Resistencia Aos Fármacos

Resistncia aos frmacos de primeira escolha
utilizados no tratamento da tuberculose

pulmonar por Mycobacterium tuberculosis
Darliana Pereira dos Santos

Farmacutica graduada pelo Centro Universitrio Augusto Motta, Centro de
Cincias da Sade, Farmcia, darliana_rj@oi.com.br
Diana Vasconcellos de Souza

Farmacutica graduada pelo Centro Universitrio Augusto Motta, Centro de
Cincias da Sade, Farmcia, dianasouzafarma@gmail.com
Silvana Rodrigues
Discente de graduao pelo Centro Universitrio Augusto Motta, Centro de
Cincias da Sade, Farmcia, Silvana_rodrigues07@yahoo.com.br
Ktia Eliane Santos Avelar

Docente do curso de Mestrado Profissional Interdisciplinar em
Desenvolvimento Local e curso de graduao em Farmcia Centro
Universitrio Augusto Motta, Ktia.avelar@gmail.com
Resumo: A tuberculose uma doena infectocontagiosa de evoluo crnica,

causada por bacilos pertencentes ao gnero Mycobacterium tuberculosis,
que so bactrias aerbias e acometem, principalmente, os pulmes. Esses
microrganismos tm como principal porta de entrada no organismo as vias
areas, e ao chegarem aos alvolos pulmonares so fagocitados por macrfagos,
o que desencadeia um processo inflamatrio, pois se multiplicam no interior dos
macrfagos e determinam a evoluo da doena. Apesar de a tuberculose ser
uma doena passvel de cura, na maioria dos casos, na prtica, esse processo
no acontece devido a numerosas impropriedades teraputicas que podem
ocorrer. Outro fator importante para o insucesso teraputico o abandono
do tratamento por parte do paciente, o que constitui um fator determinante
para a seleo de cepas resistentes aos antimicrobianos. Diante desse cenrio,
o presente estudo teve como foco discutir a resistncia apresentada pelo
Mycobacterium tuberculosis frente aos frmacos de primeira escolha para o
tratamento da tuberculose pulmonar.
Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis, tuberculose pulmonar, resistncia

a antimicrobianos.
Profile of Patients Undergoing Percutaneous Coronary
Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

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Resistncia aos frmacos de primeira escolha utilizados no tratamento da tuberculose pulmonar por
Mycobacterium tuberculosis
Darliana Pereira dos Santos - Diana Vasconcellos de Souza - Silvana Rodrigues - Ktia Eliane Santos
Avelar
Intervention in the Hemodynamics Service of

University Hospital South Fluminense, Vassouras - RJ
Abstract: Tuberculosis is an infectious disease of chronic evolution, caused by

bacilli of the genus Mycobacterium tuberculosis, which are aerobic bacteria,
affecting mainly the lungs. These microorganisms have the main entrance in
the body airway. When you reach the pulmonary alveoli are phagocytosed by
macrophages, triggering an inflammatory process. Multiply inside macrophages
determine the progression of the disease. Although tuberculosis should be
susceptible to cure a disease, in most cases, in practice this process does not
happen, due to numerous therapeutic inaccuracies which may occur. Another
important factor for therapeutic failure is noncompliance with treatment by
the patient which is a determining factor for selection of strains resistant to
antibiotics. Against this backdrop, this study focused on discussing the main
resistance of the Mycobacterium tuberculosis of first choice drugs for treatment
of pulmonary tuberculosis.
Keywords: Mycobacterium tuberculosis, pulmonary tuberculosis, antimicrobial

resistance.
Introduo
A tuberculose uma doena infectocontagiosa, cuja transmisso se d atravs das vias
reas. Tem evoluo crnica e causada no homem por espcies do gnero Mycobacterium
dentre as quais se destaca o M. tuberculosis (Cunha et al 2007).
Apesar de a tuberculose ser uma doena antiga ainda existem poucos frmacos efetivos para
o seu tratamento. Como consequncia da falta de investimento no combate a essa doena,
seu tratamento apresenta problemas como efeitos indesejveis, tratamento prolongado e
surgimento de microrganismos resistentes, o que representa um grave problema de sade
pblica mundial (Kaiser et al 2007).
Um dos problemas mais importantes no tratamento da tuberculose consiste na resistncia
bacteriana. A principal razo para o desencadeamento da resistncia aos frmacos
utilizados no tratamento desta doena consiste no abandono do tratamento por parte do
paciente [Medeiros e Andrade 2008].
O surgimento de cepas resistentes preocupante, uma vez que pode tornar a doena sem
tratamento. Por essa razo imprescindvel o conhecimento das diferentes estratgias
desenvolvidas pelo Mycobacterium tuberculosis para se tornarem resistentes s drogas
utilizadas, alm do desenvolvimento de tcnicas diagnsticas que possam detectar essas
resistncias [Cunha e Frota 2005], com vistas a um melhor controle da doena.
A tuberculose transmitida de pessoa a pessoa, principalmente por meio do ar. A fala,

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Avelar
o espirro, a tosse de um doente de tuberculose pulmonar bacilfera lana no ar gotculas

de tamanhos variados que contm o bacilo no seu interior. As gotculas mais pesadas
depositam-se rapidamente no solo, entretanto, as mais leves podem permanecer em
suspenso por diversas horas. Os bacilos que se depositam nas roupas, lenis, copos
e outros objetos dificilmente se dispersaro em aerossis e, por isso, no desempenham
papel importante na transmisso da doena [Ministrio da Sade 2005].
A estratgia de controle da tuberculose tem sido elaborada por programas governamentais
(Rossetti et al 2002). O controle da tuberculose reside no diagnstico precoce e tratamento
efetivo, alm da vacinao e quimioprofilaxia [Medeiros e Andrade 2008].
Apesar da disponibilidade de tratamento altamente eficaz h dcadas, a tuberculose
continua a ser um importante problema de sade global. Desde 1993, a Organizao
Mundial de Sade (OMS) declarou a tuberculose uma emergncia de sade pblica
mundial [Organizao Mundial de Sade 2011].
No Brasil, de acordo com dados do Ministrio da Sade, nove em cada 100 pacientes que
iniciam o tratamento no o levam at o fim. O mximo tolervel, segundo a Organizao
Mundial da Sade (OMS), quase a metade disso: cinco em cada 100. Embora a
taxa de incidncia da tuberculose venha caindo no pas nas ltimas dcadas, atualmente
de 37,7 casos para 100 mil habitantes, e ainda morrem a cada ano cerca de 4.800
brasileiros em funo da doena, na maior parte das vezes porque o paciente no concluiu
o tratamento [Ministrio da Sade 2012].
Tratamento
O tratamento dos pacientes bacilferos prioritrio no controle da tuberculose, uma vez
que permite controlar as fontes de infeco. A associao medicamentosa adequada, as
doses corretas e o uso, por tempo suficiente, com superviso da tomada dos medicamentos,
so os meios utilizados para evitar a persistncia bacteriana e o desenvolvimento de
resistncia s drogas, assegurando a cura do paciente [Ministrio da Sade 2005].
Foram necessrios 15 anos aps a importante descoberta de Fleming para que Selman
Waksman descobrisse, em 1944, a estreptomicina (SM), produzida tambm por uma
bactria, Streptomyces griseus, que foi o primeiro antibitico capaz de atuar de maneira
eficaz no combate tuberculose [Souza e Vasconcelos 2005]. Desta forma, a estreptomicina
foi administrada, com resultados notveis, em um paciente com tuberculose pulmonar
progressiva que no respondiam aos meios curativos disponveis na poca (Cunha et al
2007).
Aps a descoberta da (SM), novos frmacos foram utilizados com sucesso, com destaque
para a isoniazida (INH), em 1952; a rifampicina (RMP), em 1965; o etambutol (EMB),
sintetizado em 1968 e a pirazinamida (PZA) sintetizada em 1936, porm s utilizada em
1970 [Souza e Vasconcelos 2005].
As drogas antituberculose so classificadas como de primeira e de segunda linhas, de
acordo com a eficcia, a atividade e o risco de produzir reaes adversas. Em geral, as
drogas de segunda linha so mais txicas e, em alguns casos, menos eficazes que as de

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Avelar
primeira [Snyder e Finch 1994].

Os frmacos comumente chamados de primeira escolha so a primeira opo no
tratamento, podem ser empregados com sucesso na maioria dos pacientes e incluem INH,
RMP, PZA e EMB. Os frmacos de segunda escolha so normalmente utilizados em caso
de falncia aos frmacos de primeira escolha, administram-se a SM e a etionamida, ou
devido resistncia do bacilo, com emprego de diferentes tipos de canamicina isoladas
de Streptomyces kanamyceticus, cicloserina, cido p-aminosaliclico (PAS), amicacina,
etionamida, tioacetazona, clorofazimina e terizidona [Souza e Vasconcelos 2005].
Classicamente, o tratamento da tuberculose compreende duas fases: a de ataque e a de
manuteno. O primeiro e imediato objetivo a ser atingido pela farmacoterapia ganhar
o controle da infeco. Este alcanado com a morte da grande populao existente nas
cavidades sem permitir a sobrevida de mutantes drogas-resistentes [Medeiros e Andrade
2008]. Na fase de ataque, (a inicial do tratamento), para prevenir a falncia do tratamento
devido resistncia adquirida, associam-se drogas de alto poder bactericida. Consegue-
se, desse modo, reduzir rpida e drasticamente a populao bacilar e a proporo de
mutantes resistentes, alm de assegurar a eliminao de germes com resistncia primria.
A fase de manuteno (prolongamento da terapia) tem como objetivo a eliminao dos
germes persistentes e a preveno de recadas e recidivas [Ministrio da Sade 2002].
No Brasil, os esquemas de tratamento da tuberculose so padronizados desde 1979
pelo Ministrio da Sade. Na ltima norma tcnica, publicada em outubro de 2009, o
tratamento indicado para todos os casos novos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar,
assim como para todos os casos de recidiva e de retorno aps abandono, a utilizao de
quatro drogas em um nico comprimido com dose fixa combinada: rifampicina, isoniazida,
pirazinamida e etambutol por dois meses e, numa segunda fase, isoniazida e rifampicina
por mais quatro meses (esquema 2RHZE/4RH) (Arbex et al 2010).
Mecanismo de ao dos compostos utilizados no tratamento da tuberculose

Isoniazida
A atividade antimicobacteriana da isoniazida foi descoberta em 1952 e ainda hoje a INH
considerada como frmaco-base da quimioterapia antituberculose, tanto para infeces
ativas quanto para aquelas latentes. Isso devido excelente atividade, ao baixo custo e
relativamente baixa toxicidade deste frmaco [Andrade 2008].
O mecanismo de ao da isoniazida envolve a inibio de cidos miclicos, componentes
essenciais da parede celular do bacilo (Cunha et al 2007). A isoniazida um pr-frmaco,
ativado pela enzima catalase-peroxidase (KatG) micobacteriana que converte a isoniazida
em um metablito ativo [Petri 2010], produzindo radicais reativos de oxignio (superxido,
perxido de hidrognio e peroxinitrato) e radicais orgnicos que inibem a formao de
cido miclico da parede celular, causando danos ao DNA (cido desoxirribonuclico)
e subsequente morte do bacilo (Andrade et al 2008). A isoniazida ativada pela catalase-
peroxidase, liga-se ao produto do gene inhA, a enoil-ACP redutase do cido graxo sintase
II, que converte os cidos graxos insaturados em cidos graxos saturados na via de
biossntese do cido miclico [Petri 2010].
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Avelar
A isoniazida solvel em gua [Snyder e Finch 1994], prontamente absorvida pelo trato
gastrintestinal e amplamente distribuda por todos os tecidos e lquidos corporais,
incluindo o lquido cefalorraquidiano (LCR) (Rang et al 2007). Penetra fcil no material
caseoso e as concentraes plasmticas mximas so alcanadas dentro de 1 a 2 horas
aps a ingesto oral de doses habituais [Petri 2010].
A metabolizao heptica, por acetilao pela N-acetiltransferase, que produz
acetilisoniazida e cido isonicotnico (Arbex et al 2010). A isoniazida eliminada na
urina parcialmente como um frmaco inalterado e parcialmente na forma acetilada ou
inativa de outra maneira (Rang et al 2007).
Rifampicina
A rifampicina (RMP) o frmaco de escolha para o tratamento da tuberculose. um
frmaco bactericida que atua tanto no bacilo em crescimento e metabolicamente ativo
quanto na fase estacionria, com metabolismo reduzido (Arbex et al 2010). um frmaco
bactericida para micobactrias, capaz de atuar tanto intra como extracelularmente e eficaz
tambm para microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos (Harvey et al 1998).
A rifampicina inibe a transcrio gnica da micobactria por bloqueio da RNA polimerase
DNA dependente, atravs da formao de um complexo frmaco-enzimtico estvel,
levando supresso da iniciao da formao da cadeia (mas no de seu alongamento), o
que impede a sntese de RNA mensageiro (RNAm) e de protena pelo bacilo, produzindo
morte celular. Mais especificamente a subunidade dessa enzima complexa constitui o
local de ao da rifampicina [Petri 2010]; (Arbex et al 2010).
A rifampicina bem absorvida pelo trato gastrintestinal e alcana nveis sanguneos
mximos em 2 a 4 horas aps a ingesto. Penetra bem nos tecidos e alcana nveis
teraputicos nos pulmes, nas secrees brnquicas, no liquor, no lquido pleural, no
fgado, na bile, na urina, nas cavernas tuberculosas e nos macrfagos. A rifampicina
desacetilada no fgado [Snyder e Finch 1994]. Aproximadamente 85% do medicamento
metabolizado no fgado atravs de enzimas microssomais integrantes do sistema citocromo
P450. A excreo se faz por via biliar (60-65%). Parte da rifampicina excretada, no
metabolizada e reabsorvida no intestino, aumentando progressivamente o nvel srico do
frmaco. Uma menor parte do frmaco excretada na urina (Arbex et al 2010).
Pirazinamida
A pirazinamida o anlogo piraznico sinttico da nicotinamida [Petri 2010]. um
derivado do cido nicotnico, com estrutura molecular similar a da isoniazida, mas sem
resistncia cruzada com a mesma. A droga foi sintetizada em 1936 e utilizada como
tuberculosttico desde 1952 (Arbex et al 2010). A pirazinamida (PZA) inativa em
pH neutro, porm tuberculosttica em pH cido. Ela efetiva contra microrganismos
intracelulares nos macrfagos porque, aps a fagocitose, os microrganismos ficam
contidos nos fagolisossomos, onde o pH baixo (Rang et al 2007). A pirazinamida deve
ser hidrolisada enzimaticamente para originar o cido pirazinico, que a forma ativa da

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Avelar
droga (Harvey et al 1998).

bactericida e tem uma potente ao esterilizante, principalmente em meio cido no interior
dos macrfagos e em reas de inflamao aguda. Na leso pulmonar por tuberculose, os
bacilos fagocitados pelos macrfagos apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
cido do interior dos fagolisossomos. O crescimento tambm se encontra inibido nas zonas
inflamatrias da parede cavitria pelo pH cido. Esses bacilos, denominados persistentes
e em fase de multiplicao espordica, so os responsveis pela recada bacteriolgica da
tuberculose. A pirazinamida o medicamento mais eficaz para eliminar essa populao.
Essa atividade da pirazinamida, denominada esterilizante, permitiu a reduo do esquema
de tratamento para seis meses (Arbex et al 2010).
O alvo da pirazinamida parece ser o gene do cido graxo sintase I das micobactrias,
envolvido na biossntese do cido miclico [Petri 2010]. Seu mecanismo de ao ainda
pouco conhecido. Supe-se que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva,
seja convertida em cido pirazinico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas
concentraes no citoplasma bacteriano em virtude de um ineficiente sistema de efluxo. O
acmulo de cido pirazinico diminui o pH intracelular a nveis que causam a inativao
de enzimas, como o cido graxo sintase I, fundamental para a sntese dos cidos graxos e,
em consequncia, prejudicando a biossntese do cido miclico (Arbex et al 2010).
A pirazinamida bem absorvida pelo trato gastrintestinal e distribui-se amplamente por
todo o organismo. Atinge concentrao mxima plasmtica em 2 horas. A meia-vida
plasmtica de 9 a 10 horas [Petri 2010]. A metabolizao heptica e 70% da droga
excretada pela urina (3% de forma no metabolizada), principalmente por filtrao
glomerular (Arbex et al 2010). A pirazinamida hidrolisada a cido pirazinico e,
subsequentemente, hidroxilada a 5-hidroxipirazinico, o principal produto de excreo
[Petri 2010].
Etambutol
O etambutol um composto hidrossolvel termoestvel [Petri 2010]. Foi sintetizado em
1961 e utilizado no tratamento da tuberculose desde 1966. Atua sobre os bacilos intra
e extracelulares, normalmente os de multiplicao rpida. Sua ao bacteriosttica nas
doses usuais (Arbex et al 2010). A importncia de seu emprego reside em sua capacidade
de suprimir o crescimento da maioria dos bacilos resistentes isoniazida e estreptomicina
(Cunha et al 2007).
O etambutol (EMB) interfere na biossntese de arabinogalactano, principal polissacardeo
da parede celular da micobactria. Atua inibindo a enzima arabinosil transferase codificada
pelo gene embB, que media a polimerizao de arabinose para arabinogalactano (Arbex
et al 2010).
Cerca de 75 a 80% de uma dose oral de etambutol so absorvidos pelo trato gastrintestinal,
atingindo o pico srico em 2 a 4 horas. O frmaco apresenta meia vida de 3 a 4 horas
[Petri 2010]. Uma parte da droga (20-30%) se une s protenas plasmticas. Tem ampla
distribuio corporal, exceto no lquido cefalorraquidiano (LCR) com a meninge ntegra.

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Avelar
A metabolizao heptica (Arbex et al 2010). Em 24 horas, 75% de uma dose oral

so excretados de modo inalterado na urina; at 15% so excretados na forma de dois
metablitos: um aldedo e um derivado do cido dicarboxlico. O frmaco excretado por
secreo tubular, alm da filtrao glomerular [Petri 2010].
Estreptomicina
A estreptomicina, isolada em 1944, foi o primeiro frmaco eficaz empregado no
tratamento da tuberculose. Tem atividade bactericida contra micobactrias extracelulares
(Cunha et al 2007). A destruio bacteriana depende da concentrao: quanto maior a
concentrao maior a taxa de destruio das bactrias. Caracteriza tambm por um efeito
ps-antibitico, isto , persistncia de uma atividade bactericida residual aps a queda da
concentrao srica abaixo da concentrao inibitria mnima (CIM), sendo a durao
desse efeito dependente tambm da concentrao do frmaco [Henry 2010].
A estreptomicina (SM) inibe a sntese protica ao ligar-se de maneira irreversvel
subunidade 30S do ribossomo bacteriano, interferindo na integridade da membrana
celular (Arbex et al 2010).
A via de administrao parenteral. Por administrao intramuscular a absoro
completa, atingindo o pico srico mximo em 30 a 90 minutos. A ligao s protenas
plasmticas baixa (aproximadamente 10%). Em um perodo de 24 horas, 80 a 98% do
frmaco excretado por via renal, atravs de filtrao glomerular, como droga inalterada.
A meia-vida da estreptomicina de 2 a 3 horas (Arbex et al 2010).
Mecanismos de resistncia aos frmacos de primeira escolha utilizados no tratamento

da tuberculose pulmonar
As micobactrias utilizam uma srie de estratgias para desenvolver resistncia a
drogas. As principais so: diminuio da permeabilidade e aumento do efluxo da droga,
degradao ou inativao das drogas atravs de enzimas e modificaes no alvo da
droga. Essas modificaes podem ser adquiridas atravs de plasmdios ou em mutaes
cromossmicas. Todavia a resistncia adquirida pelo M. tuberculosis devido a mutaes
cromossmicas, sendo a resistncia a mltiplas drogas refletida pelo acmulo de vrias
mutaes em vrios genes independentes [Medeiros e Andrade 2008].
Os tipos de resistncia do M. tuberculosis podem ser resumidos em: natural (decorrente
de mutao espontnea, independentemente de exposio prvia a frmacos); inicial
(observada no momento em que o paciente se apresenta para tratamento, com resistncia
a um ou mais frmacos. Inclui os pacientes com resistncia primria ou adquirida, sobre
os quais no se conhecem informaes de tratamentos anteriores); primria (observada
em pacientes sabidamente no tratados antes, infectados por uma fonte doente com forma
resistente); adquirida ou secundria (resultante de uso prvio de medicao de forma
inadequada) (Dalcomo et al 2007). As micobactrias desenvolvem resistncia a mltiplas
drogas pelo acmulo de mutaes individuais em vrios genes, cada um dos quais
responsvel pela resistncia a um antibitico em particular. Na tabela 1 podemos observar

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Avelar
as alteraes genticas associadas ao desenvolvimento de resistncia aos antimicrobianos

de primeira linha (Arriz et al 2005).
Tabela 1: Drogas de primeira linha e mecanismos moleculares de resistncia ao M. tuberculosis
Modificado de (Arriz et al 2005).
Resistncia Isoniazida
A isoniazida (INH) uma pr-droga que, quando capturada pelo bacilo, ativada pela
catalase-peroxidase, de modo que a ausncia de atividade da catalase, devido a mutaes
no gene katG que codifica esta enzima, um dos mecanismos de resistncia isoniazida
(Arriz et al 2005).
A resistncia a INH pode ser predita como resultado de mutaes que diminuem o nvel
de expresso do gene e reduz a atividade da peroxidase ou a peroxidao do produto. Em
algumas cepas altamente resistente INH ocorre deleo do gene katG do cromossomo,
todavia, a maioria das cepas mostra uma mutao pontual no gene que altera a atividade
da protena KatG. A mutao pode estar localizada na regio N-terminal ou C-terminal
da protena. A enzima catalase para tornar-se ativada necessita ligar-se ao um cofator
metlico, que geralmente o zinco ou o ferro. Portanto, mutaes que alterem a regio
N-terminal, contribuem para que a ligao estabelecida seja ineficaz e com isso a atividade
da enzima fica prejudicada, alterando a sensibilidade isoniazida. As mais frequentes
substituies so encontradas nos cdons 315 (Ser-Thr) e 463 (Arg-Leu) [Cunha e Frota
2005]. Estas mutaes so responsveis por aproximadamente 50% dos casos de INH
resistentes em amostras clnicas (Arriz et al 2005).
A InhA uma protena transportadora de grupos enoil-ACP redutase (ACP- protena acil
carregadora) que importante na sntese dos cidos miclicos. Uma expresso exagerada

20
Avelar
do gene inhA, assim como uma mutao em regies promotoras no gene inhA, gera cepas
com resistncias isoniazida [Cunha e Frota 2005].
Existem muitos pontos inexplicados em relao ao da INH no M. tuberculosis,
entretanto, existem cepas resistentes onde tais desses genes no esto envolvidos. Contudo,
cerca de 80% da resistncia a INH encontrados em isolados clnicos so atribudos ao
gene katG [Cunha e Frota 2005].
Resistncia Rifampicina
A resistncia microbiana rifampicina deve-se a uma alterao no alvo desse frmaco, a
RNA-polimerase DNA dependente e, na maioria dos casos, a resistncia produzida por
mutaes entre os cdons 507 e 533 do gene rpoB da polimerase. As mutaes reduzem
a ligao do frmaco polimerase [Petri 2010].
Cerca de 95% das mutaes ocorrem nos cdons 516, 526 e 531, o que possibilitou o
desenvolvimento de teste diagnsticos para detectar a resistncia rifampicina [Cunha e
Frota 2005].
A resistncia rifampicina pouco comum, porm tem aumentado ultimamente, alertando
para o desenvolvimento de linhagens MDR (multidroga resistente). Dificilmente a
resistncia rifampicina ocorre isolada. Na maioria dos casos, est associada a outros
frmacos, principalmente isoniazida. Nesse contexto a resistncia rifampicina pode
ser assumida como um marcador para a TB MDR (tuberculose multidroga resistente)
(Rossetti et al 2002).
Resistncia pirazinamida
O mecanismo de resistncia pirazinamida (PZA) proposto at o momento a deficincia
da pirazidamidase (Pzase), com consequente perda da capacidade de ativar o antibitico
(Arriz et al 2005).
A diminuio da atividade da atividade da enzima pirazinamidase (Pzase), codificada pelo
gene pncA, est relacionada com a resistncia a (PZA). No M.bovis que naturalmente
resistente a PZA, existe mutao no cdon C169G do gene pncA, que torna o M. bovis
naturalmente resistente a droga. De modo similar, a mutao no gene pncA o mais
importante mecanismo de resistncia do M. tuberculosis PZA. A natureza das mutaes
no pncA incluem substituies de aminocidos, inseres ou pequenas delees de
nucleotdeos, como tambm, mutaes no promotor do gene [Cunha e Frota 2005].
Mais de 70% dos isolados de M. tuberculosis resistentes PZA apresentaram mutaes
no gene pncA, que codifica a enzima Pzase a qual converte o frmaco PZA em sua forma
ativa (Rossetti et al 2002).
As substituies nos aminocidos ocorrem preferencialmente na regio 3 a 17, 61 a 76
e 132 a 142. Essas regies representam cerca de 22% da protena PncA. O alinhamento
das sequencias de aminocidos de varias espcies de microrganismos revela que estas
trs regies contem resduos altamente conservados, o que confirma a idia de que essas
21
Avelar
regies podem ser estruturalmente e ou cataliticamente importantes para a atividade da

enzima PZA. Uma das hipteses para a baixa atividade observada em alguns mutantes
deve-se conformao inadequada da protena ou instabilidade da protena Pzase
[Cunha e Frota 2005].
Resistncia ao etambutol
Os efeitos do etambutol (EMB) so extremamente seletivos e foram propostos como alvo
de ao a enzima arabinosil transferase. Existem trs classes de arabinosil transferase:
classe I, classe II e classe III. As classes I e II apresentam baixa afinidade com o EMB
enquanto a classe III apresenta alta afinidade. O gene emb codifica vrios homlogos da
arabinosil transferase: EmbA, EmbB e EmbC [Cunha e Frota 2005].
As alteraes genticas identificadas at o momento esto concentradas em uma regio
designada como embCAB, incluindo genes que codificam para a arabinosiltransferases,
enzimas envolvidas na sntese de componentes exclusivos da parede celular de
micobactrias (Arriz et al 2005).
O EMB se liga ao centro ativo da enzima e, portanto, a produo excessiva da enzima
EmbB resulta em resistncia droga. Foram encontradas mutaes em mltiplos cdons
que resultaram em dois, trs ou quatro aminocidos diferentes na protena EmbB, sendo
esta protena provavelmente de localizao transmembrana, que tem atividade importante
na sntese de cidos miclicos do M. tuberculosis [Cunha e Frota 2005].
Resistncia estreptomicina
A resistncia estreptomicina (SM) em M. tuberculosis ocorre por mutaes no alvo do
frmaco, mais especificamente nos ribossomos. O principal sitio de mutao o gene
rpsL, que codifica a protena ribossomal S12, em que ocorrem mutaes resultando na
substituio de um nico aminocido (Rossetti et al 2002).
Um segundo mecanismo de resistncia ocorre por alteraes no gene que codifica o RNA
16S em duas regies diferentes (Rossetti et al 2002).
Uma pequena frao dos bacilos resistentes SM tem mutaes nas alas do RNAr 16S,
que codificada pelo gene rrs. Entretanto, em cerca de 30% dos isolados resistentes SM
no se encontram mutaes nos genes rpsL ou rrs. Estudos nesse grupo mostraram menor
grau de resistncia e levantaram suspeitas de que tenham alteraes na permeabilidade
da parede celular. Possivelmente, mecanismos adicionais ainda desconhecidos sejam
responsveis por 24-40% das resistncias clnicas [Campos 1999].
Resistncia a Multidrogas
Enzimas citocromo P450, geralmente, so encontradas em clulas de mamferos e
raramente so encontradas em bactrias. O M. tuberculosis possui cerca de 20 dessas
enzimas. Essas enzimas poderiam ser usadas pelo bacilo da tuberculose na metabolizao

22
Avelar
rpida das drogas e conseqente desenvolvimento de multirresistncia. Essas enzimas

presentes no M. tuberculosis podem representar um alvo potencial para desenvolvimento
de novas drogas [Cunha e Frota 2005].
Internacionalmente, resistncia a multidrogas definida como resistncia rifampicina e
isoniazida. No Brasil, contudo, optou-se por uma definio operacional de tuberculose
multidroga resistente: qualquer forma clnica da doena na qual o exame bacteriolgico
detecta resistncia in vitro , pelo menos, rifampicina, isoniazida e a mais uma ou mais das
drogas componentes do tratamento. Possivelmente, a tuberculose multidroga-resistente
o resultado da acumulao de diferentes mutaes independentes e no fruto de um nico
evento [Campos 1999].
Os pacientes portadores de bacilos resistentes isoniazida e rifampicina e de bacilos
resistentes isoniazida, rifampicina e outro frmaco de primeira linha ou pacientes
com falncia ao esquema bsico constituem um grupo de doentes classificados como
portadores de tuberculose multirresistente. Para esses casos, foi proposto um esquema
constitudo por estreptomicina, etambutol, terizidona, pirazinamida e uma quinolona.
Na impossibilidade de se utilizar a estreptomicina, esta substituda por amicacina.
Portadores de tuberculose extensivamente resistente devem ser encaminhados para
centros de referncia tercirios e utilizarem esquemas individualizados com frmacos de
reserva, que incluem capreomicina, moxifloxacina, cido p-aminossaliclico e etionamida
(Arbex et al 2010).
Concluso
A resistncia bacteriana torna-se cada vez mais crescente. Medidas de controle devem ser
adotadas, o que inclui o desenvolvimento de novas drogas, melhor controle das infeces,
e principalmente, conservao do atual arsenal teraputico, por meio da educao quanto
ao uso dos antimicrobianos. Devido a esta razo imprescindvel o conhecimento das
diferentes estratgias moleculares desenvolvidas pelo M. tuberculosis que lhe conferem
resistncia s drogas utilizadas, e tambm uma das principais causas da tuberculose
multirressistente s drogas.
importante mencionar que nenhum agente quimioterpico novo contra a tuberculose
foi introduzido nos ltimos 40 anos. Uma vacina uniformemente efetiva ainda no foi
desenvolvida, o que torna preocupante o surgimento de cepas resistentes, ressaltando
que o M. tuberculosis apresenta uma frequncia acentuada de mutaes genticas, o que
determina uma resistncia natural s drogas.
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Resistncia aos frmacos de primeira escolha

utilizados no tratamento da tuberculose

Darliana Pereira dos Santos

Diana Vasconcellos de Souza

Ktia Eliane Santos Avelar

Resumo: A tuberculose uma doena infectocontagiosa de evoluo crnica,

Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis, tuberculose pulmonar, resistncia

Profile of Patients Undergoing Percutaneous Coronary

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

Intervention in the Hemodynamics Service of

Abstract: Tuberculosis is an infectious disease of chronic evolution, caused by

Keywords: Mycobacterium tuberculosis, pulmonary tuberculosis, antimicrobial

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

o espirro, a tosse de um doente de tuberculose pulmonar bacilfera lana no ar gotculas

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

primeira [Snyder e Finch 1994].

Mecanismo de ao dos compostos utilizados no tratamento da tuberculose

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

droga (Harvey et al 1998).

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

A metabolizao heptica (Arbex et al 2010). Em 24 horas, 75% de uma dose oral

Mecanismos de resistncia aos frmacos de primeira escolha utilizados no tratamento

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

as alteraes genticas associadas ao desenvolvimento de resistncia aos antimicrobianos

Tabela 1: Drogas de primeira linha e mecanismos moleculares de resistncia ao M. tuberculosis

Modificado de (Arriz et al 2005).

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

regies podem ser estruturalmente e ou cataliticamente importantes para a atividade da

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

rpida das drogas e conseqente desenvolvimento de multirresistncia. Essas enzimas

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

adversos e utilizao em situaes especiais. Parte 1: Frmacos de primeira linha. Jornal

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

Souza, M. V. N. e Vasconcelos, T. R. A. (2005). Frmacos no combate tuberculose:

Revista de Sade, Vassouras, v. 3, n. 1, p. 13-25, jan./jun., 2012

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