Resumen: Las actuaciones de la canadiense de consenso en el Grupo de

Trabajo para el diagnstico,

Prevencin y gestin de la estatina asociada a efectos adversos y la
intolerancia proponer el trmino
Objetivo inhibidora de la estatina intolerancia (GISI) que destaca
indicaciones aceptadas y las metas de los lpidos
La terapia, incluyendo el uso de los actuales y nuevos agentes
hipolipemiantes. Recomendaciones para la prctica difcil
Los escenarios son revisadas y discusin detallada de determinados
efectos adversos de especial inters (ej.
Inmunomediada necrosante miopata, disfuncin cognitiva, etc.) son
objeto de examen

Incluye resumen no estructurado: El Organismo Canadiense de consenso

en el Grupo de Trabajo (GTCC) ha actualizado su evaluacin de
La literatura relacionada con estatina intolerancia y efectos adversos.
Esta introduccin presenta un pragmtico
Definicin de estatina intolerancia (meta-inhibicin estatina intolerancia,
GISI) que enfatiza el impacto de
Sntomas el logro a nivel nacional vetted metas en pacientes cumpliendo
con las indicaciones de hipolipemiantes terapia
Y la reduccin del riesgo cardiovascular. Gtcc proporciona un marco
estructurado para evitar, evaluar y
Gestin de GISI. Particularmente difcil practicar situaciones son
revisados, incluyendo la gestin de la
Jvenes y ancianos, en atletas y trabajadores. Por ltimo, dirigido a las
especialidades profesionales, ms detallada
Anlisis de especfica pero ms inusual efectos adversos atribuidos a las
estatinas son actualizados incluyendo la evidencia
Respecto a la nueva aparicin de diabetes, disfuncin cognitiva, las
cataratas y la rara pero importante immunemediated
Necrosante miopata.
Sigue habiendo mucho inters tanto en la literatura acadmica y en los
medios de comunicacin social sobre side
Los efectos potencialmente asociada con estatina. El Organismo
Canadiense de consenso en el Grupo de Trabajo (GTCC) para el
El diagnstico, la prevencin y la gestin de las estatinas efectos
adversos y la Intolerancia ha publicado comentarios
Tanto en 2011 y 2013.1, 2 elementos clave incluyen un intento de
proporcionar una definicin de trabajo de estatina
La intolerancia, un panorama general de la literatura sobre la mayora de
problemas comunes de gestin (principalmente
Mialgia, Tabla 1), las implicaciones para la estatina utilizar cuando la
enfermedad heptica est presente o se sospecha, y revisin de
Nueva aparicin de diabetes durante una estatina. Por ltimo, los
principios de gestin fueron presentadas con un fuerte
Sistemtica la cesacin y la re-apertura de las estatinas no slo como un
componente esencial de
Verificacin de la intolerancia, pero tambin con frecuencia una buena
manera de identificar una estatina-basados rgimen que sera
Asegurar a largo plazo la gestin de los lpidos y cardiovasculares (CV)
de la reduccin del riesgo. Muchas otras excelentes
Reseas disponibles que son generalmente concordantes con las
conclusiones y recomendaciones de la
Gtcc y, por tanto, un consenso internacional est surgiendo con respecto
a este difcil problema que deteriora
Crnica de la adherencia a la terapia eficaz y segura.3-27 pero
importante, el contexto teraputico ha
Cambiado en tres aspectos fundamentales. Primero, no estatina agentes
han surgido que son eficaces tanto en
Seguramente la bajada de lipoprotenas de baja densidad (LDL-C) y la
reduccin del riesgo CV en conjuncin con
Las estatinas. Segundo, los datos demuestran que el logro de un
sostenido estado fisiolgico
Se caracteriza por aun ms bajos de colesterol LDL-C que se recomienda
actualmente en muchas directrices nacionales puede ser
Asociado con una reduccin del LDL-C-relacionadas riesgo residual de
eventos CV sin incurrir
Sustantivo aumento de efectos secundarios adversos. Finalmente, caro
biolgicos estn ahora disponibles. A diferencia
Actualmente disponibles adjuntos a las estatinas que generalmente no
logran la profunda LDL-C bajada, estos
Los agentes brindan bajar competitivos en magnitud con la ms eficaz de
las estatinas y han sido
Probado especficamente en pacientes que prcticamente no se puede
tratar con estatinas o con suficientes dosis de Las estatinas para lograr
los objetivos del tratamiento. Estas tres fuerzas requieren una cuidadosa
reevaluacin de cmo racionalmente
Identificar y tratar a los pacientes que justifican de lpidos y riesgo CV
bajada y hacerlo de una manera que es fiscalmente
Responsable y pragmtico. Uso de no-estatina adyuvantes pueden lograr
los objetivos teraputicos, bajar el LDL-Crelated
Riesgo CV, mejorar la adherencia y mejorar la calidad de vida. Por lo
tanto, estas fuerzas son particularmente
Pertinente en la estatina intolerantes paciente cuya ostensible efectos
secundarios reducen la calidad de vida, disuadir
Adherencia y limitar el beneficio teraputico.
Por consiguiente, el propsito de esta declaracin de consenso es
actualizar un enfoque que integre el
La superposicin de cuestiones de establecer un diagnstico de estatina
intolerancia con el imperativo teraputico para
Lograr un ptimo de LDL-C y CV de reduccin de riesgos y para llevar a
cabo tanto desde una perspectiva pragmtica. Nosotros
Revise tambin comn desafiantes escenarios y, finalmente, ofrecer un
panorama de particular relevancia para
El especialista encargado de determinar si ms inusual de los efectos
adversos se refera realmente a
Las estatinas.
2. Los principios de gestin y la introduccin de la pragmtica el concepto
de "meta-inhibicin estatina
La intolerancia" (GISI)
Esta seccin se basa en la introduccin de una definicin pragmtica de
estatina intolerancia (Tabla 2) y la tecla 6
Principios de administracin (Tabla 3). El GISI definicin es ampliamente
aplicable a la naturaleza diversa de
Las quejas frente a los mdicos y es riguroso pero no crtico con respecto
a la procedencia exacta, etiologa
O mecanismo que podra explicar el problema del paciente. La
justificacin de esta definicin es desarrollado
Ms adelante y dentro del contexto de los principios de gestin de GISI,
que requiere respuestas a
Las preguntas clave se resumen en el cuadro 3 y se analizan a
continuacin.
A. Hay una indicacin para la estatina?

La principal es el establecimiento de un autntico motivo para tratar el

LDL-C o para reducir el riesgo CV y, por lo tanto,

La adhesin a las directrices teraputicas nacionales debera ser la base

de este primer paso. Adhesin a

Estos consensos y basados en pruebas documentos garantiza que el

practicante del asesoramiento no es

Idiosincrsicas y, por lo tanto, puede justificarse a pacientes, colegas,

reguladores y contribuyentes.
B. El paciente tiene caractersticas de limitar o excluir el uso de
estatinas?

El segundo paso es determinar si los pacientes tienen comorbilidades o

estn utilizando medicamentos esenciales para

Terapia de comorbilidades, cualquiera de los cuales puede limitar o

excluir el uso de estatinas. Frmacos

Interaccin con estatinas es un simple pero fundamental para evitar que

ocurran problemas en absoluto. Cuando

Las estatinas no son totalmente contraindicado, el logro de los objetivos

teraputicos pueden an ser grandemente

Socavada cuando interactan medicamentos limitan el uso de dosis

plenamente eficaces de las estatinas. Riesgo general

Factores, incluida la ms comn de las cuestiones relacionadas con las

drogas se resumen en el cuadro 41, 2

Factores de riesgo gentico siguen siendo de gran inters y basadas en

ADN determinantes de la estatina-asociados

Miopata dominan la literatura de los estudios genticos de los eventos

adversos relacionados con estatina. Ambos

Comunes y raras variantes genticas han sido estudiados, y la inform de

genes que codifican para las protenas que

Regular la estatina farmacocintica (p.ej. frmaco receptores,

transportadores y metabolizacin de enzimas) y

Farmacodinmica (por ejemplo, enzimas musculares)28-30. Los ms

conocidos y examinados anteriormente Asociacin es
Entre estatina asociada a miopata mientras est tomando la simvastatina
80 mg diarios y la nica y comn

Polimorfismos de nucletidos (SNPs) en el SLCO1B1 gen que codifica

drug transporter OATP1B131. Sin embargo,

Comentarios recientes de numerosos estudios de seguimiento a la

conclusin de que la asociacin es especfica a la simvastatina,

Que la mayora de los heterocigotos y homocigotos para el "riesgo" de los

alelos no desarrollan sntomas y

Que el papel de las pruebas de ADN para predecir la miopata,

particularmente como 80 mg de dosis no est ahora

Recomendado y raramente prescritos, es cuestionable28-30. Common

SNP genotipos en otros genes, tales

"meta-inhibicin estatina resistencia" (GISR) est presente en los

pacientes que adhieren a pero no logran
Espera adecuado o hipolipemiante con tolerada y la mxima dosis de
estatinas.

El trmino "estatina resistencia" implica generalmente la alta variabilidad

en logra el LDL-C de descenso y tambin la dificultad en la bajada muy
altos niveles de LDL-C pero con
Ninguna insinuacin de efectos secundarios15. El mismo trmino, o
"estatina renuencia" a veces se usa para indicar un
Actitudes de aversin o resistencia al uso de estatinas (y a veces muchas
otras drogas), a menudo sin
La exposicin. No alentamos el uso de estos trminos en esta
configuracin, aunque sta es una enojosa situacin
En que las visitas de seguimiento estn repletos con mltiples denuncias,
muchas de las cuales son a menudo trivial y/o
No especficos. Esta situacin es ms similar a la estatina intolerancia de
variabilidad en el farmacolgico
Respuesta. Por consiguiente, alentamos el uso de los trminos
pragmticos: "meta-inhibicin estatina
La intolerancia" (GISI) tal como se define anteriormente (cuadro 1) y
sugieren que el trmino "meta-inhibicin estatina
Resistencia" (GISR) se utiliza cuando la eficacia, sin efectos secundarios,
est impidiendo el logro de la meta.
La mayora de las directrices incorporan de manera especfica el LDL-C
metas o el porcentaje de reduccin de LDL-C, o ambos. Incluso
Los que incorporan un nico objetivo pueden convertirse indistintamente
en un paciente individual para
Facilitar la evaluacin de seguimiento de la adherencia y la adecuacin
de la terapia de acuerdo a nivel nacional
Sancionados objetivos. Estos objetivos teraputicos cambiar
inevitablemente como directrices incorporan nuevos
Informacin pero el pragmtico definiciones de GISI y GISR seguirn
siendo aplicables.
Actualmente hay nfasis en la reduccin sustancial de los niveles de LDL-
C en un 50% en los pacientes que se sienten para justificar
La terapia farmacolgica. Desde el punto de vista pragmtico, esto es
logrado consistentemente a travs de estatina en monoterapia
principalmente
Con alta potencia atorvastatina y rosuvastatina. Adems, no la
dosificacin diaria es ms comnmente efectivo con estos agentes y esto
tambin es una estrategia comn para la gestin de estatina intolerantes
a los pacientes.
Lo que sigue de esta lnea de la lgica es otra dimensin que aadir a las
caractersticas de GISI fomentar
Pragmatismo: la incapacidad para lograr fines teraputicos meta con
mximo tolerado atorvastatina o
Mximo tolerado rosuvastatina (incluyendo dosificacin intermitente).
Este nuevo elemento de la definicin de
GISI todava implica que una determinacin sistemtica de una
asociacin constante de sntomas o biomarcadores
Sugiriendo la intolerancia ha tenido lugar, pero con la mayor eficacia los
agentes actualmente disponibles. Por ejemplo, un paciente incapaz de
alcanzar los objetivos teraputicos inicialmente con atorvastatina (o
rosuvastatina si esta
Es la eleccin inicial) y luego tambin con rosuvastatina o atorvastatina si
rosuvastatina fue la eleccin inicial)
Es pragmticamente estatina intolerantes puesto que los efectos
secundarios sean limitantes. Si los objetivos se cumplen, entonces
aunque parcialmente
Estatina intolerante, no hay teraputica dilema y estos pacientes no
responden a la definicin de
GISI. De particular importancia es la necesidad de alentar a los pacientes
que dejen de medicamentos para obtener la sangre
Pruebas en ese momento, de modo que la eficacia de la estatina y
examen de los sntomas en la presencia o ausencia de
Cualquier las anormalidades bioqumicas pueden ser discutidos
racionalmente con el paciente (figura 11). Porque
Sistemtica de-desafo/re-desafo puede ser laborioso, esbozamos
cuando re-desafo no es probable
Para ser tiles (Tabla 5). Por ltimo, el cuadro 6 ofrece una perspectiva
sobre el impacto de gnero y etnicidad en
Interpretacin asintomticas de CK en un esfuerzo por evitar la huelga
de-desafo/re-desafo ciclos.
Goal-inhibiting statin resistance (GISR) is present in patients who
adhere to but do not achieve
expected or adequate lipid lowering with tolerated and maximal doses of
statins.
Both groups may require combinations of lipid lowering drugs but side effects
may be perceived
differently
. The term statin resistance generally connotes the high variability in
achieved LDL-C lowering and also the difficulty in lowering very high LDL-C
levels but with
no implication of side effects15. The same term, or statin reluctance is
sometimes used to indicate an attitudinal aversion or resistance to use of
statins (and sometimes many other drugs) often without any exposure. We do
not encourage use of these terms in this setting even though this is a vexing
situation in which follow-up visits are replete with multiple complaints, many of
which are often trivial and/or non-specific. This situation is more similar to
statin intolerance than variability in pharmacologic response. Accordingly, we
encourage the use of the pragmatic terms: Goal-inhibiting Statin Intolerance
(GISI) as defined above (Table 1) and suggest that the term Goal-inhibiting
Statin Resistance (GISR) be used when efficacy, not side effects, is preventing
achievement of goal. Most guidelines incorporate either specific LDL-C goals or
percentage reductions of LDL-C or both. Even those that incorporate only one
goal can be converted interchangeably in an individual patient to facilitate
follow-up assessment of adherence and adequacy of therapy according to
nationally sanctioned goals. These therapeutic goals will inevitably change as
guidelines incorporate new information but the pragmatic definitions of GISI
and GISR will still be applicable.
Currently there is emphasis on substantial lowering of LDL-C by 50% in patients
who are felt to warrant pharmacologic therapy. Pragmatically, this is
consistently achieved through statin monotherapy mainly with high potency
atorvastatin and rosuvastatin. Additionally, non-daily dosing is most commonly
effective with these agents and this is also a common strategy for managing
statin intolerant patients. What follows from this line of logic is another
dimension to add to the characteristics of GISI to Foster pragmatism: the
inability to achieve therapeutic goal with either maximally tolerated
atorvastatin or maximally tolerated rosuvastatin (including intermittent
dosing). This new element of the definition of GISI still implies that a systematic
determination of a consistent association of symptoms or biomarkers
suggesting intolerance has taken place, but with the most efficacious agents
currently available. For example, a patient unable to achieve therapeutic goals
initially with atorvastatin (or rosuvastatin if this is the initial choice) and then
also with rosuvastatin (or atorvastatin if rosuvastatin was the initial choice) is
pragmatically statin intolerant since side effects are limiting. If goals are met,
then although partially statin intolerant, there is no therapeutic dilemma and
such patients would not meet the definition of GISI. Of particular importance is
the need to encourage patients who stop medications to obtain blood testing at
that time so that efficacy of the statin and review of symptoms in the presence
or absence of any biochemical abnormalities can be discussed rationally with
the patient (Figure 11). Because systematic de-challenge/re-challenge can be
time consuming, we outline when re-challenge is not likely to be useful (Tables
5). Finally, Table 6 provides a perspective on the impact of gender and ethnicity
on interpretation of asymptomatic CK levels in an effort to avoid needless de-
challenge/re-challenge cycles
The mechanisms by which statins increase NOD remain poorly elucidated 283.
Murine studies suggest that statins upregulate phosphatase and tensin
homologue on chromosome 10 (PTEN), which may lead to insulin resistance 284.
In addition, the risk may be partly mediated by the direct inhibition of HMG CoA
reductase285. Most recently, analysis of a Dutch population with heterozygous
FH revealed a lower prevalence of DM than in unaffected relatives, with
variability in risk of DM by LDL-receptor mutation type 286. This suggests a
causal relationship between LDL receptor cholesterol transport and NOD.
Statins therefore may exert their effect on NOD by upregulating LDL receptor-
mediated cholesterol transport into both the hepatocyte and pancreatic beta
cell. Statin-activated hepatic gluconeogenesis also appears to play a role
(Figure 6)287, 288. It remains clear that for every case of NOD caused by statins,
at least several more cardiovascular events are prevented, regardless of the
population studied289-291. Thus there is general consensus that the clinical
benefits of statins outweigh the risk of NOD, and that the risk of NOD should
not factor in the decision to use statins in at-risk populations.
"meta-inhibicin estatina resistencia" (GISR) est presente en Pacientes
que se adhieren al tratamiento hipolipemiante pero no logran la respuesta
esperada an utilizado la dosis mxima tolerada de Estatinas

. El trmino "resistencia" de las estatinas por lo general connota la alta

variabilidad en logr bajar el LDL-C y la dificultad en la bajada muy altos
niveles de LDL-C perosin implicacin de efectos secundarios

"meta-inhibicin estatina resistencia" (GISR) se utiliza cuando la eficacia,

los efectos secundarios, no est impidiendo el logro de la meta.

Ambos grupos pueden requerir combinaciones de frmacos

hipolipemiantes, pero los efectos secundarios pueden ser percibida de

manera diferente

Actualmente hay nfasis en la reduccin sustancial de los niveles de LDL-

C en un 50% en los pacientes que se sienten para justificar la terapia
farmacolgica. Desde el punto de vista pragmtico, esto es logrado
consistentemente a travs de estatina en monoterapia principalmente con
alta potencia atorvastatina y rosuvastatina.

. El mismo trmino, o "estatina renuencia" a veces se utiliza para indicar

una actitud de aversin o resistencia al uso de estatinas (y a veces
muchas otras drogas) a menudo sin ninguna exposicin. No alentamos el
uso de estos trminos en esta configuracin, aunque sta es una enojosa
situacin en la cual las visitas de seguimiento estn repletos con
mltiples denuncias, muchas de las cuales son a menudo trivial y/o no
especficos. Esta situacin es ms similar a la estatina intolerancia de
variabilidad en la respuesta farmacolgica. Por consiguiente, alentamos
el uso de los trminos pragmticos: "meta-inhibicin estatina Intolerancia"
(GISI) tal como se define anteriormente (cuadro 1) y sugieren que el
trmino
La mayora de las directrices incorporan objetivos especficos de LDL-C o
el porcentaje de reduccin de LDL-C, o ambos. Incluso aquellos que
incorporan un nico objetivo pueden convertirse indistintamente en un
paciente individual para facilitar la evaluacin de seguimiento de la
adherencia y la adecuacin de la terapia segn objetivos sancionados
nacionalmente. Estos objetivos teraputicos cambiar inevitablemente
como directrices incorporar nueva informacin pero el pragmtico
definiciones de GISI y GISR seguirn siendo aplicables.

Adems, la dosificacin diaria no es comnmente efectivo con estos

agentes y esto tambin es una estrategia comn para la gestin de
pacientes intolerantes con estatinas. Lo que sigue de esta lnea de la
lgica es otra dimensin que aadir a las caractersticas de GISI para
fomentar el pragmatismo: la incapacidad para lograr el objetivo
teraputico con mximo tolerado atorvastatina o mximo tolerado
rosuvastatina (incluyendo dosificacin intermitente). Este nuevo elemento
de la definicin de GISI todava implica que una determinacin
sistemtica de una asociacin constante de sntomas o biomarcadores
sugiriendo la intolerancia ha tenido lugar, pero con los agentes ms
eficaces actualmente disponibles. Por ejemplo, un paciente incapaz de
alcanzar los objetivos teraputicos inicialmente con rosuvastatina o
atorvastatina (si esta es la primera opcin) y luego tambin con
rosuvastatina o atorvastatina si rosuvastatina fue la eleccin inicial) es
pragmticamente estatina intolerantes puesto que los efectos
secundarios sean limitantes. Si los objetivos se cumplen, entonces
aunque parcialmente estatina intolerante, no hay tal dilema y teraputica
de los pacientes que no responden a la definicin de GISI. De particular
importancia es la necesidad de alentar a los pacientes que dejen de
medicamentos para obtener pruebas de sangre en ese momento, de
modo que la eficacia de la estatina y examen de los sntomas en la
presencia o ausencia de anormalidades bioqumicas pueden ser
discutidos racionalmente con el paciente (figura 11). Porque sistemtica
de-desafo/re-desafo puede ser laborioso, esbozamos cuando re-desafo
es probable que no sea til (Tablas 5). Por ltimo, el cuadro 6 ofrece una
perspectiva sobre el impacto de gnero y etnicidad en interpretacin
asintomticas de CK en un esfuerzo por evitar la huelga de-desafo/re-
desafo de ciclos,

los mecanismos por los cuales las estatinas aumentan NOD siguen
estando mal elucidado283. Los estudios sugieren que las estatinas
murino upregulate y fosfatasa homlogo tensin en el cromosoma 10
(PTEN)

http://mail.fac.org.ar/pipermail/epi-pcvc/2005-June/000286.html

http://www.eluniversal.com/blogs/destino-salud/150226/estatinas-
premisa-erronea

en teora si la inflmacion da resistencia al tratamiento la obesidad es un

estado crnico de inflamacin y con ello resistencia a la leptina y al
tratamiento con estatinas

Why some patients respond poorly to statins

and how this might be remedied
Thompson GR, O'Neill F. Why some patients responds poorly to statins and
how this may be remedied. European Heart Journal (2002) 23, 200-206

The advent of the statins, competitive inhibitors of HMG CoA reductase and
thus of cholesterol synthesis, has revolutionized the treatment and prevention
of coronary heart disease. The reduction in coronary heart disease events in
dyslipidaemic subjects largely reflects the extent to which these drugs lower
LDL cholesterol, although additional mechanisms have been proposed in
normolipidaemic individuals[1] . A meta-analysis of the five major statin trials
showed an overall reduction in LDL cholesterol of 28%, which resulted in a 31%
decrease in coronary heart disease events[2] . The latter value is 10% less than
expected from the decrease in LDL cholesterol that occurred, judging from the
Proportional Hazards analysis of the Lipid Research Clinics Coronary Primary
Prevention Trial (CPPT) where cholestyramine was used to lower LDL[3] . This
discrepancy may reflect differences in design and duration between the CPPT
and statin trials but does not support the notion that statins reduce coronary
heart disease events by actions (pleiotropic effects) which are additional to
their LDL-lowering properties. Hence any factors which adversely affect the
latter would be expected to diminish the benefits of statin therapy in the
prevention of coronary heart disease, at least in hypercholesterolaemic
subjects. Extrinsic factors The variations in response to statins between
individuals that occur in a routine clinical setting are commonly dueto
extraneous influences. First and foremost among these is poor compliance as
manifested by erratic consumption or discontinuation of the drug regimen.
Simons et al. [4] conducted a large survey in Australia which showed that 30%
of patients discontinue taking statins within 67 months of starting them,
despite the good tolerability and excellent safety profile of this class of drug,
with one exception (see below). Even higher discontinuation rates were
observed with lipidregulating drugs which had significant side effects, such as
bile acid sequestrants and nicotinic acid. Background diet is also important in
increasing the proportion of patients achieving the target levels of LDL
cholesterol stipulated in current guidelines. An additive but not synergistic
effect of a low fat, low cholesterol intake has been shown in patients treated
with statins[5,6] . Time of administration is another factor, the optimal time for
most statins being the evening, reflecting the diurnal rhythm of HMG CoA
reductase activity; reductions in LDL cholesterol are significantly less when
they are taken in the morning[7] . This does not apply to atorvastatin, which
has a much longer duration of action than other statins[8] . Concomitant drug
therapy is another possible cause of variability of response to statins which,
apart from pravastatin, are metabolized via the cytochrome P450 3A4 or 2C9
pathways[9] . A reduced LDL cholesterollowering effect could be expected
when statins are given concomitantly with cytochrome P450 inducers such as
carbamazepine, phenytoin and rifampicin, which accelerate their metabolism
via that pathway. In contrast, increased blood levels of statins occur when their
metabolism is impaired by cytochrome P450 inhibitors such as amiodarone,
cyclosporin and diltiazem, which can occasionally lead to rhabdomyolysis.
Pharmacokinetic interaction may also explain the increased frequency of
rhabdomyolysis observed when gemfibrozil is given together with a statin,
especially cerivastatin. The latter compound has recently been withdrawn by
the manufacturer following 31 fatal cases of rhabdomyolysis in the U.S.A, 12 of
which were associated with concomitant use of gemfibrozil[10] . Most of the
remaining cases had been on a high dose of cerivastatin alone, which suggests
that this particular compound is inherently more myotoxic than other statins.
Intrinsic factors Intrinsic or genetically-determined factors are those
responsible for the inter-individual variations in response seen under clinical
trial conditions, where extrinsic influences such as variations in diet and
compliance have been minimized. The extent of residual inter-individual
variability in LDL cholesterol-lowering during statin therapy is considerable, and
seems to be largely independent of the dose and drug used[11] . For example
in a large trial of simvastatin 80 mg daily the mean reduction in LDL cholesterol
was 46%[12] . However, decreases in the top 5% of responders ranged from
6376% whereas in the bottom 5% changes ranged from 23% to +20%, the
latter despite 6 months of treatment. Similarly, poor or diminishing responses
over periods of up to 1 year have been observed in a minority of
hypercholesterolaemic patients on simvastatin[13] and lovastatin[14] . The fact
that this occurred also with pravastatin suggests that the waning of LDL-
lowering efficacy in such individuals is not due to increased metabolism of
these drugs via induction of the cytochrome P450 pathway but rather to a
compensatory increase in HMG CoA reductase of sufficient magnitude to
counteract their inhibitory effect on cholesterol synthesis[13] . It remains to be
shown whether this phenomenon reflects genetic variation in HMG CoA
reductase per se or in the sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs),
which regulate its expression. Inter-individual variability in response to statins
occurs to a similar extent in patients with heterozygous familial
hypercholesterolaemia as in those with non-familial
hypercholesterolaemia[15] , including a group of familial
hypercholesterolaemia patients all having the same mutation[16] ; this
suggests that differences in receptor-mediated LDL catabolism are not the
explanation. Influence of interaction between the absorptive and synthetic
cholesterol pathways The cholesterol circulating in plasma lipoproteins is
derived both from the diet and endogenous synthesis. Dietary intake averages
200600 mg daily on a Western diet and this mixes in the duodenum with up to
twice that amount of cholesterol secreted in bile. Both sources of cholesterol
must become incorporated into mixed micelles, as a result of the actions of
pancreatic enzymes and bile salts, before undergoing absorption in the
jejunum. Recent studies suggest that uptake by enterocytes is mediated by a
saturable transport mechanism[17
Plant sterols and stanols not only compete with cholesterol for micellar
solubilization but probably also for this uptake pathway. In contrast with
cholesterol, however, their further absorption is prevented by two or more ATP-
binding cassette transporters. It has been proposed that these selectively
mediate the efflux of plant sterols back into the intestinal lumen[18] . This
proposal is based on the loss of this selectivity in phytosterolaemia, a rare
disorder characterized by increased absorption of plant sterols and premature
atherosclerosis, which has recently been shown to be due to mutations of ATP-
binding cassette transporters G5 or G8[19] . In the final stage of absorption
cholesterol is incorporated into chylomicrons which are converted to remnant
particles after their entry into plasma and exposure to lipoprotein lipase. These
chylomicron remnants are subsequently taken up by receptors in the liver and
the cholesterol which they contain acts to down-regulate the activity of HMG
CoA reductase, thereby reducing the rate of endogenous cholesterol
synthesis[20] . Conversely, reduced influx of cholesterol via the absorptive
pathway results in up-regulation of HMG CoA reductase and increased
synthesis. The role of genetic factors in determining interindividual differences
in response to dietary cholesterol both in animals and man has been reviewed
elsewhere[21] . Briefly, most people fed high intakes of cholesterol in the diet
show a modest rise in plasma cholesterol while a minority shows either a
marked rise or no change. Replicate studies suggest that these patterns of
response to dietary cholesterol are reproducible, leading to the terms hypo-
and hyper-responders. Further studies have shown that hyper-responders had
low basal rates of cholesterol synthesis before being put onto the high
cholesterol diet, whereas hypo-responders had higher basal rates of cholesterol
synthesis. Furthermore, people whose plasma cholesterol on their normal diet
was in the high range tended to be more efficient absorbers of cholesterol in
percentage terms than those whose plasma cholesterol was at the low or
normal end of the range. Hence, people with a high serum cholesterol, and
those who show an exaggerated response to dietary cholesterol, tend to hyper-
absorb dietary cholesterol and have a low rate of cholesterol synthesis,
whereas people who absorb the least have a lower serum cholesterol despite
having a higher rate of synthesis. Role of apolipoprotein E4 The most likely
explanation for the above findings is that genetically-influenced differences in
cholesterol absorption efficiency determine both the magnitude of the rise in
plasma cholesterol and the extent to which the rate of cholesterol synthesis is
down-regulated when the cholesterol content of the diet is raised. Probably the
most frequently studied factor in this context is apolipoprotein E (apoE)
The existence of apoE polymorphism in humans is well documented and three
major alleles have been described, E2, 3 and 4. The normal apoE genotype,
3/3, is possessed by two-thirds of the population, whereas about 20% have the
E3/4 genotype. A small minority, probably less than 5% have the E4/4
genotype, except in Finland where there is an increased prevalence of the E4
allele. Sarkinnen et al. [22] examined the effect of a low fat diet without and
with the addition of 300 mg of cholesterol on the serum cholesterol of three
groups of Finns, with apoE 3/3, 3/4 or 4/4 genotypes. All three groups showed a
decrease in serum cholesterol on the low fat diet, with the greatest fall in the
E4/4s and the least in the 3/3s, the 3/4s being intermediate. With the addition
of 300 mg of cholesterol daily to the low fat diet, the subsequent rise in serum
cholesterol in the E4/4s was greater than in 3/4s and 3/3s. This suggests that
individuals homozygous for E4 show exaggerated responses to removal of
cholesterol and saturated fat from the diet as well as to the addition of
cholesterol alone, compared with people with other phenotypes. Another
Finnish study provided an explanation for this phenomenon in that people with
an E4 allele, who are often hypercholesterolaemic to start with, absorb
cholesterol more efficiently and have lower synthetic rates than those with a
normal phenotype[23] . Clinical consequences What are the clinical
implications of these putative genetic influences? One of the many subgroup
analyses conducted on the results of the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S) involved the Finnish cohort who were divided into quartiles
according to their serum cholestanol:cholesterol ratio[24] . Cholestanol was
used as an index of cholesterol absorption and correlated very closely with the
serum level of campesterol, another marker of cholesterol absorption, as shown
in Fig. 1. Those in the lowest quartile of the cholestanol to cholesterol ratio
were regarded as hypoabsorbers, those in the highest quartile as
hyperabsorbers. As in previous studies, an inverse correlation between
cholesterol absorption and synthesis is evident, synthesis being indicated by
the ratio of lathosterol to cholesterol. Values of serum cholesterol were similar
in each quartile at baseline and remained so in those on placebo throughout
the trial. However, when the subgroup treated with simvastatin was examined,
it was found that the reduction in serum cholesterol in Q4, the high absorbers
and low synthesizers, was less marked than in Q1, who absorbed less and
synthesized more. The probable reason for this differential effect was that
subjects in the fourth quartile showed a less marked decrease in their
lathosterol:cholesterol ratio when on simvastatin than did those in the first
quartile. Thus, people whose cholesterol synthesis rate was low to start with
showed a lesser decrease in synthesis when treated with simvastatin than
those people whose rate was initially high Using mevalonic acid rather than
lathosterol as an index of cholesterol synthesis, Naoumova et al. [25] also
found that a poor response to statins was associated with a low basal rate of
cholesterol synthesis. The possibility that this phenomenon was due to
inheritance of the apoE4 allele, presumably via an associated increase in
cholesterol absorption, is supported by data from four of the 11
studies[26,29,31,36] shown in Table 1. However, despite a definite trend
towards a lessened response to statins in those with an E4 allele in most of the
other studies, the differences were not statistically significant and further data
are needed to substantiate or refute this explanation. Genetic variability in the
expression of ATP-binding cassette transporters loci in the small intestine
provides an alternative albeit hypothetical explanation for inter-individual
differences in cholesterol absorption. In their subgroup analysis of 4S, Miettinen
et al. [37] also examined the reduction in risk of coronary events according to
quartiles of the cholestanol: cholesterol ratio. The relative risk of coronary heart
disease was reduced by 3825% in simvastatin-treated subjects in the first,
second and third quartiles but it was not reduced in those in the fourth quartile.
Therefore people with a high cholestanol to cholesterol ratio at the start of the
trial, the high absorbers/low synthesizers, showed no reduction in coronary
events when treated with simvastatin and had the same relative risk of
recurrent coronary heart disease as placebo-treated subjects.
Therapeutic approaches to enhancing statin responsiveness As discussed
above, evidence from both experimental animals and man strongly suggests
that down-regulation of HMG CoA reductase resulting from increased
absorption of intestinal cholesterol is associated with below average decreases
in LDL cholesterol on statin therapy. The fact that this phenomenon has been
observed under controlled trial conditions suggests that it is genetically
determined rather than a reflection of a high intake of dietary cholesterol,
although the latter may well be a contributory factor under free living
conditions. The possible role of the apoE4 allele has already been mentioned
but there are many other steps in cholesterol absorption at which genetic
variation could influence absorptive efficiency[21] . For example in
sitosterolaemia, mutations of ATP-binding cassette transporters result in
increased absorption of cholesterol as well as of plant sterols[19] , with a
consequent down-regulation of HMG CoA reductase and lack of response to
simvastatin[38] . The likelihood that hyper-absorption is the primary defect and
that downregulation of HMG CoA reductase is a secondary phenomenon is
further supported by the data of Miettinen et al. [24,37], already cited, which
showed that hyper-absorbers in the Finnish cohort of 4S had less marked
decreases in LDL cholesterol and cholesterol synthesis than subjects with lower
rates of cholesterol absorption. We have recently made similar observations in
hypercholesterolaemic subjects treated with atorvastatin 10 mg daily, in whom
the ensuing decrease in LDL cholesterol was inversely proportional to the pre-
treatment plasma campesterol:cholesterol ratio i.e. to cholesterol
absorption[39] . Turning to treatment, it has long been known that
pharmacological inhibitors of cholesterol absorption lower LDL cholesterol. For
example, neomycin, a cationic antibiotic, precipitates polyanionic mixed
micelles within the intestinal lumen and thereby inhibits cholesterol absorption.
Complete blockade of cholesterol absorption by this means decreases LDL
cholesterol by more than 30%, despite a compensatory increase in hepatic
cholesterol synthesis, but side effects preclude the long-term use of neomycin
for this purpose. A new and apparently safe cholesterol absorption inhibitor,
ezetimibe, which acts on the mucosal rather than on the micellar phase of
absorption, is currently undergoing clinical trials. Preliminary data show that a
dose of 10 mg daily reduces LDL cholesterol by about 20%[40] , as shown in
Fig. 2. Non-pharmacological inhibitors of cholesterol absorption include plant
sterols and stanols, as reviewed 2 years ago[41] . Plant sterols occur naturally
in vegetable oils whereas plant stanols are found in tall oil, a side product of
the manufacture of paper from conifers. The main plant sterols, sitosterol and
campesterol, can be readily converted to their stanol counterparts, sitostanol
and campestanol, by hydrogenation. All these compounds compete with
cholesterol for incorporation into mixed micelles but the limited solubility of
free sterols and stanols makes it difficult to dissolve them in fat spreads in high
enough concentrations to be effective. This can be overcome by esterifying
them with long chain fatty acids, which increase their lipid solubility and
facilitate their incorporation into foods. The ester bond subsequently undergoes
enzymatic hydrolysis within the intestinal lumen, releasing free sterol or stanol.
Numerous studies have shown that plant stanol ester intakes in the region of 2
g/day (expressed as free stanol) achieve reductions in LDL cholesterol of 10
15%. Marketed (as Benecol) in various forms of food including margarine,
cream cheese, yoghurt and cereal bars, stanol esters have been shown to be
an effective and safe means of lowering LDL in several categories of subjects,
including children and adults with familial hypercholesterolaemia, diabetics and
post-menopausal women with coronary heart disease. Similar decreases in LDL
cholesterol occur with margarine containing plant sterol esters (Flora Proactiv);
the comparable LDLlowering ability of equivalent amounts of plant sterols and
stanols reflects the fact that both of them induce similar decreases in
cholesterol absorption and compensatory increases in cholesterol synthesis. A
possible advantage of plant stanols is that they limit the increase in plasma
plant sterols observed during statin therapy[24] , as we recently confirmed
Combined inhibition of the absorptive and synthetic cholesterol pathways
Several studies have shown enhancement of the LDL lowering effects of statins
when inhibitors of cholesterol absorption are given concomitantly. As shown in
Table 2, four studies utilized plant stanol esters[4245] and the fifth,
ezetimibe[46] . The effects are additive, resulting in incremental decreases in
LDL cholesterol ranging from 1020% compared with statin therapy alone. A
preliminary report based on the Finnish cohort of 4S suggests that the additive
effect of stanol ester on LDL-lowering by simvastatin was most marked in those
with highest basal levels of indices of cholesterol absorption, plasma
cholestanol and campesterol, and the lowest level of lathosterol, an index of
cholesterol synthesis, but this remains to be confirmed[47] . However, the data
in Table 2 clearly show that inhibition of cholesterol absorption exerts a
favourable effect at any given dose of statin, which in most instances is similar
to or greater than that achieved by doubling the dose of the latter, as we also
confirmed recently[39] . Hence the combined use of statins and plant stanol
esters or ezetimibe should help overcome suboptimal decreases in LDL
cholesterol as well as enable lower doses of statins to be used, thereby
reducing the incidence of dose-related side effects such as myopathy.

El advenimiento de las estatinas, inhibidores competitivos de la HMG

CoA reductasa y por lo tanto de la sntesis del colesterol, ha
revolucionado el tratamiento y la prevencin de la enfermedad coronaria.
La reduccin de eventos de enfermedad coronaria en sujetos
dyslipidaemic refleja en gran medida el grado en que estos
medicamentos que disminuyen el colesterol LDL, aunque se han
propuesto mecanismos adicionales en individuos normolipidaemic[1] . Un
meta-anlisis de los cinco principales estatina ensayos mostraron una
reduccin general en el colesterol LDL del 28%, que se tradujo en una
disminucin del 31% en la enfermedad coronaria eventos[2] . Este ltimo
valor es un 10% menos de lo esperado por la reduccin del colesterol
LDL que se produjeron, a juzgar por el anlisis de riesgos proporcionales
de las clnicas de investigacin de lpidos Ensayo de Prevencin Primaria
coronaria (CPPT) donde la colestiramina se utiliz para bajar LDL[3] .
Esta discrepancia puede reflejar diferencias en el diseo y la duracin
entre los CPPT y estatina juicios pero no soporta la idea de que las
estatinas reducen la enfermedad coronaria eventos por acciones ('efectos
pleiotrpicos") que son adicionales a sus propiedades para bajar el
colesterol LDL. Por lo tanto los factores que afectan adversamente la
ltima se espera que disminuyan los beneficios de la terapia de las
estatinas en la prevencin de la enfermedad coronaria, al menos en
materias hypercholesterolaemic. Factores extrnsecos las variaciones en
la respuesta a estatinas entre personas que se producen en un entorno
clnico de rutina son comnmente debido a influencias externas. La
primera y ms importante de estos es deficiente cumplimiento
manifestada como errticas o suspensin del consumo de frmacos.
Simons et al. [4] realiz un gran estudio realizado en Australia, el cual
mostr que el 30% de los pacientes dejar de tomar estatinas dentro de 6
a 7 meses a partir del inicio de los mismos, a pesar de la buena
tolerabilidad y excelente perfil de seguridad de esta clase de droga, con
una sola excepcin (vase infra). Incluso tasas de abandono ms altas se
observaron con drogas lipidregulating que tenan importantes efectos
secundarios, tales como "secuestrantes" de cidos biliares y el cido
nicotnico. Antecedentes La dieta es tambin importante en el aumento
de la proporcin de pacientes que logran los niveles de colesterol LDL se
estipula en las directrices actuales. Un aditivo pero no efecto sinrgico de
un bajo contenido de grasa, baja la ingesta de colesterol se ha
demostrado en los pacientes tratados con estatinas[5,6] . El tiempo de
administracin es otro factor, el momento ptimo para la mayora de las
estatinas es la noche, reflejando el ritmo diurno de HMG CoA reductasa
actividad; reducciones en el colesterol LDL son significativamente menos
cuando son adoptadas por la maana[7] . Esto no se aplica a la
atorvastatina, que tiene una duracin de accin mucho ms larga que
otras estatinas[8] . Quimioterapia concomitante es otra posible causa de
la variabilidad de respuesta a las estatinas, que, aparte de la pravastatina
se metaboliza a travs del citocromo P450 3A4 o 2C9 pathways[9] . Un
reducido efecto cholesterollowering LDL podra esperarse cuando las
estatinas se administran concomitantemente con inductores del citocromo
P450, como carbamazepina, fenitona y rifampicina, que aceleran su
metabolismo a travs de esa va. En contraste, el aumento de los niveles
sanguneos de las estatinas se producen cuando su metabolismo es
afectada por inhibidores del citocromo P450 como la amiodarona,
ciclosporina y el diltiazem, que ocasionalmente puede llevar a la
rabdomiolisis. Interacciones farmacocinticas pueden tambin explicar el
aumento de la frecuencia de rabdomiolisis observada cuando el
gemfibrozil se administra junto con una estatina, especialmente la
cerivastatina. Este ltimo compuesto ha sido recientemente retirado por el
fabricante tras 31 casos fatales de rabdomiolisis en EE.UU., de los cuales
12 fueron asociadas con el uso concomitante de gemfibrozilo[10] . La
mayora de los casos restantes haban sido con una dosis alta de
cerivastatina solos, lo que sugiere que este compuesto es
inherentemente ms myotoxic que otras estatinas. Factores intrnsecos
intrnseca o genticamente determinada son los factores responsables de
la inter-las variaciones individuales en la respuesta observada en las
condiciones de ensayo clnico, donde influencias extrnsecas como
variaciones en la dieta y el cumplimiento han sido minimizada. El grado
de variabilidad inter-individual residual del LDL colesterol durante la
terapia de las estatinas es considerable, y parece ser en gran medida
independiente de la dosis y el frmaco utilizado[11] . Por ejemplo, en un
ensayo grande de simvastatina 80 mg diarios la reduccin media del
colesterol LDL fue del 46%[12] .

cambios vari de 23% a 20%, este ltimo a pesar de 6 meses de

tratamiento. Asimismo, pobres o disminuir las respuestas durante
perodos de hasta 1 ao, han sido observados en una minora de
pacientes hypercholesterolaemic sobre simvastatina[13] y la
lovastatina[14] . El hecho de que esto ocurri tambin con pravastatina
sugiere que la disminucin de la LDL-reducir su eficacia en tales
individuos no es debido a un incremento del metabolismo de estos
medicamentos a travs de la induccin de la va del citocromo P450, sino
a un aumento compensatorio de la HMG CoA reductasa de magnitud
suficiente para contrarrestar su efecto inhibidor de la sntesis del
colesterol[13] . Queda por demostrarse si este fenmeno refleja la
variacin gentica en HMG CoA reductasa per se o en el elemento
regulador de esteroles-binding proteins (SREBPs), que regulan su
expresin. Variabilidad inter-individual en respuesta a las estatinas se
produce en un grado similar en pacientes con hipercolesterolemia familiar
heterocigota como en aquellos con hipercolesterolemia familiar no[15] ,
incluido un grupo de pacientes con hipercolesterolemia familiar todos
tienen la misma mutacin[16] ; esto sugiere que las diferencias en el
catabolismo de las LDL mediada por receptor, no son la explicacin.
Influencia de la interaccin entre la absorcin de colesterol y sinttico
pathways el colesterol de las lipoprotenas circulantes en plasma se
deriva tanto de la dieta y la sntesis endgena. La ingesta promedio de
200-600 mg al da en una dieta occidental y esta mezcla en el duodeno
con hasta el doble que la cantidad de colesterol en la bilis secretada.
Ambas fuentes de colesterol debe incorporarse en micelas mixtas, como
consecuencia de la accin de las enzimas pancreticas y las sales
biliares, antes de someterse a la absorcin en el yeyuno. Estudios
recientes sugieren que la absorcin por los enterocitos est mediada por
un mecanismo de transporte saturable

Esteroles y estanoles vegetales no slo compiten con el colesterol para

solubilizacin micelar pero probablemente tambin por esta va de
absorcin. En contraste con el colesterol, sin embargo, su absorcin es
impedido por dos o ms transportistas ATP-binding cassette. Se ha
propuesto que estas mediar la efflux selectivamente de esteroles
vegetales hacia el lumen intestinal[18] . Esta propuesta se basa en la
prdida de esta selectividad en phytosterolaemia, un raro trastorno
caracterizado por el aumento de la absorcin de esteroles vegetales y
aterosclerosis prematura, que recientemente ha demostrado ser debido a
mutaciones de ATP-binding cassette transportistas G5 o G8[19] . En la
etapa final de la absorcin de colesterol es incorporado a los
quilomicrones, que se convierten en partculas remanente despus de su
entrada en plasma y la exposicin a la lipasa lipoproteica. Estos
remanentes de quilomicrn son adoptadas posteriormente por los
receptores en el hgado y el colesterol que contienen leyes para regular la
actividad de los inhibidores HMG CoA reductasa, reduciendo as la tasa
de sntesis del colesterol endgeno[20] . A la inversa, la reduccin de la
afluencia de colesterol a travs de la va de absorcin resultados en up-
regulacin de la HMG CoA reductasa y el incremento de la sntesis. El
papel de los factores genticos en la determinacin de las diferencias
interindividuales en la respuesta a la ingesta de colesterol tanto en
animales como en el hombre ha sido examinado en otros lugares[21] .
Brevemente, la mayora de la gente alimenta la ingesta elevada de
colesterol en la dieta muestran un moderado aumento en el colesterol
plasmtico, mientras que una minora se muestra un marcado aumento o
cambio alguno. Replicar los estudios sugieren que estos patrones de
respuesta a la ingesta de colesterol son reproducibles, conduciendo a los
trminos hipo e hiper-respondedores. Otros estudios han demostrado que
la hiper-respondedores tenan bajas tasas basales de la sntesis del
colesterol antes de colocarlos en el colesterol alto, mientras que la dieta
hipo-respondedores presentaron mayores tasas basales de la sntesis del
colesterol. Adems, las personas cuyo colesterol plasmtico en su dieta
normal fue en la gama alta tienden a ser ms eficientes absorbedores de
colesterol en trminos porcentuales que aquellos cuyos niveles de
colesterol plasmtico fue en el bajo o normal de la gama. Por lo tanto, las
personas con altos niveles de colesterol srico, y aquellos que muestran
una respuesta exagerada a la ingesta de colesterol, tienden a Hyper-
absorben el colesterol diettico y tienen una baja tasa de sntesis del
colesterol, mientras que las personas que absorben menos tienen un
colesterol srico inferior a pesar de tener una mayor tasa de sntesis.
Papel de la apolipoprotena E4 la ms probable explicacin para los
hallazgos anteriores es que genticamente influidas por diferencias en la
eficiencia de la absorcin de colesterol determinan tanto la magnitud del
aumento en el colesterol plasmtico y el grado en el cual la tasa de
sntesis del colesterol es regulado hacia abajo cuando el contenido de
colesterol de la dieta es elevada. Probablemente el factor ms
frecuentemente estudiados en este contexto es la apolipoprotena E
(apoE)

La existencia de polimorfismo de la ApoE en los seres humanos est bien

documentado y tres alelos principales han sido descritos, E2, 3 y 4. El
Genotipo apoE normal, 3/3, es posedo por dos tercios de la poblacin,
mientras que aproximadamente el 20% tienen el genotipo E3/4. Una
pequea minora, probablemente menos del 5% tienen el genotipo E4/4,
excepto en Finlandia, donde hay un aumento de la prevalencia del alelo
e4. Sarkinnen et al. [22] examinaron el efecto de una dieta baja en grasas
con y sin la adicin de 300 mg de colesterol en los niveles sricos de
colesterol de los tres grupos de finlandeses, con apoE 3/3, 3/4 o 4/4 de
los genotipos. Los tres grupos mostraron una disminucin en los niveles
sricos de colesterol en la dieta baja en grasas, con la mayor cada en el
E4/4s y menos en la 3/3s, el 3/4s siendo intermediario. Con la adicin de
300 mg de colesterol diariamente a la dieta baja en grasas, el
subsiguiente aumento de los niveles sricos de colesterol en el E4/4s fue
mayor que en 3/4s y 3/3s. Esto sugiere que los individuos homocigotos
para E4 mostrar respuestas exageradas de la extraccin de colesterol y
grasas saturadas en la dieta, as como a la adicin de colesterol, en
comparacin con personas con otros fenotipos. Otro estudio finlands
ofreci una explicacin para este fenmeno en el que las personas con
un alelo e4, que a menudo son hypercholesterolaemic para empezar,
absorber el colesterol ms eficientemente y tienen menores ndices
sintticos que aquellos con un fenotipo normal[23] . Consecuencias
clnicas Cules son las implicaciones clnicas de estas influencias
genticas putativa? Uno de los muchos anlisis de subgrupo realiz
sobre los resultados del Scandinavian Simvastatin Estudio de
supervivencia (4S) implicaba la cohorte finlandesa que se dividieron en
cuartiles de acuerdo a sus colestanol:relacin de colesterol srico[24] .
Colestanol fue utilizado como un ndice de la absorcin de colesterol y
correlacionan muy estrechamente con el nivel srico de campesterol, otro
marcador de la absorcin del colesterol, como se muestra en la Fig. 1.
Aquellos en el cuartil inferior de la colestanol al ratio de colesterol fueron
considerados hypoabsorbers, aquellos en el cuartil superior como
hyperabsorbers. Como en estudios anteriores, una correlacin inversa
entre la absorcin de colesterol y sntesis es evidente, la sntesis que
indica la proporcin de lathosterol al colesterol. Los valores de colesterol
srico fueron similares en cada cuartil basal y se mantuvo as en aquellos
con placebo durante todo el juicio. Sin embargo, cuando el subgrupo
tratadas con simvastatina fue examinado, se comprob que la reduccin
de los niveles sricos de colesterol en la Q4, los amortiguadores de alta y
baja los sintetizadores, fue menos marcada que en Q1, que absorbi
menos y ms sintetizada. Los motivos posibles para este efecto
diferencial era que los sujetos en el cuarto cuartil mostraron una
disminucin menos marcada en su relacin lathosterol:colesterol cuando
la simvastatina que aquellas en el primer cuartil. Por lo tanto, las
personas cuya sntesis del colesterol era baja para iniciar con mostraron
una menor disminucin de sntesis cuando son tratados con simvastatina
a aquellas personas cuya tasa fue inicialmente alto utilizando cido
lathosterol mevalonic en lugar de como un ndice de la sntesis del
colesterol, Naoumova et al. [25] tambin encontraron que una mala
respuesta a las estatinas estuvo asociado con una baja tasa basal de la
sntesis del colesterol. La posibilidad de que este fenmeno se debe a la
herencia del alelo apoE4, presumiblemente a travs de un aumento en la
absorcin de colesterol, es apoyada por los datos de cuatro de los 11
estudios[26,29,31,36] mostrado en la Tabla 1. Sin embargo, a pesar de
una clara tendencia hacia una menor respuesta a las estatinas en
aquellos con un alelo e4 en la mayora de los otros estudios, las
diferencias no fueron estadsticamente significativas y datos adicionales
son necesarios para confirmar o refutar esta explicacin. Variabilidad
gentica en la expresin del ATP-binding cassette transportistas loci en el
intestino delgado proporciona una alternativa aunque explicacin
hipottica entre las diferencias individuales en la absorcin de colesterol.
En su anlisis de subgrupo de 4S, Miettinen et al. [37] tambin examin
la reduccin en el riesgo de eventos coronarios segn cuartiles del
colestanol: proporcin de colesterol. El riesgo relativo de enfermedad
coronaria se redujo en 38% a 25% en la simvastatina-temas tratados en
el primer, segundo y tercer cuartiles pero no se redujo en aquellos en el
cuarto cuartil.

Los enfoques teraputicos para mejorar la capacidad de respuesta de las

estatinas como se discuti anteriormente, las pruebas tanto de los
animales y el hombre sugiere fuertemente que la regulacin de la HMG
CoA reductasa derivadas del aumento de la absorcin intestinal de
colesterol est asociado con descensos por debajo del promedio de
colesterol LDL en la terapia de las estatinas. El hecho de que este
fenmeno ha sido observado bajo condiciones de ensayo controlado
sugiere que es genticamente determinado ms que un reflejo de una
alta ingesta de colesterol, aunque esto ltimo puede ser un factor
contribuyente en virtud de las condiciones de vida libre. El posible papel
del alelo apoE4 ya ha sido mencionado, pero hay muchos otros pasos en
la absorcin del colesterol en el que la variacin gentica puede influir en
la eficacia de absorcin[21] . Por ejemplo, mutaciones sitosterolaemia de
ATP-binding cassette transportistas como resultado un aumento de la
absorcin del colesterol, as como de esteroles vegetales[19] , con la
consiguiente baja regulacin de la HMG CoA reductasa y la falta de
respuesta a la simvastatina[38] . La probabilidad de que hyper-absorcin
es el defecto primario y que downregulation de HMG CoA reductasa es
un fenmeno secundario est apoyada por los datos de Miettinen et al.
[24,37], ya citado, el cual mostr que hyper-absorbentes en la cohorte
finlandesa de 4S tena menos marcadas disminuciones en el colesterol
LDL y la sntesis del colesterol que los sujetos con menores tasas de
absorcin de colesterol. Recientemente hemos realizado observaciones
similares en hypercholesterolaemic sujetos tratados con Atorvastatina 10
mg diarios, en los cuales la subsiguiente disminucin de LDL colesterol
fue inversamente proporcional a la pre-tratamiento campesterol:relacin
de colesterol en plasma, es decir, a la absorcin de colesterol.[39] .
Volviendo al tratamiento, se ha sabido por mucho tiempo que inhibidores
farmacolgicos de la absorcin de colesterol LDL colesterol inferior. Por
ejemplo, neomicina, un antibitico catinicos, precipita polyanionic
micelas mixtas dentro del lumen intestinal y por tanto, inhibe la absorcin
de colesterol. Bloqueo completo de la absorcin de colesterol por este
medio disminuye el colesterol LDL en ms del 30%, a pesar de un
aumento compensatorio de la sntesis del colesterol heptico, pero
excluye los efectos secundarios del uso a largo plazo de la neomicina
para este propsito. Un nuevo y aparentemente segura inhibidor de la
absorcin de colesterol, la ezetimiba, que acta sobre la mucosa, ms
que en la fase micelar de absorcin, se encuentra actualmente en
ensayos clnicos. Los datos preliminares muestran que una dosis de 10
mg al da reduce el colesterol LDL en aproximadamente el 20%[40] ,
como se muestra en la Fig. 2. No farmacolgicas de los inhibidores de la
absorcin del colesterol incluyen esteroles y estanoles vegetales,
revisado hace 2 aos[41] . Esteroles vegetales ocurren naturalmente en
los aceites vegetales, mientras que los estanoles vegetales se
encuentran en tall oil, un producto lateral de la fabricacin de papel a
partir de conferas

Los principales esteroles vegetales, el sitosterol y el campesterol, pueden

ser fcilmente convertidos a sus homlogos de estanol, sitostanol y
campestanol, mediante la hidrogenacin. Todos estos compuestos
compiten con el colesterol para incorporacin en micelas mixtas, pero la
escasa solubilidad de esteroles y estanoles libres dificulta a disolverlas en
grasas para untar en concentraciones suficientemente altas para ser
eficaz. Esto se puede resolver mediante esterifying con cidos grasos de
cadena larga, que aumentan su liposolubilidad y facilitar su incorporacin
en los alimentos. El ster bond posteriormente sufre la hidrlisis
enzimtica dentro del lumen intestinal, liberando libre esterol o estanol.
Numerosos estudios han demostrado que la ingesta de ster de estanol
vegetal en la regin de 2 g/da (expresado como libre de estanol) lograr
reducciones en el colesterol LDL de 10% a 15%. (comercializada como
Benecol) en diversas formas de alimentos incluyendo margarina, crema
de queso, yogurt y barras de cereales, steres de estanol han
demostrado ser un mtodo eficaz y seguro de la bajada de las LDL en
varias categoras de temas, incluidos los nios y los adultos con
hipercolesterolemia familiar, diabticos y mujeres post-menopusicas con
enfermedad coronaria. Disminuciones similares se producen en el
colesterol LDL con la margarina que contiene steres de esteroles
vegetales (Flora Proactiv); la capacidad LDLlowering comparable de
cantidades equivalentes de esteroles y estanoles vegetales refleja el
hecho de que ambos inducen disminuciones similares en la absorcin de
colesterol y aumentos compensatorios en la sntesis del colesterol. Una
posible ventaja de estanoles es que limitan el incremento en plasma de
esteroles vegetales observados durante el tratamiento con estatina[24] ,
como hemos confirmado recientemente combina la inhibicin de la
absorcin de colesterol y sinttico pathways, varios estudios han
demostrado la mejora de los efectos de la reduccin de la LDL de
estatinas cuando los inhibidores de la absorcin de colesterol se
administran concomitantemente. Como se muestra en la Tabla 2, cuatro
estudios utilizaron steres de estanoles vegetales [42-45] y el quinto,
ezetimibe[46] . Los efectos son aditivos, resultando incrementales en las
disminuciones en el colesterol LDL que oscilan entre el 10% y el 20% en
comparacin con la terapia de las estatinas solas. Un informe preliminar
basado en la cohorte finlandesa de 4S sugiere que el efecto aditivo de
estanol ester en LDL-descenso por la simvastatina fue ms marcado en
aquellos con niveles basales de los ms altos ndices de la absorcin de
colesterol, plasma-colestanol y campesterol, y el nivel ms bajo de
lathosterol, un ndice de la sntesis del colesterol, pero esto no se ha
confirmado an[47] . Sin embargo, los datos de la Tabla 2 muestran
claramente que la inhibicin de la absorcin de colesterol, ejerce un
efecto favorable a cualquier dosis de estatina, que en la mayora de los
casos es similar o mayor que el logrado por duplicar la dosis de este
ltimo, como tambin hemos confirmado recientemente[39] . De ah el
uso combinado de estatinas y steres de estanoles vegetales o ezetimibe
deberan ayudar a superar subptima disminuye el colesterol LDL, as
como habilitar las dosis ms bajas de estatinas para ser utilizado,
reduciendo la incidencia de efectos secundarios relacionados con la
dosis como miopata