paci-
entes, observaram-se menos eptopes relativos expressos
para MAb BL5 (p < 0,05), em comparao com os contro-
les. No grupo de diabticos, nenhuma correlao foi en-
contrada entre quaisquer dos parmetros bioqumicos ou
imunolgicos estudados e HbA1C, glicose sangnea em
jejum ou durao do diabetes. Como era de se esperar, os
nveis de apo B totais e Lp B-PL ou Lp B-CH estavam
positivamente e significativamente correlacionados em
ambos os grupos (p < 0,001). O mesmo aconteceu para os
nveis de apo B totais e o nmero de eptopes para os MAb
BL3 ou BL5 (p < 0,0001) (no apresentado). Alm disso,
correlaes positivas e significativas foram encontradas em
ambos os grupos entre Lp B-PL ou Lp B-CH e o nmero
de eptopes para Mab BL3 ou BL5 (Tabela IV). Quando os
nveis de Lp B-PL ou Lp B-CH variaram, o nmero relati-
vo de eptopes expressos para MAb BL3 (Lp BL3 /apo B)
ou BL5 (Lp BL5 /apo B) mostrava uma tendncia para se
alterar, embora de forma diferente (Tabela IV). Quando
pacientes e controles foram considerados separadamente,
essas variaes no atingiram um nvel significativo. Como
o nmero relativo de eptopes levava em considerao o
nmero diferente de partculas Lp B entre os grupos, com-
binamos pacientes com controles e procuramos correla-
es no grupo como um todo. Neste caso, quando Lp B-
PL diminua, um aumento no nmero relativo de eptopes
para MAb BL3 era observado (p < 0,05), enquanto que o
nmero relativo de eptopes para Mab BL 5 diminua (p <
0,05). Quando Lp B-CH diminua, no havia alterao sig-
nificativa no nmero relativo de eptopes para MAb BL3
mas, novamente, um nmero relativo diminudo de epto-
pes para MAb BL5 (p < 0,05).
DISCUSSO
Os resultados desta pesquisa mostram que ligeiras anor-
malidades na composio e conformao das lipoprote-
nas contendo apo B ocorreram em pacientes diabticos tipo
1 adequadamente controlados. Isto confirma que esses pa-
cientes tm nveis diminudos de fosfolpides contendo
colina e colesterol no soro, e de partculas contendo apo B
20, mesmo quando a concentrao de colesterol total
normal (< 6,50 mmol/l). Apesar da falta de alteraes evi-
dentes nos parmetros plasmticos, que precedem clinica-
mente a CHD, essas alteraes poderiam ser fatores im-
portantes na predisposio dos pacientes aterosclerose.
Existem evidncias indicando que vrias modificaes na
composio das principais lipoprotenas plasmticas de
pacientes diabticos tipo 1 poderiam alterar o metabolis-
mo normal e aumentar a aterogenicidade na ausncia de
hiperlipidemia [3-7]. O diabetes pode ocasionar profunda
perturbao no metabolismo global das lipoprotenas, le-
vando tanto a alteraes qualitativas quanto quantitativas
nos lpides plasmticos, nas lipoprotenas e nas apolipo-
protenas [26]. Vrios fatores podem influenciar essas al-
teraes, como tipo de diabetes, grau de controle glicmi-
co, tipo de tratamento, anormalidades metablicas, pre-
sena e ausncia de nefropatia ou obesidade. Alm disso,
Vol. 02, n 2, 1998
a insulina tem mltiplos locais de ao no metabolismo
das lipoprotenas. Dependendo da via de administrao da
insulina, hiperinsulinemia perifrica mais ou menos pro-
nunciada pode ser uma conseqncia inevitvel do trata-
mento.
Embora tenham sido observadas variaes nas concen-
traes de colesterol das lipoprotenas contendo apo B [27],
poucos estudos investigaram especificamente as alteraes
nos nveis de fosfolpides no diabetes tipo 1 e os resulta-
dos so conflitantes. Entretanto, nossos resultados no
podem ser comparados com os de outros estudos pois as
partculas Lp B e Lp no B definem entidades moleculares
qualitativamente diferentes das lipoprotenas classicamente
definidas por ultracentrifugao. O termo partculas Lp
B inclui, alm de partculas simples contendo apenas apo
B e essencialmente encontradas na frao LDL2 (1,019 <
d < 1,063 g/ml), tambm partculas complexas contendo
apo B, apo C-III e/ou apo E, essencialmente encontradas
nas fraes VLDL (d < 1.006 g/ml) e LDL1 (1,006 < d <
1,019 g/ml) [28].
Demonstrou-se que os fosfolpides so um fator meta-
blico importante, pois favorecem a ligao celular de re-
manescentes quilomicron [29]. J em 1976, sugeriu-se que
desempenhavam um papel na antigenicidade do LDL hu-
mano frente a anticorpos policlonais [30]. Recentemente,
Kleinman et al. [12] relataram que a liplise das LDL com
fosfolipase A2 alterava o mapa antignico das LDL e que
eptopes confinados ao fragmento terminal COOH da apo
B-100 eram particularmente suscetveis a esta modulao.
A diminuio do contedo de colesterol e de fosfolpides
contendo colina nas partculas LpB nos pacientes diabti-
cos deste estudo estava associada a um nmero relativa-
mente mais elevado e mais baixo de eptopes para os MAb
BL3 e BL5, respectivamente, entre todos os determinantes
antignicos da apo B-100 (Tabela III). Essas alteraes na
imunorreatividade no estavam relacionadas afinidade
alterada dos anticorpos pelas lipoprotenas, pois uma cur-
va idntica de deslocamento foi obtida com cada anticor-
po para as LDL nativas e altamente glicosiladas. Quando o
MAb BL3 reconhece um eptope sequencial que abrange
Met 4,355 [19], um nmero relativamente mais elevado
de eptopes para MAb BL3 pode ser interpretado como um
nmero relativo mais elevado de partculas Lp BL3 que
expressam o eptope em sua superfcie. Alm disso, existe
apenas uma molcula de apo B por partcula de lipoprote-
na [31]. Este resultado sugere que pode haver um nmero
maior de partculas Lp BL3 nas amostras provenientes de
diabticos ou, possivelmente, um melhor reconhecimento
quantitativo devido em parte a maior acesso relacionado a
uma alterao conformacional nas partculas que contm
apo B. A segunda possibilidade parece menos plausvel,
pois os nveis absolutos de Lp BL3 eram comparveis nos
pacientes e nos controles. A expresso modulada dos ep-
topes para MAb BL3 pelos lpides e pelas apolipoprote-
nas da LDL-apo B-100 humana j foi estudada. De fato,
nenhuma varivel bioqumica testada parece influenciar o
nmero de eptopes para MAb BL3 [32], enquanto que
expresso aumentada dos eptopes para MAb BL3 foi des-
crita em pacientes com cardiopatia coronariana arteriogra-
EPTOPES DA APOLIPOPROTENA B-100 NO DIABETES TIPO I 103
ficamente definida e em indivduos hiperlipoproteinmi-
cos tipo IIA, permitindo, portanto, uma avaliao mais pre-
cisa do risco do que com determinaes dos nveis totais
de apo B [18, 33].
Quanto ao MAb BL5, o eptope tem um domnio con-
formacional expresso, e um nmero relativo diminudo
foi encontrado nos pacientes diabticos. Esta diminuio
no pode ser extrapolada, to simplesmente como no caso
dos eptopes para MAb BL 3, para um nmero diminudo
de partculas Lp BL 5, pois vrios eptopes para MAb BL5
podem estar acessveis em uma nica partcula, depen-
dendo de sua organizao estrutural. Est evidente que
ocorre uma alterao no acesso imunolgico de um ep-
tope conformacionalmente definido da apo B-100, refle-
tindo uma alterao na disposio espacial da protena
na superfcie das lipoprotenas. Existe uma influncia
muito forte do ambiente lipdico das LDL na disposio
das apo B [32, 34]. Embora os nveis de triglicerdeos,
colesterol livre e fosfolpides paream ser as trs vari-
veis bioqumicas capazes de modular a expresso dos
eptopes para os MAb BL 5, ns demonstramos anterior-
mente que os fosfolpides desempenham o papel mais
importante [32]. Nosso estudo anterior mostrou que os
eptopes so mais acessveis para MAb BL5 enquanto os
nveis de fosfolpides esto mais elevados. Portanto, isto
nos induz a encontrar uma relao entre as diminuies
no contedo de fosfolpides contendo colina das partcu-
las Lp B e a imunorreatividade dos eptopes para os MAb
BL5 no grupo de pacientes diabticos. Quando pacientes
e controles foram combinados para formar um nico gru-
po, correlaes significativas e positivas foram encontra-
das entre o contedo de fosfolpides contendo colina ou
de colesterol das partculas LpB e o nmero de eptopes
para os MAb, BL3 ou BL5 (Tabela IV). Este resultado
indica uma correspondncia entre os nveis de Lp B-PL
(ou -CH) mais baixos e um nmero menor de eptopes
para MAb BL3 (ou BL5) (o inverso tambm verdadei-
ro). provvel que houvesse um nmero menor de part-
culas contendo apo B e, portanto, como foi observado
acima, do nmero absoluto de partculas expressando ep-
topes para MAb BL3 e/ou uma alterao no acesso dos
eptopes aos MAb BL5. Entretanto, quando LpB-PL di-
minuiu, o nmero relativo de partculas Lp BL3 aumen-
tou. Isto sugere que, quando o nmero total de partculas
LpB diminuiu, nenhuma alterao significativa ocorreu
no valor absoluto de Lp BL 3 e, consequentemente, no
acesso dos eptopes aos MAb BL3. Entretanto, o nmero
relativo de eptopes para os Mab BL5variou de acordo
com alteraes em Lp B-PL ou -CH, indicando uma de-
pendncia maior nos nveis de lpides para a determina-
o da imunorreatividade dos eptopes para os MAb BL5.
Assim, somos levados a supor que alteraes na com-
posio fosfolipdica da superfcie de partculas contendo
apo B no diabetes mellitus tipo 1 induz alteraes na con-
formao das apo B-100 e, portanto, na estrutura das lipo-
protenas. Este poderia ser um fator importante, pois al-
guns estudos confirmaram as alteraes na conformao
das LDL e a apresentao alterada ao receptor dos epto-
pes da apo B.
104 O. Ziegler et al.
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Recomendaes ALFEDIAM
NEUROPATIA DIABTICA PERIFRICA
J.F. GAUTIER, B. CAHAGNE, G. EDAN, N. BALARAC, S. HALIMI, H. ALLANNIC
A
neuropatia diabtica perifrica define-se pela
presena de sintomas e/ou de sinais de altera-
o nervosa perifrica decorrentes do diabe-
tes, aps excluso de outras causas de neuro-
patia ; ela ento infra-clnica ou sintomti-
ca. Ela atinge o sistema nervoso perifrico e o sistema ner-
voso autnomo, estas leses originando um grupo hetero-
gneo de sndromes.
HISTRIA NATURAL DA NEUROPATIA
DIABTICA
A neuropatia diabtica perifrica afeta os pacientes com
diabetes insulino-dependente (DID) e os pacientes com
diabetes no insulino-dependente (DNID) com a mesma
freqncia que porm varia de 0 a 93 % nos diferentes
trabalhos [3]. As razes desta diferena so mltiplas : os
sintomas clnicos no so especficos da neuropatia diab- cardiovasculares.
tica ; a prevalncia depende dos critrios diagnsticos usa-
dos e da realizao de testes eltro-fisiolgicos cuja sensi-
bilidade varivel ; as velocidades de conduo nervosa
diminuem fisiologicamente de acordo com a idade ; fibras
nervosas de tipo diferente podem ser lesadas. O estudo de
Pirart [4] serve sempre como referencia ; em torno de 4500
pacientes foram estudados entre 1947 e 1973, com critri-
os diagnsticos essencialmente clnicos ; a prevalncia da
neuropatia aumenta com a durao da evoluo do diabe-
tes : de 7 % para um diabetes descoberto h menos de 1
ano, eleva-se at menos de 50 % aps 25 anos de evoluo.
Os dois fatores essenciais sublinhados por Pirart que inci-
: H. Allannic, Service de Diabtologie Endocrinologie,
Hpital Sud, 16 Boulevard de Bulgarie, 35056 Rennes, France.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 105-112
dem sobre a freqncia e a gravidade da neuropatia so a
durao da doena diabtica e a qualidade do controle gli-
cmico. Estes dados foram confirmados por Young et al.
[5], Ziegler et al. [6]. As observaes recentes de Partenen
[7] referindo-se exclusivamente neuropatia dos DNID
confirmam certos dados relatados por Pirart. A prevaln-
cia da neuropatia no momento do diagnstico de 8,3 %.
A freqncia vai aumentando com o tempo, a qualidade
do controle glicmico sendo um elemento importante no
plano evolutivo e, dado novo, a diminuio das taxas de
insulinemia circulante constituiriam um fator agravante.
Fora os prejuzos funcionais que ela causa, a neuropatia
diabtica associa-se a uma mortalidade aumentada. Assim,
Navarro et al. [8] demonstraram uma diminuio da so-
brevida nos pacientes com velocidades de conduo ner-
vosa diminudas. O estudo de Partenen [7] confirma a exis-
tncia de uma associao entre a neuropatia perifrica, o
desequilbrio glicmico e a incidncia das complicaes
ASPECTOS FISIOPATOLGICOS
O papel da hiperglicemia na histria natural da neuro-
patia diabtica revelado pelos estudos epidemiolgicos
encontrou uma confirmao recente no estudo do DCCT.
Este trabalho [9] revela na coorte de preveno primria
(sujeitos ilesos de neuropatia na hora da sua incluso no
estudo), que a insulinoterapia intensiva durante 5 anos,
reduz de 69 % o aparecimento da neuropatia em compara-
o ao tratamento que comporta 1 ou 2 injees de insuli-
* Texto estabelecido pelo comit de peritos acima citados e
validado pelos membros dos conselhos cientfico e de admi-
nistrao da ALFEDIAM.
106 J. F. Gautier et al. Diabetes & Metabolism

na por dia. No grupo de preveno segundaria (pacientes DESCRIO CLNICA

portadores de neuropatia quando includos no estudo), a
insulinoterapia intensiva reduz o aparecimento da neuro-
patia clnica de 57 % em relao a insulinoterapia conven-
cional. Junto a estes dados hoje bem estabelecidos, parece
que em contrapartida, 50 % dos pacientes, qualquer que
seja o tipo de diabetes e o equilbrio glicmico, no desen-
volvam neuropatia clnica, mesmo aps 20 anos de evolu-
o. Ao contrrio certos pacientes podem apresentar uma
neuropatia incapacitante pouco tempo aps o diagnstico
de diabetes [10]. Estas constataes sugerem a existncia
de fatores independentes do estado de hiperglicemia cr-
nica na fisiopatologia da neuropatia. Estes poderiam ser
genticos e/ou ligados ao ambiente essencialmente nutri-
cional. Explica-se assim uma prevalncia mais importante
da neuropatia em certas populaes tais como a indiana, e
a norte-africana.
Vrios mecanismos imbricados entre si foram propos-
tos para explicar o efeito txico da hiperglicemia sobre a
clula de Schwann e os axnios : ativao da via dos poli-
ois, toxicidade dos produtos terminais da glicao das pro-
tenas, estresse oxidativo, fatores vasculares e em particu-
lar a isquemia, o oxido ntrico, anomalias hemoreolgi-
cas, fatores de crescimento, fatores imunolgicos e final-
mente a insulina. Estes mecanismos diversos so esque-
matizados na Figura 1. Atualmente, impossvel dizer a
importncia de cada mecanismo na histria natural da neu-
ropatia e em que nvel intervm os fatores genticos e nu-
tricionais [11-14].
mais exato falar de neuropatias diabticas do que de
neuropatia diabtica perifrica to diversas so as mani-
festaes neurolgicas observadas.
ESTUDO ANALTICO
Importa distinguir distrbios sensitivos, motores, ano-
malias de reflexos, distrbios trficos, e leses de pares
cranianas.
Os distrbios sensitivos so antes de mais nada subjeti-
vos. As manifestaes nervosas mais freqentes so dores
com as seguintes caractersticas :
Parestesias a tipo de formigamento (impacincia dos
membros inferiores), de adormecimento, de sensao de
p morto, de sensaes trmicas, de impresso de andar
encima de algodo...
Dores difusas, que se parecem com dores muscula-
res, associadas a hiperalgias cutneas e musculares sem
dficit objetivo;
Dores sugerindo nevralgias, em crises paroxsticas,
as vezes muito violentas semelhantes a rasgadura , esma-
gamento ;
Muitas vezes dores causlgicas com impresso de
queimadura, dor latejante ou picadas (de agulha, de mos-
quito) exacerbando-se a noite e muitas vezes cedendo gra-
as a caminhadas, e ao exerccio muscular.

Insulinopenia

Alterao do
Vasa Nervorum
Hiperglicemia

Metabolismo dos
cidos graxos alterados Glicosilao das
protenas do nervo

Uso de
mioinositol
Atividade poliol

Alterao da
Mioinositol Transporte axonal
sntese do oxido ntrico
do nervo

Disfuno do nervo Neuropatia clnica

Isquemia do nervo

Morfometria normal Desenvolvimento

de anticorpos

FIG 1. Mecanismos propostos para explicar o efeito txico da hiperglicemia sobre a clula de Schwann e os axnios.
Vol. 02, n 2, 1998
A topografia das dores pode ser muito variada : limita-
da a um territrio de tipo radicular ou troncular (crural,
citico, femoro-cutneo, intercostal, cervical...) ou atingi-
do vrios territrios simultaneamente ou sucessivamente.
Elas predominam nos membros inferiores. Quando inten-
sas, estas dores so s vezes associadas a anorexia, a uma
sndrome depressiva, conduzindo a uma perda de peso
importante apesar do bom equilbrio do diabetes (forma
caquectisante).
Os distrbios da sensibilidade objetiva encontram-se
muitas vezes no segundo plano :
Distrbios da sensibilidade profunda (ao mximo
quadro pseudo tabtico) ;
Distrbios da sensibilidade superficial termoalgsi-
ca e tctil s vezes localizados nas extremidades distais.
Eles expem o paciente aos riscos de queimadura ou de
traumatismos indolores (p diabtico)
Os distrbios motores - So nitidamente menos freqen-
tes do que os distrbios sensitivos, e a maioria das ve-
zes o exame diabtico no os coloca em evidncia : s
vezes eles se reduzem a um dficit discreto no territrio
das nevralgias. No entanto verdadeiras paralisias flci-
das, que geram amiotrofia, as vezes com fasciculaes,
podem ser observadas, quer localizadas em certos terri-
trios (quadrceps, regio antero-externa), quer de ma-
neira mais difusa, essencialmente na raiz do membro
(amiotrofia diabtica proximal). A nvel de membros su-
periores, a leso particular : a atrofia interessando os
msculos da mo (primeiro espao intersseo, eminn- torno de 30 %) predominam quer sobre as fibras de peque-
cia tenar, eminncia hipotenar) de maneira bilateral e
simtrica. Ela atinge de preferncia os pacientes de sexo
masculino, etilistas. Os diagnsticos diferenciais da
neuropatia diabtica que gera amiotrofia so o hiperti-
reoidismo, a doena de Cushing, a miastenia, a doena
de Guillain Barr, as sndromes paraneoplsicas, o l-
cool e as neuropatias amplides.
A areflexia aquilena, freqente na neuropatia diabtica,
quasi sempre bilateral. A areflexia patelar constatada com
menos freqncia tambm bilateral. No entanto ela pode
ser unilateral em caso de associao a uma nevralgia cru-
ral. Os outros reflexos osteo-tendinosos so em regra ge-
ral conservados.
A leso dos nervos cranianos entra no quadro das mono-
neurites. O nervo facial (VII), o hipoglosso (XII) e sobre-
tudo os nervos oculo-motor e troclear (III e IV) so os mais
freqentemente lesados. As paralisias oculo-motoras so
sempre precedidas de dores unilaterais durante alguns dias
na regio do trigmio (ramo oftlmico em particular) e
so seguidas de diplopia de instalao rpida. A leso neurognia eliminando assim uma miopatia.
geralmente unilateral, mas existe formas alternantes e re-
cidivantes. Normalmente, a regresso total no intervalo
de 6 a 12 semanas, porm recidivas podem ser observadas.
O diagnstico diferencial principal o aneurisma vestigial
da cartida interna.
NEUROPATIA DIABTICA PERIFRICA 107
FORMAS CLNICAS DA NEUROPATIA
DIABTICA PERIFRICA
Vrias classificaes foram propostas para responder
ao polimorfismo clnico. Na classificao de Brown e As-
bury [15] que ser de novo usada mais adiante, distingue-
se 3 entidades : as neuropatias distais e simtricas, as neu-
ropatias simtricas proximais motoras, as neuropatias fo-
cais e multifocais.
As neuropatias distais e simtricas representam 90 % das
neuropatias perifricas. Elas se caracterizam por leses
bilaterais e simtricas comeando na extremidade distal
dos membros inferiores alcanando de ramo em ramo ou-
tros territrios num sentido ascendente. A polineurite ma-
nifesta-se a maioria das vezes por parestesias e disestesias
(formigamento, queimao, picadas, sensao de calor ou
de frio...). Os sintomas dependem das fibras lesadas. As
pequenas fibras no mielinizadas so as primeiras a ser
atingidas e correspondem perda de sensibilidade doloro-
sa e trmica. As leses das fibras medias e maiores, mieli-
nizadas, correspondem perda de sensibilidade vibrat-
ria, do tacto fino, da sensibilidade proprioceptiva (sentido
de posio do primeiro pododctilo) e abolio dos re-
flexos osteo-tendinosos. De maneira clssica distingue-se:
As neuropatias mistas sensitivo-motoras (70 % dos
casos), nas quais predominam os distrbios sensitivos; a
amiotrofia dos stios motores pode no ser encontrada
mas as velocidades de conduo motora so em geral an-
malas ;
As polineuropatias exclusivamente sensitivas (em
no calibre (10 %), interessando ento as sensibilidades su-
perficiais termoalgsicas e trmicas, quer sobre as fibras
de calibre maior (5 %) e neste caso so responsveis por
distrbios proprioceptivos e por distrbios da sensibilida-
de vibratria ;
As polineuropatias simtricas e distais com predo-
minncia motora so excepcionais.
As neuropatias simtricas proximais motoras - Elas se
caracterizam pela instalao insidiosa e progressiva durante
vrias semanas ou vrios meses de fraqueza ou de dficit
muscular interessando mais particularmente as razes dos
membros inferiores e notavelmente o quadrceps ; elas so
s vezes associadas a manifestaes dolorosas na topogra-
fia das coxas, sem distrbio da sensibilidade objetiva. O
estudo analtico da fora muscular pode notar uma certa
assimetria do dficit motor. Os reflexos patelares so au-
sentes ou fracos. Esta forma de neuropatia perifrica atin-
ge sobretudo os pacientes idosos com diabetes no insuli-
no-dependente. Freqentemente, nota-se a presena de pro-
tena no liquor. A eletrofisiologia permite afirmar a leso
As neuropatias focais e multifocais - Elas do origem a
um dficit neurolgico correspondendo a um nico tronco
nervoso (mononeuropatia) ou a vrios troncos nervosos
(mononeuropatia mltipla). Elas realizam quadros hipe-
108 J. F. Gautier et al. Diabetes & Metabolism

rlgicos podendo atingir o nervo crural, o nervo femoro- exemplo a sndrome do tnel do carpo). Estas neuropatias
cutneo, o nervo citico, ou ainda o plexo lombar. A fase por compresso so duas vezes mais freqentes na popu-
de instalao em geral rpida, realizando um quadro hi- lao diabtica em relao populao geral. Os nervos
perlgico em algumas horas ou alguns dias. Um dficit mais freqentemente atingidos so o mediano, o radial, o
muscular muitas vezes associado. A leso de nervos cra- femoral, e o fibular.
nianos j evocada faz parte de um quadro de mononeuro- Uma classificao estabelecida pelo grupo de neuropa-
patia j comentado neste trabalho. tia do EASD (Neurodiab) (Tabela I) resume estes princi-
pais dados, os principais sendo evocados na Tabela II.
Separadamente, ser citado o aparecimento de neuro-
patias hiperlgicas em pacientes com diabetes no insu-
lino-dependente durante as primeiras 5 semanas seguin- TABELA II. Diagnsticos diferenciais da neuropatia diabtica.
do o inicio da insulinoterapia [16]. As velocidades de
conduo permaneceram normais, bem como a densida- Medicamentosa
de das fibras mielinizadas e no mielinizadas. As bipsi- Anemia perniciosa (dficit em Vit. B12)
as nervosas mostraram anomalias vasculares a tipo de Insuficina renal (uremia)
neovasos que evocavam leses de retinopatia proliferan- Neuropatia txica (lcool)
te e sugeriam uma isquemia do endoneuro. provvel Intoxicao com Vit. B6
que as anomalias vasculares do endoneuro sejam respon-
Leso vascular
sveis das dores observadas no decurso da neuropatia di-
Hipotireoidismo, hipertireoidismo, sndrome de
abtica. Cushing
HIV
Finalmente, as fibromiosites diabticas e as sndromes
Sndrome das pernas pesadas
por compresso dos nervos merecem um captulo a parte.
As sndromes por compresso correspondem a uma leso Neoplasia
isolada de um nervo perifrico a nvel de um desfile (por Guillain Barr

TABELA I. Classificao da neuropatia perifrica diabtica (NPD).

Estgios Caractersticas

Estgio 0 : NPD ausente ausncia de sintoma e de sinal

Estgio 1 : NPD infra clnica 1. ausncia de sintoma e de sinal no exame clnico

2. neuropatia infra clnica sugerida pela existncia de
outras complicaes do diabetes
Estgio 2 : NPD clnica
- NPD dolorosa crnica 1. presena de sintomas : picadas, queimao,
latejamento, exacerbando-se a noite
2. diminuio das percepes e dos reflexos

- NPD dolorosa aguda 1. menos freqente

2. paciente mal equilibrado com perda de peso
3. mais extensa
4. hiperestesia possvel
5. pode ser associada normalizao da glicemia
6. sinais sensitivos de menor importncia, ou exame
neurolgico estritamente normal

- NPD no dolorosa com perda total ou 1. adormecimento dos ps, diminuio da

parcial da sensibilidade sensibilidade trmica, leses no dolorosas

- amiotrofia diabtica 1. fraqueza muscular

2. dores proximais (assimtricas, mais importantes a noite)
3. observadas de costume no diabtico tipo 2 mal
controlado ou no diagnosticado

Estgio 3 : complicaes tardias da NPD 1. leso dos ps (lcera)

2. osteoartropatia de Charcot
3. amputao no traumtica

A partir do estgio 1, existe alteraes eletrofisiolgicas. Estas no so procuradas no exame clnico rotineiramente.
Vol. 02, n 2, 1998
LESES ANATOMO-PATOLGICAS DAS
FIBRAS NERVOSAS
Est estabelecido que as leses observadas predomi-
nam na parte distal dos nervos dos membros inferiores,
sabendo que encontra-se fibras com degenerescncia axo-
nal e fibras apresentando leses de demielinizao seg-
mentria. Esta demielinizao que no seria originada por
um mecanismo nico, poderia ser a conseqncia de al-
teraes da clula de Schwann ou de perturbaes nas
relaes entre o axnio e a prpria clula. Alem do mais,
existe uma rarefao axonal podendo interessar preferen-
cialmente certas categorias de fibras. A degenerescncia
axonal no poupa as fibras amielnicas. Na sndrome das
pequenas fibras, as leses so extremamente severas, ain-
da mais marcadas que nas prprias fibras mielinizadas.
Nas anomalias freqentemente relatadas figuram tambm
as espessuras das membranas basais dos capilares dei-
xando supor que as leses nervosas perifricas observa-
das no diabetes seriam pelo menos em parte de natureza
isqumica.
AS EXPLORAES PARA-CLNICAS
OS TESTES QUANTITATIVOS
Eles representam um prolongamento do exame clnico
padro :
A pesquisa de distrbios da sensibilidade vibratria - A
demielinizao provoca um disfunionamento da condu-
o rpida, uma alterao da sensibilidade discriminativa.
Os testes propostos para procurar estas anomalias so os
seguintes :
o estudo do tempo de percepo da vibrao do di-
apaso : Um diapaso padro aplicado sobre uma super-
fcie ssea (maleola, patela, olecranio, cabea do metacar-
po). Mede-se em vrios stios (um stio nico torna o exa-
me no fivel) o tempo da percepo da sensao vibrat- peratura cutnea ; a queda da temperatura diminui a amplitu-
ria. Vrios ensaios so efetuados, a media resulta numa
performance que serve como ponto de referncia. Esta tc-
nica simples, mas no pode ser praticada em duplo-cego;
o vibratmetro : Trata-se de um aparelho especializa-
do testando vrios patamares de percepo da vibrao em
vrios stios ; efetua-se uma media. O cumprimento de tal
exame mais demorado, mas o resultado reprodutvel.
As causas de erro devido falta de ateno, influncia do
examinador so eliminadas. A metodologia deve ser rigo-
rosa pois a sensibilidade vibratria evolui em funo da
idade ; a ento constituio de um grupo testemunho in-
dispensvel.
Pesquisa de anomalias da sensibilidade trmica - As fi-
bras nervosas que conduzem a sensao de frio so muito
pouco mielinizadas ; as conduzindo a sensao de calor
no so mielinizadas. A leso dos dois tipos de sensao
nem sempre associada ; no diabetes predominaria a alte-
rao da sensao de frio. O estudo da sensibilidade trmi-
ca informa ento sobre as leses axonais.
NEUROPATIA DIABTICA PERIFRICA 109
Sensibilidade ttil - Em geral so detectados patamares
tcteis na regio dorsal do primeiro pododctilo.
EXAMES NEUROFISIOLGICOS
O princpio destes exames consiste em estimular as fi-
bras perifricas e colher o influxo no seu trajeto. Os par-
metros medidos so os seguintes :
A velocidade de conduo nervosa : a medida efe-
tuada no inicio do potencial e no no pico ; levada em
conta a atividade eltrica das fibras as mais mielinizadas.
A queda da velocidade testemunha de um processo des-
mielinizante. Uma neuropatia axonal (sobretudo no inicio)
pode de fato no se traduzir por uma queda de velocidade;
A amplitude distal motora : as patologias axonais
provocam uma diminuio da amplitude do potencial do
nervo, a perda de amplitude no proporcional alterao
axonal ;
A latncia distal motora : este parmetro til nas
sndromes de compresso para comprovar uma queda fo-
cal da velocidade ;
Os reflexos H soleares : a estimulao, na regio
popltea, das fibras sensitivas do nervo tibial provoca o apa-
recimento de uma resposta motora no solear. Esta resposta
surge com uma latncia perfeitamente estvel, testemunha
do carter monsinptico da resposta ;
As ondas F : os nervos estimulados durante a reali-
zao das velocidades de conduo so superficiais, o que
obriga a medir a parte distal dos nervos perifricos. Uma
latncia indicando o funcionamento da parte proximal
obtida pela medida das ondas F. Esta tcnica , no entanto,
pouco informativa porque muito varivel.
O aspecto prtico : a prtica destas medidas no doloro-
sa, mas percebida como desagradvel pela maioria dos pa-
cientes. Precisa-se de um aparelho particular e de um mdi-
co ou de um tcnico especialmente treinados. A interpreta-
o dos resultados no elementria. De fato, existe uma
variao dos parmetros em funo da idade e da altura do
paciente (equaes corretoras foram estabelecidas), e da tem-
de do potencial. A reprodutibilidade da tcnica e medocre.
A BIOPSIA NEUROMUSCULAR
A biopsia neuromuscular pode ser realizada apenas nas
enfermarias muito especializadas : a biopsia nervosa ge-
ralmente a do nervo sural. Existe de forma constante uma
diminuio da densidade das fibras nervosas com, a nvel
de msculo, sinais de denervao. As leses interessam as
fibras no mielinizadas assim como as fibras mielinizadas.
Nas neuropatias sensitivo-motoras, parece que as leses pre-
dominam nas fibras de calibre maior. A biopsia neuromus-
cular sobretudo til para excluir outras causas de neuropa-
tia como a sarcoidose ou uma granulomatose [17].
ESTUDO DO LIQUOR
Este pode ser realizado no objetivo de eliminar outro
diagnstico neurolgico. importante saber que no de-
correr do diabetes, normalmente observado um aumento
da proteinorraquia ; em caso de neuropatia sintomtica,
esta proteinorraquia se situar entre 0,45 e 1 g/l.
110 J. F. Gautier et al.
OS MEIOS TERAPUTICOS
O tratamento da neuropatia diabtica perifrica deve
ser mantido sobre trs frentes : a melhora do controle
glicmico ; o tratamento sintomtico ; o tratamento blo-
queando os mecanismos implicados na fisiopatologia da
neuropatia.
Melhora do equilbrio glicmico - Hoje em dia o nico
tratamento especfico da neuropatia. No DNID, a melhora
do controle metablico no implica necessariamente uma
insulinoterapia. Esta ser considerada somente se o objeti-
vo glicmico no atingido. De fato, foi demonstrado que
a insulinoterapia pode agravar ou ainda induzir uma neu-
ropatia dolorosa em certas circunstncias [16].
O tratamento sintomtico - de fundamental importn-
cia o fato do paciente diabtico entender que a evoluo da
neuropatia diabtica em geral favorvel e que ele tem
que ser paciente... O tratamento sintomtico baseia-se so-
bre a utilizao de vrias medicaes : so dos reflexos, pesquisa de distrbios do equilbrio, le-
Os antidepressivos [16] : a amitriptilina (Triptanol)
e a desipramina do melhores resultados do que a fluoxe-
tina (Prozac). Outros usam a fluvoxamina numa tomada
nica ao deitar. A carbamazepina (Tegretol, 100 mg 2 ve-
zes ao dia, e em seguida 200 mg 2 vezes ao dia) uma
alternativa interessante. Quando existe cimbras muscula-
res, til indicar benzodiazepnicos ou anti-inflamatrios
no esteroidais. Finalmente a capsaicina sob forma de cre-
me, amplamente utilizada em outros pases, pode ser usa-
da contra as disestesias em aplicaes locais vrias vezes
ao dia ;
quando existe uma amiotrofia diabtica proximal,
uma corticoterapia parenteral pode ser considerada com
avaliao do neurologista.
Tratamentos com objetivo fisiopatolgico - Os inibidores
da aldose reductase foram amplamente usados no animal,
e contriburam compreenso dos mecanismos fisiopato-
lgicos. Eles impedem a acumulao de sorbitol, a deple-
o em mioinositol e a queda das velocidades de conduo
dos nervos perifricos no diabtico. No ser humano, me-
lhoram as velocidades de conduo nervosa, aumentam o
nmero de fibras regeneradas assim como o dbito sang-
neo do nervo [12]. No entanto, nenhum efeito positivo foi
comprovado sobre a neuropatia clnica.
A aminoguanidina [19] age na etapa tardia da formao
dos produtos terminais da glicao. Ela previne a altera-
o das velocidades de conduo no rato diabtico e pre-
servaria a vasodilatao induzida pelo cido ntrico. Ela
teria tambm um efeito favorvel sobre a via dos poliois.
Sua eficcia est sendo avaliada no ser humano.
No decorrer do diabetes, a delta-6-desaturase que per-
mite a desaturao do cido linolico em cido gama-lino- Quando pedir a avaliao do neurologista ? Assim que
lnico alterada, o que induz modificaes do metabolis-
mo das prostaglandinas com, por conseqncia, distrbios
da agregao plaquetria que participariam da isquemia
do nervo. A suplementao em cido gama-linolnico [20]
melhora as velocidades de conduo nervosa, o patamar
Diabetes & Metabolism
de percepo trmica, porm no convincente no que se
refere a melhora dos sintomas clnicos.
A L-acetil carnitina e os anti-oxidantes so tambm efi-
cazes no animal e esto sendo testados no homem. De for-
ma particular, num estudo recente, um anti-oxidante (o
cido alfa-lipico) [21] administrado por via endovenosa
na posologia de 600 mg/dia durante trs semanas, melhora
os sintomas da neuropatia diabtica sem manifestao se-
gundaria significativa. A utilizao deste anti-oxidante
baseia-se sobre o fato que certas neuropatias diabticas
experimentais acompanham-se de um aumento de radicais
livres responsveis de modificaes hemostticas e de le-
ses endoteliais.
NA PRTICA COMO PROCEDER
Como rastrear a neuropatia diabtica - O diagnstico de
neuropatia baseia-se sobre o inqurito a procura de dores,
disestesias, assim como sobre o exame objetivo : percus-
so da sensibilidade vibratria e anestesia termo-lgica.
No quadro deste exame neurolgico, vale lembrar algu-
mas noes clnicas elementares.
Na prova da sensibilidade superficial, alternando toques
e picadas, no se deve usar uma agulha mas de preferncia
um palito de dente. A pergunta a fazer no voc est
sentindo ? mas deve ser di ?. Para analisar o toque,
um pedao de algodo mais adequado. A anlise do sitio
distal tem que ser comparada do sitio proximal. A sensi-
bilidade vibratria estuda-se sobre o primeiro pododctilo
com a ajuda de um diapaso graduado a 128 Hz.
Quais so as armadilhas por excesso que devem ser evi-
tadas ? - A constatao de uma neuropatia distal e simtri-
ca, particularmente quando sensitiva (o que representa
90 % das neuropatias), imediatamente atribuda ao dia-
betes num paciente acompanhado h vrios anos para um
diabetes insulino-dependente, ou no insulino-dependen-
te. O diagnstico num quadro deste parece to evidente
que pode-se omitir a busca de outras etiologias para a neu-
ropatia. Tais investigaes so necessrias apesar do car-
ter evidente do quadro clnico (Tabela II).
Em contrapartida, certos erros por defeito podem provo-
car conseqncias irreversveis. Assim, quando a neuro-
patia diabtica indiscutvel, certos fatores agravantes
existem, acessveis teraputica.
o caso da sndrome da cauda eqina, de uma espinha
raquidiana irritativa, em particular quando a neuropatia
acompanha-se de dor citica paralisante, de fatores meta-
blicos agravantes, do lcool em particular.
surge alguma dvida diagnstica e nos casos seguintes :
Nas mononeuropatias dos pares cranianos ;
Nas neuropatias dos membros superiores ;
Nas neuropatias severas aparecendo precocemente
nos diabetes tipo 1 de menos de 10 anos de durao.
Vol. 02, n 2, 1998
As formas amiotrficas requerem tambm a opinio do
especialista.
Os casos os mais difceis, precisando de coordenao
estreita entre o diabetologista e o neurologista, so as neu-
ropatias de qualquer tipo, sem etiologia precisa, e para as
quais os exames etiolgicos evidenciaram anomalias de
tolerncia ao glicose no decorrer de um teste oral de tole-
rncia glicose. Existe uma relao entre os dois fenme-
nos ? Trata-se de uma associao fortuita ? Este um pro-
blema sempre muito delicado para resolver. A prova do
tempo, o acompanhamento a intervalos regulares, com
exames complementares a procura de uma causa geral, a
evoluo espontnea do distrbio agravando-se ou ao con-
trario melhorando, podero ajudar resolver a questo.
Quando o diabetologista deve solicitar investigaes neu-
rofisiolgicas ? O diabetologista no deve solicitar tais
exames. Estes exames devem ser prescritos pelo neurolo-
gista aps avaliao de um caso difcil e quando ele julgar
estas exploraes necessrias. Sublinhamos de fato o ca-
rter aproximativo das medidas realizadas, ressaltando o
limite destas investigaes. De modo geral, a grande mai-
oria das neuropatias no so de difcil diagnstico, e os
dados do exame clnico so normalmente suficientes.
No momento, no existe nenhuma medicao sintom-
tica que tivesse feito a prova da sua eficcia e no mesmo
tempo da sua inocuidade. Para o futuro, o cido alfa-lipi-
co poderia representar uma esperana se os prximos es-
tudos clnicos confirmassem os dados dos primeiros tra-
balhos.
Todos os meios devem ser usados para obter um equil-
brio glicmico to satisfatrio quanto possvel : adaptao ples seguidos por anti-inflamatrios no esteroidais e an-
da insulinoterapia no diabetes tipo 1, propondo um esque-
ma otimizado como sublinhado no estudo do DCCT ; adap-
tao dieta, atividade fsica regular se o estado geral o
permite e melhor adequao dos remdios hipoglicemian-
tes para reduzir a hiperglicemia no diabtico no insulino-
dependente.
De fato, o mdico deve considerar em primeiro lugar a
principal queixa do paciente : aliviar a dor. Evidentemen-
te, no se deve resistir em prescrever vitaminas do grupo
B. Em geral, as vitaminas B1 se revelam muito pouco efi-
cazes. Nas neuropatias sensitivas o mdico pode ser leva-
do a prescrever umas depois das outras certas medicaes
para o alvio da dor. No existe lei preestabelecida, cada
um suas receitas pessoais ; alguns receitam incondicio-
nalmente a fluvoxamina na posologia de 100mg/d. Outros
usam o clonazepam (Rivotril) sob a forma de comprimi-
dos de 2 mg numa base de 0,05 a 0,1 mg/kg por dia, seja
nas formas severas 1 ampola de 1 mg por via endovenosa
lenta podendo ser repetida 3 a 4 vezes nas 24 horas.
Outros tratamentos antlgicos evocados no captulo dos
meios teraputicos podem ser utilizados em caso de inefi-
ccia, e em particular a carbamazepina (Tegretol).
Na realidade, vale lembrar que um dos pontos mais im-
portantes o fato que este problema vai se apagando com
o tempo ; isto deve ser comunicado ao paciente tentando
na mesma hora guardar a sua confiana.
O lugar da insulinoterapia pode ser discutido no caso
NEUROPATIA DIABTICA PERIFRICA 111
da neuropatia diabtica quando esta observada num pa-
ciente diabtico no insulino-dependente. Os ltimos tra-
balhos epidemiolgicos recentes mostraram que a insuli-
nopenia um fator agravante. Em caso de desequilbrio
importante tentador tratar os pacientes DNID com insu-
lina. Isto uma eventualidade e a este propsito deve ser
lembrada a existncia de neuropatias hiperlgicas obser-
vadas nos diabticos no insulino-dependentes [16] nas
cinco semanas seguindo o inicio de uma insulinoterapia.
Finalmente, quando existe uma perda de percepo sen-
sitiva sem dor, o problema prevenir o surgimento de le-
ses nos ps, o que ressalta mais uma vez a necessidade de
uma consulta multi-disciplinria que pode levar indica-
o de sapatos ortopdicos.
CONCLUSO
O rastreamento da neuropatia perifrica faz parte do
exame peridico anual do diabtico. Ele baseado sobre o
exame clnico e no sobre os exames fisiolgicos. Uma
colaborao com o neurologista til nas neuropatias muito
dolorosas a fim de melhorar a avaliao teraputica ; esta
colaborao fortemente aconselhada nas formas atpicas
para confirmar o diagnstico. A melhora, estes ltimos
anos, do conhecimento dos mecanismos fisiolgicos da
neuropatia diabtica tem permitido o desenvolvimento de
novas teraputicas eficazes no animal cujo interesse ainda
tem que ser demonstrado por estudos prospectivos sufici-
entemente longos e baseados sobre critrios clnicos pre-
cisos. Na espera de tais estudos, o uso de antlgicos sim-
tlgicos mais potentes pode se revelar necessrio.
BIBLIOGRAFIA
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Diabetes & Metabolism
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dy). Diabetologia, 1995, 38, 1425-1433.
 Diabetes
& Metabolism
Editorial
A importncia da obesidade : Alfredo Halpern 114

Reviso
Diabetes mellitus, hipertenso e envelhecimento : a hiptese inica 116
das molstias metablico-cardiovasculares e o envelhecimento :
M. Barbagallo, L.M. Resnick, L.J. Dominguez, G. Licata

Carta ao Editor
Diabetes : o perigo dos adoantes : L. E. A. Rodrigues 129

Artigos Originais
Ultra-sonografia heptica e biliar em mulheres obesas diabticas 133
ou intolerantes glicose e obesas no diabticas :
L. M. B. Arajo, L. R. Ferraz, D. S. A. Oliveira, D. S. Nunes
Sensibilidade insulina e funo da clula na hipertenso 139
essencial e em parentes normotensos de primeiro grau de
indivduos hipertensos : J. Cabezas-Cerrato, D.A. Garcia-Estevez,
D. Arajo-Vilar
Critrios propostos para o diagnstico do diabetes : evidncia de 146
um estudo epidemiolgico francs (d.e.s.i.r.) : B. Balkau,
E. Eschwege, J. Tichet, M. Marre, e o grupo de estudo D.E.S.I.R.
Um melhor controle metablico preserva a funo das clulas 153
durante dois anos aps diagnstico de diabetes mellitus insulino-
dependente : E. Montanya, M. Fernandez-Castaer, J. Soler

Medicina Prtica
Como e porque deve-se procurar uma neuropatia autnoma 159
cardiovascular no diabtico ? : P.Valensi, J.R. Attali

AT L N T I C A

3
JUNHO

e d i t o r a
1998
Vol.2
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
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Diabetes & Metabolism, revista Antonio Carlos Lerrio
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Diabetes & Metabolism
1998, 3, 114-115
Editorial
A IMPORTNCIA DA OBESIDADE
: Alfredo Halpern
Professor Livre-Docente de
Endocrinologia da Universi-
dade de So Paulo
Presidente da Abeso (Asso-
ciao Brasileira para o Es-
tudo da obesidade)
ALFREDO HALPERN
extremamente interessante poder escrever um editorial sobre a importncia da
obesidade na revista Diabetes e Metabolismo porque obesidade e Diabetes
Mellitus do tipo 2 apresentam tantos pontos em contato que merecem ser agru-
pados numa nica doena cujo nome talvez pudesse ser Diobesidade, como
sugerem alguns autores.
Partindo-se da premissa hoje em dia bem estabelecida de que existem vrios tipos de
obesidade quanto sua causa, grau e distribuio no organismo, entre outras classifica-
es importante realar que a obesidade situada dentro do abdmen, a chamada
obesidade visceral, que corre paralelamente com o Diabetes tipo 2.
Nestas duas doenas o denominador comum a resistncia ao da insulina e conse-
quente hiperinsulinemia e todo o cortejo patolgico ao qual denominamos sndrome meta-
blica, que alm da obesidade e do Diabetes Mellitus representada pela hipertenso
arterial, dislipidemia, distrbios na coagulao e doenas arteriais coronarianas e cere-
brais, entre outros distrbios.
Em nossa opinio a sndrome metablica pode ser representada por um iceberg, na qual
a parte clinicamente importante para a maioria dos mdicos representada pelo Diabetes
Mellitus, a hipertenso arterial, a dislipidemia e as doenas vasculares e a parte escondida,
maior, porm menos objeto de ateno dos colegas a obesidade e suas conseqncias - a
resistncia insulina e a hiperinsulinemia. E aqui, nesta viso distorcida representada
pelo iceberg que reside a falta de bom senso de alguns colegas.
Esquecendo-se da parte oculta embora bem visvel clinicamente que a obesidade,
tratam com inmeras drogas a hiperglicemia, a dislipidemia, a hipertenso arterial, etc, e
colocam-se frontalmente contrrios ao tratamento farmacolgico por vezes imprescind-
vel do paciente obeso.
E, no entanto, se bem sucedido, o tratamento da obesidade leva melhora de todas as
comorbidades assinaladas. Colocando em termos simples, a perda ponderal leva a uma
diminuio acentuada da glicemia, dos triglicrides, do colesterol e da hipertenso arterial
e, consequentemente, do risco cardiovascular. Este fato to marcante que em nossa opi-
nio o primeiro tratamento a ser institudo em um indivduo com estas desordens a perda
de peso. Apenas dando um exemplo : um indivduo hipertenso obeso tem 70 a 80 % de
chance de se tornar normotenso com uma perda de 10 % do seu peso.
Alm destas morbidades poderamos tambm enumerar uma srie de outras nitida-
mente associadas com a obesidade, como a apnia do sono, o hiperandrogenismo, as
irregularidades menstruais e a infertilidade na mulher e a diminuio dos nveis de tes-
tosterona nos homens. Estes distrbios, assim como os problemas ortopdicos e derma-
tolgicos apresentam em geral uma melhora acentuada com a reduo do peso em indi-
vduos obesos.
Vol. 02, n 3, 1998
Menos conhecida, mas bastante importante, a associ-
ao da obesidade com alguns tipos de tumores, particu-
larmente de mama, tero, ovrio, prstata, de intestino gros-
so e de vias biliares.
Como se no bastasse, o nus psicolgico e a inadapta-
o social dos indivduos obesos bvia. Mesmo do ponto
de vista profissional ser obeso acarreta desvantagens ; o
obeso tem menor chance de conseguir emprego e numa
mesma empresa tem menores possibilidades de conseguir
melhores posies e melhores salrios.
E j que falamos de economia, deve-se ressaltar o alto
custo da obesidade nos diversos pases : de 4 a 8 % da
verba destinada sade gasta nos problemas gerados di-
reta ou indiretamente pela obesidade.
A estas consideraes em que realamos o papel impor-
tante da obesidade como causa desencadeante de vrias com-
plicaes e como uma doena altamente onerosa para os
pases devemos acrescentar mais uma : o nmero de pesso-
as obesas cresce de uma maneira epidmica nos pases aon-
de o acesso comida de alguma forma permitido.
A ltima dcada assistiu a um crescimento da ordem de
30 % no nmero de obesos nos pases desenvolvidos ou
em desenvolvimento. Nos Estados Unidos censo recente
A IMPORTNCIA DA OBESIDADE 115
mostrou que 50 % da populao de adultos tem sobrepeso
(IMC > 25kg/m2) ou obesidade (IMC> 30kg/m2).
No nosso pais este nmero j ultrapassou 1/3 da nossa
populao adulta. Curiosamente, nas classes menos fa-
vorecidas que o aumento percentual mais ntido, inclusi-
ve no Brasil.
Com certeza a obesidade acomete muito mais pessoas
em nosso pais que a desnutrio.
Como consequncia o padro de doenas do povo bra-
sileiro vem sofrendo uma transformao : rumamos das
doenas relacionadas desnutrio (parasitoses, tubercu-
lose, infees) para as doenas metablicas, entre as quais
o Diabetes Mellitus tipo 2 .
Para finalizar estas nossa consideraes devemos dizer
que tambm o Diabetes Mellitus tipo 2 vem apresentando
um ritmo de crescimento expressivo nos ltimos anos, pa-
ralelo e conseqente ao da obesidade.
Acreditamos que estas consideraes possam conven-
cer aos mais renitentes- e os h, ainda, em bom nmero
de que obesidade doena de crescimento epidmico, que
causa uma srie de outras doenas e pode matar.
Preveni-la ou trat-la , portanto, de fundamental im-
portncia.
Diabetes & Metabolism
1998, 3, 116-128
Reviso
DIABETES MELLITUS, HIPERTENSO E
ENVELHECIMENTO : A HIPTESE INICA DAS
MOLSTIAS METABLICO-CARDIOVASCULARES E
O ENVELHECIMENTO
M. BARBAGALLO (1), L. M. RESNICK (2), L. J. DOMINGUEZ (2, 3), G. LICATA (3)
RESUMO
O envelhecimento nas sociedades industrializadas est associado a uma
prevalncia crescente de hipertenso, molstias vasculares aterosclerticas,
sensibilidade reduzida insulina e diabetes mellitus no-insulino-dependente
(DMNID). Foi sugerido que hiperinsulinemia/resistncia insulina e/ou
hiperglicemia poderiam ter um papel na determinao e/ou exacerbao da
hipertenso e molstia vascular associadas ao diabetes mellitus e
envelhecimento. Estados de resistncia insulina, tais como a hipertenso
essencial e DMNID, bem como o envelhecimento normal, so caracterizados
por defeitos inicos intracelulares semelhantes, i.e. acmulo de clcio livre
citoslico e depleo do magnsio livre. A importncia dos ons clcio e magnsio
na regulao das funes celulares bem conhecida. Um aumento do clcio
livre celular e uma depleo do magnsio celular podem induzir resistncia
insulina e vasoconstrio. Nveis inicos predizem quantitativamente a
intensidade da presso arterial elevada, glicemia de jejum, HBA1c e resposta
hiperinsulinmica sobrecarga oral de glicose. Ns sugerimos que o distrbio
inico poderia ser o elo perdido responsvel pela freqente coexistncia clnica
de hipertenso, aterosclerose e distrbios metablicos. Clulas envelhecidas
podem tornar-se mais vulnerveis aos distrbios inicos, levando possvel
elevao do clcio livre intracelular e concomitante depleo de magnsio. As
hipteses inicas do envelhecimento supem que uma alterao dos
mecanismos celulares que mantm a homeostase das concentraes do clcio
citoslico podem ter um papel-chave no processo de envelhecimento e que um
acmulo mantido do clcio celular e/ou depleo do magnsio celular podem
tambm prover a via final comum para muitas molstias associadas ao
envelhecimento, inclusive a hipertenso e o DMNID. Diabetes & Metabolism,
1998, 2, 116-128
Unitermos: envelhecimento, hipertenso, diabetes, clcio, magnsio, resistncia
insulina.
: M. Barbagallo, Professor Associado de Geriatria,
Universidade de Palermo, Via F. Scaduto 6/c, 90144
Palermo, Itlia. Tel. : (091) 6552957. E-mail: mabar@unipa.it
SUMMARY
Ageing in industrialised societies is associated with an increasing prevalence of
hypertension, atherosclerotic vascular diseases, reduced insulin sensitivity and
non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). It has been suggested that
hyperinsulinaemia/insulin resistance and/or hyperglycaemia could play a role in
determining and/or exacerbating the hypertension and vascular disease
associated with diabetes mellitus and ageing. Insulin-resistant states, such as
essential hypertension and NIDDM, as well as normal ageing, are characterised
by similar intracellular ionic defects, i.e. accumulation of cytosolic free calcium
and depletion of free magnesium. The importance of calcium and magnesium
ions in regulating cell functions is well-known. A rise in cellular free calcium
and a depletion in cellular magnesium may induce cellular insulin resistance
and vasoconstriction. Ionic levels quantitatively predict the extent of elevated
blood pressure, fasting blood glucose, HBA1c and hyperinsulinaemic response
to oral glucose challenge. We suggest that ionic disturbance might be the missing
link responsible for the frequent clinical coexistence of hypertension,
atherosclerosis and metabolic disorders. Ageing cells may become more
vulnerable to ion disturbances, leading to possible elevation of intracellular free
calcium and concurrent magnesium depletion. The ionic hypothesis of ageing
supposes that an alteration in the cellular mechanisms which maintain the
homeostasis of cytosolic calcium concentrations may play a key role in the ageing
process, and that a sustained accumulation of cellular calcium and/or the
depletion of cellular magnesium may also provide the final common pathway for
many ageing-associated diseases, including hypertension and NIDDM. Diabetes
& Metabolism, 1997, 23, 281-294
Key-words : ageing, hypertension, diabetes, calcium, magnesium, insulin
resistance.
(1) Cadeira de Geriatria e (3) Instituto de Medicina Interna,
Universidade de Palermo, Palermo, Itlia. (2) Div. de
Endocrinologia, Escola Mdica da Universidade do Estado de
Wayne, Detroit, MI, EUA.
Vol. 02, n 3, 1998
N
as sociedades ocidentais o envelhecimento
est associado a uma prevalncia crescente
de hipertenso e anormalidades metablicas
tais como a hiperinsulinemia, resistncia
insulina, tolerncia alterada glicose e/ou di-
abetes mellitus no-insulino-dependente (DMNID) mani-
festo [1, 2]. A presso arterial sistlica (PAS) aumenta
durante a vida, enquanto que a presso arterial diastlica
(PAD) aumenta muito mais modestamente com a idade,
aumentado at os 55 a 60 anos e ento declinando depois
dos 70 anos [1-5]. No Estudo de Framingham, a PAS au-
mentou cerca de 25 mmHg nos homens e 35 mmHg nas
mulheres entre a quarta e oitava dcadas [6]. Hipertenso
sistlica isolada estava presente em 11,7 % dos pacientes
com mais de 60 anos de idade recrutados no Programa de
Hipertenso Sistlica nos idosos (SHEP) [17]. Hiperten-
so arterial e envelhecimento normal, na ausncia de
hipertenso, tm muitos efeitos semelhantes no sistema
cardiovascular. Assim, rigidez arterial aumentada, resis-
tncia vascular perifrica aumentada e aumento da massa
do ventrculo esquerdo so comuns em pacientes hiper-
tensos e sujeitos sadios normotensos idosos. Fatores etio-
lgicos da hipertenso relacionada idade incluem mu-
danas estruturais vasculares, tais como aumento da rigi-
dez e diminuio da elasticidade da aorta, degenerao
hialina da mdia das arterolas pr-capilares e efeitos ate-
rosclerticos na sensibilidade dos baroreceptores. Outros
fatores importantes envolvidos no aumento da presso ar-
terial com a idade so uma habilidade diminuda do mane-
jo do sdio, uma tendncia para acumular clcio e reduzir
o contedo de magnsio das clulas, atividade aumentada
do sistema nervoso simptico e uma funo vasodilatado-
ra vascular beta-adrenrgica diminuda, a qual deixa sem
oposio a vasoconstrio mediada pelos receptores alfa-
adrenrgicos em resposta aos nveis elevados de norepine-
frina [8, 9]. Uma vez que um aumento da presso arterial
no inexorvel e no presente em pases em desenvolvi-
mento, fatores culturais tais como dieta, pouco exerccio,
estresse e obesidade provavelmente contribuem para o au-
mento relacionado idade da presso arterial nos pases
industrializados. Anormalidades do metabolismo dos car-
bohidratos tambm aumentam com a idade e possivelmente
contribuem para o aumento da hipertenso relacionado
idade [8, 9].
Uma diminuio da tolerncia glicose com o avanar
da idade foi tambm h muito tempo reconhecida [10]. A
associao do envelhecimento ao manejo prejudicado da
glicose foi, pela primeira vez, investigada em profundida-
de por De Fronzo [11, 12] que colocou sua ateno no pa-
pel da no responsividade dos tecidos insulina (resistn-
cia perifrica insulina ) como a causa primria. Entre-
tanto, nossa compreenso das bases para as alteraes da
tolerncia glicose com o envelhecimento no est com-
pleta e ambos fatores endgenos (secreo, ao e desapa-
recimento alterados da insulina, bem como mudanas da
composio corporal) e fatores ambientais (dieta, declnio
da atividade fsica, estresse oxidativo) tm sido envolvi-
dos [13]. Apesar dos mecanismos etiolgicos envolvidos,
tm-se observado que os nveis da glicemia em jejum au-
DIABETES, HIPERTENSO E ENVELHECIMENTO 117
mentam 1 a 2 mg/dl a cada dcada acima dos 40 anos de
idade [14, 15] e que a incidncia de tolerncia alterada
glicose aumenta com a idade [10, 15].
A prevalncia de hipertenso entre pacientes com DM-
NID e/ou tolerncia prejudicada glicose 1,5-2,0 vezes
maior do que na populao normoglicmica e esta tendn-
cia tambm evidente quando possveis fatores que con-
fundem foram controlados [16, 17]. Alm da durao do
diabetes, fatores genticos, aterosclerose acelerada, obesi-
dade concomitante e dislipidemia, hiperinsulinemia e re-
sistncia insulina tambm foram consideradas como res-
ponsveis por esta associao [18].
A associao de hipertenso a anormalidades metabli-
cas (resistncia captao insulino-estimulada da glicose,
intolerncia glicose e hiperinsulinemia) foi descrita pela
primeira vez em 1967 por Avogaro e Crepaldi [19]. Em
sua Conferncia Banting dada em 1988 em New Orleans,
Reaven reviu o papel da resistncia insulina de molstias
em humanos e sugeriu que esta associao recebesse o
nome de sndrome X [2]. No entanto, a definio mais
recente, Molstia Metablico-Cardiovascular Generaliza-
da (GCMD) dada por Renick et al. [21, 22], d uma me-
lhor descrio da sndrome. Embora vrias hipteses te-
nham sido propostas para explicar a associao, o meca-
nismo desta ligao ainda no est estabelecido. Envolvi-
mento de rgos-alvo, tais como a hipertrofia ventricular
esquerda (LVH) e aterosclerose do leito vascular perifri-
co e das coronrias, est freqentemente associado
GCMD [21, 22]. Nos sujeitos diabticos, 35 % a 75 % das
complicaes cardiovasculares e renais podem ser atribu-
das hipertenso [23]. Foi sugerido que tanto a hiperin-
sulinemia/resistncia insulina e hiperglicemia tm um
papel na determinao e/ou exacerbao da hipertenso e
molstia vascular associadas ao diabetes mellitus e enve-
lhecimento [18, 23].
GLICOSE E PRESSO ARTERIAL
Embora hiperglicemia seja a anormalidade metablica
caracterstica do diabetes mellitus, a hiptese de que a hi-
perglicemia e o controle metablico inadequado tm um
papel primrio na patognese da hipertenso em pacientes
com DMNID tem sido pouco preocupante para os investi-
gadores clnicos nas ltimas dcadas. Estudos precoces
epidemiolgicos envolvendo sujeitos diabticos e no dia-
bticos mostraram que tanto a presso sistlica como a
diastlica estavam correlacionadas positivamente com os
nveis da glicemia [24] e da resposta da glicemia a um
teste de tolerncia glicose (OGTT) [2]. A reduo da pres-
so sistlica e diastlica depois da melhora do controle
metablico est consistente com estas observaes epide-
miolgicas [25]. Experimentalmente, excesso de ingesto
de glicose eleva a presso em diferentes espcies de ratos,
mesmo na ausncia de diabetes clnico [26]. Estas obser-
vaes confirmam indiretamente os primeiros achados de
Pell e DAlonzo [27] de que os pacientes diabticos to-
mando doses dirias de insulina tm uma incidncia mais
baixa de hipertenso do que outros pacientes diabticos.
118 M. Barbagallo et al.
Apesar das evidncias de que hiperglicemia provavelmen-
te contribui para a gnese da hipertenso em sujeitos dia-
bticos e que o controle metablico pode reduzir os nveis
pressricos, os mecanismos de ao ainda no foram es-
clarecidos. Hipertenso diabtica est relacionada a um
aumento tanto do sdio corporal intercambivel como da
resistncia total perifrica [28, 29] e frequentemente do
tipo sensvel ao sal, baixa em renina [29]. Hiperglicemia
pode tambm ter um papel causal no estado hipervolmi-
co dos indivduos diabticos. Um aumento da glicemia alm
do limiar renal da glicose resulta em hiperfiltrao glome-
rular da glicose e consequente hiperativao do co-trans-
portador glicose-sdio do tbulo proximal [30]. Hipergli-
cemia tambm leva uma osmolalidade aumentada do flui-
do extracelular, o qual gera um gradiente osmtico para a
reteno de gua no espao vascular [18]. Assim, a hiper-
glicemia provavelmente contribui para o aumento do s-
dio total intercambivel e para o estado hipervolmico dos
sujeitos diabticos hipertensos. Hiperglicemia pode tam-
bm contribuir para o aumento da resistncia vascular pe-
rifrica no DMNID, promovendo o acmulo de produtos
finais da glicosilao avanada (AGE) nos tecidos e cau-
sando mudanas irreversveis da permeabilidade vascular
e espessamento das paredes dos vasos devido ao depsito
de protenas plasmticas e proliferao da matriz e clu- relao significante entre os valores de insulina circulante
las em resposta secreo AGE-induzida de fatores pro-
motores do crescimento (de macrfagos e clulas endote-
liais) [31]. Monnier et al. encontraram uma correlao sig-
nificante entre o acmulo tecidual de produtos AGE e a
presena de complicaes do diabetes [32]. Hiperglicemia
e hipertenso aceleram o desenvolvimento da aterosclero-
se e molstia macrovascular no DMNID [17]. possvel
que a glicosilao protica aumentada esteja envolvida tam-
bm na patognese da aterosclerose uma vez que a hiper-
glicemia promove a glicosilao das apolipoprotenas, as
quais aumentam a aterogenicidade das molculas lipopro-
ticas, enquanto a captao de lipoprotenas de baixa den-
sidade por AGE no colgeno pode promover o acmulo de
lipdios na parede arterial [33].
INSULINA E PRESSO ARTERIAL
Vrios estudos clnicos enfatizaram a associao da hi-
perinsulinemia per se presso arterial. Pacientes com hi-
pertenso mostraram ser resistentes captao da glicose
insulino-estimulada e hiperinsulinmicos quando compa-
rados aos grupos controle normotensos [34-36]. No estu-
do de corao de Santo Antnio, a hiperinsulinemia estava
diretamente correlacionada presso sistlica e diastlica
nos homens [37]. Lucas relatou que os nveis de insulina
srica em jejum estavam positivamente associadas pres-
so arterial sistlica e diastlica em mulheres obesas, in-
dependentemente da idade, peso e valores da glicemia [38].
Anormalidades metablicas estavam presentes antes da
instituio da terapia antihipertensiva e no necessariamen-
te melhoraram quando a presso foi reduzida j que as di-
ferentes terapias antihipertensivas podem melhorar, no
alterar ou piorar, a sensibilidade insulina [18, 23]. Como
Diabetes & Metabolism
um todo, a coexistncia de hiperinsulinemia e resistncia
insulina (a primeira causando reteno renal de sdio e
aumento do tonus simptico, a segunda causando bloqueio
da vasodilatao insulino-dependente e antagonismo s
catecolaminas) sugere que a hipertenso, pelo menos em
algumas circunstncias, pode ser o resultado de um defei-
to primrio do metabolismo da insulina e da glicose. Alm
disso, hiperinsulinemia prolongada pode ter um papel na
promoo da aterosclerose, remodelamento vascular e ou-
tros mecanismos que ainda no foram totalmente explora-
dos [18]. Assim, ainda incerto at que ponto a resistncia
insulina e hiperinsulinemia podem causar ou meramente
refletir a hipertenso. Atualmente algumas questes per-
manecem sem resposta. Hipertenso mais comum em
pacientes com DMNID do que na populao normal, o que
contradiz a crena geral de que sujeitos de tipo 2 so hipe-
rinsulinmicos [39]. Entretanto, foi encontrado que os n-
veis circulantes de insulina so significantemente meno-
res no DMNID do que em sujeitos no diabticos parea-
dos pelo peso [40], o que sugere que nesta populao ou-
tros fatores alm da insulina tm um papel causal. Alm
disso, relatos recentes sobre ndios Pima e Mexicanos, di-
ferente de outros estudos anteriores em populaes de
americanos brancos e europeus, no mostraram nenhuma
e nveis da presso arterial [41]. De fato, existem fortes
evidncias de que a insulina, pelo menos no estado agudo
e subagudo, no causa hipertenso. In vivo a insulina di-
minui a resistncia vascular perifrica [42] e induz a fran-
ca hipotenso na ausncia de um aumento compensador
adequado da atividade das catecolaminas [43]. Ainda mais,
a insulina atenua a resposta vasoconstritora fenilefrina
em ratos [44], bloqueia o aumento de clcio induzido pela
vasopressina in vitro nas clulas musculares lisas dos va-
sos [45], inibe as correntes de clcio e encurta o potencial
de ao induzido pelo clcio [46]. Parece que a hiperinsu-
linemia vasodilatadora derivada e secundria resistn-
cia perifrica insulina.
PAPEL DO CLCIO E MAGNSIO NA
REGULAO DO TONUS VASCULAR,
PRESSO ARTERIAL E SENSIBILIDADE
INSULINA
ons de clcio e magnsio tm um papel crucial na fisi-
ologia celular. Ambos so mensageiros celulares univer-
sais de sinais extracelulares para a regulao da funo
das clulas, tecidos e rgos. O on clcio nico entre
todas as espcies minerais de ons devido ao seu forte gra-
diente intra e extracelular (1 : 10.000) o qual necessrio
para manter a responsividade celular a uma variedade de
estmulos extracelulares bem como a homeostase celular.
Concentraes intracelulares de clcio livre citoslico (Cai)
em clulas em repouso so mantidas constantemente den-
tro de uma variao muito estreita por uma srie de canais,
bombas e outros mecanismos de transporte que controlam
o movimento dos ons para dentro e fora das clulas e en-
tre o citosol e estoques intracelulares [47, 48]. O clcio
Vol. 02, n 3, 1998
livre intracelular um determinante na regulao da fun-
o cardaca e contrao do msculo liso e age como um
fator comum na mediao de respostas celulares a uma
ampla variedade de estmulos, inclusive do binmio est-
mulo-secreo nas clulas endcrinas, metabolismo do
glicognio e diviso celular [49]. ons de magnsio tam-
bm tm um papel importante na regulao fisiolgica da
atividade do msculo liso vascular e cardaco e da home-
ostase da glicose. O magnsio modula a atividade de mui-
tos mecanismos de muitas membranas plasmticas e bom-
ba de transporte de on intracelular, os quais mantm n-
veis crticos intracelulares de clcio e sdio. O on magn-
sio, embora no esteja diretamente envolvido no processo
bioqumico de contrao, modula o tonus e contractilida-
de do msculo liso vascular pela modificao da concen-
trao e disponibilidade dos ons de clcio em stios crti-
cos [50-52]. O magnsio tem um efeito direto na captao
de clcio, sua distribuio e contedo nas clulas muscu-
lares lisas vasculares e pode ele prprio funcionar como
um bloqueador fraco dos canais de clcio, modulando a
atividade do canal de clcio nas clulas cardacas [53] e
causando vasodilatao comparvel ao bloqueio farmaco-
lgico dos canais de clcio [54]. Magnsio livre intracelu-
lar (Mgi), bem como o clcio, so crticos nas respostas
celulares a uma variedade ampla de estmulos externos,
inclusive do binmio estmulo-secreo em clulas end-
crinas, liberao de neurotransmissores das terminaes
nervosas tanto centralmente como perifericamente e fun-
o excretora renal [49]. De modo semelhante, magnsio
um co-fator necessrio em todas as reaes de transfe-
rncia de ATP e , portanto, crtico na atividade da tirosino
quinase no metabolismo da glicose e enzimas limitantes
da gliclise. Depleo de magnsio tambm foi demons-
trada em pacientes com diabetes, resistncia insulina e
hipertenso [55].
PAPEL DA GLICOSE E INSULINA NA
REGULAO FISIOLGICA DO
METABOLISMO DO CLCIO E
MAGNSIO
Glicose parece contribuir para a homeostase inica ce-
lular independentemente da insulina. Pesquisa feita pelo
nosso grupo foi a primeira a indicar que a hiperglicemia
tanto in vivo depois de sobrecarga oral [56] como in vitro,
independentemente da insulina ou outras respostas in vivo
ingesto de glicose oral, induz diretamente as mudanas
inicas celulares, as quais so caracterizadas por clcio
livre citoslico (Cai) e uma supresso recproca do mag-
nsio livre citoslico (Mgi) em eritrcitos humanos [57].
Interessante que estas alteraes inicas so semelhantes
quelas previamente observadas em sujeitos com diabetes
mellitus tipo 2 e/ou hipertenso essencial [58]. Para con-
firmar estes achados, ns estudamos recentemente os efei-
tos de diferentes concentraes de glicose no contedo de
clcio livre citoslico em clulas isoladas de tecido mus-
cular liso vascular (VSMC) diretamente envolvido na re-
gulao do tonus vascular perifrico. Glicose, numa con-
DIABETES, HIPERTENSO E ENVELHECIMENTO 119
centrao especfica - e de forma dependente do tempo em
concentraes atingidas clinicamente e independentes da
insulina - aumentou o contedo intracelular de clcio nas
VCMC, o que sugere a presena de um mecanismo para
vasoconstrio aumentada em estados diabticos crnicos
(Fig. 1) [59]. O mecanismo pelo qual a glicose modula o
contedo intracelular de ons permanece obscuro. Efeitos
osmticos ou outros efeitos no especficos deveriam ser
excludos porque quantidades equiosmolares de L-glicose
ou manitol falham em reproduzir o efeito da D-glicose.
Davis et al. demonstraram um efeito inibidor direto da hi-
perglicemia na ATPase-Ca da membrana plasmtica [60],
possivelmente mediada por uma glicosilao no enzim-
tica [61]. Isto iria promover o acmulo de clcio do espao
extracelular por retardar a sada de clcio celular. Um se-
gundo mecanismo potencial envolve a estimulao da pro-
tena quinase C induzida pela glicose [62], com seu poten-
cial para recrutar clcio dos stios de armazenamento via
formao de IP3. A ao da glicose parece ser dependente
do clcio extracelular j que ela no teve efeito no Cai num
meio livre de clcio ou na presena de lantanum [59]. Qual-
quer que seja o mecanismo envolvido, esta estimulao do
Cai induzida pela glicose clinicamente significante quan-
do ela ocorre nas concentraes de glicose de 10 mM, ob-
servadas in vitro em sujeitos com tolerncia prejudicada
glicose bem como no diabetes mellitus franco e consis-
tente com a incidncia aumentada da hipertenso no dia-
betes. Suportando a significncia clnica destas mudanas
induzidas pela glicose, ns relatamos recentemente que
tanto a glicemia em jejum como os nveis de HbA1c (que
reflete os nveis mdios de glicemia ao longo do tempo em
sujeitos diabticos) esto ambos relacionados de perto aos
nveis de clcio livre citoslico em jejum [63] (Fig. 2).
Portanto, concentraes da glicose circulante, mesmo den-
tro da faixa normal, podem ser um determinante fisiol-
gico dos nveis basais de clcio livre citoslico.
Estas alteraes inicas relacionadas glicose poderi-
am tambm ser responsveis pelas alteraes concomi-
tantes da estrutura cardaca freqentemente presentes no
DMNID. Ns avaliamos as concentraes celulares de ons
6,80
Cai intracelular (taxa)
5,10
3,40
1,70
0
0 10 20 30 40 50 60
Tempo (min)
FIG. 1. Traado contnuo das concentraes intracelulares de clcio
livre citoslico em VSMC isolada expostas a 20 mM de D-glicose por 60
minutos (ref. 59).
120 M. Barbagallo et al. Diabetes & Metabolism

Ns revisamos recentemente o papel da insulina como

70
um importante modulador do contedo inico intracelular
r = 0,510 [55]. Lostroh e Krahl foram os primeiros a demonstrar que
60
p < 0,01 a insulina adicionada in vitro promove prontamente um
50
claro aumento do acmulo de magnsio e potssio nas c-
Cai (nM)

40 lulas do msculo liso uterino [64]. Estes autores sugeri-

30 ram que a insulina, depois de interagir com seu prprio
20 receptor na membrana plasmtica, pode afetar a bomba de
10
ATPase e assim aumentar a entrada celular de magnsio e
potssio [64]. Vrios dados in vitro e in vivo so indicati-
0
50 100 150 200 250 vos do papel da insulina no transporte de clcio e magn-
FBS (mg %)
sio. Paolisso et al. [65] estudaram o papel da insulina na
regulao da redistribuio dos nveis de magnsio plas-
mtico e dos eritrcitos em indivduos sadios no-diabti-
70 cos. Nos estudos in vivo durante o curso de um clampea-
r = 0,398
60 p < 0,05
mento de glicose euglicmico hiperinsulinmico, eles en-
contraram que a insulina causou uma mudana do magn-
50
sio do espao extracelular para o intracelular, produzindo
Cai (nM)

40 assim um declnio significante do magnsio plasmtico com

30
um aumento concomitante do contedo de magnsio dos
eritrcitos. Dados in vitro tambm forneceram evidncias
20 das aes inicas da insulina. Com o uso das tcnicas de
10 ressonncia magntica para medir Mgi e Cai, ns mostra-
3 4 5 6 7 8 9 10 mos que a ao inica da insulina especfica, relacionada
HbA1c (%) dose e independente da captao celular da glicose [66].
Incubao com insulina resultou num aumento consisten-
te dos nveis de Cai e Mgi. Efeitos inicos semelhantes da
FIG. 2. Relao entre glicemia em jejum (FBS) e HbA1c e nveis de
clcio (Cai) livre citoslico (ref. 63). insulina tambm foram mostrados em adipcitos [67], lin-
fcitos [68], clulas musculares lisas vasculares [69] e pla-
quetas [70]. O mecanismo pelo qual a insulina altera o Cai
divalentes em diabticos e sujeitos controle pareados e os e Mgi ainda desconhecido. A insulina poderia induzir
comparamos com os nveis de glicose e insulina antes e alteraes nos fluxos dos ons, particularmente pela esti-
depois da sobrecarga oral e com ndices estruturais carda- mulao do antiporto Na/H+, diretamente ou atravs da via
cos conforme determinao prvia pelo exame ecocardio-
grfico [63]. Ns encontramos (i) que mesmo na ausncia
de molstia hipertensiva franca, DMNID, quando compa-
rado aos controles no-diabticos, estava associado a mu-
danas precoces da estrutura cardaca, enquanto o DM-
NID com hipertenso estava associado a um aumento sig- GLICOSE
nificativo da massa cardaca (Fig. 3); (ii) que a presso
arterial e massa cardaca estavam relacionadas de modo
significativo aos nveis de glicemia (tanto em jejum como
ps-sobrecarga de glicose) mas no aos nveis de insulina
circulante; (iii) que a glicemia bem como a presso arteri-
al e ndices de estrutura cardaca (independente do diag- Cai Mgi
nstico de todos os sujeitos) estavam diretamente relacio-
nadas aos nveis basais de clcio livre citoslico em jejum,
mas inversamente relacionados aos nveis de clcio srico
ionizado extracelular; e (iv) que esta ligao glicose-cl-
cio-corao foi posteriormente confirmada pela anlise de
BP LVM
regresso multivariada na qual a glicose e Cai permanece-
ram como um determinante do LVMI, independentemente
do ndice de massa corporal, idade, insulina e presso ar-
terial. Os dados acima, bem como os conhecidos efeitos
diretos celulares da hiperglicemia nos ctions divalentes
intracelulares, os quais aumentam o clcio livre citoslico FIG. 4. Hiptese global na qual as alteraes induzidas pela glicose nos
ons celulares mediam a presso arterial e conseqncias estruturais car-
em equilbrio e reciprocamente suprimem os nveis de dacas do diabetes. Cai = clcio livre citoslico; Mgi = magnsio livre
magnsio, podem contribuir tanto para a hipertenso como intracelular; BP = presso arterial; LVM = massa ventricular esquerda
para a hipertrofia cardaca do DMNID (Fig. 4) [63]. (ref. 63).
Vol. 02, n 3, 1998
a) 50
40
Cai (nM)
*
30
20
10
NL DN
b) 250
220
Mgi (M)
* 100
200
175
150
NL DN
FIG. 3. a) Clcio livre citoslico (Cai), b) Magnsio livre intracelular (Mgi), c) espessura da parede posterior (PWT) e d) massa ventricular esquerda
(LVM) em sujeitos controle normais (NI), diabticos normotensos (DM) e diabticos hipertensos (DM + HTN) (ref. 63).
diacilglicerol-proteno-quinase C [62], ou pela inibio da
atividade da Ca-ATPase. Alm disso existem indicaes
de que, como em outros sistemas produtores de energia,
uma bomba ATPase-dependente est envolvida no meca-
nismo pelo qual a insulina regula o contedo de magnsio
dos eritrcitos [65]. Curiosamente, Hwang et al. [70] mos-
traram que o efeito da insulina no magnsio intracelular
est totalmente abolido por um anticorpo monoclonal diri-
gido ao receptor de insulina, sugerindo assim que o ac-
mulo de magnsio intracelular depende da ativao do re-
ceptor de insulina.
RESISTNCIA CELULAR INSULINA:
UM FENMENO INICO ?
A relao entre a insulina e as concentraes intrace-
lulares de ons no simples. A insulina afeta as concen-
traes intracelulares de ons e por sua vez o Cai e Mgi
mediam a ao da insulina. Nveis basais de ons so cru-
ciais na determinao da resposta insulina [67, 68, 70]
e tais alteraes crnicas da homeostase intracelular do
clcio e magnsio como ocorre no diabetes e na hiperten-
so podem prejudicar as respostas celulares aos estmu-
los externos. O clcio intracelular tem um nvel timo
para mediar os efeitos da insulina e nveis mais altos ou
mais baixos esto associados ao prejudicada da insu-
lina [71]. A habilidade das clulas de gerar sinais de cl-
cio e de responder aos estmulos externos est prejudica-
da em clulas com excessivo contedo de clcio [67, 68,
DIABETES, HIPERTENSO E ENVELHECIMENTO 121
*# c) 1.1
* *
1.0
PWT (cm)
0.9
0.8
0.7
DN+HTN NL DN DN+HTN
d) 120
*
LVMI (g/m)
*
80
60
DN+HTN NL DN DN+HTN
* sig = 0,05 vs. NL ; # sig = 0,05 vs. DM
72, 73]. Begum et al. [74] mostraram que nveis altos de
clcio intracelular inibem a defosforilao do receptor
de insulina. Da mesma forma, nveis suprimidos de Mgi
podem resultar em tirosino quinase defeituosa e funo
alterada do nvel do receptor de insulina. Contedo ini-
co alterado pode tambm levar a uma utilizao diminu-
da da glicose celular e assim promover a resistncia pe-
rifrica insulina por um mecanismo ps-receptor [21,
22, 55, 73, 75]. Noithoh et al. [76] mostraram no mscu-
lo diafragma do camundongo que influxo aumentado de
Ca++ para dentro das clulas e efluxo de Mg++ para fora
das clulas estavam associados inibio da captao
insulino-estimulada da glicose. Alzaid et al. [77] relata-
ram que a resistncia insulina em sujeitos com DMNID
prejudicou tanto a habilidade da insulina de estimular o
magnsio como a captao da glicose. A relao entre a
resistncia insulina e contedo pobre de magnsio in-
tracelular no depende da raa estudada. Nos ndios Pima,
que tm um grau importante de resistncia insulina, o
acmulo de magnsio dos eritrcitos foi menor em res-
posta infuso intravenosa de insulina [78]. Yajnik et al.
[79] relatou que a taxa de distribuio da glicose num
grupo de sujeitos diabticos depois de um teste padro
de tolerncia glicose estava diretamente relacionada s
concentraes plasmticas em jejum do magnsio, o que
confirma o papel do magnsio na resistncia na sensibili-
dade insulina. Nadler et al. [80] mostrou recentemente
que a deficincia de magnsio produz resistncia insu-
lina (conforme determinado por testes intravenosos de
tolerncia glicose) e sntese de tromboxano. Assim, no
122 M. Barbagallo et al. Diabetes & Metabolism

msculo esqueltico e tecido adiposo, a resistncia in-

sulina poderia ser esperada na presena de Cai aumenta-
300
NL do e Mgi suprimido. Quanto menor for o Mgi basal, e/ou
*
maior o Cai, maior a resposta insulina. A quantidade de
250 * *
f insulina necessria para metabolizar a mesma quantida-
Mgi 200 de de glicose tem de ser maior e indicativa da sensibili-
(M) dade diminuda insulina [21, 22, 55, 81, 82]. Se o con-
150 tedo inico intracelular alterado na hipertenso e no
DMNID secundrio resistncia insulina ou contri-
100 bui diretamente para ela, merece investigaes adicionais.
T=0 T=30 T=60 T=120 T=180
Neste contexto, ns estudamos a ao inica da insulina
300
medindo o Cai e Mgi nas clulas de pacientes normais e
HTN
hipertensos antes e aps 30, 60, 120 e 180 minutos de-
250 pois da adio de insulina. Os efeitos inicos in vitro gli-
f cose-independentes da insulina estavam diminudos em
Mgi 200
(M) clulas de indivduos hipertensos se comparados aos con-
150
troles normotensos (Fig. 5) [68, 73]. Relaes contnuas
entre valores inicos basais em eritrcitos de indivduos
100 normais e hipertensos e respostas insulina : quanto maior
T=0 T=30 T=60 T=120 T=180 o clcio intracelular, menos ele se eleva ; e quanto mais
baixo o magnsio intracelular, menos ele se eleva em res-
100
NL posta insulina (Fig. 6) [73]. Respostas celulares seme-
80
HTN lhantes tambm foram observadas em linfcitos, i.e. ini-
f 60 bio do aumento do clcio depois da insulina em clulas
Mgi
(M) 40
de indivduos hipertensos com nveis mais elevados de
Cai basal [68]. Para confirmar a dependncia inica des-
20 *
* * tas respostas insulina, ns usamos clulas de controles
0 normais com respostas inicas normais insulina e in-
T=30 T=60 T=120 T=180 duzimos uma depleo de magnsio pelo tratamento com
A23187 num meio livre de clcio ou com altas concen-
traes de glicose (15 mM). A depleo de Mgi induz
supresso das respostas do magnsio insulina, reprodu-
FIG . 5. Nveis de magnsio livre intracelular (Mgi) antes (basal zindo assim o comportamento das clulas de hipertensos
T = 0min) e em 30, 60, 120 e 180 min de insulina humana regular e com DMNID (Fig. 7) [73]. Analisados em conjunto,
(200U/ml) em eritrcitos de sujeitos normotensos (parte de cima) e estes dados demonstram o aspecto inico da resistncia
hipertensos (parte do meio). A parte de baixo mostra a mudana induzi-
da pela insulina no Mgi nos mesmos tempos comparado a T = 0 em insulina e sugerem que os nveis de Cai e Mgi podem
hipertensos (HT) e normotensos (NT) (ref. 73). regular a responsividade celular insulina. Eles poderi-
am ajudar a reconciliar os achados contraditrios de que
a insulina capaz de aumentar o clcio e atenuar as res-
postas do Cai a agonistas vasoativos e influxo de clcio
por canais mediados por receptores e operados por volta-
50 gem [34]. Assim, nveis mais elevados de Cai em respos-
40
ta insulina automaticamente diminuiriam a resposta ce-
lular adicional do Cai a outros estmulos : quanto maior o
30 Cai, menos responsiva a clula. Portanto, resistncia
Mgi (M)

20 insulina, atualmente definida pelas medidas de capta-

o de glicose pelos tecidos, poderia ser definida igual-
10
r = 0,637 mente bem com base na responsividade inica celular
0 p < 0,001 alterada. Alm disso, resistncia inica insulina pro-
-10
vavelmente no especfica para a insulina. Ela poderia
ser uma manifestao tecidual de uma propriedade geral
-20 da clula na qual o estado de equilbrio do nvel(s) de Cai
130 140 150 160 170 180 190 200 210
Mgi (M)
e/ou Mgi pode determinar a responsividade da clula
insulina, glicose, estmulos despolarizantes, etc, depen-
dendo da captao celular de clcio do espao extracelu-
lar. Assim, disponibilidade diminuda de magnsio ou
excesso de acmulo de clcio celular iriam presumivel-
FIG. 6 Dependncia inica das respostas celulares insulina : relao
entre valores basais de Mgi e respostas %Mgi insulina em sujeitos
mente aumentar a vasoconstrio e/ou inibir o relaxamen-
hipertensos e normotensos (n = 18) (ref. 73). to dos msculos lisos bem como reduzir a utilizao ce-
Vol. 02, n 3, 1998 DIABETES, HIPERTENSO E ENVELHECIMENTO 123

[87] foram os primeiros a demonstrar uma relao direta

significante entre o clcio livre celular em plaquetas e pres-
40
so arterial em sujeitos com hipertenso essencial e ns
recentemente relatamos uma relao semelhante em eri-
* sig = 0,05 vs. Ins-NIBP trcitos (Fig. 8) [22]. Nveis da presso arterial tambm
30 tm sido ligados inversamente aos nveis de magnsio li-
vre intracelular (Fig. 9) [21, 22, 58, 81]. Os ndices do
Mgi (M)

*
20
metabolismo da glicose estavam diretamente relacionados
* ao Cai (veja acima) (Fig. 2) [63] e inversamente ao Mgi
*
,,,,,,,,, [21, 22, 58, 81]. Parece que quanto maiores os distrbios
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
10 ,,,,,,,,,
,,,,,,,,, inicos intracelulares (i.e. clcio livre proporcionalmente
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
mais elevado e/ou magnsio livre intracelular mais baixo),
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
0
,,,,,,,,,
,,,,,,,,,
pior a compensao metablica, mais alta a presso arte-
Ins-NIBP Ins-HiBP I + Glu I + A23187 rial e pior a resistncia insulina [21, 22]. A relao inver-
Tratamento sa das concentraes do clcio livre e magnsio livre a es-
tes eventos hemodinmicos e metablicos pode ser expli-
cada pelo fato de que clcio livre citoslico e magnsio
esto eles mesmos inversamente relacionados (i.e. quanto
FIG. 7. Mudanas do magnsio livre intracelular (Mgi) aps incuba- menor o magnsio livre, maior torna-se o clcio livre) [21,
o com insulina (200 U/ml) em clulas normais e depois de depleo
anterior de Mgi destas clulas normais com A23187 ou hiperglicemia. 22]. Assim, a nvel celular, sujeitos com hipertenso es-
sencial e/ou diabetes mellitus tipo 2 mostram alteraes
semelhantes dos ons intracelulares, caracterizadas pelo
lular de glicose, contribuindo para a resistncia perifri- menos em parte pelo clcio livre citoslico aumentado e/
ca insulina como um defeito ps-receptor [21, 22, 71- ou magnsio livre citoslico reciprocamente suprimido [21,
73]. A recente observao de que drogas insulino-sensi- 22, 58].
bilizadoras usadas no tratamento do DMNID e de que a Como indicado acima, o importante papel dos ons na
resistncia insulina tambm tm aes inicas consis- regulao da contrao dos msculos cardaco e liso e na
tente com o papel primrio do ambiente inico da resis- utilizao da glicose oferece forte suporte fisiolgico para
tncia insulina. Dominguez et al. [83] mostraram que a a hiptese de que um perfil inico intracelular alterado,
metformina reduz as respostas do clcio trombina, en- caracterizado por nveis de clcio livre aumentado e mag-
quanto outros autores demonstraram que pioglitazona e nsio livre suprimido, a base celular para a resistncia
trioglitazona atenuam o tonus e contractilidade vascular, perifrica insulina encontrada no DMNID e na hiper-
inibindo de forma significante o canal-L nas clulas do tenso essencial. A hiptese de que a deficincia de mag-
msculo liso vascular [84, 85]. nsio tem um efeito negativo na ao da insulina tambm
foi testada pela suplementao de magnsio em doses far-
macolgicas. Sjorgen et al. [88] administraram hidrxi-
ONS INTRACELULARES NA
HIPERTENSO E DMNID

Em estado de equilbrio, as alteraes dos nveis de cl-

cio e magnsio esto presentes no diabetes mellitus e na
120
hipertenso essencial. Estudos em pacientes com diabetes
mostraram que o metabolismo intracelular anormal do cl- 110
cio est presente tanto em sujeitos insulino-deficientes
como em no-insulino-deficientes [58, 86]. Levy et al. [86], 100
DBP (mmHg)

numa reviso da literatura sobre defeitos do clcio no dia- 90

betes mellitus, observou que o manejo do clcio era defei-
tuoso em todos tecidos testados e sugeriu que o metabolis- 80
mo anormal do clcio pode ser uma leso fundamental do 70
estado diabtico. Em animais e/ou humanos diabticos, a
60 r=0,768
regulao anormal do clcio celular ocorre no msculo p<0,001
cardaco, artrias, msculo esqueltico, rim, fgado, eri- 50
trcitos, osteoblastos, adipcitos e plaquetas [86]. Sujei- 10 20 30 40 50
tos com diabetes mellitus tipo 2 e hipertenso essencial Cai (nM)
tambm tm nveis reduzidos de magnsio livre citoslico
quando comparados a sujeitos normotensos ou no-diab-
ticos [58]. Relaes significantes foram tambm observa-
FIG. 8. Relao da presso arterial diastlica (DBP) s concentraes
das entre os ons intracelulares e nveis de presso arterial basais em jejum do clcio livre citoslico (Cai) em hemcias perifricas
ou ndices do controle metablico glicmico. Erne et al. de sujeitos normais e hipertensos (ref. 22).
124 M. Barbagallo et al. Diabetes & Metabolism

tuosa da tirosino quinase dos receptores de insulina. Su-

plementao com magnsio tambm retardou o desen-
220 SBP volvimento do diabetes num modelo de rato para o DM-
r = -0.772 NID [82], e uma dieta deficiente em magnsio em ove-
p < 0.001
lhas estava associada a uma captao prejudicada de modo
180 significante da glicose insulino-mediada [91].
SBP (mmHg)

140 ONS INTRACELULARES E

ENVELHECIMENTO

100 Alteraes da homeostase intracelular dos ons seme-

lhantes quelas encontradas no DMNID e hipertenso tam-
bm esto presentes no envelhecimento normal. Assim,
sujeitos idosos sadios mostram um acmulo dependente
130 DBP da idade de clcio livre citoslico e supresso recproca de
r = -0.808 magnsio livre citoslico [92, 93]. Estas alteraes no
p < 0.001
podem ser distinguidas daquelas presentes na hipertenso
110
DBP (mmHg)

90

Magnsio plasmtico *
*
mmoll-1
* *
70 0,20 *
*
(n=9)
0,80 (n=8)
150 200 250 300
Mgi (M) (n=17)

FIG. 9. Relao da presso arterial sistlica (SBP) e diastlica (DBP)

Magnsio nos eritrcitos

s concentraes basais em jejum do magnsio livre intracelular (Mgi) 2,40 *

em hemcias perifricas de sujeitos normais e hipertensos (ref. 81). *
*
2,20
mmoll-1

* (n=9)
*
do de magnsio por 21 semanas a 16 pacientes com dia- *
2,00
betes mellitus insulino-dependente e encontraram um (n=8)
aumento significante das concentraes de magnsio nos 1,80 (n=17)
msculos. As necessidades diminuram de forma signifi-
cante enquanto a glicemia e nveis de HbA1c permanece-
ram iguais, sugerindo sensibilidade aumentada insuli-
Taxa de infuso da Glicose

na. Em pacientes com DMNID, suplementao de mag-

6
nsio resultou num aumento significante das concentra-
es de magnsio no plasma e eritrcitos e captao sig-
mgkg-1min-1

5 *
nificante de glicose mediada pela insulina (Fig. 10) [55]. *
A curva dose-resposta para os suplementos dirios de * (n=9)
4
magnsio mostraram um aumento progressivo da taxa (n=8)
glicose/insulina (TGI, uma procurao da captao insu- 3 (n=17)
lino-mediada da glicose) paralela s mudanas plasmti-
cas e eritrocitrias das concentraes do magnsio e cap- 0 5,1 11,5
tao significante da glicose insulino-mediada (Fig. 10). mmol/dia de Magnsio
O Estudo da Sade da Enfermeira mostrou que a inges-
to aumentada de magnsio est associada a um declnio
significante na incidncia de DMNID [89]. Suarez et al.
[90] investigaram os efeitos de uma dieta com baixo teor FIG. 10. Mudanas das concentraes de magnsio plasmtico e dos
eritrcitos e da taxa de infuso da glicose (GIR) nos trs grupos dife-
de magnsio na distribuio da glicose e na ao da insu- rentes de pacientes diabticos no-insulino-dependentes recebendo di-
lina no msculo esqueltico do rato e encontrou que a ferentes doses dirias de suplemento de magnsio. * = p<0,05;
depleo de magnsio induziu grave resistncia insuli- ** = p<0,01; *** = p<0,001 versus sujeitos sem suplementos de mag-
nsio. = p<0,05; o = p<0,01; s= p<0,05 entre 5,1 e 11,5 mmol/dia
na que dependia pelo menos em parte da atividade defei- de magnsio (ref. 55).
Vol. 02, n 3, 1998
essencial ou DMNID, independentemente da idade [21, 22,
58]. Hipertenso e DMNID mostram mudanas inicas
prematuras com o envelhecimento, mostrando-se, portan-
to, como molstias de envelhecimento vascular acelerado.
Por outro lado, acmulo de Cai e deficincia de Mgi no
tecido vascular, que causam resistncia vascular aumenta-
da e fluxo sangneo diminudo, podem ser tambm po-
tencialmente importantes na patognese da hipertenso nos
idosos. Alm disso, alteraes inicas podem ter um papel
na resistncia perifrica aumentada insulina e nas mu-
danas do metabolismo da glicose associadas idade. Os
mecanismos possivelmente envolvidos no acmulo de cl-
cio livre intracelular com a idade incluem mudanas da
permeabilidade, fluidez e/ou estrutura da membrana ; al-
teraes dos canais de clcio ; alteraes do mecanismo
de extruso do clcio (troca reduzida de Na+-Ca++ e/ou
ATPases Ca++ e Mg++-dependentes reduzidas) ; e mudan-
as dos mecanismos de sequestro intracelular. Estas alte-
raes do ambiente inico com a idade podem ser em par-
te geneticamente determinadas e/ou serem o resultado da
exposio ao longo de toda a vida a influncias ambientais
e sinais integradores hormonais (Fig. 11).
Aterosclerose pode tambm ser o resultado da homeos-
tase alterada do clcio e/ou magnsio. Envelhecimento e
aterosclerose so ambos caracterizados pelo acmulo de
clcio na parede arterial [94]. O fato de que este processo
acelerado na hipertenso e no diabetes [95] sugere uma
base inica subjacente para estas sndromes clinicamente
ligadas. Coelhos alimentados com colesterol mostraram
aumento do Cai na parede arterial e aumento do influxo de
clcio nas clulas do msculo liso artico [96]. Alm dis-
so, o influxo aumentado de clcio est associado e pode
ser induzido por influxo de componentes plasmticos, prin-
cipalmente lipoprotena de baixa densidade [97]. Realmen-
te, como foi demonstrado, o colesterol por si s aumenta
as correntes de clcio e o influxo de clcio s VSMC [98].
Clcio aumentado nas VSMC causa a liberao de fatores
quimiotticos e de crescimento e induz proliferao ce-
lular, levando assim ao desenvolvimento das leses ate-
rosclerticas [99]. Da mesma forma que funo contrtil
do msculo liso, a deficincia de magnsio pode potenciar
estas mudanas induzidas pelo colesterol [100, 101]. De
fato, disponibilidade aumentada do magnsio, bem como
supresso do influxo aumentado intracelular de clcio por
meio de um bloqueador dos canais de clcio, podem pro-
teger contra a induo da aterosclerose [95, 99-102]. Elke-
les [103] props uma teoria da troca do clcio para res-
ponsabilizar uma condio na velhice na qual a progressi-
va perda de clcio dos ossos e correspondente acmulo do
on nas clulas e vasos sangneos podem levar a uma in-
cidncia aumentada de osteoporose e aterosclerose do en-
velhecimento. Diabetes mellitus inadequadamente contro-
lado e/ou hipertenso acelera(m) o acmulo natural do
clcio arterial dependente da idade. Fleckenstein et al. [95]
sugeriram que o acmulo celular de clcio com o envelhe-
cimento pode levar disfuno celular e tecidual e que a
hipertenso e DMNID aceleram o desenvolvimento deste
nvel citotxico de clcio celular, provendo assim um
modelo de envelhecimento acelerado.
DIABETES, HIPERTENSO E ENVELHECIMENTO 125
INFLUNCIAS
AMBIENTAIS
SINAIS
HORMONAIS
INTEGRADORES
GENES
ONS
INTRACELULARES
esqueleto
SNS CORAO VSM PLAQUETA RIM CLULA msculos
gordura
LVH HIPERTENSO ATEROSCLEROSE DMNID ENVELHECIMENTO
FIG. 11. Hiptese inica do envelhecimento, na qual alteraes ini-
cas celulares, independentemente de qualquer contribuio iniciadora
de fatores genticos, ambientais ou hormonais, promove um espectro de
respostas teciduais alteradas, resultando em molstias clnicas associa-
das ao envelhecimento e/ou um processo acelerado de envelhecimento.
HIPTESE INICA DO
ENVELHECIMENTO E MOLSTIAS
METABLICO-CARDIOVASCULARES
Mudanas da homeostase inica intracelular podem ser
o elo entre a intolerncia aos carbohidratos, aterosclerose
acelerada e envelhecimento. Assim, o perfil inico anor-
mal descrito acima pode ajudar a explicar as caractersti-
cas fisiopatolgicas da hipertenso e molstia vascular di-
abtica. Ao invs de considerar a hiperinsulinemia e resis-
tncia insulina como as causas da hipertenso, ou hiper-
tenso como a causa da resistncia insulina, mais razo-
vel supor que ambos fenmenos derivam e constituem
diferentes expresses teciduais da mesma anormalidade
catinica. De acordo com a hiptese inica na qual ons
tm um papel crtico na determinao das respostas celu-
lares a uma ampla variedade de estmulos externos, Cai
aumentado e Mgi deficiente predispem no s vaso-
constrio e hipertenso mas tambm levam resistncia
insulina e secreo aumentada de insulina pelas clulas
beta e hiperinsulinemia (Fig. 12).
O papel fundamental dos ons intracelulares de clcio
em muitos processos indica a necessidade de regulao
muito fina de seu nvel intracelular. Est claro que a manu-
teno constante das concentraes inicas no citosol de
extrema importncia para preservar a funo e responsivi-
dade celulares. Um distrbio nestas concentraes pode
levar a mudanas dramticas da funo celular. Um exces-
so de clcio no citoplasma uma ameaa importante para
a viabilidade celular. Alm disso, um acmulo de clcio
tambm a via final para a degenerao e morte celular
em resposta a uma ampla variedade de estmulos ambien-
tais e txicos nocivos [104, 105]. bem sabido que a re-
perfuso do corao depois de um perodo isqumico pro-
longado constitui-se num risco por causa de uma sobre-
126 M. Barbagallo et al.
Cai Mgi
Vasoconstrio Utilizao perifrica
mediada pelo clcio de glicose
HIPERTENSO RESISTNCIA
INSULINA
FIG. 12. Hiptese global na qual ons intracelulares alterados medi-
am a relao entre a resistncia insulina, diabetes mellitus no-insuli-
no-dependente (DMNID), hipertenso e envelhecimento.
carga celular de clcio o qual vaza pela membrana plas-
mtica alterada pela isquemia. Sobrecarga de clcio pode
tambm afetar adversamente o resultado da isquemia agu-
da em pacientes com diabetes, uma vez que clcio alto in-
tracelular inibe a gliclise cardaca e prejudica a recupera-
o ps-isqumica [106, 107]. Uma elevao excessiva do
clcio ameaa as clulas de vrias maneiras. Efeitos ad-
versos de uma elevao macia do clcio intracelular in-
cluem fosforilao protica alterada, protelise e liplise.
Um aumento do clcio tambm ativa enzimas que produ-
zem radicais livres [104, 105]. Existe uma complexa inte-
rao entre a extenso do distrbio intracelular do clcio e
a durao deste distrbio da homeostase. Kachaturian [108]
sugeriu que uma pequena mudana das concentraes do
clcio livre intracelular por um longo perodo de tempo
(anos) pode causar o mesmo efeito txico como aquele
induzido por concentraes altas induzidas de clcio du-
rante um curto perodo (minutos, segundos) (Cai x DT =
K). Assim, o aumento permanente do clcio celular pode
ser responsvel pelos distrbios celulares e pelas molsti-
as que ocorrem com o envelhecimento.
CONCLUSES
As causas das anormalidades do contedo inico celu-
lar na hipertenso e condies associadas permanecem in-
certas. Mecanismos genticos e/ou mudanas dos meca-
nismos de controle intracelulares tais como atividade alte-
rada da bomba da membrana, cascatas enzimticas de fos-
forilao e defosforilao e fatores de regulao intracelu-
lares tais como protenas-G e fosfolipases, podem estar
envolvidos (Fig. 11).
Neste estgio do desenvolvimento da abordagem celu-
lar baseada nos ons, parece razovel sugerir (i) que o
metabolismo do clcio e magnsio de importncia cruci-
al na regulao do tonus vascular, homeostase da presso
arterial e vrios outros processos metablicos e cardiovas-
culares ; (ii) que alteraes inicas intracelulares so uma
caracterstica comum ao estado diabtico, hipertensivo e
Diabetes & Metabolism
do envelhecimento e podem ser a causa direta da resistn-
cia tecidual insulina e hiperinsulinemia e tambm indu-
zem vasoconstrio e hipertenso franca ; e (iii) que a
alterao do metabolismo catinico intracelular (indepen-
dentemente, se determinado por mecanismos genticos ou
ambientais) pode estar subjacente associao clnica dos
estados hipertensivos e molstias metablicas (inclusive o
diabetes mellitus tipo 2) com o envelhecimento e acelera-
o do processo de envelhecimento propriamente dito (Fig.
12). A hiptese inica do envelhecimento postula que as
clulas tornam-se mais vulnerveis aos distrbios inicos,
levando a possveis aumentos do clcio livre intracelular e
concomitante depleo de magnsio. Estes defeitos ini-
cos celulares, presentes em muitos sistemas de rgos,
poderiam produzir um espectro de respostas teciduais al-
teradas, resultando nas molstias clnicas acima mencio-
nadas e/ou aquilo que atualmente interpretado como sendo
o processo normal de envelhecimento, inclusive a hipo-
funo universal celular e a hiporesponsividade aos est-
mulos associadas ao envelhecimento.
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Carta ao Editor
DIABETES : O PERIGO DOS ADOANTES
L.E.A. RODRIGUES
O
diabetes continua a ser uma das mais impor-
tantes doenas sistmicas que leva ceguei-
ra, alm de outras complicaes como neuro-
patias, nefropatias e leses vasculares diver-
sas. Cerca de 98 % dos pacientes que tiveram
seu diabetes diagnosticado antes dos 30 anos de idade e 78
% daqueles com mais de 30, desenvolveram sinais graves
de retinopatia, depois de mais de 10 anos da doena, con-
trolada ou no [1].
Tanto a hiperglicemia quanto o acmulo de sorbitol, alm
do aumento da relao NADH/NAD citoplasmtica, de-
sencadeiam leses na retina que vo desde a dilatao e
hipertrofia das clulas endoteliais, ao aumento da permea-
bilidade com grandes exsudados, ocluses capilares, mi-
croaneurismas e hemorragias retinianas, leses isqumi-
cas, proliferao vascular, extensas hemorragias intra ocu-
lares e edema macular. Altas concentraes plasmticas
dos carboidratos, glicose e frutose, alm de poliis (poli-
lcoois) como o iditol e principalmente o sorbitol, desen-
cadeiam fenmenos hiperosmticos intra-oculares levan-
do ao glaucoma e catarata [2].
O acmulo de sorbitol no espao extracelular est sem-
pre associado a uma depleo de inositol (mioinositol)
dos fosfolipdios das membranas plasmticas, principal-
mente dos nervos e do endotlio vascular [3]. O gasto de
NADPH na transformao de glicose em sorbitol compe-
te com a enzima xido ntrico sintetase, diminuindo a
formao de xido ntrico (NO). A reduo deste potente nas glicosiladas e suas captaes desencadeiam a libera-
vasodilatador, diminui o fluxo sangneo que irriga os
: L.E.A. Rodrigues, Professor Titular de Bioqumica
Mdica da Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica e da
UFBA
Rua Frei Henrique, 8, Caixa Postal 4747, CEP 40.155-510, Sal-
vador, Bahia, Brasil. E-mail : erlon@svn.com.br.
Diabetes & Metabolism
1998, 3, 129-132
nervos, levando a uma isquemia relativa com alteraes
da relao NADH/NAD citoplasmtica e do estado de
oxidorreduo celular.
A hiperglicemia compete com a captao plasmtica
do inositol e o decrscimo deste polilcool nas membra-
nas, alm de reduzir a atividade da ATPase-Na+-K+ depen-
dente, com as conseqentes alteraes do gradiente trans-
membranceo de sdio e potssio e reduo do potencial
eltrico, leva a uma diminuio da atividade da protena
cinase C e do inositol trifosfato, importante segundo men-
sageiro das sinalizaes celulares [4].
Altas concentraes de glicose sangnea tambm le-
vam a modificaes osmticas do axnio e dos espaos
sinpticos, com plasmlise axnica e intumescimento pa-
ranodal, associados diminuio na velocidade da condu-
o nervosa [5].
A hiperglicemia estimula a glicosilao no enzimtica
das protenas, cujos produtos finais, estveis e complexos,
acumulam-se nos vrios tecidos, contribuindo para o de-
senvolvimento das diversas complicaes vasculares do
diabetes, principalmente as microangiopatias. Essas gli-
cosilaes decorrem da formao de aldiminas com a gli-
cose ou cetiminas, no caso da frutose, e os resduos amni-
cos, principalmente do aminocido lisina, constituinte das
diversas protenas. A Fig.1 resume a estrutura de um res-
duo protico glicosilado.
Os macrfagos possuem receptores para essas prote-
o de diversas cininas a exemplo do fator de necrose tu-
moral (TNF) e da interleucina-1 (IL-1) [6].
A glicosilao das albuminas plasmticas pode con-
tribuir para suas perdas atravs da membrana basal do
glomrulo renal, alm de induzir uma expanso mesan-
gial. A reao da glicose com as protenas do tecido con-
juntivo, principalmente dos pequenos vasos, leva a alte-
raes da .permeabilidade vascular que, somadas pseu-
dohipxia por modificao da relao NADH/NAD,
130 Lea Rodrigues Diabetes & Metabolism

alanil lisil glicil propil lisil

CO
CO N CH CO HN CH
CO HN CH CH CH CH
2 2 2 2
CO HN CH CH CH
2 2
HN CH CH CH OH CH cetimina
2 2 2
CH CH CH
3 2 O 2
CH NH
CH OH 2 ligao aldimnica
2
CH HO
O 2
NH CH OH
OH 2

HO OH

OH

FIG. 1. Formao de aldimina entre a glicose e de cetimina entre a frutose e os grupos e-amnicos dos resduos de lisina das protenas.

diminuio do metabolismo do xido ntrico, e produ-
o de radicais livres, alm de outras substncias vaso-
ativas como as prostaglandinas, contribuem para o de-
senvolvimento das nefropatias.
As protenas glicosiladas interagem com os receptores
situados nas clulas endoteliais levando ao estresse oxida-
tivo com efeitos mltiplos, inclusive alteraes da trans-
crio gnica [7].
Por sua vez, a aldose redutase (alditol : NADP oxidor-
redutase, E.C l.l.1.21) uma enzima adaptvel que trans-
forma aldoses, principalmente a glicose e a galactose em
sorbitol e dulcitol, respectivamente. A Fig.2 mostra as re-
aes catalisadas pela aldose redutase e sorbitol desidro-
genase (sorbitol : NAD oxidorredutase, E.C 1.1.1.14).
Ambas biossintetizam o sorbitol, a partir de glicose e fru-
tose, respectivamente.
A aldose redutase depende de NADP reduzido e est
presente em todos os tecidos, mormente naqueles onde a
captao de glicose no depende de insulina, como o teci-
do nervoso, a retina, o sistema vascular e o glomrulo re-
nal. Neles, em regime de hiperglicemia, 30 % da glicose
so transformados em sorbitol [8].
A figura 3 resume os diversos fatores que contribuem
para o aparecimento da neuropatia diabtica [4].
Diante do que foi exposto, pode-se destacar a hipergli-
cemia e o aumento dos teores de sorbitol nos diversos teci-
dos e no plasma, como os dois mais importantes agentes
que direta ou indiretamente so responsveis pelas com-
plicaes secundrias do diabetes.
Estima-se que 4 % da populao mundial seja diabtica
[9]. A Associao Nacional de Assistncia ao Diabtico
calcula que existem no Brasil, mais de 1,5 milho de dia-
bticos insulino dependentes (tipo 1) e mais de 8,5 mi-
lhes no insulino dependentes (tipo 2). A absoluta maio-
ria desses pacientes fazem uso de adoantes artificiais, os
edulcorantes.
Apesar de nenhum deles ser expressamente indicado
para o controle da ingesto de acar pelos diabticos, eles

CH OH CH OH CH OH
2 2 2
HC OH sorbitol O
O
OH aldose redutase desidrogenase OH
HO CH
HO
OH HC OH
HO +
NADPH + H NAD CH OH
HC OH OH 2
+
OH NADP NADH + H
CH OH
D-glicose 2 D-frutose
sorbitol

FIG. 2. Biossntese do sorbitol a partir da D-glicose e da D-frutose

Vol. 02, n 3, 1998 DIABETES: O PERIGO DOS ADOANTES 131

Diabetes

Alteraes dos metabolismos

glicdico e lipdico
Hiperglicemia

Aumento de poliis Glicosilao de

protenas neurais
Diminuio da
captao de inositol

Diminuio do mioinositol Diminuio da

Diminuio da da membrana neuronal permeabilidade
atividade da NO sintetase

Diminuio da Neuropatia, lceras dos

funo neural membros inferiores, amputao
Isquemia nervosa

Alteraes do
volume celular Formao de anticorpos

FIG. 3. Fatores que contribuem para o desenvolvimento da neuropatia diabtica

encontram nesses pacientes, talvez, a maior fatia de utili- lhidos ao acaso, mostrou que somente algumas apresenta-
zao e comercializao. Na verdade os edulcorantes so es, em forma de p ou comprimidos, assim mesmo cons-
apresentados como controladores da ingesto calrica, prin- tituindo apenas 20 % deles, podem ser consumidos pelos
cipalmente para aqueles indivduos que querem manter ou diabticos, sem maiores conseqncias. Exatamente aque-
mesmo diminuir seus pesos corpreos. Contudo, convm les constitudos exclusivamente de aspartame.
salientar que so os diabticos seus consumidores mais O aspartame , quimicamente, o ster metlico de um di-
contumazes. E justamente a, onde os edulcorantes, usa- peptdio, cerca de 160 vezes mais doce que a sacarose quan-
dos sem critrio ou acompanhamento mdico, podem se do em soluo aquosa. Seu uso como edulcorante vem sen-
constituir em perigo para esses pacientes. do feito, industrialmente, desde 1966 [10]. A Fig.4 mostra a
O estudo da constituio qumica de 29 amostras de di- estrutura proposta para o aspartame e os pontos de ataques
ferentes edulcorantes, encontrados no comrcio e, esco- enzimticos pelas proteases e esterases intestinais.
Uma vez ingerido, o aspartame transformado pelas
enzimas hidrolticas do intestino nos aminocidos, L-as-
partato e L-fenilalanina e no lcool metlico que o consti-
proteases tuem. Esses produtos da digesto no so txicos e, depois
de absorvidos, so normalmente metabolizados, principal-
CO O CH mente, no prprio intestino ou no fgado.
3
Dentre as amostras examinadas, 48 % dos edulcorantes
CO HN CH
possuem sacarina e ciclamato. Em 34,5 % deles, como os
H2N CH CH nicos constituintes ou, o que pior, 13,5 % associados a
2 esterases
CH diversos carboidratos, a exemplo da lactose, maltose e do
2 amido modificado. Evidentemente, esses carboidratos,
COOH depois de hidrolisados e absorvidos, podem contribuir para
a elevao da glicemia, na dependncia da quantidade in-
gerida. Duas amostras (6,9 %), eram constitudas exclusi-
vamente de D-frutose. Ora, alm da tautomerizao espon-
tnea da frutose, em meio alcalino, (meio intestinal), que a
FIG. 4. Aspartame ou L-aspartil-fenilalanil-O-metlico transforma em manose e glicose, uma vez absorvida ela
132 Lea Rodrigues
O O
C O NH S OH
NH
O
C las enzimas digestivas humanas. Contudo, justamente por
=
O no ser absorvido, induz a biossntese de enzimas bacteri-
Sacarina cido ciclmico
FIG. 5 Frmulas estruturais da sacarina (O-sulfobenzimida) e do ci-
do ciclmico (cido ciclohexilsulfnico).
transformada em glicose e pode contribuir para aumentar
os nveis glicmicos dos pacientes.
Os outros componentes, a sacarina e os ciclamatos fo-
ram considerados carcinognicos pelo Fourth Annual Re-
port on Carcinogens (NTP 85 002, 1985, p. 179) e de-
vem ser evitados, principalmente quando em uso prolon-
gado ou em altas doses. Suas estruturas so representadas
na Fig. 5.
Como se no bastassem todas essas contra-indicaes
apresentadas, quase todas as apresentaes dos edulcoran-
tes lquidos que possuem aspartame, tm em sua composi-
o o sorbitol. Convm salientar que a forma lquida de
longe a mais utilizada e que nos trs exemplos mais vendi-
dos atualmente, a quantidade de sorbitol chega a ser de 5 a
6 vezes maior que a do aspartame. Este lcool, particular-
mente perigoso para os diabticos, utilizado nos adoan-
tes lquidos como um dos formadores da gota.
A presena do sorbitol nos edulcorantes , portanto,
formalmente contra indicada para diabticos porque ele
um dos maiores responsveis pelo aparecimento e agrava-
mento das complicaes secundrias dessa doena.
Infelizmente, os adoantes que contm esteviosdeo,
um edulcorante natural extrado das folhas, inflorescn-
cias e aqunios da Stevia rebaudiana (Bert.) e que pra-
ticamente isento de efeitos colaterais (11), so relativa-
Diabetes & Metabolism
mente raros e, um deles, alm do esteviosdeo, tambm
contm sacarina.
Recentemente a indstria de alimentos lanou um tipo
de acar quimicamente modificado e que, segundo in-
forma, preserva o sabor doce mas no metabolizado pe-
anas fermentativas com o conseqente aumento da flatu-
lncia.
Por fim, os diabticos devem escolher, dentre os diver-
sos edulcorantes disponveis comercialmente, aqueles cons-
titudos exclusivamente de aspartame, de esteviosdeo ou
de suas associaes.
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Diabetes & Metabolism
1998, 3, 134-142
Artigo Or ig
Orig inal
iginal
ULTRA-SONOGRAFIA HEPTICA E BILIAR EM
MULHERES OBESAS DIABTICAS OU
INTOLERANTES GLICOSE E
OBESAS NO DIABTICAS
L. M. B. ARAJO (1), L. R. FERRAZ (2), D. S. A. OLIVEIRA (3), D. S. NUNES (4).
RESUMO
Avaliamos as alteraes na ultra-sonografia (USG) heptica e biliar, os testes
bioqumicos e a funo heptica de 217 mulheres obesas, assintomticas, do
Ambulatrio de Obesidade do Hospital Universitrio Prof. Edgard Santos. A
idade variou entre 21 a 57 anos e o IMC (peso/altura2) de 30,3 a 71,9 kg/m2.
As pacientes foram submetidas ao teste de tolerncia glicose oral (75g) e de
acordo com os critrios da American Diabetes Association, foram divididas
em : 46 obesas diabticas ou intolerantes glicose (grupo 1) e 171 obesas
no-diabticas (grupo 2).
As alteraes na USG heptica foram detectadas em 52,2 % das obesas do
grupo 1 e em 46,8 % do grupo 2 (p > 0,05) : esteatose em 34,8 das mulheres do
grupo 1 e em 32,2 % do grupo 2; esteatose associada hepatomegalia em 17,4
e em 10,5 %, nos grupos 1 e 2, respectivamente; hepatomegalia em 4,1 % no
grupo 2 e nenhuma no grupo 1. Litase biliar assintomtica foi evidenciada em
23,9 % e 10,5 % nos grupos 1 e 2, respectivamente (p < 0,03). Os nveis de
colesterol total, do HDL-colesterol, dos testes de funo heptica, aspartato
aminotransferase (ASP) e alanina aminotransferase (ALT), foram similares nos
dois grupos, apenas os nveis de triglicrides, do cido rico e da gama-glutamil
transpeptidase foram maiores no grupo 1.
Conclumos que em mulheres obesas diabticas e intolerantes glicose, a
frequncia de alteraes na USG heptica, excetuando a hepatomegalia, foi
similar s obesas no diabticas, entretanto a frequncia de litase biliar
assintomtica foi maior. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 134-142
Unitermos : ultra-sonografia, fgado, litase biliar, obesidade, diabetes mellitus.
: Leila M B Arajo, Av. Sete de Setembro 2417,
apt.601, CEP: 40080-003, Salvador, Bahia, Fax: 071 332-5451,
E-mail: lmba@ufba.br
SUMMARY
We have studied liver ultrasonography findings, biochemical and hepatic function
test in 217 asymptomatic obese women from the Obesity Outpatient Clinic of
the Hospital Universitrio Professor Edgard Santos. The age of these women
ranged from 21 to 57 years old and the body mass index (BMI, weight/height2)
ranged from 30.3 to 71.9 kg/m2 . They were submitted to oral glucose tolerance
and they were divided in two groups : 46 diabetic or glucose intolerant obese
women (group 1) and 171 non-diabetic obese women (group 2).
The frequency of liver ultrasonography abnormalities was similar in the two
groups (52.2 % of group 1 and 47.8 % of group 2). It was found steatosis 34.8 %
of group 1 and 32.2 % of group 2; steatosis associated with hepatomegaly in
17.4 % of group 1 and 10.5 % of group 2 ; hepatomegaly in 4.1 % in group 1 and
none of group 2. The frequency of asymptomatic gallstone was higher in group 1
than group 2 (23.9 % versus 10.5 % respectively, p < 0,03). Serum cholesterol,
HDL-cholesterol, liver function tests, aspartate aminotransferase (ASP) and ala-
nine aminotranferase (ALT), levels were similar in the two groups, but
triglycerides, uric acid and gama-glutamil transpeptiase (gGT) levels were higher
in diabetic and glucose intolerant group.
We concluded that diabetic and glucose intolerant obese women had similar
liver ultrasonography findings, except for hepatomegaly, but a higher frequency
of asymptomatic bladder gallstone compared to non-diabetic obese women.
Diabetes & Metabolism, 1998, 2
Key-words: ultrasonography, liver, gallstone disease, obesity, diabetes mellitus.
(1) Professora Adjunto de Endocrinologia da Faculdade de
Medicina (FAMED) da Universidade Federal da Bahia (UFBA),
Mestra e Doutora (2) Acadmico da FAMED/UFBA (3)
Mestranda do Curso de Ps-Graduao em Medicina da UFBA
(4) Mdica Radiologista do HUPES/UFBA.
Vol. 02, n 3, 1998
E
m indivduos obesos tem sido descrito diver-
sas alteraes morfolgicas significantes no
fgado, como esteatose, esteatohepatite, fibro-
se e, inclusive, cirrose [1-10]. A freqncia
dessas alteraes varia e, possivelmente, est
associada a diferenas na seleo de pacientes [6]. A este-
atose heptica ou fgado gorduroso a anormalidade mais
referida em obesos. Ela tem sido descrita mais freqente
em mulheres do que em homens e em obesos diabticos ou
intolerantes glicose do que em obesos no-diabticos [3,
10]. O fgado gorduroso observado tambm em pacien-
tes que abusam do lcool, inanio, cirurgia de bypass gas-
trointestinal e doena heptica induzida por droga.
O padro ouro para diagnstico de esteatose heptica
o estudo histolgico, contudo, devido a possibilidade de
hemorragia, a indicao deste procedimento tem sido re-
servada aos casos de suspeita de doena heptica. A ultra-
sonografia (USG) tem sido considerada um bom mtodo
alternativo para avaliao de esteatose heptica, especial-
mente nos casos de esteatose moderada e severa. Ochs et
al [11] compararam as USG hepticas de 203 pacientes
hospitalizados submetidos bipsia, tomografia e avalia-
o dos testes de funo heptica e observaram um valor
preditivo positivo que variou de 67 a 100 %, a depender da
alterao considerada. Foster et al [12] demostraram alte-
raes ultra-sonogrficas compatveis com esteatose em
90 % de 20 pacientes com fgado gorduroso, moderado ou
severo, comprovado por bipsia heptica, mas apenas dois
desses pacientes eram obesos. Num estudo prospectivo,
Joseph et al [13] demostraram em pacientes submetidos
histologia heptica e USG que este ltimo um exame no
invasivo que poderia predizer histologia heptica em
obesos com esteatose moderada e severa e com fibrose
avanada, tendo sido a esteatose corretamente identificada
em 89 % dos pacientes, com especificidade de 93 %.
A obesidade est associada tambm com um aumento
de 3 a 4 vezes da prevalncia de litase biliar comparado
populao no obesa [14-17]. Elkberg e Aspelin [14] estu-
daram as ultra-sonografias do trato biliar de pacientes as-
sintomticos e encontraram colecistolitiase em 15 % dos
Tabela I - Dados clnicos e laboratoriais nas mulheres obesas diabticas ou intolerantes glicose
(grupo 1) e obesas no-diabticas (grupo 2). Mdias + DP.
Grupo 1 (n = 46)
Idade (anos) 37,1 7,5
IMC (kg/m2) 43,9 7,5
Glicemia de jejum (mg/dl) 113,3 33,4
Glicemia 2h (mg/dl)* 179,6 49,5
Colesterol total (mg/dl) 194,1 50,3
HDL-colesterol (mg/dl) 44,9 13,0
Triglicerides (mg/dl) 144,4 62,3
cido rico (mg/dl) 5,2 16,0
ASP (U/l) 28,6 22,8
ALT (U/l) 24,1 20,2
gGT (U/l) (n=38 e 121) 45,5 36,0
* Glicemia 2 horas aps o teste de tolerncia glicose oral (75g)
ULTRA-SONOGRAFIA HEPATICA E BILIAR 135
homens e 28 % das mulheres. Muitos pacientes diabticos
apresentam obesidade e perfil lipdico alterados. Seria es-
perado uma freqncia maior de litase, contudo h pou-
cos estudos sobre sua prevalncia [15].
No estudo presente, comparamos os achados de USG
heptica e biliar de mulheres obesas diabticas ou intole-
rantes glicose em relao as mulheres obesas no-diab-
ticas, assintomticas.
MTODOS
Foram avaliadas 217 mulheres obesas que procuraram
espontaneamente o Ambulatrio de Obesidade do Hospital
Universitrio Prof. Edgard Santos (HUPES) para tratamen-
to, assintomticas. Nenhuma delas tinha sido submetida a
colecistectomia previamente, no apresentava doena gas-
trointestinal, no tinha histria de doena crnica, hepatite,
uso de medicao hepatotxica ou abuso de lcool.
USG heptica e biliar foram realizadas no HUPES, com
o auxlio de um ultra-songrafo Sonoline SL2, Siemens,
com um transdutor de 3,5 MHz e foram avaliados ou ori-
entados por um dos autores (DSN). O critrio diagnstico
de esteatose foi a presena de aumento difuso da ecogeni-
cidade parenquimatosa ou fgado brilhante, associado a
uma textura heptica fina, maior atenuao da onda de ul-
trasom e diminuio da visualizao das veias hepticas e
portal [20]. O diagnstico de litase biliar foi realizado
quando havia ecos dentro da vescula biliar com sombra
ou movimentao do eco.
Todas, exceto 3 diabticas, submeteram-se ao teste de
tolerncia glicose oral (75g) e, de acordo com o Critrio
do American Diabetes Association [18], foram divididas em:
grupo 1 (n = 46), obesas diabticas ou intolerantes glico-
se, e grupo 2 (n = 171), obesas no-diabticas (Tabela I).
A glicose plasmtica foi medida pelo mtodo da gli-
cose-oxidase. Nveis sricos de colesterol total, HDL-
colesterol, triglicrides, testes de funo heptica (ASP
e ALT) e gama glutamil transpeptidase (gGT) foram
determinados por mtodos enzimticos, com leitura em
Grupo 2 (n = 171) p
35,5 7,7 0,18
40,0 6,4 0,008
83,8 9,6
105,0 17,6
183,5 41,1 0,13
44,8 12,4 0,95
118,3 53,2 0,005
4,5 2,3 0,006
22,8 13,1 0,86
20,7 11,5 0,50
35,4 23,5 0,02
138 L. Arajo et al.
auto-analisador Vitalab, Merck.
Para a anlise estatstica, utilizou-se o programa Epi-
info, verso 6.0. O teste t, de Student, foi aplicado para
variveis contnuas e a anlise de varincia (Mann-Whit-
ney e Kruskal-Wallis) para variveis descontnuas. O n-
vel de significao adotado foi p 0,05.
RESULTADOS
As caractersticas clnicas e bioqumicas das obesas di-
abticas ou intolerantes glicose (Grupo 1, n = 46), e obe-
sas no-diabticas (Grupo 2, n = 171), esto descritas na
Tabela I. O Grupo 1 incluiu 21 mulheres diabticas e 25
intolerantes. O grupo 2 tinha maior IMC em relao ao
grupo 1, mas a idade dos grupos foi similar, como pode ser
visto na Tabela II. Os nveis de colesterol total e do HDL-
colesterol tambm foram similares, mas os nveis de tri-
glicrides e de cido rico foram maiores no grupo 1.
As alteraes hepticas na ultrasonografia foram detec-
tadas em 52,2 % das obesas do grupo 1 e em 47,8 % do
grupo 2 : esteatose foi observada em 34,8 % das obesas do
grupo 1 e 32,2 % do grupo 2 ; esteatose associada hepa-
tomegalia em 17,4 % do grupo 1 e 10,5 % do grupo 2 ;
hepatomegalia em 4,1 % do grupo 2 e em nenhuma do
grupo 1. A frequncia de esteatose e de esteatose associa-
da hepatomegalia no grupo 1 comparado ao grupo 2 foi
similar, p > 0,05. O grau de esteatose moderada e severa
foi observado em 74 % das obesas do grupo 1 e em 64 %
das do grupo 2. Litase biliar assintomtica foi detectada
em 23,9 % das obesas do grupo 1 e em 10,5 % no grupo 2,
sendo est diferena significativa, p < 0,04.
Os testes de funo heptica mostraram tendncia a
maiores valores no grupo 1 em relao ao grupo 2, mas as
diferenas no foram significativas (Tabela I). Os valores
de ASP oscilaram entre 4 e 128 U/l no grupo 1 e entre 9 e
100 U/l no grupo 2. Os valores de ALT oscilaram entre 5 e
62 U/l no grupo 1 e entre 3 e 69 no grupo 2. ASP foi acima
dos valores de referncia em 6,5 % no grupo 1 e 1,8 % no
grupo 2. ALT esteve elevado em 2,2 % do grupo 1 e ne-
nhum do grupo 2. Apenas uma paciente do grupo 1 apre-
sentou ALT maior que 1,5 vezes dos valores de referncia.
A gGT estava aumentado acima dos valores de referncia
em 11,9 % do grupo 1 e 8,9 % do grupo 2, sendo que qua-
tro pacientes do grupo 1 e onze do grupo 2 apresentaram
gGT 1,5 vezes maiores do que o valor de referncia.
DISCUSSO
Os resultados do presente estudo mostraram que a alte-
rao na USG heptica mais comum nas mulheres obesas
diabticas ou intolerantes glicose e nas obesas no-dia-
bticas foi a esteatose. A frequncia de esteatose e de este-
atose associada hepatomegalia nos dois grupos foi simi-
lar e isto sugere fortemente que alteraes observadas na
USG heptica esto presentes tanto em obesas diabticas
ou intolerantes glicose quanto em obesas no diabticas.
Por razes ticas, a bipsia heptica no foi indicada para
Diabetes & Metabolism
comprovao histolgica porque os pacientes eram assin-
tomticos e os testes de funo heptica estavam normais
ou apenas levemente aumentados.
A USG tem sido considerada um procedimento valioso
na investigao das doenas heptica e biliar desde a sua
introduo em 1977. um mtodo que tem as vantagens
de ser no invasivo, de baixo custo e ausncia de irradia-
o. Apesar de muitos estudos concordarem que USG
uma tcnica sensvel para distinguir o fgado normal de
anormal, h alguma controvrsia no que concerne ao seu
valor em diferenciar processos patolgicos individuais
como esteatose ou fibrose heptica [11, 19-22], mas tem
um valor preditivo positivo de 67 a 100 % e um valor pre-
ditivo negativo de 59 a 94 % [19]. Foster et al [12], mos-
traram em 20 pacientes com infiltrao gordurosa com-
provada, uma alta acurcia da USG na deteco de infil-
trao gordurosa. Joseph et al [13] estudaram 50 pacientes
prospectivamente pela histologia heptica e USG e a este-
atose foi corretamente identificada em 89 %. A especifici-
dade deste mtodo foi de 93 %. A acurcia da USG em
diferenciar esteatose de fibrose tem tido limitaes meto-
dolgicas : muitos investigadores aplicaram critrios ul-
tra-sonogrficos incorretos ; alguns estudos tiveram um
longo perodo (de semanas ou meses) entre a bipsia he-
ptica e a USG ; o teor de infiltrao gordurosa e de fibro-
se variado ; o tipo de transdutor utilizado para o exame e
ainda a experincia do ultra-sonografista, entre outras [19-
21]. A tomografia computadorizada e a ressonncia mag-
ntica so, tambm, procedimentos no invasivos de mui-
ta ajuda para o diagnstico de doenas hepticas difusas,
tais como esteatose e fibrose heptica [22-23]. A resso-
nncia magntica o melhor mtodo para excluir leses
tumorais em casos de suspeita de deposio gordurosa fo-
cal USG ou tomografia computadorizada [23].
A maioria dos trabalhos sobre a prevalncia de esteato-
se heptica em indivduos obesos foram realizados em in-
divduos submetidos cirurgia de bypass gastrointestinal
e tem variado de 59,7 a 98 %. Anderson & Gluud [6] em
uma reviso da literatura de 1515 estudos de pacientes com
obesidade mrbida, mostraram que o fgado gorduroso foi
observado em 80 % dos pacientes, infiltrao portal em 33
%, fibrose em 29 % e cirrose heptica em 3 %. Nasrallah
et al [5] estudaram a morfologia heptica de 242 bipsias
hepticas de obesos submetidos cirurgia de bypass gs-
trico e encontraram esteatose em 59,7 %, fibrose em 31,9
% e cirrose em 2,7 %. Klain et al [8] estudaram os achados
histopatolgicos de 100 obesos submetidos cirurgia de
bypass e foram observadas alteraes em 98 % dos paci-
entes variando de infiltrao gordurosa leve a alterao
semelhante a hepatite induzida por lcool (esteatohepatite
no alcolica), fibrose e cirrose. Eles observaram que a
idade, o grau de obesidade, nveis de colesterol e triglic-
rides influenciam no aparecimento de mais de uma altera-
o heptica concomitante. As diferenas nos resultados
entre os diversos estudos podem estar relacionadas sele-
o dos pacientes e metodologia usada nesses estudos
[6] : alguns deles usaram bipsia heptica obtidas em ci-
rurgia de bypass jejuno-ileal ou gstrico [3, 5 7, 8, 13] e
em outros estudos de autpsia [9] ; alguns pacientes foram
Vol. 02, n 3, 1998
Tabela II - Alteraes ultrasonogrficas observadas nas mulheres obesas diabticas
ou intolerantes glicose (grupo 1) e obesas no-diabticas (grupo 2).
Grupo 1
n = 46 (%)
Esteatose 8 (17,4%)
Esteatose associada hepatomegalia 16 (34,8%)
Hepatomegalia
Normal 22 (47,8%)
includos apenas por causa de hepatomegalia ou testes he-
pticos anormais [4, 14] e alguns estudos incluram paci-
entes diabticos [6, 8, 9, 19] e outros no.
A frequncia de esteatose em diabticos do tipo 2 varia
de 36 a 75 % sendo o diabetes mellitus considerado um fa-
tor de risco para esteatose. O diabetes mellitus tipo 2 tem
sido referido como um dos fatores de risco para esteatose
[3, 9, 10]. provvel estar mais relacionado ao hiperinsuli-
nismo do que hiperglicemia pela sua ocorrncia predomi-
nante no diabetes tipo 2 em relao ao tipo 1 [24, 26]. No
presente estudo, o grupo de pacientes obesos diabticos e
intolerantes glicose apresentou maiores nveis de triglic-
rides e cido rico quando comparado aos obesos no-dia-
bticos. A hipertrigliceridemia, que um dos componentes
da sndrome metablica, est relacionada ao hiperinsulinis-
mo, tambm um dos fatores de risco para esteatose hep-
tica [3, 4, 9, 25, 26]. possvel que o aumento de fluxo de
cidos graxos para o fgado, onde oxidado e ressintetizado
como very-low density lipoprotein esteja implicado na pa-
tognese. Manes et al [3] avaliaram as alteraes clnicas,
bioqumicas e morfolgicas de 166 mulheres e 52 homens
com obesidade mrbida submetidos cirurgia de bypass
jejuno-ileal dos quais 49 % eram diabticos e 27 % intole-
rantes glicose e mostrou associao significativa das alte-
raes metablicas (diabetes ou IGT e dislipidemia) com o
aumento da idade e do grau de obesidade em ambos os se-
xos e com a hiperuricemia nas mulheres. Resultado seme-
lhante foi observado por Silverman et al [10], estudando
100 obesos mrbidos (31 % diabticos, 23 % intolerantes
glicose e os demais no diabticos) que demonstraram uma
correlao positiva entre o grau de metamorfose gordurosa
e intolerncia glicose ou diabetes. Foi constatado depsito
de gordura leve em 42 % dos obesos, moderado em 20 % e
severo em 24 %, sendo que 36 % tinham achados compat-
veis com esteatohepatite no alcolica. Em contraste, Po-
well et al [25] em 40 obesos com esteatohepatite no alco-
lica no observaram correlao entre a severidade ou tipo
de alterao heptica e o grau de obesidade, hiperlipidemia
ou hiperglicemia.
Nosso estudo mostrou que os testes de funo heptica
foram similares em obesos no-diabticos e diabticos ou
intolerantes glicose. Adler & Schaffner [4] estudaram 29
pacientes obesos com esteatose e cirrose, incluindo 7 diab-
ticos e 11 intolerantes glicose. Todos fizeram bipsia he-
ptica. ASP e ALT estavam elevados em 45 e 62 %, respec-
tivamente, e a fosfatase alcalina em 59 % mas eles no ob-
servaram correlao entre os testes de funo heptica e a
severidade da doena heptica. Silverman et al [10] mostra-
ULTRA-SONOGRAFIA HEPATICA E BILIAR 139
Group 2 Total
n = 171 (%) n = 217 (%)
18 (10,5%) 26 (83,5%)
55 (32,2%) 71 (41,5%)
7 (4,1%) 7 (2,9%)
91 (53,2%) 113 (52,1%)
ram que pacientes obesos diabticos ou intolerantes glico-
se tinham uma tendncia a maiores percentagens de meta-
morfose heptica, fibrose e de testes hepticos alterados do
que pacientes obesos no-diabticos, mas a predio dos
achados histopatolgicos baseados nos resultados dos tes-
tes hepticos no foram contribuitrios. Andersen et al [7]
estudaram 61 pacientes com obesidade mrbida das quais
85 % tinham estatose comprovada por bipsia heptica, e
observaram diminuio da albumina srica e aumento da
fosfatase alcalina, lactato dehidrogenase e ALT, compara-
dos com no obesos. No evidenciaram relao entre bio-
qumica heptica e grau de metamorfose gordurosa.
A esteatose heptica clinicamente silenciosa e na mai-
oria dos estudos no h correlao entre as alteraes bio-
qumica e o grau de esteatose, mas pode cursar com eleva-
o dos testes de funo heptica [3, 4, 7, 10, 12, 24, 27].
A importncia do diagnstico precoce desta condio
que, em obesos, ela pode evoluir para esteatohepatite, fi-
brose e cirrose, especialmente nos pacientes que tm dois
ou mais fatores de risco, como obesidade, diabetes, disli-
pidemias, drogas hepatotxicas, alcoolismo, hepatite viral
[10, 27], entre outros.
A frequncia de esteatohepatite no alcolica em obe-
sos varia de 8,7 % a 33,7 % [5, 9, 10, 24]. Estudos em que
obesos com esteatohepatite foram seguidos por at 21 anos,
mostraram que 8 a 17 % destes pacientes progridem para
cirrose [9, 25-27]. Assim, importante na avaliao do
indivduo obeso, diabtico ou no, incluir os testes de fun-
o heptica e a ultra-sonografia e naqueles casos suspei-
tos de doena heptica, indicar a bipsia.
No presente estudo, litase biliar assintomtica foi de-
tectada em 23,9 % dos obesos diabticos e intolerantes e
nos obesos no-diabticos em 10,5 %, sendo esta diferen-
a significativa. A USG do trato biliar tem sido considera-
do o mtodo de imagem de escolha para diagnstico de
colelitase [28, 29]. Klingesmith & Eckhout [29] compa-
raram a acurcia da USG e colecistografia oral em pacien-
tes com obesidade mrbida e mostraram que a USG tem
75 % de sensibilidade e 100 % de especificidade. A frequ-
ncia de doena da vescula biliar varia com os estudos de
0 a 37,1 %. No estudo de Framingham [16], a obesidade
esteve associada com um risco 2 vezes maior de desenvol-
ver doena biliar. As mulheres obesas entre 20 a 30 anos
tinham 6 vezes mais chances de desenvolver doena biliar
do que as no obesas. Esta frequncia aumentou com a
idade, peso, nveis sricos de glicose, altura, paridade e
estrgenos, exgenos ou endgenos. No foi observado
correlao com os nveis de colesterol, ingesta de prote-
142 L. Arajo et al.
na, gordura ou colesterol ou nveis de hemoglobina. Ma-
nes et al [3] estudaram 218 obesos mrbidos dos quais 49
% eram diabticos e 27 % intolerantes glicose e observa-
ram litase biliar em 33% dos pacientes.
No Brasil, Coelho et al [30] descreveram uma frequn-
cia de litase biliar de 16,7 % em 210 mulheres hospitali-
zadas, com idades de 20 a 80 anos, sem sintomas ou doen-
a gastrointestinal e a frequncia cresceu com o aumento
da idade e da paridade. Em 462 mulheres diabticas do
San Antnio Heart Study, a prevalncia de doena biliar
autoreferida pelas pacientes foi de 34,2 % e essa frequn-
cia aumentava com a durao do diabetes e estava inversa-
mente correlacionado glicemia. Outros autores descre-
veram maior frequncia de litase biliar em diabticos no
insulino-dependente comparados com os controles, mes-
mo com o ajuste para obesidade [32, 33]. A base fisiopato-
lgica para esse aumento desconhecida. Algumas das
hipteses sugerem que haveria supersaturao da bile, di-
minuio da motilidade da vescula biliar e alterao na
nucleao do colesterol. possvel que o hiperinsulinis-
mo e a diminuio dos nveis de HDL-colesterol e conse-
quentemente das apoprotenas apoA1 e apoA2, que so
potentes inibidoras da formao de cristal, tenham alguma
contribuio [33, 34].
Conclumos que a frequncia de alteraes ultra-sono-
grficas de esteatose e esteatose associada hepatomega-
lia em mulheres obesas diabticas foi semelhante a de obe-
sas no-diabticas mas a frequncia de litase biliar foi mais
frequente nas obesas diabticas e intolerantes glicose.
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pendet diabetic subjects: a case control study. Gut 1990, 31, 344-47.
34 Hollenbeck CB, Chen Y-Di, Greenfield MS, Lardinois CK, Reaven
GM: Reduced plasma HDL-cholesterol concentration need not in-
crease when hyperglycemia is non-insulin-dependent diabetes me-
llitus. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 62, 605.

Artigo Or ig
Orig inal
iginal
SENSIBILIDADE INSULINA E FUNO DA
CLULA NA HIPERTENSO ESSENCIAL E EM
PARENTES NORMOTENSOS DE PRIMEIRO GRAU
DE INDIVDUOS HIPERTENSOS
J. CABEZAS-CERRATO, D.A. GARCIA-ESTEVEZ, D. ARAJO-VILAR
RESUMO
Investigamos o metabolismo da glicose e a funo da clula em indivduos
normotensos com um parente com hipertenso essencial e em indivduos com
hipertenso essencial leve/moderada (HTe) antes e aps 12 semanas de
tratamento com nitrendipina. O grupo que possua parente hipertenso era formada
por 12 indivduos normotensos, e o grupo de hipertensos era formado por 15
indivduos com HTe leve/moderada. Um grupo controle correspondente formado
por 20 indivduos normotensos foi tambm estudado. Todos os indivduos foram
submetidos a um teste de tolerncia glicose freqentemente com amostra
intravenosa (TTGIV). Os indivduos hipertensos foram submetidos ao TTGIV antes
e aps 12 semanas de tratamento com nitrendipina (20 mg por dia). A
sensibilidade insulina, a efetividade da glicose e a funo da clula foram
estudadas usando a tcnica de modelo mnimo com base dos dados do teste
TTGIV. No foram detectadas diferenas significativas em quaisquer dos
parmetros do modelo mnimo nem entre o grupo com parentes hipertensos e o
controle, ou entre o grupo hipertenso (antes do tratamento com nitrendipina) e o
controle. Doze semanas de tratamento antihipertensivo com nitrendipina levou
a um aumento na efetividade da glicose e a um aumento no significativo na
tolerncia glicose, mas no produziu efeitos significativos em outros parmetros
do modelo mnimo ou no perfil lipdico srico. Nossos resultados sugerem que a
hipertenso essencial no pode ser consistentemente associada com a
resistncia insulina. O tratamento com nitrendipina no parece oferecer efeitos
indesejveis sobre a sensibilidade perifrica a insulina ou na funo da clula
. Entretanto, o perodo de 12 semanas levou a um aumento de 72 % na
efetividade da glicose. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 143-150
Unitermos : resistncia a insulina, hipertenso essencial, descendentes de
indivduos hipertensos, antagonista do clcio, dislipidemia.
: J. Cabezas-Cerrato, Servicio de Endocrinologia y
Nutricin, C.H.U.S (General Hospital), C/Galeras, s/n, 15705
Santiago de Compostela, Spain, Tel : +34 81 54 00 68. Fax : +
34 81 57 01 02
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 143-150
SUMMARY
We investigated glucose metabolism and beta-cell function in normotensive
subjects with one essential-hypertensive parent and in subjects with mild/
moderate essential hypertension (eHT) before and after 12-week treatment
with nitrendipine. The hypertensive-parent group comprised 12 normotensive
subjects, and the hypertensive group 15 subjects with mild/moderate eHT. A
corresponding control group composed of 20 normotensive subjects was also
investigated. All subjects underwent a frequently sampled intravenous glu-
cose tolerance test (FSIGT). Hypertensive subjects underwent FSIGT testing
before and after 12 weeks of treatment with nitrendipine (20 mg per day).
Insulin sensitivity, glucose effectiveness and beta-cell function were
investigated using the minimal model technique on the basis of FSIGT test
data. No significant differences were detected in any of the minimal-model
parameters either between the hypertensive-parent group and the control, or
between the hypertensive group (before nitrendipine treatment) and the control.
Twelve weeks of anti-hypertensive treatment with nitrendipine led to an
increase in glucose effectiveness and a non-significant increase in glucose
tolerance, but had no significant effects on other minimal-model parameters
or on the serum lipid profile. Our results suggest that eHT cannot be considered
consistently associated with insulin resistance. Nitrendipine treatment appears
to have no undesirable effects on peripheral sensitivity to insulin or on beta-
cell function. However, the 12-week course led to a 72 % increase in glucose
effectiveness. Diabetes & Metabolism , 1997, 23, 402-408
Key-words : insulin resistance, essential hypertension, offspring of hypertensive
subjects, calcium antagonist, dyslipidaemia.
Servicio de Endocrinologia y Nutricin del Complejo
Hospitalario Universitario de Santiago, General Hospital, De-
partamento de Medicina. Universidad de Santiago de
Compostela. Santiago de Compostela, Espaa.
144 J. Cabezas-Cerrato et al.
A
pesar da eficcia comprovada das drogas moder-
nas no tratamento da hipertenso arterial essen-
cial e a preveno de suas principais complica-
es, estudos epidemiolgicos revelaram um de-
clnio muito menos acentuado do que o esperado
na incidncia da cardiopatia aterosclertica isqumica 1. Esta
aparente inconsistncia pode ser devida em parte aos efei-
tos de certas drogas antihipertensivas no metabolismo da
glicose. Especialmente os beta-bloqueadores [2] e os diur-
ticos tiazdicos [3] podem induzir a hiperlipidemia e elevar
a resistncia da insulina, ou ao contrrio podem inibir a se-
creo de insulina pelas clulas . Ao contrrio, os inibido-
res da enzima de converso da angiotensina (ECA) no pa-
recem ter efeitos significativos no metabolismo relacionado
insulina [3], enquanto que o prazosin causa apenas um
leve aumento na sensibilidade insulina e parece no afetar
os nveis sricos dos lipdios [4]. Os possveis efeitos do
antagonista do clcio no metabolismo da glicose no esto
ainda bem esclarecidos [5-8]. Em estudos ligados euglic-
micos / hiperinsulinmicos em humanos, o diltiazem no
apresentou efeito sobre a sensibilidade insulina [7], en-
quanto que estudos caso-controle indicaram que o tratamento
a longo prazo com diltiazem em indivduos com diabetes
mellitus insulino-dependente somente raramente leva a re-
sistncia insulina [8].
Muitos estudos so particularmente interessantes com
relao observao de que o declnio na incidncia de hi- po hipertenso foi descontinuada quatro semanas antes do
pertenso essencial no vem acompanhada por um declnio
concomitante na incidncia de cardiopatia aterosclertica.
Ferrannini et al. [9] observaram que a hipertenso essencial
estava associada com aumento da resistncia insulina, e
que a extenso do aumento esteve correlacionada com a gra-
vidade da hipertenso. Raven [10] props o termo sndro-
me X para se referir a um complexo no qual a patogentica
central a resistncia insulina e hiperinsulinemia com-
pensatria. O Paris Prospective Study [11] indicou que a
hiperinsulinemia um fator de risco independente para a
cardiopatia coronariana. Mais recentemente, Ferrari et al [12]
constataram um aumento da resistncia insulina em indi-
vduos normotensos com parentes com hipertenso essen-
cial, sugerindo que a resistncia insulina pode representar
um marcador gentico til para a identificao de indivdu-
os sob risco de hipertenso essencial. Entretanto, outros es-
tudos [13, 14] e inclusive o nosso em indivduos obesos [15]
no encontraram relao significativa entre resistncia in-
sulina (e hiperinsulinemia associada) e hipertenso essenci-
al. No trabalho aqui apresentado, investigamos a sensibili-
dade insulina e a funo da clula em indivduos normo- incio da administrao de dextrose. O teste de TTGIV foi,
tensos com um parente com hipertenso essencial, e indiv-
duos com hipertenso essencial leve ou moderada, antes ou
depois de 12 semanas de tratamento com um antagonista de
clcio, a nitrendipina.
PACIENTES E MTODOS
Pacientes - O grupo de parentes-hipertensos abrangeu
12 indivduos no fumantes, no obesos, normotensos, com
normal tolerncia glicose, sem histria familiar de obe-
Diabetes & Metabolism
sidade ou diabetes mellitus no insulino dependente (DM-
NID) mas com um parente com hipertenso. O grupo hi-
pertenso abrangeu 15 indivduos no fumantes, no obe-
sos com uma normal tolerncia glicose, sem dislipide-
mia ou microalbuminria mas com hipertenso essencial
leve/moderada. O grupo controle era composto de 20 indi-
vduos normotensos com caracterstica similares contrri-
as e sem histria familiar de hipertenso (Tabela I). A nor-
motenso, a hipertenso e a tolerncia normal glicose se
enquadravam em todos os casos em acordo nos critrios
da OMS. A histria familiar de hipertenso e a DMNID
foram determinadas atravs de uma entrevista pessoal e da
medio da presso arterial e glicemia basal dos pais e ir-
mos e irms dos indivduos estudados. Todos os indiv-
duos selecionados estavam entre a faixa etria de 18-55
anos j que a resistncia insulina relativamente fre-
quente na puberdade e nos indivduos acima de 55 anos
16. No grupos dos hipertensos, a presso arterial diastli-
ca (PAD) esteve entre 95 e 115 mmHg, e as PADs medidas
duas semanas e uma semana antes do incio do estudo, no
diferiram em mais de 10 mmHg. Todos os indivduos fo-
ram inteiramente informados das caractersticas do estudo
e deram seu consentimento formal. O projeto foi aprovado
pelo Comit tico de Pesquisa de nosso hospital.
Design experimental A medicao dos indivduos no gru-
incio do estudo. Estes indivduos depois receberam 20 mg
de nitrendipina diariamente durante as 12 semanas do es-
tudo. Em todos os casos, a primeira dose foi administrada
no ambulatrio, com monitorizao da presso arterial sis-
tlica e diastlica nas trs horas subsequentes usando um
manmetro programvel Vita-Sta (Squibb Co., USA).
O metabolismo da glicose e a secreo de insulina gli-
cose-induzida foram pesquisados em todos os grupos, sendo
os pacientes hipertensos estudados antes da 1 semana e
ao final da 12a semana do perodo de estudo, baseado em
testes de tolerncia glicose com frequentes amostras in-
travenosas (TTGIV), como descrito a seguir : Uma cnula
era inserida em uma veia ante-cubital em cada brao, aps
o que o indivduo descansava por 15 minutos em uma ca-
deira com braos abaixados. As amostras sanguneas ba-
sais eram ento colhidas 20, 15, 10, 5 e 1 minuto antes da
administrao de 0.33 g/kg de 40 % de dextrose (por um
perodo no superior a 2 min). Amostras de sangue foram
ento colhidas 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 30,
40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160 e 180 min aps o
em todos os casos, realizado entre 8 e 9 h da manh. As
amostras de sangue (4 ml) foram coletadas em tubos de
vidro gelados contendo 10 U.I de heparina (sal sdico) e 4
mg de FNa. Aps centrifugao (2,500 rpm a 4 C por 20
minutos), a frao do plasma era armazenada a -20 C at
a anlise (no mximo uma semana mais tarde). A glicose
foi determinada pela tcnica da glicose oxidase. A insuli-
na foi determinada por radioimunoensaio usando um kit
da Corning Medical Scientific. As anlises foram realiza-
das em triplicata, e foram previamente validadas em nosso
laboratrio para o coeficiente de variao (CV) da glicose
146 J. Cabezas-Cerrato et al.
TABELA I Estatsticas bsicas e perfil lipdico para os trs grupos
Controle
n 20
Sexo(M/F) 12/8
Idade (anos) 29 9
IMC (kg/m ) 23 2
Proporo cintura:quadril 0.83 0.05
PAS (mmHg) 126 6
PAD (mmHg) 74 4
TG (mmol L 1) 1.50 0.36
CT (mmol L 1) 5.29 0.86
HDL-C (mmol L 1) 1.36 0.19
LDL-C (mmol L 1) 3.59 0.69
Os valores so mdia SD* : p < 0,01, : p < 0,05 p<0,001 versus o grupo controle TG: triglicerdeos ; CT : colesterol total; C : Colesterol.
intra-anlise : 2,5 %, inter-anlise CV : 3,2 % para insuli-
na intra-anlise CV : 6.0 %, inter-anlise CV : 7.9 %.
Os dados do teste TTGIV foram usados para avaliar a
sensibilidade insulina (ndice SI), efetividade da glicose
em insulina basal (ndice SG) e responsividade da clula
glicose durante a primeira (ndice j1) segunda fases (n-
dice j2) da secreo de insulina pela tcnica do modelo
mnimo do metabolismo da glicose e a cintica da insulina
[17, 18], usando um programa desenvolvido em nosso la-
boratrio [19, 20].
O ndice de tolerncia glicose (KG) foi estimado como
o declnio da regresso do logaritmo natural da concentra-
o de glicose no plasma com o tempo sobre o perodo (8
a 40 min) do incio do TTGIV. A resposta da insulina plas-
mtica glicose durante a primeira fase (min 0 ao 10 do
TTGIV; AUCIF) e por todo o perodo de 180 minutos do
teste (AUCT), foi estimada baseada na rea sob a curva de
concentrao plasmtica de insulina contra o tempo usan-
do o mtodo trapezide.
O perfil lipdico srico do colesterol total, triglicerde-
os, lipoprotenas de baixa densidade - colesterol (LDL-C),
lipoprotenas de alta densidade colesterol (HDL-C) foi
tambm determinado.
Todos os indivduos foram solicitados a no modificar
a sua dieta ou a quantidade de exerccio fsico praticado
(em todos os casos habitualmente moderados) durante o
perodo de estudo, de forma a evitar alteraes no peso
corporal. Seis indivduos do grupo de 15 hipertensos se
retiraram antes do final do estudo (dois por razes no es-
clarecidas; dois devido a nusea, problemas gastrointesti-
nais e cefalia; dois devido a falta de exatido nos parme-
tros do modelo mnimo).
Anlise Estatstica - Anlise de Varincia (ANOVA) foi usa-
da para comparaes, e o teste t de Student no pareado
foi usado para comparaes entre os grupos dos valores
mdios dos parmetros, aps a verificao da normalidade
e a subsequente transformao logartmica quando necess-
ria. Quando a normalidade no podia ser obtida pela trans-
Diabetes & Metabolism
Parente Hipertenso Hipertenso
12 15
7/5 10/5
24 5 40 10*
22 2 26 2
0.82 0.08 0.84 0.07
128 5 152 14
76 4 99 8
1.39 0.28 1.47 0.39
5.82 1.0 5.38 0.55
1.46 0.38 1.42 0.29
3.69 0.76 3.52 0.67
formao, foram usados os testes em U de Krushkal-Wallis
e Mann Whitney. Anlises de covarincia (ANCOVA), com
idade e ndice de massa corporal (BMI) como covariantes,
incluindo igualdade de declnios, declnios zero e igualdade
dos testes mdios ajustados, foram usadas para investigar os
efeitos da hipertenso nos valores dos parmetros no mode-
lo mnimo. O teste de Wilcoxon foi usado para comparar os
valores do parmetro no grupo de hipertensos antes e aps o
tratamento com nitrendipina. Para a exatido dos ndices do
modelo mnimo, a frao do desvio padro (FDP) foi calcu-
lada [21] como de acordo com os critrios de Prigeon et al.
[22]. A probabilidade de menor do que ou igual a 0.05 foi
calculada para indicar a significncia estatstica. Os resulta-
dos foram apresentados como mdia + DP. Todas as anli-
ses foram realizadas com a ajuda do conjunto BMDP.
RESULTADOS
No foram detectadas diferenas significativas em quais-
quer dos parmetros do modelo mnimo, tanto entre o gru-
po de parentes hipertensos como no grupo controle (Tabe-
la II) ou entre o grupo de hipertensos antes do tratamento
com nitrendipina e o grupo controle (Tabela III). Em parti-
cular, no houve diferenas significativas entre os grupos,
aps ajuste para idade e ndice de massa corporal quando
necessrios, na tolerncia glicose (KG), ndice de sensi-
bilidade a insulina perifrica (SI), ou o ndice de efetivida-
de de glicose (SG), ou na resposta da clula eta glicose
(ndices 1 e 2).
O tratamento de doze semanas de indivduos hiperten-
sos com 20 mg por dia de nitrendipina no apresentou efei-
tos significativos tanto na sensibilidade da clula como
na sensibilidade insulina (Tabela IV) ou no perfil lipdi-
co srico (Tabela V), apesar do fato de que a droga causou
uma evidente queda significativa na presso arterial. Alm
do mais, o tratamento com nitrendipina levou a um au-
mento significativo ( num fator de cerca de 1.7) na efetivi-
dade da glicose na insulina basal.
Vol. 02, n 3, 1998 SENSIBLIDADE INSULINA NA HIPERTENSO ESSENCIAL 147

TABELA II. Variveis e Parmetros do Modelo Mnimo nos grupos de parentes hipertensos (n = 12) e controle (n = 20).

Controle Parente-hipertenso p
Glicose em jejum 4.8 0.4 4.8 0.6 NS
Insulina em jejum 72 43 50 22 NS
KG (min-1) 2.0 0.76 1.89 0.92 NS
ndice SG (.10-1 min-1) 0.21 0.07 0.18 0.07 NS
ndice SI . 10-5 min-1 (pmol L-1)-1 12.2 5.1 12.2 8.3 NS
ndice 1 (pmol L-1) min (mmol L-1)-1 563 255 386 217 NS
ndice 2 (pmol L-1) min (mmol L-1)-1 3499 4547 3348 5011 NS
AUC1F (pmol L-1) min-1 3635 2086 3377 2445 NS
AUCT (pmol L-1) min-1 24944 10253 18499 7794 NS

Os valores representam a mdia DP. AUC: rea sob a curva de insulina.

TABELA III. Variveis e valores dos parmetros mdios do modelo mnimo para os grupos de hipertensos (n =15) e controles (n = 20).

Controle Hipertenso p
Glicose em jejum (mmol L-1) 4.8 + 0.4 (4.8) 5.0 + 0.4 (5.0) NS (NS)
(NS) Insulina em jejum (pmol L-1) 72 + 43 (108) 79 + 36 (57) NS (NS)
(NS) ndice KG (min-1) 2.0 + 0.76 (1.70) 1.44 + 0.4 (1.50) 0.031 (NS)
(NS) ndice SG (.10-1 min-1) 0.21 + 0.07 (0.20) 0.13 + 0.03 (0.16) 0.019 (NS)
(NS) ndice SI (10-5 min-1 (pmol L1)-1) 12.2 + 5.1 (8.48) 7.7 + 5.4 (6.88) 0.035 (NS)
(NS) ndice f1 ((pmol L1) min (pmol L1)-1 ) 563 + 255 (456) 540 + 292 (486) NS (NS)
(NS) ndice f2 ((pmol L1) min-2 (pmol L1)-1 ) 3499+4547 (1609) 1145 + 1004 (913) NS (NS)
(NS) AUCIF (pmol L-1) min-1 24944 + 10253 (26292) 22385 + 10647 (20951) NS (NS)

Os valores apresentados entre parnteses constituem as mdias ajustadas obtidas pela anlise da co-varincia com idade e IMC como co-variantes. O
nvel de significncia em parnteses refere-se s mdias ajustadas. Cada varivel apresenta um declnio igual a zero. Os valores para o grupo dos
hipertensos foram determinados antes do incio do tratamento com nitrendipina.

DISCUSSO tenso essencial com RI. Primeiro, embora os resultados

Uma combinao de resistncia insulina e hiperinsu-
linemia (RI+H) tem sido relatada como sendo uma carac-
terstica de indivduos com hipertenso essencial [9]. Este
achado forneceu um suporte aparente para a sugesto de
Modan et al. [23] de que a hiperinsulinemia pode consti-
tuir uma ligao patogentica entre obesidade, DMNID e
hipertenso essencial, e que o tratamento da hipertenso
essencial com drogas conhecidas como indutoras de RI
pode ser contraproducente. Alm disso, tem sido sugerido
que RI + H pode ser um marcador til para a identificao
dos indivduos sob risco de hipertenso essencial, tendo
em vista dos dados que sugerem que os indivduos normo-
tensos com um parente hipertenso essencial tende a apre-
sentar RI + H [12]. Estes resultados so consistentes com
os achados de Ferrannini et al. [9] e Ferrannini e DeFron-
zo [24] de que a sensibilidade insulina aproximada-
mente 60 % menor em indivduos com hipertenso essen-
cial moderada/grave do que em indivduos normotensos.
Vrios estudos subsequentes parecem apoiar este achado,
com RI em indivduos hipertensos essenciais sendo repor-
tada em 40 % [25], 22,4 % [26] ou 14 % [27] maiores do
que em indivduos normotensos. Entretanto, achados mais
recentes tm questionado contra uma associao de hiper-
iniciais do Paris Prospective Study [11] sugerirem que
a hiperinsulinemia era um fator de risco para a cardiopatia
coronariana, um trabalho mais recente dos mesmos auto-
res sugere que este no o caso, e que o fator de risco mais
importante a obesidade andride, com o consequente
nvel elevado de triglicerdeos sricos e baixo nvel de co-
lesterol HDL srico [28]. Segundo, Stern [13], no San
Antonio Heart Study, concluiu que no h evidncia de
uma relao clara entre hiperinsulinemia e patologia car-
diovascular ; por exemplo, insulinemia responsvel so-
mente por cerca de 3,5 % da variao na presso arterial.
Terceiro, em estudo recente, Lind et al [29], em uma amos-
tra mais ampla, demonstraram que a prevalncia da resis-
tncia insulina em uma populao hipertensa no obesa
foi 16 %. Estes dados contrapem-se ao conceito de que a
hipertenso essencial um estado generalizado de resis-
tncia insulina, tal como a obesidade ou o diabetes me-
llitus tipo 2 [24]. O mais importante, que o estudo de
Lind [29] indica claramente que existe um importante grau
de agrupamento das disfunes metablicas (grande pro-
poro cintura:quadris, hipertrigliceridemia, colesterol
HDL baixo) em indivduos hipertensos com resistncia
insulina. Em nosso estudo, exclumos os indivduos com
dislipidemias, e todos os indivduos estudados apresenta-
148 J. Cabezas-Cerrato et al.
TABELA IV. Variveis mdias (DP) e valores dos parmetros do modelo mnimo no subgrupo da nitrendipina (n = 9) do grupo hipertenso, antes e
aps 12 semanas de tratamento com nitrendipina.
Antes
Glicose em jejum (mmol L-1) 5.0 0.4
Insulina em jejum (pmol L-1) 79 36
ndice KG (min 1 ) 1.29 0.31
ndice SG (10 1 min 1 ) 0.11 0.03
ndice SI 10 5 min 1 (pmol L 1 ) 1 11.1 7.2
ndice 1 (pmol L 1 ) min (mmol L 1 ) 1 523 299
ndice 2 (pmol L 1 ) min 2 (mmol L 1 ) 1 1107 1103
AUCT (pmol L 1 ) min 1 22442 11615
* : p<0,05
Tabela V. Mdia (DP) das fraes lipdicas sricas presente no subgrupo da nitrendipina (n = 9) do grupo de hipertensos, antes e aps 12 semanas
de tratamento com nitrendipina.
Antes
TG (mmol L 1 ) 1.46 0.44
TC (mmol L 1 ) 5.79 0.78
HDL-C (mmol L 1 ) 1.40 0.23
LDL-C (mmol L 1 ) 3.72 0.78
LDL-C/HDL-C 2.67 1.33
TG : Triglicerdeos; C : Colesterol; T : Total.
vam colesterol HDL, LDL e triglicerdeos normais, o que
luz do estudo de Lind, reduz a probabilidade de encon-
trar alta resistncia insulina em indivduos hipertensos.
No presente estudo, no detectamos RI elevada nem em
indivduos normotensos com um parente hipertenso nem em
indivduos com hipertenso leve ou moderada. Nossos re-
sultados no esto, desta forma, em concordncia com os de
Ferrari et al. [12]. Em nossa opinio, a deteco de uma
diferena significativa na sensibilidade insulina entre nor-
motensos com e sem histrico familiar de hipertenso pode
ter sido devido anormal alta sensibilidade insulina do
grupo controle (22.0 x 10-5 min-1 )pmol/1)-1). Nossos estu-
dos anteriores [19] e os de outros grupos [18] sugerem que a
sensibilidade insulina em indivduos normais tipicamen-
te cerca de 11,7 x 10-5 min-1 (pmol/l)-1. Esta interpretao
apoiada por Widgren et al [30], que achou que a sensibilida-
de insulina em um grupo de homens normotensos com um
histrico familiar de hipertenso essencial no difere signi-
ficativamente daqueles de um correspondente grupo con-
trole de indivduos sem tal histrico familiar. Outro ponto
de divergncia entre o estudo de Ferrari et al. [12] e o nosso
que os nveis de lipdios que eles encontraram no grupo
com histrico familiar de hipertenso foram maiores do que
aqueles encontrados no grupo controle, enquanto que em
nosso estudo no foram observadas estas diferenas. Uma
provvel explicao para estas diferenas entre nossos re-
sultados e os de outros estudos pode ser tambm a diferente
metodologia usada para calcular a sensibilidade insulina.
Embora bem conhecida que o TTGIV modificado com tol-
Diabetes & Metabolism
Depois
5.2 0.4
72 36
1.51 0.60
0.19 0.09*
10.8 8.3
538 393
3043 2750
25030 10016
Depois
1.45 0.36
5.76 0.75
1.42 0.21
3.67 0.75
2.58 1.54
butamida ou insulina melhora a exatido dos ndices do
modelo mnimo [22, 31], no podemos empregar nenhum
destes protocolos modificados porque desejamos o uso do
modelo mnimo de insulina cintica. Entretanto, no acre-
ditamos que estas diferenas no protocolo TTGIV justifi-
quem tais discrepncias uma vez que o CV dos ndices de
SI e SG para todos os indivduos estudados estavam dentro
dos critrios previamente selecionados, o que uma garan-
tia da exatido [22].
Em vista do exposto, consideramos que a explicao mais
provvel para nossos resultados atuais com indivduos nor-
motensos com parentes com hipertenso essencial e com
indivduos com hipertenso essencial leve/moderada, bem
como para nossos resultados anteriores com indivduos obe-
sos com hipertenso essencial [15], que a hipertenso es-
sencial de acordo com sua alta prevalncia [32] e hetero-
geneidade etiolgica [33] no consistentemente associa-
da com aumento da RI + H, como a obesidade e DMNID.
RI + H esto talvez associadas com hipertenso essencial
grave devido frequente associao da ltima com a micro-
albuminria [34], ou quando alguns outros fatores apare-
cem agrupados (grande proporo cintura:quadris, coleste-
rol HDL baixo, colesterol VLDL alto e triglicerdeos altos)
[29]. As variaes nos perfis lipdicos e uma maior propor-
o cintura:quadris pode ser responsvel pelas diferenas
na sensibilidade insulina encontradas por Pollare et al. [27]
comparadas com o nosso trabalho. A sugesto de que a RI +
H est associada com a hipertenso essencial em indivduos
sensveis ao sal [35-37] no parece provvel, dada a hetero-
150 J. Cabezas-Cerrato et al.
geneidade da hipertenso sal-sensvel [37]. Concluses si-
milares foram recentemente apresentadas por Abel et al. [38],
que observaram que a RI e a insulinemia so normais num
grupo de indivduos no obesos com tolerncia normal
glicose e hipertenso essencial leve / moderada.
Finalmente, os resultados do presente estudo indicam que
a nitrendipina (20 mg por dia por 12 semanas) no apresen-
tou efeitos indesejveis no metabolismo da glicose, na se-
creo de insulina ou na sensibilidade insulina. Entretan- 19
to, o tratamento com esta droga levou a um aumento estatis-
ticamente significativo na efetividade da glicose.
Em concluso, nossos resultados sugerem que a hiper-
tenso essencial no pode ser considerada como frequente-
mente associada resistncia insulina e hiperinsulinemia.
Alm disso, o tratamento com nitrendipina no parece apre-
sentar efeitos indesejveis na sensibilidade perifrica na fun-
o da insulina ou na funo da clula . O aumento obser-
vado na efetividade da glicose de difcil explicao. Con-
sideramos que sero necessrios novos estudos para conhe-
cer em profundidade os seus possveis mecanismos.
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Artigo Original
CRITRIOS PROPOSTOS PARA O DIAGNSTICO
DO DIABETES : EVIDNCIA DE UM ESTUDO
EPIDEMIOLGICO FRANCS (D.E.S.I.R.)
B. BALKAU (1), E. ESCHWEGE (1), J. TICHET (2), M. MARRE (3) E O GRUPO DE ESTUDO D.E.S.I.R. (4)
RESUMO
A Associao Americana de Diabetes, um grupo de trabalho da Federao
Internacional de Diabetes e a Organizao Mundial de Sade esto considerando
a possibilidade de reduzir o nvel da glicemia em jejum para o diagnstico do
diabetes de 7,8 mM para 7,0 mM (126 mg/dl) e adicionar uma categoria
hiperglicemia (6,1-6,9 mM). Este artigo estudou a mudana resultante na
freqncia do diabetes no coorte francs D.E.S.I.R. e avaliou os fatores de risco
cardiovasculares de acordo com os limites propostos. A freqncia de diabetes
tratado foi de 1 % neste coorte de mais de 5.000 homens e mulheres franceses,
com idade entre 30 e 54 anos, 0,7 % tendo uma glicemia em jejum 7,8 mM
versus 1,6 % para de 7,0 mM. Usando os novos critrios, 3,8 % dos homens e
1,6 % das mulheres seriam diabticos. Para muitos fatores de risco
cardiovasculares, homens com glicemia em jejum 7,8 mM tinham um risco
significantemente maior do que aqueles na faixa (7,0-7,7), enquanto diferenas
no significantes foram encontradas para as mulheres. Houve poucas diferenas
entre as faixas (7,0-7,7 mM) e (6,1-6,9 mM), mas foram aparentes diferenas
altamente significantes para ambos sexos entre as categorias normoglicemia (<
6,1 mM) e hiperglicemia (6,1-6,9 mM). A percentagem de homens com dois ou
mais de dez fatores de risco aumentou com a glicemia em jejum ; 36 % na
categoria normoglicmica (<6,1 mM) e 49 % na hiperglicmica (6,1-6,9 mM) ; 73
% com glicemia em jejum (7,0-7,7 mM) versus 90 % com glicemia em jejum
7,8 mM. Nas mulheres, as percentagens correspondentes foram mais baixas :
26 % e 60 %, 32 % versus 54 %, respectivamente. O principal aumento dos
fatores de risco cardiovascular parece ocorrer em 6,1 mM, para homens, enquanto
que o aumento na combinao de fatores de risco estava num corte mais
conservador de 7,0 mM. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 151-157
Unitermos : diabetes mellitus no-insulino dependente, intolerncia glicose,
epidemiologia, triagem, diagnstico.
: B. Balkau, INSERM Unit 21, 16 Av. Paul Vaillant
Couturier, 94807 Villejuif Cedex, Frana.
Tel : + 33 (0)1 45 59 51 61. Fax : + 33 (0)1 47 26 94 54 E-Mail :
balkau@vjf.inserm.fr.
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 151-157
SUMMARY
The American Diabetes Association and a working group of the International
Diabetes Federation and the World Health Organisation are considering the
possibility of lowering the level of fasting glucose for diagnosis of diabetes from
7.8 mM to 7.0 mM (126 mg/dl) and adding a hyperglycaemia category (6.1-
6.9 mM). This report studied the resulting change in the frequency of diabetes in
the French D.E.S.I.R. cohort and evaluated cardiovascular risk factors according
to the proposed limits. The frequency of treated diabetes was 1.0 % in this cohort
of more than 5,000 French men and women 30 to 64 years of age, 0.7 % had a
fasting glucose 7.8 mM versus 1.6 % for the proposed 7.0 mM. Using the
new criteria, 3.8 % of men and 1.6 % of women would be diabetic. For many
cardiovascular risk factors, men with fasting glucose 7.8mM had a significantly
higher risk than those in the (7.0-7.7 mM) range, whereas no significant
differences were found for women. There were few differences between the
(7.0-7.7 mM) and (6.1-6.9 mM) ranges, but highly significant differences were
apparent for both sexes between the normoglycaemic (< 6.1 mM) and
hyperglycaemic (6.1-6.9 mM) categories. The percentage of men with two or
more of ten risk factors increased with fasting glucose : 36 % in the
normoglycaemic (< 6.1 mM) and 49 % in the hyperglycaemic (6.1-6.9mM)
categories ; 73 % with fasting glucose in (7.0-7.7 mM) versus 90 % with fasting
glucose 7.8 mM. In women, the corresponding percentages were lower : 26 %
and 60 %, 32 % versus 64 % respectively. The major increase in cardiovascular
risk factors would appear to occur at 6.1 mM, for men, whereas the increase in
the combination of risk factors was at the more conservative cut-off of 7.0 mM.
Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 428-434
Key-words : non-insulin-dependent diabetes mellitus, glucose intolerance,
epidemiology, screening, diagnosis.
(1) INSERM U21, Villejuif, (2) IRSA, Tours, (3) Mdecine B,
CHRU Angers, France, (4) The D.E.S.I.R. Study Group, INSERM
U21 : B. Balkau, E. Eschwge, D. Simon ; INSERM U367 : F
Alhenc-Gelas ; CHU dAngers.
152 B. Balkau et al.
A
Associao Americana de Diabetes [1], um co-
mit de especialistas da Federao Internaci-
onal de Diabetes e a Organizao Mundial da
Sade esto considerando novos critrios para
o diagnstico do diabetes. O atual critrio para
a definio do diabetes e tolerncia prejudicada glicose
so essencialmente aqueles definidos em 1980 [2]. Eles
tm por base as concentraes da glicose em jejum e 2
horas depois de um teste de tolerncia glicose com 75 g
(Tabela I) e so usados para o diagnstico do diabetes cli-
nicamente assintomtico, a saber, o diabetes mellitus no-
insulino dependente. No contexto clnico, se o paciente
assintomtico, recomendvel que o teste de tolerncia
glicose seja repetido pelo menos uma vez para confirmar o
diagnstico. A concentrao aps 2 horas freqentemen-
te usada, particularmente em estudos epidemiolgicos, uma
vez que o estado em jejum dos indivduos no pode estar
assegurado. Alm disso, ele um indicador sensvel do
metabolismo anormal da glicose.
As mudanas propostas dos critrios diagnsticos di-
zem respeito somente concentrao da glicemia em je-
jum : um diagnstico de diabetes recomendado em sujei-
tos com nveis em jejum da glicose no plasma do sangue
venoso 7,0 mM (126 mg/dl) do que o atual 7,8 mM
(140 mg/dl). Uma categoria adicional hiperglicemia
definida com base na glicemia em jejum elevada mas no
diabtica entre 6,1 e 6,9 mM (110 e 125 mg/dl) (de fato, o
limite inferior desta categoria proposta foi recentemente
mudado de 5,8 para 6,1 mM).
Estas mudanas sugeridas tm como base evidncia
epidemiolgica de que a glicemia em jejum est associada
a complicaes microvasculares e talvez macrovasculares
[3]. Trabalho recente sugere que o nvel de glicemia em
jejum usado para definir diabetes muito alto em compa-
rao ao nvel de 2-h e que complicaes diabticas apare-
cem com nveis em jejum mais baixos [4, 5].
TABELA I. Critrios da OMS 1980 atualmente em uso para o diagns-
tico do diabetes (glicemia em jejum 7,8 mM ou glicose em 2-h 11,1
mM) e tolerncia glicose prejudicada (TGP : glicose em 2-h entre 7,8-
11,0 mM) [2] usando concentraes da glicose no plasma de sangue
venoso) e em negrito as categorias adicionais para diabetes e hipergli-
cemia como proposto pela American Diabetes Association [1].
Glicose plasmtica em 2-h
aps um teste de tolerncia
com 75 g de glicose oral
Glicemia em jejum < 7,8 mM 7,8-11,0 mM 11,1mM
(140 mg/dl) (140- (200 mg/dl)
199 mg/dl)
<6,1 mM Normal Tolerncia Diabetes
glicose
prejudicada
6,1-6,9 mM Hiperglicemia Tolerncia Diabetes
(110-125 mg/dl) glicose
prejudicada
7,0-7,7 mM Diabetes Diabetes Diabetes
(126-139 mg/dl)
7,8 mM Diabetes Diabetes Diabetes
(140 mg/dl)
Diabetes & Metabolism
Enquanto as complicaes cardiovasculares no so
especficas para o diabetes mellitus no-insulino depen-
dente, elas constituem a causa principal de morte nestes
pacientes. Em nossa recente carta para The Lancet [5],
ns avaliamos o risco de morte por molstia coronariana
nas vrias categorias definidas pelas concentraes em
jejum e aps 2-h, como proposto originalmente pela As-
sociao Americana de Diabetes [1]. Os dados foram ori-
ginados nos 23 anos de acompanhamento de 6.557 ho-
mens com idade entre 44 e 55 anos no Estudo Prospecti-
vo de Paris que fossem no-diabticos e livres de mols-
tia cardiovascular no momento basal. Se somente con-
centraes de glicemia em jejum fossem usadas para de-
finir diabetes, 66 dos homens com diagnstico de diabe-
tes por seu nvel de glicose em 2-h no teriam sido iden-
tificados pelo uso do critrio de glicemia em jejum 6,9
mM ; ocorreram 3 (5 %) mortes coronarianas neste gru-
po. Por outro lado, dos 133 homens classificados como
diabticos pelos critrios propostos (glicemia em jejum
entre 6,9 e 7,8 mM mas glicemia de 2-h < 11,1 mM), 12
(9 %) morreram de causas cardiovasculares. Assim, para
morte coronariana, sujeitos com glicemia em jejum entre
6,9 e 7,8 mM parecem estar sob maior risco do que aque-
les que com glicemia em jejum baixa (< 6,9 mM) e glice-
mia de 2-h alta ( 11,1 mM).
Consideradas as importantes conseqncias para a sa-
de pblica das mudanas propostas nos critrios de diag-
nstico do diabetes, ns investigamos seu efeito na fre-
qncia do diabetes na atual populao de homens e mu-
lheres francesas do coorte do Estudo D. E. S. I. R. (Dados
Epidemiolgicos sobre a Sndrome de Resistncia Insu-
lina) [6]. Ns tambm examinamos a justificativa para esta
mudana dos critrios diagnsticos pela anlise dos fato-
res de risco cardiovascular e estimativas de risco cardio-
vascular.
SUJEITOS E MTODOS
Os 2.566 homens e 2.633 mulheres com idade entre 30
e 64 anos includos no Estudo D.E.S.I.R. foram recrutados
entre 1994 e 1996 entre voluntrios segurados pelo siste-
ma de seguridade social da Frana, o qual oferece gratui-
tamente exames de sade peridicos. Os sujeitos vieram
de dez Centros de Exame de Sade da regio centro-oeste
da Frana [6]. Os participantes estavam divididos igual-
mente em cinco grupos de idade. O estudo foi aprovado
pelo CCPRB (Comit Consultivo de Proteo das Pessoas
na Pesquisa Biomdica) de Bictre, Kremlin Bictre e pela
CNIL (Comisso Nacional de Informtica e das Liberda-
des) e o INSERM (Instituto Nacional da Sade e da Pes-
quisa Mdica) foi o patrocinador. Os participantes assina-
ram um consentimento informado.
Foram medidos por uma pessoa treinada o peso, altura
e circunferncia da cintura (a menor circunferncia), e o
hbito de fumar foi determinado por um questionrio. A
presso arterial e freqncia cardaca foram medidas de-
pois de pelo menos 5 minutos de repouso, com os sujeitos
na posio supina ; foi usada a mdia de duas aferies da
Vol. 02, n 3, 1998 CRITRIOS PROPOSTOS PARA O DIAGNSTICO DO DIABETES
presso arterial. Sangue em jejum e uma amostra casual
de urina foram analisados em um dos trs laboratrios IRSA
(Instituto Regional da Sade) em Tours, ou nos laboratri-
os do Centro de Exames de Sade em Blois e Orleans; foi
mantido controle de qualidade entre os laboratrios. Co-
lesterol, triglicerdeos, glicose e cido rico foram medi-
dos com um DAX24 (Bayer, Puteaux, Frana) ou um
KONE (Every, Frana) e HDL-colesterol, depois de preci-
pitao com cido-Mg fosfotngstico, no DAX24 ou KONE
o LDL-colesterol foi estimado pela frmula de Friedwald-
Dahlen. ApoA1, ApoB, Lp(a), fibrinognio e albuminria
foram dosados por imunofelemetria num BNA (Behring,
Rueil-Malmaison, Frana) e HbA1c por cromatografia l-
quida de alto desempenho (Hitachi, Merck-Clevernot,
Nogent-sur-Marne, Frana). Insulina foi dosada central-
mente no IRSA, no soro por um mtodo imunoenzimtico
com um IMX (Abbott, Rungis, Frana).
Anlise estatstica - Uma estimativa de risco cardiovascu-
lar em 5 anos adaptada para a populao francesa [7] foi
usada para avaliar o risco cardiovascular total em 5.146
sujeitos no tratados de diabetes. O escore de risco foi ba-
seado na idade, sexo, tabagismo, presso arterial sistlica
e relao colesterol total sobre HDL-colesterol. Como ele
se relacionava a somente alguns dos fatores de risco cardi-
ovascular, cada sujeito tambm foi pontuado de acordo com
seu nmero de possveis fatores de risco. Os pontos de corte
para estes fatores de risco foram selecionados por defini-
es reconhecidas, nveis recomendados de tratamento ou
percentil sexo-especfico desta populao. Os fatores in-
cluram tabagismo, hipertenso (tratada ou presses arte-
riais sistlica/diastlica 160/95 mmHg), adiposidade cen-
tral (cintura 102/92 cm : homem/mulher), freqncia car-
daca elevada ( 80/min), colesterol elevado ( 6,5 mM),
HDL-Colesterol baixo ( 0,9/11 mM), hipertrigliceride-
mia ( 2,0 mM), hiperinsulinemia ( 11,8/10,5 mU/l), fi-
brinognio elevado ( 3,77/3,99 mcgM) e micro/macroal-
buminria (albuminria 20 mg/l ou proteinria).
Anlise de covarincia e anlise logstica foram usadas
para testar uma tendncia linear e para calcular os nveis
mdios (ou %) dos fatores de risco cardiovascular de acor-
do com a glicemia em jejum, bem como para testar dife-
renas entre categorias adjacentes da glicose. As anlises
foram ajustadas para a idade e resultados laboratoriais.
RESULTADOS
Menos do que 1 % destes homens e mulheres foram
triados como diabticos com base em suas concentraes
de glicose em jejum de acordo com os critrios atuais para
o diagnstico de diabetes (Tabela II). Com os novos crit-
rios propostos, este percentual aumentou para 1,6 % e 8 %
dos sujeitos seriam classificados como hiperglicmicos
(6,1-6,9 mM). A freqncia de diabetes tratado foi duas
vezes mais alta em homens do que em mulheres e trs ve-
zes mais alta para diabetes no diagnosticada. Como era
de se esperar, a freqncia de diabetes e hiperglicemia au-
mentou com a idade em ambos os sexos (Fig. 1).
153
Os nveis mdios de HbA1c aumentaram nos diferentes
grupos de glicose tanto em homens como em mulheres
(Tabela III). Tabagismo, a nica varivel comportamental,
diferiu muito pouco.
Nos homens, todos os outros fatores de risco cardio-
vascular aumentaram com a elevao da glicemia em je-
jum, exceto para o LDL-colesterol, Lp(a) e cido rico.
A maioria foi significantemente maior no grupo com di-
abetes diagnosticado pelos atuais critrios ( 7,8 mM)
comparado categoria diabtica adicional proposta (7,0-
7,7 mM). Uma exceo notvel foi o nvel de insulina, o
qual no foi diferente de modo significante. Em contras-
te, uma comparao do grupo hiperglicmico (6,1-6,9
mM) com a nova categoria diabtica proposta (7,0-7,7
mM) mostrou somente uns poucos parmetros que dife-
riram de forma significante : presso arterial sistlica, o
percentual de hipertensos e insulina. Entretanto, o grupo
normoglicmico (< 6,1 mM) diferiu dos sujeitos hiper-
glicmicos (6,1-6,9 mM) para a maioria dos fatores de
risco cardiovascular, exceto HDL-colesterol, ApoA1,
Lp(a) e fibrinognio. Estas relaes mudaram pouco de-
pois do ajuste tanto para ndice de massa corporal (IMC)
como para nvel de insulina.
Poucas mulheres tinham nveis de glicemia em jejum
elevados e na maioria dos casos os nveis estavam mais
baixos do que o dos homens para os vrios fatores de risco
cardiovascular. Os fatores que aumentaram significante-
mente com a glicose foram o IMC, circunferncia da cin-
tura, insulina, triglicerdeos e cido rico, enquanto que o
HDL-colesterol diminuiu. Todos os fatores exceto o Lp(a)
diferiram significantemente entre os grupos normoglic-
mico (< 6,1 mM) e hiperglicmico (61-6,9 mM). No hou-
ve diferenas significantes para outras comparaes.
A mdia do risco cardiovascular em 5 anos aumentou
significantemente com o aumento dos nveis de glicose,
particularmente de 1,4 % para (7,0-7,7 mM) para 2,3 %
para uma glicemia em jejum 7,8 mM. Nas mulheres no
ocorreram aumentos significantes do risco cardiovascular
com o aumento da glicose, mas houve uma diferena sig-
nificante entre os grupos com os maiores nmeros (nor-
moglicmico e hiperglicmico).
Nos homens, o percentual de sujeitos com dois ou mais
fatores de risco aumentou com os nveis de glicose, mas
no houve diferenas significantes entre os grupos (7,0-
7,7 mM) e 7,8 mM, enquanto que as diferenas foram
significantes entre os trs grupos mais baixos. Nas mu-
lheres houve uma tendncia da percentagem aumentar nos
diferentes nveis de glicose, mas no houve grande au-
mento.
O nico determinante disponvel de molstia microvas-
cular foi albuminria. Tanto para homens como para mu-
lheres, a freqncia de micro/macrolbuminria aumentou
entre sujeitos normoglicmicos (< 6,1 mM) e hiperglic-
micos (6,1-6,9 mM). Para homens, houve um aumento sig-
nificante na micro/macroalbuminria de 26 % na catego-
ria de glicose (7,0-7,7 mM) para 59 % na categoria 7,8
mM (p<0,0001). Nas mulheres no foi vista nenhuma ten-
dncia, parcialmente por causa do pequeno nmero nos
grupos (7,0-7,7 mM) e 7,8 mM.
154 B. Balkau et al. Diabetes & Metabolism

TABELA II. Homens e mulheres classificados de acordo com as concentraes da glicemia em jejum e se estavam sendo tratados com drogas para
diabetes (Estudo D.E.S.I.R.).

Glicemia em jejum Paciente

< 6.1 mM 6.1-6.9 mM 7.0-7.7 mM 7.8 mM diabtico
(110 mg/dl) (110-125 mg/dl) (126-139 mg/dl) (140 mg/dl) tratado
Homens 2150 (83.8 %) 319 (12.4 %) 36 (1.4 %) 27 (1.0 %) 34 (1.3 %)
Mulheres 2494 (94.7 %) 98 (3.7 %) 11 (0.4 %) 11 (0.4 %) 19 (0.7 %)
Total 4644 (89.3 %) 417 (8.0 %) 47 (0.9 %) 38 (0.7 %) 53 (1.0 %)

diabetes tratado
30 HOMEN 30 MULHER

25 25 diabetes triado
glicemia em jejum : 7,8 mM
Porcentagem

20 20 novos critrios para diabetes

glicemia em jejum : 7,0 - 7,7 mM
15 15 hiperglicemia
glicemia em jejum : 6,1 - 6,9 mM
10 10

5 5

0 0
34 39 44 49 54 59 64 34 39 44 49 54 59 64 grupo de idade (anos)
30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60-

FIG. 1. Percentual de homens e mulheres por grupo de idade com diabetes tratado, triagem do diabetes de acordo com os atuais critrios diagnsti-
cos (glicemia em jejum 7,8 mM), sujeitos diabticos adicionais triados de acordo com os critrios diagnsticos propostos (7,0-7,7 mM) e com
hiperglicemia (6,1-6,9 mM).

DISCUSSO de 7,0 mM, a freqncia seria de 3,4 %.

A possibilidade de usar a glicemia em jejum isolada-
Embora o coorte D.E.S.I.R. no represente uma amos- mente para diagnosticar o diabetes de grande interesse
tra ao acaso da populao, provvel que sujeitos no di- prtico. O teste de tolerncia glicose oral demorado e,
abticos tenham nveis de glicemia em jejum semelhantes portanto, dispendioso e pode muito bem retardar o diag-
queles da populao geral. A prevalncia de diabetes tra- nstico do diabetes uma vez que os mdicos so relutantes
tado foi de 1 % neste coorte, enquanto que num levanta- em solicit-lo. Alm disso, o nvel da glicemia em jejum
mento nacional em 1990-1991, a freqncia do diabetes mais confivel por ter uma variao intra-individual muito
tratado farmacologicamente foi de 2,0 % numa populao menor do que o nvel de 2-h. No estudo de Hoorn, no qual
com a mesma estrutura de idade (dados no publicados). o teste de tolerncia glicose oral foi repetido num inter-
Dobrar a freqncia do diabetes diagnosticado somen- valo de 2 a 6 semanas, o coeficiente de variao biolgica
te pela glicemia em jejum de acordo com os novos cri- foi de 6,3 % para a glicemia em jejum, comparado a 16,6
trios propostos, comparado aos critrios atuais, deve- % para a glicose de 2-h, dando coeficientes intra-individu-
ria ter um profundo efeito no uso e custo dos cuidados ais de variao de 6,4 % e 16,7 %, respectivamente [8].
de sade. Com o Estudo D.E.S.I.R., as freqncias tive- Nossa anlise dos fatores de risco cardiovascular mos-
ram por base somente as concentraes de glicose em tra que um ponto de corte mais apropriado para o diagns-
jejum mas resultados semelhantes foram encontrados no tico do diabetes poderia ser 6,1 mM em vez de 7,0 mM.
Estudo Prospectivo de Paris em que o diabetes foi defi- Um estudo publicado recentemente em adultos de Singa-
nido com o uso dos critrios da Organizao Mundial pura, com base em tima especificidade e sensibilidade,
de Sade com nveis elevados de glicemia em jejum e encontrou que um nvel de glicose em jejum de 5,7 mM
de 2-h. A freqncia de diabetes no diagnosticado au- correspondeu ao nvel de 11,1 mM em 2-h. No entanto,
mentou de 2,6 % para 4,4 % quando o nvel da glicemia para preservar a especificidade, os autores recomendaram
em jejum foi reduzido de 7,8 para 7,0 mM (dados no o uso de 7,0 mM, ponto de corte proposto pelo grupo de
publicados). Se somente fosse usado o nvel em jejum especialistas [9].
Vol. 02, n 3, 1998 CRITRIOS PROPOSTOS PARA O DIAGNSTICO DO DIABETES 155

TABELA IIIa. Valores mdios (%) de fatores de risco cardiovascular de acordo com os nveis de glicemia em jejum (Estudo D.E.S.I.R.). Mdias e
percentagens esto ajustadas pela anlise de covarincia ou regresso logstica para idade e para o resultado laboratorial.

Nveis da glicemia em jejum, mM (mg/dl)

HOMENS < 6,1 valor pa 6,1-6,9 valor pa 7,0-7,7 valor pa 7,8 tendncia
(< 110) < 6,1 vs (110-125) (6,1-6,9) vs (126-139) (7,0-7,7) ( 140) do valor p
(n = 2.150) (6,1-6,9) (n = 319) (7,0-7,7) (n = 36) vs 7,8 (n = 27)

Idade (anos) 46,4 49,8 51,5 54,2

Fumantes (%) 28 0,2 31 0,1 44 0,7 40 0,07
IMC (kg/m2) 25,2 0,0001 26,3 0,06 27,3 0,002 29,9 0,0001
Cintura (cm) 88,9 0,0001 92,4 0,1 94,8 0,0006 102,6 0,0001
PAS (mmHg) 133,8 0,0001 138,7 0,02 144,5 0,06 151,4 0,0001
PAD (mmHg) 82,0 0,0001 84,6 0,1 87,4 0,005 94,3 0,0001
Hipertenso 17 0,0001 26 0,002 47 0,08 64 0,0001
(% 160/95 mmHg ou tratada)
Freqncia cardaca (min-1) 66,4 0,009 68,0 0,7 68,8 0,03 74,8 0,0001
HbA1c (%) 5,3 0,0001 5,6 0,0008 5,8 0,0001 7,3 0,0001
Insulinab(U/ml) 5,54 0,0001 7,49 0,0001 10,88 0,3 12,54 0,0001
Colesterol (mM) 5,83 0,0002 6,05 0,6 5,97 0,0006 6,86 0,0001
HDL-colesterol (mM) 1,50 0,1 1,46 0,7 1,43 0,07 1,24 0,002
LDL-colesterol (mM) 3,53 0,005 3,69 0,6 3,59 0,2 3,88 0,1
Triglicerdeos (mM) 1,13 0,0001 1,32 0,2 1,52 0,0003 2,52 0,0001
Apo A1 (g/l) 1,57 0,6 1,57 0,1 1,50 0,5 1,47 0,009
Apo B (g/l) 1,15 0,0001 1,22 0,7 1,24 0,3 1,33 0,0001
Lp(a) (% 0,7 g/l) 12 0,4 10 0,07 0 0,4 7 0,2
cido rico (M) 305 0,0001 325 0,9 326 0,3 312 0,5
Fibrinognio (M) 8,6 0,9 8,6 0,3 8,2 0,0001 9,7 0,005
Micro/macroalbuminria 12 0,008 17 0,2 26 0,0001 59 0,0001
(% 20mg/l ou proteinria)
Risco cardiovascular em 5 anosc (%) 1,8 0,0007 2,1 0,2 2,6 0,009 3,6 0,0001
Dois ou mais fatores de riscod (%) 36 0,0001 49 0,01 73 0,2 90 0,0001

PAS : Presso Arterial Sistlica, PAD : Presso Arterial Diastlica

a
- grupos de glicose comparados usando anlise de covarincia ou regresso logstica, depois de ajuste para idade e resultado laboratorial
b
- mdias geomtricas
c
- com base na idade, tabagismo, colesterol total/ HDL-colesterol, PAS [7]
d
- nmero de fatores de risco (entre dez possveis : tabagismo, circunferncia da cintura, hipertenso, freqncia cardaca, colesterol, HDL-colesterol,
triglicerdeos, hiperinsulinemia, fibrinognio, micro/macroalbuminria)

Em suporte aos critrios propostos, a taxa de mortali-
dade de molstia coronariana para homens no Estudo
Prospectivo de Paris quase dobrou, aumentando de 2,8
por 1.000 pessoa anos no grupo com glicemia em jejum
(5,8-6,9 mM) para 5,4 no grupo com (6,9-7,8 mM) seme-
lhante cifra 6,3 para glicemia em jejum 7,8 mM [5].
Em sujeitos com glicemia em jejum elevada, existem fre-
qentemente muitos fatores de risco cardiovascular. A
combinao destes fatores pode aumentar o risco real, o
qual no evidente quando valores mdios dos fatores de
risco individuais so comparados com base em diferen-
tes faixas de glicemia, como os dados aqui analisados.
Ainda mais, fatores de risco conhecidos so respons-
veis por alguma mas no toda mortalidade cardiovascu-
lar associada aos nveis altos de glicose [10].
A mdia do risco cardiovascular em 5-anos em homens
aumentou rapidamente entre os grupos de glicose (7,0-
7,7 mM) e 7,8 mM. O risco em mulheres somente au-
mentou entre os grupos < 6,1 mM e (6,1-6,9 mM). A equa-
o que estimou o risco cardiovascular em 5-anos foi ti-
rada daquela usada no Estudo de Framingham para con-
cordar com o risco observado em homens de 43 a 54 anos
de idade no Estudo Prospectivo de Paris [7]. Como um
indicador do risco cardiovascular, ns calculamos a per-
centagem de homens com dois ou mais fatores de risco
cardiovasculares. No houve diferena nesta percentagem
nos grupos (7,0-7,7 mM) e 7,8 mM, mas o grupo (6,1-
6,9 mM) teve uma percentagem significantemente me-
nor, dando suporte ao critrio diagnstico recomendado
de 7,0 mM. O baixo nmero de mulheres com altas con-
156 B. Balkau et al. Diabetes & Metabolism

TABELA IIIb. Valores mdios (%) de fatores de risco cardiovasculares de acordo com os nveis de glicemia em jejum (Estudo D.E.S.I.R.). Mdias e
percentagens esto ajustadas pela anlise de covarincia ou regresso logstica para idade e para o resultado laboratorial.

Nveis da glicemia em jejum, mM (mg/dl)

MULHERES < 6,1 p-value a 6,1-6,9 p-value a 7,0-7,7 p-value a 7,8 p-value
(< 110) < 6,1 vs (110-125) (6,1-6,9) vs (126-139) (7,0-7,7) ( 140) trend
(n = 2,494) (6,1-6,9) (n = 98) (7,0-7,7) (n = 11) vs 7,8 (n = 11)

Idade (anos) 47,1 52,3 54,5 56,3

Fumantes (%) 16 0,6 17 0,4 8 0,9 10 0,4
IMC (kg/m2) 23,8 0,0001 26,9 0,4 27,9 0,8 27,5 0,001
Cintura (cm) 76,7 0,0001 84,6 0,3 87,9 0,9 88,1 0,0001
PAS (mmHg) 127,6 0,0001 133,5 0,9 132,8 0,8 132,4 0,3
PAD (mmHg) 76,6 0,0003 80,8 0,5 78,8 0,7 80,1 0,5
Hipertenso 13 0,0001 30 0,4 20 0,9 19 0,8
(% 160/95 mmHg ou tratada)
Freqncia cardaca (min-1) 68,0 0,002 71,0 0,9 71,4 0,4 67,9 0,9
HbA1c (%) 5,2 0,0001 5,6 0,0001 6,2 0,0003 6,8 0,0001
Insulinab (mcgU) 5,33 0,0001 8,71 0,3 7,31 0,1 10,08 0,0004
Colesterol (mM) 5,63 0,04 5,82 0,8 5,74 0,4 5,41 0,4
HDL-colesterol (mM) 1,78 0,01 1,67 0,2 1,50 0,9 1,50 0,01
LDL-colesterol (mM) 3,19 0,008 3,43 0,9 3,46 0,3 3,08 0,7
Triglicerdeos (mM) 0,85 0,0002 1,02 0,9 1,04 0,3 1,31 0,004
Apo A1 (g/l) 1,72 0,02 1,66 0,4 1,59 0,7 1,63 0,2
Apo B (g/l) 1,02 0,0001 1,11 0,6 1,15 0,5 1,09 0,2
Lp(a) (% 0,7 g/l) 11 0,1 6 0,9 7 0,9 6 0,7
cido rico (mcgM) 226 0,0001 251 0,9 253 0,1 288 0,0001
Fibrinognio (mM) 9,0 0,001 9,7 0,9 9,7 0,1 8,5 0,4
Micro/macroalbuminria 9 0,006 17 0,08 1 0,1 19 0,6
(% 20mg/l ou proteinria)
Risco cardiovascular em 5 anosc (%) 0,5 0,0001 0,8 0,8 0,8 0,9 0,8 0,2
Dois ou mais fatores de riscod (%) 26 0,0001 60 0,05 32 0,09 64 0,05

PAS : Presso Arterial Sistlica, PAD : Presso Arterial Diastlica

a
- grupos de glicose comparados usando anlise de covarincia ou regresso logstica, depois de ajuste para idade e resultado laboratorial
b
- mdias geomtricas
c
- com base na idade, tabagismo, colesterol total/ HDL-colesterol, PAS [7]
d
- nmero de fatores de risco (entre dez possveis : tabagismo, circunferncia da cintura, hipertenso, freqncia cardaca, colesterol, HDL-colesterol,
triglicerdeos, hiperinsulinemia, fibrinognio, micro/macroalbuminria)

centraes de glicose torna qualquer concluso difcil.
Resumindo, reduzir os critrio diagnstico do diabetes
para um nvel de glicemia em jejum de 7,0 mM ir prova-
velmente dobrar a freqncia do diabetes diagnosticado
pela triagem. Ns usamos fatores de risco cardiovascular
como os meios para avaliar estes novos critrios propos-
tos. Embora molstia cardiovascular no seja especfica
do diabetes mellitus no-insulino dependente, ela a cau-
sa mais frequente de morte prematura. Sujeitos do grupo
diabtico (7,0-7,7 mM) tinham um perfil de risco cardio-
vascular semelhante queles do grupo novo definido como
hiperglicmico, enquanto que o ltimo diferiu marcada-
mente dos sujeitos normoglicmicos (< 6,1 mM). Entre-
tanto, um ponto de corte foi notado em homens em 7,0
mM, embora a evidncia no seja to conclusiva em mu-
lheres. Neste momento, o critrio diagnstico mais con-
servador de 7,0 mM parece ser apropriado uma vez que
no foi mostrado inequivocadamente que a reduo dos
nveis de glicose tem um impacto na mortalidade. Alm
disso, a freqncia de 8 % de hiperglicemia (6,1-6,9 mM)
tem um importante impacto na sade pblica.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 158-163
Artigo Or ig
Orig inal
iginal
UM MELHOR CONTROLE METABLICO PRESERVA
A FUNO DAS CLULAS DURANTE DOIS ANOS
APS DIAGNSTICO DE DIABETES MELLITUS
INSULINO-DEPENDENTE
E. MONTANYA, M. FERNANDEZ-CASTAER, J. SOLER
RESUMO
Visando determinar se melhor controle metablico, durante os primeiros dois
anos aps um diagnstico de diabetes mellitus insulino-dependente (DMID),
modificou a funo das clulas , estudamos 108 pacientes com DMID
recentemente diagnosticado, entre maro de 1986 e abril de 1992, e os
acompanhamos prospectivamente durante 2 anos. Dois regimes de tratamento
com insulina foram usados : 1) tratamento convencional com insulina (TCI) (1986-
90, n = 67), envolvendo uma mistura de insulina regular e intermediria, antes
do caf da manh e do jantar ; e 2) tratamento intensivo com insulina (TII) (1990-
92, n = 41), aplicando insulina regular antes do caf da manh e do almoo, e
uma mistura das insulinas regular e de ao prolongada antes do jantar. O
peptdeo-C, estimulado pelo glucagon, foi determinado por ocasio do
diagnstico, e aps 3, 6, 12 e 24 meses. Quando o diagnstico foi obtido, os dois
grupos tinham caractersticas clnicas, metablicas e imunolgicas semelhantes.
O grupo TII apresentou melhor controle metablico em qualquer ponto do tempo
aps o diagnstico (HbA1 mdia durante acompanhamento do grupo TCI : 9,86
0,28 %; TII : 8,18 0,04 %; p < 0,001) (normal < 9,0 %). O peptdeo-C aumentou
no grupo TII, 3 e 6 meses aps o diagnstico (ms 0: 0,36 0,05 nmol/l ; ms 6
: 0,55 0,06 nmol/l; p < 0,006), mas no no grupo TCI (ms 0 : 0,39 0,04 nmol/
l ; ms 6 : 0,45 0,04 nmol/l; p = NS). Dois anos aps o diagnstico, o grupo TII
manteve a secreo inicial do peptdeo-C (2 anos: 0,37 0,04 nmol/l), enquanto
que, no grupo TCI, o peptdeo-C apresentou reduo (2 anos: 0,23 0,06 nmol/l)
em comparao com o valor inicial (p < 0,001) ou o do grupo TII (p = 0,017).
Assim, melhora mantida do controle metablico com TII resultou em melhor
funo das clulas durante os dois primeiros anos aps o diagnstico do DMID.
Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 158-163
Unitermos : insulinoterapia intensiva, peptdeo-C, HbA1.
: E. Montanya, Endocrine Unit (13-2), CSUB-Hospital
Bellvitge, 08907 LHospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain.
Fax : 34-3-2631561.
SUMMARY
To determine whether improved metabolic control during the first two years of
insulin-dependent diabetes (IDDM) modified beta cell function, we studied
108 subjects with recent-onset IDDM diagnosed between March 1986 and April
1992 and followed up prospectively for 2 years. Two insulin regimens were used :
1) conventional insulin treatment (CIT) (1986-90, n = 67) involving a mixture of
regular and intermediate insulin before breakfast and dinner ; and 2) intensive
insulin treatment (IIT) (1990-92, n = 41) providing regular insulin before break-
fast and lunch, and a mixture of regular and long-acting insulin before dinner.
Glucagon-stimulated C-peptide was determined at diagnosis and at 3, 6, 12 and
24 months. Both groups had similar clinical, metabolic and immunological
characteristics at diagnosis. The IIT group had better metabolic control at any
given time-point after diagnosis (mean HbA1 during follow-up in CIT :
9.86 + 0.28 % ; IIT : 8.18 + 0.04 % ; p < 0.001) (normal < 9.0 %). C-peptide was
increased in the IIT group 3 and 6 months after diagnosis (month 0 :
0.36 + 0.05 nmol/l ; month 6 : 0.55 + 0.06 nmol/l ; p < 0.006), but not in the CIT
group (month 0 : 0.39 + 0.04 nmol/l ; month 6 : 0.45 + 0.04 nmol/l ; p = NS). Two
years after diagnosis, the IIT group maintained initial C-peptide secretion
(2 years : 0.37 + 0.04 nmol/l), whereas C-peptide was reduced in the CIT group
(2 years : 0.23 + 0.06 nmol/l) compared to the initial value (p < 0.001) or to that
of the IIT group (p = 0.017). Thus, sustained improvement in metabolic control
with IIT resulted in better beta-cell function during the first two years after IDDM
diagnosis. Diabetes & Metabolism, 1997, 23, 314-319.
Key-words : intensive insulin therapy, C-peptide, HbA1.
Vol. 02, n 3, 1998 PRESERVAO DA FUNO DAS CLULAS EM DMID 159

A
ps o incio da insulinoterapia, muitos paci- ocasio do diagnstico, na ausncia de qualquer doena in-
entes com diabetes mellitus insulino depen- tercorrente. Trinta e dois pacientes no completaram o acom-
dente (DMID) experimentam um perodo de panhamento de dois anos, e 13 foram excludos devido a
remisso com bom controle metablico, bai- cetoacidose mltipla (n = 1), gestao (n = 4), uso endove-
xa necessidade de insulina e melhora na fun- noso de drogas ilegais (n = 2), e perda das amostras labora-
o das clulas [1-3]. Subseqentemente, a funo das toriais (n = 6). As alteraes da funo das clulas e do
clulas diminui progressivamente, de forma que, cinco controle metablico foram avaliadas nos pacientes restan-
anos aps o diagnstico, a secreo do peptdeo-C ob- tes. Os dados obtidos por ocasio do diagnstico foram se-
servada em poucos pacientes [4, 5]. Vrios fatores, como melhantes para os pacientes que completaram e para os que
idade, sexo, gravidade da apresentao clnica, secreo no completaram o perodo de acompanhamento.
inicial do peptdeo-C e anticorpos das clulas das ilhotas Dois regimes de insulina foram usados : 1) tratamento
(ACI) podem exercer influncia sobre a funo das clulas convencional com insulina (TCI) (n = 67) com duas inje-
nos primeiros meses subseqentes ao diagnstico de es dirias de uma mistura das insulinas regular e inter-
DMID [6-11]. Tentativas para modificar a diminuio es- mediria ; e 2) tratamento intensivo com insulina (TII) (n
pontnea da funo das clulas , particularmente atravs = 41), aplicando insulina regular antes do caf da manh e
da terapia imunossupressora com ciclosporina ou rgido do almoo e uma mistura das insulinas regular e de ao
controle metablico, provaram ser interessantes. Sugeriu- prolongada antes do jantar. Terapia convencional com in-
se recentemente que o diazxido [12] e a ingesto de pro- sulina foi usada antes de 1990, e a maioria dos pacientes
tenas na dieta [13] modificam a secreo de insulina nos recebeu TII nos anos subseqentes. Os pacientes foram
pacientes com DMID. O tratamento com a ciclosporina A instrudos para monitorar sua glicemia 2 a 4 vezes por dia.
aumentou o nmero de pacientes que apresentam remis- Em ambos os grupos, os pacientes freqentavam a clnica
so aumentando sua durao [14, 15]. Rgido controle ambulatorial a cada 2 a 3 meses durante os primeiros 2
metablico dos pacientes com diagnstico recente de anos da doena, e a insulina foi ajustada de acordo com o
DMID, tratados durante 2 a 4 semanas com pncreas arti- controle metablico, para manter a glicemia em jejum <
ficial, mltiplas injees dirias de insulina, ou infuso 7,8 mmol/L e a HbA1 dentro dos valores normais. Duran-
endovenosa contnua de insulina atravs de um sistema te o perodo de remisso, nenhuma tentativa foi feita para
porttil, proporcionaram uma melhora a curto prazo na interromper o tratamento com insulina nos pacientes que
secreo das clulas [16-19]. Entretanto, duvidoso que apresentavam HbA1 normal, embora a insulina regular
a melhora a longo prazo do controle metablico de paci- fosse interrompida, se necessrio, para evitar hipoglice-
entes ambulatoriais possa preservar a funo das clulas mia. A HbA1 foi determinada por ocasio do diagnstico
em pacientes com DMID de incio recente. e trimestralmente aps a alta. O peptdeo-C estimulado por
Nos ltimos anos, melhora significativa do controle glucagon foi determinado 5 a 10 dias aps o incio da insu-
metablico foi conseguida atravs de unidades de infor- linoterapia, quando o controle metablico era estvel, e a
mao sobre o diabetes, auto-controle da glicemia e admi- determinao foi repetida aps 3, 6, 12 e 24 meses. Os
nistrao mais freqente de insulina. Desde 1986, estuda- ACI foram determinados por ocasio do diagnstico.
mos prospectivamente o curso da funo pancretica das
clulas e o controle metablico de todos os pacientes Mtodos - A glicemia foi determinada pelo mtodo da gli-
com DMID recentemente diagnosticado que freqentavam cose-oxidase adaptado a um autoanalisador (Hitachi). A
nossa Unidade Endcrina. Inicialmente, os pacientes, em HbA1 estvel foi determinada por cromatografia de troca
sua maioria, eram tratados com injees de insulina duas inica aps incubao com o eliminador aldimida (Bio-
vezes ao dia, mas, em 1990, adotamos o tratamento mais system). Os valores de referncia foram 6,2 - 9,0 %. O
intenso, usando um esquema de trs doses dirias. A fina- teste do glucagon (Glucagon Novo, 1 mg IV) foi realizado
lidade deste estudo foi analisar se a mudana para o trata- s 9 horas da manh aps um jejum de 8 a 10 horas (a
mento intensificado com insulina e o melhor controle me- insulina da manh no foi administrada at a realizao do
tablico conseguido por nossos pacientes modificaram a teste). Amostras de sangue retiradas 0 e 6 minutos aps a
funo residual das clulas . injeo de glucagon foram processadas para determinar o
peptdeo-C basal e o estimulado. O peptdeo-C foi anali-
sado por radioimunoensaio (RIE) com dupla separao de
PACIENTES, MATERIAIS E MTODOS anticorpos (Daichil Laboratories). As amostras foram tra-
tadas com polietilenoglicol antes do RIE para evitar inter-
Cento e cinquenta e trs pacientes consecutivos com mais ferncia dos anticorpos pr-insulina. Os coeficientes de
de 12 anos de idade e com incio recente de DMID foram variao intra- e inter-ensaios foram 5,42 e 12,8 %, res-
admitidos Unidade Endcrina do CSUB - Hospital Bellvi- pectivamente, e o limite de deteco foi 0,03 nmol/l. Um
tge (Barcelona) de maro de 1986 a abril de 1992. Todos valor de 0,01 nmol/l foi arbitrariamente atribudo a valo-
satisfizeram aos critrios do National Diabetes Data Group res no detectveis. Os ACI foram determinados pela tc-
para o diagnstico do DMID [20]. Para maior certeza quan- nica da imunofluorescncia indireta usando cortes criost-
to dependncia da insulina, os pacientes com mais de 30 ticos do pncreas de um doador humano (grupo O) como
anos de idade (n = 21) eram includos somente se apresen- substrato, conforme descrito anteriormente [21]. Os resul-
tassem cetonria significativa (mais do que 40 mg/dl) por tados so expressos em unidades da Juvenile Diabetes
160 E. Montanya et al. Diabetes & Metabolism

Foundation (JDF) de acordo com os Seminrios Internaci-
onais sobre a Padronizao dos ACI. A especificidade do
ensaio foi de 99,4 % e a sensibilidade 70,0 % (programa
de proficincia ACI). Soros contendo 5 unidades JDF
foram considerados positivos.
Anlise estatstica - Os resultados foram expressos como
a mdia DP. Dados de grupos diferentes foram compara-
dos em cada ponto do tempo usando o este do chi quadra-
do e o teste-t de Student pareado ou no pareado (bicau-
dal), conforme a ocasio. Um valor p < 0,05 foi considera-
do significante. Quando comparaes mltiplas foram re-
alizadas, o mtodo Bonferroni foi usado e um novo nvel
de significncia foi estabelecido de cordo com p = 0,05/n,
onde n o nmero de comparaes repetidas [22]. Anlise
de covarincia foi usada para corrigir a influncia da ida-
de, do sexo e dos ACI, isto , variveis que poderiam mo-
dificar a secreo do peptdeo-C. A anlise foi realizada
com o programa Statistics Package for Social Sciences
(SPSS - V.4).
a porcentagem de homens fosse maior no grupo TCI (68,7
%) do que no grupo TII (48,8 %) (p < 0,01). Aps a alta,
a necessidade de HbA1 e insulina diminuiu progressiva-
mente em ambos os grupos, atingindo valores mnimos 3
a 6 meses aps o diagnstico (Fig. 1 e 2). As exigncias
de HbA1 e insulina, ento, aumentaram gradualmente.
Os pacientes tratados com TII mostraram melhor contro-
le metablico em qualquer ponto do tempo aps o diag-
nstico (Fig. 1), e a HbA1 mdia para o perodo de dois
anos foi de 9,86 0,28 % e 8,18 0,04 %, respectiva-
mente, em pacientes tratados com TCI ou TII (p < 0,001).
Melhor controle metablico foi conseguido nos pacien-
tes TII apesar de uma tendncia para exigncia inferior
de insulina (Fig. 2), sem freqncia aumentada de epis-
dios graves de hipoglicemia. Remisso parcial, definida
como uma necessidade de insulina inferior a 0,25 U/kg
16

CIT
RESULTADOS 14 IIT

Os pacientes tratados com TCI ou TII apresentavam

HbA1 (%)

12 * * * * *
caractersticas clnicas, metablicas e imunolgicas se-
melhantes por ocasio do diagnstico (Tabela I), embora 10

8
TABELA I. Caractersticas dos pacientes por ocasio do diagnstico
6
0 3 6 9 12 15 18 21 24
GRUPO TCI GRUPO TII Ms
IDADE (anos) 23,7 1,4 22,7 1,2
SEXO
FIG. 1. .Alteraes em HbA1 durante os primeiros dois anos aps o
(homens/mulheres) 46/21 20/21a diagnstic de DMID em pacientes recebendo o tratamento convencio-
IMC (kg/m2) 20,4 0,4 19,9 0,5 nal (TCI) ou intensivo (TII) com insulina. Os valores HbA1 so expres-
sos como a mdia SE. * p < 0,01, grupo TII em comparao com o
TEMPO ANTES grupo TCI.
DO DIAGNSTICO
(semanas) 10,3 1,3 9,5 1,4
GLICEMIA
(mmol/l) 22,1 1,3 18,9 1,4 1,0
HbA1 (%) 14,7 0,3 1 4,7 0,4 CIT
0,9
pH 7,27 0,02 7,27 0,02 IIT
Insulina (U/kg)

0,8
BICARBONATO *
(mEq/l) 18,5 0,9 18,7 1,2 0,7
DOSE DE INSULINA
0,6
QUANDO DA ALTA
(U/kg) 0,73 0,03 0,83 0,05 0,5
PEPTDEO-C
0,4
BASAL
(nmol/l) 0,31 0,02 0,30 0,02 0,3
PEPTDEO-C 0 3 6 9 12 15 18 21 24
ESTIMULADO Ms
(nmol/l) 0,39 0,04 0,36 0,05
ACI (+) (%) 50,7 44,9 FIG. 2. Alteraes na exigncia de insulina durante os dois primeiros
anos aps o diagnstico de DMID em pacientes que receberam o trata-
Grupo TCI : grupo de tratamento convencionaL ; com insulina ; grupo mento convencional ou intensivo com insulina. Os valores de insulina
TII : grupo de tratamento intensivo com insulina. Os valores so a mdia so expressos como a mdia DP. * p < 0,05. Grupo TII em compara-
DP para variveis quantitativas. * p < 0,05. o com o grupo TCI.
Vol. 02, n 3, 1998 PRESERVAO DA FUNO DAS CLULAS EM DMID 161

TABELA II. Glicemia em jejum no teste do glucagon.

Grupo Ms 0 Ms 3 Ms 6 Ms 12 Ms 24
TCI 10,00,39 7,50,38 8,20,45 9,10,50a 8,90,43
TII 10,10,42 7,10,33 7,50,41 7,40,34 8,50,54

Os valores mostram a glicemia em jejum (mmol/L) quando 1 mg IV de glucagon foi injetado. Grupo TIC : grupo de tratamento convencional com
insulina; grupo TII : grupo de tratamento intensivo com insulina. Os valores so a mdia DP. * p < 0,01.

com HbA1 simultnea na faixa normal [14], foi detecta- a reduo fosse mais acentuada nos pacientes com TCI,
da em 18 pacientes durante as consultas clnica ambu- atingindo 59,0 % do valor inicial 2 anos aps o diagnsti-
latorial : 9 (13,4 %) desses pacientes estavam no grupo co (p < 0,001). Inversamente, os pacientes em TII manti-
TCI e 9 (21,9 %) no TII (p = NS). A durao das remis- veram a secreo inicial do peptdeo-C dois anos aps o
ses parciais foi semelhante em ambos os grupos (TCI: diagnstico, e o peptdeo-C estava significativamente mais
6,7 2,6 meses, TII: 7,7 2,11 meses). elevado do que o dos pacientes TCI (grupo TII : 0,37
Na anlise da secreo das clulas somente o pept- 0,05 nmol/l ; grupo TCI : 0,23 0,05 nmol/l ; p = 0,017).
deo-C estimulado foi considerado pois o peptdeo-C basal A introduo da idade, sexo e dos ACI na anlise como
e o estimulado estavam intensamente correlacionados (r = covariveis confirmou os valores diferentes da secreo
0,90, p < 0,001). A glicemia mostrou-se semelhante em do peptdeo-C entre os grupos TCI e TII, e mostrou que a
ambos os grupos quando o teste do glucagon foi realizado, diferena independia dessas variveis que poderiam cau-
exceto no ms 12 quando os pacientes TCI apresentaram sar confuso. Dois anos aps o diagnstico, 17 pacientes
valores de glicose mais elevados (Tabela II). Aps a alta, a no apresentavam funo residual das clulas (peptdeo-
secreo do peptdeo-C melhorou inicialmente em ambos C estimulado 0,1 nmol/L): 14 (20,8 %) em TCI e 3 (7,3
os grupos (Fig. 3), atingindo um mximo nos pacientes %) em TII (p = 0,06).
tratados com TCI trs meses aps o diagnstico, enquanto
que os pacientes TII apresentaram uma melhora mais pro-
longada, com secreo mxima 6 meses aps o diagnsti- DISCUSSO
co. A secreo do peptdeo-C aumentou em 52,8 % no gru-
po TII (ms 0 : 0,36 0,05 nmol/l ; ms 6 : 0,55 0,08 Nosso estudo indica que a manuteno de um bom con-
nmol/l, p < 0,006), mas somente em 25,6 % no grupo TCI trole metablico durante os primeiros 2 anos subseqentes
(ms 0 : 0,39 0,04 nmol/l ; ms 3: 0,49 0,04 nmol/l; p ao diagnstico de DMID resultou em melhor evoluo da
= NS). Aps a melhora inicial, a secreo do peptdeo-C funo das clulas . Pacientes tratados com um regime
diminuiu progressivamente em ambos os grupos, embora convencional de duas doses de insulina mostraram um de-
clnio significativo na funo das clulas dois anos aps
o diagnstico, enquanto que aqueles tratados com um re-
gime intensivo com trs doses de insulina apresentaram
melhor controle metablico, experimentaram melhora sig-
0,7 * nificativa na funo das clulas 3 e 6 meses aps o diag-
CIT
* nstico, e mantiveram a secreo inicial do peptdeo-C dois
IIT
0,6 anos aps o diagnstico.
Estudos anteriores mostraram que a secreo do pept-
0,5 * *
Pepitdeo-C

deo-C no melhorou em pacientes com DMID de longa

0,4 durao e nenhuma funo residual das clulas que rece-
beram TII [23]. Da mesma forma, um ano de TII em paci-
0,3 entes com durao intermediria do DMID e aprecivel
secreo de insulina no afetaram a diminuio da secre-
0,2
o do peptdeo-C [4]. Inversamente, em pacientes com
* * *
0,1 DMID recentemente diagnosticado, o TII com pncreas
0 3 6 9 12 15 18 21 24 artificial externo [16, 19], mltiplas injees subcutneas
Ms de insulina [17], ou infuso contnua de insulina [18],
melhoraram a funo das clulas em comparao com o
tratamento convencional. Entretanto, a abordagem especi-
FIG. 3. Alteraes no peptdeo-C durante os dois primeiros anos aps
o diagnstico de DMID em pacientes recebendo tratamento convencio- alizada e dispendiosa, usada nesses estudos, proibiria a
nal (TCI) ou intensivo (TII) com insulina. Os valores do peptdeo-C so aplicao populao geral com DMID, e o efeito positi-
expressos como a mdia DP. * p < 0,01, meses 3 e 6 em comparao vo sobre a funo das clulas foi de curta durao. Neste
com o ms 0 no grupo TII ; ** p < 0,001, ms 24 em comparao com os
meses 3, 6 e 12 no grupo TCI ; *** p = 0,017, grupo TII em comparao estudo, com uma populao no escolhida de pacientes com
com o grupo TCI. DMID recentemente diagnosticado, tratados em uma base
162 E. Montanya et al.
ambulatorial regular, verificamos que a melhora mantida
no controle metablico teve um efeito benfico sobre a
funo das clulas durante no mnimo dois anos aps o prolongam durante no mnimo 2 anos aps o diagnstico
diagnstico do DMID.
Secreo mais elevada do peptdeo-C nos pacientes do
grupo TII provavelmente contribuiu para melhor controle
metablico [4, 24, 25]. Esta relao entre a funo das c- glicose to prximos do normal quanto possvel continu-
lulas e o controle metablico particularmente relevante
considerando-se os resultados da Diabetes Control and
Complications Trial, que mostram que controle metabli-
co melhorado ajuda a evitar ou retarda o incio das com-
plicaes microvasculares do diabetes [26]. Portanto, em
pacientes com DMID recentemente diagnosticado, o bom
controle metablico pode ser duplamente benfico, isto ,
prevenindo o desenvolvimento de complicaes devidas
ao diabetes e preservando a funo das clulas que, por
sua vez, podem contribuir para um melhor controle meta-
blico.
Trs e seis meses aps o diagnstico, tanto os grupos
TCI quanto TII apresentaram valores HbA1 mdios den-
tro da faixa normal, enquanto que a HbA1 apresentou va-
lores mais baixos nos pacientes do grupo TII. Secreo
aumentada do peptdeo-C no grupo TII durante este pero-
do de tempo sugeriria que, mesmo quando o controle me-
tablico bom, valores mais baixos de HbA1 promovem
melhor funo das clulas . Portanto, sugerimos que man-
ter doses baixas de insulina durante todo o perodo de re-
misso para conservar a glicemia to prxima ao normal
quanto possvel, poderia ser mais vantajoso para os paci-
entes do que a interrupo da insulinoterapia.
Os pacientes deste estudo no eram randomizados, e os
dois programas de tratamento foram implementados se-
qencialmente. Embora a equipe que cuidou dos pacientes
diabticos permanecesse a mesma durante todo o perodo,
portanto minimizando o possvel impacto que o uso se-
qencial dos dois tratamentos poderia ter exercido sobre o
controle metablico, no se exclui que outros fatores, alm
da diferena no tratamento com insulina, possam ter con-
tribudo para a melhora do controle metablico nos paci-
entes TII. Inversamente, exclumos a possibilidade de que
quaisquer dos fatores conhecidos que possam modificar a
secreo das clulas nos pacientes com DMID [6-11]
desempenhem um papel no efeito diferente do peptdeo-C
nos dois grupos. Idade, gravidade da apresentao clnica,
secreo de peptdeo-C quando do diagnstico e ACI fo-
ram estritamente semelhantes nos dois grupos. A distri-
buio por sexo foi diferente, mas o efeito do sexo sobre a
secreo residual das clulas controversa, e verificou-
se secreo melhorada do peptdeo-C tanto nos homens
[2] quanto nas mulheres [8, 9]. Alm disso, considerar o
sexo, assim como a idade e os ACI, como covariveis na
anlise estatstica, confirmou que as diferenas na secre-
o do peptdeo-C entre os grupos TCI e TII independiam
do sexo ou de quaisquer das outras variveis. Finalmente,
deve-se considerar que, embora fosse timo ter um estudo
randomizado comparando os dois tratamentos, o compro-
vado benefcio de um bom controle metablico nas com-
plicaes do diabetes [26, 27] elimina a necessidade de
realizar tal estudo com um dos grupos recebendo TCI.
Diabetes & Metabolism
Em resumo, demonstramos que os efeitos de manter um
bom controle metablico sobre a funo das clulas se
do DMID. Sugerimos que a administrao do TII em paci-
entes com DMID deva comear por ocasio do diagnsti-
co e que os esforos para manter os nveis sanguneos de
em durante o perodo de remisso.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 164-168
Medicina Prtica
COMO E PORQUE DEVE-SE PROCURAR
UMA NEUROPATIA AUTNOMA
CARDIOVASCULAR NO DIABTICO ?
P.VALENSI, J.R. ATTALI
A
neuropatia autnoma cardiovascular (NAC) ,
hoje, raramente diagnosticada nas suas for-
mas patentes. O interesse para o diagnstico
precoce no estgio infra-clnico reside no fato
que a NAC poderia ser um marcador precoce
da microangiopatia diabtica e que o aumento da morbi-
mortalidade cardiovascular pode lhe ser atribuda. A fre-
quncia da NAC evidenciada neste estgio pelas provas
padres, se estabelece na maioria dos estudos em torno de
50 % nos pacientes diabticos para atingir 60 ou ainda 75
% em algumas sries [1, 2]. As diferenas so o resultado
no mesmo tempo, das modalidades de interpretao das
provas e da heterogeneidade dos pacientes investigados.
As provas padres so perturbadas nos pacientes com di-
sautnomias patentes, de origem cardaca, digestiva ou
urogenital e a evoluo natural destas provas se faz no sen-
tido da degradao [3]. A NAC encontra-se j em 15 %
dos pacientes com diabetes diagnosticado h menos de um
ano e sua frequncia parece independente do tipo de dia-
betes. A sobrecarga ponderal, independentemente do dia-
betes, pode ser responsvel para os distrbios das provas
vago-simpticas cardiovasculares [4] observadas em cer-
tos diabticos tipo 2 [5]. Uma correlao entre o equilbrio
do diabetes e estas provas tem sido relatada em alguns es-
tudos transversais [2]. A influncia do equilbrio glicmi-
co ainda sugerida pela degradao espontnea destas pro-
vas quando o equilbrio medocre, e pela estabilizao
das mesmas quando o equilbrio est otimizado [6, 7].
: P.Valensi, Service dEndocrinologie-Diabtologie-
Nutrition, Hpital Jean Verdier, avenue du 14 juillet, 93143
Bondy Cedex, France, tel : +33 1 48 02 65 96, fax : +33 1 48 02
65 79.
PORQUE PROCURAR A NAC NO
DIABTICO ?
As complicaes, e o valor prognstico da NAC bem
como as possibilidades de estabilizao desta complica-
o com o melhor controle glicmico justificam a sua pes-
quisa em todos os diabticos.
AS MANIFESTAES CARDIOVASCULARES
A manifestao a mais clssica a hipotenso ortost-
tica, definida pela queda da presso arterial sistlica de
pelo menos 20 mmHg e/ou da presso arterial diastlica
de pelo menos 10 mmHg aps um minuto de ortostatis-
mo. Mesmo se felizmente ela tornou-se excepcional, ela
s vezes muito incapacitante, obrigando o paciente a
manter a posio sentada ou mesmo de decbito. As ta-
xas plasmticas de noradrenalina so ento reduzidas. Ao
contrrio, a variedade hiperadrenrgica da hipotenso or-
tosttica associada a hipovolemia ou a anemia e no a
NAC. A hipotenso ortosttica somente pode ser relacio-
nada NAC depois de ter descartado a possvel influn-
cia de remdios hipotensores como os diurticos, os va-
sodilatadores, os nitratos, os antidepressivos tricclicos e
os fenotiaznicos, ou ainda a prpria insulina, que, indu-
zindo uma vasodilatao perifrica e aumentando a per-
meabilidade capilar (fonte de hipovolemia), pode ser a
causa da hipotenso nos pacientes disautnomicos. Ao
contrrio a hipotenso ortosttica pode ser mascarada por
uma reteno hdrica segundaria insuficincia cardaca
ou renal.
A taquicardia permanente outra manifestao clssica
da NAC. De fato, se a taquicardia regularmente encon-
trada no exame clnico, ela no parece realmente perma-
nente no decorrer das 24 horas. No entanto, a curva de
frequncia horria gravada no Holter est acima da curva
Vol. 02, n 3, 1998
dos sujeitos saudveis e a curva horria dos diabticos tra-
tados com insulina est acima da curva dos diabticos tra-
tados sem insulina [8]. Esta observao coerente com o
efeito taquicardisante da insulina exgena independente
de qualquer hipoglicemia porm dependente de uma ati-
vao simptica.
Os edemas dos membros inferiores so muitas vezes pre-
sentes nos diabticos com neuropatia perifrica severa.
Eles resultam da leso simptica responsvel pela ausn-
cia de vasoconstrio durante os reflexos vasomotores [9],
do aumento do dbito sanguneo distal, da abertura dos
shunts arterio-venosos e do aumento da permeabilidade
capilar [10].
O infarto do miocrdio silencioso descoberto no ECG
sistemtico ou no decurso de uma complicao prpria
(mecnica, distrbios da conduo ou do ritmo) tal como
um mal-estar sbito, uma lipotimia ou ainda uma astenia
sem explicao, considerado como uma complicao
da NAC da maior importncia, j que leses de fibras
nervosas autnomas provenientes do miocrdio foram ob-
servadas em pacientes falecidos de infarto do miocrdio
silencioso [11]. A isquemia miocrdica silenciosa (IMS)
investigada por provas no invasivas foi encontrada com
frequncia significativa nos pacientes diabticos com
NAC em relao aos pacientes ilesos de NAC [12]. De
fato, numerosos diabticos tm provas no invasivas po-
sitivas, em particular a cintilografia miocrdica ao tlio,
mas as coronrias permanecem normais na angiografia.
Numa srie recente, no foi encontrada diferena entre a
frequncia da NAC nos pacientes com vrias estenoses
coronarianas significativas e nos pacientes com IMS [13].
Uma frequncia mais elevada de episdios de isquemia
silenciosa com distrbios paroxsticos da repolarizao
no ECG das 24 horas foi relatada nos diabticos com NAC
[14]. No entanto, fatores outros que neuropatias poderi-
am ser levados em conta, como por exemplo uma modifi-
cao da percepo central da dor.
Os distrbios do ritmo cardaco poderiam ser respon-
sveis pelo aumento da mortalidade associada NAC.
Paradas cardio-respiratrias brutais no decorrer de uma
anestesia geral e depresso cardiovascular aps bloqueio
do plexo braquial foram especialmente relatados em pa-
cientes disautnomicos. Um QT longo corrigido no ECG
foi observado nos pacientes diabticos com NAC, parti-
cularmente nos pacientes falecidos trs anos aps ex-
ploraes [15]. Variaes do segmento QT em funo liferante ou com nefropatia patente [2, 20]. No estudo
da frequncia cardaca foram recentemente estudados
sobre gravaes de Holter de 24 horas e foi observada
uma associao da NAC com QT longo mais significa-
tiva a noite em relao ao dia, enquanto este perfil
invertido nos pacientes ilesos de NAC [16]. A sndrome
de QT longo idioptica caracteriza-se por episdios re-
correntes de sncopes ou de paradas cardacas devidas a
torsades de pointe. De maneira similar, a NAC poderia
assim expor o paciente a arritmias ventriculares malig-
nas e morte sbita.
NEUROPATIA AUTNOMA CARDIOVASCULAR NO DIABTICO 165
A relao entre disfuno ventricular esquerda e a NAC
deve ser conhecida. A severidade da NAC parece ser cor-
relacionada a uma intolerncia ao esforo, traduzindo-se
por uma menor acelerao da frequncia cardaca e por
um menor aumento da frao de ejeo ventricular esquer-
da avaliada por ventriculografia isotpica. Anomalias da
funo diastlica (reduo do pico de enchimento diast-
lico e aumento da contribuio atrial no enchimento ven-
tricular esquerdo) tambm so associadas NAC.
Na mediao das variaes circadianas da presso ar-
terial predominam as variaes do dbito cardaco sobre
as resistncias arteriais perifricas. Uma atenuao ou uma
inverso das variaes circadianas da presso arterial fo-
ram descritas nos diabticos e claramente relacionadas
NAC mas tambm nefropatia diabtica [17]. Ela se asso-
cia ao aumento do ndice de massa ventricular esquerda
[6] e poderia ter um papel patognico no aumento dos even-
tos cardiovasculares, e em particular no desencadeamento
de distrbios do ritmo ou de acidentes trombo-emblicos.
Hipoglicemia - A NAC pode ser responsabilizada por cer-
tas hipoglicemias no percebidas devido baixa de secre-
o da adrenalina e alterao da sensibilidade s cateco-
laminas. O diagnstico da NAC frente a estas hipoglice-
mias no percebidas orienta a favor da sua origem disaut-
nomica e pleiteia contra um mecanismo de dessensibiliza-
o segundario s hipoglicemias iterativas.
VALOR PROGNSTICO DA NAC
Nove estudos analisaram a relao entre morte sbita e
NAC. D. Ziegler [18], reunindo os resultados dos seus es-
tudos calculou que no decurso de um prazo mdio de 5,8
anos, 29 % (143/495) dos pacientes com NAC e somente 6
% (41/708) dos pacientes sem NAC j tinham falecidos.
Vale notar o fato que fora o diabetes, alteraes do contro-
le autnomo das variaes de frequncia cardaca podem
complicar uma doena coronariana [19]. No entanto, bem
provvel que vrios pacientes includos nestes estudos pros-
pectivos eram portadores de doena coronariana assinto-
mtica. Parece ento difcil estabelecer formalmente a
responsabilidade da NAC no aumento da mortalidade po-
rm lcito considerar a NAC como marcador de mau prog-
nstico cardiovascular.
Alguns estudos tambm mencionaram a associao da
NAC com outras complicaes crnicas do diabetes. A
NAC mais freqente nos pacientes com retinopatia pro-
multicentrico francs, mais da metade dos pacientes sem
retinopatia ou sem nefropatia mesmo incipientes, apresen-
tavam uma NAC, o que sugere que a NAC antecede usual-
mente as complicaes microangiopticas [21]. Se a asso-
ciao entre a NAC e as complicaes microangiopticas
pode simplesmente indicar que os mesmos processos fisi-
opatolgicos so implicados, ela pode tambm significar
que a NAC acelera o aparecimento de complicaes mi-
croangiopticas. De fato a NAC pode modificar a regula-
o do fluxo sangneo microcirculatrio [9, 10] e assim
166 P. Valensi et al.
facilitar os depsitos de protenas glicosiladas na mem-
brana basal e nas leses capilares. Assim, por falta de estu-
dos prospectivos permitindo hoje de estabelecer o lugar da
NAC na fisiopatologia das complicaes microangiopti-
cas, a NAC poderia ser considerada como um marcador
destas complicaes.
COMO PROCURAR A NAC ?
A deteco da NAC baseia-se essencialmente nas pro-
vas estandardizadas explorando os reflexos cardiovascu-
lares, que dependem de ambas as atividades simptica e
parassimptica. Ela pode tambm apoiar-se sobre mto-
dos propostos mais recentemente cuja importncia na pr-
tica clnica ainda no est determinada.
AS PROVAS CONVENCIONAIS
A bateria de cinco provas estandardizadas proposta
por Ewing de fcil realizao, ao leito do paciente ou
ambulatorialmente [1]. Vale insistir sobre a necessida-
de de efetu-los sob rigorosas condies : ao repouso,
na posio de decbito desde pelo menos trinta minu-
tos, com intervalo de tempo livre aps consumio de
caf ou de tabaco, aps estresse ou esforo fsico recen-
te. Os resultados podem ser alterados por uma valvulo-
patia com insuficincia cardaca, por febre, anemia, pa-
tologia respiratria ou insuficincia coronariana severa
mas tambm por qualquer remdio capaz de modificar
a frequncia cardaca e a presso arterial. Finalmente,
as perturbaes no so especficas do diabetes e po-
dem encontrar-se em outras neuropatias, alcolicas ou
urmicas em particular.
Trs provas explorando as variaes da frequncia car-
daca dependem essencialmente do controle parassimp-
tico (Tabela I). Elas podem ser realizadas com cardigrafo
simples ou de forma melhor, com sistemas informatizados
(como Q-Med ou Pro Sci) que medem de maneira muito
precisa os espaos RR. Respeitando as precaues lem-
bradas anteriormente e usando um sistema informatizado,
a boa reprodutibilidade destas provas foi verificada com
um ms de intervalo em pacientes diabticos com coefici-
entes de variao de 6 a 12 % [22]. Alem disso estes siste-
mas fornecem uma interpretao dos resultados em fun-
o da idade em comparao com indivduos saudveis. A
influncia da idade sobre as variaes de frequncia card-
aca , de fato, claramente estabelecida [23]. Na ausncia
de um sistema informatizado, a proposta situar os resul-
tados do paciente num grfico constitudo a partir de uma
srie de 120 sujeitos normais publicado por Armstrong et
al. [24] (Fig. 1).
A prova de Valsalva mais raramente perturbada do que
as provas respiratrias e as provas de ortostatismo. Pode-
se considerar que a NAC est no princpio se apenas uma
destas provas est fora do normal ; a NAC est confirmada
se duas destas provas so anmalas.
Diabetes & Metabolism
TABELA I. Bateria de cinco provas autnomas cardacas padroniza-
das [1].
A manobra de Valsalva, realizada na posio sentada,
consiste em expirar dentro de um dispositivo ligado de
um lado boca, do outro lado a um manmetro de
mercrio. Uma presso de 40 mmHg deve ser mantida
durante 15 segundos. Durante a fase ativa, ocorrem
taquicardia e encurtamento de RR. Depois da expirao,
a frequncia cardaca diminui. O ndice de Valsalva
equivale a RR mximo/ RR mnimo.
A arritmia respiratria avaliada mais nitidamente du-
rante a respirao profunda. solicitado previamente ao
paciente, adaptar-se a esta frequncia de 5 ou 6 ciclos
respiratrios profundos por minuto, realizados em
decbito. Calcula-se a diferena entre a frequncia
cardaca mxima na inspirao e a frequncia cardaca
mnima (FC) na expirao ou a relao entre estes dois
valores.
A prova de ortostatismo pode ser realizada de maneira
ativa ou com ajuda de uma mesa adequada para o
exame. Normalmente a FC aumenta nos primeiros
segundos seguindo a passagem para posio ortosttica
para atingir o seu mximo no dcimo quinto segundo, e
depois diminui para atingir um valor mnimo em torno
do trigsimo segundo. So calculados a relao ou a
diferena entre estes dois valores.
Exame a procura de uma hipotenso ortosttica
Prova de contrao isomtrica da mo (handgrip). A
presso arterial medida antes e a cada minuto durante
5 minutos durante uma contrao igual ou superior a 30
% da contrao mxima previamente determinada.
Normalmente, a presso eleva-se sob efeito do aumento
do debito cardaco ligado acelerao cardaca. A
resposta normal definida pela elevao da presso
diastlica de pelo menos 10mmHg.
Duas provas explorando a resposta tensional dependem
essencialmente do controle simptico (Tabela I). Elas evi-
denciam uma neuropatia simptica com baixa sensibilida-
de. A sua reprodutibilidade tambm limitada, devido so-
bretudo necessidade da participao ativa do paciente no
handgrip. Praticamente, segundo estas provas, a neuropa-
tia simptica surgiria sempre aps a leso parassimptica.
ANLISE ESPECTRAL DAS VARIAES DA
FREQUNCIA CARDACA E DA PRESSO ARTERIAL
As variaes espontneas da FC podem ser estudadas
nas gravaes de ECG de alguns minutos ou de 24h. Con-
forme as recomendaes internacionais [25], os parme-
tros seguintes podem ser usados para estudar a variabili-
dade sinusal :
- PNN50, igual percentagem do nmero de pares de
intervalos RR normais sucessivos diferentes de mais de
50msec um do outro ;
- RMSSD, igual raiz quadrada da soma dos quadrados
das diferenas entre os intervalos RR normais sucessivos ;
- SDNN, definido pela deviao padro dos intervalos
Vol. 02, n 3, 1998 NEUROPATIA AUTNOMA CARDIOVASCULAR NO DIABTICO 167

RR normais sucessivos. Os dois primeiros parmetros so

correlacionados atividade vagal, o terceiro sendo um n-
dice da variabilidade sinusal global.
As medidas de FC e PA podem tambm ser realizadas 1,5 A
por pletismografia digital e estudadas por anlise espec-
tral (Finapres). Esta anlise est se desenvolvendo h al- 1,4
guns anos no quadro do estudo da hipertenso arterial, do

Relao de FC
ps infarto, e mais recentemente da neuropatia cardaca. 1,3
Ela consiste numa decomposio dos intervalos RR con-
secutivos em diferentes funes sinusoidais de amplitude 1,2
e de frequncia diferentes por vrias abordagens matem-
ticas como a transformao discreta de Fourier, ou a trans- 1,1
formao rpida, ou ainda os modelos auto-regressivos. A
1,0
anlise espectral revela trs picos principais : um compo- 10 20 30 40 50 60 70 80
nente de muito baixa frequncia (< 0,05 Hz) em relao idade
com as flutuaes do tonus vasomotor associadas termo-
regulao ou regulao hormonal ; um componente de 1,5
B
baixa frequncia (em torno de 0,10 Hz ou ondas de Mayer)
1,4
associado ao baroreflexo ; e um componente de alta frequ-
ncia (em torno de 0,25 Hz) ligado atividade respirat- Relao de FC 1,3
ria. Para as variaes de FC, o componente de alta frequ-
ncia depende da respirao e reflete a atividade paras- 1,2
simptica ; o componente de baixa frequncia tem depen-
1,1
dncia mista, a simptica predominando sobre a parassim-
ptica. Para as variaes de presso arterial sistlica, quan- 1,0
do a gravao feita na posio ortosttica, o pico de bai-
0,9
xa frequncia (em torno de 0,10 Hz) depende quase exclu- 10 20 30 40 50 60 70 80
sivamente da atividade simptica [26]. Nos diabticos com idade
NAC severa, os picos de alta e de baixa frequncia so
muito atenuados ou ainda inexistentes [27, 28]. Se este 1,9
C
mtodo atraente para procurar uma neuropatia parassim- 1,8
ptica ou simptica com melhor especificidade do que as
1,7
provas padro e a neuropatia simptica com sensibilidade
Relao de FC

1,6
maior do que com estas mesmas provas, vale insistir sobre
a necessidade de levar em conta tambm a idade na inter- 1,5
pretao dos resultados. 1,4
1,3
OUTRAS PROVAS EXPLORANDO A ATIVIDADE
1,2
SIMPTICA
1,1
10 20 30 40 50 60 70 80
Outras modalidades de investigao so demasiada- idade
mente recentes para ser difundidas. Trata-se em particu-
lar do estudo por pletismografia ou laser Doppler, das
variaes espontneas do fluxo sangneo perifrico ou
das suas variaes no decorrer de provas ativando o sis-
tema simptico [9]. FIG.1. Relaes entre resultados de provas de respirao (A), de or-
tosttismo (B) e de Valsalva (C) com a idade em um grupo controle
(ref. 24).
RASTREAMENTO E INVESTIGAO DA A linha corresponde regresso exponencial entre a relao de fre-
quncia cardaca (FC) e idade. Os resultados de um paciente podem ser
NAC
situados graficamente em relao linha dos 5 percentil ().
O de FC se calcula :
A NAC deve ser rastreada no maior nmero de pacien- - Durante o teste respiratrio pela relao da FC mxima em inspira-
tes diabticos, recorrendo no mnimo a duas provas avali- o para a FC mnima em expirao durante todos os ciclos e calculan-
ando as variaes de frequncia cardaca (provas respira- do uma mdia de 5 ou 6 ciclos respiratrios profundos;
tria e de ortostatismo). Sua pesquisa parece tambm jus- - Durante o teste de ortosttismo pela relao entre a FC mxima para
tificada para ligar disautnomia as manifestaes clni- o 15 segundo e a FC mnima para o 30 segundo;
cas isoladas (cardiovasculares patentes, digestivas ou uro- - Durante o teste de Valsalva pela relao entre a FC mxima durante
genitais) ou as hipoglicemias sem sintomas adrenrgicos. a fase ativa e a FC mnima depois de relaxamento da manobra de
Para evidenciar a NAC devem ser realizados os exames Valsalva.
168 P. Valensi et al.
e tomadas as atitudes seguintes :
- Rastreamento para hipotenso ortosttica ;
- Rastreamento para isquemia miocrdica silenciosa
no mnimo com o ECG padro ou melhor com prova de
esforo ;
- Rastreamento a procura de um segmento de QT longo
sobre o ECG padro e de um distrbio do ritmo ventricu-
lar paroxstico na gravao do ECG de 24 horas se o seg- 14
mento QT encontra-se alongado ;
- Gravao ambulatorial da presso arterial ;
- Suspenso ou substituio dos remdios susceptveis 15
de favorecer o aparecimento de uma hipotenso ortosttica ;
- Vigilncia particular em relao anestesia geral.
Finalmente, a NAC deve tornar o mdico particular-
mente atento s outras complicaes do diabetes, e edu-
cao especifica do paciente a fim de instituir o trata-
mento mais adequado para obter o melhor equilbrio gli-
cmico possvel.
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 Diabetes
& Metabolism
Editorial
Perspectivas no tratamento do Diabetes Mellitus. Adolpho Milech 170
Boas prticas de fabricao na Novo Nordisk. Luiz Flvio F. Leite, 172
Aparecida Verssimo Alves

Reviso
IGF-1 e diabetes na adolescncia. DB Dunger, CL Acerini 175
Da fisiologia a neuroendocrinologia: uma reavaliao dos fatores 182
de risco do ganho de peso em humanos. PA Tataranni
Tratamento pela reduo agressiva de peso no manejo do diabetes 190
tipo 2. AJ Scheen

Artigos Originais
Efeitos do exerccio nas respostas hipoglicmicas no diabetes 202
mellitus insulino-dependente. I Nermoen, R Jorde, G Sader, J
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Medicina Prtica
Deve se tentar induzir a remisso quando da manifestao do 209
diabetes tipo 1? B Canivet, V Recchi, B Kezachian
Hipoglicemia repetida pode ser prejudicial s funes cognitivas 213
no paciente diabtico. JL Selam
Nutrio e resistncia insulina em paciente diabtico tipo 2. 218
F Rossi
Atendimento odontolgico ao paciente diabtico. AM Gebara 223
Carboni, F Fraige Filho
Odontologia e Diabetes Mellitus. R Zagury, L Zagury 225

AT L N T I C A

4
AGOSTO

e d i t o r a
1998
Vol.2
 Diabetes
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Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
Chatelain, (Frana), Jean-Louis Chiasson
(Canad), Paul Czernichow (Frana), Traduo
Jean-Pierre Felber (Sua), Henri Gin Farmaserv
(Frana), Giuseppe Paolisso (Itlia) Dra. Chantal Serero-Corcos

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Life Sciences - Excerpta Medica - Medline (Index medicus) - Pascal (INIST/CNRS) - Reserch
Alert - Science Citation Index - SCI Search.
Diabetes & Metabolism
1998, 4, 170-171
Editor ial
Editorial
PERSPECTIVAS NO TRATAMENTO
DO DIABETES MELLITUS
: Adolpho Milech
Professor Adjunto de
Endocrinologia, Universida-
de Federal de Rio de Janei-
ro (UFRJ).
Avenida Nossa Senhora de
Copacabana, 680/409, Rio
de Janeiro RJ, CEP: 22050-
000, tel: (021) 235 29 53
ADOLPHO MILECH
A
prevalncia do Diabetes mellitus vai aumentado em todos os continentes, j
podendo ser considerada uma verdadeira epidemia. Uma projeo para o ano
de 2025 de que 300 milhes de pessoas apresentem esta doena. Alm disso,
os custos das complicaes crnicas provenientes dessa enfermidade so gi-
gantescos. Torna-se, portanto, necessrio atuar na preveno primria da doen-
a e aperfeioar as tcnicas de tratamento, visando evitar o aparecimento das complica-
es.
A preveno primria um objetivo difcil de ser atingido no momento, devido ao
desconhecimento dos mecanismos responsveis pelo desencadeamento das formas de Di-
abetes Mellitus tipos 1 e 2. No obstante, alguns estudos vm sendo realizados para deter
a destruio imunolgica das clulas . Familiares de pacientes com diabetes tipo 1, com
anticorpos positivos anti GAD, anti insulina ou anti-ilhota e j com alterao na fase
inicial de secreo de insulina, esto sendo submetidos a dois tipos de tratamento: nicoti-
namida, por via oral, ou insulina, por via oral ou parenteral, visando impedir o apareci-
mento da enfermidade. No caso de pacientes com tolerncia diminuda a glicose em jejum
(glicemia entre 1,10 e 1,26 g/l) ou por sobrecarga com mais de 75g de glicose (glicemia de
aps duas horas superior a 2 g/l) outro protocolo est sendo estabelecido, baseado em
medidas preventivas, como perda ponderal, exerccio programado e, at mesmo, medica-
mentos anti hiperglicemiantes, visando evitar o aparecimento do diabetes tipo 2.
Por outro lado, os resultados do estudo Diabetes Complications Control Trial de-
monstram que o controle metablico adequado pode impedir ou retardar o aparecimento
de complicaes ou ainda atenuar a sua gravidade.
Desta forma, a obteno de normoglicemia passou a ser o objetivo do momento. No
diabetes tipo 1, os esquemas de insulinoterapia intensificada e a utilizao de insulinas
com estrutura modificada, como a LisPro, podem ensejar um controle glicmico adequa-
do. Enquanto que o transplante pancretico (geralmente associado ao transplante renal) j
um mtodo teraputico consolidado para determinadas condies, o transplante de ilho-
tas, o pncreas bioartificial e o transplante xenognico ainda podem ser considerados ex-
perimentais.
No que concerne ao Diabetes tipo 2, a atual estratgia teraputica est baseada em uma
abordagem multifacetada do problema diagnstico precoce, dieta, perda ponderal, exer-
ccios, abolio do fumo.
A teraputica medicamentosa baseia-se em vrios parmetros diminuir a absoro de
glicose com o uso de acarbose, aumentar a secreo da insulina atravs das sulfonilurias
e do repaglinide, diminuir a produo heptica da glicose atravs da administrao da
metformina e aumentar a utilizao perifrica com o emprego da troglitazona ou metfor-
mina.
Vol. 02, n 4, 1998 PERSPECTIVAS NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS
Alm disso, estudos recentes demonstram que esta for-
ma de diabetes, com o evoluir das anos, apresenta uma
diminuio progressiva na secreo da insulina. Por esta
razo, freqentemente esse hormnio deve ser introduzido
mais precocemente na terapia, inicialmente associado a
sulfoniluria ou metformina. Finalmente, uma insulinote-
rapia pode ser necessria para a adequao do tratamento.
Por outro lado, a presena da sndrome X requer aten-
o sobre o controle das enfermidades associadas, como a
hipertenso arterial, hiperlipemia e obesidade.
O tratamento da hipertenso arterial requer o conheci-
mento dos possveis efeitos colaterais indesejveis que os
agentes teraputicos possam causar, tais como agravamento
da hiperglicemia, hipotenso ortosttica, impotncia e hi-
perlipemia. No podem, tambm, ser desconsiderados os
estudos que demonstraram um efeito protetor contra a de-
teriorao da funo renal com o emprego dos inibidores
da enzima de converso dos angiotensinognios.
171
A doena coronariana a principal causa de mortalida-
de nos diabticos. As alteraes quantitativas e qualitati-
vas no perfil lipdico, causadas pelo diabetes mellitus, re-
querem um tratamento vigoroso, pois a normalizao dos
nveis de glicdios e lipdios fundamental para tentar
impedir o aparecimento dessa complicao.
A obesidade, principalmente a abdominal, um fator
associado ecloso da doena coronariana, por causar um
aumento da resistncia ao da insulina, agravando, des-
sa forma, a hipertenso arterial, a hiperglicemia e a hiper-
trigliceridemia.
Como a prescrio de dietas hipocalricas e de aumen-
to na atividade fsica no tm sido eficazes na correo da
obesidade, torna-se necessrio um aprofundamento na pes-
quisa, visando a obteno de farmacos que ajudem a indi-
cao de uma perda ponderal significativa.
Com essa estratgia, podemos obter xito em prolongar
e melhorar a qualidade de vida dos diabticos.
Diabetes & Metabolism
1998, 4, 172-174
Editor ial
Editorial
BOAS PRTICAS DE FABRICAO
NA NOVO NORDISK
: Luiz Flvio F. Leite,
Gerente Geral de Novo
Nordisk Farmacutica do
Brasil Ltda, Aparecida
Verssimo Alves, Gerente do
Depto Tcnico.
Novo Nordisk Farmacutica
do Brasil Ltda, Avenida das
Naes, 1857/14, So Paulo
SP, CEP: 04578-000, tel: (011)
55 05 44 88
LUIZ FLVIO F. LEITE, APARECIDA VERSSIMO ALVES
O
Grupo Novo Nordisk, de origem dinamarquesa, hoje com aproximadamente
13000 funcionrios em todo o mundo, dedica-se a desenvolver e comerci-
alizar produtos biotecnolgicos, sendo o segmento de produtos farmacuti-
cos o de maior volume de negcios. A histria do Grupo confunde-se com a
prpria histria da descoberta e produo da insulina no incio da dcada de
20, e posteriormente com o lanamento das insulinas humanas obtidas por tecnologia de
DNA recombinante.
Por conta deste investimento em pesquisa, o Grupo Novo Nordisk hoje o maior produ-
tor de insulina do mundo, produto comercializado sob vrias apresentaes e perfis de
ao. Outros produtos de destaque so o hormnio de crescimento, glucagon, fator VIIa de
coagulao, produtos anti-depressivos, hormnios para reposio hormonal e o novo hipo-
glicemiante oral, alm dos dispositivos (correlatos), tais como sistemas de aplicao, agu-
lhas, seringas, etc, os quais complementam a linha de medicamentos, oferecendo maior
conforto e segurana na administrao dos medicamentos.
No Brasil, a subsidiria brasileira Novo Nordisk Farmacutica do Brasil Ltda, em ope-
rao desde 1991, atua importando e distribuindo produtos farmacuticos desenvolvidos e
produzidos pela matriz.
Para falar de Boas Prticas de Manufatura, ou das Boas Prticas em geral, optamos por
comentar alguns tpicos que consideramos fundamentais no desenvolvimento de nossas
atividades locais. Para tanto, usaremos o termmetro como fio condutor para ilustrar a
operao local.
BOAS PRTICAS ...
Organizar, manter, controlar e registrar so verbos essenciais das Boas Prticas que, em
sendo alicerce para o funcionamento da indstria farmacutica, antecipam (e talvez at
mesmo extrapolem) as necessidades estabelecidas por outros sistemas tcnicos de padro-
nizao, tal como a ISO 9000. Trabalhando com a importao e distribuio de medica-
mentos e correlatos acabados, produtos biotecnolgicos de elevado valor tcnico e tera-
putico, a Novo Nordisk Farmacutica do Brasil tem de executar suas atividades em con-
sonncia e sintonia com as prerrogativas de sua matriz e as necessidades de seus clientes
locais, garantindo a qualidade e segurana dos produtos desde sua produo na Dinamarca
at o consumidor final.
Vol. 02, n 4, 1998
O CAMINHO LONGO E A
TEMPERATURA BAIXA!
Nossos produtos requerem, de modo geral, condies es-
peciais de armazenamento e transporte, em especial quanto
temperatura (de + 2oC at + 8C), o que aplicvel inclusive
no trajeto da matriz at a subsidiria brasileira, estendendo-se
ainda ao percurso nos canais e sistemas de distribuio adota-
dos localmente. Por isso, as cargas so remetidas ao Brasil
sob controle trmico (termgrafos) para garantir a monitoria
ininterrupta das condies da temperatura ao longo do cami-
nho. Os registros termogrficos so avaliados para certificar
a manuteno da temperatura dentro da faixa ideal ou assegu-
rar que oscilaes ocorridas limitem-se a faixas de tolerncia
(baseadas na estabilidade do produto).
MONITORIA LOCAL, SEMPRE
A monitoria permanente de temperatura prossegue com
o armazenamento dos produtos em cmara fria sob condi-
es controladas. Para tanto, emprega-se sistema lgico
programvel com tomadas automticas de temperatura, ao
longo do dia, em vrios pontos associados a sensores dis-
tribudos na rea do almoxarifado (cmara fria), com con-
seqente ao corretiva, se necessrio, pelo controle da in-
jeo de gs refrigerante para manter a temperatura dentro
de limites indicados (de + 2 oC at + 8oC).
AMOSTRAGEM E CONTROLE DE
QUALIDADE - UM POUCO, DOIS
BOM, TRS DEMAIS ?!
Em nossa operao, trabalhamos com medicamentos sub-
metidos a duplo controle de qualidade, ou seja, pela matriz,
quando da produo e liberao de produtos, e pelo controle
de qualidade local segundo estabelecido pela Portaria 14/96.
Adicionalmente, por fora da Portaria 1818, produtos desti-
nados ao mercado pblico (via licitaes) podem sofrer ainda
controle por parte de uma instituio externa de referncia,
gerando um terceiro controle. Assim, cada lote de produto
comercializado pela Novo Nordisk Farmacutica no Brasil
possui, pelo menos, um Certificado de anlise da matriz e
outro Certificado de Anlise de Produto ou laudo local. Desta
forma, antes de liberados para a comercializao no Brasil,
os produtos so submetidos a testes fsico-qumicos e micro-
biolgico em nosso laboratrio para certificar que os mesmos
mantiveram (ao longo do transporte), e mantm, suas especi-
ficaes de qualidade. Estes certificados ou laudos de anlise
tm sido enviados com os produtos vendidos sempre que so-
licitado, em especial nas licitaes pblicas.
TRANSPORTE LOCAL, PARA TO
LONGO CAMINHO ...
Para assegurar, novamente, condies de temperatura
compatveis com as necessidades dos produtos, aqueles
BOAS PRTICAS DE FABRICAO 173
sensveis a temperatura saem de nossa cmara fria e se-
guem ao cliente em caixas trmicas (de isopor, preenchi-
das com flocos de isopor), optando-se por rotas e empre-
sas transportadoras que ofeream perodo total de trans-
porte dentro do prazo mximo aceitvel de tolerncia (ob-
jetiva-se mdia de 48 horas). Adicionalmente, produtos
mais facilmente perecveis (como hormnio de crescimento
e fator de coagulao VIIa, por exemplo) seguem com gelo
reciclvel. fato que uma boa cadeia de transporte e dis-
tribuio depende tambm da conformidade de nossos par-
ceiros s Boas Prticas de Distribuio. Os esforos neste
sentido, de ambos os lados, tm sido considerveis e as
melhorias sensveis. Entretanto, persiste a necessidade de
monitorar a cadeia de distribuio, certificando-se de que
se opera dentro da melhor opo existente.
Como contraponto e com base em dvidas recorrentes
de atacadistas e consumidores em geral, acreditamos ser
vlido rememorar tambm o que no se deve fazer ao
transportar produtos biotecnolgicos perecveis como a
insulina (temperatura ideal de armazenamento de + 2o C a
+ 8o C):
No colocar a insulina em um mesmo local com gelo
seco (dixido de carbono) ou em meio que permita o
congelamento do produto. Uma vez congelado o pro-
duto, formam-se grumos que no mais so homogenei-
zados, alterando a eficcia do produto, que no deve
mais ser usado;
No deixar a insulina em frente ventilao ou em con-
tato direto com unidades de refrigerao, isto , buscar
locais refrigerados em que a temperatura seja branda e
homognea;
No deixar o produto em contato com luz direta do sol.
Enquanto protena, a insulina desnaturada pelo calor,
perdendo sua atividade;
No deixar o produto armazenado em veculo no ven-
tilado e estacionado ao sol;
Assegurar que o produto somente seja submetido a con-
dies inadequadas de armazenamento em perodos m-
nimos, usando, sempre que possvel veculo com isola-
mento trmico;
Observar o correto empilhamento das caixas e embala-
gens, evitando sedimentao e agitao vigorosa;
PARCERIA FUNDAMENTAL
Sinergia o que se obtm ao instruir e orientar funcio-
nrios, clientes, distribuidores, transportadores e institui-
es pblicas sobre o correto acondicionamento e trans-
porte dos produtos. a garantia de que o consumidor final
no retornar ao fabricante produtos inadequados por alte-
raes de qualidade oriundas da cadeia de distribuio.
Outro ponto que a garantia de qualidade estende-se ao
cliente pelo tratamento de queixas tcnicas e/ou mdicas
dele recebidas. O procedimento, estabelecido e documen-
tado, prope-se a analisar e solucionar qualquer queixa
recebida, cuja soluo formalizada em comunicao ao
cliente. A queixa tcnica, a princpio vista com um mal
174 Leite, Luiz e Alves, Aparecida
necessrio, tem possibilitado conhecer melhor nossos cli-
entes e sobretudo suas dificuldades e dvidas no uso de
nossos produtos e servios, permitindo-nos aprimorar nossa
estratgia de comunicao e treinamentos, inclusive atra-
vs do uso de folhetos educativos, muito bem recebidos.
DESTRUIO E DESCARTE
MONITORADO E REGISTRADO -JOGAR
O LIXO NO LIXO, ADEQUADAMENTE
A implementao de procedimentos de destruio de
produtos, o gerenciamento de resduos e o descarte de for-
ma monitorada, registrada e executada por empresa espe-
cializada, fornece segurana e eficcia ao processo de des-
truio.
Assim, para assegurar a destruio por meios e empre-
sas capacitadas, optamos por:
Diabetes & Metabolism
Resduos de laboratrio e mercadorias inapropriadas
(devolvidas, vencidas, etc) - transporte e incinerao por
empresa especializada, devidamente capacitada e auto-
rizada pelas autoridades ambientais;
Amostras de medicamentos (manipuladas em laborat-
rio analtico) e correlatos usados ou inapropriados - en-
vio ao lixo hospitalar, em embalagem apropriada, tam-
bm por empresa especializada, devidamente capacita-
da e autorizada pelas autoridades para este fim. Esta
empresa prov, igualmente, a incinerao destes itens.
ORGANIZAO, SEGURANA E
TREINAMENTO, ENTO...
Este o trip para implementar e manter a integridade
fsica das instalaes, dos funcionrios, dos produtos e do
procedimentos operacionais, permitindo estabelecer as
Boas Prticas como rotina na Novo Nordisk.

Reviso
IGF-1 E DIABETES NA ADOLESCNCIA
D. B. DUNGER, C. L. ACERINI
RESUMO
Adolescentes com diabetes mellitus insulino-dependente (DMID ou diabetes
tipo 1) experimentam, com freqncia, dificuldades para conseguir bom controle
glicmico, e tentativas para intensificar a insulinoterapia podem aumentar o
risco de hipoglicemia e aumento de peso. Anomalias no eixo GH/IGF-1 podem
contribuir para esses problemas. Os nveis de IGF-1 e a bioatividade do IGF
permanecem invariavelmente reduzidos apesar da hipersecreo do hormnio
do crescimento (GH), e essas anormalidades so apenas parcialmente corrigidas
por insulinoterapia intensificada. A administrao de IGF-1 humano recombi-
nante (rhIGF-1) como adjunto insulinoterapia pode restaurar os nveis circulantes
de IGF-1 e assim reduzir os nveis de GH e melhorar a sensibilidade insulina.
Experincias clnicas randomizadas, controladas por placebo, com terapia diria
subcutnea com rhIGF-1 (40-80 mg/kg/dia) demonstraram que redues
significantes em HbA1c podem ser conseguidas sem evidncias de toxicidade
ou exacerbao das complicaes diabticas. O rhIGF-1 usado juntamente com
a insulina pode, portanto, fornecer uma abordagem adicional ao tratamento do
DMID durante a adolescncia, embora outros estudos sejam necessrios para
determinar a posologia ideal e confirmar os efeitos benficos, sem efeitos
adversos, sobre as complicaes microvasculares nesses indivduos. Diabetes
& Metabolism 1998, 2, 175-181
Unitermos: IGF-1, diabetes, adolescncia
: D.B. Dunger, Department of paediatrics,
John Radcliffe Hospital, Oxford, OX3 9DU,
Reino Unido, tel: 01865 221 488, e-mail:
david.dunger@paediatrics.oxford.ac.uk
Diabetes & Metabolism
1998, 4, 176-181
SUMMARY
Adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) often experience
difficulties achieving good glycaemic control, and attempts at intensifying insulin
therapy may increase the risk of hypoglycaemia and weight gain. Abnormalities
of the GH/IGF-1 axis may contribute to these problems. Insulin-like growth fac-
tor-1 (IGF-1) levels and IGF bioactivity are invariably reduced despite growth
hormone (GH) hypersecretion, and these abnormalities are only partially corrected
by intensified insulin therapy. The administration of recombinant human IGF-1
(rhIGF-1) as an adjunct to insulin therapy can restore circulating IGF-1 levels and
thus suppress GH levels and improve insulin sensitivity. Randomised placebo-
controlled clinical tirals of daily subcutaneous rhIGF-1 therapy (40-80 g/kg/day)
have demonstrated that significant reductions in HbA1c can be achieved without
evidence of toxicity or exacerbation of diabetic complications. RhIGF-1 used in
conjunction with insulin may therefore provide an additional approach to the
management od IDDM during adolescence, although further studies are required
to determine the ideal dose regimen and confirm beneficial effects without ad-
verse effects on microvascular complications in these subjects. Diabetes &
Metabolism, 1998, 24, 101-107.
Key-words : IGF-1, diabetes, adolescence.
176 D. B. Dunger, C. L. Acerini
U
m estudo chamado Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) salientou a im-
portncia de se conseguir controle glicmico
to prximo quanto possvel ao normal para
a preveno de complicaes microvascula-
res futuras do diabetes mellitus insulino-dependente
(DMID) [1, 2]. Atingir este objetivo teraputico parece ser
particularmente difcil durante a adolescncia. O controle
glicmico, avaliado pelos valores da hemoglobina glicosi-
lada (HbA1c), invariavelmente piora durante a adolescn-
cia [3], e isto pode, em parte, contribuir para acelerar o
desenvolvimento freqentemente observado de complica-
es diabticas [4]. Em alguns pacientes, a piora no con-
trole glicmico resulta de precria obedincia ao tratamento
e insucesso em monitorar o diabetes. Entretanto, os ado-
lescentes altamente motivados do grupo de tratamento in-
tensivo da DCCT atingiram nveis HbA1c que foram, em
mdia, 1 % mais elevados do que os obtidos pelos adultos
[5]. Alm disso, embora a reduo na HbA1c dos adoles-
centes levasse a uma reduo semelhante no risco de com-
plicaes em relao aos adultos, estivesse associada a um
aumento de duas ou trs vezes no risco de desenvolvimen-
to de hipoglicemia grave e aumento de peso [5]. Conse-
qentemente, existe razo para acreditar que o quadro hor-
monal da puberdade pode tambm adversamente afetar o
controle glicmico, e existem evidncias para apoiar esta
hiptese com relao ao eixo GH/IGF-1.
ANOMALIAS DO EIXO GH/IGF-1
H muito se verificou que, embora a secreo espont-
nea de GH aumente invariavelmente nos adolescentes com
DMID [6, 7], os nveis circulantes de IGF-1 e sua principal
protena de ligao, IGFBP-3 geralmente so baixos ou per-
manecem na faixa normal [8-11]. Parece haver uma insensi-
bilidade parcial ao GH ao nvel de seu receptor heptico, e
parte da confirmao desta hiptese originou-se de estudos
sobre os nveis da protena de ligao do GH plasmtico
(GHBP) que tendem a ser mais baixos nos adolescentes com
DMID do que nos controles (Fig. 1) [12-14].
Considera-se que a insensibilidade parcial ao GH no
receptor heptico surge porque este receptor GH , em
parte, insulino-dependente (Fig. 2). A insulina pode au-
mentar a produo de IGF-1 ou pela regulao direta do
receptor GH [15] ou por um efeito permissivo sobre os
eventos ps receptor GH [16]. Os nveis GHBP so baixos
em pacientes recentemente diagnosticados com DMID mas
aumentam subseqentemente com a introduo da insuli-
noterapia, embora os nveis nunca sejam inteiramente res-
taurados ao normal [17]. Os nveis circulantes de IGF-1
esto muito estreitamente relacionados aos nveis de insu-
lina dentro da circulao portal [18], e a insuficincia de
IGF-1 observada no DMID pode ser devida a concentra-
es portais inadequadas de insulina, atingidas atravs da
via perifrica de administrao. Pacientes que permane-
cem peptdeo C positivos tendem a apresentar nveis IGF-
1 mais elevados [19], e a administrao portal direta de
insulina mostrou normalizar os nveis de IGF-1 [20].
Diabetes & Metabolism
Hormnio do crescimento
30
Mdia noturna (mU/l)
( ai ) ( aii )
20
10
0
300 ( bi ) ( bii )
GHBP (pmol/l)
200
100
0
500
( ci ) ( cii )
IGF-1 (g/l)
400
300
200
100
0
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Etapas da puberdade
FIG. 1. Alteraes em (a) nveis do hormnio do crescimento durante a
noite; (b) nveis de protenas de ligao do hormnio do crescimento; e
(c) nveis IGF-1 em (i) meninos e (ii) meninas, de acordo com o estgio
puberal dos indivduos com diabetes (colunas tracejadas) e controle (co-
lunas lisas). Mdias DP
Os nveis portais de insulina tambm desempenham um
importante papel na regulao da bioatividade IGF atravs
do controle da produo heptica da protena de ligao
de pequeno peso molecular, IGFBP-1 [18]. Os nveis de
IGFBP-1 variam inversamente em relao aos nveis de
insulina circulante, e na maioria dos sistemas de bioanli-
se, o IGFBP-1 parece ser um inibidor da bioatividade IGF
[21]. Os nveis IGFBP-1 observados durante a adolescn-
cia em indivduos com DMID esto estreitamente relacio-
nados aos nveis putativos de IGF-1 livre [22], e isto pode
explicar as acentuadas redues na bioatividade do IGF
que foram observadas em muitos estudos [10].
Durante a puberdade normal, o aumento na secreo de
GH vem acompanhado por concentraes crescentes de IGF-
1 circulante [23]. Apesar disso, os nveis de IGF-1 tambm
so capazes de regular a liberao de GH, exercendo um
efeito de feedback sobre a secreo de GH ao nvel do hipo-
tlamo ou pituitria [24-26]. So, portanto, os nveis baixos
de IGF-1 no DMID ou talvez, mais especificamente, aque-
les de IGF-1 livre que fornecem o feedback que resulta na
hipersecreo de GH, tipicamente observada durante a pu-
berdade. Liberao reduzida de somatostatina, resistncia
aumentada somatostatina e sensibilidade aumentada ao
hormnio liberador do GH foram todos documentados em
indivduos com DMID e todos seriam compatveis com a
hipersecreo de GH secundria deficincia de IGF-1 [27,
28]. Alm disso, hiperglicemia associada com DMID no
reduz a liberao do GH, contrastando com controles sau-
Vol. 02, n 4, 1998
dveis [29], e isto pode tambm contribuir para a secreo
excessiva de GH. Tipicamente, os perfis do GH no DMID
so caracterizados por aumentos tanto na amplitude do pul-
so de GH quanto nas concentraes iniciais, assim como
por ligeiros aumentos na freqncia do pulso [6, 30]. Essas
anomalias do eixo GH/IGF-1 tm importantes implicaes
para o controle glicmico.
EIXO GH/IGF-1 - METABOLISMO
Os efeitos das anomalias do eixo GH/IGF-1 sobre o
metabolismo foram bem caracterizados com relao hi-
persecreo de GH. A insensibilidade do GH observada
no receptor GH heptico no compartilhada por outros
receptores GH, e nveis elevados de GH levam a uma di-
minuio na sensibilidade insulina, particularmente no
msculo. As aes antagonsticas do GH so bem caracte-
rizadas [31, 32] e relacionam-se amplamente com os efei-
tos das alteraes na amplitude do pulso GH sobre a sensi-
bilidade insulina [33, 34]. Como a maioria do GH se-
cretado durante a noite, isto leva a uma diminuio pro-
gressiva na sensibilidade insulina que caracteriza o fen-
meno da madrugada [35-37]. No obstante, os efeitos des-
sas alteraes tambm so observados durante o dia, e con-
tribuem para os dramticos aumentos na resistncia in-
sulina observados durante a puberdade em indivduos com
DMID quando comparados a controles normais [38]. Uma
conseqncia dessas alteraes que muito difcil esta- plicado por diferenas nos nveis de IGF-1. Clayton et al.
belecer insulinoterapia durante a noite, e uma estratgia
para simplesmente aumentar a dose de insulina para acom-
panhar o aumento na resistncia insulina durante a pu-
berdade invariavelmente leva a uma maior freqncia de
hipoglicemia noturna [39]. O GH tambm aumenta a ceto-
gnese noturna [40], o que pode explicar porque os ado-
lescentes podem descompensar rapidamente em cetoaci-
dose diabtica se deixarem de tomar a injeo de insulina
noite, mesmo quando os nveis de glicose sangnea es-
to apenas modestamente elevados.
Embora os efeitos metablicos da hipersecreo de GH
durante a adolescncia no DMID estejam bem documen-
tados, a insuficincia de IGF-1 pode tambm contribuir
para essas alteraes. No passado, sempre se acreditou que,
como o IGF-1 circulava ligado a uma srie de protenas de
ligao, era improvvel que tivesse qualquer efeito sobre a
homeostase da glicose. Entretanto, dados recentes indicam
que a deficincia de IGF-1 e a modulao a IGF-1 livre
por alteraes apenas nos nveis de IGFBP-1 possa modi-
ficar os nveis de glicose [41]. Assim, nveis elevados de
IGFBP-1 durante a noite em adolescentes com DMID po-
deriam contribuir para a diminuio da sensibilidade in-
sulina alterando os nveis de IGF-1 livre [42].
EIXO GH/IGF-1 - CRESCIMENTO
Tambm provvel que a deficincia de IGF-1 e no o
excesso de GH afete o crescimento na puberal com DMID.
Na presena de DMID, o surto de crescimento puberal
IGF-1 E DIABETES NA ADOLESCNCIA 177
Hormnio do
Crescimento
GHBP
Hormnio do
Crescimento INSULINA
Receptor
,, ,,
yy
,,
yy
,, , ,,
yy
IGF-1 IGFBP-3
,,
yy
IGFBP-1
,,
,,
Receptor IGF-1
FIG. 2. Relao entre insulina e o eixo hormnio do crescimento - IGF-
1. + indica estmulo, - indica inibio. IGFBP-IGF - protena de liga-
o. GHBP - protena de ligao do hormnio do crescimento.
sub-timo no sexo feminino, mas no no masculino [43-
46]. Este dimorfismo sexual no pode ser facilmente ex-
[12] relataram que, embora os nveis de IGF-1 fossem bai-
xos no sexo masculino, um aumento puberal era evidente,
enquanto que, no sexo feminino, os nveis eram inferiores
aos normais sem que alteraes fossem observadas na pu-
berdade. Outros estudos, entretanto, no conseguiram ob-
servar qualquer correlao direta entre taxa de crescimen-
to e nveis de IGF-1 no DMID [47]. possvel que o brus-
co crescimento das mulheres na puberdade resulte de re-
dues nos nveis de IGF-1 livre e no de IGF-1 total, e
reflita uma maior dependncia das alteraes no eixo GH/
IGF-1 para crescimento puberal normal, em comparao
com os meninos, para quem a testosterona pode ser mais
importante [48].
Reduo no crescimento est associada a um maior au-
mento de peso nos indivduos com DMID [49]. Novamente,
este aumento excessivo de peso freqentemente encontra-
do em meninas com DMID durante o fim da adolescncia, e
pode estar associado a irregularidades menstruais [50].
possvel, embora no tenha sido provado, que o desequil-
brio entre os nveis de IGF-1 circulante e insulina, resultan-
te da administrao de insulina perifrica e no da portal,
possa contribuir para este aumento de peso.
EIXO GH/IGF-1 - COMPLICAES
MICROANGIOPTICAS
O desenvolvimento de complicaes microangiopticas
acelera a ocorrncia da puberdade [51, 52] e tem havido
considervel interesse sobre se isto poderia estar relacio-
178 D. B. Dunger, C. L. Acerini
80
60
GH (mIU/l)
40
20
0 administrao de rhIGF-1 tambm resultou em melhora
20.00 24.00 04.00
1.0
Infuso de insulina
0.8
(mU/kg/minuto)
0.6
0.4
0.2
0
20.00 24.00 04.00
Tempo (horas)
FIG. 3. Perfil GH de 12 horas noturno (20:00 a 08:00 h) em um pacien-
te com DMID aps administrao subcutnea de placebo ( ) ou
40 mg/kg de rhIGF-1 ( ). Uma infuso de insulina manteve a glicemia
entre 4-8 mmol/l a partir das 22:00 h.
nado a anomalias no eixo GH-IGF-1. A hipersecreo de
GH esteve consistentemente ligada patognese das com-
plicaes diabticas [53], enquanto que baixos nveis cir-
culantes de IGF-1 improvavelmente contriburam, pois
nenhuma associao com o desenvolvimento de compli-
caes foi observada em vrios estudos de grande porte
[54, 55]. Entretanto, a produo parcrina aumentada de
IGF-1 poderia ser um fator na patognese da microangio-
patia [56]. Com relao a isto, necessrio lembrar que a
insensibilidade do GH no DMID est apenas restrita ao
receptor heptico GH e que a hipersecreo de GH pode-
ria levar a aumentos na produo parcrina de IGF-1 em
outros tecidos. Merimee et al. [57] observaram nveis cir-
culantes aumentados de IGF-1 em pacientes com retino-
patia proliferativa, que pode ter resultado da produo pa-
rcrina aumentada de IGF-1.
EFEITOS DA REPOSIO DE IGF-1
HUMANO RECOMBINANTE
Quando o IGF-1 recombinante (rhIGF-1) apareceu, in-
meros estudos foram realizados para determinar os efeitos
da reposio no DMID. Uma dose de 40 mg/kg foi esco-
lhida pois representava a taxa estimada de produo fisio-
lgica deste peptdeo [58]. Aplicada como injeo subcu-
tnea, esta dose produziu um aumento nos nveis IGF-1,
mximo aps cerca de 5 horas, e a meia vida foi prolonga-
da em torno de 20 horas devido presena das protenas
Diabetes & Metabolism
de ligao do IGF [59]. Um discreto aumento nos nveis
de IGFBP-3 tambm foi observado, e nveis de IGF-1 li-
vre foram geralmente inferiores a 10 % [59]. As injees
de rhIGF-1 tinham como efeito restaurar os nveis de IGF-
1 faixa normal-elevada e isto ocasionou reduo na se-
creo de GH (Fig. 3). Redues tanto na amplitude do
pulso GH quanto nos nveis GH iniciais foram observa-
das, embora no houvesse alterao na periodicidade do
pulso [60]. Concomitante s redues nos nveis GH, a
08.00
na sensibilidade insulina: a necessidade total de insulina
foi reduzida e era mais estvel durante a noite [61, 62].
Estudos fisiolgicos indicaram boas correlaes entre as
redues nos nveis de GH e as exigncias para euglice-
mia tanto nos indivduos tratados quanto nos controle [63].
Entretanto, apesar desses importantes efeitos indiretos
sobre a sensibilidade insulina, mediados pela supresso
de GH, a administrao de rhIGF-1 pode tambm ter efei-
tos diretos sobre o controle da glicose. Crowne et al. [64]
tambm compararam os efeitos de doses de 40 mg/kg de
08.00 rhIGF-1 com placebo, mas nessas experincias toda a pro-
duo endgena de GH foi suprimida com somatostatina e
pulsos GH idnticos foram reproduzidos em ambas as noi-
tes do estudo em que injees de GH recombinante foram
aplicadas. Reduo na necessidade de insulina aps rhI-
GF-1 ainda foi observada, representando uma reverso dos
efeitos dos pulsos GH sobre a sensibilidade da insulina
durante a noite. Demonstrou-se tambm que o rhIGF-1
tambm melhora a sensibilidade insulina em indivduos
normais [65], em pacientes com resistncia severa insu-
lina [66] e pacientes com DMNID [67], para os quais a
hipersecreo de GH ainda no foi documentada. Assim, o
rhIGF-1 pode melhorar a sensibilidade insulina pelos
efeitos diretos sobre a homeostase da glicose mediados
atravs do receptor IGF-1, ou alternativamente atravs de
mecanismos ainda inexplorados, como redues nos n-
veis de IGFBP-1 ou de glucagon [68].
TERAPIA IGF-1 RECOMBINANTE
NO DMID
Como resultado desses estudos fisiolgicos, postulou-
se que a reposio de rhIGF-1 poderia melhorar o controle
glicmico aumentando a sensibilidade insulina, e que isto
poderia ser conseguido sem o aumento excessivo de peso
observado com a insulinoterapia intensificada. Em um es-
tudo preliminar, Cheetham et al. [69] administraram doses
de 40 mg/kg/dia de rhIGF-1 a 6 adultos jovens com DMID
que j recebiam tratamento mltiplo com injees 3 ou 4
vezes por dia. Durante o perodo de 28 dias do estudo,
redues constantes na secreo de GH e nas necessidades
de insulina foram observadas juntamente com uma queda
significante em HbA1c. Este estudo preliminar, entretan-
to, no era cego e subseqentemente realizou-se um estu-
do semelhante, porm randomizado, duplo-cego e contro-
lado por placebo. Quattrin et al. [70] relataram redues
semelhantes nas necessidades de insulina e na HbA1c em
43 adolescentes com DMID que receberam 80 mg/kg/dia
Vol. 02, n 4, 1998
de rhIGF-1 durante 28 dias, alm da insulinoterapia con-
vencional com injees de insulina duas vezes ao dia.
Embora essas doses de rhIGF-1 fossem muito baixas
(equivalente a 0,05 - 0,1 mg/kg/dia de insulina), levantou-
se a questo de se os mesmos benefcios poderiam ser con-
seguidos intensificando a insulinoterapia. Esta questo foi
respondida por uma grande experincia randomizada, du-
plo-cega, controlada por placebo recentemente realizada
no Reino Unido e na Sucia [71]. Neste estudo, 53 pacien-
tes com DMID foram randomizados para receber ou pla-
cebo ou doses de 20 ou 40 mg/kg/dia de rhIGF-1, adminis-
tradas como uma nica injeo diria subcutnea alm da
terapia mltipla com injees de insulina. Os pacientes
foram tratados durante um perodo de 6 meses, durante os
quais redues significantes nos valores HbA1c foram
observados com a dose maior de rhIGF-1 (40 mg/kg/dia)
quando comparadas ao placebo (Fig. 4). Essa melhora foi
conseguida sem qualquer necessidade de aumentar a dose
diria de insulina, e no houve alterao associada do peso
corporal. Entretanto, houve alguma perda de eficcia ao
trmino do perodo de 6 meses de tratamento, o que talvez
refletisse precria obedincia devido necessidade de ad-
ministrar 5 injees ao dia, embora a perda da bioeficcia
com administrao prolongada necessitasse ser excluda.
No estudo Reino Unido/Sucia, nenhum efeito colate-
ral foi encontrado, como os observados com doses muito
maiores de rhIGF-1, administradas a pacientes com DM-
NID [72, 73]. No houve aumento na prevalncia de hipo-
glicemia severa, e nenhuma freqncia aumentada no n-
mero ou tipo de eventos adversos que ocorreram durante o
tratamento. Alm disso, nenhuma piora na fotografia reti-
nal ocorreu, e a funo renal, conforme avaliada pela taxa
de filtrao glomerular e pela presena de microalbuminu-
ria, no foi afetada pelo tratamento com rhIGF-1. Recen-
temente, Quattrin et al. relataram o uso de doses ligeira-
mente maiores de rhIGF-1, administradas duas vezes ao
dia (regimes de dose 40/40, 80/40 e 80/60 mg/kg duas ve-
zes ao dia), a adolescentes com DMID [74]. Alm da me-
lhora relacionada ao controle glicmico, observaram uma
progresso significante relacionada dose nos escores de
retinopatia durante o decorrer das 12 semanas de tratamen-
to. Especulou-se que isto poderia ter sido um fenmeno
passageiro relacionado a melhor controle glicmico (o fe-
nmeno da re-entrada normoglicmica) conforme verifi-
caram estudos anteriores [1,75]. Entretanto, isto talvez d
nfase ao fato que o rhIGF-1 deveria ser usado no DMID
como terapia de reposio e que a dose de 40 mg/kg/dia,
escolhida tomando por base a taxa de produo fisiolgica
do IGF-1 ou mesmo doses mais baixas, deveria ser usada
em estudos futuros.
CONCLUSES
Embora as anomalias no eixo GH/IGF-1 no expliquem
todos os problemas encontrados pelos adolescentes para
conseguir bom controle glicmico, elas contribuem para
essas dificuldades, como demonstraram os valores HbA1c
mais elevados atingidos por adolescentes no grupo inten-
IGF-1 E DIABETES NA ADOLESCNCIA 179
9
8.5
8
HbA1c (%)
7.5
7
,,,,,,,,,
6.5
-4 0 4 8 12 16 20 24 32
Semanas
12345
FIG. 4. Valores mdios de HbA1c (%) ( DPM). Grupos placebo ( ) vs
rhIGF-1 40 mg/kg/dia () p = 0,03) (12345). Perodo de tratamento.
sivo do estudo DCCT quando comparados com adultos
correspondentes. As anomalias no eixo GH/IGF-1 devem
surgir devido forma de administrao perifrica e no
portal da insulina e, embora isto pudesse ser resolvido por
melhores mtodos de aplicao de insulina portal, estes
ainda no foram aperfeioados. A reposio de rhIGF-1
forneceu insight sobre a regulagem do eixo GH/IGH-1 no
DMID e confirmou um papel central para a hipersecreo
de GH e insuficincia de IGF-1 na patognese do fenme-
no da madrugada. A reposio de rhIGH-1 tambm me-
lhora o controle glicmico conforme determinado por
HbA1c, sem evidncia de toxicidade ou risco aumentado
de aumento de peso. Esses benefcios so observados com
doses de reposio de rhIGF-1, enquanto que doses mais
elevadas podem levar a efeitos colaterais inaceitveis. A
terapia com rhIGF-1 pode melhorar a HbA1c mesmo em
pacientes sob insulinoterapia intensificada, mas o papel da
reposio de rhIGF-1 em doses baixas no tratamento do
DMID precisa ser explorado melhor em um maior nmero
de pacientes, usando regimes de tratamento simplificados.
Superviso contnua quanto aos efeitos adversos com com-
plicaes microangiopticas essencial, embora, de modo
geral, as redues na secreo de GH e a melhora no con-
trole glicmico indiquem que a reposio de rhIGF-1 deve
ajudar a evitar o desenvolvimento dessas complicaes.
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Diabetes & Metabolism
1998, 4, 182-189
Reviso
DA FISIOLOGIA NEUROENDOCRINOLOGIA:
UMA REAVALIAO DOS FATORES DE RISCO
DO AUMENTO DE PESO CORPORAL
NOS SERES HUMANOS
P. A. TATARANNI
RESUMO
A obesidade resulta de um desequilbrio crnico entre a captao e o gasto de
energia. Entretanto, o(s) mecanismo(s) biolgico(s) subjacente(s) s possveis
alteraes no equilbrio de energia ainda est(esto) precariamente definido(s).
Progressos para compreender o controle do peso corporal nos seres humanos
so representados pela descoberta de: a) fatores de risco metablicos do aumento
de peso corporal (isto , baixo gasto de energia em repouso, baixo nvel de
atividade fsica, elevada taxa de oxidao de carbohidratos para lipdeos); b) o
papel do sistema nervoso autnomo no controle do metabolismo da energia e
da distribuio dos nutrientes; e c) leptina, um hormnio anteriormente
desconhecido produzido pelos adipcitos que parece estar bastante envolvido
no complexo controle neuro-hormonal do equilbrio de energia. Tendo em vista
essas descobertas, os modelos atuais de controle do peso corporal humano esto
de acordo com a existncia de intercomunicao entre o sistema nervoso cen-
tral e os tecidos perifricos. O crebro monitora o status nutricional do organismo
(usando vrios sinais aferentes perifricos inclusive a leptina) e reage a alteraes
nutricionais modulando a atividade de seus sistemas neuro-hormonais eferentes
de sinalizao (sistema nervoso autnomo e rgos endcrinos). Demonstrou-
se que baixa atividade do sistema nervoso simptico (SNS) e uma deficincia
relativa de leptina plasmtica prevem o aumento do peso corporal. Alm disso,
a concentrao plasmtica de leptina e a atividade do SNS aparentemente
regulam-se mutuamente. Este trabalho rev as verificaes de que os fatores
de risco metablicos anteriormente descritos para o aumento de peso corporal
(isto , baixo gasto de energia em repouso, baixo nvel de atividade fsica e
elevada taxa de oxidao de carbohidratos a lipdeos) podem de fato ser a
expresso fenotpica de uma disfuno do circuito regulador do peso corporal
entre a leptina e a atividade do SNS. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 182-189
Unitermos: aumento de peso corporal, obesidade, fatores de risco, leptina,
sistema nervoso simptico, controle.
: Associate Director Clinical Research, Endocrinology
& Metabolism, Merck & Co, Inc, 126 East Lincoln Drive,
Rahway, NJ, 07065 USA, tel: (732) 594 6511, fax: (732) 594
4465, e-mail: pantonio-tataranni@merck.com
SUMMARY
Obesity results from a chronic imbalance between energy intake and energy
expenditure. However, the biological mechanism(s) underlying possible
alterations of energy balance is (are) still poorly defined. Advances in the
understanding of body weight regulation in humans are represented by the
discovery of : a) metabolic risk factors of body weight gain (i.e. low resting energy
expenditure, low level of physical activity, high carbohydrate-to-lipid oxidation
rate); b) the role of the autonomic nervous system in the control of energy
metabolism and nutrient partitioning; and c) leptin, a previously unknown hor-
mone produced by the adipocyte which seems to be quite involved in the complex
neurohormonal regulation of energy balance. In view of these discoveries,
currents models of human body weight regulation concord on the existence of
crosstalks between central nervous system and peripheral tissues. The brain
monitors the nutritional status of the body (using several peripheral afferent
signals including leptin) and reacts to nutritional changes by modulating the
activity of its neurohormonal efferent signaling systems (autonomic nervous
systems and endocrine organs). A low sympathetic nervous system (SNS) activity
and a relative plasma leptin deficiency have been shown to predict body weight
gain. Furthermore, plasma concentration of leptin and activity of the SNS seem
to regulate each other. This paper reviews the evidence that previously described
metabolic risk factors of body weight gain (i.e., low resting energy expenditure,
low level of physical activity, and high carbohydrate-to-lipid oxidation rate) may
in fact be the phenotypic expression of a dysfunctional leptin-SNS activity body
weight regulatory loop. Diabetes & Metabolism, 1998, 24, 108-115.
Key-words : body weight gain, obesity, risk factors, leptin, sympathetic nervous
system, regulation.
Vol. 02, n 4, 1998
A
prevalncia da obesidade est aumentando
dramaticamente em todo o mundo paralela-
mente industrializao. Estima-se que 1 de
cada 3 americanos tem excesso de peso ou
obeso [1]. As complicaes sade causadas
pela obesidade, como diabetes mellitus, hipertenso, hi-
perlipidemia, cardiopatia coronariana e acidente vascular
cerebral so importantes problemas de sade e esto con-
sumindo uma quantidade cada vez maior dos recursos des-
tinados sade [2]. Nos Estados Unidos, em 1986, o custo
da sade pblica relacionado obesidade foi de 36 bilhes
de dlares [3].
A obesidade resulta de uma perturbao crnica do equi-
lbrio energtico. A equao do equilbrio de energia mos-
tra que as reservas de energia dependem das propores
relativas entre captao e gasto de energia. A captao de
energia depende do consumo de alimentos, enquanto que
o gasto total de energia envolve 3 componentes principais,
taxa metablica em repouso, efeito trmico do alimento e
custo energtico da atividade fsica. Embora a ingesto de
alimentos seja difcil de ser determinada nos seres huma-
nos [4], todos os componentes do gasto de energia podem
ser exatamente determinados em uma cmara respiratria
[5], e a atividade fsica pode ser medida usando a tcnica
da gua duplamente marcada [6].
Estudos sobre captao e gasto de energia em seres hu-
manos ajudaram a compreender que a obesidade no ape-
nas resultado de mau comportamento (a assim chamada
teoria da indolncia e glutonice), mas, em muitos casos,
de caractersticas metablicas herdadas combinadas a con-
dies ambientais desfavorveis como acesso constante a
alimentos ricos em energia e demanda fsica mnima na
vida diria. Ravussin [7] recentemente definiu isto como
pato-ambiente um conceito desafiador que exige a cura
do ambiente e no das pessoas que vivem nele. Como a
obesidade vem aumentando constantemente nos pases in-
dustrializados durante as ltimas 3 dcadas [1] e agora
muito comum em populaes vindas de pases com estilo
de vida tradicional que migram para pases ocidentaliza-
dos [8], o impacto negativo do pato-ambiente sobre o con-
trole do peso corporal bastante evidente. Entretanto, h
muito tempo se sabe que a obesidade um distrbio fami-
liar [9], e estudos com adoo e gmeos indicam que uma
proporo significante da variabilidade no tamanho cor-
poral e na composio corporal atribuvel a fatores gen- sultados foram confirmados em outras populaes [21, 22].
ticos [10, 11]. Alm disso, em populaes como os ameri-
canos nativos e os ilhus do Pacfico, a obesidade muito
mais prevalente do que em qualquer outra populao do
mundo [12, 13]. O desafio que enfrentamos , portanto,
descobrir o(s) gene(s) e a(s) protena(s) codificada(s) que
regulam a captao e o gasto de energia e tornam alguns
indivduos ou populaes mais vulnerveis do que
outros(as) ao efeito prejudicial do pato-ambiente.
Este trabalho rev a evidncia experimental de que o
aumento de peso corporal nos seres humanos previsto
por fatores de risco metablicos como baixa taxa metab-
lica de repouso (RMR), baixa atividade fsica espontnea
e elevado cociente respiratrio, e avalia o possvel papel
da atividade do sistema nervoso simptico (SNS) e da de-
FATORES DE RISCO DO AUMENTO DE PESO CORPORAL 183
ficincia de leptina em causar alteraes no metabolismo
de energia que levam obesidade. O papel do SNS e da
leptina no controle da ingesto alimentar no o enfoque
deste trabalho, e sugerimos ao leitor outras revises dispo-
nveis na literatura sobre este tpico [14,15]. Nesta apre-
sentao, deve ser suficiente mencionar que tanto uma baixa
atividade do SNS quanto hipoleptinemia mostraram favo-
recer a hiperfagia [14, 15].
FATORES METABLICOS QUE PREVEM
O AUMENTO DE PESO CORPORAL
Estudos transversais com indivduos obesos e magros
revelaram associaes entre vrios fatores metablicos e a
obesidade, mas essas relaes no podem ser interpreta-
das como causais. Em contraste, estudos longitudinais po-
dem identificar fatores de risco ou que prevem aumento
de peso corporal, e do um passo na direo de identificar
relaes de causa e efeito. Desde 1982, uma populao de
ndios Pima vivendo a 50 milhas ao sul da principal rea
metropolitana foi acompanhada anualmente pelo setor de
pesquisa dos Institutos Nacionais de Sade em Phoenix,
Arizona [16]. Este estudo clnico longitudinal foi elabora-
do para identificar fatores de risco para o desenvolvimento
do diabetes tipo 2 e da obesidade. Vrios fatores metabli-
cos que prevem o aumento de peso corporal foram identi-
ficados: baixa taxa metablica, baixo nvel de atividade
fsica espontnea e elevado cociente respiratrio [17].
A RMR compreende 50-80 % do gasto dirio de ener-
gia. Um estudo com irmos entre os ndios Pima verificou
que a RMR se agrega em famlias, indicando que os fato-
res genticos so responsveis por parte de sua variabili-
dade interindividual [18]. Uma proporo significativa da
variabilidade remanescente em RMR est relacionada a
diferenas na massa sem gordura, na massa de gordura, na
idade e no sexo [19]. Entretanto, mesmo aps considerar
todas essas variveis, a RMR ainda difere acentuadamente
entre os indivduos, e para qualquer tamanho corporal dado
podemos ter uma RMR relativa elevada, normal ou baixa.
Entre os ndios Pima, os indivduos com baixa RMR rela-
tiva correm um risco aproximadamente 8 vezes maior de
aumentar 10 kg de peso corporal em comparao com aque-
les que apresentam RMR elevada [20] (Fig. 1). Esses re-
A atividade fsica espontnea (ou agitao) a forma
de atividade fsica que tem menos relao com a volio.
Pode ser medida em uma cmara respiratria usando um
sistema de radar, e quantificada como a porcentagem de
tempo que os indivduos esto ativos quando vivem em
um ambiente restrito. A atividade fsica espontnea varia
amplamente entre os indivduos, e parece ser o trao mais
familiar medido em uma cmara respiratria, sendo que a
participao familiar responsvel por 57 % de sua vari-
ncia [23]. No sexo masculino, a atividade fsica espont-
nea correlacionou-se negativamente com a taxa de aumen-
to de peso subseqente [23]. Como a atividade fsica deve
ser muito mais elevada em condies de vida livre do que
numa cmara respiratria, esses resultados precisam ser
184 P. A. Tataranni
30 RMR baixa
RMR mdia
do aumento de peso corporal
25 RMR alta
Incidncia cumulativa
20
15
10
5 recentemente que o malonil-CoA componente de um
0 ponde alterao na disponibilidade deste [30, 31]. A en-
0 1 2 3
Tempo (anos)
FIG. 1. Incidncia cumulativa de um aumento de peso corporal de 10kg
para um indivduo com uma taxa metablica de repouso (RMR) relativa
elevada, normal ou baixa. A incidncia cumulativa foi calculada usan-
do anlise proporcional de risco em 126 ndios Pima acompanhados
durante mais de 3 anos em mdia. (adaptada de [20]).
confirmados por estudos que utilizam gua duplamente
marcada. Entretanto, est evidente que a prevalncia de
obesidade sempre acompanha a diminuio no nvel geral
de atividade fsica em muitas populaes.
Cada vez mais evidncias indicam que a composio da
ingesto de nutrientes e sua oxidao tambm so fatores
importantes na gnese da obesidade. O cociente respirat-
rio, ndice da proporo da oxidao de carbohidratos a
gordura, tambm varia muito entre os indivduos, mesmo
aps o ajuste de seus principais determinantes, isto , equi-
lbrio de energia, adiposidade e sexo [24]. Isto indica que
alguns indivduos se caracterizam por baixas taxas de oxi-
dao de gordura e/ou incapacidade para aumentar a oxi-
dao das gorduras em resposta a desafios nutricionais.
Essas caractersticas metablicas tambm parecem ser ge-
neticamente herdadas [24]. Os ndios Pima, no 90 per-
centil do cociente respiratrio (oxidantes de carboidratos),
tinham um risco duas vezes maior de aumentar 5 kg ou
mais de peso corporal do que os que estavam no 10 per-
centil (oxidantes de lipdeos) [24]. A atividade de enzi-
mas-chave do metabolismo intermedirio como a lipopro-
tena lipase (LPL), a b-hidroxi-acil CoA desidrogenase (b-
OAC) e a acetil-CoA carboxilase (ACC) podem influenci-
ar a variabilidade geneticamente determinada no cociente
respiratrio. A LPL desempenha um papel fundamental na
distribuio dos triglicerdeos das lipoprotenas para os
tecidos adiposos (reserva) e muscular (principalmente oxi-
dao) [25]. Em repouso, a oxidao dos cidos graxos
responsvel por 80 % da oxidao do substrato muscular
[26]. A LPL muscular a enzima taxa-limitante que hidro-
lisa os triglicerdeos das lipoprotenas a glicerol e cidos
graxos que, por sua vez, entram no tecido atravs da inter-
face endotlio-lmen dos capilares [27]. Ferraro et al. [28]
encontraram uma correlao inversa entre a atividade LPL
muscular e o cociente respiratrio em 16 ndios Pima e
concluram que algumas das diferenas interindividuais na
Diabetes & Metabolism
oxidao do substrato esto associadas a diferenas na ati-
vidade LPL no msculo. A -OAC, outra enzima muscular
chave na -oxidao dos cidos graxos, mostrou estar re-
lacionada utilizao total de gordura do organismo. Em
um estudo com 14 ndios Pima, foi encontrada uma corre-
lao negativa entre o cociente respiratrio e a atividade
da -OAC muscular, sugerindo que uma capacidade redu-
zida para a oxidao das gorduras no msculo esqueltico
vem acompanhada por uma elevada taxa de oxidao de
carbohidratos a gordura em todo o corpo [29]. Sugeriu-se
mecanismo sinalizador e sensor de combustvel que res-
4 trada do acil-CoA (derivado de FFAs circulantes ou lip-
deos complexos endgenos) nos mitocndrios onde oxi-
dado a acetil-CoA controlada pelo malonil-CoA (deriva-
do da glicose ou outros combustveis) atravs de seu efeito
inibidor sobre a carnitina palmitoil transferase-1. A ACC,
que sintetiza malonil-CoA pode, portanto, representar uma
enzima chave no controle da distribuio dos nutrientes e
influencia algumas das diferenas no metabolismo lipdi-
co observadas entre os indivduos.
Os trs fatores metablicos de risco descritos acima
compartilham algumas caractersticas comuns. So todos
caracteres familiares e mostram um padro semelhante em
resposta ao aumento de peso corporal. Em relao ao ta-
manho corporal, baixa taxa metablica, baixa atividade
fsica espontnea e elevado cociente respiratrio prevem
aumento de peso corporal. Entretanto, com o aumento de
peso, a taxa metablica e o custo de energia da atividade
fsica espontnea aumentam, enquanto que o cociente res-
piratrio diminui. Em outras palavras, esses fatores de ris-
co tendem a se tornar normais aps aumento de peso,
sugerindo assim que seu papel em promover aumento de
peso corporal progressivamente diminui quando a obesi-
dade se desenvolve [17]. Outros estudos so necessrios
para investigar se esses fatores metablicos de risco para
aumento de peso corporal se agrupam nos mesmos indiv-
duos e exercem um efeito aditivo sobre o aumento de peso
corporal.
SISTEMA NERVOSO SIMPTICO (SNS)
O SNS e a medula adrenal so os principais reguladores
da homeostase do organismo. O SNS regula o sistema car-
diovascular e a presso sangnea controlando tanto o d-
bito cardaco quanto a resistncia vascular. O SNS tam-
bm tem um importante papel regulando a temperatura do
corpo, algumas secrees digestivas no trato gastrintesti-
nal, a funo respiratria e a dilatao das pupilas. Final-
mente, o SNS tem efeitos sobre rgos endcrinos como o
pncreas e o tecido adiposo, afetando assim o distribuio
e a mobilizao do combustvel.
Estudos com animais sugerem com nfase que baixa
atividade do SNS predispe e est associada obesidade.
Em roedores com obesidade hipotalmica (leso do n-
cleo ventromedial), a taxa de estmulo dos nervos simpti-
cos para o tecido adiposo marron est reduzida no estado
Vol. 02, n 4, 1998 FATORES DE RISCO DO AUMENTO DE PESO CORPORAL 185

basal [32] e em resposta a desafios nutricionais [33] e/ou

exposio ao frio [32]. A atividade do SNS tambm bai- 50
xa em roedores geneticamente obesos (camundongo ob/ r = - 0.39 ; p < 0.01

Alterao no Peso Corporal (kg)

(acompanhamento - valores iniciais)
ob e rato fa/fa), resultando em reduo no gasto de energia 40

e aumento na ingesto de alimentos [34, 35]. Em contras- 30

te, grandes inconsistncias so encontradas na literatura
quando a atividade do sistema simpato-adrenal compa- 20

rada em seres humanos magros e obesos. Duas revises 10

dos numerosos estudos realizados entre 1980 e 1995 [36,
37] indicam que a funo medular adrenal apresenta-se 0
provavelmente reduzida nos indivduos obesos, embora a -10
relao entre a atividade do SNS e a obesidade no esteja
clara. Tal inconsistncia nos achados pode ser parcialmen- -20
-30 -20 -10 0 10 20 30 40
te atribuvel a diferenas no plano experimental, escolha
Norepinefrina (mg/d)
dos indivduos e s tcnicas de avaliao do SNS. Muitos
fatores que no a obesidade podem de fato contribuir para
a variabilidade na atividade do SNS. Eles incluem gnero,

Alterao na Proporo Cintura - Coxa

idade, dieta anterior, presso arterial, tolerncia glicose, 0.6
r = - 0.44; p < 0.01
atividade fsica e distribuio de gordura no organismo.
(acompanhamento - valores iniciais)
0.4
Medidas indiretas da atividade do SNS (intervalo R-R, pu-
pilometria) originalmente indicaram que indivduos obe-
0.2
sos apresentam diminuio na atividade do SNS [38]. Ape-
sar do amplo reconhecimento cientfico de tais achados, 0.0
uma srie de estudos mais recentes mostrou, atravs da
medida direta por microneurografia, que a atividade do SNS -0.2
aumentou em proporo direta gordura corporal [39-41].
Conforme j foi mencionado, estudos transversais tm pou- -0.4
co valor na compreenso do papel da funo medular adre-
nal/SNS na etiologia da obesidade, pois no podem indicar -0.6
se as diferenas na atividade simpato-adrenal so causa ou 0 2.5 6.3 15.3 39.8
resultado desse estado de obesidade. Para realmente com- Epinefrina (g/d)
preender o papel da atividade do SNS na obesidade, ne-
cessrio estud-lo antes da aquisio de peso, isto , em in- FIG. 2. Em cima: Relao entre alterao no peso corporal (acompa-
nhamento - valores iniciais) e os residuais de norepinefrina urinria de
divduos pr-obesos. Recentemente, relatamos em uma an- 24 horas aps ajuste ao tamanho corporal, adiposidade e distribuio
lise longitudinal, que baixa atividade do SNS est associada de gordura corporal em 44 ndios Pima no diabticos do sexo masculi-
a aumento de peso corporal e desenvolvimento de adiposi- no. Em baixo: Relao entre a alterao na distribuio de gordura
corporal (acompanhamento - valores iniciais) e a epinefrina urinria
dade central nos ndios Pima [42] (Fig. 2). de 24 horas (adaptada de [42]).

LEPTINA
As descobertas recentes do gene da obesidade (ob) no
camundongo ob/ob [43], seu anlogo humano (OB) e seu
produto, leptina [44-46], lanaram nova luz sobre a rela-
o entre adiposidade e o controle hipotalmico do equil-
brio de energia e da funo de reproduo [47, 48]. A lep-
tina, um hormnio secretado pelos adipcitos, desempe-
nha um papel importante no controle do peso corporal nos
roedores [44-46]. No camundongo ob/ob, a obesidade re-
sulta de uma mutao gentica que evita a produo de
leptina pelo adipcito [43]. Quando administrada a camun-
dongos ob/ob e, em doses mais elevadas, a camundongos
normais, a leptina recombinante diminui a ingesto de ali-
mentos [44] e aumenta a temperatura corporal [45], a taxa
metablica [45] e a atividade fsica, resultando em uma
diminuio no peso corporal [44-46]. A leptina pode agir
como um sinal entre o tecido adiposo e o crebro (onde o
receptor de leptina principalmente expresso no plexo
coride e no hipotlamo [49]). Nos seres humanos, a lepti-
na secretada pelo tecido adiposo em proporo ao grau
de adiposidade [50, 51]. Isto sugeriu que, analogamente
ao diabetes e resistncia insulina, a obesidade pode ser
considerada como a expresso fenotpica da resistncia da
leptina ou hipoleptinemia funcional.
Existe, entretanto, considervel variabilidade nas con-
centraes de leptina entre indivduos com graus compa-
rveis de obesidade [50], indicando que outros fatores in-
fluenciam as concentraes plasmticas de leptina. No
est claro se hormnios como a insulina e o cortisol, que
tambm participam no controle do equilbrio de energia,
modulam a produo de leptina pelos adipcitos [52, 53].
Tambm foi cogitado que parte da variabilidade na con-
centrao de leptina pode ser atribuvel gentica. Entre-
tanto, exceto por um relatrio recente da deficincia con-
gnita de leptina em dois indivduos obesos provenientes
da mesma estirpe altamente consangnea [54], falta evi-
dncia gentica para um defeito comum no gene humano
OB [55, 56]. Embora mais estudos sejam necessrios para
186 P. A. Tataranni
1000
Leptina Plasmtica em Jejum (mg/ml)
100
10
1
10 20
Gordura Corporal (%)
FIG. 3. Relao entre a concentrao de leptina plasmtica nos valores
iniciais e a porcentagem de gordura corporal em 17 indivduos com
peso corporal estvel (homens , mulheres ) e 19 indivduos que en-
gordaram (homens , mulheres ). Aps ajustar a porcentagem de gor-
dura corporal, os que ganharam peso apresentavam uma concentrao
plasmtica de leptina em jejum significantemente mais baixa. Devido
escala logartmica, desvios semelhantes (setas) da linha de regresso
representam diferenas maiores em indivduos com uma elevada por-
centagem de gordura corporal (adaptada de [57]).
estabelecer os mecanismos moleculares da expresso do
gene OB, est claro que, em cada grau de obesidade, al-
guns indivduos podem ser caracterizados por concentra-
es plasmticas relativas de leptina elevadas, normais
ou baixas. Ravussin et al. [57] recentemente observaram
que, nos ndios Pima, a concentrao plasmtica relativa
baixa de leptina est associada a aumento de peso corporal
(Fig. 3), sugerindo que hipoleptinemia pode produzir ou
estar associada a alteraes no metabolismo de energia que
favorece a obesidade. Se hipoleptinemia for um trao ca-
racterstico de indivduos predispostos obesidade, deve-
remos tambm prever que a concentrao de leptina cair
abaixo do normal quando pacientes morbidamente obe-
sos chegarem a um peso corporal prximo ao normal. Re-
centemente, relatamos que mulheres ps-obesas que per-
deram peso corporal aps um tratamento cirrgico para a
obesidade (diverso biliopancretica) e mantiveram um
peso corporal reduzido, apresentavam uma concentrao
plasmtica de leptina em jejum baixa para sua gordura
corporal, quando comparadas a mulheres morbidamente
obesas ou de peso normal, nunca antes obesas [58], o que
sugere que a hipoleptinemia pode tambm ser responsvel
pela recuperao do peso aps sua perda.
RELAES ENTRE OS FATORES DE
RISCO DO AUMENTO DE PESO
CORPORAL
Revisamos as evidncias experimentais de que, nos se-
res humanos, o aumento de peso previsto por anomalias
no metabolismo de energia (baixa RMR, baixa atividade
fsica espontnea e elevado cociente respiratrio), na ati-
Diabetes & Metabolism
HIPOLEPTINEMIA
Ingesto
Alimentar
Atividade
do SNS
- 103 Atividade Gasto de Cociente
fsica energia respiratrio
-7
30 40 50 60 AUMENTO DE PESO CORPORAL
FIG. 4. A hipoleptinemia ou deficincia funcional de leptina (isto , re-
sistncia leptina) pode desempenhar um papel central na patofisiolo-
gia da obesidade humana. Estimulando insuficientemente o SNS, a hi-
poleptinemia causa alteraes no metabolismo de energia (isto , baixa
RMR, baixa atividade fsica espontnea, e elevado cociente respirat-
rio) favorecendo um equilbrio positivo de energia e, como conseqn-
cia, aumento de peso corporal. Este modelo derivou de evidncia expe-
rimental (cada uma das setas da figura representa um ou mais manus-
critos publicados, ver texto para referncias bibliogrficas) de que exis-
tem relaes entre a leptina, a atividade do SNS, o metabolismo de ener-
gia e o controle do peso corporal em seres humanos.
vidade do SNS, e na concentrao de leptina plasmtica.
Agora, examinaremos a evidncia experimental da rela-
o entre essas anomalias (Fig. 4).
Atividade do SNS e fatores metablicos de risco do au-
mento de peso corporal - A relao entre a atividade do
SNS e o gasto de energia est bem estabelecida. Reduo
do fluxo simptico causa uma diminuio na RMR e a
magnitude dessa diminuio est relacionada ao seu valor
inicial [59]. Alm disso, estudos sobre a transformao da
noradrenalina e microneurografia indicaram que a varia-
bilidade da RMR e a variabilidade na atividade do SNS
esto fortemente relacionadas [60, 39]. Assim, em conjun-
to, esses estudos indicam que a atividade do SNS modula
a RMR, o maior componente do gasto dirio de energia, e
que uma baixa atividade do SNS deve estar associada a
baixo gasto de energia.
Tambm est evidente que a atividade fsica e o exerc-
cio aumentam a atividade do SNS. Entretanto, no se sabe
se a variabilidade fisiolgica na atividade do SNS est re-
lacionada ao nvel de atividade fsica da vida em liberda-
de. At o momento, apenas um estudo mostrou que a taxa
de aparecimento da noradrenalina se correlacionava com
atividade fsica espontnea medida em condies de re-
pouso em uma cmara respiratria [61]. Os resultados deste
estudo parecem sugerir que a atividade do SNS tambm
um determinante do nvel de atividade fsica espontnea
(ou agitao), um componente do gasto dirio de energia
que pode explicar uma quantidade significante de energia.
Recentemente, demonstramos que a atividade do SNS
est negativamente correlacionada ao cociente respirat-
rio de 24 horas, isto , a proporo da oxidao de carbo-
hidratos a lipdeos do corpo todo durante todo o dia [62],
Vol. 02, n 4, 1998
indicando que indivduos com uma baixa atividade do SNS
tambm tm uma elevada proporo de oxidao de car- outros autores demonstramos que hipoleptinemia e baixa
bohidratos a lipdeos. Isto sugere que a atividade do SNS
no somente modula o gasto de energia, como tambm
desempenha um papel na distribuio dos nutrientes.
Leptina e fatores metablicos de risco do aumento de peso
corporal - Salbe et al. [63] recentemente relataram uma
correlao positiva entre leptina e gasto de energia e ativi-
dade fsica em crianas ndias Pima de 5 a 10 anos de ida-
de, sugerindo que nos seres humanos, como nos roedores
[44-46], a leptina pode modular no somente a captao
de energia como tambm seu gasto. Ns e outros pesqui-
sadores tambm demonstramos recentemente que uma
baixa concentrao plasmtica de leptina est associada a
um elevado cociente respiratrio [64, 65]. Isto est de acor-
do com achados recentes de um possvel efeito da baixa
concentrao de leptina sobre o peso corporal, no somen-
te atravs da elevada ingesto de alimentos, como tambm
atravs da baixa oxidao de gorduras [66].
Leptina e atividade do SNS - A administrao de leptina
recombinante a roedores mostrou estimular diretamente a
atividade do sistema nervoso simptico, possivelmente atra-
vs de seu efeito inibidor sobre o neuropeptdeo Y [67,
68]. Recentemente, relatamos que existe uma correlao
positiva nos seres humanos entre a atividade do nervo sim-
ptico muscular (MSNA) e a leptina, com a mesma mag-
nitude que a correlao entre MSNA e a porcentagem de
gordura corporal [69]. Embora uma ampla compreenso
da relao entre a leptina e o SNS em seres humanos exija
mais estudos, incluindo a administrao de leptina, esta
evidncia sugere que, nos seres humanos, como nos ani-
mais, a leptina pode exercer um efeito estimulador sobre a
atividade do SNS. Alm disso, como o estmulo -adre-
nrgico diminui a expresso da leptina in vivo [70] e in
vitro [71], possvel que a leptina haja centralmente, esti-
mulando o fluxo simptico, e este, por sua vez, diminua a
secreo de leptina, assim indicando a existncia de um
circuito regulador, de feedback, entre o tecido adiposo e o
crebro.
CONCLUSES
O crebro humano extremamente importante no con-
trole do peso corporal. O sistema nervoso central monito-
ra o status nutricional do organismo por meio de vrios
sinais aferentes perifricos (inclusive a leptina secretada
pelos adipcitos), e reage a alteraes nas reservas de ener-
gia modulando o output de seus sistemas sinalizadores efe-
rentes (sistema nervoso autnomo e rgos endcrinos),
influenciando assim a captao e o gasto de energia. A lep-
tina, produzida pelos adipcitos em proporo ao grau de
adiposidade, age centralmente estimulando o fluxo simp-
tico, que por sua vez diminui a secreo de leptina no que
parece ser um circuito regulador, de feedback. Conseqen-
temente, um peso corporal estvel resulta de um equilbrio
entre os sinais de input e output, e quando o equilbrio
FATORES DE RISCO DO AUMENTO DE PESO CORPORAL 187
perturbado, surgem alteraes no peso corporal. Ns e
atividade do SNS esto associados a aumento de peso cor-
poral nos seres humanos. No nosso ponto de vista, hipo-
leptinemia (ou deficincia funcional de leptina - isto , lep-
tino-resistncia) desempenha um papel central na patofi-
siologia da obesidade. Com estmulo insuficiente do SNS,
a hipoleptinemia causa alteraes no metabolismo da ener-
gia (isto , baixa RMR, baixa atividade fsica espontnea e
elevado cociente respiratrio) favorecendo um equilbrio
positivo de energia e, como conseqncia, aumento de peso
corporal (Fig. 4). Assim, os adipcitos e o SNS represen-
tam alvos provveis para o tratamento da obesidade. En-
tretanto, dado o grande nmero de neuro-hormnios en-
volvidos nos caminhos de transduo dos sinais, para bai-
xo no caso da leptina e para cima no das eferncias aut-
nomas, uma rpida soluo farmacolgica para a obesida-
de parece, neste ponto, improvvel. At termos mais co-
nhecimento sobre o controle da ingesto alimentar, o gas-
to de energia e a distribuio dos nutrientes nos seres hu-
manos, dieta e exerccio permanecero os nicos tratamen-
tos seguros e eficazes contra o aumento de peso corporal.
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Diabetes & Metabolism
1998, 4, 190-201
Reviso
PROGRAMA AGRESSIVO PARA REDUO DE
PESO NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2
A. J. SCHEEN
RESUMO
A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 apresenta significativo excesso de
peso e o emagrecimento induzido por dieta pode proporcionar acentuada melhora
em seu controle glicmico. Como a terapia convencional combinando dieta e
exerccio geralmente apresenta pouco sucesso a longo prazo, programas mais
agressivos de reduo de peso foram propostos para o tratamento de pacientes
diabticos muito obesos, incluindo dietas com teor muito baixo de calorias,
medicamentos anti-obesidade e cirurgia baritrica. As dietas com teor muito
baixo de calorias geralmente tem notvel efeito a curto prazo, e restrio de
energia e reduo de peso so fatores positivos para o controle glicmico de
indivduos diabticos obesos. Entretanto, a eficcia a longo prazo desses mtodos
ainda duvidosa pois a recuperao do peso um fenmeno comum. Embora os
medicamentos anti-obesidade (anorticos) possam ajudar os pacientes a seguir
uma dieta rgida e a perder peso, sua eficcia global sobre o peso corporal e a
glicemia geralmente discreta, e a segurana a longo prazo ainda questionvel.
interessante observar que agentes anorticos serotoninrgicos mostraram
melhorar tanto a sensibilidade insulina quanto o controle glicmico de pacientes
diabticos obesos independentemente da perda de peso. Cirurgia baritrica pode
ser til em pacientes bem selecionados. A correo do excesso de peso aps
gastroplastia bem sucedida reverte totalmente as anomalias na secreo de
insulina, a depurao e a ao sobre o metabolismo da glicose presentes em
pacientes no diabticos muito obesos, e permite a interrupo ou reduo da
insulinoterapia e de agentes orais antidiabticos na maioria dos pacientes
diabticos obesos. Concluindo, a perda de peso um objetivo importante para
tratar pacientes obesos com diabetes tipo 2, e programas agressivos para reduo
de peso podem ser usados em pacientes refratrios dieta e tratamento
medicamentoso convencionais. Entretanto, estudos prospectivos a longo prazo
so necessrios para uma determinao mais exata do papel dessa estratgia
no tratamento global dos pacientes diabticos obesos. Diabetes & Metabolism,
1998, 2, 190-201.
Unitermos: medicamentos anti-obesidade, gastroplastia, obesidade, diabetes
tipo 2, dietas com teor muito baixo de calorias.
: Division of Diabetes, Nutrition and Metabolic
Disorders, Department of Medicine, CHU Sart Tilman (B35),
B-4000 Lige 1, tel: 32 4 3667238, fax 32 4 366 7068
SUMMARY
Most patients with Type 2 diabetes are significantly overweight, and diet-induced
weight loss can provide marked improvment in their glycaemic control. As
conventional therapy combining diet and exercise usually has a poor long-term
success rate, more aggressive weight reduction programs have been proposed
for the treatment of severely obese diabetic patients, including very-low-calo-
ries diets, anti-obesity drugs and bariatric surgery. Very-low-calories diets usually
have a remarkable short-term effect, and energy restriction and weight reduction
are positive factors for the glycaemic contrle of obese diabetic subjects.
However, the long-term efficacy of these methods remains doubtful since weight
regain is a common phenomenon. Although anti-obesity (anorectic) drugs may
help patients to follow a restricted diet and lose weight, their overall efficacy on
body weight and glycaemia is generally modest, and their long-term safety still
questionable. Interestingly, serotoninergic anorectic agents have been shown
to improve both the insulin sensitivity and glycaemic control of obese diabetic
patients independently of weight loss. Bariatric surgery may be helpful in well-
selected patients. The correction of weight excess after successfull gastroplasty
fully reverses the abnormalities of insulin secretion, clearance and action on
glucose metabolism present in markedly obese non-diabetic patients. In conclu-
sion, weight loss is a major goal in treating obese patients with type 2 diabetes,
and aggressive weight reduction programmes may be used in selected patients
refractory to conventional diet and drug treatment. However, long-term pros-
pective studies are needed for more precise determination of the rle of such a
strategy in the overall management of obese diabetic patients. Diabetes &
Metabolism, 1988, 24, 116-123.
Key-words : anti-obesity drugs, gastroplasty, obesity, Type 2 diabetes, very-low-
calories diets.
Vol. 02, n 4, 1998
A
maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 (di-
abetes mellitus no insulino-dependente ou
DMNID) apresenta significativo excesso de
peso, e a obesidade certamente desempenha
um papel importante na fisiopatologia da do-
ena [1-3] aumentando essencialmente a resistncia in-
sulina [4-6] (Fig. 1). Alm disso, est bem estabelecido
que a perda de peso proporciona melhora rpida e acentu-
ada do controle glicmico dos pacientes diabticos obesos
[7, 8] e, portanto, representa um alvo importante no trata-
mento do paciente obeso com diabetes tipo 2 [9-11]. Infe-
lizmente, a terapia convencional combinando dieta com
exerccios geralmente oferece pouco sucesso a longo pra-
zo, de forma que estratgias mais agressivas precisam ser
consideradas em pacientes bem selecionados [12].
FATORES
OBESIDADE
AMBIENTAIS
RESISTNCIA INSULINA
"TOXICIDADE PREDISPOSIO
DA GLICOSE" DIABETES MELLITUS GENTICA
DEFEITO NA SECREO
DE INSULINA
FIG. 1. Esquema hipottico ilustrando as estreitas relaes entre obesi-
dade e diabetes tipo 2: papel da resistncia insulina e do defeito na
secreo de insulina na histria natural da doena (retirado da refern-
cia 1).
EFEITOS BENFICOS DA PERDA DE
PESO NO DIABETES TIPO 2
Numerosos estudos focalizando a preveno, o trata-
mento e o prognstico do diabetes em indivduos obesos
demonstraram os vrios efeitos benficos da perda de peso.
No que se refere preveno, demonstrou-se que a perda
de peso reduz acentuadamente o risco de diabetes tipo 2:
mulheres com um ndice de massa corporal (IMC) > 35
kg/m2 tinham um risco aumentado de cerca de 100 vezes
de DMNID em comparao quelas com um IMC < 22 kg/
m2, e mulheres que perderam > 5 kg reduziram o risco de
DMNID em > 50 % [13]. Verificou-se tambm que a perda
de peso evita que a tolerncia prejudicada glicose evolua
para diabetes tipo 2: a taxa de converso foi estimada em
4,72 casos por 100 pessoas-ano em indivduos obesos, dras-
ticamente reduzida a 0,15 casos por 100 pessoas-ano em
indivduos que conseguiram obter e manter considervel
diminuio de peso, correspondendo a uma reduo de mais
de 30 vezes no risco de DMNID [14]. Com relao ao tra-
PROGRAMA AGRESSIVO PARA REDUO DE PESO 191
tamento, a perda de peso mostrou reverter o insucesso se-
cundrio a agentes hipoglicmicos orais nos pacientes obe-
sos com DMNID: aps uma dieta com 800 kcal durante
20-24 dias, a insulina deixou de ser aplicada em 18 de 60
pacientes e foi acentuadamente reduzida (de 0,5 a 0,2 U/
kg/dia) nos outros [15]. Finalmente, no que se refere ao
prognstico, demonstrou-se que a perda de peso reduz o
risco de morte devida co-morbidade do diabetes: em
mulheres com excesso de peso e perda moderada de peso
(< 10 kg), a mortalidade devida co-morbidade do diabe-
tes foi reduzida em 44 % [16]. Alm disso, a perda de peso
aumenta a expectativa de vida em pacientes com DMNID
e estima-se que uma perda de 1 kg aumente essa expecta-
tiva em 3-4 meses [17]. Alm dos efeitos favorveis sobre
o controle diabtico per se [3, 8], a perda de peso certa-
mente tem muitos efeitos benficos sobre outros fatores
de risco como a hipertenso arterial e a dislipidemia [7].
Todas essas observaes positivas devem encorajar a pro-
cura de tratamentos que obtenham sucesso reduzindo o
excesso de peso em pacientes diabticos obesos.
RESULTADOS PRECRIOS DAS
TERAPIAS COM DIETAS CLSSICAS A
LONGO PRAZO
Um estudo recente comparou os resultados de quatro
estratgias clssicas para reduzir o peso de pacientes dia-
bticos com excesso: visitas regulares clnica, terapia
comportamental de grupo, uso do agente anortico seroto-
ninrgico dexfenfluramina (para os trs meses iniciais) ou
uma combinao de tratamento domiciliar com visitas
clnica [18]. Somente 103 de 147 pacientes completaram
o estudo de 12 meses. Embora os resultados fossem ligei-
ramente melhores quando a anlise foi realizada apenas
para os que completaram o tratamento do que em uma base
inteno-de-tratar, a perda mdia de peso foi bastante dis-
creta aps um ano de acompanhamento (entre 1 e 3 kg),
no importando qual das estratgias fosse empregada, e
inadequada para melhorar os nveis de HbA1c que perma-
neceram bastante estveis ou at apresentaram uma ten-
dncia para piorar levemente em quase todos os grupos.
De fato, os pacientes diabticos obesos sob dieta clssi-
ca e terapia oral antidiabtica geralmente apresentaram uma
piora progressiva no controle metablico, como foi recen-
temente revelado por um acompanhamento de 6 anos do
Estudo Prospectivo do Diabetes no Reino Unido (UK-PDS)
[19]. Conseqentemente, observa-se comumente, na pr-
tica clnica diria, que um controle glicmico inadequado
conseguido, com nveis de HbA1c > 7 % na maioria dos
pacientes. Alm disso, observa-se, geralmente, pouca efi-
ccia da terapia com insulina na presena de obesidade
grave [20]. Finalmente, uma prevalncia subestimada de
microangiopatia e, especialmente, de macroangiopatia
observada em pacientes obesos com DMNID e tais com-
plicaes tm importantes implicaes sociais e financei-
ras [21].
Tendo em vista o pouco sucesso da terapia clssica, que
alternativas podem ser propostas para o tratamento dos
192 A. J. Scheen
pacientes diabticos obesos? Novos compostos farmaco-
lgicos foram comercializados recentemente, como as tia-
zolidinedionas (conhecidas como sensibilizadoras da in-
sulina), ou esto sendo desenvolvidos, como os medica-
mentos que interferem nos lipdeos. Entretanto, no se
demonstrou que esses tratamentos farmacolgicos possam
resolver o problema [22]. Como o excesso de peso desem-
penha um papel importante, outra abordagem seriam os
programas agressivos para reduo de peso usando, por
exemplo, dietas com baixo teor de calorias, medicamentos
anti-obesidade ou at a cirurgia baritrica.
Embora vrios estudos tenham demonstrado que uma
perda discreta de peso pode melhorar o controle metabli-
co dos pacientes obesos com diabetes tipo 2 a curto prazo
[23], somente uma reduo grande de peso pode drastica-
mente reverter a hiperglicemia a longo prazo. Isto foi cla-
ramente demonstrado por um estudo com 114 pacientes
obesos com DMNID acompanhados durante 12 meses aps
um programa comportamental de controle de peso de 10 a
16 semanas (Tabela I) [24]. Somente o subgrupo de paci-
entes que apresentou uma reduo acentuada e prolonga-
da de peso de mais de 13,6 kg mostrou uma reduo subs-
tancial tanto nos nveis da glicemia em jejum quanto de
HBA1c. Entretanto, vale observar que somente uma mino-
ria de pacientes obteve sucesso em seus esforos para per-
der grande parte de seu excesso de peso (somente 6 paci-
entes em todo o grupo).
Nas diretrizes para o tratamento do diabetes tipo 2 pu-
blicado pelo Grupo para Poltica Europia para o DMNID
em 1994 [25], consta que um controle efetivo do DMNID
no pode ser conseguido sem nutrio adequada e contro-
le de peso. Nove princpios de nutrio ideal foram lista-
dos, porm sem mencionar a terapia agressiva para redu-
o de peso. Assim, a finalidade deste trabalho foi revisar
a eficcia e a segurana dos programas agressivos de redu-
o de peso no tratamento de pacientes severamente obe-
sos com DMNID. Dietas com baixo teor de calorias (VL-
CDs), medicamentos anti-obesidade e cirurgia baritrica
sero considerados sucessivamente.
Dietas com baixo teor de calorias - As VLCDs fornecem
400 a 800 kcal/dia de protenas e carbohidratos de alta
qualidade enriquecidos com vitaminas, minerais e traos
de elementos. Vrios estudos mostraram que as VLCDs
TABELA I. Efeitos da perda de peso sobre o controle glicmico de 114 pacientes obesos com DMNID. A avaliao foi realizada aps 12 meses de
acompanhamento subseqente a um programa comportamental de controle de peso de 10 a 16 semanas (retirada da referncia 24).
Alterao de peso n Alterao no BW
kg kg
Aumento 23 97,5 a 100,3
Diminuio : 0 a -2,3 22 97,2 a 96,0
-2,4 a -6,8 42 97,1 a 91,5
-6,8 a -13,6 21 97,3 a 87,4
> -13,6 6 97,8 a 70,8
BW: peso corporal; FBG: glicemia em jejum
Diabetes & Metabolism
so seguras para uso em pacientes diabticos obesos em
situaes mdicas cuidadosamente supervisionadas por um
mdico experiente, e que os numerosos benefcios meta-
blicos derivados da terapia VLCD superam os riscos [26,
27]. Melhora no controle glicmico ocorre rapidamente,
resultante da ao aumentada da insulina no fgado e teci-
dos perifricos e da secreo aumentada de insulina [27].
Ocorre com apenas uma modesta reduo no peso, suge-
rindo que a restrio calrica desempenha um papel mais
crtico, pelo menos inicialmente [28, 29]. Embora recidi-
vas sejam freqentes, alguns dados sugerem que a terapia
com a VLCD pode proporcionar benefcios a longo prazo
para o paciente diabtico obeso, apesar da recuperao de
peso [27].
As concluses de uma meta-anlise recente dos 89 es-
tudos envolvendo 1.800 indivduos foram que a estratgia
utilizando dietas mais eficaz para promover perda de peso
a curto prazo no diabetes tipo 2 [8]. A dieta, particular-
mente a VLCD, muito eficaz para obter uma perda de
peso a curto prazo entre 5 e 10 kg e, conseqentemente,
para melhorar os nveis de HbA1c. Entretanto, os autores
salientam que inmeras lacunas existem na literatura com
relao descrio dos pacientes, intervenes ou resulta-
dos longitudinais quando a interveno dura mais que 12
meses.
Assim, as VLCDs geralmente tem um efeito notvel a
curto prazo. Demonstrou-se que tanto a restrio de ener-
gia quanto a reduo de peso tm efeitos positivos sobre o
controle glicmico de indivduos diabticos obesos. En-
tretanto, a eficcia a longo prazo permanece duvidosa, pois
a recuperao do peso um fenmeno comum (o que tam-
bm acontece aps as dietas convencionais).
Medicamentos anti-obesidade - Vrios compostos farma-
colgicos podem ser usados para promover a perda de peso
[30], a maioria agindo sobre o sistema nervoso central como
medicamentos anorticos. Numerosos estudos foram pu-
blicados sobre esses compostos em pacientes no diabti-
cos obesos, mas somente alguns em pacientes obesos com
diabetes tipo 2 (reviso em [31-34]). A maioria utilizou os
dois compostos serotoninrgicos, dexfenfluramina (30 mg/
dia) e fluoxetina (60 mg/dia). A maioria das intervenes
farmacolgicas durou 12 semanas, e somente alguns estu-
dos prolongaram-se at um ano. A maioria dos estudos mais
Alterao no FBG Alterao no HbA1c
mmol/l %
10,4 a 12,0 9,8 a 10,6
10,6 a 10,9 9,8 a 9,8
10,6 a 10,3 9,8 a 9,8
10,6 a 9,0 9,8 a 8,7
10,3 a 6,1 9,7 a 7,1
194 A. J. Scheen Diabetes & Metabolism

xfenfluramina e fluoxetina em estudos a curto prazo usan-

INGESTO GASTO DE
EFEITOS METABLICOS
DE ALIMENTOS ENERGIA INTRNSECOS
PERDA DE PESO
GORDURA VISCERAL
? sar disso, em metade dos estudos, a melhora na ao da
RESISTNCIA
INSULINA
HIPERGLICEMIA
FATORES DE RISCO
CARDIOVASCULAR
FIG. 2 Efeitos benficos potenciais dos agentes serotoninrgicos anti-
obesidade no tratamento de pacientes diabticos obesos [34].
recentes constitui-se de investigaes clnicas duplo-cego,
controladas por placebo. Conforme resume a Tabela II, a
perda de peso foi bastante discreta (cerca de 2 a 3 kg) quan-
do comparada ao placebo, embora significante na maioria
dos estudos. Em cerca da metade dos estudos, esta perda
de peso adicional estava associada a uma melhora mode-
rada (mas novamente significante) dos dois parmetros
mais comumente usados para a avaliao do controle da
glicose, a saber, a glicemia em jejum e HbA1c.
interessante observar que vrios estudos demonstra-
ram que os agentes serotoninrgicos podem melhorar a
sensibilidade insulina independentemente da reduo de
peso (Fig. 2). Isto foi demonstrado com fenfluramina, de-
do vrias tcnicas, especialmente o mtodo padro, isto ,
o clampeamento euglicmico hiperinsulinmico da gli-
cose (Tabela III). O local predominante de ao (fgado
ou msculo esqueltico, ou ambos) assim como o meca-
nismo intrnseco de ao ainda no foram elucidados. Ape-
insulina esteve associada a uma reduo significante nos
nveis da glicemia em jejum, assim como a uma melhora
nos vrios fatores de risco cardiovascular [34].
Dados recentes sugeriram que agentes anorticos que
aumentam a liberao de serotonina, como fenfluramina e
dexfenfluramina, poderiam ser responsveis por anomali-
as nas vlvulas cardacas [51, 52]. Conseqentemente, o
laboratrio Servier decidiu retirar do mercado mundial
esses dois compostos. At o momento, esses efeitos cola-
terais apenas foram relatados para os liberadores de sero-
tonina e no para os inibidores seletivos da reabsoro de
serotonina, como a fluoxetina.
Novos compostos esto sendo atualmente desenvolvi-
dos para tratar a obesidade. Sibutramina, um inibidor da
reabsoro da noradrenalina e da 5-hidroxitriptamina pro-
duziu perda de peso relacionada dose em sujeitos obesos
que receberam doses timas de 10 a 15 mg/dia [53]. Em
pacientes com o diabetes tipo 2, a perda de peso induzida
pela sibutramina foi acompanhada por melhor controle
metablico, e as redues na glicose plasmtica em jejum
foram proporcionais ao grau de perda de peso [53, 54].
Uma meta-anlise recente dos estudos realizados com pa-
cientes obesos modestamente hiperglicmicos mostrou que
mais pacientes tratados com sibutramina do que com pla-
cebo conseguiram perda de peso significante e que a me-
lhora nas concentraes plasmticas de glicose em jejum
foi maior no grupo que recebeu o medicamento ativo [54].

TABELA II. Efeitos dos medicamentos serotoninrgicos anti-obesidade sobre o controle glicmico de pacientes obesos com DMNID.

Referncia n Durao Perda de peso FPG HbA1c

P/F semanas kg mmol/l %
d-Fenfluramina (30 mg/dia)
Willey et al. 1992 (35) 19/15 12 3,2* ? 0,8*
Steawart et al. 1993 (36) 18/20 12 3,5* 1,6* 1,6*
Willey et al. 1994 (37) 11/9 12 0 ? 0,6
Manning et al. 1994 (18) 24/30 12 1,4 ? 0,3
Marks et al. 1996 (38) 10 12 2,9* 1,2 0,6
Chow et al. 1997 (39) 16/16 12 3,2* 1,6* 1,0*

Fluoxetina (60 mg/dia)

Gray et al. 1992 (40) 24/24 24 8,0* 0,7* 1,0*
Connoly et al. 1994 (41) 13/11 12 2,7* 1,4* 0,2
OKane et al. 1994 (42) 10/9 12 3,8* 1,9* 1,7*
56 5,8* 0,8 1,8
Breum et al. 1995 (43) 20/20 56 0,7 1,2* 0,5
Daubresse et al. 1996 (44) 39/43 8 2,2* 1,7* 0,5

Experimentaes clnicas duplo-cego, controladas por placebo, exceto as de Manning et al. (1994) e Marks et al. (1996). P = placebo, F = d-
fenfluramina ou fluoxetina. *: p < 0,05 versus placebo (ou valores iniciais).
196 A. J. Scheen Diabetes & Metabolism

TABELA III. Efeitos dos agentes serotoninrgicos sobre a ao da insulina em pacientes obesos com DMNID. A dose diria foi 60 mg para fenflura-
mina, 30 mg para dexfenfluramina e 60 mg para fluoxetina [34].

Referncias Medicamento n Durao Perda de FPG Teste Ao da

semanas peso kg mmol/l insulina
Pestell et al. 1989 (45) Fenfluramina 9 4 0,5 4,6# Clamp Msculo
Scheen et al. 1991 (46) d-Fenfluramina 10 1 0,4 1,3# Clamp Msculo
Glaser et al. 1992 (47) d-Fenfluramina 2x5 4 1,9 0 GIT Sem efeito?
Proietto et al. 1994 (38) d-Fenfluramina 10 4 ? 1,8# OGTT Fgado
Marks et al. 1996 (38) d-Fenfluramina 10 12 2,9 1,2 Clamp Msculo
Potter van Loon et al. Fluoxetina 8 2 0,5 0,6 Clamp Fgado/
1992 (49) msculo
Maheux et al. 1997 (50) Fluoxetina 2x6 4 0,5 1,1 Clamp Msculo

Todas as experimentaes clnicas duplo-cego, controladas por placebo, exceto as de Proietto et al. (1994) e Marks et al. (1996). FPG: diminuio da
glicemia em jejum (versus placebo ou valores iniciais). Clamp: clampeamento hiperinsulinmico euglicmico. GIT: teste de infuso de glicose. OGTT:
teste oral de tolerncia glicose. # : p < 0,05.

Entretanto, as alteraes nos nveis de glicose plasmtica
com sibutramina e placebo foram semelhantes para o mes-
mo grau de perda de peso, sugerindo uma ao indireta do
medicamento sobre o metabolismo da glicose. Que seja de
nosso conhecimento, nenhum estudo avaliou especifica-
mente o efeito da sibutramina sobre a sensibilidade insu-
lina, independentemente da perda de peso, como aconte-
ceu com a dexfenfluramina e a fluoxetina [34]. Em um
estudo francs multicntrico realizado com pacientes obe-
sos com risco de desenvolver diabetes, a administrao de
sibutramina produziu perda de peso significativamente
maior e melhorou a tolerncia glicose [55]. Entretanto,
neste estudo, a reduo nos nveis de insulina e nos nveis
da glicemia em jejum no atingiu o nvel de significncia
estatstica quando comparado ao placebo.
Orlistat, um derivado semissinttico da lipstatina, um
inibidor seletivo potente das lipases gstrica e pancretica
[56]. Quando administrado juntamente com alimentos que
contm gordura, orlistat inibe parcialmente a hidrlise dos
triglicerdeos, reduzindo assim a absoro subseqente de
monoglicerdeos e cidos graxos livres. Um experimento
de um ano para avaliar a eficcia do orlistat mostrou que o
medicamento, quando usado com uma dieta saudvel com
baixo teor de gorduras e moderada restrio de energia,
vantajoso para controlar a obesidade a longo prazo [57]. A
perda de peso foi significativamente maior no grupo trata-
do com orlistat do que no grupo placebo, com uma redu-
o especfica dos nveis sricos de colesterol total e LDL-
colesterol. O controle da glicose tambm pode ser melho-
rado, mas este efeito provavelmente resulta essencialmen-
te da maior perda de peso induzida pelo orlistat [58]. So
necessrios estudos visando especificamente pacientes
obesos hiperglicmicos para uma avaliao mais precisa
da eficcia potencial desta abordagem farmacolgica ori-
ginal para a populao diabtica.
Portanto, os agentes anti-obesidade podem ajudar os
pacientes a seguir uma dieta restrita e perder peso. Entre-
tanto, o efeito global sobre o peso corporal e o controle
glicmico geralmente discreto, e a segurana a longo pra-
zo ainda questionvel, pelo menos para alguns compos-
tos. interessante observar que os agentes anorticos se-
rotoninrgicos melhoraram a sensibilidade insulina e o
controle glicmico de pacientes obesos com o diabetes tipo
2, independentemente da perda de peso. Os agentes anor-
ticos parecem ser particularmente teis para alguns paci-
entes que, por razes ainda desconhecidas, respondem bem
a essa terapia.
Cirurgia baritrica - Na NIH Consensus Development
Conference [59], determinou-se que os pacientes cujo IMC
est acima de 40 kg/m2 so candidatos potenciais cirur-
gia e que, em certos casos, pacientes menos gravemente
obesos (com IMCs entre 35 e 40) podem tambm ser con-
siderados para cirurgia. Pacientes com diabetes mellitus
grave esto includos nesta categoria. Tambm relatou-se
que a cirurgia para reduo de peso melhora vrias condi-
es co-mrbidas como intolerncia glicose e o diabetes
mellitus manifesto.
Os efeitos favorveis da cirurgia baritrica so to im-
pressivos que alguns autores como Pories e colaboradores
afirmaram que o DMNID pode ser considerado uma doen-
a cirrgica [60] e que cirurgia o tratamento mais eficaz
para o diabetes mellitus de incio adulto [61].
Relatou-se que a cirurgia baritrica evita que a tolern-
cia prejudicada glicose evolua para diabetes [14] e que
tambm reduza acentuadamente a incidncia de dois anos
da hiperglicemia (0,3 % versus 6,8 %), como mostram re-
sultados preliminares do Estudo Sueco Randomizado So-
bre Obesidade [62]. Alm disso, a cirurgia baritrica per-
mite a supresso ou pelo menos a reduo drstica dos
medicamentos antidiabticos, particularmente insulina e
sulfonilurias. Em um estudo, a insulina deixou de ser ad-
ministrada em 7 de 21 pacientes e a dose mdia foi reduzi-
da acentuadamente de 100 para 28 U/dia nos outros paci-
entes [63]. Em outro estudo, os resultados foram ainda mais
positivos, pois a insulina ou os agentes antidiabticos orais
deixaram de ser administrados em 41 de 43 pacientes aps
cirurgia baritrica [64]. Vrios estudos tambm relataram
que a cirurgia baritrica capaz de normalizar o controle
da glicose sangnea na maioria dos pacientes com diabe-
Vol. 02, n 4, 1998 PROGRAMA AGRESSIVO PARA REDUO DE PESO 197

tes tipo 2 manifesto ou tolerncia prejudicada glicose
[61]. Notveis melhoras no controle glicmico foram veri-
ficadas aps bypass gstrico ou gastroplastia vertical em
pacientes, tanto com diabetes grave (reduo das concen-
traes da glicemia em jejum de 11,8 a 6,5 mmol/l e dos
nveis de HbA1c de 12,3 a 6,6 %) [65] quanto diabetes leve
(reduo das concentraes da glicemia em jejum de 6,4 a
4,9 mmol/l e dos nveis de HbA1c de 5,8 a 5,5 %) [66].
O Departamento de Cirurgia de nossa instituio ad-
quiriu considervel especializao em gastroplastia (de anel
vertical ou bandagem gstrica ajustvel de silicone) no tra-
tamento da obesidade mrbida [67]. Colaborao produti-
va nos permitiu avaliar cuidadosamente os indivduos obe-
sos antes e aps a cirurgia baritrica [68]. Tivemos oportu-
nidade de acompanhar 8 mulheres no diabticas grave-
mente obesas com um IMC mdio de 37,7 kg/m2 antes e
14 meses aps gastroplastia bem sucedida, quando havi-
am recuperado seu peso corporal ideal, com um IMC de
23,7 kg/m2 [69]. Essas pacientes foram comparadas com
mulheres-controle, magras, de mesma idade. Um teste de
tolerncia glicose endovenoso foi realizado em cada pa-
ciente. Medidas em srie da glicose plasmtica, insulina e
do peptdeo C permitiram calcular a taxa de secreo da
insulina, a taxa de depurao metablica da insulina, e (atra-
vs do uso da abordagem do modelo mnimo) os coefici-
entes de sensibilidade insulina SI e de eficcia glicose
SG (Fig. 3). Indivduos obesos antes da gastroplastia fo-
ram caracterizados por secreo mais elevada, depurao
mais baixa, e menor sensibilidade insulina. interessan-
te notar que uma completa normalizao na secreo, na
depurao e na ao da insulina foram observadas depois
que o peso corporal ideal foi recuperado aps gastroplas-
tia nos assim chamados indivduos ps-obesos [69].
Estudamos recentemente 24 pacientes gravemente obe-
sos com diabetes mellitus manifesto em que a gastroplas-
tia de anel vertical foi realizada, resultando em uma acen-
tuada reduo no peso de cerca de 30 kg [70]. Apesar do
fato de que o peso corporal no estava normalizado (redu-
o no IMC de 44,8 1,6 a 33,3 1,2 kg/m2, 28 4 me-
ses) aps a gastroplastia, uma melhora notvel no controle

80 ISR nmol / 180 min. 1750 MCRI ml . min-1 . m-2

1500
60

1250
40
1000

20
750

0 500
MAGRO OBESO PS-OBESO MAGRO OBESO PS-OBESO

14 SI 10-5. min-1 / pmol . l-1 18 SG 10-3. min-1

12
10
10

8
14
6

4
12
2

0 10

FIG. 3. Comparao da taxa de secreo de insulina (ISR), da taxa de depurao metablica (MCRI), do ndice de sensibilidade insulina (S1) e do
coeficiente de eficcia da glicose (SG) em 8 mulheres magras e 8 mulheres da mesma idade antes (obesas) e aps (ps-obesas) gastroplastia (mdia
DPM). Todos os parmetros, exceto SG foram significativamente diferentes nas mulheres obesas versus as magras, mas uma diferena significativa no
mais foi observada entre as mulheres ps-obesas e magras [ 4, 69].
200 A. J. Scheen
glicmico foi observada persistindo por mais de 2 anos
aps a cirurgia. Nveis de glicose sangnea em jejum di-
minuram de 8,6 a 5,8 mmol/l e os nveis de HbA1c de 8,2
a 5,5 %. Esta melhora metablica foi observada apesar de
uma acentuada reduo no tratamento antidiabtico. Na
verdade, o nmero de pacientes tratados com insulina, sul-
fonilurias e metformina diminuiu acentuadamente aps
gastroplastia e perda de peso (de 7 para 4, de 5 para 1 e de
17 para 5, respectivamente) e as doses ainda usadas em
alguns pacientes diminuram acentuadamente. Alm da
melhora no controle glicmico, a perda de peso induzida
pela gastroplastia resultou em uma reduo notvel de ou-
tros fatores de risco como hipertenso arterial e dislipide-
mia. Nenhuma complicao grave foi observada aps gas-
troplastia, embora alguns efeitos colaterais gstricos ocor-
ressem, exigindo reviso cirrgica em alguns casos [67].
Portanto, a cirurgia baritrica, mais particularmente a
gastroplastia, que parece ser a tcnica atualmente dispon-
vel mais fcil e mais segura, provavelmente a nica abor-
dagem capaz de reduzir acentuadamente e algumas vezes
corrigir completamente excesso grave de peso a longo pra-
zo. A gastroplastia bem sucedida reverte totalmente as ano-
malias da secreo, depurao e ao da insulina sobre o 15
metabolismo da glicose em pacientes no diabticos acen-
tuadamente obesos. Alm disso, esta tcnica permite acen-
tuada melhora do controle glicmico e reduo (e at in- 16
terrupo) da terapia antidiabtica na maioria dos pacien-
tes obesos com DMNID. Assim, a cirurgia baritrica pode
ser til para pacientes diabticos severamente obesos bem
selecionados.
CONCLUSES
A perda de peso um objetivo importante para tratar
pacientes obesos com diabetes tipo 2. Conseqentemente,
programas agressivos de reduo de peso podem ser usa-
dos em pacientes selecionados refratrios dieta conven-
cional e ao tratamento com medicamentos. Entretanto, es-
tudos prospectivos a longo prazo, como o Estudo Sueco
Randomizado Sobre Obesidade, em andamento, devem
permitir que o papel dessa estratgia (particularmente a
cirurgia baritrica) seja determinado mais precisamente no
controle global dos pacientes diabticos obesos.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 202-208
Artigo Or ig
Orig inal
iginal
EFEITOS DO EXERCCIO SOBRE AS RESPOSTAS
HIPOGLICMICAS NO DIABETES MELLITUS
INSULINO-DEPENDENTE
I. NERMOEN (1), R. JORDE (1), G. SAGER (2), J. SUNDSFJORD (3), K. BIRKELAND (4)
RESUMO
Este estudo teve por objetivo determinar se exerccio moderado influencia as
respostas hipoglicmicas no diabetes mellitus insulino-dependente (DMID). Dez
pacientes com DMID e sem percepo anterior de hipoglicemia ou neuropatia
autnoma foram includos. Os pacientes foram estudados em ordem randomizada
em 4 ocasies: duas vezes durante euglicemia (uma vez em repouso e uma vez
na esteira) e duas vezes durante uma queda gradual na glicemia de 5 a 2 mmol/
l (uma vez em repouso e uma vez na esteira). Amostras de sangue para determinar
hormnios e glicose foram obtidas e um questionrio sobre sintomas foi
preenchido a cada 5 minutos. Testes cognitivos foram realizados no incio e no
fim de cada estudo. Os limiares da glicose para hormnios e sintomas foram
relatados no nvel de glicemia em que as respostas estavam mais de dois desvios
padro acima do nvel basal e continuavam a se elevar. Os limiares para a
liberao de adrenalina e noradrenalina chegaram a um nvel de glicemia
significativamente mais elevado durante exerccio do que durante repouso: 2,7
0,2 mmol/l (p < 0,05 para a adrenalina e 2,7 0,2 vs 2,0 0,1 mmol/l (p < 0,01)
para a noradrenalina. Os limiares para os sintomas neuroglicopnicos tambm
estavam em um nvel de glicemia significativamente mais elevado durante
exerccio: 2,6 0,2 vs 2,0 0,2 mmol/l (p < 0,05). Durante hipoglicemia, os
pacientes apresentaram uma tendncia no significante para um escore mais
baixo nos testes cognitivos durante exerccio do que em repouso. Conclui-se
que exerccio moderado durante reduo gradual da glicemia no mascara as
respostas hipoglicmicas em pacientes com DMID. Diabetes & Metabolism 1998,
2, 202-208.
Unitermos: funo cognitiva, contrarregulagem, exerccio, hipoglicemia, diabetes
mellitus insulino-dependente.
: I Nermoen, Med. B,Endokrinologisk seksjon, Risk-
hospitalet, Pilestredet, 0027, Oslo, Norway, tel: 47 228 68 306,
fax: 47 228 68 303
SUMMARY
This study sought to determine whether moderate exercise influences
hypoglycaemic responses in insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Tem
patients with IDDM and no history of hypoglycaemia unawareness or autonomis
neuropathy were included. The patients were studied in random order on 4 oc-
casions : twice during euglycaemia (once at rest and once on a treadmill) and
twice during a gradual drop in blood glucose from 5 to 2 mmol/l (once at rest and
one on a treadmill). Blood samples for hormones and glucose were drawn, and a
symptom questionnaire was filled out every 5 min. Cognitive tests were performed
at the start and end of every study. Glucose thresholds for hormones and
symptoms are reported as the plasma glucose level at which responses were
more than two standard deviations above basal level and continued to increase.
The thresholds for adrenaline and noradrenaline release came at a significantly
higher blood glucose level during exercise than at rest : 2.7 0.2 vs 2.1 0.2
mmol/l (p < 0.05) for adrenaline and 2.7 0.2 vs 2.0 0.1 mmol/l (p < 0.01) for
noradrenaline. Thresholds for neuroglycopenic symptoms were also at a
significantly higher blood glucose level during exercise : 2.6 0.2 vs 2.0 0.2
mmol/l (p < 0.05). During hypoglycaemia, patients showed a non-significant trend
towards a lower score on cognitive tests during exercise than at rest. It is
concluded that moderate exercise during a gradual drop in blood glucose does
not mask hypoglycaemic responses in patients with IDDM. Diabetes &
Metabolism, 1988, 24, 131-136.
Key-words : cognitive function, counterregulation, exercise, hypoglycaemia,
insulin-dependent diabetes mellitus.
(1) Departamentos de Medicina, (2) Farmacologia Clnica e
(3) Qumica Clnica, Hospital Universitrio de Tromsf, Norue-
ga, (4) Laboratrio de Hormnios, Hospital Universitrio Aker,
Oslo, Noruega.
204 I. Nermoen et al.
A
liberao de hormnios contrarreguladores em
resposta reduo da glicemia no depende ape-
nas do nvel de glicose. Sexo [1], grau de con-
trole glicmico [2], nvel circulante de insulina
[3], e hipoglicemias anteriores [4, 5] influenci-
am tanto o limiar de glicose em que os hormnios so libe-
rados quanto a percepo dos sintomas. Alm disso, de-
monstrou-se recentemente, em pacientes com diabetes
mellitus insulino-dependente (DMID), que os sintomas
hipoglicmicos e as respostas do hormnio contrarregula-
dor [7] so mais pronunciados quando o paciente est em
p do que quando em repouso.
Muito pouca informao est disponvel com relao tada ao nvel desejado. Durante os primeiros 40 minutos, a
influncia do exerccio sobre as respostas hipoglicmicas.
provvel que os sintomas hipoglicmicos tenham sido
ignorados devido a uma semelhana com as reaes fisio-
lgicas ao exerccio. Assim, a finalidade deste estudo foi
usar uma tcnica de clampeamento de glicose para com-
parar as reaes a uma hipoglicemia gradualmente induzi-
da durante repouso e exerccio moderado.
MATERIAIS E MTODOS
Pacientes - Dez pacientes (9 do sexo masculino, 1 do fe-
minino; mdia das idades 29,5 8,2 anos) com DMID (du-
rao mdia 9,8 5,7 anos, HbA1c 8,5 1,3, ndice de comeavam a andar 30 minutos antes do tempo 0. A estei-
massa corporal 24,3 3,1 kg/m2) foram includos no estu-
do. Nenhum deles apresentava proteinria, retinopatia pro-
liferativa, sem percepo anterior de hipoglicemia ou ou-
tras doenas que no diabetes, e nenhum deles usava qual-
quer medicamento que no a insulina. Nove estavam to-
mando trs ou quatro injees dirias, antes das refeies, teste (0-90 minutos).
de insulina humana de ao rpida, e todos estavam to-
mando insulina humana de ao intermediria antes de
deitar. Um paciente estava usando uma bomba de insulina
e portanto estava sendo tratado apenas com insulina hu-
mana de ao rpida. A dose diria mdia de insulina DP
era de 75 6,3 IU. Nenhum dos pacientes apresentava
neuropatia autnoma nos testes padro conforme Ewing e
Clarke [8].
Protocolo - Os pacientes foram testados em uma esteira
eltrica com carga de trabalho crescente at exausto, a
fim de estabelecer uma freqncia cardaca mxima. An-
tes de cada dia do estudo (com um intervalo mnimo de 3
semanas), os pacientes foram internados na Unidade de
Pesquisa Clnica do Hospital Universitrio de Tromsf, du-
rante a tarde, e foram examinados quanto a qualquer epi-
sdio hipoglicmico durante os trs dias precedentes. Se
esses episdios ocorressem, ou a glicose sangnea esti-
vesse abaixo de 3 mmol/l, o estudo era adiado. Os pacien-
tes tambm eram instrudos a no ingerir lcool durante os
trs dias precedentes.
s 7 horas da noite servia-se um jantar padronizado.
Antes da refeio, administrava-se uma dose de insulina
correspondente a 60 % da quantidade usual. s 11 horas
da noite, inseria-se uma cnula endovenosa na veia do an-
tebrao para efetuar a infuso de insulina humana regular
Diabetes & Metabolism
(Actrapid, Novo Nordisk, Dinamarca) e glicose a 5 %. A
infuso de insulina durante a noite correspondia a 60 % da
dose noturna comum de insulina de ao intermediria.
Outra cnula mantida operante com uma infuso salina era
inserida no brao oposto para retirar amostras de sangue.
Durante a noite, determinava-se a glicemia de hora em hora
e, se necessrio, infundia-se glicose para manter os nveis
plasmticos entre 6 e 10 mmol/l.
s 7 horas da manh, a infuso de insulina era trocada
por uma dose constante de 2 mU x kg-1 x min-1 e uma
infuso de glicose a 24 % era iniciada. A glicemia era de-
terminada a cada 5 minutos, e a infuso de glicose era ajus-
glicemia era ajustada a 5 mmol/l e mantida neste nvel
durante outros 30 minutos antes do incio do teste (tempo
0). A glicemia era, em seguida, mantida a 5 mmol/l duran-
te 20 minutos. Nos dias de hipoglicemia, permitia-se que
ela casse gradualmente durante 60 minutos a 2 mmol/l
onde era mantida durante os ltimos 10 minutos do teste.
Nos dias de euglicemia, era mantida em 5 mmol/l durante
todo o teste.
Os pacientes eram estudados em ordem randomizada
em quatro ocasies: durante euglicemia em repouso, du-
rante euglicemia quando andando na esteira, durante hipo-
glicemia em repouso, e durante hipoglicemia quando an-
dando na esteira. Quando testados na esteira, os pacientes
ra era inclinada 1,5 % e proporcionava uma carga de traba-
lho de 3 a 5 km/h, dependendo das condies do paciente,
produzindo uma freqncia cardaca correspondente a 50
% da freqncia mxima encontrada anteriormente. A car-
ga de trabalho era mantida constante durante o perodo do
Do tempo 0 ao 90, amostras de sangue para determinar
glicose, catecolaminas e cortisol eram coletadas a cada 5
minutos. Sangue para determinar a insulina srica era co-
letado aos 15, 40, 65 e 85 minutos.
Um questionrio de sintomas, incluindo uma pergunta
sim ou no para verificar se os pacientes se sentiam
hipoglicmicos, era preenchido a cada 5 minutos, do tem-
po 0 ao 85. Testes cognitivos eram realizados aps o pre-
enchimento do questionrio de sintomas (tempo 0 e 85
minutos). Os pacientes no eram previamente informados
se o teste seria euglicmico ou hipoglicmico.
Determinaes - A glicemia foi determinada cabeceira
com um analisador da glicose (YSI 2300 STAT, Yellow
Springs, OH, Estados Unidos). A HBA1c foi analisada por
cromatografia lquida de alto desempenho (Diamat analy-
ser, Bio-Rad, Richmond, CA, Estados Unidos; faixa nor-
mal 4,0-6,5 %). As catecolaminas plasmticas [9, 10], a
insulina srica [11], e o cortisol [12], foram determinados
conforme descrito anteriormente.
Sintomas - No questionrio semiquantitativo dos sintomas,
os pacientes avaliavam 4 sintomas neuroglicopnicos (ton-
tura, viso obscurecida, dificuldade para pensar, sensao
de desmaio) e quatro sintomas autnomos (sudorese, tre-
mor, palpitaes, sensao de nervosismo) em uma escala
Vol. 02, n 4, 1998 EXERCCIO E HIPOGLICEMIA 205

de 1 (nenhum) a 6 (grave). Um escore total foi obtido tanto

para os sintomas neuroglicopnicos quanto autnomos e 6

mmol / l
esses escores foram tambm combinados para dar um es-
4 Glicose
core total para os sintomas.
Os seguintes testes cognitivos padro foram adminis- 2
trados: memria verbal, forward e backward digital span,
fluncia verbal e um subteste com palavras e cores [13]. Adrenalina
4

nmol / l
Anlises estatsticas - Os limiares hipoglicmicos para os 2
hormnios (exceto cortisol; ver Resultados) e os sintomas
foram os nveis plasmticos de glicose em que as respos- 0
tas estavam mais que 2 DP acima do nvel basal (tempo 0- 6 Noradrenalina
20) e continuavam a aumentar.

nmol / l
O aumento para os hormnios era definido como a dife- 4
rena entre o valor mais elevado ao trmino do clampea- 2
mento menos o nvel basal mdio. Os resultados de cada
0
teste cognitivo eram transformados em escores z sem uni-
dade (o valor individual menos o valor mdio dividido pelo 600 Cortisol

nmol / l
desvio padro da mdia do grupo). As alteraes dos valo-
res iniciais na soma de todos os escores z eram usadas para 400
a anlise estatstica.
Um teste rank de dois lados de Wilcoxon foi usado para 200
16
comparar diferenas nos limiares da glicose e elevaes Sintomas neuroglicopnicos
hormonais e sintomticas. A anlise da varincia da medi-
escore

12
da repetida bicaudal foi usada para comparar os nveis dos
8
hormnios no decorrer do tempo e os escores dos testes
cognitivos. 4
Valores de p abaixo de 0,05 foram considerados estatis- 12 Sintomas neurognicos
ticamente significantes. Os resultados so a mdia DP, a
escore

menos que indicado de outra forma. 8

RESULTADOS
30 Total dos sintomas
escore

HbA1c no primeiro e no ltimo dia do teste foi 8,5 0,5 20

e 8,3 0,4, respectivamente.
A glicemia permaneceu estvel durante os dois dias de 10
euglicemia e diminuiu de forma semelhante nos dois dias
de hipoglicemia (Fig. 1).) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
A freqncia do pulso dos pacientes durante o trabalho Tempo (minutos)
na esteira foi de aproximadamente 30 batimentos/minuto,
mais elevada do que quando eram examinados na cama.
Como era de se esperar, houve um aumento na freqncia FIG. 1. Concentraes mdias DPM de glicose plasmtica, adrenali-
na, noradrenalina e cortisol; e escores neuroglicopnico, neurognico e
do pulso ao trmino do estudo durante hipoglicemia (da- total dos sintomas durante clampeamento euglicmico e hipoglicmico.
dos no apresentados). Euglicemia: na cama; durante exerccio. Hipoglicemia: na
Os nveis de insulina srica apresentaram-se semelhan- cama; durante exerccio.
tes e estveis em todos os quatro dias (Tabela I).

HORMNIOS
Euglicemia - Os nveis de adrenalina permaneceram es-
tveis durante euglicemia quando os pacientes estavam
em repouso ou andando na esteira (Fig. 1). Os nveis de
noradrenalina estiveram significantemente mais elevados
durante todos os testes quando os pacientes estavam rea-
lizando exerccio do que quando estavam em repouso (p
< 0,005) (Fig. 1). Os nveis sricos para o cortisol dimi-
nuram gradualmente e similarmente em ambos os dias
(Fig. 1).
Hipoglicemia
Adrenalina - Limiares podem ser atribudos a todos os 10
pacientes durante exerccio e em repouso. A liberao de
adrenalina ocorreu em um nvel de glicemia significati-
vamente mais elevado durante exerccio do que quando
os pacientes estavam em repouso (2,7 0,2 vs 2,1 0,2
mmol/l, p < 0,05) (Fig. 1).
Noradrenalina - Limiares foram determinados para todos
os 10 pacientes durante exerccio e para 6 pacientes em
repouso. Embora por razes estatsticas o limiar fosse con-
206 I. Nermoen et al.
siderado como sendo o nvel mais baixo de glicemia deter-
minado ao trmino do clampeamento para os quatro paci-
entes que no preenchiam aos critrios comuns, o limiar
de noradrenalina foi considerado em um nvel de glicemia
significativamente mais elevado durante exerccio, 2,7
0,2 vs 2,0 0,1 mmol/l, p< 0,01 (Fig. 1).
Cortisol - A definio dada em Materiais e Mtodos pro-
porcionou limiares para a liberao de cortisol para cinco
pacientes no dia do exerccio e dois pacientes no dia do
repouso. Entretanto, devido tendncia para uma queda
gradual durante teste euglicmico, esta definio de limiar
no foi adequada. Se o limiar for definido como o nvel de
glicose plasmtica em que a queda gradual se alterou para
um aumento gradual e contnuo, os limiares poderiam ser
atribudos a nove pacientes em ambos os dias. Se esta de-
finio for aplicada e corrigida como para a noradrenali-
na, a liberao de cortisol srico pode ser considerada como
tendo ocorrido em um nvel de glicemia significativamen-
te mais elevado durante exerccio do que em repouso: 2,4
0,1 vs 2,1 0,2 mmol/l, p < 0,05 (Fig. 1).
Aumentos hormonais - O aumento dos nveis basais para
adrenalina e noradrenalina foi significativamente mais ele-
vado quando os pacientes estavam realizando exerccio do
que em repouso: 3,47 0,72 vs 2,49 0,61 nmol/l (p <
0,05) para a adrenalina e 2,77 0,91 vs 0,78 0,22 nmol/
l (p < 0,05) para a noradrenalina. O cortisol mostrou a
mesma tendncia, com 109 65 vs 12 40 nmol/l
(p < 0,8).
SINTOMAS
Euglicemia - Durante euglicemia, os escores dos sinto-
mas permaneceram estveis durante todo o teste (Fig. 1).
Hipoglicemia
Sintomas neuroglicopnicos - Limiares foram encontrados
para todos os pacientes no dia do exerccio, mas somente
para quatro pacientes testados em repouso. Se a mesma apro-
ximao que para a noradrenalina for usada, o limiar pode
ser colocado em um nvel de glicose plasmtica significan-
temente mais elevado durante exerccio do que em repouso:
2,63 0,20 vs 2,06 0,20 mmol/l, p < 0,05 (Fig. 1).
Sintomas autnomos - Os limiares foram atingidos em to-
dos os pacientes testados na cama, e em oito durante exer-
ccio. Usando a mesma aproximao que para a noradre-
nalina, os limiares estiveram em um nvel glicmico de
TABELA I. Insulina srica em pmol/l a cada dia do estudo (mdia DP).
Tempo (min) 15
Euglicemia em repouso 940 96
Hipoglicemia em repouso 900 88
Euglicemia durante exerccio 1064 161
Hipoglicemia durante exerccio 948 136
Diabetes & Metabolism
2,87 0,41 mmol/l durante exerccio e 2,27 0,30 quando
em repouso, p < 0,08 (Fig. 1).
Quando sintomas individuais foram considerados, ne-
nhuma diferena significante foi encontrada entre os dois
dias do teste para qualquer deles, inclusive sudorese
(p < 0,3) e palpitaes (p < 0,7). Entretanto, houve uma
tendncia geral para todos ocorrerem mais cedo durante
exerccio.
Escore total dos sintomas - Quando todos os sintomas fo-
ram combinados, limiares hipoglicmicos foram encontra-
dos em nove pacientes em ambos os dias do teste. Quando
em repouso, um paciente apresentou um aumento gradual
no escore total desde o incio do teste, e um limiar no
pde ser atribudo. Se este paciente fosse excludo, o limi-
ar estaria em um nvel glicmico de 2,72 0,21 mmol/l
durante exerccio e em 2,22 0,30 durante repouso
(p < 0,07).
Sensao de hipoglicemia - Para a pergunta sim ou no
sobre se estavam se sentindo hipoglicmicos, seis pacien-
tes responderam sim ao trmino do clampeamento em
exerccio e sete ao trmino do clampeamento em repouso.
Para os cinco pacientes que responderam sim em ambos
os dias, o nvel de glicemia correspondente foi 2,68 0,17
mmol/l no dia do exerccio e 2,48 0,31 no dia do repouso
(p < 0,6).
FUNO COGNITIVA
Os dados brutos com os escores z mdios para cada tes-
te cognitivo nas oito ocasies-teste so apresentados na
Tabela II. Os desempenhos em testes cognitivos foram se-
melhantes nas quatro ocasies no incio assim como ao
trmino do clampeamento euglicmico. No houve dife-
renas significantes entre os escores z no teste individual
ou total obtidos durante hipoglicemia na esteira versus hi-
poglicemia em repouso, embora houvesse uma tendncia
para melhor desempenho durante o teste em repouso (p <
0,1). Como seria de se esperar, os escores durante hipogli-
cemia foram significativamente mais baixos em compara-
o com os valores basais (p < 0,005) (Tabela III).
DISCUSSO
Este estudo demonstrou que a liberao dos hormnios
contrarreguladores (adrenalina, noradrenalina e cortisol),
assim como sintomas hipoglicmicos ocorreram em um
40 65 80
948 111 991 126 883 71
927 84 945 76 880 70
1023 126 955 87 910 82
1065 134 1044 118 1030 68
Vol. 02, n 4, 1998 EXERCCIO E HIPOGLICEMIA 207

TABELA II. Escores para cada teste cognitivo no incio (B) e ao trmino (E) de cada clampeamento (mdia SEM).

Euglicemia Euglicemia p Hipoglicemia Hipoglicemia p

na cama durante exerccio na cama durante exerccio
Memria verbal B 3,1 0,3 3,1 0,4 1,000 2,7 0,5 2,4 0,5 0,434
E 2,5 0,3 2,6 0,4 0,678 2,1 0,3 0,9 0,4 0,024
Forward span B 6,6 0,3 6,4 0,5 0,662 6,4 0,2 5,8 0,5 0,140
E 7,1 0,5 6,1 0,4 0,052 6,0 0,3 5,1 0,4 0,010
Backward span B 4,4 0,5 3,4 0,4 0,052 3,9 0,5 3,9 0,4 1,000
E 4,5 0,6 3,9 0,4 0,279 3,3 0,3 3,2 0,3 0,758
Fluncia verbal B 9,6 1,8 10,3 1,6 0,638 12,3 1,8 11,0 1,2 0,270
E 11,0 1,5 10,7 1,7 0,803 8,4 1,7 8,8 1,6 0,702
Subteste com cores B 67,1 4,7 63,3 6,2 0,307 66,2 4,5 56,9 3,4 0,050
E 67,0 3,5 65,9 5,8 0,123 84,8 4,6 45,8 5,5 0,545
Subteste com palavras B 89,9 4,3 88,2 4,3 0,423 84,8 4,6 74,1 5,6 0,016
E 86,3 3,5 89,6 3,7 0,785 66,9 4,9 63,3 7,2 0,657

TABELA III. Soma dos escores z, no incio (B) e ao trmino (E) do clampeamento, mdia DP.

Euglicemia Euglicemia p Hipoglicemia Hipoglicemia p

na cama durante exerccio na cama durante exerccio
Escores Z B 3,4 1,4 2,3 1,2 0,14 2,8 1,0 2,3 1,2 0,54
E 3,5 1,4 2,4 1,3 0,33 1,3 1,3 3,2 1,2 0,09
p 0,880 0,880 0,005 0,005

nvel glicmico mais elevado quando os pacientes esta-
vam fazendo exerccio moderado do que quando estavam
em repouso. O estudo foi realizado em pacientes com
DMID, portanto os resultados dizem respeito apenas a este
grupo.
A definio dos limiares hipoglicmicos, como nvel
de glicose plasmtica em que as respostas estavam 2 DP
acima do nvel basal, foi a usada na maioria dos estudos
[13, 14]. Com esta definio, limiares para sintomas e hor-
mnios so geralmente encontrados, desde que a glicemia
se reduza o suficiente. Entretanto, em nosso estudo, a di-
minuio gradual na glicemia, atingindo um nvel final de
2 mmol/l durante os ltimos 10 minutos, no foi um est-
mulo suficientemente forte em todos os pacientes. Para
permitir comparao estatstica entre os dois dias nesses
casos, consideramos como limiar o nvel glicmico mais
baixo. Para a noradrenalina e os sintomas neuroglicopni-
cos, faltavam limiares apenas para o dia do teste em re-
pouso. O procedimento acima resultou em um limiar na
glicemia mais elevado neste dia, e assim uma subestimati-
va da diferena entre os dois dias teste. Apesar disto, os
limiares durante exerccio estiveram em um nvel de gli-
cose significantemente mais elevado.
Para o cortisol, a tendncia para um nvel decrescente
durante euglicemia era esperada, refletindo o clssico rit-
mo circadiano deste glicocorticide. Isto claramente tor-
nou elevado demais o critrio de limiar de um aumento de
2 DP acima do nvel basal. Entretanto, o padro de uma
diminuio inicial seguida por um aumento gradual du-
rante hipoglicemia pode ser encontrado em quase todos os
pacientes. Acreditamos que para o cortisol, este ponto de
viragem reflete o limiar hipoglicmico mais exatamente
do que aquele fornecido por um aumento acima de um va-
lor fixo.
Assim, apesar das correes e dos ajustes, achamos que
os limiares relatados por ns refletem verdadeiras diferen-
as entre as respostas durante exerccio e repouso.
A razo dessas diferenas poderia ser a adio de est-
mulos. O exerccio por si s induziu um aumento na nora-
drenalina, e plausvel que as clulas j estimuladas de
noradrenalina fossem mais facilmente desencadeadas por
uma reduo na glicemia. Para a adrenalina e o cortisol, os
nveis durante exerccio foram apenas marginalmente mais
elevados do que em repouso. Entretanto, o mesmo racioc-
nio que para a noradrenalina poderia ser aplicado. Se o
exerccio tiver um efeito de impulso sobre as clulas pro-
dutoras de adrenalina e cortisol, a adio de outro estmu-
lo poderia induzir uma liberao em um nvel glicmico
mais elevado.
Os sintomas, da mesma forma que os hormnios, esti-
veram associados a um nvel glicmico mais elevado du-
rante exerccio, o que difcil de explicar, particularmente
no caso dos sintomas neuroglicopnicos, em que foram
observadas as diferenas mais pronunciadas entre os dois
dias do teste. Inversamente, a ocorrncia de sintomas au-
tnomos pode ter sido, pelo menos parcialmente, secun-
dria liberao mais precoce e mais elevada das cateco-
laminas.
Infelizmente, no coletamos dados sobre as concentra-
es de lactato, que poderiam ter sido um importante fator
208 I. Nermoen et al.
durante exerccio, pois um aumento de lactato poderia te-
oricamente ter servido como um substituto para a glicose
no crebro durante hipoglicemia [15].
De um ponto de vista clnico, o ponto importante no ,
naturalmente, atribuir escores aos sintomas hipoglicmi-
cos, e sim a interpretao dos sintomas como hipoglice-
mia. Nenhum de nossos pacientes teve percepo anterior
da hipoglicemia, mas apesar de um nvel glicmico to
baixo quanto 2,0 mmol/l e um escore crescente de sinto-
mas, quatro pacientes no dia do exerccio e trs quando em
repouso responderam no pergunta de se sentiam hi-
poglicmicos. Entretanto, sentir-se hipoglicmico para
muitos diabticos no apenas uma questo de sim ou
no e a negao da hipoglicemia no questionrio no
necessariamente uma indicao de falta de percepo. As-
sim, podemos presumir, como Hirsch et al. [6], que o es-
core mais elevado dos sintomas foi equiparado maior
percepo da hipoglicemia, levando s aes necessrias 6 Hirsh IB, Heller SR, Cryer PE. Increased symptoms of hypoglyce-
para evitar uma reduo adicional na glicemia.
Os desempenhos em testes cognitivos durante hipogli-
cemia no foram estatisticamente diferentes em repouso e
durante exerccio, embora houvesse uma clara tendncia
para melhor desempenho durante hipoglicemia em repou-
so. Se levarmos em considerao a liberao precoce dos
hormnios contrarreguladores e a ocorrncia de sintomas
durante exerccio, razovel supor que a sensao de hi-
poglicemia era mais pronunciada durante exerccio e, con-
seqentemente, tambm levou a uma reduo na funo
cerebral.
Em dois estudos anteriores [6, 7] demonstrou-se que os
sintomas hipoglicmicos eram mais pronunciados quando
os pacientes estavam em p do que quando estavam deita-
dos. A diferena que observamos em nosso estudo entre
exerccio e repouso na cama pode, portanto, ser pelo me-
nos parcialmente atribuda postura. Para demonstrar o
efeito do exerccio por si s, necessitaramos um estudo-
controle na posio ereta. Entretanto, levantamos a hip-
tese que poderia haver um efeito mascarador sobre as rea-
es hipoglicmicas durante exerccio, embora no fosse
suficientemente grande para anular o efeito da postura.
A carga de trabalho aplicada em nosso estudo foi mo-
derada, com uma freqncia cardaca mdia durante exer-
ccio de aproximadamente cem batimentos por minuto.
Alm disso, nenhum dos pacientes, entre os quais apenas
um se exercitava regularmente, ficou exausto. Com ativi-
dade fsica mais vigorosa, pode ser mais difcil distinguir
sintomas hipoglicmicos. Esta situao obviamente exige
mais estudos.
Diabetes & Metabolism
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Medicina Prtica
DEVE SE TENTAR INDUZIR A REMISSO QUANDO
DA MANIFESTAO DO DIABETES TIPO 1?
B. CANIVET, V. RECCHI, B. KEZACHIAN
A
induo da remisso quando da manifesta-
o do diabetes tipo 1 foi relacionada, no fi-
nal da dcada de 70, ao aperfeioamento dos
mtodos de otimizao da insulinoterapia
(pncreas artificial, bombas) e mecanismos do
controle metablico (autocontrole da glicemia, dosagem
do HbA1c, do peptdeo C). Tornou-se possvel preservar,
em uma proporo no desprezvel de casos, uma secre-
o residual de insulina quando das primeiras manifesta-
es do diabetes tipo 1; isto era tanto mais provvel quan-
to mais precoce fosse o diagnstico e o tratamento. Uma
grande esperana surgiu com a convico que os tratamen-
tos imuno-moduladores se seguiriam remisso inicial dos
sintomas, e transformaria desta forma o diabetes tipo 1 em
um diabetes no necessitando de insulina, ou no mnimo,
em um diabetes insulino-dependente estvel e de fcil equi-
lbrio, por haver uma manuteno definitiva de uma secre-
o de insulina residual. Esta esperana se esvaiu um pou-
co nos fins dos anos 90.
Propomos rever os principais dados recolhidos, no in-
cio da dcada de 80, sobre a remisso pela insulinoterapia,
assim como experincias realizadas posteriormente com
tratamentos coadjuvantes (para manter esta secreo de
insulina). Finalmente apresentaremos um quadro da situa-
o atual do tratamento inicial do diabetes tipo 1, feito com
base numa pesquisa que realizamos na primavera de 1997
junto aos servios de diabetologia adulta dos hospitais
universitrios franceses.
: B Canivet, Service de Diabtologie Endocrinologie
Mtabolisme, CHU de Nice, Hpital Pasteur, BP 69, 06002 Nice
cedex 1, France
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 209-212
REMISSO INDUZIDA POR
INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA
A noo da remisso da insulino-dependncia foi des-
crita pouco aps o incio da utilizao da insulina no trata-
mento do diabetes. Esta remisso espontnea total (tra-
tamento apenas por regime) era um fenmeno raro (menos
de 3 % dos casos) antes da era dos protocolos de pesquisa
direcionados remisso por insulinoterapia intensificada
[1].
Tcnicas Os protocolos da remisso foram amplamente
desenvolvidos no fim dos anos 70, principalmente na Frana
pelas equipes de Montpellier, Marselha, Estrasburgo e ou-
tros. Os mtodos utilizados compreendiam a insulinotera-
pia intravenosa dependendo do nvel de glicemia (Biosta-
tor) intermitente ou continuada, ou insulinoterapia no
dependente, com administrao de insulina por seringa
automtica em ala aberta (dbito adaptado em funo da
glicemia capilar) e com insulinoterapia subcutnea inten-
sificada (principalmente por bombas externas). A durao
da insulinoterapia intensificada variava de 4 a 5 dias at 3
semanas ou mais, mas o mais freqentemente de 6 a 10
dias.
Resultados - Embora o fenmeno remisso por insulino-
terapia inicial intensificada esteja sujeito a dvidas, a sua
quantificao no foi validada de maneira muito rigorosa,
em parte provavelmente por falta de definio unnime de
remisso. Fala-se de remisso parcial quando as doses de
insulina necessrias ao incio da manobra so baixas, mas
diversos limites foram especificados (< 0.25, < 0.3, ou <
0.5 U/kg de peso). Uma definio mais fcil a ser explora-
da aquela da remisso da insulino-dependncia, desde
que se opte por um teste sistemtico do tratamento por anti-
diabticos orais e que se tenha critrios metablicos que
permitam aceitar ou no o resultado obtido com os medi-
210 B. Canivet et al.
camentos (critrios variveis na literatura).
A maioria dos trabalhos se contentou em contabilizar
as taxas de remisso induzida [1-3]. Estes estudos demons-
traram que 50 a 70 % dos diabticos do tipo 1 podem ser
colocados em remisso insulino-dependncia por insuli-
noterapia inicial intensificada. A remisso durou 1 ano [1,
2] ou menos [3], raramente mais [4]. Um trabalho no m-
bito peditrico comparou dois grupos de crianas tratadas
de maneira idntica, exceto na fase inicial na qual foi, ou
no, feita uma insulinoterapia intensificada. Este estudo,
cuja finalidade no era pesquisar a remisso da insulino-
dependncia, permitiu demonstrar que a insulinoterapia
inicial intensificada manteve uma secreo de insulina re-
sidual e melhor grau de controle metablico apesar de do-
ses mnimas de insulina exgena, pelo menos por um ano
[5].
O aspecto psicolgico da remisso s foi pouco estuda-
do: o grupo de Nancy ressaltou uma viso muito positiva
por parte dos pacientes em remisso que adquiriram uma
esperana que o diabetes desapareceria e em conseqn-
cia, o risco da desiluso ao fim da remisso, apesar da in-
formao ter sido dada inicialmente aos pacientes [7].
Critrios prognsticos da remisso Tendo em vista a
falta de validao dos seus procedimentos por grupos con-
troles, as equipes analisaram suas sries para tentar identi-
ficar os caracteres prognsticos da remisso quando da
ecloso do diabetes tipo 1.
Aps o reviso, parece que os elementos de prognsti-
co mais admitidos so clnicos: o carter recente dos sin-
tomas (< 2 ou 3 meses), a pequena perda de peso e a idade
avanada (> 20 anos para um diabetes tipo 1) so os fato-
res associados remisso, mais do que a taxa de peptdeo
C ou a anlise das necessidades de insulina na fase inicial
[1, 3, 4, 5]. O valor prognstico dos parmetros imunol-
gicos controverso [1, 6].
TENTATIVA DE TRATAMENTOS DE
COADJUVANTES
Um grande nmero de agentes que podem se opor
destruio progressiva das clulas -insulares residuais fo-
ram testados na manifestao inicial de diabetes tipo 1 [8].
Estas experincias avaliaram imunosupressores no espe-
cficos, anti-inflamatrios, protetores anti-oxidantes, imu-
no-moduladores no especficos e, mais recentemente imu-
nosupressores semi-especficos[8].
Estes trabalhos mais freqentemente relataram resulta-
dos em amostras de pequeno tamanho. Os aspectos pes-
quisados so por vezes a interrupo da insulinoterapia ou
a melhora metablica mas, alm disso, s tratam da esti-
mativa de secreo da insulina (peptdeo C). Desta forma,
os trabalhos reportam melhor preservao do peptdeo C,
durante um determinado perodo sem que nenhuma conse-
qncia fosse observada, nem sobre os critrios de equil-
brio, nem sobre as doses de insulina exgena, o que limita
a importncia destes resultados.
A maioria destes protocolos no foi associada a proto-
Diabetes & Metabolism
colos de insulinoterapia intensificada, conforme mencio-
nado no pargrafo precedente. Isto pode ser prejudicial
demonstrao da eficcia dos agentes testados: o efeito
protetor (ou no) de um agente sobre a secreo de insuli-
na residual poderia ser to mais perceptvel quanto maior
sua amplitude.
Seria fora de propsito passar em revista experincias
realizadas no estgio inicial do diabetes tipo 1 e referimos
o leitor reviso de 1993 [8], que ainda atual em 1997,
com exceo de algumas nuanas. Citaremos drogas que
deram lugar a experincias mltiplas ou multicntricas:
azatioprina, ciclosporina, nicotinamide e recentes tentati-
vas com BCG.
Azatioprina Os grupos de Melbourne na Austrlia e Gai-
nesville nos Estados Unidos demonstraram a preservao
da secreo de insulina, e uma proporo maior de inter-
rupes na insulinoterapia em crianas tratadas com azati-
oprina isoladamente ou associada a uma breve terapia ini-
cial de corticoide [10]. O grupo australiano no pode con-
firmar estes resultados numa segunda experincia. Final-
mente, o risco hematolgico do medicamento limita suas
perspectivas.
Ciclosporina Por causa de suas propriedades T-linfosu-
pressivas, a ciclosporina foi testada na manifestao do
diabetes em vrias experincias, particularmente na Fran-
a [11, 12]. Na experincia francesa [11], assim como nas
experincias realizadas no Canada e na Flrida [in ref.8],
a ciclosporina A, em doses de 5 a 10 mg/kg/dia, se mos-
trou eficaz para aumentar e prolongar as taxas de remisso
no incio do diabetes. Este efeito benfico no se mantm
quando a droga suspensa. Os riscos de nefrotoxicidade,
particularmente temida em doenas como o diabetes, mo-
derou o entusiasmo em relao a este medicamente que,
entretanto, o nico que mostrou alguma eficcia contra
placebo em diversas experincias. As esperanas foram
ainda mais diminudas quando o grupo de Saint-Vincent-
de-Paul constatou que a eficcia diminui com o tempo,
mesmo quando o medicamento mantido.
Nicotinamide - Existem bastante experincias abertas re-
ferentes utilizao da nicotinamide no incio do diabetes
tipo 1, particularmente na Frana, pelo grupo de Marsel-
ha, mas tambm experincias aleatrias contra placebo.
Uma meta-anlise destas experincias foi recentemente
realizada por Pozzilli [13]; nesta verificou-se que o trata-
mento com nicotinamide preserva a secreo de insulina
residual, a julgar pelas taxas de peptdeo C, mas no se
identificam conseqncias em termos de controle glicmi-
co ou das necessidades exgenas de insulina. Os efeitos
secundrios so benignos nas doses que foram utilizadas
[13].
Bacilo de Calmette e Guerin As constataes descritas
por Shehadeh et col. [14] mencionando 65 % de remisso
contra 7 % com uma simples e nica injeo de BCG na
ecloso do diabetes, no puderam ser reproduzidas por
outros autores [15].
Vol. 02, n 4, 1998
EXEMPLO DE FRANA
Aps o entusiasmo dos anos 80, um certo grau de ceticis-
mo se instalou no esprito dos terapeutas indutores da remis-
so. Desejou-se medir esse estado de esprito por meio de
uma pesquisa junto aos servios de diabetologia adulta dos
hospitais universitrios franceses. Um questionrio referente
ao tratamento inicial do diabetes tipo 1 foi endereado a 57
servios e obtivemos um retorno de 40 desses, ou seja uma
taxa de resposta de 70 % que cobre o total da Frana.
Modalidade de insulinoterapia inicial Embora o proce-
dimento do tratamento inicial de um diabetes tipo 1 s fos-
se registrado por escrito em 38 %, a grande maioria (79 %)
dos centros praticam a insulinoterapia intensificada na eclo-
so do diabetes, 50 % dos servios utilizam exclusivamen-
te a via endovenosa na metade dos casos e por uma bomba
de injeo subcutnea na outra metade. A segunda metade
dos servios utiliza de incio a via subcutnea (30 % por
meio de bomba, 20 % por meio de injeo). Qualquer que
seja a via, a durao da insulinoterapia intensificada varia
entre 3 a 90 dias. Quando realizada somente intra-mu-
ros, ela dura em mdia apenas 7 dias (extremos 3 a 20). A
durao mdia de hospitalizao em um diabetes tipo 1 cialmente, quanto a manuteno ou no do tratamento oral,
recentemente eclodido de 9,6 dias.
Pesquisas de remisso Inicialmente, uma questo em
relao ao balano inicial: a grande maioridade dos servi-
os (84 %) faz uma avaliao considerando a nosografia
(classificao HLA, mais freqentemente anticorpos anti-
ilhotas) o que deixa poucas chances para incluir o diabetes
no tipo 1 nestes tratamentos. Ser que os servios tes-
tam de forma sistemtica a insulino-independncia? Em
termos de insulinoterapia intensificada inicial, 32 % dos
centros interrompem a insulina sistematicamente, 48 %
instauram sistematicamente a insulinoterapia definitiva e
20 % no tomaram nenhuma atitude sistemtica e tratam
caso a caso, 42 % dos servios pensam ter bons critrios
de prognstico da resposta ao tratamento oral. 48 % dos
centros (somente) tm critrios definidos para aceitar ou
no o equilbrio com anti-diabticos orais: incidentemen-
te, praticamente no h duas vezes a mesma resposta! 38
% dos centros avaliaram a taxa de remisso que varia entre
6 a 75 % (em mdia 26 %) dos seus diabticos recente-
mente diagnosticados.
Apreciao subjetiva A ltima pergunta subjetiva teve
como resposta em 59 % dos centros que a remisso (no
sentido de remisso de insulino-dependncia) seria mais
til no sentido psicolgico (86 %), educativo (47 %), fisi-
opatolgico (43 %). Os 41 % que acreditam que a remis-
so seja intil referem-se as razes psicolgicas (60 %),
educativas (46 %) e fisiopatolgicas (33 %).
COMENTRIOS
A pesquisa feita junto aos servios de diabetologia dos
hospitais mostra, honestamente, mais falhas metodolgi-
REMISSO INICIAL DO DIABETES TIPO 1 211
cas do que esperanas perdidas no tratamento inicial do
diabetes tipo 1. O conjunto revisto da literatura-pesquisa
nos sugere alguns comentrios:
A remisso da insulino-dependncia provavelmente
no um objetivo em si: ela testemunha de forma patente
que a conservao da secreo residual de insulina consti-
tui o verdadeiro objetivo. A correlao secreo de insuli-
na residual/bom controle metablico foi estabelecido h
aproximadamente 20 anos [16].
Os mtodos de insulinoterapia inicial intensificada
so difundidos. Ficamos espantados com as pequenas ta-
xas (26 %) de diabticos em remisso da insulino-depen-
dncia na pesquisa, quando se sabe que superior a 70 %
em Montpellier, entre 60 e 70 % em Marselha e Estrasbur-
go, 57 % em Nice. Foi sugerido que a normoglicemia ini-
cial melhora a evoluo para remisso [1, 4, 5].
Os objetivos do controle durante o perodo de re-
misso, qualquer que seja a escolha teraputica, a fortiori
os anti-diabticos orais, devem ser harmonizados. Porque
no se inspirar nas lies do DCCT [17] que nos conven-
ceram bastante que uma taxa de hemoglobina glicosilada
A1c inferior a 7 % era um objetivo razovel neste tipo de
diabetes? Os limites glicmicos, que permitam decidir, ini-
so mais difceis de determinar. Alguns se baseiam na de-
finio do termo remisso, que supe que doena inicial
inaparente exige cifras glicmicas inferiores aos critrios
diagnsticos O.M.S. (glicemia em jejum < 1,4 g/l, pos-
prandial < 2g/l) o que tem o mrito da simplicidade. Ou-
tros aplicam valores mais rgidos (1,2 ou 1,3 em jejum, 1,6
a 1,8 em posprandial);
Os anti-diabticos orais, em particular as sulfoni-
lurias, so incuos nesta situao? No h resposta cien-
tfica a esta pergunta. Os defensores de sua utilizao anun-
ciaram que a anlise retrospectiva dos diabticos que to-
maram ou no anti-diabticos orais na fase inicial no
mostrou qualquer diferena. Existe, entretanto uma falha
neste raciocnio, pois os pacientes que responderam a um
tratamento oral inicial so, por definio, aqueles que ti-
veram a melhor secreo residual e desta maneira, consti-
turam um grupo favorecido comparado com os outros.
Um outro argumento, totalmente indireto, a observao
que a durao da secreo residual de insulina endgena
exatamente idntica (5 a 6 anos aps a ecloso) nas sries
de diabticos que emanam de centros que utilizam os anti-
diabticos orais [18] ou no [19], durante o perodo de re-
misso:
A utilidade da teraputica direcionada para a re-
misso pouco estudada na literatura. Em nosso levanta-
mento nota-se que defensores e opositores da adminis-
trao de anti-diabticos orais apresentam as mesmas jus-
tificativa para suas posies. , intuitivamente, aceitvel
(embora no demonstrado cientificamente) que a neces-
sidade mais tardia da administrao da insulina facilite a
aceitao da doena e a aprendizagem progressiva das
noes educativas. Entretanto, existe o perigo ressaltado
pela equipe de Nancy [7] da falsa esperana do paciente
que risca por vezes, se agarrar perigosamente a um tra-
tamento oral;
212 B. Canivet et al.
Finalmente, deve-se continuar a procurar induzir as
remisses iniciais? Nossa resposta, embora com discretas
ressalvas, resolutamente afirmativa por diversas razes:
- necessrio manter a esperana de uma terapia co-
adjuvante eficaz. Esta eficcia s poder ser estabelecida
se ela se apoiar numa situao bem esquematizada e anali-
sada.
- no se pode esquecer que a histria da medicina
possui exemplos de doenas que foram curadas pelo pro-
longamento progressivo de sua remisso.
- tambm deve se ter em mente que a preveno num
estgio precoce da doena atrai mais facilmente nossa aten-
o e nossos esforos atuais de pesquisa [20], ela requer a
priori uma pesquisa cuja factibilidade, financeira princi-
palmente, est longe de ser assegurada; esta preveno s
pode ser aplicada, na melhor das hipteses, em certa parte
da populao (diabticos aparentes ou doentes auto-imu-
nes). Ficariam no mnimo 70 % de diabticos do tipo 1
que chegariam aos nossos servios com uma ecloso sin-
tomtica, mesmo discreta, pacientes para os quais deve-
mos continuar a procurar a melhor via inicial para seu tra-
tamento.
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20 Slover RH, Eisenbarth GS. Prevention of type 1 diabetes and re-
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1997, 18, 241-258.

Medicina Prtica
HIPOGLICEMIA REPETIDA PODE SER
PREJUDICIAL S FUNES COGNITIVAS
NO PACIENTE DIABTICO
J.L. SELAM
O
risco de hipoglicemia constitui o maior proble-
ma e o fator limitante de toda ou qualquer in-
sulinoterapia otimizada, e o risco cognitivo a
conseqncia potencial a mais preocupante das
hipoglicemias profundas e/ou repetidas [2]
portanto este assunto atual e de extrema importncia.
No se falar neste trabalho do risco freqente de se-
qelas cerebrais aps coma hipoglicmico profundo ( 0,2
g/l) e sobretudo prolongado (> 2h) possvel a qualquer idade
mais sobretudo nas idades extremas. Trata-se de casos iso-
lados bem reais [3] mais felizmente rarssimos sobre os
quais no necessrio epilogar.
Este artigo trata de duas outras conseqncias cogniti-
vas da hipoglicemia infelizmente mais freqentes : o ris-
co controvertido da deteriorao progressiva e irrevers-
vel com encefalopatia ps-hipoglicmica crnica aps hi-
poglicemias severas repetidas, e dos distrbios cogniti-
vos agudos associando-se s modificaes dos patama-
res de percepo e da contra-regulao no decorrer das
hipoglicemias mesmo menores favorecendo assim a hi-
poglicemia severa.
O trabalho limita-se a expor os distrbios cognitivos da
hipoglicemia ainda que no resumem o impacto cerebral
da hipoglicemia [4]: na fase aguda, ansiedade combinada
com astenia profunda (sndrome tense-tiredness dos in-
gleses), frustrao, agressividade, ira, culpa, dependncia,
a longo prazo estresse, reao de resguarda na rea sexual
especialmente, isolamento social, conflitos familiares e
profissionais, distrbios do comportamento, comportamen-
tos delituosos, so tambm conseqncias possveis im-
portantes da hipoglicemia, que podem resultar, para alguns
pacientes em verdadeiras mudanas de carter com agra-
: Service de Diabtologie, Htel-Dieu, 1 place du Parvis
Notre-Dame, 75004 Paris, France, tel: (33) 1 42 34 83 88
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 213-217
vamento da introverso e dos traos neurticos nos diab-
ticos com hipoglicemia freqente. Por deteriorao cogni-
tiva entendera-se distrbios em qualidade e velocidade de
aquisio e por extenso do tratamento da informao.
HIPOGLICEMIAS SEVERAS REPETIDAS
E ENCEFALOPATIA HIPOGLICMICA
CRNICA
A sndrome clnica prxima das conseqncias do eti-
lismo crnico, da hipoxia das alturas, dos traumatismos
repetidos dos boxeadores, efeito de uma deteriorao inte-
lectual instalando-se sobre vrios anos com diminuio
progressiva do cociente intelectual, lentido de ideao, e
para alguns, distrbios auditivos infraclnicos freqentes
[5]. O substrato anatmico foi descrito por Defgaard [6]
que notou na ressonncia magntica nuclear uma atrofia
cortical sobretudo frontal em mais de 40 % dos casos e
placas de leuco-araiose mais numerosas em relao ida-
de ou tenso arterial.
Qual a realidade desta sndrome na prtica clnica ? A
pergunta deve ser considerada de maneira diferente na cri-
ana e no adulto:
Na criana diabtica A realidade desta sndrome mui-
to controvertida. Opem-se os estudos de Ryan [7] e o do
Soltesz [8] relatados com freqncia. O primeiro notou em
125 crianas diabticas insulino-dependentes que os co-
mas hipoglicmicos encontravam-se sobretudo nas crian-
as cujo diabetes tinha acontecido antes de 5 anos de idade
214 J.L. Selam
(42 % destas crianas contra 25 % das crianas com diabe-
tes mais tardio tinham tido 3 episdios de coma hipoglic-
mico) e neste mesmo subgrupo uma deteriorao modera-
da no significativa dos testes explorando a memria e a
ateno. Importante notar que este autor no encontrou
correlao entre a freqncia das hipoglicemias e a deteri-
orao cognitiva. Ao contrrio, Soltesz, confirmando nu-
merosas observaes clnicas isoladas notou que 80 % das
crianas diabticas com mais de 5 episdios de hipoglice-
mias severas tinham anomalias precisas e definitivas ele-
troencefalogrficas, contra 30 % de crianas que nunca ti-
nham tido hipoglicemias severas.
No adulto Os argumentos so ainda menos convincentes
no adulto. Claro, vrios estudos transversais retrospecti-
vos notaram uma relao entre funes cognitivas e hist-
ria prvia de hipoglicemias severas [9-11]. No entanto,
Chabriat e Grimaldi [12] no evidenciaram diferenas en-
tre pacientes com ou sem histria prvia de coma hipogli-
cmico na ressonncia magntica nuclear, na espessura
cortical e sobretudo no consumo cerebral de oxignio me-
dido por tomografia por emisso de positres; neste caso
particular importante reconhecer que o nmero de paci-
entes era baixo. Ao contrario nos dois grandes estudos pros-
pectivos Stockholm [13] EDCCT [14] onde o grupo em
tratamento intensivo tinha sido submetido durante 5 a 7
anos a numerosas hipoglicemias severas, no foi encon-
trada nenhuma deteriorao cognitiva nos testes psicom-
tricos; porem verdade que se tratava de indivduos jo-
vens com diabetes recente. Assim por exemplo no estudo
DCCT, aps 5 anos, 23 pacientes tinham agravado o resul-
tado do teste cognitivo, contra 1360 que no o tinham de-
teriorado. De forma interessante, este agravamento no se
correlacionava com a freqncia das hipoglicemias seve-
ras, 9 e 11 % dos pacientes em cada grupo tendo sido sub-
metido a pelo menos uma hipoglicemia severa por ano.
bom lembrar nesta altura que ao contrario de uma opinio
comum, as hipoglicemias severas repetidas atingiram um
grupo muito limitado de diabticos em tratamento intensi-
vo j que, se 50 % dos pacientes tm uma histria de hipo-
glicemia severa num perodo de 6 anos e meio, somente 14
% apresentaram mais de 10 hipoglicemias severas e 7 %
mais de 5 comas hipoglicmicos no total do perodo. En-
fim lamentvel que nenhum dos estudos no tenha for-
necido informaes sobre a profundidade das hipoglice-
mias severas to precisas quanto sua freqncia.
No total, bom lembrar que tanto na criana quanto no
adulto jovem, no tem argumento definitivo a favor de uma
deteriorao cognitiva progressiva crnica ligada freqn- dizado rpido, a cada meia-hora durante a hipoglicemia.
cia das hipoglicemias severas. No talvez o caso para os
indivduos mais idosos [15] e/ou os pacientes apresentan-
do hipoglicemias severas no somente freqentes como
profundas e prolongadas. Vale insistir sobre o fato que este
problema encontra-se na prtica numa frao mnima de
pacientes insulino-dependentes, mesmo em insulinotera-
pia intensificada e que portanto este risco no pode servir
de desculpa a um controle glicmico mais relaxado, e so-
mente a medidas de cautela (no isolamento, sistema de
radio relgio para acordar, etc).
Diabetes & Metabolism
HIPOGLICEMIAS (MESMO MENORES) E
DISTRBIOS COGNITIVOS AGUDOS
As hipoglicemias mesmo menores so responsveis de
distrbios cognitivos agudos durante e logo aps um epi-
sdio hipoglicmico, que acrescentam-se sndrome de
modificao dos patamares e da resposta contra-regulat-
ria por falta de adaptao cerebral para finalmente agravar
o risco de hipoglicemia severa [16-21].
Investigao A medida das funes cognitivas durante a
hipoglicemia no ainda bem padronizada [22, 23]. A for-
ma mais controlada de reproduzir a hipoglicemia sem
dvida o campo hyperglicmico-hipreinsulnico gradual,
mesmo se a hipoglicemia, pela sua progressividade e sua
lentido muito diferente de uma hipoglicemia espont-
nea acontecendo em plena atividade. Numerosos testes
psicomtricos e/ou motores foram propostos para explorar
as funes cognitivas, alguns mais ou menos especficos
de uma ou outra rea cerebral e de uma funo cognitiva
determinada [23]. A escolha entre os diferentes testes deve
levar em conta os elementos seguintes: a sensibilidade dos
testes, o patamar glicmico abaixo do qual os resultados
comeam a se deteriorar, a complexidade dos testes, a du-
rao dos testes, o fato que estes testes podem provocar
cansao, tenso, e que existe um aprendizagem que impe-
de a repetio objetiva dos testes. Assim, si alguns testes
exploram as funes complexas (teste de fluidez), a me-
mria a curto prazo, e particularmente a numrica, pode
ser avaliada pela escala de Weschler, porem este teste
pouco sensvel, deteriorando-se abaixo de uma glicemia
de 2 mmol/l. A motricidade pode ser explorada pelo fin-
gertaping se deteriorando abaixo de 2,5mmol/l. Este tes-
te consiste em apoiar o dedo sobre uma tecla um nmero
mximo de vezes durante um tempo dado. A ateno e a
vigilncia podem ser exploradas pelos trail A e B que
consiste em pedir ao paciente citar numa seqncia lgica
cifras e letras, ou o stroop-test que consiste em pedir ao
paciente para ligar cores entre elas. Como os testes anteri-
ores, a medida do tempo de reao (4 choice reaction time
ou 4RT) um teste sensvel que se deteriora a partir de 3
mmol/l, mais sobretudo mais simples e mais rpido: o pa-
ciente deve apertar um dos quatro botes correspondendo
a um dos quatro focos luminosos que ascendem aleatoria-
mente a cada meio-segundo numa tela. O tempo de latn-
cia, de 300 a 500 msec, e feita uma mdia do nmero de
erros sobre 500 ensaios. O teste dura aproximadamente 5
minutos e pode ser repetido com facilidade, aps um apren-
Afinal, o exame o mais sensvel, que se deteriora de fato a
partir de 3,5mmol/l, a medida dos potenciais evocados
P300, que ilustraria a eficcia da memria imediata. Este
teste pede uma aparelhagem eletroencefalogrfica mais
complexa e sobretudo observador-dependente.
Descrio clnica Os distrbios cognitivos agudos po-
dem ser analisados de maneira correta no decorrer de um
clampo hipoglicmico. Assim, Amiel usando o 4RT [24]
mostrou que durante a hipoglicemia, a velocidade era sa-
Vol. 02, n 4, 1998
crificada para preservar a exatido, anomalia aparecendo
precocemente no decurso da instaurao da hipoglicemia
e persistindo por mais tempo que os sintomas e a descarga
hormonal, para voltar ao normal uma hora aps a volta da
normoglicemia. Estas informaes so da maior importn-
cia para justificar os conselhos aos diabticos em matria
de conduta automobilstica por exemplo.
Integrao nos mecanismos de resposta hipoglicemia
sob insulinoterapia Est agora claramente demonstrado
que o simples acontecimento de uma hipoglicemia mesmo
modesta [25] (e no a velocidade de decrescimento da gli-
cemia [26]) pode durante vrias semanas, dessensibilizar
o sensor cerebral de glicose (provavelmente o ncleo ante-
ro-mediano hipotalmico) e pode ento provocar as seguin-
tes sndromes:
uma sndrome de dficit de hormnios de contra-
regulao associando uma reduo da intensidade e um
abaixamento do patamar de descarga hormonal em parti-
cular adrenrgica;
uma sndrome de reduo dos sintomas clnicos em
particular adrenrgicos e da percepo (unawareness syn-
drome) das hipoglicemias.
Estas duas sndromes aparecem em geral juntas e mul-
tiplicam uma como a outra o risco de hipoglicemia severa,
por 25 segundo o DCCT (dficit da contra-regulao) e
por 6 (unawareness syndrome). Esta reao de acostumar-
se que tende a reduzir as reaes hipoglicemia, tem en-
to efeitos perversos, e deveria ser qualificada de reao
inadequada, j que no final das contas, agrava os riscos
de hipoglicemia severa.
Ser que existe uma inadequao similar do crtex cog-
nitivo e qual o mecanismo ntimo desta dessensibiliza-
o? As opinies so diversas e contraditrias no que diz
respeito s modificaes do patamar de deteriorao cog-
Glicemia (mM)
Red. de capt. da GLI.
4 Red. de capt. da GLI.
Adr.+ SNS
Distrbios cognitivos +
3 sint.+prec.
Janela teraputica
EEG
2
Coma
1
Tratamento convencional
FIG. 1. Modificao dos patamares e diminuio da janela teraputica induzidos pelas hipoglicemias repetidas. Red. De Capt. Da GLI.: reduo da
captao cerebral da glicose. Adr: reao contra-regulatria hormonal particularmente adrenrgica. SNS: ativao do sistema nervoso simptico.
Sint.+perc: patamares de aparecimento dos sintomas clnicos de hipoglicemia e da percepo da hipoglicemia pelo paciente. EEG: sofrimento eletro-
encefalogrfico.
RISCO COGNITIVO DAS HIPOGLICEMIAS REPETIDAS 215
nitiva sob efeito de controle glicmico intensificado e hi-
poglicemias de repetio [23]. Amiel no nota abaixamen-
to do patamar do teste de reao luminosa [27], nem do
patamar de aparecimento de atividade delta-bifrontal en-
cefalogrfica [25], sinal de sofrimento celular nos pacien-
tes em tratamento insulnico intensificado. Se tal o caso,
isto iria no sentido de uma inadequao suplementar j que
na ausncia de diminuio paralela aos patamares sinto-
mticos e hormonais, patamares de deteriorao cognitiva
e de sofrimento cerebral podem favorecer um comporta-
mento inadaptado do paciente e um reconhecimento dif-
cil da hipoglicemia no decorrer de uma janela teraputica
j reduzida e com risco de coma hipoglicmico aumenta-
do (Fig. 1).
Esta falta de diminuio dos patamares de deteriorao
cognitiva est em contradio com a manuteno da cap-
tao cerebral de glicose no decorrer da hipoglicemia nos
pacientes predispostos, pela insulinoterapia intensificada,
a hipoglicemias freqentes [28].
Esta preservao inadaptada da captao cerebral de gli-
cose poderia ser explicada pelo aumento do dbito sang-
neo cerebral [28] com eventualmente redistribuio regi-
onal a favor do lobo frontal e de certas partes do hipotla-
mo [29], um aumento da expresso dos transportadores de
glicose Glut-1 nas clulas endoteliais da barreira hemato-
cerebral com demonstrou Kumagai no rato [30], talvez e
finalmente, apesar de no o ter encontrado [31], um efeito
facilitador do hiperinsulinismo sobre as clulas cerebrais
[32-34] que seriam ento insulino-dependentes, ao contr-
rio da opinio clssica. A hiptese a mais recente e a mais
sedutora faria intervir a secreo de cortisol contra-regu-
latria [35] que, num mecanismo anti-estresse bem conhe-
cido no animal, atenuaria as respostas dos hormnios sob
dependncia do sistema nervoso autnomo (catecolami-
nas, glucagon, polipeptideo pancretico) no decorrer das
hipoglicemias ulteriores.
Distrbios cognitivos
Adr + SNS + sint. + perc.
EEG
Coma
Tratamento intensificado
216 J.L. Selam
Meios teraputicos capazes de modificar os patamares e
particularmente os cognitivos para uma reduo do ris-
co hipoglicmico Entre os meios disponveis na prtica
diabetolgica diria, vale insistir sobre a preveno meti-
culosa de toda hipoglicemia, em particular noturna, capaz
de corrigir totalmente segundo Amiel [36], parcialmente
segundo Bolli [37-39], a contra-regulao hormonal e cl-
nica, cuja contrapartida no obrigatria e injustificada po-
deria ser o aumento demasiadamente prolongado do nvel
glicmico mdio. Uma educao centrada exclusivamente
sobre o melhor conhecimento da hipoglicemia [40] graas
por exemplo prtica do calculo mental simples e com-
parao da glicemia estimada com a glicemia real sobre
leitor no decorrer de qualquer episdio (blood glucose
awareness training) seria capaz segundo o autor deste pro-
grama de melhorar a deteco de valores baixos em 25 %
dos pacientes e o risco de hipoglicemia severa em cerca de
um tero dos pacientes. Menos ambicioso e menos especi-
ficado que o anterior, o nosso programa de educao re-
forado de 5 dias para diabticos em insulinoterapia inten-
siva permitiu, num grupo de 73 pacientes acompanhados
durante um ano, uma reduo ntida das hipoglicemias se-
veras (74 versus 26 episdios para 100 anos/pacientes )
sem modificao do nvel mdio da hemoglobina glicosi-
lada [41].
Os dois grandes eixos de pesquisa na rea da melhora
da contra-regulao da modificao dos patamares e da
diminuio do risco cerebral so a pesquisa de estimulan-
tes da contra-regulao hormonal e a de substratos energ-
ticos cerebrais alternativos glicose.
Cryer mostrou assim uma melhora da resposta gluca-
nomnica hipoglicemia aps 42g de alanine via oral e da
mesma forma da resposta adrenrgica aps administrao
oral de 50mg de terbutaline, um bta-mimtico [42, 43].
Os dois produtos seriam capazes de reduzir, melhor do que
o lanche no jantar, o risco de hipoglicemia noturna aps
superdosagem em insulina. A cafena [44] e a teofilina [45]
so tambm capazes de estimular a contra-regulao e de
elevar os patamares de respostas hormonais e clnicas, po-
rem, infelizmente estas duas substancias elevam tambm
os patamares de deteriorao cognitiva devido provavel-
mente isquemia induzida, agravando ento a vulnerabili-
dade cerebral. De maneira geral, toda substancia potenci-
almente capaz de estimular a contra-regulao hormonal
tambm capaz de desencadear uma hiperglicemia hiper-
corretiva da hipoglicemia.
O aporte de substratos energticos cerebrais no glico-
sados capazes de serem usados pela clula cerebral na au-
sncia de glicose no decorrer da hipoglicemia parece ser
uma via de pesquisa interessante [2]. O fato do crebro
possuir enzimas permitindo metabolizar outros substratos
que a glicose conhecido de longa data [46, 47]. Da mes-
ma forma, reconhecido que o jejum prolongado, pela
produo de corpos cetnicos, melhora a resistncia s hi-
poglicemias espontneas [48]. Outros substratos como ci-
dos graxos livres, acetato, alguns minos cidos, o glice-
rol, e o lactato, poderiam assim ser metabolizados [2]. O
lactato, cujo efeito protetor j foi reconhecido clinicamen-
te nos diabticos aps esforo muscular intenso e/ou em
Diabetes & Metabolism
dilise, permitiu, aplicado por via endovenosa no decorrer
de um clampo hipoglicmico, abaixar o conjunto dos pa-
tamares sintomticos hormonais, mais sobretudo cogniti-
vos [49-51]. Se trata ento de uma reao bem adequada,
j que o lactato autorizaria uma baixa da glicemia impor-
tante antes de qualquer sintoma, e especialmente antes de
qualquer sofrimento cerebral.
Em concluso, estas tcnicas diferentes, que sejam de
rotina, (como para evitar as hipoglicemias) ou numa fase
experimental, provocam uma modificao dos patamares
glicmicos: seja elevando os patamares de percepo e os
patamares hormonais com o restabelecimento da hierar-
quia, em primeiro lugar reao hormono-adrenrgica, pois
aparecimento dos sintomas e percepo das hipoglicemi-
as; e, em seguida, distrbios cognitivos, ou seja abaixando
todos os patamares no somente clnicos como hormonais,
inclusive e sobretudo cognitivos protegendo a clula cere-
bral da mesma maneira e com a mesma capacidade que os
substratos alternativos glicose.
No total, se o risco cognitivo deve ficar preocupante, na
maioria dos casos, entre o risco afinal hipottico de hipo-
glicemia e o risco agora certo de hiperglicemia, a escolha
(sobre esta nica base) clara.
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Diabetes & Metabolism
1998, 2, 218-222
Medicina Prtica
NUTRIO E RESISTNCIA INSULINA EM
PACIENTE DIABTICO TIPO 2
F.ROSSI
O
que caracteriza o diabetes no insulino-depen-
dente a elevao da glicemia em jejum, re-
sultado do dficit da insulino-secreo.
Vrios autores demonstraram o fato seguin-
te: 80 % dos diabticos no insulino-depen-
dentes apresentam uma sobrecarga ponderal. Foi tambm
evidenciado que esta sobrecarga ponderal, sobretudo quan-
do de tipo andride (localizada na regio abdominal),
est associada a insulino-resistncia.
O tratamento do diabetes no insulino-dependente com
sobrecarga ponderal deve no somente corrigir a insulino-
resistncia (devida essencialmente ao engarrafamento me-
tablico e agravada pela hiperglicemia) como tambm o
dficit da insulino-secreo (igualmente agravado pela hi-
perglicemia).
No tratamento do diabetes no insulino-dependente, os
primeiros cuidados baseiam-se sobre uma dieta adaptada,
progressiva e negociada, afim de obter a melhor aderncia
do paciente a seus novos hbitos alimentcios. Na maioria
dos casos esta dieta baseia-se sobre uma restrio calrica.
Neste quadro, existe uma influncia da dieta sobre a
insulino-resistncia no diabtico no insulino-dependente
? E se existe, qual ?
A INSULINO-RESISTNCIA
A insulino-resistncia encontra-se em dois lugares, no
fgado (pela supresso da produo de glicose pelo fgado
e pela captao da glicose pelo fgado) e na periferia (pela
captao da glicose pelos tecidos perifricos, como por
exemplo pelos msculos, o pelo tecido adiposo)
: F. Rossi, ditticienne, Service de Diabtologie, Htel-
Dieu, 1 Place du Parvis Notre-Dame, 75181 Paris Cedex 04,
France
H muitos anos, vrios autores descrevem os fatores de
agravamento da insulino-resistncia, entre outros:
A hiperglicemia. Vrios trabalhos clnicos e experi-
mentais demonstraram que a hiperglicemia crnica altera
de maneira progressiva a insulino-secreo e diminui a ao
perifrica da insulina ; o que conduz ao agravamento do
diabetes no insulino-dependente por ele mesmo.
A sobrecarga ponderal importante. Foi demonstra-
do que a obesidade andride, nos sujeitos suscetveis de
desenvolver um diabetes no insulino-dependente, provo-
ca uma insulino-resistncia, com hiperinsulinismo;
A hipertrigliceridemia. a anomalia a mais encon-
trada nos diabticos no insulino-dependentes.
O aumento da taxa de cidos graxos livres (junto
com a sobrecarga ponderal andride) agrava a insulino-
resistncia;
A hiperinsulinemia de base que freia a produo
heptica de glicose;
A hipoinsulinemia ps-prandial. A secreo de in-
sulina insuficiente para assegurar a captao assim como
a estocagem muscular e heptica da glicose.
Estes dois ltimos fatores (hiperinsulinemia de base e
hipoinsulinemia ps-prandial) agravam a insulino-resistn-
cia, diminuindo o nmero de receptores e a capacidade de
transporte da glicose.
Sem ser a nica responsvel, a insulino-resistncia con-
duz hiperglicemia nos diabticos no insulino-depen-
dentes.
ALIMENTAO E INSULINO-RESISTNCIA
A PORO CALRICA
A quantidade de calorias tem que ser adaptada s des-
pesas energticas, ao peso do paciente e aos objetivos gli-
cmicos fixados.
Vol. 02, n 4, 1998
Numerosos trabalhos mostraram que a reduo da con-
sumio calrica diminui a insulino-resistncia, pelo au-
mento da sensibilidade a insulina.
Portanto, se existe sobrecarga ponderal, mesmo leve,
sobretudo se esta sobrecarga de tipo andride, uma per-
da de peso dever ser considerada. Vrios autores preconi-
zam uma perda de peso moderada. Parece que 3 a10 kg a
menos seriam o suficiente para melhorar o equilbrio gli-
cmico assim com o equilbrio lipdico. As recomenda-
es atuais, no que diz respeito ao diabtico no insulino-
dependente, seriam diminuir a quantidade de calorias in-
geridas por dia de 500 kcal para obter uma perda de peso
de 1 a 2 kg por ms. Esta perda de peso limitada permite
evitar uma perda da massa magra (sobretudo se o aporte
protico mantido), embora uma perda da massa magra
de 25 % seja inevitvel no decurso de um emagrecimento
mesmo bem conduzido.
OS GLUCDEOS
A quantidade de glucdeos totais na poro calrica - Nos
anos 1870, Bouchardat preconizava uma poro glucdica
de 30 % do total do aporte energtico, que era o patamar
de tolerncia para no encontrar acar na urina. Nos anos
1970, esta dieta levantou reflexes a respeito do lugar dei-
xado aos lipdios na poro diria. A poro de lipdios
representava 50 %, ou seja uma quantia demasiadamente
importante, j que estes lipdeos eram na maioria de ori-
gem saturada, e por conseqncia aterognicos. por isso
que pouco a pouco a percentagem de glucdeos dirios al-
canou 50 % ou 60 % das calorias totais. Naquele momen-
to, estudos mostraram que esta percentagem de 60 % de
glucdeos era prejudicial ao equilbrio metablico porque
provocava um aumento da insulino-resistncia, assim como
uma elevao dos triglicerdeos.
As recomendaes atuais, em matria de glucdeos, che-
garam ao compromisso de 45 % do aporte energtico total,
representado de maneira majoritria por alimentos amil-
ceos. O lugar dos lipdeos, para os quais uma seleo qua-
litativa deveria ser feita, esta sendo reduzido at 40 %. Estes
nmeros parecem melhor corresponder aos hbitos alimen-
tcios franceses, e esta quantia de glucdeos no teria ne-
nhuma influncia prejudicial sobre a insulino-resistncia.
O ndice glicmico do amido - A noo de ndice glic-
mico, mtodo que classifica os alimentos segundo a sua
resposta glicmica, foi introduzido por Jenkins et al. em
1981 e consiste em calcular a rea glicmica ps-prandi-
al sobre 3 horas de alimentos tomados isoladamente. Esta
noo foi completada pela descrio das capacidades in-
sulino-secretrias dos alimentos glucdicos por Bornet et
al. em 1987.
O amido polmero de molculas, ligadas entre elas de
maneira linear (amilose) ou de maneira ramificada (ami-
lopectina).
O ndice glicmico depende da qualidade e da estrutu-
ra do gro de amido. Existe uma relao inversa, descri-
ta, entre o teor em amilose e a amplitude da resposta gli-
cmica. Efetivamente o teor em amilose seria preditivo
ALIMENTAO E INSULINO-RESISTNCIA NO DIABTICO 219
da resposta glicmica: em 1995, Behall et al mostrou que
uma alimentao rica em amido com 70 % de amilose
diminui a resposta glicmica assim como os triglicerde-
os. J em 1989, Bornet et al. demonstrava que o ndice
glicmico era correlacionado taxa de hidrlise alfa-
amilrica in vitro.
No que diz respeito ao efeito dos ndices glicmicos
sobre a insulino-resistncia, estudos no rato mostraram que
amidos com ndice glicmico baixo tm tendncia a me-
lhorar a insulino-resistncia. Estudos no homem esto sen-
do feitos. Parece tambm que, nas duas populaes, estes
amidos de baixo ndice glicmico teriam uma influncia
sobre as constantes lipdicas. Em todo caso, vrios autores
mostraram que amidos com ndice glicmico alto aumen-
tam de maneira importante a insulino-resistncia.
Outro estudo realizado em cinco semanas demonstrou
que uma alimentao rica em amidos com ndice glicmi-
co baixo teria o efeito de diminuir o nvel de fructosamina
e tambm as necessidades em insulina.
Em 1991, Brand et al mostrou que os amidos de baixo
ndice glicmico diminuem os triglicerdeos assim como a
hemoglobina glicada de 9 %, a fructosamina de 8 %, a
glicemia de 16 % em comparao com os amidos de ndi-
ce glicmico alto.
A priori, os alimentos amilceos de ndice glicmico
baixo representariam uma medida aditiva para influenciar
de maneira favorvel o metabolismo dos glucdeos e tam-
bm o dos lipdeos. Em todo caso, os amidos pouco hiper-
glicemiantes, do aumentos ps-prandiais mais baixos nos
diabticos no insulino-dependentes.
O ndice glicmico depende, claro, dos procedimentos
mecnicos (destruindo a estrutura, aumentando as respos-
tas glicmicas), das modalidades de cozimento (o meio
mido influencia a resposta glicmica), do ambiente lipi-
do-protico, e das variaes individuais (Tabela I)
TABELA I
ndice glicmico de alguns alimentos
(sendo a glicose com referncia j que passa
diretamente na corrente sangnea)
Glicose = 100 %
Po, batata = 70 a 90 %
Lactose = 90 %
Sacarose = 83 %
Arroz branco, macarro = 50 a 60 %
Frutose = 26 %
Leguminosas = 20 a 40 %
A frutose - A frutose um monosacaride, principal
constituinte das frutas, que deve ser metabolizada no fga-
do antes de se tornar glicose e cair na corrente sangnea.
Este processamento confere frutose um poder hipergli-
cemiante baixo.
220 F. Rossi
Estudos, realizados em 1995, sobre ratos normais ou
diabticos, permitiram demonstrar que uma alimentao
rica em frutose diminui a estimulao da insulina e o trans-
porte da glicose. Esta induziria tambm uma insulino-re-
sistncia no rato.
Estes estudos foram realizados com dietas onde 62%
dos glucdeos eram frutose (versus dextrose e amido). Foi
evidenciada um intolerncia glicose nos ratos normais,
agravada nos ratos diabticos, assim como um aumento da
concentrao plasmtica dos triglicerdeos e uma diminui-
o do estmulo da insulina (nas clulas adiposas). Em
suma, a frutose administrada de maneira crnica provoca
uma hipertrigliceridemia, uma intolerncia glicose, e uma
insulino-resistncia nos adipcitos.
No ser humano, a frutose induz uma insulino-resistn-
cia j descrita em 1986 nas pessoas obesas, em 1980 nos
sujeitos normais e em 1988 e 1990 nos pacientes diabti-
cos bem controlados.
Vrios estudos, no indivduo sadio, mostraram que uma
quantidade importante de frutose na alimentao (superi-
or a 15 % da poro) tem um efeito deletrio sobre a sen-
sibilidade insulina, aumenta o colesterol plasmtico e
tem um efeito particularmente nefasto sobre a frao LDL
do colesterol (descrito nos diabticos no insulino-depen-
dentes por Bantley et al, em 1992). Alem disso, numero-
sos autores evidenciaram o efeito nefasto da frutose sobre
o aumento dos triglicerdeos.
Portanto a quantidade de frutose no indivduo sadio no
deveria ultrapassar 10 a 15 % da poro calrica diria.
Outros estudos mostraram que no diabtico no insulino-
dependente, esta quantidade de frutose (sob forma pura e
cristalizada) no deveria ultrapassar 30g/dia sob pena de
observar uma insulino-resistncia.
As fibras As fibras correspondem parte dos vegetais
no digerida pelas enzimas da digesto, e sim assimilada
pelas bactrias do intestino, fermentada no clon produ-
zindo cidos graxos volteis (propionato, acetato, e buti-
rato), no generadora de glicose.
As fibras existem sob duas formas:
as solveis como a goma guar, a pectina (ma, ce-
noura), o mucilage;
as insolveis como a celulose, (vagem) e a linhina.
As fibras solveis retardam o esvaziamento gstrico pelo
aumento da viscosidade do meio, e as fibras insolveis
aceleram o transito intestinal. O uso das fibras na alimen-
tao teria efeitos sobre a regulao glicmica, diminuiria
o colesterol e poderia ter uma influncia sobre a insulino-
resistncia.
Estudos mostraram que a consumio crnica de fruto-
oligosacarides de cadeia curta (glucdeos no digerveis)
diminuiriam a produo basal de glicose heptica nos in-
divduos sadios, porem no teriam efeito sobre o estmulo
da insulina. O fruto-oligosacaride produz, como cido gra-
xo voltil o propionato que seria neoglucoregenerador. Isto
levaria inibio da neoglicogenese pelo lactato e ao est-
mulo da gliclise heptica.
Outros estudos mostraram que os cidos graxos vol-
teis eram fatores que modulavam a produo heptica de
Diabetes & Metabolism
glicose e a sensibilidade insulina. Os amidos resistentes
escapando digesto (e produzindo cidos volteis) na
proporo de 5 a 10 % diminuiriam as respostas glicmica
e insulnica, e diminuiriam tambm o colesterol e os trigli-
cerdeos.
Mais outro estudo realizado em 1994 mostrou que uma
alimentao rica em amidos resistentes (Tabela II) abai-
xa a glicemia, a insulinemia, a lactemia e aumenta a sa-
ciedade.
TABELA II
Teor em amidos resistentes de alguns
alimentos
Corn Flakes = 1 %
Batata = 4 %
Leguminosas = 5 a 15 %
Em teoria, as fibras poderiam ser ter um efeito eficaz
sobre as glicemias ps-prandiais, mas na prtica, melhorar
o equilbrio metablico com a ajuda das fibras parece dif-
cil de se considerar. Com efeito isto necessita grandes
quantidades enquanto a proporo usual (aproximadamente
12g ) raramente tem um efeito eficaz sobre a glicemia, sa-
bendo que o aporte em fibras preconizado no equilbrio
alimentcio de 20 a 30g.
OS LIPDEOS
H muitos anos, vrios autores valorizaram o papel do
metabolismo dos lipdeos nos diferentes mecanismos im-
plicados na sensibilidade ao da insulina, pelo interme-
dirio dos cidos graxos circulantes e da oxidao dos li-
pdeos.
Estudos evidenciaram que no diabtico no insulino-
dependente o acrscimo de gorduras aumenta a rea da
resposta insulnica, porem com uma relao dose-efeito,
assim como um aumento da concentrao de glucagon. Foi
tambm demonstrado que quando se aumenta os lipdeos
na dieta h risco de ganho de peso, portanto um risco de
aumento da insulino-resistncia, sobretudo se as gorduras
so na maioria cidos graxos saturados.
Estes estudos mostraram que as gorduras induzem um
prazo no esvaziamento gstrico, no entanto, este prazo no
tem influncia na resposta glicmica. A noo de ndice
fica valendo durante uma refeio mista.
Os cidos graxos poli-insaturados Os cidos graxos es-
senciais (cidos linolicos e linolnicos) so os maiores
constituintes das membranas celulares. Eles tm um papel
na hemostase. Estes cidos graxos esto presentes nos le-
os vegetais.
Estudos permitiram evidenciar tambm o efeito benfi-
co sobre certos fatores de coagulao do cido arachidni-
co (miolos) e sobretudo o cido eicosapentanico ou ome-
Vol. 02, n 4, 1998
ga 3 (peixes, animais marinhos, algas, fitoplncton, olea-
ginosos).
Outros estudos consideraram o efeito destes cidos gra-
xos poli-insaturados sobre a insulino-resistncia, sobretu-
do quando representados pelo omega 3. Estes estudos fo-
ram realizados nos roedores. Estudos esto sendo feitos
no ser humano.
No entanto, para que os efeitos benficos apaream, a
quantidade destes cidos graxos deve ser de 10 a 15g , e
isto pode ento aumentar o nmero de calorias dirias, e
assim o peso, e por conseqncia as glicemias em jejum.
Os cidos graxos mono-insaturados - Estudos no ser hu-
mano mostraram que o azeite diminui a insulino-resistn-
cia, sem esquecer que influi tambm sobre o colesterol e
os triglicerdeos.
Os cidos graxos mono-insaturados encontram-se em
quantidade preponderante no azeite, no leo de amendo-
im, de colza, no pato e no ganso.
APLICAES PRTICAS
O equilbrio alimentcio tal como os profissionais da
nutrio o preconizam h muitos anos sempre um assun-
to atual.
Existem dois tipos de alimentos extremos : 55 % de glu-
cideos e 30 % de gordura (10 % saturada, 10 % poli-insa-
turada, 10 % monoinsaturada) ou ento 45 % de glucdeos
e 40 % de gordura (10 % poli-insaturada, 20 % monoinsa-
turada para diminuir o risco aterognico dos alimentos
ricos em lipdeos). Paralelamente o aporte em protenas
sempre aproximadamente de 15 %, equivalente a 1g/kg/
dia.
A segunda proposta faz a unanimidade junto aos espe-
cialistas, sabendo que este de tipo de dieta permite manter
um bom equilbrio metablico e parece mais conforme aos
hbitos alimentcios dos franceses (40 % de gordura uma
quantidade mais compatvel com a realidade e palatabili-
dade do alimento conservado).
AS CALORIAS
No intuito de reduzir a sobrecarga ponderal, desejvel
diminuir as calorias e principalmente as calorias lipdicas.
Em geral, reduz se um tero das calorias totais, aps reali-
zao de um inqurito alimentcio com avaliao da inges- de protenas ser feito preferencialmente sob forma de peixe
ta sobre vrios dias.
OS GLUCDEOS
A alimentao deve trazer 180 a 220 g de glucdeos no
mnimo. O crebro, os glbulos vermelhos, e as clulas
renais consumam glicose exclusivamente e as suas neces-
sidades de base so avaliadas a 180g de glicose por dia. Se
o consumo de glicose inferior a esta taxa, h risco de
cetognese. Esta quantidade pode ser superior sem no en-
tanto ultrapassar 60 % da poro global j que nesta taxa
foi demonstrado que existe um risco de aumento dos tri-
ALIMENTAO E INSULINO-RESISTNCIA NO DIABTICO 221
glicerdeos nos indivduos com fatores de risco ; alem dis-
so, parece contrrio aos hbitos alimentcios franceses.
Estes glucdeos devem ser ingeridos principalmente sob
forma de amilceos como o po, os feculentos, e o aporte
deve ser fracionado, dividido em 3 refeies (ou ainda em
3 lanches) para evitar picos de hiperglicemia e melhorar as
flutuaes glicmicas.
Estes alimentos glucdicos devem ser de preferencia de
baixo ndice glicmico, como por exemplo arroz, macar-
ro, semola, leguminosas, evitando po e pur de batata.
Os outros glucdeos devem ser divididos da seguinte
forma:
2 a 3 frutas por dia;
Por outro lado, seria desejvel:
Evitar glucdeos gordurosos (doces por exemplo)
para evitar uma tomada de peso ou evitar a perda de peso.
Evitar bebidas aucaradas (muito hiperglicemiantes);
No ultrapassar 30g de frutose pura por dia.
AS GORDURAS
Fora a quantidade de gorduras totais ingeridas num dia
inteiro que precisa ser reduzida para chegar a uma quantia
equivalente a 40 % das calorias totais, deve-se tomar cui-
dado com a qualidade das gorduras. Isto no intuito de in-
fluenciar favoravelmente a insulino-resistncia e igualmen-
te com objetivo de prevenir as doenas cardiovasculares,
sabendo que um paciente diabtico tem um risco cardio-
vascular 4 vezes mais alto do que um indivduo sadio.
Portanto dever-se consumir gordura sob as forma se-
guintes :
cidos graxos saturados = 10 %, com uma frao de
colesterol inferior a 300mg/dia (os cidos graxos satura-
dos e o colesterol so em geral trazidos pelos mesmos ali-
mentos como a carne, o queijo e a manteiga),
cidos graxos mono-insaturados = 20 %, com os ci-
dos graxos olicos contidos no azeite, no leo de colza, e
de amendoim. Estes cidos graxos so no-peroxidveis e
na quantidade de 10 a 20 %, permitem diminuir o coleste-
rol sem diminuir o HDL-colesterol;
cidos graxos poli-insaturados = 10 % sob forma de
cido alinolnica (n-3, no leo de colza, de amendoim, de
nozes, de avel, de soja), sob forma de cido eicosapenta-
nico (omega3, hipotrigliceridemiante nos peixes gordu-
rosos), e sob forma de cido linoleco (n-6, hipocolestero-
lemiante, no girasol, no milho, na semente de uva). O aporte
e no de carne (aumentando os omega3 e diminuindo os
cidos graxos saturados). Por outro lado, deve-se vigiar o
consumo excessivo de margarinas, cujo processo de fabri-
cao (hidrogenao dos leos correspondentes para soli-
dific-las) as tornam aterognicas (os cidos graxos en-
contram-se sob forma trans).
AS FIBRAS
As fibras devem ser presentes na nossa alimentao para
um bom equilbrio alimentcio, sem procurar corrigir dire-
tamente, com o intermedirio delas, o equilbrio metabli-
222 F. Rossi Diabetes & Metabolism

co. O aporte dirio preconizado bem tolerado de aproxi- BIBLIOGRAFIA

madamente de 20 a 30g (Tabela III). 1 Kabir M, Rizkalla S, Slama G. Les hydrates de carbone et lindex
glycmique, 1996.
2 Grynberg A, Oudot F, Mclennan PL, Athias P. Acides gras omega 3
et prvention cardio-vasculaire. Cah Nutr Diet, 1997, 32, 2.
CONCLUSO
3 Kaushik SJ. Nutrition-Alimentation et composition corporelle chez
le poisson. Cah Nutr Diet, 1997, 32, 2.
Sendo a prpria base do tratamento da diabetes no 4 Monnier L, Slama G, Vialettes B, Ziegler O. Nutrition et diabte.
insulino-dependente, a dieta deve ser levada em conta pre- Diab Metab, 1995, 21, 1.
cocemente: quanto mais o diabetes antigo, quanto mais 5 Adrian J, Potus J, Frangne R. La science alimentaire de A Z.
progressivamente evolui para insulino-resistncia. Esta Lavoisier, Tec et Doc, 1995.
insulino-resistncia tem risco, no decorrer do tempo, de 6 Favier JC, lreland-Ripert J, Toque C, Feinderg M. Rpertoire gnral
agravar-se e de tornar-se menos sensvel aos efeitos de des aliments. Lavoisier, Tec et Doc, 1995.
correo alimentar. Na realidade, no inicio do diabetes, 7 Storlien LH, Baur LA, Kriketos AD, Pan DA, Cooney GJ, Jenkins
AB, Calvert GD, Campbell LV. Dietary fats and insulin action.
os fatores alimentcios e seus efeitos so preponderantes, Diabetologia, 1996, 39, 621-631.
e no final, a insulino-resistncia que se torna preponde- 8 Gannon MC, Ergan N, Westphal SA, Nuttall FQ. Effect of added
rante. fat on plasma glucose and insulin response to ingested potato in
individuais with NIDDM . Diabetes, 1993. Care 16, 6, 874-880.
TABELA III 9 Luo J, Rizkalla SW, Allamovitch C, Boussairi A, Blayo A. Barry
JL, Laffitte A, Guyon F, Bornet F-RJ, Slama G. Chronic
cornsumption of short-chain fructooligosaccharides by healthy
Quantidade de fibras em alguns alimentos subjects decreased basal hepatic glucose production but had no effcct
on insulin-stimulated glucose metabolism. Am J Clin Nutr, 1996,
63, 939-945.
Alface 1,5 %
10 Luo J, Rizkalla SW, Lerer-Metzger M, Boillot J, Ardeleanu A,
Ma 1,4 % Bruzzo F, Chevalier A, Slama G. A fructose-rich diet decreases
Farinha de trigo 3,1 % insulin-stimulated glucose incorporation into lipids but not glucose
transport in adipocytes of normal and diabetic rats. American
Cenoura 3,7 % Institute of Nutrition, 1994, 0022-3166/95, 164-171.
Feijo 7,2 % 11 Fontvielle AM, Rizkalla SW, Penfomis A, Acosta M, Bornet FR-J,
Farelo 44,0 % Slama G. The use of low glycaemic index foods improves metabolic
control of diabetic patients over five weeks. Diabetic medicine,
1992, 9, 444-450.
 Diabetes & Metabolism
1998, 2, 223-224

Medicina Prtica

ATENDIMENTO ODONTOLGICO
AO PACIENTE DIABTICO
A M GEBARA CARBONI (1) FADLO FRAIGE FILHO (2)

O
Diabetes Mellitus uma alterao metabli- devero ser rgidos e minuciosos em relao ao tipo de
ca crnica e generalizada, causada pela defi- diabetes, controle da glicemia, controle da hipertenso ar-
cincia na produo de insulina ou na ao terial, complicaes da doena e medicao por ele utili-
da mesma por resistncia perifrica no fga- zada.
do, pncreas, msculo e tecido gorduroso. O tratamento deste paciente multidisciplinar, sendo
Classifica-se em Diabetes tipo 1 aquele de origem imu- de fundamental importncia o encaminhamento ao endo-
nolgica por produo anmala de auto anticorpos, anti- crinologista para avaliao e controle j na primeira con-
ilhotas, e que insulino-dependente. O Diabetes tipo 2 (90 sulta e sempre que se for intervir em endodontia, perio-
% dos diabticos) aquele de origem hereditria, mais dontia sub-gengival e cirurgia.
estvel atingindo a populao adulta e com controle por A solicitao de hemograma completo, coagulograma
hipoglicemiantes orais. e glicemia dever ser feita no comeo do tratamento.
considerada uma doena pandmica em expanso, Muitas vezes estes pacientes esto descompensados
atingindo hoje 7,6 % da populao adulta no Brasil. apesar de estarem tomando sua medicao e fazendo die-
Com evoluo assintomtica e indolor, o Diabetes Me- ta, por apresentarem focos infecciosos orais.
llitus evolui silenciosamente no paciente, atingindo-o em O exame radiolgico de fundamental importncia no
todos seus rgos. diagnstico destes, principalmente com uma radiografia
As complicaes clssicas do Diabetes Mellitus hoje panormica anual e periapicais sempre que se suspeitam
so microangiopatia, macroangiopatia, nefropatia, neuro- de focos isolados, necrose pulpar, abscessos crnicos, cis-
patia, retardo de cicatrizao e doenas periodontais, to- tos e granulonas.
dos devido a hiperglicemia, hiperlipidemia e outras com- A reabsoro ssea comum nestes pacientes, devido a
plicaes associadas. problemas periodontais srios, causando mobilidade e per-
O paciente diabtico tem um aumento da susceptibili- das dos dentes.
dade infeces devido a deficincia de leuccitos T poli- As manifestaes orais mais freqentes no diabtico,
morfornucleares resultando em quimiotaxia, fagocitose e principalmente descompensado so:
aderncia prejudicadas.
Apresentam deficincia na atuao de macrfagos. xerostomia: causando lceras e irritaes como queili-
H ausncia de alterao em IgA, IgG e IgM. tes, queiloses e lngua fissurada.
Por apresentarem alteraes vasculares (isquemias) e infeces oportunistas: leses herpticas e candidase.
neuropatias podem facilitar a instalao e evoluo de in- neuropatias: aumento de algias em lngua e mucosa.
feces, o que aumenta sua descompensao. alteraes vasculares
O exame clnico e a anamnese do paciente diabtico abscessos recorrentes

: Associao Nacional de Assistncia ao Diabtico

(ANAD), rua Ea de Queiroz, 198, So Paulo SP, CEP: 04011-
(1) Cirurgio Dentista, Membro da Diretoria da ANAD (2)
Endocrinologista, Presidente da ANAD
031, tel: (011) 549 6704
224 A M Gebara Carboni et al.
hipocalcificao de esmalte
hlito cetnico
importante o exame de mucosa, lngua e dentes em
todas as consultas, pois o paciente pode apresentar algu-
mas ou todas as manifestaes e no saber que est des-
compensando, devendo o dentista encaminh-lo ao endo-
crinologista para controle.
Em dentstica, quando o paciente no estiver compen-
sado avaliado, far-se- um curativo de demora.
comum o relato de galvanismos e corroso metlica
em prtese, as quais devero ser bem polidas e adaptadas
para no ulcerar a mucosa e os tecidos adjacentes.
Em cirurgia, temos uma diminuio da reparao teci-
dual. Podem apresentar infeces secundrias. Preferenci-
almente dever ser usado anestesia local (sem vasocons-
trictor).
Devido ao aumento da fragilidade capilar e hipertenso
arterial temos maior susceptibilidade a hemorragia.
Em pacientes descompensados e com patologias odon-
tolgicas graves a hospitalizao dever ser considerada,
em comum acordo com o endocrinologista.
Em odontopediatria, notamos padres anormais de
erupo e hipoplasia de esmalte.
Em periodontia, h a perda de osso alveolar devido a
periodontoclasia diabtica. Notamos maior severidade e
prevalncia da doena periodontal devido a perda de ade-
rncia, apresentando tendncia a abscessos, sangramento
sondagem e aumento da mobilidade dental.
Sabemos que o Diabetes Mellitus altera o curso de ci-
catrizao das leses periodontais.
Diabetes & Metabolism
OBSERVAES IMPORTANTES
Sempre diminuir a tenso, estresse e risco de infeco
neste paciente.
Consultas mdicas prvias, para melhor controle gli-
cmico e da hipertenso arterial.
Consultas odontolgicas curtas, e pela manh, com o
paciente alimentado e medicado.
Reavaliao peridica (de trs em trs meses).
Reduo do consumo de lcool, fumo e alimentos ci-
dos.
Instruir sempre o paciente sobre:
preveno (uso de flor, selante e clorhexidina)
profilaxia (escovao e fio dental)
auto-diagnstico de alterao gengivais (sangramen-
to) e dentais (cries e fratura de restaurao)
Profilaxia com antibitico e avaliao mdica para en-
dodontia curitagem sub-gengivais e cirurgias.
Tratamento enrgico dos focos infecciosos.
A preveno muito importante na compensao do
diabtico, pois, os focos infecciosos geralmente so indo-
lores e cabe ao dentista avali-los e trat-los para que haja
uma qualidade de vida neste paciente j to comprometi-
do.
BIBLIOGRAFIA
1 Iacopino, A.M. Diabetic periodontitis: Possible lipid-induced de-
fect in tissue repair through alteration of macrophage phenotype
and function. Oral Diseases: 1, 214-229.1995
2 Galili, Dan. Oral and Dental complications associated with Dia-
bets and their treatment-Compend Contin Educ Dent, XV,4:486-
508.1994
3 Sonis, S.T., Fazio R.C. Fang L. Medicina Oral R.J, Ed. Guanabara
1982
4 Fourniol Filho Armando. A Odontologia para paciente excepcio-
nais. SP - Ed. Panamed. 1981

Medicina Prtica
ODONTOLOGIA E DIABETES MELLITUS
R. ZAGURY [1], L. ZAGURY [2]
RESUMO
Devido ao grande nmero de diabticos, estimado em 3 a 5 % da populao
mundial, o cirurgio dentista encontra em sua rotina pacientes nos mais
diferentes estgios da doena. Desta forma, devem estar capacitados a responder
os questionamentos a respeito das manifestaes orais do Diabetes e tem
responsabilidade na sade do paciente. Precisam entender como o Diabetes
Mellitus afeta sua prtica e como sua prtica pode afetar o Diabetes Mellitus.
Neste trabalho os autores fazem uma reviso da forma pela qual a patologia
oral se apresenta nos pacientes diabticos. So levantados dados da literatura
em relao Doena Periodontal, Gengivite e outras manifestaes na cavidade cavity, besides analyzing how the infections are presented and which bacterial
oral nos diabticos, alm de analisar como as infees se apresentam e quais
as bactrias mais freqentemente identificadas nestes pacientes. Reafirmam a
importncia do tratamento e da preveno da patologia oral e como pode
contribuir para o controle do Diabetes, destacando a importncia do cirurgio
dentista como membro da equipe de sade que cuida do paciente diabtico.
Diabetes & Metabolism 1998, 2, 202-208.
: Dr.Renato Zagury, Av. N.S. Copacabana, 794/1002,
Copacabana, Rio de Janeiro RJ, CEP: 22050-000 Tel: [021]547
8042, Fax: [021]236 3302
Diabetes & Metabolism
1998, 2, 225-228
SUMMARY
Due to the great number of diabetics, the world average bring between 3 and 5
%, for sure the dentist finds in his routine diabetics in many different levels of
disease, this way, he must be capable to answer the questions about the oral
manifestation of diabetes and has full responsibility in the patients health. He
has to understand how Diabetes Mellitus affects his pratics and how his pratics
affects Diabetes Mellitus. In this paper the authors make a revision on how the
oral pathology is presented in the diabetes patients. Literature data is shown
related to Periodontal Disease, Gingivitis and other manifestations in the oral
agents ara more frequent identified in these patients. The importance of treatment
and the prevention of oral pathology and how the metabolic control of Diabetes
Mellitus is pointed out and it is reassured the importance of the dentist as a
member of the health team in the care of the diabetic patient. Diabetes &
Metabolism 1998, 2, 202-208.
[1] Cirurgio Dentista da Marinha do Brasil, Auxiliar de ensi-
no do curso de Ps Graduao em Endocrinologia da PUC
RJ, [2] Mestre em Endocrinologia, Prof. Associado do Curso
de Ps Graduao em Endocrinologia da PUC RJ, Chefe do
Servio de Diabetes do Instituto Estadual de Diabetes e
Endocrinologia Luiz Capriglione do RJ [IEDE]
226 R. Zagury, L. Zagury
O
Diabetes Mellitus hoje um dos principais
problemas de sade pblica no mundo. Esti-
ma-se que 3 a 5 % da populao mundial seja
diabtica e que metade deste total desconhe-
a sua condio.
De acordo com o Censo Nacional, os diabticos consti-
tuem 7,6 % da populao brasileira [1].Os do tipo 2 cons-
tituem cerca de 90 %, enquanto os do tipo 1, cerca de 10 %
. importante tambm considerar o diagnstico de Intole-
rncia Glicose. Embora no sejam diagnosticados como
diabticos podem evoluir e desenvolver todas as compli-
caes secundrias da doena, inclusive complicaes a Periodontite parece iniciar-se nos diabticos tipo 1 com
odontolgicas [2, 3]..
Devido ao grande nmero de portadores da doena, se-
guramente, o cirurgio-dentista encontrar em sua rotina
diabticos nos mais diferentes estgios. Desta forma, de-
vero estar capacitados a responder os questionamentos a
respeito das manifestaes orais do Diabetes, tendo res-
ponsabilidade na sade do paciente.
Sem dvida os efeitos da hiperglicemia conduzem a uma
maior suscetibilidade patologia oral. O Diabetes descom-
pensado tem sido citado como contra-indicao para pro-
cedimentos odontolgicos mais complexos [4].
Os cirurgies-dentistas, assim como todos os profissio-
nais de sade, devem conhecer sinais e sintomas sugesti-
vos para encaminhar o diagnstico corretamente ou sus-
peitar das complicaes agudas e crnicas. Precisam en-
tender como o Diabetes Mellitus afeta sua prtica e como
sua prtica pode afetar o Diabetes Mellitus.
DOENA PERIODONTAL
A Doena Periodontal tem sido descrita como mais fre-
qente em pacientes diabticos. Estudos clssicos e recen-
tes demonstram que, em exames clnicos e radiogrficos
de pacientes diabticos, observa-se maior perda ssea al-
veolar e alargamento marginal da membrana periodontal
[5, 6, 7]. Le chega a considerar Doena Periodontal a sexta
complicao do Diabetes [8].
Autores divergem quanto prevalncia em relao
idade. Alguns apontam pacientes mais jovens enquanto
outros os mais velhos, tendo sido inclusive relatada inci-
dncia de gengivite em crianas diabticas,
que aumenta aps a puberdade. Sugere-se que a dura-
o do Diabetes, as variaes nos nveis glicmicos e a abticas, a mesmo ndice de placa bacteriana. Crianas
higiene oral sejam fatores da maior importncia, no ten-
do sido observadas diferenas significativas entre homens
e mulheres [9, 10, 11].
Pacientes descompensados so mais susceptveis in-
fees orais, inclusive Periodontite [12].
Aldridge et al, assim como Ainamo e Seppla, sugerem
que a relao entre o tratamento da Doena Periodontal e o
Diabetes, influencia positivamente o controle. Estes autores
consideram o controle do Diabetes mais efetivo na melhora
da sade oral [13, 14], diferentemente de Grossi e Genco
que demonstraram, de forma indiscutvel, que o controle da
Doena Periodontal pode reduzir em cerca de 10 % a hemo-
globina glicosilada [15]. Tudo indica que a Doena Perio-
Diabetes & Metabolism
dontal pode ser mais grave em pacientes que j apresentam
complicaes secundrias [5, 6, 9]. O Diabetes descompen-
sado provoca aumento da beta glucoronidase e da desidro-
genase lctica. A primeira uma enzima lissosomial relaci-
onada com a degranulao dos neutrfilos durante o proces-
so inflamatrio, enquanto a desidrogenase lctica uma
enzima citoplasmtica que resulta da leso tecidual.
O tabagismo sabidamente um fator de piora da Doen-
a Periodontal. Quando associado ao Diabetes, torna a
Doena Periodontal ainda mais agressiva [16].
Em 1982, Cianciola, em reviso extensa, concluiu que
prevalncia de 9,8 %, entre 13 e 18 anos, aumentando para
39 % se o grupo for de at 19 anos. Os diabticos com
mais tempo de durao da doena, tendem a apresentar
Doena Periodontal mais grave [17], indicando que a Peri-
odontite em diabticos seria tanto mais grave quanto mai-
ores o tempo de doena e a idade.
Em outro estudo, B. Safkan-Seppla e J. Ainamo, do
Departamento de Periodontia da Universidade de Helsinki
demonstraram que, nas mesmas condies de placa bacte-
riana, os pacientes diabticos tipo 1 descompensados apre-
sentaram maior perda de ligamento periodontal e osso al-
veolar que os compensados, concluindo-se que o mau con-
trole do Diabetes tipo 1 interfere claramente no desenvol-
vimento da Doena Periodontal [9].
Nos diabticos tipo 2, mesmo em pacientes diagnosti-
cados apenas por testes de tolerncia glicose, demons-
trou-se grande perda de ligamento periodontal e osso alve-
olar. Quando avaliados radiograficamente encontrou - se
3,43 vezes mais perda ssea do que
nos no diabticos. O aumento do risco foi relacionado
idade, sexo, higiene oral ou Periodontite prvia. A inci-
dncia de Doena Periodontal neste tipo de Diabetes foi
2,81 vezes maior que em no diabticos, independente da
idade e sexo [3].
Observou-se perda de insero com maior freqncia e
extenso em pacientes descompensados e com mais tem-
po de doena [18,19].
GENGIVITE
Estudos apontam maior gravidade da Gengivite em cri-
anas diabticas quando comparadas com crianas no di-
diabticas descompensadas metabolicamente apresentaram
ndice gengival significativamente maior que o grupo con-
trole [11].
Firatli demonstrou que, apesar da Periodontite ser rara
em crianas e adolescentes diabticos, os nveis de glice-
mia de jejum, frutosamina e HbAlc esto diretamente re-
lacionados com os ndices gengivais [20].
OUTRAS MANIFESTAES ORAIS
Outras manifestaes so freqentemente encontradas
em pacientes diabticos, tais como diminuio do fluxo
Vol. 02, n 4, 1998
salivar, ardncia na boca ou lngua e aumento de volume
da glndula partida [21, 22, 23, 24].
O processo de formao de leses ulceradas pode ser
agravado por essa xerostomia e os processos de cicatriza-
o, dificultados [2].
A presena de glicose no fluido gengival pode levar a
mudanas na flora microbiana local facilitando o apareci-
mento de Doena Crie e Doena Periodontal [25].
Outro estudo revelou que o nvel de glicose do sangue
da bolsa periodontal de pacientes diabticos est relacio-
nado com os nveis de glicemia e glicemia capilar [21].
Medicamentos que concorrem para diminuio do flu-
xo salivar podem tambm contribuir para o aparecimento
de doenas da cavidade oral, alm de infeces oportunis-
tas como, por exemplo, a candidase [26, 27].
Swanljung et al demostraram que pacientes bem con-
trolados apresentam secreo, ph da saliva e ndice de c-
ries semelhante aos dos no diabticos [7].
O Lquem Plano oscila entre 1 % e 2 % dos pacientes
odontolgicos e parece ser mais freqente em pacientes
diabticos [28]. A sndrome de Grinspan uma associao
entre Diabetes, Lquem Plano e Hipertenso, mas parece
ser apenas uma associao ocasional [29].
O paciente bem compensado apresenta menor ndice de
crie possivelmente devido dieta balanceada sem o con-
sumo de acar, bom controle metablico e a ateno aos
procedimentos de higiene oral [2].
LEUCCITOS POLIMORFONUCLEARES
Os diabticos portadores de Doena Periodontal tm
reduo das funes dos polimorfonucleares, intimamen-
te relacionados com a defesa primria contra a microflora
periodontopatgena. Esta reduo est ligada quimiota-
xia, aderncia e fagocitose [30, 31], o que determina grave
destruio do periodonto, em pacientes diabticos descom-
pensados [15].
Estudos em fibroblastos de pele indicam que a reduo
na proliferao de clulas, da sntese de colgeno e glico-
saminoglicanos est relacionada com os nveis de gli-
cemia. Alm disso, os fibroblastos de pacientes diabticos
descompensados sintetizam menos colgeno quando com-
parados a indivduos no diabticos [32].
INFECES
Os pacientes diabticos so considerados um grupo com
maior risco de infeces [7, 17, 28].
O diabtico descompensado mais susceptvel s in-
feces. Com o controle do Diabetes, os nveis de defesa e
o nmero de leuccitos polimorfonucleares podem ser res-
tabelecidos. Em um estudo alemo de 1991 foi confirma-
do que os leuccitos polimorfonucleares de pacientes dia-
bticos tm reduo significativa nas suas funes [31].
As infeces tm grande influncia nas necessidades insu-
ODONTOLOGIA E DIABETES MELLITUS 227
lnicas [33].
As infeces pioram o controle do Diabetes e devem,
portanto, ser tratadas com rigor. So elas as principais res-
ponsveis pelas descompensaes do Diabetes. Existe in-
clusive a possibilidade de coma diabtico. A terapia perio-
dontal pode reduzir as necessidades insulnicas e promo-
ver melhora metablica do paciente diabtico [15].
As alteraes vasculares so freqentes em pacientes
diabticos mal controlados e a glicao das protenas de-
termina alteraes na membrana basal dos capilares.
Os capilares gengivais de pacientes diabticos podem
apresentar espessamento da membrana basal e mudanas
no endotlio, que podem dificultar trocas metablicas e a
diapedese.
BACTRIAS ASSOCIADAS
Mashimo et al, demonstraram que diabticos do tipo 1,
portadores de leso periodontal, apresentavam um grupo
nico de microorganismos patognicos, constitudos pre-
dominantemente por Capnocytophaga e Vibries Anaer-
bicos e, em menor proporo, Actinobacillus Actinomyce-
temcomitans, achados que confeririam caractersticas pr-
prias a este grupo de pacientes [34].
Tellervo et al demonstraram que as principais bactrias
encontradas nas bolsas periodontais de diabticos dos ti-
pos 1 e 2, com idades entre 20 e 70 anos, eram em 35 %
dos casos Porphiromonas gengivalis, em 28 % F. nuclea-
tum e em 21 % E. corredens. Em menos de 10 %, Acti-
nobacillus actinomycitemcomitans e Prevotella interm-
dia [35].
CONCLUSO
O tratamento e a preveno da patologia oral do pacien-
te diabtico um importante instrumento no controle me-
tablico do Diabetes. O mau controle do Diabetes favore-
ce o aparecimento de doena da cavidade oral, assim como
o bom controle dificulta.
A participao do Cirurgio-Dentista fundamental no
diagnstico e na preveno das complicaes agudas e cr-
nicas.
Melhorar os conhecimentos dos cirurgies-dentistas e
estudantes de Odontologia deve fazer parte de qualquer
programa de ateno aos diabticos. Os Cirurgies-Den-
tistas precisam se conscientizar de que fazem parte da equi-
pe multidisciplinar que atende aos diabticos.
Os diabticos devem ser considerados um grupo espe-
cial. As consultas devem, portanto, ser adequadas as suas
dificuldades, tanto no que diz respeito a horrios de aten-
dimento quanto situao metablica. Tratamentos mais
complexos no devem ser contra-indicados, mas realiza-
dos por profissionais com experincia na rea.
Em beneficio dos pacientes o bom relacionamento en-
tre mdicos e dentistas fundamental.
228 R. Zagury, L. Zagury
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 Diabetes
& Metabolism
Editorial
Impresses do oitavo Congresso Internacional sobre Obesidade : 230
Alfredo Halpern, Marcio C. Mancini
Diabetes e economia da sade : Antonio Roberto Chacra 232
Leptina em mulheres obesas diabticas e no diabticas : 235
Leila Arajo

Reviso
Transplante de pncreas: resultados e indicaes : 237
J. M. Dubernard, L.C.F.Tajra, N. Lefranois, M. Dawahra, C. Martin,
C. Thivolet, X. Martin
Estratgias para imunomodulao no transplante de ilhotas : 242
P.Y. Benhamou, C. Moriscot, L. Badet, S. Halimi
Estratgias para induzir tolerncia imunolgica de transplantes 252
xenogenicos de ilhotas no diabetes tipo 1 : C. Thivolet

Artigos Originais
Insulina e distribuio de gordura corporal no produzem efeito 256
direto nos nveis de leptina plasmtica em mulheres caucasianas
obesas com e sem diabetes mellitus tipo 2 : E.Bertin, N. Rich, N.
Schneider, H. Larbre, C. Marcus, V. Durlach, M. Leutenegger
Influncia de fatores endgenos e ambientais nas variaes das 264
concentraes sricas de lipoprotena(a) em uma grande popula-
o de pacientes diabticos tratados com insulina : W. Durlach,
P. Gillery, E. Bertin, H. Grulet, A. Gross, M. Leutenegger
Dose de insulina e fatores de risco cardiovasculares em crianas e 274
adolescentes diabticos tipo 1 : B. Balkau, J. Tichet, E. Caces,
S. Vol, E. Eschwege, M.Cahane

Medicina Prtica
A contracepo hormonal na mulher diabtica : A.Basdevant 279
Excesso de peso materno e gravidez : F Galtier-Dereure, J. Bringer 284

AT L N T I C A

5
OUTUBRO

e d i t o r a
1998
Vol.2
 Diabetes
& Metabolism
REVISTA CLNICA E BIOLGICA
ATLNTICA MULTIMDIA Diabetes & Metabolism a publicao oficial da Associao de Lngua Francesa
para o Estudo do Diabetes e das Doenas Metablicas (Alfediam)
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Mdicos R$ 110 Editora Masson (Paris) Bernardo Leo Wajchenberg
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no Brasil por Atlntica Andr Scheen (Blgica), Jean-Frdric Helena Schmid
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Leo Zagury
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Roger Assan, Michel Beylot, Pierre
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Diabetes & Metabolism
1998, 5, 230

Editorial

IMPRESSES DO OITAVO CONGRESSO

INTERNACIONAL SOBRE OBESIDADE
(Paris, 29 de agosto a 3 de setembro de 1998)

ALFREDO HALPERN, MARCIO C. MANCINI

O
conceito de que obesidade doena de prevalncia crescente com caracters-
ticas epidmicas e que, dependendo da intensidade e da regio onde se depo-
sita o tecido adiposo, pode levar ou agravar doenas cardiovasculares, re-
cente. Da mesma forma recente a aceitao de que para o tratamento da
obesidade podem ser teis medicamentos. notvel que para a aceitao des-
se conceito outros dogmas tivessem que ser modificados, como por exemplo, o perfil do
obeso como fruto simples da glutonaria e falta de vontade e carter, uma vez que o excesso
de adiposidade tem mltiplas causas, muitas delas no tratveis pelo tratamento clssico
no farmacolgico (dieta hipocalrica e atividade fsica).
A descoberta da protena ob em dezembro de 1994 pelo grupo de Jeffrey Friedman ocor-
reu aps o Stimo Congresso Internacional Sobre Obesidade, realizado no Canad poucos
meses antes. Com esse grande avano no conhecimento da regulao fisiolgica do apetite e
do metabolismo foi dado um importante passo rumo ao reconhecimento do adipcito como
clula reguladora e ativamente participante dos mecanismos de feedback entre a periferia e o
Alfredo Halpern hipotlamo, e no somente como simples depositrio de estoques energticos excessivos.
Professor Livre Docente da No Oitavo Congresso Internacional Sobre Obesidade em Paris, foram vrios os avanos
Disciplina de
Endocrinologia e no entendimento da fisiologia que regula a ingesto calrica e o gasto energtico, tanto no
Metabologia da Faculdade que tange protena ob (batizada leptina em 1995) assim como em inmeros outros
de Medicina da USP aspectos que paralelamente foram descobertos.
Destacaram-se entre esses novos aspectos o papel do tecido adiposo marrom na regulao
da ingesta e gasto energtico, a ao da leptina sobre mediadores a nvel hipotalmico, prin-
Marcio C. Mancini cipalmente o neuropeptdeo Y; o papel do receptor para melanocortina-4 (MCR4-R) na regu-
Mdico do Grupo de Obe- lao do comportamento alimentar e metabolismo; alm de outros neuropeptdeos como
sidade e Doenas Metab- galanina, hormnio melanocortinotrfico (MCH), peptdeo glucagon-like-1 (GLP-1), prote-
licas do Servio de na Agouti e protena Agouti-related (estas como molculas sinalizadoras que regulam ao
Endocrinologia e
Metabologia do Hospital mesmo tempo a pigmentao e o peso corpreo) entre outras substncias que potencialmente
das Clnicas da Faculdade podem ter participao no tratamento do indivduo obeso. Novos possveis reguladores fo-
de Medicina da USP ram apresentados, como as orexinas, que estimulam a ingesto alimentar quando adminis-
tradas a nvel do hipotlamo lateral de animais de experimentao e a urocortina, um
membro recentemente identificado da famlia do hormnio liberador da corticotrofina (CRH).
Alm de aspectos puramente fisiolgicos e com importantes implicaes teraputicas
futuras, a segurana dos medicamentos anti-obesidade foi tambm aferida. Nesse sentido
no foram poucos os trabalhos referentes ao potencial de leso valvular cardaca pela
dexfenfluramina, questo ainda em discusso. Alm disso, foram discutidos em profundi-
dade o papel da sibutramina e do orlistat no combate obesidade, alm do potencial uso
que essas substncias podem vir a ter no combate ao tratamento das anormalidades meta-
blicas associadas.
Diabetes & Metabolism
1998, 5, 232-233

Editorial

DIABETES E ECONOMIA DA SADE

ANTONIO ROBERTO CHACRA

A
prevalncia do diabetes tem se tornado nos ltimos anos uma verdadeira
epidemia mundial. Dados recentemente apresentados no 16th International
Congress realizado em Helsinque, Finlndia, 1997, demonstram a ascen-
dncia impressionante do nmero de pacientes com diabetes no mundo. Em
1994, a populao mundial de indivduos portadores de diabetes era de 110,4
milhes : a estimativa para os prximos trs anos de que esse nmero ultrapasse os 175
milhes de diabticos. Para 2010 estima-se que, em termos mundiais, haja 239 milhes
de diabticos.
O Brasil passou nas ltimas dcadas por profundas mudanas econmicas e demogrfi-
cas. O fenmeno da urbanizao, o processo de industrializao e o estilo de vida mais
sedentrio tm alterado dramaticamente a epidemiologia das doenas em geral. O comba-
te s doenas transmissveis fez com que outras doenas afloressem : doenas cardiocircu-
latorias, hipertenso, cncer e diabetes. Nas prximas duas dcadas continuaremos a ob-
servar esse fluxo de alteraes no s no Brasil, coma na populao mundial. Nos pases
Professor Titular e Chefe no desenvolvidos, onde vivem quatro quintos da populao do planeta, as doenas no
da Disciplina de transmissveis esto tomando o lugar dos tradicionais inimigos (doenas infecciosas e m
Endocrinologia da Univer-
sidade Federal de So nutrio) como causas de mortalidade. Em vinte anos as doenas no transmissveis sero
Paulo, Vice-Presidente da responsveis por sete de cada dez mortes nesses pases. Nesse cenrio, o diabetes ocupa
International Diabetes um papel preponderante.
Federation Na Amrica Latina, cerca de metade das pessoas com diabetes est no Brasil. Atual-
Rua Manuel de Nobrega,
mente, so 5 milhes de pacientes e, levando-se em considerao o carter familiar da
1626, 04001-005 So Pau- molstia, temos 25 a 30 milhes de brasileiros envolvidos direta ou indiretamente com ela.
lo, tel: (011) 884 4247 O custo econmico do diabetes enorme. A doena devastadora. Alm do acar alto no
sangue e do acar na urina, facetas mais conhecidas da molstia), importante ressaltar
que a doena afeta vasos sangneos e nervos.
A doena diabtica na retina causa importante de incapacitao por distrbio visual e
uma das causas principais (se no a principal) de cegueira. Requer tratamentos caros,
como laserterapia (fotocoagulao) e exames de seguimento (angiofluoresceinografia),
tambm bastante dispendiosos.
A doena renal diabtica causa importante de mortalidade na populao, sendo que,
na fase de insuficincia renal crnica, os nicos tratamentos disponveis so a hemodilise
e o transplante renal.
O diabetes um dos principais fatores de risco de doena coronariana (infarto do mio-
crdio, insuficincia cardaca), doena vascular cerebral e insuficincia vascular perifri-
ca, que, juntamente com a neuropatia diabtica, uma das principais causas de amputao
dos membros inferiores, por gangrenas diabticas. Diabetes pode ainda causar impotncia
sexual, distrbios gnito-urinrios e distrbios no trato digestivo. E, finalmente, conside-
Vol. 02, n 5, 1998
rando-se a elevada taxa de mortalidade por doenas cardi-
ocirculatrias e que grande parte dos pacientes apresenta
diabetes de base, o diabetes aparece como importante cau-
sa de mortalidade na populao em geral.
O diagnstico, seguimento e tratamento de todas essas
complicaes causam um enorme fardo econmico no sis-
tema de sade.
O ponto principal que essa catstrofe de complica-
es pode ser evitada por meio de controle adequado da
molstia. Tem sido inequivocadamente comprovado que o
controle da glicose sangnea a parte essencial do trata-
mento e da preveno destas complicaes.
O Brasil passou vrios anos com inflao alta. Os cus-
tos das doenas no podiam ser calculados o os gastos no
podiam ser planejados. Com a estabilizao da economia,
urgente e altamente necessrio aplicar os princpios de
economia de sade (Health Economics).
Economia da sade uma nova disciplina, que combi-
na a medicina com a economia, sendo os seus princpios
baseados na fato de que os recursos disponveis para a sade
so finitos. Devem, portanto, ser alocados de maneira mais
eficiente, trazendo o mximo de beneficio tanto para o
paciente quanto para a sociedade. Tais anlises econmi-
cas ajudam a assegurar que os recursos esto sendo utili-
zados de maneira efetiva, auxiliando enormemente as au-
toridades de sade no planejamento e execuo de progra-
mas assistenciais.
O diabetes constitui um grande exemplo no qual o con-
ceito de economia da sade pode ser mais bem aplicado. O
investimento em programas de educao em diabetes, a
mdio e longo prazo, diminuiria enormemente os custos
da molstia e proporcionaria altssimo benefcio para o
DIABETES E ECONOMIA DA SADE 233
paciente. Para tal, necessrio conscientizao da popula-
o em geral, transferncia de conhecimento do especia-
lista para o clinico geral (apenas 2 a 3 % da populao
diabtica tratada por especialistas), implementao do
papel do educador em diabetes no Brasil e, sobretudo, per-
mitir o acesso do paciente ao mnimo necessrio para o
controle da molstia : medicamentos (insulina e agentes
orais), fitas reagentes para glicose no sangue e na urina,
exames de vista peridicos, orientao quanto preveno
das complicaes (como p diabtico), educao e treina-
mento em geral.
Sofisticados exames de seguimento, fotocoagulao,
laserterapia, hemodilise, transplante renal, internaes em
unidade de terapia intensiva, internaes cirrgicas (p
diabtico, amputaes), prtese peniana e outros procedi-
mentos altamente dispendiosos podem perfeitamente ser
evitados por meio de programas bem direcionados de edu-
cao em diabetes.
A atual gesto da Sociedade Brasileira de Diabetes
(SBD) criou recentemente o captulo de Educao em dia-
betes coordenado pela Dra. Adriana Costa e Forti. Espera-
mos que as futuras Diretorias da SBD dem continuidade
a este tipo de atividade juntando esforos tambm com as
futuras Diretorias da Federao Nacional de Associaes
de Diabetes (que congrega sobretudo pacientes, familiares
e leigos interessados em diabetes) e que junto com o Mi-
nistrio da sade lancem as estratgias gerais e coordenem
os planos de Educao em Diabetes no pas.
O objetivo final a melhoria da qualidade de vida do
paciente portador de diabetes, aumento da fora de traba-
lho e longevidade, e menores gastos despendidos com as
complicaes da molstia.
 Diabetes & Metabolism
1998, 5, 235-236

Editorial

LEPTINA EM MULHERES OBESAS

DIABTICAS E NO DIABTICAS
LEILA ARAJO

A
descoberta da leptina em 1994 [1], uma polipptida com 167 aminocidos, o
produto do gene ob, um hormnio sintetizado pelo adipcito, trouxe impor-
tante contribuies no entendimento da regulao do peso corpreo, da inges-
to alimentar e da termognese. Numerosas pesquisas clnicas e experimen-
tais tem surgido, tentando definir as aes da leptina e os fatores que regulam
a sua secreo, embora muitos dos aspectos no estejam muito bem esclarecidos [2, 3].
A palavra leptina vem do grego leptos, que significa fino, delgado. As pesquisas iniciais
sobre os efeitos da leptina foram observados em camundongos do tipo ob/ob, ou seja, em
camundongos com obesidade decorrente de uma mutao gentica, os quais apresentam
hiperfagia, hiperinsulinismo, hiperglicemia, hipotermia e infertilidade. A administrao
de leptina nestes camundongos, induziu a perda de peso e reverteu as alteraes antes
referidas [4]. Os conhecimentos obtidos em modelos animais, despertaram um grande
interesse em pesquisar seus efeitos no tratamento da obesidade humana.
A leptina age como um sinal regulador do peso corpreo, induzindo uma resposta apro-
Leila Arajo, Professor priada a ingesta alimentar e ao dispndio de energia. Ela tambm tem efeito modulador na
Adjunto da Universidade reproduo e pode contribuir para anovulao em mulheres com anorexia nervosa e desnu-
Federal da Bahia, Mestra e
Doutora em trio, nas quais os nveis de leptina so baixos.
Endocrinologia, A leptina produzida pelo adipcito e pela placenta [5] e aps a sua liberao, metade
dela se liga a uma ou mais protenas circulantes, ou seja, aos receptores de leptina, que se
Av. Sete de Setembro localizam no crebro e tecidos. O percentual de leptina livre maior em obesos do que em
2417/601, 40080-003,
Salvador, Bahia,
indivduos magros. Os nveis plasmticos de leptina so maiores na mulher do que no
e-mail: lmba@ufba.br homem, e cerca de 4 vezes maior em obesos do que em indivduos no obesos. Ela aumen-
ta noite e tem padro pulstil, com maior amplitude nos indivduos magros em relao
aos obesos. Tem sido demonstrado em animais e em humanos que a leptina tem boa corre-
lao com a gordura corprea total mas no com a distribuio da gordura, embora haja
relatos divergentes [6, 7]. Num estudo recente de Langendonk et al [6], no qual se deter-
minou concentrao plasmtica de leptina a cada 20 minutos durante 24h em mulheres
normais e obesos, observou-se que a concentrao de leptina em jejum no um indicador
aceitvel da mdia dos nveis de leptina nas 24h e que estes nveis tiveram boa correlao
com a gordura subcutnea onde a expresso do gene ob seis vezes maior do que na
gordura omental e este aumento pode estar relacionado ao tamanho maior do adipcito da
gordura subcutnea. Observou-se ainda maior amplitude de piques de secreo nas obesas
do tipo glteofemural do que nas obesas do tipo central.
Parte das discordncias entre os diversos estudos sobre a leptina, so por diferenas
metodolgicas nos pacientes estudados quanto ao peso, e pela prpria variao ampla dos
valores normais quando dosados por radioimunoensaio.
No presente nmero, Bertin et al. estudaram as concentraes plasmticas de leptina
Vol. 02, n 5, 1998 LEPTINA EM MULHERES OBESAS 236

em mulheres obesas caucasides, com e sem diabetes me- BIBLIOGRAFIA

llitus, e a sua relao com os nveis de insulina e a distri-
buio da gordura corprea avaliada por tomografia com-
putadorizada e/ou absorciometria bioenergtica. Foi tam-
bm analisado o efeito do tratamento com insulina nos n-
veis de leptina.
Seus resultados so concordantes com outras publica-
es, mostrando que em indivduos diabticos do tipo II,
os nveis de leptina esto relacionados ao grau de obesida-
de, similar aos indivduos no diabticos, independente de
raa e distribuio de gordura [8]. No grupo de obesas di-
abticas, observou-se uma correlao positiva entre os n-
veis de leptina corrigida para o total de massa gordurosa
corprea com os nveis de insulina de jejum.
O tratamento intensivo com insulina das obesas diab-
ticas com nveis glicmicos descontrolados, resultou num
aumento moderado e transitrio de insulina. Estes dados
sugerem que existe uma estreita relao entre os nveis de
leptina e insulina, mas conforme os autores citam na dis-
cusso, muitos aspectos ainda no esto completamente
entendidos.
1. Zhang Y, Preonca R, Maffey M, Barone M, Leopold L, Friedman
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diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82:654-7.

ERRATUM
O artigo Odontologia e Diabetes Mellitus de R Zagury e L Zagury (Diabetes & Metabolism, vol. 2, nmero 4
de agosto 1998), foi publicado por engano na seco Medicina Prtica , sendo na realidade um artigo de Reviso.
Todas nossas desculpas para os autores.
 Diabetes & Metabolism
1998, 5, 237 - 241

Reviso

TRANSPLANTE DE PNCREAS:
RESULTADOS E INDICAES
J. M. DUBERNARD (1), L.C.F.TAJRA (1), N. LEFRANOIS (1), M. DAWAHRA (1),
C. MARTIN (2), C. THIVOLET (3), X. MARTIN (1)

RESUMO SUMMARY
O transplante do pncreas o melhor mtodo para restabelecer a funo Pancreatic transplantation is the best method of replacing the endocrine function
endcrina dessa glndula em pacientes diabticos insulino-dependentes tipo 1. of the gland in the Type 1 insulin-dependent diabetic patients. At the end of
No fim de 1996, 9.000 transplantes de pncreas haviam sido notificados ao 1996, 9,000 pancreas transplants had been reported to the International Pancreas
Registro Internacional de Transplantes de Pncreas. Entre 1994 e 1996, as taxas Transplant Registry. For 1994 - 1996, one-year pancreas survival rates were 81
de sobrevida de um ano aps transplante do pncreas eram de 81 % para trans- % for simultaneous pancreas and kidney transplantation (n = 1,516), 71 % for
plantes simultneos de pncreas e rim (n = 1.516), 71 % para o transplante de pancreas after kidney (n = 141) and 64 % for pancreas alone (n = 64). In patients
pncreas aps o de rim (n = 141) e 64 % para transplante apenas de pncreas (n with a funcional graft, glycosilated haemoglobin, fasting blood sugar, and 24-h
= 64). Em pacientes com um transplante funcional, a hemoglobina glicosilada, a metabolic profiles are normal. The effects of pancreatic transplantation on
glicemia em jejum e os perfis metablicos de 24 horas so normais. O efeito do secondary complications often appears after several years of normal pancreatic
transplante do pncreas sobre complicaes secundrias aparece com freqncia function. Successfull transplantation is associated with an improvment in
aps vrios anos de funo pancretica normal. O transplante bem sucedido different aspects of the quality of life. The decision to perform pancreatic trans-
est associado melhora de diferentes aspectos da qualidade de vida. A deciso plantation depends on the balance between the risks of transplantation, mainly
de realizar o transplante de pncreas depende do equilbrio entre os riscos do surgical or related to immunosuppression, and those of diabetes development.
transplante, principalmente os cirrgicos ou relacionados imunossupresso, e The advantages of drawbacks of pancreatic transplantation and insulin therapy
aqueles relacionados ao desenvolvimento do diabetes. As vantagens e os need to be honestly and carefully analysed for specific populations of diabetic
inconvenientes do transplante do pncreas e da insulinoterapia precisam ser patients as well as for each individual. At present, simultaneous pancreaticorenal
honesta e cuidadosamente analisados para populaes especficas de pacientes transplantation is the best treatment for diabetic patients withe chronic renal
diabticos assim como para cada indivduo. Atualmente, o transplante simultneo failure. Trnasplantation of the pancreas alone in non-uraemic patients may also
pancretico-renal o melhor tratamento para pacientes diabticos com be considered in carefully selected subjects. Diabetes & Metabolism, 1998, 24,
insuficincia renal crnica. Apenas transplante de pncreas em pacientes no 195-199
urmicos pode tambm ser considerado para indivduos cuidadosamente
selecionados. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 237-241 Key-words : pancreas transplantation, results, indications, secondary complica-
tions.
Unitermos: transplante de pncreas, resultados, indicaes, complicaes
secundrias.

: J. M. Dubernard, Servide dUrologie et Chirurgie de

la Transplantation, Hpital Edouard Herriot, Place
dArsonval, Lyon, 69743 France. Tl: (33) 472110581. Fax
(33) 472110582.
(1) Servio de Urologia e Cirurgia do Transplante, Hospital
Edouard Herriot. (2) Servio de Medicina Interna, Centro Hos-
pitalar Lyon-Sul. (3) Servio de Endocrinologia, Hospital
Edouard Herriot. Lyon, Frana.
238 J.M. Dubernard et al.
O
transplante do pncreas tornou-se o melhor
mtodo para restabelecer a funo endcrina
dessa glndula nos pacientes diabticos insu-
lino-dependentes tipo 1. Desde as primeiras
tentativas, no fim da dcada de 60, mais de
10.000 transplantes foram realizados, metade durante a
ltima dcada. Os resultados melhoraram consideravelmen-
te, atingindo as porcentagens de sobrevida do paciente e
do rgo transplantado observadas para os transplantes de
outros rgos slidos como rim, fgado ou corao. Simul- tados. Nas categorias SPK e PTA, a terapia anti-clula-T
taneamente, a morbidade e a mortalidade do procedimen-
to cirrgico decresceram, enquanto que uma melhor imu-
nossupresso proporcionou maior eficcia e menor toxici-
dade. Devido a esses progressos, as indicaes para trans-
plante de pncreas esto ocorrendo mais precocemente
durante a evoluo do diabetes.
RESULTADOS
O Registro Internacional de Transplantes de Pncreas
representa uma fonte nica de informao. O registro re-
sume um grande nmero de transplantes. Entretanto, os
dados precisam ser analisados com certo cuidado, pois so
coletados em inmeros centros. Os centros geralmente
publicam resultados mais homogneos e geralmente me-
lhores.
No fim de 1996, 9.000 transplantes de pncreas haviam
sido informados ao Registro Internacional de Tranplantes
de Pncreas [1], embora este nmero fosse provavelmente
uma subestimativa pois somente 2.100 casos (104 em 1996)
foram reportados por pases europeus. Na maioria dos ca-
sos (92 % dos casos dos Estados Unidos) utilizou-se dre-
nagem da vescula para manejar o duto. Entretanto, recen-
temente, est tendo maior aceitao a drenagem entrica,
mais fisiolgica, da secreo excrina. Quando os dados
dos Estados Unidos, de 1987 a 1996, referentes drena-
gem da vescula foram analisados de acordo com as trs
principais categorias de receptores transplante simult-
neo de pncreas e rim (SPK) em pacientes diabticos com
insuficincia renal crnica (n = 3.989), de pncreas aps o
de rim (PAK) em pacientes diabticos com um enxerto re-
nal funcional (n = 375), e apenas de pncreas (PTA) em
pacientes diabticos no urmicos (n = 229) as taxas de
sobrevida dos pacientes aps um ano foram de, respectiva-
mente, 92 %, 92 % e 91 %. A taxa de sobrevida do enxerto
foi de 79 % no grupo SPK, significativamente mais eleva-
da (P = 0,001) do que para os grupos PAK (60 %) e PTA
(57 %). No grupo SPK, a sobrevida do rim aps um ano
foi de 88 %. Melhores taxas de sobrevida para o transplan-
te foram demonstradas para todas as categorias. De 1994 a
1996, as taxas de sobrevida de um ano para o pncreas
foram 81 % para SPK (n = 1.516), 71 % para PAK (n =
141) e 64 % para PTA (n = 64).
Para todas as categorias de transplantes, a minimizao
das incompatibilidades HLA estava associada a um risco
significativamente menor de perda do rgo transplanta-
do. O impacto positivo da HLA compatvel era melhor
observado no grupo de receptores que morreram com um
Diabetes & Metabolism
transplante em funcionamento. Para os casos SPK, o risco
de perda do rgo aps um ano para incompatibilidades 0,
1, 2-3 e 4-6 foi de 0 %, 9 %, 4 % e 5 %, respectivamente.
Para PAK, foi 0 %, 12 %, 19 % e 26 %. Embora o nmero
de pacientes fosse pequeno (n = 35), era digno de nota que
nenhuma perda imunolgica fosse observada antes de um
ano, em qualquer categoria, para todos os receptores de
pncreas com incompatibilidade 0.
Melhor imunossupresso associou-se a melhores resul-
(globulinas antilinfcito, globulinas antitimcito, anticor-
pos monoclonais OKT3) diminuiu significativamente o ris-
co de perda do transplante. Na categoria SPK, a taxa de
sobrevida do rgo transplantado foi de 81 % com OKT3
(n = 1.600), 78 % com ALG ou ATG (n = 1.715) e 75 %
sem nenhuma delas (n = 457 ; P < 0,001). Na categoria
PTA, a sobrevida de um ano foi de 59 % quando ALG ou
ATG foram usadas (n = 132), 57 % com OKT3 (n = 76) e
26 % (n = 13) quando nenhum deles foi usado. Quando
Ciclosporina e Tacrolimus foram comparados no PTA, ne-
nhuma diferena foi observada nas taxas de sobrevida do
transplante aps um ano, embora o nmero de perdas imu-
nolgicas fosse mais elevado com Ciclosporina do que com
Tacrolimus (9 % e 0 %, respectivamente ; p > 0,2).
INDICAES
Em contraste com os transplantes de corao, pulmo
ou fgado, o transplante do pncreas no um procedi-
mento que salve vidas. Os pacientes devem ser cuidadosa-
mente selecionados a fim de reduzir a morbidade e a mor-
talidade. A pesquisa da vascularizao miocrdica e cere-
bral obrigatria. Arteriografia coronariana deve ser rea-
lizada quando a cintilografia com tlio no for normal, as-
sim como angiografia das artrias cerebrais quando o Do-
ppler da cartida no for normal. As anomalias vasculares
graves precisam ser corrigidas antes do transplante. Cn-
cer, uma infeco bacteriana ou viral em desenvolvimen-
to, assim como outras contraindicaes ao transplante de
rgos devem ser respeitados.
As indicaes devem ser discutidas, considerando os
resultados do transplante do pncreas, tendo em vista a
normalizao do metabolismo da glicose, o efeito sobre
complicaes secundrias e a qualidade de vida.
A normalizao do metabolismo da glicose aps trans-
plante de pncreas foi bem demonstrada. Nos pacientes
com um transplante funcional, a hemoglobina glicosilada,
a glicemia em jejum e os perfis metablicos de 24 horas
so normais [2, 3]. Na ausncia de rejeio, a qualidade da
funo mantida a longo prazo. Entretanto, os transplan-
tes totais de pncreas mostram uma melhor resposta a tes-
tes de tolerncia glicose oral do que os segmentares [4].
Por duas razes principais, os efeitos sobre as compli-
caes secundrias so mais difceis de demonstrar. Em
primeiro lugar, a maioria dos transplantes de pncreas so
realizados em um estgio tardio do diabetes, em pacientes
com leses secundrias graves. Com freqncia, o efeito
do transplante do pncreas aparece aps vrios anos de
Vol. 02, n 5, 1998
funo pancretica normal [5-8]. Em segundo lugar, a ca-
pacidade do transplante de pncreas reverter a nefropatia
foi demonstrada estudando pacientes que receberam o pn-
creas vrios anos aps um transplante de rim. Bipsias re-
nais feitas por ocasio do transplante de pncreas e vrios
anos depois, revelaram melhora nas leses glomerulares [9].
A deciso de efetuar um transplante de pncreas depen-
de de um equilbrio entre os riscos do transplante, princi-
palmente os cirrgicos ou aqueles relacionados imunos-
supresso, e os riscos de desenvolvimento de diabetes.
Pacientes diabticos insulino-dependentes com insu-
ficincia renal crnica Nesta categoria de pacientes, a
escolha se faz entre dilise (dilise peritoneal contnua em
ambulatrio, hemodilise), apenas transplante renal, ou
transplante pancretico-renal.
Informaes sobre o desempenho dos pacientes diab-
ticos na dilise dificilmente so encontradas na literatura.
Na Frana, de acordo com o estudo UREMIDIAB de 1995
[10], a prevalncia de pacientes diabticos na populao
dialisada foi de 14,2 % e a incidncia foi de 17,7 %. Treze
porcento da populao tinham diabetes tipo 1. Quatro anos
aps comear a dilise, apenas 10 % dos pacientes diabti-
cos (tipos 1 e 2 combinados) estavam vivos. Na Europa, de
acordo com o relatrio de 1994 sobre tratamento de insufi-
cincia renal [11], a sobrevida dos pacientes diabticos (ti-
pos 1 e 2 combinados) aps dilise e transplante renal es-
tava entre 50 % e 55 % aps 2 anos, mas era de somente 25
% cinco anos aps o incio do tratamento. Em 1995, a di-
lise era a primeira forma de tratamento em 80 % dos casos
envolvendo novos pacientes no peditricos [12]. As cur-
vas de sobrevida para os pacientes que comearam o trata-
mento em 1981, 1984 ou 1988 virtualmente no apresen-
taram diferenas. Restringindo a anlise global da sobre-
vida a pacientes que apresentavam nefropatia diabtica
como doena renal primria, e que tinham de 15 a 34 anos
de idade no incio do tratamento, observou-se apenas a um
ligeiro aumento na sobrevida (55 % aps 3 anos). Quaren-
ta porcento desses pacientes tinham um transplante funci-
onal. Portanto, existe uma evidente necessidade de estu-
dos mais completos e mais precisos. Entretanto, direta ou
indiretamente, esses dados demonstram que so precrios
os resultados da dilise nos pacientes diabticos. As prin-
cipais causas do insucesso esto relacionadas a dificulda-
des de acesso vascular, complicaes infecciosas, compli-
caes miocrdicas e cerebrovasculares e o desenvolvimen-
to de complicaes diabticas secundrias.
Durante muitos anos, apenas o transplante de rim foi o
tratamento de escolha para a uremia em pacientes diabti-
cos, principalmente devido maior expectativa de vida e
melhor qualidade de vida que proporciona. Entretanto, um
paciente com um transplante renal bem sucedido no apre-
senta as mesmas condies que um paciente diabtico sem
insuficincia renal, pois os riscos de cirurgia e imunossu-
presso devem ser adicionados aos do diabetes. Embora
possa melhorar a qualidade de vida, o transplante simult-
neo do pncreas no realizado em muitos centros porque
pode causar complicaes que no ocorrem quando ape-
nas um rim transplantado. Atualmente, os riscos adicio-
TRANSPLANTE DE PNCREAS 239
nais de mortalidade e morbidade com transplante de pn-
creas so estimados como sendo 1 a 2 % e 10 a 15 %,
respectivamente [13, 14]. Vale a pena correr esses riscos
para conseguir uma potencial melhora adicional na quali-
dade de vida livrando-se da dilise e deixando de ser dia-
btico ? Na literatura, at dcada de 90, somente respostas
incompletas foram dadas a esta pergunta.
O relatrio anual do USRDS (United States Renal Data
System) uma referncia [15]. As sobrevidas dos pacien-
tes e dos rins foram comparadas em dois grupos que rece-
beram SPK ou apenas transplante de rim. Nenhuma dife-
rena estatisticamente significativa foi observada na so-
brevida dos pacientes nesta grande srie (n = 3.168) de
pacientes de 18 a 45 anos de idade, que receberam rins
provenientes de cadveres, entre 1986 e 1989. 9,7 % dos
pacientes SPK e 0,8 % dos KTA morreram durante o per-
odo do estudo, antes do fim de 1990. A sobrevida do trans-
plante renal foi significativamente mais elevada para os
pacientes SPK do que para os KTA. Durante o primeiro
ano aps o transplante, 16,8 % dos transplantes SPK e 25,2
% dos transplantes KTA de rim falharam. Este estudo in-
dicou que o risco de morte associada a SPK no era maior
do que para KTA. Alm disso, o risco de insucesso no trans-
plante do rim era menor entre transplantes SPK do que
KTA at 29 meses aps o transplante e possivelmente por
mais tempo. Considerando este relatrio, assim como mui-
tas publicaes provenientes de centros isolados [16-18],
o transplante simultneo de pncreas e rim parece ser ago-
ra o melhor tratamento para pacientes diabticos urmi-
cos. Entretanto, uma escolha cuidadosa dos receptores
necessria, e esta escolha pode influenciar a interpretao
dos resultados.
Pacientes diabticos no urmicos Pacientes diabti-
cos com um transplante funcional de rim so uma catego-
ria particular de indivduos no-urmicos. Apresentam uma
longa histria de diabetes, e o risco de complicaes se-
cundrias elevado. Recebem tratamento imunossupres-
sor para manter a funo do transplante renal. Teoricamente,
so excelentes candidados para PAK. Entretanto, os resul-
tados de PAK no so to bons quanto aqueles de SPK,
provavelmente devido a diferenas genticas entre o doa-
dor do rim e os doadores de pncreas. Nesses pacientes, a
indicao para transplante de pncreas depende do curso
das complicaes secundrias e dos problemas dirios com
a insulinoterapia. Devido a seu estado de imunossupres-
so, podem ser os melhores candidatos a transplante das
ilhotas, particularmente quando pertencem ao grupo SPK
em que um enxerto de pncreas falhou por razes tcni-
cas, e um novo transplante representa um risco conside-
rando condies locais ou gerais.
O transplante de pncreas apresenta muitas vantagens:
secreo, pelo rgo transplantado, do peptdeo-C e de
amilina, o outro hormnio das clulas b; normalizao do
metabolismo da glicose com (drenagem venosa sistmica)
ou sem hiperinsulinemia (drenagem venosa portal); e per-
fis metablicos melhorados. Imunossupressores so admi-
nistrados oralmente, e o controle do transplante simples
(geralmente um exame de sangue por ms aps um ano).
240 J.M. Dubernard et al.
No existem restries dieta. Quando realizado antes da
ocorrncia de complicaes secundrias, ou quando estas
no so graves, o transplante do pncreas pode curar ou
melhorar neuropatia, retinopatia, nefropatia e macroangi-
opatia. Os resultados, em termos de qualidade de vida, so
excelentes.
As desvantagens do transplante de pncreas esto rela-
cionadas ao risco cirrgico, aos riscos a longo prazo, e aos
efeitos colaterais da imunossupresso.
As principais vantagens da insulina exgena so a rela-
tiva simplicidade do tratamento e do controle, que, entre-
tanto, exigem injees dirias mltiplas e glicemia capi-
lar, possivelmente influenciando a qualidade de vida do
paciente. A terapia intensiva retarda o incio e torna mais
lento o progresso da retinopatia diabtica, da nefropatia e
da neuropatia. No estudo Pesquisa sobre Controle e Com-
plicaes do Diabetes [19], o risco de retinopatia foi redu-
zido em 76 % em comparao com a terapia convencional,
e o avano da retinopatia foi reduzido em 54 %. Entretan-
to, a terapia intensiva no reduziu a incidncia de cetoaci-
dose e aumentou (em trs vezes) a do coma hipoglicmico
grave e do aumento de peso. No houve alterao na qua-
lidade de vida. A insulina exgena tem suas desvantagens
devido ausncia de secreo de amilina e peptdeo-C,
que podem proteger contra complicaes secundrias. In-
jees e controle dirios, assim como a dieta, podem re-
presentar uma carga psicolgica. As concentraes de in-
sulina no so fisiolgicas na ausncia de um mecanismo
de feedback. O equilbrio entre hipoinsulinemia e hiperin-
sulinemia, e entre hiperglicemia e hipoglicemia difcil
de ajustar. Lipodistrofia no local da injeo e alergia po-
dem representar um problema para alguns pacientes.
Idealmente, o transplante do pncreas deve ser realiza-
do precocemente no decorrer da doena, antes do apareci-
mento de complicaes secundrias, inclusive nefropatia.
Como os resultados melhoraram consideravelmente durante
os ltimos 5 anos, a indicao de realizar apenas o trans-
plante pancretico tornou-se o principal ponto da contro-
vrsia no transplante de pncreas.
Como considerao preliminar, as vantagens e desvan-
tagens do transplante do pncreas e da insulinoterapia, res-
pectivamente, precisam ser honesta e cuidadosamente ana-
lisadas para populaes especficas de diabticos, assim
como para cada indivduo.
Em pacientes diabticos sem insuficincia renal, a es-
colha do transplante de pncreas deve ser determinada pelo
equilbrio entre os riscos de cirurgia e a imunossupresso
por um lado, e os riscos de complicaes diabticas secun-
drias e com a insulinoterapia do outro.
As trs questes chave so:
O transplante do pncreas tem um efeito positivo, neu-
tro ou negativo sobre a sobrevida dos pacientes ?
Os benefcios da independncia da insulina compensam
os efeitos colaterais dos medicamentos anti-rejeio ?
O tratamento da imunossupresso ser menos, mais ou
igualmente difcil do que o controle do diabetes ?
A cooperao de diabetlogos e cirurgies que fazem
transplantes obrigatria para escolher os pacientes nos
quais o transplante do pncreas ir reduzir os riscos de
Diabetes & Metabolism
complicaes graves do diabetes, ao mesmo tempo que
oferece uma melhor qualidade de vida.
A populao de pacientes diabticos no homognea.
Atualmente, os candidatos para transplante de pncreas
podem ser escolhidos entre vrias categorias de pacientes
diabticos. Em alguns pacientes com diabetes lbil, a imu-
nossupresso poderia ser uma alternativa aceitvel, e al-
guns pacientes com episdios freqentes de hipoglicemia
que exigem constante ateno da famlia tambm poderi-
am beneficiar-se com o transplante de pncreas, particu-
larmente quando a HbA1C est elevada. Alguns pacientes
que se submetem precariamente s injees de insulina e
ao tratamento poderiam preferir os medicamentos imunos-
supressivos.
Experincias comparando insulinoterapia com trans-
plante de pncreas poderiam ser realizadas ao surgir do
diabetes ou aps um retardo, por exemplo, de 10 anos de
microalbuminuria. Entretanto, antes de considerar esses
tipos de estudos, os resultados do transplante apenas de
pncreas precisam melhorar, e a imunossupresso precisa
progredir.
CONCLUSO
Os resultados do transplante de pncreas melhoraram
consideravelmente durante a ltima dcada. A normaliza-
o do metabolismo da glicose regularmente obtida em
transplantes bem sucedidos do pncreas. Os efeitos sobre
as complicaes secundrias do diabetes ainda precisam
ser confirmados. Entretanto, melhora na neuropatia e esta-
bilizao da retinopatia foram demonstradas em vrios
estudos alguns anos aps a realizao do transplante. Um
transplante bem sucedido est associado melhora de di-
ferentes aspectos da qualidade de vida.
Atualmente, o transplante pancretico-renal simultneo
o melhor tratamento para o diabetes com insuficincia
renal crnica.
O aperfeioamento das tcnicas cirrgicas e uma me-
lhor utilizao da imunossupresso, inclusive o uso de no-
vos agentes imunossupressores, devem tornar PTA mais
vivel no diabetes no-urmico. Os candidatos podem ser
escolhidos entre pacientes com neuropatia autnoma e
perifrica adiantada, ou cetoacidose e hipoglicemia osci-
lantes, ou retinopatia de rpido desenvolvimento e perda
da acuidade visual.
No futuro, o transplante do pncreas poderia tambm
ser usado profilaticamente para evitar complicaes secun-
drias. Esta possibilidade ter por base o estudo da sus-
ceptibilidade gentica a complicaes. Atualmente, no
existem marcadores genticos, embora se tenha demons-
trado que a microalbuminuria um marcador precoce da
nefropatia em alguns pacientes. O contra-transporte eleva-
do Na/Li pode provar ser um marcador interessante, se sua
capacidade de prever o desenvolvimento da nefropatia for
confirmada.
Os candidatos a transplante apenas de pncreas poderi-
am tambm ser escolhidos na populao diabtica pr-p-
bere : quanto mais cedo o incio do diabetes, maior o risco
Vol. 02, n 5, 1998
de complicaes. Entretanto, um tratamento bem contro-
lado com insulina durante a infncia e a adolescncia no
ocorre sem conseqncias psicolgicas. O transplante pode
ser considerado quando os pacientes atingem a maiorida-
de e podem participar na escolha do tratamento mais ade-
quado.
Somente estudos randomizados, prospectivos e bem
conduzidos podem comparar as potenciais vantagens do
transplante (implicando no uso da imunossupresso) em
relao a permanecer diabtico durante muitos anos.
Essas novas indicaes abrem perspectivas excitantes
para o transplante do pncreas. Os diabetlogos e os cirur-
gies que realizam os transplantes precisam cooperar uns
com os outros para escolher os pacientes que se beneficia-
ro mais com o transplante de pncreas.
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Diabetes & Metabolism
1998, 5, 242-251
Reviso
ESTRATGIAS PARA IMUNOMODULAO NO
TRANSPLANTE DE ILHOTAS
P.Y. BENHAMOU, C. MORISCOT, L. BADET, S. HALIMI
RESUMO
A imunomodulao das ilhotas visa reduzir a imunogenicidade e a vulnerabilidade
do transplante ao ataque das clulas imunocompetentes e dos mediadores da
inflamao. Dados do Registro Internacional de Transplante de Ilhotas
estabelecem claramente este aspecto como um problema crucial no que se refere
ao futuro dos transplantes de ilhotas e clulas endcrinas. Um objetivo primrio
para imunomodulao do transplante a atividade co-estimuladora derivada do
doador. A cultura de ilhotas a 24C durante 7 dias eficiente para diminuir a
imunogenicidade do transplante sem afetar a viabilidade das ilhotas, e pode
prontamente ser usada no transplante clnico. A radiao ultravioleta B em do-
ses baixas pode tambm ajudar melhorar a eficcia da terapia imunossupressora.
CTLA4lg parece ser uma abordagem promissora objetivando a ativao direta e
indireta das clulas T, e pode ser aplicada logo a transplantes de ilhotas livres
ou encapsuladas. Um segundo objetivo so as clulas T, e as estratgias
repousam em uma abordagem que transfere genes para ocasionar apoptose
dessas clulas usando o ligando Fas, ou modula as populaes de clulas T com
citocinas. Os resultados atuais sugerem que investigaes bsicas so
necessrias. Finalmente, as clulas Beta podem ser manipuladas para melhorar
sua resistncia aos mediadores da inflamao. Os dados obtidos usando a
transferncia de vrios genes (bcl-2, adenovrus E3, catalase, HSP70) revelaram
perspectivas promissoras. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 242-251
Unitermos : transplante de ilhotas, imunomodulao, inflamao no especfica,
stress oxidativo, cultura de ilhotas, ultravioleta B, CTLA4Ig, Fas, apoptose.
: P. Y. Benhamou, Department of Endocrinology, CHU,
BP 217X, 38043 Grenoble, France. Tel. (33) 4 76 76 88 56, fax
(33) 4 76 76 50 42, e-mail : benhamou@ujf-grenoble.fr.
SUMMARY
Immunomodulation of islets aims at reducing graft immunogenicity and
vulnerability to attack by immune competent cells and inflammatory mediators.
data from the international Islet Transplant Registry clearly establish this aspect
as a central issue for the future of islet and endocrine cell transplantation. A
primary target for graft immunomodulation is donor-derived costimulatory activity.
Islet culture at 24C for 7 days is efficient in decreasing graft immunogenicity
without affecting islet viability and can readily be used in clinical transplanta-
tion. Low-dose ultraviolet B irradiation may also help improving the effectiveness
of immunosuppressive therapy. CTLA4lg appears to be a promising approach to
target direct and indirect T-cell activation and my soon be applied to free or
encapsulated islet transplants. A second target is the T-cell, and strategies rely
on a gene transfer approach to switch on T-cell apoptosis using Fas ligand, or to
modulate T-cell populations with cytokines. Current results suggest that additional
basic investigations are needed. Finally, the B-cell may be manipulated to improve
its resistance to inflammatory mediators. Data using transfer of various genes
(bcl-2, adenovirus E3, catalase, HSP70) have shown promising perspectives.
Diabetes & Metabolism, 1998, 24, 215-224.
Key-words : islet transplantation, immunimodulation, non-specifc inflammation,
oxidative stress, islet culture, ultraviolet B, CTLA4lg, Fas, apoptosis.
Vol. 02, n 5, 1998
O
transplante das ilhotas foi considerado um
tratamento possvel para o diabetes tipo 1 (in-
sulino dependente) em seres humanos. En-
tretanto, a precria aceitao do transplante
pelo receptor e a necessidade de imunossu-
presso permanente continuam a ser os principais obst-
culos para este procedimento teraputico ainda experi-
mental. A resposta do receptor do transplante de ilhotas
pode ser dividida em trs categorias: 1) a resposta imu-
nolgica alognica especfica; 2) a recorrncia do pro-
cesso autoimunolgico; e 3) a resposta inflamatria no-
especfica envolvida na no-funo primria e parcial-
mente dependente dos mediadores da inflamao (citoci-
nas, xido ntrico, radicais livres) e da capacidade das
ilhotas reagirem a esses mediadores. A imunomodulao
das ilhotas visa reduzir a imunogenicidade do transplan-
te e a vulnerabilidade ao ataque de clulas imunocompe-
tentes e mediadoras da inflamao. Esta a questo cru-
cial no que se refere ao futuro do transplante de ilhotas e
clulas endcrinas. Tanto as clulas livres quanto as en-
capsuladas so expostas agresso imunolgica, inicia-
da pelas clulas do doador contendo antgenos (APCs)
no primeiro caso, e pela presena APC-mediada de ant-
genos no hospedeiro indireto, no segundo caso. As clu-
las livres das ilhotas so vulnerveis a interaes celula-
res e citotoxicidade, mediada pelas clulas T. Clulas
encapsuladas das ilhotas liberam peptdeos que recrutam
APCs do hospedeiro e so expostas citotoxicidade me-
diada por pequenas molculas que podem atravessar a
barreira de isolamento imunolgico.
Um alvo primrio da imunomodulao no transplante
a atividade co-estimuladora derivada do doador. A ativa-
o completa das clulas T requer dois sinais estimulado-
res: o receptor da clula T (TCR) interage com o peptdeo
apresentado com o MHC pelas APCs, e este primeiro sinal
deve ento ser combinado com um sinal co-estimulador
mediado por molculas acessrias distintas da superfcie
celular e desencadeado pelas APCs [1]. Na verdade, os alo-
enxertos das ilhotas de camundongos transgnicos, expres-
sando a molcula co-estimuladora B7-1 nas clulas das
ilhotas, so agudamente rejeitados mesmo quando as APCs
das ilhotas so eliminadas [2]. Isto ressalta a necessidade
de reduzir a atividade co-estimuladora derivada das ilho-
tas. Mtodos bem estabelecidos para retirar das ilhotas as
APCs que se infiltram so a cultura de ilhotas e a irradia-
o das ilhotas com UV-B. Sabe-se bem que essas aborda-
gens aumentam a sobrevida do aloenxerto em roedores.
Estratgias mais recentes tiveram por alvo molculas aces-
srias com protenas recombinantes, anticorpos monoclo-
nais ou terapia com genes.
Um segundo alvo a prpria clula T. Conhecimen-
tos recentes sobre a sinalizao da morte celular permitem
elaborar estratgias para induzir apoptose das clulas T.
Como conseqncia natural, os genes anti-apoptticos es-
to agora sendo considerados para anular os sinais apopt-
ticos transmitidos s clulas . Finalmente, o aumento dos
mecanismos de defesa das clulas pode contribuir para
melhorar a viabilidade das ilhotas e a resistncia infla-
mao no-especfica e no-funo primria. transplantes, por vrias razes : 1) as condies da cultura
IMUNOMODULAO NO TRANSPLANTE DE ILHOTAS 243
CONDIES ESSENCIAIS
A imunomodulao in vitro das ilhotas precisa reconci-
liar duas exigncias contraditrias, isto , reduzir a imu-
nogenicidade e a vulnerabilidade a agentes citotxicos sem
afetar a massa e a viabilidade das ilhotas. Instrumentos
disponveis incluem tratamentos fsicos (cultura a 37oC ou
baixa temperatura, sob elevada presso de oxignio, crio-
preservao, radiao UV-B) que possam afetar a viabili-
dade das clulas endcrinas das ilhotas. Outras abordagens
usam anticorpos monoclonais, que so mais eficazes em
clulas dispersas das ilhotas do que em ilhotas inteiras,
intactas. A disperso das ilhotas em clulas isoladas inva-
riavelmente cria um risco de perda de massa das ilho-
tas. Uma estratgia mais recente consiste da colocao de
genes dentro das ilhotas. Os vetores de transferncia de
genes disponveis so o adenovrus e os lipossomos cati-
nicos [3, 4]. Ambos podem afetar adversamente a viabili-
dade das ilhotas, ao mesmo tempo que no conseguem
transfeco da totalidade das clulas das ilhotas sob con-
dies no txicas [5]. Recentemente, props-se usar c-
lulas portadoras para introduzir molculas teraputicas no
ambiente do transplante [6, 7]. A clula portadora mais
adequada, usada nesses transplantes compostos, o mio-
blasto, que satisfaz a vrias exigncias : fcil de obter e
transfectar, tem capacidades sintticas, e pode sobreviver
em locais ectpicos sem ser prejudicial ilhota co-trans-
plantada, no apresentando tumorgnese.
OBJETIVANDO A ATIVIDADE
CO-ESTIMULADORA
DEPLEO DAS CLULAS DO DOADOR QUE CONTM
ANTGENOS (APCS)
A rejeio do aloenxerto envolve estmulo das clulas
T do receptor pelo antgeno do doador, em associao com
um sinal co-estimulador. Como as APCs do doador so
amplamente responsveis pela atividade co-estimuladora,
as principais estratgias imunomoduladoras visam retir-
las das ilhotas transplantadas. A composio celular dos
preparados contendo clulas de ilhotas humanas para trans-
plante amplamente heterognea. Preparados frescos con-
tm 30 a 80 % de clulas de ilhotas, diferindo principal-
mente no contedo relativo das clulas acinares e de ilho-
tas, enquanto que os tecidos moles, elementos ducto-duc-
tulares e hematolinfides compreendem 10 a 20 %, relati-
vamente constantes [8]. As APCs da linhagem de clulas
macrfago/dendrticas so o alvo de trs principais abor-
dagens : cultura, irradiao com UV-B e criopreservao.
O efeito da cultura de ilhotas Os efeitos imunomodula-
dores da cultura sobre as ilhotas foram extensivamente
estudados em roedores e revistos em outro estudo [9]. Fo-
calizaremos os dados disponveis para ilhotas humanas e
sunas, relevantes para aplicaes clnicas. A cultura de
ilhotas tem importantes implicaes nos programas de
244 P. Y. Benhamou et al.
devem ser otimizadas para facilitar a sobrevida das ilhotas
que aguardam transplante ; 2) a cultura de ilhotas permite
uma reduo na imunogenicidade do transplante ; 3) a cul-
tura de ilhotas poderia capacit-las a recuperarem-se dos
procedimentos traumticos para isolamento, e alguns m-
todos podem ser desenvolvidos no futuro para promover o
crescimento das clulas ; e 4) um perodo de cultura pode
ser relevante para a triagem microbiolgica.
A primeira questo a manuteno da produo e da pncreas fetal suno revelou efeitos prejudiciais sobre as
funo das ilhotas em cultura. Holmes et al. [10] analisa-
ram dez meios de cultura disponveis no mercado, e con-
sideraram o F-12 de Ham como o meio timo para ilho-
tas sunas e o CMRL 1066 para ilhotas humanas. O obje-
tivo final era a manuteno da viabilidade das ilhotas
avaliadas in vitro pela aparncia macroscpica, pela mi-
crofluorometria e por estudos de liberao de insulina.
Embora ilhotas em flutuao livre mantivessem a apa-
rncia macroscpica e a integridade da membrana celu-
lar durante um perodo de at 7 dias em todos os meios
testados, somente o meio timo permitiu a preservao
(e at a melhora) da funo das ilhotas em experincias
de perifuso. Entretanto, no foi avaliada a capacidade
do meio de cultura timo para manter a produo de ilho-
tas durante um perodo de 7 dias. Perda na contagem das
ilhotas a principal desvantagem das culturas, e mais
experincias precisam ser feitas para esclarecer os meca-
nismos e as solues para esta questo crucial. Entre as
questes levantadas para definir o meio timo est a da
concentrao de glicose. Os dados ainda so controver-
sos, alguns sugerindo que concentraes elevadas de gli-
cose possam reversivelmente dessensibilizar a resposta
das ilhotas a um estmulo agudo da glicose [11]. Alm
disso, concentraes elevadas de glicose aumentaram a
expresso GAD65 sobre as ilhotas humanas, e podem
exacerbar a recidiva autoimunolgica [12]. Inversamen-
te, a glicose pode promover a sobrevida das clulas b su-
primindo a apoptose, que foi significativamente reduzida
quando a glicose passou de 6 para 10 mM [13].
Alm da natureza do meio, os parmetros a serem pa-
dronizados so temperatura, durao, oxigenao e mate- manos adultos, isoladas aps cultura em baixa temperatu-
rial. Cultura a 37oC ou temperatura ambiente (22-24oC,
cultura de baixa temperatura) em ar com 5 % de CO2, fo-
ram os principais mtodos usados para ilhotas humanas.
Com relao cultura de baixa temperatura, estudos com
ilhotas de fetos humanos e sunos indicaram um limite de
7 dias em cultura a 24oC para a preservao da viabilidade
e funo das ilhotas. Quando uma cultura de tecido pan-
cretico de feto de porco, digerido pela colagenase, foi re-
alizada a 24oC durante menos que 8 dias, clulas viveis
puderam ser razoavelmente recuperadas, funcionando nor-
malmente in vitro e crescendo progressivamente in vivo
aps o transplante [14, 15]. Similarmente, ilhotas huma-
nas adultas em cultura durante 4 a 6 dias a 24oC responde-
ram adequadamente in vitro glicose em uma experincia
de perifuso com liberao de insulina [16], e reverteram
o diabetes induzido por estreptozotocina em camundon-
gos atmicos [17]. Scharp et al. [18] usaram cultura de ilho-
tas a 24oC durante 7 dias em transplante clnico e demons-
traram melhor metabolismo da glicose a longo prazo em
Diabetes & Metabolism
pacientes diabticos tipo 1, durante at 10 meses. Por ou-
tro lado, uma aplicao recente de hipertermia a ilhotas de
rato indicou que um choque trmico (43oC durante 90 mi-
nutos) as protegia contra a toxicidade do xido ntrico e
dos radicais do oxignio in vitro [19]. Este mecanismo pode
envolver a induo de HSP70 e a preveno da depleo
de NAD, imitando assim o efeito da nicotinamida. Entre-
tanto, nossa experincia com tratamento hipertrmico de
clulas (resultados no publicados). Embora os efeitos
imunomoduladores da cultura sob concentraes elevadas
de oxignio (95 % O2) tenham sido demonstrados em ilho-
tas de roedores, no existem dados disponveis para ilho-
tas de seres humanos adultos. Entretanto, clulas fetais
de pancreata humana foram rapidamente destrudas nestas
condies [20]. O material tambm exige padronizao. A
cultura das ilhotas geralmente feita em flutuao livre
em placas sem tecidos para evitar fixao e facilitar a re-
cuperao. Recentemente, vrios suportes ou matrizes fo-
ram introduzidos, possibilitando preservar a viabilidade das
ilhotas e o rendimento, melhorar a recuperao, e possi-
velmente promover o crescimento de neo-clulas [21,
22]. A avaliao desses dispositivos pode ser til no trans-
plante das ilhotas. Finalmente, baixo volume de meio de
cultura, apenas suficientem para cobrir as ilhotas e mant-
las na inteface lquido-gasosa, pode favorecer um inter-
cmbio eficiente de oxignio nas clulas das ilhotas, mini-
mizar a necrose central das ilhotas e exercer efeitos txi-
cos sobre os leuccitos presentes. Em resumo, os dados
disponveis admitem a cultura de ilhotas humanas adultas
durante at 7 dias a 37oC, ou temperatura ambiente em ar
contendo 5 % de CO2, no meio de cultura CMRL 1066,
sem efeitos prejudiciais sobre a funo das ilhotas. Entre-
tanto, os efeitos sobre a produo de ilhotas precisam ser
quantificados.
Outra questo a relevncia da cultura das ilhotas em
termos de imunomodulao. O efeito imunomodulador da
cultura antes do transplante foi sugerido in vivo no mode-
lo de aloenxerto suno, e in vitro com ilhotas de seres hu-
ra. Aps cultura em baixa temperatura de tecido pancreti-
co de feto suno, preparado por digesto com colagenase,
uma reduo na imunogenicidade in vitro foi observada,
conforme avaliao por MILC, aps um dia (pncreas de
feto suno com < 70 dias) ou uma semana (pncreas de
feto suno com > 70 dias) em cultura [14]. Entretanto, esta
imunogenicidade in vitro reduzida teve pouco efeito sobre
a sobrevida do aloenxerto em porcos, que prontamente re-
jeitaram o transplante na ausncia de imunossupresso.
Como exceo interessante, a cultura de 7 dias em baixa
temperatura influenciou favoravelmente a sobrevida do
aloenxerto de pncreas fetal MHC-compatvel em porcos
NIH miniatura, e permitiu a deteco de algumas clulas
insulino-positivas espalhadas em um meio de intensa in-
filtrao linfoctica, 90 dias aps o transplante [14].
Apenas estudos in vitro documentaram os efeitos imu-
nomoduladores da cultura nas ilhotas humanas. A anula-
o de estmulos alogenicos em experincias MILC foi
relatada em clulas de insulinoma humano aps um ms
Vol. 02, n 5, 1998
em cultura a 37oC [23]. Usando MILC, observamos uma
reduo de 63 % na capacidade alo-estimuladora de ilho-
tas humanas adultas aps cultura durante 3 a 4 dias, a 24oC,
em comparao com 37oC [24]. As vantagens imunolgi-
cas da cultura no transplante clnico ainda no esto cla-
ras, mas interessante observar que ilhotas em cultura a
temperaturas baixas foram usadas com sucesso no trans-
plante clnico [18]. Realmente, o melhor resultado clnico
relatado veio do grupo Giessen que usou ilhotas em cultu-
ra a 24oC, durante 7 dias [25]. Culturas em baixas tempe-
raturas tambm foram eficazes para prolongar xenoenxer-
tos discordantes de ilhotas de seres humanos para camun-
dongos [26].
Os mecanismos envolvidos na imunomodulao por
cultura ainda so discutveis (ver reviso em [9]). Incluem
a depleo de ilhotas que infiltram APCs, a perda da reati-
vidade MHC classe II nas clulas endoteliais e das APCs
dentro do transplante, e a diminuio da expresso MHC
classe I nas clulas das ilhotas (uma caracterstica particu-
lar da cultura a baixa temperatura). A extrapolao dos
achados em roedores para animais maiores especulativa,
e os poucos dados disponveis para ilhotas humanas suge-
rem que uma depleo completa dos leuccitos presentes
nas ilhotas no pode ser esperada com mtodos de cultura
que permitam a sobrevida das clulas endcrinas. O n-
mero e a distribuio das APCs e os tipos de clulas que
expressam os antgenos classe II nas ilhotas diferem de
uma espcie para outra [27]. Isto pode ajudar a explicar
porque os efeitos do pr-tratamento das ilhotas sobre a
sobrevida do transplante em espcies de animais superio-
res so mnimas, de forma que os receptores devem ser
tratados por imunossupresso contnua, para que as ilho-
tas sobrevivam. Neste contexto, os efeitos da cultura a 37oC
durante 10 dias, foram estudados em ilhotas humanas e
sunas. As ilhotas de porco exibiram uma total perda de
reatividade classe II nas clulas endoteliais, mas os leuc-
citos e os macrfagos permaneceram classe II-positivos
[28]. Uma diferena semelhante na expresso classe II foi
encontrada entre as clulas endoteliais e os macrfagos
em cultura de ilhotas humanas [29]. Outro estudo recente
tambm mostrou o insucesso da cultura de uma semana
em retirar os componentes hematolinfides das ilhotas
humanas [8]. A diminuio dos antgenos do MHC classe
I aps cultura a 24oC precisa ser confirmada em animais
superiores. Alm disso, embora as ilhotas do MHC classe
I-deficientes possam escapar rejeio do aloenxerto, per-
manecem totalmente suscetveis destruio autoimuno-
lgica no modelo do camundongo NOD [30]. Finalmente,
os antgenos classe II foram induzidos nas clulas end-
crinas das ilhotas humanas aps exposio simultnea a
TNF e interferon g [31]. Assim, a reversibilidade da ex-
presso antignica aps transplante e seu possvel papel
para desencadear a resposta imunolgica precisam ser in-
vestigados.
Em conjunto, esses dados disponveis sugerem aplica-
es potenciais para um curto perodo de cultura de ilho-
tas humanas, isto , 3 a 4 dias a 24oC ou 7 dias a 37oC. Isto
possibilita a reduo da imunogenicidade in vitro sem qual-
quer efeito prejudicial sobre a funo das ilhotas.
IMUNOMODULAO NO TRANSPLANTE DE ILHOTAS 245
O efeito da radiao UV-B Entre vrias abordagens para
modular a imunogenicidade das ilhotas, a radiao ultra-
violeta B (UV-B) tecnicamente simples e fornece resul-
tados consistentes. A irradiao das ilhotas do doador com
UV-B reduz a imunogenicidade dos tecidos e prolonga a
sobrevida do aloenxerto de ilhotas em roedores. Este efei-
to primariamente atribuvel influncia da luz UV sobre
as APCs, principalmente as clulas dendrticas que so
carregadas pelas ilhotas. Sabe-se que as clulas dendrti-
cas so particularmente sensveis aos raios UV, ocorrendo
morte celular de 4 a 6 horas aps o tratamento com doses
superiores a 108 J/m2. A dose UV uma questo crucial
para as aplicaes clnicas, pois a radiao UV-B aguda
induz ciso do DNA e morte celular. Existe uma diferena
pequena entre as doses necessrias para imunomodulao
e aquelas txicas para as clulas . Alm disso, esta dife-
rena varia entre as espcies. Determinamos uma dose UV-
B para ilhotas humanas e pncreas de feto suno que efeti-
vamente reduz a imunogenicidade e mantm a viabilidade
das ilhotas e a funo normal [32, 33]. Em ambos os mo-
delos, uma dose de 300 J/m2 mostrou reduzir eficazmente
a imunogenicidade das ilhotas, sem efeitos adversos sobre
a sobrevida e a funo das clulas . A viabilidade das
ilhotas humanas foi avaliada por experincias de liberao
de insulina in vitro e transplantes para camundongos at-
micos. Ilhotas humanas, em camundongos atmicos, trata-
das com 300 J/m2 de luz UV, sobreviveram e mantiveram
sua funo normal quando testados duas semanas depois.
Doses iguais e superiores a 600 J/m2 exerceram efeitos
adversos sobre a liberao de insulina. No modelo do feto
suno, a observao prolongada em cultura no alterou o
crescimento e a proliferao dos agrupamentos de clulas
das ilhotas aps irradiao com 300 J/m2 de UV. Aloen-
xertos de ilhotas de feto suno e de porcos adultos, irradia-
dos com UV (300 J/m2) liberaram peptdeo-C e sobrevive-
ram > 200 dias.
A imunogenicidade de ilhotas humanas irradiadas com
UV e avaliadas por MILC, diminuiu significativa e consis-
tentemente em 43 a 81 % com 300 J/m2. Entretanto, esta
dose no anula completamente a imunogenicidade das ilho-
tas, o que sugere que todos os leuccitos presentes no
foram igualmente afetados [32]. A imunogenicidade do
pncreas de feto suno irradiado com UV tambm dimi-
nuiu em 52 % com esta mesma dose [33]. Entretanto, os
dois tecidos diferiam na persistncia do efeito da irradia-
o. Nas ilhotas humanas, o efeito da radiao UV foi fre-
qentemente passageiro, enquanto que as ilhotas irradia-
das com UV logo aps isolamento mostraram imunogeni-
cidade significativamente reduzida em experincias MILC
realizadas aps 24 horas. A imunogenicidade diminuiu mais
quando testada aps 9 dias, indicando o efeito sinergstico
da radiao UV e da cultura prolongada a 37oC. Inversa-
mente, quando ilhotas humanas foram cultivadas aps iso-
lamento e ento tratadas com UV, as experincias MILC
detectaram imunogenicidade reduzida somente quando esta
foi testada aps 24 horas (mas no depois). Tecidos pan-
creticos de feto suno no se comportam da mesma forma
aps irradiao, pois o efeito dos raios UV foi irreversvel
aps vrios dias, mesmo aps exposio ao g-interferon.
246 P. Y. Benhamou et al.
Isto pode ter ocorrido devido melhor penetrao da luz
UV em agrupamentos de clulas de ilhotas fetais frouxa-
mente conectadas, do que em ilhotas adultas bem estrutu-
radas. Embora APCs intra-ilhotas possam ser passageira-
mente inativadas aps irradiao UV de ilhotas humanas,
elas podem ser destrudas em agrupamentos de clulas de
ilhotas fetais [33].
O efeito primrio dos raios UV-B parece ocorrer nas
APCs das ilhotas. Inativao das APCs mediada pela di-
minuio dos antgenos classe II do principal complexo de
histocompatibilidade (MHC) e das molculas acessrias,
isto ICAM-1, CD28 e CD45, envolvidas na apresentao
do antgeno [34]. Na pele, a irradiao UV parece conver-
ter as APCs de uma forma imunognica para uma forma
tolerognica que estimula a proliferao de Th2 e induz
energia clonal especfica das clulas Th1.
A relevncia desta abordagem ainda requer confir-
mao in vivo. Em um estudo no controlado, observamos
que radiao UV em doses baixas sobre pncreas de feto
suno em cultura, transplantado para as bolsas peritoniais
de duas cobaias, no preveniu a rejeio em 3 semanas
(dados pessoais), o que confirma dados anteriores obtidos
com ces [35]. Assim, pode-se esperar que a radiao, de
transplantes em animais superiores e seres humanos, de
UV em doses baixas, no seria suficiente para prolongar
significativamente a sobrevida do aloenxerto. Entretanto,
uma reduo preliminar da imunogenicidade do transplante
com uma dose no txica de UV combinada com manipu-
lao do imunossistema do receptor, pode ser uma aborda-
gem futura vlida no cenrio clnico. Este simples proce-
dimento imunomodulador pode ser realisticamente consi-
derado em protocolos clnicos, isoladamente ou em com-
binao com cultura. Os efeitos dos raios UV-B sobre o
DNA podem excluir o uso de agentes que interfiram no
reparo do DNA, como a nicotinamida.
Os efeitos da criopreservao - Sugeriu-se que a criopre-
servao das ilhotas tem uma influncia benfica sobre a
sobrevida do aloenxerto. A viabilidade diminuda das APCs
intra-ilhotas aps criopreservao pode estar envolvida. Da
mesma forma que a cultura de ilhotas ou a radiao UV, a
demonstrao desta hiptese no transplante de ilhotas em
seres humanos est fora de nosso alcance e devemos confiar
em achados indiretos como MILC para justificar o uso cl-
nico deste procedimento com a finalidade de imunomodu-
lao. interessante observar que um dos procedimentos
que mais sucesso apresentaram no transplante de ilhotas em
seres humanos utilizou uma combinao de ilhotas frescas
com criopreservadas [36]. Testes in vitro da imunogenici-
dade das ilhotas humanas com MILC mostraram uma pro-
liferao linfocitria diminuda, porm persistente, aps cri-
opreservao [37]. Assim, a criopreservao deve ser asso-
ciada a outras abordagens da imunomodulao.
MOLCULAS ACESSRIAS DE BLOQUEIO
A ativao completa das clulas T requer dois sinais
estimuladores: a interao do receptor da clula T (TCR)
com peptdeo/MHC deve ser combinada com um sinal co-
Diabetes & Metabolism
estimulador mediado por molculas acessrias distintas da
superfcie celular. CD28, considerado o principal receptor
nas clulas T, responsvel pelo sinal co-estimulador, tem
dois ligandos distintos nas APCs : B7-1 (CD80) e B7-2
(CD86). CTLA-4 um receptor tipo CD28 encontrado nas
clulas T ativadas [1]. O bloqueio do caminho co-estimu-
lador CD28/B entre as APCs e os linfcitos T prximos ao
local do transplante, usando CTLA4Ig, uma protena de
fuso solvel que liga B7 com elevada afinidade, foi o sis-
tema mais extensivamente estudado. Vrios relatrios apoi-
am a relevncia desta abordagem. Embora se saiba que a
retirada das APCs hematopoiticas do doador do tecido
das ilhotas facilite a sobrevida longo prazo do aloenxerto,
aloenxertos de ilhotas de camundongos transgnicos ex-
pressando B7-1 (CD80) nas clulas das ilhotas so agu-
damente rejeitados, mesmo quando as APCs hematopoi-
ticas so eliminadas [2]. Ilhotas humanas xenogenicas
transfectadas com CTLA4Ig apresentaram uma melhor
sobrevida em camundongos com diabetes induzido pela
estreptozotocina [38]. Revestimento ex vivo de aloenxer-
tos de ilhotas murinas com CLTA4Ig promove transplan-
tes bem sucedidos e poderia induzir tolerncia [39].
CTLA4Ig recombinante pode prolongar a sobrevida de um
xenoenxerto encapsulado neonatal de ilhotas de porco em
camundongos NOD [40]. Ilhotas biolsticamente transdu-
zidas tiveram uma sobrevida prolongada em camundon-
gos alognicos [41]. Ilhotas transduzidas biolisticamente
ou por adenovrus tambm apresentaram uma sobrevida
ligeiramente prolongada na combinao rato-para-camun-
dongo [42]. Co-transplante de mioblastos transfectados
com CTLA4Ig cDNA, singenicos para o hospedeiro, pro-
longou significantemente a sobrevida do aloenxerto das
ilhotas murinas e foi sinergstico com o bloqueio do cami-
nho LFA1 com mAb [6]. O bloqueio do caminho CD40/
CD40L relacionado tambm tem efeitos benficos sobre a
sobrevida do aloenxerto das ilhotas murinas [43]. O ligan-
do CD40 expresso nas clulas T CD4 ativadas, e seu en-
contro com CD40 nas APCs induz a expresso de B7 e
outras molculas co-estimulantes nas APCs. Os mecanis-
mos dessas manipulaes ainda esto sendo pesquisados.
A interrupo do caminho sinalizador B7 com antagonis-
tas CD28 no somente resulta em supresso da resposta
imunolgica como, em alguns casos, tambm induz tole-
rncia antgeno-especfica, embora este ltimo efeito seja
discutvel [39, 44]. Demonstrou-se que CTLA4 media a
apoptose antgeno-especfica em clulas T humanas [45].
O respectivo papel co-estimulador de B7-1 e B7-2, duran-
te uma resposta imunolgica fisiolgica, permanece sem
soluo. De fato, o sistema CD28/B7 se tornou cada vez
mais complexo devido identificao de mltiplos recep-
tores e ligandos com atividades sinalizadoras positivas e
negativas [1]. Espera-se a confirmao desses fatos em
modelos animais superiores, mas at este momento somente
foram confirmados em um modelo de alotransplante de
rim de rato [46]. Os efeitos de CTLA4Ig em animais supe-
riores, particularmente no diabetes autoimune, tambm
merecem mais investigao. Observou-se apenas uma li-
geira melhora na sobrevida do aloenxerto em camundon-
gos pr-sensibilizados aos antgenos do doador [47].
Vol. 02, n 5, 1998
OUTRAS ABORDAGENS
Citocinas imunomoduladoras (IL-4, IL-10, TGFb, IL-
12) esto surgindo como mediadoras crticas do futuro dos
rgos transplantados. Os primeiros trabalhos usando TGFb
recombinante, adicionado a ilhotas em cultura, demons-
traram uma sobrevida aumentada promissora das ilhotas
de rato em um modelo de xenoenxerto [48]. Uma transfe-
rncia de genes, adenovrus-mediada, de seqncias de
citocinas imunomoduladoras para as ilhotas, ainda est
sendo pesquisada por vrios grupos. A IL-10, por seu efei-
to inibidor sobre a imunidade, tanto especfica (Th1) quanto
no especfica (macrfagos), foi amplamente estudada.
Nossos dados usando a seqncia IL-10 mostraram um
efeito dose-dependente da transferncia de genes citoci-
nas sobre a imunogenicidade das ilhotas examinadas in vitro
por MILC: secreo de baixo nvel aumentou a prolifera-
o dos linfcitos, enquanto que secreo de alto nvel di- Sob essas condies, uma hiptese seria que as clulas
minuiu esta resposta [49]. Clulas Th-1 ilhota-especficas
transduzidas por IL-10 conseguiram evitar a transferncia
adotiva do diabetes em camundongos NOD [50]. Entre-
tanto, publicaram-se achados contraditrios, usando ca-
mundongos transgnicos para IL-10 ou tratando camun-
dongos transplantados com um imunoligando IL-10, que
ocasionou, em ambos os casos, uma destruio semelhan-
te ou mesmo acelerada do aloenxerto de ilhotas [51, 52]. A
expresso transgnica do gene E3 do adenovrus, codifi-
cando inibidores da resposta imunolgica do hospedeiro e
anulada em adenovetores de primeira gerao, poderiam
prolongar a sobrevida de aloenxertos de ilhotas murinas
[53, 54].
A recente descoberta de uma nova molcula do MHC, a
HLA-G, abre perspectivas interessantes no alotransplante.
A HLA-G naturalmente expressa na superfcie de clu-
las fetais HLA-A,B,C-negativas, e pode inibir a atividade
NK materna atravs de interao com receptores inibido-
res mortais para as clulas NK [55].
OBJETIVANDO A APOPTOSE
INDUO DA APOPTOSE DAS CLULAS T: O
CAMINHO FAS/FASL
A proteo de pontos imuno-privilegiados como o olho
ou o testculo pode estar relacionada expresso do ligan-
do Fas (FasL) nesses tecidos [56]. A protena Fas (CD95,
APO-1) um membro da famlia dos TNF-receptores. FasL
expresso em um nmero limitado de tipos de clulas,
incluindo as clulas T ativadas, alm das clulas de Sertoli
nos testculos e as clulas epiteliais na cmara anterior do
olho. A interao entre clulas que expressam Fas e clu-
las que tm FasL em sua superfcie desencadeia um sinal
apopttico nas primeiras. A expresso transgnica de FasL
nas clulas seria, em hiptese, um mtodo elegante para
proteger as ilhotas atravs da destruio das clulas T que
expressam Fas. Vrios estudos defenderam a relevncia
desta abordagem. Assim, Lau et al. [7] demonstraram que
o co-transplante de ilhotas murinas com mioblastos singe-
IMUNOMODULAO NO TRANSPLANTE DE ILHOTAS 247
nicos expressando FasL poderia prolongar a sobrevida do
aloenxerto. Mais recentemente, Korbut et al. [57] relata-
ram que o co-transplante de ilhotas de rato com clulas de
Sertoli singenicas (naturalmente expressando FasL) po-
deria reverter o diabetes em ratos alogenicos sem imu-
nossupresso, de uma forma dose-dependente (isto ,
relacionada ao nmero de clulas de Sertoli transplanta-
das). Entretanto, existe uma evidncia cada vez maior de
que a expresso transgnica de FasL sobre as clulas b
realmente aumente a sensibilidade dessas clulas ao pro-
cesso diabetognico no modelo autoimune do camundon-
go NOD [58] ou no local do transplante [59, 61]. De fato,
ilhotas murinas alogenicas, infectadas com um vetor ade-
noviral codificando FasL, sofreram rejeio acelerada
mediada por um infiltrado neutroflico. Camundongos
transgnicos expressando FasL em clulas b desenvolve-
ram um infiltrado neutroflico macio [59] e diabetes [60].
cometem suicdio ou fratricdio porque so induzidas a
expressar Fas pelas clulas T ou por clulas de inflama-
o. Ilhotas intactas normais no expressam Fas (confor-
me detectado pela imuno-histoqumica) mas aumentam a
expresso Fas sob exposio s citocinas da inflamao,
isto , IFN-g e IL-1 [62]. Assim, conforme sugeriram Ja-
neway et al., uma melhor abordagem para realizar trans-
plantes de ilhotas resistentes rejeio seria construir uma
clula FasL-positiva, Fas-negativa dominante. Entretan-
to, uma hiptese divergente foi levantada por dois estudos
[60, 63], postulando que a destruio de transplantes FasL-
positivos no mediada pelo aumento de Fas, e sim pelo
recrutamento de neutrfilos atravs de um mecanismo qui-
miottico inexplicado. Assim, vrias questes devem ser
resolvidas antes que as imunoterapias baseadas em FasL
possam ser aplicadas ao transplante de ilhotas.
PREVENO DA APOPTOSE DA CLULA
Demonstrou-se que a superexpresso do gene bcl-2 an-
tiapopttico protege uma linhagem de clulas (bTC1)
contra a morte mediada pelas citocinas da inflamao [64],
o que abre perspectivas interessantes tanto para os aloen-
xertos quanto para os xenoenxertos de ilhotas. Na verda-
de, vrios estudos consideram agora o papel dos genes pro-
tetores, a saber, heme-oxigenase e bcl-2, que so expres-
sos durante a acomodao dos xenoenxertos vasculariza-
dos e evitam o aumento de genes que promovem a infla-
mao, como as citocinas [65].
AUMENTO DOS MECANISMOS DE
DEFESA DAS CLULAS
O EFEITO DA NICOTINAMIDA
Vrios relatrios sugeriram um efeito benfico da nico-
tinamida sobre a sobrevida das ilhotas. Usado como um
componente do meio de cultura, este agente aumentou o
contedo de DNA e insulina das clulas pancreticas de
fetos humanos [66]. A nicotinamida pode proteger as clu-
248 P. Y. Benhamou et al.
las contra o dano causados pelos radicais livres como
tambm pela citotoxicidade induzida por citocinas, e au-
mentar sua capacidade de sofrer reparos in vitro e in vivo
[67, 68]. Usado in vivo, este agente promoveu um trans-
plante eficiente no modelo de enxerto mnimo, isto , a
nicotinamida melhorou a hiperglicemia de roedores com
diabetes induzido pela estreptozotocina aps transplante
de um nmero de ilhotas que, de outra forma, seria inade-
quado. Realizou-se este procedimento intraportalmente no
rato [69] e na cpsula renal do camundongo [70], com ad-
ministrao sistmica de nicotinamida em ambos os ca-
sos. Alm disso, um desses estudos com nicotinamida
mostrou um aumento na massa das ilhotas no local do trans-
plante, e tambm no pncreas endgeno. No cenrio clni- crtico para proteger ilhotas transplantadas contra media-
co, o grupo Giessen, que obteve o melhor resultado at o
momento, mencionou o uso da nicotinamida [25]. Alm
disso, estudos com o modelo de transplante mnimo tam-
bm enfatizaram a influncia benfica do controle glic-
mico sobre a funo das ilhotas transplantadas [71]. Con-
trole timo da glicose no perodo pr-transplante pode pro-
mover um transplante bem sucedido de ilhotas.
OBJETIVANDO O STRESS OXIDATIVO
Citocinas da inflamao so possveis mediadoras da
destruio das clulas das ilhotas durante o curso do di-
abetes mellitus insulino dependente, como tambm du-
rante a rejeio das ilhotas aps transplante. Sabe-se que a
combinao de IL-1b, TNF-a e IFN-g citotxica s clu- totalmente, a interao imunolgica entre o tecido encap-
las das ilhotas humanas in vitro [72]. Existe forte evi-
dncia de que espcies oxignio-reativas exeram um pa-
pel como mediadoras intermedirias da citotoxicidade in-
duzida por citocinas [73]. A vulnerabilidade das clulas
pancreticas citotoxicidade induzida por espcies oxig-
nio-reativas e xido ntrico foi amplamente documentada
[74, 75]. O papel prejudicial dos radicais do oxignio e do
nitrognio contribui tanto para o diabetes autoimune es-
pontneo [76, 77] quanto para o insucesso do transplan-
te de ilhotas [78]. Esta susceptibilidade geralmente atri-
buda a nveis relativamente baixos de enzimas antioxi-
dantes em ilhotas pancreticas [79]. interessante obser-
var que diferenas importantes entre espcies so encon-
tradas na expresso dos sistemas de defesa. Ilhotas de por-
co que so usadas em xenotransplantes, expressam nveis
muito mais baixos de enzimas antioxidantes do que as ilho-
tas humanas [80]. Portanto, a modulao do stress oxidati-
vo nas ilhotas, assim como os mecanismos de reparo e/ou
defesa das clulas , parece ser uma abordagem relevante
para melhorar o resultado do transplante de ilhotas.
Realmente, o conceito de proteo s ilhotas com siste-
mas antioxidantes j foi proposto [81]. O fornecimento s
ilhotas de enzimas antioxidantes recombinantes (super-
xido dismutase, catalase, glutationa peroxidase) ou prote-
nas do stress (HSP 70), evitou os efeitos citotxicos do
perxido de hidrognio e de IL-1, respectivamente [82, 83].
Esses estudos foram principalmente conduzidos in vitro
em roedores e com agentes farmacolgicos de curta dura-
o. Assim, a praticidade e a eficincia desta abordagem
in vivo em um transplante de ilhotas questionvel. In
Diabetes & Metabolism
vivo, a inibio da produo NO mostrou exercer um im-
pacto positivo sobre a no-funo primria de roedores
alogenicos, mas no h dados disponveis para seres hu-
manos [78]. Um relatrio recente sobre expresso transg-
nica da CuZn superxido dismutase em camundongos
mostrou tolerncia aumentada das clulas pancreticas
em dois modelos de diabetognese oxidativa induzida por
stress, o diabetes induzido por aloxano e por estreptozoto-
cina [84]. Usando um vetor adenoviral que codifica a cata-
lase humana, relatamos recentemente que a proteo par-
cial contra os efeitos citotxicos dos radicais livres do oxi-
gnio poderiam ser conferidos s ilhotas humanas e sunas
durante um mnimo de 13 dias [80]. Este perodo pode ser
dores da inflamao liberados por macrfagos, e para pro-
mover o transplante bem sucedido das ilhotas. Da mesma
forma, usando um lipossomo carinico clinicamente rele-
vante para fornecimento de genes ex vivo, fomos capazes
de promover a expresso HSP70 em ilhotas de rato duran-
te um mnimo de 7 dias e observamos 50 a 80 % de prote-
o das ilhotas contra o dano oxidativo.
Acreditamos que estas ltimas abordagens poderiam ser
particularmente relevantes em transplantes de ilhotas en-
capsuladas. Um estudo recente relatou o uso de uma cultu-
ra mista de ilhotas e linfcitos para avaliar os respectivos
efeitos do encapsulamento e do pr-tratamento do trans-
plante sobre a imunogenicidade das ilhotas [85]. Obser-
vou-se que o encapsulamento reduziu, mas no impediu
sulado e as imunoclulas vizinhas. O pr-tratamento das
ilhotas em cultura baixa temperatura reduziu a potncia
estimuladora das ilhota encapsuladas. Estas exercem uma
potncia quimiottica e ativante mais elevada sobre os
macrfagos do que as cpsulas vazias [86], que podem estar
relacionadas excreo de MIF localizado juntamente com
a insulina nos grnulos das clulas [87].
PERSPECTIVAS CLNICAS
Em oposio ao transplante total do rgo, o transplante
das ilhotas permite muitas abordagens tericas para reduzir
a carga imunolgica atravs de manipulaes in vitro. As-
sim, poucas dessas abordagens foram testadas no cenrio
clnico, e nenhuma foi validada nos seres humanos. Duas
explicaes podem ser dadas para este fato. Em primeiro
lugar, a melhora na qualidade do transplante (isto , massa e
viabilidade das ilhotas) atualmente um objetivo prioritrio
para a maioria das equipes envolvidas no transplante clni-
co. razovel esperar que, quando os mtodos para conse-
guir um rendimento reprodutivelmente elevado de ilhotas
viveis forem padronizados, os obstculos ligados imuno-
genicidade do transplante sejam mais amplamente conside-
rados. Em segundo lugar, a baixa mdia das sries instituci-
onais relatadas at agora ao Registro de Transplante de Ilhotas
exclui qualquer anlise racional dos procedimentos de imu-
nomodulao, e d nfase ao papel potencial das redes que
centralizam os mtodos de isolamento das ilhotas e/ou os
protocolos multicntricos.
Vol. 02, n 5, 1998
Como o conhecimento atual pode ser aplicado ao cen-
rio dos transplantes clnicos? Parece que vale a pena usar a
cultura de ilhotas a 37oC ou 24oC durante um perodo in-
ferior a 7 dias. Este procedimento pode, na verdade, redu-
zir a imunogenicidade das ilhotas livres ou encapsuladas,
sem efeito prejudicial sobre a funo endcrina. Quando a
imunogenicidade das ilhotas diminui, pode promover a
eficcia dos agentes imunossupressores. Assim, a rejeio
do transplante difcil de evitar em sunos, mesmo com
imunossupresso tripla, quando tecido pancretico fetal
fresco, altamente imunognico transplantado, enquanto
que a mesma imunossupresso suficiente para prolongar
a sobrevida do transplante quando tecidos pancreticos
fetais cultivados a 24o C so transplantados [15]. Com esse
mesmo objetivo, a radiao UV em doses baixas tambm
pode ser eficaz em transplantes clnicos de ilhotas, usando
ilhotas humanas ou de porco, sem efeitos adversos sobre a
funo secretora de insulina das clulas . Entretanto, a
oncogenicidade desse procedimento precisa ser amplamen-
te considerada. Quando lipossomos carinicos ou adeno-
vrus so usados como vetores de transferncia de genes,
superexpresso da catalase ou HSP70 pode provar ser til,
em futuro prximo, no transplante de ilhotas encapsula-
das, a fim de evitar a no-funo primria do transplante.
A secreo de CTLA4Ig por um transplante livre ou en-
capsulado parece ser uma forma elegante de evitar ativa-
o direta ou indireta das clulas T. A manipulao dos
sinais apoptticos requer pesquisa bsica adicional.
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Diabetes & Metabolism
1998, 5, 252-255

Reviso

ESTRATGIAS PARA INDUZIR TOLERNCIA

IMUNOLGICA DE TRANSPLANTES
XENOGENICOS DE ILHOTAS NO DIABETES TIPO I
C. THIVOLET

RESUMO
A necessidade cada vez maior de transplantar rgos para pacientes diabticos
exige o desenvolvimento de alternativas para os alotransplantes, como os
xenotransplantes. Entretanto, atualmente, importantes barreiras imunolgicas,
relacionadas presena de anticorpos xenognicos capazes de ativar
rapidamente o complemento, limitam esta abordagem. Uma melhor compreenso
da fase de rejeio aguda levou ao desenvolvimento de doadores animais
especficos, e levantou a questo do controle da reao celular secundria con-
tra o xenoenxerto. Vrios modelos compatveis ou incompatveis de xenoenxertos
foram usados para testar diferentes estratgias para induzir tolerncia
imunolgica permanente na ausncia de imunossupresso crnica. Entretanto,
estudos adicionais em primatas, que no o ser humano, so evidentemente
necessrios antes que as aplicveis clnicas se possam concretizar. Vrios
problemas precisam tambm ser resolvidos, como a recorrncia autoimunolgica
e o perigo biolgico decorrente dos retrovrus sunos. Diabetes & Metabolism,
1998, 24, 252-255
SUMMARY
The increased need for organ transplantation in diabetic patients requires the
development of alternatives to allotransplantation, such as xenotransplantation.
However, this approach is limited at the present time by important immunological
barriers related to the presence of xenogeneic antibodies capable of rapid acti-
vation of the complement pathway. Improved understanding of the acute rejection
phase has led to the development of specific animal donors and raises the ques-
tion of the control of the secondary cellular reaction against the xenograft. Several
discordant or concordant xenograft models have been used to test different
strategies for inducing permanent immunological tolerance in the absence of
chronic immunosuppression. However, additional applications can be carried
out. Several problems alsoneed to be solved, such as autoimmune recurrence
and biological hazards due to porcine retroviruses. Diabetes & Metabolism, 1998,
24, 225-228.
Key-words : xenograft, tolerance, diabetes

Unitermos : xenotransplantes, tolerncia, diabetes

: C. Thivolet, Service dEndocrinologie, Hpital

Edouard Herriot, 69003 Lyon, France. E-mail:
Departamento de Endocrinologia, Hospital Edouard Herriot,
Lyon, e INSERM U449 Lyon.
thivolet@cimac-res.univ-lyon1.fr
Vol. 02, n 5, 1998
U
m dos principais problemas no transplante hu-
mano encontrar rgos e tecidos para todas
as necessidades. O sucesso do alotransplante
paradoxalmente levou a uma carncia de r-
gos necessrios para satisfazer a uma deman-
da cada vez maior. Isto encorajou esforos para desenvol-
ver meios para usar rgos provenientes de animais ao in-
vs de rgos humanos no transplante clnico, isto , o
xenotransplante [1]. Embora o xenoenxerto compatvel seja
prefervel para promover xenotransplantes, o nmero li-
mitado de primatas no humanos criados em cativeiro tor-
na os porcos os doadores alternativos mais realsticos. Atu-
almente, a aplicao clnica do xenotransplante est muito
limitada pela grave reao imunolgica do receptor ao
transplante mediada, inicialmente, por componentes da
imunidade natural como os anticorpos xenoreativos, o com-
plemento e as clulas killer naturais e, posteriormente, pelas
respostas humorais e celulares provocadas, que agem con-
juntamente para promover a rejeio do transplante. O di-
abetes tipo 1 tambm oferece uma situao imunolgica
singular, em que o sistema imunolgico do hospedeiro tam-
bm pode ser ativado pela reintroduo dos antgenos das
clulas beta, levando recidiva autoimunolgica.
MECANISMOS DE REJEIO DO
XENOENXERTO
Anticorpos naturais e ativao do sistema de complemen-
to do hospedeiro As barreiras humorais parecem ser pre-
ponderantes sob uma perspectiva clnica, em contraste com
o alotransplante, em que as respostas imunolgicas celula-
res so determinantes. Muitos indivduos desenvolvem an-
ticorpos IgM naturais a carboidratos no auto determinan-
tes do sistema do grupo sanguneo ABO [1, 2]. Da mesma
forma, a maioria dos indivduos desenvolve anticorpos na-
turais reativos a carboidratos determinantes nas clulas de
espcies que so evolutivamente distantes, como os seres
humanos e os porcos. Tais combinaes entre espcies so
consideradas incompatveis, em contraste com as compat-
veis, como ser humano e chimpanz ou rato e camundongo.
Rejeio hiperaguda (HAR) comea imediatamente e cor-
responde ligao dos anticorpos naturais xenoreativos
(XNAs) dos receptores com os antgenos nas clulas endo-
teliais do transplante, com uma ativao descontrolada do
sistema de complemento do receptor. Poder-se-ia supor que
os XNAs reconheceriam um amplo arranjo de antgenos
sunos, pois mais de 80 % dos complementos que fixam os
XNAs que iniciam a reao de rejeio reconhecem Gal 1-3
Gal, um aucar que no existe nos seres humanos devido
ausncia da enzima 1-3 galactosiltransferase. Os seres hu-
manos, portanto, tm anticorpos naturais especficos para
este aucar (predominantemente do isotipo IgM), que ativa
o complemento. Uma abordagem promissora para diminuir
a expresso de Gal 1-3 Gal em tecidos sunos a expresso
de nveis elevados de 1,2 fucosiltransferase, que compete
eficazmente com a 1,3 galactosiltransferase. Como a HAR
depende da ativao do complemento, est claro nos xeno-
transplantes porco-para-primata que o complemento ati-
TOLERNCIA DE TRANSPLANTES XENOGNICOS DE ILHOTAS 253
vado atravs do caminho clssico iniciado pela ligao de
XNAs. Como o controle do sistema do complemento de-
pende de protenas reguladoras que so especficas esp-
cie, Vrios modelos animais foram desenvolvidos em que
protenas reguladoras humanas, como o fator que acelera a
deteriorao (DAF) ou o CD59 (inibidor da lise reativa da
membrana), so expressas pelas clulas endoteliais do doa-
dor a fim de resistir ao ataque do complemento heterlogo.
Portanto, a apresentao dos principais xenoantgenos
sunos reconhecidos pelos anticorpos xenoreativos huma-
nos naturais produziu estratgias que visam a depleo
dos anticorpos ou a preveno da sua ligao ao endot-
lio xenogenico. Isto levou ao desenvolvimento de por-
cos geneticamente modificados cujos rgos so poten-
cialmente resistentes ao dano causado pelo complemen-
to humano. Usar um preparado de clulas das ilhotas ao
invs de glndulas pancreticas poderia tambm reduzir
a intensidade da HAR devido ao nmero limitado de c-
lulas endoteliais contaminantes.
O papel da imunidade celular A rejeio mediada pelas
clulas dos xenoenxertos pode ocorrer se HAR for evitada.
A intensidade das respostas imunolgicas do hospedeiro
torna improvvel que apenas doses seguras de medicamen-
tos imunosupressivos sejam suficientes para permitir sobre-
vida prolongada das clulas Beta. Entretanto, as respostas
das clulas T aos tecidos xenognicos so menos potentes
do que suas reaes alogenicas. O reconhecimento direto
de antgenos estranhos ao principal complexo de histocompa-
tibilidade (MHC) pode ser menos eficaz devido falta de
uma interao efetiva entre o receptor da clula T do hospe-
deiro (TCR) e o complexo co-receptor CD4 ou CD8 e as
molculas MHC xenogenicas classe I ou classe II. Alm dis-
so, outras molculas de adeso (CD2/LFA3) podem no in-
teragir eficazmente. Isto sugere que as respostas das clulas
T dirigidas para xenoantgenos tecido-especficos apresen-
tados no contexto das molculas MHC xenogenicas, pode
no ser to potente quanto as respostas ao MHC alogenico.
Isto ficou claramente evidente quando respostas murinas as
molculas MHC sunas foram examinadas. Assim, se a re-
jeio aguda mediada por anticorpos dos xenoenxertos pu-
der ser anulada, ento uma resposta imunolgica celular mais
fraca pode ser mais facilmente suprimida. Entretanto, no
est claro se a resposta humana as molculas MHC de por-
co realmente mais fraca que a resposta as molculas MHC
alogenicas humanas. Entretanto, estratgias imunosupres-
soras, desenvolvidas para transplante alogenico, podem bem
provar serem adequadas para reduzir a rejeio xenogeni-
ca mediada pela clula [3]. O desenvolvimento de autoimu-
nidade ao enxerto xenogenico das ilhotas tambm precisa
ser controlado.
MEIOS PARA INDUZIR TOLERNCIA
IMUNOLGICA
A tolerncia ao transplante pode ser induzida atra-
vs da anulao intratmica das clulas T xenogenicas,
no caso de um quimerismo misto linfohematopoitico es-
254 C. Thivolet
tvel, embora tolerncia perifrica requeira a reorientao
da resposta imunolgica na presena de reagentes biolgi-
cos especficos como os antgenos, os anticorpos, os re-
ceptores ou a citocinas.
Quimerismo Tolerncia ao transplante pode ser estabe-
lecida, atravs da anulao intratmica de clulas T alo ou
xenoreativas, por quimerismo linfohematopoitico [4]. O
quimerismo pode ser conseguido aps administrao de
medula ssea alogenica a receptores adequadamente con-
dicionados [5, 6]. Na combinao incompatvel porco-para-
camundongo, o transplante de tecido tmico neonatal de
porco e de clulas de bao suno para camundongos ns
condicionados, pode suportar o desenvolvimento de clu-
las CD4 + T murinas funcionais e a aceitao MHC-espe-
cfica pelo doador do tipo de xenoenxerto de pele do doa-
dor [7]. Embora este conceito tenha sido aplicado a roedo-
res, dificilmente aplicvel na situao clnica devido a
sua inerente toxicidade. O papel ativo do microquimeris-
mo perifrico do doador, na induo e manuteno de res-
ponsividade ao hospedeiro, ainda motivo de controvr-
sia, mas na alotolerncia mista, os modelos alogenicos
so preferidos as quimeras totalmente alogenicas. Clu-
las derivadas do doador fornecem uma fonte persistente de
antgeno no timo capaz de seleo negativa, enquanto que
clulas do tipo imune do hospedeiro fornecem competn-
cia imunolgica na periferia. Alm disso, o insucesso da
APC derivada do doador em cooperar com as clulas lin-
fides que esto restritas aos antgenos do MHC do hospe-
deiro, pode levar a uma funo imunolgica reduzida a
longo prazo. Demonstrou-se, em alotransplantes, que um
regime preparatrio no-mieloablativo usando irradiao
subletal e anticorpos monoclonais anti-clulas T, atinge
quimerismo misto de longa durao, sem qualquer neces-
sidade de terapia imunossupressora a longo prazo. Em al-
gumas condies, a alotolerncia tambm pode ocorrer na
ausncia de citoablao [8]. A aplicao do xenotransplante
exigir mais pesquisas, tanto em situaes compatveis
quanto incompatveis. Quimerismo misto poderia ser ob-
tido nos seres humanos pela depleo das clulas T e por
ablao parcial do sistema imunolgico do receptor antes
da infuso da medula ssea.
Imunossupresso - Tolerncia tambm pode ser obtida
aps imunossupresso a curto prazo e xenoenxerto em lo-
cais especficos. A administrao de antgenos no timo
mostrou prevenir tanto a alo quanto a autoimunidade [9,
10]. No modelo compatvel rato-para-camundongo, indu-
o da tolerncia de xenoenxertos de ilhotas de rato foi
obtida por transplantes de fgado ou ilhotas tmicas em
camundongos que receberam uma nica injeo de soro
com linfcitos anti-camundongo e anti-rato, enquanto que
enxertos sob a cpsula renal no conseguiram induzir tole-
rncia [11]. A induo de tolerncia foi definida pela acei-
tao, a longo prazo, de um segundo transplante MHC-
compatvel na ausncia de imunossupresso. Associao
ao tratamento com anticorpos monoclonais poderia tam-
bm ser eficiente.
As ilhotas de porco mostraram restaurar a normoglice-
Diabetes & Metabolism
mia em camundongos NOD diabticos [12] aps imunos-
supresso, a curto prazo, com um preparado antitimcitos
de globulina de coelho e desoxispergualina (2,5 mg/dia pela
via intramuscular, durante 14 dias). A imunoterapia pro-
vou ser eficaz para prevenir tanto a rejeio xenogenica
quanto a recorrncia autoimunolgica.
Bloqueio do reconhecimento dos xenoantgenos pelas
clulas T As precrias interaes entre as molculas MHC
xenogenicas e TCR do hospedeiro, refora a importncia
dos segundos sinais co-estimuladores fornecidos pelas
APCs do doador [13]. A eliminao de leuccitos passa-
geiros, isto , clulas dendrticas de origem no doador,
poderia ser necessria atravs de cultura a baixas tempera-
turas ou radiao UV [14], embora se suspeite que a pre-
sena de clulas dendrticas do doador no hospedeiro este-
ja envolvida na manuteno da tolerncia a longo prazo
[4]. A interao de CD28 nas clulas T com os ligandos da
famlia B7 (CD80 e CD86) nas APCs fornece esse sinal,
pois o bloqueio in vitro do caminho da co-estimulao
CD28-B7 inibiu a ativao da clula T e induziu um esta-
do de no-responsividade antgeno-especfica [15, 26].
Alm disso, o bloqueio precoce mediado por CTLA4Ig do
caminho sinalizador CD28, combinado com transfuso de
clulas do doador, produziu tolerncia ao transplante [17].
Outro par receptor/ligando, LFA-1/ICAM-1 tambm cr-
tico na interao aglutinante, necessria para as respostas
imunolgicas. Tal interao promove alteraes na con-
formao da molcula que promovem ativao primria
das clulas T. Relatou-se que anticorpos para LFA-1 e/ou
ICAM-1 inibem a rejeio [19]. A sobrevida de ilhotas
humanas pr-tratadas com anticorpos anti-ICAM-1 foi sig-
nificativamente prolongada sob a cpsula renal de camun-
dongos diabticos, na ausncia de qualquer terapia com
medicamentos sistmicos. Alm disso, os anticorpos anti-
ICAM-1 e anti-LFA1 mostraram inibir o desenvolvimento
do diabetes autoimune [20], que poderia ser importante
para a preveno da recidiva autoimunolgica.
O reconhecimento do xeno-MHC pelas clulas T pode
tambm iniciar rejeio do xenoenxerto, pois as respostas
imunolgicas a todos os MHCs so os eventos centrais para
a alorejeio [21]. Demonstrou-se que a administrao oral
de alopeptdeos sintticos do MHC a ratos diminuiu as res-
postas aloimunolgicas mediadas pelas clulas in vitro e
promoveu sobrevida do aloenxerto cardaco [22], o que
tambm se aplica aos xenoenxertos. Mtodos recentes para
aumentar a tolerncia oral atravs do uso de conjugados
toxides da clera podem tambm oferecer interesse [23].
A administrao oral de antgenos das clulas Beta pode
tambm gerar clulas T reguladoras que poderiam contro-
lar o reconhecimento indireto das clulas T dos xenopept-
deos do doador, processados por auto APCs (receptor).
Preveno da recidiva autoimunolgica - A recidiva au-
toimunolgica potencial limita esta aplicao clnica das
ilhotas alogenicas no diabetes mellitus insulino depen-
dente. O reconhecimento e a destruio de ilhotas xenoge-
nicas por clulas T autoreativas permanece sem soluo.
Esta resistncia terica torna o transplante xenogenico de
Vol. 02, n 5, 1998 TOLERNCIA DE TRANSPLANTES XENOGNICOS DE ILHOTAS
ilhotas isoladas uma alternativa atraente. As abordagens
atuais da autoimunidade, como induo de tolerncia atra-
vs da administrao oral de antgenos e modulao das 10
citocinas produzidas in situ, podem tambm ser aplicadas
aos xenoenxertos de ilhotas.
CONCLUSES
Estudos nos ltimos anos contriburam enormemente
para nossa compreenso dos fatores que resultam na rejei-
o do xenoenxerto. Como os problemas com a HAR es-
to prestes a serem superados, so necessrias estratgias
eficazes para controlar as respostas das clulas T, especfi-
cas para o enxerto. Experincias adequadas visando a in-
compatibilidade porco-para-primatas-no-humanos devem
ser realizadas antes da concretizao de quaisquer aplic-
veis clnicas.
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Diabetes & Metabolism
1998, 5, 256-263
Artigo Original
INSULINA E DISTRIBUIO DE GORDURA
CORPORAL NO PRODUZEM EFEITO DIRETO NOS
NVEIS DE LEPTINA PLASMTICA EM MULHERES
CAUCASIANAS OBESAS COM E SEM DIABETES
MELLITUS TIPO 2
E.BERTIN (1), N. RICH (1), N. SCHNEIDER (3), H. LARBRE (3), C. MARCUS (2), V. DURLACH (1), M. LEUTENEGGER (1)
RESUMO
A leptina, um hormnio produzido pelo tecido adiposo, est potencialmente
envolvida na regulao da adiposidade. Os efeitos da insulina e da distribuio
de gordura corporal sobre a leptina plasmtica humana ainda no esto
claramente definidos. O presente estudo investigou as relaes entre a leptina
plasmtica e os parmetros regionais e totais de gordura corporal medidas pela
antropometria e absorciometria bioenergtica associada ou no com a tomografia
computadorizada, considerando o metabolismo da glicose. Foi analisada uma
populao de 51 mulheres caucasianas obesas (23 com tolerncia normal
glicose, 11 com tolerncia alterada glicose, e 17 com diabetes tipo 2). Todos
os indivduos no diabticos foram submetidos a teste de tolerncia glicose
oral junto com avaliaes da glicose e insulina plasmtica. Alm disso, um
subgrupo de 7 indivduos diabticos com resultados insatisfatrios no tratamento
antidiabtico oral foi submetido a cerca de 12 dias de terapia intensiva com
insulina subcutnea. A leptina plasmtica esteve essencialmente dependente
da massa de gordura corporal (r = 0,83, p < 0,0001, para a populao total), mas
no esteve relacionada com a distribuio de tecido adiposo. Uma correlao
independente entre a leptina ajustada massa de gordura corporal e insulinemia
de jejum (r = 0,72, p < 0,02) ou peptdeo C (r = 0,62, p < 0,03) foi considerada
significativa somente no grupo diabtico. O tratamento com insulina esteve
associado a um aumento moderado e transitrio da leptina plasmtica. As
variaes relativas dos nveis de leptina plasmtica foram fortemente
correlacionadas de forma negativa com as dos cidos graxos livres. Os dados
atuais confirmam que a leptina plasmtica no dependente da distribuio de
gordura corporal e sugere um efeito indireto da insulina na secreo de leptina
em condies clnicas. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 256-263
Unitermos : absorciometria de raio X de energia dual, tomografia
computadorizada, composio corporal, insulina, leptina.
: E. Bertin, Service de Diabtologie, Nutrition, et
Mtabolisme, Hpital Robert-Debr, av. du Gl Koenig, 51092
Reims Cedex, France. Tl.: (33) 0326788379; Fax: (33)
0326783102.
SUMMARY
Leptin, a hormone produced by adipose tissue, is potentially involved in the
regulation of adiposity. The effects of insulin and body fat distribution on human
plasma leptin have not yet been clearly defined. The present study investigated
the relationships between plasma leptin and total and regional fat parameters
measured by anthropometry and bienergetic absorptiometry associated or not
with computed tomography, taking glucose metabolism into account. A cohort
of 51 obese caucasian women (23 with normal glucose tolerance, 11 with
impaired glucose tolerance, and 17 with Type 2 diabetes) was analysed. All non-
diabetic subjects had an oral glucose tolerance test together with plasma glu-
cose and insulin measurements. Moreover, a subgroup of 7 diabetic subjects
with failure to oral antidiabetic treatment was submitted to about 12 days of
intensive subcutaneous insulin therapy. Plasma leptin was essentially dependent
on total body fat mass (r = 0.83, p < 0.0001, for the whole population), but not
related to adipose tissue distribution. An independent correlation between leptin
adjusted on body fat mass an fasting insulinaemia (r = 0.72, p < 0.02) or C-peptid
(r = 0.62, p < 0.03) was found significant only in the diabetic group. Insulin
treatment was associated with a moderate and transient increase of plasma
leptin. The relative variations of plasma leptin levels were strongly negatively
correlated with those of free fatty acids. The present data confirm that plasma
leptin is not dependent on body fat distribution and suggest an indirect effect of
insulin on leptin secretion in clinical conditions. Diabetes & Metabolism, 1998,
24, 229-234.
Key-words : dual-energy X-ray absorptiometry, computed tomography, body com-
position, insulin, leptin.
(1) Service de Diabtologie, Nutrition, et Mtabolisme; (2)
Dpartement de Radiologie, Hpital Robert-Debr, av. du Gl
Koenig, 51092 Reims Cedex, France (3) Laboratoire de
Radioimmunologie, Institut Jean-Godinot, av. du Gl Koening,
B.P. 171, 51056 Reims Cedex, France.
Vol. 02, n 5, 1998
A
leptina, uma protena codificada pelo gene ob,
manifesta-se especificamente no tecido adipo-
so. Alteraes em sua produo, ou sensibilida-
de a, as leptinas tornam-se responsveis pela
obesidade e diabetes em roedores. No rato, a
insulina conhecida por estimular a manifestao do gene ob
in vivo e in vitro [1, 2], apesar de alguns resultados conflitan-
tes [3, 4]. Entretanto, no existe at o momento evidncia da
capacidade da insulina em regular a produo da leptina hu-
mana : no h aumento ps-prandial da leptina plasmtica ; a
leptina se eleva durante a noite quando a insulina est em
nadir [5] ; e a hiperinsulinemia suprafisiolgica aumenta sig-
nificativamente as concentraes da leptina plasmtica em
humanos somente aps cerca de seis horas [6-8]. Estes dados
sugerem que a insulina pode regular as concentraes de lep-
tina em seres humanos atravs de uma ao a longo prazo que
poderia envolver seus efeitos trficos nos adipcitos [9]. Por
outro lado, em camundongos ob/ob, o tratamento com lepti-
na recombinante normalizou a concentrao de glicose san-
gunea antes da variao do peso corporal [10], enquanto foi
mostrado que os receptores de leptina so expressos em clu-
las pancreticas Beta [11]. Alm disso, a leptina plasmtica
foi correlacionada funo das ilhotas, independentemente
do percentual total de gordura corporal nas mulheres ps-
menopausadas [12]. Estes dados sugerem que existem vrias
interaes importantes entre insulina e leptina, onde cada
hormnio poderia estar envolvido na regulao da funo e/
ou expresso do outro. Entretanto, as relaes entre estes dois
hormnios so difceis de determinar em seres humanos por-
que tanto a leptina plasmtica como os nveis de insulina so
altamente dependentes da massa de gordura corporal [13], e a
sensibilidade insulina diretamente dependente da quanti-
dade de gordura visceral [14]. A anlise da expresso diferen-
cial do gene ob entre depsitos de gordura subcutnea e epi-
plons apresentou resultados conflitantes [15-17], e o efeito da
distribuio da massa de gordura na produo da leptina ain-
da est pouco documentada. A maioria dos estudos tem sido
realizada em populaes no-obesas com pouca massa de
gordura intra-abdominal [18-19], ou tem sido usadas medi-
das imprecisas de composio corporal [19-21]. Por estas ra-
zes, pequenas diferenas na secreo de leptina de acordo
com a distribuio de tecido adiposo podem no ter sido de-
tectadas, como sugere um relatrio recente [22]. Um nico
estudo apresentou resultados inquestionveis em uma amos-
tra heterognea de mulheres afro-americanas [23]. No pre-
sente estudo, analisamos as relaes entre a leptina plasmti-
ca, o contedo e distribuio de gordura corporal, e insulina
em 51 mulheres caucasianas obesas com diferentes padres
de tolerncia glicose. Consideramos tambm os efeitos da
terapia subcutnea intensiva prolongada com insulina sobre
os nveis plasmticos de leptina em 7 mulheres com diabetes
mellitus tipo 2.
DESENHO DA PESQUISA E MTODOS
INDIVDUOS
Estudo 1 Cinquenta e uma mulheres caucasianas (idade
mdia 40 14 anos) com diferentes padres de tolerncia
INSULINA, DISTRIBUIO DE GORDURA E LEPTINA 257
glicose conforme critrios da OMS [24] [23 apresenta-
ram tolerncia normal glicose (TGN), 11 apresentaram
tolerncia alterada glicose (TGA), e 17 apresentaram di-
abetes mellitus tipo 2 (DMNID) tratadas com drogas anti-
diabticas orais, cuja mdia de HbA1c foi de 9,4 2,1 %]
foram includas aps confirmao da normalidade funcio-
nal dos rins, fgado e tireide. Todos os indivduos apre-
sentaram um ndice de massa corporal (IMC) > 27 kg/m2 e
ingesto calrica e peso corporal estveis por pelo menos
2 meses antes do teste. A tolerncia glicose foi determi-
nada em todos os indivduos no diabticos empregando
uma sobrecarga oral padro de glicose de 75-g [teste de
tolerncia glicose oral (TTGO) (amostras sanguneas fo-
ram coletadas antes da sobrecarga e a cada 30 minutos
durante 2 horas para medies de glicose e insulina]. To-
das as pesquisas foram realizadas nos primeiros 10 dias
aps a menstruao nas 39 mulheres em pr-menopausa.
Estudo 2 Sete das mulheres diabticas ps-menopausa-
das com falha secundria confirmada ao tratamento com
anti-diabticos orais (glicemia em jejum > 14 mmol/l ;
HbA1c = 11,1 1,7 %) submeteram-se em nosso departa-
mento terapia intensiva subcutnea com insulina com uma
bomba especfica por 12,5 1,0 dias. A ingesto calrica
na residncia e o tratamento anti-diabtico oral no foram
alterados durante a hospitalizao e a nica modificao
foi a terapia com insulina. A frutosamina em jejum e o
peptdeo C foram medidos antes da terapia com insulina
(dia 0) e ao final da sequncia (dia 12). A LEPTINA, a
insulina, os cidos graxos livres (AGL) e os triglicerdeos
foram medidos nas mesmas condies e ento logo aps a
obteno do controle glicmico, foram avaliados por 6
glicemias capilares dirias (dia 3 : 3,5 0,8 dias aps o
incio da terapia com insulina). Todos os indivduos de-
ram seu consentimento informado de acordo com o Decla-
rao de Helsinki de 1975, revisada em 1983.
PROCEDIMENTOS ANALTICOS
Amostras para a medio de leptina e outros parme-
tros biolgicos foram coletadas aps um jejum noturno
entre 7.30 e 8.30 hs. As concentraes de leptina foram
medidas em duplicata em uma nica amostra plasmtica
armazenada a 80C, empregando um radioimunoensaio
fase-slida com I125 (Linco Research, St. Charles, MO).
Nossos intra e inter-ensaio CV estiveram abaixo de 10 %.
A insulina foi medida por um ensaio imunoenzimtico sem
reao cruzada com a proinsulina (Abbott, Rungis, Fran-
ce). O peptdeo C foi medido pelo radioimunoensaio (RIA
coat C-peptide, Byk Sangted, Sucia), o IGF-1 foi medido
por ensaio imunoradiomtrico (IGF-1 IRMA, Immunote-
ch, Frana), e os cidos graxos livres por um ensaio enzi-
mtico (NEFA C Wako, Unipath SA, Frana).
DETERMINAES DA COMPOSIO CORPORAL
A massa de gordura corporal total (MG), a massa ma-
gra sem osso (MM), e seus ndices relativos ao peso2, IMG
e IMM (kg/m2), foram medidos pelo absorciometria de raio
260 E. Bertin et al. Diabetes & Metabolism

sagital (DS)] foram realizadas por um nico pesquisador.

90
Alm disso, a distribuio de gordura no nvel abdominal
80 (tecido adiposo visceral e subcutneo: TAV e TAS) foi de-
70 terminada em 26 mulheres atravs de tomografia compu-
tadorizada (TC) empregando um corte no plano mdio da
Leptina (ng/ml)

60
quarta vrtebra lombar [25].
50

40 ANLISES ESTATSTICAS
30
Os dados so expressos como a mdia DP. Os coefici-
20
entes de correlao de Pearson foram usados, e modelos
10 de regresso mltipla passo a passo permitiram a identifi-
10 cao de variveis independentes que modulam as con-
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 centraes de leptina. O teste em U de Mann-Whitney e o
Massa total de gordura (kg)
de Wilcoxon foram respectivamente usados para amostras
relacionadas e no-relacionadas. Anlises de covarincia
determinaram se o metabolismo de glicose ou a condio
FIG. 1 Concentraes basais de leptina como uma funo da massa de de menopausa alterou a relao entre a leptina e as medi-
gordura total em 51 mulheres obesas (23 com tolerncia normal gli-
cose : ; 11 com tolerncia alterada glicose: ; 17 com diabetes das de composio corporal (StatviewTM SE, Abacus Con-
mellitus tipo 2: ). cepts, Berkeley, CA).

X de energia dual (DEXA) empregando um scanner cor- RESULTADOS

poral total (QDR 2000/W HOLOGIC, Waltham, MA). A
distribuio de massa corporal foi ento avaliada determi-
nando-se a massa de gordura nas regies abdominal (MGA)
e femural (MGF) (MGA = massa de gordura na metade
inferior do tronco entre os acrmios e a extremidade das
cristas ilacas ; MGF = massa de gordura entre a parte su-
perior dos trocnteres e o limite inferior igual ao peso da
regio abdominal). Todas as medies DEXA e antropo-
mtricas [IMC, relao cintura-quadril (RCQ) e dimetro
Estudo 1 Os parmetros de composio corporal e a lep-
tina plasmtica de toda a populao estudada so apresen-
tados na Tabela 1. Entre as variveis da composio cor-
poral analisadas, a MG apresentou maior correlao com
a leptina em todos os trs grupos (TGN: r = 0,85, TGA: r =
0,67, DMIND: r = 0,58, sem diferenas significativas de
valores em declnio) (Fig. 1) e na populao total (r = 0,83

TABELA I. Medies da composio corporal e distribuio de tecido adiposo, e nveis plasmticos de leptina em 51 mulheres obesas.

TGN TAG DMNID

(n = 23) (n = 11) (n = 17)
Mdia DS
IMC (kg/m2) 39.2* 8.2 40.2 7.6 33.9 5.0
DS (cm) 25.6 3.4 28.0 4.4 26.7 2.4
WC (cm) 110 16 118 17 113 14
WHR 0.89 0.09 0.93* 0.07 1.01 0.09
Massa de gordura (kg) 48.6 19.1 49.5 13.8 31.9 9.5
Massa magra (kg) 49.3 6.9 50.5 5.8 49.1 7.3
% massa de gordura 46.6 8.6 47.2 7.4 37.8 6.0
MGA (kg) 10.7 5.0 11.2* 2.9 8.5 3.1
MGF (kg) 10.4 3.5 10.0 3.3 5.8 2.0
MGA/MGF 1.0 0.3 1.1 0.4 1.5 0.4
(n=11) (n=8) (n=7)
TAV (cm2) 94 71 163 68 193 84
TAV/TAS 0.17 0.10 0.28 0.11 0.40 0.10
Leptina (ng/ml) 40.6 19.6 38.2 13.5 21.8 9.1
Leptina/Massa de gordura0.83 0.83 0.25 0.76 0.21 0.70 0.25

*p < 0,003, p < 0,01, p < 0,001 versus mulheres DMNID; p < 0,03 versus mulheres, TNG = Tolerncia normal glicose, TAG = Tolerncia alterada
glicose ; DMNID = diabetes mellitus tipo 2; DS = dimetro sagital; WC = circunferncia da cintura; WHR = proporo de circunferncia cintura-
quadril ; MGA = Massa de gordura abdominal ; MGF = massa de gordura femural ; TAV e TAS = Tecido adiposo visceral e subcutneo.
Vol. 02, n 5, 1998 INSULINA, DISTRIBUIO DE GORDURA E LEPTINA 261

para MG, r = 0,80 para MGC, e r = 0,82 para %MG, p <

0.0001 para todos). A leptina ajustada em MG (leptina- 20
FM), a insulina em jejum, e os cidos graxos livres no fo-

ram significativamente diferentes entre os trs grupos. 15

Anlises de covarincia mostraram que a condio de me-

Leptina FM (ng/ml)
nopausa no alterou as relaes entre a leptina e os dife- 10
rentes parmetros de composio corporal analisados,
quando a condio de tolerncia glicose foi considerada. 5
No houve relao significativa entre leptina e idade, MM,
ou parmetros de distribuio de gordura corporal (WHR,
0
SD, MGA, MGA/MGF, TAV, TAV/TAS) uma vez ajusta-
dos em MG, IMG ou % MG em quaisquer dos trs grupos
ou na populao total. No foi encontrada correlao sig- -5

nificativa entre leptinaFM (%MG ou IMG) e variveis bio-

lgicas (glicose sangunea em jejum, insulina em jejum,
peptdeo C, triglicerdeos, AGL, IGF-1) foram encontra-
das para o grupo NGT, IGT ou NGT + IGT, ou para a po-
pulao total. Entretanto, foi observada uma correlao
significativa no grupo DMNID entre a leptinaFM e a insuli-
na plasmtica em jejum (R = 0,72, p < 0.02) ou peptdeo C
(R = 0,62, p < 0.03), considerando que no houve correla-
o com glicemia em jejum ou HbA1c (Fig. 2).
Durante TTGO em indivduos no-DMNID, nem a gli-
cose plasmtica ou a insulina em amostra em qualquer
perodo, nem reas sob as curvas ou suas relaes, foram
relacionadas leptina. Em anlises de regresso mlti-
plas passo a passo, a insulina em jejum e o peptdeo C
no foram relacionadas leptina quando MG, IMG, %
MG , MM e os ndices de distribuio de gordura corpo-
ral foram levados em considerao, tanto na populao
total como nos grupos no-DMNID. A mesma anlise no
grupo DMNID mostrou que a insulina em jejum foi a nica
varivel alm da MG relacionada de forma independente
com a leptina.
Estudo 2 A leptina plasmtica, outros parmetros biol-
gicos, variaes de peso, e as necessidades de insulina so
apresentadas na Tabela II. A leptina plasmtica e a insuli-
na se elevaram significativamente no terceiro dia de tera-
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Insulina (UI/ml)
FIG. 2. Relao entre nveis plasmticos de leptina ajustados pela massa
de gordura (leptinaFM) e insulinemia em jejum em mulheres com diabe-
tes mellitus tipo 2.
pia subcutnea com insulina, mas o efeito do suprimento
de insulina sobre a leptina plasmtica no foi mais signifi-
cativa do que a do final do tratamento (dia 12) relativa-
mente ao dia 0 ou dia 3, considerando que as alteraes de
peso no foram significativas (-614 1,427 g). Nem a du-
rao da terapia com insulina ou a demora em obter nor-
moglicemia, nem a quantidade de padro diuturno das ne-
cessidades de insulina, a relao leptina/FM, parmetros
de controle glicmico (glicose em jejum e insulina ou pep-
tdeo, frutosamina, HbA1c), triglicerdeos ou valores AGL
antes do tratamento, foram relacionados s variaes rela-
tivas na leptina plasmtica. Em qualquer perodo conside-
rado, e para diferentes parmetros analisados, somente as
variaes relativas no AGL foram significativamente rela-
cionadas s da leptina plasmtica : elas foram fortemente
correlacionados de forma negativa com a variao relativa
na leptina plasmtica para os perodos do dia 0-3 (r = 0,85,
p < 0,03) e dia 0-12 (r = 0,94, p < 0,005).

TABELA II. Variaes no peso e parmetros biolgicos durante terapia subcutnea com insulina em 7 mulheres obesas diabticas com falha secundria
no tratamento antidiabtico oral.

Dia 0 Dia 3 Dia 12

Mdia DP Mdia DP Mdia DP
Peso (kg) 81.7 16.4 81.1 15.3
Glicose plasmtica (mmol/l) 15.9 1.2 7.98* 1.9
Frutosamina (mol/l) 357 43 260* 32
Peptdeo C (ng/ml) 3.6 1.3 3.3 1.4
Insulina (UI/ml) 10.6 6.2 20.3 9.0 16.2 8.7
cidos graxos livres (mmol/l) 0.78 0.26 0.36 0.13 0.43* 0.14
Triglicerdeos (mmol/l) 3.8 1.8 2.6 1.4 2.0* 0.6
Necessidade de insulina (UI/dia/kg) 18.0 9.2 26.4 12.2 20.7 8.1
leptina (ng/ml)

*p < 0,03 versus JO ; p < 0,04 e p < 0.02 versus J3 (p = grau de significncia). Dia 0 = antes do tratamento com insulina. Dia 3 = primeiro dia de
normoglicemia : 3,5 0,8 dias. Dia 12 = 12,5 1,0 dias aps incio.
262 E. Bertin et al.
DISCUSSO
Este estudo, que enfocou as possveis relaes potenci-
ais entre a distribuio de gordura corporal e a leptina plas-
mtica e a influncia do metabolismo da glicose e insulina
na leptina plasmtica in vivo, o primeiro a realizar medi-
es confiveis da massa de gordura corporal e da distri-
buio de gordura em mulheres caucasianas obesas. Nos-
sa populao apresentou uma grande massa de gordura
abdominal e especificamente intra-abdominal. Se a insuli-
na considerada um possvel fator complicador, estes pr-
requisitos permitem a deteco confivel da secreo di-
ferencial da leptina de acordo com a distribuio da massa
corporal.
Entre os ndices totais de corpulncia ou adiposidade
analisados, a relao entre o MG e a leptina plasmtica foi
maior, mas no significativamente diferente daquela ob-
servada com %MG ou IMG. A distribuio da MG no
influenciou a relao entre leptina plasmtica e MG, inde-
pendentemente dos meios de avaliao usados. Estes da-
dos confirmam os reportados anteriormente nas popula-
es no-obesas e no-caucasianas [18, 19, 23].
No existe relao entre jejum, ps-sobrecarga ou reas
sob a curva da glicemia ou insulinemia, e leptina plasmti-
ca em indivduos DMNID. Entretanto, foi observada uma
correlao significativa entre leptinaFM e insulina ou pep-
tdeo C no grupo DMIND. Este resultado sugere que a in-
sulina poderia modular positivamente o nvel de leptina
em condies persistentes de deficincia relativa de insu-
lina associada ao intenso estado insulino-resistente. A res-
trio desta relao independente entre a leptina e a insuli-
na para o grupo DMNID consistente com um efeito mo-
derado de insulina, que poderia ser realada em muitas
condies heterogneas na sinalizao da insulina do adi-
pcito. Contudo, no se pode excluir que a interferncia
da leptina com a secreo ou ao da insulina [28], embo-
ra tenha mostrado inibir a secreo de insulina [11].
Vale mencionar que nem o grau do controle metabli-
co, como previamente relatado [26], nem uma proporo
diferente das mulheres ps-menopausadas no grupo DM-
NID, pareceu responsvel por esta correlao. Um recente
estudo tambm relatou que os nveis de leptina plasmtica
foram similares entre mulheres pr e ps-menopausadas e
no foram afetados pela terapia de reposio hormonal [27].
Os pacientes DMNID no estudo 2 apresentaram inicial-
mente resistncia perifrica insulina e deficincia relati-
va de insulina. A terapia com insulina foi conduzida sem
qualquer alterao no tratamento oral anterior com inges-
to calrica relativamente estvel. Elas apresentaram um
aumento moderado de leptina plasmtica, trs dias aps o
incio da terapia com insulina e alcanaram o estrito con-
trole glicmico. Estes resultados esto em conformidade
com os de estudos anteriores demonstrando um aumento
da leptina plasmtica pelo hiperinsulinismo suprafisiol-
gico [6-8]. No entanto, este aumento foi transitrio, en-
quanto o peso e o MG (dados no apresentados) permane-
ceram constantes no presente estudo. Ao mesmo tempo, as
necessidades de insulina essencialmente dependentes da
resistncia a insulina diminuram claramente. Estas obser-
Diabetes & Metabolism
vaes, e a ausncia de uma correlao entre a leptina e a
sensibilidade a insulina [12, 23, 29], sugerem um efeito
indireto da terapia com insulina na secreo da leptina.
Isto foi mais adiante confirmado pelas fortes correlaes
negativas entre a leptina e as variaes relativas dos AGL
do plasma. A ausncia de correlao entre AGL plasmti-
cos em jejum e leptinaFM compatvel com esta observa-
o j que o nvel de AGL depende dos mltiplos parme-
tros complicadores. Estes dados proporcionam suporte in-
direto para a hiptese de que a insulina regula a secreo
de leptina atravs de um mecanismo dependente do nvel
de armazenamentos de gordura.
Conclui-se que a leptina plasmtica no influenciada
pela distribuio de gordura corporal e insulina em jejum
em mulheres obesas caucasianas sem diabete tipo 2. O efei-
to da insulina no nvel da leptina plasmtica em mulheres
diabticas tipo 2 moderado e provavelmente ocorre indi-
retamente atravs da modulao do metabolismo dos AGL
ou outros mecanismos no definidos.
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Diabetes & Metabolism
1998, 5, 264-270
Artigo Original
INFLUNCIA DE FATORES ENDGENOS E
AMBIENTAIS NAS VARIAES DAS
CONCENTRAES SRICAS DE LIPOPROTENA(a)
EM UMA GRANDE POPULAO DE PACIENTES
DIABTICOS TRATADOS COM INSULINA
W.DURLACH (1), P.GILLERY (2), E. BERTIN (1), H.GRULET (1), A.GROSS (1), M.LEUTENEGGER (1)
RESUMO
As variaes das concentraes sricas de Lp(a) foram estudadas em uma grande
populao de pacientes diabticos tratados com insulina em relao ao tipo de
diabetes, tratamento com insulina e complicaes a longo prazo. As
concentraes de Lp(a) foram medidas por imunonefelometria em 740 pacientes
diabticos [493 pacientes diabticos insulino-dependentes (DMID) e 247
pacientes diabticos tipo 2 tratados com insulina (DTI)]. As concentraes e
distribuies foram comparadas com as dos 128 controles no-diabticos. Foram
pesquisadas as correlaes com parmetros lipdicos e glicmicos, ingesto diria
de lipdios, ndice de massa corporal (IMC), complicaes macrovasculares e
nefropticas e terapia com insulina. Ambos os grupos de pacientes tratados
com insulina (DMID e DTI) apresentaram concentraes de Lp(a)
significativamente maiores quando comparados aos controles. No foi
encontrada relao com complicaes macrovasculares e nefropatia, exceto em
pacientes DMID nos quais a Lp(a) estava elevada quando as concentraes de
creatinina estavam acima de 120 mol/l. As variaes mdias de Lp(a) foram
correlacionadas com variaes de IMC e triglicerdeos em pacientes DMID e
somente com triglicerdeos em pacientes DTI. Estes resultados sugerem um
importante papel direto e/ou indireto (atravs dos triglicerdeos sricos) da
insulina exgena na modulao de concentraes sricas de Lp(a). O IMC e a
ingesto diria de lipdios poderiam ser considerados fatores moduladores
adicionais de concentraes sricas de Lp(a) em pacientes DTI. Diabetes &
Metabolism 1998,2, 264-270
Unitermos : lipoprotena(a), diabetes mellitus, insulina
: V.Durlach, U62, Medical Clinic, Hpital Robert Debr,
rue du Gnral Koenig, 51092 Reims Cedex, France
SUMMARY
Variations of serum Lp(a) concentrations were studied in a large population of
insulin-treated diabetic patients in relation to the type of diabetes, insulin
treatment and long-term complications. Lp(a) concentrations were measured by
immunonephelometry in 740 diabetic patients [493 insulin-dependent diabetic
(IDDM) patients and 247 insulin treated Type 2 diabetic (ITD) patients]. Concen-
trations and distributions were compared with those of 128 non-diabetic controls.
Correlations were investigated with lipidic and glycaemic parameters, daily lipid
intake, body mass index (BMI), macrovacular and nephropathic complications,
and insulin therapy. Both groups of insulin-treated patients (IDDM and ITD)
displayed significantly higher Lp(a) concentrations when compared to controls.
No relationship was found with macrovascular complications and nephropathy,
except in IDDM patients in whom Lp(a) was elevated when creatinine concen-
tration was above 120 mol/l. mean variations of Lp(a) were correlated with
BMI and triglyceride variations in IDDM patients and only with tripgycerides in
ITD patients. These results suggest a direct and/or indirect (via serum
triglycerides) potential role of exogenous insulin in the modulation of serum
Lp(a) concentrations. BMI and lipid daily fat intake could be considered as
additional modulating factors of Lp(a) serum concentrations in ITD patients.
Diabetes & Metabolism 1998,24,124-130.
Key-words : lipoprotein (a), diabetes mellitus, insulin.
(1) U 62, Clnica Mdica, (2) Laboratrio Central de Bioqumi-
ca CHU Reims, Hpital Robert Debr, Reims, Frana
Vol. 02, n 5, 1998
A
lipoprotena (a) [Lp(a)] uma partcula alta-
mente aterognica que contm apo-B, seme-
lhante ao LDL e associada com uma nica
glicoprotena apo(a) [1-3]. As concentraes
plasmticas so relativamente constantes, e su-
pe-se que mais de 90 % do valor seja geneticamente con-
trolado, especialmente no locus codificado como apo(a)
[4, 5]. Embora haja atualmente um relativo consenso de
que as concentraes de Lp(a) no esto elevadas em paci-
entes com diabetes mellitus no insulino dependentes (DM-
NID) [6-12], dados relativos a pacientes tratados com in-
sulina e suas variaes entre os diferentes tipos de diabe-
tes so ainda conflitantes e frequentemente esto relacio-
nados a populaes pequenas ou heterogneas. Alm dis-
so, a relativa contribuio de insulina e/ou resistncia
insulina para a variabilidade das concentraes de Lp(a)
permanece controversa [13].
Portanto, os objetivos deste estudo foram avaliar a dis-
tribuio especfica de concentraes sricas de Lp(a) em mat (Bio-Rad, Ivry-sur-Seine, Frana). O colesterol HDL
um grande grupo de pacientes diabticos tratados com in-
sulina (n = 740), avaliar as relaes entre concentraes
de Lp(a) e complicaes diabticas micro ou macroangio-
pticas, e analisar os fatores de variao, endgena ou
ambiental, de acordo com o tipo de diabetes.
MATERIAIS E MTODOS
Dentro de um perodo de 2 anos, 740 pacientes caucasi-
anos diabticos foram recrutados em nossa Clnica Mdi-
ca durante as avaliaes anuais e comparados com 128 in-
divduos saudveis no-diabticos. O protocolo foi apro-
vado pelo comit de tica local (todos os indivduos forne-
ceram seu consentimento informado).
Os pacientes foram classificados em dois grupos de acor-
do com os critrios do National Diabetes Data Group [14]
: indivduos diabticos insulino-dependente (DMID, n =
493) e diabticos tipo 2 tratados com insulina (DTI, n =
47). As principais caractersticas dos pacientes esto resu-
midas na Tabela I. Todos foram classificados clinicamente
de acordo com a presena de doena arterial coronariana
(DAC) com base em infarto de miocrdio anterior (IM) e/
ou angina, sinais eltricos no ECG em repouso, e/ou arte-
riopatia do membro inferior (AMF) (sintomas clnicos e/
ou ultrasonogrficos). Deveramos lembrar que em tais
bases um DAC silencioso poderia permanecer no diag-
nosticado. A funo renal foi avaliada pela creatinina s-
rica (valores de referncia < 90 mol/l), ou pela presena
de microalbuminuria (30-300 mg/24h), ou proteinuria la-
tente (> 300 mg/24h). No havia informao disponvel
com relao retinopatia e neuropatia.
Entre estes pacientes, 292 (182 DMID, 110 DTI) foram
submetidos a duas avaliaes metablicas anuais sucessi-
vas permitindo uma verificao quanto a variabilidade ab-
soluta e relativa da Lp(a) srica e sua correlao com as
variaes de outros principais parmetros metablicos.
Os parmetros bioqumicos foram determinados em um
analisador BM/Hitachi 747 (Boehringer Mannheim,
Meylan, Frana), e as protenas especficas em um anali-
LP(A) EM DIABETES TRATADOS COM INSULINA 265
TABELA I. Principais caractersticas da populao
Controles DMID DTI
Nmero de indivduos 128 493 247
Idade (anos) 36 12 41 16 64 9.9
Relao de sexo 41/59 58/42 41/59
(Homens/Mulheres)
Durao do Diabetes 14 9.6 16 8.7
(anos)
HbA1c (%) 5.1 0.4 8.1 1.5 8.5 1.5
IMC (kg/m2) 22.1 2.6 24 7.4 28.8 5.5
Os resultados expressos como mdias desvio padro (DP)
sador Array 360 (Beckman, Gagny, Frana) de acordo com
instrues dos fabricantes. A HbA1c foi analisada por cro-
matografia lquida de alta-presso em um analisador Dia-
foi analisado aps precipitao de sulfato de dextran Mg
Cl2 [15] e o colesterol LDL calculado de acordo com a
frmula de Friedewald. O peptdeo C foi medido por radi-
oimunoensaio (Malingkrodt Medical, Evry, Frana).
A Lp(a) foi analisada empregando-se um mtodo nefe-
lomtrico taxa-pico [16] que comprovou insensibilidade
s interferncias. Suas imprecises intra e inter-ensaio fo-
ram menores do que 5%, e estiveram bem correlacionadas
com outros mtodos de anlise da Lp(a) [17].
O histrico alimentar (i.e. quantidade e qualidade di-
ria da ingesto de alimentos) foi analisado atravs de um
questionrio por computador (BILNUT, SCDA Nutrisoft,
37390 Cerelles, Frana).
Os dados so expressos como mdia DP. Um valor
p 0,05 foi considerado significativo. As concentraes m-
dias de Lp(a) foram comparadas usando o rank teste de Wil-
coxon e as distribuies usando o teste de dupla-amostra de
Kolmogorov-Smirnov. As diferenas na distribuio da Lp(a)
em grupos selecionados foram examinadas por anlises no
pareadas usando o teste do chi-quadrado. As correlaes fo-
ram detectadas pelo coeficiente de graduao de Spearman.
As anlises de correlao parcial ou mltipla foram realiza-
das quando necessrias aps transformao logartmica.
RESULTADOS
Concentraes de Lp(a) e distribuies Ambos os gru-
pos de pacientes tratados com insulina apresentaram um
aumento significativo nos valores de Lp(a) (p < 0,01 para
DMID e P < 0,001 para DTI) quando comparados a con-
troles no-diabticos (Tabela II). Os percentuais de paci-
entes com Lp(a) acima de 300 mg/l no foram significati-
vamente diferentes entre os vrios grupos. Como frequen-
temente descrita, a distribuio tendeu na direo de con-
centraes baixas nos controles bem como em pacientes
diabticos. O teste de Kolmogorov-Smirnov mostrou dife-
renas significativas nas frequncias (p < 0,001) tanto en-
tre indivduos diabticos e controles e entre os dois grupos
de indivduos diabticos (Fig. 1).
266 V. Durlach et al. Diabetes & Metabolism

TABELA II. Concentraes Lp(a) nos diferentes grupos de pacientes diabticos e controles

Controles DMID DTI

Nmero de indivduos 128 493 247
Mdia DP (mg/l) 192 288 242 293* 300 247
Mediana 65 126 132
Mnimo 10 10 10
Mximo 1423 1887 3330
Lp(a) > 300 mg/l (%) 20.3 25.6 29.1
Rank teste de Wilcoxon *p < 0,001; p < 0,01

Correlaes entre concentraes de Lp(a) e parmetros

metablicos As principais correlaes entre Lp(a) e os
principais parmetros lipdicos, resumidos na Tabela III,
f(x) mostraram diferenas bem definidas entre os dois grupos
Funo da probabilidade

D.M.I.D. de pacientes diabticos. No grupo DMID, as concentra-

CONTROLES es de Lp(a) correlacionaram-se significativamente com
Teste de dupla-amostra K-S p < 0,001
a apo B (p < 0,01), colesterol total (p < 0,05) e colesterol
LDL (p < 0,01), embora no tenham sido encontradas cor-
de densidade

relaes significativas no grupo DTI. Alm disso, foi en-

A contrada uma correlao entre a Lp(a) srica e o percentu-
al de lipdios da ingesto diria de alimentos em indivdu-
Lp(a) mg 1
os DMID (r = 0,18, p < 0,01). Neste mesmo grupo, uma
anlise parcial da correlao mostrou uma significativa
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
correlao entre valores de triglicerdeos e Lp(a) (r = 0,12,
p < 0,01).
f(x) No foram encontradas correlaes significativas entre
D.T.I. as concentraes de Lp(a) e parmetros de controle glic-
Funo da probabilidade

CONTROLES mico (glicemia em jejum e ps-prandial, frutosamina,

Teste de dupla-amostra K-S p < 0,001 HbA1c) em qualquer sub-grupo, no apenas em grupos de
pacientes selecionados com bases na HbA1c (< 6,5 %, 6,5-
de densidade

8 %, ou > 8 %) (dados no apresentados). Entretanto, os

valores mdios de Lp(a) foram significativamente meno-
B
res em pacientes DMID bem controlados (HbA1c < 6,5
Lp(a) mg 1 %) (136 145 mg/l, n = 43 vs 253 302 mg/l n = 450, p =
0,05). Os percentuais de pacientes com concentraes de
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Lp(a) > 300 mg/l foram tambm significativamente dife-
rentes (7 % vs 27,4 %, p < 0,01).
Com anlise de correlao mltipla, foi encontrada uma
f(x) relao peculiar em um subgrupo de 47 pacientes DTI nos
quais o peptdeo C em jejum foi avaliado, mostrando que
Funo da probabilidade

D.M.I.D.
D.T.I. uma combinao do ndice de massa corporal (IMC) e pep-
Teste de dupla-amostra K-S p < 0,001 tdeo C em jejum foi responsvel por 13 % da variao de
Lp(a) de acordo com a seguinte relao: Lp(a) = -13 IMC
de densidade

+ 50 peptdeo C + 618 (r = 0,37, p < 0,05).

C
Concentraes de Lp(a) e complicaes diabticas dege-
Lp(a) mg 1 nerativas No foram encontradas diferenas significati-
vas nas concentraes de Lp(a) de acordo com a presena
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 de doena arterial coronariana (DAC) e/ou arteriopatia do
membro inferior (AMF) tanto no grupo de DMID ou DTI
(dados no apresentados). Os percentuais de pacientes com
concentraes de Lp(a) > 300 mg/l no foram significati-
FIG. 1. Distribuio de Lp(a) entre diferentes controles e grupos diabti- vamente diferentes (dados no apresentados). Quando os
cos. A: DMID (-,-) vs controles (...). B: DTI () vs controles (...). C: pacientes foram classificados de acordo com a creatinina
DMID (-,-) vs indivduos DTI (). Grficos representam histogramas srica ( < 90, 90-120, > 120 mol/l), no foram encontra-
normativos dos diferentes grupos estudados comparados com o teste de
dupla amostra de Kolmogorov-Smirnov (KS). das diferenas significativas nas concentraes de Lp(a),
Vol. 02, n 5, 1998 LP(A) EM DIABETES TRATADOS COM INSULINA 267

TABELA III. Principais correlaes entre Lp(a) e parmetros lipdicos

Colesterol Triglicerdeos Colesterol HDL ApoB Colesterol LDL

DMIDr 0.09 NS NS 0.14 0.11
p < 0.05 0.003 < 0.01
DTI r NS NS NS NS NS
p
NS: No-significativo

com exceo de uma elevao em pacientes DMID com TABELA IV. Variaes de concentraes de Lp(a) pelo perodo de um
ano
creatinina srica > 120 mol/l (398 284 vs 233 291
mg/l, n = 26 vs 467, p < 0,001). A classificao baseada na DMID DTI
presena ou ausncia de microalbuminria e/ou protein-
n 182 110
ria manifesta no indicam quaisquer diferenas significa-
tivas nas concentraes de Lp(a) (dados no apresentados). VA Lp(a) mg/l 10 75 12.3 75
Comparaes dos valores sricos de Lp(a) e o percentual VR Lp(a) % 18 62 24.1 59
de valores acima de 300 mg/l entre pacientes diabticos com
micro e macroangiopatia manifesta e pacientes no-com- VA Lp(a): Variaes absolutas de concentraes sricas de Lp(a). VR
Lp(a): Variaes relativas de concentraes sricas de Lp(a). Rank teste
plicados no apresentaram diferenas significativas. de Wilcoxon: comparaes no significativas (NS)

Variaes das concentraes de Lp(a) pelo perodo de um

ano As variaes das concentraes de Lp(a) por um
perodo de um ano foram avaliadas em um subgrupo de
292 pacientes. As variaes mdias absoluta (VA) e rela-
tiva (VR) no foram significativamente diferentes em ne-
nhum grupo com diabetes (Tabela IV). No houveram
correlaes significativas entre VA e VR da Lp(a) e par-
metros glicmicos (i.e. glicemia em jejum e peptdeo C).
As correlaes entre VA e VR da Lp(a), parmetros lipdi-
cos e IMC encontram-se resumidas na Tabela V. Correla-
es significativas foram encontradas entre variaes de
Lp(a) e triglicerdeos em ambos os grupos, e entre varia-
es de parmetros lipdicos e IMC no grupo DMID.
DISCUSSO
Frequentemente acredita-se que os fatores genticos so
responsveis por 90 % das variaes nas concentraes de
Lp(a) [4], pelo menos nas populaes caucasianas [5].
Entretanto, outros fatores tais como insuficincia renal [18]
ou inflamao [19] parecem capazes de alterar significati-
vamente as concentraes de Lp(a). Tem-se sustentado que
o diabetes mellitus uma causa de modificaes da con-
centrao de Lp(a). Entretanto, agora ficou bem claro que
o DMIND no induz a variaes significativas das con-
centraes de Lp(a) [6-12]. Vrios aspectos ainda perma-
necem obscuros, especialmente aqueles relacionados com
a influncia de outros tipos de diabetes mellitus. Os resul-
tados relatados neste artigo foram obtidos de uma grande
populao de pacientes diabticos tratados com insulina.
Alm disso, o estudo das variaes dinmicas (repetido no
mesmo paciente) e a individualizao do grupo DTI pro-
piciou novas informaes sobre os fatores da variao, se
endgenos (tipo de diabetes), ou ambientais (IMC, com-
posio da dieta alimentar, desequilbrio glicmico e es-
quema crnico de insulina).
Concentraes e distribuio de Lp(a) Vrios estudos
relataram observaes divergentes quanto a distribuio e
concentrao de Lp(a) em diferentes tipos de diabetes, mas
a tendncia geral, confirmada por nossos dados, concluir
que a Lp(a) est elevada no DMID. Os grandes nmeros
no presente estudo no somente promoveram significn-
cia aos resultados mas tambm permitiu-nos destacar os
pacientes DTI e confirmar que eles apresentaram concen-
traes significativamente maiores e uma distribuio
modificada de Lp(a), conforme anteriormente mostrado
pelos outros [10, 12]. Esta elevao tanto no DMID quan-
to no DTI sugere uma influncia especial da insulina ex-
gena na modulao das concentraes sricas de Lp(a).

TABELA V. Correlaes entre variaes absolutas (VA) e relativas (VR) das concentraes de lipoprotena (a) e outros parmetros metablicos pelo
perodo de um ano.

Lp(a) Colesterol TG IMC HDL apoB

AV RV AV RV AV RV AV RV AV RV
DMID AV 0.27 # 0.16* 0.3 # 0.16* NS NS 0.34 # 0.27 #
RV NS 0.26 # 0.30 # 0.28 # 0.18 NS
DTI AV NS NS NS NS NS
RV 0.24 0.20*

NS: No-significativa. * p < 0,05. p < 0.01. # p < 0,001.

268 V. Durlach et al.
Os estudos de correlao mostraram que o controle gli-
cmico crnico avaliado pelo HbA1c no tem impacto em
nossa populao diabtica adulta. Este achado encontra-se
em total acordo com os dados da literatura, embora algu-
mas excees tenham sido descritas em pacientes DMID
[20, 21]. Alm disso, at mesmo nossos pacientes DMID
bem controlados apresentaram concentraes de Lp(a) sig-
nificativamente mais baixas, como observado no DCCT
por Purnell et al. [22].
Macroangiopatia Embora poucos estudos [6, 21, 23]
tenham incrementado a possibilidade de um papel desen-
cadeante para uma elevao na concentrao de Lp(a) como
fator de risco independente na doena coronria de paci-
entes DMIND, outros no apresentaram relao significa-
tiva entre as concentraes sricas de Lp(a) e macroangio-
patia diabtica (i.e. IM, angina pectoris e LLA), se em pa-
ciente DMID ou DMIND [7-9, 24-26]. Embora algumas
manifestaes isqumicas silenciosas possam ter sido ig-
noradas, nossos dados confirmam estes resultados negati-
vos em um grande grupo de pacientes DMID e DTI.
Microangiopatia Alteraes nas concentraes de Lp(a)
em caso de nefropatia diabtica permanecem controver-
sas. Ficou claramente demonstrado que a insuficincia re-
nal em pacientes no-diabticos induz a um aumento nas
concentraes sricas de Lp(a) [18], especialmente em
pacientes sob hemodilise [27, 28]. A situao parece ser
peculiar em pacientes diabticos. Por exemplo, foi consta-
tado que as concentraes de Lp(a) no eram significati-
vamente aumentadas em pacientes DMID com ou sem ne-
fropatia [29]. Nosso estudo em pacientes diabticos trata-
dos com insulina, demonstra claramente que as concentra-
es de Lp(a) no so alteradas pela situao da funo Lp(a) [44]. Inversamente, as lipoprotenas ricas em trigli-
renal. No foi constatada nenhuma diferena nas altera-
es da concentrao de creatinina ou com a ocorrncia de
micro e/ou macroproteinuria, independentemente do tipo
de diabetes.
Entretanto, uma notvel exceo merece ateno: altas
concentraes de creatinina (> 120 mol/l) em pacientes
DMID foram associadas a maiores concentraes de Lp(a).
Nenhuma explicao clara pode ser dada para esta situa-
o em particular no que tange a distino entre este tipo
de pacientes diabticos dos indivduos DTI e os correlaci-
ona com pacientes no-diabticos com insuficincia renal
crnica. Embora estes resultados estejam de acordo com
nossos dados preliminares [25] e outras publicaes [9,
24, 26, 30, 31], eles diferem dos de outros grupos que
relatam um aumento nas concentraes de Lp(a) em paci-
entes DMID com micro ou macroproteinuria [32-34]. Es-
tas discrepncias podem ser devido a diferentes tipos de
diabetes estudados e ao nmero de casos considerados.
Insulina As caractersticas especficas do grupo de paci-
entes DTI leva-nos a uma investigao mais profunda a
respeito da influncia da insulina exgena nas concentra-
es de Lp(a). Recentemente Riemens et al. constataram
um efeito diferencial da hiperinsulinemia induzida pela
hiperglicemia aguda sobre a apo B e Lp(a), sem variao
Diabetes & Metabolism
da Lp(a) e uma diminuio da concentrao de apo B [36].
A melhora acentuada do controle glicmico tem sido
estudada em indivduos DMNID por vrios protocolos tais
como interveno diettica [7] ou terapia intensiva com
insulina subcutnea [37-40]. Embora tenha sido observa-
do um aumento na Lp(a) em trs estudos [38, 39, 41], a
significncia foi alcanada em somente um [41]. Em um
recente artigo, Kuusi et al. observaram o efeito da terapia
com insulina exgena no aumento dos valores de Lp(a)
menores do que 300 mg/l em um grupo de 108 pacientes
DMNID tratados com diferentes esquemas de insulina [43].
A nica correlao significativa encontrada entre variaes
absolutas e relativas de Lp(a) apontou para o papel central
dos valores iniciais de triglicerdeos e variaes de trigli-
cerdeos. No surgiram correlaes significativas com a
secreo de insulina e parmetros de resistncia insuli-
na.
Sutherland e al. [43] mostraram um aumento significa-
tivo na Lp(a) srica 2h aps uma carga de glicose em eu-
glicmico hiperinsulinmico (infuso de 20 mUI/m2/min
de insulina) em 25 indivduos DMNID bem controlados.
Esta elevao moderada foi correlacionada aos valores s-
ricos iniciais de Lp(a) mas no ao plateau insulinmico ou
utilizao de glicose perifrica. Este fenmeno no foi
observado no grupo controle, como mencionado anterior-
mente.
Por conseguinte, a questo a respeito da existncia de
um efeito direto da insulina exgena nas concentraes
sricas de Lp(a) ou se se trata de um fenmeno indireto
mediado pela insulina e apontando para o possvel papel
dos triglicerdeos permanece no respondida. Atualmen-
te, no existe evidncias claras sobre um possvel envolvi-
mento da resistncia insulina nas alteraes sricas da
cerdeos esto frequentemente aumentadas em indivduos
DMNID e poderiam interferir na produo de apo(a) pelos
hepatcitos, especialmente na fase ps-prandial [45-47].
Resultados com o mesmo tipo de protocolo em pacien-
tes DMID apresentaram um efeito redutor no-significa-
tivo [8, 38, 48] ou significativo [49, 50] nos valores de
Lp(a). Alm disso, o uso de alguns testes nefelemtricos a
laser para a avaliao da Lp(a) srica poderia influir nas
interpretaes de alguns estudos [49] no caso de hipertri-
gliceridemia.
Outros fatores ambientais Embora contraditrios, os
dados principais na literatura no mostram qualquer rela-
o clara entre peso corporal ou perda de peso e concen-
traes sricas de Lp(a) ou variaes de Lp(a), especial-
mente em pacientes obesos [51, 52]. Nossos dados para
pacientes DMID sugerem um possvel impacto das modi-
ficaes no peso corporal nas concentraes sricas de
Lp(a) [53], embora o papel do IMC na modulao dos va-
lores de Lp(a) em pacientes DTI permanecerem obscuros.
A ingesto diria de gordura no parece desempenhar
um papel importante na modulao da Lp(a) [54], mesmo
que sua avaliao prtica seja facilmente influenciada por
fatores subjetivos. No obstante, nossos dados apontam
para uma correlao inversa e significativa entre a Lp(a) e
Vol. 02, n 5, 1998
a ingesto diria de gordura em indivduos DMID. Estes
resultados precisam ser considerados sob a perspectiva dos
estudos experimentais de apo(a) em ratos transgnicos, que
desenvolvem aterosclerose diante de uma dieta rica em
gordura [55], e de estudos em adultos humanos que apon-
tam para os efeitos de aumento dos cidos graxos trans e
saturados nas concentraes sricas de Lp(a) [56]. Em es-
tudos com crianas, tem-se mostrado que a amamentao
diminui as concentraes de Lp(a) de forma significativa
comparada a alimentao formulada. [57].
Concluindo, nossos resultados obtidos em uma gran-
de populao de pacientes diabticos mostraram que,
quanto s concentraes sericas de Lp(a), os pacientes
tratados com insulina (DMID e DTI) apresentam concen-
traes de Lp(a) constantemente maiores, sugestivas de
um possvel papel direto ou indireto (atravs de triglice-
rdeos circulantes) de insulina exgena na modulao das
concentraes sricas de Lp(a). No encontramos rela-
o entre concentraes sricas de Lp(a) e complicaes 20
nefropticas e macroangiopticas em quaisquer sub-gru-
pos diabticos com exceo de pacientes com DMID com
insuficincia renal (creatinina > 120 mol/L). Entretan-
to, o papel patognico da Lp(a) poderia ser mais apropri-
adamente avaliado em pacientes diabticos bem como em
populaes no-diabticas atravs de medies de fen-
tipos apo(a), glicao apo(a) [58] e/ou estudos de ligao
de fibrina. [59, 60].
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Artigo Original
DOSE DE INSULINA E FATORES DE RISCO
CARDIOVASCULARES EM CRIANAS E
ADOLESCENTES DIABTICOS TIPO 1
B. BALKAU (1, 2), J. TICHET (2, 3) E. CACES (2), S. VOL (2), E. ESCHWEGE (1, 3), M.CAHANE (3)
RESUMO
Associaes entre uma alta dose diria de insulina e fatores de risco
cardiovascular, incluindo aqueles fatores ligados sndrome de resistncia
insulina, foram estudadas em 479 crianas diabticas tipo 1 com idade entre 6 a
18 anos. A dose de insulina aumentou durante os dois primeiros anos aps o
diagnstico de diabetes (p = 0,0001) e foi significativamente maior em meninas
(p = 0.01). Para as crianas com durao do diabetes superior a 2 anos, a
necessidade de insulina aumentou at os 13-14 anos de idade (p < 0,05) e foi
maior em crianas na puberdade do que na pr-puberdade (p < 0,05). Para
meninas, a necessidade foi maior na puberdade do que na ps-puberdade (p <
0,05) e aumentou com a durao do diabetes (p < 0,05). As concentraes de
triglicerdeos foram positivamente associadas de forma significativa dose de
insulina tanto em meninos quanto em meninas, aps o ajuste para idade, fase
puberal, durao do diabetes, e controle metablico (nveis de frutosamina).
Nenhuma outra associao consistente foi encontrada entre dose de insulina e
outros fatores de risco cardiovascular: ndice de massa corporal, obesidade cen-
tral, presses arteriais, colesterol srico total, apo(A)1, apoB, Lp(a), cido rico,
ou excreo de albumina urinria. A obesidade parental, hipertenso e diabetes
no foram relacionadas dose de insulina em crianas. Os resultados no diferiram
quando a populao foi limitada s 375 crianas com durao do diabetes superior
a 2 anos. Conclui-se que nestas crianas diabticas tipo 1, a dose de insulina para
um determinado nvel de controle metablico (nossa medida substituta de
resistncia insulina) esteve relacionada a um nico fator de risco cardiovascular:
concentraes de triglicerdeos. Diabetes & Metabolism, 1998, 2, 271-278
Unitermos: fatores de risco cardiovascular, crianas, dose de insulina, Diabetes
tipo 1.
: B.Balkau, Inserm U21, 16 avenue Paul Vaillant
Couturier, 94807 Villejuif Cedex, France. Tel : (33) 1 45 59 51
61, fax : (33) 1 47 26 94 54, e-mail : balkau@vjf.inserm.fr
Diabetes & Metabolism
1998, 5, 271-278
SUMMARY
Associations between a high insulin dose and cardiovascular risk factors,
including those of the insulin-resistance syndrome, were studied in 479 type 1
diabetic children 6 to 18 years of age. Insulin dose increased over the first two
years after diagnosis of diabetes (p = 0.0001) and was significantly higher in
girls (p = 0.01). For those children with diabetes duration of more than 2 years,
the insulin requirement increased up to 13-14 years of age (p < 0.05) and was
higher in pubertal than pre-pubertal children (p < 0.05). For girls, the requirement
was higher in puberty than in post-puberty (p < 0.05) and increased with diabetes
duration (p < 0.05). Triglyceride concentrations were associated positively and
significantly with the insulin dose of both boys and girls, after adjustement for
age, pubertal stage, diabetes duration, and metabolic control (fructosamine
levels). No other consistent associations were found between insulin dose and
other cardiovascular risk factors : body mass index, central adiposity, arterial
blood pressures, serum total cholesterol, apoA1, apoB, Lp(a), uric acid, or urinary
albumine excretion. Parental obesity, hypertension and diabetes were not related
to the insulin dose of children. The results did not differ when the population
was limited to the 375 children with diabetes duration of more than 2 years. It is
concluded that in these Type 1 diabetic children the insulin dose for a given level
of metabolic control (our surrogate measure of insulin resistance)was related to
a single cardiovascularisk factor : triglyceride concentrations. Diabetes &
Metabolism, 1998,24,143-150.
Key-words : cardiovascular risk factors, children, insulin dose, Type 1 diabetes
(1) Inserm U21, Facult de Mdecine Paris Sud, Villejuif, (2)
Institut Rgional pour la Sant (IRSA), La Riche, (3) LAide aux
Jeunes Diabtiques (AJD), Paris, France.
272 B. Balkau et al.
E
m 1991, Teupe e Bergis sugeriram a existn-
cia de diabetes duplo baseados nos resulta-
dos de uma srie de 448 pacientes diabticos
tipo 1 observados em seus hospitais [1]. Eles
consideraram a dose de insulina necessria
para alcanar a normoglicemia como a medida para subs-
tituir a resistncia insulina. Dezesseis por cento dos pa-
cientes com parentes com diabetes tipo 2 apresentaram em
mdia hemoglobina glicosilada maior, uma dose aumenta-
da de insulina e peso corporal maior, bem como caracte-
rsticas clnicas frequentemente observadas em pacientes
diabticos tipo 2. Isto sugeriu que eles apresentavam um
potencial diabetes duplo, i.e. resistncia insulina em
pacientes diabticos tipo 1, que poderia estar associada com
as anormalidades da sndrome da resistncia insulina [2,
3] e resulta em uma ainda maior incidncia de doena car-
diovascular.
A resistncia insulina, alm da deficincia de insuli-
na, bem reconhecida no diabetes tipo 1, tanto no incio
como aps uma durao longa do diabetes [4]. Yki-Jrvi-
nen e Koivisto [5] mostraram a ao da insulina, conside-
rando a taxa de absoro de glicose durante uma carga
euglicmica hiperinsulinmica, foi reduzida aps dois ou
mais anos de tratamento com insulina em pacientes adul-
tos diabticos tipo 1 por em mdia 40 % abaixo do que em
indivduos normais, embora com ampla variabilidade na
ao da insulina. A toxicidade da glicose pode ser uma
causa desta resistncia insulina uma vez que tem sido
mostrado que a hiperglicemia pode induzir uma dimi-
nuio acentuada no organismo total, msculo e emprego
de glicose no-oxidativa [6]. Isto reversvel na remisso
[5] e quando o controle aperfeioado [7].
Existe alguma justificativa para usar a dose de insulina
de pacientes diabticos tipo 1 como uma medida da resis-
tncia insulina. Em pacientes adultos tipo 1 com durao
do diabetes superior a 1 ano, a correlao entre emprego
de glicose mediada pela insulina e dose de insulina foi
0,20 (p = 0,15) [5]. Entretanto um estudo epidemiolgico
usando dose de insulina como um substituto para a resis-
tncia insulina no pode substituir um estudo clnico
medindo a ao da insulina pela tcnica de carga euglic-
mica hiperinsulinmica.
O presente estudo foi conduzido em crianas diabticas
tipo l. A resistncia insulina durante a puberdade, que
est bem documentada tanto em crianas saudveis quan-
to em crianas diabticas [8-10], requer um aumento na
dose de insulina em pacientes diabticos. A necessidade
de uma dose alta de insulina est aparentemente relaciona-
da inerente resistncia insulina e os efeitos da puberda-
de em crianas diabticas na fase de puberdade e para re-
sistncia isolada insulina nas crianas na pr-puberdade.
O propsito deste estudo foi determinar se a resistncia
insulina em crianas e adolescentes diabticos, estimada
pela dose de insulina, est associada com a) anormalida-
des clnicas e metablicas da sndrome de resistncia in- quanto a taxa de excreo de albumina urinria foram ana-
sulina [2, 11] : hipertenso e hipertrigliceridemia bem como
obesidade central (medida pela relao cintura/quadril) e
outros parmetros relacionados doena cardiovascular;
e/ou b) histrico familiar relacionado a esta sndrome (di-
Diabetes & Metabolism
abetes, hipertenso, obesidade), que poderia permitir a iden-
tificao precoce de pacientes diabticos tipo 1 sob alto
risco de complicaes cardiovasculares e tambm forne-
cer evidncia para a hiptese de diabetes duplo.
PACIENTES E MTODOS
Pacientes Foi conduzido um estudo em 568 crianas e
adolescentes diabticos tipo 1 que participaram de uma a
doze colnias de frias da organizao francesa LAide aux
Jeunes Diabtiques (AJD) durante o vero de 1992. Para
os 479 indivduos estudados, estavam disponveis dados
completos nas variveis essenciais para esta anlise : idade,
durao do diabetes, fase puberal de acordo com a classifi-
cao de Tanner [12], peso e dose de insulina. As crianas
estudadas no diferiram das 89 crianas excludas.
Os pais foram solicitados a completar um questionrio
indicando se eles foram diagnosticados como diabticos
ou hipertensos e sobre o histrico familiar de diabetes. Eles
informaram tambm seus pesos e alturas e foram solicita-
dos a medir a circunferncia mxima e mnima da cintura
e quadril na posio em p e respirando normalmente. No
foi feita distino nesta anlise entre parentes diabticos
tratados ou no com insulina. Estavam disponveis os da-
dos de 334 (70 %) mes e 310 (65 %) pais.
Medies e anlises laboratoriais Aps chegada col-
nia, as crianas foram submetidas a exame clnico. As pres-
ses sanguneas (a 5 mmHg) foram medidas uma vez aps
pelo menos 5 minutos de repouso em posio supina, e
medies antropomtricas e dose de insulina foram regis-
tradas pelo diabetlogo. Uma amostra sangunea em je-
jum foi colhida para anlise de glicose, colesterol total,
triglicerdeos e cido rico atravs de mtodos enzimti-
cos em um aparelho Technicon DAX 24; frutosamina usan-
do produtos Roche em um aparelho RA1000 Technicon
(90 % faixa de referncia: 247-310 mol 1-1); apoA1, apoB,
Lp(a) e microalbuminria por nefelometria em um apare-
lho BNA Behring com reagentes Behring. Todas as amos-
tras foram colhidas pela mesma enfermeira, centrifugada
e congelada no local e depois transportada para anlise
central. As faixas de referncias de 95 % so do mesmo
laboratrio e para crianas de idade semelhante (dados no
publicados do laboratrio).
Mtodos estatsticos A dose de insulina foi dividida em
4 classes (< 0,80, 0,81 a 0,99, 1,00 a 1,24 e > 1,25 U kg-1
dia-1). O valor de 1.00 U kg-1 foi escolhido j que pacien-
tes diabticos tipo 1 so frequentemente considerados in-
sulino-resistentes [13]. A classe final correspondeu a 8 %
das crianas. Outras medies usaram o ndice de massa
corporal [a relao de peso sobre a altura ao quadrado (kg
m-2)] e a relao cintura-quadril. Tanto a taxa de Lp(a)
lisadas como variveis discretas usando uma faixa anor-
mal > 0,47 g 1-1 para Lp(a) (0,47 g1-1 BNA = 0,30 g 1-1
ELISA) e > 20 mg 1-1 para a taxa de excreo de albumina
urinria.
Vol. 02, n 5, 1998 DOSE DE INSULINA E RISCO CARDIOVASCULAR 273

A dose de insulina foi comparada de acordo com a du-

rao do diabetes, idade e classes de fase puberal, usando
1.2
anlises de varincia e testes de tendncia. As variveis
contnuas foram comparadas para tendncias atravs das
classes de dose de insulina, usando anlises de covarincia

Dose de insulina (U kg-1 dia-1)

para ajuste quanto a idade, fase puberal, durao do diabe- 1.0
tes e controle metablico (usando nveis de frutosamina).
Para as variveis expressas como percentuais, a regresso
logstica foi usada com dose de insulina em apenas duas 0.8
classes, < ou 1,25 U kg-1 dia 1, devido aos pequenos per-
centuais envolvidos. So fornecidas mdias ajustadas (er-
ros padres) e percentuais. 0.6
Anlises foram tambm realizadas em trs sub-grupos
de crianas: 1) as 239 melhor controladas (frutosamina <
392 mmol 1-1, a concentrao mdia), 2) as 375 crianas
com um durao do diabetes superior a dois anos j que o 0.4
controle glicmico mais estvel [14], e 3) as 248 crian-
as na pr-puberdade em estgio I da classificao de Tan-
ner. Todas as anlises usaram o programa estatstico SAS. 0.2
2.0 2.1- 5.0 5.1 - 7.0 > 7.0

Durao do diabetes (anos)

RESULTADOS

As caractersticas dos indivduos estudados so apre-

sentadas na Tabela I. A mdia de idade foi de 11 a 12 anos FIG. 2. Dose de insulina (U kg-1 dia-1), mediana ( ) e primeiro ( ) e
terceiro ( ) quartis de acordo com a durao do diabetes e sexo (meni-
(faixa de 6 a 18), com durao do diabete de 2 meses a 16 nas, meninos). Houve uma inclinao linear para durao (p < 0,0001),
anos (mdia de 4,8 para meninos e 4.1 para meninas). Ha- com meninas apresentando necessidades maiores do que meninos (p <
viam mais meninos do que meninas na fase puberal I da 0,01); aps 2 anos de diabetes, isto foi apenas significativo em meninas
(p < 0,03).
classificao de Tanner. A dose de insulina variou de 0,07
a 2,89 U kg-1 dia-1 (Fig.1), com uma dose mdia maior
para meninas (p = 0,01). O percentual de indivduos com
doses de insulina >1 U kg-1 kg-1 foi alto (28 % para meni-
nos, 38 % para meninas).
1.2

1.1
Dose de insulina (U kg-1 dia-1)

20

1.0

15
0.9
Frequncia (%)

Meninos
0.8
10 Meninas

0.7

5
0.2
<9 9 - 10 11 - 12 13 - 14 1.5

Classe de idade (anos)

0
0.2 0.5 1.0 1.5 1.9

Dose (Ukg-1 dia-1) FIG. 3. Dose de insulina (U kg-1 dia-1), mediana ( ) e primeiro ( ) e
terceiro ( ) quartis de acordo com faixa etria e sexo ( meninas, meni-
nos) para crianas e adolescentes com durao do diabetes superior a
dois anos. Houve uma diferena entre faixas etrias (p = 0,008 para
FIG. 1 Distribuio de dose de insulina (U kg-1 dia-1) em meninos e meni- meninos, p = 0,0005 para meninas).
nas.
274 B. Balkau et al. Diabetes & Metabolism

TABELA I. Caractersticas de crianas e adolescentes diabticos tipo 1 de colnias de frias francesas de 1992 que pertencem a associao LAide aux
Jeunes Diabtiques mediana (faixa interquartil) ou %, e o limite de referncia de 95 %.

MENINOS MENINAS
(n= 255) faixa de (n=224) faixa de
referncia referncia
Idade (anos) 11.3 (9.413.0) 12.1 (10.014.3)
Fase puberal da classificao de Tanner (%)
I 61 41
II-IV 30 42
V 9 17
Durao do diabetes (anos) 4.8 (2.27.1) 4.1 (2.36.8)
% durao > 2 anos 77 80
Dose de insulina (U kg-1 dia-1 ) 0.85 (0.701.00) 0.91 (0.721.09)
% > 1 U kg-1 dia-1 28 38
ndice de massa corporal (kg m-2) 17.6 (16.219.2) 13.824.0 18.6 (17.120.7) 13.223.0
Relao cintura-quadril 0.88 (0.820.93) 0.82 (0.770.86)
Presso arterial sistlica (mmHg) 110 (100120) 95145 110 (100120) 90140
Presso arterial diastlica (mmHg) 70 (6070) 4585 70 (6080) 4585
Glicose (mmol l-1) 11.0 (7.016.7) 4.305.88 12.0 (6.217.8) 4.275.75
Frutosamina (mol l-1) 393 (353451) 247310 390 (344452) 247310
Colesterol (mmol l-1) 4.42 (3.984.84) 3.306.30 4.68 (4.165.22) 3.456.60
Triglicerdeos (mmol l-1) 0.63 (0.510.81) 0.221.40 0.76 (0.600.97) 0.231.53
ApoA1 (g l-1) 1.56 (1.371.74) 1.111.90 1.55 (1.381.70) 1.101.90
ApoB (g l-1) 0.74 (0.650.83) 0.451.08 0.82 (0.700.96) 0.451.08
Lp(a) (% > 0,47 gl-1) 10 > 0.75 12 > 0.75
cido rico (mol l-1) 190 (170220) > 380 200 (170220) > 340
Excreo de albumina urinria
(% > 20 mgl-1) 5 > 58 11 > 83

Caractersticas maternas (n=172) (n=162)

ndice de massa corporal (kg/m-2) 21.5 (20.124.4) 22.5 (20.424.9)
Relao cintura-quadril 0.80 (0.770.85) 0.82 (0.770.87)
Hipertenso (%) 2 7
Histria familiar de diabetes (%) 14 16

Caractersticas paternas (n=159) (n=151)

ndice de massa corporal (kg/m-2) 24.6 (22.626.3) 25.0 (22.927.1)
Relao cintura-quadril 0.94 (0.900.96) 0.93 (0.900.98)
Hipertenso (%) 6 11
Histria familiar de diabetes (%) 17 25

A dose de insulina esteve fortemente relacionada du-
rao do diabetes em meninos e meninas. Como observa-
mos na Fig. 2, a dose aumentou acentuadamente durante
os primeiros dois anos de diabetes (p = 0,0001). Para o
diabetes com durao superior a dois anos, houve um au-
mento linear significativo apenas para meninas (p = 0,1
para meninos, p = 0,03 para meninas). Com base neste for-
te efeito precoce da durao do diabetes, as relaes entre
idade, fase puberal da classificao de Tanner e dose de
insulina so apresentados nas Fig. 3 e 4 para indivduos
com diabetes superior a dois anos. A dose de insulina dife-
riu entre faixas etrias (p = 0,008 para meninos, p = 0,0005
para meninas) e aumentou de forma linear em idades su-
periores a 13-14 anos (p = 0,003 para meninos, p = 0,02
para meninas). Houve uma diminuio acentuada na dose
de insulina por kg aos 15 anos de idade: a dose absoluta de
insulina no diminuiu nesta faixa etria e houve um au-
mento no peso. Por exemplo, nos meninos houve um au-
mento mdio no peso de 11 kg (de 48 para 59 kg) entre 13-
14 anos e > 15 anos. A fase puberal esteve tambm relaci-
onada dose de insulina (p = 0,03 em meninos, p = 0,008
em meninas), mas no de forma linear. O aumento da dose
foi maior em meninos na puberdade do que em meninos
na pr-puberdade (p = 0,02) e em meninas na puberdade
Vol. 02, n 5, 1998 DOSE DE INSULINA E RISCO CARDIOVASCULAR 275

nem a fase puberal nem a durao do diabetes apresenta-

1,2 ram um efeito significativo em meninos enquanto nas me-
ninas tanto a fase puberal e a durao do diabetes foram
1,1
significativamente relacionados dose de insulina (p = 0,03
Dose de insulina (U kg-1 dia-1)

e p = 0,05 respectivamente)
Idade, fase puberal da classificao de Tanner e dura-
1,0 o do diabetes so apresentados na Tabela II de acordo
com a dose de insulina, e anlises subsequentes foram de-
vidamente ajustadas. Poucos riscos cardiovasculares apre-
0,9 sentaram uma associao linear com a dose de insulina
(Tabela III). As concentraes de triglicerdeos foram o
nico fator associado de forma consistente, significativa e
0,8
positivamente com a dose de insulina. Para meninos (p =
0, 006), houve um aumento de 32 % nos valores mdios
0,7 ajustados (geomtricos) entre os grupos de dose de insuli-
na mais alta e mais baixa. A inclinao foi tambm signifi-
cativa para meninas (p = 0,05), com um aumento corres-
0,6 pondente de 20 %.
I II - IV V No houve associaes estatisticamente significativas en-
Fase puberal da classificao de Tanner tre as caractersticas paternas e dose de insulina (Tabela IV).

Fig. 4 Dose de insulina ( U kg-1 dia-1), mediana ( ) e primeiro ( ) e DISCUSSO

terceiro quartis ( ) de acordo com a fase puberal da classificao de
Tanner e sexo (- - - meninas, meninos) para crianas e adolescentes
com durao do diabetes superior a dois anos. Houve uma diferena
significativa entre as fases puberais (p = 0,03 para meninos, p = 0,008
para meninas).
do que em meninas na pr ou ps-puberdade (p = 0,003 e p
= 0,05 respectivamente). Para crianas com durao do
diabetes de dois ou mais anos, a faixa etria foi o determi-
nante mais importante da necessidade de insulina tanto em
meninos como em meninas. Aps ajuste por faixa etria,
Entre as anormalidades da sndrome de resistncia in-
sulina e outros fatores de risco cardiovascular, os nveis de
triglicerdeos foi o nico fator consistente associado dose
de insulina neste estudo sobre crianas e adolescentes dia-
bticos tipo 1. No foram observadas outras associaes
quando a anlise foi restrita s 239 crianas com um melhor
controle glicmico, as 375 crianas com durao do diabe-
tes superior a dois anos (admitindo que crianas com uma
pequena durao do diabetes podem se encontrar em remis-

TABELA II. Mdias (erros padres) de idade e durao do diabetes e percentuais das fases puberais da classificao de Tanner de acordo com dose de
insulina para crianas e adolescentes diabticos tipo I de colnias de frias francesas de 1992 da associao LAide aux jeunes Diabtiques.

MENINOS Dose de insulina ( U kg-1 dia-1)

0.80 0.810.99 1.001.24 1.25
(n=116) (n=67) (n=59) (n=13)
Idade (anos) 11.1 (0.25) 11.4 (0.31) 11.6 (0.35) 12.8 (0.54)
Fase puberal da
classificao de Tanner (%)
I 49 26 21 4
II-IV 41 28 24 8
V 39 22 35 4
Durao do diabetes (anos) 4.0 (0.32) 5.7 (0.35) 5.4 (0.38) 6.8 (0.99)

MENINAS Dose de insulina ( U kg-1 dia-1)

0.80 0.810.99 1.001.24 1.25
(n=80) (n=58) (n=60) (n=26)
Idade (anos) 11.9 (0.35) 12.0 (0.40) 11.8 (0.31) 13.4 (0.36)
Fase puberal da
classificao de Tanner (%)
I 40 27 32 1
II-IV 32 20 28 19
V 33 36 13 18
Durao do diabetes (anos) 3.3 (0.30) 5.2 (0.39) 5.4 (0.40) 5.7 (0.51)
276 B. Balkau et al. Diabetes & Metabolism

TABELA III. Mdias (erros padres) e percentuais de acordo com a dose de insulina aps ajuste para idade, fases puberal da classificao de Tanner,
durao do diabetes e controle glicmico (frutosamina) para crianas e adolescentes diabticos tipo I de colnias de frias francesas de 1992 da
associao LAide aux jeunes Diabtiques.

MENINOS Dose de insulina ( U kg-1 dia-1)

0.80 0.810.99 1.001.24 1.25 Pa
(n=116) (n=67) (n=59) (n=13)
ndice de massa corporal (kg m-2) 17.9 18.2 17.6 (0.26) 18.0 (0.59) 0.8
Relao cintura-quadril 0.88 (0.006) 0.88 (0.008) 0.88 (0.008) 0.88 (0.021) 0.7
Presso arterial sistlica (mmHg) 109 (1.2) 107 (1.6) 111 (1.7) 110 (3.6) 0.5
Presso arterial diastlica (mmHg) 66 (1.0) 67 (1.3) 69 (1.5) 66 (3.1) 0.9
Glicose (mmol l-1) 11.7 (0.57) 11.7 (0.73) 12.5 (0.79) 14.0 (1.69) 0.2
Colesterol (mmol l-1) 4.5 (0.07) 4.4 (0.09) 4.5 (0.10) 4.5 (0.20) 0.9
Triglicerdeos (mmol l-1)b 0.65 (0.600.70) 0.60 (0.550.66) 0.69 (0.630.76) 0.86 (0.701.1) 0.006
ApoA1 (g l-1) 1.5 (0.02) 1.6 (0.03) 1.6 (0.03) 1.5 (0.07) 0.6
ApoB (g l-1) 0.77 (0.014) 0.72 (0.018) 0.75 (0.019) 0.82 (0.042) 0.1
Lp(a) (% > 0.47 g l-1)c 10 10 10 0 0.9
cido rico (mol l-1) 196 (3.5) 199 (4.5) 198 (4.9) 206 (10.4) 0.4
Excreo de albumina 4 4 4 12 0.2
urinria (% > 20 mg l-1)c

MENINAS Dose de insulina ( U kg-1 dia-1)

0.80 0.810.99 1.001.24 1.25 Pa
(n=80) (n=58) (n=60) (n=26)
ndice de massa corporal (kg m-2) 18.7 (0.27) 19.3 (0.30) 19.1 (0.29) 18.7 (0.46) 0.9
Relao cintura-quadril 0.82 (0.008) 0.82 (0.009) 0.83 (0.009) 0.81 (0.014) 0.8
Presso arterial sistlica (mmHg) 110 (1.4) 107 (1.5) 109 (1.5) 109 (2.3) 0.9
Presso arterial diastlica (mmHg) 69 (1.3) 70 (1.5) 68 (1.4) 68 (2.3) 0.8
Glicose (mmol l-1) 12.1 (0.75) 12.1 (0.82) 12.2 (0.80) 13.6 (1.27) 0.3
Colesterol (mmol l-1) 4.7 (0.11) 4.7 (0.12) 4.7 (0.11) 5.2 (0.18) 0.02
Triglicerdeos (mmol l-1) b 0.73 (0.670.81) 0.75 (0.680.82) 0.78 (0.710.87) 0.88 (0.751.04) 0.05
ApoA1 (g l-1) 1.5 (0.03) 1.5 (0.03) 1.5 (0.03) 1.7 (0.05) 0.02
ApoB (g l-1) 0.84 (0.026) 0.85 (0.029) 0.84 (0.028) 0.93 (0.044) 0.1
Lp(a) (% > 0.47 g l-1) c 12 12 12 7 0.4
cido rico (mol l-1) 194 (4.8) 193 (5.3) 201 (5.1) 212 (8.1) 0.05
Excreo de albumina 11 11 11 7 0.5
urinria (% > 20 mg l-1)c

a para variveis quantitativas, um teste de inclinao de uma anlise de covarincia; para percentuais, um teste de diferena de regresso logstica.
b mdias geomtricas e 95 % de intervalos de confiana
c percentuais so ajustados por idade, fase puberal da classificao de Tanner, durao do diabetes, controle glicmico (frutosamina) e so analisados

em duas classes, < 1,25 e > 1,25 U kg-1 dia-1.

so parcial ou apresentar funo residual da clula beta), ou
as 248 crianas na pr-puberdade (resultados no apresen-
tados). Uma histria familiar de diabetes e hipertenso no
predisps as crianas a doses altas de insulina.
Uma possvel explicao para nossos resultados que
estas crianas eram muito jovens e a durao do diabetes
muito pequena para refletir as consequncias da resistn-
cia insulina. A aterosclerose em jovens entre 15 e 34 anos
autopsiados, que faleceram de causas externas [15] foi
considerada associada a uma concentrao de glico-hemo-
globina > 8 %, o que por sua vez pode ser devido a resis-
tncia insulina, exceto em casos raros de insuficincia da
clula beta. Considerando que a aterosclerose precoce pode
estar presente nestas crianas diabticas tipo 1, os fatores
de risco cardiovasculares avaliados podem no ter sido
suficientemente alterados.
Em crianas com diabetes por dois ou mais anos, a dose
de insulina esteve mais intensamente relacionada a idade
do que a durao do diabetes ou fase puberal da classifica-
o de Tanner. Aps ajuste para idade, a fase puberal este-
ve apenas relacionada apenas necessidade de insulina em
meninas. Foram obtidos resultados similares nas crianas
Vol. 02, n 5, 1998 DOSE DE INSULINA E RISCO CARDIOVASCULAR 277

TABELA IV. Mdias (erros padres) e percentuais de acordo com dose de insulina aps ajuste para idade, fase puberal da classificao de Tanner,
durao do diabetes e controle glicmico (frutosamina) para crianas e adolescentes diabticos tipo 1 das colnias de frias francesas de 1992 da
associao LAide aux jeunes Diabtiques.

MENINOS Dose de insulina ( U kg-1 dia-1)

0.80 0.810.99 1.001.24 1.25 Pa
Caractersticas maternas (n=73) (n=49) (n=41) (n=9)
ndice de massa corporal (kg m-2) 22.2 (0.44) 22.1 (0.50) 22.7 (0.56) 22.4 (1.22) 0.7
Relao cintura-quadril 0.83 (0.016) 0.80 (0.018) 0.86 (0.021) 0.79 (0.046) 0.7
Hipertenso (%)b 2 2 2 0 0.9
Histria familiar de diabetes (%)b 13 13 13 0 0.9

Caractersticas paternas (n=68) (n=44) (n=38) (n=9)

ndice de massa corporal (kg m-2) 25.0 (0.42) 25.3 (0.50) 23.9 (0.55) 23.8 (1.14) 0.2
Relao cintura-quadril 0.93 (0.010) 0.91 (0.012) 0.95 (0.014) 0.95 (0.029) 0.4
Hipertenso (%)b 5 5 5 0 0.9
Histria familiar de diabetes (%)b 16 16 16 22 0.6

MENINAS Dose de insulina ( U kg-1 dia-1)

0.80 0.810.99 1.001.24 1.25 Pa

Caractersticas maternas (n=55) (n=44) (n=43) (n=20)

ndice de massa corporal (kg m-2) 22.9 (0.79) 23.4 (0.84) 23.1 (0.84) 25.9 (1.31) 0.08
Relao cintura-quadril 0.83 (0.019) 0.82 (0.019) 0.85 (0.020) 0.87 (0.031) 0.3
Hipertenso (%)b 4 4 4 10 0.3
Histria familiar de diabetes (%)b 15 15 15 14 0.9

Caractersticas paternas (n=54) (n=42) (n=36) (n=19)

ndice de massa corporal (kg m-2) 24.7 (0.64) 25.8 (0.68) 25.8 (0.73) 24.4 (1.07) 0.8
Relao cintura-quadril 0.93 (0.019) 0.94 (0.020) 0.92 (0.022) 0.93 (0.031) 0.8
Hipertenso (%)b 11 11 11 10 0.4
Histria familiar de diabetes (%)b 27 27 27 16 0.3

apara variveis quantitativas, um teste de inclinao de uma anlise de covarincia; para percentuais, um teste de diferena de regresso logstica.
bpercentuais so ajustados por idade, fase puberal da classificao de Tanner, durao do diabetes, controle glicmico (frutosamina) e so analisados
em duas classes, < 1,25 e > 1,25 U kg-1 dia-1.

que eram melhor controladas. Em um estudo americano
recentemente publicado [16], a dose de insulina aumentou
e depois diminuiu com a idade, e esteve relacionada ape-
nas a durao do diabetes em meninos. O status puberal
das crianas no foi registrado neste estudo, mas o efeito
da puberdade foi observado, sendo a idade usada como
uma medida substituta. Resultados semelhantes foram ob-
servados em um recente estudo belga [17]. Amiel et al. [8]
usaram uma carga insulina euglicmica em diabticos tipo
1 na puberdade e em crianas normais para estudar a sen-
sibilidade insulina aparentemente devido a uma altera-
o perifrica [18]. Eles mostraram que o metabolismo
mdio de glicose estimulada pela insulina, foi menor em
10 crianas diabticas Tipo 1 na puberdade do que em 6 na
pr-puberdade. Alm disso, a dose diria de insulina (U m-
2) foi significativamente maior em crianas na puberdade.
Devido ao pequeno tamanho da amostra, meninos e meni-
nas no foram analisados separadamente neste estudo; 12
das 16 crianas DMID eram meninos. A idade pode ser
um fator estatisticamente mais forte de dose de insulina do
que a fase puberal, mas mais provvel que a fase puberal
seja o fator determinante.
Concluindo, uma alta dose de insulina foi associada
positiva e significativamente com concentraes de trigli-
cerdeos em crianas e adolescentes diabticos tipo 1 aqui
estudados, mas no houve associao com histria famili-
ar ou outros fatores de risco cardiovascular, incluindo aque-
les da sndrome de resistncia insulina.
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18 Amiel SA, Caprio S, Sherwin RS Plewe G, Haymond MW, Tam-
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Medicina Prtica
A CONTRACEPO HORMONAL
NA MULHER DIABTICA
A. BASDEVANT
A
contracepo hormonal tem o seu lugar, um
lugar importante, entre os mtodos contracep-
tivos para as mulheres diabticas. Foi-se o tem-
po em que, de acordo com uma idia dicot-
mica, partidrios e opositores contracepo
estrgeno-progestacional defendiam posies irreconcili-
veis [1]. Persistem dvidas quanto tolerncia metabli-
ca e vascular de certos anticoncepcionais hormonais, e
certas situaes clnicas criam problemas, mas no seu con-
junto, as indicaes e contra-indicaes dos contracepti-
vos nas mulheres diabticas esto melhor definidas.
No plano prtico, duas preocupaes dominam do pon-
to de vista diabetolgico: a primeira saber se o contra-
ceptivo hormonal arrisca a agravar a situao vascular, e a
segunda se refere ao seu eventual efeito diabetognico.
importante considerar estes dois problemas, sem entretan-
to, desconhecer outros elementos igualmente decisivos para
a escolha do anticoncepcional, que so : a idia que a mu-
lher faz de sua contracepo, o contexto psico-social e a
situao gineco-endcrina.
Finalmente, tem-se de levar em conta as evolues re-
centes das formulaes contraceptivas estrgeno-proges-
tacionais, em particular com relao a reduo progressi-
va das doses de etinilestradiol at 20 mg por dia nas plu-
las a base de desogestrel e gestodene.
No retomaremos aqui o conjunto das ramificaes de-
cisrias na escolha do contraceptivo, que foi sintetizado
de acordo com as recomendaes da ALFEDIAM (quadro
1) [2]. Focalizaremos nossa ateno em trs questes:
: A. Basdevant, Service de Mdecine et Nutrition,
Htel-Dieu, 75181 Paris Cedex 04, e-mail :
arnaud.basdevant@htd.ap-hop-paris.fr
Diabetes & Metabolism
1998, 5, 279-282
quais as reservas ao uso da contracepo estrgeno-
progestacional na mulher diabtica ? So elas justificadas?
qual estrgeno-progestacional prescrever ?
deve-se preferir sistematicamente a contracepo
progestacional ?
qual o lugar da plula entre os mtodos contracep-
tivos na mulher diabtica ?
QUAIS AS RESERVAS?
SO ELAS JUSTIFICADAS?
Inconvenientes vasculares
A principal reserva a respeito da utilizao do contra-
ceptivo hormonal na mulher diabtica se refere aos dados
epidemiolgicos demonstrando, com a plula, um aumen-
to do risco de trombose arterial, de hemorragia menngea
e de trombose venosa na populao geral [3]. Esta toxici-
dade vascular, muito agravada pelo tabagismo, classica-
mente atribuda aos efeitos estrogeno-progestacionais so-
bre a hemostasia e sobre as lipoprotenas [4, 5]. Ela res-
ponsabilizada pelo aumento da freqncia do risco do in-
farto do miocrdio e do acidente vascular cerebral nas
mulheres em uso de estrgeno-progestacionais. Em geral,
admite-se que as doenas vasculares preexistentes, a pre-
sena de outros fatores de risco, tais com o diabetes, a hi-
pertenso arterial e as dislipidemias favorecem o risco vas-
cular quando do uso da plula. Esta a situao da popula-
o geral. Por falta de dados epidemiolgicos, no se sabe
se ocorre o mesmo na populao de mulheres diabticas ...
mas no se pode deixar de considerar que assim seja.
Foram realizadas modificaes de dosagem e contedo
dos contraceptivos estrgeno-progestacionais para reduzir
os problemas vasculares durante o uso da plula. Desta
maneira, foram introduzidos novos progestacionais, con-
siderados como menos andrognicos. Diversos estudos
280 A. Basdevant
epidemiolgicos recentes mostraram que o risco do infar-
to do miocrdio nas usurias de plulas ditas de 3 gerao trgeno-progestacionais parece limitada, segundo estudos
inferior ao verificado nas usurias da plula de 2 gera-
o [8]. O risco relativo das usurias da plula de 2 gera-
o de 3 (1,5 a 6,1) e para as usurias da plula de 3 sequilbrios glicmicos com a plula [18].
gerao de 1,1 (0,4 a 3,4), quando comparadas s no-usu-
rias. Em outras palavras, as plulas de 2 gerao trazem
um aumento significativo do risco de infarto, o que no
parece ser o caso das plulas de 3 gerao, exceto no caso
de tabagismo.
A anlise do risco arterial sob plula traz difceis pro-
blemas metodolgicos, j que os acidentes vasculares so
raros devido ao respeito habitual s contra-indicaes (ta-
baco, HTA, dislipidemias) e a prevalncia pequena de in-
fartos na idade da contracepo hormonal. Em qualquer
hiptese, deve se observar que, nas mulheres tabagistas, o
risco relativo de desenvolver um infarto do miocrdio se
eleva de 3 para 10 em relao s no-fumantes, qualquer
que seja a plula.
Estes mesmos estudos epidemiolgicos confirmaram a
freqncia aumentada de trombose venosa, qualquer que
seja o tipo de plula [9, 10, 11].
Assim, para o raciocnio clnico, trs pontos parecem
importantes:
existe um aumento de risco arterial, qualquer que
seja a plula, no caso de tabagismo.
a ausncia de fator de risco associado s plulas de
3 gerao parece oferecer menos inconvenientes vascula-
res do que as precedentes.
o risco venoso permanece preocupante com todas
as plulas.
muito difcil conhecer o mecanismo exato da toxici-
dade arterial dos estrgeno-progestacionais, sendo raros
os dados anatmicos e os estudos experimentais. No existe
nenhum argumento para o agravamento do processo atero-
matoso ou do espasmo arterial decorrentes do uso de es-
trgeno-progestacionais, pelo contrrio. Em contraposio,
o seu papel na trombose evidente [4, 13].
Deste conjunto de dados, o clnico pode deduzir uma
atitude prtica: os inconvenientes vasculares so particu-
larmente preocupantes nas mulheres predispostas a uma
patologia trombovenosa, nas mulheres com altos riscos
vasculares pelo fato da presena de leses vasculares.
Inconvenientes metablicos
Outra preocupao do diabetlogo a de no agravar a
situao metablica. Deve-se admitir que os estrgeno-pro-
gestacionais utilizados atualmente tm efeitos limitados
sobre o metabolismo glicdico e a secreo insulnica [14,
15]. A diminuio da dose de etinilestradiol reduziu consi-
deravelmente o impacto da frao sobre a secreo insul-
nica e a tolerncia glicose [7]. Os progestacionais, so-
bretudo o norgestrel e a noretisterona, podem levar a uma
insulino-resistncia e um hiperinsulinismo proporcionais
dose. Como para os estrgenos, a reduo das doses dos
progestacionais constitui um progresso no plano metab-
lico [16, 17]. No se sabe se os novos progestacionais tm
uma ao muito diferente dos precedentes sobre o meta-
Diabetes & Metabolism
bolismo glicdico. Na prtica, a diabetogenicidade dos es-
controlados. Ressalva-se que, perante certas situaes in-
dividuais, pode-se observar o franco agravamento de de-
O aumento de peso sob efeito dos estrgeno-progesta-
cionais outro inconveniente metablico que poderia ser
prejudicial no caso do diabetes. De maneira surpreenden-
te, a influncia dos contraceptivos sobre o peso, sobre o
tecido adiposo, ou sobre o comportamento alimentar foi
pouco estudada. Os estudos metablicos mais sofisticados
habitualmente no tomam conhecimento do critrio de
peso. A maioria dos autores no observa mais o aumento
do que a perda de peso nas mulheres que recorrem aos
contraceptivos mecnicos por sterilet do que naquelas que
utilizaram os estrgeno-progestacionais. Quando este
mencionado, o aumento de peso parece ligado aos deriva-
dos noresteroides e no frao estrognica. A ausncia
de influncia da contracepo oral sobre o peso mdio de
uma populao no exclui a responsabilidade em certos
aumentos individuais de peso.
O terceiro inconveniente metablico dos estrgeno-pro-
gestacionais representado pelos efeitos lipdicos [5, 14].
Qualquer que seja o tipo de associao estrgeno-proges-
tacional nota-se um efeito hiper-trigliceridemiante, que
tende a agravar a dislipidemia mais freqente entre as
mulheres diabticas. A reduo das doses de etinilestradi-
ol no impede a elevao dos triglicerdeos. Sob efeito de
estrgeno-progestacionais contendo progestgenos andro-
gnicos as taxas de HDL-colesterol so baixas. Ao contr-
rio, com os progestgenos do tipo desogestrel, gestodene
ou norgestimato, o aumento do HDL-colesterol devido
frao estrognica real. Existe uma intensa polmica com
relao interpretao sobre o que pode ser feito com es-
tas variaes lipdicas, especialmente na mulher diabti-
ca. Para alguns, o aumento do HDL-colesterol deve ser
considerado como um elemento favorvel no plano vascu-
lar. Para outros, as plulas com doses elevedas de etiniles-
tradiol, capazes de elevar o HDL-colesterol, demonstra-
ram sua toxicidade vascular. O parmetro mais importante
o efeito hipertrigliceridemiante, testemunhando o impacto
dos esteroides sobre o fgado. Qualquer que seja, deve-se
considerar que, em uma mulher que apresenta uma hiper-
lipidimia, com elevao nos nveis de triglicerdios, o que
no fato raro na mulher diabtica, os estrgeno-proges-
tacionais podem ser prejudiciais.
Finalmente, deve ser lembrado que a freqncia das ele-
vaes patolgicas da presso arterial causadas pelo uso
de um estrgeno-progestacional avaliada de formas dife-
rentes: pode-se aceitar uma freqncia de aproximadamente
5 %. Os contraceptivos orais, o mais freqentemente no
deixam de revelar ou agravar um terreno predisposto. O
risco de HTA atribudo aos estrgeno-progestacionais au-
menta com a idade, se tornando realmente preocupante
somente a partir dos 35 anos, e aumentado com a durao
do uso. No possvel antecipar com certeza o desenvol-
vimento de uma hipertenso em uma mulher usando um
estrgeno-progestacional. Assim sendo, a prudncia acon-
selha que os estrognios sintticos, mesmo que em peque-
Vol. 02, n 5, 1998
na dosagem, no devem ser usados por mulheres apresen-
tando HTA.
No total, parece que:
as plulas com dosagem menor so menos diabeto-
gnicas:
todas as plulas so hipertrigliceridemiantes:
as plulas de terceira gerao permitem expressar o
aumento do HDL-colesterol ligado frao estrognica,
sem que se saiba se isto representa algo interessante ou um
inconveniente clnico.
Deste breve relatrio sobre os inconvenientes vascula-
res e metablicos dos estrgeno-progestacionais, podemos
concluir que o problema predominante no tanto relaci-
onado com o controle glicmico em si, mas sim com o
prognstico vascular. Consequentemente, correndo o ris-
co de sermos pragmticos, podemos concluir que, no ba-
lano pro-plula na mulher diabtica, devemos insistir
em reconhecer as contra-indicaes vasculares da plula.
QUAL ESTRGENO-PROGESTACIONAL
PRESCREVER?
Na populao geral, a escolha das doses de etinilestra-
diol (20 ou 50 mg/24h), a natureza e a dose de progestge-
no uma questo de experincia clnica, e nenhum estudo
completo permite, hoje em dia, que se afirme a superiori-
dade de uma escolha sobre a outra.
Na populao de mulheres diabticas, com a situao
atual dos conhecimentos, tende-se a preferir um estrge-
no-progestacional de terceira gerao com menor dosagem,
com o objetivo de limitar o efeito diabetognico e dimi-
nuir o risco coronariano. O que parece ser o mais impor-
tante avaliar corretamente a situao vascular e reconhe-
cer as contra-indicaes dos estrgeno-progestacionais (de
2 ou 3 gerao). Assim sendo, deve se levar em conside-
rao : o consumo de tabaco, a idade, os antecedentes pes-
soais e familiares de acidentes vasculares precoces, a hi-
pertenso arterial, a flebite e embolia pulmonar, as cardio-
patias valvulares, assim como a presena de micro ou ma-
croangiopatias.
Alem disso, convm, como em todas as prescries de
estrgeno-progestacionais, confirmar a ausncia de leses
suspeitas de malignidade localizadas em orgos-alvo (ma-
mas, tero), sabendo que o cncer de mama mais precoce
do que o do enometria. O exame radiolgico das mamas s
obrigatrio na caso de existirem anomalias clnicas.
Insistimos numa noo pouco considerada: a popula-
o das mulheres diabticas se caracteriza por uma preva-
lncia elevada de obesidade - a obesidade um fator de
risco de cncer de mama, de cncer de tero e de fator de
atraso no diagnstico destas patologias. O excesso de peso
no deve ser um obstculo pesquisa dos cnceres gine-
colgicos. Ao contrrio, o excesso de peso deve incit-lo.
Se considerarmos os fatores etiopatognicos da retino-
patia, em particular os fenmenos de microocluso e is-
quemia, e a importncia da hipertenso arterial como fator
agravante, somos inclinados, no caso de micro-angiopati-
as, a introduzir substncias tais como os estrgeno-pro-
A CONTRACEPO HORMANAL NA MULHER DIABTICA 281
gestacionais sintticos cujo impacto vascular conhecido.
certo que no existe um argumento epidemiolgico indi-
cando que o contraceptivo estrgeno-progestacional um
fator agravante da retinopatia proliferativa, mas nenhum
estudo controlado foi realizado [19]. Por falta de argumento
tranqilizador, a prudncia impe que toda retinopatia di-
abtica significativa deve ser considerada como um argu-
mento decisivo contra a plula estrgeno-progestacional.
Da mesma maneira, uma nefropatia deve incitar renn-
cia contracepo estrgeno-progestacional.
DEVE-SE PREFERIR SISTEMATICAMENTE
OS PROGESTACIONAIS AOS
ESTRGENOS ?
No fcil responder a esta pergunta. Seria tentador
responder que sim, considerando que abandonando a fra-
o estrognica da plula, os contraceptivos progestaci-
onais tm menos inconvenientes metablicos. Isto ver-
dade, pois no levam hipertenso, no causam proble-
mas conhecidos de hemostasia, no h hipertrigliceri-
demia. Entretanto, eles agem sobre o HDL-colesterol
(diminuindo-o) e so mal-tolerados no plano gineco-en-
dcrino Em pequenas doses, os microprogestacionais,
que possuem a homologao contracepo, levam fre-
qentemente anovulao, distrbios da menstruao,
amenorria. Em altas doses, eles tm poucos inconveni-
entes metablicos (embora as observaes de aumento
de peso paream ter relao com o seu uso) mas levam
ao hipoestrogenismo o que no uma situao adequa-
da no mbito vascular. Nestas condies, no parece
conveniente recomendar, de forma sistemtica, os pro-
gestacionais para a contracepo hormonal em mulhe-
res diabticas. oportuno insistir novamente sobre a
necessidade de no se restringir a simples argumentos
metablicos a escolha do contraceptivo. A situao gi-
neco-endcrina um elemento importante na escolha
do contraceptivo. A avaliao da situao ginecolgica
e endcrina continua sendo um ato prvio indispens-
vel. Assim, nos parece prefervel recorrer a um estrge-
no-progestacional em adolescentes diabticos do que
prescrever um microprogestacional, ou, como ocorre fre-
qentemente, um macro-progestacional. Por outro lado,
a contracepo progestacional parece altamente reco-
mendvel em mulheres com mais de 40 anos apresen-
tando mastopatias.
QUAL O LUGAR DA PLULA ENTRE OS
MTODOS CONTRACEPTIVOS NA
MULHER DIABTICA?
As recomendaes da ALFEDIAM em Gravidez e con-
tracepo na mulher diabtica - diabetes gestacional pu-
blicadas em Diabetes et Metabolism colocam a contracep-
o hormonal em seu devido lugar na escolha de contra-
ceptivos das mulheres diabticas [2]. A tabela I resume
estas recomendaes. Ela salienta claramente que:
282 A. Basdevant
de maneira geral, deve se preferir mtodos no-hor-
monais;
se a contracepo hormonal mantida, a escolha
deve ficar entre macro e micro-progestacionais, dependen-
do da situao metablica; das micro e macroangiopatias,
e da situao gineco-endcrina.
a contracepo macroprogestacional, soluo prag-
mtica no-reconhecida oficialmente, uma alternativa
eventual, especialmente nas mulheres em fase de pr-me-
nopausa;
a escolha do contraceptivo individual.
CONCLUSO
Os conhecimentos sobre os efeitos metablicos e vascu-
lares dos estrgeno-progestacionais nas mulheres diabti-
cas no evoluram nos ltimos 10 anos. Os dados epidemio-
lgicos recentes mostram que a toxicidade venosa dos es-
trgeno-progestacionais persiste e sugerem que a tolerncia
arterial poderia melhorar na ausncia de fatores de risco as-
sociados. Mas uma cautela maior continua justificada quan-
do existe uma patologia vascular, anomalias lipdicas e ten-
sionais e sobretudo, o tabagismo. Os estrgeno-progestaci-
onais tm um lugar que no exclusivo. Os mtodos de
contracepo locais devem sempre ser preferidos. Em todas
as hipteses, a escolha do contraceptivo compete interes-
sada. Compete ao seu diabetlogo inform-la.
TABELA I - Contracepo da mulher diabtica: Recomendaes da AL-
FEDIAM
Diabetes tipo I
Preferir os mtodos no-hormonais.
Os estrgeno-progestacionais podem ser usados se o
perfil lipdico for normal, se a presso arterial estiver
normal, na ausncia de nefropatias, de tabagismo, ou
se o diabetes existir h menos de 15 anos
Se os estrgeno-progestacionais forem contra-
indicados, recorrer aos micro-progestacionais nos
casos em que no exitem contra-indicaes gineco-
endcrinas.
Dependendo do caso, contracepo progestacional
de altas doses.
Diabetes do tipo II
Dar preferncia aos mtodos no-hormonais
Micro ou macro-progestacionais com controle dos
nveis glicmicos, da presso arterial e do peso.
Diabetes & Metabolism
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Medicina Prtica
EXCESSO DE PESO MATERNO E GRAVIDEZ
F. GALTIER-DEREURE, J. BRINGER
A
sobrecarga ponderal materna se tornou uma
situao obsttrica muito freqente na socie-
dade ocidental. Nos Estados Unidos, a preva-
lncia de sobrepeso em mulheres grvidas se
encontra em 19,5 e 27,9 [2], de acordo com
cohortes estudadas. Nos Pases Baixos, a prevalncia da
sobrecarga ponderal de 17 % (dos quais 15 % com rela-
o altura/quadril 0,85) em uma cohorte de 500 mulheres
submetidas a um programa de inseminao artificial [3].
Em nosso prprio recrutamento (507 mulheres grvidas
acompanhadas consecutivamente) a sobrecarga ponderal
definida por um ndice de massa corprea (IMC) superior
a 26 atinge somente em 12,6 % das pacientes. As conse-
quncias econmicas de tal situao so portanto particu-
larmente importantes.
O conjunto da literatura concorda sobre o aumento
das complicaes metablicas, vasculares e perinatais.
Entretanto sua interpretao deve ser matizada. As me-
todologias dos diferentes estudos so variveis (pros-
pectivas ou retrospectivas, limite de sobrepeso conside-
rado). Os resultados obtidos nos Estados Unidos nem
sempre so transponveis para c, levando-se em conta
as diferenas de populao (gentica, nutricional, acom-
panhamento obsttrico e perinatal). Portanto, se torna
as vezes difcil seno impossvel avaliar exatamente o
aumento do risco.
Apesar dessas incertezas, ficou agora bem estabeleci-
do que a gravidez nas mulheres com excesso peso ou
obesas uma gravidez de risco e deve ser acompanhada
como tal.
: F. Galtier-Dereure, Service dEndocrinologie, Hpital
Lapeyronie, 371 Avenue du Doyen Gaston Giraud, 34295
Montpellier Cedex 5, tel (33) 4 67 33 83 82,
fax (33) 4 67 04 13 56
Diabetes & Metabolism
1998, 5, 283-288
ANTES DA GRAVIDEZ
A SOBRECARGA PONDERAL DE RISCO PODE SER
CARACTERIZADA?
Importncia do sobrepeso - Como sempre nesta rea, no
existem valores limites abaixo dos quais o risco compa-
rvel quele da populao ponderal normal. Os poucos
estudos, tendo comparado os diferentes nveis de sobre-
preso, mostram um aumento de freqncia das complica-
es desde o sobrepeso moderado, isto de 120 a 150 %
do peso ideal [1] ou correspondem a um IMC compreendi-
do entre 25 e 30 [5]. Este aumento de freqncia cresce
com a importncia da obesidade. Assim, todo excesso de
peso deve ser considerado como um risco.
Distribuio do sobrepeso - A distribuio andride do
sobrepeso, fortemente relacionado s complicaes meta-
blicas, poderia aumentar o risco obsttrico. Infelizmente,
por motivos metodolgicos evidentes, este parmetro qua-
se nunca estudado. Um nico trabalho traz uma correla-
o positiva, mas no significativa, entre a relao altura/
quadril e o peso da criana ao nascer [6].
ACOMPANHAMENTO
raro que uma mulher com excesso de peso v a con-
sulta com o objetivo de preparar uma gravidez. Entretanto,
possvel informar s pacientes com sobrecarga ponderal
e em idade de procriar dos riscos de tal situao e, se uma
gravidez for contemplada, prever um acompanhamento.
Este dever incluir;
A investigao de perturbaes de tolerncia gli-
cose, de uma hipertenso arterial;
A determinao de um objetivo ponderal;
Estabelecimento de uma dieta adaptada (de acor-
do com o metabolismo basal, a atividade) e um progra-
284 F. Galtier-Dereure, J. Bringer
Edwards et at (1978)
Gross et al (1980)
Calandra et al (1980)
Garbaciak et al (1985)
Johnson et al (1987)
Naeye et al (1990)
Perlow et al (1992)
Galtier-Dereure et al (1995)
0 5 10 15 20
Fig.1 Risco relativo de diabetes gestacional em mulheres obesas. As
barras representam a relao entre a incidncia do diabetes gestacional
em mulheres obesas e em mulheres de peso normal
ma de atividade fsica.
Se houver anovulao associada obesidade, reco-
mendvel no estimular a ovulao antes do objetivo pon-
deral ter sido atingido ou pelo menos estar prximo. De
mais a mais, a qualidade da ovulao espontnea ou indu-
zida ser aprimorada com a perda de peso [7-11]. A redu-
o ponderal , pois, o primeiro tratamento destes distr-
bios da ovulao, mesmo no caso de uma verdadeira sn-
drome de ovrios policsticos.
DURANTE A GRAVIDEZ
PERTURBAES DE TOLERNCIA GLICMICA
Todos os estudos demonstram um aumento da freqn-
cia de diabetes gestacional (DG) em mulheres com so-
brepreso, comparado aos controles [1, 5, 12-18], incluin-
do quando as pacientes esto emparelhadas na idade e na
paridade. Entretanto, as taxas encontradas variam consi-
deravelmente de um estudo para outro. A incidncia de
diabetes gestacional multiplicada por 1,4 [12] a 20 [5]
em casos de obesidade (Fig. 1) e por 2,8 [1] a 6,5 [5] em
caso de sobrepeso moderado. De qualquer maneira fica
difcil de realmente comparar estes trabalhos, pelo fato
da multiplicidade dos critrios escolhidos para definir so-
brepeso, dos diferentes nveis de sobrepeso estudados,
das diferenas provveis concernentes idade, grupos t-
nicos, e categorias scio-profissionais. Qualquer que seja,
o diabetes gestacional representa uma das principais com-
plicaes destes tipos de gravidez, e aumentam o risco
de macrossomia [19].
Embora a investigao do DG ainda no seja sistemti-
co nas mulheres grvidas, sua pesquisa deve ser imperati-
va em caso de sobrepeso anterior gravidez. O risco de
diabetes mellitus anterior desconhecido ou de DG de apa-
recimento precoce sendo considervel, a investigao de-
ver ser efetuada cedo na evoluo da gravidez, e repeti-
damente. Para que as ingestes de glicose no se multipli-
quem, pode ser prefervel realizar regularmente glicemias
de jejum e pos-prandial.
Diabetes & Metabolism
Edwards et at (1978)
Gross et al (1980)
Calandra et al (1980)
Garbaciak et al (1985)
Johnson et al (1987)
Naeye et al (1990)
Perlow et al (1992)
Galtier-Dereure et al (1995)
0 5 10 15 20 25 30
Fig. 2 - Risco relativo da hipertenso arterial gravdica nas mulheres
obesas. As barras representam a relao entre a incidncia do hiperten-
so arterial em mulheres obesas e em mulheres de peso normal
COMPLICAES VSCULO-RENAIS
A prevalncia de hipertenso arterial (HTA) e as sn-
dromes de toxemia, quando estudada, est claramente
aumentada nesses grupos de pacientes. Nos sobrepesos mo-
derados, a freqncia de HTA multiplicada por 3,6 a 3,7
e a das sndromes de toxemia por 1,5 a 1,9 [1, 5]. No caso
de obesidade a incidncia de HTA multiplicada por 2,3 a
30 (Fig.2) e a de sndromes de toxemia por 1,6 a 5,7 de-
pendendo dos trabalhos [ 1, 5, 12-16, 18].
Aqui tambm possvel que alguns desses HTA sejam
anteriores gravidez e desconhecidas.
Embora a HTA de pacientes seja igualmente associada
a uma maior freqncia das sndromes de toxemia, a inci-
dncia de retardo de crescimento intra-uterino em mulhe-
res obesas geralmente inferior metade ao encontrado
nos grupos controles [5, 13-15]. O crescimento fetal de-
pende, na realidade, de diversos fatores (paridade, genti-
ca, funo placentria, patologias associadas tais como a
anemia, tabagismo, fatores scio-econmicos, estado nu-
tricional). Parece existir nas obesas uma mobilizao de
reservas endgenas assegurando aportes fetais suficientes
apesar da eventual reduo dos fluxos placentrios [20].
OUTRAS COMPLICAES
Complicaes infecciosas - Uma incidncia maior de in-
feces urinrias foi encontrada por alguns [1].
Complicaes trombo-emblicas - O risco relativo seria
de 1,33 mas a incidncia global sendo muito pequena,
difcil se chegar a uma concluso.
Anemia - Esta seria menos freqente no caso de obesida-
de [1].
MEIOS TERAPUTICOS
Diettica - Apesar da sobrecarga ponderal inicial, a gravi-
dez deve ser acompanhada por um acrscimo de peso mo-
derado, varivel segundo o IMC antes da gravidez, levan-
Vol. 02, n 5, 1998
TABELA 1 - Recomendaes de aumento de peso durante a gravidez do
Instituto de Medicina IMC = ndice de Massa Corprea
IMC anterior Aumento de peso
gravidez recomendado
< 19,8 12,5 a 18
19,8 a 26 11,5 a 16
26 a 29 7 a 11,5
> 29 7 Primeira consulta:
do-se em conta do peso da unidade feto-placentria e da
glndula mamria no final da gravidez (aproximadamente
6,5 kg para uma criana entre 3 e 4 kg), um aumento de
peso inferior a este nvel se traduziria na verdade em perda
de peso maternal, sendo assim uma cetognese crnica,
cujo impacto no feto pouco conhecido. As recomenda-
es do Instituto de Medicina, baseados na anlise de mor-
talidade fetal, na prematuridade e no peso ao nascer [21],
esto reproduzidas na Tabela 1. Os regimes muito restriti-
vos sero, portanto, proscritos.
Em mdia, um suplemento de aproximadamente 100
calorias por dia em relao a um regime permitindo uma
estabilizao ponderal fora da gravidez suficiente [22].
No plano qualitativo, prefervel excluir os glicdios rpi-
dos, com distribuio fracionada em 3 refeies principais
e 1 a 2 colaes. Esta dieta tem a vantagem de responder
tanto aos problemas de hipoglicemias funcionais do incio
da gravidez (prefervel do que aproximar hipersensibili-
dade insulina) quanto a insulino-resistncia do final da
gravidez.
Um suplemento vitamnico poder ser associado s
medidas dietticas, principalmente nos pacientes que te-
nham antecedentes de regimes anteriores muito restritivos
ou fantasiosos.
Atividade fsica - Um exerccio fsico padronizado pode
melhorar a tolerncia glicmica e portanto constituir um tra-
tamento complementar. Entretanto sua realizao prtica, j
difcil nas obesas, pode se tornar totalmente impraticvel no
final da gravidez. Em algumas pacientes motivadas o exer-
ccio fsico pode ser proposto de preferncia desde o incio
da gravidez, com finalidade principalmente preventiva, es-
pecialmente se a paciente apresentar antecedentes pessoais
de DG ou um antecedente familiar de diabetes mellitus.
O principal problema ligado ao exerccio fsico o das
contraes uterinas. De fato, a atividade uterina depende
mais do tipo do que da intensidade do exerccio. Assim,
em intensidade comparvel, a bicicleta e a esteira rolante
levam a contraes significativas em 40 a 50 % dos ca-
sos, enquanto que este valor baixa a 10 % para o remado-
ras e 0 para o pedalar em decbito ou o ergmetro dos
membros superiores [23]. Deve-se, portanto, orientar em
direo s atividades que utilizam os membros superio-
res, ou que no produzam stress mecnico sobre o tronco
(por exemplo a natao).
Outros tratamentos - Estes sero indicados em funo das
patologias encontradas.
EXCESSO DE PESO MATERNO E GRAVIDEZ 285
Tratamentos anti-hipertensores: essencialmente
centrais, os inibidores calcgenos e os IEC so contra-
indicados;
Insulinoterapia em caso de DG no equilibrada pe-
las regras higieno-dietticas.
CALENDRIO DE CONTROLE:
Explicao paciente dos objetivos (aumento de
peso moderado, controle de presso, higiene de vida);
Balano cardiolgico especialmente investigao da
hipertenso arterial e sua repercusso;
Glicemia em jejum e pos-prandial;
Estabelecimento de uma dieta.
Uma vez por ms :
Controle de tenso
Controle do aumento ponderal
Controle da glicemia em jejum e pos-prandial que
parece prefervel ao teste de carga de glicose realizada
pontualmente entre 24 e 28 SA
Controle do crescimento fetal:
22 - 24 SA: biometria e ecocardiografia fetal
24 - 28 SA dopplers uterinos
Aps 28 SA: Controle quinzenal se necessrio:
Bem-estar fetal, registro do ritmo cardaco fetal, eco-
grafias, dopplers;
Complicaes maternas: ciclos glicmicos, marca-
dores biolgicos de toxemia;
Consulta com anestesista aps a 34 SA
Considerar um eventual desencadeamento (de acor-
do com os dados de crescimento fetal e eventuais sinais de
sofrimento fetal)
Determinar a modalidade de parto (via alta ou baixa
em funo do estado do colo, do exame da bacia e do ta-
manho estimado do feto).
PERODO PERINATAL
O PARTO
Apesar da prematuridade iatrognica mais freqente, o
termo mdio geralmente no significativamente diferen-
te nas obesas do que nos controles [18] e a incidncia de
partos prematuros comparvel [1, 13, 16, 18] ou menor
[14, 15].
Em comparao com as mulheres com pesos normais, a
durao do trabalho de parto similar para algumas [14,
18] e maior para outras. A freqncia de extraes por ins-
trumento no diferente. Em contraposio, existe geral-
mente uma induo teraputica do trabalho [14, 15, 18], o
que no entanto no foi encontrado em todas as equipes
[13]. Estas variaes refletem provavelmente os diferen-
tes hbitos de tratamento.
Somente o aumento da taxa de cesarianas (incluindo
primeiras cesarianas) parece quase que unanimemente re-
286 F. Galtier-Dereure, J. Bringer
conhecido, com exceo de um estudo mais antigo [13].
Os motivos so essencialmente a disporporo feto-plvi-
ca por macrossomia fetal, o sofrimento fetal e falhas no
desencadeamento [14].
portanto importante notar que no caso de sobrepeso
sem complicaes, a taxa de cesarianas comparvel ao
grupo de controle [5]. Portanto, so as complicaes (dia-
betes, hipertenso, toxemia) que so as geradoras de cesa-
rianas, de onde vem a importncia de sua preveno.
COMPLICAES NEO-NATAIS
As crianas nascidas de mes obesas tm geralmente
um peso mais elevado.
A incidncia de macrossomia se multiplica por 1,4 a 18
nas obesas, incluindo a ausncia de diabetes gestacional
{5, 12-16, 18, 24]. A nvel de fatores de risco de macros-
somia, parece alis que a obesidade prima sobre o DG [
19, 25]. Segundo Spellacy et al. [19], a macrossomia as-
sociada uma elevao da taxa de cesarianas mas no de
manobras instrumentais, o que corresponde ao que en-
contrado nas obesas.
Finalmente, a existncia de uma sobremortalidade peri-
natal significativa encontrada em trs sries [1, 14, 17].
Ali tambm a sobremortalidade est ligada s complica-
es do excesso de peso, e no encontrada nos sobrepe-
sos no complicados [1].
APS A GRAVIDEZ
PROGNSTICO MATERNO
Um acompanhamento a longo prazo dever ser propos-
to a estas pacientes, que correm o risco de aumentar sua
obesidade e de desenvolver um diabetes do tipo 2 posteri-
ormente.
Num estudo retrospectivo efetuado em mulheres obe-
sas [26], o ganho ponderal mdio 1 ano aps o parto de
aproximadamente 10 kg aps cada gravidez. Foi igualmente
demonstrado que o excesso ponderal conservado entre 2
gravidezes sucessivas proporcional ao aumento ponderal
durante a gravidez quando essa superior a 10 kg [27]. O
acompanhamento nutricional deve portanto ser continua-
do aps o parto.
Se um diabetes gestacional apareceu, um HGPO dever
ser feito pelo menos 2 meses aps o parto ( ou no fim da
amamentao). O IMC antes da gravidez e a existncia de
um diabetes gestacional so dois fatores de diabetes melli-
tus posterior.
A escolha da contracepo levar em conta o risco car-
dio-vascular, o mbito venoso, e a persistncia eventual de
perturbaes da glicoregulagem.
O FILHO DE ME OBESA
A obesidade infantil mais freqente no filho de me
obesa. Com um ano, foram encontrado duas vezes mais de
crianas obesas entre os filhos de mes obesas [13]. Os
Diabetes & Metabolism
seus fatores so mltiplos, genticos e nutricionais. O cres-
cimento estatura-ponderal destas crianas deve ser acom-
panhado cuidadosamente.
CONCLUSO
Por sua freqncia e suas complicaes a longo termo,
a obesidade na mulher grvida causa verdadeiros proble-
mas de sade pblica. Suas conseqncias devem ser bem
conhecidas por todas as categorias de profissionais da sa-
de que intervm no acompanhamento, a fim de permitir
um real acompanhamento individualizado multi-discipli-
nar . A exemplo das diabticas, este deve compreender uma
programao de gravidez em condies nutricionais ide-
ais e bem entendidas. O desejo de gravidez um momento
privilegiado onde a ao sobre a obesidade se torna poss-
vel pela motivao da mulher informada dos benefcios da
perda ponderal.
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