piel (barc).

2016;31(10):715720

PIEL
FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA

www.elsevier.es/piel

Terapeutica dermatologica

Utilidad de la rapamicina topica en dermatologa

pediatrica
Usefulness of topical rapamycin in paediatric dermatology

Ana Batalla a,*, Angeles Florez a, Carmen Davila-Pousa b y Carlos de la Torre a

a
Servicio de Dermatologa, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (Xestion Integrada PontevedraSalnes), Pontevedra, Espana
b
Servicio de Farmacia, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (Xestion Integrada PontevedraSalnes), Pontevedra, Espana

hiperactivacion se ha relacionado con enfermedades gene-

Introduccion
La rapamicina o sirolimus es un macrolido supresor de la
molecula diana de la rapamicina de mamferos (mammalian
target of rapamycin, mTOR). Deriva de los productos de la
fermentacion del Streptomyces hygroscopicus, una bacteria
identificada por primera vez en muestras del suelo de la isla
de Pascua (Rapa Nui)1. A traves de la inhibicion de la va mTOR,
ejerce funciones inmunosupresoras, antiproliferativas y anti-
angiogenicas2.
La observacion casual de la involucion de los angiofibromas
faciales en una paciente con esclerosis tuberosa (ET) que
recibio rapamicina oral tras un trasplante renal,3 ha llevado al
desarrollo y creciente uso de este farmaco por va topica,
inicialmente para el tratamiento de dichos angiofibromas y
con nuevos usos posteriormente.
La va mTOR
La molecula mTOR es una serina/treonina cinasa que regula la
va de senalizacion del fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K)/Akt
(fig. 1). Esta va de senalizacion actua como modulador central
de las respuestas celulares a los cambios ambientales de
nutrientes y oxigenacion. A traves de 2 complejos multipro-
teicos (mTORC1 y mTORC2), interviene en la regulacion del
crecimiento y la supervivencia celular, la traduccion, la
autofagia y los reordenamientos del citoesqueleto2,4. Su
ticas, degenerativas, metabolicas e inmunomediadas, as
como con transformacion maligna y resistencia a quimiote-
rapicos4.
Mecanismo de accion de la rapamicina
La rapamicina se distribuye por el organismo unida a los
eritrocitos y se metaboliza a traves del sistema del
citocromo 3A42. Su actividad antitumoral se basa en la
normalizacion de la senalizacion de la va mTOR (aumen-
tada de forma aberrante en las celulas tumorales) y en la
actividad antiangiogenica, al disminuir los niveles del factor
de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial
growth factor, VEGF)5.
La rapamicina forma un complejo con FKBP12 (protena de
union-12 a FK506 o inmunofilina) y provoca la inhibicion de la
activacion de las serina/treonina cinasas de los complejos
mTORC1 y mTORC2 (fig. 1). Esta inhibicion bloquea la
fosforilacion y activacion de subunidades ribosomicas, dando
lugar a la reduccion de la sntesis de protenas. Asimismo, la
rapamicina inhibe la actividad del complejo E cinasa depen-
diente de ciclina, lo que resulta en el bloqueo de la fase G1 a la
fase S del ciclo celular. De ese modo, induce apoptosis,
inhibicion de la migracion e invasion celular y reduce
la expresion del VEGF. Tambien regula negativamente la
proliferacion y activacion de linfocitos T y la produccion de
anticuerpos2,5,6.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: anacebey@yahoo.es (A. Batalla).
http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2016.04.005
0213-9251/# 2016 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.
716 piel (barc). 2016;31(10):715720

Receptores tirosina cinasas

(EGFR, VEGFR)

Ras
PI3K NF1
Raf
PTEN

AkT/PKB
FKBP12

Rapamicina
TCS1/TCS2 mTOR2
mTOR1
GL Rictor
GL Raptor

GATA3 S6 Rho PKC

NFk S6 elF-4E HIF-1 ULK1

VEGF

Diferenciacin y Supervivencia Organizacin

Inflamacin Sntesis proteica, Autofagia funcin clulas celular citoesqueleto
crecimiento y Angiognesis inmunitarias
proliferacin celular
tumorognesis

GNAQ

Figura 1 Va de sen alizacion mTOR. Modificada de Hammil et al.26, Fogel et al.2, Salido-Vallejo et al.4.
Los factores de crecimiento extracelulares, citocinas, diversos aminoacidos y el estres celular sen alizan a traves de
receptores tirosina cinasas. De este modo se activa la fosfatidilinositol-3-cinasa (PIK3), que a traves del complejo Akt/
protena cinasa B (PKB), da lugar a la fosforilacion de la protena tuberina (TSC2), que se encuentra unida a la hamartina
(TSC1). Esta fosforilacion permite la disrupcion del complejo hamartina-tuberina, lo que da lugar a la activacion de
mTORC1. La activacion de mTORC1 provoca un aumento de la sntesis de protenas con el consiguiente incremento en el
crecimiento y proliferacion celular, a traves de la activacion de la protena ribosomica S6 (previa fosforilacion de su
activador S6-cinasa 1) y liberando el factor de la iniciacion de la traduccion eucariota 4E (eIF4E). Mediante la interaccion con
HIF-1a, aumenta la produccion de VEGF y, por tanto, la angiogenesis. El mTORC1, a traves de la inhibicion de ULK1,
aumenta los mecanismos de autofagia. Tanto mTORC1 como mTORC2 intervienen en la regulacion del sistema inmune
innato y adquirido a traves de la interaccion con NFkb y GATA3. Las protenas supresoras de tumores PTEN y NF1, actu an
como inhibidores de esta va en pasos previos a la activacion de mTOR. La rapamicina inhibe directamente mTOR.

everolimus. El primero, con indicacion para el carcinoma de

Usos de la rapamicina y farmacos derivados
La rapamicina fue el primer inhibidor de la va mTOR, aprobado
por la Food and Drug Administration en 1999 y por la Agencia
Europea del Medicamento en el 2001, para la prevencion del
rechazo a trasplante renal. En la actualidad su uso esta tambien
aprobado para el recubrimiento de stents coronarios2,5.
Teniendo en cuenta los efectos moleculares de la rapamicina,
que son tambien posibles tras la administracion topica del
farmaco, se esta extendiendo su uso off-label para dermatosis
de causa tumoral, genetica o inflamatoria2,4.
Tras el descubrimiento de la rapamicina se han desarrollado
nuevos farmacos inhibidores de esta va como temsirolimus y
celulas renales avanzado, y el segundo, para los carcinomas
renal y mamario avanzados, tumores neuroendocrinos del
pancreas, astrocitoma subependimario de celulas gigantes y
angiomiolipomas de la ET, as como para la prevencion del
rechazo a alotrasplante. Estos inhibidores del mTOR son
analogos semisinteticos de la rapamicina, y tienen una mayor
hidrosolubilidad y eficacia2.
Usos en dermatologa pediatrica de la rapamicina
topica
Dado que se emplean similares concentraciones y vehculos de
rapamicina topica en poblacion pediatrica y adulta, incluimos
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en esta descripcion aquellas enfermedades en las que se han
publicado casos aislados, series de casos o ensayos clnicos, en
adultos jovenes, pero se refieren a enfermedades hereditarias o
esporadicas de inicio habitual en la infancia.
Genodermatosis
Esclerosis tuberosa
La ET es un trastorno neurocutaneo autosomico dominante
caracterizado por un crecimiento hamartomatoso en multi-
ples organos. Las mutaciones geneticas responsables (genes
TSC1 o TSC2, que codifican para la hamartina y la tuberina,
respectivamente), conducen a una activacion mantenida de la
va mTOR6,7. Esta enfermedad es en la que existe una mayor
experiencia de uso de la rapamicina topica, empleada
fundamentalmente para el tratamiento de los angiofibromas
faciales. En la actualidad se ha completado el reclutamiento
(177 pacientes) de un ensayo en fase II, que esta pendiente
de comunicacion de resultados, y se estan desarrollando
2 ensayos en fase III y otros 2 en fase I (poblacion pediatrica y
adulta) (tabla 1). Las concentraciones de rapamicina, el
vehculo y la posologa empleados varan en los diferentes
trabajos. Las concentraciones de principio activo oscilan entre
el 0,003 y el 1%, si bien las mas habituales son al 0,1 y 0,2%. El
vehculo predominante es la pomada. La frecuencia de
aplicacion vara entre una vez al da y 3 veces/semana8.
Tambien se han descrito casos de mejora de las maculas
hipocromicas y los fibromas periungueales de la ET tras la
aplicacion topica de rapamicina9,10.
El everolimus topico ha sido igualmente administrado con
exito para el tratamiento de los angiofibromas faciales de
la ET11.
Rasopatas
Son alteraciones del desarrollo debidas a mutaciones germi-
nales en la va RAS/MAPK, que cursan con manifestaciones
cutaneas y sistemicas. Incluyen la neurofibromatosis y los
sndromes de Legius, Costello, Noonan, LEOPARD o el
sndrome cardiofaciocutaneo. Se ha observado una conexion
entre el eje PI3K-Akt-TSC-mTOR y la va RAS/MAPK, lo que
explica el posible efecto beneficioso de los inhibidores de la va
mTOR en este grupo de enfermedades4. En un ensayo clnico
en fase II la rapamicina oral ha demostrado disminucion de la
velocidad de crecimiento de los neurofibromas plexiformes en
29 pacientes de entre 3 y 19 anos12, y se esta llevando a cabo un
ensayo en poblacion pediatrica y adulta sobre el uso de
rapamicina topica para las manifestaciones cutaneas de la
neurofibromatosis tipo 1 (tabla 1).
Sndrome de Birt-Hogg-Dube
De herencia autosomica dominante, este sndrome se carac-
teriza por fibrofoliculomas predominantemente faciales,
quistes pulmonares, neumotorax espontaneo y riesgo de
cancer renal. Se debe a mutaciones germinales del gen de la
foliculina (FLCN). Las funciones de la protena codificada por
dicho gen no son del todo conocidas, pero parece que
interviene en la senalizacion de la va mTOR. En poblacion
adulta de 34 a 70 anos, se ha llevado a cabo un ensayo clnico
en fase III que empleo rapamicina topica al 0,1% sin que haya
mostrado beneficio13.
Fibromas discoides multiples familiares
Se trata de una genodermatosis hereditaria rara con ciertas
similitudes con el sndrome de Birt-Hogg-Dube, pero que no se
asocia a mutaciones del gen FLCN ni presenta manifestaciones
sistemicas. Se caracteriza por multiples fibromas discoides en
la cara y en el pabellon auricular, que se desarrollan en las
2 primeras decadas de la vida. Se han comunicado buenos
resultados tras la aplicacion topica de rapamicina al 1%, 1-2
veces/da en 2 adultos jovenes con este trastorno14.
Queratinopata hereditaria
La va mTOR regula la induccion de genes de las queratinas que
incluyen K6, K16 y K17, implicados en la paquioniquia
congenita. La administracion de rapamicina oral mejoro el
dolor asociado a la queratodermia plantar en 3 pacientes
(adultos)15, mientras que el uso por va topica se esta evaluando
en un ensayo que incluye poblacion pediatrica y adulta (tabla 1).
Dentro del grupo de las genodermatosis en la poblacion
pediatrica, tambien se ha empleado la rapamicina sistemica en
casos de mutacion del gen PTEN con buenos resultados19. En
adultos fue beneficiosa en la disminucion de la incidencia y
estabilizacion de tumores de estirpe sebacea en un paciente
con sndrome de Muir-Torre y trasplante renal, y en las lesiones
cutaneas y gastrointestinales en una paciente con telangiecta-
sia hemorragica hereditaria y trasplante hepatico2,4.
Anomalas vasculares y neoplasias vasculares
Mancha en vino de Oporto
Las manchas en vino de Oporto (MVO) son malformaciones
capilares congenitas que se asocian en muchas ocasiones a las
mutaciones del gen GNAQ. Pueden presentarse de forma
esporadica o asociadas al sndrome de Sturge-Weber. Mas del
70% de los pacientes con sndrome de Sturge-Weber presentan
activacion de la va Akt, lo que muestra un posible papel de los
inhibidores de la va mTOR en el tratamiento de estas
anomalas. El tratamiento de eleccion en la MVO es el laser
de colorante pulsado (PDL). Generalmente se requieren
sucesivas sesiones y anestesia general cuando las MVO son
extensas y es habitual que no se alcance el aclaramiento
completo. La combinacion de este tipo de laser con los
inhibidores de mTOR por va sistemica ha mostrado resulta-
dos satisfactorios en estudios en animales y humanos2,16. Un
ensayo clnico en fase II, que incluyo entre los 23 sujetos
evaluados a pacientes menores de 18 anos, mostro que la
rapamicina topica al 1% en combinacion con el PDL consegua
mejores resultados y una menor tasa de eventos adversos en
comparacion con el PDL en monoterapia17.
Otros tumores y anomalas vasculares
En la literatura revisada, no se comunica el empleo de la
rapamicina topica para el tratamiento de tumores y otras
anomalas vasculares. Sin embargo, su administracion oral
ha sido beneficiosa en un caso de hemangioma infantil
refractario en el contexto de un sndrome de PHACE18, en el
sndrome del nevus azul en tetina de goma19, en las lesiones
vasculares del sndrome de Maffucci20, en casos de heman-
gioendotelioma kaposiforme21 y en otras anomalas vascula-
res complicadas22.
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Tabla 1 Ensayos clnicos sobre tratamiento con rapamicina topica en dermatologa en grupos de todas las edadesa

Codigo Ttulo Fase Clasificacion Estado Poblacion Intervencion

NCT01526356 Rapamicina topica para 2 Seguridad y eficacia Reclutamiento Pediatrica, Rapamicina topica,
eliminar los completo, sin adulta placebo
angiofibromas en el resultados disponibles
complejo esclerosis
tuberosa
NCT02635789 Ensayo clnico en fase III 3 Seguridad y eficacia No comenzado Pediatrica, NPC-12G gel,
de la formulacion topica reclutamiento, sin adulta placebo gel
de sirolimus para resultados disponibles
lesiones cutaneas en
pacientes con complejo
esclerosis tuberosa
NCT02634931 Ensayo a largo plazo de 3 Seguridad y eficacia No comenzado Pediatrica, NPC-12G gel
sirolimus topico en reclutamiento, sin adulta
pacientes con complejo resultados disponibles
esclerosis tuberosa
NCT01853423 Complejo esclerosis 1 Seguridad y eficacia Reclutamiento activo, Pediatrica, Rapamicina
tuberosa: crema cutanea sin resultados adulta
de angiofibromas faciales disponibles
NCT01031901 Rapamicina topica para 1 Seguridad y eficacia Reclutamiento Pediatrica, Rapamicina topica,
aliviar las completo, sin adulta skincerity, skincerity +
manifestaciones resultados disponibles rapamicina
cutaneas del complejo
esclerosis tuberosa y de
la neurofibromatosis tipo
1
NCT00928798 Rapamicina topica para 3 Seguridad y eficacia Reclutamiento Adulta Rapamicina,
fibrofoliculomas completo. Resultado: placebo
ausencia de mejora
NCT02152007 Sirolimus topico para el 2 Seguridad y eficacia Reclutamiento Pediatrica, Rapamicina
tratamiento de la completo, sin adulta topica 1%, placebo
paquioniquia congenita resultados disponibles
NCT02080624 Estudio de la eficacia y 2 Seguridad y eficacia Completado. Pediatrica Rapamicina topica
seguridad de rapamicina Resultado: mayor adulta
topica asociada a laser de eficacia si tratamiento
colorante pulsado en combinado
pacientes con sndrome PDL + rapamicina
de Sturge-Weber
NCT02214706 Tratamiento de las Seguridad y eficacia Reclutamiento activo, Adulta Rapamicina topica,
manchas en vino de sin resultados laser Erbium Yag,
Oporto usando PDL, laser disponibles PDL
Erbium Yag, y sirolimus
topico
NCT02123966 Ensayo clnico abierto en 2 Seguridad y eficacia Reclutamiento activo, Pediatrica, Rapamicina topica
fase II de sirolimus topico sin resultados adulta
para el tratamiento de la disponibles
enfermedad injerto
contra huesped oral
refractaria
NCT01061853 Eficacia de rapamicina 3 Seguridad y eficacia Reclutamiento Adulta Rapamicina topica,
topica para el finalizado, sin betametasona
tratamiento del liquen resultados disponibles 0,05% topica
oral erosivo cronico
NCT00433485 Sirolimus topico en 1 Prevencion Reclutamiento activo, Adulta Rapamicina
pacientes con sndrome sin resultados
del carcinoma disponibles
basocelular nevoide y en
controles sanos
NCT01637090 Everolimus en el 2 Eficacia Reclutamiento activo Adulta Everolimus
tratamiento del linfoma
cutaneo de celulas T
Se muestra tambien en la tabla un ensayo con everolimus topico para el tratamiento del linfoma cutaneo de celulas T.
PDL: laser de colorante pulsado.
a
Segun el registro de ensayos clnicos disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term = %28rapamycin + OR + sirolimu-
s%29 + AND + %28topic + OR + topical%29 (consultado 13/03/2016).
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Enfermedades autoinmunes y antiinflamatorias mTOR pueden ejercer su efecto administrados por va topica.
La rapamicina es el farmaco que cuenta con mayor expe-
No hemos encontrado casos clnicos aislados ni estudios riencia de uso a traves de esta va. En edades pediatricas, se ha
acerca del uso de la rapamicina topica u oral en este grupo de empleado fundamentalmente en genodermatosis y anomalas
enfermedades en poblacion pediatrica. Sin embargo, se vasculares, mostrandose efectiva y con un buen perfil de
encuentra en desarrollo un ensayo en fase II que evalua la seguridad.
eficacia y seguridad de la rapamicina topica en la enfermedad
injerto contra huesped cronica oral y que contempla a ninos y
Puntos clave
adultos en su poblacion diana (tabla 1).
En poblacion adulta, se ha utilizado la rapamicina topica en
1. La va de senalizacion mTOR esta alterada en
liquen plano erosivo oral (respuesta favorable), psoriasis
diversas dermatosis que cursan en su mayora
(mnimo efecto) y penfigo vulgar (respuesta no satisfactoria).
con crecimiento y proliferacion celular y vascular
La administracion sistemica de inhibidores de mTOR ha
incrementados.
resultado beneficiosa en la enfermedad injerto contra huesped
2. Los inhibidores de la va mTOR ejercen funciones
(prevencion de la forma aguda y respuesta satisfactoria en la
inmunosupresoras, antiproliferativas y antiangio-
forma cronica esclerodermiforme), la esclerodermia (respuesta
genicas.
similar a metotrexato), la psoriasis (en combinacion con otros
3. La rapamicina es el primer farmaco inhibidor de la
inmunosupresores) y el penfigo vulgar (respuesta satisfactoria
va mTOR y con el que se tiene mas experiencia de
en combinacion con inmunoglobulinas mensuales)2,4.
uso, tanto por va oral como por va topica.
4. La rapamicina topica ha sido empleada ampliamente
Neoplasias cutaneas
en pacientes de edad pediatrica en la esclerosis
tuberosa, con resultados excelentes en el trata-
Tampoco hemos hallado informacion acerca de rapamicina
miento de los angiofibromas faciales.
topica u oral en poblacion pediatrica para cancer cutaneo
5. Otros usos de la rapamicina topica en edad pediatrica
diferente de los ya descritos tumores vasculares.
incluyen las maculas hipocromicas y los fibromas
En adultos se ha empleado la rapamicina oral para
periungueales en la esclerosis tuberosa y las malfor-
disminuir el cancer cutaneo no melanoma en pacientes
maciones capilares del tipo de mancha en vino de
trasplantados renales (disminucion del riesgo de cancer
Oporto.
cutaneo y de cualquier localizacion). Los derivados semisin-
teticos de la rapamicina, everolimus y temsirolimus, mos-
traron un discreto beneficio en asociacion con bevacizumab en
el tratamiento del melanoma metastasico. Y en el sarcoma de Responsabilidades eticas
Kaposi postrasplante, la rapamicina oral ha mostrado buenos
resultados en el tratamiento de las lesiones cutaneas y en el
mantenimiento de la funcion del injerto2,4. Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que
para esta investigacion no se han realizado experimentos en
seres humanos ni en animales.
Efectos adversos de la rapamicina topica
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
En general, la rapamicina topica ha sido muy bien tolerada. Se
han descrito fenomenos irritativos locales, sobre todo cuando
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
se utilizaba directamente la solucion de rapamicina comer-
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
cializada (1 mg/1 mL) en lugar de formulaciones en crema o en
pacientes.
pomada. A diferencia de lo que ocurre con la administracion
oral del farmaco, no se han comunicado efectos adversos
sistemicos23. Tampoco se han encontrado alteraciones en el
hemograma ni en parametros bioqumicos durante el trata-
Conflicto de intereses
miento. En la mayora de los casos, los niveles del farmaco en
sangre fueron indetectables, y en los escasos pacientes en los Los autores declaramos la no existencia de conflicto de
que se evidencio presencia del farmaco en sangre, la intereses.
concentracion se situaba en rangos inferiores al nivel de
inmunosupresion24,25.
b i b l i o g r a f i a

Conclusion
La va PI3K/Akt/mTOR se encuentra alterada en numerosas
enfermedades dermatologicas, lo que resulta en una diana
terapeutica para los farmacos inhibidores de mTOR. Debido a
la accesibilidad de las lesiones cutaneas, los inhibidores de
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