FarmacologaBsicayClnica,13e>

CAPTULO2:Medicamentosreceptoresy
farmacodinamia
MarcosvonZastrow

INTRODUCCIN
CASODEESTUDIO

Unhombrede51aosdeedadsepresentaasuclnicamdicadebidoaladificultadpararespirar.*Elpaciente
seencuentraafebrilynormotensa,perotaquipnea.Laauscultacindeltraxrevelasibilanciasdifusas.El
mdicohaceprovisionalmenteeldiagnsticodeasmabronquialyadministraepinefrinamedianteinyeccin
intramuscular,lamejoradelarespiracindelpacientedurantevariosminutos.Seobtieneposteriormenteun
pechonormalderayosX,ylahistoriamdicaesnotablesloparalahipertensinlevequerecientementese
tratconpropranolol.Elmdicoindicaalpacienteainterrumpirelusodelpropranolol,ycambialamedicacin
antihipertensivadelpacienteparaelverapamilo.Porquelmdicocorrectadesuspenderelpropranolol?
Porqulaverapamilunamejoropcinparaelmanejodelahipertensinenestepaciente?

Losefectosteraputicosytxicosdelosfrmacossonelresultadodesusinteraccionesconlasmolculasenel
paciente.Lamayoradelosfrmacosactanmediantelaasociacinconmacromolculasespecficasenformas
quepuedenalterarlasactividadesbioqumicasobiofsicaslasmacromolculas.Estaidea,msdeunsiglode
antigedad,sematerializaeneltrminodelreceptor:elcomponentedeunaclulauorganismoqueinteracta
conunfrmacoeinicialacadenadeacontecimientosqueconducenalosefectosobservadosdeladroga.

Losreceptoressehanconvertidoenelfococentraldelainvestigacindelosefectosdedrogasysus
mecanismosdeaccin(farmacodinamia).Elconceptodereceptor,seextendialaendocrinologa,inmunologa
ybiologamolecular,hademostradoseresencialparaexplicarmuchosaspectosdelaregulacinbiolgica.
Muchosreceptoresdedrogassehanaisladoycaracterizadoendetalle,abriendoaselcaminoala
comprensinprecisadelabasemoleculardelaaccindelfrmaco.

Elconceptodereceptortieneimportantesconsecuenciasprcticasparaeldesarrollodefrmacosyparallegar
adecisionesteraputicasenlaprcticaclnica.Estasconsecuenciassonlabaseparalacomprensindelas
accionesyusosclnicosdemedicamentosdescritosencasitodosloscaptulosdeestelibro.Sepuedenresumir
brevementecomosigue:

1.Losreceptoresdeterminanengranmedidalasrelacionescuantitativasentrelosefectos
farmacolgicosdeladosisoconcentracindefrmacoy.Laafinidaddelreceptorporlaunindeun
frmacodeterminalaconcentracindefrmacorequeridaparaformarunnmerosignificativodelos
complejosdefrmacoreceptor,yelnmerototaldereceptorespuedelimitarelefectomximounfrmaco
puedeproducir.

2.Losreceptoressonresponsablesdelaselectividaddeaccindelfrmaco.Eltamaomolecular,
formaycargaelctricadeunmedicamentodeterminarsiyconquafinidadseuniraunreceptor
particularentrelaampliagamadequmicamentediferentessitiosdeunindisponiblesenunaclula,
tejido,opaciente.Enconsecuencia,loscambiosenlaestructuraqumicadeunmedicamentopuede
aumentardrsticamenteodisminuirafinidadesdeunnuevofrmacoparadiferentesclasesdereceptores,
conelresultadodealteracionesenlosefectosteraputicosytxicos.

3.Losreceptoresmedianlasaccionesdelosagonistasyantagonistasfarmacolgicos.Algunos
medicamentosymuchosligandosnaturales,talescomohormonasyneurotransmisores,regulanlafuncin
 delasmacromolculasdelreceptorcomoagonistasestosignificaqueactivanelreceptoralaseal
comoconsecuenciadirectadelauninalamisma.Algunosagonistasactivanunsolotipodereceptor
paraproducirtodassusfuncionesbiolgicas,mientrasqueotrospromuevenselectivamenteunafuncin
delreceptormsqueotro.

Otrosfrmacosactancomofarmacolgicosantagonistasesdecir,queseunenareceptoresperonoactivan
lageneracindeunasealenconsecuencia,queinterfierenconlacapacidaddeunagonistaparaactivarel
receptor.Elefectodeunllamadoantagonista"puro"enunaclulaoenunpacientedependeenteramentedesu
prevencindelaunindemolculasagonistasyelbloqueodesusaccionesbiolgicas.Otrosantagonistas,
ademsdeprevenirlauninagonista,suprimenlaactividad"constitutivo"(sealizacinbasal)delos
receptores.Algunosdelosmedicamentosmstilesenlamedicinaclnicasonantagonistasfarmacolgicos.

MACROMOLECULARESNATUREOFDROGASRECEPTORES

Lamayoradelosreceptoresparalosfrmacosclnicamenterelevantes,ytodoslosreceptoresquesediscuten
enestecaptulo,sonprotenas.Tradicionalmente,launinseutilizparaidentificaropurificarprotenas
receptorasapartirdeextractosdetejidosdedrogasEnconsecuencia,losreceptoressedescubrierondespus
dequelosfrmacosqueseunenaellos.Losavancesenlabiologamolecularylasecuenciacindelgenoma
hanpermitidoidentificarlosreceptoresdehomologaestructuralpredichoaotrosreceptores(anteriormente
conocidas).Esteesfuerzorevelquemuchosfrmacosconocidosseunenaunadiversidadmsgrandede
receptoresquesehabaprevistoanteriormenteymotivadoesfuerzosparadesarrollarfrmacoscadavezms
selectivos.Tambinseidentificaronunaseriedereceptores"hurfanos",asllamadosporquesusligandos
sonactualmentedesconocidasestospuedenllegaraserdianastilesparaelfuturodesarrollodefrmacos.

Losreceptoresdefrmacosmejorcaracterizadossonprotenasreguladoras,quemedianlasaccionesde
sealesqumicasendgenas,talescomoneurotransmisores,autacoidesyhormonas.Estaclasedereceptores
demedialosefectosdemuchosdelosagentesteraputicosmstiles.Lasestructurasmolecularesy
mecanismosbioqumicosdeestosreceptoresreguladorassedescribenenunaseccinposteriortitulada
MecanismosdesealizacinyAccinFarmacolgica.

Otrasclasesdeprotenasquehansidoclaramenteidentificadoscomoreceptoresdefrmacosincluyen
enzimas,quepuedenserinhibidos(o,menoscomnmente,activado)mediantelaunindeunfrmaco(por
ejemplo,ladihidrofolatoreductasa,elreceptorparaelfrmacoantineoplsicometotrexato)protenasde
transporte(porejemplo,Na+/K+ATPasa,elreceptordemembranaparalosglucsidosdigitlicos
cardioactivos)yprotenasestructurales(porejemplo,tubulina,elreceptordelacolchicina,unagenteanti
inflamatorio).

Estecaptulotratadetresaspectosdelafuncindelreceptordedrogas,presentanenordencrecientede
complejidad:(1)comoreceptoresdelosfactoresdeterminantesdelarelacincuantitativaentrelaconcentracin
deunfrmacoylarespuestafarmacolgica,(2)losreceptoresdelasprotenasyloscomponentesdela
qumicaderegulacinmecanismosqueproporcionandianasparafrmacosimportantes,y(3)losreceptores
comolosfactoresdeterminantesdelosefectosteraputicosytxicosdelosfrmacosenlospacientesde
sealizacin.
*ElHenryR.Bourne,MD,autorgraciasporlasprincipalescontribucionesaestecaptulo.

RELACINENTRELACONCENTRACINDEMEDICAMENTOSYRESPUESTA

Larelacinentreladosisdeunfrmacoylarespuestaclnicaobservadapuedesercomplejo.En
cuidadosamentecontroladaensistemasinvitro,sinembargo,larelacinentrelaconcentracindeunfrmacoy
suefectoesamenudosencilloysepuededescribirconprecisinmatemtica.Estarelacinidealizadasubyace
alasmscomplejasrelacionesentredosisyefectoqueseproducencuandosedanmedicamentosalos
pacientes.

Lascurvasconcentracinefectoydeuninalreceptordelosagonistas
Inclusoenanimalesintactosopacientes,lasrespuestasalasdosisbajasdeunmedicamentoporlogeneral
aumentanenproporcindirectaaladosis.Amedidaqueaumentanlasdosis,sinembargo,elincrementodela
respuestadisminuyePorltimo,lasdosispuedenseralcanzadosalaquesepuedelograrningnaumento
adicionalenlarespuesta.Estarelacinentrelaconcentracindelfrmacoyelefectosedescribe
tradicionalmenteporunacurvahiperblica(Figura21A)deacuerdoconlasiguienteecuacin:

dondeEeselefectoobservadoenlaconcentracindeC,Emaxeslarespuestamximaquepuedeser
producidaporladroga,yCE50eslaconcentracindefrmacoqueproduce50%deefectomximo.

Estarelacinhiperblicaseasemejaalaleydeaccindemasasquedescribelaasociacinentredos
molculasdeunaafinidaddado.Estasemejanzasugierequelosagonistasdedrogasactanmediantelaunin
a("ocupante")unaclasedistintademolculasbiolgicasconunaafinidadcaractersticaporelreceptorde
drogas.Ligandosdelreceptorradiactivossehanutilizadoparaconfirmarestasuposicinocupacinenmuchos
sistemasdefrmacoreceptor.Enestossistemas,condestinoalosreceptores(B)frmacoserefiereala
concentracindelibre(nounida)frmaco(C)comoserepresentaenlaFigura21Bycomosedescribeporuna
ecuacinanloga:

enlaqueBmaxindicalaconcentracintotaldelossitiosdelreceptor(esdecir,lossitiosunidosaladrogaen
infinitamentealtasconcentracionesdefrmacolibre)yKd(laconstantedeequilibriodedisociacin)representa
laconcentracindefrmacolibreenelqueseobservalamitaddelmximodeunin.Estaconstante
caracterizalaafinidaddelreceptorporlaunindelfrmacodeunamanerarecproca:SielKdesbaja,la
afinidaddeuninesalta,yviceversa.LaCE50yKdpuedeseridntico,peronotienequeser,comosediscute
acontinuacin.Losdatosdedosisrespuestasepresentanamenudocomounagrficadelefectodelfrmaco
(ordenadas)contraellogaritmodeladosisoconcentracin(ejedeabscisas),latransformacindelacurva
hiperblicadelafigura21enunacurvasigmoideaconunaporcinmedialineal(porejemplo,lafigura22).
Estatransformacinesconveniente,yaqueamplalaescaladelejedeconcentracinaconcentracionesbajas
(dondeelefectoestcambiandorpidamente)ylocomprimeaaltasconcentraciones(dondeelefectoest
cambiandolentamente),peroporlodemsnotieneimportanciabiolgicaofarmacolgica.

FIGURA21

Lasrelacionesentrelaconcentracindelfrmacoyelefectodelfrmaco(A)ofrmacounidoalreceptor(B).
Lasconcentracionesdefrmacoenlaqueelefectooreceptordeocupacinesmediamximasedenotanpor
CE50yKd,respectivamente.

FIGURA22
Transformacinlogartmicadeladosisejeylademostracinexperimentaldelosreceptoresderepuesto,
utilizandodiferentesconcentracionesdeunantagonistairreversible.CurvaAmuestralarespuestaagonistaen
ausenciadeantagonista.Despusdeltratamientoconunabajaconcentracindeantagonista(curvaB),la
curvasedesplazahacialaderecha.Capacidadderespuestamximaseconserva,sinembargo,debidoaque
losreceptoresdisponiblesrestantestodavaestnenexcesodelacantidadrequerida.EnlacurvaC,producido
despusdeltratamientoconunamayorconcentracindeantagonista,losreceptoresdisponiblesyanoson
"libre"encambio,nosonmsquesuficienteparamediarunarespuestamximanohadisminuido.Todava
concentracionesmsaltasdeantagonista(curvasDyE)reducenelnmerodereceptoresdisponibleshastael
puntoquelarespuestamximasevedisminuida.LaaparenteCE50delagonistaenlascurvasDyEpuede
aproximarlaKdquecaracterizaalaafinidaddeunindelagonistaparaelreceptor.

Receptorefectordeacoplamientoyreceptoresderepuesto

Cuandounagonistaocupaunreceptor,seproducencambiosconformacionalesenlaprotenadelreceptorque
representanlabasefundamentaldelaactivacindelreceptorylaprimerademenudomuchasetapas
requeridasparaproducirunarespuestafarmacolgica.Elprocesodetransduccinglobalquevinculala
ocupacindelosreceptoresdedrogasyrespuestafarmacolgicasedenominaacoplamiento.Laeficiencia
relativadeacoplamientoocupacinderespuestasedetermina,enparte,enelpropioreceptoragonistastotales
tiendenadesplazarelequilibrioconformacionaldelosreceptoresconmsfuerzaquelosagonistasparciales
(descritoseneltextoquesigue).Elacoplamientotambinestdeterminadoporeventosbioqumicos"aguas
abajo"quetransducenlaocupacindelreceptorenrespuestacelular.Paraalgunosreceptores,comolos
canalesinicosactivadosporligando,larelacinentrelaocupacinylarespuestaalosfrmacospuedeser
simpleporquelacorrientedeionesproducidaporunfrmacoesamenudodirectamenteproporcionalalnmero
dereceptores(canalesdeiones)condestino.Paraotrosreceptores,talescomolosvinculadosalascascadas
detransduccindesealesenzimticas,larelacindeocupacinderespuestaesamenudomscomplejo
debidoaquelarespuestabiolgicaalcanzaunmximoantesdealcanzarlaocupacindelreceptorcompleto.

Haymuchosfactoresquepuedencontribuiralacoplamientoocupacinderespuestanolineal,yconfrecuencia
estosfactoresseentiendesloenparte.Unconceptotilparapensaracercadeestoeseldereservadel
receptororeceptoresderepuesto.Losreceptoressedicequeson"libre"paraunarespuestafarmacolgica
dadasiesposibleparaprovocarunarespuestabiolgicamximaaunaconcentracindeagonistaquenoda
comoresultadolaocupacindeladotacincompletadereceptoresdisponibles.Experimentalmente,los
receptoresderepuestosepuedendemostrarmedianteelusodeantagonistasirreversiblesparaprevenirla
unindelagonistaaunaproporcindereceptoresdisponiblesyquemuestraquelasaltasconcentracionesde
agonistatodavapuedenproducirunarespuestamximanodisminuida(Figura22).Porejemplo,lamisma
respuestainotrpicamximademsculodelcoraznalascatecolaminaspuedeserobtenidoinclusocuando
90%delosreceptoresadrenrgicosbetaestnocupadasporunantagonistadecuasiirreversible.Deacuerdo
conello,sedicequelasclulasdelmiocardioparacontenerunagranproporcindereceptoresadrenrgicos
betaderepuesto.

Cmoseexplicaelfenmenodelosreceptoresderepuesto?Enalgunoscasos,losreceptorespuedenser
simplementedesobraennmeroconrespectoalnmerototaldemediadoresdesealizacincorrienteabajo
presentesenlaclula,demodoqueunarespuestamximaseproducesinlaocupacindetodoslos
receptores.Enotroscasos,"spareness"delosreceptoresparecesertemporal.Porejemplo,laactivacinde
adrenoceptoresreceptorporunagonistapromuevelaunindetrifosfatodeguanosina(GTP)aunaprotenaG
trimrica,unasealactivadaintermediacuyotiempodevidapuededurarmsqueengranmedidala
interaccinagonistadelreceptor(vasetambinlasiguienteseccinsobreProtenasG&segundos
mensajeros).Aqu,larespuestamximaseprovocaporlaactivacindelosreceptoresderelativelyfewporque
larespuestainiciadaporuneventoindividualdeligandoreceptordeuninpersistemstiempoqueel
acontecimientodeuninens.Independientementedelabasebioqumicadelareservadereceptor,la
sensibilidaddeunaclulaotejidoaunaconcentracinparticulardeagonistanoslodependedelaafinidaddel
receptorporlaunindelagonista(caracterizadaporlaKd),sinotambinenelgradodesparenesselnmero
totaldereceptorespresentesencomparacinconelnmerorealmentesenecesitaparaobtenerunarespuesta
mximabiolgica.

Elconceptodelosreceptoresderepuestoesmuytilclnicamente,yaquepermitepensar,precisamente,sobre
losefectosdeladosisdelfrmacosintenerqueconsiderarlosdetallesbioqumicosdelarespuestade
sealizacin.ElKddelainteraccinagonistareceptordeterminaqufraccin(B/Bmax)delosreceptoresen
totalserocupadoaunaconcentracindadalibre(C)deagonista,independientementedelaconcentracinde
receptor:

Imagneseunacluladeresponderconcuatroreceptoresyefectorescuatro.Aquelnmerodeefectoresno
limitalarespuestamxima,ylosreceptoresestnnorepuestoennmero.Enconsecuencia,unagonista
presenteenunaconcentracinigualalaKdocupar50%delosreceptores,yseactivarmediodelos
efectores,produciendounarespuestasemimxima(esdecir,dosreceptoresestimulandosefectores).Ahora
imaginaqueelnmerodereceptoresaumentadiezveces,hasta40receptoresperoqueelnmerototalde
efectorespermanececonstante.Lamayoradelosreceptoresestnahoraderepuestoennmero.Como
resultado,unaconcentracinmuchomsbajadeagonistasuficienteparaocupar2delos40receptores(5%de
losreceptores),yestamismabajaconcentracindeagonistaescapazdeprovocarunarespuestasemimxima
(dosdecuatroefectoresactivados).Porlotanto,esposiblecambiarlasensibilidaddelostejidosconlos
receptoresderepuestocambiandoelnmerodereceptores.

LosantagonistascompetitivosyIrreversible

Antagonistasdelosreceptoresseunenareceptoresperonoactivanelloslaaccinprimariadeantagonistases
reducirlosefectosdelosagonistas(otrosfrmacosomolculasreguladorasendgenas)quenormalmente
activanlosreceptores.Mientrasquelosantagonistassecreetradicionalmentenotenerningnefectofuncional
enausenciadeunagonista,algunosantagonistasexhibenactividad"agonistainverso"(verCaptulo1),yaque
tambinreducenlaactividaddelreceptorpordebajodelosnivelesbasalesobservadosenausenciade
cualquieragonistaenabsoluto.Frmacosantagonistassedividenendosclasesenfuncindesionoactan
competitivamenteonocompetitivamenteconrespectoaunagonistapresentesalmismotiempo.

Enpresenciadeunaconcentracinfijadeagonista,concentracionescrecientesdeunantagonistacompetitivo
inhibirprogresivamentelarespuestaagonistaaltasconcentracionesantagonistasimpidenrespuesta
completamente.Porelcontrario,concentracionessuficientementealtasdeagonistapuedensuperarelefectode
unaconcentracindadadelantagonistaesdecir,elEmaxparaelagonistasiguesiendoelmismopara
cualquierconcentracinfijadeantagonista(Figura23A).Debidoaqueelantagonismoescompetitivo,la
presenciadeantagonistaaumentalaconcentracindeagonistarequeridaparaundeterminadogradode
respuesta,yporloquelacurvadeconcentracinefectoagonistasedesplazaaladerecha.
Laconcentracinde(C')deunagonistanecesariaparaproducirunefectodadoenpresenciadeuna
concentracinfija([I])deantagonistacompetitivoesmayorquelaconcentracindeagonista(C)requeridapara
producirelmismoefectoenausenciadelaantagonista.Larelacindeestasdosconcentracionesdeagonista
(relacindedosis)estrelacionadaconlaconstantededisociacin(Ki)delantagonistaporlaecuacinde
Schild:

LosfarmaclogosamenudoutilizanestarelacinparadeterminarlaKideunantagonistacompetitivo.Incluso
sinelconocimientodelarelacinentrelaocupacinagonistadelreceptorylarespuesta,elKisepuede
determinardeformasencillayprecisa.ComosemuestraenlaFigura23,lascurvasdeconcentracin
respuestaseobtienenenpresenciayenausenciadeunaconcentracinfijadeantagonistacompetitivo
comparacindelasconcentracionesdeagonistasrequeridasparaproducirgradosidnticosdeefecto
farmacolgicoenlasdossituacionesrevelaKdelantagonistai.SiC'eseldobledeC,porejemplo,a
continuacin,[I]=Ki.

FIGURA23

Loscambiosenlascurvasdeconcentracinefectoagonistaproducidosporunantagonistacompetitivo(A)o
porunantagonistairreversible(B).Enpresenciadeunantagonistacompetitivo,serequierenconcentraciones
msaltasdeagonistaparaproducirunefectodadoAs,laconcentracindeagonista(C')requeridoparaun
efectodadoenpresenciadelaconcentracinde[I]deunantagonistasedesplazaaladerecha,comose
muestra.Concentracionesdeagonistasaltaspuedensuperarlainhibicinporunantagonistacompetitivo.Este
noeselcasoconunantagonistairreversible(onocompetitivo),loquereduceelefectomximodelagonista
puedelograr,apesardequenopuedecambiarsuCE50.

Paraelclnico,estarelacinmatemticatienedosimportantesimplicacionesteraputicas:

1.Elgradodeinhibicinproducidoporunantagonistacompetitivodependedelaconcentracinde
antagonista.Elantagonistacompetitivodelosreceptoresadrenrgicospropranololesunejemplotil.
Lospacientesquerecibieronunadosisfijadeestefrmacoexhibenunaampliagamadeconcentraciones
enplasma,debidoalasdiferenciasentrelosindividuosenelaclaramientodepropranolol.Como
resultado,losefectosinhibidoressobrelasrespuestasfisiolgicasalanorepinefrinayepinefrina
(endgenosagonistasdelosreceptoresadrenrgicos)puedenvariarampliamente,yladosisde
propranololsedebeajustarenconsecuencia.

2.Larespuestaclnicaaunantagonistacompetitivotambindependedelaconcentracindeagonistaque
estcompitiendoporlauninareceptores.Unavezms,elpropranololesunejemplotil:Cuandoeste
medicamentoseadministraendosismoderadassuficientesparabloquearelefectodelosnivelesbasales
 delneurotransmisornorepinefrina,frecuenciacardacaenreposodisminuye.Sinembargo,elaumentode
laliberacindenorepinefrinayepinefrinaqueseproduceconelejercicio,cambiosposturales,oelestrs
emocionalpuedesersuficienteparasuperaresteantagonismocompetitivo.Enconsecuencia,lamisma
dosisdepropranololpuedetenerpocoefectoenestascondiciones,alterandodeestemodolarespuesta
teraputica.

Lasaccionesdeunantagonistanocompetitivosondiferentesporque,unavezqueunreceptorestobligado
porunfrmacotal,losagonistasnopuedensuperarelefectoinhibidorindependientementedesu
concentracin.Enmuchoscasos,antagonistasnocompetitivosseunenalreceptorenunirreversiblemodao
casiirreversible,avecesmediantelaformacindeunenlacecovalenteconelreceptor.Despusdela
ocupacindealgunaproporcindelosreceptoresporunantagonistadeestetipo,elnmerodereceptoresno
ocupadosrestantespuedeserdemasiadobajoparaelagonista(inclusoaaltasconcentraciones)paraprovocar
unarespuestacomparablealarespuestamximaanterior(Figura23b).Silosreceptoresderepuestoestn
presentes,sinembargo,unadosismsbajadeunantagonistairreversiblepuededejarsuficientesreceptores
desocupadaparapermitirlaconsecucindelamximarespuestaaagonista,aunqueserequiereuna
concentracindeagonistamsalta(Figura22ByCverReceptorefectorCouplingyreceptoresderepuesto
).

Teraputicamente,talesantagonistasirreversiblespresentanventajasydesventajasdistintas.Unavezqueel
antagonistairreversiblehaocupadoelreceptor,quenonecesitaestarpresenteenformanounidaparainhibir
lasrespuestasagonistas.Enconsecuencia,laduracindelaaccindeunantagonistairreversibletales
relativamenteindependientedesupropiavelocidaddeeliminacinymsdependientedelatasaderotacinde
molculasreceptoras.

Fenoxibenzamina,unantagonistairreversibleaadrenoceptor,seutilizaparacontrolarlahipertensincausada
porlascatecolaminasliberadasdefeocromocitoma,untumordelamdulasuprarrenal.Silaadministracinde
fenoxibenzaminabajalapresinarterial,elbloqueosemantieneinclusocuandoeltumorepisdicamentelibera
grandescantidadesdecatecolaminas.Enestecaso,lacapacidaddeevitarlasrespuestasalavariacinyaltas
concentracionesdeagonistaesunaventajateraputica.Encasodesobredosis,sinembargo,unverdadero
problemapuedesurgir.Sielbloqueodelosreceptoresadrenrgicosanopuedesersuperada,elexcesode
efectosdeladrogadebenserantagonizado"fisiolgicamente",esdecir,medianteelusodeunagentepresor
quenoactaatravsdeunosreceptores.

Losantagonistaspuedenfuncionarnocompetitivadeunamaneradiferenteesdecir,mediantelauninaun
sitioenlaprotenadelreceptorseparadodelsitiodeuninagonistadeestamanera,elfrmacopuede
modificarlaactividaddelreceptorsinbloqueodelaunin(agonistaFigura12CyD).Apesardequeestos
frmacosactannocompetitiva,susaccionessonamenudoreversible.Talesmedicamentossonllamados
moduladoresalostricosnegativos,yaqueactanmediantelauninaun(esdecir,"alostrica")sitiodiferente
enelreceptorconrelacinalsitioclsica("ortostrico")unidoporelagonista.Notodoslosmoduladores
alostricosactancomoantagonistasalgunosseunenaunsitioalostrico,pero,enlugardeinhibirla
activacindelreceptor,potenciarella.Porejemplo,lasbenzodiazepinasseconsideranmoduladoresalostricos
positivosyaqueseunennocompetitivaaloscanalesinicosactivadosporelneurotransmisoraminobutrico
(GABA),mejorandodeestemodoelefectoactivadornetodeGABAenlaconductanciadelcanal.Este
mecanismoalostricoesunadelasrazonesquelasbenzodiazepinassonrelativamentesegurosencasode
sobredosisquetienenpocoefectosobrelaconductanciadeionesensupropia,einclusoadosisaltas,su
capacidadparaaumentarlaconductanciadeionesestlimitadoporlaliberacindeneurotransmisorendgeno.

agonistasparciales

Sobrelabasedelarespuestafarmacolgicamximaqueseproducecuandoestnocupadostodoslos
receptores,agonistassepuedendividirendosclases:losagonistasparcialesproducenunarespuestamenor,
delaocupacindelreceptorcompleto,quelohacenlosagonistascompletos.Losagonistasparciales
producencurvasdeconcentracinefectoqueseasemejanalasobservadasconlosagonistascompletosen
presenciadeunantagonistaquebloqueairreversiblementealgunosdelossitiosdelosreceptores(compararlas
Figuras22[curvaD]y24B).Esimportantedestacarqueelhechodeagonistasparcialesparaproduciruna
respuestamximanosedebealaafinidaddisminuidaporlauninareceptores.Dehecho,laincapacidadde
unagonistaparcialparacausarunarespuestafarmacolgicamxima,inclusocuandoestpresenteaaltas
concentracionesqueefectivamentesaturanlauninatodoslosreceptores,seindicaporelhechodequelos
agonistasparcialesinhibendeformacompetitivalasrespuestasproducidasporlosagonistastotales(Figura2
4).Estapropiedadmixta"agonistaantagonista"delosagonistasparcialespuedetenerefectostanto
beneficiososcomoperjudicialesenlaclnica.Porejemplo,buprenorfina,unagonistaparcialdelosreceptores
muopioide,esunfrmacoanalgsicogeneralmentemsseguroquelamorfina,yaqueproducemenos
depresinrespiratoriaencasodesobredosis.Sinembargo,labuprenorfinaesefectivaantianalgesiccuandose
administraencombinacinconfrmacosopioidesmseficaces,ysepuedeprecipitarunsndromede
abstinenciadedrogasenlospacientesdependientesdeopioides.

FIGURA24

A.LaElporcentajedeocupacindelreceptorresultantedeagonistacompleto(presenteenunasola
concentracin)launinareceptoresenpresenciadeconcentracionescrecientesdeunagonistaparcial.Debido
aqueelagonistacompleto(cuadradosrellenos)yelagonistaparcial(cuadradosabiertos)compitenparaunirse
alosmismosreceptores,cuandolaocupacinporlosaumentosagonistasparciales,launindelagonistatotal
disminuye.B:Cuandoseusacadaunodelosdosfrmacossoloyrespuestasemide,deocupacindetodos
losreceptoresporelagonistaparcialproduceunamenorrespuestamximaquehacedeocupacinsimilarpor
partedelagonistacompleto.C:Eltratamientosimultneoconunanicaconcentracindeagonistacompletoy
concentracionescrecientesdelagonistaparcialproducelospatronesderespuestaquesemuestranenelpanel
inferior.Larespuestafraccionadacausadaporunsoloaltaconcentracindelagonistacompleto(cuadrados
rellenos)disminuyeamedidaqueconcentracionescrecientesdelagonistaparcialcompitenparaunirseal
receptorconxitocrecientealmismotiempolapartedelarespuestaprovocadaporelagonistaparcial
(cuadradosabiertos)aumenta,mientrasqueeltotalderespuesta,esdecir,lasumadelasrespuestasalosdos
frmacos(tringulosrellenos)Pocoapocodisminuye,alcanzandofinalmenteelvalorproducidoporparcial
agonistasolo(compararconB).

OtrosmecanismosdeDrogasAntagonismo

Notodoslosmecanismosdeantagonismoimplicaninteraccionesdefrmacosoligandosendgenosenunsolo
tipodereceptor,yalgunostiposdeantagonismonoimplicanunreceptorenabsoluto.Porejemplo,protamina,
unaprotenaqueestcargadopositivamenteapHfisiolgico,sepuedeutilizarclnicamenteparacontrarrestar
losefectosdelaheparina,unanticoagulantequeestcargadonegativamente.Enestecaso,losactosun
frmacocomounantagonistaqumicodelaotrasimplementeporunininicaquehacequeelotrofrmaco
noestdisponibleparalainteraccinconprotenasimplicadasenlacoagulacindelasangre.
Otrotipodeantagonismoesunantagonismofisiolgicoentrelasvasderegulacinendgenosmediadospor
receptoresdiferentes.Porejemplo,variasaccionescatablicasdelashormonasglucocorticoidesconducena
unaumentodeazcarensangre,unefectoqueseoponefisiolgicamenteporlainsulina.Aunquelos
glucocorticoidesylainsulinaactansobrelossistemasdereceptorefectormuydistintas,elclnicodebea
vecesadministrarinsulinaparaoponersealosefectoshiperglucmicosdeunahormonaglucocorticoide,sieste
ltimoeselevadoporlasntesisendgena(porejemplo,untumordelacortezaadrenal)ocomounaresultado
delaterapiadeglucocorticoides.

Engeneral,elusodeunfrmacocomounantagonistafisiolgicoproduceefectosquesonmenosespecficosy
menosfcildecontrolarquesonlosefectosdeunantagonistaespecficodelreceptor.As,porejemplo,parael
tratamientodelabradicardiaprovocadaporelaumentodeliberacindeacetilcolinadelasterminacionesdel
nerviovago,elmdicopodrausarisoproterenol,unagonistaadrenoceptorqueaumentalafrecuencia
cardacamediantelaimitacindelaestimulacinsimpticadelcorazn.Sinembargo,elusodeeste
antagonistafisiolgicoseramenosracionalypotencialmentemspeligrosoqueelusodeunantagonista
especficodelreceptor,talescomoatropina(unantagonistacompetitivodelosreceptoresdeacetilcolinaenel
queralentizalafrecuenciacardaca).

Mecanismosdesealizacinylaaccindelfrmaco

Hastaahorahemosconsideradolainteraccindelreceptorylosefectosdeladrogaentrminosdeecuaciones
ylascurvasdeconcentracinefecto.Tambinhayqueentenderlosmecanismosmolecularesporloscuales
actaunmedicamento.Tambindebemosconsiderardiferentesfamiliasestructuralesdelaprotenadel
receptoryestonospermitehacerpreguntasbsicasconimplicacionesclnicasimportantes:

Porqualgunosmedicamentosproducenefectosquepersistenduranteminutos,horas,oinclusodas
despusdeladrogayanoestpresente?

Porqulasrespuestasaotrosfrmacosdisminuyenrpidamenteconlaadministracinprolongadao
repetida?

Dequmaneralosmecanismoscelularesparaamplificarsealesqumicasexternasexplicarel
fenmenodelosreceptoresderepuesto?

Porqulasdrogasqumicamentesimilaresamenudoexhibenselectividadextraordinariaensus
acciones?

Estosmecanismosproporcionandianasparaeldesarrollodenuevosfrmacos?

Lamayoradesealizacintransmembranasellevaacaboporunpequeonmerodemecanismos
molecularesdiferentes.Cadatipodemecanismohasidoadaptado,atravsdelaevolucindefamiliasde
protenasdistintivos,paratransducirmuchassealesdiferentes.Estasfamiliasdeprotenasincluyenlos
receptoresdelasuperficiecelularydentrodelaclula,ascomoenzimasyotroscomponentesquegeneran,
amplifican,coordinan,yponerfinalasealizacinposreceptorporsegundosmensajerosqumicosenel
citoplasma.Enestaseccinseanalizaenprimerlugarlosmecanismosparallevarlainformacinqumicaa
travsdelamembranaplasmticay,acontinuacinsepresentanlascaractersticasclavedesegundos
mensajeroscitoplasmticos.

Cincomecanismosbsicosdelasealizacintransmembranaseentiendenbien(Figura25).Cadauna
representaunafamiliadiferentedelaprotenareceptorayutilizaunaestrategiadiferenteparasortearlabarrera
planteadoporlabicapalipdicadelamembranaplasmtica.Estasestrategiasusan(1)unligandosolubleen
lpidosqueatraviesalamembranayactasobreunreceptorintracelular(2)unaprotenadereceptor
transmembranaconactividadenzimticaintracelularesalostricamentereguladoporunligandoqueseunea
unsitioeneldominioextracelulardelaprotena(3)unreceptortransmembranaqueseuneyestimulauna
protenatirosinaquinasaintracelular(4)uncanalinicodetransmembranaporligandoquepuedeserinducida
paraabrirocerrarporlaunindeunligandoo(5)unaprotenareceptortransmembranaqueestimulauna
protenadeuninaGTPsealdeltransductor(protenaG),queasuvezmodulalaproduccindeunsegundo
mensajerointracelular.

FIGURA25
Conocidosdesealizacintransmembranamecanismos:1:unasealqumicasolubleenlpidoscruzala
membranaplasmticayactasobreunreceptorintracelular(quepuedeserunaenzimaounreguladordela
transcripcindegenes)2:lasealseunealdominioextracelulardeunaprotenatransmembrana,activandode
estemodounaactividadenzimticadesudominiocitoplasmtico3:lasealseunealdominioextracelularde
unreceptortransmembranaunidoaunaprotenatirosinaquinasaseparado,queseactiva4:lasealseunea
ydirectamenteregulalaaperturadeuncanalinico5:lasealseuneaunreceptordesuperficiecelularligado
aunaenzimaefectoraporunaprotenaG.(A,C,sustratosB,D,productosR,receptordeG,laprotenaGE,
efector[enzimaocanalinico]Y,tirosina.P,fosfato)

Apesardeloscincomecanismosestablecidosnotienenencuentatodaslassealesqumicasquetransmitena
travsdelasmembranascelulares,lohacenmuchosdetransduccindelassealesmsimportantes
explotadosenlafarmacoterapia.

ReceptoresintracelularesforLipidsolubleAgentes

Variosligandosbiolgicossonsuficientementesolubleenlpidosparacruzarlamembranaplasmticayactan
sobrereceptoresintracelulares.Unaclasedetalesligandosincluyeesteroides(corticosteroides,
mineralocorticoides,losesteroidessexuales,vitaminaD),ylahormonadetiroides,cuyosreceptoresestimular
latranscripcindegenesmediantelauninasecuenciasespecficasdeADN(amenudollamadoselementos
derespuesta)cercadelgencuyaexpresinesparaserregulado.

Estosreceptores"Geneactiva"pertenecenaunafamiliadeprotenasquesedesarrollapartirdeunprecursor
comn.LadiseccindelosreceptoresmediantetcnicasdeADNrecombinantehaproporcionadoinformacina
sumecanismomolecular.Porejemplo,launindelahormonaglucocorticoideasuprotenareceptoranormales
aliviaunarestriccininhibidorsobrelaactividaddetranscripcinestimulantedelaprotena.Figura26
representaesquemticamenteelmecanismomoleculardelaaccindeglucocorticoides:Enausenciade
hormona,elreceptorseuneahsp90,unaprotenaquepareceprevenirplegamientonormaldevariosdominios
estructuralesdelreceptor.Launindelahormonaaldominiodeuninaligandoprovocalaliberacindehsp90.
EstopermitequelosdominiosdeuninaADNylatranscripcindeactivacindelreceptoraplegarseensus
conformacionesfuncionalmenteactivos,demodoqueelreceptoractivadopuedeiniciarlatranscripcinde
genesdiana.

FIGURA26

Mecanismodeaccindelosglucocorticoides.Elpolipptidodelreceptordeglucocorticoidesserepresenta
esquemticamentecomounaprotenacontresdominiosdistintos.Unaprotenadechoquetrmico,hsp90,se
unealreceptorenausenciadelahormonayevitaelplegadoenlaconformacinactivadelreceptor.Launin
deunligandohormonal(esteroide)provocaladisociacindelestabilizadorhsp90ypermitelaconversinala
configuracinactiva.
Elmecanismoutilizadoporlashormonasqueactanmediantelaregulacindelaexpresindelgentienedos
consecuenciasteraputicamenteimportantes:

1.Todasestashormonassusefectosdespusdeunperododelatenciacaractersticode30minutosa
variashoraseltiemporequeridoparalasntesisdenuevasprotenas.Estosignificaquelashormonasde
genesactivonosepuedeesperarquealterarunestadopatolgicoencuestindeminutos(porejemplo,
losglucocorticoidesnodeinmediatoaaliviarlossntomasdeasmabronquial).

2.Losefectosdeestosagentespuedenpersistirdurantehorasodasdespusdelaconcentracinde
agonistasehareducidoacero.Lapersistenciadelefectoesprincipalmentedebidoalarelativamente
lentarotacindelamayoradelasenzimasyprotenas,quepuedepermaneceractivoenclulasdehoras
odasdespusdequesehansintetizado.Enconsecuencia,estosignificaquelosefectosbeneficiosos(o
txicas)deunahormonagenactivogeneralmentedisminuyenlentamentecuandosedetienela
administracindelahormona.

LigandoreguladotransmembranaenzimasqueincluyenReceptorTyrosinequinasas

Estaclasedemolculasdereceptormedialosprimerospasosenlasealizacinporlainsulina,factorde
crecimientoepidrmico(EGF),derivadodeplaquetasfactordecrecimiento(PDGF),elpptidonatriurticoatrial
(ANP),factordecrecimientotransformante(TGF),ymuchosotrashormonastrficas.Estosreceptoresson
polipptidosqueconsistenenundominiodeuninahormonasextracelularyundominiocitoplasmticodela
enzima,quepuedeserunaprotenatirosinaquinasa,unaserinaquinasa,ounaguanililciclasa(Figura27).
Entodosestosreceptores,losdosdominiosestnconectadosporunsegmentohidrfobodelpolipptidoque
cruzalabicapalipdicadelamembranaplasmtica.
FIGURA27

Mecanismodelaactivacindelreceptordelfactordecrecimientoepidrmico(EGF),unrepresentantedela
tirosinaquinasadelreceptor.Elpolipptidoreceptortienedominiosextracelularesycitoplasmticos,
representadosporencimaypordebajodelamembranaplasmtica.TraslaunindeEGF(crculo),elreceptor
conviertedesuestadomonomricoinactiva(izquierda)aunestadodimricaactiva(derecha),enlaquedos
polipptidosreceptoresseunendeformanocovalente.Losdominioscitoplsmicosseconviertenfosforilada(P)
enlosresiduosdetirosinaespecficos(y),ysusactividadesenzimticasseactivan,catalizandolafosforilacin
deprotenasdesustrato(S).

Lavadesealizacindelreceptortirosinaquinasaseiniciaconlaunindelligando,tpicamenteunahormona
polipeptdicaofactordecrecimiento,aldominioextracelulardelreceptor.Elcambioresultanteenla
conformacindelreceptorhacequedosmolculasdereceptorparaunirseelunoalotro(dimerize),queasu
vezrenealosdominiosdequinasadetirosina,queseconviertenenzimticamenteactiva,yfosforilarelunoal
otro,ascomoprotenasdesealizacincorrienteabajoadicionales.Receptoresactivadoscatalizanla
fosforilacinderesiduosdetirosinaendiferentesprotenasdesealizacindedestino,permitiendodeese
modounnicotipodereceptoractivadoparamodularunaseriedeprocesosbioqumicos.(Algunosreceptores
tirosinaquinasasformancomplejosoligmerosmsgrandesquelosdmerostraslaactivacinporligando,pero
laimportanciafarmacolgicadeestoscomplejosdeordensuperioresclaroactualmente.)

Lainsulina,porejemplo,utilizaunasolaclasedereceptoresdetirosinaquinasaparaprovocaraumentodela
captacindeglucosayaminocidosypararegularelmetabolismodelglucgenoytriglicridosenlaclula.La
activacindelreceptorenlasclulasdianaespecficasconduceunprogramacomplejodeeventoscelulares
quevandesdeeltransportedemembranaalteradadeionesymetabolitosaloscambiosenlaexpresinde
muchosgenes.

Losinhibidoresdetirosinaquinasasdereceptorparticular,estnencontrandousocrecientedetrastornos
neoplsicosenlosquelasealizacindelfactordecrecimientoexcesivafrecuenciaestinvolucrado.Algunos
deestosinhibidoressonanticuerposmonoclonales(porejemplo,trastuzumab,cetuximab),queseunenal
dominioextracelulardeunreceptorparticularyqueinterfierenconlaunindelfactordecrecimiento.Otros
inhibidoressonsustanciasqumicasdemembranapermeabledemolculapequea(porejemplo,gefitinib,
erlotinib),queinhibenlaactividaddelaquinasadelreceptorenelcitoplasma.

LaintensidadyladuracindelaaccindeEGF,PDGF,yotrosagentesqueactanatravsdereceptores
tirosinaquinasassonamenudolimitadasporunprocesollamadoreceptorbajaregulacin.Launindel
ligandoamenudoinducelaendocitosisaceleradadelosreceptoresdelasuperficiecelular,seguidodela
degradacindeestosreceptores(ysusligandosunidos).Cuandoesteprocesoseproduceaunavelocidadms
rpidaquelasntesisdenovodelosreceptores,sereduceelnmerototaldereceptoresdesuperficiecelular
(elregulado),ylacapacidadderespuestadelaclulaaligandoescorrespondientementedisminuida.Un
ejemplobienconocidoeslatirosinaquinasadelreceptorEGF,quesesometeaendocitosisrpidaseguidapor
protelisisenloslisosomasDespusdelaunindeEGFmutacionesgenticasqueinterfierenconeste
procesocausanlaproliferacincelularinducidaporelfactordecrecimientoexcesivoyseasocianconun
aumentodelasusceptibilidadaciertostiposdecncer.Laendocitosisdeotrosreceptoresdetirosinaquinasas,
enparticularlosreceptoresdefactordecrecimientonervioso,cumpleunafuncinmuydiferente.Losreceptores
delfactordecrecimientonerviosointernalizadasnosedegradanrpidamente,perosetranslocanenvesculas
endocticadelaxndistal,dondelosreceptoressonactivadosporfactordecrecimientonerviosoliberadodel
tejidoinervado,alcuerpocelular.Enelcuerpodelaclula,lasealdefactordecrecimientosetransducea
factoresdetranscripcinqueregulanlaexpresindegenesquecontrolanlasupervivenciacelular.Esteproceso
transporteeficazmenteunasealdesupervivenciacrticodesdesusitiodeliberacinhastasusitiodeefectode
sealizacin,ylohaceatravsdeunamuylargadistanciadehasta1metroenciertasneuronassensoriales.

Unaseriedereguladoresdecrecimientoydiferenciacin,incluyendoelTGF,actansobreotraclasede
enzimasdelosreceptorestransmembranaquefosforilanserinaytreonina.pptidonatriurticoauricular(ANP),
unimportantereguladordevolumendesangreyeltonovascular,actasobreunreceptortransmembranacuya
intracelulardedominio,unaguanililciclasa,generacGMP(verabajo).Losreceptoresenambosgrupos,aligual
quelosreceptorestirosinaquinasas,sonactivosensusformasdimricas.

Losreceptoresdecitoquinas

Losreceptoresdecitocinarespondenaungrupoheterogneodeligandospeptdicos,queincluyenlahormona
decrecimiento,eritropoyetina,variostiposdeinterfern,yotrosreguladoresdelcrecimientoyladiferenciacin.
Estosreceptoresutilizanunmecanismo(Figura28)muyparecidasaladetirosinaquinasasreceptoras,
exceptoqueenestecaso,laactividadprotenatirosinaquinasanoesintrnsecaalamolculadelreceptor.En
sulugar,unaprotenatirosinaquinasaseparada,delafamiliaJanusquinasa(JAK),seunedeformano
covalenteconelreceptor.ComoenelcasodelreceptordeEGF,receptoresdecitoquinasdimerizandespusde
queseunenalligandodeactivacin,permitiendoquelasJAKsdestinadaaconvertirseenactivadayfosforilan
residuosdetirosinaenelreceptor.Residuosdetirosinafosforiladosenlasuperficiecitoplasmticadelreceptor
yluegoponenenmovimientounadanzacomplejadesealizacinmediantelaunindeotroconjuntode
protenas,denominadasSTAT(transductoresdesealyactivadoresdetranscripcin).Lasestadsticas
consolidadossonellosmismosfosforiladoporlasJAKs,dosmolculasSTATdimerizan(fijacinaunodelos
otrosfosfatosdetirosina),yfinalmenteeldmeroSTAT/STATsedisociadelreceptoryviajaalncleo,dondese
regulalatranscripcindegenesespecficos.

FIGURA28

receptoresdecitoquinas,talescomoreceptoresdetirosinaquinasas,tienendominiosextracelularese
intracelularesydmerosdeformulario.Sinembargo,despusdelaactivacinporunligandoapropiado,las
molculasdelaprotenatirosinaquinasamvilesseparados(JAK)seactivan,loqueresultaenlafosforilacin
detransductoresdesealylaactivacindemolculas(STAT)detranscripcin.dmerosdeSTATentonces
viajanalncleo,donderegulanlatranscripcin.
Canalesyligandodependientesdevoltaje

Muchosdelosfrmacosmstilesenclnicaactomedicinaalimitarobloquearlasaccionesdelosligandos
endgenosqueregulanelflujodeionesatravsdecanalesdelamembranadeplasma.Losligandosnaturales
detalesreceptoresincluyenacetilcolina,serotonina,GABAyglutamato.Todosestosagentessontransmisores
sinpticos.

Cadaunodesusreceptorestransmitesusealatravsdelamembranadeplasmamedianteelaumentodela
conductanciatransmembranadelaionrelevanteyalterandodeesemodoelpotencialelctricoatravsdela
membrana.Porejemplo,laacetilcolinaprovocalaaperturadelcanalinicoenelreceptordeacetilcolina
nicotnico(nAChR),quepermiteNa+fluyahaciaabajodesugradientedeconcentracinenlasclulas,
produciendounalocalizadaexcitatoriapostsinpticapotencialunadespolarizacin.

ElnAChResunodelosmejorcaracterizadosdetodoslosreceptoresdelasuperficiecelularparahormonaso
neurotransmisores(Figura29).Unaformadeestereceptoresunpentmeroformadoporcuatrosubunidades
polipeptdicasdiferentes(porejemplo,doscadenasalfamsun,una,yunacadena,todasconpesos
molecularesquevarande43.000a50.000).Estospolipptidos,cadaunodeloscualesatraviesalabicapa
lipdicacuatroveces,formanunaestructuracilndricaqueesdeaproximadamente10nmdedimetro,peroes
impermeablealosiones.Cuandolaacetilcolinaseuneasitiosenlassubunidades,uncambioconformacional
seproducequelosresultadosenlaaperturatransitoriadeuncanalacuosocentral,aproximadamente0,5nm
dedimetro,atravsdelcuallosionesdesodiopenetrandesdeelfluidoextracelularenlaclula.

FIGURA29

Elreceptornicotnicodelaacetilcolina(ACh),uncanalinicosactivadosporligando.Lamolculadereceptor
serepresentacomoincrustadoenunapiezarectangulardemembranaplasmtica,conlquidoextracelular
arribaycitoplasmaacontinuacin.Compuestodecincosubunidades(dosauno,beta,gammauno,yuno
delta),elreceptorabreuncanalinicodetransmembranacentralcuandoAChseuneasitioseneldominio
extracelulardesussubunidadesalfa.
Eltiempotranscurridoentrelaunindelagonistaauncanalporligandoylarespuestacelularamenudopuede
sermedidoenmilisegundos.Larapidezdeestemecanismodesealizacinescrucialmenteimportanteparala
transferenciademomentoamomentodelainformacinatravsdelassinapsis.canalesinicosactivadospor
ligandopuedenserreguladaspormltiplesmecanismos,incluyendolafosforilacinylaendocitosis.Enel
sistemanerviosocentral,estosmecanismoscontribuyenalaplasticidadsinpticaimplicadoenelaprendizajey
lamemoria.

Canalesinicosdependientesdevoltajenoseunendirectamente,sinoneurotransmisoressoncontroladospor
elpotencialdemembranaestoscanalestambinsonobjetivosimportantesdemedicamentos.Porejemplo,
verapamiloinhibeloscanalesdecalciodependientesdevoltajequeestnpresentesenelcoraznyenel
msculolisovascular,produciendoefectosantiarrtmicosylareduccindelapresinarterialsinimitandoo
antagonizandocualquiertransmisorendgenoconocido.

ProtenasGysegundosmensajeros

Muchosligandosextracelularesactanmedianteelaumentodelasconcentracionesintracelularesdesegundos
mensajerostalescomoadenosinacclico3',5'monofosfato(cAMP),ioncalcio,olosfosfoinostidos
(descritasacontinuacin).Enlamayoradeloscasos,queutilizanunsistemadesealizacinde
transmembranacontrescomponentesseparados.Enprimerlugar,elligandoextracelularsedetectadeforma
selectivaporunreceptordesuperficiecelular.Elreceptorasuvezdesencadenalaactivacindeunaprotena
deuninaGTP(protenaG)situadoenlacaracitoplsmicadelamembranaplasmtica.LaprotenaG
activadaentoncescambialaactividaddeunelementoefector,porlogeneralunaenzimaocanaldeiones.Este
elementocambiaentonceslaconcentracindelsegundomensajerointracelular.Paraelcampo,laenzima
efectoreslaadenilciclasa,unaprotenademembranaqueconviertelaadenosinatrifosfatointracelular(ATP)a
cAMP.LaprotenaGcorrespondiente,Gs,estimulalaadenilciclasadespusdeseractivadoporlashormonas
ylosneurotransmisoresqueactanatravsdeGespecficasreceptoresjunto.Haymuchosejemplosdetales
receptores,incluyendolosreceptoresadrenrgicosbeta,receptoresdeglucagn,receptoresdetirotropina,y
ciertossubtiposdedopaminareceptoresyserotonina.

GsotrasprotenasGyactivansusefectoresaguasabajocuandoestunidoporGTPytambintienenla
capacidaddehidrolizarGTP(Figura210)estareaccindehidrlisisinactivalaprotenaG,peropuedeocurrir
aunavelocidadrelativamentelenta,loqueamplificademaneraefectivalasealtransducidapermitiendola
protenaG(unidaaGTP)activadoparatenerunavidatilmslargaenlaclulaqueelpropioreceptor
activado.Porejemplo,unneurotransmisor,talcomolanorepinefrinapuedeencontrarsureceptordemembrana
paraslounospocosmilisegundos.CuandoelencuentrogeneraunaGunidaaGTPsmolcula,sinembargo,
laduracindelaactivacindelaadenilatociclasadependedelalongevidaddelaunindeGTPaGsenlugar
deenlaafinidaddelreceptorparalanorepinefrina.Dehecho,aligualqueotrasprotenasG,unidoaGTPGs
puedepermaneceractivadurantedecenasdesegundos,enormementelaamplificacindelasealoriginal.
EstemecanismotambinayudaaexplicarcmolasealizacindeprotenasGproduceelfenmenodelos
receptoresderepuesto.LafamiliadelasprotenasGcontienevariassubfamiliasdiversidadfuncional(Tabla2
1),cadaunadelascualesmedialosefectosdeunconjuntoparticulardelosreceptoresaungrupodistintivode
efectores.Tengaencuentaqueunligandoendgeno(porejemplo,lanoradrenalina,acetilcolina,serotonina,
muchosotrosnomencionadosenlaTabla21)sepuedenuniryestimularlosreceptoresqueseacoplana
diferentessubconjuntosdeprotenasG.Lapromiscuidadaparentedeunligandotalpermiteprovocardiferentes
respuestasdependientedelaprotenaGendiferentesclulas.Porejemplo,elcuerporespondealpeligro
medianteelusodelascatecolaminas(noradrenalinayadrenalina)tantoparaaumentarlafrecuenciacardacay
parainducirlaconstriccindelosvasossanguneosdelapiel,actuandosobreGsreceptoresadrenrgicosbeta
yjuntoGqjuntoa1adrenrgicos,respectivamente.Lapromiscuidadligandotambinofreceoportunidadesen
eldesarrollodefrmacos(verlosReceptoresdeclasesyeldesarrollodefrmacoseneltextosiguiente).

TABLA21protenasGysusreceptoresyefectores.
protena
Losreceptorespara Efector/vadesealizacin
G
Gs betaadrenrgicosaminas,histamina,serotonina,glucagn
adenilciclasacAMP
ymuchasotrashormonas
Varios,incluyendo:

Gi1,G 2aminasadrenrgicos,laacetilcolina(muscarnico), adenilciclasacAMP

i2,Gi3 opioides,laserotonina,ymuchosotros
Kcardacaabierta+canales
frecuenciacardaca
Golf Odorantes(epitelioolfativo) adenilciclasacAMP
Go Losneurotransmisoresenelcerebro(annoidentificado
Todavanoestclaro
especficamente)
Laacetilcolina(muscarnico),bombesina,laserotonina(5 LafosfolipasaCIP3,diacilglicerol,
Gq
HT2),ymuchosotros citoplasmticadeCa2+
Gt1,G Fotones(opsinasrodopsinayelcolorenlasclulasconos fosfodiesterasacGMP
t2 ybastonesdelaretina) (fototransduccin)

cAMP,monofosfatodeadenosinacclicoGMPc,monofosfatodeguanosinacclicoIP3,inositol1,4,5trifosfato.

FIGURA210

ElciclodeactivacininactivacindenucletidosdeguaninadependientedelasprotenasG.Elagonistaactiva
elreceptor(RR*),quepromuevelaliberacindeGDPdelaprotenaG(G),quepermitelaentradadeGTP
enelsitiodeunindenucletidos.EnsuestadounidoaGTP(GGTP),laprotenaGregulalaactividaddeun
canaldeenzimaefectoraoion(EE*).LasealseterminamediantelahidrlisisdeGTP,seguidoderetorno
delsistemaalestadonoestimuladobasal.Lasflechasabiertasindicanefectosreguladores.(Pi,fosfato
inorgnico.)
LosreceptoresquesealizanatravsdelasprotenasGsonamenudollamados"Greceptoresacopladosa
protenas"(GPCRs).GPCRsrepresentanlamayorfamiliadereceptoresytambinsonllamados"siete
transmembrana"o"receptoresserpentina"porquelacadenapolipptidoreceptor"serpientes"atravsdela
membranaplasmticasieteveces(Figura211).Losreceptoresdeaminasadrenrgicas,serotonina,
acetilcolina(muscarnicoperononicotnicos),muchashormonaspeptdicas,sustanciasolorosas,einclusolos
receptoresvisuales(enclulasdeconosybastonesdelaretina),todospertenecenalafamiliadeGPCR.Todo
seobtuvieronapartirdeunprecursorevolutivocomn.AlgunosGPCRs(porejemplo,GABAByreceptoresde
glutamatometabotrpicos)requierenmontajeestableencualquieradehomodmeros(complejosdedos
polipptidosreceptoresidnticos)oheterodmeros(complejosdediferentesisoformas)paralaactividad
funcional.Sinembargo,encontrasteconlosreceptoresdetirosinaquinasaydecitoquinas,secreequemuchos
GPCRsquesercapazdefuncionarcomomonmeros.

FIGURA211

topologatransmembranadeGPCRuntpico"serpentina".Elaminodelreceptor(N)terminalesextracelular
(porencimadelplanodelamembrana),ysuintracelularcarboxiloterminal(C),conlacadenadepolipptido
"serpentea"atravsdelamembranasieteveces.Lossegmentostransmembranahidrfobos(colorclaro)se
designanconnmerosromanos(IVII).Agonista(Ag)seacercaalreceptordesdeelfluidoextracelularyseune
aunsitiorodeadoporlasregionestransmembranadelaprotenadelreceptor.protenaGinteractaconlas
regionescitoplasmticasdelosreceptores,especialmentealrededordelatercerabuclecitoplsmicode
conexinregionestransmembranaVyVI.Elmovimientolateraldeestashlicesdurantelaactivacinexpone
unasuperficiecitoplsmicaenterradonodelreceptorquepromueveelintercambiodenucletidosdeguanina
sobrelaprotenaGyporlotantoactivalaprotenaG,comoseanalizaeneltexto.terminaldelacola
citoplasmticadelreceptorcontienenumerososserinaytreoninacuyohidroxilo(OH)grupospuedenser
fosforilados.EstafosforilacinseasociaconladisminucindeacoplamientoprotenaGreceptorypuede
promoverlaendocitosisdelreceptor.
GPCRspuedenunirseagonistasenunavariedaddeformas,perotodasparecentransducirsealesatravsde
lamembranaplasmticadeunamanerasimilar.Agonistadeunin(porejemplo,unacatecolaminaola
acetilcolina,seesquematizaenlaFigura2a11)estabilizaunestadoconformacionaldelreceptorenelquelos
extremoscitoplsmicosdelashlicestransmembranaseparanaproximadamente1nmconrespectoala
conformacininactiva,laaperturadeunacavidadenelreceptordesuperficiecitoplsmicaqueseuneauna
superficiereguladorcrticodelaprotenaG.EstoreducelaafinidaddenucletidosparalaprotenaG,loque
permitePIBparadisociaryGTPparareemplazarlo(estosedebeaGTPestnormalmentepresenteenel
citoplasmaenunaconcentracinmuchomsaltaqueelPIB).LaformaunidaaGTPdelaprotenaGyluegose
disociadelreceptorypuedeinvolucraramediadoresabajo.AsacoplamientoGPCRprotenaGimplicaun
cambioconformacionalcoordinadaenambasprotenas,loquepermitelauninalreceptoraunareaccinde
intercambiodenucletidosefectivamente"unidad"agonistaque"interruptores"laprotenaGdesuinactiva
(unidaaGDP)aactiva(unidaaGTP)forma(Figura211).

laregulacindelreceptor

Grespuestasdeprotenasmediadaalasdrogasylosagonistashormonalesmenudoseatenanconeltiempo
(Figura212a).Despusdealcanzarunaltonivelinicial,larespuesta(porejemplo,laacumulacindeAMPc
celular,Na+afluencia,ylacontractilidad)disminuyeconelsegundoominutos,inclusoenlapresenciacontinua
delagonista.Este"desensibilizacin"esamenudorpidamentereversibleunasegundaexposicinal
agonista,siseproporcionaunpardeminutosdespusdelaterminacindelaprimeraexposicin,setraduceen
unarespuestasimilaralarespuestainicial.

FIGURA212

Desensibilizacinrpida,resensibilizacinybajaregulacindelosreceptoresadrenrgicosbeta.A:respuestaa
unagonistaadrenrgico(ordenadas)enfuncindeltiempo(ejedeabscisas).(Losnmerosserefierenalas
fasesdelafuncindelreceptorenB.)Laexposicindelasclulasaagonista(indicadoporlabarradeluzde
color)produceunarespuestadeAMPcclico.UnarespuestadecAMPreducidoseobservaenlacontinua
presenciadeagonistaesta"desensibilizacin"normalmenteseproduceenunospocosminutos.Siagonistase
retiradespusdeuncortoperododetiempo(porlogeneralvariasdecenasdeminutos,indicadosporlalnea
discontinuaenlaabscisa),lasclulasserecuperenlacapacidadderespuestacompletaaunaposterioradicin
deagonista(segundabarradecolorclaro).Este"resensibilizacin"noseproduce,oseproducedeforma
incompleta,siseexponenlasclulasaagonistaorepetidamenteduranteunperododetiempoms
prolongado.B:Agonistadeuninalosreceptoresdesealizacininiciamediantelapromocindela
interaccindelreceptorconprotenasG(Gs)localizadosenelcitoplasma(paso1eneldiagrama).Agonistade
losreceptoresactivadossefosforilanporunreceptorquinasaacopladoaprotenaG(GRK),laprevencindela
interaccindelreceptorconGsypromoverlaunindeunaprotenadiferente,arrestina(Arr),alreceptor
(paso2).Elcomplejoreceptorarrestinaseuneadepresionesrevestidas,lapromocindelainternalizacindel
receptor(paso3).LadisociacindeagonistadelosreceptoresinternalizadosreduceArrafinidaddeunin,lo
quepermiteladesfosforilacindereceptoresporunafosfatasa(P'ase,paso4)yelretornodelosreceptoresen
lamembranaplasmtica(etapa5)Enconjunto,estoseventosdancomoresultadolaresensibilizacineficiente
delacapacidadderespuestacelular.Laexposicinrepetidaoprolongadadelasclulasalagonistafavorecela
entregadelosreceptoresinternalizadosaloslisosomas(paso6),lapromocindelosreceptoresdebaja
regulacinenlugarderesensibilizacin.

MuchosGPCRsestnreguladasporfosforilacin,comoseilustraporlarpidadesensibilizacindel
adrenoceptor.Elcambioinducidoporelagonistaenlaconformacindelreceptorhacequeseunen,activar,y
servircomounsustratoparaunafamiliadequinasasreceptorasespecficas,llamadoGquinasasreceptor
acopladoaprotena(GRK).ElGRKactivadafosforilaresiduosdeserinaenlacolacarboxiloterminaldel
receptor(Figura212,panelB).Lapresenciadephosphoserinesaumentalaafinidaddelreceptorporlaunin
terceraprotena,arrestina.Launindearrestinaalosbuclescitoplsmicosdelreceptordisminuyela
capacidaddelreceptorparainteractuarconGs,reduciendoaslarespuestaagonista(esdecir,laestimulacin
delaadenilatociclasa).Traslaretiradadelagonista,laactivacinGRKsetermina,yelprocesode
desensibilizacinpuedeserrevertidoporfosfatasascelulares.

Paralosreceptoresadrenrgicosbeta,ymuchosotrosGPCRs,arrestinadeunintambinacelerala
endocitosisdelosreceptoresdelamembranaplasmtica.Laendocitosisdelosreceptorespromuevesu
defosforilacinporunafosfatasareceptorqueestpresenteenaltaconcentracinenlasmembranas
endosoma,ylosreceptoresacontinuacin,volveralamembranaplasmtica.Estoayudaaexplicarla
capacidaddelasclulaspararecuperarlacapacidadderespuestadesealizacinmediadaporelreceptorde
maneramuyeficientedespusdeladesensibilizacininducidaporelagonista.VariosGPCRadrenrgicos
incluyendosipersistentementeactiva,enlugardetrnsitohacialoslisosomasdespusdeendocitosisyse
degradan.Esteprocesoatenaeficazmente(enlugarderestauraciones)respuestacelular,similaralproceso
deregulacinalabajadescritoanteriormenteparaelreceptordelfactordecrecimientoepidrmico.Porlotanto,
dependiendodelreceptoryladuracindelaactivacinenparticular,laendocitosispuederegulardemanera
flexibleefectosdelosagonistasendgenosofrmacos(Figura212B).

Bienestablecidossegundosmensajeros

A.monofosfatodeadenosinacclico(cAMP)

Actuandocomounsegundomensajerointracelular,AMPcmedialasrespuestashormonalestalescomola
movilizacindeenergaalmacenada(ladescomposicindeloscarbohidratosenelhgadoolostriglicridosen
lasclulasgrasasestimuladasporlascatecolaminasbetaadrenomimtico),conservacindeaguaporelrin
(mediadaporlavasopresina),Ca2+homeostasis(reguladaporlahormonaparatiroidea),yelaumentodela
fuerzayvelocidaddecontraccindelmsculocardaco(catecolaminasbetaadrenomimtico).Tambinregula
laproduccindeesteroidessexualesysuprarrenales(enrespuestaalacorticotropinaodelahormona
estimulantedelfolculo),relajacindelmsculoliso,ymuchosotrosendocrinoylosprocesosneuronales.

cAMPejercelamayoradesusefectosmediantelaestimulacindelasprotenasquinasasdependientesde
cAMP(Figura213).EstasquinasassecomponendeundmerodeuninaAMPcregulador(R)ydoscadenas
catalticas(C).CuandocAMPseunealdmeroR,cadenasdeCactivosseliberanparadifundirseatravsdel
citoplasmayelncleo,enelquelatransferenciadefosfatodesdeelATPalasprotenassustratoapropiado,a
menudoenzimas.LaespecificidaddelosefectosreguladoresdecAMPresideenlossustratosdeprotenas
distintasdelasquinasasqueseexpresanendiferentesclulas.Porejemplo,elhgadoesricoenfosforilasa
quinasayglucgenosintasa,enzimascuyarecprocaregulacinporfosforilacindependientedecAMPregula
elalmacenamientoylaliberacindehidratosdecarbono.

FIGURA213

LavadesegundomensajeroAMPc.Protenasclaveincluyenlosreceptoresdehormonas(REC),unaprotena
Gestimuladora(Gs),adenilatociclasacataltica(AC),lasfosfodiesterasas(PDE)quehidrolizanAMPc,
quinasasdependientesdecAMP,conregulador(R)ycatalticosubunidades(C),sustratosdeprotena(S)de
lasquinasas,yfosfatasas(P'ase),queeliminanlosfosfatosdelasprotenassustrato.Lasflechasabiertas
indicanefectosreguladores.
Cuandoelestmulohormonalsedetiene,lasaccionesintracelularesdecAMPterminanconunaelaboradaserie
deenzimas.fosforilacindecAMPestimuladadesustratosenzimticosseinvierterpidamenteporungrupo
diversodefosfatasasespecficasynoespecficas.cAMPenssedegradaen5'AMPporvarias
fosfodiesterasasdenucletidoscclicos(PDEFigura213).Lamilrinona,uninhibidorselectivodetipo3
fosfodiesterasasqueseexpresanenclulasdelmsculocardaco,sehautilizadocomounagenteadyuvante
eneltratamientodelainsuficienciacardacaaguda.LainhibicincompetitivadeladegradacindecAMPes
unamaneradequelacafena,teofilina,yotrasmetilxantinasproducensusefectos(vaseelCaptulo20).

B.FosfoinostidosyCalcio

Otrosistemadesegundomensajerobienestudiadoconsisteenlaestimulacinhormonaldelahidrlisisde
fosfoinositida(Figura214).Algunosdelosfactoreshormonas,neurotransmisoresydecrecimientoqueactivan
estebindvaalosreceptoresligadosaprotenasG,mientrasqueotrosseunenalreceptordetirosina
quinasas.Entodosloscasos,elpasocrucialeslaestimulacindeunenzimadelamembrana,lafosfolipasaC
(PLC),quedivideuncomponentefosfolpidomenordelamembranaplasmtica,fosfatidilinositol4,5bifosfato
(PIP2),endossegundosmensajeros,diacilglicerol(DAG)yinositol1,4,5trifosfato(IP3oInsP3).
Diacilglicerolselimitaalamembrana,dondeseactivaunphospholipidysensiblealcalciodelaprotena
quinasallamadaprotenaquinasaC.IP3essolubleenaguaysedifundeatravsdelcitoplasmaparaactivarla
liberacindeCa2+mediantelauninaloscanalesdecalcioactivadosporligandoenlasmembranaslimitantes
devesculasdealmacenamientointerno.ElevadacitoplasmticadeCa2+deconcentracinresultantedeIP3
promotedaperturadeestoscanalespromuevelaunindeCa2+alacalmodulinaprotenadeuninacalcio,
queregulalasactividadesdeotrasenzimas,incluyendolasprotenasquinasasdependientesdecalcio.

FIGURA214

ElCa2+vadesealizacinphosphoinositide.Protenasclaveincluyenlosreceptoresdehormonas(R),una
protenaG(G),aphosphoinositideespecficadelafosfolipasaC(PLC),laprotenaquinasasustratosCdela
quinasa(S),calmodulina(CaM),yenzimasdeuninacalmodulina(E),incluyendoquinasas,fosfodiesterasas,
etc.(PIP2,fosfatidilinositol4,5bifosfatoDAG,diacilglicerolIP3.,inositoltrifosfatoasteriscoindicaelestado
activadoflechasabiertosdenotanefectosreguladores.).

Consusmltiplessegundosmensajerosyprotenasquinasas,lavadesealizacinphosphoinositidees
muchomscomplejaquelavadecAMP.Porejemplo,diferentestiposdeclulaspuedencontenerunooms
especializadosquinasasdecalcioycalmodulinadependienteconespecificidaddesustratolimitada(por
ejemplo,miosinadecadenaligeraquinasa),ademsdeuncalciogeneralyquinasadependientede
calmodulinaquepuedefosforilarunagranvariedaddesustratosproteicos.Adems,sehanidentificadoal
menosnuevetiposestructuralmentedistintasdelaprotenaquinasaC.

Aligualqueenelsistemadecampos,demltiplesmecanismosdesealizacinhmedooterminanporesta
va.IP3seinactivaporladesfosforilacindiacilglicerolesofosforiladoparaproducircidofosfatdico,que
luegoseconviertedenuevoenfosfolpidos,oqueesdesaciladoparaproducircidoaraquidnicoCa2+se
eliminaactivamentedelcitoplasmaporCa2+bombas.

Estosyotroselementosnonreceptordelavadesealizacindecalciophosphoinositidesondeconsiderable
importanciaenlafarmacoterapia.Porejemplo,ellitioin,queseutilizaeneltratamientodeltrastornobipolar
(maniacodepresivo),afectaelmetabolismocelulardefosfoinostidos(vaseelCaptulo29).

C.cclicodeguanosinamonofosfato(cGMP)

AdiferenciadecAMP,elportadoromnipresenteyverstildediversosmensajes,GMPchaestablecido
funcionesdesealizacinenslounospocostiposdeclulas.Enmucosaintestinalyelmsculolisovascular,
elmecanismodelatransduccindesealesabasedecGMPseasemejamuchoelmecanismodesealizacin
decAMPmediada.Losligandosdetectadosporlosreceptoresdelasuperficiecelularestimulalaadenilato
ciclasaunidaalamembranaparaproducircGMP,ycGMPactaestimulandounaprotenaquinasadependiente
deGMPc.LasaccionesdecGMPenestasclulasseterminanmedianteladegradacinenzimticadelos
nucletidoscclicosypordesfosforilacindesustratosdequinasa.

ElaumentodelaconcentracindecGMPprovocalarelajacindelmsculolisovascularporunmecanismo
mediadoporquinasaqueresultaenladesfosforilacindelascadenasligerasdemiosina(verFigura122).En
estasclulasdemsculoliso,lasntesisdecGMPpuedeserelevadopordosmecanismosdesealizacin
transmembranautilizandodosguanililciclasasdiferentes.Pptidonatriurticoauricular,unahormonapeptdica
detransmisinsangunea,estimulaunreceptortransmembranamediantelauninasudominioextracelular,
activandodeestemodolaactividaddelaadenilatociclasaqueresideeneldominiointracelulardelreceptor.El
otromecanismomedialasrespuestasaxidontrico(NOverCaptulo19),quesegeneraenlasclulas
endotelialesvascularesenrespuestaaagentesvasodilatadoresnaturalestalescomolaacetilcolinayla
histamina.Despusdeentrarenlacluladiana,elxidontricoseuneyactivaunaguanililciclasacitoplsmica
(vaseFigura192).Unnmerodefrmacosvasodilatadorestiles,talescomolanitroglicerinaysodio
nitroprusiatoutilizadoeneltratamientodelaisquemiacardiacaylahipertensinaguda,actomediantela
generacinoimitandoxidontrico.Otrosfrmacosproducenvasodilatacinmediantelainhibicindelas
fosfodiesterasasespecficas,loqueinterfiereconladescomposicinmetablicadeGMPc.Unodeestos
frmacoseselsildenafil,utilizadoeneltratamientodeladisfuncinerctilylahipertensinpulmonar(ver
Captulo12).

Lainteraccinentrelosmecanismosdesealizacin

LasvasdesealizacindecalciophosphoinositideycAMPseoponenentresenalgunasclulasyson
complementariosenotros.Porejemplo,losagentesvasopresoresquesecontraenelmsculolisoactoporelIP
2+
3movilizacinmediadadeCa ,mientrasquelosagentesquerelajanelmsculolisoamenudoactanpor
aumentodecAMP.Porelcontrario,campamentoyphosphoinositidesegundosmensajerosactanjuntospara
estimularlaliberacindeglucosadelhgado.

Lafosforilacin:untemacomn

Casitodossealizacindesegundomensajeroimplicalafosforilacinreversible,querealizadosfunciones
principalesenlasealizacin:amplificacinyregulacinflexible.Enlaamplificacin,msbiencomoGTP
unidaaunaprotenaG,launindeungrupofosforiloaunaserina,treonina,oresiduodetirosinaamplifica
poderosamentelasealderegulacininicialmedianteelregistrodeunamemoriamolecularquelavahasido
activadodesfosforilacinborralamemoria,teniendomstiempoparahacerloqueserequiereparala
disociacindeunligandoalostrico.Enunaregulacinflexible,diferentesespecificidadesdesustratodelas
mltiplesprotenasquinasasreguladasporsegundosmensajerosproporcionanpuntosderamificacinenlas
vasquepuedenserreguladosdeformaindependientedesealizacin.Deestaforma,elAMPc,Ca2+,ode
otrossegundosmensajerospuedenutilizarlapresenciaoausenciadequinasasparticularesosustratosde
quinasaparaproducirefectosmuydiferentesendiferentestiposdeclulas.Losinhibidoresdelasprotenas
quinasastienenungranpotencialcomoagentesteraputicos,enparticularenlasenfermedadesneoplsicas.
Trastuzumab,unanticuerpoqueantagonizalasealizacindelreceptordelfactordecrecimiento(discutido
anteriormente),esunagenteteraputicotilparaelcncerdemama.Otroejemplodeesteenfoquegenerales
imatinib,uninhibidordemolculapequeadelatirosinaquinasacitoplasmticaAbl,queseactivaporlasvas
desealizacindelfactordecrecimiento.Imatinibeseficazparaeltratamientodelaleucemiamielgena
crnica,queescausadaporuneventodetranslocacincromosmicaqueproduceunaprotenadefusinBcr/
Ablactivaenlasclulashematopoyticas.

Clasesdereceptoresyeldesarrollodefrmacos

Laexistenciadeunreceptorespecficodedrogasgeneralmenteseinfieredelestudiodelarelacin
estructuraactividaddeungrupodecongneresestructuralmentesimilaresdeladrogaqueimitano
antagonizansusefectos.Porlotanto,siunaseriedeagonistasrelacionadosexhibepotenciasrelativas
idnticasenlaproduccindedosefectosdistintos,esprobablequelosdosefectosestnmediadospor
molculasreceptorassimilaresoidnticos.Adems,silosreceptoresidnticosmedianambosefectos,un
antagonistacompetitivoinhibirtantolasrespuestasconelmismoKiunsegundoantagonistacompetitivo
inhibelasrespuestastantoconsupropiacaractersticaKi.Porlotanto,losestudiosdelarelacinentrela
estructuraylaactividaddeunaseriedeagonistasyantagonistaspuedenidentificarunaespeciedereceptor
quemediaunaseriederespuestasfarmacolgicas.

Exactamenteelmismoprocedimientoexperimentalpuedemostrarquelosefectosobservadosdeun
medicamentoestnmediadaspordiferentesreceptores.Enestecaso,losefectosmediadosporreceptores
diferentespuedenexhibirdiferentesrdenesdepotenciaentrelosdiferentesagonistasyKivaloresparacada
antagonistacompetitivo.
Dondequieraquemiremos,laevolucinhacreadomuchosreceptoresdiferentesquefuncionanparamediar
respuestasacualquiersealqumicaindividual.Enalgunoscasos,elmismoproductoqumicoactasobre
completamentediferentesclasesdereceptoresestructurales.Porejemplo,laacetilcolinautilizacanalesinicos
activadosporligando(AChRnicotnico)parainiciarunarpida(enmilisegundos)excitatoriopotencial
postsinptico(EPSP)enlasneuronaspostganglionares.Laacetilcolinatambinactivaunaclaseseparadade
receptoresacopladosaprotenasG(AChRmuscarnicos),quemedianmslentas(desegundosaminutos)los
efectosmoduladoressobrelasmismasneuronas.Adems,cadaclaseestructuralporlogeneralincluyevarios
subtiposdereceptor,amenudoconsignificativamentediferentesdesealizacinopropiedadesreguladoras.
Porejemplo,muchasaminasbiognicas(porejemplo,norepinefrina,acetilcolinayserotonina)activarmsdeun
receptor,cadaunodeloscualespuedeactivarunaprotenaGdiferente,comosedescribianteriormente
(vasetambinlaTabla21).Laexistenciademuchasclasesdereceptoresysubtiposparaelmismoligando
endgenohacreadooportunidadesimportantesparaeldesarrollodefrmacos.Porejemplo,propranolol,un
antagonistaselectivodelosreceptoresadrenrgicosbeta,puedereducirunritmocardacoaceleradosin
impedirelsistemanerviososimpticodecausarvasoconstriccin,unefectomediadoporun1receptores.

Elprincipiodeselectividadmedicamentopuedeaplicarseinclusoalosreceptoresestructuralmenteidnticos
expresadosendiferentesclulas,porejemplo,losreceptoresdeesteroidestalescomoestrgeno(Figura26).
Losdiferentestiposdeclulasexpresandiferentesprotenasaccesorias,queinteractanconlosreceptoresde
esteroidesycambiarlosefectosfuncionalesdelainteraccinfrmacoreceptor.Porejemplo,eltamoxifeno
actacomounantagonistasobrelosreceptoresdeestrgenoexpresaneneltejidomamario,sinocomoun
agonistasobrelosreceptoresdeestrgenosenelhueso.Enconsecuencia,eltamoxifenopuedesertilnoslo
eneltratamientodecncerdemamasinotambinenlaprevencindelaosteoporosismedianteelaumentode
ladensidadsea(verloscaptulos40y42).Eltamoxifenotambinpuedecrearcomplicacionesenlasmujeres
posmenopusicas,sinembargo,ejerciendounaaccinagonistaeneltero,laestimulacindelaproliferacin
declulasdeendometrio.

desarrollodenuevosfrmacosnoselimitaalosagentesqueactansobrelosreceptoresdesealesqumicas
extracelulares.Cadavezms,losqumicosfarmacuticosestndeterminandosiloselementosdelasvasde
sealizacindistalesalosreceptorestambinpuedenservircomodianasdefrmacosselectivosytiles.Ya
hemoshabladodefrmacosqueactansobrelafosfodiesterasayalgunasquinasasintracelulares.Hayvarios
inhibidoresdequinasasadicionalesactualmenteenensayosclnicos,ascomoesfuerzosdirigidospreclnicos
eneldesarrollodeinhibidoresdelasprotenasG.

RELACINENTREdosisdrogaylarespuestaclnica

Enestecaptulo,noshemosocupadodelosreceptorescomomolculasysemuestracmolosreceptores
cuantitativamentepuedendarcuentadelarelacinentreladosisoconcentracindeunfrmacoyrespuestas
farmacolgicas,porlomenosenunsistemaidealizado.Cuandonosenfrentamosaunpacientequenecesita
tratamiento,elmdicodebehacerunaeleccinentreunavariedaddeposiblesfrmacoseidearunrgimende
dosificacinqueesprobablequeproduzcanelmximobeneficioyunatoxicidadmnima.Paratomardecisiones
teraputicasracionales,elmdicodebeentendercmolasinteraccionesfrmacoreceptorsubyacenalas
relacionesentredosisyrespuestaenlospacientes,lanaturalezaylascausasdelavariacinenlarespuesta
farmacolgica,ylasimplicacionesclnicasdelaselectividaddeaccindelfrmaco.

Dosisyrespuestaenpacientes

A.GradedRelacionesdosisrespuesta

Paraelegirentrelosfrmacosyparadeterminarlasdosisapropiadasdeunmedicamento,elmdicodebe
conocerlarelacinpotenciafarmacolgicaylamximaeficaciadelosmedicamentosenrelacinconel
efectoteraputicodeseado.Estosdostrminosimportantes,amenudoconfusoparalosestudiantesylos
mdicos,puedenexplicarsehaciendoreferenciaalafigura215,querepresentaclasificalascurvasdedosis
respuestaquerelacionanladosisdecuatrofrmacosdiferentesalamagnituddeunefectoteraputico
particular.

FIGURA215
Gradualcurvasdedosisrespuestaparacuatrofrmacos,queilustrandiferentespotenciasfarmacolgicasy
diferenteseficaciasmximas.(Vasetexto).

1.Potencia

DrugsAyBsedicequesonmspotentesquelosfrmacosCyD,debidoalasposicionesrelativasdesus
curvasdedosisrespuestaalolargodelejededosisdelafigura215.Lapotenciaserefiereala
concentracin(EC50)oladosis(ED50)deunfrmaconecesariaparaproducir50%deefectomximodeese
medicamento.Porlotanto,lapotenciafarmacolgicadelfrmacoAenlafigura215esmenorqueladel
frmacoB,unagonistaparcial,porquelasCE50deAesmayorquelaCE50deB.Lapotenciadeunfrmaco
dependeenpartedelaafinidad(Kd)delosreceptoresparalaunindelfrmacoyenpartedelaeficaciacon
laquelainteraccinfrmacoreceptorestacopladoalarespuesta.Tengaencuentaquealgunasdosisde
frmacoApuedenproducirefectosmsgrandesquecualquierdosisdefrmacoB,apesardelhechodeque
describimosfrmacoBcomofarmacolgicamentemspotente.LarazndeestoesqueelmedicamentoA
tieneunaeficaciamximamsgrande(talcomosedescribeacontinuacin).

Parafinesteraputicos,lapotenciadeunfrmacosedebeenunidadesdedosificacin,porlogeneralen
trminosdeunpuntofinalteraputicoparticular(porejemplo,50mgparalasedacinleve,1mcg/kg/minpara
unaumentodelafrecuenciacardacade25latidosporminuto).Lapotenciarelativa,larelacindedosisequi
eficaz(0,2,10,etc),sepuedeutilizarenlacomparacindeunmedicamentoconotro.

2.Laeficaciamxima

Esteparmetroreflejaellmitedelarelacindosisrespuestaenelejederespuesta.DrogasA,C,yDenla
figura215tienenlamismaeficaciamxima,ytodostienenunamayoreficaciamximaqueelfrmacoB.La
eficaciamxima(avecesconocidosimplementecomolaeficacia)deunmedicamentoesobviamentecrucial
paralatomadedecisionesclnicascuandounaserequiereunarespuestadegrantamao.Puedeser
determinadaporelmododeladrogadelasinteraccionesconlosreceptores(comoconlosagonistasparciales)
*oporlascaractersticasdelsistemareceptorefectorimplicado.

Porlotanto,losdiurticosqueactansobreunaporcindelanefronapuedenproducirmuchomayorexcrecin
deelectrolitosfluidosyquelosdiurticosqueactanenotroslugares.Adems,laprcticaeficaciadeun
frmacoparaalcanzarunpuntofinalteraputico(porejemplo,aumentodelacontractilidadcardiaca)puede
estarlimitadoporlapropensindeladrogaparacausarunefectotxico(porejemplo,arritmiacardiacafatal),
inclusosielfrmacopodradeotramaneraproducirunmayorefectoteraputico.
*Tengaencuentaque"lamximaeficacia,"queseutilizaenuncontextoteraputico,notieneexactamenteel
mismosignificadoqueeltrminodenotaenelcontextomsespecializadadelasinteraccionesfrmacoreceptor
descritosanteriormenteenestecaptulo.Enunidealizadoenelsistemainvitro,laeficaciaindicalamxima
eficaciarelativadelosagonistasyagonistasparcialesqueactanatravsdelmismoreceptor.Enteraputica,
laeficaciaindicalaextensinogradodeunefectoquesepuedelograrenelpacienteintacto.Porlotanto,la
eficaciateraputicapuedeverseafectadaporlascaractersticasdeunainteraccinfrmacoreceptoren
particular,perotambindependedeunaseriedeotrosfactorescomoseindicaeneltexto.

B.Formadelascurvasdosisrespuesta

AunquelasrespuestasrepresentadasenlascurvasA,B,yCdelafigura215seaproximanalaformadeuna
simplerelacindeMichaelisMenten(transformadoaunarepresentacinlogartmica),algunasdelas
respuestasclnicasnolohacen.Extremadamenteempinadascurvasdosisrespuesta(porejemplo,curvaD)
puedentenerimportantesconsecuenciasclnicassilapartesuperiordelacurvarepresentaungrado
indeseablederespuesta(porejemplo,comacausadaporunhipnticosedante).Curvasdosisrespuesta
empinadasenpacientespuederesultardeinteraccionescooperativasdevariasaccionesdiferentesdeun
medicamento(porejemplo,efectossobreelcerebro,elcoraznylosvasosperifricos,todolocualcontribuyea
ladisminucindelapresinarterial).

CurvasC.quantaldosisefecto

Graduadascurvasdedosisrespuestadeltipodescritoanteriormentetienenciertaslimitacionesensuaplicacin
alatomadedecisionesclnicas.Porejemplo,estascurvaspuedenserimposibleconstruirsilarespuesta
farmacolgicaesunocualquieradeloscasos(cuntico),talescomolaprevencindelasconvulsiones,
arritmia,olamuerte.Adems,larelevanciaclnicadeunarelacindosisrespuestacuantitativaenunsolo
paciente,noimportalodefinidoconprecisin,puedeserlimitadaensuaplicacinaotrospacientes,debidoala
granvariabilidadpotencialentrelospacientesengravedaddelaenfermedadylarespuestaalosfrmacos.

Algunasdeestasdificultadespuedenevitarsemedianteladeterminacindeladosisdefrmacorequeridapara
producirunamagnitudespecificadadeefectoenungrannmerodepacientesindividualesoanimalesde
experimentacinyeltrazadodeladistribucindefrecuenciaacumulativaderespondedoresfrentealadosisde
registro(figura216).Elefectoquantalespecificadopuedeserelegidosobrelabasederelevanciaclnica(por
ejemplo,elaliviodeldolordecabeza)oparalapreservacindelaseguridaddelossujetosexperimentales(por
ejemplo,elusodedosisbajasdeunestimulantecardacoyespecificandounaumentodelafrecuenciacardaca
de20latidosporminutocomoelefectoquantal),opuedeseruneventoinherentementequantal(porejemplo,la
muertedeunanimalexperimental).Paralamayoradelasdrogas,lasdosisrequeridasparaproducirunefecto
quantalespecificadoenlosindividuossonlognormaldistribuidosesdecir,unadistribucindefrecuenciade
talesrespuestastrazacontraellogdeladosisproduceunacurvanormaldeGaussdevariacin(reasdecolor,
lafigura216).Cuandoseresumieronestasrespuestas,ladistribucindefrecuenciaacumulativaresultante
constituyeunacurvadedosisefectoquantal(ocurvadedosisporciento)delaproporcinoelporcentajede
individuosqueexhibenelefectorepresentargrficamentecomounafuncindeladosisderegistro.

FIGURA216

parcelasdosisefectocunticos.Lascasillassombreadas(ylasqueacompaanalascurvasenformade
campana)indicanladistribucindefrecuenciadedosisdefrmacorequeridaparaproducirunefecto
determinadoesdecir,elporcentajedeanimalesquerequiereunadosisparticularparaexhibirelefecto.Las
cajasabiertas(ylascurvasdecolorescorrespondientes)indicanladistribucindefrecuenciaacumulativadelas
respuestas,quesedistribuyenlognormal.
Lacurvadedosisefectoquantalsecaracterizaamenudoporindicandoladosiseficazmediana(ED50),que
esladosisalaque50%delosindividuospresentanelefectocuantalespecificado.(Tengaencuentaquela
abreviaturaED50tieneunsignificadodiferenteenestecontextodesusignificadoenrelacinconlascurvasde
dosisefectogradual,sedescribeeneltextoanterior).Delmismomodo,ladosisrequeridaparaproducirun
efectotxicoparticular,en50%delosanimalessellamaladosistxicamedia(TD50).Sielefectotxicoesla
muertedelanimal,unadosisletalmedia(LD50)puedeserexperimentalmentedefinido.Dichosvalores
proporcionanunamaneraconvenientedecompararlaspotenciasdelosfrmacosenlosentornosclnicosy
experimentales:Porlotanto,silosED50sdedosfrmacosparalaproduccindeunefectoquantal
especificadoson5y500mg,respectivamente,entonceselprimerfrmacosepuededecirqueser100veces
mspotentequeelsegundoparaelefectoparticular.Delmismomodo,sepuedeobtenerunvaliosondicedela
selectividaddelaaccindeunmedicamentomediantelacomparacindesuED50sparadosefectoscunticos
diferentesenunapoblacin(porejemplo,supresindelatosencomparacinconsedacinparafrmacos
opioides).

Curvasdedosisefectocunticotambinsepuedenutilizarparagenerarinformacinsobreelmargende
seguridadqueseesperadeunmedicamentoparticularusadoparaproducirunefectodeterminado.Una
medida,querelacionaladosisdeunfrmaconecesariaparaproducirunefectodeseadoalaqueproduceun
efectonodeseado,eselndiceteraputico.Enestudiosconanimales,elndiceteraputicosedefine
generalmentecomolarelacinentreelTD50alaED50paraalgnefectoteraputicamenterelevante.La
precisinposibleenlosexperimentosconanimalespuedehacerqueseatilelusodeunndiceteraputico
comoparaestimarelbeneficiopotencialdeunfrmacoenhumanos.Porsupuesto,elndiceteraputicodeun
frmacoenhumanoscasinuncaseconoceconprecisinrealEnsulugar,losensayosdefrmacosyla
experienciaclnicaacumuladarevelanamenudounrangodedosisporlogeneraleficacesyunrangodiferente
(peroavecessesuperponen)dedosisposiblementetxicos.Elrangoentreladosistxicamnimayladosis
teraputicamnimasedenominaventanateraputicayesdemayorvalorprcticoenlaeleccindeladosis
paraunpaciente.Elriesgoclnicamenteaceptabledetoxicidaddependedemaneracrticadelagravedaddela
enfermedadatratar.Porejemplo,elrangodedosisqueproporcionaunaliviodeundolordecabezanormalen
lamayoradelospacientesdebesermuchomenorqueelrangodedosisqueproducetoxicidadgrave,incluso
silatoxicidadseproduceenunapequeaminoradepacientes.Sinembargo,paraeltratamientodeuna
enfermedadletalcomoellinfomadeHodgkin,ladiferenciaaceptableentrelasdosisteraputicosytxicos
puedesermspequeo.

Porltimo,tengaencuentaquelacurvadosisefectocunticoylacurvadosisrespuestagraduadaresumen
algodiferentesconjuntosdeinformacin,aunqueambosaparecenenformasigmoideenunaparcela
semilogartmica(compararlasfiguras215y216).Lainformacincrticarequeridaparatomardecisiones
teraputicasracionalessepuedeobtenerdecadatipodecurva.Ambascurvasproporcionaninformacinsobre
lapotenciayselectividaddelasdrogaslacurvadedosisrespuestagraduadaindicalamximaeficaciade
unfrmaco,ylacurvadedosisefectoquantalindicaelpotencialvariabilidaddelacapacidadderespuesta
entrelosindividuos.

LavariacinenlacapacidadderespuestadeDrogas

Losindividuospuedenvariarconsiderablementeensurespuestaaunfrmacodehecho,unsoloindividuo
puederesponderdemaneradiferentealmismofrmacoendiferentesmomentosduranteelcursodel
tratamiento.Devezencuando,losindividuospresentanunainusualoidiosincrsicarespuestaalosfrmacos,
queseobservaconpocafrecuenciaenlamayoradelospacientes.Lasrespuestasidiosincrsicas
generalmentesoncausadaspordiferenciasgenticasenelmetabolismodeladrogaopormecanismos
inmunolgicos,incluyendoreaccionesalrgicas.

Variacionescuantitativasenlarespuestaalosfrmacossonengeneralmscomnymsimportante
clnicamente.Unpacienteindividualeshiporreactivosohiperreactivasaunfrmacoenquelaintensidaddel
efectodeunadosisdadademedicamentodisminuyeoseincrementaencomparacinconelefectoobservado
enlamayoradelosindividuos.(Nota:Eltrminohipersensibilidadgeneralmenteserefierealasrespuestas
inmunolgicasalrgicasuotrasalasdrogas.)Conalgunosfrmacos,laintensidaddelarespuestaaunadosis
dadapuedecambiarduranteelcursodelaterapiaenestoscasos,lacapacidadderespuestageneralmente
disminuyecomoconsecuenciadelacontinuaadministracindelfrmaco,produciendounestadoderelativa
toleranciaalosefectosdeladroga.Cuandolacapacidadderespuestadisminuyerpidamentedespusdela
administracindeunfrmaco,sedicequelarespuestaaserobjetodetaquifilaxia.

Inclusoantesdelaadministracindelaprimeradosisdeunmedicamento,elmdicodebeconsiderarfactores
quepuedenayudarenlaprediccindeladireccinylamagnituddelasposiblesvariacionesenlacapacidadde
respuesta.Estosincluyenlapropensindeunmedicamentoenparticularparaproducirtoleranciaotaquifilaxia,
ascomolosefectosdelaedad,elsexo,eltamaocorporal,estadodelaenfermedad,losfactoresgenticos,y
laadministracinsimultneadeotrosfrmacos.

Cuatromecanismosgeneralespuedencontribuiralavariacinenlacapacidadderespuestadedrogasentrelos
pacientesodentrodeunpacienteindividualendiferentesmomentos.

A.AlteracindelaconcentracindefrmacoqueReachestheReceptor

ComosedescribeenelCaptulo3,lospacientespuedendiferirdelatasadeabsorcindeunfrmaco,enla
distribucinatravsdecompartimentosdelcuerpo,oenlalimpiezadeladrogadelasangre.Mediantela
alteracindelaconcentracindefrmacoquellegaalosreceptorespertinentes,talesdiferencias
farmacocinticaspuedenalterarlarespuestaclnica.Algunasdiferenciassepuedenpredecirsobrelabasedela
edad,peso,sexo,estadodelaenfermedad,ylafuncinhepticayrenal,yprobandoespecficamenteparalas
diferenciasgenticasquepuedenresultardelaherenciadeuncomplementofuncionaldistintivadelasenzimas
metabolizadorasdefrmacos(vercaptulos4y5).Otromecanismoqueinfluyenenladisponibilidaddedrogas
esimportanteeltransporteactivodelfrmacodesdeelcitoplasma,mediadaporunafamiliadetransportadores
demembranacodificadosporladenominadaresistenciaamltiplesfrmacos(MDR)genes.Porejemplo,la
sobreregulacindelaMDRexpresindeltransportadorcodificadaporelgenesunimportantemecanismopor
elcuallasclulastumoralesdesarrollanresistenciaalosfrmacoscontraelcncer.

B.Lavariacinenlaconcentracindeunligandoendgenodelreceptor

Estemecanismocontribuyeengranmedidaalavariabilidadenlasrespuestasalosantagonistas
farmacolgicos.Porlotanto,propranolol,unantagonistaadrenoceptor,notablementeralentizaelritmo
cardacodeunpacientecuyacatecolaminasendgenassonelevados(comoenelfeocromocitoma)perono
afectaalafrecuenciacardiacaenreposodeuncorredordemaratnbienentrenado.Unagonistaparcialpuede
exhibirrespuestasanmsdramticamentediferente:Saralasina,unagonistaparcialdbilenlosreceptoresde
laangiotensinaII,disminuyelapresinarterialenpacientesconhipertensincausadaporelaumentodela
produccindeangiotensinaIIyelevalapresinarterialenpacientesqueproducencantidadesnormalesdela
angiotensina.

C.Lasalteracionesenelnmeroofuncindereceptores

Losestudiosexperimentaleshandocumentadocambiosenlarespuestaalosfrmacoscausadasporaumentos
odisminucionesenelnmerodesitiosdelreceptoroporalteracionesenlaeficienciadeacoplamientodelos
receptoresalosmecanismosefectoresdistales.Enalgunoscasos,elcambioenelnmerodereceptoreses
causadaporotrashormonasporejemplo,lashormonastiroideasaumentantantoelnmerodereceptoresbeta
enelmsculodecoraznderataysensibilidadcardiacaalascatecolaminas.Cambiossimilaresprobablemente
contribuyenalataquicardiadelatirotoxicosisenpacientesypuededarcuentadelautilidaddepropranolol,un
antagonistaadrenoceptor,paramejorarlossntomasdeestaenfermedad.

Enotroscasos,elligandoagonistasinduceunadisminucinenelnmero(porejemplo,laregulacinpor
disminucin)olaeficienciadeacoplamiento(porejemplo,ladesensibilizacin)desusreceptores.Estos
mecanismos(discutidosanteriormenteconlosmecanismosdesealizacinyDrogasAcciones)pueden
contribuiradosfenmenosclnicamenteimportantes:enprimerlugar,taquifilaxiaotoleranciaalosefectosde
algunosmedicamentos(porejemplo,aminasbiognicasysuscongneres),yensegundolugar,losfenmenos
"sobrepasan"aTrassusupresindeciertasdrogas.Estosfenmenospuedenocurrirconagonistaso
antagonistas.Unantagonistapuedeaumentarelnmerodereceptoresenunaclulaotejidocrticomediantela
prevencindelaregulacinpordisminucinprovocadaporunagonistaendgeno.Cuandoseretirael
antagonista,elnmeroelevadodereceptorespuedeproducirunarespuestaexageradaaconcentraciones
fisiolgicasdeagonista.Potencialmentedesastrosassntomasdeabstinenciapuedenresultarporlarazn
opuestacuandoseinterrumpelaadministracindeunfrmacoagonista.Enestasituacin,elnmerode
receptores,quesehadisminuidoenlaregulacinpordisminucininducidaporelfrmaco,esdemasiadobaja
paraagonistaendgenoparaproducirlaestimulacineficaz.Porejemplo,laretiradadelaclonidina(unfrmaco
cuyaun2laactividadagonistadelosreceptoresadrenrgicosreducelapresinarterial)puedeproduciruna
crisishipertensiva,probablementedebidoaqueelfrmacoregulaalabajaa2adrenrgicos(vaseelCaptulo
11).

Losfactoresgenticostambinpuedendesempearunpapelimportanteenalterarelnmeroofuncinde
receptoresespecficos.Porejemplo,unavariantegenticaespecficadelauna2Cadrenoceptorcuandose
heredajuntoconunavarianteespecficadelun1adrenoceptoresconfieremayorriesgodedesarrollar
insuficienciacardiaca,quepuedereducirseporlaintervencintempranaconfrmacosantagonistas.Comose
discutienelcaptulo5,laidentificacindetalesfactoresgenticos,queformapartedelcampoderpido
desarrollodelafarmacogenmica,esunapromesaparaeldiagnsticoclnicoyenelfuturopuedeayudaralos
mdicosadiseareltratamientofarmacolgicomsadecuadoparacadapaciente.

Otroejemplointeresantededeterminacingenticadelosefectossobrelarespuestaalfrmacoseveenel
tratamientodecnceresqueimplicanlasealizacinexcesivadelfactordecrecimiento.Lasmutaciones
somticasqueafectaneldominiotirosinaquinasadelreceptordecrecimientoepidrmicoconfierenfactorde
sensibilidadmejoradaainhibidoresdequinasatalescomogefitinibenciertostiposdecncerdepulmn.Este
efectoaumentaelefectoantineoplsicodeladrogay,debidoalamutacinsomticaesespecficoparael
tumorynoestpresenteenelhusped,elndiceteraputicodeestosfrmacossepuedemejorardemanera
significativaenlospacientescuyostumoresalbergartalesmutaciones.

D.Cambiosenloscomponentesdelarespuestadelreceptordistalconel

Aunqueunmedicamentoiniciasusaccionesmediantelauninareceptores,larespuestaobservadaenun
pacientedependedelaintegridadfuncionaldelosprocesosbioqumicosenlacluladeresponderyregulacin
fisiolgicamediantelainteraccinsistemasderganos.Clnicamente,loscambiosenestosprocesos
posreceptorrepresentanlaclasemsgrandeymsimportantedelosmecanismosquecausanlavariacinen
lacapacidadderespuestaalaterapiaconmedicamentos.

Antesdeiniciareltratamientoconunfrmaco,elmdicodebeestaraltantodelascaractersticasdelpaciente
quepuedenlimitarlarespuestaclnica.Estascaractersticasincluyenlaedadylasaludgeneraldelpacientey
lomsimportante,lagravedadyelmecanismofisiopatolgicodelaenfermedad.Laposiblecausams
importantedefracasoparalograrunarespuestasatisfactoriaesqueeldiagnsticoesincorrectooincompleto
fisiolgicamente.Laterapiaconmedicamentosesmsexitosocuandosedirigeconprecisinenelmecanismo
fisiopatolgicoresponsabledelaenfermedad.

Cuandoeldiagnsticoescorrectoyelmedicamentoesapropiado,unarespuestateraputicasatisfactoriaa
menudoseremontanalosmecanismosdecompensacinenelpacientequerespondenyseoponenalos
efectosbeneficiososdeladroga.aumentoscompensatorioseneltononerviososimpticoylaretencinde
lquidosporelrin,porejemplo,puedencontribuiralatoleranciaalosefectosantihipertensivosdeunfrmaco
vasodilatador.Entalescasos,losfrmacosadicionalespuedensernecesariosparaconseguirunresultado
teraputicotil.

Laselectividadclnica:beneficiosofrentealosefectostxicosdelasdrogas

Aunqueclasificamosmedicamentosdeacuerdoconsusprincipalesacciones,esevidentequeningnfrmaco
causaslounsoloefecto,especfico.Porquestoestan?Esmuypocoprobablequecualquiertipode
molculadefrmacoseuneaslounnicotipodemolculadereceptor,aunquesloseaporqueelnmerode
receptorespotencialesencadapacienteesastronmicamentegrande.Inclusosilaestructuraqumicadeun
frmacopermitiqueseunaaunsolotipodereceptor,losprocesosbioqumicoscontroladospordichos
receptoressellevaranacaboenmuchostiposdeclulasyseacoplaamuchasotrasfuncionesbioqumicas
comoresultado,elpacienteyelmdicoprobablementepercibirmsdeunefectodelfrmaco.Deacuerdocon
ello,lasdrogassonsolamenteselectivaenlugardeespecficosensusacciones,yaqueseunenaunoounos
pocostiposdereceptormsfuertementequeaotrosyporqueestosreceptorescontrolanprocesosdiscretos
queresultanenefectosdistintos.

Essloacausadesuselectividadquelosmedicamentossontilesenlamedicinaclnica.Laselectividad
puedesermedidamediantelacomparacindelasafinidadesdeunindeunfrmacoadiferentesreceptoreso
mediantelacomparacindeED50sparadiferentesefectosdeunfrmacoinvivo.Eneldesarrollodefrmacos
yenlamedicinaclnica,laselectividadseconsiderageneralmenteporlosefectosdeseparacinendos
categoras:beneficiososoefectosteraputicosfrenteatxicosoefectosadversos.Anuncios
farmacuticasyprescriptoresusandevezencuandoeltrminoefectosecundario,loqueimplicaqueelefecto
encuestinesinsignificanteoseproduceatravsdeunavaqueestaunladodelaaccinprincipaldela
drogatalesimplicacionessonconfrecuenciaerrnea.

A.beneficiosoyefectostxicosmediadosporelMecanismomismoreceptorefector

Granpartedelatoxicidaddelosfrmacosenlaprcticaclnicagraverepresentaunaextensinfarmacolgico
directodelasaccionesteraputicasdeladroga.Enalgunosdeestoscasos(porejemplo,sangradocausados
porlaterapiaanticoagulantecomahipoglucmicodebidoalainsulina),latoxicidadpuedeserevitadaporla
administracinjuiciosadeladosisdefrmacoadministrado,guiadoporuncontrolcuidadosodeefecto
(medicionesdecoagulacindelasangreosuerodeglucosa)yayudadoporlasmedidasauxiliares(evitandoel
traumaaltejidoquepuedeconduciraunahemorragiaregulacindelaingestadehidratosdecarbono).Enan
otroscasos,latoxicidadsepuedeevitarnoadministrarelfrmacoenabsoluto,silaindicacinteraputicaes
dbil,osiotrotipodeterapiaestdisponible.

Enciertassituaciones,unfrmacoesclaramentenecesariaybeneficiosa,peroproduceunatoxicidad
inaceptablecuandoseadministraendosisqueproducenunbeneficioptimo.Entalessituaciones,puedeser
necesarioaadirotromedicamentoparaelrgimendetratamiento.Eneltratamientodelahipertensin,por
ejemplo,laadministracindeunsegundofrmacoamenudopermitealapersonaqueprescribeparareducirla
dosisylatoxicidaddelprimerfrmaco(verCaptulo11).

B.beneficiosoyefectostxicosmediadoporlosreceptoresidnticosperoendiferentestejidosopordiferentesvasefectoras

Muchosfrmacosproducentantosusefectosdeseadosylosefectosadversosalactuarsobreunsolotipode
receptorendiferentestejidos.Losejemplosanalizadosenestelibroincluyen:glucsidosdigitlicos,queactan
mediantelainhibicindeNa+/K+ATPasaenlasmembranascelularesmetotrexato,queinhibelaenzima
dihidrofolatoreductasaylashormonasglucocorticoides.
Tresestrategiasteraputicasseutilizanparaevitaromitigarestetipodetoxicidad.Enprimerlugar,elfrmaco
debeadministrarsesiempreenladosismsbajaqueproducebeneficioaceptable.Ensegundolugar,frmacos
complementariosqueactanatravsdediferentesmecanismosreceptoresyproducendiferentestoxicidades
puedepermitirlareduccindeladosisdelaprimeradroga,limitandoassutoxicidad(porejemplo,elusode
otrosagentesinmunosupresoresaadenalosglucocorticoideseneltratamientodetrastornosinflamatorios).En
tercerlugar,laselectividaddelasaccionesdeladrogasepuedeaumentarmediantelamanipulacindelas
concentracionesdefrmacodisponibleparalosreceptoresendiferentespartesdelcuerpo,porejemplo,por
administracinenaerosoldeunglucocorticoidealosbronquiosenelasma.

C.beneficiosoyefectostxicosmediadospordiferentestiposdereceptores

Lasventajasteraputicasqueresultandenuevasentidadesqumicasconunamayorselectividadporel
receptorsemencionaronanteriormenteenestecaptuloysedescribenendetalleenloscaptulossiguientes.
Talesfrmacosincluyenagonistasalfaybetaselectivodelosreceptoresadrenrgicosyantagonistas,H1yH2
antihistamnicos,agentesdebloqueonicotnicosymuscarnicos,yhormonasesteroidesdelreceptorselectivo.
Todosestosreceptoresseagrupanenfamiliasfuncionales,cadaunosensibleaunapequeaclasede
agonistasendgenos.Losreceptoresysususosteraputicosasociadosfuerondescubiertosmedianteel
anlisisdelosefectosdelasustanciaqumicafisiolgicasealesdecatecolaminas,histamina,acetilcolinay
corticosteroides.

Variasotrasdrogasfuerondescubiertasmediantelaexplotacindeefectosteraputicosotxicosdelos
agentesqumicamentesimilaresobservadosenuncontextoclnico.Losejemplosincluyenquinidina,las
sulfonilureas,diurticostiazdicos,antidepresivostricclicos,frmacosopioides,ylosantipsicticosde
fenotiazina.Amenudo,losnuevosagentesresultandeinteractuarconlosreceptoresdesustanciasendgenas
(porejemplo,opioidesyfenotiazinasparaopioidesendgenosydedopaminareceptores,respectivamente).Es
probablequeseencontraronotrosnuevosmedicamentosparahacerloenelfuturo,talvezconduzcaal
descubrimientodenuevasclasesdereceptoresyligandosendgenosparaelfuturodesarrollodefrmacos.

Porlotanto,lapropensindelasdrogasparaunirsealasdiferentesclasesdesitiosdelreceptornoessloun
problemapotencialmenteirritanteeneltratamientodelospacientes,sinoquetambinpresentaunretocontinuo
alafarmacologayunaoportunidadparaeldesarrollodenuevosymstileslasdrogas.

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RESPUESTADELESTUDIODECASO
Propranolol,unbloqueadornoselectivodelosreceptoresadrenrgicos,esunagenteantihipertensivotil,ya
quereduceelgastocardacoylaresistenciavascular,probablemente,tambin.Sinembargo,tambinimpide
2broncodilatacinreceptorinducidaypuedeprecipitarlabroncoconstriccinenindividuossusceptibles.
Bloqueadoresdeloscanalesdecalciotalescomoverapamiltambinreducenlapresinarterial,peronocausan
broncoconstriccinoprevenirbroncodilatacin.Laseleccindelgrupodefrmacoofrmacomsapropiado
paraunacondicinrequiereelconocimientodelasotrascondicionesdeunpacientepuedeteneryla
selectividadporelreceptordelosgruposdefrmacosdisponibles.

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