ANTIMICROBIANOS:

UNA REVISIN SOBRE MECANISMOS

DE ACCIN Y DESARROLLO
DE RESISTENCIA

DRA. MA. DEL C. MORALES ARAYA*

RESUMEN SUMMARY

La introduccin en la medicina de la With the discovery al sulphanilamide

terapia antimicrobiana, data de 1930, cuan- in 1930. alllibiotic roxicity and (he emer-
do se descubri la sulfanilamida. ging oI bacterial resistan ce ha~'e been the big
gest clzallenges to overcome.
Desde entonces, la toxicidad de los di-
ferentes antimicrobianos y el surgimiento de Antibiolic aetions and their relation
cepas bacterianas multiresistentes, ha plan- to toxicity is reviewed.
teado un problema terapetico de importan-
cia creciente. Focus on the genetic basis of
antimicrobial resistance is made:
Se realiza una revisin bibliogrfica so
bre el mecanismo de accin de los antimicro- l. Cromosomic mutation.
bianos, su asociacin con la toxicidad de los 2. Adquisition of speczfic plasmids.
mismos; el problema de resistencia bacteria- 3. Viral incoorporation of bacterial
na y las bases genticas de esta, a saber: genoma (bacteriophage).
l. La mutacin cromosmica, en la que
el cambio sbito de un gene confiere
resistencia a la bacteria que lo porta.
2. La adquisicin de pl1ismidos especzfi-
cos, mecanismo principal de propaga-
cin intrahospitalaria de cepas bacte-
rianas multiresistentes, por la facilidad
con que son tramferidos de hacteria a
bacteria.
3. Incorporacin al genoma bacteriano de
genes de resistencia transportados por
virus, durante la infeccin de la bacte-
ria por este (hacterifagos).

INTRODUCClON Se realiza una revisin bibliogrfica sobre el mecanis-

Con el descubrimiento de la sulfanilamida, en el ao
de 1930, se abri el camino para la introduccin, en la me-
dicina, de la terapia antimicrobiana. Esto represent uno
de los pasos ms importantes en el tratamiento de las en-
fermedades infecc}osas; pero plante el problema de la to-
xicidad de los mismos, y del surgimiento de grmenes mul-
tiresistentes.
Hospital Nacional de Nit'los
mo de accin de los antimicrobianos, y las bases genticas
de resistencia bacteriana.
MECANISMOS DE ACCION y TOXICIDAD:
Los agentes antimicrobianos usados en el tratamiento
de infecciones causadas por grmenes patgenos, deben de
tener, como caracterstica ptima, efectos deletroespara
el microorganismo, y nula o poca toxicidad para los tejidos
del hombre. Esta "toxicidad selectiva" va a depender de la

79 Acta Mdica Costarricense Vol. 28: No. 2: 79 - 83

accin que tenga la droga, sobre estructuras del microbio,
que no estn presentes, o sean diferentes, de las encontradas
en el ser humano. Un ejemplo de esto es la capa de ppti-
doglicano encontrada en la pared celular de los microorga-
nismos Gram Positivos, y ausente en las clulas del hombre,
la cual, representa el punto de accin de las penicilinas. Es-
tas producen la muerte bacteriana y mnimos efectos adver-
sos para el individuo. Caso contrario ocurre con los anti-
microbianos que actan a nivel de membrana celular y de
mecanismos de sntesis de cidos nuclicos, donde las dife-
rencias tan sutiles que existen entre germen y hombre, pro-
veen una base de accin; pero con toxicidad menos selecti-
va.
ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE
PARED CELULAR
Entre estos tenemos las penicilinas naturales y sint-
ticas, las cefalosporinas, la cycloserina, bacitracina y la van
comicina.
La inhibicin de la sntesis del pptidoglicano es letal
para la bacteria, ya que normalmente, durante la sntesis-de
la pared celular, el proceso de adicin de componentes se
acompaa de digestin autoltica de la materia ya existente,
por lo que, en presencia de un inhibidor de la sntesis, la di-
gestin enzimtica contina, debilitndose la pared, con lo
que se permite que en presencia de un medio hipotnico
(con respecto al interior celular), los lquidos ingresen, hin-
chando la bacteria y produciendo la "lisis osmtica" de la
misma. De esta forma podemos entender el efecto casi nu-
lo de los antimicrobianos, ante un absceso, el cual represen-
ta un medio hipertnico (pus con respecto al citoplasma
bacteriano) que no se presta para la lisis osmtica mencio-
nada. De aqu la necesidad de drenar abscesos, simultnea-
mente al uso de un antibitico.
La sntesis de pared celular, puede ser inhibida en di-
ferentes niveles. (Cuadro 1)
INHIBIDO RES DE LA SINTESIS DE ACmOS
NUCLEICOS
Cuadro 1
NIVEL DE ACCION ANTIMICROBIAN
Citoplasma Cycloserina
Bacitracina
Secrecin del pptidoglican hacia el es
pacio periplasmtico. Vancomicina
Unin de subunidades del pptidoglican Penicilinas
en el espacio periplasmtico Cefalosporinas
nuclico (ADN, ARN). Las bacterias poseen las enzimas ne-
cesarias para producir cido flico a partir de acido pamino-
benzico (Paba); el hombre no. Las sulfas ejercen su accin
inhibiendo este paso metablico bacteriano.
Los pasos enzimticos que siguen, para la transforma-
cin del cido flico a metabolitos bsicos para la sntesis
de los cidos nuclicos, son similares en bacterias y hombre.
El trimethoprm acta inhibiendo la accin de una enzima:
la "dihidrofolato reductasa". Por ser este uno de los pasos
comunes en ambos, representara una accin tremendamen-
te txica para el hombre, de no ser por la afinidad "diez mil
veces mayor" (7) del trimethoprm, hacia la enzima bacte-
riana, lo que da el margen de toxicidad selectiva que permi-
te su uso terapetico.
La griseofulvina (anlogo de la base prica guanosi-
na), compite con esta durante la sntesis del ADN.
ANTlMICROBIANOS QUE ACTUAN A NIVEL DE
MEMBRANA CELULAR
La organizacin qumica de la membrana celular de
bacterias y humanos es muy parecida, por esta razn, los
antimicrobianos que ejercen sus efectos deletereos sobre los
microbios a este nivel, producen tambin efectos txicos
importantes en los tejidos del hombre, limitando su uso te-
raputico. (5)

Entre estos tenemos al cido nalidxico, la rifampici-

na, la griseo fulvina , las sulfas y el trimethoprm. (Esquema Esquema 1.
1). (5).
Ac. P-aminobenzico
El cido nalidxico produce bloqueo enzimtico a ni- SULFAS
vel de la "gyrasa" (necesaria para la sntesis del acido dexo-
Ac. Flico
sirribonuclico-ADN-). La rifampicina lo hace a nivel de la
"ARN polimerasa" (enzima que normalmente inicia la sn- Ac. Dihidroflico
tesis de cido ribonuclico mensajera) (ARNm). DIHIDROFOLATO REDUCT ASA TRIMETHOPRIM

Ac. Folnico
En la sntesis de bases que forman parte de los cidos Sntesis de bases GRISEOFULVINA
nuclicos, el cido flico representa la vitamina fundamen-
Sntesis de ADN-ARN RIFAMPICINA
tal. A partir de este, y a travs de una serie de pasos enzi- AC. NALIDIXICO
mticos, se producen los cidos dexosirribonuclico y ribo-
80
 Ejemplo de este grupo es la nistatina (usada slo en
forma tpica por lo ya mencionado), la anfotericina y las
polimixinas. Estas ltimas producen "aperturas" en la
membrana mediante las cuales se produce un intercambio
anormal de iones, con trastorno de la homeostasis celular y
muerte.
ANTlMICRBIANS QUE INTERFIEREN LA SINTESIS
PROTEICA
La sntesis de protenas requiere de mecanismos in-
tactos de interaccin entre ribosoma, cido ribonuclico
mensajero (ARNm), de transferencia (ARNt), y aminoci-
dos.
Los aminoglicsidos, la espectinomicina y la tetraci-
clina impiden la unin de la porcin 30S ribosomal con el
ARNm.
El c1oranfenicol, la eritromicina, la lincomicina y la
clindamicina impiden la formacin subsecuente de ppti-
dos, al unirse a la porcin 50S ribosomal.
RESISTENCIA A ANTIMICRBIANS
La emergencia y extension de cepas bacterianas resis-
tentes a los agentes teraputicos convecionalmente usados
para su erradicacin, es un problema de importancia cre-
ciente, dentro y fuera de nuestro pas. Se ha asociado con
el abuso de la terapia antimicrobiana mltiple.
Los resultados de Edson y colaboradores, demuestran
un aumento en la resistencia de los grmenes anaerobios a la
penicilina y a la clindamicina. (3). En la ltima dcada, la
aparicin de S. aureus resistentes a penicilina ha ido en au-
mento, representando el 65 % de las cepas aisladas en el
Hspital Nacional de Nios en la actualidad (11), Y el
87 % de las cepas aisladas en la Clnica Mayo en 1981
(15). Tambin va creciendo el reporte de infecciones por
cepas de estafilococo resistentes a meticilina, oxacilina, nar-
cilina y cefalosporinas (2), encontrndose en Costa Rica un
17 % de cepas aisladas en el Hospital Nacional de Nios,
resistentes a meticilina. (6). Se describe un 10 % de
Staphilococcus epidermidis mu1tiresistentes (14), y 55 %
resistentes a Penicilina G. (11).
Aunque poco frecuente, la emergencia de neucomo-
cocos resistentes a los antibiticos B-lactmicos, aminogli
csidos, eritromicina, clindamicina y trimethoprm-sulfa-
mitoxasol, ya ha sido descrito en varias partes del mundo,
no as en Costa Rica (8 -12 - 11).
En los Estados Unidos de Amrica, se reporta de un
6 a 38 % de Haemophilus influenzae resistentes aampici-
lina, dependiendo del centro hospitalario. En el Hospital
Nacional de Nios se describe un 150/0. (l)..
Se ha empezado tambin a reportar en Costa Rica la
existencia de cepas de Pseudomonas sp. resistentes a genta-
81
micina y carbeniciJina, lo mismo que de Klebsiell sp. multi-
resistentes. (1).
El surgimiento de bacterias resistentes a cefalospori-
nas de amplio espectro (tercera generacin), durante la mo-
no terapia con las mismas, ya ha sido mencionado. (15)
BASES GENETlCAS DE RESISTENCIA BACTERIANA
La adquisicin bacteriana da resistencia a uno o ms
agentes antimicrobianos, puede tener su base a nivel cromo-
smico (mutacin, "transposons"); puede deberse a la ad-
quisicin de plsmidos especficos, o a la transduccin de
partculas virales con el gene respectivo, conocidas como
bacterifagos.
1. Mutacin cromosmica
El cambIO sbito de un gen determinado, puede con
ferir a la bacteria que lo porta la capacidad de resistencia a
un antimicrobiano al cual previamente era sensible. Los ge-
nes son bastante estables, por lo tanto las mutaciones son
poco frecuentes. Adems, estas no son transferidas entre
especies bacterianas diferentes, lo que las hace poco impor-
tantes como mecanismo de propagacin intrahospitalaria
de cepas multiresistentes. (15).
Es el principal mecanismo de resistencia a meticilina,
rifampicina, cido nalidxico e isoniazida.
2. Adquisicin de plsmidos especficos
Los plsmidos son material gentico extracomosmi-
co, con factores de resistencia, potencialmente transferibles
entre bacterias de gneros diferentes o similares. Pueden
llevar la informacin que confiere la resistencia para uno,
seis o ms antibiticos diferentes. Esto se logra mediante
el mecanismo conocido como conjugacin, durante el cual,
el cido dexosiribonuclico bacteriano (ADN), es transferi-
do de procariote a procariote.
Los genes de resistencia, pueden localizarse en porcio-
nes especficas del ADN, con posibilidad de ser movilizadas
de un plsmido a otro, de un plsmido a un cromosoma, de
un cromosoma a otro, o de estos a una partcula viral que se
encuentre infectando a la bacteria (bacterifago). Estas
porciones de genes "movibles" o fcilmente transferibles,
se conocen como "transposons". (Figura 1).
Su descubrimiento permiti entender la extensin r-
pida de marcadores de resistencia entre las bacterias, y ayu-
d a explicar el hallazgo de genes similares entre gneros
bacterianos diferentes, como es el caso de los genes de
resistencia a la penicilina, encontrados en algunas cepas
de N. gonorrhoeae, H. lnfluenzae y H. ducreyi, previamen-
te descritos en microorganismos de las Enterobacterias.
(9 - 10).
 FIGURA l.
Intercambio de genes de resistencia: A. De bacterifago a cromosoma, de cromosoma a plasmido, de plasmido a plasmi
do. B. Conjugacin.
Original (9)
La transferencia de "transposons" (porciones del
ADN cromosmico o extracromosmico), y de plsmidos
(ADN extracomosmico), se ha descrito entre especies de
Streptococcus sp., Lactobacillus sp., S. aureus., Bacillus
sp., Legionella pneumophila, Mycobacterium y Treponema
pallidum. (9).
La transferencia de "transposons", de cromosoma a
cromosoma, sin que medie conjugacin ni transduccin,
ha sido descrito en Neumococos, algunas especies de Bacte-
roides, Clostridia y Haemophilus. (9).
El mecanismo de resistencia a cloranfenicol por pro-
duccin de acetiltransferasa, mediada por plsmidos, ha si-
do detectada en cepas de Enterobacterias, H. influenzae,
H. parainfluenzae, S. aureus y S. epidermidis. (11).
3. Transduccin. (bacterifagos)
Los fagos son partculas virales que actan como vec-
tores de genes, que contienen informacin para la adquisi-
cin de resistencia a antimicrobianos y produccin de toxi-
nas, entre las bacterias.
Durante la replicacin del ADN viral (en el interior
bacteriano), genes de esta, portadores de resistencia, son in-
corporados al genoma viral, establecindose la posibilidad
de ser transferidos a otra bacteria, durante la invasin de es-
ta, por parte de ese mismo virus.
82
MECANISMOS BIOQUlMICOS DE RESISTENCIA
La informacin gentica sobre resistencia a antimicro
bianos, puede expresarse como:
l. Alteracin de un punto especfico del soma bacteria
no, donde el antibitico normalmente se une, para
iniciar su efecto bacterioesttico o bacteriol"tico.
2. Interferencia con el transporte del antimicrobiano ha
cia el interior de la bacteria: Disminucin de la cap
tacin, aumento en los requerimientos energticos pa-
ra el transporte, modificacin enzimtica del antibi'
tico en el espacio periplasmtico.
3. Detoxificacin o inactivacin del antimicrobiano.
4. Produccin de enzimas que permiten a la bacteria lle
var a cabo un paso metablico inhibido.
CONCLUSION
En cuanto sea posible, se debe utilizar un solo antimi-
crobiano, durante el tratamiento de un proceso infeccioso.
El uso de terapia mltiple se ha asociado con el aumento en
la colonizacin e infeccin por parte de microorganismos
resistentes, y su indicacin debe hacerse slo cuando el be
neficio del paciente sobrepasa este riesgo.
Se impone la necesidad del uso racional de antimicro-
bianos, y de la observancia peridica, por parte del galeno,
de las recomendaciones que se derivan de los estudios de
prevalencia de infecciones por grmenes resistentes, en co-
munidades y centros hospitalarios.

BIBLIOGRAFIA

1.- Brenes, c., Lizano, C.: Porcentaje de sensibilidad de las ce-

pas aisladas (Mtodo de dilucin en plato). Estadstica bac-
teriolgica. Laboratorio Hospital Nacional de Nios. 1983.

2.- Currcnt Trends: Methicillun-resistant StaphyloCQccus aureus-

United States. Morbid Mortal Weekly Rep 1981. 30: 557-
559.

3.- Edson, R.; Rosenblatt, J.; Lee, D.; Mc Vey, E.: Recent
experience with antimicrobial susceptibility of anaerobic
bacteria. Mayo CJin Proc 1982. 57: 737-741

4.- Faingczicht, J.: Conceptos bsicos en Meningitis Purulenta.

Rev. Med. Hosp. Na\. Nios (Costa Rica) 1984.19.180-183.

5.- Frohlich, E.: Rypins Medical Licensure Examination,

Lippincott, U.S.A., 1981. pp 592-600.

6.- Guevara, J.; Lizano, c.: Porcentaje de sensibilidad de las ce-

pas aisladas. Estadstica Bacteriolgica. Divisin de Micro-
biologa-Laboratorio Hospital Nacional de Nios. Jul-Dic.
1982.

7.- Harper, H.A.: Manual de Qumica Fisiolgica, Mxico, Edi-

torial El Manual Moderno, 1978. pp. 72,188.

8.- Jacobs M.R.; Koomhof H.G.; Robensbrowne R.M.;

Emergence of multiple resistant pneumococcus. N Engl J
Med. 1978. 299: 745-749.

9.- Levy S.B.: Microbial resistance to antibiotics: an evolving

and persistent problem. Lancet 1982. 2:83-88.

10 - Melca n 1. W.; Bowden G.. Albritton W.: TEM-type

B-Iaetamase production in Haemophilus ducreyi. Antimicrob
Ag Chemother 1980.17: 879-900.

11.- Odio, C: Antibiticos en Pediatra. Rev. Med. Hosp. Na\. Ni-

os (Costa Rica) 1984.19: 197-223.

12.- Radetsky M.S. el al.: Multiplc resistant neumococcus causing

meningitis: lts epidcmiology within a day>care center.Lancet
1981. 2: 771.

13.- Thomsberry, c., McDougal L. K.: Ampicilin- resistant

Haemophilus inlluenzae. l. lncidence, mechanism and
detection. Postgrad. Mcd. 1982.71: 133-145.

14.- Wade J.; Schimpff, S; Newman K.; Wrenik, P.:

Staphylococcus epidcrmidis: an incrcasing cause of infection
in paticnts with granulocitopenia. Ann Intem Med 1982.
97: 503-508.

[5.- Washington LL J.A.: Editorial. Mayo Clin Proe 1982.57:

781-783.

83